KR20020089523A

KR20020089523A - 안정화 액상 제제

Info

Publication number: KR20020089523A
Application number: KR1020027014222A
Authority: KR
Inventors: 아라키마사노리; 나카가미히로아키; 마쓰카와아즈사
Original assignee: 다이이찌 세이야꾸 가부시기가이샤
Priority date: 2000-04-24
Filing date: 2001-04-23
Publication date: 2002-11-29
Also published as: NO20025081L; RU2295342C2; NO323810B1; BR0110290A; TWI280131B; EP1277471B1; CN1326524C; US20030139436A1; NO20025081D0; CN1438888A; HK1050326A1; EP1277471A1; ATE396729T1; CA2406849C; PT1277471E; DE60134221D1; MXPA02010497A; KR100858228B1; AU2001248833A1; AR028028A1

Abstract

시타플록사신 및 염화나트륨을 함유하는 수용액으로 이루어지는, 광 안정성이 뛰어난 시타플록사신의 액상 제제가 제공된다.

Description

안정화 액상 제제{Stable liquid preparation}

시타플록사신(sitafloxacin)[본 명세서에서는 국제 일반명(INN: International Nonproprietary Names)에 기초한 명칭을 사용한다]은 화학식 1의 화합물로 이루어진 화합물이다(일본 등록 특허 제2714597호).

이 화합물은 매우 높은 항균 활성을 갖는 동시에 안정성도 높아 우수한 퀴놀론계 합성 항균약으로 기대되며 개발 중에 있다.

시타플록사신은 항균 활성이 강력하고 특히 중증 감염증의 치료에 뛰어난 효과를 발휘하는 항균약으로서 기대된다. 이 때문에 비경구로도 투여가 가능한 것이바람직하며, 본 발명자들은 시타플록사신의 수용액으로 이루어진 액상 제제의 제조에 대해 검토하였다. 그 결과, 시타플록사신은 수용액 중에서는 빛에 대한 안정성이 부족한 것으로 판명되었다. 즉, 시타플록사신의 수용액에 광 조사를 행하면 시타플록사신이 분해되어 함량의 저하를 초래하고 수용액의 pH 또는 광 투과율이 저하되는 것으로 밝혀졌다. 또한, 시타플록사신에 유래하는 유연 물질이 생성되는 것도 확인되었다. 즉, 시타플록사신의 수용액으로 이루어진 액상 제제를 공급하기 위해서는 광에 대한 안정성을 향상시킬 필요가 있는 것으로 밝혀졌다.

본 발명은 광 안정성을 개선시킨 항균 약성 수용액으로 이루어진 액상 제제 및 이의 생산방법에 관한 것이다.

이러한 상황하에 본 발명자들은 예의 연구를 거듭한 결과 염화나트륨을 첨가한 시타플록사신의 수용액은 광 조사를 행하여도 시타플록사신의 분해가 억제된다는 것을 발견하였다. 즉, 수용액 중에 염화나트륨이 공존하는 환경에서는 함량의 저하 및 용액의 pH 또는 광 투과율의 저하가 억제되고, 더욱이 유연 물질의 생성도 억제된다는 것을 발견하고 본 발명을 완성하였다.

즉, 본 발명은 시타플록사신 및 염화나트륨을 함유하는 수용액으로 이루어짐을 특징으로 하는 (항균성) 액상 제제에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 화학식 1의 화합물 및 염화나트륨을 함유하는 수용액으로 이루어짐을 특징으로 하는 액상 제제에 관한 것이다.

화학식 1

추가로, 본 발명은 (-)-7-[(7S)-7-아미노-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일]-8-클로로-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로-1-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산 및 염화나트륨을 함유하는 수용액으로 이루어짐을 특징으로 하는 액상 제제에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 이하의 각 제제에 관한 것이다.

염화나트륨의 함유량이 0.01 내지 10중량% 범위인 상기 액상 제제;

염화나트륨의 함유량이 0.01 내지 5중량% 범위인 상기 액상 제제;

염화나트륨의 함유량이 0.05 내지 3중량% 범위인 상기 액상 제제;

염화나트륨의 함유량이 0.50 내지 1중량% 범위인 상기 액상 제제;

수용액의 pH가 3.5 내지 4.5 범위인 상기 액상 제제;

수용액의 pH가 3.8 내지 4.2 범위인 상기 액상 제제.

추가로, 본 발명은 이하에 기재하는 상기 수성 제제의 생산방법에 관한 것이다.

① 시타플록사신 또는 이의 수화물 및 염화나트륨을 용해시킨 산성 수용액을 제조하는 공정 및

② 산성 수용액의 pH를 조정하는 공정을 포함하는, 액상 제제의 생산방법;

① 화학식 1의 화합물 또는 이의 수화물 및 염화나트륨을 용해시킨 산성 수용액을 제조하는 공정 및

화학식 1

① (-)-7-[(7S)-7-아미노-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일]-8-클로로-6-플루오로 -1-[(1R,2S)-2-플루오로-1-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산 또는 이의 수화물 및 염화나트륨을 용해시킨 산성 수용액을 제조하는 공정 및

산성 수용액이 염산 산성 수용액인 상기 액상 제제의 생산방법;

① 시타플록사신의 염 또는 이의 수화물 및 염화나트륨을 함유하는 수용액을 제조하는 공정 및

② 수용액의 pH를 조정하는 공정을 포함하는, 액상 제제의 생산방법;

시타플록사신의 염이 염산염, 질산염, 벤젠술폰산염, 메탄술폰산염 또는 톨루엔술폰산염인 상기 액상 제제의 생산방법;

① 화학식 1의 화합물의 염 또는 이의 수화물 및 염화나트륨을 함유하는 수용액을 제조하는 공정 및

화학식 1

화학식 1의 화합물의 염이 염산염, 질산염, 벤젠술폰산염, 메탄술폰산염 또는 톨루엔술폰산염인 상기 액상 제제의 생산방법;

화학식 1

① (-)-7-[(7S)-7-아미노-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일]-8-클로로-6-플루오로 -1-[(1R,2S)-2-플루오로-1-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산의 염 또는 이의 수화물 및 염화나트륨을 함유하는 수용액을 제조하는 공정 및

(-)-7-[(7S)-7-아미노-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일]-8-클로로-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로-1-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산의 염이 염산염, 질산염, 벤젠술폰산염, 메탄술폰산염 또는 톨루엔술폰산염인 상기 액상 제제의 생산방법;

(pH 조정 공정이) 수산화나트륨 또는 이의 수용액을 첨가하는 pH 조정 공정인 상기 액상 제제의 생산방법;

염화나트륨의 함유량이 0.01 내지 5중량% 범위인 상기 액상 제제의 생산방법;

염화나트륨의 함유량이 0.05 내지 3중량% 범위인 상기 액상 제제의 생산방법;

염화나트륨의 함유량이 0.50 내지 1중량% 범위인 상기 액상 제제의 생산방법;

수용액의 pH가 3.5 내지 4.5 범위인 상기 액상 제제의 생산방법;

수용액의 pH가 3.8 내지 4.2 범위인 상기 액상 제제의 생산방법 등.

이하, 본 발명에 대해 상세하게 설명한다.

본 발명에 관한 시타플록사신의 안정화 수용액으로 이루어진 액상 제제의 제조방법은 예로서 하기 순서에 따라 행할 수 있다.

즉, 시타플록사신(또는 이의 수화물)을 주사용 물에 첨가하고 염화나트륨을 가한 후, 교반 등으로 시타플록사신(또는 이의 수화물) 및 염화나트륨을 용해시킨다. 이 후, 수산화나트륨 또는 이의 수용액을 가하여 용액의 pH를 조정한 후 주사용 물을 첨가하여 액체의 전량을 예정된 양으로 조정하면 된다.

시타플록사신은 일본 의약품의 일반 명칭(Japanese Accepted Name; JAN)으로는 시타플록사신ㆍ수화물이며 산 또는 염기의 부가물이 없는 유리체이면서 3/2 수화물로 등록되어 있다. 본 발명의 액상 제제를 제조하기 위한 원료로는 이 유리체의 수화물을 갖는 화합물을 사용할 수 있으며, 그 외에 예를 들면 의약으로 사용할 수 있는 산의 부가염 또는 이들의 수화물을 사용해도 좋다. 예로서, 염산염, 질산염 등의 무기 산염이나 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 톨루엔술폰산염 등의 유기 산염을 물에 용해시키고 염화나트륨을 용해시킨 후 필요에 따라 수용액의 pH(액성)를 조정하는 방법으로도 본 발명의 제제를 제조할 수 있다.

위와 같이 하여 제조한 수용액은 멸균 조작 및 소분 조작(순서는 상관없음)을 수행하고 용기에 충진시켜 제공할 수 있다.

수용액 중의 시타플록사신의 함량은 특히 한정되지는 않고, 시타플록사신의 물에 대한 용해도(또는 특정 pH의 물에 대한 용해도) 범위에서 사용 목적 및 사용 방법에 따라 함량을 설정할 수 있다. 함량은 예로서 0.1 내지 20㎎/㎖ 범위를 들 수 있다.

염화나트륨의 양은 0.01 내지 10중량% 범위가 되도록 설정하면 좋다. 본 발명의 시타플록사신의 수용액으로 이루어진 액상 제제는 수용액 중에 염화나트륨을 공존시킴으로써 활성 성분인 시타플록사신의 빛에 대한 안정화를 달성한다. 이 광 안정화 효과는 0.01%의 염화나트륨 농도에서도 확인된다. 또한, 이 광 안정화 효과는 염화나트륨 농도가 상승함에 따라 효과가 높아지는 것으로 확인되었다. 광 안정화 효과는 염화나트륨 농도가 0.05% 이상에서 더욱 높아지고, 염화나트륨 농도를 추가로 높여도 안정화 효과가 지속되는 것으로 판명되었다. 광 안정화 효과는 0.1% 이상의 염화나트륨 농도에서 특히 높았다.

염산을 가하는 이유는 활성 성분인 시타플록사신 유리체가 중성 부근의 pH에서는 수용성이 부족하기 때문에 보다 쉽게 용해시키기 위해서이다. 통상은 활성 성분의 분해가 일어나지 않는 범위 또는 의약으로서 적합한 범위에서 염산의 과잉량을 가하면 좋다. 사용하는 염산은 희석 염산이면 좋고 0.1mol/ℓ 정도의 염산을 사용할 수 있다. 또한, 첨가하는 산은 염산에 한정되는 것은 아니며 의약으로서 사용 가능하고 시타플록사신을 보다 쉽게 용해시킬 수 있는 산이면 어떠한 것도 사용할 수 있다.

수산화나트륨 또는 이의 수용액은 활성 성분 화합물을 용해시킨 산성 수용액의 pH(액성)을 조정하기 위해 첨가하는 것이다. 이것도 희석 수용액을 사용하면 좋고 0.1mol/ℓ정도의 수용액을 사용할 수 있다. pH를 조정하기 위한 것이므로 첨가되는 염기는 수산화나트륨에 한정되지 않고 그 외의 염기를 사용할 수 있는 것은 말할 것도 없다. 물론 수용액이 아니라 구형 또는 분말상의 수산화나트륨을 사용해도 좋으나 수용액 상태에서 첨가하는 것이 조작상 간편하다.

산과 염기의 조합은 염산과 수산화나트륨의 조합을 채용하는 것이 가장 일반적이다. pH 도달점은 3.5 내지 4.5의 범위이면 좋고, 바람직하게는 3.7 내지 4.2 범위이며, 약 4 정도가 특히 바람직하다. 추가로, 염화나트륨을 첨가하여 제조하는 본 발명의 광 안정화 제제는 보다 높은 pH에서도 그 효과가 확인된다. 즉, 약 pH 8의 염화나트륨 함유 수용액 중에서도 광 조사에 의해 생기는 유연 물질의 생성 또는 용액 pH의 저하가 염화나트륨 무첨가 수용액보다 억제되는 것으로 확인되었다. 따라서, 본 발명의 염화나트륨 첨가 수성 제제의 pH 범위는 상기 범위에 한정되지 않고 pH의 상한치는 약 8이다.

최종 단계에서 물을 첨가하는 것은 설정된 활성 성분 농도 및 염화나트륨의 농도에 따라 최종적으로 액상 제제로서 농도를 조정하기 위한 것으로 통상 수행되는 방법이다. 액상 제제를 제조하기 위해 사용되는 용매인 물은 의약품에 사용될 수 있는 것이면 특히 한정되지 않는다. 주사용 물 또는 이와 동등한 규격의 물을 사용하면 된다.

위와 같이 하여 제조한 염화나트륨 함유 시타플록사신 수용액은 단회분씩 작게 나누어 용기에 충진시켜도 좋고 복수회분을 한꺼번에 1개의 용기에 충진시켜도 좋다. 충진 용기로는 앰풀, 바이알, 플라스틱백 및 실린지 등의 각종 용기를 사용할 수 있다.

또한, 본 발명의 액상 제제는 주사 또는 점적 등의 전신 투여용 뿐만 아니라 외용 액제 또는 분무 등의 국소 투여용으로도 사용 가능하다.

이하, 본 발명을 구체예를 들어 상세하게 설명하고자 하나, 본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니다.

사용된 시타플록사신 원말은 출원인의 회사에서 제조된 것이며, 염산, 수산화나트륨, 염화나트륨 및 D-소르비톨은 시약 특급을 사용하였고, 물은 주사용 물을 사용하였다.

1) 광 안정성 평가용 샘플

시타플록사신 213.2㎎(활성 성분으로서 200㎎)을 주사용 물 160㎖에 첨가하고 염화나트륨 0mg, 20mg, 100mg, 200㎎, 1g, 2g, 4g, 6g, 10g 또는 D-소르비톨10g을 첨가하고, 추가로 0.1mol/ℓ염산 5㎖를 서서히 가하여 시타플록사신 및 염화나트륨을 용해시켰다(30분간 교반한다). 이들 9종류의 용액 각각에 0.1mol/ℓ수산화나트륨을 가하여 pH를 4.0으로 조정하고, 추가로 주사용 물을 첨가하여 전량을 200㎖로 조정하였다. 이와 같이 하여 제조한 수용액을 무색 앰플에 10㎖씩 봉입했다.

2) 시험 방법

a) 광 안정성에 관한 평가 항목 및 방법

① pH: 검체를 pH계[호리바(HORIBA)사 제품; F-16]를 사용하여 측정하였다.

② 침투압: 검체를 침투압계[어드밴스드(ADVANCED)사 제품; 3C2형]를 사용하여 측정하였다.

③ (광)투과율: 검체를 분광 광도계[베크만(Beckman)사 제품; DU-640형]를 사용하여 430㎚에서 투과율을 측정하였다.

④ 함량: 검체 2㎖를 정확하게 계량하고 내표준 용액 4㎖를 정확하게 첨가한 후 이동상을 가하여 20㎖로 하고, 추가로 이 용액 5㎖에 이동상을 가하여 20㎖가 되도록 하여 시료 용액을 제조하였다.

시타플록사신의 정량 방법은 다음과 같다. 정량용 시타플록사신(미리 수분을 측정해 둠) 약 0.1g을 정밀하게 계량하고 하기 이동상을 첨가하여 용해시키고 정확하게 100㎖가 되게 하였다. 이 용액 5㎖를 정확하게 계량하고 하기 내표준 용액 5㎖를 정확하게 가한 후 이동상을 가하여 100㎖가 되도록 하고, 잘 혼합한 후멤브레인필터로 여과시켜 표준 용액으로 하였다. 시료 용액 및 표준 용액 10㎕에 대해 하기 조건에서 크로마토그래피법으로 시험을 행하고 시료 용액 또는 표준 용액 각각에 대한 내표준 물질의 피크 면적에 대한 시타플록사신의 피크 면적의 비 Q_T및 Q_S를 구하여 수학식 1로 정량하였다.

위의 수학식 1에서,

4는 제제 2㎖ 중의 시타플록사신의 양(㎎)이고,

1/25는 희석 환산 계수이다.

내표준 용액: 파라옥시 안식향산 에틸의 메탄올 용액(1→4000)

조작 조건;

검출기: 자외 흡광 광도계(측정 파장: 254㎚)

컬럼: 시마즈(Shimadzu), STR ODS-Ⅱ, 4.6㎜Φ×150㎜

컬럼 온도: 40℃ 부근의 일정 온도

이동상: 인산염 완충액(pH 2.4) 및 아세토니트릴의 혼합 용액(4:1)

유량: 시타플록사신의 유지 시간이 약 13분이 되도록 조정

⑤ 유연 물질: 정량용 시타플록사신(미리 수분을 측정해 둠) 0.100g을 계량하고 이동상을 가하여 정확하게 100㎖가 되게 하였다. 또한 이 용액 1㎖를 정확하게 계량하고 이동상을 가하여 정확하게 100㎖가 되게 하여 표준 용액을 제조하였다.

검체 및 표준 용액 10㎕에 대해 하기 조건에서 액체 크로마토그래피법으로 시험하였다. 각 용액의 각 피크 면적을 자동 적분법으로 측정하였다.

조작 조건;

검출기: 자외 흡광 광도계(측정 파장: 295㎚)

컬럼: 시마즈, STR ODS-Ⅱ, 4.6㎜Φ×250㎜

컬럼 온도: 40℃ 부근의 일정 온도

유량: 시타플록사신의 유지 시간이 약 20분이 되도록 조정

3) 시타플록사신 수용액의 광 안정성 평가 방법

시타플록사신 수용액(1㎎/㎖)을 백색 형광등 하에(2500Lx, 5일: 300000Lxㆍhr) 광 조사한 후 상기 각 항목에 대해 평가하였다.

4) 결과 및 고찰

a) 수용액 중에서 시타플록사신의 광 안정성

시타플록사신 수용액(1㎎/㎖)의 염화나트륨 첨가량에 대한 광 안정성의 효과를 표 1에 기재한다. 또한, 비교를 위해 5% D-소르비톨을 첨가한 수용액에 대해서도 기재한다.

염농도(%)	초기	300000Lx·hr
염농도(%)	pH	투과율(%)	유연물질(총%)	pH	투과율(%)	유연물질(총%)	함량(초기량 대비%)
0	4.2	77.6	0.31	3.4	47.1	5.90	84.2
0.01	4.4	77.1	0.30	3.7	52.8	5.21	87.9
0.05	4.3	76.8	0.29	3.8	61.0	3.84	91.7
0.10	4.3	76.7	0.26	3.8	64.4	3.02	93.5
0.50	4.2	75.6	0.28	3.9	63.6	2.48	94.2
1.0	4.3	74.7	0.30	3.9	62.6	2.02	94.7
2.0	4.3	73.1	0.31	3.8	60.7	2.30	94.0
3.0	4.3	72.8	0.30	3.9	61.0	2.01	95.5
5.0	4.3	70.7	0.30	3.9	57.6	2.28	94.8
D-소르비톨	4.3	77.2	0.30	3.5	56.8	5.90	86.6

투과율: T%, 430nm

즉, 염화나트륨을 첨가하지 않거나 또는 D-소르비톨을 첨가한 시타플록사신 수용액에서는 광 조사에 의해 pH, 광 투과율 및 함량이 저하되고 유연 물질이 증가하였다.

그러나, 염화나트륨의 첨가에 의해 상기 특성값의 변화가 뚜렷하게 억제 및 감소되고, 광 조사하에 시타플록사신의 안정성이 향상되는 것이 확인되었다.

또한, 염화나트륨의 첨가량에 대해서는 0.01%의 저농도에서도 광 안정성의 향상이 인정되고, 농도의 상승에 따라 안정화 효과도 높아져 0.5%의 농도까지 광 안정화 효과가 현저하게 증가하는 것이 인정된다.

추가로, 레보플록사신을 사용하여 염화나트륨을 함유하는 수성 제제를 제조하고, 염화나트륨을 함유하지 않는 제제와 비교하여 광 조사가 레보플록사신에 미치는 영향의 차이를 검토하였다. 레보플록사신은 출원인의 회사에서 제조된 것을 사용하였다.

5) 레보플록사신의 광 안정성 평가 샘플의 제조

약 800㎖의 주사용 물에 레보플록사신 및 염산을 혼합하고 완전히 용해시켰다. 염화나트륨을 함유하는 제제는 동일한 방법으로 하여 레보플록사신, 염화나트륨 및 염산을 혼합하고 용해시켜서 제조하였다. 각각의 염산 산성 용액에 수산화나트륨을 가하여 액성을 pH 4로 조정하였다. 이 후, 레보플록사신 농도(규정치: 2㎎/㎖) 및 염화나트륨 농도(규정치: 0.9%)가 각각 규정치가 되도록 주사용 물을 첨가하고 액량을 1ℓ로 하였다. 이 수용액을 앰풀에 충진시키고 밀봉한 후 증기 멸균시켰다.

6) 레보플록사신 수용액의 광 안정성 평가 방법

레보플록사신 수용액(2㎎/㎖)을 백색 형광등 하에(2500Lx, 10일: 600000Lxㆍhr) 광 조사하였다. 분석 등은 상기의 방법을 준용하였다.

7) 결과 및 고찰

광 조사 후의 용액 pH의 저하도 및 유연 물질의 생성 비율은 둘 모두 염화나트륨을 함유한 제제에서 더욱 낮은 것으로 판명되었다. 이것을 표 2에 기재한다. 즉, 염화나트륨을 함유하는 수성 제제에서의 광 조사에 대한 주요 약효 성분의 안정화 효과는 주요 약효 성분이 레보플록사신인 경우에도 변함없이 유효하고, 주요 약효 성분이 안정하게 보존되는 것으로 밝혀졌다.

	pH 변화	유연물질(총%)
	개시	조사후	개시	조사후
NaCl 함유	4.27	3.94	0.15	2.45
NaCl 비함유	4.39	3.81	0.16	3.94

시타플록사신의 수용액으로 이루어진 액상 제제는 염화나트륨을 공존시킴으로써 광 안정성이 향상되는 것으로 확인되었다. 염화나트륨의 첨가량은 0.1% 정도까지는 농도와 함께 광 안정화 효과도 높아지고 그 농도 이상에서는 광 안정성이 지속되어 액상 제제로서 유용하다.

Claims

시타플록사신 및 염화나트륨을 함유하는 수용액으로 이루어짐을 특징으로 하는 액상 제제.
화학식 1의 화합물 및 염화나트륨을 함유하는 수용액으로 이루어짐을 특징으로 하는 액상 제제.

화학식 1
(-)-7-[(7S)-7-아미노-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일]-8-클로로-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로-1-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산 및 염화나트륨을 함유하는 수용액으로 이루어짐을 특징으로 하는 액상 제제.
제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 염화나트륨의 함유량이 0.01 내지 10중량%의 범위인 액상 제제.
제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 염화나트륨의 함유량이 0.01내지 5중량%의 범위인 액상 제제.
제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 염화나트륨의 함유량이 0.05 내지 3중량%의 범위인 액상 제제.
제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 염화나트륨의 함유량이 0.50 내지 1중량%의 범위인 액상 제제.
제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 수용액의 pH가 3.5 내지 4.5의 범위인 액상 제제.
제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 수용액의 pH가 3.8 내지 4.2의 범위인 액상 제제.
① 시타플록사신 또는 이의 수화물 및 염화나트륨을 용해시킨 산성 수용액을 제조하는 공정 및

② 산성 수용액의 pH를 조정하는 공정을 포함하는, 액상 제제의 생산방법.
① 화학식 1의 화합물 또는 이의 수화물 및 염화나트륨을 용해시킨 산성 수용액을 제조하는 공정 및

② 산성 수용액의 pH를 조정하는 공정을 포함하는, 액상 제제의 생산방법.

화학식 1
① (-)-7-[(7S)-7-아미노-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일]-8-클로로-6-플루오로 -1-[(1R,2S)-2-플루오로-1-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산 또는 이의 수화물 및 염화나트륨을 용해시킨 산성 수용액을 제조하는 공정 및

② 산성 수용액의 pH를 조정하는 공정을 포함하는, 액상 제제의 생산방법.
제10항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 있어서, 산성 수용액이 염산 산성 수용액인 방법.
① 시타플록사신의 염 또는 이의 수화물 및 염화나트륨을 함유하는 수용액을 제조하는 공정 및

② 수용액의 pH를 조정하는 공정을 포함하는, 액상 제제의 생산방법.
제14항에 있어서, 시타플록사신의 염이 염산염, 질산염, 벤젠술폰산염, 메탄술폰산염 또는 톨루엔술폰산염인 방법.
① 화학식 1의 화합물의 염 또는 이의 수화물 및 염화나트륨을 함유하는 수용액을 제조하는 공정 및

② 수용액의 pH를 조정하는 공정을 포함하는, 액상 제제의 생산방법.

화학식 1
제16항에 있어서, 화학식 1의 화합물의 염이 염산염, 질산염, 벤젠술폰산염, 메탄술폰산염 또는 톨루엔술폰산염인 방법.

화학식 1
① (-)-7-[(7S)-7-아미노-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일]-8-클로로-6-플루오로 -1-[(1R,2S)-2-플루오로-1-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산의 염 또는 이의 수화물 및 염화나트륨을 함유하는 수용액을 제조하는 공정 및

② 수용액의 pH를 조정하는 공정을 포함하는, 액상 제제의 생산방법.
제18항에 있어서, (-)-7-[(7S)-7-아미노-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일]-8-클로로-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로-1-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산의 염이 염산염, 질산염, 벤젠술폰산염, 메탄술폰산염 또는 톨루엔술폰산염인 방법.
제10항 내지 제19항 중의 어느 한 항에 있어서, pH 조정 공정이 수산화나트륨 또는 이의 수용액을 첨가하는 것인 방법.
제10항 내지 제20항 중의 어느 한 항에 있어서, 염화나트륨의 함유량이 0.01 내지 10중량%의 범위인 방법.
제10항 내지 제20항 중의 어느 한 항에 있어서, 염화나트륨의 함유량이 0.01 내지 5중량%의 범위인 방법.
제10항 내지 제20항 중의 어느 한 항에 있어서, 염화나트륨의 함유량이 0.05 내지 3중량%의 범위인 방법.
제10항 내지 제20항 중의 어느 한 항에 있어서, 염화나트륨의 함유량이 0.50 내지 1중량%의 범위인 방법.
제10항 내지 제24항 중의 어느 한 항에 있어서, 수용액의 pH가 3.5 내지 4.5의 범위인 방법.
제10항 내지 제24항 중의 어느 한 항에 있어서, 수용액의 pH가 3.8 내지 4.2의 범위인 방법.