CN1326524C - 稳定的液体制剂 - Google Patents

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Abstract

提供一种由含有西他富劳克沙欣(sitafloxacin)和氯化钠的水溶液构成的光稳定性优异的西他富劳克沙欣液体制剂。

Description

稳定的液体制剂
技术领域
本发明涉及一种液体制剂，包括一种抗菌剂的水溶液，它提高了光稳定性，本发明还涉及一种制备该制剂的方法。
背景技术
西他富劳克沙欣(シタフロキサシン；Sitafloxacin)(根据国际非专利命名法命名)是一种具有如下化学结构的化合物，它在日本已被授予专利(日本专利2714597)。
Figure C0181169600041
这种化合物显示了非常高的抗菌活性和高的安全性，并且预期其作为优秀的喹诺酮合成抗菌剂的应用已在研究当中。
西他富劳克沙欣是一种有希望的抗菌剂，它有着很强的抗菌活性，尤其是在治疗严重的传染病时。因此，希望西他富劳克沙欣可以以不仅适于口服而且适于非胃肠道给药用的制剂形式获得。本发明者已研究了一种液体制剂的制备，它包含一种西他富劳克沙欣水溶液。已经证明的结果是在水溶液中的西他富劳克沙欣缺乏光稳定性。尤其是，他们已表明水溶液中的西他富劳克沙欣在用光照射时发生降解，导致西他富劳克沙欣含量、pH值、和光透过率的降低。同时还确定了和西他富劳克沙欣相关物质的形成。也就是说，已经表明需要提高西他富劳克沙欣水溶液的光稳定性以提供一种包含西他富劳克沙欣水溶液的液体制剂。
发明的公开内容
作为广泛研究的结果，本发明者已经发现在水性溶液中的西他富劳克沙欣在氯化钠的存在下光照射的降解会被阻止。他们已经确定在氯化钠的存在下，可以抑制西他富劳克沙欣水溶液的西他富劳克沙欣含量、pH值和光通过率的降低以及相关物质的形成。基于这些发现，本发明已完成。
也就是说，本发明涉及一种(抗菌性)液体制剂，包含含有西他富劳克沙欣和氯化钠的水性溶液。
另外，本发明涉及一种液体制剂，包括含有下列分子式代表的化合物和氯化钠的水性溶液：
Figure C0181169600051
进而，本发明涉及一种液体制剂，包括含有(-)-7-[(7S)-7-氨基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]-8-氯-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟-1-环丙基]-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸和氯化钠的水性溶液。
本发明还涉及下列实施方案：
上述液体制剂，其中氯化钠的含量是0.01-10重量％；
上述液体制剂，其中氯化钠含量是0.01-5重量％；
上述液体制剂，其中氯化钠含量是0.05-3重量％；
上述液体制剂，其中氯化钠含量是0.50-1重量％；
上述液体制剂，其中水溶液的pH值是3.5-4.5，以及
上述液体制剂，其中水溶液的pH值是3.8-4.2。
本发明进一步涉及到制备上述液体制剂的下述方法：
包括下述步骤的制备液体制剂的方法：
(1)制备一种将西他富劳克沙欣或它的水合物和氯化钠溶于其中的酸性水溶液，以及
(2)调整酸性水溶液的pH值；
包括如下步骤的制备液体制剂的方法：
(1)制备一种酸性水溶液，其中溶解了由下列分子式代表的一种化合物：
或它的水合物和氯化钠，以及
(2)调整酸性水溶液的pH值；
包括如下步骤的制备液体制剂的方法：
(1)制备一种酸性水溶液，其中溶解了(-)-7-[(7S)-7-氨基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]-8-氯-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟-1-环丙基]-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸或它的水合物和氯化钠，以及
(2)调整酸性水溶液的pH值；
制备液体制剂的上述方法，其中酸性水溶液是一种盐酸水溶液；
包括如下步骤的制备液体制剂的方法：
(1)制备一种水溶液，其中溶解了一种西他富劳克沙欣盐或它的水合物和氯化钠，以及
(2)调整水溶液的pH值；
制备液体制剂的上述方法，其中西他富劳克沙欣盐是一种盐酸盐、硝酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐或甲苯磺酸盐；
包括如下步骤的制备液体制剂的方法：
(1)制备一种水溶液，其中溶解了由下述分子式表示的化合物的盐：
或它的水合物和氯化钠，以及
(2)调整水溶液的pH值；
制备液体制剂的上述方法，其中由下面的分子式表示的化合物的盐；
是一种盐酸盐、硝酸盐、苯磺酸盐，甲磺酸盐或甲苯磺酸盐；
包括如下步骤的制备液体制剂的方法：
(1)制备一种水溶液，其中溶解了(-)-7-[(7S)-7-氨基-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基]-8-氯-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟-1-环丙基]-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸盐或它的水合物和氯化钠，以及
(2)调整水溶液的pH值；
制备液体制剂的上述方法，其中(-)-7-[(7S)-7-氨基-5-氮杂螺旋[2.4]庚烷-5-基]-8-氯-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟-1-环丙基]-1，4-二氢-4-氧-3-喹啉甲酸盐是一种盐酸盐、硝酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐或甲苯磺酸盐；
制备液体制剂的上述方法，其中调整pH值的步骤是通过加入氢氧化钠或它的水溶液来进行的；
制备上述液体制剂的方法，其中氯化钠的用量是0.01-5重量％；
制备上述液体制剂的方法，其中氯化钠的用量是0.05-3重量％；
制备上述液体制剂的方法，其中氯化钠的用量是0.50-1重量％；
制备上述液体制剂的方法，其中调整pH值的步骤是调整pH值到3.5-4.5的步骤；以及
制备上述液体制剂的方法，其中调整pH值的步骤是调整pH值到3.8-4.2的步骤；
在下文中将详细描述本发明。
例如，本发明的稳定的西他富劳克沙欣制剂根据下述方法制备。
将西他富劳克沙欣(或其水合物)加到注射用水(下文中缩写为WFI)中，并将氯化钠加入其中。将盐酸加入溶液中，随后通过搅拌或相似的操作来溶解西他富劳克沙欣和氯化钠。通过加入氢氧化钠或它的水溶液来调节所得酸性水溶液的pH值，并加入WHI以得到预定量的液体制剂。
根据JAN(日本公认命名法)将西他富劳克沙欣注册为“Sitafloxacin水合物”，它是一种没有加入酸或碱的3/2水合物。作为制备本发明液体制剂的西他富劳克沙欣原料不仅包括非水合的化合物，而且包括可药用的酸加成盐和它们的水合物。可药用的酸加成盐包括无机酸盐，如盐酸盐和硝酸盐，以及有机酸盐，如甲磺酸盐、苯磺酸盐和甲苯磺酸盐。在使用盐时，可以通过将盐溶解在水中并将氯化钠加入其中来制备本发明的液体制剂。根据需要来调节水溶液的pH值。
将这样制备的水溶液消毒并分装到容器中。(消毒可以在分装之后进行。)
不严格限制水溶液的西他富劳克沙欣浓度，并且可以根据使用的目的和使用的方法在西他富劳克沙欣在水中(或在一定pH值下的水中)的溶解度范围内进行选择。合适的浓度范围是0.1-20mg/ml。
氯化钠含量通常在0.01-10重量％范围内选择。包含西他富劳克沙欣水溶液的液体制剂的特征是含有氯化钠，通过它活性成分西他富劳克沙欣形成对光的稳定性。甚至在浓度低至0.01重量％时还能观察到氯化钠的光稳定效果。已经证明，随氯化钠浓度的增加，光稳定效果也随之增加。在氯化钠浓度为0.05％或更高时，可以得到增强的效果，并且在进一步增加浓度时还保持这种效果。在氯化钠浓度为0.1％或更高时，可以得到特别高的稳定效果。
加入盐酸是为了使游离的西他富劳克沙欣溶解更容易，因为游离的西他富劳克沙欣在中性的pH值左右时溶解性较差。通常在可药用且不会导致活性成分发生降解的范围内加入过量的盐酸。使用稀盐酸，例如，大约0.1mol/l的盐酸水溶液。加入的酸不限于盐酸，也可以使用其它能使西他富劳克沙欣更易溶解的可药用的酸。
加入氢氧化钠或其水溶液来调节酸溶液的pH值。使用氢氧化钠稀溶液，如0.1mol/l氢氧化钠水溶液易于操作，而不使用固体或粉状氢氧化钠。也可以使用除了氢氧化钠的任何碱来调节pH值。
将盐酸用作酸且将氢氧化钠用作碱结合在一起时最为方便。调节溶液的pH值到3.5-4.5，优选3.7-4.2，进一步优选大约为4。
进而，甚至在更高的pH值下观察到含有本发明氯化钠的光稳定制剂的效果。即，已经证明，可以在pH值被调节到大约为8的含氯化钠水溶液中比在不含氯化钠的水溶液中更好的抑制由于照射或pH值的降低导致的相关物质的形成。因此，本发明中含氯化钠的液体制剂的pH值不特别限于上述范围内，且其上限可约为8。
在液体制剂的最终制备阶段，加入水以调节活性成分和氯化钠的规定浓度，这是背景技术中常用的一种方法。水作为溶剂用作液体制剂的制备没有特别限制，只要其是可药用的即可，还使用了WFI或其等同物。
含有这样制备的西他富劳克沙欣水溶液的氯化钠可以以单剂量或多剂量包装在容器中。容器包括安培瓶、小玻璃瓶、塑料袋、注射器等。
西他富劳克沙欣制剂的杀菌可以在普通方式下奏效，例如，过滤或加热。可以在将其放入容器之前或之后进行杀菌。如果需要的话，本发明的液体制剂可以含有可药用的添加剂，如助溶剂、缓冲成分、稳定剂等。
本发明的液体制剂不仅可以全身使用如注射和点滴，而且可以局部使用如外用或喷洒的液体。
实施本发明的最佳方式
将参照下面的实施例对本发明进行更加详细的描述，但不是说本发明仅限于此。
所用的西他富劳克沙欣是由申请人制备的。盐酸、氢氧化钠、氯化钠和D-山梨醇都是JIS要求的试剂级别。使用的水是注射用水。
1)用作光稳定性测试的样品
向160mlWFI中加入213.2mg的西他富劳克沙欣(活性成分：200mg)及不同量的氯化钠(0mg作对照、20mg、100mg、200mg、1g、2g、4g、6g或10g)或，作为对比，加入10g D-山梨醇。另外，慢慢加入5ml的0.1mol/l盐酸溶液，接着搅拌30分钟以溶解西他富劳克沙欣和氯化钠。九种溶液分别通过加入0.1mol/l氢氧化钠水溶液来调节pH值到4.0，并加入WFI至200ml。将10毫升的部分所得水溶液放入无色安培瓶中。
2)测试方法
a)用作光稳定性评估的项目和方法
①pH值：用pH计(F-16，由Horiba有限公司提供)测量。
②渗透压：用渗压计(3C2，由Adanced Instrumen t公司提供)测量。
③(光)透过率：用Beckman DU-640分光光度计测量430nm处的透过率。
④保留率：按如下方法测定照射样品的西他富劳克沙欣含量来计算保留率(％)。
通过精确测量2ml样品制备测试溶液，加入精确称量的等量的内标溶液，加入一种流动相以达到20ml，并将5ml等分试样的所得溶液和流动相混合以组成20ml。
通过溶解西他富劳克沙欣来制备标准西他富劳克沙欣溶液用来定量分析(其水含量已提前测定)，精确称量大约0.1g溶解在流动相制成溶液，精确称量100ml，把精确称量的等量的内标溶液加入精确的5ml用量的溶液中，加入流动相以达到100ml，并且在完全搅拌之后，把溶液通过一个薄膜过滤器进行过滤。分别称量10μl的测试溶液和标准溶液以在下述条件下进行液相色谱分析。得到测试溶液或标准溶液的西他富劳克沙欣的峰面积和内标的峰面积的比值，QT和QS，并且可以根据下面的方程来得到西他富劳克沙欣含量。
西他富劳克沙欣(C19H18ClF2N3O3)含量(％实量)＝定量分析(基于干燥物质)的西他富劳克沙欣的量(mg)×(QT/QS)×(1/4)×(1/25)×100
其中：
4：在2ml制剂中西他富劳克沙欣的量
1/25：稀释系数
内标溶液：对羟基苯甲酸乙酯的甲醇溶液(1→4000)
色谱的条件：
检测器：UV吸收分光光度计(测量波长：254nm)
色谱柱：STR ODS-II(4.6mmφ×150mm)，可从Shimadzu公司购买。
柱温：稳定在大约40℃
流动相：磷酸盐缓冲液(pH＝2.4)/乙腈混合物(4∶1)
流动速率：控制以使西他富劳克沙欣的保留时间大约为13分钟。
⑤相关物质：
通过称量0.100g的西他富劳克沙欣来制备标准溶液以进行定量分析(其水含量已提前测定)，加入流动相以精确达到100ml，并且把流动相加入精确称量等分试样(1ml)的溶液以达到100ml。
在下述条件下把10μl用量的样品和标准溶液进行液相色谱分析，通过自动积分计算相应溶液的峰面积，以得到西他富劳克沙欣相的总量。
色谱条件：
检测器：UV吸收分光光度计(测量波长：295nm)
色谱柱：STR ODS-II(4.6mmφ×250mm)，可从Shimadzu公司购买。
柱温：稳定在大约40℃
流动相：磷酸盐缓冲液(pH＝2.4)/乙腈混合物(4∶1)
流动速率：控制以使西他富劳克沙欣的保留时间大约为20分钟。
3)评估西他富劳克沙欣水溶液光稳定性的方法
用白色的荧光管(2500勒克司×5天：300,000勒克司·小时)照射每一个1mg/ml的西他富劳克沙欣水溶液，重复上述相同的测试。
4)结果及观察
a)水溶液中西他富劳克沙欣的光稳定性
不同氯化钠浓度对西他富劳克沙欣水溶液(1mg/ml)光稳定性的影响示于下表1。作为对比，也显示了含有用5％D-山梨醇替代氯化钠的西他富劳克沙欣水溶液的结果。
表1
    NaCl浓度(％)     起始值     照射后(300,000勒克司·小时)
    pH     透光率(％)    总的相关物质(％)   pH     透光率(％)     总的相关物质(％)   保留值(每起始值％)
    0     4.2     77.6    0.31   3.4     47.1     5.90   84.2
    0.01     4.4     77.1    0.30   3.7     52.8     5.21   87.9
    0.05     4.3     76.8    0.29   3.8     61.0     3.84   91.7
    0.10     4.3     76.7    0.26   3.8     64.4     3.02   93.5
    0.50     4.2     75.6    0.28   3.9     63.6     2.48   94.2
    1.0     4.3     74.7    0.30   3.9     62.6     2.02   94.7
    2.0     4.3     73.1    0.31   3.8     60.7     2.30   94.0
    3.0     4.3     72.8    0.30   3.9     61.0     2.01   95.5
    5.0     4.3     70.7    0.30   3.9     57.6     2.28   94.8
    D-sorb     4.3     77.2    0.30   3.5     56.8     5.90   86.6
D-sorb：D-山梨醇    透光率：T％，430nm
可以从表1看出，当被照射时，不含氯化钠或用D-山梨醇取代氯化钠的西他富劳克沙欣水溶液的pH、透过率和西他富劳克沙欣含量降低了，同时相关物质增加了。
然而，显而易见的是氯化钠的加入抑制了由于照射引起的不合适的改变，表明提高了西他富劳克沙欣对光的稳定性。
同时，证明了氯化钠浓度甚至低达0.01％时还有效，且其稳定效果随浓度增加而增加。稳定效果随浓度增加在高达0.5％浓度时最明显。在氯化钠浓度超过0.5％时同样观察到稳定效果。
另外，使用levofloxacin来制备含氯化钠的液体制剂，考虑到由于照射对levofloxacin的影响，把含氯化钠的液体制剂和不含氯化钠的液体制剂进行对比。申请人制备了所用的levofloxacin。
5)用作光稳定性测试的levofloxacin样品的制备
把levofloxacin和盐酸加入到大约800ml的WFI中，然后完全溶解。用同样的方式制备含氯化钠的制剂，将levofloxacin、氯化钠和盐酸混合并溶解。向每个盐酸水溶液中加入氢氧化钠以调节pH值到4.0。随后，把WFI加入其中以调节每个levofloxacin(预定值：2mg/ml)和氯化钠(预定值：0.9％)的浓度到预定值，因此达到1升。把所得水溶液放入安培瓶并密封，接着进行蒸汽杀菌。
6)评估levofloxacin水溶液的光稳定性的方法：
用白色的荧光管(2500勒克司×10天：600,000勒克司·小时)照射每一个2mg/ml的levofloxacin水溶液，重复上述相同的测试。
7)结果与观察
可以从表2看出，在含氯化钠的液体制剂中，当发生照射时pH值的降低程度和相关物质的形成更低了。结果示于下面的表2。也就是说，显而易见的是，甚至在活性成分是levofloxacin时，氯化钠对液体制剂中活性成分光稳定性的影响被提高了，且活性成分对照射的稳定性得以保持。
表2
NaCl     pH值的改变     相对浓度(总量％)
    起始   照射     起始     照射
存在不存在     4.274.39   3.943.81     0.150.16     2.453.94
工业适用性
已经证明，在氯化钠存在下会提高含有西他富劳克沙欣水溶液的液体制剂的光稳定性。光稳定性随氯化钠浓度的增加而增加，其浓度最高可达0.1重量％。氯化钠含量保持在此水平或高于此水平时，液体制剂保持其光稳定性。因此，本发明的制剂在作为液体制剂时是有用的。

Claims (18)

1.氯化钠在提高西他富劳克沙欣的水溶液的光稳定性中的应用。
2.按照权利要求1所述的应用，其中氯化钠的含量是0.01-10重量％。
3.按照权利要求1所述的应用，其中氯化钠的含量是0.01-5重量％。
4.按照权利要求1所述的应用，其中氯化钠的含量是0.05-3重量％。
5.按照权利要求1所述的应用，其中氯化钠的含量是0.50-1重量％。
6.按照权利要求1-5中任一条所述的应用，其中该水溶液的pH值是3.5-4.5。
7.按照权利要求1-5中任一条所述的应用，其中该水溶液的pH值是3.8-4.2。
8.一种提高西他富劳克沙欣的水溶液的光稳定性的方法，包括如下步骤：
(1)制备一种酸性水溶液，其中溶解了西他富劳克沙欣或其水合物及氯化钠；以及
(2)调节该酸性水溶液的pH值。
9.按照权利要求8所述的方法，其中该酸性水溶液是含盐酸的酸性水溶液。
10.一种提高西他富劳克沙欣盐的水溶液的光稳定性的方法，包括如下步骤：
(1)制备一种水溶液，其中溶解了西他富劳克沙欣盐或其水合物及氯化钠；和
(2)调节该水溶液的pH值。
11.按照权利要求10所述的方法，其中该西他富劳克沙欣盐是盐酸盐、硝酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐或甲苯磺酸盐。
12.按照权利要求8-11中任一条所述的方法，其中调节pH值的步骤是通过加入氢氧化钠或其水溶液来进行的。
13.按照权利要求8-11中任一条所述的方法，其中氯化钠用量为0.01-10重量％。
14.按照权利要求8-11中任一条所述的方法，其中氯化钠用量为0.01-5重量％。
15.按照权利要求8-11中任一条所述的方法，其中氯化钠用量为0.05-3重量％。
16.按照权利要求8-11中任一条所述的方法，其中氯化钠用量为0.50-1重量％。
17.按照权利要求8-11中任一条所述的方法，其中调节pH值的步骤是一个将pH值调节到3.5-4.5的步骤。
18.按照权利要求8-11中任一条所述的方法，其中调节pH值的步骤是一个将pH值调节到3.8-4.2的步骤。
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