JPS5973586A - クロマンイミダゾリジン含有水溶液 - Google Patents
クロマンイミダゾリジン含有水溶液Info
- Publication number
- JPS5973586A JPS5973586A JP18335082A JP18335082A JPS5973586A JP S5973586 A JPS5973586 A JP S5973586A JP 18335082 A JP18335082 A JP 18335082A JP 18335082 A JP18335082 A JP 18335082A JP S5973586 A JPS5973586 A JP S5973586A
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- JP
- Japan
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- aqueous solution
- chromanimidazolidine
- present
- polyethylene glycol
- sorbitan oleate
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は式
本発明に係るクロマンイミダゾリジンと言う）含有水溶
液に関する。
液に関する。
本発明に係るクロマンイミダゾリジンは難治性疾患であ
る糖尿病にともなう種々の慢性症状９合併症状、たとえ
ば糖尿病性白内障；糖尿病性神経障害；糖尿病に起因す
る種々の動脈硬化性血管障害；および糖尿病性腎炎、糖
尿病性網膜症などの細小血管障害などの治療・予防に有
用な化合物であることが判明している。とりわけ糖尿病
性白内障に初いてみられる水晶体中のガラクチトール蓄
積に対して、これを抑制する作用のあることが知られて
いる。かかる薬理作用の発揮を目的として本発明に係る
クロマンイミダゾリジンは当該クロマンイミダゾリジン
を含有する水溶液として提供されることが望まれるので
ある。
る糖尿病にともなう種々の慢性症状９合併症状、たとえ
ば糖尿病性白内障；糖尿病性神経障害；糖尿病に起因す
る種々の動脈硬化性血管障害；および糖尿病性腎炎、糖
尿病性網膜症などの細小血管障害などの治療・予防に有
用な化合物であることが判明している。とりわけ糖尿病
性白内障に初いてみられる水晶体中のガラクチトール蓄
積に対して、これを抑制する作用のあることが知られて
いる。かかる薬理作用の発揮を目的として本発明に係る
クロマンイミダゾリジンは当該クロマンイミダゾリジン
を含有する水溶液として提供されることが望まれるので
ある。
しかしながら１本発明に係るクロマンイミダゾリジンは
酸性水溶液においては難溶性であり、またアルカリ性水
溶液においては比較的よく溶解するが１分解を受は易く
、いづれにせよ、安定な水溶液として提供されることが
困難な物質である。
酸性水溶液においては難溶性であり、またアルカリ性水
溶液においては比較的よく溶解するが１分解を受は易く
、いづれにせよ、安定な水溶液として提供されることが
困難な物質である。
かかる事情にかんがみ１本発明者は１本発明に係るクロ
マンイミダゾリジンの化学的安定性を損つコとなく、当
該クロマンイミダゾリジンを水溶液中に溶解せしめる技
術手段について検討をおこなった。その結果ポリエチレ
ングリコールソルビタンオレエートおよびニコチン酸ア
ミドの少くとも１を配合することによって所期の目的が
達成されることを知り１本発明を完成した。
マンイミダゾリジンの化学的安定性を損つコとなく、当
該クロマンイミダゾリジンを水溶液中に溶解せしめる技
術手段について検討をおこなった。その結果ポリエチレ
ングリコールソルビタンオレエートおよびニコチン酸ア
ミドの少くとも１を配合することによって所期の目的が
達成されることを知り１本発明を完成した。
すなわち１本発明の目的は本発明に係るクロマンイミダ
ゾリジンの安定なる含有水溶液の提供であり、当該目的
のために２本発明はポリエチレングリコールソルビタン
オレエートおよびニコチン酸アミドの少くとも１が水溶
液中に配合されることを特徴とするものである。
ゾリジンの安定なる含有水溶液の提供であり、当該目的
のために２本発明はポリエチレングリコールソルビタン
オレエートおよびニコチン酸アミドの少くとも１が水溶
液中に配合されることを特徴とするものである。
次に本発明を説明する。
本発明に係るクロマンイミダゾリジンは式％式％
−２’、５’−ジオンである。注射用あるいは点眼用の
水溶液とした場合に、その濃度は例えばｏ、ｏ５９６〜
０．１％である。しかし本発明は当該濃度に限定されな
い。
水溶液とした場合に、その濃度は例えばｏ、ｏ５９６〜
０．１％である。しかし本発明は当該濃度に限定されな
い。
本発明において使用されるポリエチレングリコールソル
ビタンオレエートはツウィーン８０あるいはポリソルベ
ート８０と通称されるものを使用すればよい。後記実験
例の図２によって示されるとと＜、 ポリエチレングリ
コールソルビタンオレエートの濃度増加に伴ない本発明
に係るクロマンイミダゾリジンの溶解量も増加する。図
２より９本発明に係るクロマンイミダゾリジンの濃度を
例えば０．０５％とするときに、ポリエチレングリコー
ルソルビタンオレエートの濃度は１．０％とすれば、十
分に本発明の目的を達成することができることが判明す
る。
ビタンオレエートはツウィーン８０あるいはポリソルベ
ート８０と通称されるものを使用すればよい。後記実験
例の図２によって示されるとと＜、 ポリエチレングリ
コールソルビタンオレエートの濃度増加に伴ない本発明
に係るクロマンイミダゾリジンの溶解量も増加する。図
２より９本発明に係るクロマンイミダゾリジンの濃度を
例えば０．０５％とするときに、ポリエチレングリコー
ルソルビタンオレエートの濃度は１．０％とすれば、十
分に本発明の目的を達成することができることが判明す
る。
本発明に係るクロマンイミダゾリジンの溶解に対するニ
コチン酸アミドの効果は後記実験例の図３に示される。
コチン酸アミドの効果は後記実験例の図３に示される。
すなわちニコチン酸アミドの濃度増加に伴ない本発明に
係るクロマンイミダゾリジンの溶解量も増加する。図３
より本発明に係るクロマンイミダゾリジンの濃度を例え
ば０．０５％とするときに、ニコチン酸アミドの濃度は
２．０Ｌ３６とすれば、十分に本発明の目的を達成する
ことができることが判明する。
係るクロマンイミダゾリジンの溶解量も増加する。図３
より本発明に係るクロマンイミダゾリジンの濃度を例え
ば０．０５％とするときに、ニコチン酸アミドの濃度は
２．０Ｌ３６とすれば、十分に本発明の目的を達成する
ことができることが判明する。
ポリエチレングリコールソルビタンオレエートおよびニ
コチン酸アミドはそれぞれ単独に使用してもよいが０両
者を水溶液中に共存させて使用してもよい。本発明は係
るクロマンイミダゾリジンの溶解に対しポリエチレング
リコールソルビタンオレエートおよびニコチン酸アミド
の両者が共存することによってもたらされる相乗効果は
特にみられない。しかし、同一溶液中に両者が共存する
水溶液は本発明の２態様である。
コチン酸アミドはそれぞれ単独に使用してもよいが０両
者を水溶液中に共存させて使用してもよい。本発明は係
るクロマンイミダゾリジンの溶解に対しポリエチレング
リコールソルビタンオレエートおよびニコチン酸アミド
の両者が共存することによってもたらされる相乗効果は
特にみられない。しかし、同一溶液中に両者が共存する
水溶液は本発明の２態様である。
本発明水溶液は具体的には主として注射液あるいは点眼
液として使用される。注射液あるいは点眼液とするため
に必要な他の成分１例えば等張化剤、緩衡剤、防腐剤等
を加えることは自由であり。
液として使用される。注射液あるいは点眼液とするため
に必要な他の成分１例えば等張化剤、緩衡剤、防腐剤等
を加えることは自由であり。
これらは本発明を限定するものではない。また本発明水
溶液のｐＨは通常６〜７である。前記したごとく９本発
明に係るクロマンイミダゾリジンはアルカリ性水溶液に
おいては比較的よく溶解するが。
溶液のｐＨは通常６〜７である。前記したごとく９本発
明に係るクロマンイミダゾリジンはアルカリ性水溶液に
おいては比較的よく溶解するが。
化学的な分解を受は易い。しかしながら１本発明水溶液
は具体的には中性乃至微酸性であるから。
は具体的には中性乃至微酸性であるから。
化学的に安定な水溶液である。すなわち１本発明水溶液
はアルカリ性物質を添加して溶液のｐＨを上げることは
避けなければならない。ポＩＪ エチレングリコールソ
ルビタンオレエートが配合されたときは通常そのｐＨは
６〜６．２であり、またニコチン酸アミドが配合された
ときは通常そのｐＨは６．６である。これらは本発明水
溶液における好ましいｐＨであり、特にこれに限定する
必要はないが、アルカリ性物質を添加してｐＨを上げる
ことは本発明の目的を損うものであり、避けなければな
らない。
はアルカリ性物質を添加して溶液のｐＨを上げることは
避けなければならない。ポＩＪ エチレングリコールソ
ルビタンオレエートが配合されたときは通常そのｐＨは
６〜６．２であり、またニコチン酸アミドが配合された
ときは通常そのｐＨは６．６である。これらは本発明水
溶液における好ましいｐＨであり、特にこれに限定する
必要はないが、アルカリ性物質を添加してｐＨを上げる
ことは本発明の目的を損うものであり、避けなければな
らない。
次に実験例をもって本発明の詳細な説明する。
実施例
試料および方法
ニコチン酸アミド３．０９６（Ｗ／Ｖ％以下同じ）、尿
素３．０％の各水溶液および水に本発明に係るクロマン
イミダゾリジンを過剰量加えて撹拌し、ｐＨが６〜７に
あることを確認して２５℃で３時間撹拌し濾過し、Ｆ３
液中の本発明に係るクロマンイミダゾリジンの溶解量を
液体クロマトグラフィー（２９０哩ｍ吸光値）によって
測定した。
素３．０％の各水溶液および水に本発明に係るクロマン
イミダゾリジンを過剰量加えて撹拌し、ｐＨが６〜７に
あることを確認して２５℃で３時間撹拌し濾過し、Ｆ３
液中の本発明に係るクロマンイミダゾリジンの溶解量を
液体クロマトグラフィー（２９０哩ｍ吸光値）によって
測定した。
またエチレンオキサイドプロピレンオキサイドフボリマ
ー、プロピレングリコール、グリセリン。
ー、プロピレングリコール、グリセリン。
ベンジルアルコール、ポリエチレンクリコールソルビタ
ンオレエート、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油と過剰
量の本発明に係るクロマンイミダゾリジンを加えて温浴
中で溶解させ、可溶化剤の濃度がそれぞれ１．０％、２
．１％、１．８％、０．５％、２．３％。
ンオレエート、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油と過剰
量の本発明に係るクロマンイミダゾリジンを加えて温浴
中で溶解させ、可溶化剤の濃度がそれぞれ１．０％、２
．１％、１．８％、０．５％、２．３％。
１．０％となるように水で希釈し、ｐＨが６〜７にある
ことを確認して２５℃で３時間撹拌した後これを濾過し
、Ｆ液中の本発明に係るクロマンイミダゾリジンの溶解
量を上記と同様測定した。
ことを確認して２５℃で３時間撹拌した後これを濾過し
、Ｆ液中の本発明に係るクロマンイミダゾリジンの溶解
量を上記と同様測定した。
結果
結果を図１に示す。図中、プルロニックＦ６８はエチレ
ンオキサイドプロピレンオキサイドコポマー。
ンオキサイドプロピレンオキサイドコポマー。
ツウィーン８０は、ポリエチレングリコールソルビタン
オレエート、 ＨＯＯ・−６０はポリオキシエチレン硬
化ヒマシ油、対照は水のみで溶解補助剤の添加がないも
のを示す。図１よりポリエチレングリコールソルビタン
オレエートおよびニコチン酸アミドが他の配合物よりも
本発明に係るクロマンイミダゾリジンに対し高い溶解作
用をもつことが判明する。
オレエート、 ＨＯＯ・−６０はポリオキシエチレン硬
化ヒマシ油、対照は水のみで溶解補助剤の添加がないも
のを示す。図１よりポリエチレングリコールソルビタン
オレエートおよびニコチン酸アミドが他の配合物よりも
本発明に係るクロマンイミダゾリジンに対し高い溶解作
用をもつことが判明する。
実施例
試料および方法
ニコチン酸アミドの各種濃度（Ｗ／Ｖ９６）の水溶液に
本発明に係るクロマンイミダゾリジンを過剰量加えて撹
拌し、ｐＨが６〜７にあることを確認して２５℃または
５℃で３時間撹拌し濾過し、Ｆ液中の本発明に係るクロ
マンイミダゾリジンの溶解量を液体クロマトグラフィー
（２９０哩ｍ吸光値）によって測定した。
本発明に係るクロマンイミダゾリジンを過剰量加えて撹
拌し、ｐＨが６〜７にあることを確認して２５℃または
５℃で３時間撹拌し濾過し、Ｆ液中の本発明に係るクロ
マンイミダゾリジンの溶解量を液体クロマトグラフィー
（２９０哩ｍ吸光値）によって測定した。
またポリエチレングリコールソルビタンオレエートに本
発明に係るクロマンイミダゾリジンを過剰量加え、温浴
中で溶解したものを各種濃度に水で希釈し、ｐＨが６〜
７にあることを確認して２５℃または５℃で３時間撹拌
し、濾過し、Ｆ液中の本発明に係るクロマンイミダゾリ
ジンの溶解量を上記と同様に測定した。
発明に係るクロマンイミダゾリジンを過剰量加え、温浴
中で溶解したものを各種濃度に水で希釈し、ｐＨが６〜
７にあることを確認して２５℃または５℃で３時間撹拌
し、濾過し、Ｆ液中の本発明に係るクロマンイミダゾリ
ジンの溶解量を上記と同様に測定した。
結果
結果を図２および図３に示す。図２はポリエチレングリ
コールソルビタンオレエートを配合剤とした場合につい
て、また図３はニコチン酸アミドを配合剤とした場合に
ついて９本発明に係るクロマンイミダゾリジンの溶解量
に及ぼす配合剤の影響を示すグラフである。図中Ｏ印線
は２５℃におけるものまた・印線は５℃におけるものを
示す。
コールソルビタンオレエートを配合剤とした場合につい
て、また図３はニコチン酸アミドを配合剤とした場合に
ついて９本発明に係るクロマンイミダゾリジンの溶解量
に及ぼす配合剤の影響を示すグラフである。図中Ｏ印線
は２５℃におけるものまた・印線は５℃におけるものを
示す。
図２および図３より、ポリエチレングリコールソルビタ
ンオレエートおよびニコチン酸アミドの濃度増加に伴な
い本発明に係るクロマンイミダゾリジンの溶解量も増加
することが判明する。
ンオレエートおよびニコチン酸アミドの濃度増加に伴な
い本発明に係るクロマンイミダゾリジンの溶解量も増加
することが判明する。
以下に記載する実施例をもって本発明をさらに具体的に
説明する。
説明する。
実施例 １
６−フルオロ−２−メチル−スピロ〔クロマン−４，４
’−イミダゾリジン）−２’、５’−ジオン１５０哩を
６ｇのＴＷＥＥＮ ８０に溶解させた後３０＠〜５０″
の注射て完全に溶解させた後、全量を３００ｍ／とする
。この液を無菌ろ過し、プラスチック容器に充填し点眼
液とする。
’−イミダゾリジン）−２’、５’−ジオン１５０哩を
６ｇのＴＷＥＥＮ ８０に溶解させた後３０＠〜５０″
の注射て完全に溶解させた後、全量を３００ｍ／とする
。この液を無菌ろ過し、プラスチック容器に充填し点眼
液とする。
実施例 ２
６−フルオロ−２−メチ２、ルースピロ〔クロマン−４
，４’−イミダゾリジン） −２’、 ５’−ジオン５
０ ｍ１ｇを２ｇのＴＷＥＥＮ８０に溶解させた燐、
３０’〜５０″の注射用蒸留水９０−と混和し、さらに
９００■の塩化ナトリ１”ラム・番加えて完全に溶解さ
せ、全量を１００コとする。
，４’−イミダゾリジン） −２’、 ５’−ジオン５
０ ｍ１ｇを２ｇのＴＷＥＥＮ８０に溶解させた燐、
３０’〜５０″の注射用蒸留水９０−と混和し、さらに
９００■の塩化ナトリ１”ラム・番加えて完全に溶解さ
せ、全量を１００コとする。
この液を無菌ろ過し、アンプルに充填し、滅菌し。
注射液とする。
実施例 ３
６−フルオロ−２−メチル−スピロ〔クロマン−４、４
’−イミダゾリジン、］−］２’、５’−ジオンｉｏｏ
ｇを９ｇのニコチン酸アミドを含む注射用蒸留水２５０
ｄに溶かし、１０％塩化ベンザルコニウム０．３−およ
び３６０ｍ９の塩化ナトリウムを加えて溶解させた後全
量を３００−とする。この液を無菌ろ過し、プラスチッ
ク容器に充填し９点眼液とする。
’−イミダゾリジン、］−］２’、５’−ジオンｉｏｏ
ｇを９ｇのニコチン酸アミドを含む注射用蒸留水２５０
ｄに溶かし、１０％塩化ベンザルコニウム０．３−およ
び３６０ｍ９の塩化ナトリウムを加えて溶解させた後全
量を３００−とする。この液を無菌ろ過し、プラスチッ
ク容器に充填し９点眼液とする。
実施例 ４
６−７ ルｔロー２−メチルースピロ〔クロマン−４，
４’−イミダゾリジン］−２’、５’−ジオン５０１ｎ
ｇを３ｇのニコチン酸アミドを含む注射用蒸留水９Ｑ
ｍｌに溶かし、 １２０ｍ９の塩化ナトリウムを加えて
溶解させた後全量を１００ ｍｌとする。この液を無菌
ろ過し。
４’−イミダゾリジン］−２’、５’−ジオン５０１ｎ
ｇを３ｇのニコチン酸アミドを含む注射用蒸留水９Ｑ
ｍｌに溶かし、 １２０ｍ９の塩化ナトリウムを加えて
溶解させた後全量を１００ ｍｌとする。この液を無菌
ろ過し。
アンプルに充填し滅菌し注射液とする。
図１は実験例１結果の項に記載の図１に相当する図面で
あり１本発明に係るクロマンイミダゾリジンの溶解量に
及ぼす種々の配合剤の影響を示すグラフである。 図２は実験例２結果の項に記載の図２に相当する図面で
あり１本発明に係るクロマンイミダゾリジンの溶解量に
及ぼすポリエチレングリコールソルビタンオレエートの
影響を示すグラフである。 図面であり１本発明に係るクロマンイミダゾリジンの溶
解量に及ぼすニコチン酸アミドの影響を示すグラフであ
る。 特許出願人 工−ザイ株式会社 一１２＝ 図 １ コリＦ８ 図 ２ ホｌ）エチ１／ングリコールソルビタン第１／ニー１＼
ｗ／Ｖ％
あり１本発明に係るクロマンイミダゾリジンの溶解量に
及ぼす種々の配合剤の影響を示すグラフである。 図２は実験例２結果の項に記載の図２に相当する図面で
あり１本発明に係るクロマンイミダゾリジンの溶解量に
及ぼすポリエチレングリコールソルビタンオレエートの
影響を示すグラフである。 図面であり１本発明に係るクロマンイミダゾリジンの溶
解量に及ぼすニコチン酸アミドの影響を示すグラフであ
る。 特許出願人 工−ザイ株式会社 一１２＝ 図 １ コリＦ８ 図 ２ ホｌ）エチ１／ングリコールソルビタン第１／ニー１＼
ｗ／Ｖ％
Claims (1)
- によって示されるクロマンイミダゾリジン、すなわち６
−フルオロ−２−メチル−スピロ［クロマン−４，４′
−イミダゾリジン］ −２’、 ５’−ジオンを含有
する水溶液において、ポリエチレングリコールソルビタ
ンオレエートおよびニコチン酸アミドの少なくとも１が
配合されることを特徴とするクロマンイミダゾリジン含
有水溶液。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP18335082A JPS5973586A (ja) | 1982-10-19 | 1982-10-19 | クロマンイミダゾリジン含有水溶液 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP18335082A JPS5973586A (ja) | 1982-10-19 | 1982-10-19 | クロマンイミダゾリジン含有水溶液 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5973586A true JPS5973586A (ja) | 1984-04-25 |
Family
ID=16134196
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP18335082A Pending JPS5973586A (ja) | 1982-10-19 | 1982-10-19 | クロマンイミダゾリジン含有水溶液 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5973586A (ja) |
-
1982
- 1982-10-19 JP JP18335082A patent/JPS5973586A/ja active Pending
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