CN1037507A

CN1037507A - 光学活性的吡啶酮羧酸衍生物

Info

Publication number: CN1037507A
Application number: CN89103911A
Authority: CN
Inventors: 早川勇夫; 木村陽一
Original assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1988-04-27
Filing date: 1989-04-27
Publication date: 1989-11-29
Anticipated expiration: 2004-04-27
Also published as: DK175467B1; EP0341493A2; RU2075475C1; SG48036A1; KR0184614B1; HU211136A9; NZ228893A; DK205789D0; FI891980A; AU3370289A; PT90377A; KR900016205A; DE68929030T2; US5587386A; GR3031365T3; LV10092B; US5767127A; JP2917010B2; HK1002108A1; NO891698D0

Abstract

本发明公开了式(I)表示的N₁-(1，2-顺式 -2-卤代环丙基)-取代的吡啶酮羧酸衍生物或其盐。这些化合物对多种传染性细菌具有良好的抗菌活性，以口服或非肠胃给药的方式用作抗菌剂。

Description

本发明是关于用于人体和兽用的药物、鱼类药物、农业化学药品和防腐剂的抗菌化合物。

已知具有稠合的吡啶酮羧酸骨架的喹诺酮衍生物是合成的抗菌剂，并提供了在其1-位上有环丙基取代的，优良的抗菌化合物。

还知道在环丙基的2-位上引入与吡啶酮羧酸部分为顺式构型的氟原子的1-环丙基喹诺酮衍生物也显示了良好的抗菌活性，正如JP-A-87-12760中所公开的（这里所用的术语“JP-A”的意思是指未经审查的、公开的日本专利申请）。人们认为它们不仅有良好的抗菌活性，而且有更好的安全性。在1-位上带有顺式-氟代环丙基基团的喹诺酮衍生物的一个实例如下图所示：

上述在1-位上有包括顺式-氟代环丙基在内的顺式-卤代环丙基的喹诺酮衍生物在抗菌活性和安全性上具有优良的性能。在这些化合物中，既使在吡啶酮羧酸部分的7-位上只有一个没有立体异构的取代基，由于吡啶酮羧酸部分与卤原子之间相对于环丙烷环的立体关系，卤代环丙烷环本身就给出了两种对映体，如下图所示：

其中R¹、R²、A、X¹和X²的定义见下文。只要这些喹诺酮衍生物是外消旋体，它们就可用作药物。另一方面，当吡啶酮羧酸部分的7-位取代基有立体异构现象时，这些喹诺酮衍生物包括四种非对映体。对于非对映体的混合物来说，很难确定出具有优良性能的物质并把它们作为药物供应。

由以上情况看来，发明者们已经做了很大的努力，从它们的非对映体中得到1-（1，2-顺式-2-氟代环丙基）-取代的喹诺酮衍生物的单一异构体。他们已经成功地得到了顺式-2-氟代环丙基胺的各种对映体的纯异构体，作为更进一步研究的结果，他们还成功地由上述胺开始合成了仅仅是由氟代环丙烷环的立体构型引起的喹诺酮衍生物的各种对映体。

成功地得到用作中间体的对映体的喹诺酮衍生物使之有可能由与在7-位上引入了环氨基团的胺的单一异构体反应，合成含有一种非对映体的光学活性的喹诺酮衍生物。已经证明，这样的非对映体，每一种都比只有环丙基基团的取代的，相应的喹诺酮衍生物的抗菌活性更高，而且还由于选择性毒性明显得到改善而具有更高的安全性。本发明就是基于这一发现完成的。

本发明涉及由式（Ⅰ）表示的N₁-（1，2-顺式-2-卤代环丙基）-取代的吡啶酮羧酸衍生物或其盐：

其中R¹表示取代或未取代的氨基、羟基、硫羟基或氢原子;R²表示取代或未取代的环氨基，在其环上至少含有一个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子;A表示C-X³或氮原子;X¹和X²可以相同或不同，都表示卤原子;X³表示卤原子、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基、氰基、三氟甲基或氢原子;条件是R¹为氢原子和R²为哌嗪或4-烷基取代的哌嗪残基的情况除外。

式（Ⅰ）表示的化合物和其盐具体地包括R²为可以被取代的环氨基的化合物;R²为可以被羟基、1-6个碳原子的烷基或者是取代或未取代的氨基取代的4-7节环氨基的化合物;R²为吡咯烷、哌啶、哌嗪、二氮杂二环庚烷或二氮杂二环辛烷残基的化合物;R²为含有单一立体异构体的环氨基的化合物;R²为3-氨基吡咯烷基的化合物;R²为7-氨基-5-氮杂螺〔2，4〕-庚烷-5-基的化合物;以及X²为氟原子的化合物。更具体地说，按照本发明的化合物包括7-〔3-（S）-氨基-1-吡咯烷基〕-6-氟-1-〔1，2-顺式-2-氟代环丙基）-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸、7-〔3-（S）-氨基-1-吡咯烷基〕-8-氯-6-氟-1-（1，2-顺式-氟代环丙基）-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸、7-〔7-氨基-5-氮杂螺〔2，4〕庚烷-5-基〕-8-氯-6-氟-1-（1，2-顺式-2-氟代环丙基）-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸、5-氨基-7-〔3-（S）-氨基-1-吡咯烷基〕-6，8-二氟-1-（1，2-顺式-2-氟代环丙基）-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸、7-〔4-（S）-氨基-2-（S）-甲基-1-吡咯烷基〕-6-氟-1-（1，2-顺式-2-氟代环丙基）-4-氧代-1，4-二氢-1，8-二氮杂萘-3-羧酸、7-〔3-（R）-〔1-（S）-氨基乙基〕-1-吡咯烷基〕-8-氯-6-氟-1-（1，2-顺式-2-氟代环丙基）-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸、7-〔3-氨基-4-甲基-1-吡咯烷基〕-6-氟-1-（1，2-顺式-2-氟代环丙基）-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸、7-〔4-（S）-氨基-2-（S）-甲基-1-吡咯烷基〕-6-氟-1-（1，2-顺式-2-氟代环丙基）-8-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸、5-氨基-7-〔7-氨基-5-氮杂螺〔2，4〕-庚烷-5-基〕-6，8-二氟-1-（1，2-顺式-2-氟代环丙基）-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸，以及它们的盐。

在式（Ⅰ）中，当X³表示卤原子时，X¹和X³最好都为氟原子或氯原子，X²最好是氟原子。R¹表示取代或未取代的氨基、羟基、硫羟基或氢原子，最好是未取代的氨基、甲氨基或氢原子。

R²表示环氨基，优选的是4-7节，更优选的是5-6节环环氨基。环氨基可进一步含有一个或数个氧原子、硫原子和/或氮原子，如恶唑烷、吗啉、噻唑烷、硫代吗啉、咪唑烷、吡唑烷和哌嗪残基，在这些环氨基中优选的是吡咯烷残基和哌嗪残基。环氨基可以有取代基，如极性基团（例如取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨基烷基、5-取代-2-氧代-1，3-二恶戊环4-基甲基、羟基）和最多含6个碳原子的直链、支链或环烷基。优选的极性基团是未取代的氨基、氨基甲基、1-氨基乙基和羟基;优选的烷基是甲基、乙基、丙基、偕二甲基、偕二乙基，且更进一步来说，这些偕-烷基最好是形成环丙烷或环丁烷环，它们通过螺接键合到环氨基骨架上。环氨基还包括由接于4-7节环氨基所形成的二环氨基。

这些环氨基的说明实例，特别是含有二级胺部分的实例如下所示：

其中R³、R⁴、R⁵、R⁶可以相同或不同，它们均表示氢原子或有1-6个碳原子的烷基;R⁷、R⁸和R⁹可以相同或不同，均表示氢原子或有1-6个碳原子的烷基，条件是R⁷、R⁸和R⁹均为氢原子以及R⁷和R⁹为氢原子、R⁸为有1-6个碳原子的烷基的情况除外;R¹⁰和R¹¹可以相同或不同，都表示氢原子或含1-6个碳原子的烷基;R¹²和R¹³可以相同或不同，都表示氢原子或含1-6个碳原子的烷基，或可以相互连接形成由亚甲基链组成的3-6节环;星号表示不对称中心。

这种环氨基的实例有3-氨基吡咯烷基、3-甲氨基吡咯烷基、3-二甲氨基吡咯烷基、3-乙氨基吡咯烷基、3-丙氨基吡咯烷基、3-异丙氨基吡咯烷基、3-氨基-4-甲基吡咯烷基、3-氨基-5-甲基吡咯烷基、3-氨基-4，5-二甲基吡咯烷基、3-甲氨基-4-甲基吡咯烷基、3-甲氨基-5-甲基吡咯烷基、3-甲氨基-4，5-二甲基吡咯烷基、3-二甲氨基-4-甲基吡咯烷基、3-二甲氨基-5-甲基吡咯烷基、3-二甲氨基-4，5-二甲基吡咯烷基、3-甲基哌嗪基、4-甲基哌嗪基、3，4-二甲基哌嗪基、3，5-二甲基哌嗪基、3，4，5-三甲基哌嗪基、4-乙基-3，5-二甲基哌嗪基、4-异丙基-3，5-二甲基哌嗪基、3-氨基甲基吡咯烷基、3-甲氨基甲基吡咯烷基、3-（1-氨基）乙基吡咯烷基、3-（1-甲氨基）乙基吡咯烷基、3-（1-乙氨基）乙基吡咯烷基、3-（1-氨基）丙基吡咯烷基、3-（1-甲氨基）丙基哌嗪基、3-氨基吡咯烷基、3-氨基-4，4-二甲基吡咯烷基、7-氨基-5-氮杂螺〔2，4〕庚烷-5-基、8-氨基-6-氮杂螺〔3，4〕-辛烷-6-基、3，4-二氮杂二环〔3，2，1〕辛烷-3-基、9-甲基-3，9-二氮杂二环〔3，2，1〕辛烷-3-基和9-乙基-3，9-二氮杂二环〔3，2，1〕辛烷-3-基。

7-位上环氨基的结构对抗菌活性、毒性、口服吸收以及诸如水溶性的物理性质有很大影响。例如，已知3-氨基吡咯烷基取代的喹诺酮对包括革兰氏（染色）阳性到革兰氏（染色）阴性的细菌在内的宽范围的微生物具有很强的抗菌谱，而某些此类喹诺酮衍生物却很容易代谢或只显示出低水溶性。

在与氨基相邻的碳原子上有一螺环的3-氨基吡咯烷基所给出的喹诺酮衍生物显示了较好的口服吸收速率以及在体内对代谢作用有更好的稳定性，但保留了良好的抗菌活性。还证实这类化合物较少引起痉挛，这是喹诺酮类合成抗菌剂已知的付作用。

更进一步，氨基是借助于碳原子键合到吡咯烷基上的3-氨基甲基吡咯烷基所给出的喹诺酮衍生物对革兰氏（染色）阳性的细菌表现出更大的抗菌活性。特别是发现连接着氨基和吡咯烷基的碳原子被一个或两个烷基取代的那类喹诺酮比没有这些取代基的喹诺酮显示出更好的口服吸收速率、安全性和水溶性。

其它优选的环氨基有哌嗪残基，如烷基哌嗪残基和带有螺环的哌嗪残基。

含有除氨基以外的取代基的环氨基的例子有3-羟基吡咯烷基、3-巯基吡咯烷基、3-羟基-4-甲基吡咯烷基、3-巯基-4-甲基吡咯烷基、吗啉代、硫代吗啉代、2-甲基吗啉代、2-甲基硫代吗啉代、2，6-二甲基吗啉代、2，6-二甲基硫代吗啉代、2，2-二甲基吗啉代和2，2-二甲基硫代吗啉代基团。

连接在吡啶酮羧酸骨架7位上的环氨基最好键连于环氨基的氮原子上，当然，也可以键连于其它原子上。

下面解释7-位上的环氨基部分的立体异构现象。在环胺有异构体的情况下，如果它以异构体混合物的形式与1-（1，2-顺式-卤代环丙基）喹诺酮衍生物反应，基于与1-位上的1，2-顺式-卤代环丙基的空间排列关系，所得到的喹诺酮衍生物是非对映体的混合物。因此，在这种情况下，起始原料胺必须只用一种异构体进行反应。

7-位的环氨基上的官能团，如氨基、羟基、和硫羟基团可以在取代到喹诺酮骨架上之前用常规的保护基团保护起来，这些保护基团的例子包括烷氧基羰基，如叔丁氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基等等;芳烷氧基羰基，如苄氧基羰基、p-甲氧基苄氧基羰基、p-硝基苄氧基羰基等等;酰基，如乙酰基、甲氧基乙酰基、三氟乙酰基、氯乙酰基、叔戊酰基、甲酰基、苄酰基等等;烷基或芳烷基，如叔丁基、苄基、p-硝基苄基、p-甲氧基苄基、三苯甲基等等;醚，如甲氧甲基、叔丁氧甲基、2，2，2-三氯乙氧甲基、四氢呋喃-2-基等等;甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基、异丙基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三苄基甲硅烷基等等。

下面讲述N₁-位上的1，2-顺式-卤代环丙基。在环丙基上引入卤原子，特别是氟原子产生了减少整个分子亲油性的作用。我们知道，由于药物亲油性增加，它们更可能分布于中枢神经系统。就这一方面来说，引入了1，2-顺式-卤代环丙基生成的喹诺酮与相应的1-环丙基喹诺酮相比毒性减小，但却保留了良好的抗菌活性。所引入的卤原子包括氟原子和氯原子，优选的是氟原子。

特别优选的卤原子和吡啶酮羧酸部分相对于环丙烷环是顺式的。不管7-环氨基是否有立体异构体，式（Ⅰ）的喹诺酮衍生物都具有由1-位的顺式-2-卤代环丙基部分所产生的对映体时，如下图所示。已经观察到，这二种对映体都有良好的活性和高安全性。

按照本发明的吡啶酮羧酸衍生物包括相应的游离酸，它们的酸加成盐及其羧基的盐。酸加成盐包括无机酸盐，如氢氯化物、硫酸盐、硝酸盐、氢溴化物、氢碘化物和磷酸盐;有机酸盐，如乙酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐和乳酸盐。

羧基的盐可以是有机的或无机的盐，包括碱金属盐，如锂盐、钠盐和钾盐;碱土金属盐如镁盐或钙盐;铵盐，三乙胺盐，N-甲基葡糖酸盐和三（羟甲基）氨基甲烷盐。

某些游离酸和盐以水合物的形式存在。

式（Ⅰ）的吡啶酮羧酸衍生物羧酸部分酯化生成的化合物可用作合成的中间体或前驱药（pro-drugs）。例如，烷基酯、苄基酯、烷氧烷基酯、苯基烷基酯和苯基酯用作合成中间体。在体内容易断开形成游离羧酸的酯用作前驱药。这些酯的例子有乙酰氧基甲基酯、新戊酰氧基甲基酯、乙氧基碳酰氧基酯、氯酯、二甲氨基乙基酯、5-（2，3-二氢化茚基）酯、phthalidinyl酯和氧代烷基酯（如5-取代-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基-甲基酯和3-乙酰氧基-2-氧代丁基酯）。

合成式（Ⅰ）的吡啶酮羧酸衍生物的方法如下图所示，以A＝C-H、R¹＝H、X¹＝X²＝F，R³＝Et（乙基，下文同）的化合物为例。

其中R⁴与R²的定义相同，或者是与R²具有同样结构的环氨基，但是被保护的环氨基。

在酸性或碱性条件下水解光学活性的1-（1，2-顺式-2-氟代环丙基）-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯（6a）或（6b）给出游离羧酸衍生物（7a）或（7b）。游离酸（7a）或（7b）与环胺R⁴-H反应得到目的化合物（Ⅲa）或（Ⅲb）。如果必要，按照保护基选择适当的条件从所得化合物上去除保护基团得到目的化合物（Ⅳa）或（Ⅳb）。

与环胺的取代反应可在溶剂，如二甲亚砜、吡啶、乙腈和3-甲氧基丁醇中进行，反应温度从室温到150℃，优选的是40-120℃，时间为0.5-5小时，通常0.5-2小时。

另一种方法是使化合物（6a）或（6b）在与上述相同的条件下与环胺反应，然后将所生成的化合物（Ⅱa）或（Ⅱb）在酸性或碱性条件下水解，必要时，脱去保护基团得到目的化合物（Ⅲa）或（Ⅲb）或（Ⅳa）或（Ⅳb）。

光学活性的顺式-2-氟代环丙胺按下法合成。2-氟代环丙烷羧酸与（R）-（+）-α-甲基苄基胺反应生成N-〔1-（R）-苯基乙基〕-1，2-顺式-氟代环丙烷碳酰胺。反应可在N，N-羰基二咪唑存在下于四氢呋喃中进行。反应也可以按照混合酸酐的方法进行，使羧酸溶于非质子传递溶剂，并在低温及碱存在下与卤代甲酸酯反应，然后与苄基胺反应得到碳酰胺。所得到的碳酰胺可用色谱技术分离成各种异构体。

在混合酸酐法中使用的非质子传递溶质没有特别的限制，它们包括醚、例如乙醚、异丙醚、四氢呋喃、1，4-二恶烷和1，2-二甲氧基乙烷;卤代烃，如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷和1，1，2，2-四氯乙烷;芳烃，如苯、甲苯、和二甲苯;以及脂族烃，如戊烷、己烷、庚烷和环己烷。它们之中常用的是四氢呋喃或氯仿。在所用的溶剂中含有的水通常要在使用前除去。

卤甲酸酯的卤原子通常是氯原子。卤甲酸酯包括甲基、乙基、2，2，2-三氯乙基、苯基、p-硝基苯基和苄基酯。

所用的碱可以是有机碱，也可以是无机碱。无机碱包括碱金属的氢氧化物、碳酸盐和碳酸氢盐，如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠和碳酸氢钾。有机碱包括三烷基胺，如三乙胺、三丙胺、三丁胺、N，N-二异丙基乙基胺;二烷基苯胺，如二乙基苯胺和二甲基苯胺;以及杂环化合物，如N-甲基吗啉、吡啶和N，N-二甲氨基吡啶。

把碳酰胺分离成光学异构体可用已知技术进行，如常压或加压的硅胶柱色谱，制备薄层色谱和高效液相色谱（HPLC）。分离光学异构体也可以用其它常用的分离技术进行，如重结晶和再沉淀。

这样选择性分离出的活性碳酰胺水解可产生光学活性的顺式-2-氟代环丙烷羧酸。反应可以先把碳酰胺溶解，如溶于浓盐酸中，然后加热来完成。盐酸可以用硫酸和硝酸代替。可以使用诸如乙酸和低级醇作溶剂。

生成的羧酸在叔丁醇存在下可立即由库尔提斯反应转化成保护的顺式-1-（叔丁氧基碳酰胺基）-2-氟代环丙烷。用二苯基磷酰基叠氮化物可以很方便的进行此反应，但中间体叠氮化物的合成并不限于此。一般的合成方法都可以使用。

可以用所得到的光学活性的顺式-2-氟代环丙胺衍生物来得到单一异构体的、1-位上有顺式-氟代环丙基的喹诺酮衍生物。然后，如上文所述使该异构体与环胺反应可以得到本发明的喹诺酮衍生物。

按照本发明的吡啶酮羧酸衍生物显示了良好的抗菌活性，因此可用作人体和兽用药物，鱼类药物、农业化学药品和食品防腐剂。

吡啶酮羧酸衍生物用作人体药物的剂量范围是成人每天50mg-1g，最好是100mg-300mg。用作兽用药物的一般剂量范围是每公斤体重每天1mg-200mg，最好是5mg-100mg，但可以根据给药的目的（治疗用或预防用等）、动物的种类及大小、致病生物体（Pothogenic Organisms）的种类和症状增加或减少。上述每天的剂量可分成每天2-4剂。如果必要，有时每天的剂量也可以与上述范围不同。

本发明的吡啶酮羧酸衍生物对能引起多种传染病的多种微生物具有活性，并能治愈或减轻和/或预防由这些病原体引起的疾病。

本发明的吡啶酮羧酸衍生物对其有效的细菌或细菌样微生物的说明例有：葡萄球菌属、酿脓链球菌、溶血性链球菌、肠球菌、肺炎链球菌、消化链球菌属、淋病萘瑟氏菌、大肠杆菌、柠檬酸细菌属、志贺氏菌属、肺炎杆菌、肠杆菌属、沙雷氏菌属、变形杆菌属、绿脓杆菌、流感嗜血杆菌、不动杆菌属、弯曲杆菌属和Chlamidiae。

由这些病原体引起的疾病的实例包括：毛囊炎、疖、痈、丹毒、蜂窝织炎、淋巴管炎/淋巴结炎、指头脓炎、皮下脓肿、汗腺炎、聚会性痤疮、传染性粉瘤、肛周的脓肿、乳腺炎、外伤后浅表的二次感染、烧伤或外伤、咽喉炎、急性支气管炎、扁桃体炎、慢性支气管炎、支气管扩张、弥漫性毛细支气管炎、慢性呼吸道疾病的二次感染、肺炎、肾盂肾炎、囊肿、前列腺炎、附睾炎、淋球菌尿道炎、非淋球菌尿道炎、胆囊炎、胆管炎、杆菌性痢疾、肠炎、子宫附件炎、子宫内感染、前庭大腺炎、睑炎、睑腺炎、泪囊炎、睑板腺炎、角膜溃疡、中耳炎、鼻窦炎、牙周炎、牙冠周炎、角膜炎、颔炎、腹膜炎、心内膜炎、败血症、脑膜炎和皮肤感染。

对引起家畜传染病的敏感的微生物的实例包括家禽的疾病，如希氏杆菌属、沙门氏菌属、巴斯德氏菌属、嗜血杆菌属、博代氏杆菌属、葡萄球菌属和支原菌属。这些微生物所引起的家畜疾病的具体实例包括大肠杆菌病、鸡白痢杆菌病、鸟伤寒（avian paratyphosis）鸡霍乱、传染性鼻炎、葡萄球菌感染和支原菌病;猪的疾病，如大肠杆菌病、malmonelosis、巴斯德氏菌病、嗜血杆菌感染（haemophylus infection）、萎缩性鼻炎、表皮炎（exduadative epidermitis）和支原菌疾病;牛的疾病如大肠杆菌病、沙门氏菌病、出血败血症、支原菌病、牛接触性传染胸膜肺炎、牛的乳腺炎;狗的疾病，如筛状脓毒症、沙门氏菌病、出血败血症、子宫积脓和膀胱炎;以及猫的疾病，如出血胸膜炎、膀胱炎、慢性鼻炎、嗜血杆菌感染、小猫腹泻和支原菌病。

本发明的化合物可以根据给药的方式，选择适当的常规制备方法制成适当剂型的抗菌制剂。口服给药剂型包括片剂、粉剂、粒剂、胶囊、溶液、糖浆、酏剂（elixiers）以及油或水的悬浮剂。注射剂除了包括活性组分以外，还可以含有稳定剂、防腐剂和增溶剂。将含有这些赋形剂的溶液放置于一容器中，再使溶液经过冷冻干燥或类似步骤以制备使用时可溶解的固体制剂。该容器可以含一次的剂量，也可以含数次的剂量。

外用的剂型包括溶液、悬浮液、乳液、软膏、胶体、乳脂、洗涤液和喷雾液。

在固体制剂的制备中，可以把活性组分与适当选用的药物可接受赋形剂混合，赋形剂如填充剂、补充剂、粘合剂、分解剂、溶解加速剂、润湿剂和润滑剂。

液体制剂包括溶液、悬浮液和乳液，它们也可含有赋形剂，如悬浮稳定剂和乳化剂。

本发明的化合物可以给动物口服使用，或者直接使用，或者与饲料混合，即或者直接给出溶液，或者给出与水或饲料的混合物。该化合物也可以非口服使用，如注射。

用常用的制剂方法可以把本发明的化合物为动物配成制剂，例如粉剂、细粒、增溶粉剂、糖浆、溶液和注射液。

下面给出的配方实施例只是为了说明但不受此限制。

配方实施例1

胶囊

实施例8化合物 100.0mg

谷物淀粉 23.0mg

羧甲基纤维素钙 22.5mg

羟丙基甲基纤维素 3.0mg

硬脂酸镁 1.5mg

总量 150.0mg

配方实施例2

溶液

实施例7的化合物 1-10g

乙酸或氢氧化钠 0.5-2g

p-羟基苯甲酸乙酯 0.1g

净化水 88.9-98.4g

总量 100g

配方实施例3

用于和饲料混合的粉剂

实施6化合物 1-10g

谷物淀粉 89.5-98.5g

轻无水硅酸 0.5g

总量 100g

现在，将通过下面的实施例和参照实施例对本发明作更为详尽的说明，但应该清楚，不能认为本发明被局限于此，参照例叙述了由光学活性的顺式-2-氟代环丙烷羧酸合成光学活性的骨架。

实施例中制备的光学活性的化合物的抗菌活性按照日本营养科学学会（Nippon Kagakuryoho gakkai）制定的标准方法进行评价，所得结果列于表1，以最小抑制细菌浓度（MIC：μg/m²）表示。

参照实施例1

N-〔1-（R）-苯基乙基〕-1.2-顺式-2-氟代环丙烷碳酰胺（2a，2b）：

1-1.羰基二咪唑法

将1g顺式-2-氟代环丙烷羧酸溶于30ml四氢呋喃（THF），并加入1.78gN，N′-羰基二咪唑，在室温下将混合物搅拌1小时。在溶液中加入1.45g（R）-（+）-α-甲基苄基胺，继续搅拌2小时。减压去除溶剂，残余物用氯仿萃取。萃取液依次用10%，柠檬酸水溶液和水洗涤，用无水硫酸钠干燥。在减压下去除溶剂。用HPLC按下面列出的条件从残余的粘稠油状物中分离出各种立体异构体，将每种异构体用异丙醚重结晶得到标题化合物（2a）或（2b）。

HPLC条件：

柱：Nucleosil 50-5（20mmID×250mmL）（Senshu pack ssc Silica，782-IN，由Senshu Kagaku生产）

溶剂：乙酸乙酯-四氢呋喃（9∶1，体积比）

流速：9.0ml/min

保留时间：11min，化合物（2a）

13min，化合物（2b）

化合物（2a）：

熔点：108℃

元素分析，C₁₂H₁₄FNO：

计算值（%）：C69.55;H6.81;N6.76

实测值（%）：C69.31;H7.01;N6.65

〔α〕_D：+61.96°（C＝0.965，氯仿）

¹H-NMR（CDCl₃）δ ppm：

0.92-1.34（2H，m），1.50（3H，d，J＝7Hz），1.50-1.96（1H，m），4.68（1H，dm，J＝64Hz），5.14（1H，m），7.40（5H，S）

化合物（2b）的生物化学性质：

熔点：102℃

元素分析，C₁₂H₁₄FNO

计算值（%）：C69.55，H6.81，N6.76

实测值（%）：C69.45，H6.87，N6.70

〔α〕_D：+143.61°（C＝0.830，氯仿）

¹H-NMR（CDCl₃）δ ppm：

0.98-1.34（2H，m），1.52（3H，d，J＝7Hz），1.64-1.96（1H，m），4.58（1H，dm，J＝66Hz），5.24（1H，m），7.40（5H，m）

1-2混合酸酐法

把4.19g 2-氟代环丙烷羧酸（顺-反混合物）和4.07g三乙胺溶于50ml四氢呋喃中，并将该溶液冷却至-10℃，再在其中加入4.73g氯甲酸乙酯在20ml四氢呋喃中的溶液，将混合物搅拌10分钟。然后在该温度下向溶液中滴加4.88g（R）-（+）-α-甲基苄基胺在30ml四氢呋喃中的溶液，在室温下搅拌该混合物15小时。减压去除溶剂，残余物用苯萃取。萃取液依次用10%柠檬酸水溶液、1N氢氧化钠水溶液和水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压去除溶剂，所得到的浅黄色油状物用硅胶柱色谱法，以苯和乙酸乙酯混合溶剂作洗脱液纯化成各种标题化合物（2a）和（2b）。

参照实施例2

（+）-顺式-2-氟代环丙烷羧酸（3a）;

将530g按参照实施例1制得的酰胺化合物（2a）溶于15ml浓盐酸，将该溶液于100-110℃加热5小时，同时进行搅拌。在反应混合物中加20ml水，并用乙酸乙酯萃取该混合物，然后用碳酸氢钠水溶液萃取该萃取液，用乙酸乙酯洗涤含水萃取液。用浓盐酸调节含水萃取液的pH值至5，并用乙酸乙酯萃取。萃取液用无水硫酸钠干燥并减压去除溶剂，得到标题化合物（3a），为浅黄色油。

〔α〕_D：-23.13°（C＝1.020，氯仿）

¹H-NMR（CDCl₃）δ ppm：

1.0-1.42（1H，m），1.60-2.10（2H，m），4.82（1H，dm，J＝65Hz），12.0（1H，S）

参照实施例3

（+）-顺式-2-氟代环丙烷羧酸（3b）：

将1.65g按参照实施例1制得的酰胺化合物（2b）溶于30ml浓盐酸，将该溶液在100-110℃加热5小时，同时进行搅拌。用碳酸氢钠调节反应混合物的PH至8-9，然后用氯仿洗涤。水层用浓盐酸调节PH值至4并用乙酸乙酯萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥，减压去除溶剂给出标题化合物（3b），为浅黄色油。

〔α〕_D：+21.56°（C＝1.113，氯仿）

¹H-NMR（CDCl₃），δppm：

1.0-1.42（1H，m），1.56-1.98（2H，m），4.76（1H，dm，J＝66H₂），11.32（1H，S）

参照实施例4

（+）-顺式-1-（叔丁氧基碳酰氨基）-2-氟代环丙烷（4a）：

将200mg在参照实施例2中得到的羧酸（3a）、603mg二苯基磷酰基叠氮化物和203mg三乙胺溶于5ml叔丁醇，并使溶液加热迴流4.5小时。减压去除溶剂以后，残余物用氯仿萃取。萃取物依次用10%柠檬酸水溶液，2%氢氧化钠水溶液和水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压去除溶剂，残余物经硅胶柱色谱处理，用氯仿作洗脱液，得到标题化合物（4a），为无色晶体。

熔点：73℃

〔α〕_D：+65.57°（C＝0.610，氯仿）

¹H-NMR（CDCl₃），δ ppm

0.6-1.3（2H，m），1.46（9H，S），2.48-2.74（1H，m），4.62（1H，dm，J＝65Hz），4.6-5.1（1H，宽）

参照实施例5

（-）-顺式-1-（叔丁氧基碳酰氨基）-2-氟代环丙烷（4b）：

将265mg由参照实施例3得到的羧酸（3b）、800mg二苯基磷酰基叠氮化物和270mg三乙胺溶于6ml叔丁醇，使溶液按与参照实施例4相同的方式进行反应和处理，得到标题化合物（4b）。

熔点：63℃

〔α〕_D：-60.27（C＝0.740，氯仿）

¹H-NMR（CDCl₃）δ ppm：

0.66-1.3（2H，m），1.46（9H，S），2.48-2.74（1H，m），4.58（1H，dm，J＝65Hz），4.6-5.1（1H，宽）

参照实施例6

（-）-乙基-2-〔（1，2-顺式-2-氟代环丙烷-1-基）氨基亚甲基〕-3-氧代-3-（2，4，5-三氟苯基）丙酸酯（5a）：

把2，4，5-三氟苯甲酰基乙酸乙酯（234mg）、2ml原甲酸乙酯和4ml乙酸酐混合，并将混合物在110-120℃加热2小时，同时进行搅拌。减压除去溶剂，把残余物溶于10ml二氯甲烷。

把参照实施例4得到的化合物（4a）（167mg）和5ml三氟乙酸混合，将该混合物在室温下搅拌20分钟，并在减压下蒸发至干（所得到的三氟乙酸胺盐可不经纯化使用）。把残余物溶于10ml二氯甲烷，冷却至-10℃，并在其中滴加230mg三乙胺的10ml二氯甲烷溶液。然后，把上面制得的二氯甲烷溶液滴加到该混合物中，接着在室温下搅拌过夜。溶剂在减压下蒸发至干，残余物经过使用苯和乙酸乙酯（2∶1，体积比）混合溶剂的硅胶柱色谱处理，在去除溶剂后从洗脱液中得到黄色油状物，产物用异丙醚-正己烷重结晶得到标题化合物（5a），为无色晶体。

熔点：69-70℃

〔α〕_D：-10.29°（C＝1.088，氯仿）

参照实施例7

（+）-乙基-2-〔1，2-顺式-2-氟代环丙烷-1-基）氨基亚甲基〕-3-氧代-3-（2，4，5-三氟苯基）丙酸酯（5b）：

把2，4，5-三氟苯甲酰基乙酸乙酯（337mg）、2ml原甲酸乙酯和4ml乙酸酐混合，混合物在110-120℃加热2小时，同时进行搅拌。减压去除溶剂，残余物溶于10ml二氯甲烷中。

把参照实施例5得到的化合物（4b）（240mg）和5ml三氟乙酸混合，混合物在室温下搅拌1小时，接着减压浓缩（三氟乙酸胺盐可不经纯化使用）。将残余物溶于10ml二氯甲烷中，并将溶液冷却至-10℃，滴加230mg三乙胺的10ml二氯甲烷溶液，再把上面制备的二氯甲烷溶液加入混合物中，接着在室温下搅拌过夜。减压去除溶剂，残余物经过使用苯和乙酸乙酯（2∶1，体积比）混合溶剂的硅胶柱色谱处理，从洗脱液去除溶剂后得到黄色油状物，用异丙醚-正己烷重结晶得到标题化合物（5b），为无色结晶。

熔点：69-70℃

〔α〕_D+12.09（C＝0.645，氯仿）

参照实施例8

（+）-6.7-二氟-1-（1，2-顺式-2-氟代环丙基）-4-氧代-1，4-二氢?3-羧酸酯（6a）：

将由参照实施例6中得到的化合物（5a）180mg溶于15ml无水二恶烷中，在溶液中加入200mg60%氢化钠，接着在室温下搅拌2天。把反应混合物加入到10%柠檬酸水溶液中，接着减压浓缩，残余物用氯仿萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥。减压去除溶剂，残余物用硅胶制备TLC纯化，用苯-乙酸乙酯（1∶2，体积比）作展开剂，得到标题化合物（6a），为无色结晶。

熔点：231-232℃

〔α〕_D：+27.20°（C＝0.610，氯仿）

¹H-NMR（CDCl₃）δ ppm：

1.20（3H，t，J＝7Hz），1.6-1.9（2H，m），3.28-3.56（1H，m），4.42（2H，q，J＝7Hz），5.11（1H，dm，

J＝63Hz），7.60（1H，dd，J＝11Hz δ 7Hz），8.28（1H，dd，J＝10Hz δ 11Hz），8.58（1H，s）

参照实施例9

6.7-二氟-1-（1，2-顺式-2-氟代环丙基）-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸-（-）-乙酯（6b）：

将267mg按参照实施例7所得到的化合物（5b）溶于15ml无水二恶烷，加入200mg60%的氢化钠，并将混合物在室温下搅拌2天。将反应混合物加入到10%柠檬酸水溶液中，接着减压浓缩，残余物用氯仿萃取，用无水硫酸钠干燥。减压去除溶剂，残余物用硅胶制备TLC纯化，以苯-乙酸乙酯（1∶2，体积比）作展开剂，得到标题化合物（6b），为无色结晶。

熔点：226-227℃

〔α〕：-31.36°（C＝0.610，氯仿）

¹H-NMR（CDCl₃）δppm：

1.22（3H，t，J＝7Hz），1.5-1.9（2H，m），3.26-3.52（1H，m），4.40（2H，q，J＝7Hz），5.10（1H，dm，J＝63Hz），7.58（1H，dd，J＝11Hz δ 7Hz），8.26（1H，dd，J＝10Hz δ 11Hz），8.55（1H，s）

参照实施例10

（+）-6，7-二氟-1-（1，2-顺式-2-氟代环丙基）-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸（7a）：

将106mg按参照实施例8得到的酯（6a）溶于15ml浓盐酸中，该溶液在100-110℃加热2小时，同时进行搅拌。在反应混合物中加15ml水，过滤收集沉淀，得到标题化合物（7a），为无色结晶。

熔点：265-270℃

[α]_D：+3.66°（C＝0.383，乙酸）

¹H-NMR（CDCl₃）δppm：

1.75-1.95（2H，m），3.58（1H，m），5.18（1H，dm，J＝64Hz），7.82（1H，dd，J＝12Hz，δ 7Hz），8.37（1H，dd，J＝18Hz δ 8Hz），8.94（1H，s）

参照实施例11

（-）-6，7-二氟-1-（1，2-顺式-2-氟代环丙基）-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸（7b）：

将150mg按参照实施例9得到的酯（6b）溶于10ml浓盐酸中，该溶液在110℃加热2小时，同时进行搅拌。在反应混合物中加入20ml水，混合物用氯仿萃取，萃取物用无水硫酸钠干燥，减压去除溶剂。残余物用乙醇重结晶，得到标题化合物（7b），为无色结晶。

熔点：261-264℃

[α]_D：-4.08°（c＝0.343，乙酸）

¹H-NMR（CDCl₃）δppm：

1.75-1.95（2H，m），3.58（1H，m），5.18（1H，dm，J＝64Hz），7.82（1H，dd，J＝12Hz δ 7Hz），8.37（1H，dd，J＝12Hz δ 8Hz），8.94（1H s）

实施例1

7-〔3-（S）-叔丁氧基碳酰氨基-1-吡咯烷基〕-6-氟代-1-（1，2-顺式-2-氟代环丙基）-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸（8a）：

将70mg按参照实施例10得到的羧酸（7a）、150mg（S）-3-（叔丁氧基碳酰氨基）吡咯烷、200mg三乙胺和20ml乙腈混合，混合物迴流加热4小时。减压去除溶剂，在残余物中加入10%柠檬酸水溶液，接着用氯仿萃取。萃取物用无水硫酸钠干燥，减压去除溶剂。残余物用乙酸乙酯重结晶得到标题化合物（8a），为黄色结晶。

熔点：236-239℃

[α]_D：+1.0°（c＝0.200，氯仿）

¹H-NMR（CDCl₃）δppm：

1.2-1.7（2H，m），1.46（9H，s），1.7-1.9（1H，m），2.0-2.36（1H，m），3.3-4.0（5H，m），4.2-4.4（1H，m），5.06（1H，dm，J＝68Hz），6.68（1H，d，J＝7Hz），7.84（1H，d，J＝14Hz），8.46（1H，s）

实施例2

7-〔3-（S）-叔丁氧基碳酰氨基-1-吡咯烷基〕-6-氟-1-（1，2-顺式-2-氟代环丙基）-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸（8b）：

把由参照实施例11得到的羧酸（7b）（112mg）、200mg（S）-3-（叔丁氧基碳酰氨基）吡咯烷、220mg三乙胺和15ml乙腈混合，混合物迴流加热4小时。减压去除溶剂，在残余物中加入10%柠檬酸水溶液，接着用氯仿萃取。萃取物用无水硫酸钠干燥并减压去除溶剂。残余物用乙酸乙酯重结晶得到标题化合物（8b），为黄色结晶。

熔点：242-243℃

[α]_D：-4.0°（c＝0.448，氯仿）

¹H-NMR（CDCl₃）δppm：

1.0-1.7（2H，m），1.40（9H，s），1.6-1.8（1H，m），1.9-2.1（1H，m），3.3-3.9（5H，m），4.2-4.5（1H，m），5.00（1H，dm，J＝68Hz），6.58（1H，d，J＝7Hz），7.72（1H，d，J＝14Hz），8.32（1H，s）

实施例3

7-〔3-（S）-氨基-1-吡咯烷基〕-6-氟-1-（1，2-顺式-2-氟代环丙基）-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸（9a）：

把实施例1所得到的羧酸（8a）80mg溶于10ml三氟乙酸中，搅拌20分钟后，将反应混合物在减压下蒸发至干。在残余物中加水5ml，再加入1N氢氧化钠水溶液以溶解残余物。用1N盐酸调节水层的PH值至7.5，接着用氯仿萃取，萃取物用无水硫酸钠干燥，并减压去除溶剂。残余物用乙醇重结晶得到标题化合物，为无色结晶。

熔点：248-252℃

[α]_D：-31.35°（c＝0.370，在氢氧化钠水溶液中）

¹H-NMR（CDCl₃）δppm：

1.52-1.68（2H，m），1.68-1.80（1H，m），2.05-2.15（1H，m），3.13-3.22（1H，m），3.25-3.45（2H，m），3.45-3.65（3H，m），5.12（1H，dm，J＝65Hz），6.58（1H，d，J＝7Hz），7.58（1H，d，J＝14Hz），8.29（1H，s）

实施例4

7-〔3-（S）-氨基-1-吡咯烷基〕-6-氟-1-（1，2-顺式-2-氟代环丙基）-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸（9b）：

在10ml三氟乙酸中加入80mg由实施例2得到的羧酸（8b），搅拌20分钟后，将反应混合物减压蒸发至干。在残余物中加水5ml，再加入1N氢氧化钠水溶液溶解残余物。用1N盐酸调节水层的PH值至7.5，接着用氯仿萃取。萃取物用无水硫酸钠干燥，减压去除溶剂。用乙醇重结晶得到标题化合物（9b），为无色结晶。

熔点：236-240℃

[α]_D：+23.72（c＝0.413，在氢氧化钠水溶液中）

¹H-NMR（CDCl₃）δppm：

1.55-1.69（2H，m），1.69-1.77（1H，m），2.07-2.15（1H，m），3.15-3.22（1H，m），3.37-3.47（2H，m），3.52-3.58（2H，m），3.58-3.66（1H，m），5.13（1H，dm，J＝65Hz），6.62（1H，d，J＝7Hz），7.61（1H，d，J＝14Hz），8.30（1H，s）

参照实施例12

2-〔（1，2-顺式-2-氟-1-环丙基）氨基〕-亚甲基〕-3-氧代-3-（3-氯-2，4，5-三氟苯基）-丙酸（-）-乙酯（10a）：

将3-氯-2，4，5-三氟苯甲酰基乙酸乙酯（1.5g）、6ml原甲酸乙酯和10ml乙酸酐混合，将混合物在110-120℃加热1.5小时，同时搅拌。反应混合物在减压下浓缩至干，残余物溶于5ml二氯甲烷中。

把7ml三氟乙酸用冰冷却，并且把480mg（+）-顺式-1-（叔丁氧基碳酰氨基）-2-氟代环丙烷（4a）溶于其中。溶液在室温搅拌20分钟，接着减压蒸发至干。残余物悬浮于10ml二氯甲烷中，并在冰冷却下加入3ml三乙胺。搅拌20分钟后，加入前面制备的二氯甲烷溶液，并将混合物搅拌1小时。反应混合物用水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压去除溶剂，残余物用快速柱色谱（flash Column Chromatography）处理，用苯和乙酸乙酯混合溶剂（5∶1，体积比）作洗脱液。减压去除溶剂，残余物用异丙醚洗涤得到620mg标题化合物（10a）。

熔点：98-100℃

[α]_D：-6.66°（c＝0.998，氯仿）

元素分析，C₁₅H₁₂ClF₄NO₃：

计算值（%）：C 49.26;H 3.31;N 3.83

实测值（%）：C 49.39;H 3.22;N 3.86

¹H-NMR（CDCl₃）δppm：

0.95，1.08（3H，1∶2.5，各为t，J＝7HZ），1.0-1.5（2H，m），2.8-3.15（1H，m），4.03，4.07（2H，1∶2.5，各为q，J＝7Hz），4.78（1H，dm，J＝65Hz），7.13（1H，ddd，J＝5.9，8.6，δ 9.5Hz），8.20，8.25（1H，1∶2.5，各为d，J＝14HZ）

参考实施例13

（+）-2-〔（1，2-顺式-2-氟-1-环丙基）氨基〕亚甲基〕-3-氧代-3-（3-氯-2，4，5-三氟苯基）丙酸（10b）：

将3-氯-2，4，5-三氟苯甲酰基乙酸乙酯（1.5g），6ml原甲酸乙酯和10ml乙酸酐混合，在搅拌下于110-120℃将混合物加热1.5小时，于减压下将反应混合物浓缩至干并将残留物溶于10ml二氯甲烷中。

将10ml三氟乙酸用冰冷却并将1.12g（-）-顺式-1-（叔-丁氧羰基-氨基）-2-氟环丙烷（4b）溶于其中。于室温下搅拌20分钟后，将混合物于减压下蒸发至于，将残留物悬浮于20ml二氯甲烷中并于冰冷却下将2.0g三乙胺加入到该悬浮液中。将上述制备好的二氯甲烷溶液加入其中，随后搅拌1小时。将反应混合物用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。于减压下除去溶剂，将残留物通过快速柱色谱，用苯和乙酸乙酯（体积比4∶1）的混合溶剂洗脱。于减压下除去洗脱液的溶剂。残留物用二异丙基醚-正己烷洗涤得到1.74g标题化合物的结晶（10b）。

熔点：99-100℃

[α]_D：+6.70°（c＝0.895，氯仿）

元素分析：C₁₅H₁₂ClF₄NO₃：

计算值（%）：C 49.26;H 3.31;N 3.83

测定值（%）：C 49.41;H 3.60;N 4.06

¹H-NMR（CDCl₃）δppm：

0.95，1.08（3H，1∶2.5，每个均为t，J＝7HZ），1.0-1.5（2H，m），2.8-3.15（1H，m），4.03，4.07（2H，1∶2.5，每个均为q，J＝7Hz），4.78（1H，dm，J＝65Hz），

7.13（1H，ddd，J＝5.9，8.6，δ 9.5Hz），8.20，8.25（1H，1∶2.5，每个均为d，J＝14HZ）

参考实施例14

（+）-8-氯-6，7-二氟-1-（1，2-顺式-2-氟-1-环丙基）-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯（11a）

将参考实施例12制备的620mg化合物（10a）溶于7ml无水二恶烷中，再将80mg60%的氢化钠加入该溶液中，随后于室温下搅拌1小时。将乙酸乙酯加入到上述反应混合物中并用10%柠檬酸水溶液及水相继洗涤混合物。用无水硫酸钠干燥有机相后于减压下除去溶剂。用正己烷洗涤残留物得到551mg标题化合物（11a），是无色晶体。

熔点：181-184℃

[α]_D：+45.1°（c＝1.18，氯仿）

元素分析：C₁₅H₁₂ClF₄NO₃：

计算值（%）：C 52.12;H 3.21;N 4.05

测定值（%）：C 52.09;H 3.33;N 4.01

¹H-NMR（CDCl₃）δppm：

1.40（3H，t，J＝7HZ），1.4-1.9（2H，m），4.08（1H，m），4.39（2H，q，J＝7HZ），4.90（1H，dm，J＝65Hz），8.24（1H，dd，J＝10 δ 11Hz）

参考实施例15

（-）-8-氯-6，7-二氟-1-（1，2-顺式-2-氟-1-环丙基）-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯（11b）：

将560mg用无水正己烷洗涤两次的60%氢化钠悬浮于10ml无水二恶烷中，将该悬浮液加入到溶于20ml无水二恶烷的1.70g化合物（10b）的溶液中，随后于室温下搅拌2小时。于减压下除去溶剂并往残留物中加入0.1N盐酸，过滤收集沉淀出的结晶，相继用水和乙醚洗涤，减压干燥得到1.44g标题化合物（11b）是无色晶体。

熔点：174℃

[α]_D：-45.3°（c＝1.05，氯仿）

元素分析：C₁₅H₁₁ClF₄NO₃：

计算值（%）：C 52.12;H 3.21;N 4.05

测定值（%）：C 51.80;H 3.45;N 4.15

¹H-NMR（CDCl₃）δppm：

1.40（3H，t，J＝7HZ），1.4-1.9（2H，m），4.08（1H，m），4.39（2H，q，J＝7HZ），4.90（1H，dm琂＝65Hz），8.24（1H，dd，J＝10 δ 11Hz）

IR（KBr）;ν_maxcm^-1：3100，2998，1731，1638，1614，1470，1317

参考实施例16

（+）-8-氯-6，7-二氟-1-（1，2-顺式-2-氟-1-环丙基）-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸（12a）

将酯（11a）（540mg），5ml浓盐酸和5ml乙酸混合，并于搅拌下于120-130℃将混合物加热2小时，往反应混合物中加50ml水，过滤收集沉淀出的结晶，相继用水和乙醚洗涤，减压干燥得到420mg标题化合物（12a），是无色晶体。

熔点：170-171℃

[α]_D：+30.4°（c＝0.54，氯仿）

元素分析：C₁₃H₇ClF₃NO₃：

计算值（%）：C 49.16;H 2.22;N 4.41

测定值（%）：C 49.21;H 2.49;N 4.27

¹H-NMR（CDCl₃）δppm：

1.3-2.0（2H，m），4.12-4.34（1H，m），4.95（1H，dm，J＝63Hz），8.27（1H，dd，J＝8 δ 8Hz），8.87，8.89（1H，每个均为S，裂分1∶1）

参考实施例17

（-）-8-氯-6，7-二氟-1-（1，2-顺式-2-氟-1-环丙基）-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸（12b）

将酯（11b）（1.40g）和10ml浓盐酸混合并在搅拌下于110℃将混合物加热2.5小时，将50ml水加到该反应混合物中，过滤收集沉淀出的结晶，用水和乙醚洗涤，减压干燥得到1.16g标题化合物，是无色晶体。

熔点：177-182℃

[α]_D：-26.8°（c＝0.90，氯仿）

元素分析：C₁₃H₇ClF₃NO₃：

计算值（%）：C 49.16;H 2.22;N 4.41

测定值（%）：C 49.28;H 2.40;N 4.66

¹H-NMR（CDCl₃）δppm：

实施例5

（+）-7-〔3-（S）-氨基-1-吡咯烷基〕-8-氯-6-氟-1-（1，2-顺式-2-氟-1-环丙基）-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸（13a）

将5ml三氟乙酸用冰冷却并将230mg3-（S）-1-叔-丁氧羰基-3（叔-丁氧羰基氨基）吡咯烷溶于其中，随后于室温下搅拌20分钟，于减压下将反应混合物蒸干并将残留物溶于15ml乙腈中。将170mg羧酸（12a）和400mg三乙胺加入到上述溶液中，随后回流6.5小时，于减压下将反应混合物蒸干并往残留物中加入1N盐酸，用氯仿洗涤反应混合物，用1N氢氧化钠水溶液将水相的pH调至12，再用氯仿洗涤。用盐酸将水相的pH调至7.6并用氯仿提取。提取液用无水硫酸钠干燥并蒸发溶剂。残留物用氨水-乙醇重结晶得到138mg标题化合物（13a），是无色晶体。

熔点：214-217℃（伴随分解）

[α]_D：+120.8°（c＝0.475，0.1N NaOH水溶液）

元素分析：C₁₇H₁₆ClF₂N₃O₃·1/2H₂O：

计算值（%）C 51.98;H 4.36;N 10.70

测定值（%）C 52.07;H 4.71;N 10.72

¹H-NMR（NaOD）δ ppm：

1.28（1H，dm，J＝27Hz），1.69-1.78（2H，m），3.39-3.42（1H，m），3.51-3.61（3H，m），3.69-3.72（1H，m），4.13-4.17（1H，m），4.99（1H，dm，J＝70Hz），7.72（1H，d，J＝14Hz），8.44，8.45（1H，每个都为S，裂分，1∶1）

实施例6

（-）-7-〔3-（S）-氨基-1-吡咯烷基〕-8-氯-6-氟-1-（1，2-顺式-2-氟-1-环丙基）-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸（13a）

将5ml三氟乙酸用冰冷却并将230mg3-（S）-叔-丁氧羰基-3-（叔-丁氧羰基氨基）吡咯烷溶于其中，随后于室温下搅拌20分钟。于减压下将反应混合物蒸发至干，残留物溶于15ml乙腈中。将170mg羧酸（12b）和400mg三乙胺加入到上述溶液中并将混合物加热回流6.5小时，于减压下将反应混合物蒸干，往残留物中加入1N盐酸并用氯仿洗涤反应混合物，用1N氢氧化钠水溶液调节水相至pH12，再用盐酸调节水相至pH为7.6并用氯仿提取。用无水硫酸钠干燥提取液并蒸发溶剂。残留物用氨水-乙醇重结晶得到158mg标题化合物（13b），是无色晶体。

熔点：247-252℃（伴随分解）

[α]_D：-94.7°（c＝0.378，0.1N HaOH水溶液）

元素分析：C₁₇H₁₆ClF₂N₃O₃·H₂O：

计算值（%）C 50.82;H 4.52;N 10.46

测定值（%）C 50.97;H 5.14;N 10.42

¹H-NMR（NaOD）δppm：

1.32（1H，dm，J＝27Hz），1.73-1.80（2H，m），2.15-2.19（1H，m），3.19-3.22（1H，m），3.45-3.50（1H，m），3.58-3.62（1H，m），3.85-3.88（2H，m），4.16-4.20（1H，m），4.99（1H，dm，J＝63Hz），7.76（1H，d，J＝14Hz），8.54，8.44（1H，每个均为S，裂分，1∶1）

参考实施例18

（-）2-〔〔（1，2-顺式-2-氟-1-环丙基）氨基-亚甲基〕-3-氧代-3-（2，3，4，5-四氟-6-硝基苯基）丙酸乙酯（14a）

将2，3，4，5-四氟-6-硝基苯甲酰基乙酸乙酯（1.5g），6ml原甲酸乙酯和10ml乙酸酐混合，将混合物于120℃下加热2小时，将反应混合物浓缩至干并将残留物溶于10ml二氯甲烷中。

将10ml三氟乙酸用冰冷却并将1.1g（+）-顺式-1-（叔-丁氧羰基氨基）-2-氟环丙烷（4a）溶于其中。将该溶液于室温下搅拌20分钟，随后在减压下蒸干，将残留物悬浮于20ml二氯甲烷中并在冰冷却下加入2.0三乙胺，随后搅拌20分钟。将上述制备好的二氯甲烷溶液加入其中随后搅拌30分钟，用水洗涤反应混合物并用无水硫酸钠干燥，减压下除去溶剂，残留物通过快速柱色谱，用苯作洗脱剂。将化合物（14a）的馏分合并于减压下除去溶剂，残留物用正己烷洗涤得到1.57g标题化合物（14a）的晶体。

熔点：99-100℃

（α〕_D：-10.3°（C＝1.25氯仿）

元素分析：（C₁₅H₁₁F₅N₂O₅）

计算值（%）：C45.70;H2.81;N7.10

测定值（%）：C45.60;H3.01;N7.03

¹H-NMR（CDCl₃）δ ppm：

1.10（3H，t，J＝7Hz），1.2-1.55（2H，m），2.88-3.16（1H，m），4.09（2H，q，J＝7Hz），4.45（1H，dm，J＝63Hz），8.29（1H，d，J＝14Hz）

IR（KBr）：ν_maxcm^-1：3454 1734，1626，1566，1521，1482

参考实施例19

（+）2-〔〔（1，2-顺式-2-氟-1-环丙基）氨基〕-亚甲基〕-3-氧代-3-（2，3，4，5-四氟-6-硝基苯基）丙酸乙酯（14b）

将2，3，4，5-四氟-6-硝基苯甲酰基乙酸乙酯（1.5g），6ml原甲酸乙酯和10ml乙酸酐混合，并在搅拌下于110-120℃将混合物加热1小时，将反应混合物浓缩至干并将残留物溶解于10ml二氯甲烷中。

将10ml三氟乙酸用冰冷却并将1.10g（-）-顺式-1-（叔-丁氧羰基氨基）-2-氟-环丙烷（4b）溶于其中，随后于室温下搅拌20分钟，将反应混合物于减压下蒸干，并将残留物悬浮于20ml二氯甲烷中。于冰冷却下往悬浮液中加入1.8g三乙胺，随后搅拌20分钟。将上述制备好的二氯甲烷溶液加入到该混合物中，随后搅拌2小时。用水洗涤反应混合物并用无水硫酸钠干燥。于减压下除去溶剂。残留物通过快速柱色谱，用苯作洗脱剂。合并产品（14b）的馏分并于减压下除去溶剂，用正己烷洗涤残留物得到1.50g标题化合物（14b）的晶体。

熔点：98-100℃

[α]_D：-10.1°（c＝2.09，氯仿）

元素分析 C₁₅H₁₁F₅N₂O₅

计算值（%）：C 45.70;H 2.81;N 7.10

测定值（%）：C 45.77;H 3.38;N 7.18

¹H-NMR（CDCl₃）δ ppm：

1.10（3H，t，J＝7Hz），1.2-1.5（2H，m），2.88-3.12（1H，m），4.09（2H，q，J＝7Hz），4.45（1H，dm，J＝63Hz），8.30（1H，d，J＝14Hz）

IR（KBr）：ν_maxcm^-1：3454 1695，1638，1554，1515

参考实施例20

（+）-6，7，8-三氟-1-（1，2-顺式-2-氟-1-环丙基）-5-硝基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯（15a）

将用正己烷洗过两次的580mg60%氢化钠悬浮于20ml无水二恶烷中，再将该悬浮液加入到1.90g化合物（14a）的20ml无水二恶烷溶液中。于室温下将混合物搅拌1小时并于减压下从反应混合物中除去溶剂，往残留物中加入0.1N盐酸。过滤收集所生成的结晶并相继用水和乙醚洗涤，于减压下干燥得到1.65g标题化合物（15a），是无色晶体。

熔点：172-176℃

[α]_D：+10.7°（c＝1.12，氯仿）

元素分析 C₁₅H₁₀F₄N₂O₅

计算值（%）：C 48.14;H 2.69;N 7.49

测定值（%）：C 48.29;H 2.78;N 7.20

¹H-NMR（CDCl₃）δ ppm：

1.36（3H，t，J＝7Hz），1.4-1.92（2H，m），3.80-4.08（1H，m），4.34（2H，q，J＝7Hz），.4.99（1H，dm，J＝63Hz），8.55（1H，s）

IR（KBr）：ν_maxcm^-1：3454 1734，1626，1566，1521 1482

参考实施例21

（-）-6，7，8-三氟-1-（1，2-顺式-2-氟-1-环丙基）-5-硝基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯（15b）

将用正己烷洗过两次的440mg60%氢化钠悬浮于10ml无水二恶烷中，将该悬浮液加入到1.45g化合物（14b）的20ml无水二恶烷溶液中，随后于室温搅拌30分钟。减压从反应混合物中除去溶剂，往残留物中加0.1N盐酸，过滤收集生成的结晶，相继用水和乙醚洗涤，减压干燥得到1.18g标题化合物（15b），是无色晶体。

熔点：171-175℃

[α]_D：-11.1°（c＝0.27，氯仿）

元素分析分析 C₁₅H₁₀F₄N₂O₅

计算值（%）C 48.14;H 2.69;N 7.49

测定值（%）C 48.44;H 3.17;N.7.48

¹H-NMR（CDCl₃）δ ppm：

1.36（3H，t，J＝7Hz），1.4-1.92（2H，m），3.74-4.02（1H，m），4.36（2H，q，J＝7Hz），4.94（1H，dm，

J＝62Hz），8.54（1H，s）

IR（KBr）：ν_maxcm^-1：1731，1626，1566，1485，1323，1275

参考实施例22

（+）-5-氨基-6，7，8-三氟-1-（1，2-顺式-2-氟-1-环丙基）-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯（16a）

将硝基化合物（15a）（1.60g），6ml阮内镍和200ml乙醇混合，于氢气氛中将混合物震动2.5小时。用硅藻土过滤除去催化剂并于减压下浓缩滤液，残留物通过硅胶柱色谱，用氯仿作洗脱剂。合并产品（16a）的馏分，然后减压除去溶剂。用乙醇将残留物重结晶得到770mg标题化合物（16a），是浅黄色结晶。

熔点：190-191℃

〔α〕_D：+26.0°（C＝0.76，氯仿）

元素分析 C₁₅H₁₂F₄N₂O₃

计算值（%）：C 52.33;H 3.51;N 8.14

测定值（%）：C 52.13;H 3.95;N 8.13

¹H-NMR（CDCl₃）δ ppm：

1.39（3H，t，J＝7Hz），1.4-1.8（2H，m），3.60-3.88（1H，m），4.38（2H，q，J＝7Hz），4.87（1H，dm，J＝63Hz），6.8-7.1（2H，m），8.37（1H，s）

IR（KBr）：ν_maxcm^-1：3436，1683，1653，1557，1461，1284

参考实施例23

（-）-5-氨基-6，7，8-三氟-1-（1，2-顺式-2-氟-1-环丙基）-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯（16b）

将硝基化合物（15b）（1.60g），3ml阮内镍和120ml乙醇混合，于氢气氛下将混合物振荡4.5小时，用硅藻土过滤除去催化剂并减压浓缩滤液。将残留物通过硅胶柱色谱，用氯仿作洗脱剂，合并产品（16b）的馏分并减压除去溶剂，用乙醇将残留物重结晶得到620mg标题化合物（16b），是浅黄色晶体。

熔点：191-193℃

〔α〕_D：-25.9°（C＝0.65，氯仿）

元素分析 C₁₅H₁₂F₄N₂O₃

计算值（%）：C 52.33;H 3.51;N 8.14

测定值（%）：C 52.16;H 3.54;N 8.08

¹H-NMR（CDCl₃）δ ppm：

1.39（3H，t，J＝7Hz），1.4-1.8（2H，m），3.60-3.88（1H，m），4.38（2H，q，J＝7Hz），4.87（1H，dm，J＝63Hz），6.8-7.1（2H，m），8.38（1H，s）

IR（KBr）：ν_maxcm^-1：3436，1683，1653，1593，1464，1284

参考实施例24

5-氨基-6，7，8-三氟-1-（1，2-顺式-2-氟-1-环丙基）-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸（17a）

将酯（16a）（750mg）和10ml浓盐酸混合并于搅拌下将混合物于100℃加热2小时。往反应混合物中加20ml水并过滤收集沉淀出的结晶，得到610mg标题化合物（17a），是无色晶体。

熔点：297-300℃

元素分析：C₁₃H₈F₄N₂O₃

计算值（%）：C 49.38;H 2.55;N 8.86

测定值（%）：C 49.43;H 2.91;N 8.84

¹H-NMR（DMSO-d₆）δ ppm：

1.4-2.1（2H，m），3.9-4.2（1H，m），5.08（1H，dm，J＝65Hz），7.72（1H，s），8.62（1H，s）

IR（KBr）：ν_maxcm^-1：3448，3334，1725，1656，1596，1566，1518

参考实施例25

5-氨基-6，7，8-三氟-1-（1，2-顺式-2-氟-1-环丙基）-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸（17b）

将酯（16b）（588mg）和10ml浓盐酸混合，于搅拌下将混合物于100-110℃加热2小时，往反应混合物中加20ml水，过滤收集沉淀出的结晶得到514mg标题化合物（17b），是无色晶体。

熔点：295-300℃

元素分析 C₁₃H₈F₄N₂O₃

计算值（%）：C 49.38;H 2.55;N 8.86

测定值（%）：C 49.41;H 2.81;N 8.88

¹H-NMR（CDCl₃）δ ppm：

IR：ν_maxcm^-1：3448，3334，1725，1656，1596，1566，1518

实施例7

（-）-5-氨基-7-〔3-（S）-氨基-1-吡咯烷基〕-6，8-二氟-1-（1，2-顺式-2-氟-1-环丙基）-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸（18a）

将5ml三氟乙酸用冰冷却，将230mg3-（S）-1-叔-丁氧羰基-3-（叔-丁氧羰基氨基）吡咯烷溶于其中，随后于室温搅拌30分钟，减压将反应混合物蒸干并将残留物溶于25ml乙腈中，往该溶液中加160mg羧酸（17a）和400mg三乙胺并将混合物回流加热12小时。减压将反应混合物蒸干，往残留物中加1N盐酸，用氯仿洗涤混合物后，用1N氢氧化钠水溶液将其水相的pH调至12，随后再用氯仿洗涤，再用盐酸将水相的pH调至7.6，随后用氯仿提取，用无水硫酸钠干燥提取液并减压除去溶剂。用氨水-乙醇将残留物重结晶得到128mg标题化合物（18a），是无色晶体。

熔点：224-230℃

〔α〕_D：-4.72°（C＝0.888，0.1N NaOH水溶液）

元素分析 C₁₇H₁₇F₃N₄O₃

计算值（%）：C 53.40;H 4.48;N 14.65

测定值（%）：C 53.28;H 4.08;N 14.54

¹H-NMR（NaOD））δ ppm：

1.47-1.58（1H，m），，1.67-1.78（2H，m），2.07-2.11（1H，m），3.28-3.44（1H，m），3.48-3.52（1H，m），3.60-3.66（1H，m），3.71-3.78（2H，m），4.92（1H，dm，J＝72Hz），8.18（1H，s）

IR：ν_maxcm^-1：3400，1728，1635，1605，1518，1433，1350，1308

实施例8

（+）-5-氨基-7-〔3-（S）-氨基-1-吡咯烷基〕-6，8-二氟-1-（1，2-顺式-2-氟-1-环丙基）-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸（18b）

将5ml三氟乙酸用冰冷却，将230mg3-（S）-1-叔-丁氧羰基-3（叔-丁氧羰基氨基）吡咯烷溶于其中，随后于室温搅拌30分钟，减压将反应混合物蒸干并将残留物溶于25ml乙腈中，往该溶液中加160mg羧酸（17b）和400mg三乙胺并将混合物回流加热12小时，减压将反应混合物蒸干，往残留物中加1N盐酸，用氯仿洗涤该混合物后，用1N氢氧化钠水溶液将水相调至pH12，随后用氯仿洗涤，再用盐酸将水相调至pH7.6，随后用氯仿提取。用无水硫酸钠干燥提取液并减压除去溶剂，残留物用氨水-乙醇重结晶得到68mg标题化合物（18b），是无色晶体。

熔点：214-217℃

〔α〕_D：+31.3°（C＝0.268，0.1N NaOH水溶液）

元素分析 C₁₇H₁₇F₃N₄O₃·1/2H₂O：

计算值（%）：C 52.18;H 4.64;N 14.32

测定值（%）：C 52.22;H 4.93;N 14.23

¹H-NMR（NaOD）δ ppm：

1.48-1.58（1H，m），，1.66-1.79（2H，m），2.06-2.12（1H，m），3.29-3.32（1H，m），3.48-3.52（1H，m），3.60-3.64（1H，m），3.70-3.78（2H，m），4.92（1H，dm，J＝72Hz），8.19（1H，s）

IR：ν_maxcm^-1：3490，1716，1635，1521，1437，1356，1305

参考实施例26

光学活性7-氨基-5-氮杂螺-〔2，4〕庚烷的合成

1）5-〔（1R）-苯乙基〕-4，7-二氧-5-氮杂螺〔2，4〕庚烷（19）：

往10.4g乙酰乙酸乙酯中加15g1，2-二溴乙烷，23g碳酸钾和150ml N，N-二甲基甲酰胺（DMF），并将混合物于室温搅拌2天，过滤除去不溶物并减压将滤液蒸干，往残留物中加水再用氯仿提取，用无水硫酸钠干燥氯仿提取液并减压除去溶剂，减压蒸馏得到的浅黄色油状物，得到7.5g1-乙酰基-1-环丙烷羧酸乙酯，沸点70-71℃/2-3mmHg。

¹H-NMR（CDCl₃）δ ppm：

1.30（3H，t，J＝7Hz），1.48（4H，s），2.49（3H，s），4.24（2H，q，J＝7Hz）

将35.7g上面得到的化合物溶于200ml乙醇中，室温于搅拌下将40g溴滴入该溶液中，室温下继续搅拌2小时，减压除去过量的溴及溶剂，得到1-溴乙酰基-1-环丙烷羧酸乙酯，不用进一步提纯将其溶于200ml乙醇中。于搅拌及冰冷却下在1小时内同时将33g R-（+）-1-苯基乙胺和27g三乙胺滴入上述溶液中，加完后，使反应温度升至室温并于室温下继续搅拌2天。过滤除去不溶物并减压从滤液中除去乙醇。将残留物溶于300ml乙酸乙酯中，将该溶液相继依次用1N盐酸，饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥有机相并减压除去溶剂。将残留物通过200g硅胶柱，用0-2%的甲醇氯仿洗脱，得到标题化合物（19），是无色晶体。

熔点：98-103℃

¹H-NMR（CDCl₃）δ ppm：

1.62（3H，d，J＝7.2Hz），3.5（1H，d，J＝18Hz），3.9（1H，d，J＝18Hz），5.82（1H，q，J＝7.2Hz），7.36（5H，s）

2）5-〔（1R）-苯乙基〕-7-羟亚胺基-4-氧-5-氮杂-螺〔2，4〕庚烷（20）：

往3.35g化合物（19）中加1.6g羟胺盐酸盐，2.3g三乙胺和80ml乙醇，于室温将混合物搅拌2小时，减压除去溶剂并往残留物中加入氯仿。将混合物相继用10%柠檬酸水溶液及饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥有机相，减压除去溶剂得到3.5g标题化合物（20）是无色晶体。

熔点：188-194℃

¹H-NMR（CDCl₃）δ ppm：

1.2-1.4（2H，m），1.53（3H，d，J＝7.2Hz δ 2H，m），3.8（1H，d，J＝18Hz），4.16（1H，d，J＝18Hz），5.63（1H，q，J＝7.2Hz），7.32（5H，s）

3）7-氨基-4-氧-5〔（1R）-苯乙基〕-5-氮杂螺〔2，4〕庚烷（21a、21b）：

往150ml甲醇中加3.5g化合物（20）和7.5ml阮内镍，催化还原于室温下进行12小时，过滤除去催化剂后减压从滤液中除去溶剂。残留物通过100g硅胶柱，用5%甲醇/氯仿混合溶剂洗脱，从前面馏分中得到1.0g标题化合物（21b），从较后馏分中得到0.8g标题化合物（21a），均为无色油状物。

化合物（21b）：

¹H-NMR（CDCl₃）δ ppm：

0.8-1.4（4H，m），1.52（3H，d，J＝7Hz），2.87（1H，dd，J＝10，δ 3Hz），3.3-3.9（2H，m），4.27（2H，br.s），5.42（1H，q，J＝7Hz），7.29（5H，s）

化合物（21a）：

¹H-NMR（CDCl₃）δ ppm：

0.6-1.3（4H，m），1.40（2H，s），1.53（3H，d，J＝7.2Hz），2.99（1H，dd，J＝12.8，δ 7.2Hz），3.15-3.45（2H，m），5.52（1H，q，J＝7.2Hz），7.30（5H，s）

4）7-氨基-5-〔（1R）-苯乙基〕-5-氮杂螺〔2，4〕庚烷（22a、22b）：

往50ml无水四氢呋喃中加入1.0g化合物（21b）和500mg氢化铝锂，并将混合物回流17小时。冷后，依次相继将0.5ml水，0.5ml15%氢氧化钠水溶液及1.5ml水加进反应混合物中，随后于室温充分搅拌30分钟，过滤除去不溶物并用四氢呋喃洗涤，将滤液和洗涤液合并并干燥，减压除去溶剂得到940mg标题化合物（22b），是浅黄色油状物。依同样方法，从800mg化合物（21a）可得到755mg标题化合物（22a）。化合物（22b）：

¹H-NMR（CDCl₃）δ ppm：

0.2-0.8（4H，m），1.35（3H，d，J＝6.6Hz），1.6-2.0（2H，br.m），2.2-3.1（4H，m），3.24（1H，q，J＝6.6Hz），3.5-3.9（1H，m），7.28（5H，br.s）

化合物（22a）：

¹H-NMR（CDCl₃）δ ppm：

0.3-0.9（4H，m），1.36（3H，d，J＝6.7Hz），1.8-2.2（2H，m），2.2-3.2（4H，m），3.24（1H，q，J＝6.7Hz），3.6-3.9（1H，m），7.28（5H，br.s）

5）7-（叔-丁氧羰基氨基）-5-〔（1R）-苯乙基〕-5-氮杂螺〔2，4〕庚烷（23a、23b）：

往20ml无水四氢呋喃中加764mg化合物（22b）和1.3g Boc-ON〔Boc-ON;2-（叔丁氧羰氧亚氨基〕-2-苯基乙腈，

〕，于室温将混合物搅拌4小时，将乙酸乙酯加到反应混合物中，并将混合物用1N氢氧化钠水溶液洗两次，然后用水洗一次，随后用10%柠檬酸水溶液提取，将含水的提取液用乙酸乙酯洗一次，并于冷却下将15%氢氧化钠水溶液加到水相中使呈碱性。将混合物用氯仿提取三次再用饱和氯化钠水溶液洗涤有机相，然后干燥。减压除去溶剂，残留物通过硅胶柱色谱（硅胶20g，洗脱剂∶氯仿∶甲醇＝20∶1，10∶1），得到690mg标题化合物（23b）。将此化合物静置使结晶析出，随后用正己烷洗涤。以同样方法获得标题化合物（23a）。化合物（23b）（无色晶体）：

熔点：103-105℃

〔α〕_D：-15.2°（C＝1.475，氯仿）

¹H-NMR（CDCl₃）δ ppm：

0.4-0.9（4H，m），1.36（3H，d，J＝7.2Hz），1.44（9H，s），2.42（2H，AB q，J＝10.2Hz），2.79（2H，d，J＝5.6Hz），3.24（1H，q，J＝7.2Hz），3.6-4.0（1H，m），4.6-5.1（1H，br.d），7.28（5H，s）

元素分析：C₁₉H₂₈N₂O₂：

计算值（%）：C 72.12;H 8.92;N 8.85

测定值（%）：C 71.63;H 9.07;N 8.64

化合物（23a）（无色晶体）：

熔点：94-97℃

〔α〕_D：+47.6°（C＝0.89，氯仿）

¹H-NMR（CDCl₃）δ ppm：

0.4-0.9（4H，m），1.33（3H，d，J＝6.6Hz），1.40（9H，s），2.29（1H，d，J＝9Hz），2.44（1H，dd，J＝10.8 δ 3.6Hz），2.77（1H，d，J＝9Hz），2.88（1H，dd，J＝10.8 δ 5.3Hz），3.22（1H，q，J＝6.6Hz），3.6-3.9（1H，m），4.7-5.2（1H，br.d），7.27（5H，s）

元素分析：C₁₉H₂₈N₂O₂：

计算值（%）：C 72.12;H 8.92;N 8.85

测定值（%）：C 71.86;H 9.36;N 8.68

6）7-叔丁氧羰基氨基-5-氮杂螺〔2，4〕庚烷（24a、24b）

往30ml乙醇中加650mg化合物（23b）和500mg载于碳上的水合钯，于4.2大气压及加热条件下进行催化还原。6小时后过滤除去催化剂，减压除去溶剂，将乙酸乙酯加入到油状残留物中，随后用10%柠檬酸水溶液提取两次，加15%氢氧化钠水溶液使含水的提取液呈碱性，然后用氯仿提取三次，用水洗涤氯仿相并干燥，减压除去溶剂得到440mg标题化合物（24b）的粗产品。标题化合物（24a）以上述同样方法被得到。化合物（24b）和（24a）的NMR-谱图彼此完全相同。

化合物（24）：

¹H-NMR（CDCl₃）δ ppm：

0.4-1.0（4H，m），1，42（9H，s），2.71（1H，d，J＝10.2Hz），2.92（1H，dd，J＝10.8 δ 3.6Hz），3.01

（1H，d，J＝10.2Hz），3.33（1H，dd，J＝10.8 δ 5.4Hz），3.5-3.9（1H，m），5.0-5.4（1H，br，d）

实施例9

7-（7-叔-丁氧羰基氨基-5-氮杂螺〔2，4〕庚烷-5-基）-8-氯-6-氟-1-（1，2-顺式-2-氟-1-环丙基）-1，4-二氢-4氧代喹啉-3-羧酸（25bb）：

将160mg8-氯-6，7-二氟-1-（1，2-顺式-2-氟-1-环丙基）-1，4-二氢-4氧代喹啉-3-羧酸（12b），150mg胺化合物（24b）和0.5ml三乙胺溶于0.6ml乙腈中，将溶液回流加热5小时。冷后过滤收集沉出的无色结晶，减压除去母液中的溶剂，残留物用硅胶制备TLC提纯，展开剂为氯仿-甲醇（体积比5∶1），将提纯的产物和上述得到的晶体合并得255mg标题化合物（25bb）

熔点：213-218℃

¹H-NMR（CDCl₃）δ ppm：

0.6-1.0（6H，m），1.45（9H，s），7.99（1H，d，J＝13.1Hz），8.74，8.78（每个均为0.5H，s）

实施例10

（-）-7-（7-氨基-5-氮杂螺〔2，4〕庚烷-5-基〕-8-氯-6-氟-1-（1，2-顺式-2-氟-1-环丙基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸（26bb）

往255mg实施例9得到的Boc-化合物（25bb）中于冰冷却下加入0.5ml茴香醚和10ml三氟乙酸。温热至室温后将混合物搅拌30分钟，减压除去溶剂，往残留物中加1N氢氧化钠水溶液调节pH至11-12，用氯仿将该碱性水溶液洗涤两次。用浓盐酸和10%柠檬酸水溶液调水相pH至7并用氯仿提取三次，提取液用水洗并用无水硫酸钠干燥减压除去溶剂，用乙醇-浓氨水重结晶所得固体，为142mg标题化合物（26bb），是无色晶体。

熔点：127-140℃（伴随分解）

〔α〕_D：-199.2°（C＝0.24，1N NaOH）

元素分析 C₁₉H₁₈N₃O₃F₂Cl·1/4H₂O：

计算值（%）：C 55.08;H 4.50;N 10.14

测定值（%）：C 54.86;H 4.80;N 10.03

实施例11

化合物（26ab）的合成：

用实施例9和10所述的同样方法，可从化合物（12a）及化合物（24b）得到化合物（26ab）

熔点：123-128℃（伴随分解）

〔α〕_D：+21.5°（C＝0.195，1N NaOH）

元素分析：C₁₉H₁₈N₃O₃F₂Cl·1/2H₂O：

计算值（%）：C 54.49;H 4.57;N 10.03

测定值（%）：C 54.33;H 4.73;N 9.81

实施物12

化合物（26a）的合物

用实施例9和10所述的同样方法可从化合物（12b）和化合物（24a）合成化合物（26a）

熔点：121-127℃（伴随分解）

〔α〕_D：-21.1°（C＝0.275，1N NaOH）

元素分析：C₁₉H₁₈N₃O₃F₂Cl·1/2H₂O：

计算值（%）：C 54.49;H 4.57;N 10.03

测定值（%）：C 54.77;H 4.43;N 9.86

实施例13

化合物（26aa）的合成

用实施例9及10中所述的相同方法可从化合物（12a）及化合物（24a）合成化合物（26aa）

熔点：126-145℃（伴随分解）

〔α〕_D：+186.6°（C＝0.228，1N NaOH）

元素分析 C₁₉H₁₈N₃O₃F₂Cl·3/4H₂O：

计算值（%）：C 53.91;H 4.64;N 9.93

测定值（%）：C 53.80;H 4.47;N 9.82

参考实施例27

（-）-8-氯-7-氟-1-（1，2-顺式-2-氟-1-环丙基）-4-氧代-1.4-二氢-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯（29a）

1g2，6-二氯-5-氟-烟酰乙酸乙酯，3ml原甲酸乙酯和6ml乙酸酐的混合物于搅拌及120℃条件下加热1小时。减压将反应混合物蒸干并将残留物溶于10ml二氯甲烷中：

将10ml三氟乙酸用冰冷却，将750mg（+）-顺式-1-（叔-丁氧羰基氨基）-2-氟环丙烷（4a）溶于其中。室温下将溶液搅拌20分钟，随后减压蒸干。残留物悬浮于20ml二氯甲烷中并于冰冷却下将2.0g三乙胺加入其中。往悬浮液中再加入上面制备好的二氯甲烷溶液，随后于室温搅拌30分钟。

将反应混合物用水洗涤并用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，残留物通过50g硅胶的柱色谱，用氯仿作洗脱剂，得到1.29g2-（2，6-二氯-5-氟烟酰）-3-（1，2-顺式-2-氟-1-环丙基）丙烯酸乙酯（28a）是无色油状物。

¹H-NMR（CDCl₃）δ ppm：

1.06（3H，t，J＝7Hz），1.1-1.6（2H，m），2.86-3.18（1H，m），4.05（2H，q，J＝7Hz），4.78（1H，dm，J＝63Hz），7.36（1H，d，J＝7Hz），8.31（1H，d，J＝14Hz）

将1.29g化合物（28a）溶于25ml无水二恶烷中，并将300mg60%氢化钠加入到该溶液中，随后搅拌1小时。减压浓缩反应混合物并往残余物中加0.1N盐酸。过滤收集沉出的结晶并连续用水和乙醚洗涤得到860mg标题化合物（29a），是无色晶体。

熔点：184-185℃

〔α〕_D：-1.26°（C＝0.793，氯仿）

元素分析 C₁₄H₁₁F₂N₂O₃

计算值（%）：C 51.16;H 3.37;N 8.52

测定值（%）：C 51.12;H 3.26;N 8.52

¹H-NMR（CDCl₃）δ ppm：

1.41（3H，t，J＝7Hz），1.4-1.84（2H，m），3.50（1H，m），4.40（2H，q，J＝7Hz），5.02（1H，dm，J＝65Hz），8.43（1H，d，J＝7Hz），8.66（1H，s）

参考实施例28

（+）-8-氯-7-氟-1-（1.2-顺式-2-氟-1-环丙基）-4-氧代-1，4-二氢-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯（29b）

在搅拌下于120℃将1.0g2，6-二氯-5-氟烟酰乙酸乙酯（27），3ml原甲酸乙酯和6ml乙酐的混合物加热1.5小时，减压蒸干反应混合物并将残留物溶于10ml二氯甲烷中。

将10ml三氟乙酸用冰冷却，并将750mg（-）-顺式-1-（叔-丁氧羰基氨基）-2-氟环丙烷（4b）溶于其中。室温搅拌该溶液20分钟后减压蒸干。将残留物悬浮于30ml二氯甲烷中并于冰冷却下加入2.0g三乙胺。将上面制备好的二氯甲烷溶液再加进到该悬浮液中并将混合物于室温搅拌30分钟。

用水洗涤反应混合物并用无水硫酸钠干燥，蒸掉溶剂，残留物用50g硅胶柱色谱提纯，用氯仿作洗脱剂。得到1.29g2-（2，6-二氯-5-氟-烟酰基）-3-（1，2-顺式-2-氟-1-环丙基）丙烯酸乙酯（28b），是无色油状物。

以处理化合物（28a）相同的方法，使化合物（28b）（1.29g）进行反应，得到936mg标题化合物（29b），为无色晶体。

熔点：183-185℃

〔α〕_D：+1.12°（C＝1.07，氯仿）

元素分析 C₁₄H₁₁F₂N₂O₃

计算值（%）：C 51.16;H 3.37;N 8.52

测定值（%）：C 51.39;H 3.24;N 8.49

参考实施例29

（-）-8-氯-7-氟-1-（1，2-顺式-2-氟-1-环丙基）-4-氧代-1，4-二氢-1，8-二氮杂萘-3-羧酸（30a）：

在搅拌下于100℃将800mg化合物（29a）和15ml浓盐酸的混合物加热1.5小时，将水加到反应混合物中，过滤收集沉出的结晶得到610mg标题化合物（30a），是无色晶体。

熔点：215-219℃

〔α〕_D：-20.65°（C＝0.910，氯仿）

参考实施例30

（+）-8-氯-7-氟-1-（1，2-顺式-2-氟-1-环丙基）-4-氧代-1，4-二氢-1，8-二氮杂萘-3-羧酸（30b）

在搅拌下100℃将870mg化合物（29b）和20ml浓盐酸的混合物加热2小时。将水加到反应混合物中，过滤收集沉淀出的结晶得715mg标题化合物（30b），是无色晶体。

熔点：218-220℃

〔α〕_D：+22.34°（C＝0.555，氯仿）

实施例14

7-〔4-（S）-氨基-2-（S）-甲基-1-吡咯烷基〕-6-氟-1-（1，2-顺式-2-氟-1-环丙基）-4-氧代-1，4-二氢-1，8-二氮杂萘-3-羧酸（31a）：

在15ml三氟乙酸中溶解300mg4-（S）-氨基-1-叔-丁氧羰基-2-（S）-甲基吡咯烷（32）（参见TerryRonson等，J.Med.Chem，第31卷第1598页（1988）），并将该溶液于室温搅拌20分钟，然后减压蒸干。将残留物溶在20ml乙腈中，并往该溶液中加150mg化合物（30a）和2ml三乙胺，随后回流30分钟。减压将反应混合物蒸干，并将盐酸加入残留物中。用氯仿洗涤混合物，用氢氧化钠调节水相至pH13，然后用氯仿洗涤。再将水相调至PH7.5并用氯仿提取用无水硫酸钠干燥有机相，减压除去溶剂，用氨水-乙醇重结晶残留物得150mg标题化合物（31a），是无色晶体。

熔点：255-258℃

〔α〕_D：-14.52°（C＝0.413，0.1N，NaoH

元素分析，C₁₇H₁₈F₂N₄O₃·1/4H₂O：

计算值（%）：C 55.36;H 5.06;N 15.19

测定值值（%）：C 55.09;H 5.40;N 15.04

实施例15

（-）-7-〔3-（R）-〔1-（S）-氨乙基〕-1-吡咯烷基〕-8-氯-6-氟-1-（1，2-顺式-2-氟-1-环丙基）-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸（34b）

将159mg（-）-8-氯-6，7-二氟-1-（1，2-顺式-2-氟-1-环丙基）-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸（12b），160mg3-（R）-〔1-（S）-叔-丁氧羰基氨乙基〕吡咯烷（参见JP-A-61-311992），400mg三乙胺和20ml乙腈的混合物加热回流12小时，减压浓缩反应混合物并将残留物溶于氯仿中，该有机溶液相继用10%柠檬酸水溶液及水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。蒸发溶剂，残留物用乙酸乙酯-异丙醚重结晶，得到220mg（-）-7-〔3-（R）-〔1-（S）-叔-丁氧羰基氨乙基〕-1-吡咯烷基〕-8-氯-6-氟-1-（1，2-顺式-2-氟-1-环丙基）-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸（33b）

熔点：189-193℃

〔α〕_D：-205°（C＝0.985，氯仿）

元素分析 C₂₄H₂₈ClF₂N₃O₅

计算值（%）：C 56.31;H 5.51;N 8.21

测定值（%）：C 56.16;H 5.48;N 8.21

在10ml三氟乙酸中溶解200mg化合物（33b）并将溶液搅拌30分钟。减压将反应混合物蒸干，将残留物溶在1N氢氧化钠水溶液中并用氯仿洗涤，用盐酸调水相PH至7.4并用氯仿提取用无水硫酸钠干燥有机相并蒸掉溶剂。残留物用氨水-乙醇重结晶得140mg标题化合物（34b），是无色晶体。

熔点：204-207℃

[α]_D：-160.0°（c＝0.605，0.1N NaOH）

元素分析 C₁₉H₂₀ClF₂N₃O₃·H₂O：

计算值（%）：C 53.09;H 5.38;N 9.77

测定值（%）：C 53.20;H 5.17;N 9.66

参考实施?1

2-（3-乙酰氧基-2，4，5-三氟苯甲酰基）-3-（1，2-顺式-2-氟-1-环丙基）丙烯酸乙酯（36b）

1.0g3-乙酰氧基-2，4，5-三氟苯甲酰基乙酸乙酯（35）（参见JP-A-87-175485），6ml原甲酸乙酯和6ml乙酸酐的混合物在搅拌下于120℃加热3小时。减压将反应混合物蒸干并将残留物溶于10ml二氯甲烷中。

在5ml三氟乙酸中溶解467mg（-）-顺式-1-叔-丁氧羰基氨基-2-氟环丙烷（4b），并将溶液搅拌20分钟，随后减压蒸干。将残留物悬浮于20ml二氯甲烷中，在冰冷却下将5ml含500mg三乙胺的二氯甲烷溶液滴入其中，随后搅拌10分钟。往该溶液中加上面制备好的二氯甲烷溶液，并在室温下将混合物搅拌16小时，用10%柠檬酸水溶液及水相继洗涤反应混合物，用无水硫酸钠干燥有机相，随后减压蒸发得1.25g标题化合物（36b）。

参考实施例32

（-）-6，7-二氟-1-（1，2-顺式-2-氟-1-环丙基）-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯（37b）：

在40ml二恶烷中溶解1.25g化合物（36b），并将440mg碳酸钾和10ml水加入其中，随后在室温下搅拌19小时。将反应混合物用盐酸中和，减压浓缩并用氯仿提取，用无水硫酸钠干燥提取液，并减压除去溶剂。残留物溶在40ml无水二恶烷中并将300mg60%氢化钠和1ml乙基碘化物加入其中，随后室温搅拌24小时，减压浓缩反应混合物，残留物用氯仿提取，用水洗涤并用无水硫酸钠干燥，蒸掉溶剂，残留物用异丙醚重结晶得到235mg标题化合物（37b），是无色晶体。

熔点：163-164℃

〔α〕_D：-22.9°（C＝0.490，氯仿）

¹H-NMR（CDCl₃）δ ppm：

1.40（3H，t，J＝7Hz），1.3-1.8（2H，m），3.7-4.0（1H，m），4.10（3H，d，J＝2Hz），4.38（2H，q，J＝7Hz），4.85（1H，dm，J＝63Hz），8.02（1H，dd，J＝9Hz，δ 8.5Hz），8.55（1H，s）

元素分析 C₁₆H₁₄F₃NO₄

计算值（%）：C 56.31;H 4.13;N 4.10

测定值（%）：C 56.62;H 4.18;N 4.11

参考实施例33-1

（±）-顺式-4-氨基-1-苄基-3-甲基-2-氧代吡咯烷（45）：

将5.13g1-苄基-3-甲基-2-氧代-3-吡咯烷羧酸乙酯（42，参见JP-A-62-4284），40ml50%乙醇和2g氢氧化钠的混合物于室温下搅拌42小时，往反应混合物中加100ml水，并用氯仿洗涤混合物，水相用盐酸中和并用乙酸乙酯提取，提取液用无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂得到3.40g（±）-1-苄基-2-氧代-3吡咯烷羧酸（43），是无色晶体。

将化合物（43）（3.40g），4.45g二苯基磷酰基叠氮化物，1.9g三乙胺和50ml叔丁醇混合并将混合物加热回流12小时，减压浓缩反应混合物并将残留物溶于氯仿中，溶液相继用10%柠檬酸水溶液，2%氢氧化钠水溶液和水洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸发溶剂，残留物用硅胶柱色谱提纯用氯仿-甲醇（体积比97.5∶2.5）作洗脱剂，得到1.76g（±）-顺式-1-苄基-4-叔-丁氧羰基氨基-3-甲基-4-氧代吡咯烷（44），是无色油状物。

在15ml三氟乙酸中溶解1.76g化合物（44），1小时后减压浓缩该溶液。往残留物中加100ml水并用苯洗涤该混合物，用氢氧化钠将水相调至pH12并用氯仿提取，用无水硫酸钠干燥有机相，蒸发溶剂得标题化合物（45），是无色油状物。

¹H-NMR（CDCl₃）δ ppm：

1.25（3H，d，J＝7Hz），1.44（2H，s），2.16（1H，dt，J＝7Hz），2.83（1H，dd，J＝6.7Hz，δ 8Hz），3.14（1H，m），3.38（1H，dd，J＝6.7Hz，δ 8Hz），4.48（2H，s），7.28（5H，s）

参考实施例33-2

顺式-4-氨基-1-苄基-3-甲基-2-氧代吡咯烷（45）的光学离析：

在40ml二氯甲烷中溶解4.17g化合物（45）和3.3ml吡啶，将7.7g（S）-N-对甲苯磺酰基脯氨酰氯的50ml二氯甲烷溶液滴入其中，随后搅拌4小时。

连续用1N盐酸，饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤反应混合物，用无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂，残留物通入硅胶柱色谱以离析异构体，用乙酸乙酯作洗脱剂，每种异构体均用乙酸乙酯重结晶分别得3.3g和3.6g顺式-1-苄基-3-甲基-4〔（S）-N-对甲苯磺酰基脯氨酰氨基〕-2-氧代吡咯烷（46a）和（46b）。

化合物（46a）：

Rf（硅胶TLC;乙酸乙酯）：0.69

熔点：162℃

〔α〕_D：-87.3°（C＝0.735，氯仿）

化合物（46b）

Rf（硅胶TLC;乙酸乙酯）：0.61

熔点：175-177℃

〔α〕_D：-148.6°（C＝0.665，氯仿）

参考实施例33-3

（+）-顺式-1-苄基-3-叔-丁氧羰基氨基-4-甲基-吡咯烷（47a）：

3.23g化合物（46a）和50ml浓盐酸的混合物加热回流5小时，随后减压浓缩。往残留物中加1N氢氧化钠水溶液并将该溶液用氯仿提取，用无水硫酸钠干燥有机相，蒸发溶剂得1.48g化合物（45a），是无色油状物。

将产物溶于10ml四氢呋喃中并将该溶液滴加到2.0g氢化铝锂在50ml四氢呋喃的悬浮液中。将混合物回流加热24小时，在冰冷却下往反应混合物中滴加10ml水，搅拌30分钟后，过滤除去不溶物，往滤液中加1.92g Boc-ON，随后搅拌24小时。减压浓缩反应混合物并用氯仿萃取残留物，萃取液相继用5%氢氧化钠水溶液和水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后蒸掉溶剂。

残留物用硅胶柱色谱提纯，用氯仿-甲醇（1∶0至9∶1体积比）作洗脱剂，得到1.76g晶体。往该产物中加正己烷，搅拌该混合物，因之沉淀出dl化合物。过滤收集结晶并浓缩滤液。将该程序重复两次。从滤饼中得100mg dl化合物并从母液中得1.61g标题的光学活性化合物（47a）。

熔点：48-52℃

〔α〕_D：+27.2°（C＝2.33，氯仿）

¹H-NMR（CDCl₃）δ ppm：

1.07（3H，d，J＝7Hz），1.43（9H，s），1.78-2.02（2H，m），2.62（2H，d，J＝5Hz），2.84-3.10（1H，m），3.55（2H，s），3.5-3.8（1H，m），4.8-5.2（1H，broad），7.23（5H，s）

参考实施例33-4

（-）-顺式-1-苄基-3-叔-丁氧羰基氨基-4-甲基-吡咯烷（47b）：

用与合成化合物（47a）相同的方法，但从3.52g化合物（46b）开始，得1.72g标题化合物（47b）。

熔点：57-61℃

〔α〕_D：-31.21°

参考实施例33-5

顺式-3-叔-丁氧羰基氨基-4-甲基吡咯烷（39a）（39b）

将化合物（47a）（1.61g），1.5g5%载于碳上的钯和80ml乙醇相混合，在4个大气压氢气氛中进行催化还原反应5小时，同时用红外灯照射混合物。反应后过滤除去催化剂、浓缩滤液得1.09g粗产品，是无色油状物。静置时产品以碳酸盐形式固化，它可不经提纯被使用。

以与合成化合物（39a）相同的方法，从1.70g化合物（47b）得到1.1g化合物（39b），是无色油状物。

参考实施例34

2-（2，4，5-三氟-3-甲基苯甲酰基）-3-（1，2-顺式-2-氟-1-环丙基）丙烯酸乙酯（50b）：

将710mg2，4，5-三氟-3-甲基苯甲酰基乙酸乙酯（由2，4，5-三氟-3-甲基苯甲酸（48）制备，参见JP-A-62-215572），6ml原甲酸乙酯和6ml乙酐的混合物在搅拌下于120℃加热2小时。减压把反应混合物蒸干并将残留物溶在10ml二氯甲烷中。

在5ml三氟乙酸中溶解580mg（-）-顺式-1-叔-丁氧羰基氨基-2-氟-环丙烷（4b），并将溶液搅拌30分钟，随后减压蒸干。将残留物悬浮于20ml二氯甲烷中，再于冰冷却下将700mg三乙胺加入其中。搅拌10分钟后，将上述制备好的二氯甲烷溶液加入其中，静置过夜。反应混合物用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，蒸掉溶剂，用正己烷将残留物重结晶得787mg标题化合物（50b），是浅黄色晶体。

参考实施例35

（-）-6，7-二氟-1-（1，2-顺式-2-氟-1-环丙基）-8-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯（51b）：

在20ml无水二恶烷中溶解600mg化合物（50b），将用正己烷洗过两次的于少量无水二恶烷中的100mg60%氢化钠悬浮液加进该溶液中，在室温搅拌混合物1小时，把10ml10%柠檬酸水溶液加入其中，随后减压浓缩。过滤收集沉出的结晶，连续用水，少量乙醇和乙醚洗涤，得480mg标题化合物（51b），是无色晶体。

熔点：230-231℃

〔α〕_D：-80.0°（C＝0.350，氯仿）

¹H-NMR（CDCl₃）δ ppm：

1.40（3H，t，J＝7Hz），1.1-1.7（2H，m），2.71（3H，d，J＝3.3Hz），3.77-3.98（1H，m），4.38（2H，q，J＝7Hz），4.85（2H，dm，J＝64Hz），8.12（1H，dd，J＝10Hz），8.54（1H，d，J＝3Hz）

参考实施例36

（-）-6，7-二氟-1-（1，2-顺式-2-氟-1-环丙基）-8-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸（52b）：

将480mg酯化合物（51b）和10ml浓盐酸的混合物在搅拌下于120℃加热75分钟，冷后过滤收集沉出的结晶，用水和乙醇洗涤得到380mg标题化合物（52b），是无色晶体。

熔点：204℃

〔α〕_D：-60.0°（C＝0.100，氯仿）

¹H-NMR（CDCl₃）δ ppm：

1.3-1.9（2H，m），2.80（3H，d，J＝5.8Hz），4.1-4.4（1H，m），4.15（1H，dm，J＝64Hz），8.17（1H，dd，J＝16Hz），8.82（1H，d，J＝4Hz），14.2（1H，s）

实施例16

（-）-6-〔3-（R）-（1-（S）-氨乙基）-1-吡咯烷基〕-6-氟-1-（1，2-顺式-2-氟-1-环丙基）-8-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸盐酸盐（54b）：

198mg化合物（52b），350mg3-（R）-〔1-（S）-叔-丁氧羰基氨乙基〕吡咯烷，5ml二甲亚砜和1.5g三乙胺的混合物在搅拌下于110-120℃加热5小时。减压蒸干反应混合物。将残留物溶于氯仿中，相继用10%柠檬酸水溶液和水洗涤上述溶液，用无水硫酸钠干燥，蒸掉溶剂。

残留物通过制备TLC，用氯仿-甲醇（体积比95∶5）的混合溶剂展开，得110mg7-〔3-（R）-〔1-（S）-叔-丁氧羰基氨乙基〕吡咯烷基〕-6，7-二氟-8-甲基-1，4-二氢喹啉-3-羧酸（53b），是郴粕勰?

¹H-NMR（CDCl₃）δ ppm：

1.24（3H，d，J＝7Hz），1.45（9H，s），1.2-1.9（2H，m），2.52（3H，s），1.9-2.7（3H，m），3.2-4.2（6H，m），4.73（1H，d，J＝8Hz），4.98（1H，dm，J＝65Hz），7.77（1H，d，J＝13Hz），8.70（1H，d，J＝3.5Hz）

向110mg化合物（53b）中加5ml浓盐酸，将混合物于室温搅拌10分钟，随后减压蒸干，残留物从乙醇-乙醚中重结晶得到62mg标题化合物（54b），是黄色晶体。

熔点：149-153℃

〔α〕_D：-34.4°（C＝0.168，1N HCl）

实施例17

5-氨基-7-（7-氨基-5-氮杂螺〔2，4〕庚烷-5-基〕-6，8-二氟-1-（1，2-顺式-2-氟-1-环丙基）-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸（56b）：

100mg（-）-5-氨基-6，7，8-三氟-1-（1，2-顺式-2-氟-1-环丙基）-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸（17b），100mg7-叔-丁氧羰基氨基-5-氮杂螺〔2，4〕庚烷（24b），300mg三乙胺和20ml乙腈的混合物加热回流23小时。

减压将反应混合物蒸干，残留物溶于100ml氯仿中，溶液相继用10%柠檬酸水溶液和水洗涤。用无水硫酸钠干燥有机相并蒸发溶剂。残留物从乙腈中重结晶得到120mg5-氨基-7-〔7-叔-丁氧羰基氨基-5-氮杂螺〔2，4〕-庚烷-5-基〕-6，8-二氟-1-（1，2-顺式-2-氟-1-环丙基）-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸（55bb），是黄色针状结晶。

熔点：250-253℃

¹H-NMR（CDCl₃）δ ppm：

0.6-0.8（2H，m），0.8-1.0（2H，m），1.45（9H，s），1.3-1.8（2H，m），3.2-3.4（1H，m），3.6-3.9（3H，m），3.9-4.3（2H，m），4.85（1H，dm，J＝63Hz），4.7-5.0（1H，broad），8.51（1H，s）

在5ml三氟乙酸中溶解120mg化合物（55bb），溶液被搅拌30分钟，随后减压蒸干，将残留物溶于盐酸中并用氯仿洗涤该溶液，调节水相pH至7.4并用氯仿提取，用无水硫酸钠干燥提取液并减压蒸发溶剂，残留物用氨水-乙醇重结晶得65mg标题化合物（56bb），是黄色晶体。

熔点：213-217℃

〔α〕_D：-96.7°（C＝0.120，DMF）

实施例18

7-〔4-（S）-氨基-2-（S）-甲基-1-吡咯烷基〕-6-氟-1-（1，2-顺式-2-氟-1-环丙基）-4-氧代-1，4-二氢-1，8-二氮杂萘-3-羧酸（31b）

在15ml三氟乙酸中溶解300mg4-（S）-氨基-1-叔-丁氧羰基-2-（S）-甲基-吡咯烷（32），该溶液于室温搅拌20分钟，随后减压蒸干。残留物溶于20ml无水乙腈中并往该溶液中加150mg化合物（30b）和2ml三乙胺，随后回流15分钟。减压将反应混合物蒸干并往残留物中加1N盐酸，混合物用氯仿洗涤。加1N氢氧化钠水溶液使水相呈碱性，然后用氯仿洗涤，调水相pH至7，用氯仿提取。干燥有机相，蒸发溶剂。残留物用氨水-乙醇重结晶得130mg标题化合物（31b）。

熔点：247-255℃（伴随分解）

〔α〕_D：+120°（C＝0.950 1N NaOH）

元素分析（C₁₇H₁₈F₂N₄O₃·1/4H₂O）

计算值（%）：C55.36;H5.06;N15.19

测定值（%）：C55.50;H5.25;N14.97

实施例19

5-氨基-6，8-二氟-1-（1，2-顺式-2-氟-1-环丙基）-7-哌嗪-4-氧代-喹啉-3-羧酸（57b）

75mg化合物（17b）和45mg于5ml乙腈中的无水哌嗪的混合物加热回流2小时。减压蒸发反应混合物，残留物从乙醇中重结晶得72mg标题化合物（57b），是黄色晶体。

熔点：230-239℃

〔α〕_D：+8.00°（C＝0.225，1N NaOH）

参考实施例37

6，7-二氟-1-（1，2-顺式-2-氟-1-环丙基）-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸BF₂-螯合物（38b）

230mg酯化合物（37b）和5ml42%氟硼酸的混合物在搅拌下于110℃加热2小时，冷后过滤收集沉淀出的结晶并用水洗涤得210mg标题化合物的无色晶体。

熔点：261-271℃

反应顺式-3-叔丁羰基氨基-4-甲基吡咯烷（39a）和螯合物（38b），得到7-（顺式-3-氨基-4-甲基吡咯烷基）-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸（40ba）。另外，反应胺化合物（24b）和螯合物（38b），得到7-（7-氨基-5-氮杂螺〔2，4〕庚烷-5-基）-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸（41bb）。

尽管对发明和其特定实施例已进行了详细的描述，但还是在其中作了一些不脱离其精神实质和范围的变革和改进，这些对本专业领域的技术人员来说是显而易见的。

反应路线

Claims

1、制备由下式表示的N₁-(1，2-顺式-2-卤代环丙基)取代的吡啶酮羧酸的方法，

其中R¹表示取代或未取代的氨基、羟基、硫羟基或氢原子；R²表示取代或未取代的环氨基，在该环氨基的环上至少含有一个选自氮原子、氧原子或硫原子的杂原子；A表示C-X³或氮原子；X¹和X²可以相同或不同，都表示卤原子；以及X³表示卤原子，有1-6个碳原子的烷基、有1-6个碳原子的烷氧基、氰基、三氟甲基或氢原子；条件是R¹为氢原子和R²为哌嗪或4-烷基-取代哌嗪的情况除外；该方法包括使下式的7-卤代-1-(1，2-顺式-2-氟代环丙基)-吡啶酮羧幔?

其中R¹、X¹、X²和A的定义同上文，X表示卤原子，与环胺化合物R²-H反应，其中R²的定义同上文，该化合物可以用常用的保护基团保护。

2、权利要求1的方法，其中R²是可由一个或数个羟基、1-6个碳原子的烷基或取代或未取代的氨基所取代的4-7节环氨基。

3、权利要求1或2的方法，其中环氨基R²的骨架是选自吡咯烷、哌啶、二氮杂二环庚烷和二氮杂二环辛烷中的一种。

4、权利要求1或2的方法，其中R²为含一种单一立体异构体的环氨基。

5、权利要求4的方法，其中R²为3-氨基吡咯烷基。

6、权利要求4的方法，其中R²为7-氨基-5-氮杂螺〔2，4〕庚烷-5-基。

7、权利要求1的方法，其中X²为氟原子。