CN1173971C - 环烷基取代的氨甲基吡咯烷衍生物 - Google Patents

环烷基取代的氨甲基吡咯烷衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及具有式(I)所示结构的化合物、其盐及它们的水合物，由其可以制成对各种细菌具有很强抗菌力而且安全性高的喹诺酮衍生物，{R1、R2：氢原子、烷基；n：1～4；Q：由式(Ia)表示的结构[R3：烷基、烯基等；R4：氢原子、烷硫基；R5：氢原子、氨基等；X1：卤素原子、氢原子；A1：氮原子、由式(II)表示的结构(X2：氢原子、氨基等；R4与R3、X2与R3可以通过形成环状结构而一体化；Y：氢原子、各种酯形成基)]}。

Description

环烷基取代的氨甲基吡咯烷衍生物
                        技术领域
本发明涉及适合作为医药、兽药、水产用药或抗菌性的防腐剂使用的喹诺酮类合成抗菌剂。
进而，本发明涉及6-氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸衍生物、或2，3-二氢-3-(S)-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de][1.4]苯并噁嗪-6-羧酸衍生物，这是一类喹诺酮类合成抗菌药，在1，4-二氢-4-氧代喹啉骨架的7位上的取代基的结构或在2，3-二氢-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de][1.4]苯并噁嗪骨架的10位上的取代基的结构都对抗菌活性、体内的药物动力学、安全性等药理效果的发挥具有重大的影响，当在前者骨架的7位或后者骨架的10位具有3-[1-氨基-1-环烷基]甲基吡咯烷-1-基作为取代基时，这两种化合物都具有优良的抗菌活性和良好的体内药物动力学以及高的安全性；本发明还涉及含有这些化合物的抗菌药和抗菌性制剂。
                        背景技术
自从诺氟沙星发现以来，喹诺酮类合成抗菌剂的抗菌活性和体内的药物动力学不断获得改善，逐渐发展成为一种几乎对全身的感染症都有效的化学疗法药剂，许多化合物组合已共同用于临床中。
近年来，在临床上一些对喹诺酮类合成抗菌药具有低敏感性的细菌正日益增多。例如，在革兰氏阳性菌中，金黄色葡萄球菌(MRSA)和肺炎球菌(PRSP)对β-内酰胺类抗生素是非敏感性的，而肠球菌(VRE)对氨基配糖类抗菌药是非敏感性的，它们原先都只是对喹诺酮类合成抗菌药以外的药剂具有耐受性的细菌，但是在近年来对喹诺酮类合成抗菌药具有低敏感性的细菌在逐渐增加。因此，人们希望获得一类在临床上的有效性更高的药剂。
另一方面，现在已经探明，当喹诺酮类合成抗菌剂与非甾类的抗炎症剂同时服用时具有诱发痉挛的副作用或光毒性等副作用，因此人们要求开发一种安全性更高的喹诺酮类合成抗菌剂。
已知喹诺酮类合成抗菌剂的抗菌活性，体内的药物动力学和安全性与其骨架中的7位和1位上的取代基的结构有很大关系。并且已知，具有3-氨甲基吡咯烷作为取代基的喹诺酮衍生物对革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌都显示很强的抗菌活性。例如在药物化学杂志(Journal ofMedicinal Chemistry)第29卷，445页(1986年)中记载的7-(3-氨甲基吡咯烷-1-基)喹诺酮羧酸衍生物；在药物化学杂志(Journalof Medicinal Chemistry)第37卷，733页(1994年)中记载的7-[3-(1-氨基-1-甲基乙基)吡咯烷-1-基]喹诺酮羧酸衍生物；在化学与药物学通报(Chemical & Pharmaceutical Bulletin)第42卷，1442页(1994年)中记载的7-[3-(1-氨烷基)吡咯烷-1-基]喹诺酮羧酸衍生物。然而，在7位上具有3-(1-氨基-1-环烷基)甲基吡咯烷-1-基并且是本发明涉及的喹诺酮化合物至今仍未被人们所知。
另一方面，具有3-氨甲基吡咯烷作为取代基的喹诺酮衍生物虽然是一类具有强抗菌活性的化合物，但是这些化合物中的许多化合物都具有低选择性的毒性，因此不仅对于细菌，而且对于真核生物的细胞也起作用，因此要作为医药或兽药使用是有困难的。
另外已知，在喹啉骨格的7位上具有3-氨基吡咯烷衍生物而且在其1位上具有2-(S)-氟-1-(R)-环丙基的喹诺酮衍生物，其小核诱发毒性要比对应的1-环丙基喹诺酮衍生物的毒性弱。其例子记载于药物化学杂志(Journa of Medicinal Chemistry)第37卷，3344页(1994年)中。
另一方面，作为记载有具有本发明涉及的3-[1-氨基-1-环烷基]甲基吡咯烷-1-基作为取代基的喹诺酮羧酸衍生物的文献，例如有特表平3-502452号公报，其中记载了由式(a)或式(b)表示的化合物。然而，其中举例的喹诺酮类，作为其5位上的取代基，限定为具有1～3个碳原子的低级的直链状，支链状或环状的烷基，而关于本发明涉及的具有1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]喹啉骨架或3-(S)-甲基-7H-吡啶并[1，2，3-de][1.4]苯并噁嗪骨架的化合物却没有记载。另外，在该公报中对于3-[1-氨基-1-环烷基]甲基吡咯烷-1-基的具体情况则完全没有公开。
式(a)
Figure C9981583800061
[式中，R7表示1～4个碳原子的烷基、乙烯基、卤代烷基、2～4个碳原子的羟烷基、3～6个的环烷基、苯基或者被卤素原子、烷基、NH2或OH取代的苯基；R8表示1～3个碳原子的低级的直链状、支链状或环状的烷基；X3表示CH、CF、CCl、CBr、N、CCF3、CNH2、CNO2、CR、或COR′(式中，R表示低级烷基以及R′表示氢或低级烷基)。在该式(a)中示出的化合物的取代基的定义与本发明化合物的定义无关]。
在上式中，Z是由下式(b)表示的基团。
式(b)
(式中，m表示0～4的整数；取代基R9和R10各自独立地表示氢、低级烷基或环烷基。在该式(b)中示出的化合物的定义与本发明化合物的定义无关)。
另外，在PCT WO 96/39407中公开了一种由式(c)表示的化合物，但该化合物只限定为具有4H-4-oxoquinotozone骨架等的2-吡啶酮衍生物，其中没有记载本发明涉及具有1，4-二氢-4-氧代喹啉骨架或2，3-二氢-3-(S)乙基-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de][1.4]苯并噁嗪骨格的化合物。另外，在该公报中对属于光学活性体的3-[1-氨基-1-环丙基]甲基吡咯烷-1-基有关的实施例等的具体情况则没有公开。
另外，关于由式(c)表示的化合物的安全性也完全没有记载。
式(c)
Figure C9981583800071
                      发明内容
本发明者们为了向临床应用提供一类抗菌力优良，有效性高而且安全性优良的化合物而进行了深入的研究，结果，完全出乎预料地发现，由下面式(I)表示的由环烷基取代的氨甲基吡咯烷衍生物、其盐及它们的水合物，对革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌显示广谱而且强力的抗菌活性，特别是对于包括MRSA、PRSP和VRE在内的革兰氏阳性菌之类的耐性菌显示强力的抗菌活性，同时兼备优良的安全性和良好的体内药物动力学，由于这一发现，于是完成了本发明。
特别是发现了在1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]喹啉骨架的7位上导入了由环烷基取代的氨甲基吡咯烷衍生物的式(I)表示的化合物、其盐及它们的水合物，对于包含耐药性菌在内的革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌中的任一种菌都具有广谱的而且优良的抗菌力，而且能使小核诱发作用明显地减弱，是一类安全性优良的化合物，并且是一类兼备良好的体内药物动力学的化合物。
也就是说，本发明涉及由下述式(I)表示的化合物、其盐及它们的水合物。
Figure C9981583800072
{式中，R1和R2各自独立地表示氢原子或碳原子数1～6的烷基，
其中，
所说的烷基可以被选自羟基、卤素原子、碳原子数1～6的烷硫基和烷氧基中1个以上的基团取代，
n表示1～4的整数，
Q表示由下述式(Ia)表示的部分结构，
Figure C9981583800081
[式中，R3表示碳原子数1～6的烷基、碳原子数2～6的烯基、碳原子数1～6的卤代烷基、可以具有取代基的碳原子数3～6的环烷基、可以具有取代基的芳基、可以具有取代基的杂芳基、碳原子数1～6的烷氧基或碳原子数1～6的烷氨基；
R4表示氢原子或碳原子数1～6的烷硫基；
该R4和上述的R3可以通过形成一种包含母核的一部分的环状结构而成为一体化，如此形成的环也可以含有硫原子作为环的构成原子，并且在该环上可以被碳原子数1～6的烷基取代；
R5表示氢原子、氨基、羟基、硫羟基、卤代甲基、碳原子数1～6的烷基、碳原子数2～6的烯基、碳原子数2～6的炔基或者碳原子数1～6的烷氧基，
其中的氨基也可以被选自甲酰基、碳原子数1～6的烷基和碳原子数2～5的酰基中1种以上的基团取代；
X1表示卤素原子或氢原子；
A1表示氮原子或下述式(II)表示的部分结构
Figure C9981583800082
(式中，X2表示氢原子、氨基、卤素原子、氰基、卤代甲基、卤代甲氧基、碳原子数1～6的烷基、碳原子数2～6的烯基、碳原子数2～6的炔基或碳原子数1～6的烷氧基，
其中的氨基也可以被选自甲酰基、碳原子数1～6的烷基和碳原子数2～5的酰基中1种以上的基团取代；
另外，该X2和上述的R3可以通过形成一种包含母核的一部分的环状结构而成为一体化，如此形成的环也可以含有氧原子、氮原子或硫原子作为环的构成原子，并且该环可以被碳原子数1～6的烷基取代)；
Y表示氢原子、苯基、乙酰氧基甲基、三甲基乙酰氧基甲基、乙氧羰基、胆碱基、二甲基氨乙基、5-茚满基、2-苯并[C]呋喃酮基(phthalidinyl group)、5-烷基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基甲基、3-乙酰氧基-2-氧代丁基、碳原子数1～6的烷基、碳原子数2～7的烷氧基甲基、或由碳原子数1～6的亚烷基与苯基构成的苯烷基]}。
另外，本发明还涉及下述各项内容。
在式(I)中，Q表示6-羧基-9-氟-2，3-二氢-3-(S)-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de][1.4]苯并噁嗪-10-基的化合物、其盐及它们的水合物；
上述的化合物、其盐及它们的水合物，其中，式(I)的化合物是立体化学上单一的化合物。
上述的化合物、其盐及它们的水合物，其中，在式(I)中的R3是卤代环丙基；
上述的化合物、其盐及它们的水合物，其中，在式(I)中的卤代环丙基是1，2-顺卤代环丙基；
上述的化合物、其盐及它们的水合物，其中，在式(I)中的卤代环丙基是立体化学上单一的取代基；
上述的化合物、其盐及它们的水合物，其中，在式(I)中的卤代环丙基是(1R，2S)-2-卤代环丙基；
上述的化合物、其盐及它们的水合物，其中，在式(I)中的卤代环丙基的卤素原子是氟原子；
上述的化合物、其盐及它们的水合物，其中，上述式(I)的化合物是立体化学上单一的化合物；
上述的化合物、其盐及它们的水合物，其中，在上述式(I)中的n是1；
上述的化合物、其盐及它们的水合物，其中，上述式(I)的化合物是立体化学上单一的化合物；
7-[3-[1-(S)-氨基-1-环丙基]甲基吡咯烷-1-基]-6-氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸、其盐及它们的水合物；
5-氨基-7-[3-[1-(S)-氨基-1-环丙基]甲基吡咯烷-1-基]-6-氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸、其盐及它们的水合物；
5-氨基-7-[3-[1-(S)-氨基-1-环丙基]甲基吡咯烷-1-基]-6，8-二氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸、其盐及它们的水合物；
上述的化合物、其盐及它们的水合物，其中，Y是氢原子；
以上述的化合物或其盐或它们的水合物作为有效成分的药物；
以上述的化合物或其盐或它们的水合物作为有效成分的抗菌药。
[发明的实施方案]
下面解释由本发明的式(I)表示的化合物中的各个取代基，
(其中，R1、R2、n和Q的定义同上)。
取代基R1和R2各自独立地表示氢原子或碳原子数1～6的烷基，但是该烷基可以被选自羟基、卤素原子、碳原子数1～6的烷硫基和烷氧基中1个以上的基团取代。
作为此处的烷基，可以是碳原子数1～6的直链状或支链状的烷基，但优选是甲基、乙基、正丙基和异丙基。
当烷基具有羟基作为取代基时，该烷基可以是碳原子数1～6的直链状或支链状的烷基，并且优选是该羟基取代在烷基末端的碳原子上。作为具有羟基的烷基，优选是碳原子数1～3的烷基，其中优选是羟甲基、2-羟乙基、2-羟丙基、3-羟丙基等。
当烷基具有卤素原子作为取代基时，该烷基可以是碳原子数1～6的直链状或支链状的烷基，并且优选是氟原子作为卤素原子。另外，关于氟原子的数目，可以从单氟取代至全氟取代中的任一种。作为其例子，可以举出：一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基等。其中优选是一氟甲基、2-氟乙基。
当烷基具有烷硫基作为取代基时，该烷基可以是碳原子数1～6的直链状或支链状的烷基，该烷硫基也可以是碳原子数1～6的直链状或支链状的烷硫基。作为具有烷硫基的烷基，优选是烷硫基甲基、烷硫基乙基、烷硫基丙基，更优选是烷硫基也具有1～3个碳原子。作为更优选的例子，可以举出：甲硫基甲基、乙硫基甲基、甲硫基乙基。
当烷基具有烷氧基作为取代基时，该烷基可以是碳原子数1～6的直链状或支链状的烷基，该烷氧基也可以是碳原子数1～6的直链状或支链状的烷氧基。作为具有烷氧基的烷基，优选是烷氧基甲基、烷氧基乙基、烷氧基丙基，更优选是烷氧基也具有1～3个碳原子。作为更优选的例子，可以举出甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基。
n表示1～4的整数，优选是1或2，特别优选是1。
Q表示由下述式(Ia)表示的部分结构。
在式(Ia)中，R3表示碳原子数1～6的烷基、碳原子数2～6的烯基、碳原子数1～6的卤代烷基、可以具有取代基的碳原子数3～6的环烷基、可以具有取代基的芳基、可以具有取代基的杂芳基、碳原子数1～6的烷氧基或碳原子数1～6的烷氨基。
此处，作为碳原子数1～6的烷基，特别优选的是乙基。作为碳原子数2～6的烯基，优选是乙烯基或1-并丙烯基。作为碳原子数1～6的卤代烷基，优选是2-氟乙基。作为环烷基，特别优选是环丙基，作为该环烷基的取代基，优选是卤素原子，作为卤素原子，特别优选是氟原子。
作为可以具有取代基的芳基，可以举出例如，可以被选自氟原子、氯原子、溴原子等的卤素原子、羟基、氨基、硝基、碳原子数1～6的烷基、碳原子数1～6的烷氧基中的1～3个基团取代的苯基等，其中优选是苯基、2-氟苯基、4-氟苯基、2，4-二氟苯基、2-氟-4-羟苯基、3-氨基-4，6-二氟苯基和4，6-二氟-3-甲氨基苯基。
杂芳基是一类由含有选自氮原子、氧原子、硫原子中1个以上杂原子的五元环或六元环的芳族杂环化合物衍生的化合物。例如可以举出吡啶基、嘧啶基等。作为这些环上的取代基，优选是烷基和卤素原子等。特别优选是5-氨基-2，4-二氟吡啶基。
作为碳原子数1～6的烷氧基，优选是甲氧基。作为碳原子数1～6的烷氨基，优选是甲氨基。
作为取代基R3，优选是环烷基或卤代环烷基。其中优选是环丙基或2-卤代环丙基。作为该卤素原子，优选是氟原子。
取代基R4表示氢原子或碳原子数1～6的烷硫基，或者R3与R4一起通过形成一种包含母核一部分(包含与R3键合的氮原子和与R4键合的碳原子)的环形结构而成为一体化。如此形成的环可以含有硫原子作为构成原子，并且在该环上可以具有碳原子数1～6的烷基作为取代基。如此形成的环，其大小可以从四元环至六元环，并且该环可以是饱和的或不饱和的。
取代基X1表示卤素原子或氢原子，但当它是卤素原子时，优选是氟原子。其中，优选是以氟原子或氢原子作为取代基。
取代基R5表示氢原子、氨基、羟基、硫羟基、卤代甲基、碳原子数1～6的烷基、碳原子数2～6的烯基、碳原子数2～6的炔基或碳原子数1～6的烷氧基，但是其中所说的氨基可以具有选自甲酰基、碳原子数1～6的烷基和碳原子数2～6的酰基中的一个或两个基团作为取代基。
作为烷基，可以是碳原子1～6的直链状或支链状烷基，但优选是甲基、乙基、正丙基和异丙基。作为烯基，可以是碳原子2～6的直链状或支链状的烯基，但优选是乙烯基。作为炔基，可以是碳原子数2～6的直链状或支链状的炔基，但优选是乙炔基。作为卤代甲基的卤素，特别优选是氟原子，其数目可以从1至3。作为烷氧基，可以是碳原子数1～6的烷氧基，但优选是甲氧基。
取代基R5优选是氢原子、烷基或氨基，其中优选是甲基或无取代的氨基。
当取代基R5是氨基、羟基或硫羟基时，可以使用常规的保护基将其保护起来。
作为这类保护基的例子，可以举出：叔丁氧羰基、2，2，2-三氯乙氧羰基等的烷氧羰基类；苄氧羰基、对甲氧基苄氧羰基、对硝基苄氧羰基等的芳烷氧基羰基类；乙酰基、甲氧乙酰基、三氟乙酰基、氯乙酰基、三甲基乙酰基、甲酰基、苯甲酰基等的酰基类；叔丁基、苄基、对硝基苄基、对甲氧基苄基、三苯基甲基等的烷基类或芳烷基类；甲氧甲基、叔丁氧甲基、四氢吡喃基、2，2，2-三氯乙氧甲基等的醚类；三甲基甲硅烷基、异丙基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三苄基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基等的取代甲硅烷基类。具有由这些取代基保护着的取代基的化合物是特别适合作为制造中间体的化合物。
当A1是式(II)
Figure C9981583800131
的部分结构时，其中的X2表示氢原子、氨基、卤素原子、氰基、卤代甲基、卤代甲氧基、碳原子数1～6的烷基、碳原子数2～6的烯基、碳原子数2～6的炔基或碳原子数1～6的烷氧基，其中的氨基可以具有选自甲酰基、碳原子数1～6的烷基和碳原子数2～5的酰基中的1或2个基团作为取代基。
作为烷基，可以是碳原子数1～6的直链状或支链状的烷基，但优选是甲基、乙基、正丙基和异丙基。作为烯基，可以是碳原子数2～6的直链状或支链状的烯基，但优选是乙烯基。作为炔基，可以是碳原子数2～6的直链状或支链状的炔基，但优选是乙炔基。作为卤代甲基的卤素原子，特别优选是氟原子，其数目可以是从1至3。作为烷氧基，可以是碳原子数1～6的烷氧基，但优选是甲氧基。作为卤代甲氧基的卤素原子，特别优选是氟原子，其数目可以是从1至3。
在这些取代基中，优选是卤素原子，烷基或烷氧基。更优选是氟原子、甲基和甲氧基。其中特别优选是当Q为式(Ia)中所示的部分结构时的取代基。
另外，该X2可以与上述的R3通过形成包含母核一部分(包含与X2键合的碳原子和与R3键合的氮原子在内)的烃类的环状结构(该环的大小可以从四元环至七元环，它可以是饱和的或不饱和的环)而成为一体化，如此形成的环可以含有氧原子、氮原子或硫原子，另外，该环也可以具有碳原子数1～6的烷基作为取代基。
作为Q，优选是式(Ia)中所示的部分结构。在此情况下，A1优选是式(II)中的部分结构。
当Q是式(Ia)的部分结构，而且A1是式(II)的部分结构时，作为R5与X2的组合，优选R5是氨基、氢原子、羟基或碳原子数1～6的烷基，并且X2是卤素原子、碳原子数1～6的烷基、碳原子数1～6的烷氧基、卤代甲氧基或氢原子。
作为更优选的组合，R5是氨基、氢原子、羟基或甲基，并且X2是氟原子、甲基、甲氧基、二氟甲氧基或氢原子。
作为特别优选的组合，R5是氨基、氢原子、羟基或甲基，并且X2是氟原子、甲基或甲氧基。与R5和X2这样的情况相对应，X1优选为氟原子。
当取代基X1和X2各自为卤素原子时，X1特别优选为氟原子，并且X2优选为氟原子或氯原子。
下面描述R3的卤代环烷基。
作为取代的卤素原子，可以举出氟原子和氯原子，特别优选是氟原子。
关于这部分的立体环境，优选是卤素原子和吡啶酮羧酸部分在环丙烷上成为顺式结构。
只是由于该R3的顺-2-卤代环丙基部分导致了具有所谓对映体关系的异构体的存在，这两种异构体皆显示很强的抗菌活性和高的安全性。
本发明的化合物由于在2，3-二氢-3-(S)-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de][1.4]苯并噁嗪-6-羧酸骨架的10位上，或在6-氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸骨架的7位上，具有如下所示的取代基，因此显示出优良的特性。
在该取代基上存在如下四种光学异构体，这是由于在吡咯烷环的3位上存在手性碳原子和在取代了环烷基的氨甲基的1位上存在不对称碳原子的缘故。
Figure C9981583800152
本发明人认为，其中较优选的是如下所示的结构。
也就是说，已经证明，由于在2，3-二氢-3-(S)-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de][1.4]苯并噁嗪-6-羧酸骨架的10位上，或者在6-氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸骨架的7位上具有如化15所示的取代基，因此使得本发明的化合物对革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌显示强力的抗菌活性，并且兼备小核试验的阴性化(小核诱发毒性非常弱)等优良的安全性和优良的体内药物动力学，这是在本申请发明之前所完全没有预料到的。
当作为本发明化合物的式(I)化合物存在非对映异构体结构的情况下，在将本发明化合物投与人或动物时，优选投与由单一非对映异构体构成的化合物。此处所谓“由单一非对映异构体构成”，可以理解为不仅指完全不含另一种非对映异构体，而且也包含化学纯度的情况。也就是说，在不影响物理常数和生理活性的条件下，也可以含有另一种对映异构体。
另外，所谓“立体化学上单一的”是指，在由于化合物等中含有手性碳原子而导致存在多种异构体的情况下，只由其中的一种异构体构成的化合物。但是即使在此情况下，对该“单一性”也可与上述同样地考虑。
本发明的化合物可以是游离体的形式，但也可以是酸加成盐或羧基盐的形式。作为酸加成盐的例子，可以举出：盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、磷酸盐等的无机酸盐类；或者甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐(磺酸盐)、乙酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、乳酸盐(羧酸盐)等的有机酸盐类。
另外，作为羧基的盐，例如可以是锂盐、钠盐、钾盐等的碱金属盐；镁盐、钙盐等的碱土类金属盐；铵盐或三乙胺盐或N-甲基葡糖胺盐、三(羟甲基)氨基甲烷盐等的无机盐类、有机盐类中的任一种。
另外，这些化合物的游离体、酸加成盐和羧基的盐也可作为水合物的形式存在。
在将本发明的化合物用于抗菌的目的时，优选使用那些其中的基团Y是氢原子的羧酸化合物。另一方面，羧酸部分是酯的那些喹诺酮衍生物也可以作为合成中间体和前药使用。例如，烷基酯类、苄基酯类、烷氧基烷基酯类、苯基烷基酯类和苯基酯类都可作为合成中间体使用。
另外，作为可用于前药的酯类，是那些在活体内容易被切断并生成羧酸游离体的酯类，例如可以举出：乙酰氧基甲酯、新戊酰氧基甲基酯、乙氧羰基酯、胆碱酯、二甲氨基乙基酯、5-茚满基酯、2-苯并[c]呋喃酮基酯(phthalidinyl ester)、5-烷基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基甲基酯和3-乙酰氧基-2-氧代丁酯等的氧代烷基酯。
由式(I)表示的本发明的化合物可以通过各种方法来制造，但作为一个优选的例子，可以举出下述的方法：
通过使式III
[式中，X3表示氟原子、氯原子、溴原子、取代或未取代的苯磺酰基、或碳原子数1～3的取代或未取代的烷基磺酰基等具有离去基团功能的取代基；
Y1表示在式(I)中定义的Y，或者由式(IV)
             -B(Y11)Y12          IV
(式中，Y11和Y12表示氟原子或碳原子数2～4的烷基羰氧基)表示的含有硼原子的基团；
R3、R4、R5、A1和X1的定义与式(I)中的定义相同]表示的化合物与式(V)
Figure C9981583800172
[式中，R11和R12各自独立地表示氢原子、碳原子数1～6的烷基、或氨基的保护基；
该烷基也可以具有选自羟基、卤素原子、碳原子数1～6的烷硫基和碳原子数1～6的烷氧基中的基团作为取代基；
n的定义与式(I)中的定义相同]
表示的化合物或其加成盐反应来制造(作为酸加成盐的例子，可以举出盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、磷酸盐等的无机酸盐类；或甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐(磺酸盐)、乙酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、乳酸盐(羧酸盐)等的有机酸盐类)。
在反应时，可以使用溶剂，也可以不使用溶剂。在反应时使用的溶剂只要是在反应条件下为惰性的溶剂即可，例如可以举出：二甲亚砜、吡啶、乙腈、乙醇、氯仿、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、水、3-甲氧基丁醇，或它们的混合物等。
反应优选在有象无机碱或有机碱那样的酸性接受体，例如碱金属或碱土金属的碳酸盐或碳酸氢盐，或者三乙胺、吡啶、1，8-二氮杂双环十一碳烯等的有机碱性化合物的存在下进行。
反应温度通常在室温至200℃的温度范围内，优选在25～150℃的温度范围内。反应时间可以在30分钟～48小时的范围内，通常在30分钟～2小时左右结束反应。
当氨基具有保护基时，作为氨基的保护基，只要是在该领域中为通常使用的保护基即可，例如可以举出：叔丁氧羰基、2，2，2-三氯乙氧羰基等的烷氧羰基类；苄氧羰基、对甲氧基苄氧羰基、对硝基苄氧羰基等的芳烷氧羰基类；乙酰基、甲氧乙酰基、三氟乙酰基、氯乙酰基、新戊酰基、甲酰基、苯甲酰基等的酰基类；叔丁基、苄基、对硝基苄基、对甲氧基苄基、三苯基甲基等烷基类或芳烷基类；甲氧甲基、叔丁氧甲基、四氢吡喃基、2，2，2-三氯乙氧甲基等的醚类；三甲基甲硅烷基、异丙基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三苄基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基等的取代甲硅烷基类。
当Y或Y1是由碳原子数1～6的烷基、碳原子数2～7的烷氧基甲基或碳原子数1～6的烯基与苯基构成的苯烷基的情况下，通过在一般使羧酸酯水解时使用的酸性或碱性的条件下处理，可以将其转变成对应的羧酸化合物。
当Y1具有式(IV)的结构的情况下，通过使化合物(III)与化合物(V)反应，然后在酸性或碱性条件下处理，可以将其转变成对应的羧酸化合物。
另外，在需要脱保护时，通过在与保护基相对应的适当的条件下除去保护基，可以获得由式(I)所示的目标化合物。
式(V)的化合物可以按各种方法来制造，其中的一个优选例子是按参考例所示的方法合成，另外，在参考例中，作为3-[1-氨基-1-环烷基]甲基吡咯烷的合成例，示出了3-[1-(S)-氨基-1-环丙基]甲基吡咯烷的合成方法，按照该方法，可以使用已知光学活性的环烷基取代的甘氨酸衍生物来合成式(V)的化合物，但不限于使用该方法。
在合成由单一的异构体构成的式(I)的化合物时，优选使用的由单一的异构体构成的顺-2-氟环丙胺例如可以按照特开平2-231475号记载的方法来合成。进而使用如此获得的光学活性的顺-2-氟环丙胺衍生物作为原料来合成由单一的异构体构成的式(I)的化合物时，可以按照例如特开平2-231475号记载的方法来实施。
作为本发明的化合物的例子，可以举出如下的化合物：
10-[3-(R)-[1-(S)-氨基-1-环丙基]甲基吡咯烷-1-基]-9-氟-2，3-二氢-3-(S)-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de][1.4]苯并噁嗪-6-羧酸；
8-氨基-10-[3-(R)-[1-(S)-氨基-1-环丙基]甲基吡咯烷-1-基]-9-氟-2，3-二氢-3-(S)-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de][1.4]苯并噁嗪-6-羧酸；
7-[3-(R)-[1-(S)-氨基-1-环丙基]甲基吡咯烷-1-基]-6-氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸；
5-氨基-7-[3-(R)-[1-(S)-氨基-1-环丙基]甲基吡咯烷-1-基]-6-氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸；
7-[3-(R)-[1-(S)-氨基-1-环丙基]甲基吡咯烷-1-基]-6-氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸；
5-氨基-7-[3-(R)-[1-(S)-氨基-1-环丙基]甲基吡咯烷-1-基]-6，8-二氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸；
5-氨基-7-[3-(R)-[1-(S)-环丙基-1-N-甲氨基]甲基吡咯烷-1-基]-6，8-二氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸。
这些化合物具有如下的结构：
Figure C9981583800201
本发明的化合物具有强的抗菌作用，因此可以作为人、动物和鱼类的医药使用或作为农业、食品的防腐剂使用。
当把本发明的化合物作为人的药物使用时，对成人每一天的给药量适宜在50mg至1g的范围内，优选在100mg至300mg的范围内。
另外，作为动物用时的给药量应根据给药的目的(治疗或预防)、待处置的动物的种类或大小、感染的病原菌的种类、感染的程度的不同而异，但是通常对于每1kg动物体重，每天的给药量适宜在1～200mg的范围内，优选在5～100mg的范围内。
所说每天给药量可按每天1次或者分为每天2～4次给药。另外，根据需要，每天给药量也可超过上述的规定量。
本发明的化合物对于成为各种传染病原因的大范围内的微生物类都是活性的，因此可以用于治疗、预防或减轻由这些病原体所引起的各种疾病。
作为本发明化合物有效的细菌类和与细菌类相似的微生物类的例子，可以举出葡萄球菌属、化脓链球菌、溶血链球菌、肠球菌、肺炎球菌、链球菌属、淋球菌、大肠杆菌、柠檬酸杆菌属、志贺杆菌属、肺炎杆菌、肠杆菌属、沙雷氏菌属、变形杆菌属、绿脓杆菌、流感杆菌、不动细菌属、弯曲杆菌属、砂眼衣原体等。
另外，作为由这些病原体引起的疾病的例子，可以举出：毛囊炎、疔疱、痈、丹毒、蜂巢炎、淋巴管炎、瘭疽、皮下脓肿、汗腺炎、聚集性痤疱、感染性粉瘤、肛周脓肿、乳腺炎、外伤·热伤·手术创伤等表面性二次感染、咽喉炎、急性支气管炎、扁桃腺炎、慢性支气管炎、支气管扩张症、弥漫性细支气管炎、慢性呼吸疾病的二次感染、肺炎、肾盂肾炎、膀胱炎、前列腺炎、副睾丸炎、淋菌性尿道炎、非淋菌性尿道炎、胆囊炎、胆管炎、细菌性痢疾、肠炎、子宫附件炎、子宫内感染、前庭大腺炎、眼睑炎、麦粒肿、泪囊炎、睑板腺炎、角膜溃疡、中耳炎、副鼻腔炎、齿周组织炎、齿冠周围炎、颚炎、腹膜炎、心内膜炎、败血症、髓膜炎、皮肤感染症等。
另外，本发明的化合物对下列各种成为动物传染病原因的各种微生物有效，这些微生物的例子有：埃希氏菌属、沙门氏菌属、巴斯德氏菌属、嗜血杆菌属、波德氏杆菌属、葡萄球菌属、支原体属等。
作为具体疾病名称的例子，可以举出：属于鸟类的疾病有：大肠菌病、鸡白痢、鸡副伤寒病、家禽霍乱、传染性鼻炎、葡萄球菌病、支原体传染病等；属于猪的疾病有：大肠菌病、沙门氏杆菌病、巴斯德氏菌病、嗜血杆菌传染病、萎缩性鼻炎、渗出性表皮炎、支原体传染病等；属于牛的疾病有：大肠菌病、沙门氏杆菌病、出血性败血病、支原体传染病、牛胸膜肺炎、牛乳腺炎等；属于狗的疾病有：大肠杆菌性败血病、沙门氏杆菌传染病、出血性败血病、子宫蓄脓病、膀胱炎等；属于猫的疾病有：渗出性胸膜炎、膀胱炎、慢性鼻炎、嗜血杆菌传染病、仔猫腹泻、支原体传染病等。
由本发明化合物配成的抗菌制剂可以根据给药方法选择适当的制剂，它们可以按照通常使用的各种制剂的配制方法来配制。作为由本发明化合物作为主剂的抗菌制剂的剂型，例如，作为经口用的制剂有：片剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、溶液剂、糖浆剂、酏剂、油性或水性的悬浮液等。作为注射剂，也可以在制剂中加入稳定剂、防腐剂、助溶剂等，也可以把含有这些辅剂的溶液装入容器中，然后通过冷冻干燥等使其变成固态的制剂，在使用时再配制成所需的制剂。另外，可以将一次剂量装入容器中，也可以将多次剂量装入同一容器中。
另外，作为外用制剂的例子，可以举出：溶液剂、悬浮液、乳浊液、软膏、凝胶、霜剂、洗剂、喷雾剂等。
作为固态制剂，除了活性化合物之外，还可以含有制剂学上适用的添加剂，例如可以根据需要从填充剂类、增量剂类、粘合剂类、崩解剂类、促溶剂类、湿润剂类、润滑剂类等中选择并将它们混合，然后制成制剂。
作为液体制剂，可以举出：溶液、悬浮液、乳液剂等，而作为添加剂，可以含有悬浮化剂、乳化剂等。
作为将本发明的化合物向动物给药的方法的例子，可以举出直接给药的方法，或者将其混合到饲料中然后通过经口给药的方法；或者将其制成溶液后，直接地给药的方法或者先将其添加到饮水或饲料中然后通过经口给药的方法；通过注射给药的方法等。
为了把本发明的化合物制成适合向动物给药的制剂，可以按照在该领域中常用的技术，将其适宜地制成散剂、细粒剂、可溶性散剂、糖浆剂、溶液剂或注射剂。
制剂例1(胶囊剂)：
实施例2的化合物                          100.0mg
玉米淀粉                                 23.0mg
CMC钙                                    22.5mg
羟甲基纤维素                             3.0mg
硬脂酸镁                                 1.5mg
总计                                     150.0mg
制剂例2(溶液剂)：
实施例2的化合物                          1～10g
乙酸钠或氢氧化钠                         0.5～2g
对羟基苯甲酸乙酯                         0.1g
纯化水                                   88.9～98.4g
总计                                     100g
制剂例3(饲料混合用散剂)：
实施例2的化合物                          1～10g
玉米淀粉                                 98.5～89.5g
轻质硅酸酐                               0.5g
总计                                     100g
用于实施发明的最佳方案
下面通过实施例和参考例来详细地说明本发明，但本发明不受这些实施例的限定。
[参考例1] 1-环丙基-2-丙烯-1-酮
在氮气氛中将环丙基甲基酮(6.33g，75.2mmol)溶解于无水四氢呋喃(75ml)中。在冰冷和搅拌下向其中滴加一种由N-甲基苯胺鎓三氟乙酸酯(25.0g，113mmol)在冰冷下溶解于37％的甲醛水溶液(10.2ml)中而制成的溶液。滴加完毕后，将反应液回流加热7小时。放冷后，向反应液中加入乙醚(100ml)，搅拌，分离收集有机层。对水层再用乙醚(50ml)萃取。在冰冷下向合并的有机层中慢慢地加入饱和的碳酸氢钠水溶液(100ml)，搅拌后，分离收集有机层。将分离出的有机层用饱和食盐水(100ml)洗涤。用无水硫酸镁将其干燥，过滤后将所获有机溶液在150mmHg的压力下进行减压浓缩，获得8.01g含有标题化合物的黄色油状物。将该产物未经纯化即用于以下的反应中。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.90-0.96(2H，m)，1.08-1.13(2H，m)，2.14-2.25(1H，m)，5.82(1H，dd，J＝10.74，1.47Hz)，6.29(1H，dd，J＝17.57，1.47Hz)，6.47(1H，dd，J＝17.57，10.74Hz)
[参考例2] 环丙基[1-[1-(R)-苯乙基]吡咯烷-3-基] 酮
将参考例1中记载的含有1-环丙基-2-丙烯-1-酮的产物(8.01g)和N-(正丁氧甲基)-N-[1-(R)-苯乙基]三甲基甲硅烷基甲基胺(23.2g，79.9mmol)溶解于干燥的二氯乙烷(350ml)中，进而向其中滴下三氟乙酸(500μl)。在室温下搅拌12小时，然后将反应液用饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)洗涤，再用饱和食盐水(100ml)洗涤。用无水硫酸镁将其干燥，过滤后进行减压浓缩。将所获残留物吸附到快速硅胶色谱上，用正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1的洗脱液洗脱，获得呈无色油状的标题化合物9.08g(49.6％)。另外，所获产物是一种1∶1的非对映体混合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.83-0.88(2H，m)，0.99-1.02(2H，m)，1.38(3H×1/2，d，J＝2.93Hz)，1.40(3H×1/2，d，J＝2.44Hz)，1.62-1.76(1H，m)，1.90-2.17(2H，m)，2.35-2.93(4H，m)，3.22-3.26(2H，m)，7.23-7.34(5H，m)
[参考例3] 3-[1-(叔丁氧羰基)氨基-1-环丙基]甲基-1 -[1-(R)-苯乙基]吡咯烷
将环丙基[1-[1-(R)-苯乙基]吡咯烷-3-基]酮(1.563g，7.793mmol)溶解于无水甲醇(25ml)中。向其中加入乙酸铵(5.236g，67.93mmol)、氰基硼氢化钠(435.2mg，6.925mmol)和粉末状分子筛4A(1.86g)，在氮气流中和室温下搅拌16小时。将反应液用硅藻土过滤，然后在减压下蒸去溶剂。将残留物溶解于二氯甲烷(100ml)中，用饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)洗涤，再用饱和食盐水(50ml)洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。过滤后，将所获溶液减压浓缩。将所获残留物溶解于干燥的二氯甲烷(25ml)中，然后在冰冷下向其中滴下二碳酸二叔丁酯(2.225g，10.19mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液。将反应液在室温下搅拌2小时，然后进行减压浓缩。将所获残留物吸附到快速硅胶色谱上，用氯仿∶甲醇＝10∶1的洗脱液洗脱，获得了无色油状的标题化合物1.299g(55.5％)。应予说明，所获产物是4种光学异构体的混合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.20-0.30，0.35-0.52，0.68-0.78(4H，m)，1.36(3H×1/4，d，J＝5.86Hz)，1.39(3H×3/4，d，J＝5.86Hz)，1.43(9H×1/4，s)，1.45(9H×3/4，s)，1.61-1.74(1H，m)，2.25-2.76，2.80-3.07，3.18-3.26(9H，m)，5.28(1H，brs)，7.23-7.34(5H，m)
[参考例4] 1-苄氧羰基-3-[1-(叔丁氧羰基)氨基-1- 环丙基]甲基吡咯烷(F1、F2、F3、F4)
将3-[1-(叔丁氧羰基)氨基-1-环丙基]甲基-1-[1-(R)-苯乙基]吡咯烷(1.234g，3.582mmol)溶解于干燥的二氯甲烷(20ml)中，在冰冷下向其中滴加氯仿苄酯(1278μl，8.955mmol)。在室温下搅拌8小时后将反应液减压浓缩。将所获残留物吸附到快速硅胶色谱上，用正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1的洗脱液洗脱，获得了无色油状的标题化合物(959mg，71.5％)。
然后将所获产物吸附到使用手性柱分级的HPLC上，分离纯化出4种光学异构体F1、F2、F3和F4。
HPLC分级条件：
柱子：CHIRALPAKAD(Daicel化学工业)、2cm×25cm
移动相：正己烷∶2-丙醇＝80∶20(v/v)
流量：5.0ml/分
温度：室温
检出：UV(254nm)
各光学异构体的保留时间
F1：18分；F2：23分；F3：26分；F4：30分
-异构体F1：无色非晶形，229mg(17.0％)；
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.27-0.32(2H，m)，0.41-0.45(1H，m)，0.54-0.61(1H，m)，0.72-0.79(1H，m)，1.43(9H，s)，1.66-1.78(1H，m)，1.99-2.08(1H，m)，2.30-2.36(1H，m)2.90-3.03(1H，m)，3.12-3.26(1H，m)，3.28-3.36(1H，m)，3.49-3.72(2H，m)，4.50(1H，brs)，5.13(2H，s)，7.30-7.37(5H，m)
·异构体F2：无色非晶形，96mg(7.2％)；
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.29-0.37(2H，m)，0.40-0.45(1H，m)，0.57-0.62(1H，m)，0.76-0.79(1H，m)，1.43(9H，s)，1.68-1.78(1H，m)，2.04-2.09(1H，m)，2.36-2.40(1H，m)，2.95-3.09(1H，m)，3.16(1H，t，J＝10.74Hz)，3.31-3.39(1H，m)，3.54-3.68(2H，m)，4.47(1H，brs)，5.13(2H，s)，7.29-7.37(5H，m)
·异构体F3：无色非晶形，140mg(10.4％)；
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.27-0.39(2H，m)，0.41-0.45(1H，m)，0.54-0.62(1H，m)，0.72-0.80(1H，m)，1.43(9H，s)，1.66-1.79(1H，m)，2.04-2.09(1H，m)，2.37-2.40(1H，m)，2.95-3.08(1H，m)，3.16(1H，t，J＝10.74Hz)，3.32-3.39(1H，m)，3.54-3.68(2H，m)，4.48(1H，brs)，5.13(2H，s)，7.30-7.37(5H，m)
·异构体F4：无色非晶形，296mg(22.1％)；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.27-0.33(2H，m)，0.41-0.45(1H，m)，0.54-0.62(1H，m)，0.72-0.80(1H，m)，1.43(9H，s)，1.68-1.78(1H，m)，1.99-2.09(1H，m)，2.29-2.39(1H，m)，2.90-3.03(1H，m)，3.12-3.26(1H，m)，3.28-3.37(1H，m)，3.49-3.73(2H，m)，4.50(1H，brs)，5.13(2H，s)，7.30-7.37(5H，m)
根据对上述1H-NMR数据解析的结果，可以判明，在4种光学异构体中，F1与F4、F2与F3，各自呈对映体的关系。
[实施例1] 5-氨基-7-[3-(1-氨基-1-环丙基)甲基吡 咯烷-1-基]-6，8-二氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基] -1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸(在7位上的取代基来自F1)
将1-苄氧羰基-3-[1-(叔丁氧羰基)氨基-1-环丙基]甲基吡啶烷(来自参考例4的F1；185mg，0.494mmol)溶解于无水甲醇(30ml)中，然后向其中加入10％披钯碳催化剂(水分50％；200mg)，在常压的氢气氛中、室温下搅拌1小时。将反应液用硅藻土过滤，然后将滤液减压浓缩。将所获的残留物和三乙胺(2ml)加入到干燥的乙腈(10ml)中，然后再加入5-氨基-6，7，8-三氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸(130mg，0.412mmol)，加热回流16小时。将反应液放冷，然后过滤收集析出的结晶，用乙腈洗涤，然后在冰冷下加入浓盐酸(10ml)，在室温下搅拌5分钟。加入蒸馏水(15ml)，将所获的酸性水溶液用二氯甲烷(20ml×2)洗涤，然后在冰冷下用氢氧化钠水溶液将其调节至pH11，再用氯仿(10ml)洗涤。将所获的碱性水溶液用1N盐酸调节至pH7.4，然后用氯仿(100ml×4)萃取。用无水硫酸钠干燥，然后减压蒸去溶剂。将所获残留物用乙醇-28％氨水体系进行重结晶纯化，然后进行减压干燥，获得了黄色针状结晶的标题化合物160mg(88.9％)。
1H-NMR(400MHz，0.1N-NaOD)δ：0.11-0.18(2H，m)，0.39(2H，d，J＝7.81Hz)，0.57-0.67(1H，m)，1.24-1.35(1H，m)，1.43-1.61(3H，m)，1.93-2.06(2H，m)，3.20-3.26(1H，m)，3.37-3.49(2H，m)，3.59-3.72(2H，m)，4.97(1H，dm，J＝64.16Hz)，8.21(1H，s)
熔点：185～193℃
元素分析值：C21H23F3N4O3·0.25H2O
理论值：C，57.20；H，5.37；N，12.71
实测值：C，57.16；H，5.39；N，12.88
[实施例2] 5-氨基-7-[3-(1-氨基-1-环丙基)甲基吡 咯烷-1-基]-6，8-二氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基] -1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸(在7位上的取代基来自F2)
将1-苄氧羰基-3-[1-(叔丁氧羰基)氨基-1-环丙基]甲基吡咯烷(来自参考例4的F2；75mg，0.200mmol)溶解于无水甲醇(15ml)中，然后向其中加入10％披钯碳催化剂(水分50％；100mg)，在常压的氢气氛中和在室温下搅拌1小时。将反应液用硅藻土过滤，然后将滤液减压浓缩。将所获的残留物和三乙胺(1ml)加入到干燥的乙腈(5ml)中，然后再加入5-氨基-6，7，8-三氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸(53mg；0.167mmol)，加热回流12小时。将反应液放冷，然后过滤收集析出的结晶，用乙腈洗涤，然后在冰冷下加入浓盐酸(5ml)，在室温下搅拌5分钟。加入蒸馏水(10ml)后将所获的酸性水溶液用二氯甲烷(15ml×2)洗涤，然后在冰冷下用氢氧化钠水溶液将其调节至pH11，再用氯仿(10ml)洗涤。将所获的碱性水溶液用1N盐酸调节至pH7.4，然后用氯仿(80ml×3)萃取。用无水硫酸钠干燥，然后减压蒸去溶剂。将所获残留物用乙醇-28％氨水体系进行重结晶纯化，然后进行减压干燥，获得了黄色针状结晶的标题化合物55mg(75.5％)。
1H-NMR(400MHz，0.1N-NaOD)δ：0.13-0.19(1H，m)，0.22-0.30(1H，m)，D.41-0.49(1H，m)，0.52-0.60(1H，m)，0.73-0.84(1H，m)，1.53-1.72(3H，m)，1.86(1H，t，J＝9.28Hz)，2.11-2.29(2H，m)，3.44-3.57(2H，m)，3.62-3.68(1H，m)，3.72-3.95(2H，m)，4.96(1H，dm，J＝63.95Hz)，8.24(1H，s)
熔点：190～192℃
元素分析值：C21H23F3N4O3·0.25H2O
理论值：C，57.20；H，5.37；N，12.71
实测值：C，57.27；H，5.36；N，12.65
[实施例3] 5-氨基-7-[3-(1-氨基-1-环丙基)甲基吡 咯烷-1-基]-6，8-二氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基] -1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸(在7位上的取代基来自F3)
将1-苄氧羰基-3-[1-(叔丁氧羰基)氨基-1-环丙基]甲基吡啶烷(来自参考例4的F3；100mg，0.267mmol)溶解于无水甲醇(20ml)中，然后向其中加入10％披钯碳催化剂(水分50％；100mg)，在常压的氢气氛中和室温下搅拌1小时。将反应液用硅藻土过滤，然后将滤液减压浓缩。将所获的残留物和三乙胺(2ml)加入到干燥的乙腈(8ml)中，然后再加入5-氨基-6，7，8-三氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸(80mg，0.222mmol)，加热回流16小时。将反应液放冷，然后过滤收集析出的结晶，用乙腈洗涤，然后在冰冷下加入浓盐酸(10ml)，在室温下搅拌5分钟。加入蒸馏水(15ml)，将所获的酸性水溶液用二氯甲烷(20ml×2)洗涤，然后在冰冷下用氢氧化钠水溶液将其调节至pH11，再用氯仿(20ml)洗涤。将所获的碱性水溶液用1N盐酸调节至pH7.4，然后用氯仿(80ml×4)萃取。用无水硫酸钠干燥，然后减压蒸去溶剂。将所获残留物用乙醇-28％氨水体系进行重结晶纯化，然后进行减压干燥，获得了黄色针状结晶的标题化合物59mg(60.8％)。
1H-NMR(400MHz，0.1N-NaOD)δ：0.12-0.17(1H，m)，0.21-0.28(1H，m)，0.41-0.48(1H，m)，0.51-0.60(1H，m)，0.72-0.82(1H，m)，1.44-1.53(3H，m)，1.81(1H，t，J＝8.79Hz)，2.09-2.28(2H，m)，3.41-3.47(1H，m)，3.49-3.57(1H，m)，3.59-3.66(1H，m)，3.72-3.80(2H，m)，4.95(1H，dm，J＝65.11Hz)，8.19(1H，s)
熔点：193～194℃
元素分析值：C21H23F3N4O3·0.25H2O
理论值：C，57.20；H，5.37；N，12.71
实测值：C，57.21；H，5.37；N，12.70
[实施例4] 5-氨基-7-[3-(1-氨基-1-环丙基)甲基吡 咯烷-1-基]-6，8-二氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基] -1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸(在7位上的取代基来自F4)
将1-苄氧羰基-3-[1-(叔丁氧羰基)氨基-1-环丙基]甲基吡啶烷(来自参考例4的F4；200mg，0.543mmol)溶解于无水甲醇(20ml)中，然后向其中加入10％披钯碳催化剂(水分50％；200mg)，在常压的氢气氛中和室温下搅拌1小时。将反应液用硅藻土过滤，然后将滤液减压浓缩。将所获的残留物和三乙胺(3ml)加入到干燥的乙腈(15ml)中，然后再加入5-氨基-6，7，8-三氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸(141mg，0.445mmol)，加热回流16小时。将反应液放冷，然后过滤收集析出的结晶，用乙腈洗涤，然后在冰冷下加入浓盐酸(10ml)，在室温下搅拌5分钟。加入蒸馏水(20ml)，将所获的酸性水溶液用二氯甲烷(20ml×2)洗涤，然后在冰冷下用氢氧化钠水溶液将其调节至pH11，再用氯仿(20ml)洗涤。将所获的碱性水溶液用1N盐酸调节至pH 7.4，然后用氯仿(100ml×4)萃取。用无水硫酸钠干燥，然后减压蒸去溶剂。将所获残留物用乙醇-28％氨水体系进行重结晶纯化，然后进行减压干燥，获得了黄色针状结晶的标题化合物138mg(71.1％)。
1H-NMR(400MHz，0.1N-NaOD)δ：0.12-0.23(2H，m)，0.41-0.51(2H，m)，0.70-0.87(1H，m)，1.46-1.66(3H，m)，1.80-1.88(1H，m)，2.08-2.30(2H，m)，3.46-3.60(2H，m)，3.62-3.69(1H，m)，3.72-3.82(2H，m)，4.96(1H，dm，J＝63.89Hz)，8.19(1H，s)
熔点：188～194℃
元素分析值：C21H23F3N4O3
理论值：C，57.79；H，5.31；N，12.84
实测值：C，57.56；H，5.39；N，12.88
[参考例5] 4-(S)-苄氧羰基氨基-4-环丙基-3-氧代丁 酸乙酯
将丙二酸单乙酯(988.4mg，7.482mmol)溶解于无水四氢呋喃(20ml)中，在冰冷下向其中加入乙醇镁(488mg，3.93mmol)，在室温下搅拌2小时。将反应液在减压下浓缩至干，获得粉末状产物，将此粉末溶解于无水四氢呋喃(30ml)中。
将L-N-苄氧羰基-环丙基甘氨酸(1.332g，5.334mmol)溶解于无水四氢呋喃(20ml)中，在冰冷下加入N，N′-羰基二咪唑(910mg，5.61mmol)，然后在室温下搅拌2小时。在冰冷下向该反应液中滴加事先配制好的上述的四氢呋喃溶液，在室温下搅拌16小时。
将反应液减压浓缩，然后向残留物中加入甲苯(60ml)和10％柠檬酸水溶液(50ml)，在室温下搅拌5分钟。分离收集有机层，将水层用甲苯(20ml×2)萃取。将合并的有机层依次用水(50ml)、饱和食盐水(50ml)洗涤，用无水硫酸镁干燥。过滤后，减压蒸去溶剂，将所获残留物吸附到快速硅胶色谱上，用正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1的洗脱液洗脱，获得了无色油状的标题化合物1.527g(89.4％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.53-0.61(3H，m)，0.67-0.77(1H，m)，0.90-1.01(1H，m)，1.27(3H，t，J＝7.33Hz)，3.65(2H，s)，3.89-3.93(1H，m)，4.20(2H，q，J＝7.33Hz)，5.0(2H，s)，5.47(1H，brs)，7.31-7.35(5H，m)
[参考例6] 4-(S)-苄氧羰基氨基-4-环丙基-3-羟基丁 酸乙酯
将4-(S)-苄氧羰基氨基-4-环丙基-3-氧代丁酸乙酯(1.526g，4.778mmol)溶解于无水乙醇(15ml)中，在冰冷下加入硼氢化钠(94.6mg，2.50mmol)，然后在同样温度下搅拌1小时。在冰冷下向反应液中加入水(20ml)，然后减压蒸去乙醇。向残留物中加入氯仿(50ml)，搅拌后分离收集氯仿层，将氯仿层用饱和食盐水(30ml)洗净，再用无水硫酸镁干燥。过滤后，减压蒸去溶剂直至残留物干燥，获得了无色油状的标题化合物1.509g(98.3％)。所获产品不经纯化即提供给下面的反应使用。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.24-0.67(4H，m)，0.96-1.06 and 1.08-1.16(total 1H，mfor each)，1.27(3H，t，J＝7.32Hz)，2.45-2.58(1H，m)，2.66-2.73(1H，m)，2.84-3.01(1H，m)，3.33(1H，brs)，4.17(2H，q，J＝7.32Hz)，5.09(2H，s)，5.18 and 5.28(total 1H，br-s for each)，7.30-7.37(5H，m)
[参考例7] 4-(S)-苄氧羰基氨基-4-环丙基-2-丁烯酸 乙酯
将4-(S)-苄氧羰基氨基-4-环丙基-3-羟基丁酸乙酯(1.488g，4.630mmol)溶解于干燥的二氯甲烷(50ml)中，在-15℃的温度和搅拌下向其中加入三乙胺(1291μl，9.260mmol)，然后向其中滴加甲磺酰氯(449μl，5.80mmol)，在同样温度下搅拌1小时。向反应液中滴加1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯(1486μl，1.955mmol)，使反应液的温度慢慢地上升至室温，然后搅拌15小时。将反应液用10％柠檬酸水溶液(50ml)洗涤，然后分离收集有机层，将水层用氯仿(30ml)萃取。将合并的有机层依次用水(50ml)、饱和食盐水(50ml)洗涤，再用无水硫酸镁干燥。过滤后，减压蒸去溶剂，将所获残留物吸附支快速硅胶色谱上，用正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1的洗脱液洗脱，获得了淡黄色油状的标题化合物1.174g(87.2％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.31-0.37(1H，m)，0.39-0.48(1H，m)，0.52-0.65(1H，m)，0.86-0.95(1H，m)，1.29(3H，t，J＝7.33Hz)，3.73(1H，brs)，4.20(2H，q，J＝7.33Hz)，4.92(1H，brs)，5.11(2H，s)，5.97(1H，d，J＝15.63Hz)，6.91(1H，dd，J＝15.63，5.37Hz)，7.31-7.36(5H，m)
[参考例8] 4-(S)-苄氧羰基氨基-4-环丙基-3-硝基甲 基丁酸乙酯
将4-(S)-苄氧羰基氨基-4-环丙基-2-丁烯酸乙酯溶解于干燥的硝基甲烷(15ml)中，向其中加入1，1，3，3-四甲基胍(133μl，1.05mmol)，然后在室温中搅拌17小时。将反应液减压浓缩后，将残留物溶解于氯仿(50ml)中，依次用10％柠檬酸水溶液(50ml)、饱和食盐水(50ml)洗涤，用无水硫酸镁干燥。过滤后，减压蒸去溶剂，获得了黄色油状的标题化合物1.207g(96.1％)。所获产物(非对映体的混合物)不经纯化即在下面的反应中使用。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.31-0.45(1H，m)，0.48-0.56(1H，m)，0.61-0.70(1H，m)，0.82-0.92(1H，m)，1.26(3H，t，J＝7.33Hz)，2.49(d，J＝7.32Hz)，2.53(d，J＝6.34Hz)，2.67(d，J＝5.72Hz)，2.71(d，J＝5.86Hz)，(2.49，2.53，2.67，2.67，total 1H)，3.00(1H，q，J＝6.34Hz)，3.13(1H，q，J＝7.32Hz)，4.15(2H，q，J＝7.33Hz)，4.57 and 4.59(total 2H，d，J＝5.86Hz)，4.86(1H，brs)，5.10(2H，s)，7.31-7.36(5H，m)
[参考例9] 4-[1-(S)-叔丁氧羰基氨基-1-环丙基]甲基 吡咯烷-2-酮(异构体A)
将4-(S)-苄氧羰基氨基-4-环丙基-3-硝基甲基丁酸乙酯(16.4g，41.0mmol)溶解于乙醇(500ml)中，向其中加入10％披钯碳催化剂(水分50％；16g)，在室温下进行5小时的催化加氢。将催化剂通过硅藻土过滤除去，然后将滤液加热回流6小时。在减压下蒸去溶剂，将残留物溶解于干燥的二氯甲烷中，然后向其中加入三乙胺(8.24ml，59.1mmol)，进而在冰冷下向其中加入二碳酸二叔丁酯(11.32ml，49.2mmol)，然后在室温下搅拌6小时。将反应液减压浓缩，将所获残留物吸附于快速硅胶色谱柱上，用氯仿∶甲醇＝95∶5的洗脱液洗脱，将所获结晶利用氯仿-正己烷体系进行重结晶纯化，结果以白色结晶单一化合物(异构体)的形式获得了只含一种非对映体的标题化合物3.34g(32.0％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.34-0.35(2H，m)，0.44-0.48(1H，m)，0.58-0.65(1H，m)，0.72-0.79(1H，m)，1.44(9H，s)，2.28(1H、dd，J＝17.09，9.04Hz)，2.44(1H，dd，J＝17.09，8.44Hz)，2.67-2.73(1H，m)，3.04-3.06(1H，m)，3.25-3.30(1H，m)，3.47(1H，t，J＝8.79Hz)，4.57(1H，s)，5.84(1H，s)
[参考例10] 1-苄基-4-[1-(S)-叔丁氧羰基氨基-1- 环丙基]甲基吡咯烷-2-酮(异构体A)
在氮气流中将4-[1-(S)-叔丁氧羰基氨基-1-环丙基]甲基吡咯烷-2-酮(3.15g，12.4mmol)溶解于干燥的二甲基甲酰胺(60ml)中，在冰冷下向其中加入60％的油状氢化钠(685mg，16.1mmol)。在室温下搅拌30分钟，然后在冰冷下加入苄基溴(2.04ml，16.1mmol)，在室温下搅拌13小时。在冰冷下向反应液中加水(200ml)，用乙酸乙酯(250ml)萃取。将分离出的有机层依次用水(200ml×2)、饱和食盐水(150ml)洗涤，用无水硫酸镁干燥。过滤后，减压蒸去溶剂，将所获残留物吸附到快速硅胶色谱上，用正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1的洗脱液洗脱，获得了无色非晶形的标题化合物2.74g(64.2％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.27-0.28(2H，m)，0.39-0.43(1H，m)，0.52-0.56(1H，m)，0.66-0.72(1H，m)，1.41(9H，s)，2.39-2.42(1H，m)，2.54-2.62(2H，m)，3.01(1H，s)，3.29-3.33(1H，m)，4.40(1H，s)，4.33，4.55(each 1H，ABq，J＝14.4Hz)，7.23-7.36(5H.m)
[参考例11] 1-苄基-3-[1-(S)-叔丁氧羰基氨基-1- 环丙基]甲基吡咯烷(异构体A)
在氮气流中将1-苄基-4-[1-(S)-叔丁氧羰基氨基-1-环丙基]甲基吡咯烷-2-酮(2.74g，7.95mmol)溶解于干燥的四氢呋喃(70ml)中，在冰冷下向其中滴加硼烷-四氢呋喃配合物(1.0N四氢呋喃溶液；47.7ml，47.7mmol)。滴加结束后在室温下搅拌16小时。将反应液减压浓缩后向其中加入乙醇∶水＝10∶1的溶液(130ml)和三乙胺(20ml)，加热回流4小时。将反应液减压浓缩后向其中加入氯仿(100ml)，将分离收集的有机层依次用水(100ml)、饱和食盐水(50ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤后，减压蒸去溶剂，将所获残留物吸附到快速硅胶色谱上，用氯仿∶甲醇＝95∶5的洗脱液洗脱，获得了无色油状的标题化合物2.63g(100％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.19-0.23(1H，m)，0.35-0.44(3H，m)，0.73-0.76(1H，m)，1.44(9H，s)，1.60-1.66(1H，m)，1.94-2.00(1H，m)，2.36-2.42(2H，m)，2.51-2.66(3H，m)，2.95-3.02(1H，m)，3.52，3.67(each 1H，ABq，J＝12.9Hz)，4.58(1H，s)，7.24-7.34(5H，m)
[参考例12] 1-苄氧羰基-3-[1-(S)-叔丁氧羰基氨基- 1-环丙基]甲基吡咯烷(异构体A＝参考例3的异构体F3)
将1-苄基-3-[1-(S)-叔丁氧羰基氨基-1-环丙基]甲基吡咯烷(异构体A；238mg，0.720mmol)溶解于干燥的二氯甲烷(10ml)中，然后在冰冷下向其中滴加氯甲酸苄酯(309μl，2.16mmol)。在室温下搅拌8小时后，将反应液减压浓缩。将所获残留物吸附到快速硅胶色谱上，用正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1的洗脱液洗脱，获得了无色非晶形的标题化合物197mg(73.1％)。
所获产物的TLC(薄层色谱，用正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1展开)的Rf值和1H-NMR数据(下述)与参考例4中记载的异构体F3的数据一致。另外，将所获产物吸附到一台使用手性柱的HPLC分析仪上，结果表明，该产物在HPLC上的保留时间与参考例4中记载的旋光异构体F3的保留时间一致。因此可以判断，所获产物(异构体A)就是参考例4中记载的旋光异构件F3。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.28-0.40(2H，m)，0.41-0.45(1H，m)，0.53-0.631H，m)，0.72-0.81(1H，m)，1.43(9H，s)，1.67-1.79(1H，m)，2.03-2.09(1H，m)，2.37-2.40(1H，m)，2.95-3.08(1H，m)，3.16(1H，t，J＝10.74Hz)，3.32-3.39(1H，m)，3.54-3.69(2H，m)，4.48(1H，brs)，5.13(2H，s)，7.31-7.37(5H，m)HPL
C分析条件；
柱子：CHIRALPAKAD(Daicel化学工业)，0.46cm×25cm
移动相：正己烷∶2-丙醇＝80∶20(v/v)
流量：1.0ml/分
温度：室温
检出：UV(254nm)
异构体A(F3)的保留时间：8.16分
光学纯度：＞99％
[参考例13] 3-[1-(S)-叔丁氧羰基氨基-1-环丙基]甲 基吡啶烷(异构体A：F3)
将1-苄基-3-[1-(S)-叔丁氧羰基氨基-1-环丙基]甲基吡咯烷(异构体A；744mg，2.25mmol)溶解于干燥的乙醇(30ml)中，然后向其中加入10％披钯碳催化剂(水分50％；750mg)，在常压的氢气氛中和45℃(外温)下搅拌1小时。将反应液用硅藻土过滤后，将滤液减压浓缩，获得了白色结晶的标题化合物542mg(定量的)。所获产物不经纯化即在下面的反应中使用。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.27-0.42(2H，m)，0.53-0.57(1H，m)，0.74-0.81(1H，m)，1.43(9H，s)，1.55-1.60(1H，m)，1.89-1.95(1H，m)，2.23-2.26(3H，m)，2.73-2.77(1H，m)，2.85-2.90(1H，m)，2.95-3.01(2H，m)
[实施例5] 5-氨基-7-[3-[1-(S)-氨基-1-环丙基] 甲基吡啶烷-1-基]-6，8-二氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)- 环丙基]-1，4-二氟-4-氧代喹啉-3-羧酸(在7位上的取代基来 自异构体A：F3)
将3-[1-(S)-叔丁氧羰基氨基-1-环丙基]甲基吡啶烷(异构体A：F3；541mg，2.25mmol)、三乙胺(6ml)加入到干燥的乙腈(30ml)中，然后再加入5-氨基-6，7，8-三氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸(548mg，1.73mmol)，加热回流15小时。将反应液放冷后，过滤收集析出的结晶，用乙腈洗涤，在冰冷下加入浓盐酸(15ml)，在室温下搅拌5分钟。向其中加入蒸馏水(15ml)，将所获的酸性水溶液用二氯甲烷(20ml×3)洗涤，然后在冰冷下用氢氧化钠水溶液将其调节至pH11，用氯仿(30ml)洗涤。将碱性水溶液用1N盐酸调节至pH7.4，然后用氯仿(100ml×5)萃取。用无水硫酸钠将其干燥，然后减压蒸去溶剂。将所获残留物用乙醇-28％氨水体系进行重结晶纯化，然后进行减压干燥，获得了黄色针状结晶的标题化合物569mg(75.3％)。
所获产物的TLC(薄层色谱，在氯仿∶甲醇∶水＝7∶3∶1的下层展开)的Rf值和1H-NMR数据(下述)与实施例3中记载的数据一致。
1H-NMR(400MHz，0.1N-NaOD)δ：0.13-0.17(1H，m)，0.21-0.29(1H，m)，0.41-0.48(1H，m)，0.51-0.61(1H，m)，0.73-0.82(1H，m)，1.43-1.53(3H，m)，1.81(1H，t，J＝8.79Hz)，2.10-2.27(2H，m)，3.41-3.47(1H，m)，3.49-3.58(1H，m)，3.59-3.66(1H，m)，3.73-3.81(2H，m)，4.95(1H，dm，J＝65.11Hz)，8.19(1H，s)
熔点：192.5-194.5℃
元素分析值：C21H23F3N4O3·0.25H2O
理论值：C，57.20；H，5.37；N，12.71
实测值：C，57.18；H，5.39；N，12.78
旋光率：[α]D 20＝-146.1°(c0.32，0.1N NaOH)
[实施例6] 7-[3-[1-(S)-氨基-1-环丙基]甲基吡咯 烷-1-基]-6-氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-1，4 -二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸(在7位上的取代基来自 异构体A：F3)
将4-[1-(S)-叔丁氧羰基氨基-1-环丙基]甲基吡咯烷(异构体A：F3；240mg，1.00mmol)、三乙胺(0.279ml，2.00mmol)加入到干燥的二甲亚砜(1.5ml)中，然后再加入6，7-二氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸-BF2螯合物(328mg，0.909mmol)，在室温下搅拌17小时，然后在35℃搅拌4小时。将反应液减压浓缩后，向残留物中加入水，然后过滤收集析出的固体，用水洗涤。将所获的固体悬浮于乙醇∶水＝10∶1的溶液(20ml)中，向其中加入三乙胺(2ml)，加热回流3小时。放冷后，将反应液减压浓缩，将残留物溶解于氯仿(100ml)中。将有机层用10％的柠檬酸水溶液(50ml)洗涤，然后用无水硫酸钠将有机层干燥。过滤后，将滤液减压浓缩，在冰冷下向残留物中滴下浓盐酸(5ml)，然后在室温下搅拌30分钟。向反应液中加入1N盐酸(5ml)，将黄色的酸性水溶液用氯仿(50ml×5)洗涤。然后用氢氧化钠水溶液将其调节至pH12.0，过滤除去不溶物。用1N盐酸将碱性的水溶液调节至pH7.4后，用氯仿(100ml×4)萃取。用无水硫酸钠将其干燥后，在减压下蒸去溶剂。将所获残留物用乙醇进行重结晶纯化，然后进行减压干燥，获得了黄色结晶的标题化合物285mg(67.3％)。
1H-NMR(400MHz，0.1N-NaOD)δ：0.01-0.05(1H，m)，0.29-0.32(1H，m)，0.39-0.40(1H，m)，0.64-0.66(1H，m)，1.15-1.22(1H，m)，1.33-1.40(1H，m)，1.43-1.54(1H，m)，1.73-1.77(1H，m)，1.96-1.98(1H，m)，2.12-2.14(1H，m)，3.28-3.51(4H，m)，3.42(3H，s)，3.81-3.86(1H，m)，4.86(1H，dm，J＝66.6Hz)，7.49(1H，d，J＝4.56Hz)，8.25(1H，d，J＝3.42Hz)
熔点：197.5-198.5℃
元素分析值：C22H25F2N3O4·0.5H2O·0.5EtOH
理论值：C，59.50；H，6.28；N，9.03
实测值：C，59.50；H，6.39；N，8.87
旋光率：[α]D 20＝-105.5°(c0.88，0.1N NaOH)
[实施例7] 5-氨基-7-[3-[1-(S)-氨基-1-环丙基]甲基 吡咯烷-1-基]-6-氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]- 1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸(在7位上的取代基来 自异构体A：F3)
向干燥的二甲亚砜(2ml)中加入4-[1-(S)-叔丁氧羰基氨基-1-环丙基]甲基吡咯烷(481mg，2.00mmol)和三乙胺(1.5ml)，然后再加入5-氨基-6，7-二氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸(416mg，1.33mmol)，在氮气氛中加热回流72小时。将反应液减压浓缩，然后将残留物溶解于氯仿(100ml)中。将有机层用10％的柠檬酸水溶液(50ml)洗涤，然后用无水硫酸钠将有机层干燥。过滤后，将滤液减压浓缩，在冰冷下向残留物中滴下浓盐酸(5ml)，然后在室温下搅拌30分钟。向反应液中加入1N盐酸(5ml)，将所获的黄色酸性水溶液用氯仿(50ml×5)洗涤，然后用氢氧化钠水溶液将其调节至pH12.0，过滤除去不溶物。将碱性水溶液用1N盐酸调节至pH7.4后，用氯仿(100ml×3)萃取。用无水硫酸钠将其干燥后，减压蒸去溶剂。将所获的残留物用薄层色谱(在氯仿∶甲醇∶水＝7∶3∶1的下层展开)纯化后，用异丙醇进行重结晶提纯，然后减压干燥，获得了黄色结晶的标题化合物70.0mg(12.1％)。
1H-NMR(400MHz，0.1N-NaOD)δ：0.01-0.10(2H，m)，0.27-0.39(2H，m)，0.58-0.64(1H，m)，0.88-0.97(1H，m)，1.33-1.45(2H，m)，1.71-1.74(1H，m)，1.97-2.10(2H，m)，2.08(3H，s)，3.01-3.05(1H，m)，3.17-3.21(1H，m)，3.34-3.38(1H，m)，3.58-3.62(1H，m)，3.75-3.79(1H，m)，4.90(1H，dm)，8.14(1H，s)
熔点：226.7-227.9℃
元素分析值：C22H26F2N4O3
理论值：C，61.10；H，6.06；N，12.96
实测值：C，60.84；H，6.07；N，12.98
旋光率：[α]D 20＝-329.0°(c0.20，0.1N NaOH)
[实施例8] 7-[3-[1-(S)-氨基-1-环丙基]甲基吡咯烷-1 -基]-1-环丙基-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸 (在7位上的取代基来自异构体A：F3)
向干燥的二甲亚砜3.0ml中加入4-[1-(S)-叔丁氧羰基氨基-1-环丙基]甲基吡咯烷(异构体A：F3；330mg，1.37mmol)和三乙胺(0.485ml，3.48mmol)，再加入6-氟-1-环丙基-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸(321mg，1.16mmol)，在100℃下搅拌15小时。将反应液减压浓缩，然后将残留物溶解于氯仿100ml中。将有机层用10％的柠檬酸水溶液50ml洗涤，然后用无水硫酸钠将其干燥。过滤后，将滤液减压浓缩，在冰冷下向残留物中滴下浓盐酸5ml，然后在室温下搅拌30分钟。向反应液中加入1N盐酸5ml，将所获的黄色酸性水溶液用氯仿(50ml×4)洗涤，然后过滤除去不溶物，用氢氧化钠水溶液将其调节至pH12.0。将碱性水溶液用1N盐酸调节至pH7.4，然后用氯仿(100ml×4)萃取。用无水硫酸钠干燥，然后在减压下蒸去溶剂。将所获残留物用乙醇-氨水进行重结晶纯化，然后进行减压干燥，获得了黄色结晶的标题化合物230mg(49.9％)。
1H-NMR(400MHz，0.1N-NaOD)δ：0.17-0.18(1H，m)，0.28-0.29(1H，m)，0.46-0.47(1H，m)，0.57-0.58(1H，m)，0.77-0.79(2H，m)，1.02-1.04(2H，m)，1.17-1.21(2H，m)，1.69-1.81(1H，m)，1.92-1.95(1H，m)，2.18-2.27(1H，m)，2.35-2.40(1H，m)，3.33-3.52(3H，m)，3.52(3H，s)，4.01-4.11(1H，m)，7.03(1H，d，J＝8.79Hz)，7.91(1H，d，J＝9.03Hz)，8.48(1H，s).
熔点：220-221℃
元素分析值：C22H27N3O4·0.5H2O
理论值：C，65.74；H，6.90；N，10.45
实测值：C，65.96；H，6.90；N，10.36
[参考例14]
1-[1-(R)-苯乙基]-5-氧代吡咯烷-3-(R)-(N-甲 基-N-甲氧基)碳酰胺(carboxamide)
在冰冷下向1-[1-(R)-苯乙基]-5-氧代吡咯烷-3-(R)-羧酸(11.7g，50.0mmol)的二氯甲烷溶液(200ml)中加入草酰氯(6.54ml，76.0mmol)和二甲基甲酰胺(3滴)，然后在室温下搅拌一昼夜。在减压蒸去溶剂后，加入甲苯(100ml)，再次减压蒸去溶剂。向残留物中加入二氯甲烷(200ml)和N，O-甲基羟胺盐酸盐(5.47g，55.5mmol)，然后在冰冷搅拌下花15分钟滴下三乙胺(17.4ml，125mmol)的二氯甲烷溶液(50ml)。在冰冷下搅拌30分钟后，再在室温下搅拌3小时。将反应液依次用10％的柠檬酸水溶液(100ml)、水(100ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂，将残留物吸附到硅胶柱色谱上，用氯仿∶甲醇＝50∶1至20∶1的洗脱液洗脱，获得了褐色油状的标题化合物11.3g(82％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.54(3H，d，J＝6.84Hz)，2.65(1H，dd，J＝9.77，7.09Hz)，2.77(1H，dd，J＝8.79，7.09Hz)，3.12-3.18(1H，m)，3.20(3H，s)，3.37-3.48(1H，m)，3.55-3.64(1H，m)，3.65(3H，s)，5.50(1H，q，J＝6.84Hz)，7.28-7.37(5H，m).
[参考例15]
4-(R)-环丁基羰基-1-[1-(R)-苯乙基]-2-吡咯烷 酮
在氮气氛保护下向1-[1-(R)-苯乙基]-5-氧代吡咯烷-3-(R)-(N-甲基-N-甲氧基)碳酰胺(1.93g，7.00mmol)的四氢呋喃溶液(50ml)中滴下由氯环丁烷制备的氯化环丁基镁(1N四氢呋喃溶液，28ml)，然后在室温下搅拌30分钟。在冰冷下向反应液中加入1N盐酸(50ml)，然后用乙酸乙酯(80ml×2)萃取，将有机层用饱和食盐水(100ml)洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂，将所获残留物吸附到硅胶柱色谱上，用正己烷∶乙酸乙酯＝1∶2的洗脱液洗脱，获得了淡黄色油状的标题化合物1.47g(78％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.53(3H，d，J＝7.33Hz)，1.78-1.89(1H，m)，1.92-2.06(1H，m)，2.06-2.31(4H，m)，2.58-2.65(2H，m)，3.05(1H，dd，J＝9.28，8.79Hz)，3.13-3.21(1H，m)，3.31(1H，quint，J＝8.30)，3.53(1H，dd，J＝9.28，6.83Hz)，5.48(1H，q，J＝7.33Hz)，7.27-7.37(5H，m).
[参考例16]
4-(R)-(1-环丁基-1-羟基)甲基-1-[1-(R)-苯乙 基]-2-吡咯烷酮
在冰冷下向4-(R)-环丁基羰基-1-[1-(R)-苯乙基]-2-吡咯烷酮(2.12g，7.80mmol)的乙醇(40ml)溶液中加入硼氢化钠(295mg)，然后在同样的温度下搅拌1小时。在冰冷下向反应液中加入10％的柠檬酸(50ml)，在减压下蒸去乙醇，然后用氯仿(80ml×2)萃取，将有机层用饱和食盐水(100ml)洗涤后，用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸去溶剂，将所获的残留物吸附到硅胶柱色谱上，用一种由正己烷∶乙酸乙酯＝1∶3逐渐变成乙酸乙酯的洗脱液洗脱，获得了作为淡黄色油状物(异构体混合物)的标题化合物2.10g(98％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.50(3H，d，J＝6.83Hz)，1.68-2.01(6H，m)，2.14-2.45(3H，m)，2.45-2.56(1H，m)，2.91-3.05(1H，m)，3.19-3.31(1H，m)，3.41-3.49(1H，m)，5.42-5.49(1H，m)，7.24-7.36(5H，m).
[参考例17]
4-(R)-(1-叠氮基-1-环丁基)甲基-1-[1-(R)-苯 乙基]-2-吡咯烷酮
在冰冷下向4-(R)-(1-环丁基-1-羟基)甲基-1-[1-(R)-苯乙基]-2-吡咯烷酮(2.05g，7.50mmol)的二氯甲烷(35ml)溶液中加入三乙胺(1.36ml，9.80mmol)，进而加入甲磺酰氯(640μl，8.30mmol)，然后在同样温度下搅拌1小时。在冰冷下向反应液中加入10％的柠檬酸(35ml)，用氯仿(50ml×2)萃取，将有机层用饱和食盐水(150ml)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸去溶剂，将残留物溶解于N，N′-二甲基甲酰胺(30ml)中，向其中加入叠氮化钠(1.46g，22.5mmol)，然后在60℃下搅拌3小时。放冷后，向反应液中加入水(150ml)，用乙酸乙酯(150ml×3)萃取，将有机层用饱和食盐水(150ml)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸去溶剂，将所获的残留物吸附到硅胶柱色谱上，用正己烷∶乙酸乙酯＝3∶2的洗脱液洗脱，获得了无色油状的低极性的标题化合物(异构体B1)898mg(40％)，进而用正己烷∶乙酸乙酯＝2∶3的洗脱液洗脱，获得了无色结晶的高极性的标题化合物(异构体B2)847mg(38％)。
异构体B1
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.52(3H，d，J＝6.83Hz)，1.72-2.01(5H，m)，2.07-2.17(1H，m)，2.26-2.41(3H，m)，2.45-2.56(1H，m)，2.98(1H，dd，J＝9.77，7.81Hz)，3.14(1H，dd，J＝9.77，7.32Hz)，3.32(1H，dd，J＝8.76，3.91Hz)，5.47(1H，q，J＝6.83Hz)，7.25-7.35(5H，m).
异构体B2
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.52(3H，d，J-6.83Hz)，1.75-2.03(5H，m)，2.03-2.17(1H，m)，2.19-2.38(2H，m)，2.40-2.56(2H，m)，2.99(1H，dd，J＝9.77，8.30Hz)，3.14(1H，dd，J＝9.77，7.32Hz)，3.30(1H，dd，J＝8.30，6.34Hz)，5.47(1H，q，J＝6.83Hz)，7.25-7.35(5H，m).
[参考例18]
4-(R)-[1-(叔丁氧羰基)氨基-1-环丁基]甲基-1-[1 -(R)-苯乙基]-2-吡咯烷酮(异构体B1)
向4-(R)-(1-叠氮基-1-环丁基)甲基-1-[1-(R)-苯乙基]-2-吡咯烷酮(异构体B1)(835mg，2.80mmol)的乙醇(50ml)溶液中加入10％披钯碳催化剂(水分53.8％，850mg)，在室温下和常压的氢气氛中进行5小时的催化加氢。将反应液过滤，在减压下蒸去溶剂。将所获的残留物溶解于二氯甲烷(20ml)中，向其中加入二碳酸二叔丁酯(917mg)和三乙胺(780μl)，然后在室温下搅拌15小时。向反应液中加入氯仿(50ml)，用10％柠檬酸溶液(80ml)、水(80ml)洗涤，然后将有机层用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸去溶剂，将所获残留物吸附到硅胶柱色谱上，用正己烷∶乙酸乙酯＝3∶2至1∶1的洗脱液洗脱，获得了白色非晶形的标题化合物809mg(78％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.44(9H，s)，1.48(3H，d，J＝7.32Hz)，1.66-1.98(6H，m)，2.17-2.43(4H，m)，2.94-3.03(1H，m)，3.09-3.18(1H，m)，3.59-3.68(1H，m)，4.46-4.58(1H，m)，5.46(1H，q，J＝7.32Hz)，7.27-7.35(5H，m).
[参考例19]
4-(R)-[1-(叔丁氧羰基)氨基-1-环丁基]甲基-1-[1 -(R)-苯乙基]-2-吡咯烷酮(异构体B2)
向4-(R)-(1-叠氮基-1-环丁基)甲基-1-[1-(R)-苯乙基]-2-吡咯烷酮(异构体B2)(776mg，2.60mmol)的乙醇(40ml)溶液中加入10％披钯碳催化剂(水分53.8％，800mg)，在室温下和常压的氢气氛中进行5小时的催化加氢。将反应液过滤，在减压下蒸去溶剂。将所获的残留物溶解于二氯甲烷(20ml)中，向其中加入二碳酸二叔丁酯(851mg)三乙胺(725μl)，然后在室温下搅拌15小时。向反应液中加入氯仿(50ml)，用10％柠檬酸溶液(80ml)、水(80ml)洗涤，然后将有机层用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸去溶剂，将所获残留物吸附到硅胶柱色谱上，用正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1至2∶3的洗脱液洗脱，获得了白色非晶形的标题化合物846mg(87％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.43(9H，s)，1.50(3H，d，J＝7.32Hz)，1.70-1.96(6H，m)，2.08-2.22(1H，m)，2.22-2.36(2H，m)，2.36-2.47(1H，m)，2.96(1H，dd，J＝9.27，8.30Hz)，3.10(1H，dd，J＝9.27，8.79Hz)，3.55-3.62(1H，m)，4.28(1H，d，J＝9.77Hz)，5.46(1H，q，J＝7.32Hz)，7.25-7.35(5H，m).
[参考例20]
3-(R)-[1-(叔丁氧羰基)氨基-1-环丁基]甲基-1-[1 -(R)-苯乙基]-2-吡咯烷(异构体B1)
在氮气氛中和冰冷下向4-(R)-[1-(叔丁氧羰基)氨基-1-环丁基]甲基-1-[1-(R)-苯乙基]-2-吡咯烷酮(异构体B1)(700mg，1.88mmol)的四氢呋喃溶液(15ml)中滴下1M硼烷-四氢呋喃配合物溶液(5.6ml)，然后在室温下搅拌13小时。在减压下蒸去溶剂后，向残留物中加入80％含水乙醇(15ml)和三乙胺(3ml)，加热回流4小时。放冷后，减压蒸去溶剂，向所获残留物中加入氯仿(30ml)，用水(10ml)和饱和食盐水(10ml)将其洗涤后用无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂，将所获残留物吸附到硅胶柱色谱上，用氯仿∶甲醇＝20∶1的洗脱液洗脱，获得无色结晶的标题化合物565mg(84％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.36(3H，d，J＝6.84Hz)，1.45(9H，s)，1.66-1.95(7H，m)，2.05-2.22(2H，m)，2.22-2.34(1H，m)，2.34-2.45(2H，m)，3.15(1H，q，J＝6.84Hz)，3.43-3.53(1H，m)，4.54-4.62(1H，m)，7.21-7.31(5H，m).
[参考例21]
3-(R)-[1-(叔丁氧羰基)氨基-1-环丁基]甲基-1-[1 -(R)-苯乙基]吡咯烷(异构体B2)
在氮气氛中和冰冷下向4-(R)-[1-(叔丁氧羰基)氨基-1-环丁基]甲基-1-[1-(R)-苯乙基]-2-吡咯烷酮(异构体B2)(797mg，2.14mmol)的四氢呋喃溶液(15ml)中滴下1M硼烷-四氢呋喃配合物溶液(6.4ml)，然后在室温下搅拌13小时。在减压下蒸去溶剂后，向残留物中加入80％含水乙醇(15ml)和三乙胺(3ml)，加热回流4小时。放冷后，减压蒸去溶剂，向所获残留物中加入氯仿(30ml)，用水(10ml)和饱和食盐水(10ml)将其洗涤后用无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂，将所获残留物吸附到硅胶柱色谱上，用氯仿∶甲醇＝20∶1的洗脱液洗脱，获得无色油状的标题化合物743mg(97％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.37(3H，d，J＝6.83Hz)，1.46(9H，s)，1.64-1.93(8H，m)，2.10-2.30(3H，m)，2.30-2.51(1H，m)，2.51-2.69(2H，m)，3.11-3.23(1H，m)，3.43-3.52(1H，m)，4.92-5.01(1H，m)，7.22-7.32(5H，m).
[参考例22]
3-(R)-[1-(叔丁氧羰基)氨基-1-环丁基]甲基吡咯烷(异 构体B1)
向3-(R)-[1-(叔丁氧羰基)氨基-1-环丁基]甲基-1-[1-(R)-苯乙基]吡咯烷(异构体B1)(516mg，1.44mmol)的乙醇(30ml)溶液中加入10％披钯碳催化剂(水分53.8％，500mg)，在外温50℃下和在常压的氢气氛中进行5小时的催化加氢。将反应液过滤，在减压下蒸去溶剂，获得无色结晶的标题化合物366mg(定量的)。所获产品不经纯化即用于下面的反应中。
[参考例23]
3-(R)-[1-(叔丁氧羰基)氨基-1-环丁基]甲基吡咯烷(异 构体B2)
向3-(R)-[1-(叔丁氧羰基)氨基-1-环丁基]甲基-1-[1-(R)-苯乙基]吡咯烷(异构体B2)(645mg，1.80mmol)的乙醇(40ml)溶液中加入10％披钯碳催化剂(水分53.8％，650mg)，在外温50℃下和在常压的氢气氛中进行5小时的催化加氢。将反应液过滤，在减压下蒸去溶剂，获得无色结晶的标题化合物458mg(定量的)。所获产品不经纯化即用于下面的反应中。
[实施例9]
5-氨基-7-[3-(R)-(1-氨基-1-环丁基)甲基]吡咯烷 -1-基]-6，8-二氟-1-[2-(S)氟-1-(R)-环丙基]-1， 4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸(在7位上的取代基来自B1)
向乙腈(15ml)中加入5-氨基-6，7，8-三氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸(379mg，1.20mmol)、3-(R)-[1-(叔丁氧羰基)氨基-1-环丁基]甲基吡咯烷(异构体B1)(366mg，1.44mmol)和三乙胺(3ml)，加热回流8小时。放冷后，将反应液减压浓缩，在冰冷下向所获残留物中加入浓盐酸(15ml)，然后在室温下搅拌10分钟。将该盐酸溶液用氯仿(20ml×3)洗涤后，在冰冷下向其中加入30％氢氧化钠的水溶液以将其转变成碱性，在室温下搅拌1小时。向该悬浮液中加入浓盐酸和1N盐酸以将其调整至pH7.6，然后用氯仿(100ml×3)萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂。将所获残留物利用乙醇-正己烷进行重结晶纯化，然后进行减压干燥，获得淡黄色结晶的标题化合物386mg(74％)。
1H-NMR(400MHz，0.1N-NaOD)δ：1.22-1.83(11H，m)，1.83-1.97(1H，m)，1.97-2.18(2H，m)，2.18-2.29(1H，m)，3.07-3.28(2H，m)，3.35-3.46(1H，m)，3.53-3.69(2H，m)，4.78-4.89(0.5H，m)，4.93-5.02(0.5H，m)，8.17(1H，s).
熔点：175.3-177.6℃(分解)
元素分析值：C22H25F3N4O3
理论值：C，58.66；H，5.59；N，12.44
实测值：C，58.55；H，5.61；N，12.33
[实施例10]
5-氨基-7-[3-(R)-(1-氨基-1-环丁基)甲基]吡咯烷 -1-基]-6，8-二氟-1-[2-(S)氟-1-(R)-环丙基]-1， 4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸(在7位上的取代基来自B2)
向乙腈(20ml)中加入5-氨基-6，7，8-三氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸(474mg，1.50mmol)、3-(R)-[1-(叔丁氧羰基)氨基-1-环丁基]甲基吡咯烷(异构体B2)(458mg，1.80mmol)和三乙胺(4ml)，加热回流8小时。放冷后，将反应液减压浓缩，在冰冷下向所获残留物中加入浓盐酸(15ml)，然后在室温下搅拌10分钟。将该盐酸溶液用氯仿(20ml×3)洗涤后，在冰冷下向其中加入30％氢氧钠的水溶液以将其转变成碱性，在室温下搅拌1小时。向该悬浮液中加入浓盐酸和1N盐酸以将其调整至pH7.6，然后用氯仿(100ml×3)萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂。将所获残留物利用氯仿-正己烷进行重结晶纯化，然后进行减压干燥，获得淡黄色结晶的标题化合物386mg(74％)。
1H-NMR(400MHz，0.1N-NaOD)δ：1.27-1.76(7H，m)，1.76-1.99(6H，m)，2.17-2.28(1H，m)，2.34-2.42(1H，m)，3.36-3.50(2H，m)，3.50-3.59(1H，m)，3.64-3.79(2H，m)，4.79-4.89(0.5H，m)，4.98-5.06(0.5H，m)，8.19(1H，s).
熔点：198.2-201.4℃(分解)
元素分析值：C22H25F3N4O3·1.0H2O
理论值：C，56.40；H，5.81；N，11.96
实测值：C，56.34；H，5.84；N，11.75
本发明化合物的抗菌活性的测定按照日本化学疗法学会指定的标准法进行，所获结果以MIC(μg/ml)示于表2中。另外，为了与本发明化合物的MIC值进行比较，在表中一并示出了左氧氟沙星(LVFX)和环丙沙星(CPFX)的MIC值。
                            1            2            4           5
菌\化合物(实施例号)
E.coli NIHJ                 0.006        0.013        ≤0.003     ≤0.003
S.flexneri 2A 5503          0.025        0.05         ≤0.003     ≤0.003
Pr.Vulgaris 08601           0.2          0.1          0.05        0.013
K.pneumoniae TYPE I         0.1          0.1          0.025       0.013
Ser.Marcescens 10100        0.2          0.2          0.05        0.025
Ps.Seruginosa 32104         0.39         0.78         0.1         0.05
Ps.Seruginosa 32121         0.2          0.2          0.05        0.025
X.maltophiliaIID1275        0.39         0.39         0.05        0.05
S.aureus FDA 209P           0.025        0.025        ≤0.003     ≤0.003
S.epidermidis 56500         0.1          0.1          ≤0.003     ≤0.003
Str.Pyogenes G-36           0.39         0.2          ≤0.003     ≤0.003
E.faecalis ATCC 19433       0.2          0.2          0.025       0.013
S.aureus 870307             3.13         3.13         0.05        0.025
Str.Pneumoniae J24          0.1          0.1          ≤0.003     ≤0.003
菌\化合物(实施例号)         6            7            8           9
E.coli NIHJ                 ≤0.003      ≤0.003      0.006       ≤0.003
S.flexneri 2A 5503          0.006        ≤0.003      0.1         0.005
Pr.Vulgaris 08601           0.013        0.013        0.05        0.1
K.pneumoniae TYPE I         0.05         0.025        0.1         0.025
Ser.Marcescens 10100        0.1          0.05         0.2         0.1
Ps.Seruginosa 32104         0.1          0.05         0.39        0.2
Ps.Seruginosa 32121         0.05         0.025        0.2         0.1
X.maltophilia IID 1275      0.2          0.05         0.2         0.1
S.aureus FDA 209P           ≤0.003      ≤0.003      0.006       ≤0.003
S.epidermidis 56500         0.006        ≤0.003      0.025       ≤0.003
str.Pyogenes G-36           ≤0.003      ≤0.003      0.013       0.013
E.faecalis ATCC 19433       0.025        0.013        0.05        0.05
S.aureus 870307             0.1          0.025        0.2         0.1
Str.Pneumoniae J24          ≤0.003      ≤0.003      0.006       0.006
菌\化合物(实施例号)          10           LVFX         CPFX
E.coli NIHJ                  ≤0.003      0.013        ≤0.003
S.flexneri 2A 5503           ≤0.003      0.025        0.006
Pr.Vulgaris 08601            0.05         0.13         ≤0.003
K.pneumoniae TYPE I          0.025        0.1          0.025
Ser.Marcescens 10100         0.05         0.1          0.025
Ps.Seruginosa 32104          0.2          0.2          0.05
Ps.Seruginosa 32121          0.2          0.1          0.025
X.maltophilia IID 1275       0.05         0.39         0.078
S.aureus FDA 209P            ≤0.003      0.2          0.1
S.epidermidis 56500          ≤0.003      0.39         0.2
str.Pyogenes G-36            ≤0.003      0.2          1.56
E.faecalis ATCC 19433        0.013        0.78         0.78
S.aureus 870307              0.05         ＞6.25       3.13
Str.Pneumoniae J24           ≤0.003      0.78         0.1
                      工业实用性
本发明化合物对革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌皆具有广谱而且优良的抗菌力，特别是对那些对甲氧基青霉素具有抗药性的金黄色葡萄球菌、对青霉素具有抗药性的肺炎球菌和肠球菌等的革兰氏阳性菌以及对喹诺酮具有抗药性的细菌都显示强力的抗菌活性，并且兼备小核试验的阴性化等优良的安全性和良好的体内药物动力学，作为在对细菌传染病进行化学疗法时的抗菌化合物是有用的。

Claims (11)

1.由下述式(I)表示的化合物、其盐及它们的水合物；
式中，R1和R2各自独立地表示氢原子；
n表示1～2的整数；
Q表示由下述式(Ia)表示的部分结构，
Figure C998158380002C2
式中，R3表示可以具有卤素原子作为取代基的碳原子数3～6的环烷基，
R4表示氢原子，
R5表示氢原子或氨基，
X1表示卤素原子，
A1表示下述式(II)表示的部分结构
式中，X2表示氢原子、卤素原子、碳原子数1～6的烷基或碳原子数1～6的烷氧基，以及
Y表示氢原子。
2.如权利要求1所述的化合物、其盐及它们的水合物，其中，式(I)的化合物是立体化学上单一的化合物。
3.如权利要求2所述的化合物、其盐及它们的水合物，其中，式(I)中的R3是卤代环丙基。
4.如权利要求1、2或3所述的化合物、其盐及它们的水合物，其中，式(I)中的卤代环丙基是1，2-顺卤代环丙基。
5.如权利要求4所述的化合物、其盐及它们的水合物，其中，式(I)中的卤代环丙基是(1R，2S)-2-卤代环丙基。
6.如权利要求5所述的化合物、其盐及它们的水合物，其中，式(I)中的卤代环丙基的卤素原子是氟原子。
7.如权利要求1、2、3、4、5或6所述的化合物、其盐及它们的水合物，其中，式(I)中的n是1。
8. 7-[3-[1-(S)-氨基-1-环丙基]甲基吡咯烷-1-基]-6-氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸、其盐及它们的水合物。
9. 5-氨基-7-[3-[1-(S)-氨基-1-环丙基]甲基吡咯烷-1-基]-6-氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸、其盐及它们的水合物。
10. 5-氨基-7-[3-[1-(S)-氨基-1-环丙基]甲基吡咯烷-1-基]-6，8-二氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸、其盐及它们的水合物。
11.以权利要求1至10的任一项中所述的化合物或其盐或它们的水合物作为有效成分的抗菌药。
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