TW542832B - Cycloalkyl-substituted aminomethylpyrrolidine derivative - Google Patents

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五、發明說明（l) 發明之範疇 本發明係關於合成喳諾酮抗細菌劑，其可做 物或魚類之藥物或抗細菌防腐劑。 ”、、、動 本發明也關於合成的嗜諾酮抗細菌劑，其中1 4 — 一疗 -4- _基喳啉骨架之7-位及2, 3-二氫-7_酮基〜咄啶氧 [」，2,3-化][1，4]苯并惡嘴骨架之10_位上之取代基二 樂理作用（例如抗細菌活性）之表現、藥品動力性質及〜八 性上發揮重要影響，亦即，在7-或1〇—位上具有可提供%王 好抗細菌活性、藥品動力性質及安全性之3- [ 1 —胺基^

烷四基]甲基吡咯啶-1—基取代基之6_氟—丨―[2 —(s) —氟—丨— :環丙基]-1，4-二氫—4-酮基喳啉-3 -羧酸衍生物或2, 3—二 3-（S) -甲基-7- _ 基一7H-咄啶并[1，2, 3-de] [ 1，4]笨并 ^畊-6-羧酸衍生物，也具有良好之抗菌活性、適當之藥 品動力性質及高安全性。本發明亦關於含有該化合物之抗 細菌劑及抗細菌製劑。 几 發明之背景 自從諾氟沙辛（N〇rfi〇xacin)被發現後，合成喳諾_抗 細菌劑之抗細菌活性及藥物動力性質已被改良，現在有許

多化合物在臨床領域被用做化學治療劑，其幾乎對所有全 身性感染疾病有效。 近幾年來’如同對合成喳諾酮抗細菌劑具有較低敏感性 之、、、田囷之產生在床上逐漸增加。舉例而言，在對万-内 ikfe：抗生素不敏感之金黃色葡萄球菌（Staphyl〇c〇ccus aureus) (MRSA)及肺炎球菌（pneum〇c〇ccus)(pRsp)以及對

542832 五、發明說明（2) 胺基糖苔類抗細菌劑不敏感之腸球菌 (=nte=oco^cus)(VRE)之情況，原先對合成喳諾酮抗細菌 ” f樂物有抗性之革_氏陽性細菌也變成對合成嗜諾 1 同抗=劑較不敏感之病例增力”因此，開發具有更高效 成為臨床領域之需求。另-方面，j見已知曉當 口、、'諾酮杬細菌劑與一種非固醇類消炎藥物同時使用時 2仏成引起瘦擎之副作用，以及其他例如光毒性之副作用 ' 口此開發具有更高安全性之藥物也成為此領域之需 求0 眾所周知，在7-位及丨—位之取代基之結構對合成喳諾酮g 抗=菌劑之抗菌活性、藥物動力性質及安全性極有關係。 ^岫已知以3 -胺曱基吡咯啶基為取代基之喳諾酮衍生物顯 示f革蘭氏陰性及革蘭氏陽性細菌有強抗細菌活性。舉例 而言，7 —(3-胺甲基吡咯啶―丨—基）喳諾酮羧酸衍生物被記 載在Journal 〇f Medicinal Chemistry，vol. 29，ρ· 445^ 1 986 )中，7-[3-(1-胺基一卜曱基乙基），比咯啶一卜基] 嗜諾綱羧酸衍生物被記載在J〇urnal 〇;f Medicinal

Chemistry，ν〇ι. 37，ρ· 773 ( 1 9 9 4 )中，又7 - [3-d-胺烷 基）比各疋基]嗜同叛酸衍生物被記載在Chemicai a and Pharmaceutical Bulletin, vol. 42, p. 1442 (1 9 9 4 )中。然而沒有任何已知化合物在7 -位上具有3 - (1 -基-1 -環燒基）甲基π比啶_丨—基及與本發明有關。 另一方面，以3 -胺甲基吼咯啶基為取代基之喳諾酮衍生 物為顯示強抗細菌活性之化合物，然而由於此等化合物具 -

542832 五、發明說明（3) :低選擇性毒性不僅作用於細菌，且會作用於直 胞，因此難以將其用來做為醫藥及動物藥物。…、、、田 再者，眾所周知，在喳諾酿j骨架上7位上具有胺 ^定衍生物且在卜位具有2-(S)-氟-卜⑻-環丙基之嗟土 °比 ::生物比其他對應之卜環丙基嘍諾酮衍生二 f微核誘生毒性。其之例子被記載在—。f弱之 edicinal Chemistry， ν〇ι· 37， ρ· 3344(1994)中。 另一方面，與本發明有關之以3-D —胺基環烷基] 土比洛咬-1 —基為取代基之喳諾酮羧酸衍生物如 =W = —502452之實施例所舉例者（此處所使用之n JP〜Wn — 闲係，’’未經審查但已公開之曰本國際專利申請案，，），且 其係說明以下所示式A或B表示之化合物。然而，此等被例 不之喳諾酮之5-位取代基只限於具有】至3個碳原子之直 鍵、分枝或環狀低碳烷基，且Jp —W-3 —5〇2452並未記載具 有本發明相關之卜[2-(s) -氟—1 —(r)_環丙基]喹啉骨架或 3一（S) -甲基一 7H-咄啶并[l，2,3-de][l，4]苯并螬畊骨架之 化a物。此外—5〇2452並未記載3-[1-胺基-1-環 烧基]甲基咄咯啶-1 -基之說明例。

(式A) E、/ ^COORq [上述式中，R7為具有1至4個碳原子之烷基，乙烯基，鹵 院基’具有2至4個碳原子之羥烷基，具有3至6個碳原子之

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環烧基，笨其十、、士上主 呈 土或被鹵素、烷基、〇2或0H取代之苯基；Rs為 2個碳原子之直鏈、分枝或環狀低碳烧基，以及\ 二 、，1、CBr、N、CCF3、CNH2、CN02、CR 或 此等式十’ R為低碳烷基且R，為氫或低碳烷基）。 工化口物之取代基之定義與本發明化合物者無關] 上式中Z為下式B所表示之基： (SB)

(CW

FT (在此式中，m為從〇至4之整數，取代基心及％各自為氫原 子、低碳烷基或環烷基。式B化合物之取代基之定義與本 發明化合物者無關）。 μ 此外，PCT WO 96/3940 7係揭示下式C所表示之化合物， 但其只限定於2-咣啶酮衍生物例如4H-4-οχ0(1ιιίη()_^Ζ()ηε 骨架，且PCT W0 96/39407並未述及與本發明有關之1 4一 二氫-4-嗣基-喳啉骨架或2,3-二氫-3-(S)-乙基—基 -711-咄啶并[1，2,3_(16][1，4]苯并嘴畊骨架。再者，？(^ W0 96/39407並未揭示3-[ 1-胺基-1 -環烷基]甲基吼洛σ定 -1 -基（一種光學活性化合物）之說明例。 〇 此外，PCT W0 96/39407並未述及式c化合物之安全性 (式C)

88120516.ptd 第11頁 542832 五、發明說明（5)

COOH

HCI 發明之概要 ,ίΐΐ述發明人等以提供臨床領域具有優良抗 細困活性、局效力及優良安全性之化合物為目標，進行集 研究：經過廣泛探討’非常意外地發現’下述式⑴所示 之經環烷基取代之胺甲基咄咯啶衍生物、其鹽類及水合 物，可對廣大範圍之革蘭氏陰性及革蘭式陽性細菌呈現強 抗細菌活性，對包括MRSA、PRSP、及VRE之革蘭式陽性細 菌之抗性菌株呈現特別強的抗細菌活性，並且也具有優良 安全性及良好藥品動力性質，因此而導致本發明^完成。 更特定而言，目前已發現以下式（〇所表示之化合物（其 中將經環烧基取代之胺甲基吡略σ定衍生物被導入i — [ 2 — (s ) -敗-1-(R)-環丙基]喳啉骨架）、其鹽類及水合物，可對任 何一種革蘭氏陰性及革蘭式陽性細菌（包括抗藥菌種）呈現 寬廣及優良之抗菌活性，具有優良之安全性與急劇消減之 微核誘生作用，並且也具有優良之藥品動力性質。 因此，本發明係關於一種以下式（I)代表之化合物、其 鹽類及水合物：

88120516.ptd 第12頁

{其中R1及R2各自代表氫原子 其中該烧基可具有_或多：=有1至6個碳原子之烧基’ 至6個礙原子之烧硫基及、规基、鹵素原子、具有1 為1至4之整數；到為下式^戶^组成組群中之取代基4

COOY 所代表之部分結構： [其中R3代表具有1至6個硭店# 7 is ^ ^ Ά a ^ 反原子之烷基、具有2至β個碳 原子叮二、二f1至6個碳原子之il烧基、具有3至6個碳 基之環燒基、可具有取代基之芳基、可具 u個之雜方基、具有1至6個碳原子之烧氧基或具有1 至β個兔原子之烧胺基； R4代表氫原子或具有1至6個碳原子之烷硫基； R4及前述之R3可以ik主晋加> Arr ^ ^ ^ 月木之一部份共同形成環狀結 構，其可選擇性地含有硫原子做為該環之構成原子，且可 選擇性地以具有丨至6個碳原子之烷基做為取代基； R5代表氫原子、胺基、經基、硫醇基、鹵甲基、具有i 至6個碳原子之烷基、具有2至6個碳原子之烯基、具有2至 6個碳原子之炔基或具有1至6個碳原子之烷氧基，其中該 胺基可具有一或多個選自甲醯基、具有丨至6個碳原子之烷 基及具有2至5個碳原子之醯基所組成組群中之取代基； X1係代表鹵素原子或氫原子。

88120516.ptd 第13頁 542832 五、發明說明（7) A1代表氮原子或式（11)所示之部份結構：

Y X2 (II) 美V、内中J，表虱原子、胺基、鹵素原子、氰基、鹵甲 二子：烯：基且；有1至6個碳原子之烷基、具有2至6個碳 子之烧匕：：二^之炔基或具有…個碳原 有⑽碳原；：;=:=一5 =個選自甲醯基、具 組群中之取代基；I 5個碳原子之酿基所組成 構，立月乂與主骨架之一部份共同形成環狀杜 構八了 k擇性地含有氧原子、氣馬车十#盾π 、、 之構成原子，且可選擇性地古’、$肢，、子做為該環 為取代基）；以及 ，、有1至6個碳原子之烷基做 γ代表氫原子、苯基、乙 氧幾基、膽鹼基、二甲胺严，甲基、特戊醯氧甲基、乙 -2-酮基-1，3_間二氧雜if a二、5_氫斥基、酞基、5_烷基 酉同基丁基、具有！至6個碳 4基甲基、3—乙醯乳基一 2- 之烷氧曱基、或由具有丨至^之燒基、具有2至7個碳原子 之苯烷基]} 個碳原子之伸烷基與笨基組成 本發明也關於以下各個項目·· 一種式（I)中Q為6-羧基—9—氣一斤 基-7H-吡啶[1，2,3-del 「1 η，3—二氫一3_(S)—曱基一7一酉同 及其鹽類與水合物； ，苯并哼啡-ίο-基之化合物、 刖述之化口物及其鹽類與水合中，式⑴之化合物為在立

88120516.ptd 第14頁 542832 五、發明說明（8) 體化上為純質之化合物； 前述之化合物及其鹽類與水合物中，式（I)中之R3為鹵環 丙基者； 前述之化合物、及其鹽類與水合物中，式（I)中之ii環丙 基為1，2 -順式-i環丙基者； 前述之化合物、及其鹽類與水合物中，式（I)中之鹵環丙 · 基為在立體化學上為純質之取代基者； 前述之化合物、及其鹽類與水合物中，式（I)中之函環丙 基為（lR，2S)-2-鹵環丙基者； 前述之化合物、及其鹽類與水合物，其中式（I)中之iS環 I· 丙基之鹵素原子為氟原子者； 前述之化合物、及其鹽類與水合物中，式（I)之化合物為 在立體化學上為純質之化合物； 前述之化合物、及其鹽類與水合物中，式（I)中之η為1 者； 前述之化合物、及其鹽類與水合物中，式（I)之化合物為 在立體化學上為純質之化合物； 7-[3-[l-(S)-胺基-卜環丙基]甲基吼咯啶-1-基]-6-氟 -卜[2-(S) -氟-：1 -（R) -環丙基]-1，4 -二氫-8-甲氧基-4 -酮 · 基喳啉-3 -羧酸、其鹽類及水合物； 5 -胺基-7_[3-[1-（S) -胺基-1_環丙基]甲基13比洛咬-1- 基]- 6-氟i-1-[2-(S) -氟 -1-(R) -環丙基]-1，4 -二氫-8-甲基 _ -4-酮基喳啉-3-羧酸、其鹽類及水合物； 5 -胺基-7- [3-[l~*(S) -胺基-1_環丙基]甲基吼洛σ定-1-

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基 6,8〜二氟-1-[2-(3)-氟-1-(1^)—環丙基] ‘味啪〜Q _ 私说 4J- ^ ^ . 5 4 酉同基嗜啉-3-羧酸、其鹽類及水合物， W述之化合物、及其鹽類與水合物 一種含右义、+、+ ^ ^ "氣原子， 裡3有别述之化合物、其鹽類及水合物 藥物；及 力做為活性成分之 氫-4 - 二種含有前述之化合物、其鹽類及水合物 抗細菌劑。 本發明之其他目的及優點將隨著說明之 白。 做為活性成分之 進展而容易明 細說明 式（I)所示本發明化合物之各個取代基將解R, Γπ ’ (I)r2 1〇NQ (其中R1、R2、n及Q之定義如同前述）。 取代基R1及R2各自為氫原子或具有1至6個碳原子之烧 基’其中該烷基可具有一或多個選自羥基、鹵素原子、具 有1至6個$反原子之烧硫基及烧氧基所組成組群中之取代 基。 该烧基為具有1至6個碳原子之直鏈或分枝基，其之較佳 例子有甲基、乙基、正丙基及異丙基。 當烷基以羥基做為取代基時，該烷基可為具有1至6個碳 原子之直鏈或分枝之形式，而該羥基以取代在烷基之末端 碳原子上為較佳。具有羥基之烷基之較佳例子包括具有1

88120516.ptd 第16頁 五、發明說明（10) 至3個破原子者，彳丨 經丙基。 1 1如羥曱基、2-羥乙基、羥丙基及t 當烧基以鹵素原工 個碳原子之直鏈或U為取代基時，該烧基可為具有1至6 子。關於i原子之^枝之形式’宜以氣原子做為該函素原 種。其之例子有單ΐ甲发可從單氟取代至全i取代之任-其、99 . 平鼠甲基、二氟甲基、三鼠甲基、2-氟乙 基 碳；故為取代基時，該烷基可為具有1至6個 原子之亩綠七I刀枝形式，該烷硫基也可為具有1至6個碳 式。宜以燒硫甲基、燒硫乙基及烧硫 ^原子。更佳之例子為甲硫甲基、乙硫甲基及甲硫乙 碳=基做為取代基時，該烧基可為具有1至6個 原子之=:刀枝形式，該烷氧基也可為具有1至6個碳 宜以燒氧甲基、燒氧乙基及烧氣 ί乙:人原子。其之更佳例子為甲氧甲基、乙氧甲基及甲 以1為更佳。 符號η為1至4之整數，而以1或2為較佳 Q為以下式（D)所示之部分結構： (式D) 542832 五、發明說明（11) 在上述式中，R3為具有丨至6個碳原 個碳原子之烯基、具有丨至6個# 凡基、具有2至6 個碳原子且可有取代基之環：之齒院基、具有3至6 可具有取代基之雜芳基=基至二有取代基之芳基、 有1至6個碳原子之烷胺基。 固蛱原子之烷氧基或具 在此種情況下，以乙基做為具 別適宜。做為具有2至6個碳原子之烯其:反原子之烷基特 異丙烯基為較佳。做為具有】至6個碳二：之或卜 2-氟乙基為較佳。做為環烷基者，以产J 士烷基者’以 做為該環烷基之取代基者， 衣丙基為特佳，以及 較佳。 者以.素原子(尤其是氟原子)為 可具有取代基之芳基例子為具有〗至 (例如氟、氯、演等）、羥基、胺基】“鹵素原子 f子之烧基及具有】至6個碳原子之心有1至6個碳 取代基之苯基，其中較佳之 基所組成組群中之 苯基、2, 4-二氟苯基、2_ 本基、2-氟苯基、4_說 苯基、及U-二氣_3—甲胺氣苯=本基、3~胺基-U-二氣 ，雜芳基為衍生自五或六員芳 :或：個選自氮原子、氧原子及硫原:二匕，物(其含有 :。其之例子有咣啶基及嘧啶基 ：：原子)之化合 基、函素原子等為較佳；而以5:匕2上之取代基 σ疋基為特佳。 知基—2，4 ~二氟咄 88120516.ptd 第18頁 542832 五、發明說明（12) _ ，、有1至6個碳原子之燒氧基者，以 1至6個碳原子之烧胺基者，以甲胺基為較^為較佳。具有 :為取，基…者，以環院基或齒環烧 基中，以環丙基或2- i環丙基為特佳。而今。在此荨 以氟原子為較佳。 而忒齒素原子者， 取代基R4為氫原子或具有i至6個碳原子之浐、 R與R4可藉納入主骨架之一部份（即連結 =土，或者 ^之喊原子）。如此形成之環可含有硫原子及、連： 子，且該環尚可以具有丨至6個礙原 傲或、成原 此處所形成壤之尺寸可從四員環至六員環二： 和或不飽和。 4 %可為飽 在為齒素原子之情況 且以氟原子或氫原子 硫醇基、||甲基、具 取代基X1可為_素原子或氫原子 下以氟原子為較佳。在此等原子中 做為取代基。 取代基R5為氫原子、胺基、羥基、输、 有1至6個碳原子之院基、具有2至6個碳原;之;美'且t 2至6個碳原子之炔基或具有丨至6個碳子 ^^ =基可具有一或多個選自"…具有心；原= 烷基及具有2至5個碳原子之醯基所組成組 伟=可為具有1至6個碳原子之直鏈或分枝鏈基a較 2至1们：：基、乙基、正丙基及異丙基。該烯基可為具有 = 之直鏈或分枝鏈基’而以乙烯基為較佳。該 3可為具有2至6個㈣子之直鏈或分枝鏈基，而以乙伊 基為較佳。做為自甲基之鹵素者以氟原子為特佳，1數目

88120516.ptd 第19頁 542832

而以甲氧基為 可為1至3。該烷氧基可具有1至6個碳原子 較佳。 ，其中以曱基或 此等基可用通常 取代基R5以氫原子、烷基或胺基為較佳 未經取代之胺基為更佳。 當取代基R5為胺基、羥基或硫醇基時， 使用之保護基保護。 此等保護基之例子包括烷氧羰基諸如第三丁氧羰基、2, 2, 2-三氯乙氧羰基等，芳烷氧羰基諸如苯曱氧羰基、對甲 ，苯甲氧羰基、對硝笨甲氧羰基等，醯基諸如乙醯基、曱 =乙醯基、三氟乙醯基、氯乙醯基、特戊醯基、曱醯基、 =曱醯基等，烷基或芳烷基諸如第三丁基、苯曱基、對硝 笨曱對甲氧苯曱基、三笨曱基等，醚基諸如曱氧甲 ^、第二丁氧甲基、四氫吡喃基、2, 2, 2_三氯乙氧甲基 '、，及經取代之矽烷基諸如三甲矽烷基、異丙二甲矽烷 f榮第三丁二甲矽烷基、三笨甲矽烷基及第三丁二苯矽烷 ς。取代基被此等保護基保護之化合物在做為製造中間 體上特別有用。 當Α1為式（I I)代表之部 Τ 份結構時 (II) 為氫原子、胺基、鹵素原子、氰基、鹵甲基、鹵甲氧 ς、具有1至6個碳原子之烷基、具有2至6個碳原子之烯 ^、具有2至6個碳原子之炔基或具有丨至6個碳原子之烷氧 土其中该胺基可具有一或二個選自甲醯基、具有1至6個 542832 - 五、發明說明（14) __ 人原子之燒基及具有2至5個石炭原子 取代基]。 丁 基所組成組群中之 該烷基可為具有1至6個碳原子之直鏈或 佳例子有甲基、乙基、正丙基及異内基：該烯基ς 2二 至Mm碳原子之直鏈或分枝鏈基，而以 ^有 块基可為具有2至6個碳原子之直鏈或=為較佳。該 佳做為函甲基之幽素者以氟原子為特佳， 了為1至3。該烷氧基可具有個 八數 為較佳。做為齒甲氧基之齒素者以氣原m:以甘甲氧基 可為1至3。 贶原子為特佳，其數目 其m:;基：其？素原子、烧基或烧氧基為較佳’

為式0代/之子邮\甲Λ 基為更佳。此等取代基在當Q 飞代表之部分結構之情況時特佳。 X2 Γ石山外馬Γ及前述之1^可藉納入主骨架之一部份（亦即連結 之尺：；卩連結R3之氮原子）而共同形成烴環結構（此環 或四員環至六員環，且該環可為飽和、部分飽和 做為4产如此形成之壞可以氧原子、氮原子或硫原子 基做：二ΐί成原子，且此環可用具有1至6個碳原子之烷 2 =前述式（D)代表之部分結構做為Q。在此情況 且，式（II)之部分結構。 與ϋ式（D)之部分結構且A1為式（11)之部分結構時，R5 碳原父佳組合係1^為胺基、氫原子、羥基或具有1至6個 之燒基’以及X2為鹵素原子、具有1至6個碳原子之 8_l6.ptd 第21頁

542832 五、發明說明（15) __ —_____ 烷基、具有1至6個碳原子之烷氯 更佳之組合則係R5為胺基 X2為氟原子、甲基、甲氧基 況。 最佳之組合則係R5為胺基 情況。 乳基、齒甲氧基或氫原子之 X2為氟原子、甲基或甲氧基之^ ^子羥基或甲基，以及 言，宜以氟原子做為χι。 月’。對於此等R5與X2基而 當取代基X1及X2為齒素原子拉 以氟原子或氯原子為較佳。、’則χι以貌原子為特佳且X2 其次，將解釋R3之自環丙基。 做為可取代之函素原子者， 原子，其中以氟原子為特佳。牛，1而㊁，可有氟原子及氯 關於此部分之立體環垮， 吼咬酮叛酸部分以具有順式構形環上之幽素原子及 物由丙基部分’存在所謂之對映異構 士 A 平自务現強抗菌活性及高安全性。 本發明之化合物藉著在2,3_二氫_3_⑻_甲基_7_酮基 -7H:，咬弁[1，2,3_(16][1，4]苯并巧喷_6_叛酸骨架之1〇_ L或乱Γ1 —[2_(s)-氣環丙基]-1，4-二氫-4-酮基 琳-3-觀酸骨架之7-位具有下式E代表之取代基而呈現優 良之特性。

第22頁 (式（E)) 542832

由於吡唂啶環上 胺甲基取代基1〜位卜 不對稱妷原子及被環烷基取代^ 列四種光學異構物形^ ^ =稱碳原子，式E之取代基以下 佳 ；(C^)n

,Ν-—

:N— Ν—

I 在此等異構物中’本發明認識到以式(F) 之異構物為更 (式（F))

Wn

N— 亦即，其顯示當2, 3—二氫— 3 — (s)—甲 并[1，2, 3〜dein 41 —^ 甲基〜7〜酮基-7Ηι比， 】「9 ,、 L1，4]本开嗎畊-6 -羧酸骨架之ln 疋 -卜[2-⑻、氟—hr 卞之10-位或6〜氟 羧酸骨架之7一仿卜古土」，—虱〜4—_基喳啉^

88120516.ptd 第23頁 物對革蘭氏心it?/之取代基時，本發明之化乂 性，同時顯氏陽性細菌顯示強抗細菌舌 不優良的安全性及良好藥品動力性質，：:舌 _ _ 例如微 五、發明說明（17) 核試驗為陰 未被預期過 當本發明 結構時，宜 或動物。本 指元全不含 易言之，其 影響讀化合 再者，本 當化合物由 其中〜種立 況之意義亦 本發明化 羧基之鹽。 鹽、氣溴酸 酸鹽、笨磺 鹽、噸丁烯 機酸鹽類。 羧基之鹽 鹽、钾鹽等 或二乙胺鹽 等0 性（很弱之微核誘導毒性），其在本發明之前從 之式（I 將一種 文所用 他種非 可解釋 物之物 文所使 於含有 體異構 與上述 合物之 該酸加 鹽、氫 酸鹽、 二酸鹽 可為無 鹼金屬 、N-甲 )化合物具有允許非對映異構物存在之 匕各純非對映異構物之化合物投給人 之術語”包含純非對映異構物”，不僅音 對映異構物，i表示在化學上為純質： 為。他非對映異構物之存在量低至不合 理常數及生理活性之程度。 曰 用之術語”在立體化學上為純質”，意指 不對稱碳原子而具有多種異構物時，= 物所組成之化合物。術語”純質，，在此情 者相同。 使用’可為其游離形式或酸加成鹽或其 成鹽之例子包括鹽酸鹽、硫酸鹽:硝酸 硬酸鹽、磷酸鹽等無機酸鹽類， Τ本嶒酸鹽（磺酸鹽）、醋酸鹽、檸檬酸 反丁稀一酸鹽、乳酸鹽（羧酸鹽）等有 機或有機鹽，其說明例包括鋰鹽、納 鹽丄鎂鹽、鈣鹽等鹼土金屬鹽，錢鹽、 基葡糖胺鹽、參一（羥甲基）胺基甲烷鹽 再者’化合物之此等游離形式 也可以以水合物出現。 酸加成鹽及其羧基之鹽

542832 五、發明說明（18) 當本發:月化合物被用於抗菌目的時，宜使用叛酸化合物 中基為虱原子者，而喳諾_衍生物中幾酸部分為酯類者 貝:二來做為合成中間體或原冑。舉例而言，烷酯類、 :;ί :烷氧烷醋類、苯烷醋類及苯醋類可用來做為合成中 以=雜Ϊ用t做ΐ原藥之醋’係-種易於在身體中斷裂 Π竣酸之醋/說明例包括乙醯氧甲醋、特戊酿^ 曰 軋碳酯、膽鹼酯、二甲胺乙酯、5_氫辞酯、酞酯、 =2-酮基]，3-間二氧雜環戊烯基甲酯、 酉曰類例如3-乙醯氧基-2-酮基丁酯。 坑 j(I)所示本發明之化合物可藉各種方法製造， 方法之較佳實例中，舉例而 t，4 化合物： /、精將式（III)代表之

(III) \臭其原中子χ3'做為脫離基之取代基，諸如說原子、氯原子及 工” 取代或未經取代之苯磺醯基或具有丨 子之、經取代或未經取代烷磺醯基， 兔原 γ為式（I)所定義之γ或式（IV)代表之含调基·· -Β(ΥΠ)Υ12 (IV) 氧基)各自代表氟原子或具有2至4個碳原子之院幾 R R 、R5、A1及X1如同在式（I)中之定義]

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五、發明說明（19) 與式（V)代表之化合物

(V) 其中RU及1^1各自代表氫原子、具有1至6個碳原子之产其 或胺基之保護基，其中該烷基可具有選自羥基、函素原土 ，、具有1至6個碳原子之烷硫基及具有1至6個碳原子之^ 氧基所組成組群中之取代基，以及η如在式（I)中之定義f 或其加成鹽反應而製造，其中酸加成鹽之例子包括無機酸 鹽=諸如鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸^ 及填酸鹽等，或者有機酸鹽類，例如磺酸鹽諸如甲續酸風 鹽、苯績酸鹽、甲苯磺酸鹽等，及羧酸鹽諸如醋酸鹽、捧 檬酸鹽、順丁稀二酸鹽、反丁晞二酸鹽及乳酸鹽等。 此反應可使用溶劑或不使用溶劑而進行。此反應中所使 用之浴劑可為在此反應條件下為惰性之任何溶劑，其說明 例包括二曱基亞砜、吼啶、乙腈、乙醇、氯仿、二甲基甲 酸胺、一曱基乙隨胺、N-甲基吼洛咬_、四氫吱喃、水及 3-甲氧丁醇或其等之混合物。

此反應較佳在酸受體如無機驗（例如驗金屬或驗土金屬 碳酸鹽或碳酸氫鹽）或有機鹼（例如三乙胺、咄咬、丨，8一二 氮雙環十一烯）存在下進行。 此反應可在溫度為室溫至2 0 0 °C下進行，而以2 5至1 5 0 °C 為較佳。此反應可進行3 0分鐘至4 8小時，而通常在3 〇分鐘 至2時後完成。

88120516.ptd 第26頁 542832 五、發明說明（20) 當胺基被保護時，胺基保護基之例子包括此領域經常使 用者，例如第三丁氧羰基、2, 2, 2-三氣乙氧羰基等烷氧幾 基，苯甲氧羰基、對甲氧苯甲氧羰基、對硝苯甲氧魏基等 芳烷氧羰基，乙醯基、甲氧乙醯基、三氟乙醯基、氯乙酸 基、特戊醯基、甲醯基、苯甲醯基等醯基，第三丁基、苯 甲基、對硝苯甲基、對甲氧苯甲基、三苯甲基等烷基或芳 烷基，甲氧甲基、第三丁氧曱基、四氫吼喃基、2, 2, 2 -三 氯乙氧甲基等醚基’及三甲石夕烧基、異丙二甲石夕燒基、第 二丁基二甲石夕烧基、三苯基曱基石夕烧基、第三丁基二苯石夕 烷基等經取代矽烷基。 當Y及γι為具有1至6個碳原子之烷基、具有2至7個碳原 具有1至6個破原子之伸烧基與苯基組 :處理，該感興趣之化合物可以轉化為其對應觀=件 當Υ1為式（IV)之結構時，其之轉化 可藉由讓化合物⑴I)與化合物繼竣广化合物’ 驗條件下處理而生成。 Μ 、、、减而將其在酸或 再者，當需要去保護時，式（丨 藉在對該保護基適當條件乂表之感興趣化合物可 式⑺之化合物可藉之各條種件^ 制，但其可藉為較佳實彳炎/广，雖然沒有特別限 法中3 一 [卜⑻-胺基例;^之方法合成，在該 基]曱基…之合成例？

88120516.ptd 542832 五、發明說明（21) 化合物可按照該已知之使用光學活性且經環烷基取代之甘 油衍生物之方法來製造。 宜用由純異構物組成之順式-2-氟環丙基胺合成由純異 構物組成之式（I )化合物，舉例而言，可藉 JP-A-2-23 1 475 (此處所用之n JP-Απ —項意指”未經審查但 已公開之日本專利申請案”）所敘述之方法合成。由純異構 物組成之式（I)化合物之合成，例如可按照JP-A-2-23 1 475 所述之方法，使用如此得到之光學活性順式-2-氟環丙基 胺衍生物做為原料而進行。 下列為本發明化合物之說明例： 10 - [3 -（R)-[1-(S) -胺基-1-環丙基]甲基吼17各ϋ定-1-基]-9-氟-2，3 -二氫-3 -（S)-甲基-7 -酮基-7Η-吼唆并 [1，2,3-de][l，4]苯并嶒畊-6-羧酸； 8-胺基-10-[3-（1〇-[1-（3)-胺基-1-環丙基]甲基咄咯啶 -1-基]- 9-氟-2，3 -二氮-3-(S)-甲基-7-酉同基-7H-口比口定 [1，2,3-de][l，4]苯并唁啡-6-羧酸； 7 - [3 -（R) - [1-(S)-胺基-1-環丙基]曱基吼11各咬-1-基]-6-氟- l- [2-(S) -氣 -1-(R) -環丙基]-1，4 -二氫 -8-甲氧基 -4-酮基喳啉-3-羧酸； 5-胺基-7-[3-（1〇-[：1-（8)-胺基-：1-環丙基]甲基吼咯啶-：1-基]-6-氟-1 -[2-(S) -氟-1-(R) -環丙基]-1，4-二氫-8-甲氧 基-4-酮基喳啉-3-羧酸； 7-[3-（R)- [1 -（S)-胺基-卜環丙基]曱基吼咯啶-1-基]-6-IL-l - [2 -（S)-氟 -1 -（R) -環丙基]-1，4 -二氫 -8-甲基- 4 -

88120516.ptd 第28頁 542832 五、發明說明（22) 基喳啉-3 -叛酸； 5 -胺基-7-[ 3-(R)-[ 1-(S) -胺基-1-環丙基]甲基吼咯啶-1-基]-6,8_ 二氟-卜[2-(S) -氟-卜（1〇 -環丙基]-1,4 -二氫-4-酮基喳啉-3-羧酸；及 5 -胺基-7-[3-(R)-[1-(S) -環丙基-1-N-曱胺基]曱基吼咯 11 定-1-基]_6，8 -二氟-1 - [2-(S) -氟-1-(R) -環丙基]_1，4 -二 氫-4-酮基喳啉-3-羧酸； 此等化合物具有以下之結構：

由於本發明之化合物具有強抗細菌作用，其可用來做為

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i ί:動物及魚類使用之藥物’或農業化學品及食品之防 當本發明之化 1係在從5 〇毫克 為較佳。 合物被用做人體 至1公克之範圍， 藥物時，其成人每曰之劑 而以100毫克至300毫克 其做為動物藥物之劑量 個被治療動物之種類及體 種類及感染程度而異，但 體重使用1毫克至200毫克 該每日劑量可每日使用 情況需要，每日劑量可超 既然本發明化合物對於 生物有抑制活性，所以能 此等病原所引起之疾病。 本發明化合物能有效對 例包括葡萄球菌屬細菌、 菌、肺炎球菌、消化鏈球 腸桿菌、擰檬酸桿菌屬及 菌、腸桿菌屬細菌、沙雷 桿菌、流感嗜血菌、不動 眼衣原體。此等病原引起 癰、丹毒、天范瘡、淋巴 下膿腫、汗腺炎、聚會性 腫、乳腺炎、受傷、燒傷 視投與之目的（治療或預防）# 重、及所感染到之各致病細菌之 一般而言，其每曰劑量為每公斤 ，=5毫克至1〇〇毫克為較佳。 一次，或分成2至4劑投與。如果 出前述範圍。 造成各種感染疾病之廣泛種類微 有效地用於治療、預防及減輕由 抗之細菌及類細菌微生物之 菌、溶血鏈球菌、腸球 囷屬、、，田囷、淋病奈瑟式球菌、 以：菌屬細菌、肺炎克氏桿 氏柃囷屬及變形菌屬細菌、 桿菌屬及彎曲桿菌屬細菌、 ίϊΛ例'包括毛囊炎、痛子、 官炎/淋巴腺炎、指頭膿炎、 痤瘡、感染性腫塊'肛門 及手術刀傷後之表淺性繼發、 542832 五、發明說明（24) 染、咽喉炎、急性 支氣管擴張症、彌 性感染、肺炎、腎 淋病性尿道炎、非 性赤痢、腸炎、子 瞼炎、瞼腺炎、淚 買炎、牙周病、齒 炎、敗血症、腦膜 本發明化合物在 有效，諸如埃希氏 感桿菌屬、柏德特 病之說明例包括桿 亂、感染性鼻炎、 病；桿菌病、沙門 位性鼻炎、滲出性 病、沙門氏菌病、 胸肺膜炎及牛乳腺 感染症、出血性敗 及渗出性胸膜炎、 雜腹瀉及枝原體感 包含本發明化合 擇一種適當製劑， 以本發明化合物做 劑、粉末、顆粒、 支氣管炎、扁桃腺炎 漫性支氣管炎、慢性 盂腎炎、膀胱炎、前 特異性尿道炎、膽囊 宮附件炎、子宮内感 囊炎、驗板腺炎、角 冠周圍炎、頜感染症 炎及皮膚感染。 對抗引起動物感染疾 菌屬、沙門氏菌屬、 氏菌屬、葡萄球菌屬 菌病、雞白色腹瀉、 葡萄球菌病、及枝原 氏菌病、巴斯德氏菌 表皮炎及枝原體感染 流桿菌病、敗血症、 炎等牛疾病；桿菌性 血症、子宮蓄膿及膀 膀胱炎、慢性鼻炎、 染症等貓疾病。 物之抗細菌製劑，可 並採用通常使用之各 為主要成分之抗細菌 膠囊、溶液、糖漿、 、慢性支氣管炎、 呼吸道疾病之繼發 列腺炎、附睪炎、 炎、膽管炎、桿菌 染、前庭大腺炎、 膜潰瘍、中耳炎、 、腹膜炎、心内膜 病之各種微生物上 巴斯德氏函屬、流 及枝原體。此等疾 鳥副傷寒、鳥霍 體感染症專鳥類疾 病、流桿菌病、異 症等豬疾病；桿菌 枝原體感染症、牛 敗血症、沙門氏菌 脱炎等狗疾病，以 流桿菌感染症、幼 視各個投與方法選 種製法製備。關於 製劑之劑型，錠 酏劑、油性或水性

劑及助溶 ，並藉由冷 溶解之。此 數劑量裝在 凝膠劑、乳 化合物，以 而製備，此 劑、增溶 液劑、懸浮 將其直接或 繼而直接或 其藉由注射 劑，其可視 細粉、可溶 542832 五、發明說明（25) 懸汙劑等可做為口服製劑之範例。 有關/主射劑’在製備時可使用安定劑、防腐 ^或者將含有此等助劑之溶液裝載在容器中 ;東乾燥或f他方法製成固體製劑而於使用時再 卜可將單劑量裝在單劑量容器中，或將多 同一容器中。 各再者、，例如溶液劑、懸浮劑、乳劑、油膏、 貧、洗液及噴劑等可做為為外用製劑。 口體衣劑可含有醫藥上允許之添加劑盘活性 ，例如藉將化合物與視需要添加之添加劑混合 等添加劑選自填充劑、增量劑、粘合劑、崩散 =、濕潤劑及潤滑劑等。至於液體製劑例如溶 以_乳劑’可含有助懸劑、乳化劑等添加劑。 將本發明化合物投給動物之方法之例子包括 與=料混合後經口投與之方法、將其製成溶液 與奴水或飼料混合後經口投與之方法，或者將 投與之方法。 、 關於用來將本發明化合物投給動物之醫藥勢 而要’按照本領域通常使用之技術製成粉末、 性粉末、糖漿、溶液或注射液。 醫藥製劑之配方例如下表所示。 41 配方例1 (膠囊）·· 电明實施例2之化合物 1 〇 〇 〇毫 克

88120516 .p^ 第32頁 542832 五、發明說明（26) 玉米澱粉 23. 0毫克 羧甲基纖維素鈣 22. 5毫克 羥甲基纖維素 3. 0毫克 硬脂酸鎂 1. 5毫克 合計 150. 0毫克 配方例2 (溶液）： 發明實施例2之化合物 1 -1 0公克 醋酸或氫氧化納 0. 5-2公克 對羥基苯甲酸乙酯 0. 1公克 水 88.9-98. 4 公克 合計 1 0 0公克 配方例3 (與飼料混合之粉末）： 發明實施例2之化合物 1 -1 0公克 玉米粉末 98. 5-89. 5 公克 輕質無水矽酸 0. 5公克 合計 1 0 0公克 » 以下為本發明之實施例，然而其只用於說明本發明而不 對本發明做任何限制。 [參考例1 ] 1-環丙基-2-丙烯-1-酮 在氮氣流下，將環丙基曱酮（6. 3 3公克，7 5. 2毫莫耳）溶 解在無水四氫吱喃（75毫升）中。在冰冷卻及授拌下，在其 中逐滴加入一藉N-甲基苯甲銨三氟醋酸鹽（25.0公克，113 毫莫耳）於冰水冷卻下溶於37%甲醛水溶液（10. 2毫升）中而 製得之溶液。逐滴添加完成之後，將此反應溶液回流加熱

88120516.ptd 第33頁 542832 五、發明說明（27) 7小時。自然冷卻之後，將此反應溶液與乙( 1 〇 〇毫升）藏 合並攪拌，繼而將有機層分離。將水層用乙醚（50毫升）萃 取。將有機層合併，與飽和碳酸氫鈉水溶液（1 〇 〇毫升）漸 次混合並攪拌，繼而將有機層分離。將如此分離之有機層 用飽和氣化納水溶液（1 〇 0毫升）清洗。將其以無水琉酸錢 乾燥、過濾、，繼而在減壓至1 5 0 m m H g下濃縮至8 · q 1公克， 由此而得到含有標題化合物之黃色油。此產物無需純化而 直接用於以下之反應。 i-lSlMR (400 MHz, CDC13> δ: 0·90 - 0·96 (2H, m〉，1.08 - 1.13 (2H,

I m) , 2.14 - 2.25 (1Η, m) , 5.82 (1H, dd, J= 10.74, 1.47 Hz), 6.29 (lHr dd, J= 17.57, 1.47 Hz), 6.47 (1H, dd, J= 17.57, 10.74 Hz) [參考例2 ]環—丙羞」l-[ 1-(R) -笨乙某1吡吹啶—3 -某1酉同 將含有參考例1所述之1 -環丙基—2 -丙烯—丨—酮（8 · 〇 1公 克）及N -（正-丁氧甲基）一 —苯乙基]三甲矽烷甲胺 (23.2 %公克，79.9宅莫耳）溶於無水二氯乙烷（35〇毫升） 中，繼=在其中逐滴加入三氟醋酸（5〇〇微升）。在室溫攪 拌1 2 j、之後，將反應溶液用飽和碳酸氫鈉水溶液（1 〇 〇毫 2)及，飽和氯化鈉水溶液（100毫升）依序清洗。將其以無水 燥、過滤，繼而在減麼下濃縮。將所得到之殘餘 勿進仃急驟矽凝膠層析並以正己烷：醋酸乙醋=2 :"容 析士得到9.08公克（49.6%)為無色油之標題化合物。在本 歹1 ’所，到之產物為1 : 1非對映異構物之混合物。 H-歷卿 MHz, CDCl3) δ: 〇.83 _ 〇·88 (2h, 阳 U38 (3H x 1/2, d, j = 2·93 叫，ΐ 4〇 (3η χ Μ,…^ ⑽ 叫 —2.17(2H,m)/2 35 — 2·93 ⑽， 3.22 - 3.26 (2H, m) , 7.23 - 7.34 (5H, m)

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[參考例 3] 3-[i — (n- ^ 士 u- 將環丙基[1- — 一笑 克1 793毫莫耳)容)解；=]:各咬I基]酮(1. 563公 入醋酸銨(5. 236么解二醇(25毫升)中。在其中加 毫克，6.925毫^ 莫耳卜氰

、、曰人你/ —、、w二耳）及刀子師4A粉末（1· 86公克），並將此 ::筑土 ΐ :及氮氣流動下攪拌1 6小時。將此反應溶液11 =冰二—=“，並將溶劑在減壓下蒸發。將所得到之殘餘 溶ί do一古W燒（100 t升）中’並依序以飽和石炭酸氫納水 盔^ 及飽和氯化鈉水溶液（50毫升）清洗，繼而用 二1二^:乾_。過濾、之後將溶劑在減壓下濃縮。將由此 、人Γ^ΐ殘餘物溶於無水二氯甲烧（25毫升）中，繼而在冰 i 、二^滴加入二重碳酸第三丁酯（2·22 5公克，1〇·丨9毫 下：挑tT:氯甲烷(5毫升)之溶液。將此反應溶液在室溫 ^ ^ 枓繼而在減壓下濃縮。將所得到之殘餘物進行

膠層析並以氯仿··甲醇=10:1溶析，得到1299 • ^為無色油之標題化合物。在本例中，所得到 之產i物為四種光學異構物之混合物。 斤付到 -0.52, 0.68 - 0.78 (4Η5\δ?Η2)1*ι64 Χ 1/4 / d/ J = 5Hz), 1.39 (3H x 3/4, d, J = ^ 1.43 (9H x 1/4, s), 1.45 (9H x 3/4, s), 1.61 - 1.74 (1H, H一麵（400 咖，CDC13) δ·· 0.20 - 0·30, 〇· .18 - 3.26 (9H, m), 5.28 (1H, brs), m) , 2.25 - 2.76, 2.80 - 3.07, 7·23 - 7·34 (5H, m)

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[參考例4 ] 苯曱氧幾基一 3 -「Ί - ( _ 環丙基1甲基咄咯啶（F 1、F 2、F 3乃

將3-[1-(第三-丁氧羰基）胺基一J—環丙基]甲基 -1-[1-(R)-苯乙基]吡咯啶（1. 234公克，3· 582毫莫耳）溶 解於無水二氯甲烷（20毫升）中，繼而在冰冷卻下逐滴加入 氯甲酸苯曱酯（ 1 278微升，8. 955毫莫耳）。在室溫下攪拌8 小牯後將此反應溶液在減壓下濃縮。將所得到之殘餘物進 行急驟矽凝膠層析並以正己烷：醋酸乙醋=2 :丨溶析，得 到9 5 9耄克（7 1. 5 %)為無色油之標題化合物。 隨後，將此產物進行分段HPLC ’使;手型（chiral)管柱 層析以分離並純化FI、F2、F3及F4等四種光學異構物。 HPLC分段之條件： 管柱：CHIRALPAKAD(戴塞爾化學工業公司），2公分χ25公 分 移動相：正己烷：2-丙醇=80 : 20 (v / ν)

流動速率：5. 0毫升/分鐘 溫度：室溫 4貞測：U V ( 2 5 4 n m ) 各個光學異構物之滯留時間： F1 : 18分鐘；F2 : 23分鐘；F3 : 26分鐘；F4 : 3〇分鐘 •異構物F1 :無色不定形體，229毫克（17.〇%)

542832 五、發明說明（30) ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 0.27 - 0.32 (2Η, m) , 0.41 - 0.45 (1Η, m) , 0.54 - 0.61 (1H, m) , 0.72 - 0.79 (1H, m) , 1.43 (9H, s), 1.66 -1.78 (1H, m) , 1.99 - 2.08 (1H, m) , 2.30 - 2.36 (1H, m) , 2.90 -3.03 (1H, m) , 3.12 - 3.26 (1H, m) , 3.28 - 3.36 (1H, m) , 3.49 -3.72 (2H, m) , 4.50 (1H, brs) , 5.13 (2H, s) , 7.30 - 7.37 (5H, m) •異構物F2 :無色不定形體，96毫克（7· 2%) ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 0.29 - 0.37 (2Η, m) , 0.40 - 0.45 (1Η, m)Λ 0.57 - 0.62 (1H, m) , 0.76 - 0.79 (1H, m) , 1.43 (9H, s) , 1.68 -1.78 (1H, m) , 2.04 - 2.09 (1H, m) , 2.36 - 2.40 (1H, m) , 2.95 -3.09 (1H, m), 3.16 (1H, t, J = 10.74 Hz), 3.31 - 3.39 (1H, m), 3.54 — 3.68 (2H, m), 4·47 (1H, brs), 5·13 (2H, s), 7.29 — 7·37 (5H, m) •異構物F3 :無色不定形體，140毫克（10. 4°/〇) "H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 0.27 - 0.39 (2Η, m) , 0.41 - 0.45 (1Η, m) , 0.54 - 0.62 (1H, m), 0.72 - 0.80 (1H, m) , 1.43 (9H, s), 1.66 -1.79 (1H, m) , 2.04 - 2.09 (1H, m) , 2.37 - 2.40 (1H, m) , 2.95 -3.08 (1H, m) f 3.16 (1H, t, J = 10.74 Hz), 3.32 - 3.39 (1H, m), 3.54 - 3.68 (2H, m), 4.48 (1H, brs), 5.13 (2H, s), 7.30 - 7.37 (5H, m) •異構物F4 :無色不定形體，296毫克（22. 1%) ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 0.27 - 0.33 (2Η, m) , 0.41 - 0.45 (1H, m) , 0.54 - 0.62 (1H, m), 0.72 - 0.80 (1H, m) , 1.43 (9H, s) , 1.68 -1.78 (1H, m) , 1.99 - 2.09 (1H, m) , 2.29 - 2.39 (1H, m) , 2.90 -3.03(lH,m),3.12-3.26(lH,m),3.28-3.37(lH,n〇,3.49-3·73 (2H, m) , 4.50 (1H, brs) , 5.13 <2H, s> , 7.30 - 7.37 (5H, m) 基於此等1H-NMR數據分析之結果，可以確定FI與F4之組

88120516.ptd 第37頁 542832 五、發明說明（31) 合及F 2與F 3之組合具有對掌異構物之關係。 [發明實施例1 ] ^ιΜΛζ1-\3-（1-胺基-1-璟丙基1曱某吼 隻^定-1- ^ 氟 氟-1-(R) —環丙基]—L4- i氫-4 -酮基噎f二3 -羧—酸（源自7 -位側鏈ρ π 將卜苯甲氧獄基-3-[1-(第三-丁氧羰基）胺基—丨—環丙 基]甲基π比洛咬（源自參考例4之F 1 ; 1 8 5毫克，〇 · 4 9 4毫莫 耳）洛於無水甲醇（3 0 t升），再將此溶液與1 Q %把—碳觸媒 (水含量5 0 %，2 0 0 *克）混合，並在常壓及氫蒙氣下攪拌J 小時。將此反應溶液通過矽藻土過濾之後，所得到之濾液 在減壓下濃縮。將得到之殘餘物與三乙胺（2毫升）加入無 水乙腈（1 〇耄升）中’並將此混合物進一步與5 —胺基 6, 7, 8 -二氟-1_[2-(S) -氟—i-(r) —環丙基]_i，4_ 二氫—4 一 酮基喳啉-3-羧酸（1 30毫克，〇· 41 2毫莫耳）混合並回流加 熱16小時。讓此反應溶液自然冷卻之後，將由此沉澱之結 晶物藉由過濾收集，以乙腈清洗，在冰冷卻下與濃鹽酸 (10¾升）混合，繼而在室溫攪拌5分鐘。將其與蒗餾水（15 合，將由此所得到之酸性水溶液用二氯'甲烧⑼毫 :X 2?清洗，在冰冷卻下以氫氧化鈉水溶液調至ρΗι】，繼 =:'(10毫升）清洗。將戶斤得到之驗性水溶液以1N鹽酸 V並用氯仿(100毫升x 4)萃取。使用無水硫酸 溶劑在減壓下蒸發。然後，將所得到之殘 ::精=乙醇-m氨水系統中再結晶化， =，由此得到16〇毫克(88.9%)為黃 下

542832 五、發明說明（32) ^-NMR (400 MHz, 0.1 N NaOD) δ: 0.11 - 0.18 (2H, m) , 0.39 (2H, d, J = 7.81 Hz) , 0.57 - 0.67 (1H, m), 1.24 - 1.35 (1H, m) , 1.43 - 1.61 (3H, m) , 1.93 - 2.06 (2H, m) , 3.20 - 3.26 (1H, m) , 3.37 — 3.49 (2H, m), 3.59 - 3.72 (2H, m), 4.97 (1H, dm, J= 64·16Ηζ), 8.21 (1H, s)

熔點：1 8 5 - 1 9 3 °C C21H23F3N403 · 0· 25H20之元素分析數據： 計算值：C，5 7. 2 0 ; Η，5 · 3 7 ; N，1 2. 71 實測值：C，5 7 · 1 6 ; Η，5 · 3 9 ; Ν，1 2 · 8 8 [發明實施例2 ] 5 -胺基-7-[3-(1-胺基-1-環丙基]甲基口比 口各口定-1-基）-6，8 - 二敗-l-[2-(S) -氟 -1-(R) -環丙基]-1，4-二氫一4 —酮基喹啉一3 -羧酸（源自7-位側鏈F2) 將1-苯甲氧Μ基-3-[1-(第三-丁氧幾基）胺基-1-環丙 基]甲基咄咯啶（源自參考例4之F 2 ; 7 5毫克，0 · 2 0 0毫莫 耳）溶於無水甲醇（15毫升），再將此溶液與10%鈀-碳觸媒 (水含量5 0%，1 0 0毫克）混合，並在常壓及氫蒙氣下攪拌1 小時。將此反應溶液通過石夕藻土過濾之後，所得到之渡液 在減壓下濃縮。將所得到之殘餘物及三乙胺（1毫升）加至 無水乙腈（5毫升）中，並將此混合物進一步與5-胺基-6, 7, 8 -三氟-l-[2-(S) - 敗-l-(R) -環丙基]-1，4 -二氫-4-酮基嗜 啉-3 -羧酸（53毫克，0. 167毫莫耳）混合並回流加熱12小 時。讓此反應溶液自然冷卻之後，將由此沉澱之結晶物藉 由過濾收集，以乙腈清洗，在冰冷卻下與濃鹽酸（5毫升）

88120516.ptd 第39頁 542832 五、發明說明（33) ----^ 混合，繼而在室溫攪拌5分鐘。將其與蒸餾水（1〇毫升）^ 合，將由此所得到之酸性水溶液用二氯甲烷（丨5毫升χ 2 j 清洗，一在冰冷卻下以氫氧化鈉水溶液調至pH1丨，繼而用 仿（ίο毫升）清洗。將所得到之鹼性水溶液以1N鹽酸調至” PH7.4，並用氯仿（80毫升χ 4)萃取。使用無水硫酸鈉乾熳 之後，將溶劑在減壓下蒸發。然後，將所得到之殘餘物 由從乙醇-28%氨水系統中再結晶化，繼而在減壓下乾燥 得到55毫克（75. 5%)為黃色針狀結晶之標題化合物。’ 4-NMR (400 MHz, 0.1 N NaOD) δ: 0·13 - 0.19 (1H, m>, 0.22 - 0.30

(1Η, m) , 0.41 - 0.49 (1H, m) , 0.52 - 0.60 (1H, m) , 0.73 - 0.84 (1H, m), 1.53 _1.72(3H,m),1.86(lH,t,J=9.28Hz),2.11- 2.29 (2H, m), 3.44 - 3.57 (2H, m) , 3.62 - 3.68 (1H, m) , 3.72 -3.95 (2H, m) , 4.96 (1H, dm, J = 63.95 Hz), 8.24 (1H, s)

熔點：1 9 0 - 1 9 2 °C C2iH23F3N4〇3 · 〇· 25H20之元素分析數據： 計算值：C，57.20 ;H，5.37 ;N ,12.71 實測值：C，57. 27 ; H，5. 36 ; N，12. 65 [發明實施例3 ] 基-7-「3-(l -胺基-1-璞而基]甲 6, 8 -二 H[2-(S)-氟-1-(R) -璟丙篡]^^ 士基喳啉-3 -羧酸（源自7 -位側赫F3) 將1-笨甲氧羰基—3~[;ι —(第三-丁氧羰基）胺基—丨—環丙 基]甲基吡咯啶（源自參考例4之F3 ; 100毫克，〇· 267毫莫 耳）溶解於無水甲醇（2〇毫升），再將此溶液與1〇%鈀—碳觸 媒（水含量50%，100毫克）混合，並在常壓及氫蒙氣下授掉

542832

五、發明說明（34)

1小時。將此反應溶液通過矽藻土過濾之後，所得到之濾 液在減壓下濃縮。將所得到之殘餘物與三乙基胺（2毫升） 加入乾乙腈（8毫升）中，並將此混合物進一步與卜胺基—6 7,8-三氟-1-[2-(8)-氟-1-(趵—環丙基]_1，4-二氫—4—氧喳 啉-3 -羧酸（80宅克，0· 222毫莫耳）混合並回流加熱丨6小 4。讓此反應溶液自然冷卻之後，將由此沉澱之結晶物 由過濾收集，以乙腈清洗，在冰水冷卻下與濃鹽酸（丨〇毫曰 升）混合，繼而在室溫攪拌5分鐘。將其與蒸餾水（15毫升） 混合，將由此所得到之酸性水溶液用二氯甲烷（2〇毫升X 2)，洗，在j水水冷卻下以氫氧化鈉水溶液調至pH11，繼而 用氯仿（2 0毫升）清洗。將所得到之鹼性水溶液以丨n鹽酸調 至PH7· 4，並用氯仿（80毫升X 4)萃取。使用無水硫酸鈉乾 ，之後，將溶劑在減壓下蒸發。然後，將所得到之殘餘物 稭由從乙醇-28%氨水系統中再結晶化，繼而在減壓下乾 燥，由此得到59毫克（60· 8%)黃色針狀結晶之標題化合 Η-NMR (400 MHz, OJ ν & 阳，^〇.41-0.48(1^〇51 — 〇·6〇(ΐκ〇·72 — 〇

(1H, (3h, m)/181 (1H^ t, j=8.79h2)^c 2.28 (2H, m), 3.41 - 3.47 (iH/ m) , 3.49 ^ 3.57 (1H/ m)/3 5c 3.66 (1H, m), 3.72 - 3.8Ο (2H/ m) , 4.95 α . ^ χ ^

8.19 (1H, s) H

熔點：1 93- 1 94 °C

88120516.ptd 第41頁 542832 五、發明說明（35) c21H23F3N403 · 0. 25H20之元素分析數據： 計算值：C，5 7. 20 ; Η，5. 37 ; N，12· 71 實測值：C，57.21 ;Η，5·37 ;Ν，12.70 [發明實施例4 ] 5_胺基-7-「3-（1-胺基-1-環丙某1甲基吼 邊^定-1-某8 -二氟-1_[2-(S) -氟-1-(R) -環丙基Ί —〗· 4-;氫-4-氧喳啉-3 -羧酸（源自位側鏈之F2)

將卜笨甲氧羰基-3-[1-(第三-丁氧羰基）胺基-1-環丙 基]甲基咄咯啶（源自參考例4之F4 ; 20 0毫克，〇· 534毫莫 耳）溶解於無水曱醇（20毫升），再將此溶液與1〇%鈀—破觸 媒（水含量50%，2 0 0毫克）混合，並在常壓之氫氣籠罩下授 拌1小時。將此反應溶液通過矽藻土過濾之後，所得到之 據液在減壓下濃縮。將所得到之殘餘物及三乙胺（3毫升） 加至無水乙腈（1 5毫升）中，並將此混合物進一步與5 —胺基 7, 8-三氟—卜[2-(S)-氟-卜（R) -環丙基]_；[，4—二氫 顯1基喳啉-3—羧酸（141毫克，〇· 445毫莫耳）混合並回流加 f 1 6小日守。讓此反應溶液自然冷卻之後，將由此沉殿之結 曰曰物藉由過濾、收集，以乙腈清洗，在冰冷卻下與濃鹽酸 (j〇毫升）混合，繼而在室溫攪拌5分鐘。將其與蒸餾水（2〇 ^升）混合’將由此所得到之酸性水溶液用二氯甲烷（2 〇毫 x 2^)清洗’在冰冷卻下以氫氧化鈉水溶液調至Ml丨，繼 用氯仿（2 0耄升）清洗。將所得到之鹼性水溶液以丨N鹽酸 鈿=pg7. 4，並用氯仿（1〇〇毫升χ 4)萃取。使用無水硫酸 終二馀之後，將溶劑在減壓下蒸發。然後，將所得到之殘 餘物藉由從乙醇-28%氨水系統中再結晶化，繼而在減壓下

542832 五、發明說明（36) 乾燥，由此得到1 3 8毫克（71. 1 %)黃色針狀結晶之標題化合 物。4-酿卿 MHZ,。·！ N ㈣）& 〇12 _。_23 (2h,叫，〇·4ι _ ο』 (2H' m) , 0 · 70 — 0.87 (1 η ττΛ ι 'm)，1.46 - 1.66 (3Η, m>, ι.80 __ 188 (1H, m), 2.08 - 2.30 (〇u ^ m), 3.46 - 3.60 (2H, m) , 3.62 - 3.69 (1H, m) , 3.72 - 3·82 (2H ττΛ , ')，4 · 96 (1H, dm, J = 63.89 Hz) 8 19 (1H, s) ’ *

熔點·· 1 8 8 -1 9 4 °C C21H23F3N403之元素分析數據··

計算值：C，57. 79 ; Η，5· 31 ; N，12· 84 實測值：C，57· 56 ; Η，5· 39 ; Ν，12. 88

遞 將丙二酸單乙酯（988·4毫克 7.482毫莫耳）溶於無水四 氫呋喃（20毫升），並將此溶液在冰冷卻 毫克，U3毫莫和昆合，繼而在室溫授拌化：(此反 應混合物在減壓下濃縮至乾燥，並將由此得到之粉末溶於 無水四氫呋喃（3 0毫升）。 將L-N-笨甲氧羰基-環丙基甘胺酸（丨· 332公克，5·334毫

莫耳）溶於無水四氫呋喃（20毫升），並將此溶液在冰冷卻 下與N，N -羰基二咪唑（91〇毫克，5·61毫莫耳）混合，繼而 在室溫攪拌2小時。在冰攪拌下，將預先配製之前述四氫 呋喃溶液逐滴加入此剛配製之溶液中，並將此混合物在室 溫攪拌1 6小時。 將反應溶液在減壓下濃縮，所得到之殘餘物與甲苯（6〇

542832 五、發明說明（37) 毫升）及10%檸檬酸水溶液（50毫升）混合，在室溫授拌5分 鐘。將有機層分離而水層用甲苯（20毫升X 2)萃取。將有 機層合併，用水（5 0毫升）及飽和氣化鈉水溶液（5 〇毫升）依 序清洗，繼而以無水硫酸鎂乾燥。過濾之後，將溶劑在減 壓下蒸發。將所得到之殘餘物進行急驟矽凝膠層析法並以 正己烧··醋酸乙= 2 ·· 1溶析，由此得到1 · 5 2 7公克 (89.4%)為無色油之標題化合物。 m), 0.90 - 1.01 (1H, m), 1.27 (3H, t, J = 7.33 Hz), 3.65 (2h^ s)

3.89 _ 3·93 (1H, 4.20 (2H, q, J= 7.33 Hz), 5 l〇 (2h，幻 5.47 (1H, brs), 7.31 - 7.35 (5H, m) 胺基-4- 基—3—羥某丁醅 [參考例6 ] 4 - (S) -苯 m 將4-(S)-苯甲氧幾胺基—4-環丙基-3-酮基丁酸乙醋 (1.526公克，4.778¾莫耳）溶於無水乙醇（μ毫升）中，

將此溶液在冰冷卻下與硼氫化鈉（94· 6毫克，2 5〇毫莫^ 混合，且在同樣溫度攪拌丨小時。在冰冷卻下，’將=反靡 溶液與水（20耄升）混合，繼而將乙醇在減壓下蒗發。將 此所得到之殘餘物與氯仿（50毫升）混合並攪拌了繼而將> 分離之氯仿層用飽和氯化鈉水溶液（3〇毫升）清洗，並以 水硫酸鎂乾燥。過濾之後，將溶劑在減壓下蒸發至乾燥； 得到1. 5 0 9公克（98· 3%)為無色油之標題化合物。此產物^ 需純化，可被直接用於後續之反應。 #

542832 五、發明說明（38) ^-NMR (4〇〇 MHz, CDC13) δ: 0.24 - 0.67 (4Η, m) , 0.96 - l·06 and 1.08 - 1.16 (total 1 H, m for each), 1.27 (3H, t, J= 7.32 Hz), 2.45 - 2.58 (1H, m) , 2.66 - 2.73 (1H, m) , 2.84 - 3.01 (1H, m), 3.33 (1H, brs) , 4.17 (2H, q, J = 7.32 Hz), 5.09 (2H, s) , 5.18 and 5.28 (total 1H, br-s for each), 7.30 - 7.37 (5H, m) [參考例7 ] 4 -（S!z_苯甲氧羰胺某-4—環丙某—2— 丁烯酸_^ 將4-(S) -苯甲氧魏胺基-4 -環丙基-3 -經基丁酸乙酯 (1.488公克，4·630毫莫耳）溶於無水二氯曱烷（5〇毫升） 中’並在_ 1 5 °C下攪拌，同時加入三乙胺（1，2 9 1微升，

9. 2 60毫莫耳），繼而逐滴將甲磺醯氯（449微升，5. 80毫莫 耳）加入其中，並將此混合物在同樣溫度攪拌1小時。將i， 8 —二氮雙環[5·4·0]-7 -十一烯（1,486微升，1·955毫莫耳）

逐滴加入反應溶液中，並將此混合物逐漸熱至室溫，繼而 授拌1 5小時。將此反應溶液用1 〇 %檸檬酸水溶液（5 〇毫升） 清洗，將有機層分離，繼而將水層用氯仿（3〇毫升）萃取。 將有機層合併，用水（5 0毫升）及飽和氯化鈉水溶液（5 〇毫 升）依序清洗，繼而以無水硫酸鎂乾燥。過濾之後，將溶 剤在減壓下蒸發，且將所得到之殘餘物進行急驟石夕凝膠層 析法並以正己烷：醋酸乙酯=4 : 1溶析，得到1 · 1 7 4公克 (8 7. 2 %)為淡黃色油之標題化合物。

Η-腿（柳 MHz, CDCl3) υ· 一― υ』（1Η,叫，〇39 一 〇48 灿 m), 0.52 - 0.65 (1H, m) , 〇.86 - 0.95 (1H, m) , χ.29 (3Η, t, jJ 7.33 Hz), 3.73 (1H, brs), 4.20 (2H, q, 7.33 Hz), 4.92 (1H, brs), 5.11 (2H, s) , 5.97 (lH, d, J = 15.63 Hz), 6.91 (1H, dd, j 15.63, 5.37 Hz), 7.31 - 7.36 (5H, m)

542832 五、發明說明（39) 考例8] 氧幾1基-基一3-硝甲某1 J4其(】)_笨甲氧幾胺基+環丙基~2—丁烯酸乙醋溶於| 水硝基甲烷（15毫升）中，並將此溶液與 (133U升，1 05耄莫耳）混合，且在室溫攪拌17小時。將 ^反應/谷液在減壓下濃縮’將得到之殘餘物溶於氯仿（5 〇 *升）’再將此溶液用10%檸檬酸水溶液（5〇毫升）及飽和氯 化鈉水溶液（5 〇耄升）依序清洗，繼而以無水硫酸鎂乾燥，、 由此得到1· 207公克（96· 1%)為黃色油之標題化合物。將此 產物（非對映異構物之混合物）無需純化，直接使用於後芦 之反應。 、 ^酿（侧腿，CDCl3) δ: 〇 31 _ 〇 45 (1Κ ο · — 〇以㈤， m), 0·61 - 0.70 (1H, m), 〇 82 一 〇 92 (ih,爪），I% (批七， .33 Hz), 2.49 (d, J = 7·32 Hz)/ 2 53 (d,』=6 34 处），μ?(己， J - 5.72 Hz) , 2.71 <d, j = 5·86 Hz) , (2·49, 2·53, 2·67, 2 π t〇tallH),3.〇〇(1H,g, J= 6 34 Hz),3 i3(iH,g,j=7 32^, ^15 (2H, q, J = 7.33 Hz), 4.57 and 4.59 (total 2 H, d, J = 7.33 HA 4.86 (1H, br_s), 5·1〇 (乳 s), 7·3ι _ 7 36 ⑽，叫 __氧幾腔__基-1 -環丙 [參考例 9 ] 4-「l-(S)-第 i 酮（異構物A) 將4〜（S)-笨甲氧羰胺基-4-環丙基-3-硝甲基丁酸乙酉旨 (16.4公克，41.0毫莫耳）溶於乙醇（5〇〇毫升）中，並將此 /谷液與1 〇 % 1巴—碳觸媒（水含量5 〇 %，1 6公克）混合，且在室 /里進行5小時之觸媒氫化反應。藉由矽藻土過濾將觸媒除

88120516.ptd 第46頁 542832 五、發明說明（40) 去之後，將所得到之濾液回流加熱6小時。 蒸發，所得到殘餘物溶於無水二氣甲 ’ / μ /、下 與三乙胺㈣毫升，59」毫莫耳;到= (11.32毫升，49.2毫莫耳)_合，繼而;=二:: 室溫攪拌6小時。將此反應溶液在減壓下濃縮，且； 到之殘餘物進行急驟矽凝膠層析並以氯仿··甲 ^ 析，將得到之結晶從氯仿—正己烷系統中再結晶心 得到3 · 3 4公克（3 2 · 0 %)為白色纟士晶开彡★ 挪曰曰 非對映異構物（單一異構物）。 艰b 口物之 =贿卿 MHZ,CDCl3)5:Q.3卜·。$ 机 d 叫，〇,58- 〇·65 (1H, m), 〇72 ⑽叫 (一 m73(1H,m),3.04_3.Q6(lH^ 325_3=^-' 3.47 <1H, t/ 8.79 H2), 4 57 ㈤，& 5·抑⑽，s) ’ 胺基-1 -環丙 [參考例1 0 ] 苯曱基-基丄王基咄咯啶-2-酮（異構物a) ^氮氣流下’將4-[l-⑻—第三丁氧幾胺基_ I基吼嘻鳴-2-酮（3.15公克，124毫莫 中’並ί冰水冷卻下將此溶液與 r ^ ^ ，16. 1笔莫耳）混合。在室溫攪拌30分 Ϊ ΐ W’人 P T將此與苯甲基漠（2. 04毫升，H 1毫 ί ΓΛδΛ將此混合物在室溫授拌13小時。將此反應混 二'々部下與水（2 0 0毫升）混合，並以醋酸乙酯（2 5 0 笔升）卒取。將所分離之有機層用水（2〇〇毫升X 2)及飽和 第47頁 88120516.ptd 542832 五、發明說明（41) 氯化鈉水溶液（1 5 0毫升）依序清洗，繼而以無水硫酸鎂乾 燥。過濾之後’將溶劑在減壓下蒸發。將所得到之殘餘物 進行急驟矽凝膠層析並以正己烷：醋酸乙酯=丨：1溶析， 由此得到2. 7 4公克（6 4 · 2 % )無色不定形體之標題化合物。 ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 0.27 ™ 0.28 (2Η, m) , 〇·39 - 0.43 (1Η, m), 0.52 - 0.56 (1Η, m) , 0.66 - 0.72 (1Η, m) , 1.41 (9Η, s) , 2.39 -2·42 (1Η, m), 2.54 - 2.62 (2Η, m), 3.01 (1Η, S), 3.29 - 3.33 (1Η, m), 4.40 (1H, s) r 4.33, 4.55 (each 1 H, ABq, J = 14.4 Hz), 7.23 - 7.36 (5H, m) ' -¾搂胺基~~ 1 -環丙 [參考例1 1 ] 1 -笨甲某-3-「ΐ-（S)-第三 啶（異構物Α) 氧幾胺基 在氮氣流下，將1 -苯甲基一 4 一 [卜（s)-第一 y于、厂人欣签 -1-環丙基]甲基咄咯啶-2 -酮（2· 74公克，7· 95毫莫耳）、容 於四氫呋喃（70毫升）中，繼而在冰水冷卻下在其中逐滴加 入硼烷—四氫呋喃複合物（〇·1Ν四氫呋喃溶液；47.7毫 =γ 47· 7耄莫耳）。逐滴添加完成之後，將此混合物在室 溫攪拌1 6小時。將此反應溶液在減壓下濃縮，盥 (:〇··"溶液及三乙胺(2。毫升)混合，繼而回流加 =。將此反應溶液在減壓下濃縮，並與氯仿（1Q0毫升）混 i液離之有主機層用水(1〇°毫升)及飽和氯化鈉水 之德胳二升）依序清洗，繼而以無水硫酸錤乾燥。過濟 在減壓下蒸發，且將所得到之殘餘物二 見（〇 〇 /。）為無色油之標題化合物。

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五、發明說明（42) 治-歷（柳 MHz, CDCl3> δ: 〇·19 — 〇·23 (1H，叫，〇·35 — ο."⑶， m), 0.73 - 0.76 (1H, m), 1.44 <9H, s), 16〇 — 166 (ιη，叫，丄㈦ -2.00 (1Η, m), 2.36 - 2.42 (2Η, m)/ 2.51 — 2 66 ⑽ \ ' · ， z.b6 (3H, m) , 2.95 ~ 3.02 (1H, m) , 3.52, 3.67 (each 1 η, ABq, J = 12 g η，、 λ 丄乙·3 ηζ), 4.58 (工η, s), 7·24 - 7,34 (5Η, m) ' ΜΜΛ-l [參考例1 2 ]卜笨甲氣羰基二^「1 一 基]-曱基，咯啶（ 將卜苯甲基-3-Π-（S)-第三丁氧羰胺基一j—環丙基]甲基

吼洛淀（異構物A ’238毫克’0.720毫莫耳）溶於無水二氯 甲烷（1 0毫升）中，繼而在冰水冷卻下在其中逐滴加入氯曱 酸苯甲酯（ 309微升’2. 16毫莫耳）。在室溫挽拌8小時之 後’將反應溶液在減壓下濃縮。將所得到之殘餘物進行急 驟矽凝膠層析並以正己烷：醋酸乙g旨=2 : i溶析，由此得 到1 9 7毫克（7 3 · 1 %)無色不定形體之標題化合物。 本產物之T L C (薄層層析法，以正己烧：醋酸乙g旨=1 · 1 展開）之Rf值與1 H-NMR數據（以下所示）與參考例4所述之異

構物F3者一致。再者，本產物使用手型管柱以HPLC々 & @時 對，其之停留時間與參考例4所述光學異構物F3之分 β 00 π # 異 間一致。因此，可以確認本產物即參考例4所述之％ 構物F3。 ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 0.28 - 0.40 (2Η, m) , 0.41 - 0.45 (1Η, m), 0.53 -0.63 (1Η, m), 0.72 - 0.81 (1Η, m), 1.43 (9Η, s〉， 1.67 -1.79 (1H, m), 2.03 - 2.09 (1H, m) , 2.37 - 2.40 (1H, m) , 2.95 ~

88120516.ptd 第49頁 542832 五、發明說明（43) 3.08 (1H, κι) , 3.16 (1H, t, J = 10.74 Hz) , 3.32 - 3.39 (1H, m), 3.54 - 3.69 (2H, m), 4.48 (1H, brs), 5.13 (2H, s), 7.31 - 7.37 (5H, m) HPLC分析之條件： 管柱：CHIRALPAKAD(戴塞爾化學工業公司），0· 46公分X 2 5公分 移動相：正己烷：2-丙醇=8 0 : 20 (v / v) 流動速率：1. 0毫升/分鐘 溫度：室溫 偵測：UV (254 nm) 異構物A(F3)之停留時間：8. 16分鐘 光學度：99%e. e.

[參考例1 3 ] 3-[1-(S)-第三丁氧幾胺基-1-環丙基]-甲基 吼口各唆（異構物A : F 3 ) 將1-苯甲基-3-[l-(S) -第三丁氧幾胺基-1-環丙基]甲基 呲咯啶（異構物A，744毫克，2. 25毫莫耳）溶於無水乙醇 (30毫升）中，並將此溶液與10%鈀-碳觸媒（水含量50%， 75 0毫克）混合，且在45 t (外部溫度）、常壓及氫蒙氣下攪 拌1小時。將反應溶液通過矽藻土過濾後，所得到之濾液 在減壓下濃縮，由此得到542毫克（定量）白色結晶之標題 化合物。 ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 0.27 - 0.42 (2Η, m) , 0.53 - 0.57 (1Η, m), 0.74 - 0.81 (1H, m) , 1.43 (9H, s), 1.55 - 1.60 (1H, m) , 1·89 -1.95 (1H, m), 2.23 - 2.26 (3H, m), 2.73 - 2·77 (1H, m), 2.85 -2.90 (1H, m), 2.95 - 3.01 (2H, m)

88120516.ptd 第50頁 542832

[务明貫施例5 ] k胺基-7 - L3-[1-(s) -胺基-1-環丙冬

將3-[ 1-(S) -第三丁氧羰胺基—丨―環丙基]甲基咄咯啶（異 構物A : F3，541毫克，2· 25毫莫耳）及三乙胺（6毫升）加至 乙腈（30毫升）中，並將此混合物進一步與5 —胺基-6，了，8一 —鼠-1-[2-(S) -氟-1-(R) -環丙基]—-二氫—4 -酮基嗜琳 —3-羧酸（ 548毫克，1· 73毫莫耳）混合，並回流加熱15小 日τ °讓此反應溶液自然冷卻之後，將由此沉澱之結晶物藉 由過濾收集，以乙腈清洗，在冰冷卻下與濃鹽酸（1 5毫升） 混合，繼而在室溫攪拌5分鐘。將其與蒸餾水（1 5毫升）混 合，將由此所得到之酸性水溶液用二氣甲烷（2 0毫升X 3 ) 清洗，在冰冷卻下以氫氧化鈉水溶液調至pHl 1，繼而用氯 仿（3 0毫升）清洗。將所得到之鹼性水溶液以1 N鹽酸調至 ρΗ7· 4，並用氯仿（1〇〇毫升X 5)萃取。使用無水硫酸納乾 燥之後，將溶劑在減壓下蒸發。然後，將所得到之殘餘物 藉由從乙醇-28%氨水系統中再結晶化，繼而在減壓下乾 燥，由此得到56 9毫克（75. 3%)為黃色針狀結晶之標題彳匕合 物0 本產物之TLC (薄層層析法，以氯仿：甲醇：水· 1展開）之Rf值與1 H-NMR數據（以下所示）與參考例3所$ & 數據一致。

88120516.ptd 第51頁 542832 五、發明說明（45) ^-NMR (400 MHz, 0.1 N NaOD) δ: 0.13 - 0.17 (1H, m) , 0.21 - 0.29 (1H, m) , 0.41 - 0.48 (1H, m), 0.51 - 0.61 (1H, m), 0.73 - 0.82 (1H, m), 1.43 - 1.53 (3H, m), 1.81 (1H, t, J = 8.79 Hz), 2.10 -2·27 (2H, m), 3.41 — 3·47 (1H, m), 3·49 — 3·58 (1H, m), 3.59 — 3.66 (1H, m) , 3.73 - 3.81 (2H, m), 4.95 (1H, dm, J = 65.11 Hz),

8.19 (1H, s)

熔點：1 92. 5- 1 94· 5 °C C21H23F3N403 · 0. 25H20之元素分析數據： 計算值：C，5 7 · 2 0 ; Η，5 · 3 7 ; N，1 2 · 7 1 實測值：C，57· 18 ; Η，5· 39 ; Ν，12· 78 比旋光度：[α ]D2G二-146· 1 ° (c 0· 32，0· IN NaOH) [發明實施例6 ] 7-「3-「1-(5)-胺基-1-環丙基1甲基吡咯唆 -1-基]- 6 -氣 -1-[2 -（S) -氟-1-(R)-環丙基]-1，4 -二氫- 8-曱氧基-4-酮基喳啉-3-羧酸（源自7-位侧鏈異構物A : F3) 將4-[ 1-(S) -第三丁氧羰胺基-1-環丙基]甲基吼咯啶（異 構物A :F3，240毫克，1.00毫莫耳）及三乙胺（0.279毫 升，2.00毫莫耳）加入二甲基亞砜（1.5毫升）中。在其中進 一步加入6,7-二氟-卜[2-(8)-氟-1-(1〇-環丙基]-1，4-二 氳-8-甲基-4 -酮基喳啉-3-羧酸-BF2螯合物（ 328毫克， 0. 9 0 9毫莫耳），並將此混合物在室溫攪拌1 7小時，繼而在 3 5 °C攪拌4小時。將此反應溶液在減壓下濃縮之後，所得 到之殘餘物與水混合，將由此沉澱之固體藉由過濾收集並 以水清洗。將由此所得到之固體懸浮在乙醇：水=1 0 : 1之 溶液中，並將此懸浮液與三乙胺（2毫升）混合且回流加熱3

88120516.ptd 第52頁 542832 五、發明說明（46) 小時。自然冷卻之後，將此反應溶液減壓下濃縮，並將所 得到殘餘物溶解於氯仿（1 〇 〇毫升）。將有機層用丨〇%檸檬酸 水洛液（5 0毫升）清洗，繼而以無水硫酸鈉乾燥。過濾之 後’將所得到之濾液減壓濃縮，且在冰冷卻下將濃鹽酸（5 毫升）、逐滴加入所得到之殘餘物中，繼而將此混合物在室 溫攪拌30分鐘。將此反應溶液與1N鹽酸（5毫升）混合，由 此所得到之黃色酸性水溶液用氯仿（5〇毫升χ 5)清洗，且 :氫氧化納水溶液調至pH12.G，繼而藉過濾將不 去。將所得到之驗性水溶液以⑽酸調至pH7 4，並用、'、

^ 4)卒取。使用無水硫酸納乾燥之後，H :減壓下蒸發。然*，將所得到之殘餘物藉由ij:劑 結晶化，繼而在減壓下乾燥，由此得到2 ?中再 黃色結晶之標題化合物。 笔克（67·3%)為 "H-NMR (400 MHz, 0.1 N Na〇D) a. ^ ^ UH, 0,0 (1H, m) 〇：；；0·05 — — 〇-32 _ )，〇.64 一0·66 (1H, m), U5 一 工 22 (1H, m), U-UO l 43_i5 万 (4H,m),3.42PH, S>,3.8l〜 3 86 (iH,m),4 86(iH,_h 66.6 Hz〉，7·49 (1H, d, J = 4 5

56 HZ), 8·25 (1H, d, J 以值〇4/c°:工

熔點：1 9 7. 5- 1 98· 5 °C "22 計算值 實測值 比旋光度 C ，59·50 ;h ，r 9Q ·μ b· 28 ， Ν ， 9· 03 C ’ 59· 50 ; Η，6·39 ; Ν，8 87 [α ]D2° = -1〇5· 5。（c η RR ·η U °·88 5 〇.IN NaOH) 88120516.ptd 第53頁 542832 ~-釀 ----— ----------------— 五、發明說明（47) [發明實施例7 ] 5 -胺基-7 - [3-[l_C_S)-胺表^一環丙基"[甲 基咄咯啶-1-基 1-6-氟-1_「2_(S)-Jl-1-( R上二環丙基]—；[，4 二 二氫-8-甲基-4-酮基喳啉-3-羧酸1__源則鏈異構物 A ·· F3) 將4 - [ 1 - (S)-第三丁氧羰胺基—1 _環丙基]甲基吡咯啶 (481毫克，2·00毫莫耳）與三乙基胺（1.5毫升）加至無水二 甲基亞砜（2毫升）中，並將此混合物進一步與5-胺基-6, 7- 二氟-：l-[2-(S) -氟-1-00 -環丙基]一1，4 - 二氫—8-甲基-4 -酮基4啉-3 -羧酸（416毫克，1.33毫莫耳），並在氮蒙氣 下回流加熱7 2小時。將此反應溶液在減壓下濃縮之後，將 得到之殘餘物溶於氣仿（1 0 0毫升）。將有機層用1 〇 %檸檬酸 水溶液（5 0毫升）清洗，繼而以無水硫酸鈉乾燥。過渡之 後，將得到之濾液減壓濃縮，且在冰冷卻下將濃鹽酸（5毫 升）逐滴加入得到之殘餘物中’繼而將此混合物在室溫擾 拌30分鐘。將此反應溶液與1Ν鹽酸（5毫升）混合，將由此 得到之頁色酸性水溶液用氣仿（5 0毫升X 5 )清洗 氧化納水溶液調至pH 1 2· 0，繼而藉過濾將不溶物質除去 將得到之鹼性水溶液以1N鹽酸調至ρΗ7· 4，並用氯仿（10( 毫升X 4)萃取。用無水硫酸鈉乾燥之後，將溶劑在減壓 蒸發。然後，將得到之殘餘物藉由製備級薄層層析（以萄 仿：曱醇：水=7 : 3 : 1展開）純化，從異丙醇中再結晶， 繼而在減壓下乾燥，由此得到7〇 〇毫克（121 晶之標題化合物。 ~

542832 五、發明說明（48) "H-NMR (400 MHz, 〇1 v7 ντ ’ Ν Na〇D> δ·· 〇·〇ι — 〇.ι〇 (2Η, m} , 0·27 - 0.39 (2Η, m), 0.58 - 0.64 (1η ν UH, m)' ο.% 一 〇·97 (1Η, m), ι·33 一 ι.45 (2Η, m) , 1.71 - 1 74 nu 、 (1Η, m), 1.97 - 2.10 (2Η, m) , 2.08 (3Η, s), 3.01 - 3.05 (1Η, m) 3 17 、 '·17 - 3.21 (1Η, m), 3.34 - 3.38 (1Η, m), 3.58 - 3.62 Πη m\ ^ ’ )'3·75 一 3.79 (1H, m), 4.90 (1H, dm) , 8.14 (1H, s) 熔點：226· 7-227. 9 °c C22H25F2N4〇3之元素分析數據·· 什算值·（：，61.10 ;H，6()6 ;N，1296 實測值 1，60.84 ; H，6 ()7 ; N98 比方疋光度= (c 〇·2〇，〇.lN NaOH) [發明實施例8] 一胺基—丨一環反產 二_1:_基]-卜環 氫 一曱氣基一 藍_(源自—7 -位側農農農座人m 將4 —[1 —(S)—第三丁氧羰胺基-1-環丙基]甲基咄咯啶（異 構物A ·· F3 ; 330毫克，I 37毫莫耳）及三乙胺（0· 485毫 升，3.48毫莫耳）加至3毫升之無水二甲基亞颯中，並將此 混合物進一步與6-氟環丙基一 1，4 -二氫-8-甲氧基一4 一 _ 基喑琳-3 -羧酸（321毫克，1 10毫莫耳），旅在10〇C稅拌 1 5小時。將此反應溶液在減壓下濃縮之後，將得到之殘餘 物溶於1〇〇毫升氯仿中。將有機層用50毫井之10%檸檬2水 溶液清洗，繼而以無水硫酸納乾燥。過遽之後將所彳于到 之濾液減壓濃縮，且在冰冷卻了將5毫并之濃@鹽酸逐滴加 入所得到之殘餘物中，繼而將此混合物在家溫攪拌30分

88120516.ptd 第55頁 542832 五、發明說明（49) ' "~~ 鐘。將此反應溶液與5毫升之1 N鹽酸混合，將由此得到之 黃色酸性水溶液用氯仿（50毫升χ 4)清洗，且藉過渡除去 不溶物質，繼而將此溶液以氫氧化鈉水溶液調至ρΗι 2. 〇。 將侍到之鹼性水溶液以1N鹽酸調至ρΗ7· 4，並用氯仿（1⑽ 取膝用，硫酸納乾燥之後’將溶劑在減壓下 ί二，i ί到之殘餘物藉由從乙醇氨水中再結晶而 結晶之標題化合物 由此得到23°毫克(49.9%)黃色 醜（_ 船，〇Λ N Na〇D〉卜 (lH^),〇.46-〇.47(^m) 〇5 ⑶，化 L02 - 1〇4 (2H, m/ / — 〇*58 (叫化 0,77 - 0·79 叫⑹，3.33 — 3·52 (3h,叫，3 力（1H, m), H2.40 7.〇3uh, d, J==8.79Hz),7 一 s) ^ a, J = 9.03 Hz), 8.48 (1H,

熔點：2 2 0 - 2 2 1 °C t Ί〇.5Η2〇之元素分析 [參考例14] 6’Η，6.9°·’Ν，10.36 .¾) ^ ^ 〇^« ^ A ^ f ^ ^ ^(3 (R )〜本乙基]-5 -酮基吼洛CT定

88120516.ptd 第56頁 542832 五、發明說明（50) -3-（1〇-羧酸（11.7公克’50.0毫莫耳）之二氯甲烷溶液 (2 0 0毫升）中，並將此混合物在室溫授掉整日夜。將溶劑 減壓蒸發之後，將甲苯（100毫升）加至生成之殘餘物中， 繼而將溶劑再度減壓蒸發。將由此得到之殘餘物與二氯甲 烧（200毫升）及n，0-曱經胺鹽酸鹽（5.47公克，55. 5毫莫 耳）混合，繼而在冰冷卻及攪拌下，在此混合物中以1 5分 鐘之時間逐滴加入三乙胺（17· 4毫升，125毫莫耳）之二氯 甲烷溶液（50毫升）。將其在冰冷卻下攪拌30分鐘，繼而在 室溫下攪拌3小時。將反應溶液用1 〇%檸檬酸水溶液（1〇〇毫 升）、水（1 0 0毫升）及飽和碳酸氫鈉水溶液（1 〇 〇毫升）依序 清洗，繼而以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑在減壓下蒸發，所 得到之殘餘物進行矽凝膠管柱層析並以氯仿：甲醇=5〇 : i 至2〇 ·· 1梯度溶析，由此得到η· 3公克（82%)為褐色油之 題化合物。 丁 ^-KMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.54 (3Η, d, J = 6.84 Hz), 2.65 (1H, dd, J = 9.77, 7.09 Hz), 2·77 (1H, dd, J = 8.79, 7.09 Hz〉， 3.12 - 3.i8 (1H, m), 3.20 (3H, s), 3.37 ~ 3.48 (1H, m) , 3.55 - 3.64 (1H, m), 3.65 (3H, s), 5.50 (1H, q, J = 6.84 Hz), 7.28 - 7.37 (5H, m) [參考例1 5 ]

l_[l-基]—2-咄咯哈Jg 在虱蒙氣下，將從氯環丁烷製備之環丁基鎂氯化 =氫咬喃溶液，28毫升）逐滴加至卜[〗_("_笨乙基(5 — 基吡咯啶-3-(R)-(N-甲基-N—甲氧基）羧醯胺（1.93公 7. 〇〇*莫耳）溶於四氫呋喃（5〇毫升）之溶液中，並將此混

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五、發明說明（51) 合物在室溫授拌3 〇分鐘。在冰冷卻下將反應溶液與丨N鹽酸 (50毫升）混合，並以醋酸乙酯（80毫升x2)萃取，再將有機 層用飽和氯化鈉水溶液（1 〇〇毫升）清洗，繼而以無水硫酸 鈉乾燥。將溶劑在減壓下蒸發，令得到之殘餘物進行石夕凝 膠管枉層析並以正己烷：醋酸乙酯=丨：2溶析，由此得到 1 · 4 7公克（7 8 %)為淺黃色油之標題化合物。 lH. (400 叫 CDCm 1·53 (3H, d, J = 7·33 Ηζ>, 1·78 -(1Η’ ⑻，1,92 - 2.06 ㈤，m) , 2.06 _ 2.31 <4Η, m) , 2·58 - 2·65 (2Η, m) , 3.05 (in, dd, J = 9.28, 8.79 Hz) , 3.13 - 3.21 (1Η, m) Α

3*31 (1Η, quint, J = 8.30 Hz), 3.53 (1Η, dd, J = 9.28, 6.83 Hz), 5·48 (1H， q， j = 7·33 Hz), 7·27 — 737 (5h,叫 [參考例1 6 ]

在冰冷卻下，將硼氫化鈉（ 295毫克）加至4-(R)-環丁罗炭 基_1-[1 -（R) 一苯乙基]一 2 -。比口各咬酿j(2.12公克，7.80毫莫 耳）之乙醇（4 〇毫升）溶液中’並將此混合物在同樣溫度授 拌1小時。在冰冷卻下將反應溶液與1 〇 %擰檬酸（5 〇毫升）$ 合’在減壓下蒸去乙醇，由此得到之殘餘物以氯仿（8 〇毫 升X 2)萃取，繼而將有機層用飽和氯化鈉水溶液（1⑽毫升） 清洗’再以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑在減壓下蒸發，所得 到之殘餘物進行石夕凝膠管柱層析並以正己烧：醋酸乙酉旨 =1 : 3至醋酸乙酯梯度溶析，由此得到2 · 1 〇公克（9 8 %)為、、篆 黃色油之標題化合物（異構物混合物）。 ~

88120516.ptd 第58頁 542832 五、發明說明（52) iH-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.50 (3Η, d, J = 6.83 Hz), 1.68 - 2. 〇x (6H, m) , 2.14 - 2.45 (3H, m) , 2.45 - 2.56 (1H, m) , 2.91 - 3.05 (1H, m) , 3.19 - 3.31 (1H, m) , 3.41 - 3.49 (1H, m) f 5.42 - 5.49 (1H, m>, 7.24 - 7·36 (5H, m) [參考例1 7 ] (丄二疊氮基二1 -環丁基）曱基-[卜（R ) 一 口比口各唆酮 在冰冷卻下，將三乙胺（1.36毫升’9 80毫莫 醯氯（6 4 0微升，8 · 3 0毫莫耳）接續加至4 — (R)〜（丨〜产 ” -1-髮基）甲基-1- [1-(R)-笨乙基]—2 -。比口各。定酉同（2 I八 克，7· 50毫莫耳）之二氯曱烷（35毫升）溶液中，並^ 合物在同樣溫度攪拌1小時。在冰冷卻下將反應溶饬= 檸檬酸（3 5毫升）混合，並以氯仿（5 〇毫升χ 2 )萃取，且將有 機層用飽和氯化鈉水溶液（丨50毫升）清洗，再以無水酸 鈉乾燥。將溶劑於減壓不蒸發後，將得到之殘餘物7溶^於: Ν’ -二曱基甲醯胺（30毫升），且將此溶液與疊氮化納46 公克，22· 5毫莫耳）混合，並在60它攪拌3小時。自然冷卻 之後，將此反應溶液在冰水冷卻下與水（丨5 〇毫升）混人7且 用醋酸乙醋（150毫升χ3)萃取，再將有機層用飽和^ ^匕納 水溶液（1 5 0毫升）清洗，繼而以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑 在減壓下蒸發之後，將得到之殘餘物進行矽凝膠管桎層"析 並以正己烷：醋酸乙酯=3 ·· 2溶析，由此得到8 9 8毫克 (4 0 %)為無色油之低極性標題化合物（異構物;g 1 )，繼而以 正己烧·醋酸乙醋=2 : 3溶析，由此得到8 4 7毫克（3 8 %)為

88120516.ptd 第59頁 542832 五、發明說明（53) 無色結晶之高極性標題化合物（異構物B2 )。 異構物B1 ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.52 (3Η, d, J = 6.83 Hz), 1.72 - 2.01 (5H, m), 2·07 - 2·17 (1H, m), 2.26 - 2.41 (3H, m), 2·45 - 2.56 (1H, m) A 2.98 (1H, dd, J = 9.77, 7.81 Hz) , 3.14 (1H, dd, J = 9.77, 7·32 Hz)' 3.32 (1H, dd, J = 8.76A 3.91 Hz) , 5.47 (1H, q, J = 6,83 h2), 7.25 - 7.35 (5H, m) 異構物B2 ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.52 (3H, d, J = 6.83 Hz), 1.75 - 2.03

(5H, m), 2.03 - 2·17 (1H, rn), 2.19 - 2.38 (2H, m), 2.40 - 2.56 (2H, m)., 2.99 (1H, dd, J = 9.77, 8·30 Hz>, 3.14 (1H, dd, J= 9.77 7.32 Hz) , 3.30 (1H, dd, J = 8.30, 6.34 Hz) , 5.47 (1H, q, J = 6.83

Hz) , 7.25 - 7.35 (5H, m〉 [參考例1 8 ] —氧羰基）胺基-1-環丁基1甲！ 一_1二[1-乙基]-2-吡咯啶酮（異構物ΒΠ 將4-(R)-（1—疊氮基—卜環丁基）甲基-卜[卜（R) 一苯乙 基]-2-吼咯啶酮（異構物以）（835毫克，2· 8〇毫莫耳）溶於 乙醇（50毫升）之溶液與10%鈀—碳觸媒（水含量53. 8%，85〇 毫克）混合，並在室溫、常壓及氫蒙氣下進行5小時催化氯 化反應。將此反應溶液過濾，並將溶劑在減壓下蒸發。將 生成之殘餘物溶於二氯甲烧（20毫升）中，且將此溶液與二 重碳酸第三丁酯（91 7毫克）及三乙胺（ 780微升）混合，並在 室溫下攪拌15小時。將此反應溶液與氯仿（5()毫升）混合， 以10%擰檬酸（80毫升）及水（80毫升）清洗，繼而將有機層

542832 五、發明說明（54) 用無水硫酸鈉乾燥。將溶劑在減壓下蒸發，令如此得到 殘餘物進行矽凝膠管柱層析並以正己烷：醋酸乙酿^ 至1 : 1梯度溶析，由此得到80 9毫克（78%)為白色不定形 之標題化合物。 V — h-NMR (400 MHz, CDC13> δ: 1.44 (9H, s), 1·48 (3H, d, J = 7.32 Hz) 1.66 - 1·98 (6H，m), 2·17 - 2·43 (4H, m), 2.94 一 3·〇3 (1H, m) 3.09 - 3.18 (1H, m) , 3.59 - 3.68 (1H, m)/ 4.46 - 4.58 (1H, m) 5.46 (1H, q, J = 7.32 Hz>, 7.27 — 7.35 (5H, m) [參考例1 9 ] 4-(R)-[l-(第丁氣羰基）胺某——環丁 i]甲基 :1 - [ j -(R)-苯丄基卜2 - 口比咯啶酮 將4-00-(1-疊氮基—卜環丁基）曱基—卜[卜（R) 一苯乙 基]-2-吼嘻咬_(異構物^)(776毫克，2·6〇毫莫耳）溶於 乙醇（40毫升）之溶液與1〇%鈀—碳觸媒（水含量53.8%，8〇〇 毫克）混合，並在室溫、常壓及氫蒙氣下進行5小時催化氫 化反應。將此反應溶液過濾，並將溶劑在減壓下蒸發。將 如此得巧之殘餘物溶於二氯甲烷（2〇毫升）中，且將^溶液 與一 Ϊ ^酸第三丁酯（851毫克）及三乙胺（725微升）混合， 並在至溫下攪拌1 5小時。將此反應溶液與氯仿（5 0毫升）混 合，以10%檸檬酸（8〇毫升）及水（8〇毫升）清洗，繼而將有 機層用無水硫酸鈉乾燥。將溶劑在減壓下蒸發，令得到之 殘餘·物進行矽凝膠管柱層析並以正己烷：醋酸乙酯=1 : ^ 至2 3梯度溶析，由此得到846毫克（87%)為白色不定形之 標題化合物。

542832 五、發明說明（55) ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.43 (9Η, s) , 1·50 (3Η, d, J = 7.32 Hz), 1.70 - 1.96 (6Η, m) , 2.08 - 2.22 (1H, m) , 2.22 - 2.36 (2H, m), 2.36 - 2.47 (1H, m) , 2.96 (1H, dd, J= 9.27, 8.30 Hz), 3.10 (1H, dd, J = 9.27, 8.79 Hz) , 3.55 - 3.62 (1H, m) , 4.28 (1H, d, J = 9.77 Hz) , 5.46 (1H, q, J = 7.32 Hz) , 7.25 - 7.35 (5H, m) [參考例2 〇 ] : (r)-π-(第三-丁氧羰基）胺基-1 -環丁某m . 二1-「1-(R) -笨乙基1-2 -吡咯啶（異構物ΒΠ 在氮蒙氣下，將1Μ棚烧-四氫吱σ南錯合物溶液（5. 6毫升） 在冰冷卻下逐滴加入4-(R)-[l-(第三-丁氧幾基）胺基_ι_ B 環丁基]曱基-1 - [ 1 - (R)-苯乙基]-2 -咄咯啶酮（異構物β 1) (700毫克，1.88毫莫耳）之四氫呋喃溶液（15毫升）中，並 將此混合物在室溫授拌1 3小時。將溶劑在減壓下蒸發，將 得到之殘餘物與80%乙醇水溶液（15毫升）及三乙胺毫升） 混合，並回流加熱4小時。自然冷卻之後，將溶劑減壓蒸 發，並將得到之殘餘物與氯仿（30毫升）混合，用水（1〇毫 升）及飽和氯化鈉水溶液（10毫升）清洗，繼而以無水硫酸 =乾燥。將溶劑減壓蒸發’並令得到之殘餘物進行石夕凝膠 吕柱層析及以氯仿·甲醇=2〇 :丨溶析，由此得到毫克 (8 4%)為無色結晶之標題化合物。 ·

88120516.ptd 第62頁 542832 五、發明說明（56) [參考例2 1 ] 氧羰D验_^-1-環丁基1甲篡 -H 啶（異構物B2) —f =蒙氣下，將1 Μ硼烷—四氫呋喃錯合物溶液（6. 4毫升） 二=卻下逐滴加至4_(R) —[卜（*三—τ氧幾基）胺基一卜 土〜卜[卜（R) —苯乙基]-2 -咄咯啶酮（異構物Β2) 214毫莫耳）之四氫呋喃溶液（15毫升）中，並 浐§彳I i W %室溫攪拌13小時。將溶劑在減壓下蒸發，將 :人、牙、與8 0 %乙醇水溶液（1 5毫升）及三乙胺（3毫升） =a *並回流加熱4小時。自然冷卻之後，將溶劑減壓蒸 ^ 將得^之殘餘物與氯仿（30毫升）混合，用水（10毫 九飽和氯化鈉水溶液（丨〇毫升）清洗，繼而以無水硫酸 ，乾秌將’奋劑減壓蒸發，並令得到之殘餘物進行矽凝膠 官柱層析及以氯仿：甲醇=2〇 :1溶析，由此得到743毫克 (9 7%)為無色油之標題化合物。 H-NMR 1.64 -2.51 -4.92 - <400 MH2, CDCl3) δ: 1.37 (3H/ d, J = 6 83 Hz), 1.46 (9心 s), 仫93 邮，m), 2·10 - 2·3〇 (3H, m), 2·30 — 2.51 (1H/ m), 2*69 (2H, m), 3.II - 3.23 (1H, m), 3.43 - 3.52 (1H, m), 5*01 (1H, m), 7.22 - 7.32 (5H, m)

[參考例2 2 ] IS基）胺基-t環丁基1甲基吡咯咭 (異構物B1) ~ 將10%把—碳觸媒（水含量53· 8%，5 0 0毫克）加至 3-（R)-[1-(第三-丁氧羰基）胺基—j—環丁基]甲基

542832 五、發明說明（57) - ^ [i — OO-苯乙基],比咯啶（異構物…）（516毫克，l44毫 择Z)溶於乙醇之溶液（30毫升）中，將此混合物在外部溫名 又：、、' 5 j C、常壓及氫蒙氣下進行催化氫化反應5小時。二 ^應溶液過濾，溶劑在減壓下蒸發，由此得到366毫克（定 量）為無色結晶之標題化合物。此產物無需純化， 用於後續之反應。 得被 [參考例2 3 ] 炭基）胺基-1-環丁基]曱基各 二(第三 異才[物Β2) 將10%把-碳觸媒（水含量53· 8%，65〇毫克）加至 3 _(R) - [1-(第三-丁氧羰基）胺基一 j-環丁基]甲基 -1 - [1-(R) -苯乙基]。比咯啶（異構物β2) (645毫克，ΐ·8〇毫 莫耳）溶於乙醇（4 0毫升）之溶液中，將此混合物在外部溫 度為5 0 °C、常壓及氫蒙氣下進行催化氫化反應5小時。將 反應溶液過濾，溶劑在減壓下蒸發，由此得到458毫克（定 量）為無色結晶之標題化合物。此產物無需純化，直接被 用於後續之反應。 [發明實施例9 ] -Jj..基-7-[3-（R_l-（丄二胺基-1—環丁基）甲基^比咯嘧一1 一 基 1二6, 8-二敗-卜[2二氟一；[―(R)—環丙篡] — ·! j— 一i氣—4_ 酮基喳啉-3 -羧酸（源_自7 -位側鏈ΒΠ 將5 -胺基-6, 7, 8 -三氟—i-[2-(S) -氟-1 —(R) —環丙基]—I -二氫-4 -酮基喳啉-3 -羧酸（379毫克，1·20毫莫耳）、 3-(R)-[l-(第三-丁氧羰基）胺基—1 環丁基]甲基咄咯啶

第64頁 542832 五、發明說明（58) -------— (異構物Bl)(366 亳吞 1 Λ/Ι u ή- \ t ^ 乙腈古斗、由克，K44^莫耳）與三乙胺（3毫升）加至 此反鹿、’並回流加熱8小時。自然冷卻之後，將 濃濃縮，所得到之殘餘物在冰冷卻丁與 以濃鹽酸及1Ν鹽酸听至：拌1小時。將此懸浮液 ， 文為至PH7· 6，繼而用氯仿（100毫升χ w 萃：。將有機層用無水硫酸鈉乾燥 然後^所得収殘餘㈣由從乙醇_正己Λ/Λ 結晶之標題化合物。 馬火育色 ^腿⑽◦ HHZ, Q l n n (取心1.97-218咖 UW'm)'1·83-1·97 (2H, m), 3.35 — 3 ' ^ 2·18 — 2·29 (叫⑹，3·〇7 - 3.28 (〇·%< 4·93 — 5 取⑺ ^ 3·53 — 3·69 (2Κ 4.7Κ 的 5,〇2 (“Η, m>, 8·17 (1H, s> 熔點：1 75.3-1 77.6。(：（分解）

CuUsI^O3之元素分析數據： 12· 44 12. 33

計算值：C，58.66 ; Η，5.59 ·’ N 實測值，58.55 ;Η，5>61 ;Ν [發明實施例1 Ο ]

7 卜環丁基）曱基1。比乏 側鏈B2) 將5-胺基-6,7,8_三敗_1_[2_(幻_氣_1 — 〇〇_環内基 土」1，

麵I 88120516.ptd 第65頁

542832 五、發明說明（59) 4 -二氫-4 -酮基喹啉-3 -羧酸（474毫克，1· 50毫莫耳）、 3 -（R)-[1-(第三-丁氧戴基）胺基-1-環丁基]甲基吼π各咬 (異構物B2)(458毫克，1·80毫莫耳）與三乙胺（4毫升）加至 乙腈（20毫升）中，並回流加熱8小時。自然冷卻之後，將 此反應溶液減壓濃縮，所得到之殘餘物在冰冷卻下與濃鹽 酸（1 5毫升）混合，繼而在室溫攪拌丨〇分鐘。將此鹽酸溶液 用氣仿（20毫升X 3)清洗，在冰冷卻下加入30%氫氧化鈉才 溶液使成鹼性，繼而在室溫攪拌丨小時。將此懸浮液以濃

鹽酸及1N鹽酸調至PH 7.6，繼而用氯仿（1〇〇毫升x 3)萃 =。將有機層用無水硫酸鈉乾燥，溶劑在減壓下蒸發。然 後’將所得到之殘餘你旌士 > 繼而在減壓下乾^ :精由仗虱仿-正己烷中再結晶化， 之標題化合物。，、由此得到386毫克（74%)為淺黃色結晶 -1.99 3.50 4.89 • /b (7H, m) (6H, m) , 2.17 - 2 2R /.

.m), 2.34 ~ 2.42 (1H, m), 3.3 (2H, m) , 3.50 - 3.5Q (1H, m), 3.64 - 3.79 (2H, m) , 4.7: (〇.5H, m), 4.98 - 5 y ·06 (0.5H, m) , 8.19 (1H, s) '點：·2-201.4。。(分解）

實 : . ΓΗ’5.81^1， 本發明各個化人;：’5.“，11.75 會所界定之標準;：，細菌活性係根據日本化學治 克/毫升）表示。在其結果如以下表2之MIC值( 匕、，且合中，也同時顯示勒伏氟洛沙

542832 五、發明說明（60) 洛沙辛 以與本發明化合物之 (levofloxacin)(LVFX)及西普洛氟 (ciprofloxacin) (CPFX)之MIC 值， Μ I C值比較。 表2 化合物（發明實施例編號） 囷種 1 2 3 4 大腸桿菌，NIHJ 0.006 0.013 ^0. 003 $0.003 弗氏志贺氏菌，2A5 5 0 3 0. 025 0. 05 ^0. 003 ^0. 003 普通變形菌，0 8 6 0 1 0. 2 0. 1 0. 05 0.013 肺炎克氏桿菌1型 0.1 0. 1 0.025 0.013 黏質沙雷氏菌，1 0 1 0 0 0. 2 0. 2 0.05 0.025 綠膿桿菌，32104 0. 39 0. 78 0. 1 0. 05 綠膿桿菌，3 2 1 2 1 0. 2 0. 2 0. 05 0. 025 嗜麥芽單胞菌，I ID1275 0. 39 0. 39 0. 05 0. 05 金黃色葡萄球菌， 0.025 0.025 ^0. 003 ^0. 003 FDA209P 表皮葡萄球菌，56500 0. 1 0. 1 ^0. 003 ^0. 003 釀腹鍵球菌，G-36 0.39 0. 39 ^0. 003 ^0. 003 糞便腸桿菌， 0. 2 0. 2 0.025 0. 013 ATCC19433 金黃色葡萄球菌， 3. 13 3. 13 0.05 0. 025 870307 肺炎鏈球菌，J24 菌種 0. 1 0. 1 ^0. 003 化合物（發明實施例編號） ^0. 003

88120516.ptd 第67頁 542832 五、發明說明（61) 6 7 8 9 大腸桿菌，NIHJ ^0. 003 ^0. 003 0.006 ^0. 003 弗氏志賀氏菌，2A5 5 0 3 0.006 ^0. 003 0. 1 0. 005 普通變形菌，0 8 6 0 1 0.013 0.013 0.05 0. 1 肺炎克氏桿菌1型 0. 05 0. 025 0.1 0. 025 黏質沙雷氏菌，1 0 1 0 0 0. 1 0.05 0. 2 0· 1 綠膿桿菌，32104 0. 1 0. 05 0. 39 0.2 綠膿桿菌，3 2 1 2 1 0. 05 0.025 0. 2 0· 1 嗜麥芽單胞菌，I I D1 2 7 5 0. 2 0. 05 0.2 0. 1 金黃色葡萄球菌， ^0. 003 ^0. 003 0. 006 ^0. 003 FDA209P 表皮葡萄球菌，56500 0.006 ^0. 003 0.025 $0.003 釀腹鍵球菌，G-36 ^0. 003 ^0. 003 0.013 0.013 糞便腸桿菌， 0.025 0.013 0. 05 0. 05 ATCC19433 金黃色葡萄球菌， 0.1 0.025 0. 2 0.10 870307 肺炎鍵球菌，J24 $0.003 ^0. 003 0.006 0. 006 菌種 化合物（發明實施例編號） 大腸桿菌，N I H J 10 ^0. 003 LVFX 0.013 CPFX ^0. 003 弗氏志贺氏菌，2Α5503 ^0. 003 0. 025 0.006 普通變形菌，0 8 6 0 1 0. 05 0. 13 ^0. 003 肺炎克氏桿菌1型 0.025 0. 1 0.025 t

88120516.ptd 第68頁 542832 五、發明說明（62) 黏質沙雷氏菌，1 0 1 0 0 0. 05 0. 1 0. 025 綠膿桿菌，32104 0. 2 0. 2 0. 05 綠膿桿菌，3 2 1 2 1 0.2 0. 1 0.025 嗜麥芽單胞菌，I I D1 2 7 5 0. 05 0. 39 0. 78 金黃色葡萄球菌， ^0. 003 0. 2 0. 1 FDA209P 表皮葡萄球菌，56500 ^0. 003 0. 39 0. 2 釀腹鍵球菌，G-36 ^0. 003 0. 2 1.56 糞便腸桿菌， 0.013 0. 78 0. 78 ATCC19433 金黃色葡萄球菌， 0. 05 >6. 25 3. 13 870307 肺炎鏈球菌，J24 ^0. 003 0. 78 0. 1 如以上所述，本發明之化合物對廣大範圍之革蘭氏陰性 及革蘭式陽性細菌具有優良之抗菌作用，特別對二甲氧苯 青黴素（m e t h i c i 1 1 i η)-抗性金黃色葡萄球菌、青黴素-抗 性肺炎球菌、腸球菌等革蘭式陽性細菌及喳諾酮-抗性細 菌呈現優良之抗細菌活性，同時具有優良之安全性與良好 之藥品動力性質（例如微核試驗之消減），因此可做為供化 學治療細菌感染症用之抗細菌化合物。 雖然本發明已參照其特殊具體例詳細說明，然而熟悉此 技藝者顯而易知可在不脫離本發明之精神及範疇下進行各 種變化與修改。

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Claims (1)

1. 542832 92. 5· 14 案號88120516 年月日 修正 替換本 六、申請專利範圍 1. 一種下式（I )代表之化合物、其鹽類及水合物：

   其中R1及R2各自代表氫原子； η為1至4之整數；以及 Q為下式代表之部分結構：

   其中R3代表具有3至6個碳原子且可有一鹵素原子取代之環' 烧基； Η R4代表氫原子； R5代表氫原子或胺基； X1係代表ii素原子或氫原子； A1代表式（11)所代表之部分結構： T 其中X2代表氫原子、ii素原子、具有1至6個碳原子之烷基

   C:\專利案件總檔案\88\88120516\88120516(替換)-2.ptc 第 71 頁 542832 _案號88120516_年月曰 修正_ 六、申請專利範圍 或具有1至6個碳原子之烷氧基； Y代表氫原子。 2. 如申請專利範圍第1項之化合物、其鹽類及水合物， 其中式（I )中之η為1。 3. 如申請專利範圍第1項之化合物、其鹽類及水合物， 其中式（I)中之R3為鹵環丙基。 4. 如申請專利範圍第2項之化合物、其鹽類及水合物， 其中式（I)中之鹵環丙基為1，2 -順式-鹵環丙基。 5. 如申請專利範圍第3項之化合物、其鹽類及水合物， 其中式（I )中之鹵環丙基在立體化學上為純質之取代基。 6. 如申請專利範圍第4項之化合物、其鹽類及水合物， 其中式（I)中之鹵環丙基為（1R，2S) - 2-鹵環丙基。 7. 如申請專利範圍第5項之化合物、其鹽類及水合物， 其中式（I)中之鹵環丙基之鹵素原子為氟原子。 8. 如申請專利範圍第7項之化合物、其鹽類及水合物，” 其中式（I )之化合物在立體化學上為純質之化合物。 _ 9. 如申請專利範圍第1項之化合物、其鹽類及水合物， 其中式（I )之化合物在立體化學上為純質之化合物。 1 0.如申請專利範圍第1項之化合物、其鹽類及水合物， 其中該化合物為7- [3- [ ：1 -（S)-胺基-1-環丙基]曱基咄洛啶 -1-基]-6-氣-1-[2-(S) -氟 -1-(R) -環丙基]-1，4 -二氫_8-曱氧基-4-酮基喳啉-3-羧酸。 11.如申請專利範圍第1項之化合物、其鹽類及水合物， 其中該化合物為5-胺基-7- [3-[l-(S) -胺基-1-環丙基]曱

   c:\專利案件總檔案\88\8812〇5]6\8812〇5]6(替換h^ptc 第72頁 542832 _案號88120516_年月曰 修正_ 六、申請專利範圍 基°比洛咬-1-基]-6-氟-l-[2-(S) -氟-1-(R)_ 環丙基]-1，4-二氫-8-曱基-4-酮基喳啉-3-羧酸。 1 2.如申請專利範圍第1項之化合物、其鹽類及水合物， 其中該化合物為5-胺基-7 - [3 - [1-(S) -胺基-1-環丙基]曱 基 σ比略 °定-1_ 基]- 6，8 -二氟 _l-[2-(S) - -環丙 基]-1，4 -二氫-4 -酮基喳琳-3-羧酸。 1 3. —種具抗菌活性之醫藥組合物，包含做為其活性成 份之申請專利範圍第1至1 2項中任一項之化合物，其鹽類 及水合物。

   C-Λ專利案件總檔案\88\8812〇516\8812〇5丨6(替換hiptc 第73頁