KR20010080564A - 사이클로알킬 치환 아미노메틸피롤리딘 유도체 - Google Patents

사이클로알킬 치환 아미노메틸피롤리딘 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR20010080564A
KR20010080564A KR1020017006537A KR20017006537A KR20010080564A KR 20010080564 A KR20010080564 A KR 20010080564A KR 1020017006537 A KR1020017006537 A KR 1020017006537A KR 20017006537 A KR20017006537 A KR 20017006537A KR 20010080564 A KR20010080564 A KR 20010080564A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
group
carbon atoms
formula
amino
cyclopropyl
Prior art date
Application number
KR1020017006537A
Other languages
English (en)
Other versions
KR100652470B1 (ko
Inventor
다케무라마코토
다카하시히사시
미야우치리에
다케다도시유키
하야카와이사오
Original Assignee
스즈키 다다시
다이이찌 세이야꾸 가부시기가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 스즈키 다다시, 다이이찌 세이야꾸 가부시기가이샤 filed Critical 스즈키 다다시
Publication of KR20010080564A publication Critical patent/KR20010080564A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100652470B1 publication Critical patent/KR100652470B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 각종 균에 대하여 강력한 항균력을 가지며 안전성이 높은 퀴놀론 유도체를 제공할 수 있는 화학식 I의 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물에 관한 것이다.
화학식 I
위의 화학식 I에서,
R1및 R2는 수소원자 또는 알킬기이며,
n은 1 내지 4이며,
Q는 화학식 Ia의 구조이다.
화학식 Ia
위의 화학식 Ia에서,
R3은 알킬기, 알케닐기 등이며,
R4는 수소원자 또는 알킬티오기이며,
R5는 수소원자, 아미노기 등이며,
X1은 할로겐 원자 또는 수소원자이며,
A1은 질소원자 또는 화학식 II의 구조이며,
Y는 수소원자 또는 에스테르 형성기이다.
화학식 II
위의 화학식 II에서,
X2는 수소원자, 아미노기 등이며,
R4와 R3및 X2와 R3은 일체화하여 환상 구조를 형성할 수 있다.

Description

사이클로알킬 치환 아미노메틸피롤리딘 유도체{Cycloalkyl-substituted aminomethylpyrrolidine derivatives}
퀴놀론계 합성 항균제는 노플록사신의 발견 이래, 항균 활성이나 체내 동태가 개선되며 거의 전신 감염증에 효과적인 화학요법제로 발전하여 대부분의 화합물이 임상 목적으로 제공되고 있다.
최근에 임상 현장에서는 퀴놀론계 합성 항균 약제에 대하여 저감수성 균이 증가하고 있다. 예를 들면, 그램 양성균에 있어서 β-락탐계 항생물질에 비감수성인 황색 포도상구균(MRSA)이나 폐렴 구균(PRSP) 및 아미노 배당체계 항균 약제에 비감수성인 장구균(VRE)과 같이 퀴놀론계 합성 항균 약제 이외의 약제에 내성인 균에 있어서도 퀴놀론계 합성 항균제에 저감수성인 균도 증가하고 있다. 따라서, 임상 현장에서 유효성이 보다 높은 약제가 요망되고 있다. 한편, 비스테로이드성 항염증제의 복용에 따른 경련이 유발되는 부작용 또는 광독성(毒性) 등의 부작용이 명백해지고 있으며 보다 안정성이 높은 퀴놀론계 합성 항균제의 개발도 요구되고 있다.
퀴놀론계 합성 항균제의 항균 활성, 체내 동태 및 안전성에는 7위치 및 1위치의 치환기의 구조가 크게 관여하는 것으로 공지되어 있다. 3-아미노메틸피롤리딘을 치환기로서 갖는 퀴놀론 유도체가 그램 음성균 및 그램 양성균에 대하여 강한 항균 활성을 나타내는 것은 이미 공지되어 있다. 예를 들면, 7-(3-아미노메틸피롤리딘-1-일)퀴놀론카복실산 유도체는 져널 오브 메디시널 케미스트리(Journal of Medicinal Chemistry)(제29권, 445페이지(1986년))에 기재되어 있으며, 7-[3-(1-아미노-1-메틸에틸)피롤리딘-1-일]퀴놀론카복실산 유도체는 져널 오브 메디시널 케미스트리(제37권, 733페이지(1994년))에, 7-[3-(1-아미노알킬)피롤리딘-1-일]퀴놀론카복실산 유도체는 케미컬 & 파마슈티컬 불리틴(Chemical & Pharmaceutical Bulletin)(제42권, 1442페이지(1994년))에 기재되어 있다. 그러나, 3-(1-아미노-1-사이클로알킬)메틸피롤리딘-1-일기를 7위치에 가지며, 또한 본원 발명에 관한 퀴놀론 화합물은 공지되어 있지 않다.
한편, 3-아미노메틸피롤리딘을 치환기로서 가지는 퀴놀론 유도체는 강한 항균 활성을 나타내는 화합물이지만, 이들 화합물의 대부분은 선택 독성이 낮으므로, 세균 뿐만 아니라 진핵 생물의 세포에 대해서도 작용하여 의약 또는 동물용 약제로서 사용하는 것은 곤란했다.
또한, 퀴놀린 골격의 7위치에 3-아미노피롤리딘 유도체를 가지며, 또한 2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필기를 1위치에 갖는 퀴놀론 유도체는 대응하는 1-사이클로프로필퀴놀론 유도체보다도 소핵(小核) 유발독성이 약하다는 것이 공지되어 있다. 이의 예가 져널 오브 메디시널 케미스트리(제37권, 3344페이지(1994년))에 기재되어 있다.
한편, 본 발명에 관련된 3-[1-아미노-1-사이클로알킬]메틸피롤리딘-1-일기를 치환기로서 갖는 퀴놀론카복실산 유도체가 예시된 문헌으로서, 예를 들면, 일본 국제공개특허공보 제(평)3-502452호가 있는데, 여기에는 화학식 a 또는 화학식 b의 화합물이 기재되어 있다. 그러나, 여기에 예시된 퀴놀론류는 5위치의 치환기로서는 1 내지 3개의 탄소원자의 저급 직쇄상, 측쇄상 또는 환상 알킬에 한정되어 있어서 본원 발명에 관한 1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]퀴놀린 골격 또는 3-(S)-메틸-7H-피리도[1,2,3-de][1.4]벤즈옥사진 골격을 갖는 화합물은 기재되어있지 않다. 또한, 이 공보에는 3-[1-아미노-1-사이클로알킬]메틸피롤리딘-1-일기의 구체적인 개시는 전혀 없다.
위의 화학식 a에서,
R7은 탄소수 1 내지 4의 알킬, 비닐, 할로알킬, 탄소수 2 내지 4의 하이드록시알킬, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬, 페닐, 또는 할로겐, 알킬, NH2또는 OH에 의해 치환된 페닐이며,
R8은 탄소수 1 내지 3의 저급의 직쇄상, 측쇄상 또는 환상 알킬이며,
X3은 CH, CF, CC1, CBr, N, CCF3, CNH2, CNO2, CR 또는 COR'(여기서, R은 저급 알킬이며 R'는 수소 또는 저급 알킬이다)이며,
Z는 화학식 b의 그룹이며,
화학식 a의 화합물의 치환기의 정의는 본원 발명 화합물의 정의와는 무관하다.
위의 화학식 b에서,
m은 0 내지 4의 정수이며,
치환기 R9및 R10은 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬 또는 사이클로알킬이며,
화학식 b의 화합물의 치환기의 정의는 본원 발명 화합물의 정의와는 무관하다.
또한, PCT W096/39407에는 화학식 c의 화합물이 개시되어 있지만 4H-4-옥소퀴노토존 골격 등 2-피리돈 유도체에 한정되어 있으며, 여기에는 본원 발명에 관한 1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린 골격 또는 2,3-디하이드로-3-(S)에틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-de][1.4]벤즈옥사진 골격을 갖는 화합물의 기재는 없다. 또한,여기에는 광학 활성체인 3-[1-아미노-1-사이클로프로필]메틸피롤리딘-1-일기에 관한 실시예 등의 구체적인 개시는 없다.
또한, 화학식 c의 화합물에 대한 안전성에 관한 기재는 전혀 없다.
본 발명은 인체용, 동물용, 어류용 약제 또는 항균성 보존제로서 유용한 퀴놀론계 합성 항균제에 관한 것이다.
또한, 본원 발명은 1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린 골격의 7위치 또는 2,3-디하이드로-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-de][1.4]벤즈옥사진 골격의 10위치의 치환기의 구조가 항균 활성이나 체내 동태, 안전성 등의 약리 효과의 발현에 대하여 중대한 영향이 있는 퀴놀론계 합성 항균 약제로서, 우수한 항균 활성이나 체내 동태, 안전성을 부여할 수 있는 구조인 3-[1-아미노-1-사이클로알킬]메틸피롤리딘-1-일기를 치환기로서 7위치 또는 10위치에 갖는, 항균 활성이 우수하고 체내 동태가 양호하며 안전성이 높은 6-플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산 유도체 또는 2,3-디하이드로-3-(S)-메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-de][1.4]벤즈옥사진-6-카복실산 유도체에 관한 것이며, 당해 화합물을 함유하는 항균 약제 및 항균성 제제에 관한 것이다.
이러한 사정을 감안하여 본원 발명자들은 항균력이 우수하고 유효성이 높으며 안전성도 우수한 화합물을 임상 분야에 제공하기 위하여 예의 연구했다. 그 결과, 전혀 예상하지 못했던 화학식 I의 사이클로알킬 치환 아미노메틸피롤리딘 유도체, 이의 염 및 이들의 수화물이 그램 음성균 및 그램 양성균에 대하여 폭넓은 강력한 항균활성을 나타내며, 특히 MRSA, PRSP 및 VRE를 함유하는 그램 양성균의 내성균에 대하여 강력한 항균 활성을 나타내는 동시에 우수한 안전성과 양호한 체내 동태도 겸비하는 것을 밝혀내어 본 발명을 완성했다.
특히 1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]퀴놀린 골격의 7위치에 사이클로알킬 치환 아미노메틸피롤리딘 유도체를 도입한 화학식 I의 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물은 약제 내성균을 포함하는 그램 음성균 및 그램 양성균 어느 것에 대하여도 폭넓은 우수한 항균력을 나타내며, 또한 소핵 유발작용이 각별히 감소된 안전성이 우수한 화합물이며 양호한 체내 동태도 겸비함을 밝혀냈다.
즉, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물에 관한 것이다:
위의 화학식 I에서,
R1및 R2는 각각 독립적으로 수소원자 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 나타내며, 알킬기는 하이드록실기, 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오기 및 알킬옥시기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있으며,
n은 1 내지 4의 정수이며,
Q는 아래의 화학식 Ia의 부분 구조를 나타낸다.
위의 화학식 Ia에서,
R3은 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 2 내지 6의 알케닐기, 탄소수 1 내지 6의 할로게노알킬기, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 3 내지 6의 환상 알킬기, 치환기를 가질 수 있는 아릴기, 치환기를 가질 수 있는 헤테로아릴기, 탄소수 1 내지 6의 알콕실기 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬아미노기이며,
R4는 수소원자 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬티오기를 나타내며, R4와 R3은 모핵의 일부를 함유하여 환상 구조를 형성할 수 있으며 이와 같이 형성된 환은 황원자를 환의 구성 원자로서 함유할 수 있으며 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 치환기로서 함유할 수 있으며,
R5는 수소원자, 아미노기, 하이드록실기, 티올기, 할로게노메틸기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 2 내지 6의 알케닐기, 탄소수 2 내지 6의 알키닐기 또는 탄소수 1 내지 6의 알콕실기이며, 이중에서 아미노기는 포르밀기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기 및 탄소수 2 내지 5의 아실기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있으며,
X1은 할로겐 원자 또는 수소원자이며,
A1은 질소원자 또는 화학식 II의 부분 구조를 나타내며,
Y는 수소원자, 페닐기, 아세톡시메틸기, 피발로일옥시메틸기, 에톡시카보닐기, 콜린기, 디메틸아미노에틸기, 5-인다닐기, 프탈리디닐기, 5-알킬-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일메틸기, 3-아세톡시-2-옥소부틸기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 2 내지 7의 알콕시메틸기 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬렌기와 페닐기로 구성된 페닐알킬기를 나타낸다.
위의 화학식 II에서,
X2는 수소원자, 아미노기, 할로겐 원자, 시아노기, 할로게노메틸기, 할로게노메톡실기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 2 내지 6의 알케닐기, 탄소수 2 내지 6의 알키닐기 또는 탄소수 1 내지 6의 알콕실기를 나타내며, 이중에서 아미노기는 포르밀기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기 및 탄소수 2 내지 5의 아실기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있으며, X2와 화학식 Ia의 R3은 모핵의 일부를 함유하여 환상 구조를 형성할 수 있으며 이와 같이 형성된 환은 산소원자, 질소원자 또는 황원자를 환의 구성 원자로서 함유할 수 있으며 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 치환기로서 함유할 수 있다.
또한, 본원 발명은 아래에 기술한 각각에도 관련된다.
화학식 I에 있어서 Q가 6-카복시-9-플루오로-2,3-디하이드로-3-(S)-메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-de][1.4]벤즈옥사진-10-일기인 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물;
화학식 I의 화합물이 입체화학적으로 단일 화합물인 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물;
화학식 I에 있어서 R3가 할로게노사이클로프로필기인 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물;
화학식 I에 있어서 할로게노사이클로프로필기가 1,2-시스-할로게노사이클로프로필기인 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물;
화학식 I에 있어서 할로게노사이클로프로필기가 입체화학적으로 단일 치환기인 화합물, 이의 염 및 이의 수화물;
화학식 I에 있어서 할로게노사이클로프로필기가 (1R,2S)-2-할로게노사이클로프로필기인 화합물, 이의 염 및 이의 수화물;
화학식 I에 있어서 할로게노사이클로프로필기의 할로겐 원자가 불소원자인 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물;
위의 화학식 I의 화합물이 입체화학적으로 단일 화합물인 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물;
위의 화학식 I에서 n이 1인 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물;
위의 화학식 I의 화합물이 입체화학적으로 단일 화합물인 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물;
7-[3-[1-(S)-아미노-1-사이클로프로필]메틸피롤리딘-1-일]-6-플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카복실산, 이의 염 및 이들의 수화물;
5-아미노-7-[3-[1-(S)-아미노-1-사이클로프로필]메틸피롤리딘-1-일]-6-플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-8-메틸-4-옥소퀴놀린-3-카복실산, 이의 염 및 이들의 수화물;
5-아미노-7-[3-[1-(S)-아미노-1-사이클로프로필]메틸피롤리딘-1-일]-6,8-디플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산, 이의 염 및 이들의 수화물;
Y가 수소원자인 상기의 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물;
상기의 화합물 또는 이의 염 또는 이들의 수화물을 유효 성분으로 함유하는 의약;
상기의 화합물 또는 이의 염 또는 이들의 수화물을 유효 성분으로 함유하는 항균 약제 등이다.
발명의 실시 형태
본원 발명의 화학식 I의 화합물의 각 치환기에 관해서 기재한다.
화학식 I
위의 화학식 I에서,
R1, R2, n 및 Q는 위에서 정의한 바와 같다.
치환기 R1및 R2는 각각 독립적으로 수소원자 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬기이며 이러한 알킬기는 하이드록실기, 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오기 및 알킬옥시기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 치환될 수 있다.
여기서 알킬기로서는 탄소수 1 내지 6의 직쇄상 또는 측쇄상의 어느 하나일 수 있으며, 바람직하게는 메틸기, 에틸기, n-프로필기 및 이소프로필기이다.
알킬기가 하이드록실기를 치환기로서 갖는 경우, 알킬기는 탄소수 1 내지 6의 직쇄상 또는 측쇄상의 어느 하나일 수 있으며, 또한 하이드록실기는 알킬기 말단의 탄소원자 위에 치환된 것이 보다 바람직하다. 하이드록실기를 갖는 알킬기로서는 탄소수 3개까지의 것이 양호하며 하이드록시메틸기, 2-하이드록시에틸기, 2-하이드록시프로필기, 3-하이드록시프로필기 등이 바람직하다.
알킬기가 할로겐 원자를 치환기로서 갖는 경우, 알킬기는 탄소수 1 내지 6의 직쇄상 또는 측쇄상의 어느 하나일 수 있으며 할로겐 원자로서는 불소원자가 바람직하다. 또한, 불소원자의 수는 일치환에서 퍼플루오로 치환까지의 어느 것이어도 좋다. 모노플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 2-플루오로에틸기, 2,2-디플루오로에틸기, 2,2,2-트리플루오로에틸기 등을 예시할 수 있다. 이중에서 모노플루오로메틸기, 2-플루오로에틸기가 보다 바람직하다.
알킬기가 알킬티오기를 치환기로서 갖는 경우, 알킬기는 탄소수 1 내지 6의 직쇄상 또는 측쇄상의 어느 하나일 수 있으며 알킬티오기도 탄소수 1 내지 6의 직쇄상 또는 측쇄상의 어느 하나일 수 있다. 알킬티오기를 갖는 알킬기로서는 알킬티오메틸기, 알킬티오에틸기, 알킬티오프로필기가 바람직하며 또한 알킬티오기도 탄소수 1 내지 3까지의 것이 바람직하다. 보다 바람직한 것으로서 메틸티오메틸기, 에틸티오메틸기, 메틸티오에틸기를 들 수 있다.
알킬기가 알콕실기를 치환기로서 갖는 경우, 알킬기는 탄소수 1 내지 6의 직쇄상 또는 측쇄상의 어느 하나일 수 있으며 알콕실기도 탄소수 1 내지 6의 직쇄상 또는 측쇄상의 어느 하나일 수 있다. 알콕실기를 갖는 알킬기로서는 알콕시메틸기, 알콕시에틸기, 알콕시프로필기가 바람직하며, 또한 알콕실기도 탄소수 3개까지의 것이 바람직하다. 보다 바람직한 것으로서 메톡시메틸기, 에톡시메틸기, 메톡시에틸기를 들 수 있다.
n은 1 내지 4의 정수이며, 바람직하게는 1 또는 2이며 1이 특히 바람직하다.
Q는 하기 화학식 Ia의 부분구조를 나타낸다.
화학식 Ia
위의 화학식 Ia에서,
R3는 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 2 내지 6의 알케닐기, 탄소수 1 내지 6의 할로게노알킬기, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 3 내지 6의 환상 알킬기, 치환기를 가질 수 있는 아릴기, 치환기를 가질 수 있는 헤테로아릴기, 탄소수 1 내지 6의 알콕실기 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬아미노기이다.
여기서 탄소수 1 내지 6의 알킬기로서는 에틸기가 특히 바람직하다. 탄소수 2 내지 6의 알케닐기로서는 비닐기 또는 1-이소프로페닐기가 바람직하다. 탄소수 1 내지 6의 할로게노알킬기로서는 2-플루오로에틸기가 바람직하다. 환상 알킬기로서는 사이클로프로필기가 특히 바람직하며 이러한 환상 알킬기의 치환기로서는 할로겐 원자가 양호하며 할로겐 원자로서는 불소원자가 특히 바람직하다.
치환기를 가질 수 있는 아릴기로서는, 예를 들면, 불소원자, 염소원자, 브롬 원자 등의 할로겐 원자, 하이드록실기, 아미노기, 니트로기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 1 내지 6의 알콕실기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환될 수 있는 페닐기 등을 들 수 있으며, 페닐기, 2-플루오로페닐기, 4-플루오로페닐기, 2,4-디플루오로페닐기, 2-플루오로-4-하이드록시페닐기, 3-아미노-4,6-디플루오로페닐기 및 4,6-디플루오로-3-메틸아미노페닐기가 바람직하다.
헤테로아릴기는 질소원자, 산소원자, 황원자로부터 선택되는 하나 이상의 상이한 원자를 함유하는 5원환 또는 6원환의 방향족 복소환 화합물에서 유도되는 화합물이다. 예를 들면, 피리딜기, 피리미딜기 등을 들 수 있다. 이들 환 위의 치환기로서는 알킬기나 할로겐 원자 등이 바람직하다. 5-아미노-2,4-디플루오로피리딜기가 특히 바람직하다.
탄소수 1 내지 6의 알콕실기로서는 메톡실기가 바람직하다. 탄소수 1 내지 6의 알킬아미노기로서는 메틸아미노기가 바람직하다.
치환기 R3으로서는 환상 알킬기 또는 할로게노사이클로알킬기가 바람직하다. 이들 중에서도 사이클로프로필기 또는 2-할로게노사이클로프로필기가 바람직하다. 이러한 할로겐 원자로서는 불소원자가 바람직하다.
치환기 R4는 수소원자 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬티오기를 나타내거나, R3과 R4가 모핵의 일부를 함유하여(R3이 결합하는 질소원자 및 R4가 결합하는 탄소원자를 함유함으로써) 환상 구조를 형성할 수 있다. 이와 같이 형성된 환은 황원자를 구성원자로서 함유할 수 있으며 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 치환기로서 가질 수있다. 여기서 형성되는 환은 4원환 내지 6원환일 수 있고 포화 또는 불포화일 수 있다.
치환기 X1은 할로겐 원자 또는 수소원자이며 할로겐 원자의 경우에는 불소원자가 바람직하다. 이들 중에서는 불소원자 또는 수소원자가 치환기로서 바람직하다.
치환기 R5는 수소원자, 아미노기, 하이드록실기, 티올기, 할로게노메틸기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 2 내지 6의 알케닐기, 탄소수 2 내지 6의 알키닐기 또는 탄소수 1 내지 6의 알콕실기이며 이중에서 아미노기는 포르밀기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기 및 탄소수 2 내지 6의 아실기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 기를 치환기로서 가질 수 있다.
알킬기로서는 탄소수 1 내지 6의 직쇄상 또는 측쇄상의 것일 수 있으며, 바람직하게는 메틸기, 에틸기, 노르말프로필기 및 이소프로필기이다. 알케닐기로서는 탄소수 2 내지 6의 직쇄상 또는 측쇄상의 것일 수 있으며, 바람직하게는 비닐기이다. 알키닐기로서는 탄소수 2 내지 6의 직쇄상 또는 측쇄상의 것일 수 있으며, 바람직하게는 에티닐기이다. 할로게노메틸기의 할로겐으로서는 특히 불소원자가 바람직하며 이의 수는 1 내지 3개일 수 있다. 알콕실기로서는 탄소수 1 내지 6의 것일 수 있으며, 바람직하게는 메톡실기이다.
치환기 R5는 수소원자, 알킬기 또는 아미노기가 바람직하며 이들 중에서는 메틸기 또는 치환되지 않은 아미노기가 바람직하다.
치환기 R5가 아미노기, 하이드록실기 또는 티올기인 경우, 이들은 통상적으로 사용 되는 보호기에 의해 보호될 수 있다.
이러한 보호기의 예로서는, 예를 들면, 3급 부톡시카보닐기, 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐기 등의 알콕시카보닐기류, 벤질옥시카보닐기, 파라메톡시벤질옥시카보닐기, 파라니트로벤질옥시카보닐기 등의 아르알킬옥시카보닐기류, 아세틸기, 메톡시아세틸기, 트리플루오로아세틸기, 클로로아세틸기, 피발로일기, 포르밀기, 벤조일기 등의 아실기류, 3급 부틸기, 벤질기, 파라니트로벤질기, 파라메톡시벤질기, 트리페닐메틸기 등의 알킬기류 또는 아르알킬기류, 메톡시메틸기, 3급 부톡시메틸기, 테트라하이드로피라닐기, 2,2,2-트리클로로에톡시메틸기 등의 에테르류, 트리메틸실릴기, 이소프로필디메틸실릴기, 3급 부틸디메틸실릴기, 트리벤질실릴기, 3급 부틸디페닐실릴기 등의 치환 실릴기류를 들 수 있다. 이들의 치환기에 의해 보호된 치환기를 갖는 화합물은 특히 제조 중간체로서 바람직한 것이다.
A1이 화학식 II의 부분 구조인 경우, X2는 수소원자, 아미노기, 할로겐 원자, 시아노기, 할로게노메틸기, 할로게노메톡실기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 2 내지 6의 알케닐기, 탄소수 2 내지 6의 알키닐기 또는 탄소수 1 내지 6의 알콕실기를 나타내며 이중에서 아미노기는 포르밀기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기 및 탄소수 2 내지 5의 아실기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1 또는 2개의 기로 치환될 수 있다.
화학식 II
알킬기로서는 탄소수 1 내지 6의 직쇄상 또는 측쇄상의 것일 수 있으며, 바람직하게는 메틸기, 에틸기, 노르말프로필기 및 이소프로필기이다. 알케닐기로서는 탄소수 2 내지 6의 직쇄상 또는 측쇄상의 것일 수 있으며, 바람직하게는 비닐기이다. 알키닐기로서는 탄소수 2 내지 6의 직쇄상 또는 측쇄상의 것일 수 있으며, 바람직하게는 에티닐기이다. 할로게노메틸기의 할로겐으로서는 특히 불소원자가 바람직하며 이의 수는 1 내지 3개일 수 있다. 알콕실기로서는 탄소수 1 내지 6의 것일 수 있으며, 바람직하게는 메톡실기이다. 할로게노메톡실기의 할로겐으로서는 특히 불소원자가 바람직하며 이의 수는 1 내지 3개일 수 있다.
이들 치환기 중에서는 할로겐 원자, 알킬기 또는 알콕실기가 바람직하다. 보다 바람직한 것은 불소원자, 메틸기 및 메톡시기이다. 이들은 특히 Q가 화학식 Ia의 부분 구조일 때에 바람직한 치환기이다.
또한, X2와 앞에 기술한 R3은 모핵의 일부를 함유하여(X2가 결합하는 탄소원자 및 R3가 결합하는 질소원자를 함유함으로써) 탄화수소계 환상 구조(환의 크기는 4원 내지 7원 환이며 포화 또는 불포화일 수 있다)를 형성할 수 있으며 이와 같이 형성된 환은 산소원자, 질소원자 또는 황원자를 환의 구성 원자로서 함유할 수 있으며 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 치환기로서 가질 수 있다.
Q로서는 화학식 Ia의 부분 구조가 바람직하다. 또한 이러한 경우, A1이 화학식 II의 부분 구조인 것이 바람직하다.
Q가 화학식 Ia의 부분 구조이며 A1이 화학식 II의 부분 구조인 경우, R5와 X2의 조합으로서 바람직한 것은 R5가 아미노기, 수소원자, 하이드록실기 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬기이며 X2가 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 1 내지 6의 알콕실기, 할로게노메톡실기 또는 수소원자인 경우이다.
보다 바람직한 조합으로서는 R5가 아미노기, 수소원자, 하이드록실기 또는 메틸기이며 X2가 불소원자, 메틸기, 메톡실기, 디플루오로메톡실기 또는 수소원자인 경우이다.
특히 바람직한 조합으로서는 R5가 아미노기, 수소원자, 하이드록실기 또는 메틸기이며 X2가 불소원자, 메틸기 또는 메톡실기의 경우이다. R5및 X2에 대하여 X1은 불소원자가 바람직하다.
치환기 X1및 X2가 각각 할로겐 원자의 경우, X1은 불소원자가 특히 바람직하며 X2는 불소원자 또는 염소원자가 바람직하다.
다음에 R3의 할로게노사이클로프로필기에 대해 기재한다.
치환되는 할로겐 원자로서는 불소원자 및 염소원자를 들 수 있지만 특히 불소원자가 바람직하다.
이 부분에서의 입체적인 환경은 사이클로프로 환에 관하여 할로겐 원자와 피리돈카복실산 부분이 시스 배치인 것이 특히 바람직하다.
이러한 R3의 시스-2-할로게노사이클로프로필 부분만으로 소위 대장체 관계의 이성체가 존재하며 어느 것에서도 강한 항균활성과 높은 안전성이 확인되었다.
본원 발명 화합물은 2,3-디하이드로-3-(S)-메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-de][1.4]벤즈옥사진-6-카복실산 골격의 10위치 또는 6-플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산 골격의 7위치에 화학식의 치환기를 가짐으로써 우수한 특징을 나타낸다.
이러한 치환기에서 피롤리딘 환 위의 3위치의 부제 탄소원자와 사이클로알킬 치환 아미노메틸기 위의 1위치의 부제 탄소원자에 유래하여 하기의 4종류의 광학이성체가 존재한다.
이들 중에서는 화학식의 구조의 것이 보다 바람직하다.
즉, 2,3-디하이드로-3-(S)-메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-de] [1.4]벤즈옥사진-6-카복실산 골격의 10위치 또는 6-플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산 골격의 7위치가 위의 화학식의 치환기인 것에 의해 본원 발명 화합물은 그램 음성균 및 그램 양성균에 대하여 강력한 항균 활성을 나타냄과 동시에 본원 발명 이전에는 전혀 예상되지 않은 소핵 시험의 음성화(소핵 유발 독성이 대단히 약하다) 등 우수한 안정성과 양호한 체내 동태도 겸비하는 것이 명백해졌다.
본 발명 화합물인 화학식 I의 화합물이 부분입체이성체가 존재하는 구조인 경우, 본 발명 화합물을 사람이나 동물에게 투여할 때에는 단일 부분입체이성체로 이루어진 것을 투여하는 것이 바람직하다. 이러한 『단일 부분입체이성체로 이루어진다』라는 것은 다른 부분입체이성체를 전혀 함유하지 않는 경우 뿐만 아니라 화학적으로 순수한 정도의 경우를 포함한다고 해석된다. 요컨대, 물리 상수나 생리활성에 대하여 영향이 없을 정도이면 다른 부분입체이성체가 함유될 수 있다고 해석되는 것이다.
또한, 『입체화학적으로 단일한』이란, 화합물 등에 있어서 부제 탄소원자가 함유되기 위해 이성체 관계로 되는 복수 종류가 존재하는 경우에 이들 중의 하나 만으로 구성된 것을 의미한다. 이 경우에도 이러한 『단일성』에 관해서도 상기와 동일하게 생각하면 좋다.
본 발명의 화합물은 유리체 그대로도 양호하지만 산 부가염으로서 또는 카복실기의 염으로서도 좋다. 산 부가염으로 하는 경우의 예로서는 염산염, 황산염, 질산염, 브롬화수소, 요오드화수소, 인산염 등의 무기산 염류 또는 메탄설포네이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트(설포네이트), 아세테이트, 시트레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 락테이트(카복실레이트) 등의 유기산 염류를 들 수 있다.
또한, 카복실기의 염으로서는, 예를 들면, 리튬염, 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리 금속염, 마그네슘염, 칼슘염 등의 알칼리 토금속염, 암모늄염, 또한 트리에틸아민염이나 N-메틸글루카민염, 트리스(하이드록실메틸)아미노메탄염 등으로 무기염류 및 유기 염류 중의 어느 것이어도 좋다.
또한, 이들 화합물의 유리체나 산 부가염, 카복실기의 염은 수화물로서 존재하는 경우도 있다.
본원 발명의 화합물을 항균 목적에 사용하는 경우, Y가 수소원자인 카복실산 화합물을 사용하는 것이 바람직하지만, 한편 카복실산 부분이 에스테르인 퀴놀론 유도체는 합성 중간체나 프로드럭(prodrug)으로서 유용하다. 예를 들면, 알킬 에스테르류나 벤질 에스테르류, 알콕시알킬 에스테르류, 페닐알킬 에스테르류 및 페닐에스테르류는 합성 중간체로서 유용하다.
또한, 프로드럭으로서 사용되는 에스테르로서는 생체내에서 용이하게 절단되어 카복실산의 유리체를 생성하는 것과 같은 에스테르이며, 예를 들면, 아세톡시메틸 에스테르, 피발로일옥시메틸 에스테르, 에톡시카보닐 에스테르, 콜린 에스테르, 디메틸아미노에틸 에스테르, 5-인다닐 에스테르 및 프탈리디닐 에스테르, 5-알킬-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일메틸 에스테르 및 3-아세톡시-2-옥소부틸 에스테르 등의 옥소알킬 에스테르를 들 수 있다.
화학식 I의 본 발명의 화합물은 여러가지 방법에 의해 제조되지만 이의 바람직한 일례를 들면, 예를 들면, 화학식 III의 화합물을 화학식 V의 화합물 또는 이의 부가염[산 부가염의 예로서는 염산염, 황산염, 질산염, 브롬화수소, 요오드화수소, 인산염 등의 무기산 염류 또는 메탄설포네이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트(설포네이트), 아세테이트, 시트레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 락테이트(카복실레이트) 등의 유기산 염류를 들 수 있다]과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
위의 화학식 III과 화학식 V에서,
X3은 불소원자, 염소원자, 브롬 원자, 치환되거나 치환되지 않은 페닐설포닐기 또는 탄소수 1 내지 3의 치환되거나 치환되지 않은 알킬설포닐기 등의 이탈기로서 기능하는 치환기이며,
Y1은 화학식 I에서 정의한 Y이거나 또는 화학식 IV의 붕소 함유기이며,
R3, R4, R5, A1및 X1은 화학식 I에서 정의한 바와 같으며,
R11및 R21는 각각 독립적으로 수소원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬기 또는 아미노기의 보호기를 나타내며, 이중에서 알킬기는 하이드록실기, 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오기 및 탄소수 1 내지 6의 알콕실기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 기를 치환기로서 가질 수 있으며,
n은 화학식 I에서 정의한 바와 같다.
-B(Y11)Y12
위의 화학식 IV에서,
Y11및 Y12는 불소원자 또는 탄소수 2 내지 4의 알킬카보닐옥시기를 나타낸다.
반응은 용매를 사용하거나 또는 용매를 사용하지 않고 실시할 수 있다. 반응에 사용하는 용매는 반응조건 하에 불활성이면 양호하며, 예를 들면, 디메틸설폭사이드, 피리딘, 아세트니트릴, 에탄올, 클로로포름, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 테트라하이드로푸란, 물, 3-메톡시부탄올 또는 이들의 혼합물을 들 수 있다.
반응은 무기 염기 또는 유기 염기와 같은 산 수용체, 예를 들면, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 탄산염 또는 탄산수소염 또는 트리에틸아민, 피리딘, 1,8-디아자비사이클로운데센 등의 유기 염기성 화합물의 존재하에 실시하는 것이 바람직하다.
반응온도는 통상적으로 실온 내지 200℃의 온도 범위에서 실시할 수 있고, 바람직하게는 25 내지 150℃의 범위이다. 반응시간은 30분 내지 48시간의 범위일 수 있으며 통상적으로는 30분 내지 2시간 정도로 완결된다.
아미노기가 보호될 때의 아미노기의 보호기로서는 당해 분야에서 통상 사용되고 있는 보호기이면 좋고, 예를 들면, 3급 부톡시카보닐기, 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐기 등의 알콕시카보닐기류, 벤질옥시카보닐기, 파라메톡시벤질옥시카보닐기, 파라니트로벤질옥시카보닐기 등의 아르알킬옥시카보닐기류, 아세틸기, 메톡시아세틸기, 트리플루오로아세틸기, 클로로아세틸기, 피발로일기, 포르밀기, 벤조일기 등의 아실기류, 3급 부틸기, 벤질기, 파라니트로벤질기, 파라메톡시벤질기,트리페닐메틸기 등의 알킬기류 또는 아르알킬기류, 메톡시메틸기, 3급 부톡시메틸기, 테트하이드로피라닐기, 2,2,2-트리클로로에톡시메틸기 등의 에테르류, 트리메틸실릴기, 이소프로필디메틸실릴기, 3급 부틸디메틸실릴기, 트리벤질실릴기, 3급-부틸디페닐실릴기 등의 치환 실릴기류를 들 수 있다.
Y 및 Y1이 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 2 내지 7의 알콕시메틸기 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬렌기와 페닐기로 구성된 페닐알킬기의 경우, 카복실산에스테르의 가수분해에 일반적으로 사용되는 산성 또는 염기성 조건하에 처리함으로써 상당하는 카복실산 화합물로 변환할 수 있다.
Y1이 화학식 IV의 구조인 경우, 화합물(III)에 대하여 화합물(V)를 반응시킨 다음, 산성 또는 염기성 조건하에 처리함으로써 상당하는 카복실산 화합물로 변환할 수 있다.
또한, 탈보호가 필요한 경우에는 보호기에 대응하는 적당한 조건으로 보호기를 제거하여 화학식 I의 목적 화합물을 수득할 수 있다.
화학식 V의 화합물은 여러가지 방법에 의해 제조되지만 이의 바람직한 일례로서 참고예에 표시한 방법으로 합성되며, 또한 참고예에는 3-[1-아미노-1-사이클로알킬]메틸피롤리딘의 합성예로서 3-[1-(S)-아미노-1-사이클로프로필]메틸피롤리딘의 합성을 기재했지만 본 방법에 준하여 공지된 광학 활성 사이클로알킬 치환 글리신 유도체를 사용하여 화학식 V의 화합물을 합성할 수 있지만 여기에 한정되는 것은 아니다.
단일 이성체로 이루어진 화학식 I의 화합물의 합성에 바람직한 단일 이성체로 이루어진 시스-2-플루오로사이클로프로필아민은, 예를 들면, 일본 공개특허공보 제(평)2-231475호에 기재된 방법으로 합성할 수 있다. 이와 같이 수득된 광학 활성의 시스-2-플루오로사이클로프로필아민 유도체를 원료로 하는 단일 이성체로 이루어진 화학식 I의 화합물의 합성은 예를 들면, 일본 공개특허공보 제(평)2-231475호에 기재된 방법에 따라 실시할 수 있다.
본원 발명의 화합물의 예로서는 하기의 것을 들 수 있다.
10-[3-(R)-[1-(S)-아미노-1-사이클로프로필]메틸피롤리딘-1-일]-9-플루오로-2,3-디하이드로-3-(S)-메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-de][1.4]벤즈옥사진-6-카복실산;
8-아미노-10-[3-(R)-[1-(S)-아미노-1-사이클로프로필]메틸피롤리딘-1-일]-9-플루오로-2,3-디하이드로-3-(S)-메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-de][1.4]벤즈옥사진-6-카복실산;
7-[3-(R)-[1-(S)-아미노-1-사이클로프로필]메틸피롤리딘-1-일]-6-플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카복실산;
5-아미노-7-[3-(R)-[1-(S)-아미노-1-사이클로프로필]메틸피롤리딘-l-일]-6-플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카복실산;
7-[3-(R)-[1-(S)-아미노-1-사이클로프로필]메틸피롤리딘-1-일]-6-플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-8-메틸-4-옥소퀴놀린-3-카복실산;
5-아미노-7-[3-(R)-[1-(S)-아미노-1-사이클로프로필]메틸피롤리딘-1-일]-6,8-디플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산;
5-아미노-7-[3-(R)-[1-(S)-사이클로프로필-1-N-메틸아미노]메틸피롤리딘-1-일]-6,8-디플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산.
이들은 다음과 같은 구조를 하고 있다.
본 발명 화합물은 강한 항균작용을 갖는 점으로부터 인체용, 동물용 및 어류용 의약으로서 또는 농약 및 식품 보존제로서 사용할 수 있다.
본 발명 화합물을 인체용 의약으로서 사용하는 경우, 투여량은 성인에 대해 1일 5Omg 내지 1g, 바람직하게는 100 내지 300mg의 범위이다.
또한, 동물용으로서의 투여량은 투여 목적(치료 또는 예방), 처치할 동물의 종류나 크기, 감염된 병원균의 종류, 정도에 따라 상이하지만 1일량으로서 일반적으로는 동물의 체중 1kg당 1 내지 200mg, 바람직하게는 5 내지 100mg의 범위이다.
이의 1일량을 하루 1회 또는 2 내지 4회로 나누어 투여한다. 또한, 1일량은 필요에 따라서는 상기한 양을 초과해도 좋다.
본 발명 화합물은 각종 감염증의 원인이 되는 광범위한 미생물류에 대하여 활성이며 이들 병원체에 의해 일어나는 질병을 치료하여 예방하거나 경감할 수 있다.
본 발명 화합물이 효과적인 박테리아류 또는 박테리아 유사 미생물류로서 포도상 구균(Staphylococcus)속, 화농 연쇄구균(Streptococcus Pyogens), 용혈 연쇄구균, 장 구균, 폐렴상 구균, 펩토스트렙토코카스(Peptostreptococcus)속, 임균(Neisseria gonorrhoeae), 대장균, 시트로박타(Cicrobacter)속, 시겔라(Shigella)속, 폐렴 간균, 엔테로박타(Enterobacter)속, 세라티아(Serratia)속, 프로테우스(Proteus)속, 녹농균(Pseudomonas aeruginosa), 인플루엔자균, 아시네토박터(Acinetobactor)속, 캄필로박터(Camphylobacter)속, 클라미디아 트라코마티스(Chlamydia trachomatis) 등을 예시할 수 있다.
또한, 이들 병원체에 의해 야기되는 질병으로서는 모낭염, 절양, 종기, 단독, 봉소염(蜂巢炎), 임파관(절)염, 표저, 피하 농양, 한선염(汗腺炎), 집촉성 좌창, 감염성 분루, 항문주위 농양, 유선염(乳腺炎), 외상·열상·수술창 등의 표재성 2차 감염, 인후두염, 급성 기관지염, 편도염, 만성 기관지염, 기관지 확장증, 미만성 범세 기관지염, 만성 호흡질환의 2차 감염, 폐렴, 신우신염, 방광염, 전립선염, 부고환염, 임질성 요도염, 비임균성 요도염, 담의 우염, 담관염, 세균성 이질, 장염, 자궁 부속기염, 자궁내 감염, 발트린선염, 안검염(眼瞼炎), 맥립종, 누낭염, 검판선염(瞼板腺炎), 각막 궤양, 중이염, 부비강염, 치주조직염, 치관주위염, 악염, 복막염, 심내막염(心內膜炎), 패혈증, 수막염, 피부 감염증 등을 예시할 수 있다.
또한, 동물의 감염증의 원인이 되는 각종 미생물, 예를 들면, 에스케리키아속, 살모넬라(Salmonella)속, 파스퇴르렐라(Pasteurella)속, 헤모필러스(Haemophilus)속, 볼데텔라(Bordetella)속, 스타필로코카스(Staphylococcus)속, 마이코플라즈마(Mycoplasma)속 등에 효과적이다.
구체적인 질병명을 예시하면, 조류에서는 대장균증, 병아리 백리(白痢), 닭 파라티프스증, 가금 콜레라, 전염성 콜리저, 포도상 구균증, 마이코플라즈마 감염증 등, 돼지에서는 대장균증, 살모넬라증, 파스퇴르렐라증, 헤모필러스 감염증, 위축성 비염, 삼출성 표피염, 마이코플라즈마 감염증 등, 소에서는 대장균증, 살모넬라증, 출혈성 패혈증, 마이코플라즈마 감염증, 소 폐역(肺疫), 유방염 등, 개에서는 대장균성 패혈증, 살모넬라 감염증, 출혈성 패혈증, 자궁 축농(蓄膿)증, 방광염 등, 그리고 고양이에서는 삼출성 흉막염, 방광염, 만성 비염, 헤모필러스 감염증,새끼 고양이의 설사, 마이코플라즈마 감염증 등을 들 수 있다.
본 발명 화합물로 이루어진 항균 제제는 투여법에 따라 적당한 제제를 선택하여 통상적으로 사용되고 있는 각종 제제의 조제법으로 조제할 수 있다. 본 발명 화합물을 주제로 하는 항균 제제의 제형으로서는, 예를 들면, 정제, 산제, 과립제, 캡슐제나 용액제, 시럽제, 엘릭실제, 유성 내지 수성의 현탁액 등을 경구용 제제로서 예시할 수 있다. 주사제로서 제제 중에 안정제, 방부제, 용해보조제를 사용하는 경우도 있으며 이들 보조제를 함유하는 경우도 있는 용액을 용기에 수납한 다음, 동결 건조 등에 의해 고형 제제로 하여 사용할 때에 조제의 제제로 할 수 있다. 또한, 1회 투여량을 용기에 수납할 수 있으며 수회 투여량을 동일한 용기에 수납할 수 있다.
또한, 외용 제제로서 용액제, 현탁액, 유탁액, 연고, 겔, 크림, 로숀, 스프레이 등을 예시할 수 있다.
고형 제제로서는 활성 화합물과 함께 제제학상 허용되는 첨가물을 함유할 수 있으며, 예를 들면, 충전제류나 증량제류, 결합제류, 붕괴제류, 용해촉진제류, 습윤제류, 윤활제류 등을 필요에 따라 선택하여 혼합하여 제제화할 수 있다.
액체 제제로서는 용액, 현탁액, 유액제 등을 들 수 있지만, 첨가제로서 현탁제, 유화제 등을 함유하는 경우도 있다.
본 발명 화합물을 동물에 투여하는 방법으로서는 직접 또는 사료중에 혼합하여 경구 투여하는 방법 또는 용액으로 한 다음, 직접 또는 음료수, 사료 중에 첨가하여 경구 투여하는 방법, 주사로 투여하는 방법 등을 예시할 수 있다.
본 발명 화합물을 동물에 투여하기 위한 제제로서는 당해 분야에서 통상적으로 사용되는 기술로 적절하게 산제, 세립제, 가용 산제, 시럽제, 용액제 또는 주사제로 만들 수 있다.
다음에 제제 처방예를 기재한다.
제제예 1(캡슐제):
실시예 2의 화합물 100.0mg
옥수수 전분
콘스타치 23.0mg
CMC 칼슘 22.5mg
하이드록시메틸 셀룰로스 3.0mg
마그네슘 스테아레이트 1.5mg
계 150.0mg
제제예 2(용액제):
실시예 2의 화합물 1 내지 10g
아세트산 또는 수산화나트륨 0.5 내지 2g
에틸 파라하이드록시벤조에이트 0.1 g
정제수 88.9 내지 98.4g
계 l00 g
제제예 3(사료 혼합용 산제):
실시예 2의 화합물 1 내지 10g
옥수수 전분 98.5 내지 89.5g
경질 무수 규산 0.5g
계 100g
실시예
다음에 본 발명을 실시예와 참고예에 따라 보다 상세하게 설명하지만 본 발명은 이에 한정되는 것이 아니다.
[참고예 1]1-사이클로프로필-2-프로펜-1-온
질소 기류하에 사이클로프로필메틸케톤(6.33g, 75.2mmol)을 무수 테트라하이드로푸란(75ml)에 용해시킨다. 여기에 빙냉하에서 교반하, N-메틸아닐리늄 트리플루오로아세테이트(25.0g, 113mmol)를 37% 포름알데히드 수용액(10.2ml)에 빙냉하에 용해시켜 조제한 용액을 적하한다. 적하 후에 반응액을 7시간 동안 가열 환류시킨다. 냉각 후, 디에틸 에테르(100ml)를 반응액에 가하여 교반하고 유기층을 분리하여 취한다. 수층을 디에틸 에테르(50ml)에서 추출한다. 합친 유기층에 빙냉하에 포화 중탄산나트륨 수용액(100ml)을 서서히 가하여 교반한 다음, 유기층을 분리하여 취한다. 분리하여 취한 유기층을 포화 식염수(100ml)로 세정한다. 이것을 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 여과한 다음, 150mmHg의 감압하에 8.01g까지 농축시켜 표제 화합물을 함유하는 황색 유상물을 수득한다. 당해 생성물을 정제하지 않고 다음 반응에 사용한다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 0.90-0.96(2H, m), 1.08-1.13(2H, m), 2.14-2.25(1H, m), 5.82(1H, dd, J=10.74, 1.47Hz), 6.29(1H, dd, J=17.57, 1.47Hz), 6.47(1H, dd, J=17.57, 10.74Hz).
[참고예 2]사이클로프로필[1-[1-(R)-페닐에틸]피롤리딘-3-일]케톤
참고예 1에 기재된 1-사이클로프로필-2-프로펜-1-온을 함유하는 생성물(8.01g)과 N-(n-부톡시메틸)-N-[1-(R)-페닐에틸]트리메틸실릴메틸아민 (23.2g, 79.9mmol)을 건조 디클로로에탄(350ml)에 용해시킨 다음, 트리플루오로아세트산(500μl)를 적하한다. 실온에서 12시간 동안 교반한 다음, 반응액을 포화 중탄산나트륨 수용액(100ml), 이어서 포화 식염수(100ml)로 세정한다. 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 다음, 감압 농축시킨다. 수득된 잔류물을 플래쉬 실리카겔 크로마토그래피로 처리하여 n-헥산:에틸 아세테이트=2:1의 용출부로부터 표제 화합물 9.08g(49.6%)를 무색 유성(油成)물로서 수득한다. 또한, 당해 생성물은 1:1의 부분입체이성체 혼합물로서 수득된다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 0.83-0.88(2H, m), 0.99-1.02(2H, m), 1.38(2H×1/2, d, J=2.93Hz), 1.40(3H×1/2, d, J=2.44Hz), 1.62-1.76(1H, m), 1.90-2.17(2H, m), 2.35-2.93(4H, m), 3.22-3.26(2H, m), 7.23-7.34(5H, m).
[참고예 3]3-[1-(3급-부톡시카보닐)아미노-1-사이클로프로필]메틸-1-[1-(R)-페닐에틸]피롤리딘
사이클로프로필[1-[-(R)-페닐에틸]피롤리딘-3-일]케톤(1.563g, 7.793mmol)을 무수 메탄올(25ml)에 용해시킨다. 여기에 암모늄 아세테이트(5.236g, 67.93mmol), 시아노수소화붕소나트륨(435.2mg, 6.925mmol) 및 분말 분자체 4A(1.86g)를 가하여 질소 기류하, 실온에서 16시간 동안 교반한다. 반응액을 셀라이트로 여과한 다음, 용매를 감압 증류 제거한다. 잔류물을 디클로로메탄(100ml)에 용해시켜 포화 중탄산나트륨 수용액(50ml), 이어서 포화 식염수(50ml)에서 세정한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 여과한 다음, 용매를 감압 농축시킨다. 수득된 잔류물을 건조 디클로로메탄(25ml)에 용해시킨 다음, 디-3급-부틸 디카보네이트(2.225g, 10.19mmol)의 디클로로메탄(5ml) 용액을 빙냉하에 적가한다. 반응액을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 감압 농축시킨다. 수득된 잔류물을 플래쉬 실리카겔 크로마토그래피로 처리하여 클로로포름:메탄올=10:1의 용출부로부터 표제 화합물 1.299g(55.5%)을 무색 유성물로서 수득한다. 또한, 당해 생성물은 4종류의 광학이성체 혼합물로서 수득된다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 0.20-0.30, 0.35-0.52, 0.68-0.78(4H, m), 1.36(3H×1/4, d, J=5.86Hz), 1.39(3H×3/4, d, J=5.86Hz), 1.43(9H×1/4, s), 1.45(9H×3/4, s), 1.61-1.74(1H, m), 2.25-2.75, 2.80-3.07, 3.18-3.26(9H, m), 5.28(1H, brs), 7.23-7.34(5H, m).
[참고예 4]1-벤질옥시카보닐-3-[1-(3급-부톡시카보닐)아미노-1-사이클로프로필]메틸피롤리딘(F1, F2, F3, F4)
3-[1-(3급-부톡시카보닐)아미노-1-사이클로프로필]메틸-1-[1-(R)-페닐에틸]피롤리딘(1.234g, 3.582mmol)을 건조 디클로로메탄(20ml)에 용해시키며 여기에 빙냉하에 벤질 클로로포르메이트(1278μl, 8.955mmol)를 적하한다. 실온에서 8시간 동안 교반한 다음, 반응액을 감압 농축시킨다. 수득된 잔류물을 플래쉬 실리카겔 크로마토그래피로 처리하여 n-헥산:에틸 아세테이트=2:1의 용출부로부터 표제 화합물 959mg(71.5%)을 무색 유상물로서 수득한다.
이어서, 당해 생성물을 키랄 칼럼을 사용하는 분취(分取) HPLC로 처리하여 4종류의 광학이성체 F1, F2, F3 및 F4를 분리 정제한다.
HPLC 분취조건;
칼럼: CHIRALPAKAD[다이셀가가쿠고교(Daicel Chemical Industries)], 2cm×25cm
이동상: n-헥산:2-프로판올=80:20(v/v)
유량: 5.0ml/min
온도: 실온
검출: UV(254nm)
각 광학이성체의 유지시간
F1: 18분; F2: 23분; F3: 26분; F4: 30분
·이성체 F1: 무색 비결정질, 229mg(17.0%);
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 0.27-0.32(2H, m), 0.41-0.45(1H, m), 0.54-0.61(1H, m), 0.72-0.79(1H, m), 1.43(9H, s), 1.66-1.78(1H, m), 1.99-2.08(1H, m), 2.30-2.36(1H, m), 2.90-3.03(1H, m), 3.12-3.26(1H, m), 3.28-3.36(1H, m), 3.49-3.72(2H, m), 4.50(1H, brs), 5.13(2H, s), 7.30-7.37(5H, m).
·이성체 F2: 무색 비결정질, 96mg(7.2%);
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ:0.29-0.37(2H, m), 0.40-0.45(1H, m), 0.57-0.62(1H, m), 0.76-0.79(1H, m), 1.43(9H, s), 1.68-1.78(1H, m), 2.04-2.09(1H, m), 2.3602.40(1H, m), 2.95-3.09(1H, m), 3.16(1H, t, J=10.74Hz), 3.31-3.39(1H, m), 3.54-3.68(2H, m), 4.47(1H, brs), 5.13(2H, s), 7.29-7.37(5H, m)
·이성체 F3: 무색 비결정질, 140mg(10.4%);
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 0.27-0.39(2H, m), 0.41-0.45(1H, m), 0.54-0.62(1H, m), 0.72-0.80(1H, m), 1.43(9H, s), 1.66-1.79(1H, m), 2.04-2.09(1H, m), 2.37-2.40(1H, m), 2.95-3.08(1H, m), 3.16(1H, t, J=10.74Hz), 3.32-3.39(1H, m), 3.54-3.68(2H, m), 4.48(1H, brs), 5.13(2H, s), 7.30-7.37(5H, m).
·이성체 F4: 무색 비결정질, 296mg(22.1%);
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 0.27-0.33(2H, m), 0.41-0.45(1H, m), 0.54-0.62(1H, m), 0.72-0.80(1H, m), 1.43(9H, s), 1.68-1.78(1H, m), 1.99-2.09(1H,m), 21.29-2.39(1H, m), 2.90-3.03(1H, m), 3.12-3.26(1H, m), 3.28-3.37(1H, m), 3.49-3.73(2H, m), 4.50(1H, brs), 5.13(2H, s), 7.30-7.37(5H, m).
상기한1H-NMR의 데이터 해석 결과로부터, 4종류의 광학이성체 중에 F1과 F4 및 F2와 F3이 각각 에난티오머의 관계에 있는 것으로 판명됐다.
[실시예 1]5-아미노-7-[3-(1-아미노-1-사이클로프로필]메틸피롤리딘-1-일]-6,8-디플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산(7위치의 측쇄는 F1로부터 유래)
1-벤질옥시카보닐-3-[1-(3급-부톡시카보닐)아미노-1-사이클로프로필]메틸피롤리딘(참고예 4의 F1로부터 유래; 185mg, 0.494mmol)을 무수 메탄올(30ml)에 용해시킨 다음, 10% 팔라듐 탄소 촉매(수분 50%; 20Omg)를 가하여 상압의 수소 분위기 하, 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응액을 셀라이트로 여과한 다음, 여액을 감압 농축시킨다. 수득된 잔류물과 트리에틸아민(2ml)을 건조 아세토니트릴(10ml)에 가한 다음, 5-아미노-6,7,8-트리플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산(130mg, 0.412mmol)을 가하여 16시간 동안 가열 환류시킨다. 반응액을 냉각시킨 다음, 석출된 결정을 여과하여 취하고 아세토니트릴로 세정한 후에 빙냉하에 진한 염산(10ml)을 가하여 실온에서 5분 동안 교반한다. 증류수(15ml)를 가하여 수득된 산성 수용액을 디클로로메탄(20ml×2)으로 세정한 다음, 빙냉하에 수산화나트륨 수용액으로 pH 11로 조정하고 클로로포름(10ml)으로 세정한다. 염기성 수용액을 1N 염산으로 pH7.4로 조정한 다음, 클로로포름(10Oml×4)으로 추출한다. 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 용매를 감압 증류 제거한다. 수득된 잔류물을 에탄올-28% 수성 암모니아계에서 재결정 정제한 다음, 감압 건조시켜 표제 화합물 160mg(88.9%)을 황색 침상 결정으로서 수득한다.
1H-NMR(400MHz, 0.1 N NaOD)δ: 0.11-0.18(2H, m), 0.39(2H, d, J=7.81Hz), 0.57-0.67(1H, m), 1.24-1.35(1H, m), 1.43-1.61(3H, m), 1.93-2.06(2H, m), 3.20-3.26(1H, m), 3.37-3.49(2H, m), 3.59-3.72(2H, m), 4.97(1H, dm, J=64.16Hz), 8.21(1H, s).
융점: 185 내지 193℃
C21H23F3N403·0.25H2O에 대한 원소분석
이론치: C, 57.20; H, 5.37; N, 12.71
실측치: C, 57,16; H, 5.39; N, 12,88
[실시예 2]5-아미노-7-[3-(1-아미노-1-사이클로프로필)메틸피롤리딘-1-일]-6,8-디플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산(7위치의 측쇄는 F2로부터 유래)
1-벤질옥시카보닐-3-[1-(3급-부톡시카보닐)아미노-1-사이클로프로필]메틸피롤리딘(참고예 4의 F2로부터 유래; 75mg, 0.200mmol)을 무수 메탄올(15ml)에 용해시킨 다음, 10% 팔라듐 탄소 촉매(수분 50%; 100mg)를 가하여 상압의 수소 분위기 하, 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응액을 셀라이트로 여과한 다음, 여액을 감압 농축시킨다. 수득된 잔류물과 트리에틸아민(1ml)을 건조 아세트니트릴(5ml)에 가한 다음, 5-아미노-6,7,8-트리플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산(53mg; 0.167mmol)을 가하여 12시간 동안 가열 환류시킨다. 반응액을 냉각시킨 다음, 석출된 결정을 여과하여 취하고 아세토니트릴로 세정한 다음, 빙냉하에 진한 염산(5ml)를 가하여 실온에서 5분 동안 교반한다. 증류수(10ml)를 가한 다음, 수득된 산성 수용액을 디클로로메탄(15ml×2)으로 세정한 후에 빙냉하에서 수산화나트륨 수용액으로 pH 11로 하며 클로로포름(10ml)으로 세정한다. 염기성 수용액을 1N 염산으로 pH 7.4로 조정한 다음, 클로로포름(80ml×3)으로 추출한다. 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 용매를 감압 증류 제거한다. 수득된 잔류물을 에탄올 -28% 수성 암모니아계에서 재결정 정제한 후, 감압 건조시켜 표제 화합물 55mg(75.5%)을 황색 침상 결정으로서 수득한다.
1H-NMR(400MHz, 0.1 N NaOD)δ: 0.13-0.19(1H, m), 0.22-0.30(1H, m), 0.41-0.49(1H, m), 0.52-0.60(1H, m), 0.73-0.84(1H, m), 1.53-1.72(3H, m), 1.86(1H, t, J=9.28Hz), 2.11-2.29(2H, m), 3.44-3.57(2H, m), 3.62-3.68(1H, m), 3.72-3.95(2H, m), 4.96(1H, dm, J=63.95Hz), 8.24(1H, s).
융점: 190-192℃
C21H23F3N4O3·0.25H2O에 대한 원소분석
이론치: C, 57.20; H, 5.37; N, 12.71
실측치: C, 57.27; H, 5.36; N, 12.65
[실시예 3]
5-아미노-7-[3-(1-아미노-1-사이클로프로필)메틸피롤리딘-1-일]-6,8-디플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산(7위치의 측쇄는 F3으로부터 유래)
1-벤질옥시카보닐-3-[1-(3급-부톡시카보닐)아미노-1-사이클로프로필]메틸피롤리딘(참고예 4의 F3으로부터 유래; 100mg, 0.267mmol)을 무수 메탄올(20ml)에 용해시킨 다음, 10% 팔라듐 탄소 촉매(수분 50%; 100mg)를 가하여 상압의 수소 분위기하, 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응액을 셀라이트로 여과한 다음, 여과액을 감압 농축시킨다. 수득된 잔류물과 트리에틸아민(2ml)을 건조 아세트니트릴(8ml)에 가한 다음, 5-아미노-6,7,8-트리플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산(80mg, 0.222mmol)을 가하여 16시간 동안 가열 환류시킨다. 반응액을 냉각시킨 다음, 석출된 결정을 여과 취득하여 아세트니트릴로 세정한 후에 빙냉하에서 진한 염산(10ml)을 가하여 실온에서 5분 동안 교반한다. 증류수(15ml)를 가한 다음, 수득된 산성 수용액을 디클로로메탄(20ml×2)으로 세정한 후에 빙냉하에서 수산화나트륨 수용액으로 pH 11로 조정하고 클로로포름(20ml)으로 세정한다. 염기성 수용액을 1N 염산으로써 pH 7.4로 조정한 다음, 클로로포름(80ml×4)으로 추출한다. 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 용매를 감압 증류 제거한다. 수득된 잔류물을 에탄올-28% 수성 암모니아계에서 재결정 정제한 다음, 감압 건조시켜 표제 화합물 59mg(60.8%)을 황색 침상 결정으로서 수득한다.
1H-NMR(400MHz, 0.1 N NaOD)δ: 0.12-0.17(1H, m), 0.21-0.28(1H, m), 0.41-0.48(1H, m), 0.51-0.60(1H, m), 0.72-0.82(1H, m), 1.44-1.53(3H, m), 1.81(1H, t, J=8.79Hz), 2.09-2.28(2H, m), 3.41-3.47(1H, m), 3.49-3.57(1H, m), 3.59-3.66(1H, m), 3.72-3.80(2H, m), 4.95(1H, dm, J=65.11Hz), 8.19(1H, s).
융점: 193-194℃
C21H23F3N4O3·0.25H2O에 대한 원소분석
이론치: C, 57.20; H, 5.37; N, 12.71
실측치: C, 57.21; H, 5.37; N, 12.70
[실시예 4]
5-아미노-7-[3-(1-아미노-1-사이클로프로필)메틸피롤리딘-1-일]-6,8-디플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산(7위치의 측쇄는 F4로부터 유래)
1-벤질옥시카보닐-3-[1-(3급-부톡시카보닐)아미노-1-사이클로프로필]메틸피롤리딘(참고예 4의 F4로부터 유래; 200mg, 0.534mmol)을 무수 메탄올(20ml)에 용해시킨 다음, 10% 팔라듐 탄소 촉매(수분 50%; 200mg)를 가하여 상압의 수소 분위기하, 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응액을 셀라이트로 여과한 다음, 여과액을감압 농축시킨다. 수득된 잔류물과 트리에틸아민(3ml)을 건조 아세토니트릴(15ml)에 가한 다음, 5-아미노-6,7,8-트리플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산(141mg, 0.445mmol)을 가하여 16시간 동안 가열 환류시킨다. 반응액을 냉각시킨 다음, 석출된 결정을 여과 취득하여 아세토니트릴로 세정한 후에 빙냉하에서 진한 염산(10ml)을 가하여 실온에서 5분 동안 교반한다. 증류수(20ml)를 가한 다음, 수득된 산성 수용액을 디클로로메탄(20ml×2)으로 세정한 후에 빙냉하에서 수산화나트륨 수용액으로 pH 11로 하며 클로로포름(20ml)으로 세정한다. 염기성 수용액을 1N 염산으로써 pH 7.4로 조정한 다음, 클로로포름(100ml×4)으로 추출한다. 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 용매를 감압 증류 제거한다. 수득된 잔류물을 에탄올-28% 수성 암모니아계에서 재결정 정제한 다음, 감압 건조시켜 표제 화합물 138mg(71.1%)을 황색 침상 결정으로서 수득한다.
1H-NMR(400MHz, 0.1 N NaOD)δ: 0.12-0.23(2H, m), 0.41-0.51(2H, m), 0.70-0.87(1H, m), 1.46-1.66(3H, m), 1.80-1.88(1H, m), 2.08-2.30(2H, m), 3.46-3.60(2H, m), 3.62-3.69(1H, m), 3.72-3.82(2H, m), 4.96(1H, dm, J=63.89Hz), 8.19(1H, s).
융점: 188-194℃
C21H23F3N4O3에 대한 원소분석
이론치: C, 57.79; H, 5.31; N, 12.84
실측치: C, 57.56; H, 5.39; N, 12.88
[참고예 5]
에틸 4-(S)-벤질옥시카보닐아미노-4-사이클로프로필-3-옥소부타노에이트
말론산 모노에틸 에스테르(988.4mg, 7.482mmol)를 무수 테트라하이드로푸란(20ml)에 용해시키며 여기에 빙냉하에서 마그네슘 에톡사이드(488mg, 3.93mmol)를 가하여 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응액을 감압하에서 농축 건고(乾固)하여 수득된 분말을 무수 테트라하이드로푸란(30ml)에 용해시킨다.
L-N-벤질옥시카보닐-사이클로프로필글리신(1.332g, 5.334mmol)을 무수 테트라하이드로푸란(20ml)에 용해시키며 빙냉하에서 N,N'-카보닐디이미다졸(910mg, 5.61mmol)을 가한 다음, 실온에서 2시간 동안 교반한다. 빙냉하, 이러한 반응액에 먼저 조제한 상기의 테트라하이드로푸란 용액을 적하하여 실온에서 16시간 동안 교반한다.
반응액을 감압 농축시킨 다음, 잔류물에 톨루엔(60ml)과 10% 시트르산 수용액(50ml)을 가하여 실온에서 5분 동안 교반한다. 유기층을 분리 취득한 다음, 수층을 톨루엔(20ml×2)으로 추출한다. 합친 유기층을 물(50ml), 포화 식염수(50ml)의 순서로 세정하여 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 여과한 다음, 용매를 감압 증류 제거하여 수득된 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피를 실시하여 n-헥산:에틸 아세테이트=2:1의 용출부에서 표제 화합물 1.527g(89.4%)을 무색 오일상 물질로서 수득한다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 0.53-0.61(3H, m), 0.67-0.77(1H, m), 0.90-1.01(1H, m), 1.27(3H, t, J=7.33Hz), 3.65(2H, s), 3.89-3.93(1H, m), 4.20(2H, q, J=7.33Hz), 5.10(2H, s), 5.47(1H, brs), 7.31-7.35(5H, m).
[참고예 6]
에틸 4-(S)-벤질옥시카보닐아미노-4-사이클로프로필-3-하이드록시부타노에이트
에틸4-(S)-벤질옥시카보닐아미노-4-사이클로프로필-3-옥소부타노에이트(1.526g, 4.778mmol)를 무수 에탄올(15ml)에 용해시키며 빙냉하에서 수소화붕소나트륨(94.6mg, 2.50mmol)을 가한 다음, 동일 온도에서 1시간 동안 교반한다. 빙냉하, 반응액에 물(20ml)을 가한 다음, 에탄올을 감압 증류 제거한다. 잔류물에 클로로포름(50ml)을 가하여 교반한 다음, 분리 취득한 클로로포름층을 포화 식염수(30ml)로써 세정하며 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 여과한 다음, 용매를 감압 증류 제거, 건고하여 표제 화합물 1.509g(98.3%)을 흑색 오일상 물질로서 수득한다. 당해 생성물은 정제하지 않고 다음 반응에 사용한다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 0.24-0.67(4H, m), 0.96-1.06 및 1.08-1.16(총 1H, 각각에 대해 m), 1.27(3H, t, J=7.32Hz), 2.45-2.58(1H, m), 2.66-2.73(1H, M0, 2.84-3.01(1H, m), 3.33(1H, brs), 4.17(2H, q, J=7.32Hz), 5.09(2H, s), 5.18및 5.28(총 1H, 각각에 대해 br-s), 7.30-7.37(5H, m).
[참고예 7]
에틸 4-(S)-벤질옥시카보닐아미노-4-사이클로프로필-2-부테노에이트
에틸 4-(S)-벤질옥시카보닐아미노-4-사이클로프로필-3-하이드록시부타노에이트(1.488g, 4.630mmol)를 건조 디클로로메탄(50ml)에 용해시켜 -15℃에서 교반하에 트리에틸아민(1291μl, 9.260mmol)을 가한 다음, 메탄설포닐 클로라이드(449μl, 5.80mmol)를 적하하여 동일 온도에서 1시간 동안 교반한다. 반응액에 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]-7-운데센(1486μl, 1.955mmol)을 적하하여 반응액을 서서히 실온까지 상승시킨 다음, 15시간 동안 교반한다. 반응액을 10% 시트르산 수용액(50ml)으로 세정한 다음, 유기층을 분리 취득하여 수성층을 클로로포름(30ml)으로 추출한다. 합친 유기층을 물(50ml), 포화 식염수(50ml)의 순서로 세정하며 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 여과한 다음, 용매를 감압 증류 제거하여 수득된 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피를 실시하여 n-헥산:에틸 아세테이트=4:1의 용출부에서 표제 화합물 1.174g(87.2%)을 담황색 유상 물질로서 수득한다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 0.31-0.37(1H, m), 0.39-0.48(1H, m), 0.38-0.48(1H, m), 0.52-0.65(1H, m), 0.86-0.95(1H, m), 1.29(3H, t, J=7.33Hz), 3.73(1H, brs), 4.20(2H, q, J=7.33Hz), 4.92(1H, brs), 5.11(2H, s), 5.97(1H, d, J=15.63Hz), 6.91(1H, dd, J=15.63, 5.37Hz), 7.31-7.36(5H, m).
[참고예 8]
에틸 4-(S)-벤질옥시카보닐아미노-4-사이클로프로필-3-니트로메틸부타노에이트
에틸 4-(S)-벤질옥시카보닐아미노-4-사이클로프로필-2-부테노에이트를 건조 니트로메탄(15ml)에 용해시키며 1,1,3,3-테트라메틸구아니딘(133μl, 1.05mmol)을 가한 다음, 실온에서 17시간 동안 교반한다. 반응액을 감압 농축시킨 다음, 잔류물을 클로로포름(50ml)에 용해시키며 10% 시트르산 수용액(50ml), 포화 식염수(50ml)의 순서로 세정하며 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 여과한 다음, 용매를 감압 증류 제거하여 표제 화합물 1.207g(96.1%)을 황색 유상 물질로서 수득한다. 당해 생성물(부분입체이성체 혼합물)은 정제하지 않고서 다음 반응에 사용한다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 0.31-0.45(1H, m), 0.48-0.56(1H, m), 0.61-0.70(1H, m), 0.82-0.92(1H, m), 1.26(3H, t, J=7.33Hz), 2.49(d, J=7.32Hz), 2.53(d, J=6.34Hz), 2.67(d, J=5.72Hz), 2.71(d, J=5.86Hz), (2.49, 2.53, 2.67, 2.67, 총 1H), 3.00(1H, q, J=6.34Hz), 3.13(1H, q, J=7.32Hz), 4.15(2H, q, J=7.33Hz), 4.57 and 4.59(총 2H, d, J=7.33Hz), 4.86(1H, br-s), 5.10(2H, s), 7.31-7.36(5H, m).
[참고예 9]
4-[1-(S)-3급-부톡시카보닐아미노-1-사이클로프로필]메틸피롤리딘-2-온(이성체 A)
에틸 4-(S)-벤질옥시카보닐아미노-4-사이클로프로필-3-니트로메틸부타노에이트(16.4g, 41.0mmol)를 에탄올(500ml)에 용해시킨 다음, 10% 팔라듐 탄소 촉매(수분 50%; 16g)를 가하여 실온에서 5시간 동안 접촉 수소 첨가를 실시한다. 촉매를 셀라이트로 여과 제거한 다음, 여과액을 6시간 동안 가열 환류한다. 용매를 감압 증류 제거하며 잔류물을 건조 디클로로메탄에 용해시킨 다음, 트리에틸아민(8.24ml, 59.1mmol)을 가하며 빙냉하에서 디-3급-부틸 디카보네이트(11.32ml, 49.2mmol)를 가한 다음, 실온에서 6시간 동안 교반한다. 반응액을 감압 농축 후, 수득된 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피를 실시하여 클로로포름:메탄올=95:5의 용출부에서 수득된 결정을 클로로포름-n-헥산계에서 재결정 정제하여 표제 화합물의 부분입체이성체 3.34g(32.0%)을 백색 결정의 단일 화합물(이성체)로서 수득한다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 0.34-0.35(2H, m), 0.44-0.48(1H, m), 0.58-0.65(1H, m), 0.72-0.79(1H, m), 1.44(9H, s), 2.28(1H, dd, J=17.09, 9.04Hz), 2.44(1H, dd, J=17.09, 8.44Hz), 2.67-2.73(1H, m), 3.04-3.06(1H, m), 3.25-3.30(1H, m), 3.47(1H, t, J=8.79Hz), 4.57(1H, s), 5.84(1H, s).
[참고예 10]
1-벤질-4-[1-(S)-3급-부톡시카보닐아미노-1-사이클로프로필]메틸피롤리딘 -2-온(이성체 A)
질소 기류하, 4-[1-(S)-3급-부톡시카보닐아미노-1-사이클로프로필]메틸피롤리딘-2-온(3.15g, 12.4mmol)을 건조 디메틸포름아미드(60ml)에 용해시켜 빙냉하에서 60% 유상 수소화나트륨(685mg, 16.1mmol)을 가한다. 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 빙냉하에서 벤질 브로마이드(2.04ml, 16.1mmol)를 가하여 실온에서 13시간 동안 교반한다. 반응액에 빙냉하에서 물(200ml)을 가하여 에틸 아세테이트(250ml)로 추출한다. 분리 취득한 유기층을 물(200ml×2), 포화 식염수(150ml)의 순서로 세정하며 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 여과한 후, 용매를 감압 증류 제거하여 수득된 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피를 실시하여 n-헥산:에틸 아세테이트=l:1의 용출부에서 표제 화합물 2.74g(64.2%)을 무색 비결정질로서 수득한다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 0.27-0.28(2H, m), 0.39-0.43(1H, m), 0.52-0.56(1H, m), 0.66-0.72(1H, m), 1.41(9H, s), 2.39-2.42(1H, m), 2.54-2.62(2H, m), 3.01(1H, s), 3.29-3.33(1H, m), 4.40(1H, s), 4.33, 4.55(각각 1H, ABq, J=14.4Hz), 7.23-7.36(5H, m).
[참고예 11]
1-벤질-3-[1-(S)-3급 부톡시카보닐아미노-1-사이클로프로필]메틸피롤리딘(이성체 A)
질소 기류하, 1-벤질-4-[1-(S)-3급 부톡시카보닐아미노-1-사이클로프로필]메틸피롤리딘-2-온(2.74g, 7.95mmol)을 건조 테트라하이드로푸란(70ml)에 용해시키며빙냉하에서 보란-테트라하이드로푸란 착체(1.0N 테트라하이드로푸란 용액; 47.7ml, 47.7mmol)를 적하한다. 적하 종료 후, 실온에서 16시간 동안 교반한다. 반응액을 감압 농축시킨 다음, 에탄올:물=10:1의 용액(130ml) 및 트리에틸아민(20ml)을 가하여 4시간 동안 가열 환류한다. 반응액을 감압 농축시킨 다음, 클로로포름(100ml)을 가하여 분리 취득한 유기층을 물(100ml), 포화 식염수(50ml)의 순서로 세정하며 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 여과한 다음, 용매를 감압 증류 제거하여 수득된 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피를 실시하여 클로로포름:메탄올=95:5의 용출부에서 표제 화합물 2.63g(100%)을 무색 유상 물질로서 수득한다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 0.19-0.23(1H, m), 0.35-0.44(3H, m), 0.73-0.76(1H, m), 1.44(9H, s), 1.60-1.66(1H, m), 1.94-2.00(1H, m), 2.36-2.42(2H, m), 2.51-2.66(3H, m), 2.95-3.02(1H, m), 3.52, 3.67(각각 1H, ABq, J=12.9Hz), 4.58(1H, s), 7.24-7.34(5H, m).
[참고예 12]
1-벤질옥시카보닐-3-[1-(S)-3급 부톡시카보닐아미노-1-사이클로프로필]메틸피롤리딘(이성체 A=참고예 3의 이성체 F3)
1-벤질-3-[1-(S)-3급 부톡시카보닐아미노-1-사이클로프로필]메틸피롤리딘 (이성체 A; 238mg, 0.720mmol)을 건조 디클로로메탄(10ml)에 용해시킨 다음, 빙냉하에서 벤질클로로포르메이트(309μl, 2.16mmol)를 적하한다. 실온에서 8시간 동안 교반한 다음, 반응액을 감압 농축시킨다. 수득된 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피를 실시하여 n-헥산:에틸 아세테이트=2:1의 용출부에서 표제 화합물을 197mg(73.1%)을 무색 비결정질로서 수득한다.
당해 생성물의 TLC(박층 크로마토그래피, n-헥산:에틸 아세테이트=1:1에서 전개)의 Rf치 및1H-NMR 데이터(하기)는 참고예 4에 기재한 이성체 F3의 데이터와 일치한다. 또한, 당해 생성물을 키랄 컬럼을 사용한 HPLC 분석을 실시하면 이의 HPLC 유지 시간이 참고예 4에 기재된 광학이성체 F3의 유지 시간과 일치한다. 따라서, 당해 생성물(이성체 A)는 참고예 4에 기재된 광학이성체 F3인 것으로 판명된다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 0.28-0.40(2H, m), 0.41-0.45(1H, m), 0.53-0.63(1H, m), 0.72-0.81(1H, m), 1.43(9H, s), 1.67-1.79(1H, m), 2.03-2.09(1H, m), 2.37-2.40(1H, m), 2.95-3.08(1H, m), 3.16(1H, t, J=10.74Hz), 3.32-3.39(1H, m), 3.54-3.69(2H, m), 4.48(1H, brs), 5.13(2H, s), 7.31-7.37(5H, m).
HPLC 분석 조건;
컬럼: CHIRALPAKAD(다이셀가가쿠고교), 0.46cm×25cm
이동상: n-헥산:2-프로판올=80:20(v/v)
유량: 1.0ml/min
온도: 실온
검출: UV(254nm)
이성체 A(F3)의 유지 시간: 8.16분
광학 순도: ＞99%
[참고예 13]
3-[1-(S)-3급 부톡시카보닐아미노-1-사이클로프로필]메틸피롤리딘(이성체 A: F3)
1-벤질-3-[1-(S)-3급 부톡시카보닐아미노-1-사이클로프로필]메틸피롤리딘 (이성체 A; 744mg, 2,25mmol)을 건조 에탄올(30ml)에 용해시킨 다음, 10% 팔라듐 탄소 촉매(수분 50%; 750mg)를 가하여 상압의 수소 분위기하, 45℃(외부 온도)에서 1시간 동안 교반한다. 반응액을 셀라이트로 여과한 다음, 여과액을 감압 농축시켜 표제 화합물 542mg(정량적)을 백색 결정으로서 수득한다. 당해 생성물은 정제하지 않고 다음 반응에 사용한다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 0.27-0.42(2H, m), 0.53-0.57(1H, m), 0.74-0.81(1H, m), 1.43(9H, s), 1.55-1.60(1H, m), 1.89-1.95(1H, m), 2.23-2.26(3H, m), 2.73-2.77(1H, m), 2.85-2.90(1H, m), 2.95-3.01(2H, m).
[실시예 5]
5-아미노-7-[3-[1-(S)-아미노-1-사이클로프로필]메틸피롤리딘-1-일]-6,8-디플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산(7위치의 측쇄는 이성체 A, F3으로부터 유래)
3-[1-(S)-3급 부톡시카보닐아미노-1-사이클로프로필]메틸피롤리딘(이성체 A: F3; 541mg, 2.25mmol), 트리에틸아민(6ml)을 건조, 아세토니트릴(30ml)에 가한 다음, 5-아미노-6,7,8-트리플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산(548mg, 1.73mmol)을 가하여 15시간 동안 가열 환류한다. 반응액을 냉각시킨 다음, 석출된 결정을 여과 취득하여 아세트니트릴로써 세정한 후에 빙냉하에서 진한 염산(15ml)을 가하여 실온에서 5분 동안 교반한다. 증류수(15ml)를 가한 다음, 수득된 산성 수용액을 디클로로메탄(20ml×3)으로 세정한 후에 빙냉하에서 수산화나트륨 수용액으로 pH 11로 조정한 다음 클로로포름(30ml)으로 세정한다. 염기성 수용액을 1N 염산으로 pH 7.4로 조정한 다음, 클로로포름(100ml×5)으로 추출한다. 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 용매를 감압 증류 제거한다. 수득된 잔류물을 에탄올-28% 수성 암모니아계에서 재결정 정제한 다음, 감압 건조시켜 표제 화합물 569mg(75.3%)을 황색 침상 결정으로서 수득한다.
당해 생성물의 TLC(박층 크로마토그래피, 클로로포름:메탄올:물=7:3:1의 하층에서 전개)의 Rf치 및1H-NMR 데이터(하기)는 실시예 3에 기재된 데이터와 일치한다.
1H-NMR (400MHz, 0.1N NaOC) δ: 0.13-0.17(1H, m), 0.21-0.29(1H, m), 0.41-0.48(1H, m), 0.51-0.61(1H, m), 0.73-0.82(1H, m), 1.43-1.53(3H, m), 1.81(1H, t, J=8.79Hz), 2.10-2.27(2H, m), 3.41-3.47(1H, m), 3.49-3.58(1H, m), 3.59-3.66(1H, m), 3.73-3.81(2H, m), 4.95(1H, dm, J=65.11Hz), 8.19(1H, s).
융점: 192.5-194.5℃,
C21H23F3N4O3·0.25H2O에 대한 원소분석
이론치: C, 57.20; H, 5.37; N, 12.71
실측치: C, 57.18; H, 5.39; N, 12.78
비선광도: [α]D 20=-146.1˚(c0.32, 0.1N NaOH)
[실시예 6]
7-[3-[1-(S)-아미노-1-사이클로프로필]메틸피롤리딘-1-일]-6-플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카복실산(7위치의 측쇄는 이성체 A, F3으로부터 유래)
4-[1-(S)-3급 부톡시카보닐아미노-1-사이클로프로필]메틸피롤리딘(이성체 A: F3; 240mg, 1.00mmol), 트리에틸아민(0.279ml, 2.00mmol)을 건조 디메틸설폭사이드(1.5ml)에 가한 다음, 6,7-디플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카복실산-BF2킬레이트(328mg, 0.909mmol)를 가하여 실온에서 17시간 동안, 이어서 35℃에서 4시간 동안 교반한다. 반응액을 감압 농축 후, 잔류물에 얼음을 가하여 석출된 고체를 여과 취득, 수세한다. 수득된 고체를 에탄올:물=10:1의 용액(20ml)에 현탁하며 트리에틸아민(2ml)을 가하여 3시간 동안 가열 환류한다. 냉각시킨 후, 반응액을 감압 농축시키며 잔류물을 클로로포름(100ml)에 용해시킨다. 유기층을 10% 시트르산 수용액(50ml)으로써 세정한 후에 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨다.여과한 후에 여과액을 감압 농축시키며 빙냉하에서 잔류물에 진한 염산(5ml)을 적하한 다음, 실온에서 30분 동안 교반한다. 반응액에 1N 염산(5ml)을 가하여 황색의 산성 수용액을 클로로포름(50ml×5)으로 세정한 다음, 수산화나트륨 수용액으로써 pH 12.0으로 조정하며 불용물을 여과 제거한다. 염기성 수용액을 1N 염산으로써 pH 7.4로 조정한 다음, 클로로포름(100ml×4)으로 추출한다. 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 용매를 감압 증류 제거한다. 수득된 잔류물을 에탄올로써 재결정 정제후, 감압 건조시켜 표제 화합물 285mg(67.3%)을 황색 결정으로서 수득한다.
1H-NMR (400MHz, 0.1N NaOD) δ: 0.01-0.05(1H, m), 0.29-0.32(1H, m), 0.39-0.40(1H, m), 0.64-0.66(1H, m), 1.15-1.22(1H, m), 1.33-1.40(1H, m), 1.43-1.54(1H, m), 1.73-1.77(1H, m), 1.96-1.98(1H, m), 2.12-2.14(1H, m), 3.28-3.51(4H, m), 3.42(3H, s), 3.81-3.86(1H, m), 4.86(1H, dm J=66.6Hz), 7.49(1H, d, J=4.56Hz), 8.25(1H, d, J=3.42hz).
융점: 197.5-198.5℃
C22H25F2N3O4·0.5H2O·0.5EtOH에 대한 원소분석
이론치: C, 59.50; H, 6.28; N, 9.O3
실측치: C, 59.50; H, 6.39; N, 8.87
비선광도: [α]D 20=-105.5˚(c0.88, 0.1N NaOH)
[실시예 7]
5-아미노-7-[3-[1-(S)-아미노-1-사이클로프로필]메틸피롤리딘-1-일]-6-플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-8-메틸-4-옥소퀴놀린-3-카복실산(7위치의 측쇄는 이성체 A, F3으로부터 유래)
4-[1-(S)-3급 부톡시카보닐아미노-1-사이클로프로필]메틸피롤리딘(481mg, 2.00mmol), 트리에틸아민(1.5ml)를 건조 디메틸설폭사이드(2ml)에 가한 다음, 5-아미노-6,7-디플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1.4-디하이드로-8-메틸-4-옥소퀴놀린-3-카복실산(416mg, 1.33mmol)을 가하여 질소 분위기하, 72시간 동안 가열 환류한다. 반응액을 감압 농축 후, 잔류물을 클로로포름(100ml)에 용해시킨다. 유기층을 10% 시트르산 수용액(50ml)으로 세정한 후에 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 여과한 다음, 여과액을 감압 농축하여 빙냉하에서 잔류물에 진한 염산(5ml)를 적하한 다음, 실온에서 30분 동안 교반한다. 반응액에 1N 염산(5ml)을 가하여 황색의 산성 수용액을 클로로포름(50ml×5)으로 세정한 다음, 수산화나트륨 수용액으로써 pH 12.0로 하며 불용물을 여과 제거한다. 염기성 수용액을 1N 염산으로써 pH 7.4로 조정한 다음, 클로로포름(100ml×3)으로 추출한다. 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 용매를 감압 증류 제거한다. 수득된 잔류물을 예비 박막 크로마토그래피(클로로포름:메탄올:물=7:3:1의 하층에서 전개)로 정제한 다음, 이소프로필 알콜로 재결정 정제한 후에 감압 건조시켜 표제 화합물 70.0mg(12.1%)을 황색 결정으로서 수득한다.
1H-NMR (400MHz, 0.1N NaOD) δ: 0.01-0.10(2H, m), 0.27-0.39(2H, m), 0.58-0.64(1H, m), 0.88-0.97(1H, m), 1.33-1.45(2H, m), 1.71-1.74(1H, m), 1.97-2.10(2H, m), 2.08(3H, s), 3.01-3.05(1H, m), 3.17-3.21(1H, m), 3.34-3.38(1H, m), 3.58-3.62(1H, m), 3.75-3.79(1H, m), 4.90(1H, dm), 8.14(1H, s).
융점: 226.7-227.9℃
C22H26F2N4O3에 대한 원소분석
이론치: C, 61.10; H, 6.06; N, 12.96
실측치: C, 60.84; H, 6.07; N, 12.98
비선광도: [α]D 20=-329.0˚(c0.20, 0.1N NaOH)
[실시예 8]
7-[3-[1-(S)-아미노-1-사이클로프로필]메틸피롤리딘-1-일]-1-사이클로프로필-1,4-디하이드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카복실산(7위치의 측쇄는 이성체 A, F3으로부터 유래)
4-[1-(S)-3급 부톡시카보닐아미노-1-사이클로프로필]메틸피롤리딘(이성체 A:F3;330mg, 1.37mmol), 트리에틸아민(0.485ml, 3.48mmol)을 건조 디메틸설폭사이드 3.0ml에 가한 다음, 6-플루오로-1-사이클로프로필-1,4-디하이드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카복실산(321mg, 1.16mmol)을 가하여 100℃에서 15시간 동안 교반한다. 반응액을 감압 농축시킨 다음, 잔류물을 클로로포름 100ml에 용해시킨다. 유기층을 10% 시트르산 수용액 50ml로 세정한 후에 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 여과한 후에 여과액을 감압 농축시키며 빙냉하에서 잔류물에 진한 황산 5ml를 적하한 후, 실온에서 30분 동안 교반한다. 반응액에 1N 염산 5ml를 가하여 황색의 산성 수용액을 클로로포름(50ml×4)으로 세정한 다음, 불용물을 여과 제거하며 수산화나트륨 수용액으로써 pH 12.0로 조정한다. 염기성 수용액을 1N 염산으로 pH 7.4로 조정한 다음, 클로로포름(100ml×4)으로써 추출한다. 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 용매를 감압 증류 제거한다. 수득된 잔류물을 에탄올-수성 암모니아에서 재결정 정제한 다음, 감압 건조시켜 표제 화합물 230mg(49.9%)을 황색 결정으로서 수득한다.
1H-NMR (400MHz, 0.1N NaOD) δ: 0.17-0.18 (1H, m), 0.28-0.29 (1H, m), 0.46-0.47 (1H, m), 0.57-0.58 (1H, m), 0.77-0.79 (2H, m), 1.02-1.04 (2H, m), 1.17-1.21 (2H, m), 1.69-1.81 (1H, m), 1.92-1.95 (1H, m), 2.18-2.27 (1H, m), 2.35-2.40 (1H, m), 3.33-3.52 (3H, m), 3.52 (3H, s), 4.01-4.11 (1H, m), 7.03 (1H, d, J=8.79Hz), 7.91 (1H, d, J=9.03Hz), 8.48 (1H, s).
융점: 220-221℃
C22H27N3O4·0.5H2O에 대한 원소분석
이론치: C, 65.74; H, 6.90; N, 10.45
실측치: C, 65.96; H, 6.90; N, 10.36
[참고예 14]
1-[1-(R)-페닐에틸]-5-옥소피롤리딘-3-(R)-(N-메틸-N-메톡시)카복스아미드
1-[1-(R)-페닐에틸]-5-옥소피롤리딘-3-(R)-카복실산(11.7g, 50.0mmol)의 디클로로메탄 용액(200ml)에 빙냉하에서 옥살릴 클로라이드(6.54ml, 75.0mmol) 및 디메틸포름아미드(3 방울)을 가한 다음, 실온에서 하루 종일(주야로) 교반한다. 용매를 감압 증류 제거한 다음, 톨루엔(100ml)을 가하고 다시 용매를 감압 증류 제거한다. 잔류물에 디클로로메탄(200ml), N,O-메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(5.47g, 55.5mmol)를 가하며 빙냉 교반하에 트리에틸아민(17.4ml, 125mmol)의 디클로로메탄 용액(50ml)을 15분 동안에 걸쳐 적하한다. 빙냉하에 30분 동안 교반한 다음, 실온에서 3시간 동안 교반한다. 반응액을 10% 시트르산 수용액(100ml), 물(100ml), 포화 탄산수소나트륨 수용액(100ml)으로 순차적으로 세정한 후에 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압 증류 제거하여 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 실시하여 클로로포름:메탄올=50:1 내지 20:1 용출부에서 표제 화합물 11.3g(82%)을 갈색 유상 물질로서 수득한다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.54 (3H, d, J=6.84Hz), 2.65 (1H, dd, J=9.77, 7.09Hz), 2.77 (1H, dd, J=8.79, 7.09Hz), 3.12-3.18 (1H, m), 3.20 (3H, s), 3.37-3.48 (1H, m), 3.55-3.64 (1H, m), 3.65 (3H, s), 5.50 (1H, q, J=6.84Hz), 7.28-7.37 (5H, m).
[참고예 15]
4-(R)-사이클로부틸카보닐-1-[1-(R)-페닐에틸]-2-피롤리돈
1-[1-(R)-페닐에틸]-5-옥소피롤리딘-3-(R)-(N-메틸-N-메톡시)카복스아미드(1.93g, 7.00mmol)의 테트라하이드로푸란 용액(50ml)에 질소 분위기 하에 클로로사이클로부탄으로부터 조제한 사이클로부틸마그네슘클로라이드(1N 테트라하이드로푸란 용액, 28ml)를 적하한 다음, 실온에서 30분 동안 교반한다. 반응액에 빙냉하에서 1N 염산(50ml)을 가한 다음, 에틸 아세테이트(80ml×2)로 추출하며 유기층을 포화 식염수(100ml)로 세정한 후에 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압 증류 제거하여 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 실시하여 n-헥산:에틸 아세테이트=1:2 용출부에서 표제 화합물 1.47g(78%)을 담황색 유상 물질로서 수득한다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.53 (3H, d, J=7.33Hz), 1.78-1.89 (1H, m), 1.92-2.06 (1H, m), 2.06-2.31 (4H, m), 2.58-2.65 (2H, m), 3.05 (1H, dd, J=9.28, 8.79Hz), 3.13-3.21 (1H, m), 3.31 (1H, quint, J=8.30Hz), 3.53 (1H, dd, J=9.28, 6.83Hz), 5.48 (1H, q, J=7.33Hz), 7.27-7.37 (5H, m).
[참고예 16]
4-(R)-(1-사이클로부틸-1-하이드록시)메틸-1-[1-(R)-페닐에틸]-2-피롤리돈
4-(R)-사이클로부틸카보닐-1-[1-(R)-페닐에틸]-2-피롤리돈(2.12g, 7.80mmol)의 에탄올(40ml) 용액에 빙냉하에 수소화붕소나트륨(295mg)을 가한 다음, 동일 온도에서 1시간 동안 교반한다. 반응액에 빙냉하에서 10% 시트르산(50ml)을 가하여 에탄올을 감압 증류 제거한 다음, 클로로포름(80ml×2)으로 추출하며 유기층을 포화 식염수(100ml)로 세정한 후에 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압 증류 제거하여 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 실시하여 n-헥산:에틸 아세테이트=1:3로부터 에틸 아세테이트 용출에서 표제 화합물 2.10g(98%)을 담황색 유상 물질(이성체 혼합물)로서 수득한다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.50 (3H, d, J=6.83Hz), 1.68-2.01 (6H, m), 2.14-2.45 (3H, m), 2.45-2.56 (1H, m), 2.91-3.05 (1H, m), 3.19-3.31 (1H, m), 3.41-3.49 (1H, m), 5.42-5.49 (1H, m), 7.24-7.36 (5H, m).
[참고예 17]
4-(R)-(1-아미드-1-사이클로부틸)메틸-1-[1-(R)-페닐에틸]-2-피롤리돈
4-(R)-(1-사이클로부틸-1-하이드록시)메틸-1-[1-(R)-페닐에틸]-2-피롤리돈(2.05g, 7.50mmol)의 디클로로메탄(35ml) 용액에 빙냉하에 트리에틸아민(1.36ml, 9.80mmol), 이어서 메탄설포닐 클로라이드(640μl, 8.30mmol)를 가한 다음, 동일 온도에서 1시간 동안 교반한다. 반응액에 빙냉하, 10% 시트르산(35ml)을 가하여 클로로포름(50ml×2)으로 추출하며 유기층을 포화 식염수(150ml)로 세정한 후에 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압 증류 제거하여 잔류물을 N,N'-디메틸포름아미드(30ml)에 용해시키며 나트륨 아지도(1.46g, 22.5mmol)를 가한 다음, 60℃에서 3시간 동안 교반한다. 냉각시킨 후, 반응액에 물(150ml)을 가하여 에틸 아세테이트(150ml×3)로 추출하며 유기층을 포화 식염수(150ml)로 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압 증류 제거하여 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 실시하여 n-헥산:에틸 아세테이트=3:2로 용출부에서 저극성인 표제 화합물(이성체 B1) 898mg(40%)을 무색 오일상 물질로서 또한, n-헥산:에틸 아세테이트=2:3 용출부에서 고극성인 표제 화합물(이성체 B2) 847mg(38%)을 무색 결정으로서 수득한다.
이성체 B1
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.52 (3H, d, J=6.83Hz), 1.72-2.01 (5H, m), 2.07-2.17 (1H, m), 2.26-2.41 (3H, m), 2.45-2.56 (1H, m), 2.98 (1H, dd, J=9.77, 7.81Hz), 3.14 (1H, dd, J=9.77, 7.32Hz), 3.32 (1H, dd, J=8.76, 3.91Hz), 5.47 (1H, q, J=6.83Hz), 7.25-7.35 (5H, m).
이성체 B2
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.52 (3H, d, J=6.83Hz), 1.75-2.03 (5H, m), 2.03-2.17 (1H, m), 2.19-2.38 (2H, m), 2.40-2.56 (2H, m), 2.99 (1H, dd, J=9.77, 8.30Hz), 3.14 (1H, dd, J=9.77, 7.32Hz), 3.30 (1H, dd, J=8.30, 6.34Hz), 5.47 (1H, q, J=6.83Hz), 7.25-7.35 (5H, m).
[참고예 18]
4-(R)-[1-(3급 부톡시카보닐)아미노-1-사이클로부틸]메틸-1-[1-(R)-페닐에틸]-2-피롤리돈(이성체 B1)
4-(R)-(1-아지도-1-사이클로부틸)메틸-1-[1-(R)-페닐에틸]-2-피롤리돈(이성체 B1)(835mg, 2.80mmol)의 에탄올(50ml) 용액에 10% 파라디윰 탄소 촉매(수분 53.8%, 850mg)를 가하여 실온하에 상압의 수소 분위기 하에서 5시간 동안 접촉 수소 첨가를 실시한다. 반응액을 여과하여 감압하에서 용매를 증류 제거한다. 수득된 잔류물을 디클로로메탄(20ml)에 용해시키며 디-제3급-부틸 디카보네이트(917mg)와 트리에틸아민(780μl)을 가한 다음, 실온에서 15시간 동안 교반한다. 반응액에 클로로포름(50ml)을 가하여 10% 시트르산(80ml), 물(80ml)로 세정한 다음, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압 증류 제거하여 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 실시하여 n-헥산:에틸 아세테이트=3:2로부터 1:1 용출부에서 표제 화합물 809mg(78%)을 백색 비결정질로서 수득한다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.44 (9H, s), 1.48 (3H, d, J=7.32Hz), 1.66-1.98 (6H, m), 2.17-2.43 (4H, m), 2.94-3.03 (1H, m), 3.09-3.18 (1H, m), 3.59-3.68 (1H, m), 4.46-4.58 (1H, m), 5.46 (1H, q, J=7.32Hz), 7.27-7.35 (5H, m).
[참고예 19]
4-(R)-[1-(3급 부톡시카보닐)아미노-1-사이클로부틸]메틸-1-[1-(R)-페닐에틸]-2-피롤리돈(이성체 B2)
4-(R)-(1-아지도-1-사이클로부틸)메틸-1-[1-(R)-페닐에틸]-2-피롤리돈(이성체 B2)(776mg, 2.60mmol)의 에탄올(40ml) 용액에 10% 파라디윰 탄소 촉매(수분53.8%, 800mg)를 가하여 실온하, 상압의 수소 분위기하에서 5시간 동안 접촉 수소 첨가를 실시한다. 반응액을 여과하여 감압하에서 용매를 증류 제거한다. 수득된 잔류물을 디클로로메탄(20ml)에 용해시켜 디-제3급-부틸 디카보네이트(851mg)와 트리에틸아민(725μl)을 가한 다음, 실온에서 15시간 동안 교반한다. 반응액에 클로로포름(50ml)을 가하여 10% 시트르산(80ml), 물(80ml)로 세정한 다음, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압하 증류 제거하여 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 실시하여 n-헥산:에틸 아세테이트=1:1 내지 2:3 용출부에서 표제 화합물 846mg(87%)을 백색 비결정질로서 수득한다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.43 (9H, s), 1.50 (3H, d, J=7.32Hz), 1.70-1.96 (6H, m), 2.08-2.22 (1H, m), 2.22-2.36 (2H, m), 2.36-2.47 (1H, m), 2.96 (1H, dd, J=9.27, 8.30Hz), 3.10 (1H, dd, J=9.27, 8.79Hz), 3.55-3.62 (1H, m), 4.28 (1H, d, J=9.77Hz), 5.46 (1H, q, J=7.32Hz), 7.25-7.35 (5H, m).
[참고예 20]
3-(R)-[1-(3급 부톡시카보닐)아미노-1-사이클로부틸]메틸-1-[1-(R)-페닐에틸]피롤리딘(이성체 B1)
4-(R)-[1-(3급 부톡시카보닐)아미노-1-사이클로부틸]메틸-1-[1-(R)-페닐에틸]-2-피롤리돈(이성체 B1)(700mg, 1.88mmol)의 테트라하이드로푸란 용액(15ml)에 질소 분위기하, 빙냉하에서 1M 보란-테트라하이드로푸란 착체 용액(5.6ml)을 적하한 뒤, 실온에서 13시간 동안 교반한다. 감압하에서 용매를 증류 제거한 다음, 잔류물에 80% 함수 에탄올(15ml), 트리에틸아민(3ml)을 가하여 4시간 동안 가열 환류한다. 방냉후, 용매를 감압 증류 제거하여 수득된 잔류물에 클로로포름(30ml)을 가하여 물(10ml)과 포화 식염수(10ml)로 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압 증류 제거하여 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 실시하여 클로로포름:메탄올=20:1 용출부에서 표제 화합물 565mg(84%)을 무색 결정으로서 수득한다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.36 (3H, d, J=6.84Hz), 1.45 (9H, s), 1.66-1.95 (7H, m), 2.05-2.22 (2H, m), 2.22-2.34 (1H, m), 2.34-2.45 (2H, m), 3.15 (1H, q, J=6.84Hz), 3.43-3.53 (1H, m), 4.54-4.62 (1H, m), 7.21-7.31 (5H, m).
[참고예 21]
3-(R)-[1-(3급 부톡시카보닐)아미노-1-사이클로부틸]메틸-1-[1-(R)-페닐에틸]피롤리딘(이성체 B2)
4-(R)-[1-(3급 부톡시카보닐)아미노-1-사이클로부틸]메틸-1-[1-(R)-페닐에틸]-2-피롤리돈(이성체 B2)(797mg, 2.14mmol)의 테트라하이드로푸란 용액(15ml)에 질소 분위기하, 빙냉하에서 1M 보란-테트라하이드로푸란 착체 용액(6.4ml)을 적하한 다음, 실온에서 13시간 동안 교반한다. 감압하에서 용매를 증류 제거한 다음, 잔류물에 80% 함수 에탄올(15ml), 트리에틸아민(3ml)을 가하여 4시간 동안 가열 환류한다. 방냉후, 용매를 감압 증류 제거하며 수득된 잔류물에 클로로포름(30ml)을 가하여 물(10ml)과 포화 식염수(10ml)로 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압 증류 제거하여 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 실시하여 클로로포름:메탄올=20:1 용출부에서 표제 화합물 743mg(97%)을 무색 유상 물질로서 수득한다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.37 (3H, d, J=6.83Hz), 1.46 (9H, s), 1.64-1.93 (8H, m), 2.10-2.30 (3H, m), 2.30-2.51 (1H, m), 2.51-2.69 (2H, m), 3.11-3.23 (1H, m), 3.43-3.52 (1H, m), 4.92-5.01 (1H, m), 7.22-7.32 (5H, m).
[참고예 22]
3-(R)-[1-(3급 부톡시카보닐)아미노-1-사이클로부틸]메틸피롤리딘(이성체 B1)
3-(R)-[1-(3급 부톡시카보닐)아미노-1-사이클로부틸]메틸-1-[1-(R)-페닐에틸]피롤리딘(이성체 B1)(516mg, 1.44mmol)의 에탄올(30ml) 용액에 10% 파라디윰 탄소 촉매(수분 53.8%, 500mg)를 가하여 외부 온도 50℃, 상압의 수소 분위기하에서 5시간 동안 접촉 수소 첨가를 실시한다. 반응액을 여과하며 감압하 용매를 증류 제거하여 표제 화합물 366mg(정량적)을 무색 결정으로서 수득한다. 당해 생성물은 정제하지 않고 다음 반응에 사용한다.
[참고예 23]
3-(R)-[1-(3급 부톡시카보닐)아미노-1-사이클로부틸]메틸피롤리딘(이성체 B2)
3-(R)-[1-(3급 부톡시카보닐)아미노-1-사이클로부틸]메틸-1-[1-(R)-페닐에틸]피롤리딘(이성체 B2)(645mg, 1.80mmol)의 에탄올(40ml) 용액에 10% 파라디윰 탄소 촉매(수분 53.8%, 650mg)를 가하여 외부 온도 50℃, 상압의 수소 분위기 하에서 5시간 동안 접촉 수소 첨가를 실시한다. 반응액을 여과하여 감압하 용매를 증류 제거하여 표제 화합물 458mg(정량적)을 무색 결정으로서 수득한다. 당해 생성물은 정제하지 않고 다음의 반응에 사용한다.
[실시예 9]
5-아미노-7-[3-(R)-(1-아미노-1-사이클로부틸)메틸]피롤리딘-1-일]-6,8-디플루오로-1-[2-(S)플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산(7위치의 측쇄는 B1 유래)
5-아미노-6,7,8-트리플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산(379mg, 1.20mmol), 3-(R)-[1-(3급 부톡시카보닐]아미노-1-사이클로부틸)메틸피롤리딘(이성체 B1)(366mg, 1.44mmol) 및 트리에틸아민(3ml)을 아세트니트릴(15ml)에 가하여 8시간 동안 가열 환류시킨다. 방냉후, 반응액을 감압 농축시켜 수득된 잔류물에 빙냉하에서 진한 염산(15ml)을 가한 후, 실온에서 10분 동안 교반한다. 이 염산 용액을 클로로포름(20ml×3)으로 세정한 다음, 빙냉하, 30% 수산화나트륨 수용액을 가하여 알칼리성으로 하여 실온에서 1시간 동안 교반한다. 이러한 현탁액에 진한 염산 및 1N 염산을 가하여 pH 7.6으로 조정한 다음, 클로로포름(100ml×3)으로 추출한다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켜 용매를 감압 증류 제거한다. 수득된 잔류물을 에탄올-n-헥산에서 재결정 정제한 다음, 감압 건조시켜 표제 화합물 386mg(74%)을 담황색 결정으로서 수득한다.
1H-NMR (400MHz, 0.1N NaOD) δ: 1.22-1.83 (11H, m), 1.83-1.97 (1H, m), 1.97-2.18 (2H, m), 2.18-2.29 (1H, m), 3.07-3.28 (2H, m), 3.35-3.46 (1H, m), 3.53-3.69 (2H, m), 4.78-4.89 (0.5H, m), 4.93-5.02 (0.5H, m), 8.17 (1H, s).
융점: 175.3-177.6℃(분해)
C22H25F3N4O3에 대한 원소분석
이론치: C, 58.66; H, 5.59; N, 12.44.
실측치: C, 58.55; H, 5.61; N, 12.33.
[실시예 10]
5-아미노-7-[3-(R)-(1-아미노-1-사이클로부틸)메틸]피롤리딘-1-일]-6,8-디플루오로-1-[2-(S)플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산(7위치의 측쇄는 B2로부터 유래)
5-아미노-6,7,8-트리플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산(474mg, 1.50mmol), 3-(R)-[1-(3급 부톡시카보닐]아미노-1-사이클로부틸)메틸피롤리딘(이성체 B2)(458mg, 1.80mmol) 및 트리에틸아민(4ml)을 아세트니트릴(20ml)에 가하여 8시간 동안 가열 환류시킨다. 방냉후, 반응액을 감압 농축시켜 수득된 잔류물에 빙냉하에서 진한 염산(15ml)을 가한 다음, 실온에서 10분 동안 교반한다. 이러한 염산 용액을 클로로포름(20ml×3)으로 세정한 다음, 빙냉하에 30% 수산화나트륨 수용액을 가하여 알칼리성으로 하며실온에서 1시간 동안 교반한다. 이 현탁액에 진한 염산 및 1N 염산을 가하여 pH 7.6으로 조정한 다음, 클로로포름(100ml×3)으로 추출한다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키며 용매를 감압 증류 제거한다. 수득된 잔류물을 클로로포름-n-헥산에서 재결정 정제한 다음, 감압 건조시켜 표제 화합물 386mg(74%)을 담황색 결정으로서 수득한다.
1H-NMR (400MHz, 0.1N NaOD) δ: 1.27-1.76 (7H, m), 1.76-1.99 (6H, m), 2.17-2.28 (1H, m), 2.34-2.42 (1H, m), 3.36-3.50 (2H, m), 3.50-3.59 (1H, m), 3.64-3.79 (2H, m), 4.79-4.89 (0.5H, m), 4.98-5.06 (0.5H, m), 8.19 (1H, s).
융점: 198.2-201.4℃(분해)
C22H25F3N4O3·1.0H2O에 대한 원소분석
이론치: C, 56.40; H, 5.81; N, 11.96.
실측치: C, 56.34; H, 5.84; N, 11.75.
본원 발명 화합물의 항균 활성의 측정은 일본화학요법학회 지정의 표준법에 준하여 실시하며 그 결과를 MIC(μg/ml)로 표 2에 기재한다. 한편, 본 발명 화합물의 MIC치의 비교로서 레보플록사신(LVFX)과 시프로플록사신(CPFX)의 MIC치를 아울러 기재한다.
균주 화합물(실시예 번호)
1 2 4 5
에스케리키아 콜라이(E. coli) NIHJ 0.006 0.013 ≤0.003 ≤0.003
스타필로코카스 플렉네리(S. flexneri) 2A 5503 0.025 0.05 ≤0.003 ≤0.003
프로테우스 불가리스(Pr. vulgaris) 08601 0.2 0.1 0.05 0.013
클렙시엘라 뉴모니애(K. pneumoniae) TYPE 1 0.1 0.1 0.025 0.013
세라티아 마르세센스(Ser. marcescens) 10100 0.2 0.2 0.05 0.025
슈도모나스 애루기노사(Ps. aeruginosa) 32104 0.39 0.78 0.1 0.05
슈도모나스 애루기노사(Ps. aeruginosa) 32121 0.2 0.2 0.05 0.025
크산토모나스 말토필리아(X. maltophilia) IID 1275 0.39 0.39 0.05 0.05
스타필로코카스 아우레우스(S. aureus) FDA 209P 0.025 0.025 ≤0.003 ≤0.003
스타필로코카스 에피더미디스(S. epidermidis) 56500 0.1 0.1 ≤0.003 ≤0.003
스트렙토코카스 피오게네스(Str. pyogenes) G-36 0.39 0.2 ≤0.003 ≤0.003
에스케리키아 패칼리스(E. faecalis) ATCC 19433 0.2 0.2 0.025 0.013
스타필로코카스 아우레우스(S. aureus) 87030 3.13 3.13 0.05 0.025
스트렙토코카스 뉴모니애(Str. pneumoniae) J24 0.1 0.1 ≤0.003 ≤0.003
균주 화합물(실시예 번호)
6 7 8 9
에스케리키아 콜라이(E. coli) NIHJ ≤0.003 ≤0.003 0.006 ≤0.003
스타필로코카스 플렉네리(S. flexneri) 2A 5503 0.006 ≤0.003 0.1 0.005
프로테우스 불가리스(Pr. vulgaris) 08601 0/013 0.013 0.05 0.1
클렙시엘라 뉴모니애(K. pneumoniae) TYPE 1 0.05 0.025 0.1 0.025
세라티아 마르세센스(Ser. marcescens) 10100 0.1 0.05 0.2 0.1
슈도모나스 애루기노사(Ps. aeruginosa) 32104 0.1 0.05 0.39 0.2
슈도모나스 애루기노사(Ps. aeruginosa) 32121 0.05 0.025 0.2 0.1
크산토모나스 말토필리아(X. maltophilia) IID 1275 0.2 0.05 0.2 0.1
스타필로코카스 아우레우스(S. aureus) FDA 209P ≤0.003 ≤0.003 0.006 ≤0.003
스타필로코카스 에피더미디스(S. epidermidis) 56500 0.006 ≤0.003 0.025 ≤0.003
스트렙토코카스 피오게네스(Str. pyogenes) G-36 ≤0.003 ≤0.003 0.013 0,013
에스케리키아 패칼리스(E. faecalis) ATCC 19433 0.025 0.013 0.05 0.05
스타필로코카스 아우레우스(S. aureus) 87030 0.1 0.025 0.2 0.10
스트렙토코카스 뉴모니애(Str. pneumoniae) J24 ≤0.003 ≤0.003 0.006 0.006
균주 화합물(실시예 번호)
10 LVFX CPFX
에스케리키아 콜라이(E. coli) NIHJ ≤0.003 0.013 ≤0.003
스타필로코카스 플렉네리(S. flexneri) 2A 5503 ≤0.003 0.025 0.006
프로테우스 불가리스(Pr. vulgaris) 08601 0.05 0.13 ≤0.003
클렙시엘라 뉴모니애(K. pneumoniae) TYPE 1 0.025 0.1 0.025
세라티아 마르세센스(Ser. marcescens) 10100 0.05 0.1 0.025
슈도모나스 애루기노사(Ps. aeruginosa) 32104 0.2 0.2 0.05
슈도모나스 애루기노사(Ps. aeruginosa) 32121 0.2 0.1 0.025
크산토모나스 말토필리아(X. maltophilia) IID 1275 0.05 0.39 0.78
스타필로코카스 아우레우스(S. aureus) FDA 209P ≤0.003 0.2 0.1
스타필로코카스 에피더미디스(S. epidermidis) 56500 ≤0.003 0.39 0.2
스트렙토코카스 피오게네스(Str. pyogenes) G-36 ≤0.003 0.2 1.56
에스케리키아 패칼리스(E. faecalis) ATCC 19433 0.013 0.78 0.78
스타필로코카스 아우레우스(S. aureus) 87030 0.05 >6.25 3.13
스트렙토코카스 뉴모니애(Str. pneumoniae) J24 ≤0.003 0.78 0.1
본원 발명 화합물은 그램 음성균 및 그램 양성균의 어느 것에 대하여도 폭넓은 우수한 항균력을 가지며 특히 메티실린 내성 황색 포도상 구균, 페니실린 내성 폐렴상 구균 및 장구균 등의 그램 양성균 및 퀴놀론 내성균에 대하여도 강력한 항균 활성을 나타내는 동시에 소핵 시험의 음성화 등, 우수한 안전성과 양호한 체내 동태도 겸비하고 있어 세균 감염증에 대한 화학 요법에 사용하는 항균 화합물로서 유용하다.

Claims (17)

  1. 화학식 I의 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물.
    화학식 I
    위의 화학식 I에서,
    R1및 R2는 각각 독립적으로 수소원자 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 나타내며, 알킬기는 하이드록실기, 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오기 및 알킬옥시기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있으며,
    n은 1 내지 4의 정수이며,
    Q는 화학식 Ia의 부분 구조를 나타낸다.
    화학식 Ia
    위의 화학식 Ia에서,
    R3은 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 2 내지 6의 알케닐기, 탄소수 1 내지 6의 할로게노알킬기, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 3 내지 6의 환상 알킬기,치환기를 가질 수 있는 아릴기, 치환기를 가질 수 있는 헤테로아릴기, 탄소수 1 내지 6의 알콕실기 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬아미노기이며,
    R4는 수소원자 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬티오기를 나타내며, R4와 R3은 모핵의 일부를 함유하여 환상 구조를 형성할 수 있으며 이와 같이 형성된 환은 황원자를 환의 구성 원자로서 함유할 수 있으며 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 치환기로서 함유할 수 있으며,
    R5는 수소원자, 아미노기, 하이드록실기, 티올기, 할로게노메틸기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 2 내지 6의 알케닐기, 탄소수 2 내지 6의 알키닐기 또는 탄소수 1 내지 6의 알콕실기이며, 이중에서 아미노기는 포르밀기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기 및 탄소수 2 내지 5의 아실기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있으며,
    X1은 할로겐 원자 또는 수소원자이며,
    A1은 질소원자 또는 화학식 II의 부분 구조를 나타내며,
    Y는 수소원자, 페닐기, 아세톡시메틸기, 피발로일옥시메틸기, 에톡시카보닐기, 콜린기, 디메틸아미노에틸기, 5-인다닐기, 프탈리디닐기, 5-알킬-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일메틸기, 3-아세톡시-2-옥소부틸기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 2 내지 7의 알콕시메틸기 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬렌기와 페닐기로 구성된 페닐알킬기를 나타낸다.
    화학식 II
    위의 화학식 II에서,
    X2는 수소원자, 아미노기, 할로겐 원자, 시아노기, 할로게노메틸기, 할로게노메톡실기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 2 내지 6의 알케닐기, 탄소수 2 내지 6의 알키닐기 또는 탄소수 1 내지 6의 알콕실기를 나타내며, 이중에서 아미노기는 포르밀기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기 및 탄소수 2 내지 5의 아실기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있으며, X2와 화학식 Ia의 R3은 모핵의 일부를 함유하여 환상 구조를 형성할 수 있으며 이와 같이 형성된 환은 산소원자, 질소원자 또는 황원자를 환의 구성 원자로서 함유할 수 있으며 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 치환기로서 함유할 수 있다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 I에서 Q가 6-카복시-9-플루오로-2,3-디하이드로-3-(S)-메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-de][1.4]벤즈옥사진-10-일기인 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 입체화학적으로 단일 화합물인 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물.
  4. 제1항에 있어서, 화학식 I에서 R3이 할로게노사이클로프로필기인 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물.
  5. 제1항, 제3항 또는 제4항에 있어서, 화학식 I에서 할로게노사이클로프로필기가 1,2-시스-할로게노사이클로프로필기인 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물.
  6. 제5항에 있어서, 화학식 I에서 할로게노사이클로프로필기가 입체화학적으로 단일 치환기인 화합물, 이의 염 및 이의 수화물.
  7. 제6항에 있어서, 화학식 I에서 할로게노사이클로프로필기가 (1R,2S)-2-할로게노사이클로프로필기인 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물.
  8. 제7항에 있어서, 화학식 I에서 할로게노사이클로프로필기의 할로겐 원자가 불소원자인 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물.
  9. 제8항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 입체화학적으로 단일 화합물인 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물.
  10. 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 I에서 n이 1인 화합물,이의 염 및 이들의 수화물.
  11. 제10항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 입체화학적으로 단일 화합물인 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물.
  12. 7-[3-[1-(S)-아미노-1-사이클로프로필]메틸피롤리딘-1-일]-6-플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카복실산, 이의 염 및 이들의 수화물.
  13. 5-아미노-7-[3-[1-(S)-아미노-1-사이클로프로필]메틸피롤리딘-1-일]-6-플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-8-메틸-4-옥소퀴놀린-3-카복실산, 이의 염 및 이들의 수화물.
  14. 5-아미노-7-[3-[1-(S)-아미노-1-사이클로프로필]메틸피롤리딘-1-일]-6,8-디플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산, 이의 염 및 이들의 수화물.
  15. 제1항, 제3항, 제4항, 제5항, 제6항, 제7항, 제8항, 제9항 또는 제11항에 있어서, Y가 수소원자인 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물.
  16. 제1항 내지 제15항 중의 어느 한 항의 화합물 또는 이의 염, 또는 이들의 수화물을 유효 성분으로 하는 의약.
  17. 제1항 내지 제15항 중의 어느 한 항의 화합물 또는 이의 염, 또는 이들의 수화물을 유효 성분으로 하는 항균제.
KR1020017006537A 1998-11-24 1999-11-22 사이클로알킬 치환 아미노메틸피롤리딘 유도체 KR100652470B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP98-332235 1998-11-24
JP33223598 1998-11-24

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20010080564A true KR20010080564A (ko) 2001-08-22
KR100652470B1 KR100652470B1 (ko) 2006-12-01

Family

ID=18252698

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020017006537A KR100652470B1 (ko) 1998-11-24 1999-11-22 사이클로알킬 치환 아미노메틸피롤리딘 유도체

Country Status (22)

Country Link
US (1) US6573260B1 (ko)
EP (1) EP1134219B1 (ko)
KR (1) KR100652470B1 (ko)
CN (1) CN1173971C (ko)
AR (1) AR028806A1 (ko)
AT (1) ATE297912T1 (ko)
AU (1) AU757805B2 (ko)
BR (1) BR9915599A (ko)
CA (1) CA2351497A1 (ko)
DE (1) DE69925859T2 (ko)
DK (1) DK1134219T3 (ko)
ES (1) ES2244248T3 (ko)
HK (1) HK1037635A1 (ko)
ID (1) ID28795A (ko)
IL (2) IL143210A0 (ko)
MY (1) MY125894A (ko)
NO (1) NO321528B1 (ko)
PT (1) PT1134219E (ko)
RU (1) RU2248970C2 (ko)
TW (1) TW542832B (ko)
WO (1) WO2000031062A1 (ko)
ZA (1) ZA200104139B (ko)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100777149B1 (ko) 2000-11-20 2007-11-19 다이이찌 세이야꾸 가부시기가이샤 데할로게노 화합물
US8048917B2 (en) 2005-04-06 2011-11-01 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US6818787B2 (en) 2001-06-11 2004-11-16 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US7186855B2 (en) 2001-06-11 2007-03-06 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
WO2005111030A1 (en) * 2004-05-12 2005-11-24 Warner-Lambert Company Llc Quinolone antibacterial agents
US20090156577A1 (en) * 2004-09-09 2009-06-18 Benjamin Davis 7-amino alkylidenyl-heterocyclic quinolones and naphthyridones
CA2695072A1 (en) * 2006-08-16 2008-02-21 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Method for synthesis of 8-alkoxy-9h-isothiazolo[5,4-b]quinoline-3,4-diones
DK2097400T3 (da) * 2007-01-05 2013-10-14 Daiichi Sankyo Co Ltd Kondenseret, substitueret aminopyrrolidinderivat
US7902227B2 (en) * 2007-07-27 2011-03-08 Janssen Pharmaceutica Nv. C-7 isoxazolinyl quinolone / naphthyridine derivatives useful as antibacterial agents
RU2636751C1 (ru) * 2016-11-02 2017-12-01 федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Казанский (Приволжский) федеральный университет" (ФГАОУ ВО КФУ) Антибактериальные средства на основе производных ципрофлоксацина
CN114180594B (zh) * 2020-09-14 2023-05-02 中国石油化工股份有限公司 一种ith分子筛的制备方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4920120A (en) * 1988-01-25 1990-04-24 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
MY105136A (en) 1988-04-27 1994-08-30 Daiichi Seiyaku Co Optically active pyridonecarboxylic acid derivatives.
US5157128A (en) 1990-11-30 1992-10-20 Warner-Lambert Company Certain optically active substituted α,α-dialkyl-pyrrolidine-3-methamines useful as intermediates
AU6153096A (en) * 1995-06-06 1996-12-24 Abbott Laboratories Quinolizinone type compounds
JPH10198204A (ja) * 1997-01-09 1998-07-31 Fuji Xerox Co Ltd 画像定着装置
JPH10287669A (ja) * 1997-04-10 1998-10-27 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 置換アミノメチルピロリジン誘導体
MY138335A (en) * 1997-09-15 2009-05-29 Procter & Gamble Antimicrobial quinolones, their compositions and uses

Also Published As

Publication number Publication date
US6573260B1 (en) 2003-06-03
MY125894A (en) 2006-08-30
AU757805B2 (en) 2003-03-06
IL143210A0 (en) 2002-04-21
AU1186200A (en) 2000-06-13
DE69925859T2 (de) 2006-05-11
DK1134219T3 (da) 2005-10-17
CN1173971C (zh) 2004-11-03
TW542832B (en) 2003-07-21
IL143210A (en) 2006-04-10
DE69925859D1 (en) 2005-07-21
ID28795A (id) 2001-07-05
ATE297912T1 (de) 2005-07-15
CA2351497A1 (en) 2000-06-02
ES2244248T3 (es) 2005-12-01
NO321528B1 (no) 2006-05-15
BR9915599A (pt) 2001-11-20
CN1333765A (zh) 2002-01-30
EP1134219A4 (en) 2002-11-06
WO2000031062A1 (fr) 2000-06-02
PT1134219E (pt) 2005-09-30
NO20012522L (no) 2001-07-24
HK1037635A1 (en) 2002-02-15
RU2248970C2 (ru) 2005-03-27
AR028806A1 (es) 2003-05-28
EP1134219B1 (en) 2005-06-15
KR100652470B1 (ko) 2006-12-01
ZA200104139B (en) 2003-01-15
EP1134219A1 (en) 2001-09-19
NO20012522D0 (no) 2001-05-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2315432T3 (es) Derivados de acido piridonacarboxilico y su uso como agentes antibacterianos.
KR100652470B1 (ko) 사이클로알킬 치환 아미노메틸피롤리딘 유도체
EP0911328B1 (en) Substituted aminocycloalkylpyrrolidine derivatives
JP4094061B2 (ja) シス置換アミノシクロプロパン誘導体
JP3833738B2 (ja) 置換アミノメチルピロリジン誘導体
EP1020459B1 (en) Cis-disubstituted aminocycloalkyl-pyrrolidine derivatives
KR100551462B1 (ko) 치환된 사이클로부틸아민 유도체
WO2000053594A1 (fr) Derives aminomethylpyrrolidine possedant des substituants aromatiques
US6469023B1 (en) Heterocyclic spiro-derivative
JPH1081682A (ja) シス置換アミノシクロプロパン誘導体
JPH11199561A (ja) シス置換アミノシクロプロパン化合物
MXPA01005206A (en) Cycloalkyl-substituted aminomethylpyrrolidine derivatives
MXPA99011056A (en) Substituted cyclobutylamine derivatives
MXPA99010715A (en) Cis-disubstituted aminocycloalkyl-pyrrolidine derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
LAPS Lapse due to unpaid annual fee