CN1948306A - 氟喹诺酮－噁唑烷酮衍生物及制备方法和应用 - Google Patents

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CN1948306A CN 200510030355 CN200510030355A CN1948306A CN 1948306 A CN1948306 A CN 1948306A CN 200510030355 CN200510030355 CN 200510030355 CN 200510030355 A CN200510030355 A CN 200510030355A CN 1948306 A CN1948306 A CN 1948306A
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周伟澄
于惠杰
李荣坡
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  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

本发明公开了一种新型的氟喹诺酮－噁唑烷酮衍生物及制备方法和应用。该衍生物具有良好的抗菌作用。该衍生物具有如上结构通式。

Description

氟喹诺酮-噁唑烷酮衍生物及制备方法和应用
技术领域
本发明属于药物化学合成技术领域，涉及新的噁唑烷酮-氟喹诺酮衍生物及其制备方法和作为治疗微生物感染的药物的应用。
背景技术
近年来，抗生素的广泛应用甚至滥用，导致细菌耐药性问题日益严重。无论是革兰阳性菌或阴性菌均已出现耐药趋向，革兰阳性菌的耐药问题尤为严重。世界范围内已经出现了耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(methicillin-resistant Staphylococcus aureus，MRSA)和表皮葡萄球菌(methicillin-resistant Staphylococcus epidermdis，MRSE)，耐青霉素的肺炎链球菌(penicillin-resistant Streptococcus pneunoniae，PRSP)及耐万古霉素肠球菌(vancomycin-resistant Enterococci，VRE)，这些对常规使用的抗菌剂耐药的细菌已经对人类健康构成威胁。因此，寻找能对耐药菌有效的新型药物迫在眉睫。
在过去的几十年，药物化学家们在氟喹诺酮的结构修饰上作了大量的工作，先后有十几个氟喹诺酮类抗菌药，如诺氟沙星，环丙沙星，氧氟沙星，左氧氟沙星，加替沙星，帕苏沙星等上市。它们为广谱抗菌剂，对革兰阳性菌和阴性菌都有作用，但对阴性菌的作用一般大于阳性菌。这些药物的重要结构特征是7位带有环状脂肪胺，这些取代基通过氮原子结合到氟喹诺酮的母环上。(张贞发，周伟澄.氟喹诺酮构效关系研究的新进展，中国医药工业杂志，2003，34(1)：36-43)。
而噁唑烷酮类化合物是一类有良好发展前景的新型全合成抗菌剂，主要表现出了高度的抗革兰阳性菌活性，特别对耐药的阳性菌。近年来国际上对噁唑烷酮类化合物的结构改造进行了深入的研究。(马翔，周伟澄.新型全合成抗菌药物噁唑烷酮类化合物的研究进展.中国医药工业杂志，2000，8：370～376；李荣坡，周伟澄.噁唑烷酮类抗菌药物构效关系新进展.中国新药杂志，2003，31：370-376。)
在药物化学中拼合是优化先导化合物的常用方法之一，目的是将作用相同或不同的两种分子连结在一起，增强或产生新的药效。
因此，将噁唑烷酮片段结合到氟喹诺酮的7位环状脂肪胺上，形成新的噁唑烷酮-氟喹诺酮衍生物，期望所获得的新型化合物能拓宽抗菌谱，同时对耐药菌有效。
发明内容
本发明需要解决的技术问题之一是公开一系列具有抗菌活性的噁唑烷酮-氟喹诺酮衍生物，以满足医药工业领域和人们的需要；
本发明需要解决的技术问题之二是提供上述衍生物其药学上可接受的盐、上述衍生物溶剂化物、上述衍生物光学异构体或上述衍生物的多晶型物；
本发明需要解决的技术问题之三是公开上述衍生物或其药学上可接受的盐、上述衍生物溶剂化物、上述衍生物光学异构体或上述衍生物的多晶型物和药学上可接受的载体组成的组合物。
本发明需要解决的技术问题之四是提供上述衍生物的制备方法；
本发明再一需要解决的技术问题是公开上述衍生物或其盐的应用。
本发明的目的包括提供该类化合物及其盐用于制备治疗人或动物的细菌感染性疾病，特别是耐药菌引起的感染的药物。
本发明的技术构思是这样的：
7位带有一个碱性的环状脂肪胺对喹诺酮的抗菌活性和药代动力学性质有重要影响，而(S)-3-取代苯基-5-乙酰氨甲基-2-噁唑烷酮是噁唑烷酮类抗菌药物的基本结构单元，本发明通过若干个亚甲基把上述氟喹诺酮和噁唑烷酮片段连接在一起，从而合成了本发明的噁唑烷酮-氟喹诺酮新型衍生物。
本发明的噁唑烷酮-氟喹诺酮衍生物为具有如下结构通式I的化合物：
Figure A20051003035500081
式中：
R1代表C1～C4烷基、C3～C6环烷基或C1～C4卤代烷基；
R2代表H、C1～C4烷基或者R1和R2一起形成以下结构的桥：
Figure A20051003035500082
式中：X＝S，O或CH2；
R3代表H、卤素、C1～C4烷氧基、或者R1和R3一起形成以下结构的桥：
式中：X＝S，O或CH2；
R4为H或C1～C4烷基；
n＝1或2；
R5为H或卤素。
在本发明中，C1～C4烷基，作为一种基团或基团的部分，意指含有至多4个碳原子的支链或直链烷基。它包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基；
同样，C1～C4烷氧基，包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。
C1～C4卤代烷基，指被一个或多个相同或不同的卤原子取代的C1-C4烷基，例如氯甲基、氟甲基、三氟甲基、氯乙基、氟乙基、二氟乙基、氯丙基等。
C3～C6环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
本发明中，术语“卤素”指F、Cl、Br、I，优选F、Cl。
优选的R1为乙基、环丙基、2-氟乙基、苯基或二氟苯基，或者R1和R3一起形成以下结构的桥
Figure A20051003035500091
或者R1和R2一起形成以下结构的桥
Figure A20051003035500092
优选的R2为H；
优选的R3为H、氟或甲氧基；
优选的R4为H或甲基；
优选的R5为氢、氟或氯。
本发明的通式I所示的优选的噁唑烷酮-氟喹诺酮类衍生物为具有如下结构通式之一的化合物：
Figure A20051003035500093
式中R1、R2、R3、R4、R5的定义如前所述
优选的化合物，例如：
(S)-1-环丙基-6-氟-7-{4-[[4-(5-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-甲基]-哌嗪-1-基}-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(代号为A1)、
(S)-1-乙基-6-氟-7-{4-[[2-氟-4-(5-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-甲基]-哌嗪-1-基}-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(代号为A2)、
(S)-1-环丙基-6，8-二氟-7-{4-[[2-氟-4-(5-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-甲基]-哌嗪-1-基}-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(代号为A3)、
(S)-1-环丙基-6-氟-7-{4-[[2-氟-4-(5-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-甲基]-哌嗪-1-基}-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(代号为A4)、
(S)-1-乙基-6-氟-7-{4-[[2-氯-4-(5-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-甲基]-哌嗪-1-基}-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(代号为A5)、
(S)-1-环丙基-6，8-二氟-7-{4-[[2-氯-4-(5-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-甲基]-哌嗪-1-基}-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(代号为A6)、
(S)-1-环丙基-6-氟-7-{4-[[2-氯-4-(5-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-甲基]-哌嗪-1-基}-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(代号为A7)、
(S)-1-环丙基-6，8-二氟-7-{3-甲基-4-[[2-氯-4-(5-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-甲基]-哌嗪-1-基}-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(代号为A8)、
1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-{3-甲基-4-[[2-氯-4-(5-(S)-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-甲基]-哌嗪-1-基}-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(代号为A9)、
1-乙基-6-氟-7-{4-[2-[4-(5-(S)-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-乙基]-哌嗪-1-基}-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(代号为B1)、
1-环丙基-6-氟-7-{4-[2-[4-(5-(S)-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-乙基]-哌嗪-1-基}-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(代号为B2)、
1-乙基-6，8-二氟-7-{4-[2-[4-(5-(S)-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-乙基]-哌嗪-1-基}-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(代号为B3)、
1-乙基-6，8-二氟-7-{3-甲基-4-[2-[4-(5-(S)-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-乙基]-哌嗪-1-基}-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(代号为B4)、
6-氟-1-甲基-7-{4-[2-[4-(5-(S)-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-乙基]-哌嗪-1-基}-4-氧代-1H，4H-[1，3]硫氮杂环丁烷[3，2-a]喹啉-3-羧酸(代号为B5)、
9-氟-3-(S)-甲基-10-{4-[2-[4-(5-(S)-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-乙基]-哌嗪-1-基}-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸(代号为B6)
1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-{3-甲基-4-[2-[4-(5-(S)-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-乙基]-哌嗪-1-基}-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(代号为B7)、
9-氟-3-甲基-10-{4-[2-[4-(5-(S)-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-乙基]-哌嗪-1-基}-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸(代号为B8)、
9-氟-3-甲基-10-{3-甲基-4-[2-[4-(5-(S)-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-乙基]-哌嗪-1-基}-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸(代号为B9)、
9-氟-3-(S)-甲基-10-{3-甲基-4-[2-[4-(5-(S)-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-乙基]-哌嗪-1-基}-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸(代号为B10)、
1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-{4-[2-[4-(5-(S)-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-乙基]-哌嗪-1-基}-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(代号为B11)、
1-环丙基-6，8-二氟-7-{3-甲基-4-[2-[4-(5-(S)-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-乙基]-哌嗪-1-基}-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(代号为B12)、
1-乙基-6-氟-7-{4-[2-[2-氟-4-(5-(S)-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-乙基]-哌嗪-1-基}-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(代号为B13)、
1-环丙基-6-氟-7-{4-[2-[2-氟-4-(5-(S)-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-乙基]-哌嗪-1-基}-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(代号为B14)、
9-氟-3-甲基-10-{4-[2-[2-氟-4-(5-(S)-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-乙基]-哌嗪-1-基}-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸(代号为B15)、
9-氟-3-(S)-甲基-10-{4-[2-[2-氟-4-(5-(S)-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-乙基]-哌嗪-1-基}-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸(代号为B16)、
1-乙基-6，8-二氟-7-{3-甲基-4-[2-[4-(5-(S)-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-乙基]-哌嗪-1-基}-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(代号为B17)、
6-氟-1-甲基-7-{4-[2-[2-氟-4-(5-(S)-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-乙基]-哌嗪-1-基}-4-氧代-1H，4H-[1，3]硫氮杂环丁烷[3，2-a]喹啉-3-羧酸(代号为B18)、
1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-{3-甲基-4-[2-[4-(5-(S)-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-乙基]-哌嗪-1-基}-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(代号为B19)或
1-乙基-6，8-二氟-7-{4-[2-[2-氟-4-(5-(S)-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-乙基]-哌嗪-1-基}-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(代号为B20)；
在本发明中，术语“药学上可接受的溶剂化物”意指水合物或C1～C4醇和其它有机溶媒的溶剂化物。
在本发明中，术语“药学上可接受的盐”包括与碱金属形成的盐，如钠、钾、钙、镁等无机碱的盐，与盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸的盐，与甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸等有机酸和天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸的酸加成盐等。
所述及的如通式I所示的化合物采用包括通式II的化合物与通式III的化合物反应而制备：
Figure A20051003035500121
Y为离去基团，例如卤素原子(如Cl、Br、I)、芳基磺酰氧基、或烷基磺酰氧基等
而R1、R2、R3、R4、R5的定义如前所述。
本发明所述及的通式I所示化合物的制备方法，包括如下步骤：
通式II的化合物与通式III的化合物的反应在有机溶剂，碱的催化作用下反应。优选的溶剂有四氢呋喃、吡啶、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜等或者多种的混合溶剂，最优选的为非质子性溶剂，如乙腈或N，N-二甲基甲酰胺。优选的碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾等无机碱，三乙胺、吡啶、二异丙基乙基胺等有机碱及其混合物，最优选的为有机碱。反应的工艺条件为：反应温度为0～200℃，优选的反应温度为20～100℃；投料摩尔比为II∶III＝1∶1～1∶10，优选的摩尔比为1∶1～1∶3。
表3和表5列出了本发明所制备的化合物I的某些例子，表4和表6列出了这些化合物的1HNMR数据。
通式III所示的噁唑烷酮化合物及其制备方法如下：
本发明的通式III所示的化合物，采用如下二种方法之一进行制备
方法1：
合成路线1
方法1的实施方式列举如下：
1.酰化反应：将3-取代-4-甲基苯胺(1)置于溶剂中，在碱性物质的作用下，与氯甲酸苄酯进行酰化反应。所说的溶剂为非极性溶剂，如二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、乙酸乙酯等。所说的碱性物质为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、三乙胺、吡啶等。反应的工艺条件为：温度室温至150℃，优选的摩尔比为3-取代-4-甲基苯胺∶氯甲酸苄酯＝1∶1～1∶1.5。
2.环合反应：将步骤1所得的N-苄氧羰酰基-4-甲基-3-取代-苯胺(2)在非极性溶剂中，在强碱的作用和低温条件下，与(R)-正丁酸缩水甘油酯缩合，得到环合产物3。所说的溶剂为非极性溶剂，如四氢呋喃、乙醚等，优选的是四氢呋喃。所说的强碱性物质为正丁基锂、叔丁醇锂等，优选的是正丁基锂。反应温度为-100～50℃，优选的温度为-80～30℃。
3.磺酰化反应：将步骤2所得的环合产物(R)-5-羟甲基-3-(3-取代-4-甲基苯基)-2-噁唑烷酮(3)与磺酰化试剂(如甲烷磺酰氯)反应形成化合物4。反应在有机溶剂中，碱性物质的作用下进行。所说的溶剂为非极性溶剂，如二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙腈、乙酸乙酯等。所说的碱性物质为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、三乙胺、吡啶、N，N-二甲胺基吡啶等。反应的工艺条件为：温度-20℃～80℃，优选的摩尔比为：3∶磺酰化试剂＝1∶1～1∶1.5。
4.取代反应：将步骤3所得的(R)-5-甲磺酰氧甲基-3-(3-取代-4-甲基苯基)-2-噁唑烷酮(4)，与碱金属叠氮化物(如叠氮化钠)，在有机溶剂中进行叠氮化反应。所说的溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜等，优选N，N-二甲基甲酰胺。反应的工艺条件如下：反应温度为20～100℃，优选的摩尔比为：4∶叠氮化钠＝1∶1～1∶3。
5.还原和酰化反应：将步骤4所得的化合物(R)-5-叠氮基甲基-3-(3-取代-4-甲基苯基)-2-噁唑烷酮(5)的叠氮基团转变为氨基或取代氨基基团。
化合物5的还原，可以采用催化氢化还原法，在有机溶剂中，催化剂存在下，氢气环境下，常压或加压条件下进行，可获得(S)-5-氨基甲基-3-(3-取代-4-甲基苯基)-2-噁唑烷酮(6)。所说溶剂，如二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、异丙醇等，优选乙酸乙酯或乙醇。反应的工艺条件为：优选的催化剂为5～10％的Pd/C，常压或加压(0～20个大气压)下进行。
或者化合物5用还原态磷化物(如三苯基磷、亚磷酸三甲酯等)在溶剂中进行还原，形成6。所说的溶剂，如苯、乙二醇二甲醚、甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃等。反应后再加盐酸水解。反应的工艺条件为：优选的摩尔比为：5∶磷化物＝1∶1～1∶3，反应温度为20～150℃。
或者化合物5用硫代乙酸还原并乙酰化，直接形成(S)-5-乙酰胺甲基-3-(3-取代-4-甲基苯基)-2-噁唑烷酮(7)。
上述过程所获得的(S)-5-氨甲基-3-(3-取代-4-甲基苯基)-2-噁唑烷酮(6)，在溶剂中，碱性物质作用下，与酰化试剂(例如醋酐、乙酰氯等)，进行酰化反应，形成(S)-5-乙酰胺甲基-3-(3-取代-4-甲基苯基)-2-噁唑烷酮(7)。
所说的溶剂，如甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙酸乙酯等。所说的碱性物质为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、三乙胺、吡啶、N，N-二甲胺基吡啶等，优选吡啶。摩尔比为：6∶酰化试剂＝1∶1～1∶3，反应温度为-20～100℃。
6.卤代反应：将步骤5所得的化合物7进行溴代，得到化合物(S)-5-乙酰胺甲基-3-(3-取代-4-溴甲基苯基)-2-噁唑烷酮(8)。优选的溴化剂为溴素或N-溴代丁二酰亚胺(NBS)，最优选的方法为以偶氮二异丁腈为引发剂，NBS为溴化剂。在非质子溶剂，如苯、甲苯、1，2-二氯乙烷、四氯乙烷中进行。反应温度0～150℃，优选的温度为20～80℃，溴代试剂NBS和化合物7的投料摩尔比为1∶1～1∶5，优选的投料摩尔比为1∶1～1∶1.5。
采用本发明的方法1可以方便的制备如代号为IIIa、IIIb、IIIc等目标化合物，如表1所示。
表1(S)-5-乙酰胺甲基-3-[(3-取代-4-溴甲基)苯基]-2-噁唑烷酮
Figure A20051003035500151
  编号   R4   熔点(℃)
  IIIa   H   153～154
  IIIb   F   173～175
  IIIc   Cl   170～172
方法2：
                           合成路线2
方法2的实施方式列举如下：
1.酰化反应：以2-取代-4-氨基苯乙醇(8)为原料，在有机溶剂或有机溶剂水混合体系中，在碱性物质的作用下，与氯甲酸苄酯进行酰化反应。所说的溶剂为非极性溶剂，如甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、乙酸乙酯等，优选四氢呋喃或乙酸乙酯。所说的碱性物质为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、三乙胺、吡啶等。反应的工艺条件为：温度为-10～40℃，优选的摩尔比为：8∶氯甲酸苄酯＝1∶1～1∶1.5。
2.醚化反应：选用常规的羟基保护试剂(Greene TW，Wuts PGM.Protective groupsin organic synthesis，Wiley and Sons，Third edition，1999)，例如，可与羟基形成硅醚键的三甲基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷、二苯基甲基氯硅烷。优选的羟基保护试剂为叔丁基二甲基氯硅烷(TBS-Cl)。在有机溶剂中，在碱性物质的作用下，化合物N-苄氧羰酰基-3-取代-4-(2-羟基乙基)苯胺(9)与叔丁基二甲基氯硅烷反应。所说的溶剂，如甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙腈、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺等，优选N，N-二甲基甲酰胺。所说的碱性物质为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、三乙胺、吡啶、咪唑等，优选吡啶或咪唑。反应的工艺条件为：摩尔比：9∶TBS-Cl＝1.1～1∶3，反应温度为-10～50℃。
3.环合反应：将步骤2所得的N-苄氧羰酰基-3-取代-4-[2-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]苯胺(10)，在非极性溶剂中，在强碱的作用和低温条件下，与(R)-正丁酸缩水甘油酯缩合，得到环合产物(R)-5-羟甲基-3-[3-取代-4-[2-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]苯基]-2-噁唑烷酮(11)。所说的非极性溶剂，如四氢呋喃、乙醚等，优选的是四氢呋喃。所说的强碱性物质为正丁基锂、叔丁醇锂、二异丙基胺基锂等，优选的是正丁基锂。反应的工艺条件为：反应温度为20℃～-100℃，优选的温度为20～-80℃，优选的摩尔比为10∶(R)-正丁酸缩水甘油酯＝1∶1～1∶2.5。
4.磺酰化反应：将步骤3所得的环合产物11，在非极性有机溶剂中，碱性物质的作用下，与甲烷磺酰氯反应，转化为(R)-5-甲磺酰氧甲基-3-[3-取代-4-[2-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]苯基]-2-噁唑烷酮(12)。所说的溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙酸乙酯等，优选二氯甲烷；所说的碱性物质为碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钠等无机碱或三乙胺、N，N-二甲胺基吡啶、N，N-二甲基苯胺等有机碱及其混合物，优选三乙胺和N，N-二甲胺基吡啶。反应的工艺条件为：温度-20～50℃，优选的摩尔比为：11∶甲磺酰氯＝1∶1～1∶2。
5.取代反应：将步骤4所得的化合物12，与碱金属叠氮化物(如叠氮化钠)，在有机溶剂中进行叠氮化反应。反应的工艺条件如下：反应温度为0℃～200℃，优选的温度为20～100℃，所说的溶剂可优先采用四氢呋喃、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺等，优选N，N-二甲基甲酰胺。
6.还原，酰化和脱保护反应：将步骤5所得的化合物(R)-5-叠氮甲基-3-[3-取代-4-[2-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]苯基]-2-噁唑烷酮(13)的叠氮基团转变为氨基或乙酰胺基。化合物13的还原，有三种方法：
方法1：催化氢化法。在有机溶剂中，催化剂存在下，常压或加压条件下氢化，可获得(S)-5-氨基甲基-3-[3-取代-4-[2-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]苯基]-2-噁唑烷酮(14)。所说的溶剂，如四氢呋喃、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、异丙醇等，优选四氢呋喃。反应的工艺条件为：优选的催化剂为5～10％的Pd/C，常压或加压(0～20个大气压)下进行氢化。
方法2：化合物13的还原也可用还原态磷化物(如三苯基磷、亚磷酸三甲酯、亚磷酸三乙酯等)在非极性有机溶剂中进行还原，然后在酸性条件下水解，形成(S)-5-氨甲基-3-[3-取代-4-(2-羟乙基)苯基]-2-噁唑烷酮(15)。所说的非极性有机溶剂，如甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、乙酸乙酯等，优选四氢呋喃或乙二醇二甲醚。反应的工艺条件为：优选的摩尔比为：13∶磷化物＝1∶1～1∶3，反应温度为20～100℃。
方法3：化合物13用过量的硫代乙酸还原并乙酰化，形成(S)-5-乙酰氨基甲基-3-[3-取代-4-[2-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]苯基]-2-噁唑烷酮(16)。
上述方法1所获得的化合物14，滤除催化剂后，直接加入碱性物质，与酰化试剂(例如醋酐、乙酰氯等)，进行乙酰化反应，形成(S)-5-乙酰氨基甲基-3-[3-取代-4-[2-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]苯基]-2-噁唑烷酮(16)。所说的碱性物质为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、三乙胺、吡啶、N，N-二甲胺基吡啶等，优选三乙胺。优选的摩尔比为：14∶酰化试剂＝1∶1～1∶3，反应温度为0～50℃。
化合物16进行羟基脱保护生成(S)-5-乙酰氨基甲基-3-[3-取代-4-(2-羟乙基)苯基]-2-噁唑烷酮(17)。优选的断裂叔丁基二甲基硅醚键的试剂为四丁基氟化铵、稀盐酸。
上述方法2所获得的化合物15，在有机溶剂和水的混合体系中，碱性物质作用下，与酰化试剂(例如醋酐、乙酰氯)，进行乙酰化反应，形成化合物17。所说的有机溶剂，如甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙酸乙酯等，优选四氢呋喃。所说的碱性物质为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、三乙胺、吡啶、N，N-二甲胺基吡啶，优选氢氧化钠。优选的摩尔比为：15∶酰化试剂＝1∶1～1∶3，反应温度为0～50℃。
7.磺酰化反应：将化合物17的羟基转化为良好的离去基团，如甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基。反应在非极性溶剂和碱性物质的作用下，与甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯反应，可制备(S)-5-乙酰氨基甲基-3-[3-取代-4-(取代乙基)苯基]-2-噁唑烷酮(III)。所说的溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙腈等，优选二氯甲烷；所说的碱性物质为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠等无机碱或三乙胺、吡啶、N，N-二甲胺基吡啶等有机碱及其混合物，优选三乙胺和N，N-二甲胺基吡啶。优选的摩尔比为：17∶酰化试剂＝1∶1～1∶3，反应温度为0～50℃。
采用本发明的方法2可以方便的制备如代号为IIId、IIIe、IIIf等目标化合物，如表2所示。
表2(S)-5-乙酰氨甲基-3-[(3-取代-4-取代磺酰氧基乙基)苯基]-2-噁唑烷酮
Figure A20051003035500191
本发明还涉及一种药物组合物，该组合物包括治疗有效量的通式(I)的化合物、通式(I)的化合物的药学上可接受的盐、通式(I)的化合物的溶剂化物、通式(I)的化合物的光学异构体或通式(I)的化合物多晶型物中的一种和药学上可接受的载体。
可以将本发明的化合物与医药学上可接受的载体以组合物的形式，施加于需要治疗的患者，一般的剂量为1000～100mg/公斤体重/天，具体可根据患者的年龄、病情等进行变化。
所说的载体是指药学领域常规的药物载体，稀释剂、赋形剂如水等；粘合剂如纤维素衍生物、明胶、聚乙烯吡咯烷酮等；填充剂如淀粉等；崩裂剂如碳酸钙、碳酸氢钠；另外，还可以在组合物中加入其他辅助剂如香味剂和甜味剂。
用于口服时，可将其制备成常规的固体制剂如片剂、粉剂或胶囊等；用于注射时，可将其制备成注射液。
本发明的组合物的各种剂型可以采用医学领域常规的方法进行制备，其中活性成分的含量为0.1％～99.5％(重量比)。本发明的化合物与上述载体构成的组合物，可以通过静脉注射、皮下注射或口服的形式施加于需要这种治疗的患者。
制剂中，本发明化合物的重量含量为0.1～99.9％，优选的含量为0.5～90％。
本发明部分目标化合物的体外抗菌活性试验结构如下：
1.试验方法：用文献(刘庆，周伟澄，余爱珍等，7-[4-(2，4-二氨基喹唑啉-6-基)哌嗪-1-基]-6-氟喹诺酮化合物的合成和抗菌活性，中国医药工业杂志，1996，27：104)报道的琼脂对倍稀释法对受试菌株的最低抑菌浓度(MIC)进行测定。受试化合物用二甲亚砜助溶后，用灭菌蒸馏水配成溶液使用。
2.试验菌株：共20种实验室标准菌(前6种为革兰阳性菌(G+菌)，后14种为革兰阴性菌(G-菌))。金葡菌26003(Staphylococcus aureus)，肺炎双球菌31002(Streptococcus pneuminiae)，白葡菌260101(Staphylococcus albus)，肠球菌32220(Enterococcus faecium)，丙型链球菌32206(Gamma streptococcus)，表皮葡萄球菌26069(Streptococcus epidermidis)，大肠杆菌44102(Escherichia coli)，宋氏志贺氏菌51081(Shigella sonnei)，鲍氏志贺氏菌51313(Shigella boydii)，奇异变形杆菌49005(Proteusmirabilis)，普通变形杆菌49085(Proteus vulgaris)，摩尔根变形杆菌49086(Proteusmorganii)，绿脓杆菌10124(Pseudomonas aeruginosa)，肺炎杆菌46101(Klebsiellapneumoniae)，肠炎沙门氏菌50041(Salmonella enteridis)，伤寒杆菌50097(Salmonellatyphi)，枸橼酸杆菌48017(Salmonella citrobacter)，产气杆菌9221(Enterobacteraerogenes)，粘质沙雷氏杆菌41002(Serratia marcescens)和福氏志贺氏杆菌92475(Shigella flexneri)。
3.阳性对照为吗啉噁酮(Linezolid)和诺氟沙星(Norfloxacin)。
各化合物的MIC值列于表7中。
由表7可见，本发明的化合物具有明显的抗菌活性。
对所测的G+菌：A系列化合物中，A3对所测的金葡菌、肺炎双球菌、白葡菌、肠球菌、丙型链球菌、表葡菌的抗菌活性都优于或相当于对照药吗啉噁酮。对金葡菌的抗菌活性优于或相当于对照药吗啉噁酮的有A1，A6～A9。对肺炎双球菌的抗菌活性优于或相当于对照药吗啉噁酮的有A6，A8，A9。对白葡菌的抗菌活性优于或相当于对照药吗啉噁酮的有A4，A7。对丙型链球菌的抗菌活性优于或相当于对照药吗啉噁酮的有A4～A7，A9。对表葡菌的抗菌活性优于或相当于对照药吗啉噁酮的有A1，A4～A6，A8，A9。
B系列化合物中，B2，B5对所测的金葡菌、肺炎双球菌、白葡菌、肠球菌、丙型链球菌、表葡菌的抗菌活性都优于或相当于对照药吗啉噁酮。B1除对丙型链球菌的活性比吗啉噁酮稍弱外，对其余菌株都优于或相当于后者。对金葡菌的抗菌活性优于或相当于对照药吗啉噁酮的还有B2～B4，B6～B8，B10～B12。对肺炎双球菌的抗菌活性优于或相当于对照药吗啉噁酮的还有B3，B5，B10。对白葡菌的抗菌活性优于或相当于对照药吗啉噁酮的还有B4～B8，B10，B12。对肠球菌的抗菌活性优于或相当于对照药吗啉噁酮的还有B4～B12。对丙型链球菌的抗菌活性优于或相当于对照药吗啉噁酮的有B4，B5，B8，B11。对表葡菌的抗菌活性优于或相当于对照药吗啉噁酮的有B4～B12。
对所测的G-菌：化合物B1对所测的14株G-菌都表现出中等的抗菌活性，其中对大肠杆菌、宋氏志贺氏菌、鲍氏志贺氏菌、肺炎杆菌、肠炎沙门氏菌、伤寒杆菌、枸橼酸杆菌、粘质沙雷氏杆菌的抗菌活性优于或相当于对照品诺氟沙星。化合物B2除对粘质沙雷氏杆菌的抗菌活性稍差外，对所测的其它13株G-菌都表现出中等的抗菌活性。
表3 1，8-二取代-6-氟-7-{3-取代-4-[[2-取代-4-(5-(S)-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-甲基]-哌嗪-1-基}-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸
a.FAB MS
表4 1，8-二取代-6-氟-7-{3-取代-4-[[2-取代-4-(5-(S)-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-甲基]-哌嗪-1-基}-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸的1HNMR数据(δppm)a
 (s，1H)  (s，1H)   3.81(m，1H)，1.29-1.34(m，2H)，1.161.18(m，2H)   (d，1H)  (d，1H)   7.44(t，1H)，7.30(dd，1H)   2.62(br，4H)，3.61(s，2H)   3.75(dd，1H，trans)4.71-4.75(m，1H)，3.40-3.43(m，2H)   1.84(s，3H)
  A5  15.21(s，1H)  8.89(s，1H)   4.58(q，2H)，1.44(t，3H)   7.18(d，1H)  7.92(d，1H)   7.71(d，1H)，7.54(d，1H)，7.47(dd，1H)   3.41-3.44(m，4H)，2.64-2.66(m，4H)，3.65(s，2H)   4.15(dd，1H，cis)，3.79(dd，1H，trans)4.72-4.76(m，1H)，3.41-3.44(m，2H)   8.09(br，1H)，1.84(s，3H)
  A6  14.70(s，1H)  8.67(s，1H)   4.11-4.15(m，1H)，1.17-1.19(m，4H)  7.79(d，1H)   7.71(d，1H)，7.54(d，1H)，7.47(dd，1H)   3.36(br，4H)，2.61(br，4H)，3.64(s，2H)   4.13(dd，1H，cis)，3.76(dd，1H，trans)4.71-4.76(m，1H)，3.41-3.44(m，2H)   8.14(t，1H)，1.85(s，3H)
  A7  15.14(s，1H)  8.66(s，1H)   3.80-3.83(m，1H)，1.31-1.33(m，2H)，1.17-1.20(m，2H)  7.58(d，1H)  7.91(d，1H)   7.71(d，1H)，7.54(d，1H)，7.47(dd，1H)   3.33-3.64(m，4H)，2.65-2.71(m，4H)，3.65(s，2H)   4.13(dd，1H，cis)，3.77(dd，1H，trans)4.71-4.76(m，1H)，3.41-3.50(m，2H)   8.15(t，1H)，1.84(s，3H)
  A8  14.3(s，1H)  8.66(s，1H)   3.96-4.01(m，1H)，1.15-1.19(m，4H)  7.82(d，1H)   7.69(d，1H)，7.56(d，1H)，7.45(dd，1H)   4.10-4.14(m，1H)，3.26-3.31(m，2H)，3.08-3.13(m，1H)，2.71-2.78(m，2H)，2.35-2.40(m，1H)，1.15-1.19(m，3H)，3.65(s，2H)   4.12(dd，1H，cis)，3.76(dd，1H，trans)4.71-4.75(m，1H)，3.38-3.43(m，2H)   8.16(t，1H)，1.84(s，3H)
  A9  14.77(s，1H)  8.81(s，1H)   4.00-4.08(m，1H)，1.15-1.26(m，4H)  3.80(s，3H)  7.88(d，1H)   7.56-7.59(m，2H)，7.42-7.44(m，1H)   4.00-4.08(m，1H)，3.38-3.40(m，2H)，3.13(m，1H)，2.76-2.83(m，2H)，2.45(br，1H)，1.15-1.26(m，1H)，0.95-1.04(m，2H)，3.41(s，2H)   4.00-4.08(m，1H，cis)，3.78-3.81(m，1H，trans)4.73-4.78(m，1H)，3.41-3.49(m，2H)   6.10(br，1H)，2.03(s，3H)
a.以DMSO-d6为溶剂；b.加D2O消失
表5 1，2，8-三取代-6-氟-7-{3-取代-4-[[2-[2-取代-4-((S)-5-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-乙基]-哌嗪-1-基]-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸
Figure A20051003035500251
Figure A20051003035500252
Figure A20051003035500261
a.CHCl3，b.N-甲基吡咯烷酮
表6 1，2，8-三取代-6-氟-7-{3-取代-4-[[2-[2-取代-4-(5-(S)-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-乙基]-哌嗪-1-基]-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸的1HNMR数据(δppm)a
Figure A20051003035500281
Figure A20051003035500282
 (s，1H)  (s，1H)   1.56(t，3H)，  (d，1H)   7.27(d，2H)   2.6-2.8(m，5H)，2.91-3.1(m，3H)，1.12(d，3H)   3.77-3.81(q，1H，trans)4.74-4.77(m，1H)，3.57-3.74(t，2H)   2.01(s，3H)
  B5  14.3(s，1H)   6.4(q，1H)，2.12(d，3H)，   6.9(d，1H)  7.8(d，1H)   7.44(d，2H)，7.27(d，2H)   3.29(br，4H)，2.6(br，4H)，2.76(t，2H)，2.61(t，2H)   4.09(t，1H，cis)，3.71-3.75(q，1H，trans)4.67-4.72(m，1H)，3.41(t，2H)   8.16(t，1H)，1.84(s，3H)
  B6  15.13(s，1H)  8.84(s，1H)   4.90-4.92(m，1H)，4.37-4.58(dd，2H)，1.46(d，3H)  7.6(d，1H)   7.42(d，2H)，7.26(d，2H)   4.68-4.72(m，1H)，4.09(t，1H，cis)，3.71-3.76(m，1H，trans)，3.37-3.43(m，7H)，2.76-2.81(m，7H)   8.14(t，1H)，1.84(s，3H)
  B7  14.7(s，1H)  8.8(s，1H)   4.0-4.02(m，1H)，0.97-1.04(m，2H)1.2-1.22(m，2H)   3.761(s，3H)  7.8(d，1H)   7.45(d，2H)，7.24(d，2H)   3.4-3.47(m，3H)，3.07-3.13(t，1H)，2.95-3.03(m，2H)，2.64-2.68(m，1H)，1.14(d，3H)，2.81(t，2H)，2.72(t，2H)   4.03-4.08(m，cis，1H)，3.78-3.81(t，1H，trans)，4.74-4.77(m，1H)，3.69-3.75(m，1H)3.56-3.63(m，1H)   5.9(br，1H)，2.01(s，3H)
  B8  15(s，1H)  8.84(s，1H)   4.90-4.92(m，1H)，4.37-4.58(dd，2H)，1.46(d，3H)  7.6(d，1H)   7.42(d，2H)，7.26(d，2H)   3.33(br，4H)，2.66(br，6H)，2.79(t，2H)   4.10(t，1H，cis)，3.72-3.76(q，1H，trans)4.69-4.72(m，1H)，3.42(t，2H)   8.16(t，1H)，1.84(s，3H)
  B9  15.1(s，1H)  8.85(s，1H)   4.81-4.82(m，1H)，4.35-4.53(dd，2H)，1.44(d，3H)  7.6(d，1H)   7.48(d，2H)，7.3(d，2H)   2.84-3.39(m，11H)1.18(d，3H)   4.1(t，1H，cis)，3.72-3.76(q，1H，trans)4.69-4.72(m，1H)，3.41(t，2H)   8.16(t，1H)，1.84(s，3H)
  B10  15.1(s，1H)  8.93(s，1H)   4.89-4.91(m，1H)，4.36-4.59(dd，2H)，1.46(d，3H)  7.6(d，1H)   7.48(d，2H)，7.3(d，2H)   2.6-3.34(m，11H)1.18(d，3H)   4.1(t，1H，cis)，3.71-3.76(q，1H，trans)4.69-4.72(m，1H)，3.41(t，2H)   8.15(t，1H)，1.84(s，3H)
  B11  14.7(s，1H)  8.8(s，1H)   3.99-4.02(m，1H)，0.97-1.0(m，2H)1.17-1.22(m，2H)   3.76(s，3H)  7.87(d，1H)   7.45(d，2H)，7.24(d，2H)   3.45(br，4H)，2.67(br，4H)，2.83(t，2H)，2.66(t，2H)   4.03-4.08(m，cis，1H)，3.77-3.8(t，1H，trans)，4.73-4.76(m，1H)，3.68-3.73(m，1H)3.55-3.62(m，1H)   5.96(br，1H)2.01(s，3H)
  B12  14.5(s，1H)  8.78(s，1H)   3.99-4.00(m，1H)，1.17-1.2(m，2H)1.29-1.31(m，2H)  7.98(d，1H)   7.44(d，2H)，7.27(d，2H)   3.49(br，2H)，3.39-3.43(m，1H)，3.17(m，1H)，3.03(t，2H)，2.7-2.83(m，5H)1.17-1.26(d，3H)   4.06(t，1H，cis)，3.78-3.81(t，1H，trans)，4.76-4.78(m，1H)，3.49-3.74(m，2H)   6.0(t，1H)，2.01(s，3H)
  B13  15.3(s，1H)  8.91(s，1H)   4.57(q，2H)，1.42(t，3H)   7.16(d，1H)  7.91(d，1H)   7.43(dd，1H)，7.21(dd，1H)，7.37(t，1H)   3.34(br，4H)，2.65(br，4H)，2.79(t，2H)，   4.10(t，1H，cis)，3.73(q，1H，trans)，4.87-4.9(m，1H)，   8.15(t，1H)，1.83(s，3H)
  2.60(t，2H)   3.39-3.43(m，2H)
  B14  15.1(s，1H)  8.65(s，1H)   3.82-3.84(m，1H)1.31-1.32(m，2H)，1.19-1.2(m，2H)  7.54(d，1H)  7.86(d，1H)   7.44(dd，1H)，7.22(dd，1H)，7.36(t，1H)   3.32(br，4H)，2.67(br，4H)，2.79(t，2H)，2.6(t，2H)   4.1(t，1H，cis)，3.74-3.76(t，1H，trans)，4.72(br，1H)，3.4-3.43(t，2H)   8.18(br，1H)1.84(s，3H)
  B15  15.1(s，1H)  8.98(s，1H)   4.93-4.95(m，1H)，4.40-4.61(dd，2H)1.47(d，3H)  7.63(d，1H)   7.5(dd，1H)，7.29(dd，1H)，7.40(t，1H)   3.6(br，4H)，3.3(br，4H)，3.41(t，2H)，3.0(t，2H)   4.12(t，1H，cis)，3.73-3.77(q，1H，trans)4.71-4.77(m，1H)，3.6(br，2H)   8.21(br，1H)1.84(s，3H)
  B16  15.0(s，1H)  8.90(s，1H)   4.89(br，1H)，4.36-4.55(dd，2H)1.54(d，3H)  7.62(d，1H)   7.47(dd，1H)，7.18(dd，1H)，7.31(t，1H)   3.6(br，4H)，2.6-2.9(m，8H)，   4.09(t，1H，cis)，3.79-3.83(q，1H，trans)4.74-4.77(m，1H)，3.5(br，2H)   8.13(br，1H)1.9(s，3H)
  B17  14.8(s，1H)  8.89(s，1H)   4.56-4.59(q，2H)1.44(t，3H)，  7.85(d，1H)   7.44(dd，2H)，7.22(dd，2H)，7.35(t，1H)   2.56-3.0(m，8H)，3.31-3.38(m，3H)，1.03(d，3H)   4.11(t，1H，cis)，3.73-3.76(q，1H，trans)4.70-4.74(m，1H)，3.4-3.40(t，2H)   8.15(t，1H)，1.83(s，3H)
  B18  14.8(s，1H)  6.42(br，1H)，2.13(d，3H)  6.91(d，1H)  7.78(d，1H)   7.45(d，2H)，7.23(d，2H)，7.38(t，1H)   3.4(br，4H)，2.6-2.65(m，6H)，2.79(t，2H)   4.12(t，1H，cis)，3.75(t，1H，trans)，4.74(br，1H)，3.41(t，2H)   8.2(br，1H)，1.85(s，3H)
  B19  15(s，1H)  8.68(s，1H)   4.1-4.15(m，1H)，1.01-1.03(m，2H)1.1-1.13(m，2H)  3.76(s，3H)   7.78(d，1H)   7.44(d，2H)，7.23(d，2H)7.36(t，1H)   2.5-3.3(m，11H)1.04(d，3H)   4.08-4.1(t，cis，1H)，3.71-3.76(m，1H，trans)4.7-4.74(m，1H)，3.4-3.42(m，2H)   8.19(br，1H)2.01(s，3H)
  B20  14.8(s，1H)  8.9(s，1H)   4.56-4.6(m，2H)1.45(t，3H)   7.85(dd，1H)   7.44(d，2H)，7.22(d，2H)，7.36(t，1H)   3.35(br，4H)，2.6(br，4H)，2.79(t，2H)，2.55(t，2H)   4.1(t，1H，cis)，3.71-3.76(q，1H，trans)4.70-4.74(m，1H)，3.4-3.42(t，2H)   8.15(t，1H)，1.84(s，3H)
a.以DMSO-d6为溶剂；b.加D2O消失
表7部分目标化合物体外抗菌活性数据(MIC，μg/ml)
  B5   0.39   0.39   0.78   0.39   0.78   0.39   6.25   6.25   6.25   ＞25   ＞25   ＞25   ＞25   6.25   6.25   6.25   6.25   25   ＞25 1.56
  B6   1.56   1.56   1.56   1.56   6.25   0.39   3.13   3.13   3.13   25   25   25   ＞25   25   6.25   6.25   1.56   25   ＞25 6.25
  B7   3.13   1.56   3.13   1.56   6.25   3.13   6.25   6.25   3.13   ＞6.25   6.25   ＞6.25   ＞6.25   ＞6.25   6.25   ＞6.25   6.25   6.25   ＞6.25 ＞6.25
  B8   1.56   1.56   1.56   0.78   1.56   0.78   12.5   6.25   6.25   ＞25   ＞25   ＞25   ＞25   25   6.25   6.25   6.25   ＞25   ＞25 6.25
  B9   12.5   6.25   6.25   1.56   12.5   1.56   12.5   6.25   6.25   25   25   25   ＞25   12.5   12.5   12.5   12.5   25   ＞25 ＞25
  B10   0.78   0.78   1.56   0.78   6.25   3.13   3.13   1.56   1.56   ＞6.25   0.78   ＞6.25   ＞6.25   3.13   6.25   6.25   1.56   ＞6.25   ＞6.25 ＞6.25
  B11   3.13   1.56   6.25   0.39   3.13   0.39   6.25   0.78   6.25   6.25   6.25   6.25   ＞25   6.25   6.25   3.13   3.13   12.5   25 12.5
  B12   1.56   1.56   3.13   0.39   12.5   0.39   1.56   1.56   1.56   6.25   6.25   6.25   ＞25   12.5   6.25   6.25   3.13   25   ＞25 ＞25
其中：Linezolid吗啉噁酮；Norfloxacin诺氟沙星
Sau金葡菌；Spn肺炎双球菌；Sal白葡菌；Efa肠球菌；Sga丙型链球菌；Sep表葡菌；Ec大肠杆菌；Son宋氏志贺氏菌；Sbo鲍氏志贺氏菌；Pmi奇异变形杆菌；Pv普通变形杆菌；Pmo摩尔根变形杆菌；Pae绿脓杆菌；Kp肺炎杆菌；Sae肠炎沙门氏菌；Sty伤寒杆菌；Sci枸橼酸杆菌；Eae产气杆菌；Sma粘质沙雷氏杆菌；Sfl福氏志贺氏杆菌
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步阐述，但这些实例不是对本发明的任何限制。所有实施例中，化合物的熔点用毛细管熔点测定仪测定，温度计未校正；1HNMR由VarianAM-400型核磁共振仪测定，以TMS为内标，化学位移以δ(ppm)表示；质谱用Q-TOF型质谱仪测定；元素分析由CarloErba1106型自动元素分析仪测定，比旋光度由PerkinElmer P-341旋光仪测定。
部分目标化合物的1HNMR数据见表4，6。
柱层析所用硅胶为青岛海洋化工厂生产(薄层层析H型)，薄层层析板为烟台芝罘实验化工厂生产的HSGF 254型。
实施例1
N-苄氧羰酰基-4-甲基苯胺(代号为2a)的合成
对甲基苯胺15g(140mol)、22g吡啶，溶解在220ml二氯甲烷中，冰水冷却下滴加36g(211mmol)氯甲酸苄酯，1小时加完，继续反应3小时，蒸去二氯甲烷，剩余物倒入水中，析出固体，过滤，用石油醚和乙酸乙酯重结晶，得固体33g，收率为85％。熔点：71～72℃。
实施例2
N-苄氧羰酰基-3-氟-4-甲基苯胺(代号为2b)的合成
方法同实施例1，收率为85％。熔点：75～76℃。
实施例3
N-苄氧羰酰基-3-氯-4-甲基苯胺(代号为2c)的合成
方法同实施例1，收率为86％。熔点：79～80℃。
实施例4
(R)-5-羟甲基3-(4-甲基苯基)-2-噁唑烷酮(代号为3a)的合成
32g(133mmol)化合物2a，溶解在170m1无水四氢呋喃中，冷却至-78℃，N2保护下，缓慢滴加2.51mol/L的69ml丁基锂正己烷溶液，加完后，维持该反应温度1小时，然后在0.5hr内加入22ml(152mmol)(R)-正丁酸缩水甘油酯，加完后自然升到室温，搅拌过夜。用饱和氯化铵溶液萃灭反应，用乙酸乙酯萃取，分出有机层，MgSO4干燥，过滤，蒸去乙酸乙酯，用乙酸乙酯重结晶，得固体17.5g，收率62％。熔点：120～121℃。1HNMR(CDCl3)：δ7.16(d，2H)，7.46(d，2H)，4.69-4.74(m，1H)，4.13(dd，1H，cis)，3.92(m，1H，trans)，3.68-3.72(m，2H)，2.25(s，3H)
实施例5
(R)-5-羟甲基-3-[(3-氟-4-甲基)苯基]-2-噁唑烷酮(代号为3b)的合成
方法同实施例4，收率63％。熔点：124～125℃。1HNMR(CDCl3)：δ7.09-7.16(m，2H)，7.36(dd，1H)，4.71-4.75(m，1H)，3.94-4.01(m，1H，cis)，3.92-3.93(m，1H，trans)，3.73-3.77(m，2H)，2.23(d，3H)，2.56(br，1H)
实施例6
(R)-5-羟甲基-3-[(3-氯-4-甲基)苯基]-2-噁唑烷酮(代号为3c)的合成
方法同实施例4，收率86％。熔点：134～135℃。1HNMR(CDCl3)：δ7.54(s，1H)，7.33(d，1H)，7.19(d，1H)，4.70-4.75(m，1H)，4.02(m，1H，cis)，3.93-3.98(m，1H，trans)，3.73-3.78(m，2H)，2.34(s，3H)，2.61(br，1H)
实施例7
(R)-5-甲磺酰氧甲基-3-(4-甲基苯基)-2-噁唑烷酮(代号为4a)的合成
17g(81mmol)化合物3a溶解在320ml二氯甲烷和28ml吡啶中，室温下滴加18.8g(164mmol)甲磺酰氯，0.5hr加完，再反应3hr。有机相被水洗后，用无水MgSO4干燥，过滤，蒸去二氯甲烷，得固体23.0g，收率98％。熔点：109～110℃。
实施例8
(R)-5-甲磺酰氧甲基-3-[(3-氟-4-甲基)苯基]-2-噁唑烷酮(代号为4b)的合成
方法同实施例7，收率98％。熔点：114～115℃。
实施例9
(R)-5-甲磺酰氧甲基-3-[(3-氯-4-甲基)苯基]-2-噁唑烷酮(代号为4c)的合成
方法同实施例7，收率99％。熔点：120～121℃。
实施例10
(R)-5-叠氮甲基-3-(4-甲基苯基)-2-噁唑烷酮(代号为5a)的合成
23g(81mmol)化合物4a，溶解在247ml的DMF，加入18g(280mmol)NaN3，在80℃下反应3小时，加水溶解过量的NaN3，用乙酸乙酯萃取水层，蒸去乙酸乙酯，剩余液体倒入水中，析出固体，过滤，得白色固体19g，收率93.3％。熔点：45～46℃。
实施例11
(R)-5-叠氮甲基-3-[(3-氟-4-甲基)苯基]-2-噁唑烷酮(代号为5b)的合成
方法同实施例10，收率95％。熔点：46～47℃。
实施例12
(R)-5-叠氮甲基-3-[(3-氯-4-甲基)苯基]-2-噁唑烷酮(代号为5c)的合成
方法同实施例10，收率94％。熔点：46.5～47.5℃。
实施例13
(S)-5-氨甲基-3-(4-甲基苯基)-2-噁唑烷酮(代号为6a)的合成
7.6g(30.65mmol)的化合物5a，溶解在100ml的乙酸乙酯中，加入0.5g 5％的Pd/C催化剂，常温常压下通入氢气，12hr反应完全，过滤除去Pd/C，产物可不经纯化，直接进行下步反应。
实施例14
(S)-5-乙酰氨甲基-3-(4-甲基苯基)-2-噁唑烷酮(代号为7a)的合成
向实施例13获得的化合物6a的乙酸乙酯溶液中，加入2.87ml的吡啶和9.3ml的乙酸酐，加完后再反应0.5hr，水洗涤乙酸乙酯层，MgSO4干燥，过滤，蒸除溶剂，用乙醇和正己烷重结晶，得固体3.3g，收率43.41％。熔点：141～143℃。
实施例15
(S)-5-氨甲基-3-(4-甲基苯基)-2-噁唑烷酮(6a)的盐酸盐的合成
19.0g(82mmol)化合物5a溶解在45ml乙二醇二甲醚，50℃下，滴加10.8g(88mmol)的亚磷酸三甲酯，0.5hr加完，再反应2hr，升温70℃，加入10.5ml 18.5％盐酸，反应2hr，冷却，析出固体，过滤。得到(S)-5-氨甲基-3-(4-甲基苯基)-2-噁唑烷酮(6a)的盐酸盐17.10g，收率86％。熔点：220～222℃。
实施例16
(S)-5-乙酰氨甲基-3-(4-甲基苯基)-2-噁唑烷酮(代号为7a)的合成
将实施例15中获得的6a的盐酸盐17.10g(70.5mmol)，溶解在61ml THF/H2O(5/1)的溶液中，加入10％NaOH溶液15.5ml，再加入乙酸酐8ml，室温搅拌0.5hr。然后用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层经水、Na2CO3溶液、饱和食盐水洗涤、MgSO4干燥、过滤、蒸去乙酸乙酯，得化合物7a 15.74g，收率90％。熔点：140～142℃。
实施例17
(S)-5-氨甲基-3-[(3-氟-4-甲基)苯基]-2-噁唑烷酮(代号为6b)的盐酸盐的合成
20.5g(82mmol)化合物5b溶解在45ml乙二醇二甲醚，50℃下，滴加10.8g(88mmol)的亚磷酸三甲酯，0.5hr加完，再反应2hr，升温到70℃，加入10.5ml 18.5％盐酸，反应2hr，冷却，析出固体，过滤。得到化合物6b的盐酸盐18.17g，收率85％。熔点：245～247℃。1HNMR(D2O)：δ7.39(dd，1H)，7.27(t，1H)，7.15(dd，1H)，4.87-4.94(m，1H)，4.15(m，1H，cis)，3.79(m，1H，trans)，3.18-3.26(m，2H)，2.20(s，3H)
实施例18
(S)-5-乙酰胺甲基-3-[(3-氟-4-甲基)苯基]-2-噁唑烷酮(代号为7b)的合成
化合物6b的盐酸盐18.17g(69.7mmol)(按实施例17操作步骤得到)，溶解在61mlTHF/H2O(5/1)的溶液中，用10％NaOH溶液15.5ml中和，再加入乙酸酐8ml，室温搅拌0.5hr。然后用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层经水、Na2CO3溶液、饱和食盐水洗涤、MgSO4干燥、过滤、蒸去乙酸乙酯，得化合物7b 16.5g，收率89％。熔点；147～148℃。1HNMR(CDCl3)：δ7.52(d，1H)，7.34(dd，1H)，7.13(t，1H)，6.65(bR，1H)，4.74-4.81(m，1H)，4.02(m，1H，cis)，3.77(m，1H，trans)，3.63-3.68(m，2H)，2.01(s，3H)，2.22(s，3H)
实施例19
(S)-5-氨甲基-3-[(3-氯-4-甲基)苯基]-2-噁唑烷酮(代号为6c)的盐酸盐的合成
21.9g(82mmol)的化合物5c溶解在45ml乙二醇二甲醚，50℃下，滴加10.8g(88mmol)的亚磷酸三甲酯，0.5hr加完，再反应2hr，升温到70℃，加入10.5ml 18.5％盐酸，反应2hr，冷却，析出固体，过滤。得到(S)-5-氨甲基-3-[(3-氯-4-甲基)苯基]-2-噁唑烷酮(6c)的盐酸盐20.23g，收率89％。熔点；212～214℃。1HNMR(D2O)：δ7.59(s，1H)，7.41(d，1H)，7.17(d，1H)，5.21-5.23(m，1H)，4.40(m，1H，cis)，3.97(m，1H，trans)，3.56-3.65(m，2H)，2.41(s，3H)
实施例20
(S)-5-乙酰胺甲基-3-[(3-氯-4-甲基)苯基]-2-噁唑烷酮(代号为7c)的合成
将实施例19中获得的固体化合物6c的盐酸盐20.2g(72.98mmol)，溶解在61mlTHF/H2O(5/1)的溶液中，用10％NaOH溶液15.5ml中和，再加入乙酸酐8ml，室温搅拌0.5hr。然后用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层经水、Na2CO3溶液、饱和食盐水洗涤、MgSO4干燥、过滤、蒸去乙酸乙酯，得化合物7c 19.4g，收率94％。熔点：140～141℃。1HNMR(CDCl3)：δ7.52(d，1H)，7.26(dd，1H)，7.35(d，1H)，6.62(br，1H)，4.73-4.78(m，1H)，4.01(m，1H，cis)，3.57(m，1H，trans)，3.60-3.66(m，2H)，2.02(s，3H)，2.31(s，3H)
实施例21
(S)-5-乙酰胺甲基-3-(4-溴甲基苯基)-2-噁唑烷酮(IIIa)的合成
5.00g(20mmol)化合物7a、4.31g(24mmol)的NBS、0.43g偶氮二异丁腈，加入到75ml四氯乙烷，在65℃下，反应3hr，蒸去四氯乙烷，剩余物用二氯甲烷溶解，经水、饱和食盐水洗涤后，用MgSO4干燥，过滤，蒸去二氯甲烷，所得的固体用乙腈重结晶，得白色固体3.42g，收率52％。熔点：153～154℃。1HNMR(CDCl3)：δ7.56(dd，2H)，7.45(dd，2H)，4.79-4.82(m，1H)，4.65(s，2H)，4.21(dd，1H，cis)，3.90(dd，1H，trans)，3.57-3.61(m，2H)，1.92(s，3H)
实施例22
(S)-5-乙酰胺甲基-3-[(3-氟-4-溴甲基)苯基]-2噁唑烷酮(IIIb)
5.33g(20mmol)的化合物7b、4.31g(24mmol)的NBS、0.43g偶氮二异丁腈，加入到75ml四氯乙烷，在65℃下，反应3hr，蒸去四氯乙烷，剩余物用二氯甲烷溶解，经水、饱和食盐水洗涤后，用MgSO4干燥，过滤，蒸去二氯甲烷，所得的固体用乙腈重结晶，得白色固体4.26g，收率61.7％。熔点：173～175℃。
实施例23
(S)-5-乙酰胺甲基-3-[(3-氯-4-溴甲基)苯基]-2噁唑烷酮(IIIc)
5.65g(20mmol)的化合物7c、4.31g(24mmol)的NBS、0.43g偶氮二异丁腈，加入到75ml四氯乙烷，在65℃下，反应3hr，蒸去四氯乙烷，剩余物用二氯甲烷溶解，经水、饱和食盐水洗涤后，用MgSO4干燥，过滤，蒸去二氯甲烷，所得的固体用乙腈重结晶，得白色固体3.83g，收率53％。熔点：170～172℃。
实施例24
N-苄氧羰酰基-4-羟乙基苯胺(代号为9a)的合成
对氨基苯乙醇7.823g(0.057mol)加入到100ml乙酸乙酯中，再加入1N NaOH水溶液110ml，冰水浴冷却到0℃，滴加苄氧羰酰氯9.779ml，约40min滴完。升到室温25℃，再搅拌反应2hr。反应液用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸除乙酸乙酯，得稍带棕黄色的片状固体。将所得粗品用乙酸乙酯/石油醚重结晶，得白色片状固体13.17g，收率88.55％。熔点：121～122℃。1HNMR(CDCl3)：δ7.29-7.46(m，7H)，7.20(d，2H)，6.7(br，1H)，5.24(s，2H)，3.87(t，2H)，2.86(t，2H)
实施例25
N-苄氧羰酰基-3-氟-4-羟乙基苯胺(代号为9b)的合成
2-氟-4-氨基苯乙醇28.5g(183.7mmol)，溶于500ml四氢呋喃中，加入碳酸氢钠20.66g(245.9mmol)，冰水浴冷却到0℃以下，滴加氯甲酸苄酯32.6ml(229.6mmol)，约50分钟加完。慢慢升到室温，继续搅拌反应5小时，加入水100ml，分层，水层用乙酸乙酯萃取，有机相依次用水洗、饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩，所得的粘稠油状物柱层析(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯：1/1)，得固体41g，收率77.2％。熔点75～77℃。1HNMR(CDCl3)：δ7.28-7.40(m，5H)，7.14(t，1H)，6.96(d，1H)，6.66(d，1H)，5.2(s，2H)，3.83(t，2H)，2.86(t，2H)
实施例26
N-苄氧羰酰基-4-[2-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]苯胺(代号为10a)的合成
13.2g(87.6mmol)的叔丁基二甲基氯硅烷，加入到50ml N，N-二甲基甲酰胺中，再加入咪唑5.05g(74.26mmol)，搅拌，冰水浴冷却到0℃，滴加含有化合物9a 15.84g(58.4mmol)的50ml DMF溶液，约50min滴完。将反应液升到室温25℃，再搅拌反应2hr。然后将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，得白色固体。将所得粗品用乙酸乙酯/石油醚重结晶，得白色固体21.58g，收率95.9％。熔点：81～82℃。1HNMR(CDCl3)：δ7.24-7.4(m，7H)，7.13(d，2H)，6.56(s，1H)，5.19(s，2H)，3.77(t，2H)，2.76(t，2H)，0.87(s，9H)，-0.016(s，6H)
实施例27
N-苄氧羰酰基-3-氟-4-[2-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]苯胺(代号为10b)的合成
方法同实施例26，收率99％。熔点：54～56℃。1HNMR(CDCl3)：δ7.11-7.41(m，8H)，5.2(s，1H)，3.78(t，2H)，2.81(t，2H)，0.88(s，9H)，0.002(s，6H)
实施例28
(R)-5-羟甲基-3-(4-叔丁基二甲基硅氧乙苯基)-2-噁唑烷酮(代号为11a)的合成
将化合物10a 91.8g(238mmol)加入四颈烧瓶中，通入N2，加入600ml干燥的四氢呋喃，冷至-78℃，滴加128ml(浓度2.26mol/L)的丁基锂正己烷溶液，然后滴加(R)-正丁酸缩水甘油酯40.7ml(293.6mmol)，再维持-78℃反应1小时，然后缓慢升至室温，反应过夜。加入饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯，分层。水层再用乙酸乙酯萃取1次，合并有机层，用饱和氯化钠洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥。减压蒸除乙酸乙酯，粗品用乙酸乙酯/正己烷重结晶，得白色絮状固体51.4g，收率61.5％。熔点：99～100℃。1HNMR(CDCl3)：δ7.43-7.47(m，2H)，7.21(d，2H)，4.7-4.76(m，1H)，3.79(t，2H)，3.96-4.05(m，3H)，3.75-3.76(m，1H)，2.8(t，2H)，0.88(s，9H)，0.002(s，6H)
实施例29
(R)-5-羟甲基-3-[3-氟-4-[2-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]苯基]-2-噁唑烷酮(代号为11b)的合成
方法同实施例28，收率71.8％，为粘稠油状物。1HNMR(CDCl3)：δ7.37(dd，1H)，7.22(t，1H)，7.14(dd，1H)，4.70-4.75(m，1H)，3.92-4.02(m，3H)，3.78(t，2H)，3.73(m，1H)，2.82(t，2H)，0.88(s，9H)，0.028(s，6H)
实施例30
(R)-5-甲磺酰氧甲基-3-(4-叔丁基二甲基硅氧乙基苯基)-2-噁唑烷酮(代号为12a)的合成
11g(31.3mmol)的化合物11a，加入160ml CH2Cl2中，加入13.2ml三乙胺、催化剂N，N-二甲胺基吡啶0.5g，冰水浴冷至0℃下，滴加4.85ml(62.6mmol)甲磺酰氯，在0℃下反应2hr后，将反应液倒入水中，用二氯甲烷萃取，有机相依次用水洗、10％盐酸洗、饱和氯化钠水溶液洗，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸除溶剂，得橙色油状物8.27g，收率61.5％。1HNMR(CDCl3)：δ7.42(d，2H)，7.22(d，2H)，4.87-4.92(m，1H)，4.39-4.50(m，2H)，4.14(t，1H，cis)，3.93(m，1H，trans)，3.78(t，2H)，3.1(s，3H)，2.79(t，2H)，0.865(s，9H)，0.0(s，6H)
实施例31
(R)-5-甲磺酰氧甲基-3-[3-氟-4-[2-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]苯基]-2-噁唑烷酮(代号为12b)的合成
方法同实施例30，收率90.8％。熔点：87～89℃。1HNMR(CDCl3)：δ7.38(dd，1H)，7.24(d，1H)，7.14(dd，1H)，4.88-4.94(m，1H)，4.12-4.51(dd，2H)，4.14(t，1H，cis)，3.91-3.95(m，1H，trans)，3.81(s，2H)，3.1(s，3H)，2.85(t，2H)，0.87(s，9H)，0.009(s，6H)
实施例32
(R)-5-叠氮甲基-3-(4-叔丁基二甲基硅氧乙苯基)-2-噁唑烷酮(代号为13a)的合成
将62.9g(146.3mmol)的化合物12a溶于500mlDMF中，加入NaN323.78g(365.9mmol)，在50～60℃下搅拌反应至TLC检测无原料。冷却到室温后，加入水500ml，搅拌30分钟，再加水2500ml，乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸干溶剂，得黄色油状物45.4g，收率82.5％。1HNMR(CDCl3)：δ7.44-7.48(m，2H)，7.23-7.28(m，2H)，4.74-4.81(m，1H)，4.1(t，1H，cis)，3.84-3.88(m，1H，trans)，3.82(t，2H)，3.59-3.71(m，2H)，2.83(t，2H)，0.89(s，9H)，0.02(s，6H)
实施例33
(R)-5-叠氮甲基-3-[3-氟-4-[2-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]苯基]-2-噁唑烷酮(代号为13b)的合成
方法同实施例32，得粘稠的油状物(室温下可固化)，收率88.5％。1HNMR(CDCl3)：δ7.37(dd，1H)，7.26(dd，1H)，7.15(dd，1H)，4.75-4.79(m，1H)，4.06(t，1H，cis)，3.81-3.85(m，1H，trans)，3.80(t，2H)，3.58-3.71(dd，2H)，2.84(t，2H)，0.89(s，9H)，0.01(s，6H)
实施例34
(R)-5-氨甲基-3-(4-叔丁基二甲基硅氧乙苯基)-2-噁唑烷酮(代号为14a)的合成
23g(61mmol)的化合物13a(按实施例32中步骤得到)溶于500ml四氢呋喃中，加入10％Pd/C催化剂2.1g，通入氢气，压力为3～4个大气压，反应20小时。过滤除去Pd/C。蒸除溶剂，所得粗品柱层析纯化(洗脱剂：氯仿/甲醇梯度洗脱)，得油状物16g，收率为74.8％。1HNMR(CDCl3)：δ7.42-7.46(m，2H)，7.19-7.21(d，2H)，4.61-4.66(m，1H)，4.02(t，1H，cis)，3.80-3.84(m，1H，trans)，3.78(t，2H)，2.94-3.11(m，2H)，2.79(t，2H)，0.89(s，9H)，0.00(s，6H)
实施例35
(R)-5-氨基-3-(4-羟乙苯基)-2-噁唑烷酮盐酸盐(代号为15a)的合成
10g(28.5mmol)的化合物14a(按实施例34操作步骤得到)溶于200ml四氢呋喃中，冰水浴冷却到0℃以下，向溶液中滴加5N的盐酸7.15ml(35.7mmol)，约20min加完，很快析出白色固体。冰水浴下搅拌反应1hr后，过滤，丙酮洗涤，干燥，得白色固体5.95g，收率76.5％。熔点：249～250℃。1HNMR(D2O)：δ7.50(d，2H)，7.43(d，2H)，5.16-5.19(m，1H)，4.38-4.42(m，1H，cis)，3.95-4.0(m，1H，trans)，3.9(t，2H)，3.49-3.57(m，2H)，2.93(t，2H)
实施例36
(R)-5-氨甲基-3-[3-氟-4-(2-羟基乙基)]苯基]-2-噁唑烷酮盐酸盐(代号为15b)的合成
6g(15.21mmol)的化合物13b溶于干燥的四氢呋喃50ml中，升温到50℃，滴加亚磷酸三甲酯2.84ml(24.06mmol)，约30分钟加完，继续在此温度下反应5.5小时。然后升温到70℃，滴加18.5％的盐酸4ml(19.77mmol)，继续反应3小时，慢慢冷至室温，过滤，四氢呋喃洗涤滤饼，干燥，得白色片状固体3.7g，收率83.7％。熔点：230～232℃。EI-MS(m/z)：254。1HNMR(D2O)：δ7.51-7.57(m，2H)，7.39(dd，1H)，7.46(dd，1H)，5.26-5.32(m，1H)，4.52(t，1H，cis)，4.09(m，1H，trans)，4.00(t，2H)，3.60-3.70(m，2H)，3.07(t，2H)
实施例37
(R)-5-乙酰胺甲基-3-(4-叔丁基二甲基硅氧乙苯基)-2-噁唑烷酮(代号为16a)的合成
0.766g(2.2mmol)的化合物14a(按实施例34操作步骤得到)，溶入18ml四氢呋喃，加入0.572g(5.6mmol)的醋酐、0.472ml(3.36mmol)的三乙胺，搅拌反应1小时。向反应液中加入水5ml，用乙酸乙酯萃取，有机相依次水洗、饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，蒸除溶剂，柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱)，得油状物0.79g(室温下可固化)，收率91％。1HNMR(CDCl3)：δ7.38(d，2H)，7.18(d，2H)，6.11(br，1H)，4.70-4.73(m，1H)，4.02(t，1H，cis)，3.76(t，2H)，3.72-3.77(m，1H，trans)，3.54-3.66(m，2H)，2.76(t，2H)，1.98(s，3H)，0.83(s，9H)，-0.03(s，6H)
实施例38
(S)-5-乙酰胺甲基-3-(4-羟乙基苯基)-2-噁唑烷酮(代号为17a)的合成
方法1
4.8g(17.54mmol)的化合物15a，加入到48ml四氢呋喃和8ml水中，冰水浴冷却0℃以下，滴加17.54ml的1N氢氧化钠水溶液，滴加入乙酸酐2.22ml，搅拌反应1hr。将反应液倒入分液漏斗中，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸干溶剂，得白色固体4.5g，收率为91.9％。收率61.46％。熔点：132～134℃。
方法2
1g(2.55mmol)的化合物16a(按实施例37操作步骤得到)溶入20ml四氢呋喃中，加入0.6g(2.3mmol)的四丁基氟化铵，搅拌反应4小时。蒸除溶剂，所得油状物柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇梯度洗脱)，得固体0.26g，收率36.7％。熔点：132～134℃。1HNMR(丙酮-d6)：δ7.48(d，2H)，7.23(d，2H)，4.75-4.79(m，1H)，4.15(t，1H，cis)，3.81-3.86(m，1H，trans)，3.73(t，2H)，3.55-3.59(m，2H)，2.78(t，2H)，1.92(s，3H)
实施例39
(S)-5-乙酰胺甲基-3-[3-氟-4-(2-羟基乙基)苯基]-2-噁唑烷酮(代号为17b)的合成
0.522g(1.76mmol)的化合物15b(按实施例36操作步骤得到)悬浮于10ml四氢呋喃和2ml水中，室温下滴加0.7ml的10％氢氧化钠水溶液，然后滴加0.374ml(3.96mmol)的醋酐，约20分钟加完。室温下搅拌反应30分钟，反应完全。用乙酸乙酯萃取，有机相依次用饱和碳酸氢钠水溶液洗、水洗、饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥。过滤，蒸干溶剂，得白色粉末状固体0.49g，收率92％。熔点：139～141℃。[α]25 D(c＝0.4，CH3OH)：-23。MS-ESI(M+1)：297。1HNMR(DMSO-d6)：δ8.14(br，1H)，7.42(dd，1H)，7.30(t，1H)，7.2(dd，1H)，4.699-4.735(m，1H)，4.61(m，1H)，4.09(t，1H，cis)，3.73(m，1H，trans)，3.55-3.60(m，2H)，3.41(t，2H)，2.72(t，2H)，1.83(s，3H)
实施例40
(S)-5-乙酰胺甲基-3-[4-(2-甲磺酰氧基乙基)苯基]-2-噁唑烷酮(IIId)的合成
5g(17.97mmol)的化合物17a、吡啶4.6ml(62.9mmol)、N，N-二甲胺基吡啶0.1g，加入100ml二氯甲烷中，冰水浴冷至0℃以下，滴加含2.78ml(35.94mmol)甲磺酰氯的30ml的二氯甲烷溶液，约30分钟加完。慢慢升到室温过夜反应。将反应液倒入水中，用二氯甲烷萃取，有机相依次用水洗、饱和氯化钠洗、1N的盐酸洗、水洗、饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥。过滤，蒸干溶剂，油状物用氯仿/石油醚重结晶，得4.5g白色固体，收率71.4％。熔点：125～127℃。[α]25 D(c＝1，CHCl3)：-7。1HNMR(CDCl3)：δ6.08(br，1H)，7.45-7.49(m，2H)，7.22-7.25(m，2H)，4.72-4.79(m，1H)，4.39(t，2H)，4.04(t，1H，cis)，3.76-3.80(m，1H，trans)，3.67-3.74(m，1H)，3.56-3.63(m，1H)，3.03(t，2H)，2.89(s，3H)
实施例41
(S)-5-乙酰胺甲基-3-[3-氟-4-(2-甲磺酰氧乙基)苯基]-2-噁唑烷酮(IIIe)的合成
6.4g(21.6mmol)的化合物17b、7.6ml(54mmol)的三乙胺，加入90ml二氯甲烷，冰水浴冷却至0℃以下，滴加含甲磺酰氯3.34ml(43.2mmol)的30ml的二氯甲烷溶液，约30分钟加完。在0℃下继续反应2小时。将反应液倒入水中，有机相依次用水洗、0.5N的盐酸洗、水洗、饱和氯化钠洗，再用无水硫酸镁干燥。过滤，蒸干溶剂，所得的油状物用乙醇重结晶，得白色固体6.35g，收率为78.5％。熔点：134～135℃。[α]25 D(c＝1，DMSO)：-23.2。MS-ESI(M+1)：375。1HNMR(CDCl3)：δ8.15(t，1H)，7.48(q，1H)，7.39(t，1H)，7.26(q，1H)，4.7-4.75(m，1H)，4.39(t，2H)，4.12(t，1H，cis)，3.75(q，1H，trans)，3.42(t，1H)，3.1(s，3H)，3.02(t，2H)，1.84(s，3H)
实施例42
(S)-5-乙酰胺甲基-3-[4-[2-(4-甲基苯基)磺酰氧基乙基]苯基]-2-噁唑烷酮(IIIf)的合成
4.4g(15.91mmol)的化合物17a、吡啶7ml(85.84mmol)、N，N-二甲胺基吡啶0.5g，加入88ml二氯甲烷，冰水浴冷却到0℃，开始滴加含3.32g(17.42mmol)对甲苯磺酰氯的25ml的二氯甲烷溶液，约30分钟加完，慢慢升到室温，反应48小时。反应液倒入水中，用二氯甲烷萃取，有机相依次用水洗、1N的盐酸洗、水洗、饱和氯化钠洗，无水硫酸镁干燥。过滤后，蒸除有机溶剂，柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱)，得粘稠的无色油状物4.82g(室温下放置慢慢固化)，收率70.5％。熔点：64～67℃。[α]25 D(c＝1，DMSO)：-14.1。MS-ESI(M+1)：433。1HNMR(CDCl3)：δ7.69(t，2H)，7.38-7.41(m，2H)，7.28(d，2H)，7.11(d，2H)，6.17(br，1H)，4.73-4.77(m，1H)，4.18(t，2H)，4.00-4.05(m，1H，cis)，3.74-3.78(m，1H，trans)，3.66-3.74(m，1H)，3.55-3.62(m，1H)，2.92(t，2H)，2.43(s，3H)，2.0(s，3H)
实施例43
(S)-1-环丙基-6-氟-7-{4-[[4-(5-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-甲基]-哌嗪-1-基}-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(A1)的制备
将0.36g(1.1mmol)的(S)-5-乙酰胺甲基-3-(4-溴甲基苯基)-2-噁唑烷酮(IIIa)、0.39ml(2.75mmol)的三乙胺、0.25g(0.76mmol)的1-环丙基-6-氟-7-哌嗪基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸加入20ml N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，120℃反应3小时，减压蒸除DMF，加入10ml水，洗出固体，过滤，所得粗品用DMF重结晶两次，得固体A10.18g，收率为40％。化合物A1的理化常数及1HNMR数据见表3和表4。
实施例44
(S)-1-乙基-6-氟-7-{4-[[2-氟-4-(5-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-甲基]-哌嗪-1-基}-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(代号为A2)的制备
将0.36g(1.04mmol)(S)-5-乙酰胺甲基-3-(3-氟-4-溴甲基苯基)-2-噁唑烷酮(IIIb)、0.39ml(2.75mmol)的三乙胺、0.22g(0.693mmol)的1-乙基-6-氟-7-(哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸，加入20ml N，N-二甲基甲酰胺中，120℃反应3小时，减压蒸除N，N-二甲基甲酰胺，加入10ml水，洗出固体，过滤，所得粗品用DMF重结晶两次，得固体A20.2g，收率为50％。化合物A2的理化常数及1HNMR数据见表3和表4。
实施例45
(S)-1-环丙基-6，8-二氟-7-{4-[[2-氟-4-(5-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-甲基]-哌嗪-1-基}-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(代号为A3)的制备
将0.36g(1.04mmol)(S)-5-乙酰胺甲基-3-(3-氟-4-溴甲基苯基)-2-噁唑烷酮(IIIb)、0.39ml(2.75mmol)的三乙胺、0.242g(0.693mmol)的1-环丙基-6，8-二氟-7-(哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸，加入20ml N，N-二甲基甲酰胺中，120℃反应3小时，减压蒸除N，N-二甲基甲酰胺，加入10ml水，洗出固体，过滤，所得粗品用DMF重结晶两次，得固体A30.182g，收率为43％。有关化合物A3的理化常数及1HNMR数据见表3和表4。
实施例46
(S)-1-环丙基-6-氟-7-{4-[[2-氟-4-(5-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-甲基]-哌嗪-1-基}-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(代号为A4)的制备
将0.36g(1.04mmol)(S)-5-乙酰胺甲基-3-(3-氟-4-溴甲基苯基)-2-噁唑烷酮(IIIb)、0.39ml(2.75mmol)的三乙胺、0.23g(0.69mmol)的1-环丙基-6-氟-7-(哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸，加入20ml N，N-二甲基甲酰胺中，120℃反应3小时，减压蒸除N，N-二甲基甲酰胺，加入10ml水，洗出固体，过滤，所得粗品用DMF重结晶两次，得固体A40.185g，收率为45％。有关化合物A4的理化常数及1HNMR数据见表3和表4。
实施例47
(S)-1-乙基-6-氟-7-{4-[[2-氯-4-(5-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-甲基]-哌嗪-1-基}-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(代号为A5)的制备
将0.362g(1mmol)(S)-5-乙酰胺甲基-3-(3-氯-4-溴甲基苯基)-2-噁唑烷酮(IIIc)、0.39ml(2.75mmol)的三乙胺、0.214g(0.667mmol)1-乙基-6-氟-7-(哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸，加入20ml N，N-二甲基甲酰胺中，120℃反应3小时，减压蒸除N，N-二甲基甲酰胺，加入10ml水，洗出固体，过滤，所得粗品用DMF重结晶两次，得固体A50.168g，收率为42％。有关化合物A5的理化常数及1HNMR数据见表3和表4。
实施例48
(S)-1-环丙基-6，8-二氟-7-{4-[[2-氯-4-(5-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-甲基]-哌嗪-1-基}-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(代号为A6)的制备
将0.362g(1mmol)(S)-5-乙酰胺甲基-3-(3-氯-4-溴甲基苯基)-2-噁唑烷酮(IIIc)、0.39ml(2.75mmol)的三乙胺、0.233g(0.667mmol)1-环丙基-6，8-二氟-7-(哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸，加入20ml N，N-二甲基甲酰胺中，120℃反应3小时，减压蒸除N，N-二甲基甲酰胺，加入10ml水，洗出固体，过滤，所得粗品用DMF/乙醇重结晶两次，得固体A6 0.172g，收率为41％。有关化合物A6的理化常数及1HNMR数据见表3和表4。
实施例49
(S)-1-环丙基-6-氟-7-{4-[[2-氯-4-(5-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-甲基]-哌嗪-1-基}-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(代号为A7)的制备
将0.362g(1mmol)的化合物IIIc、0.39ml(2.75mmol)的三乙胺、0.221g(0.667mmol)1-环丙基-6-氟-7-(哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸，加入20ml N，N-二甲基甲酰胺中，120℃反应3小时，减压蒸除N，N-二甲基甲酰胺，加入10ml水，洗出固体，过滤，所得粗品用DMF重结晶两次，得固体A70.163g，收率为40％。有关化合物A7的理化常数及1HNMR数据见表3和表4。
实施例50
(S)-1-环丙基-6，8-二氟-7-{3-甲基-4-[[2-氯-4-(5-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-甲基]-哌嗪-1-基}-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(代号为A8)的制备
将0.362g(1mmol)化合物IIIc、0.39ml(2.75mmol)的三乙胺、0.242g(0.667mmol)1-环丙基-6，8-二氟-7-(3-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸，加入20ml N，N-二甲基甲酰胺中，120℃反应3小时，减压蒸除N，N-二甲基甲酰胺，加入10ml水，洗出固体，过滤，所得粗品用DMF/乙醇重结晶两次，得白色固体A8 0.193g，收率为45％。有关化合物A8的理化常数及1HNMR数据见表3和表4。
实施例51
1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-{3-甲基-4-[[2-氯-4-(5-(S)-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-甲基]-哌嗪-1-基}-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(代号为A9)的制备
将0.362g(1mmol)化合物IIIc、0.39ml(2.75mmol)的三乙胺、0.25g(0.667mmol)1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-(3-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸，加入20ml N，N-二甲基甲酰胺中，120℃反应3小时，减压蒸除N，N-二甲基甲酰胺，加入10ml水，洗出固体，过滤，所得粗品柱层析(洗脱剂：氯仿/甲醇)，得固体A9 0.175g，收率为40％。有关化合物A9的理化常数及1HNMR数据见表3和表4。
实施例52
1-乙基-6-氟-7-{4-[2-[4-(5-(S)-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-乙基]-哌嗪-1-基}-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(代号为B1)
将1.98g(5.64mmol)的(S)-5-乙酰胺甲基-3-(2-(4-甲磺酰氧基苯基)乙基)-2-噁唑烷酮(IIId)、1.2ml(8.46mmol)的三乙胺、1g(3.13mmol)的1-乙基-6-氟-7-(哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸，加入20ml乙腈中，回流反应48小时，冷至室温，过滤，所得的粗品用DMF重结晶两次，得目标化合物B1 1g，收率为55.1％。有关化合物B1的理化常数及1HNMR数据见表5和表6。
实施例53
1-环丙基-6-氟-7-{4-[2-[4-(5-(S)-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-乙基]-哌嗪-1-基}-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(代号为B2)的制备
将1.29g(3.62mmol)的化合物IIId、0.763ml(5.43mmol)的三乙胺、0.6g(1.81mmol)的1-环丙基-6-氟-7-(哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸，加入40ml DMF中，85℃反应57小时，冷至室温，过滤，所得的粗品用DMF重结晶，得目标化合物B20.246g，收率为23％。有关化合物B2的理化常数及1HNMR数据见表5和表6。
实施例54
1-乙基-6，8-二氟-7-{4-[2-[4-(5-(S)-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-乙基]-哌嗪-1-基}-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(代号为B3)的制备
将1.38g(3.85mmol)的化合物IIId、1.3ml(9.25mmol)的三乙胺、1g(2.96mmol)的1-乙基-6，8-二氟-7-(哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸，加入54ml乙腈中，回流反应48小时，冷至室温，过滤，所得的粗品用DMF重结晶，得目标化合物B3 0.854g，收率为48.3％。有关化合物B3的理化常数及1HNMR数据见表5和表6。
实施例55
1-乙基-6，8-二氟-7-{3-甲基-4-[2-[4-(5-(S)-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-乙基]-哌嗪-1-基}-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(代号为B4)的制备
将1.22g(3.48mmol)的化合物IIId、1ml(7.1mmol)的三乙胺、0.81g(2.32mmol)的1-乙基-6，8-二氟-7-(3-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸，加入30ml乙腈中，回流反应48小时，冷至室温，过滤，所得的粗品用DMF重结晶，再用乙二醇单甲醚重结晶得目标化合物B4 0.29g，收率为20.6％。有关化合物B4的理化常数及1HNMR数据见表5和表6。
实施例56
6-氟-1-甲基-7-{4-[2-[4-(5-(S)-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-乙基]-哌嗪-1-基}-4-氧代-1H，4H-[1，3]硫氮杂环丁烷[3，2-a]喹啉-3-羧酸(代号为B5)的制备
将1.33g(3.72mmol)的化合物IIId、1.6ml(10mmol)的三乙胺、1g(2.86mmol)的6-氟-1-甲基-7-(哌嗪-1-基)-4-氧代-1H，4H-[1，3]硫氮杂环丁烷[3，2-a]喹啉-3-羧酸，加入25ml乙腈中，回流反应48小时，冷至室温，过滤，所得的粗品用DMF重结晶，得目标化合物B50.5g，收率为28.7％。有关化合物B5的理化常数及1HNMR数据见表5和表6。
实施例57
(S)-9-氟-3-甲基-10-{4-[2-[4-(5-(S)-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-乙基]-哌嗪-1-基}-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸(代号为B6)的制备
将1.55g(4.35mmol)的化合物IIId、1.6ml(11mmol)的三乙胺、1g(2.88mmol)的(S)-9-氟-3-甲基-10-(哌嗪-1-基)-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸，加入90ml乙腈中，回流反应72小时，冷至室温，蒸干溶剂，所得的粗品用柱层析(洗脱剂：氯仿/甲醇)，得目标化合物B60.89g，收率为52.9％。有关化合物B6的理化常数及1HNMR数据见表5和表6。
实施例58
1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-{3-甲基-4-[2-[4-(5-(S)-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-乙基]-哌嗪-1-基}-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(代号为B7)
将0.91g(2.54mmol)的化合物IIId、0.6ml(4.27mmol)的三乙胺、0.53g(1.41mmol)的1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-(3-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸，加入15ml乙腈中，回流反应72小时，冷至室温，蒸干溶剂，所得的粗品用柱层析(洗脱剂：氯仿/甲醇)，得目标化合物B70.05g，收率为5.6％。有关化合物B7的理化常数及1HNMR数据见表5和表6。
实施例59
9-氟-3-甲基-10-{4-[2-[4-(5-(S)-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-乙基]-哌嗪-1-基}-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸(代号为B8)的制备
将1.33g(3.73mmol)的化合物IIId、0.6ml(4.27mmol)的三乙胺、0.98g(2.82mmol)的9-氟-3-甲基-10-(哌嗪-1-基)-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸，加入50ml乙腈中，回流反应72小时，冷至室温，蒸干溶剂，所得的粗品用柱层析(洗脱剂：氯仿/甲醇)，得目标化合物B80.25g，收率为16.2％。有关化合物B8的理化常数及1HNMR数据见表5和表6。
实施例60
9-氟-3-甲基-10-{3-甲基-4-[2-[4-(5-(S)-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-乙基]-哌嗪-1-基}-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸(代号为B9)的制备
将1.33g(3.73mmol)的化合物IIId、0.6ml(4.27mmol)的三乙胺、0.98g(2.82mmol)的9-氟-3-甲基-10-(3-甲基-哌嗪-1-基)-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸，加入65ml乙腈和20mlDMF中，85℃反应72小时，冷至室温，蒸干溶剂，所得的粗品用柱层析(洗脱剂：氯仿/甲醇)，得目标化合物B9 0.07g，收率为4.1％。有关化合物B9的理化常数及1HNMR数据见表5和表6。
实施例61
(S)-9-氟-3-甲基-10-{3-甲基-4-[2-[4-(5-(S)-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-乙基]-哌嗪-1-基}-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸(代号为B10)的制备
将1.32g(3.72mmol)的化合物IIId、0.6ml(4.27mmol)的三乙胺、1g(2.76mmol)的(S)-9-氟-3-甲基-10-(3-甲基-哌嗪-1-基)-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸，加入20ml的N，N-二甲基甲酰胺中，85℃反应72小时，冷至室温，蒸干溶剂，所得的粗品用柱层析(洗脱剂：氯仿/甲醇)，得目标化合物B10 0.094g，收率为5.5％。有关化合物B10的理化常数及1HNMR数据见表5和表6。
实施例62
1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-{4-[2-[4-(5-(S)-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-乙基]-哌嗪-1-基}-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(代号为B11)的制备
将1.5g(4.2mmol)的化合物IIId、1ml(7.11mmol)的三乙胺、1g(2.77mmol)的1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-(哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸，加入75ml乙腈中，回流反应72小时，冷至室温，蒸干溶剂，所得的粗品用柱层析(洗脱剂：氯仿/甲醇)，得目标化合物B11 0.17g，收率为9.9％。有关化合物B11的理化常数及1HNMR数据见表5和表6。
实施例63
1-环丙基-6，8-二氟-7-{3-甲基-4-[2-[4-(5-(S)-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-乙基]-哌嗪-1-基}-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(代号为B12)的制备
将0.51g(1.43mmol)的化合物IIId、0.386ml(2.75mmol)的三乙胺、0.4g(1.1mmol)的1-环丙基-6，8-二氟-7-(3-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸，加入20ml的N，N-二甲基甲酰胺中，85℃反应72小时，冷至室温，蒸干溶剂，所得的粗品用柱层析(洗脱剂：氯仿/甲醇)，得目标化合物B12 0.188g，收率为27.4％。有关化合物B12的理化常数及1HNMR数据见表5和表6。
实施例64
1-乙基-6-氟-7-{4-[2-[2-氟-4-(5-(S)-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-乙基]-哌嗪-1-基}-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(代号为B13)的制备
将0.734g(1.96mmol)的(S)-5-乙酰胺甲基-3-(2-(3-氟-4-甲磺酰氧基苯基)乙基)-2-噁唑烷酮(IIIg)、0.42ml(3mmol)的三乙胺、0.45g(1.5mmol)的1-乙基-6-氟-7-(哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸，加入15ml乙腈中，回流反应72小时，冷至室温，过滤，所得的粗品用DMF重结晶，得目标化合物B13 0.26g，收率为30.9％。有关化合物B13的理化常数及1HNMR数据见表5和表6。
实施例65
1-环丙基-6-氟-7-{4-[2-[2-氟-4-(5-(S)-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-乙基]-哌嗪-1-基}-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(B14)的制备
将1.01g(2.7mmol)的IIIg、0.55ml(3.91mmol)的三乙胺、0.662g(2mmol)的1-环丙基-6-氟-7-(哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸，加入30ml的N，N-二甲基甲酰胺中，85℃反应72小时，冷至室温，蒸除溶剂，所得的粗品用薄层层析法纯化，得目标化合物B14 0.31g，收率为25.6％。有关化合物B14的理化常数及1HNMR数据见表5和表6。
实施例66
9-氟-3-甲基-10-{4-[2-[2-氟-4-(5-(S)-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-乙基]-哌嗪-1-基}-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸(代号为B15)的制备
将0.946g(2.53mmol)的IIIg、0.55ml(3.9lmmol)的三乙胺、0.65g(1.87mmol)的9-氟-3-甲基-10-(哌嗪-1-基)-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸，加入45ml乙腈和25ml的N，N-二甲基甲酰胺中，85℃反应72小时，冷至室温，蒸除溶剂，所得的粗品用薄层层析法纯化，得目标化合物B15 0.11g，收率为9.4％。有关化合物B15的理化常数及1HNMR数据见表5和表6。
实施例67
(S)-9-氟-3-甲基-10-{4-[2-[2-氟-4-(5-(S)-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-乙基]-哌嗪-1-基}-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸(代号为B16)的制备
将0.946g(2.53mmol)的IIIg、0.55ml(3.91mmol)的三乙胺、0.65g(1.87mmol)的(S)-9-氟-3-甲基-10-(哌嗪-1-基)-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸，加入45ml乙腈中，回流反应72小时，冷至室温，蒸除溶剂，所得的粗品用薄层层析法纯化，得目标化合物B16 0.312g，收率为26.7％。有关化合物B16的理化常数及1HNMR数据见表5和表6。
实施例68
1-乙基-6，8-二氟-7-{3-甲基-4-[2-[4-(5-(S)-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-乙基]-哌嗪-1-基}-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(代号为B17)的制备
将0.88g(2.22mmol)的IIIg、0.55ml(3.91mmol)的三乙胺、0.71g(1.71mmol)的1-乙基-6，8-二氟-7-(3-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸，加入45ml乙腈和25ml的N，N-二甲基甲酰胺中，85℃反应120小时，冷至室温，蒸除溶剂，所得的粗品用薄层层析法纯化，得目标化合物B170.086g，收率为6.8％。有关化合物B17的理化常数及1HNMR数据见表5和表6。
实施例69
6-氟-1-甲基-7-{4-[2-[2-氟-4-(5-(S)-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-乙基]-哌嗪-1-基}-4-氧代-1H，4H-[1，3]硫氮杂环丁烷[3，2-a]喹啉-3-羧酸(代号为B18)
将0.78g(2.08mmol)的化合物IIIg、0.55ml(3.91mmol)的三乙胺、0.56g(1.6mmol)的6-氟-1-甲基-7-(哌嗪-1-基)-4-氧代-1H，4H-[1，3]硫氮杂环丁烷[3，2-a]喹啉-3-羧酸，加入10ml乙腈和20ml的N，N-二甲基甲酰胺中，85℃反应72小时，冷至室温，蒸除溶剂，所得的粗品用薄层层析法纯化，得目标化合物B180.37g，收率为36.8％。有关化合物B18的理化常数及1HNMR数据见表5和表6。
实施例70
1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-{3-甲基-4-[2-[4-(5-(S)-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-乙基]-哌嗪-1-基}-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(代号为B19)的制备
将0.84g(2.25mmol)的IIIg、0.55ml(3.91mmol)的三乙胺、0.65g(1.73mmol)的1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-(3-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸，加入25ml乙腈中，回流反应100小时，冷至室温，蒸除溶剂，所得的粗品用薄层层析法纯化，得目标化合物B190.242g，收率为21.4％。有关化合物B19的理化常数及1HNMR数据见表5和表6。
实施例71
1-乙基-6，8-二氟-7-{4-[2-[2-氟-4-(5-(S)-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-乙基]-哌嗪-1-基}-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(代号为B20)的制备
将0.71g(1.9mmol)的IIIg、0.55ml(3.91mmol)的三乙胺、0.45g(1.45mmol)的1-乙基-6，8-二氟-7-(哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸，加入20ml乙腈中，回流反应72小时，冷至室温，蒸除溶剂，所得的粗品用薄层层析法纯化，得目标化合物B200.095g，收率为11.6％。化合物B20的理化常数及1HNMR数据见表5和表6。
实施例72
1-乙基-6-氟-7-{4-[2-[2-氟-4-(5-(S)-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-乙基]-哌嗪-1-基}-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸盐酸盐的制备
247mg(0.413mmol)的化合物B13，加入75ml乙二醇单甲醚，回流溶解，再加入0.066ml浓盐酸，搅拌下慢慢冷至室温，冷藏过夜。减压蒸除溶剂后，用50％乙醇重结晶，得白色固体109g，收率为41.6％，熔点：213～216℃。元素分析：C30H34ClF2N5O6，计算值(％)Cl 5.59，实测值(％)Cl 5.67。
实施例73
片剂：(重量份)
实施例45的化合物1份，聚乙烯吡咯烷酮1份，淀粉5份，碳酸钙0.5份，按照本领域常规的方法制备成为片剂。
实施例74
注射剂：(重量份)
实施例72的化合物1份，注射用水10份，按照本领域常规的方法制备成为注射剂。

Claims (14)

1.一种新型的氟喹诺酮-噁唑烷酮衍生物，其特征在于，所述的氟喹诺酮-噁唑烷酮衍生物为具有如下结构通式I的化合物：
Figure A2005100303550002C1
式中：
R1代表C1～C4烷基、C3～C6环烷基或C1～C4卤代烷基；
R2代表H、C1～C4烷基或者R1和R2一起形成以下结构的桥：
Figure A2005100303550002C2
式中：X＝S，O或CH2；
R3代表H、卤素、C1～C4烷氧基、或者R1和R3一起形成以下结构的桥：
式中：X＝S，O或CH2；
R4为H或C1～C4烷基；
n＝1或2；
R5为H或卤素。
2.根据权利要求1所述的氟喹诺酮-噁唑烷酮衍生物，其特征在于，卤素为F或Cl。
3.根据权利要求1所述的氟喹诺酮-噁唑烷酮衍生物或其盐，其特征在于，R1为乙基、环丙基、2-氟乙基、苯基或二氟苯基，或者R1和R3一起形成以下结构的桥
Figure A2005100303550002C4
或者R1和R2一起形成以下结构的桥
Figure A2005100303550002C5
R2为H；
R3为H、氟或甲氧基；
R4为H或甲基；
R5为氢、氟或氯。
4.根据权利要求1所述的氟喹诺酮-噁唑烷酮衍生物，其特征在于，为具有如下结构通式之一的化合物：
Figure A2005100303550003C1
式中R1、R2、R3、R4、R5的定义如权利要求1、2或3所述。
5.根据权利要求1所述的氟喹诺酮-噁唑烷酮衍生物，其特征在于，所述的氟喹诺酮-噁唑烷酮衍生物为：
(S)-1-环丙基-6-氟-7-{4-[[4-(5-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-甲基]-哌嗪-1-基}-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(代号为A1)、
(S)-1-乙基-6-氟-7-{4-[[2-氟-4-(5-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-甲基]-哌嗪-1-基}-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(代号为A2)、
(S)-1-环丙基-6，8-二氟-7-{4-[[2-氟-4-(5-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-甲基]-哌嗪-1-基}-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(代号为A3)、
(S)-1-环丙基-6-氟-7-{4-[[2-氟-4-(5-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-甲基]-哌嗪-1-基}-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(代号为A4)、
(S)-1-乙基-6-氟-7-{4-[[2-氯-4-(5-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-甲基]-哌嗪-1-基}-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(代号为A5)、
(S)-1-环丙基-6，8-二氟-7-{4-[[2-氯-4-(5-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-甲基]-哌嗪-1-基}-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(代号为A6)、
(S)-1-环丙基-6-氟-7-{4-[[2-氯-4-(5-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-甲基]-哌嗪-1-基}-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(代号为A7)、
(S)-1-环丙基-6，8-二氟-7-{3-甲基-4-[[2-氯-4-(5-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-甲基]-哌嗪-1-基}-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(代号为A8)、
1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-{3-甲基-4-[[2-氯-4-(5-(S)-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-甲基]-哌嗪-1-基}-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(代号为A9)、
1-乙基-6-氟-7-{4-[2-[4-(5-(S)-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-乙基]-哌嗪-1-基}-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(代号为B1)、
1-环丙基-6-氟-7-{4-[2-[4-(5-(S)-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-乙基]-哌嗪-1-基}-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(代号为B2)、
1-乙基-6，8-二氟-7-{4-[2-[4-(5-(S)-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-乙基]-哌嗪-1-基}-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(代号为B3)、
1-乙基-6，8-二氟-7-{3-甲基-4-[2-[4-(5-(S)-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-乙基]-哌嗪-1-基}-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(代号为B4)、
6-氟-1-甲基-7-{4-[2-[4-(5-(S)-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-乙基]-哌嗪-1-基}-4-氧代-1H，4H-[1，3]硫氮杂环丁烷[3，2-a]喹啉-3-羧酸(代号为B5)、
9-氟-3-(S)-甲基-10-{4-[2-[4-(5-(S)-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-乙基]-哌嗪-1-基}-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸(代号为B6)
1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-{3-甲基-4-[2-[4-(5-(S)-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-乙基]-哌嗪-1-基}-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(代号为B7)、
9-氟-3-甲基-10-{4-[2-[4-(5-(S)-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-乙基]-哌嗪-1-基}-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸(代号为B8)、
9-氟-3-甲基-10-{3-甲基-4-[2-[4-(5-(S)-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-乙基]-哌嗪-1-基}-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸(代号为B9)、
9-氟-3-(S)-甲基-10-{3-甲基-4-[2-[4-(5-(S)-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-乙基]-哌嗪-1-基}-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸(代号为B10)、
1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-{4-[2-[4-(5-(S)-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-乙基]-哌嗪-1-基}-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(代号为B11)、
1-环丙基-6，8-二氟-7-{3-甲基-4-[2-[4-(5-(S)-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-乙基]-哌嗪-1-基}-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(代号为B12)、
1-乙基-6-氟-7-{4-[2-[2-氟-4-(5-(S)-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-乙基]-哌嗪-1-基}-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(代号为B13)、
1-环丙基-6-氟-7-{4-[2-[2-氟-4-(5-(S)-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-乙基]-哌嗪-1-基}-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(代号为B14)、
9-氟-3-甲基-10-{4-[2-[2-氟-4-(5-(S)-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-乙基]-哌嗪-1-基}-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸(代号为B15)、
9-氟-3-(S)-甲基-10-{4-[2-[2-氟-4-(5-(S)-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-乙基]-哌嗪-1-基}-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸(代号为B16)、
1-乙基-6，8-二氟-7-{3-甲基-4-[2-[4-(5-(S)-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-乙基]-哌嗪-1-基}-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(代号为B17)、
6-氟-1-甲基-7-{4-[2-[2-氟-4-(5-(S)-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-乙基]-哌嗪-1-基}-4-氧代-1H，4H-[1，3]硫氮杂环丁烷[3，2-a]喹啉-3-羧酸(代号为B18)、
1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-{3-甲基-4-[2-[4-(5-(S)-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-乙基]-哌嗪-1-基}-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(代号为B19)或
1-乙基-6，8-二氟-7-{4-[2-[2-氟-4-(5-(S)-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-乙基]-哌嗪-1-基}-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(代号为B20)。
6.一种权利要求1～5任一项所述的衍生物其药学上可接受的盐、溶剂化物、光学异构体或其多晶型物。
7.一种含有治疗有效量的权利要求1～5任一项所述的衍生物和药学上可接受的载体组成的组合物。
8.一种含有治疗有效量的权利要求6所述的盐、溶剂化物、光学异构体或其多晶型物和药学上可接受的载体组成的组合物。
9.根据权利要求6所述的衍生物其药学上可接受的盐、溶剂化物、光学异构体或其多晶型物，其特征在于，药学上可接受的溶剂化物为水合物或C1～C4醇或其它有机溶媒的溶剂化物。
10.根据权利要求6所述的衍生物其药学上可接受的盐、溶剂化物、光学异构体或其多晶型物，其特征在于，药学上可接受的盐包括与碱金属形成的盐或与酸形成的盐。
11.根据权利要求10所述的衍生物其药学上可接受的盐、溶剂化物、光学异构体或其多晶型物，其特征在于，药学上可接受的盐包括钠、钾、钙或镁无机碱的盐，与盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸或磷酸无机酸的盐，与甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸或甲磺酸等有机酸或天冬氨酸、谷氨酸酸性氨基酸的酸加成盐。
12.根据权利要求1所述的氟喹诺酮-噁唑烷酮衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
将通式II的化合物与通式III的化合物在有机溶剂，碱的催化作用下反应，反应温度为0～200℃，反应时间为24～120小时，投料摩尔比为II∶III＝1∶1～1∶10，反应。
Figure A2005100303550006C1
Y为离去基团，例如卤素原子(如Cl、Br、I)、芳基磺酰氧基、或烷基磺酰氧基等
而R1、R2、R3、R4、R5的定义如前所述。
13.根据权利要求12所述的方法，其特征在于，溶剂选自四氢呋喃、吡啶、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或二甲亚砜中的一种或其混合物。
14.权利要求1～5任一项所述的氟喹诺酮-噁唑烷酮衍生物在制备治疗细菌感染性疾病药物中的应用。
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