具体实施方式
作为上述通式(I)表示的喹诺酮羧酸衍生物,可列举1-环丙基-7-[(3S,4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸、1-环丙基-7-[(3S,4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸、1-环丙基-7-[(3S,4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-8-二氟甲氧基-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸、1-环丙基-7-[(3S,4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-8-二氟甲氧基-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸、1-环丙基-7-(反式-3-环丙基氨基甲基-4-甲基-1-吡咯烷基-6-氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸、1-环丙基-7-(反式-3-环丙基氨基甲基-4-三氟甲基-1-吡咯烷基-6-氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸、1-环丙基-7-[(3S,4R)-3-环丙基氨基甲基-4-甲基-1-吡咯烷基]-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸、1-环丙基-7-[(3R,4S)-3-环丙基氨基甲基-4-甲基-1-吡咯烷基]-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸、1-环丙基-7-[(3S,4R)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸、1-环丙基-7-[(3S,4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1,4-二氢-8-甲基-4-氧代-3-喹啉羧酸、7-[(3S,4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟环丙基]-1,4-二氢-4-氧代-8-甲氧基-3-喹啉羧酸、7-[(3S,4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟环丙基]-8-二氟甲氧基-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸、7-[(3S,4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟环丙基]-1,4-二氢-4-氧代-8-甲基-3-喹啉羧酸、7-[(3S,4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-1-[(1R,2S)-2-氟环丙基]-1,4-二氢-4-氧代-8-甲氧基-3-喹啉羧酸、7-[(3S,4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-1-乙基-6-氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸、7-[(3S,4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1-(2-氟乙基)-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸、1-环丙基-7-[(3S,4R)-3-环丙基氨基甲基-4-甲基-1-吡咯烷基]-6-氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸、1-环丙基-7-[(3S,4S)-3-环丙基氨基甲基-4-甲基-1-吡咯烷基]-6-氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸、1-环丙基-7-[(3R,4S)-3-环丙基氨基甲基-4-甲基-1-吡咯烷基]-6-氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸、1-环丙基-7-[(3R,4R)-3-环丙基氨基甲基-4-甲基-1-吡咯烷基]-6-氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸、7-[(3S,4R)-3-环丙基氨基甲基-4-甲基-1-吡咯烷基]-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟环丙基]-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸、7-[(3S,4S)-3-环丙基氨基甲基-4-甲基-1-吡咯烷基]-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟环丙基]-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸、7-[(3S,4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-1-乙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸、7-[(3S,4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-1-乙基-6,8-二氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸、7-[(3S,4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1-(2-氟乙基)-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸、7-[(3S,4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6,8-二氟-1-(2-氟乙基)-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸、7-[(3S,4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1-(2,4-二氟苯基)-1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-羧酸、7-[(3S,4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1-(2,4-二氟苯基)-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸、1-环丙基-7-[(3S,4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-羧酸、1-环丙基-7-[(3S,4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸、1-环丙基-7-[(3S,4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6,8-二氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸、8-氯-1-环丙基-7-[(3S,4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸、7-[(3S,4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟环丙基]-1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-羧酸、7-[(3S,4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟环丙基]-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸、7-[(3S,4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6,8-二氟-1-[(1R,2S)-2-氟环丙基]-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸、8-氯-7-[(3S,4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟环丙基]-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸、5-氨基-1-环丙基-7-[(3S,4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸、5-氨基-1-环丙基-7-[(3S,4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1,4-二氢-8-甲基-4-氧代-3-喹啉羧酸、5-氨基-7-[(3S,4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟环丙基]-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸、5-氨基-7-[(3S,4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟环丙基]-1,4-二氢-8-甲基-4-氧代-3-喹啉羧酸、7-[(3S,4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1,4-二氢-1-(1,1-二甲基乙基)-4-氧代-1,8-萘啶-3-羧酸、7-[(3S,4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1,4-二氢-1-(1,1-二甲基乙基)-4-氧代-3-喹啉羧酸、7-[(3S,4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6,8-二氟-1,4-二氢-1-(1,1-二甲基乙基)-4-氧代-3-喹啉羧酸及其盐以及水合物等。
以下所示为上述通式(I)表示的本发明化合物制备方法的一个实施方式。
本发明的化合物可以通过例如下述方法制备:
使通式(II)
[化2]
[式中,R1、R3、R4和A与通式(I)中相同,R7为氟、氯、溴或碘等卤原子,R8为氢原子、碳原子数1~6的烷基、苄基或通式(III)
[化3]
(式中,R9和R10相同或不同,为氟原子或低级烷基羰氧基)]表示的化合物与通式(IV)
[化4]
(式中,R5和R6与通式(I)中相同,R11为氢原子或叔丁氧羰基等氮原子的保护基)表示的化合物或其酸加成盐反应,然后,如有必要除去硼螯合物、酯或氮原子的保护基。
通式(II)和通式(IV)表示的化合物的反应在脱酸剂(脱酸剤)的存在下,在无溶剂或醇类、乙腈、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、二烷、苯、甲苯等溶剂中进行。作为脱酸剂,可以使用碱金属或碱土金属碳酸盐或碳酸氢盐,或三乙胺、二氮杂二环-7-十一碳烯、吡啶等有机碱性物质等。反应温度通常为室温至200℃的范围,优选25℃~150℃的范围。反应时间为30分钟至48小时,通常在30分钟至15小时结束。
通式(I)所表示的化合物根据需要可根据常规方法转变为其盐。作为盐可列举与盐酸、硫酸、磷酸等无机酸的盐、与甲磺酸、乳酸、草酸、乙酸等有机酸的盐、或钠、钾、镁、钙、铝、铈、铬、钴、铜、铁、锌、铂、银等的盐。
此外,本发明的化合物用于人或动物时,可利用以往药学领域公知的剂型和途径。例如可以散剂、片剂、胶囊剂、软膏、注射剂、糖浆、溶液、滴眼剂、栓剂等形式口服或非口服使用。
本发明的化合物及其盐因有2个或2个以上的手性碳,可存在多种光学异构体,本发明包括所有这些光学异构体或非对映异构体,另外,还包括它们的任意比例的混合物或外消旋体。
实施例
以下根据实施例详细说明本发明化合物的试验例及其制备方法。
<参考例1>
反式-3-环丙基氨基甲基-4-甲基吡咯烷的合成
第一步:
将反式-1-苄基-4-甲基-3-吡咯烷羧酸(4.04g)溶解于二氯甲烷(50ml)中,加入1,1-羰基二-1H-咪唑(3.58g),在室温下搅拌1小时。在冰水冷却下向该反应液滴加环丙基胺(1.53ml)的二氯甲烷(15ml)溶液,然后在室温下搅拌3小时。将该反应液水洗,用无水硫酸钠干燥后,减压浓缩。使残渣在己烷-二异丙基醚混合液中结晶,滤取析出的结晶。将滤取的结晶用己烷-二异丙基醚混合液洗涤后,减压干燥,得到反式-1-苄基-N-环丙基-4-甲基-3-吡咯烷甲酰胺(4.07g)的白色结晶。
熔点:81~83℃
MS(EI)m/z:258(M+).
第二步:
将反式-1-苄基-N-环丙基-4-甲基-3-吡咯烷甲酰胺(3.80g)悬浮于无水四氢呋喃(85mL)中,加入1M硼烷·四氢呋喃配位化合物的四氢呋喃溶液(58.8mL)后,加热回流8小时。向该反应液中加入2mol/L的氢氧化钠水溶液(35mL),加热回流4小时。将该反应液减压浓缩,残渣用甲苯(2×100mL)提取。合并甲苯层,水洗,用无水硫酸钠干燥,减压浓缩。残渣用二氯甲烷(50mL)溶解,加入二叔丁基二碳酸酯(3.53g),在室温下搅拌4小时。将该反应液减压浓缩,残渣用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯=4∶1→1∶1)纯化,得到无色油状的反式-1-苄基-3-[[(N-叔丁氧基羰基-N-环丙基)氨基]甲基]-4-甲基吡咯烷(3.07g)。
MS(FAB+)m/z:345(MH+).
HRMS(FAB+)C21H33N2O2(MH+)
计算值:345.2542
实测值:345.2505
第三步:
将反式-1-苄基-3-[[(N-叔丁氧基羰基-N-环丙基)氨基]甲基]-4-甲基吡咯烷(3.00g)溶解于乙醇(50mL)中,加入7.5%钯碳(300mg),在3.9×105Pa氢气压下,在室温下搅拌6小时。滤去反应液中的催化剂,将滤去的催化剂用乙醇洗涤。合并滤液和洗涤液,将残渣减压干燥,得到淡褐色油状的反式-3-[[(N-叔丁氧基羰基-N-环丙基)氨基]甲基]-4-甲基吡咯烷(2.12g)。
MS(FAB+)m/z:255(MH+)
HRMS(FAB+)C14H27N2O2(MH+)
计算值:255.2073
实测值:255.2079
第四步:
将反式-3-[[(N-叔丁氧基羰基-N-环丙基)氨基]甲基]-4-甲基吡咯烷(2.07g)溶解于二氯甲烷(10mL)中,在冰水冷却下加入三氟醋酸(5mL),在室温下搅拌2小时。减压浓缩反应液,将残渣溶解于四氢呋喃(6mL)中,在室温下放置13小时。滤取析出的结晶,用四氢呋喃洗涤后,减压干燥,得到反式-3-环丙基氨基甲基-4-甲基吡咯烷三氟醋酸盐2.47g。将该盐(2.37g)溶解于水(5mL)中,用20%氢氧化钠水溶液调至pH 14后,用乙醚(2×50mL)萃取。合并乙醚层,用无水硫酸钠干燥后,减压浓缩。残渣通过减压蒸馏纯化,得到反式-3-环丙基氨基甲基-4-甲基吡咯烷(660mg)。
1H NMR(CDCl3):δ0.30-0.37(m,2H),0.41-0.45(m,2H),1.04(d,J=6.3Hz,3H),1.66-1.76(m,4H),2.08-2.13(m,1H),2.46(dd,J=7.3Hz,10.7Hz,1H),2.57(dd,J=8.3Hz,11.7Hz,1H),2.63(dd,J=6.3Hz,10.7Hz,1H),2.80(dd,J=5.4Hz,11.7Hz,1H),3.10(dd,J=6.8Hz,10.7Hz,1H),3.14(dd,J=7.3Hz,10.7Hz,1H).
元素分析值(%):C9H18N2·2CF3COOH
计算值:C;40.84,H;5.27,N;7.33
实测值:C;40.90,H;5.47,N;7.37
<参考例2>
(3R,4R)-3-环丙基氨基甲基-4-甲基吡咯烷的合成
第一步:
将(3R,4R)-1-苄基-4-甲基-3-吡咯烷羧酸(6.27g)悬浮于二氯甲烷(250mL)中,加入环丙胺(1.76ml),接着加入盐酸1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(12.2g),在室温搅拌4小时。用水洗涤反应液,用无水硫酸钠干燥后,减压浓缩。残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶甲醇=10∶1)纯化,得到(3R,4R)-1-苄基-N-环丙基-4-甲基-3-吡咯烷甲酰胺(3.32g)的白色结晶。
MS(EI)m/z:258(M+).
元素分析值(%):C16H22N2O
计算值:C;74.38,H;8.58,N;10.84
实测值:C;74.46,H;8.67,N;10.72
第二步:
用(3R,4R)-1-苄基-N-环丙基-4-甲基-3-吡咯烷甲酰胺(5.52g),进行与参考例1的第二步同样的反应,得到淡褐色油状的(3R,4R)-1-苄基-3-[[(N-叔丁氧羰基-N-环丙基)氨基]甲基]-4-甲基吡咯烷(4.16g)。
MS(FAB+)m/z:345(MH+)
HRMS(FAB+)C21H33N2O2(MH+)
计算值:345.2542
实测值:345.2585.
第三步:
用(3R,4R)-1-苄基-3-[[(N-叔丁氧基羰基-N-环丙基)氨基]甲基]-4-甲基吡咯烷(4.00g),进行与参考例1的第三步同样的反应,得到(3R,4R)-3-[[(N-叔丁氧基羰基-N-环丙基)氨基]甲基]-4-甲基吡咯烷(2.88g)。
MS(FAB+)m/z:255(MH+).
HRMS(FAB+)C14H27N2O2(MH+)
计算值:255.2073
实测值:255.2070.
第四步:
用(3R,4R)-3-[[(N-叔丁氧基羰基-N-环丙基)氨基]甲基]-4-甲基吡咯烷(2.78g),进行与参考例1的第四步同样的反应,得到(3R,4R)-3-环丙基氨基甲基-4-甲基吡咯烷(730mg)。
比旋光度:+74.6°(c=0.648,甲醇)
元素分析值(%):C9H18N2·2CF3COOH
计算值:C;40.84,H;5.27,N;7.33
实测值:C;40.73,H;5.26,N;7.36.
<参考例3>
(3S,4S)-3-环丙基氨基甲基-4-甲基吡咯烷的合成
第一步:
用(3S,4S)-1-苄基-4-甲基-3-吡咯烷羧酸(14.5g),进行与参考例2的第一步同样的反应,得到(3S,4S)-1-苄基-N-环丙基-4-甲基-3-吡咯烷甲酰胺(6.33g)的淡褐色结晶。
MS(EI)m/z:258(M+)
元素分析值(%):C16H22N2O
计算值:C;74.38,H;8.58,N;10.84
实测值:C;74.64,H;8.66,N;10.71.
第二步:
用(3S,4S)-1-苄基-N-环丙基-4-甲基-3-吡咯烷甲酰胺(6.13g),进行与参考例1的第二步同样的反应,得到淡褐色油状的(3S,4S)-1-苄基-3-[[(N-叔丁氧基羰基-N-环丙基)氨基]甲基]-4-甲基吡咯烷(4.67g)。
MS(FAB+)m/z:345(MH+).
HRMS(FAB+)C21H33N2O2(MH+)
计算值:345.2542
实测值:345.2547
第三步:
用(3S,4S)-1-苄基-3-[[(N-叔丁氧基羰基-N-环丙基)氨基]甲基]-4-甲基吡咯烷(4.47g),进行与参考例1的第三步同样的反应,得到(3S,4S)-3-[[(N-叔丁氧基羰基-N-环丙基)氨基]甲基]-4-甲基吡咯烷(3.05g)。
MS(FAB+)m/z:255(MH+)
HRMS(FAB+)C14H27N2O2(MH+)
计算值:255.2073
实测值:255.2075.
第四步:
用(3S,4S)-3-[[(N-叔丁氧基羰基-N-环丙基)氨基]甲基]-4-甲基吡咯烷(2.85g),进行与参考例1的第四步同样的反应,得到(3S,4S)-3-环丙基氨基甲基-4-甲基吡咯烷(1.21g)。
比旋光度:-74.5°(c=0.62,甲醇).
元素分析值(%):C9H18N2·2CF3COOH
计算值:C;40.84,H;5.27,N;7.33
实测值:C;40.80,H;5.18,N;7.39.
<参考例4>
顺式-3-环丙基氨基甲基-4-甲基吡咯烷的合成
第一步:
将顺式-1-苄基-3-羟基-4-甲基吡咯烷(6.81g)溶解于二氯甲烷(70mL)中,边在干冰-丙酮浴上冷却边加入三乙胺(5.21mL),然后滴加甲磺酰氯(2.89mL),再搅拌1小时。向反应液中加入水(50mL),恢复至室温后,分取二氯甲烷层,水层用二氯甲烷萃取。合并二氯甲烷层,水洗,用无水硫酸钠干燥后减压浓缩。将残渣溶解于乙腈(180mL)中,加入氰基四丁基铵(23.9g),加热回流7小时。减压浓缩反应液,将残渣溶解于乙酸乙酯(300mL)中。水洗该溶液,用无水硫酸钠干燥后减压浓缩。残渣用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯=1∶1)纯化,得到褐色油状的顺式-1-苄基-4-甲基-3-吡咯烷甲腈(4.61g)。
IR(
neat):2240,1496,1454cm-1.
MS(EI)m/z:200(M+).
第二步:
将氢化锂铝(80%,3.89g)悬浮于乙醚(90mL)中,在冰水冷却下滴加顺式-1-苄基-4-甲基-3-吡咯烷甲腈(4.11g)的乙醚(25ml)溶液,然后在室温下搅拌1小时。在冰水冷却下向反应液中小心滴入饱和碳酸氢钠水溶液(8mL)。将反应混合物用乙醚(100mL)稀释后,立即滤去不溶物,将不溶物用乙醚洗涤。合并滤液和洗涤液并减压浓缩,残渣用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯=1∶1→乙酸乙酯∶甲醇=10∶1)纯化,得到淡黄色油状的顺式-1-苄基-4-甲基-3-氨基甲基吡咯烷(2.35g)。
1H NMR(CDCl3):δ0.94(d,J=7.3Hz,3H),1.09-1.66(br,2H),2.03(dd,J=7.3Hz,9.3Hz,1H),2.11-2.26(m,2H),2.31-2.42(m,1H),2.58(dd,J=8.3Hz,12.2Hz,1H),2.82(dd,J=5.9Hz,12.2Hz,1H),2.96-3.02(m,2H),3.60(s,2H),7.21-7.35(m,5H).
第三步:
将顺式-1-苄基-4-甲基-3-氨基甲基吡咯烷(1000mg)溶解于甲醇(10mL)中,在冰水冷却下滴加苯甲醛(0.50mL),在室温下搅拌1小时。向反应液中加入氰基硼氢化钠(184mg),在室温下搅拌1.5小时,然后立即追加氰基硼氢化钠(123mg),再搅拌5.5小时。向反应液中加入2mol/L的氢氧化钠水溶液(5mL),加热回流2小时。减压浓缩反应液,残渣用甲苯(2×30mL)提取。合并甲苯层,水洗,用无水硫酸钠干燥后减压浓缩。残渣用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯=4∶1)纯化,得到淡黄色油状的顺式-1-苄基-3-苄基氨基甲基-4-甲基吡咯烷(690mg)。
MS(EI)m/z:294(M+).
HRMS(EI)C20H26N2(M+)
计算值:294.2096
实测值:294.2110.
第四步:
将顺式-1-苄基-3-苄基氨基甲基-4-甲基吡咯烷(680mg)溶解于甲醇(7mL)中,加入分子筛3A(700mg)、乙酸(1.32mL)、[1-(乙氧基环丙基)氧基]三甲基硅烷((1.85mL)和氰基硼氢化钠(435mg),加热回流4小时。滤去反应液中的不溶物,不溶物用甲醇洗涤后,合并滤液和洗涤液并减压浓缩。向残渣中加水(5mL),用2mol/L的氢氧化钠水溶液调至碱性后,用甲苯(2×50mL)萃取。合并甲苯层,水洗,用无水硫酸钠干燥后减压浓缩。残渣用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯=4∶1)纯化,得到无色油状的顺式-1-苄基-3-(N-苄基-N-环丙基)氨基甲基-4-甲基吡咯烷(648mg)。
MS(EI)m/z:334(M+).
HRMS(EI)C23H30N2(M+)
计算值:334.2409
实测值:334.2403.
第五步:
将顺式-1-苄基-3-(N-苄基-N-环丙基)氨基甲基-4-甲基吡咯烷(640mg)溶解于乙醇(10mL)中,加入10%钯碳(500mg)和氯仿(0.77mL),在3.9×105Pa的氢气压下,在50℃搅拌7小时。滤去反应液中的催化剂,将滤去的催化剂用乙醇洗涤,然后合并滤液和洗涤液并减压浓缩。向残渣中加入水(2mL),用2mol/L的氢氧化钠水溶液调至碱性,加入氯化钠进行盐析后,用乙醚(2×25ml)萃取。合并乙醚层,用无水硫酸钠干燥后减压浓缩。残渣用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯=4∶1→二氯甲烷∶甲醇=10∶1)纯化,得到淡褐色油状的顺式-3-环丙基氨基甲基-4-甲基吡咯烷(124mg)。
MS(CI+)m/z:155(MH+).
HRMS(CI+)C9H19N2(MH+)
计算值:155.1548
实测值:155.1553.
<参考例5>
(3R,4S)-3-环丙基氨基甲基-4-甲基吡咯烷的合成
第一步:
将(3R,4S)-1-苄基-3-羟基-4-甲基吡咯烷(4.00g)溶解于二氯甲烷(40mL)中,边在干冰-丙酮浴上冷却边加入三乙胺(3.06mL),然后,滴加甲磺酰氯(1.70mL),再搅拌1小时。向反应液中加入水(40mL),恢复至室温后,分取二氯甲烷层,水层用二氯甲烷(40mL)萃取。合并二氯甲烷层,水洗,用无水硫酸钠干燥后减压浓缩。将残渣溶解于N,N-二甲基甲酰胺(120mL)中,加入氰化四丁基铵(5.53g)和氰化钠(2.05g),在80℃搅拌13小时。减压浓缩反应液,向残渣中加入水(50mL),用乙醚(2×200mL)萃取。合并乙醚层,用饱和食盐水洗涤,用无水硫酸钠干燥后减压浓缩。残渣用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯=4∶1)纯化,得到褐色油状的(3R,4S)-1-苄基-4-甲基-3-吡咯烷甲腈(3.32g)。
1H NMR(CDCl3):δ1.22(d,J=7.3Hz,3H),2.12(dd,J=8.3Hz,9.3Hz,1H),2.45-2.57(m,1H),2.60-2.67(m,1H),2.99(dd,J=7.3Hz,9.3Hz,1H),3.09-3.19(m,2H),3.62(s,2H),7.25-7.35(m,5H).
MS(EI)m/z:200(M+).
第二步:
用(3R,4S)-1-苄基-4-甲基-3-吡咯烷甲腈(3.20g),进行与参考例4的第二步同样的反应,得到(3S,4S)-1-苄基-4-甲基-3-氨基甲基吡咯烷(2.98g)。
1H NMR(CDCl3):δ0.94(d,J=7.3Hz,3H),2.03(dd,J=7.3Hz,9.3Hz,1H),2.11-2.26(m,2H),2.31-2.43(m,1H),2.58(dd,J=8.3Hz,12.2Hz,1H),2.82(dd,J=5.9Hz,12.2Hz,1H),2.97-3.02(m,2H),3.60(s,2H),7.22-7.33(m,5H).
第三步:
用(3S,4S)-1-苄基-4-甲基-3-氨基甲基吡咯烷(2.80g),进行与参考例4的第三步同样的反应,得到(3R,4S)-1-苄基-3-苄基氨基甲基-4-甲基吡咯烷(3.49g)。
MS(EI)m/z:294(M+)
HRMS(EI)C20H26N2(MH+)
计算值:294.2096
实测值:294.2072.
第四步:
用(3R,4S)-1-苄基-3-苄基氨基甲基-4-甲基吡咯烷(3.40g),进行与参考例4的第四步同样的反应,得到(3R,4S)-1-苄基-3-(N-苄基-N-环丙基)氨基甲基-4-甲基吡咯烷(3.72g)。
MS(FAB+)m/z:335(MH+).
HRMS(EI)C23H31N2(MH+)
计算值:335.2487
实测值:335.2503.
第五步:
用(3R,4S)-1-苄基-3-(N-苄基-N-环丙基)氨基甲基-4-甲基吡咯烷(3.60g),进行与参考例4的第五步同样的反应,得到(3R,4S)-3-环丙基氨基甲基-4-甲基吡咯烷(1.29g)。
MS(CI+)m/z:155(MH+).
HRMS(CI+)C9H19N2(MH+)
计算值:155.1548
实测值:155.1539.
<参考例6>
(3S,4R)-3-环丙基氨基甲基-4-甲基吡咯烷的合成
第一步:
用(3S,4R)-1-苄基-3-羟基-4-甲基吡咯烷(4.62g),进行与参考例5的第一步同样的反应,得到(3S,4R)-1-苄基-4-甲基-3-吡咯烷甲腈(3.07g)。
1H NMR(CDCl3):δ1.22(d,J=6.8Hz,3H),2.13(t,J=9.3Hz,1H),2.45-2.55(m,1H),2.61-2.65(m,1H),2.99(dd,J=6.8Hz,9.3Hz,1H),3.09-3.19(m,2H),3.62(s,2H),7.27-7.34(m,5H).
第二步:
用(3S,4R)-1-苄基-4-甲基-3-吡咯烷甲腈(3.00g),进行与参考例4的第二步同样的反应,得到(3R,4R)-1-苄基-4-甲基-3-氨基甲基吡咯烷(1.44g)。
MS(EI)m/z:204(M+).
HRMS(EI)C13H20N2(M+)
计算值:204.1626
实测值:204.1614.
第三步:
用(3R,4R)-1-苄基-4-甲基-3-氨基甲基吡咯烷(1.06g),进行与参考例4的第三步同样的反应,得到(3S,4R)-1-苄基-3-苄基氨基甲基-4-甲基吡咯烷(1.20g)。
MS(EI)m/z:294(M+).
HRMS(EI)C20H26N2
计算值:294.2096
实测值:294.2106.
第四步:
用(3S,4R)-1-苄基-3-苄基氨基甲基-4-甲基吡咯烷(1.40g),进行与参考例4的第四步同样的反应,得到(3S,4R)-1-苄基-3-(N-苄基-N-环丙基)氨基甲基-4-甲基吡咯烷(1.55g)。
MS(FAB+)m/z:335(MH+).
HRMS(EI)C23H31N2
计算值:335.2487
实测值:335.2498.
第五步:
用(3S,4R)-1-苄基-3-(N-苄基-N-环丙基)氨基甲基-4-甲基吡咯烷(700mg),进行与参考例4的第五步同样的反应,得到(3S,4R)-3-环丙基氨基甲基-4-甲基吡咯烷(215mg)。
MS(CI+)m/z:155(MH+).
HRMS(CI+)C9H19N2
计算值:155.1548
实测值:155.1510.
<参考例7>
反式-3-环丙基氨基甲基-4-三氟甲基吡咯烷的合成
第一步:
用反式-1-苄基-4-三氟甲基-3-吡咯烷羧酸(3.00g),进行与参考例1的第一步同样的反应,得到反式-1-苄基-4-三氟甲基-3-吡咯烷甲酰胺(3.32g)。
1H NMR(CDCl3):δ0.42-0.46(m,2H),0.75-0.79(m,2H),2.64-2.78(m,4H),2.82-2.86(m,1H),2.95(t,J=9.3Hz,1H),3.10-3.22(m,1H),3.59(d,J=13.2Hz,1H),3.68(d,J=12.7Hz,1H),6.34-6.53(br,1H),7.26-7.36(m,5H).
第二步:
用反式-1-苄基-4-三氟甲基-3-吡咯烷甲酰胺(3.21g),进行与参考例1的第二步同样的反应,得到反式-1-苄基-3-[[(N-叔丁氧基羰基-N-环丙基)氨基]甲基]-4-三氟甲基吡咯烷(3.37g)。
MS(FAB+)m/z:399(MH+).
HRMS(FAB+)C21H30F3N2O2
计算值:399.2259
实测值:399.2254.
第三步:
用反式-1-苄基-3-[[(N-叔丁氧基酰基-N-环丙基)氨基]甲基]-4-三氟甲基吡咯烷(3.27g),进行与参考例1的第三步同样的反应,得到反式-3-[[(N-叔丁氧基羰基-N-环丙基)氨基]甲基]-4-三氟甲基吡咯烷(2.38g)。
MS(FAB+)m/z:309(MH+)
HRMS(FAB+)C14H24F3N2O2
计算值:309.1790
实测值:309.1783.
第四步:
用反式-3-[[(N-叔丁氧基羰基-N-环丙基)氨基]甲基]-4-三氟甲基吡咯烷(2.30g),进行与参考例1的第四步同样的反应,得到反式-3-环丙基氨基甲基-4-三氟甲基吡咯烷(992mg)。
1H NMR(CDCl3):δ0.29-0.33(m,2H),0.42-0.46(m,2H),2.10-2.15(m,1H),2.30-2.39(m,1H),2.41-2.53(m,1H),2.62-2.71(m,2H),2.83(dd,J=6.3Hz,11.7Hz,1H),3.10(d,J=6.8Hz,2H),3.18(dd,J=7.8Hz,11.7Hz,1H).
元素分析值(%):C9H15F3N2·2CF3COOH
计算值:C;35.79,H;3.93,N;6.42
实测值:C;35.82,H;3.90,N;6.59.
<参考例8>
(3R,4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟吡咯烷的合成(I法)
第一步:
将(E)-3-苄氧基丙烯基-(1R)-樟脑磺内酰胺(camphorsultam)(21.6g)溶解于含有三氟醋酸(0.116mL)的二氯甲烷(300mL)中,在室温下滴加N-甲氧基甲基-N-(三甲基甲硅烷基)苄胺(15.0g),然后搅拌2小时。反应液用饱和碳酸氢钠水溶液(2×200mL)接着用水(200mL)洗涤,用无水硫酸钠干燥后减压浓缩。将残渣淡黄色油状物溶解于乙醚(150mL)中,在室温下放置18小时。滤取析出的结晶,用乙醚洗涤后,加压干燥,得到N-[[(3S,4R)-苄基-4-苄氧基吡咯烷-3-基]羰基]-(2′S)-莰烷-10,2-磺内酰胺(11.5g)的白色结晶。合并滤液和洗涤液并减压浓缩,残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂:环己烷∶乙酸乙酯=4∶1)纯化,又得到N-[[(3S,4R)-苄基-4-苄氧基吡咯烷-3-基]羰基]-(2′S)-莰烷-10,2-磺内酰胺(8.48g)。
1H NMR(CDCl3):δ0.95(s,3H),1.02(s,3H),1.32-1.45(m,2H),1.86-1.96(m,3H),2.00-2.10(m,2H),2.57(dd,J=9.3Hz,5.3Hz),2.69(dd,J=9.8Hz,3.9Hz,1H),2.93(dd,J=10.3Hz,6.3Hz,1H),3.20(t,J=9.3Hz),3.42-3.51(m,3H),3.69-3.74(m,2H),3.90(d,J=11.7Hz),4.54(d,J=11.7Hz),4.63-4.66(m,1H),7.22-7.31(m,10H).
第二步:
将氢化锂铝(80%,5.56g)悬浮于四氢呋喃(170mL)中,边在食盐-冰浴上冷却,边滴加N-[[(3S,4R)-苄基-4-苄氧基吡咯烷-3-基]羰基]-(2′S)-莰烷-10,2-磺内酰胺(19.9g)的四氢呋喃(300mL)溶液,然后在-5℃以下搅拌1小时。向反应液中小心滴加水(34mL),然后滤取不溶物,用乙酸乙酯(2×400mL)洗涤。合并滤液和洗涤液,用1mol/L的盐酸(2×500mL)提取。合并盐酸层,用30%氢氧化钠水溶液调至碱性(pH14),用乙醚(2×500mL)萃取。合并乙醚层,减压浓缩,残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂:己烷∶乙酸乙酯=1∶1)纯化,得到淡黄色油状的(3R,4R)-(1-苄基-4-苄氧基吡咯烷-3-基)甲醇(9.91g)。
1H NMR(CDCl3):δ2.29-2.34(m,1H),2.40(dd,J=10.3Hz,4.4Hz,1H),2.68(dd,J=9.3Hz,2.4Hz,1H),2.75(dd,J=9.8Hz,6.3Hz,1H),3.18(dd,J=9.8Hz,6.8Hz,1H),3.61(s,2H),3.65(dd,J=10.3Hz,4.4Hz,1H),3.73(dd,J=10.3Hz,4.4Hz,1H),4.07(ddd,J=6.3Hz,4.4Hz,2.0Hz,1H),4.48(s,2H),7.25-7.35(m,10H).
第三步:
A法:(3R,4R)-(1-苄基-4-苄氧基吡咯烷-3-基)甲醇(9.80g)溶解于乙醇(100mL)中,加入10%钯碳(2.00g),在3.9×105Pa氢气压下,在50℃搅拌21小时。用硅藻土垫将反应液中的催化剂过滤,用乙醇洗涤催化剂和硅藻土垫。合并滤液和洗涤液,减压浓缩。将残渣用乙醇(100mL)溶解,加入10%钯碳(2.00g),在3.9×105Pa氢气压下,在50℃搅拌20小时。用硅藻土垫(Celite pad)过滤反应液中的催化剂,用乙醇洗涤催化剂和硅藻土垫。合并滤液和洗涤液,减压浓缩,将残渣减压干燥得淡褐色油状的(3R,4R)-(4-羟基吡咯烷-3-基)甲醇(3.77g)。
1H NMR(DMSO-d6):δ1.96-2.03(m,1H),2.61(dd,J=11.6Hz,5.5Hz,1H),2.68(dd,J=11.6Hz,3.1Hz,1H),2.91(dd,J=11.1Hz,5.5Hz,1H),3.06(dd,J=11.0Hz,7.3Hz,1H),3.26(dd,J=10.4Hz,7.3Hz,1H),3.37(dd,J=10.4Hz,6.1Hz),3.90-3.93(m,1H).
将氢氧化钠(2.70g)溶解于水(25mL)中,加入二烷(15mL),将(3R,4R)-(4-羟基吡咯烷-3-基)甲醇(1.00g)溶解于该溶液中,边在冰水浴上冷却,边滴加苄氧甲酰氯(0.97mL)。在5℃或以下搅拌1小时后,再次滴加苄氧甲酰氯(0.97mL)。在5℃或以下搅拌1小时,又一次滴加苄氧甲酰氯(0.97mL)。在5℃或以下搅拌1小时,接着在室温搅拌1小时。反应混合物用二氯甲烷(2×100mL)萃取,合并二氯甲烷层,用无水硫酸钠干燥后减压浓缩。残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂:己烷∶乙酸乙酯=1∶1→乙酸乙酯∶甲醇=20∶1)纯化,得到乳白色焦油状的(3R,4R)-[1-苄氧基羰基-4-羟基吡咯烷-3-基]甲醇(1.18g)。
MS(EI)m/z:251(M+).
1H NMR(CDCl3):δ2.08-2.40(br+m,2H),2.58-2.79(br,1H),3.20(dd,J=11.0Hz,7.3Hz,1H),3.32(dt,J=11.1Hz,5.5Hz,1H),3.59-3.76(m,4H),4.23-4.33(br,1H),5.12(s,2H),7.28-7.36(m,5H).
B法:将(3R,4R)-[1-苄基-4-苄氧基吡咯烷-3-基)甲醇(10.0g)溶解于甲醇(200mL)中,加入10%钯碳(3.00g)在水(60mL)中的悬浮液,接着加入甲酸铵(21.2g),边搅拌边加热回流4小时。用硅藻土垫过滤反应液中的催化剂,用甲醇-水混合液(80∶20)洗涤催化剂和硅藻土垫。合并滤液和洗涤液并减压浓缩。将残余的淡褐色焦油状物质溶解于N,N-二甲基甲酰胺(100mL)中,边在冰水浴上冷却边加入三乙胺(9.40mL),然后滴加苄氧甲酰氯(6.00mL)。在冰水冷却下搅拌1.5小时后,减压浓缩。残渣用乙酸乙酯(400mL)溶解,用饱和食盐水(2×100mL)洗涤,用无水硫酸钠干燥后减压浓缩。残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂:乙酸乙酯→乙酸乙酯∶甲醇=20∶1)纯化,得到乳白色焦油状的(3R,4R)-[1-苄氧基羰基-4-羟基吡咯烷-3-基]甲醇(7.66g)。
本化合物与用A法得到的化合物相同。
第四步:
A法:(3R,4R)-(1-苄氧基羰基-4-羟基吡咯烷-3-基)甲醇(3.19g)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(91mL)中,边在冰水浴上冷却,边加入咪唑(6.05g),接着加入叔丁基氯二甲基硅烷(5.74g)。在室温下搅拌3小时,然后减压浓缩反应液,将残渣溶解于乙醚(400mL)中。乙醚层用饱和食盐水(2×100mL)洗涤,用无水硫酸钠干燥后,减压浓缩。残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂:己烷∶乙酸乙酯=4∶1)纯化,得到无色油状的(3R,4R)-1-苄氧基羰基-3-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基甲基-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基吡咯烷(5.46g)。
MS(CI+)m/z:480(MH+).
1H NMR(CDCl3):δ0.03(s,3H),0.05(s,3H),0.06(s,3H),0.07(s,3H),0.87(s,9H),0.88(s,9H),2.17-2.27(m,1H),3.21-3.28(m,2H),3.48-3.67(m,4H),4.21-4.28(m,1H),5.13(s,2H),7.31-7.37(m,5H).
将(3R,4R)-1-苄氧基羰基-3-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基甲基-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基吡咯烷(5.46g)溶解于四氢呋喃(23mL)中,在冰水浴上冷却的同时,先加入水(23mL),然后加入醋酸(68mL)后,在室温下搅拌8小时。减压浓缩反应液,残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂:己烷∶乙酸乙酯=4∶1→1∶1)纯化,得到无色油状的(3R,4R)-1-苄氧基羰基-3-羟甲基-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)吡咯烷(2.74g)。
MS(CI+)m/z:366(MH+).
1H NMR(CDCl3):δ0.07-0.08(m,6H),0.88(s,9H),2.23-2.35(m,1H),3.21-3.30(m,2H),3.58-3.72(m,4H),4.17-4.25(m,1H),5.128(s,1H),5.135(s,1H),7.31-7.37(m,5H).
将(3R,4R)-1-苄氧基羰基-3-羟甲基-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)吡咯烷(2.73g)溶解于二氯甲烷(60mL),边在食盐-冰浴上冷却边加入三乙胺(1.21mL),然后在-5℃或以下滴加甲磺酰氯(0.71mL)。在-5℃或以下搅拌1小时后,水洗(2×25mL)反应液,用无水硫酸钠干燥后,减压浓缩。残渣用N,N-二甲基甲酰胺(60mL)溶解,加入叠氮化钠(1.14g),在100℃搅拌2小时。减压浓缩反应混合物,向残渣中加入水(30mL),用乙醚(2×100mL)萃取。合并乙醚层,用无水硫酸钠干燥后减压浓缩。残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂:己烷∶乙酸乙酯=4∶1)纯化,得到无色油状的(3R,4R)-3-叠氮甲基-1-苄氧基羰基-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基吡咯烷(3.06g)。
MS(CI+)m/z:391(MH+).
1H NMR(CDCl3):δ0.07-0.09(m,3H),2.23-2.34(m,1H),3.19-3.25(m,2H),3.27-3.40(m,2H),3.60-3.71(m,2H),4.11-4.17(m,1H),5.13(s,2H),7.31-7.37(m,5H).
将(3R,4R)-3-叠氮甲基1-苄氧基羰基-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基吡咯烷(3.05g)溶解于四氢呋喃(50mL)中,边在冰水浴上冷却,边滴加氟化四丁基铵(1mol/L四氢呋喃溶液,13.3mL),再搅拌1小时。向反应液中加入饱和食盐水(70mL)后,用乙酸乙酯(150mL,100mL)萃取。合并乙酸乙酯层,用无水硫酸钠干燥后,减压浓缩。残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂:乙酸乙酯)纯化,得到乳白色糖浆状的(3R,4R)-3-叠氮甲基-1-苄氧基羰基-4-羟基吡咯烷(2.01g)。
MS(CI+)m/z:277(MH+).
1H NMR(CDCl3):δ2.18-2.30(br,1H),2.32-2.40(m,1H),3.24(dd,J=11.6Hz,6.1Hz,1H),3.30-3.47(m,3H),3.68-3.75(m,2H),4.18-4.24(m,1H),5.13(s,2H),7.31-7.37(m,5H).
B法:将(3R,4R)-(1-苄氧基羰基-4-羟基吡咯烷-3-基)甲醇(3.00g)、叠氮化钠(2.32g)、三苯基膦(3.43g)和N,N-二甲基甲酰胺(60mL)混合,边在冰水浴上冷却边滴加四溴化碳(4.34g)的二氯甲烷(14mL)溶液。在室温下搅拌25小时,再在60℃搅拌2小时,然后向反应混合物中加入甲醇(5mL),减压浓缩。残渣用乙酸乙酯(200mL)溶解,用饱和食盐水(2×50mL)洗涤,用无水硫酸钠干燥,然后减压浓缩。残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂:乙酸乙酯∶己烷=2∶1)纯化,得到淡褐色糖浆状的(3R,4R)-3-叠氮甲基-1-苄氧基羰基-4-羟基吡咯烷(2.94g)。本化合物与A法得到的化合物相同。
C法:(3R,4R)-[1-苄氧基羰基-4-羟基吡咯烷-3-基]甲醇(150mg)溶解于二氯甲烷(12mL)中,加入2,4,6-三甲基吡啶(0.79mL),然后边在冰水浴上冷却边滴加甲磺酰氯(46.2μL)。在冰水浴上搅拌2小时后,在冰箱(3℃)中放置15小时。将反应液按照水(2mL)、1moL/L盐酸(2×2mL)、饱和食盐水(2×2mL)的顺序洗涤,用无水硫酸钠干燥,然后减压浓缩。残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂:己烷∶乙酸乙酯1∶2→乙酸乙酯)纯化,得到淡黄色糖浆状的(3R,4R)-1-苄氧基羰基-3-甲磺酰氧基-4-甲磺酰氧甲基吡咯烷(38.7mg)、白色糖浆状的(3R,4R)-1-苄氧基羰基-3-羟基-4-甲磺酰氧甲基吡咯烷(133mg)。
将(3R,4R)-1-苄氧基羰基-3-羟基-4-甲磺酰氧基甲基吡咯烷(125mg)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(3mL),加入叠氮化钠(50.0mg),在100℃下搅拌1小时,然后减压浓缩。残渣用乙酸乙酯(5mL)溶解,水洗(2×1mL),用无水硫酸钠干燥,然后减压浓缩。残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂:乙酸乙酯)纯化,得到乳白色糖浆状的(3R,4R)-3-叠氮甲基-1-苄氧基羰基-4-羟基吡咯烷(91.0mg)。本化合物与A法得到的化合物相同。
第五步:
A法:将(3R,4R)-3-叠氮甲基-1-苄氧基羰基-4-羟基吡咯烷(1.20g)溶解于二氯甲烷(40mL)中,边在食盐-冰水浴上冷却边滴加二乙基氨基硫三氟化物(1.20mL),然后在室温下搅拌3小时。再将反应容器在食盐-冰水浴上冷却,滴加二乙基氨基硫三氟化物(0.57mL),在室温下搅拌2小时。边在冰水浴上冷却边向反应液中滴加饱和碳酸氢钠水溶液(40mL),分取二氯甲烷层。将二氯甲烷层用饱和碳酸氢钠水溶液(2×20mL)洗涤,接着用水洗涤,用无水硫酸钠干燥,然后减压浓缩。残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂:己烷∶乙酸乙酯=2∶1)纯化,得到淡褐色油状的(3R,4S)-3-叠氮甲基-1-苄氧基羰基-4-氟吡咯烷(726mg)。
MS(CI+)m/z:279(MH+).
1H NMR(CDCl3):δ2.34-2.54(m,1H),3.22(dt,J=11.0Hz,2.4Hz,1H),3.39-3.49(m,1H),3.54-3.69(m,2H),3.73-3.91(m,2H),5.14(s,2H),5.16(dt,J=53.2Hz,3.7Hz,1H),7.32-7.37(m,5H).
B法:将(3R,4R)-3-叠氮甲基-1-苄氧基羰基-4-羟基吡咯烷(1.79g)溶解于甲苯(56mL)中,边在冰水浴上冷却边加入1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一烷-7-烯(2.03mL),然后滴加全氟-1-辛磺酰氟(2.80mL),搅拌1小时。滤去反应液中的不溶物,用甲苯洗涤不溶物。合并滤液和洗涤液,减压浓缩,残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂:己烷∶乙酸乙酯=2∶1)纯化,得到淡褐色糖浆状的(3R,4S)-3-叠氮甲基-1-苄氧基羰基-4-氟吡咯烷(1.58g)。本化合物与A法得到的化合物相同。
第六步:
将(3R,4S)-3-叠氮甲基-1-苄氧基羰基-4-氟吡咯烷(1.35g)溶解于乙醇(30mL)中,加入氧化铂(IV)(190mg),在氢气流(气球)中、在室温下搅拌2小时。用硅藻土垫滤取反应液中的催化剂,用乙醇洗涤滤取的催化剂和硅藻土垫。合并滤液和洗涤液,减压浓缩,残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂:乙酸乙酯∶甲醇=10∶1)纯化,得到淡褐色油状的(3S,4S)-3-氨基甲基-1-苄氧基羰基-4-氟吡咯烷(1.13g)。
MS(CI+)m/z:253(MH+).
第七步:
将(3S,4S)-3-氨基甲基-1-苄氧基羰基-4-氟吡咯烷(1.10g)溶解于甲醇(13mL),加入分子筛4A(440mg),接着加入苯甲醛(0.44mL)。在室温下搅拌1小时,然后加入硼烷-吡啶配位化合物(0.44mL),再在室温下搅拌3.5小时。向反应混合物中加入6moL/L盐酸(7.3mL),在室温下搅拌1小时,然后加30%氢氧化钠水溶液调成碱性。用乙醚(2×100mL)萃取。合并乙醚层,用无水硫酸钠干燥,然后减压浓缩。残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂:己烷∶乙酸乙酯=4∶1→1∶1)纯化,得到无色焦油状的(3S,4S)-3-苄基氨基甲基-1-苄氧基羰基-4-氟吡咯烷(1.18g)。
MS(CI+)m/z:343(MH+).
第八步:
将(3S,4S)-3-苄基氨基甲基-1-苄氧基羰基-4-氟吡咯烷(1.15g)溶解于甲醇(21mL)中,加入分子筛3A(1.05g)、醋酸(1.92mL)、[(1-乙氧基环丙基)氧基]三甲基硅烷(2.70mL)和氰基硼氢化钠(シアノトリヒドロほう酸ナトリウム)(633mg),边搅拌边加热回流2小时。用硅藻土垫滤去反应液中的不溶物,用甲醇洗涤不溶物和硅藻土垫。合并滤液和洗涤液,用2moL/L氢氧化钠水溶液调成碱性(pH 14),然后将甲醇减压蒸馏除去,残留物用乙醚(2×100mL)提取。合并乙醚层,用无水硫酸钠干燥,然后减压浓缩。残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂:己烷∶乙酸乙酯=4∶1)纯化,得到无色焦油状的(3S,4S)-3-(N-苄基-N-环丙基)氨基甲基-1-苄氧基羰基-4-氟吡咯烷(1.26g)。
MS(EI)m/z:382(M+).
第九步:
将(3S,4S)-3-(N-苄基-N-环丙基)氨基甲基-1-苄氧基羰基-4-氟吡咯烷(1.22g)溶解于乙醇(14mL)中,加入10%的钯碳(150mg),在氢气流(气球)中,在室温下搅拌4小时。用硅藻土垫滤去反应液中的催化剂,用乙醇洗涤催化剂和硅藻土垫。合并滤液和洗涤液,减压浓缩,残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂:乙酸乙酯∶甲醇=20∶1)纯化。进一步减压蒸馏洗脱物,得到无色油状的(3R,4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟吡咯烷(414mg)。
MS(CI+)m/z:159(MH+).
HRMS(CI+)C8H16FN2
计算值159.1298
实测值159.1316.
<参考例9>
(3R,4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟吡咯烷的合成(II法)
第一步:
将(3R,4R)-(4-羟基吡咯烷-3-基)甲醇(1.18g)溶解于乙醇(25mL)中,加入三乙胺(1.40mL),然后边在食盐-冰浴上冷却边滴加苄基溴(1.10mL)。在室温下搅拌1小时,然后减压浓缩反应液。残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂:乙酸乙酯∶甲醇=20∶1)纯化,得到乳白色糖浆状的(3R,4R)-(1-苄基-4-羟基吡咯烷-3-基)甲醇(1.02g)。
MS(EI+)m/z:207(M+).
HRMS(EI+)C12H17NO2
计算值207.1259
实测值207.1237.
第二步:
将(3R,4R)-(1-苄基-4-羟基吡咯烷-3-基)甲醇(1.36g)溶解于二氯甲烷(14mL)中,边在干冰-丙酮浴上冷却边加三乙胺(0.83mL),接着滴加甲磺酰氯(0.46mL),然后搅拌30分钟。向反应液中加入水10mL,然后恢复至室温,用二氯甲烷(20mL)稀释,分取二氯甲烷层。水洗(2×10mL)二氯甲烷层,用无水硫酸钠干燥,然后减压浓缩。残渣用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯=1∶1→乙酸乙酯∶甲醇=20∶1)纯化。从己烷∶乙酸乙酯=1∶1洗脱部分得到乳白色糖浆状的(3R,4R)-1-苄基-3-甲磺酰氧基-4-甲磺酰氧基甲基吡咯烷(585mg)。
MS(EI+)m/z:363(M+).
HRMS(EI+)C14H21NO6S2
计算值363.0810
实测值363.0804.
从乙酸乙酯∶甲醇=20∶1洗脱部分得到(3R,4R)-1-苄基-3-羟基-4-甲磺酰氧基甲基吡咯烷(840mg)的白色结晶。
MS(EI+)m/z:285(M+).
HRMS(EI+)C13H19NO4S
计算值285.1035
实测值285.1045.
第三步:
将(3R,4R)-1-苄基-3-羟基-4-甲磺酰氧基甲基吡咯烷(835mg)、叠氮化钠(381mg)和N,N-二甲基甲酰胺(12mL)混合,在120℃下搅拌1小时。减压浓缩反应混合物,向残渣中加入水(10mL),用乙醚(2×30mL)萃取。合并乙醚层,用无水硫酸钠干燥,然后减压浓缩。残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂:乙酸乙酯∶甲醇=20∶1)纯化,得到淡褐色油状的(3R,4R)-3-叠氮甲基-1-苄基-4-羟基吡咯烷(576mg)。
MS(EI+)m/z:232(M+).
HRMS(EI+)C12H16N4O
计算值232.1324
实测值232.1309.
第四步:
将(3R,4R)-3-叠氮甲基-1-苄基-4-羟基吡咯烷(566mg)溶解于二氯甲烷(9mL)中,边在冰水浴上冷却边滴加二乙基氨基硫三氟化物(0.39mL),然后在室温下搅拌2小时。将反应容器在冰水浴上冷却并加入饱和碳酸氢钠水溶液(9mL),加二氯甲烷(15mL)稀释,然后分取二氯甲烷层。将二氯甲烷层先用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)洗涤,接着用水(10mL)洗涤,用无水硫酸钠干燥,然后减压浓缩,残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂:己烷∶乙酸乙酯=4∶1)纯化。从前半部分得到淡褐色油状的(3R,4R)-3-叠氮甲基-1-苄基-4-氟吡咯烷(76.7mg)。
MS(EI+)m/z:234(M+).
HRMS(EI+)C12H15FN4
计算值234.1281
实测值234.1263.
从后半部分得到淡褐色油状的(3R,4S)-3-叠氮甲基-1-苄基-4-氟吡咯烷(220mg)。
MS(EI+)m/z:234(M+).
HRMS(EI+)C12H15FN4
计算值234.1281
实测值234.1269.
第五步:
将(3R,4S)-3-叠氮甲基-1-苄基-4-氟吡咯烷(215mg)溶解在乙醇(3mL)中,加入氧化铂(IV)30.0mg,在氢气流(气球)中、室温下搅拌5小时。用硅藻土垫滤去反应液中的催化剂,用乙醇洗涤催化剂和硅藻土垫。合并滤液和洗涤液,减压浓缩,得到褐色油状的(3S,4S)-3-氨基甲基-1-苄基-4-氟吡咯烷(191mg)。
MS(CI+)m/z:209(MH+).
HRMS(CI+)C12H18FN2
计算值209.1454
实测值209.1465.
第六步:
将(3S,4S)-3-氨基甲基-1-苄基-4-氟吡咯烷(186mg)溶解于甲醇(4mL)中,先加入分子筛4A(80.0mg),接着加入苯甲醛(90.8μl),在室温搅拌1小时,然后加入硼烷·吡啶配位化合物(90.2μl),再在室温搅拌3小时。向反应混合物中加入6mol/L盐酸(1.5mL),搅拌1小时后,加6mol/L氢氧化钠水溶液调成碱性,用乙醚(3×10mL)萃取。合并乙醚层,用无水硫酸钠干燥后减压浓缩。残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂:己烷∶乙酸乙酯=4∶1)纯化,得到淡褐色油状的(3S,4S)-1-苄基-3-苄基氨基甲基-4-氟吡咯烷(179mg)。
MS(CI+)m/z:299(MH+).
HRMS(CI+)C19H24FN2
计算值299.1924
实测值299.1960.
第七步:
将(3S,4S)-1-苄基-3-苄基氨基甲基-4-氟吡咯烷(175mg)溶解于甲醇(2mL)中,加入分子筛3A(180mg)、乙酸(0.36mL)、[(1-乙氧基环丙基)氧基]三甲基硅烷(0.47mL)和氰基硼氢化钠(110mg),边搅拌边加热回流3小时。用硅藻土垫滤去反应液中的不溶物,用甲醇洗涤不溶物和硅藻土垫。合并滤液和洗涤液,加2mol/L氢氧化钠水溶液调成碱性(pH14)后,减压蒸馏除去甲醇,残留物用乙醚(3×10mL)提取。合并乙醚层,用无水硫酸钠干燥后减压浓缩,残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂:己烷∶乙酸乙酯=4∶1)纯化,得到无色焦油状的(3R,4S)-3-(N-苄基-N-环丙基)氨基甲基-1-苄基-4-氟吡咯烷(172mg)。
MS(CI+)m/z:339(MH+).
HRMS(CI+)C22H28FN2
计算值339.2237
实测值339.2285.
第八步:
将(3R,4S)-3-(N-苄基-N-环丙基)氨基甲基-1-苄基-4-氟吡咯烷(170mg)溶解于乙醇(10mL),加10%的钯碳(200mg)和氯仿(0.17mL),在3.9×105Pa的氢气压下,在50℃搅拌23小时。用硅藻土垫滤去反应液中的钯碳,用乙醇洗涤钯碳和硅藻土垫后,合并滤液和洗涤液并减压浓缩。向残渣中加30%氢氧化钠水溶液(约1mL),加入氯化钠使饱和后,用乙醚(3×10mL)萃取。合并乙醚层,用无水硫酸钠干燥后减压浓缩,得到淡褐色油状的(3R,4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟吡咯烷(65.4mg)。本化合物与参考例8(I法)得到的化合物相同。
<参考例10>
(3R,4R)-3-环丙基氨基甲基-4-氟吡咯烷的合成
第一步:
将(3R,4R)-[1-苄氧基羰基-4-羟基吡咯烷-3-基]甲醇(2.50g)、三苯基膦(5.74g),苯甲酸(2.55g)溶解于四氢呋喃(60mL)中,边在食盐-冰水浴上冷却,边滴加偶氮二甲酸二乙酯(40%甲苯溶液,9.53mL)。在0℃或以下搅拌1小时,再在室温搅拌2小时,然后减压浓缩。残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂:己烷∶乙酸乙酯=2∶1)纯化。将洗脱出的淡褐色焦油状物质溶解于乙醇(60mL)中,加入碳酸钾(4.07g)溶解于水(30mL)而成的溶液,边搅拌边加热回流3小时。将反应液减压浓缩,残渣溶解于二氯甲烷(200mL)中。该二氯甲烷溶液先用饱和食盐水(2×50mL)洗涤,用无水硫酸钠干燥后减压浓缩。残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂:乙酸乙酯∶甲醇=10∶1)纯化,得到乳白色糖浆状的(3R,4S)-[1-苄氧基羰基-4-羟基吡咯烷-3-基]甲醇(2.04mg)。
MS(EI)m/z:=251(M+).
第二步:
将(3R,4S)-[1-苄氧基羰基-4-羟基吡咯烷-3-基]甲醇(2.33mg)、叠氮化钠(1.81g)、三苯基膦(2.67g)和N,N-二甲基甲酰胺(46mL)混合,边在冰水浴上冷却边滴加四溴化碳(3.38g)的二氯甲烷(10mL)溶液。在室温搅拌13小时,再在60℃搅拌3小时,然后向反应混合物中加入甲醇(3mL),减压浓缩。将残渣用乙酸乙酯(200mL)溶解,用饱和食盐水(2×50mL)洗涤,用无水硫酸钠干燥后减压浓缩。残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂:乙酸乙酯∶己烷=2∶1)纯化,得到乳白色糖浆状的(3R,4S)-3-叠氮甲基-1-苄氧基羰基-4-羟基吡咯烷(2.18g)。
MS(FAB+)m/z:277(MH+).
第三步:
将(3R,4S)-3-叠氮甲基-1-苄氧基羰基-4-羟基吡咯烷(300mg)溶解于二氯甲烷(6mL)中,边在食盐-冰水浴上冷却边滴加二乙基氨基硫三氟化物(0.43mL)。在室温下搅拌4小时后,将反应容器在冰水浴上冷却,加入饱和碳酸氢钠水溶液(6mL),分取二氯甲烷层。将二氯甲烷层用饱和食盐水(2×2mL)洗涤,用无水硫酸钠干燥后减压浓缩。残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂:己烷∶乙酸乙酯=2∶1)纯化,得到(3R,4R)-3-叠氮甲基-1-苄氧基羰基-4-氟吡咯烷和3-叠氮甲基-1-苄氧基羰基-3-吡咯啉(211mg)的混合物。
第四步:
将氧化铂(IV)(50.0mg)悬浮于乙醇(7mL)中,在氢气流(气球)中、在室温下搅拌30分钟。向其中加入(3R,4R)-3-叠氮甲基-1-苄氧基羰基-4-氟吡咯烷和3-叠氮甲基-1-苄氧基羰基-3-吡咯啉的混合物(551mg)的乙醇(3mL)溶液,在氢气流(气球)中、在室温下搅拌5小时。滤去反应液中的催化剂,催化剂用乙醇洗涤。合并滤液和洗涤液并减压浓缩,残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂:乙酸乙酯→乙酸乙酯∶甲醇=10∶1)纯化,得到(3S,4R)-3-氨基甲基-1-苄氧基羰基-4-氟吡咯烷和3-氨基甲基-1-苄氧基羰基-3-吡咯啉的混合物(313mg)。
第五步:
将(3S,4R)-3-氨基甲基-1-苄氧基羰基-4-氟吡咯烷和3-氨基甲基-1-苄氧基羰基-3-吡咯啉的混合物(310mg)溶解于甲醇(4mL)中,先加入分子筛4A(130mg)接着加入苯甲醛(0.13mL),在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入硼烷·吡啶配位化合物(0.19mL),在室温下搅拌4小时。接着向反应混合物中加入6mol/L盐酸(2mL),在室温下搅拌1小时后,用30%氢氧化钠水溶液调成碱性,用乙醚(3×10mL)萃取。合并乙醚层并减压浓缩,残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂:二氯甲烷∶甲醇=10∶1)纯化,得到淡黄色油状的(3S,4R)-3-苄基氨基甲基-1-苄氧基羰基-4-氟吡咯烷(177mg)。
MS(FAB+)m/z:343(MH+)
HRMS(FAB+)C20H24FN2O2
计算值343.1822
实测值343.1815
第六步:
将(3R,4R)-3-苄基氨基甲基-1-苄氧基羰基-4-氟吡咯烷(170mg)溶解于甲醇(5mL)中,加入分子筛3A(160mg)、乙酸(0.29mL)、[(1-乙氧基环丙基)氧基]三甲基硅烷(0.40mL)和氰基硼氢化钠(93.5mg),边搅拌边加热回流3小时。用硅藻土垫滤去反应液中的不溶物,用甲醇洗涤不溶物和硅藻土垫。合并滤液和洗涤液,用2mol/L的氢氧化钠水溶液调成碱性(pH>12)后,减压蒸馏除去甲醇,残留物用乙醚(3×10mL)提取。合并乙醚层,用无水硫酸钠干燥后减压浓缩,残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂:己烷∶乙酸乙酯=2∶1)纯化,得到无色焦油状的(3S,4R)-3-(N-苄基-N-环丙基)氨基甲基-1-苄氧基羰基-4-氟吡咯烷(166mg)。
MS(FAB+)m/z:383(MH+)
HRMS(FAB+)C23H28FN2O2
计算值383.2135
实测值383.2119
第七步:
将(3S,4R)-3-(N-苄基-N-环丙基)氨基甲基-1-苄氧基羰基-4-氟吡咯烷(160mg)溶解于乙醇(3mL)中,加入10%的钯碳(20.0mg),在氢气流(气球)中、室温下搅拌5小时。用硅藻土垫滤去反应液中的催化剂,用乙醇洗涤催化剂和硅藻土垫。合并滤液和洗涤液,残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂:乙酸乙酯∶甲醇=20∶1→二氯甲烷∶甲醇=10∶1)纯化,得到无色油状的(3R,4R)-3-环丙基氨基甲基-4-氟吡咯烷(50.7mg)。
MS(FAB+)m/z:159(MH+)
HRMS(FAB+)C8H16FN2
计算值159.1298
实测值159.1286
<参考例11>
(3R,4S)-3-[(N-叔丁氧基羰基-N-环丙基)氨基]甲基-4-氟甲基吡咯烷的合成
第一步:
将(1S,5R)-7-[(1R)-1-苯乙基]-3-氧杂-7-氮杂二环[3.3.0]辛烷-2-酮(7.73g,33.4mmol)溶解于乙醇(92mL)中,加入环丙胺(46.3mL),在80℃搅拌44小时后,减压浓缩。残渣用乙酸乙酯(300mL)溶解,水洗(2×50mL),用无水硫酸钠干燥后减压浓缩。向残渣中加入二异丙醚(300mL),加热使之结晶后,浓缩至约1/2,滤取析出的结晶。滤取的结晶用二异丙醚洗涤后,减压干燥,得到(3R,4S)-N-环丙基-4-羟甲基-1-[(1S)-1-苯乙基]吡咯烷-3-甲酰胺(4.41g)的白色结晶。合并滤液和洗涤液并减压浓缩后,残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂:己烷∶乙酸乙酯=1∶1→乙酸乙酯)纯化,又得到(3R,4S)-N-环丙基-4-羟甲基-1-[(1S)-1-苯乙基]吡咯烷-3-甲酰胺(1.50g)。
MS(EI)m/z:288(M+)
元素分析值(%):C17H24N2O2·0.2H2O
计算值:C;69.93,H;8.42,N;9.59
实测值:C;70.16,H;8.32,N;9.60
第二步:
将(3R,4S)-N-环丙基-4-羟甲基-1-[(1S)-1-苯乙基]吡咯烷-3-甲酰胺(7.54g)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(180mL)中,在冰水浴上冷却的同时,先加入咪唑(2.67g),接着加入叔丁基氯二甲基硅烷(4.72g),在室温下搅拌90分钟后,减压浓缩。残渣用乙酸乙酯(300mL)溶解,水洗(2×100mL),用无水硫酸钠干燥后减压浓缩。残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂:乙酸乙酯)纯化,得到淡黄色焦油状的(3R,4S)-N-环丙基-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基甲基-1-[(1S)-1-苯乙基]吡咯烷-3-甲酰胺(7.05g)。
MS(EI)m/z:402(M+)
第三步:
将(3R,4S)-N-环丙基-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基甲基-1-[(1S)-1-苯乙基]吡咯烷-3-甲酰胺(7.00g)溶解于甲苯(70mL)中,加入硼烷·二甲硫配位化合物(2.20mL),边搅拌边加热回流5小时。将反应混合物冷却至室温,加入10%碳酸钠水溶液(42mL),在100℃搅拌1小时后,分取甲苯层。用水洗(2×30mL)甲苯层,用无水硫酸钠干燥后减压浓缩。残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂:己烷∶乙酸乙酯=4∶1)纯化,得到无色油状的(3S,4S)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基甲基-3-环丙基氨基甲基-1-[(1S)-1-苯乙基]吡咯烷(4.78g)。
第四步:
将(3S,4S)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基甲基-3-环丙基氨基甲基-1-[(1S)-1-苯乙基]吡咯烷(4.70g)溶解于二氯甲烷(70mL),加入二叔丁基二碳酸酯(2.77g),在室温搅拌2小时。减压浓缩反应混合物,残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂:己烷∶乙酸乙酯=4∶1→1∶1)纯化,得到无色油状的(3R,4S)-3-[(N-叔丁氧羰基-N-环丙基)氨基]甲基-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基甲基-1-[(1S)-1-苯乙基]吡咯烷(5.28g)。
第五步:
A法:将(3R,4S)-N-环丙基-4-羟甲基-1-[(1S)-1-苯乙基]吡咯烷-3-甲酰胺(1.49g)溶解于甲苯(15mL),加入硼烷·二甲硫配位化合物(0.65mL),边搅拌边加热回流6小时。将反应混合物冷却至室温,加入10%碳酸钠水溶液(12.4mL),在100℃搅拌1小时后,分取甲苯层。用水洗(10mL)甲苯层,用无水硫酸钠干燥后,加入二叔丁基二碳酸酯(1.13g),在室温搅拌30分钟,放置一夜。减压浓缩反应混合物,残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂:己烷∶乙酸乙酯=1∶1)纯化,得到(3R,4S)-3-[(N-叔丁氧羰基-N-环丙基)氨基]甲基-4-羟甲基-1-[(1S)-1-苯乙基]吡咯烷(1.50g)的淡褐色结晶。
B法:将(3R,4S)-3-[(N-叔丁氧羰基-N-环丙基)氨基]甲基-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基甲基-1-[(1S)-1-苯乙基]吡咯烷(3.02g)溶解于四氢呋喃(45mL)中,边在冰水浴上冷却边滴加氟化四丁基铵(1mol/L四氢呋喃溶液,7.42ml),在室温下搅拌2小时。向反应混合物中加入饱和食盐水(60mL),用乙酸乙酯(2×150mL)萃取。合并乙酸乙酯层,用饱和食盐水(2×100mL)洗涤,用无水硫酸钠干燥后减压浓缩。残渣溶解于乙酸乙酯(10mL),滤取析出的结晶,用少量的乙酸乙酯洗涤后,减压干燥,得到(3R,4S)-3-[(N-叔丁氧羰基-N-环丙基)氨基]甲基-4-羟甲基-1-[(1S)-1-苯乙基]吡咯烷(781mg)的白色结晶。合并滤液和洗涤液并减压浓缩,残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂:己烷∶乙酸乙酯=1∶1)纯化,又得到(3R,4S)-3-[(N-叔丁氧羰基-N-环丙基)氨基]甲基-4-羟甲基-1-[(1S)-1-苯乙基]吡咯烷(1.43g)。
MS(EI)m/z:374(M+)
元素分析值(%):C22H34N2O3
计算值:C;70.55,H;9.15,N;7.48
实测值:C;70.56,H;9.29,N;7.52
第六步:
将(3R,4S)-3-[(N-叔丁氧羰基-N-环丙基)氨基]甲基-4-羟甲基-1-[(1S)-1-苯乙基]吡咯烷(2.66g)溶解于二氯甲烷(40mL)中,边在食盐-冰浴上冷却边加入三乙胺(1.05mL),然后滴加甲磺酰氯(0.58mL)。在-5℃或以下搅拌30分钟后,水洗反应液,用无水硫酸钠干燥后减压浓缩。将残渣溶解于四氢呋喃(21mL),加入氟化四丁基铵(1mol/L四氢呋喃溶液,21.3ml),边搅拌边加热回流2小时。减压浓缩反应液,将残渣溶解于乙酸乙酯(200mL)中。水洗(2×50mL)该乙酸乙酯溶液,用无水硫酸钠干燥后减压浓缩。残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂:己烷∶乙酸乙酯=4∶1→1∶1)纯化,得到淡褐色焦油状的(3R,4S)-3-[(N-叔丁氧羰基-N-环丙基)氨基]甲基-4-氟甲基-1-[(1S)-1-苯乙基]吡咯烷(1.13g)。
MS(EI)m/z:376(M+)
第七步:
将(3R,4S)-3-[(N-叔丁氧羰基-N-环丙基)氨基]甲基-4-氟甲基-1-[(1S)-1-苯乙基]吡咯烷(1.10g)溶解于甲醇(20mL)中,先加入将10%钯碳(230mg)悬浮于水(4mL)中而成的悬浮液,接着加入甲酸铵(921mg),边搅拌边加热回流90分钟。用硅藻土垫滤去反应液中的催化剂,用20%含水甲醇洗涤催化剂和硅藻土垫。合并滤液和洗涤液并减压浓缩,向残渣中加入水(20mL),然后在冰水冷却下,用30%氢氧化钠水溶液调成碱性(pH14),用二氯甲烷(50mL×2)萃取。合并二氯甲烷层并水洗(2×20mL),用无水硫酸钠干燥后,减压浓缩。残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂:二氯甲烷∶甲醇=20∶1)纯化,得到淡褐色焦油状的(3R,4S)-3-[(N-叔丁氧羰基-N-环丙基)氨基]甲基-4-氟甲基吡咯烷(684mg)。
MS(EI)m/z:272(M+)
<参考例14>
(3R,4R)-3-环丙基氨基甲基-4-甲基吡咯烷·三氟醋酸盐的合成
第一步:
将1-苄基-4-(R)-甲基-3-(R)-[(4-(S)-苯基-2-唑烷酮-3-基)羰基]吡咯烷(150g)溶解于环丙胺(650mL)中,在室温下搅拌23h后,减压浓缩反应液。向残渣中加入二异丙醚(800mL),在室温下搅拌70分钟,然后滤取析出的结晶。将滤取的结晶溶解于二氯甲烷(800mL),用1moL/L盐酸(2×400mL)萃取。合并1moL/L盐酸层,边在冰水浴上冷却边用30%NaOH水溶液调成碱性(pH 13)。滤取析出的结晶,先用水然后用二异丙醚洗涤后减压干燥,得到(3R,4R)-1-苄基-N-环丙基-4-甲基-3-吡咯烷甲酰胺(52.2g)的白色结晶。
第二步:
将(3R,4R)-1-苄基-N-环丙基-4-甲基-3-吡咯烷甲酰胺(70.0g)溶解于甲苯(700mL)中,边在冰水浴上冷却边滴加硼烷·二甲硫配位化合物(90%,34.3mL),搅拌15分钟后加热回流反应混合物。冷却至室温后,加入10%Na2CO3水溶液(400mL),在100℃搅拌2hr。冷却至室温后,分取甲苯层,水洗(2×250mL),用无水硫酸钠干燥后减压浓缩。减压蒸馏纯化残渣,得到无色油状的(3S,4R)-1-苄基-3-环丙基氨基甲基-4-甲基吡咯烷(62.1g)。
第三步:
将(3S,4R)-1-苄基-3-环丙基氨基甲基-4-甲基吡咯烷(25.0g)溶解于乙醇(200mL)中,加入三氟醋酸(15.7mL)和10%钯碳(12.5g),在3.9×105Pa氢气压下,在室温搅拌9小时。滤去反应液中的催化剂,用25%含水乙醇(300mL)洗涤滤去的催化剂。合并滤液和洗涤液,并减压浓缩,将残渣淡褐色结晶用四氢呋喃(100mL)悬浮,过滤。将滤取的结晶用四氢呋喃洗涤,然后减压干燥,得到(3R,4R)-3-环丙基氨基甲基-4-甲基吡咯烷·三氟醋酸盐(34.1g)的白色结晶。
<参考例15>
(3R,4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟吡咯烷的合成(III法)
第一步:
A法:(3R,4S)-脱氧-3-C-(N-苄氧羰基)氨基甲基-1,2:5,6-二-O-异亚丙基-α-D-呋喃型阿洛糖(allofuranose)(14.1g)溶解于四氢呋喃(150mL)中,加入1moL/L盐酸(150mL),在60℃搅拌1.5小时。减压浓缩反应混合物,得到褐色泡状物质(10.1g)。
混合上述褐色泡状物质(9.64g)和二氯甲烷(100mL),加入三乙基硅烷(9.40mL)和三氟化硼·乙醚配位化合物(3.80mL),在室温下搅拌2小时,再加热回流1小时,减压浓缩反应混合物。残渣用乙醇(300mL)和水(100mL)的混合液溶解,加入高碘酸钠(13.9g),在室温搅拌1小时。滤去反应液中的不溶物,用乙醇(30mL)洗涤不溶物。合并滤液和洗涤液,加入硼氢化钠(1.33g),在室温搅拌1小时。向反应混合物中追加硼氢化钠(0.61g),再在室温搅拌1.5小时。滤去反应混合物中的不溶物,用乙醇(30mL)洗涤不溶物,然后合并滤液和洗涤液,减压浓缩。残渣用乙酸乙酯(300mL)溶解,用饱和食盐水(2×100mL)洗涤,用无水硫酸钠干燥后,减压浓缩。残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂:乙酸乙酯∶甲醇=20∶1)纯化,得到淡黄色焦油状的(3R,4R)-(1-苄氧羰基-4-羟基吡咯烷-3-基)甲醇(5.07g)。
B法:将(3R,4S)-4-[(1S,2R)-1,2,3-三羟丙基]吡咯烷-3-醇(0.76g)和三乙胺(0.60mL)溶解于N,N-二甲基乙酰胺(12mL),边在冰水浴上冷却边滴加氯甲酸苄基酯(0.58mL),然后搅拌1小时。向反应混合物中加入四氢呋喃(12mL),再搅拌30分钟。滤去反应混合物中的不溶物,将不溶物用N,N-二甲基乙酰胺-四氢呋喃(1∶1)的混合液洗涤,然后合并滤液和洗涤液,减压浓缩。残渣溶解于乙醇(32mL)和水(7mL)的混合液中,加入高碘酸钠(1.85g),在室温搅拌1小时。滤去反应混合物中的不溶物,不溶物用乙醇洗涤。合并滤液和洗涤液,加入硼氢化钠(242mg),在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入丙酮(2mL),然后减压浓缩。残渣用乙酸乙酯(100mL)溶解,用饱和食盐水(2×20mL)洗涤,用无水硫酸钠干燥后,减压浓缩。残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂:乙酸乙酯∶甲醇=20∶1)纯化,得到乳白色糖浆状的(3R,4R)-(1-苄氧基羰基-4-羟基吡咯烷-3-基)甲醇(828mg)。
第二步:
将(3R,4R)-(1-苄氧基羰基-4-羟基吡咯烷-3-基)甲醇(503mg)和三苯基膦(577mg)溶解于N,N-二甲基乙酰胺(10mL)中,边在冰水浴上冷却边滴加四溴化碳(730mg)的二氯甲烷(2mL)溶液。在室温下搅拌5小时,然后向反应混合物中加入甲醇(1mL),减压浓缩。残渣用乙酸乙酯(50mL)溶解,用饱和食盐水(2×10mL)洗涤,用无水硫酸钠干燥后,减压浓缩。残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂:乙酸乙酯∶己烷=2∶1)纯化,得到乳白色糖浆状的(3S,4R)-1-苄氧基羰基-3-溴甲基-4-羟基吡咯烷(503mg)。
MS(FAB+):m/z=314(M++H)
HRMS(FAB+)C13H17BrNO3(M++H)
计算值314.0392
实测值314.0346
第三步:
A法:将(3S,4R)-1-苄氧基羰基-3-溴甲基-4-羟基吡咯烷(2.70g)溶解于二氯甲烷(60mL)中,边在冰水浴上冷却边滴加二乙氨基硫三氟化物(2.30mL),然后在室温下搅拌20小时。在冰水冷却下,向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液(30mL),分取二氯甲烷层。将二氯甲烷层先用饱和碳酸氢钠水溶液(30mL),接着用饱和食盐水(30mL)洗涤,用无水硫酸钠干燥后,减压浓缩。残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂:己烷∶乙酸乙酯=2∶1)纯化,得到黄褐色焦油状的(3S,4S)-1-苄氧基羰基-3-溴甲基-4-氟吡咯烷(2.20g)。
B法:将(3S,4R)-1-苄氧基羰基-3-溴甲基-4-羟基吡咯烷(492mg)溶解于甲苯(13mL)中,加入1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一烷-7-烯(0.35mL)后,边在冰水浴上冷却边滴加全氟-1-辛磺酰氟(0.42mL)。将反应混合物在2℃搅拌30分钟,再在室温搅拌5小时后,把反应混合物倾倒于硅胶垫上,用乙酸乙酯(80mL)洗脱。减压浓缩洗脱液,残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂:己烷∶乙酸乙酯=2∶1)纯化,得到乳白色糖浆状的(3S,4S)-1-苄氧基羰基-3-溴甲基-4-氟吡咯烷(421mg)。
MS(FAB+):m/z=316(M++H)
HRMS(FAB+)C13H16BrFNO2(M++H)
计算值316.0348
实测值316.0362
第四步:
混合(3S,4S)-1-苄氧基羰基-3-溴甲基-4-氟吡咯烷(415mg)和环丙胺(0.91mL)和乙腈(3mL),在80℃搅拌6小时。减压浓缩反应混合物,向残渣中加入环丙胺(4.55mL),在80℃搅拌6小时后减压浓缩。将残渣溶解于乙酸乙酯(15mL)中,用饱和食盐水(2×5mL)洗涤,用无水硫酸钠干燥后,减压浓缩。残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂:己烷∶乙酸乙酯=2∶1)纯化,得到淡褐色油状的(3S,4S)-1-苄氧基羰基-3-环丙基氨基甲基-4-氟吡咯烷(239mg)。
MS(FAB+):m/z=293(M++H)
HRMS(FAB+)C16H22FN2O2(M++H)
计算值293.1665
实测值293.1698
第五步:
将(3S,4S)-1-苄氧基羰基-3-环丙基氨基甲基-4-氟吡咯烷(2.29g)溶解于乙醇(25mL)中,加入10%钯碳(229mg),在氢气流中、室温下搅拌1.5小时。滤去反应混合物中的催化剂,催化剂用乙醇洗涤。合并滤液和洗涤液,减压浓缩。减压蒸馏残渣,得到无色油状的(3R,4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟吡咯烷(1.14g)。
本化合物与参考例8(I法)得到的化合物相同。
<参考例16>
(3R,4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟吡咯烷的合成(IV法)
第一步:
将(3R,4R)-(1-叔丁氧羰基-4-羟基吡咯烷-3-基)甲醇(3.64g)和三苯基膦(4.14g)溶解于N,N-二甲基乙酰胺(84mL)中,边在冰水浴上冷却边滴加四溴化碳(5.57g)的二氯甲烷(16mL)溶液。在室温下搅拌13小时,然后向反应混合物中加入甲醇(8mL),减压浓缩。残渣用乙酸乙酯(300mL)溶解,先用水(100mL)接着用饱和食盐水(100mL)洗涤,用无水硫酸钠干燥后,减压浓缩。残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂:乙酸乙酯∶己烷=2∶1)纯化,得到乳白色糖浆状的(3S,4R)-3-溴甲基-1-叔丁氧羰基-4-羟基吡咯烷(3.17g)。
MS(EI+):m/z=279(M+)
HRMS(EI+)C10H18BrNO3(M+)
计算值279.0470
实测值279.0471
第二步:
A法:将(3S,4R)-3-溴甲基-1-叔丁氧羰基-4-羟基吡咯烷(1.97g)溶解于二氯甲烷(50mL)中,边在冰水浴上冷却边滴加二乙氨基硫三氟化物(1.90mL),然后在室温搅拌19小时。在冰水冷却下,向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液(40mL),分取二氯甲烷层。二氯甲烷层先用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)、接着用饱和食盐水(20mL)洗涤,用无水硫酸钠干燥后,减压浓缩。残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂:己烷∶乙酸乙酯=2∶1)纯化,得到黄褐色焦油状的(3S,4S)-3-溴甲基-1-叔丁氧羰基-4-氟吡咯烷(1.64g)。
B法:将(3S,4R)-3-溴甲基-1-叔丁氧羰基-4-羟基吡咯烷(561mg)溶解于甲苯(20mL)中,加入1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一烷-7-烯(0.50mL)后,边在冰水浴上冷却边滴加全氟-1-辛磺酰氟(0.93mL)。将反应混合物在2℃搅拌1小时后,将反应混合物倾倒于硅胶垫上,用乙酸乙酯(100mL)洗脱。减压浓缩洗脱液,残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂:己烷∶乙酸乙酯=2∶1)纯化,得到黄色油状的(3S,4S)-3-溴甲基-1-叔丁氧羰基-4-氟吡咯烷(447mg)。
MS(EI+):m/z=281(M+)
HRMS(EI+)C10H17BrFNO2(M+)
计算值281.0427
实测值281.0470
第三步:
混合(3S,4S)-3-溴甲基-1-叔丁氧羰基-4-氟吡咯烷(1.91g)和环丙胺(23.6mL),在80℃搅拌23小时后,减压浓缩。将残渣溶解于乙酸乙酯(100mL)中,用饱和食盐水(2×20mL)洗涤,用无水硫酸钠干燥后,减压浓缩。残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂:己烷∶乙酸乙酯=2∶1)纯化,得到淡褐色油状的(3S,4S)-1-叔丁氧羰基-3-环丙基氨基甲基-4-氟吡咯烷(1.67g)。
MS(EI+):m/z=258(M+)
HRMS(EI+)C13H23FN2O2(M+)
计算值258.1744
实测值258.1756
第四步:
将(3S,4S)-1-叔丁氧羰基-3-环丙基氨基甲基-4-氟吡咯烷(1.81g)溶解于四氢呋喃(10mL)中,加入三氟醋酸(5.40mL),在室温搅拌4小时后,放置一夜。减压浓缩反应混合物,将残渣溶解于三氟醋酸(10.8mL)中,在室温搅拌1.5小时。减压浓缩反应混合物,向残渣中加入二异丙醚-四氢呋喃混合液,滤取析出的结晶。用二异丙醚洗涤滤取的结晶,得到(3R,4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟吡咯烷双三氟醋酸盐(2.19g)。
将(3R,4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟吡咯烷双三氟醋酸盐(2.09g)溶解于水(5mL)中,用30%氢氧化钠水溶液调成碱性后,用二氯甲烷(3×15mL)萃取。合并二氯甲烷萃取液,用无水硫酸钠干燥后,减压浓缩。减压蒸馏残渣,得到无色油状的(3R,4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟吡咯烷(785mg)。本化合物与参考例8得到的化合物相同。
实施例1
1-环丙基-7-[(3S,4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸的合成
混合双(乙酸离子合-O(acetato-O))(1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸合(carboxylato-O)-O3,O4)硼(73.0mg)、(3R,4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟吡咯烷(30.0mg)、三乙胺(29.0μL)和乙腈(2mL),在60℃搅拌3小时。减压浓缩反应混合物,残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶甲醇=5∶1)纯化。将洗脱物溶解于5%乙酸水溶液(2mL),在80℃搅拌2小时。反应混合物用乙酸乙酯(2×1mL)洗涤后,用2mol/L氢氧化钠水溶液中和。滤取析出的固体,用少量的水洗涤后,减压干燥,得到1-环丙基-7-[(3S,4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸(31.6mg)的淡褐色固体。
MS(FAB+):m/z=434(MH+)
HRMS(FAB+)C22H26F2N3O4
计算值434.1891
实测值434.1913
实施例2
1-环丙基-7-[(3S,4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸的合成
用双(乙酸离子合-O)(1-环丙基-7-氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸合-O3,O4)硼(70.0mg)、(3R,4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟吡咯烷(30.0mg),进行与实施例1同样的反应,得到1-环丙基-7-[(3S,4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸(41.0mg)的淡褐色固体。
MS(EI):m/z:415(M+)
HRMS(EI)C22H26FN3O4
计算值415.1907
实测值415.1881
实施例3
1-环丙基-7-[(3S,4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-8-二氟甲氧基-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸的合成
用双(乙酸离子合-O)(1-环丙基-6,7-二氟-8-二氟甲氧基-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸合-O3,O4)硼(79.4mg)、(3R,4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟吡咯烷(30.0mg),进行与实施例1同样的反应,得到1-环丙基-7-[(3S,4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-8-二氟甲氧基-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸(33.4mg)的白色固体。
MS(EI):m/z:469(M+)
HRMS(EI)C22H23F4N3O4
计算值469.1625
实测值469.1642
实施例4
1-环丙基-7-[(3S,4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-8-二氟甲氧基-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸的合成
用双(乙酸离子合-O)(1-环丙基-7-氟-8-二氟甲氧基-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸合-O3,O4)硼(76.4mg)、(3R,4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟吡咯烷(30.0mg),进行与实施例1同样的反应,得到1-环丙基-7-[(3S,4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-8-二氟甲氧基-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸(55.4mg)的白色固体。
MS(EI):m/z:451(M+)
HRMS(EI)C22H24F3N3O4
计算值451.1719
实测值451.1681
实施例5
1-环丙基-7-(反式-3-环丙基氨基甲基-4-甲基-1-吡咯烷基-6-氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸的合成
用双(乙酸离子合-O)(1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸合-O3,O4)硼(300mg)、反式-3-环丙基氨基甲基-4-甲基吡咯烷(135mg),进行与实施例1同样的反应,得到1-环丙基-7-(反式-3-环丙基氨基甲基-4-甲基-1-吡咯烷基)-6-氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸(208mg)的淡黄色结晶。
MS(EI):m/z:429(M+)
元素分析值(%):C23H28FN3O4
计算值:C;64.32,H;6.57,N;9.78
实测值:C;63.95,H;6.57,N;9.69
实施例6
1-环丙基-7-(反式-3-环丙基氨基甲基-4-三氟甲基-1-吡咯烷基)-6-氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸的合成
用双(乙酸离子合-O)(1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸合-O3,O4)硼(300mg)、反式-3-环丙基氨基甲基-4-三氟甲基吡咯烷(177mg),进行与实施例1同样的反应,得到1-环丙基-7-(反式-3-环丙基氨基甲基-4-三氟甲基-1-吡咯烷基)-6-氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸(129mg)的白色结晶。
MS(EI):m/z:483(M+)
元素分析值(%):C23H25F4N3O4
计算值:C;57.14,H;5.21,N;8.69
实测值:C;56.95,H;5.25,N;8.64
实施例7
1-环丙基-7-[(3S,4R)-3-环丙基氨基甲基-4-甲基-1-吡咯烷基]-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸的合成
用双(乙酸离子合-O)(1-环丙基-7-氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸合-O3,O4)硼(300mg)、(3R,4R)-3-环丙基氨基甲基-4-甲基吡咯烷(137mg),进行与实施例1同样的反应,得到1-环丙基-7-[(3S,4R)-3-环丙基氨基甲基-4-甲基-1-吡咯烷基]-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸(181mg)的黄色结晶。
MS(EI):m/z:411(M+)
元素分析值(%):C23H29N3O4
计算值:C;67.13,H;7.10,N;10.21
实测值:C;67.11,H;7.11,N;10.24
实施例8
1-环丙基-7-[(3R,4S)-3-环丙基氨基甲基-4-甲基-1-吡咯烷基]-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸的合成
用双(乙酸离子合-O)(1-环丙基-7-氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸合-O3,O4)硼(300mg)、(3S,4S)-3-环丙基氨基甲基-4-甲基吡咯烷(137mg),进行与实施例1同样的反应,得到1-环丙基-7-[(3R,4S)-3-环丙基氨基甲基-4-甲基-1-吡咯烷基]-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸(162mg)的黄色柱状结晶。
MS(EI):m/z:411(M+)
元素分析值(%):C23H29N3O4
计算值:C;67.13,H;7.10,N;10.21
实测值:C;67.04,H;7.15,N;10.28
实施例9
1-环丙基-7-[(3S,4R)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸的合成
用双(乙酸离子合-O)(1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸合-O3,O4)硼(73.0mg)、(3R,4R)-3-环丙基氨基甲基-4-氟吡咯烷(30.0mg),进行与实施例1同样的反应,得到1-环丙基-7-[(3S,4R)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸(45.9mg)的白色结晶。
MS(FAB+):m/z:434(MH+)
元素分析值(%):C22H25F2N3O4
计算值:C;60.96,H;5.81,N;9.69
实测值:C;60.76,H;5.72,N;9.32
实施例10
1-环丙基-7-[(3S,4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1,4-二氢-8-甲基-4-氧代-3-喹啉羧酸的合成
用双(乙酸离子合-O)(1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲基-4-氧代-3-喹啉羧酸合-O3,O4)硼(200mg)、(3R,4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟吡咯烷(85.4mg),进行与实施例1同样的反应,得到1-环丙基-7-[(3S,4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1,4-二氢-8-甲基-4-氧代-3-喹啉羧酸(57.1mg)的黄色结晶。
MS(FAB+):m/z:418(MH+)
HRMS(EI):C22H26F2N3O3
计算值:418.1942
实测值:418.1974
实施例11
7-[(3S,4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟环丙基]-1,4-二氢-4-氧代-8-甲氧基-3-喹啉羧酸的合成
用双(乙酸离子合-O)[6,7-二氟-1-[(1R,2S)-2-氟环丙基]-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸合-O3,O4)硼(300mg)、(3R,4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟吡咯烷(118mg),进行与实施例1同样的反应,得到7-[(3S,4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟环丙基]-1,4-二氢-4-氧代-8-甲氧基-3-喹啉羧酸(145mg)的白色结晶。
MS(FAB+):m/z:452(MH+)
元素分析值(%):C22H24F3N3O4·0.5H2O
计算值:C;57.39,H;5.47,N;9.31
实测值:C;57.45,H;5.28,N;9.06
实施例12
7-[(3S,4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟环丙基]-8-二氟甲氧基-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸的合成
用双(乙酸离子合-O)[6,7-二氟-1-[(1R,2S)-2-氟环丙基]-8-二氟甲氧基-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸合-O3,O4)硼(334mg)、(3R,4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟吡咯烷(122mg),进行与实施例1同样的反应,得到7-[(3S,4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟环丙基]-8-二氟甲氧基-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸(84.0mg)的淡黄色结晶。
MS(FAB+):m/z:488(MH+)
元素分析值(%):C22H22F5N3O4
计算值:C;54.21,H;4.55,N;8.62
实测值:C;53.90,H;4.51,N;8.55
实施例13
7-[(3S,4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟环丙基]-1,4-二氢-4-氧代-8-甲基-3-喹啉羧酸的合成
用双(乙酸离子合-O)[6,7-二氟-1-[(1R,2S)-2-氟环丙基]-1,4-二氢-8-甲基-4-氧代-3-喹啉羧酸合-O3,O4)硼(213mg)、(3R,4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟吡咯烷(94.9mg),进行与实施例1同样的反应,得到淡黄色无定形的7-[(3S,4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟环丙基]-1,4-二氢-4-氧代-8-甲基-3-喹啉羧酸(15.8mg)。
MS(FAB+):m/z:436(MH+)
元素分析值(%):C22H25F3N3O3
计算值:436.1848
实测值:436.1878
实施例14
7-[(3S,4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-1-[(1R,2S)-2-氟环丙基]-1,4-二氢-4-氧代-8-甲氧基-3-喹啉羧酸的合成
用双(乙酸离子合-O)[7-氟-1-[(1R,2S)-2-氟环丙基]-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸合-O3,O4)硼(199mg)、(3R,4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟吡咯烷(81.7mg),进行与实施例1同样的反应,得到7-[(3S,4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-1-[(1R,2S)-2-氟环丙基]-1,4-二氢-4-氧代-8-甲氧基-3-喹啉羧酸(111mg)的淡黄色固体。
MS(FAB+):m/z:434(MH+)
元素分析值(%):C22H25F2N3O4·0.5H2O
计算值:C;59.72,H;5.92,N;9.50
实测值:C;59.87,H;5.71,N;9.40
实施例15
7-[(3S,4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-1-乙基-6-氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸的合成
用双(乙酸离子合-O)[1-乙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸-O3,O4)硼(288mg)、(3R,4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟吡咯烷(122mg),进行与实施例1同样的反应,得到7-[(3S,4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-1-乙基-6-氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸(135mg)的淡褐色结晶。
MS(FAB+):m/z:422(MH+)
元素分析值(%):C21H25F2N3O4
计算值:C;59.85,H;5.98,N;9.97
实测值:C;59.89,H;5.90,N;9.97
实施例16
7-[(3S,4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1-(2-氟乙基)-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸的合成
用双(乙酸离子合-O)[6,7-二氟-1-(2-氟乙基)-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸合-O3,O4)硼(300mg)、(3R,4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟吡咯烷(122mg),进行与实施例1同样的反应,得到7-[(3S,4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1-(2-氟乙基)-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸(112mg)的淡褐色结晶。
MS(FAB+):m/z:440(MH+)
元素分析值(%):C21H24F3N3O4·0.25H2O
计算值:C;56.82,H;5.56,N;9.47
实测值:C;56.90,H;5.40,N;9.37
实施例17
1-环丙基-7-[(3S,4R)-3-环丙基氨基甲基-4-甲基-1-吡咯烷基]-6-氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸的合成
用双(乙酸离子合-O)[1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸合-O3,O4)硼(212mg)、(3R,4R)-3-环丙基氨基甲基-4-甲基吡咯烷(84.8mg),进行与实施例1同样的反应,得到1-环丙基-7-[(3S,4R)-3-环丙基氨基甲基-4-甲基-1-吡咯烷基]-6-氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸(123mg)的淡黄色固体。
MS(FAB+):m/z:430(MH+)
元素分析值(%):C23H28FN3O4
计算值:C;64.32,H;6.57,N;9.78
实测值:C;64.04,H;6.53,N;9.72
实施例18
1-环丙基-7-[(3S,4S)-3-环丙基氨基甲基-4-甲基-1-吡咯烷基]-6-氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸的合成
用双(乙酸离子合-O)[1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸合-O3,O4)硼(212mg)、(3R,4S)-3-环丙基氨基甲基-4-甲基吡咯烷(84.8mg),进行与实施例1同样的反应,得到1-环丙基-7-[(3S,4S)-3-环丙基氨基甲基-4-甲基-1-吡咯烷基]-6-氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸(106mg)的淡黄色固体。
MS(FAB+):m/z:430(MH+)
元素分析值(%):C23H28FN3O4·0.75H2O
计算值:C;62.36,H;6.71,N;9.48
实测值:C;62.65,H;6.53,N;9.44
实施例19
1-环丙基-7-[(3R,4S)-3-环丙基氨基甲基-4-甲基-1-吡咯烷基]-6-氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸的合成
用双(乙酸离子合-O)[1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸合-O3,O4)硼(212mg)、(3S,4S)-3-环丙基氨基甲基-4-甲基吡咯烷(84.8mg),进行与实施例1同样的反应,得到1-环丙基-7-[(3R,4S)-3-环丙基氨基甲基-4-甲基-1-吡咯烷基]-6-氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸(131mg)的淡黄色粉末。
MS(FAB+):m/z:430(MH+)
元素分析值(%):C23H28FN3O4·0.25H2O
计算值:C;63.65,H;6.62,N;9.68
实测值:C;63.77,H;6.54,N;9.64
实施例20
1-环丙基-7-[(3R,4R)-3-环丙基氨基甲基-4-甲基-1-吡咯烷基]-6-氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸的合成
用双(乙酸离子合-O)[1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸合-O3,O4)硼(212mg)、(3S,4R)-3-环丙基氨基甲基-4-甲基吡咯烷(84.8mg),进行与实施例1同样的反应,得到1-环丙基-7-[(3R,4R)-3-环丙基氨基甲基-4-甲基-1-吡咯烷基]-6-氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸(85.3mg)的淡黄色粉末。
MS(FAB+):m/z:430(MH+)
元素分析值(%):C23H28FN3O4·0.5H2O
计算值:C;63.00,H;6.67,N;9.58
实测值:C;62.89,H;6.43,N;9.58
实施例21
7-(3S,4R)-3-环丙基氨基甲基-4-甲基-1-吡咯烷基]-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟环丙基]-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸的合成
用双(乙酸离子-O)[6,7-二氟-1-[(1R,2S)-2-氟环丙基]-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸合-O3,O4)硼(130mg)、(3R,4R)-3-环丙基氨基甲基-4-甲基吡咯烷(50.0mg),进行与实施例1同样的反应,得到7-[(3S,4R)-3-环丙基氨基甲基-4-甲基-1-吡咯烷基]-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟环丙基]-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸(45.7mg)的淡黄色固体。
MS(FAB+):m/z:448(MH+)
元素分析值(%):C23H27F2N3O4·0.5H2O
计算值:C;60.52,H;6.18,N;9.21
实测值:C;60.57,H;6.01,N;9.17
实施例22
7-[(3S,4S)-3-环丙基氨基甲基-4-甲基-1-吡咯烷基]-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟环丙基]-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸的合成
用双(乙酸离子合-O)[6,7-二氟-1-[(1R,2S)-2-氟环丙基]-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸合-O3,O4)硼(130mg)、(3R,4S)-3-环丙基氨基甲基-4-甲基吡咯烷(50.0mg),进行与实施例1同样的反应,得到7-[(3S,4S)-3-环丙基氨基甲基-4-甲基-1-吡咯烷基]-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟环丙基]-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸(61.4mg)的淡黄色固体。
MS(FAB+):m/z:448(MH+)
元素分析值(%):C23H27F2N3O4·0.25H2O
计算值:C;61.12,H;6.13,N;9.30
实测值:C;61.08,H;6.04,N;9.18
实施例23
7-[(3S,4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-1-乙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸的合成
混合1-乙基-6,7-二氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸(253mg)、(3R,4S)-3-环丙基氨基甲基-4-甲基吡咯烷(174mg)、1,8-二氮杂二环[5.4.0.]十一烷-7-烯(164μL)以及乙腈(5mL),边搅拌边加热回流3小时。减压浓缩反应混合物,向残渣中加入水(3mL)并滤取析出物。将滤取的析出物水洗后,用乙醇重结晶,得到7-[(3S,4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-1-乙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸(248mg)的白色结晶。
MS(FAB+):m/z:392(MH+)
元素分析值(%):C20H23F2N3O3
计算值:C;61.37,H;5.92,N;10.74
实测值:C;61.13,H;6.10,N;10.63
实施例24
7-[(3S,4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-1-乙基-6,8-二氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸的合成
用1-乙基-6,7,8-三氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸(200mg)、(3R,4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟吡咯烷(128mg),进行与实施例23同样的反应,得到7-[(3S,4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-1-乙基-6,8-二氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸(140mg)的淡黄色结晶。
MS(FAB+):m/z:410(MH+)
元素分析值(%):C20H22F3N3O3
计算值:C;58.68,H;5.42,N;10.26
实测值:C;58.59,H;5.33,N;10.22
实施例25
7-[(3S,4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1-(2-氟乙基)-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸的合成
用6,7-二氟-1-(2-氟乙基)-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸(271mg)、(3R,4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟吡咯烷(174mg),进行与实施例23同样的反应,得到7-[(3S,4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1-(2-氟乙基)-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸(186mg)的淡黄色粉末。
MS(FAB+):m/z:410(MH+)
元素分析值(%):C20H22F3N3O3·0.4H2O
计算值:C;57.66,H;5.52,N;10.09
实测值:C;57.82,H;5.31,N;10.04
实施例26
7-[(3S,4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6,8-二氟-1-(2-氟乙基)-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸的合成
用6,7,8-三氟-1-(2-氟乙基)-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸(200mg)、(3R,4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟吡咯烷(120mg),进行与实施例23同样的反应,得到7-[(3S,4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6,8-二氟-1-(2-氟乙基)-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸(98.0mg)的淡黄色结晶。
MS(FAB+):m/z:428(MH+)
元素分析值(%):C20H21F4N3O3
计算值:C;56.21,H;4.95,N;9.83
实测值:C;55.81,H;4.77,N;9.80
实施例27
7-[(3S,4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1-(2,4-二氟苯基)-1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-羧酸的合成
用7-氯-6-氟-1-(2,4-二氟苯基)-1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-羧酸(355mg)、(3R,4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟吡咯烷(190mg),进行与实施例23同样的反应,得到7-[(3S,4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1-(2,4-二氟苯基)-1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-羧酸(229mg)的淡黄色结晶。
MS(FAB+):m/z:477(MH+)
元素分析值(%):C23H20F4N4O3
计算值:C;57.98,H;4.23,N;11.76
实测值:C;57.80,H;4.10,N;11.67
实施例28
7-[(3S,4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1-(2,4-二氟苯基)-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸的合成
用6,7-二氟-1-(2,4-二氟苯基)-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸(337mg)、(3R,4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟吡咯烷(174mg),进行与实施例23同样的反应,得到7-[(3S,4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1-(2,4-二氟苯基)-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸(309mg)的淡黄色粉末。
MS(FAB+):m/z:476(MH+)
元素分析值(%):C24H21F4N3O3·0.25H2O
计算值:C;60.06,H;4.52,N;8.76
实测值:C;60.18,H;4.35,N;8.84
实施例29
1-环丙基-7-[(3S,4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-羧酸的合成
用7-氯-1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-羧酸(283mg)、(3R,4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟吡咯烷(190mg),进行与实施例23同样的反应,得到1-环丙基-7-[(3S,4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-羧酸(79.4mg)的白色粉末。
MS(FAB+):m/z:405(MH+)
元素分析值(%):C20H22F2N4O3·0.25H2O
计算值:C;58.74,H;5.55,N;13.70
实测值:C;58.98,H;5.34,N;13.70
实施例30
1-环丙基-7-[(3S,4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸的合成
用1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸(199mg)、(3R,4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟吡咯烷(131mg),进行与实施例23同样的反应,得到1-环丙基-7-[(3S,4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸(148mg)的淡黄色结晶。
MS(FAB+):m/z:404(MH+)
元素分析值(%):C21H23F2N3O3
计算值:C;62.52,H;5.75,N;10.42
实测值:C;62.14,H;5.65,N;10.29
实施例31
1-环丙基-7-[(3S,4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6,8-二氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸的合成
用1-环丙基-6,7,8-三氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸(212mg)、(3R,4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟吡咯烷(142mg),进行与实施例23同样的反应,得到1-环丙基-7-[(3S,4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6,8-二氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸(157mg)的淡黄色结晶。
MS(FAB+):m/z:422(MH+)
元素分析值(%):C21H22F3N3O3
计算值:C;59.85,H;5.26,N;9.97
实测值:C;59.53,H;5.25,N;9.76
实施例32
8-氯-1-环丙基-7-[(3S,4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸的合成
用8-氯-1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸(300mg)、(3R,4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟吡咯烷(174mg),进行与实施例23同样的反应,得到8-氯-1-环丙基-7-[(3S,4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸(218mg)的淡黄色固体。
MS(FAB+):m/z:438(MH+)
元素分析值(%):C21H22ClF2N3O3·0.2H2O
计算值:C;57.13,H;5.11,N;9.52
实测值:C;57.19,H;4.97,N;9.49
实施例33
7-[(3S,4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟环丙基]-1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-羧酸的合成
用7-氯-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟环丙基]-1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-羧酸(200mg)、(3R,4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟吡咯烷(116mg),进行与实施例23同样的反应,得到7-[(3S,4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟环丙基]-1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-羧酸(101mg)的淡黄色结晶。
MS(FAB+):m/z:423(MH+)
元素分析值(%):C22H21F3N4O3·0.25H2O
计算值:C;56.27,H;5.08,N;13.35
实测值:C;56.40,H;4.88,N;13.05
实施例34
7-[(3S,4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟环丙基]-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸的合成
用6,7-二氟-1-[(1R,2S)-2-氟环丙基]-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸(283mg)、(3R,4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟吡咯烷(190mg),进行与实施例23同样的反应,得到7-[(3S,4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟环丙基]-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸(203mg)的淡黄色结晶。
MS(FAB+):m/z:422(MH+)
元素分析值(%):C21H22F3N3O3·0.25H2O
计算值:C;59.22,H;5.32,N;9.87
实测值:C;59.17,H;5.09,N;9.78
实施例35
7-[(3S,4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6,8-二氟-1-[(1R,2S)-2-氟环丙基]-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸的合成
用6,7,8-三氟-1-[(1R,2S)-2-氟环丙基]-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸(301mg)、(3R,4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟吡咯烷(190mg),进行与实施例23同样的反应,得到7-[(3S,4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6,8-二氟-1-[(1R,2S)-2-氟环丙基]-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸(231mg)的淡黄色结晶。
MS(FAB+):m/z:440(MH+)
元素分析值(%):C21H21F4N3O3·0.25H2O
计算值:C;56.82,H;4.88,N;9.47
实测值:C;56.91,H;4.67,N;9.35
实施例36
8-氯-7-[(3S,4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟环丙基]-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸的合成
用8-氯-6,7-二氟-1-[(1R,2S)-2-氟环丙基]-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸(318mg)、(3R,4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟吡咯烷(174mg),进行与实施例23同样的反应,得到8-氯-7-[(3S,4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟环丙基]-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸(93.6mg)的黄色固体。
MS(FAB+):m/z:456(MH+)
元素分析值(%):C21H21ClF3N3O3·0.5H2O
计算值:C;54.26,H;4.77,N;9.04
实测值:C;54.36,H;4.54,N;8.88
实施例37
5-氨基-1-环丙基-7-[(3S,4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸的合成
混合5-氨基-1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸(250mg)、(3R,4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟吡咯烷(190mg)、三乙胺(0.17mL)和二甲亚砜(4mL),在100℃搅拌9小时。减压浓缩反应混合物,残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂:二氯甲烷∶甲醇=40∶1)纯化。洗脱出的黄色固体用乙醇重结晶,得到5-氨基-1-环丙基-7-[(3S,4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸(248mg)的黄色结晶。
MS(FAB+):m/z:449(MH+)
元素分析值(%):C22H26F2N4O4
计算值:C;58.92,H;5.84,N;12.49
实测值:C;58.60,H;5.74,N;12.39
实施例38
5-氨基-1-环丙基-7-[(3S,4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1,4-二氢-8-甲基-4-氧代-3-喹啉羧酸的合成
用5-氨基-1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲基-4-氧代-3-喹啉羧酸(79.0mg)、(3R,4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟吡咯烷(51.0mg),进行与实施例36同样的反应,得到5-氨基-1-环丙基-7-[(3S,4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1,4-二氢-8-甲基-4-氧代-3-喹啉羧酸(9.6mg)的黄色固体。
MS(FAB+):m/z:433(MH+)
HRMS(EI):C22H27F2N4O3
计算值:433.2051
实测值:433.2086
实施例39
5-氨基-7-[(3S,4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟环丙基]-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸的合成
用5-氨基-6,7-二氟-1-[(1R,2S)-2-氟环丙基]-1,4-二氢-8-甲基-4-氧代-3-喹啉羧酸(240mg)、(3R,4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟吡咯烷(174mg),进行与实施例36同样的反应,得到5-氨基7-[(3S,4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟环丙基]-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸(204mg)的黄色固体。
MS(FAB+):m/z:467(MH+)
元素分析值(%):C22H25F3N4O4
计算值:C;56.65,H;5.40,N;12.01
实测值:C;56.63,H;5.31,N;11.84
实施例40
5-氨基-7-[(3S,4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟环丙基]-1,4-二氢-8-甲基-4-氧代-3-喹啉羧酸的合成
用5-氨基-6,7-二氟-1-[(1R,2S)-2-氟环丙基]-1,4-二氢-8-甲基-4-氧代-3-喹啉羧酸(20.0mg)、(3R,4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟吡咯烷(15.2mg),进行与实施例36同样的反应,得到5-氨基-7-[(3S,4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟环丙基]-1,4-二氢-8-甲基-4-氧代-3-喹啉羧酸(9.6mg)的黄色固体。
MS(FAB+):m/z:451(MH+)
HRMS(EI):C22H26F3N4O3
计算值:451.1957
实测值:451.1996
实施例41
7-[(3S,4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1,4-二氢-1-(1,1-二甲基乙基)-4-氧代-1,8-萘啶-3-羧酸的合成
混合7-氯-6-氟-1,4-二氢-1-(1,1-二甲基乙基)-4-氧代-1,8-萘啶-3-羧酸乙酯(327mg)、(3R,4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟吡咯烷(174mg)、1,8-二氮杂二环[5.4.0.]十一烷-7-烯(160mg)和乙腈(5mL),在80℃搅拌1小时后,减压浓缩反应混合物。将残渣溶解于二氯甲烷(30mL)中,先用水接着用饱和食盐水洗涤,用无水硫酸钠干燥后,减压浓缩。残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂:二氯甲烷∶丙酮=2∶1→1∶1→二氯甲烷∶甲醇=10∶1)纯化。将洗脱的淡黄色固体溶解于乙醇(4mL),加入10%氢氧化钠水溶液(4mL)后,在60℃搅拌70分钟。减压浓缩反应混合物,向残渣中加入水(10mL)稀释,用1mol/L盐酸中和(pH7.5)后,用二氯甲烷(2×30mL)萃取。合并二氯甲烷萃取液,用饱和食盐水洗涤,用无水硫酸钠干燥后减压浓缩。残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂:二氯甲烷∶甲醇=10∶1)纯化,得到7-[(3S,4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1,4-二氢-1-(1,1-二甲基乙基)-4-氧代-1,8-萘啶-3-羧酸(141mg)的白色结晶。
MS(FAB+)m/z:421(MH+)
元素分析值(%):C21H26F2N4O3·0.5H2O
计算值:C;58.73,H;6.34,N;13.05
实测值:C;58.83,H;6.10,N;13.00
实施例42
7-[(3S,4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1,4-二氢-1-(1,1-二甲基乙基)-4-氧代-3-喹啉羧酸的合成
用6,7-二氟-1,4-二氢-1-(1,1-二甲基乙基)-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯(309mg)、(3R,4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟吡咯烷(174mg),进行与实施例40同样的反应,得到7-[(3S,4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1,4-二氢-1-(1,1-二甲基乙基)-4-氧代-3-喹啉羧酸(91.3mg)的淡黄色结晶。
MS(FAB+):m/z:420(MH+)
元素分析值(%):C22H27F2N3O3
计算值:C;62.99,H;6.49,N;10.02
实测值:C;63.31,H;6.47,N;9.95
实施例43
7-[(3S,4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6,8-二氟-1,4-二氢-1-(1,1-二甲基乙基)-4-氧代-3-喹啉羧酸的合成
用6,7,8-三氟-1,4-二氢-1-(1,1-二甲基乙基)-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯(50.0mg)、(3R,4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟吡咯烷(29.0mg),进行与实施例40同样的反应,得到7-[(3S,4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6,8-二氟-1,4-二氢-1-(1,1-二甲基乙基)-4-氧代-3-喹啉羧酸(25.1mg)的淡黄色粉末。
MS(FAB+):m/z:438(MH+)
HRMS(EI):C22H27F3N3O3
计算值:438.2005
实测值:438.2015
<抗菌活性>
<试验例:体外抗菌活性>
本发明化合物的体外抗菌活性(最低抑菌浓度,MIC)按照NCCLS法[
National CommitteeFor Clinical
Laboratory Standard(1997).methodsFor Dilution AntibacterialSuscepti-bility
TestsFor Bacteria thatgrow Aerobically-Forth Edition:ApprovedStandardm7-A4.NCCLS,
Villanova,Pa.],通过使用Mueller-Hinton琼脂培养基的琼脂平板稀释法测定。但是,对于肺炎球菌和肠球菌(Enterococus),用含有5%马脱纤维血的mueller-Hinton琼脂培养基进行MIC值测定。其结果如表1所示。
表1.体外抗菌活性
菌株 |
MIC(mg/mL) |
实施例1 |
实施例2 |
实施例3 |
实施例4 |
实施例5 |
S.aureus SmilhS.aureus MR5867S.aureus MS16401S.pneumoniae Type IIIE.faecalis IID682 |
0.0080.0080.004≤0.0080.063 |
0.0080.0160.0310.0310.125 |
0.0080.0080.0080.0160.125 |
0.0160.0310.0630.0630.5 |
0.0080.0080.0160.0310.125 |
菌株 |
MIC(mg/mL) |
实施例6 |
实施例7 |
实施例8 |
实施例9 |
S.aureus SmithS.aureus MR5867S.aureus MS16401S.pneumoniae Type IIIE.faecalis IID682 |
0.0310.0080.0630.0630.25 |
0.0310.0630.1250.0630.25 |
0.0310.0310.0630.1250.5 |
≤0.008≤0.0080.016≤0.0080.063 |
S.aureus MR5867:甲氧西林耐性S.aureus
S.aureus MS16401:喹诺酮耐性S.aureus