CN107427507A - 呼吸器官感染治疗剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及更安全且更有效的呼吸器官感染治疗剂。呼吸器官感染治疗剂，其含有7‑[(3S,4S)‑3‑{(环丙基氨基)甲基}‑4‑氟吡咯烷‑1‑基]‑6‑氟‑1‑(2‑氟乙基)‑8‑甲氧基‑4‑氧代‑1,4‑二氢喹啉‑3‑甲酸或其药学上可接受的盐作为活性成分。

Description

呼吸器官感染治疗剂
技术领域
本发明涉及呼吸器官感染治疗剂。
背景技术
自从诺氟沙星开发以来，已经在全世界开发了称为新喹诺酮的基于喹诺酮甲酸的抗菌剂。目前，许多基于新喹诺酮的抗菌剂广泛用作感染治疗剂。
另一方面，由本申请人公开了由通式(1)代表的喹诺酮甲酸衍生物(专利文献1)。
[化学式1]
在式(1)中，R1是具有1～6个碳原子的烷基，其1个或2个或更多个氢原子可被1个或2个或更多个卤原子取代；环烷基，其具有3～6个碳原子，且可被1个或2个或更多个卤原子取代；或芳基或杂芳基，其可被1个或2个或更多个相同或不同的且选自以下的取代基取代：卤原子和氨基；R2是氢原子、具有1～3个碳原子的烷基、或药学上可接受的阳离子；R3是氢原子、卤原子、羟基、氨基或具有1～3个碳原子的烷基；R4是氢原子或卤原子；R5是氟原子；R6是氢原子或氟原子；且A是氮原子或＝C-X(其中X是氢原子、卤原子、氨基、氰基、或具有1～3个碳原子且可被1个或2个或更多个卤原子取代的烷基或烷氧基。
专利文献1还公开了7-[(3S,4S)-3-{(环丙基氨基)甲基}-4-氟吡咯烷-1-基]-6-氟-1-(2-氟乙基)-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸作为喹诺酮甲酸衍生物的一个实例。其盐酸盐公开于专利文献2中。
引用清单
专利文献
专利文献1:WO2005/026147
专利文献2:WO2013/069297
发明概述
技术问题
本发明的目的在于提供新颖的呼吸器官感染治疗剂。
解决问题的方案
本发明人已研究了更安全且更有效的呼吸器官感染治疗剂。
结果，发明人已发现，在由通式(1)代表的喹诺酮甲酸衍生物之中，7-[(3S,4S)-3-{(环丙基氨基)甲基}-4-氟吡咯烷-1-基]-6-氟-1-(2-氟乙基)-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸及其药学上可接受的盐(尤其它的盐酸盐)具有显著高的进入呼吸器官(尤其肺)中的组织分布率(組織移行率)，且在给药之后迅速分布进入呼吸器官中，因此，极其有用作为呼吸器官感染治疗剂。因而完成本发明。
本发明的概述如下：
[1]呼吸器官感染治疗剂，其含有7-[(3S,4S)-3-{(环丙基氨基)甲基}-4-氟吡咯烷-1-基]-6-氟-1-(2-氟乙基)-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸或其药学上可接受的盐作为活性成分。
[2]根据[1]所述的治疗剂，其中所述呼吸器官感染治疗剂是用于人的呼吸器官感染治疗剂。
[3]根据[1]或[2]所述的治疗剂，其中所述呼吸器官感染是选自以下的一种或两种或更多种感染：咽炎、喉炎、扁桃体炎、急性支气管炎、肺炎和慢性呼吸器官疾病的二次感染。
[4]根据[1]～[3]中任一项所述的治疗剂，其中引起所述呼吸器官感染的病原菌是选自以下的一种或两种或更多种细菌：属于葡萄球菌属的细菌、属于链球菌属的细菌、卡他莫拉菌、属于克雷白杆菌属的细菌、流感嗜血杆菌和大肠埃希杆菌。
[5]根据[1]～[4]中任一项所述的治疗剂，其中引起所述呼吸器官感染的病原菌是属于链球菌属和葡萄球菌属中的任意者的一种或两种或更多种细菌。
[6]根据[1]～[5]中任一项所述的治疗剂，其中引起所述呼吸器官感染的病原菌具有耐药性。
[7]根据[1]～[6]中任一项所述的治疗剂，其中7-[(3S,4S)-3-{(环丙基氨基)甲基}-4-氟吡咯烷-1-基]-6-氟-1-(2-氟乙基)-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸或其药学上可接受的盐的每日剂量为10mg～250mg。
[8]用于感染的治疗剂，所述感染为选自以下的一种或两种或更多种：咽炎、喉炎、扁桃体炎、急性支气管炎、肺炎、慢性呼吸器官疾病的二次感染、鼻窦炎和中耳炎，其中病原菌是肺炎链球菌，所述治疗剂包括7-[(3S,4S)-3-{(环丙基氨基)甲基}-4-氟吡咯烷-1-基]-6-氟-1-(2-氟乙基)-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸或其药学上可接受的盐作为活性成分。
[9]用于治疗呼吸器官感染的方法，其包括给予有需要的对象有效治疗呼吸器官感染的量的7-[(3S,4S)-3-{(环丙基氨基)甲基}-4-氟吡咯烷-1-基]-6-氟-1-(2-氟乙基)-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸或其药学上可接受的盐。
[10]根据[9]所述的方法，其中所述对象是人。
[11]根据[9]或[10]所述的方法，其中所述呼吸器官感染是选自以下的一种或两种或更多种感染：咽炎、喉炎、扁桃体炎、急性支气管炎、肺炎和慢性呼吸器官疾病的二次感染。
[12]根据[9]～[11]中任一项所述的方法，其中引起所述呼吸器官感染的病原菌是选自以下的一种或两种或更多种细菌：属于葡萄球菌属的细菌、属于链球菌属的细菌、卡他莫拉菌、属于克雷白杆菌属的细菌、流感嗜血杆菌和大肠埃希杆菌。
[13]根据[9]～[12]中任一项所述的方法，其中引起所述呼吸器官感染的病原菌是属于链球菌属和葡萄球菌属中的任意者的一种或两种或更多种细菌。
[14]根据[9]～[13]中任一项所述的方法，其中引起所述呼吸器官感染的病原菌具有耐药性。
[15]根据[9]～[14]中任一项所述的方法，其中7-[(3S,4S)-3-{(环丙基氨基)甲基}-4-氟吡咯烷-1-基]-6-氟-1-(2-氟乙基)-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸或其药学上可接受的盐的每日剂量为10mg～250mg。
[16]7-[(3S,4S)-3-{(环丙基氨基)甲基}-4-氟吡咯烷-1-基]-6-氟-1-(2-氟乙基)-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸或其药学上可接受的盐，其用于治疗呼吸器官感染。
[17]根据[16]所述的用于治疗呼吸器官感染的化合物，其中所述呼吸器官感染是人的呼吸器官感染。
[18]根据[16]或[17]所述的用于治疗呼吸器官感染的化合物，其中所述呼吸器官感染是选自以下的一种或两种或更多种感染：咽炎、喉炎、扁桃体炎、急性支气管炎、肺炎和慢性呼吸器官疾病的二次感染。
[19]根据[16]～[18]中任一项所述的用于治疗呼吸器官感染的化合物，其中引起所述呼吸器官感染的病原菌是选自以下的一种或两种或更多种细菌：属于葡萄球菌属的细菌、属于链球菌属的细菌、卡他莫拉菌、属于克雷白杆菌属的细菌、流感嗜血杆菌和大肠埃希杆菌。
[20]根据[16]～[19]中任一项所述的用于治疗呼吸器官感染的化合物，其中引起所述呼吸器官感染的病原菌是属于链球菌属和葡萄球菌属中的任意者的一种或两种或更多种细菌。
[21]根据[16]～[20]中任一项所述的用于治疗呼吸器官感染的化合物，其中引起所述呼吸器官感染的病原菌具有耐药性。
[22]根据[16]～[21]中任一项所述的用于治疗呼吸器官感染的化合物，其中7-[(3S,4S)-3-{(环丙基氨基)甲基}-4-氟吡咯烷-1-基]-6-氟-1-(2-氟乙基)-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸或其药学上可接受的盐的每日剂量为10mg～250mg。
[23]7-[(3S,4S)-3-{(环丙基氨基)甲基}-4-氟吡咯烷-1-基]-6-氟-1-(2-氟乙基)-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸或其药学上可接受的盐在制备用于治疗呼吸器官感染的药物中的用途。
[24]根据[23]所述的用途，其中所述呼吸器官感染是人的呼吸器官感染。
[25]根据[22]或[24]所述的用途，其中所述呼吸器官感染是选自以下的一种或两种或更多种感染：咽炎、喉炎、扁桃体炎、急性支气管炎、肺炎和慢性呼吸器官疾病的二次感染。
[26]根据[23]～[25]中任一项所述的用途，其中引起所述呼吸器官感染的病原菌是选自以下的一种或两种或更多种细菌：属于葡萄球菌属的细菌、属于链球菌属的细菌、卡他莫拉菌、属于克雷白杆菌属的细菌、流感嗜血杆菌和大肠埃希杆菌。
[27]根据[23]～[26]中任一项所述的用途，其中引起所述呼吸器官感染的病原菌是属于链球菌属和葡萄球菌属中的任意者的一种或两种或更多种细菌。
[28]根据[23]～[27]中任一项所述的用途，其中引起所述呼吸器官感染的病原菌具有耐药性。
[29]根据[23]～[28]中任一项所述的用途，其中7-[(3S,4S)-3-{(环丙基氨基)甲基}-4-氟吡咯烷-1-基]-6-氟-1-(2-氟乙基)-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸或其药学上可接受的盐的每日剂量为10mg～250mg。
[30]用于治疗感染的方法，所述感染为选自以下的一种或两种或更多种：咽炎、喉炎、扁桃体炎、急性支气管炎、肺炎、慢性呼吸器官疾病的二次感染、鼻窦炎和中耳炎，其中病原菌是肺炎链球菌，所述方法包括给予有需要的对象有效治疗呼吸器官感染的量的7-[(3S,4S)-3-{(环丙基氨基)甲基}-4-氟吡咯烷-1-基]-6-氟-1-(2-氟乙基)-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸或其药学上可接受的盐。
[31]7-[(3S,4S)-3-{(环丙基氨基)甲基}-4-氟吡咯烷-1-基]-6-氟-1-(2-氟乙基)-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸或其药学上可接受的盐，其用于治疗选自以下的一种或两种或更多种的感染：咽炎、喉炎、扁桃体炎、急性支气管炎、肺炎、慢性呼吸器官疾病的二次感染、鼻窦炎和中耳炎，其中病原菌是肺炎链球菌。
[32]7-[(3S,4S)-3-{(环丙基氨基)甲基}-4-氟吡咯烷-1-基]-6-氟-1-(2-氟乙基)-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸或其药学上可接受的盐在制备用于治疗感染的药物中的用途，所述感染为选自以下的一种或两种或更多种：咽炎、喉炎、扁桃体炎、急性支气管炎、肺炎、慢性呼吸器官疾病的二次感染、鼻窦炎和中耳炎，且其中病原菌是肺炎链球菌。
[33]根据[8]所述的治疗剂，其中7-[(3S,4S)-3-{(环丙基氨基)甲基}-4-氟吡咯烷-1-基]-6-氟-1-(2-氟乙基)-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸或其药学上可接受的盐的每日剂量为10mg～250mg。
[34]根据[1]所述的治疗剂，其中7-[(3S,4S)-3-{(环丙基氨基)甲基}-4-氟吡咯烷-1-基]-6-氟-1-(2-氟乙基)-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸或其药学上可接受的盐的每日剂量为75mg或该量的两倍。
[35]用于选自以下的一种或两种或更多种感染的治疗剂：咽炎、喉炎、扁桃体炎、急性支气管炎、肺炎、慢性呼吸器官疾病的二次感染、鼻窦炎和中耳炎，所述治疗剂含有7-[(3S,4S)-3-{(环丙基氨基)甲基}-4-氟吡咯烷-1-基]-6-氟-1-(2-氟乙基)-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸或其药学上可接受的盐，其中所述化合物的每日剂量为75mg或该量的两倍。
[36]根据[35]所述的治疗剂，其中引起所述感染的病原菌是肺炎链球菌。
[37]根据[1]所述的治疗剂，其中在给予患有呼吸器官感染的人所述治疗剂之后，7-[(3S,4S)-3-{(环丙基氨基)甲基}-4-氟吡咯烷-1-基]-6-氟-1-(2-氟乙基)-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸或其药学上可接受的盐的最高血浆浓度是3μg/mL或更低。
[38]根据[1]所述的治疗剂，其中在给予患有呼吸器官感染的人所述治疗剂之后，7-[(3S,4S)-3-{(环丙基氨基)甲基}-4-氟吡咯烷-1-基]-6-氟-1-(2-氟乙基)-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸或其药学上可接受的盐的最高血浆浓度是0.5μg/mL～1.5μg/mL。
[39]根据[1]所述的治疗剂，其中在给予患有呼吸器官感染的人所述治疗剂之后，7-[(3S,4S)-3-{(环丙基氨基)甲基}-4-氟吡咯烷-1-基]-6-氟-1-(2-氟乙基)-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸或其药学上可接受的盐的最高血浆浓度是0.7μg/mL～1.2μg/mL。
[40]根据[37]所述的治疗剂，其中7-[(3S,4S)-3-{(环丙基氨基)甲基}-4-氟吡咯烷-1-基]-6-氟-1-(2-氟乙基)-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸或其药学上可接受的盐的每日剂量为75mg或该量的两倍。
[41]根据[38]或[39]所述的治疗剂，其中7-[(3S,4S)-3-{(环丙基氨基)甲基}-4-氟吡咯烷-1-基]-6-氟-1-(2-氟乙基)-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸或其药学上可接受的盐的每日剂量为75mg。
[42]感染治疗剂，其含有7-[(3S,4S)-3-{(环丙基氨基)甲基}-4-氟吡咯烷-1-基]-6-氟-1-(2-氟乙基)-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸或其药学上可接受的盐,其中所述化合物在给予人之后1小时进入肺泡上皮衬液中的组织分布率是10或更高。
[43]感染治疗剂，其含有7-[(3S,4S)-3-{(环丙基氨基)甲基}-4-氟吡咯烷-1-基]-6-氟-1-(2-氟乙基)-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸或其药学上可接受的盐,其中所述化合物在给予人之后1小时进入肺泡上皮衬液中的组织分布率是10～50。
[44]感染治疗剂，其含有7-[(3S,4S)-3-{(环丙基氨基)甲基}-4-氟吡咯烷-1-基]-6-氟-1-(2-氟乙基)-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸或其药学上可接受的盐,其中所述化合物在给予人之后1小时进入肺泡上皮衬液中的组织分布率是15～40。
发明的有利效果
本发明可提供涉及新颖的呼吸器官感染治疗剂的技术。
附图简述
图1是显示试验例6中皮下给予药物之后小鼠的肺中的细菌数量的图。
图2是显示试验例6中口服给予药物之后小鼠的肺中的细菌数量的图。
实施方案描述
在下文中，将详细描述本发明的实施方案之一。
本实施方案的治疗剂涉及呼吸器官感染治疗剂，例如可用于治疗人的呼吸器官感染。
呼吸器官感染表示在呼吸器官的任何部位所引起的感染。
呼吸器官统指涉及呼吸的器官，且表示从鼻前庭经过鼻腔、咽、喉、气管、支气管和细支气管到肺泡的器官。
牵涉本实施方案的治疗剂的呼吸器官感染的实例可包括选自以下的一种或两种或更多种呼吸器官感染：感冒、咽炎、喉炎、会厌炎、扁桃体炎(包括扁桃体周炎和扁桃体周脓肿)、支气管炎(包括急性支气管炎、慢性支气管炎和弥漫性全细支气管炎)、肺炎、慢性呼吸器官疾病的二次感染和支气管扩张。
在这些感染之中，为了治疗选自咽炎、喉炎、扁桃体炎、急性支气管炎、肺炎和慢性呼吸器官疾病的二次感染中的一种或两种或更多种呼吸器官感染，优选使用本实施方案的治疗剂。在更优选的实施方案中，治疗剂的靶标疾病可以是选自以下的一种或两种或更多种呼吸器官感染：急性支气管炎、肺炎和慢性呼吸器官疾病的二次感染，因为根据本实施方案的化合物可迅速转移到其中发生症状的部位，以实现更有效的治疗。
引起呼吸器官感染(其为本实施方案的治疗剂的靶标疾病)的病原菌是例如一种或两种或更多种选自以下的细菌：属于葡萄球菌属的细菌、属于链球菌属的细菌、卡他莫拉菌(卡他布兰汉菌)、属于克雷白杆菌属的细菌、属于肠杆菌属的细菌、流感嗜血杆菌、属于肠球菌属的细菌、大肠埃希杆菌、铜绿假单胞菌、军团菌属、衣原体属、支原体属、贝氏柯克斯体、百日咳鲍特杆菌和厌氧细菌。
使用本实施方案的治疗剂所针对的病原菌更优选为选自以下的一种或两种或更多种细菌：属于葡萄球菌属的细菌、属于链球菌属的细菌、卡他莫拉菌、属于克雷白杆菌属的细菌、属于肠杆菌属的细菌、流感嗜血杆菌、嗜肺军团菌、肺炎嗜衣原体、肺炎支原体和大肠埃希杆菌,进一步优选选自以下的一种或两种或更多种细菌：属于葡萄球菌属的细菌、属于链球菌属的细菌、卡他莫拉菌、属于克雷白杆菌属的细菌、流感嗜血杆菌和大肠埃希杆菌，且特别优选属于链球菌属和葡萄球菌属中的任意者的一种或两种或更多种细菌。
属于链球菌属的病原菌的实例可包括肺炎球菌、化脓链球菌、溶血性链球菌和血链球菌。在这些之中，使用本实施方案的治疗剂所针对的病原菌优选为肺炎链球菌。属于葡萄球菌属的病原菌的实例可包括金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌。在这些之中，使用本实施方案的治疗剂所针对的病原菌优选为金黄色葡萄球菌。因此，本实施方案的治疗剂可用于治疗一种或两种或更多种呼吸器官感染，其选自急性支气管炎、肺炎和慢性呼吸器官疾病的二次感染，且其中病原菌是肺炎链球菌和/或金黄色葡萄球菌。
本文中，病原菌表示包括已经获得耐药性的细菌的概念。耐药性表示其中生物体对药物具有抵抗性且该药物无效或不太可能有效的现象。耐药性的实例可包括对青霉素的耐药性、对头孢类的耐药性、对卡巴培南的耐药性、对氨基糖苷类的耐药性、对大环内酯类的耐药性、对林可霉素的耐药性、对磺胺甲氧苄啶(トリメトプリム一スルファ)的耐药性、对四环素的耐药性、对甲硝唑的耐药性、对糖肽的耐药性、对噁唑烷酮的耐药性、对达托霉素的耐药性和对喹诺酮的耐药性。
已经获得耐药性的细菌的实例可包括耐青霉素的细菌，例如耐青霉素的肺炎链球菌(PRSP)；耐甲氧西林的细菌，例如耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA)和耐甲氧西林的表皮葡萄球菌(MRSE)；耐万古霉素的细菌，例如耐万古霉素的肠球菌(VRE)；耐大环内酯类的细菌，例如耐大环内酯类的肺炎链球菌；和耐喹诺酮的细菌，例如耐喹诺酮的肺炎链球菌。
待用本实施方案的治疗剂治疗的疾病可以是其中病原菌是非耐药细菌的呼吸器官感染和其中病原菌是已经获得耐药性的细菌的呼吸器官感染中的任意者，且不特别受到限制。另一方面，由于本实施方案的治疗剂还展现对其中病原菌是已经获得耐药性的细菌的呼吸器官感染的优异治疗效果，因此引起本实施方案的治疗剂的靶标疾病的病原菌可优选为耐喹诺酮的细菌,且更优选耐喹诺酮的肺炎链球菌和/或耐喹诺酮的金黄色葡萄球菌。因此，本实施方案的治疗剂可用于治疗一种或两种或更多种呼吸器官感染，其选自急性支气管炎、肺炎和慢性呼吸器官疾病的二次感染，且其中病原菌是耐喹诺酮的肺炎链球菌和/或耐喹诺酮的金黄色葡萄球菌。
本实施方案的治疗剂可单独由7-[(3S,4S)-3-{(环丙基氨基)甲基}-4-氟吡咯烷-1-基]-6-氟-1-(2-氟乙基)-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸或其药学上可接受的盐组成。本实施方案的治疗剂可以是药物组合物，其含有7-[(3S,4S)-3-{(环丙基氨基)甲基}-4-氟吡咯烷-1-基]-6-氟-1-(2-氟乙基)-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸或其药学上可接受的盐、以及充当活性成分的别的化合物、和/或药学上可接受的添加剂。
该药物组合物可含有一种或更多种化合物作为充当活性成分的其它化合物和/或作为药学上可接受的添加剂。可例如通过以下方式来制备该药物组合物：将7-[(3S,4S)-3-{(环丙基氨基)甲基}-4-氟吡咯烷-1-基]-6-氟-1-(2-氟乙基)-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸或其药学上可接受的盐与充当活性成分的化合物或添加剂中的一种或更多种混合。
与7-[(3S,4S)-3-{(环丙基氨基)甲基}-4-氟吡咯烷-1-基]-6-氟-1-(2-氟乙基)-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸或其药学上可接受的盐一起含有的药学上可接受的添加剂的实例可包括赋形剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、稳定剂、矫味剂和稀释剂。这些添加剂不特别受到限制，只要它们可用于制备药物制剂即可，且例如可适当使用在“医薬品添加物事典(日本医薬品添加剤協会、薬事日報社(2007年))”中列举的添加剂。
可以十分常规地已知为药物形式的形式，通过十分常规地已知为药物途径的给药途径来将本实施方案的治疗剂给予对象(例如人)。例如，可以制剂的形式口服或非口服给予治疗剂，所述制剂例如为散剂、片剂、胶囊剂、细微颗粒剂、颗粒剂、糖浆剂、注射剂、眼用液体剂、水性滴鼻剂、水性滴耳剂或吸入液体剂。具体地，可例如通过将生理学上可接受的载体、赋形剂、粘合剂和稀释剂等等与活性成分混合，按以上举例说明的形式来制备本实施方案的治疗剂。
为了减少副作用，形成可容易给药的小型制剂，且防止耐药细菌的发展，7-[(3S,4S)-3-{(环丙基氨基)甲基}-4-氟吡咯烷-1-基]-6-氟-1-(2-氟乙基)-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸或其药学上可接受的盐的每日剂量优选为10mg～250mg，更优选20mg～200mg，进一步优选30mg～160mg，仍更优选40mg～100mg，仍更优选50mg～90mg，且特别优选60mg～80mg。可一次给予或以分剂量两到三次给予每日剂量的治疗剂。优选地，可每天一次给予治疗剂。当效果不足时，治疗剂的使用量可以为每日剂量的两倍。
为了迅速达到目标血液水平，可实施负荷给药。负荷给药表示其中将给药的早期阶段的每日剂量或每日给药数目增加到迅速达到目标血液水平的给药设计。给药的早期阶段表示初始给药的第1天到第3天，优选第1天到第2天，更优选初始给药的第1天。作为增加的每日剂量，优选使用两倍于每日剂量的量。
当实施负荷给药时，优选在初始给药的第1天使用两倍于每日剂量的量。
7-[(3S,4S)-3-{(环丙基氨基)甲基}-4-氟吡咯烷-1-基]-6-氟-1-(2-氟乙基)-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸的药学上可接受的盐不特别受到限制，只要它是药理学上可接受的盐即可。其实例可包括与无机酸的盐，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸；与有机酸的盐，所述有机酸例如马来酸、富马酸、琥珀酸、苹果酸、丙二酸、甲磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、乳酸、草酸、乙酸、三氟乙酸和酒石酸；以及与金属的盐，所述金属例如钠、钾、镁、钙、铝、铯、铬、钴、铜、铁、锌、铂和银。尤其，从稳定性和对肺的分布率的观点，盐酸盐是特别优选的。
7-[(3S,4S)-3-{(环丙基氨基)甲基}-4-氟吡咯烷-1-基]-6-氟-1-(2-氟乙基)-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸或其药学上可接受的盐可例如按照专利文献1或2中所描述的方法来制备。
因此，本实施方案可提供涉及呼吸器官感染的新颖治疗的技术。
7-[(3S,4S)-3-{(环丙基氨基)甲基}-4-氟吡咯烷-1-基]-6-氟-1-(2-氟乙基)-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸及其药学上可接受的盐(且尤其它的盐酸盐)具有显著高的进入呼吸器官(尤其肺)的组织分布率，且在给药之后迅速分布进入呼吸器官中。与其它喹诺酮化合物相比，进入人的呼吸器官中的组织分布率更优异。
例如，在给予患有呼吸器官感染的人根据本实施方案的治疗剂之后，7-[(3S,4S)-3-{(环丙基氨基)甲基}-4-氟吡咯烷-1-基]-6-氟-1-(2-氟乙基)-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸或其药学上可接受的盐的最高血浆浓度可以为3μg/mL或更低。在这种情况下，7-[(3S,4S)-3-{(环丙基氨基)甲基}-4-氟吡咯烷-1-基]-6-氟-1-(2-氟乙基)-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸或其药学上可接受的盐的每日剂量可以是75mg或该量的两倍。
在优选的方面，在给予患有呼吸器官感染的人根据本实施方案的治疗剂之后，7-[(3S,4S)-3-{(环丙基氨基)甲基}-4-氟吡咯烷-1-基]-6-氟-1-(2-氟乙基)-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸或其药学上可接受的盐的最高血浆浓度可以为0.5μg/mL～1.5μg/mL，且在更优选的方面，最高血浆浓度可以为0.7μg/mL～1.2μg/mL。在这种情况中，7-[(3S,4S)-3-{(环丙基氨基)甲基}-4-氟吡咯烷-1-基]-6-氟-1-(2-氟乙基)-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸或其药学上可接受的盐的每日剂量可为75mg。
因此，可预期其剂量比别的药物的剂量小的治疗剂有效对抗肺组织等等中的病灶。因此，可预期降低副作用，形成可容易给药的小型制剂，防止耐药细菌的发展等等。
另外，本实施方案的治疗剂还对其中病原菌是已经获得耐药性的细菌(例如耐喹诺酮的细菌)的呼吸器官感染展现优异的治疗效果。
此外，本实施方案的治疗剂具有以下性质：耐药细菌的发展频率低于其它喹诺酮化合物中的耐药细菌。
因此，本实施方案可提供呼吸器官感染治疗剂，其具有优异的有效性和安全性。
实施例
在下文中，将参照实施例更详细地描述本发明，但是本发明并不局限于由这些实施例(限定)的本发明范围。
[参考例1-1]6,7-二氟-1-(2-氟乙基)-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代[2-14C1]喹啉- 3-甲酸乙酯(化合物A-1)
[化学式2]
在氮气氛下，将3-(2,4,5-三氟-3-甲氧基)苯基-3-氧代丙酸乙酯(1397.4mg,5.06mmol)、乙酸酐(13.4mL)和正[14C]甲酸三乙酯(293mCi,851μL,758mg,5.05mmol,密度:0.891g/mL)的混合物(反应液)加热并回流1小时。将反应液冷却到室温，向反应液中添加甲苯(17mL)，并使用旋转蒸发仪将所获得的混合物减压浓缩。向残余物中添加甲苯(17mL)，使用旋转蒸发仪将混合物减压浓缩。重复该操作4次，获得黄色油状产物。
向作为油状产物获得的残余物中添加二甲亚砜(13.4mL)、2-氟乙胺盐酸盐(1259.84mg,12.7mmol)和碳酸钾(1745.4mg,12.6mmol)，获得反应液。在氮气氛下，于47℃搅拌反应液3小时。向反应液中添加碳酸钾(1752.9mg,12.7mmol)，并在78℃下搅拌混合物1小时，然后在室温下搅拌过夜，获得反应液。向反应液中添加水(50.5mL)和丙酮(8.4mL)，并在室温下搅拌混合物20分钟，然后在0℃下搅拌30分钟，获得沉淀。通过过滤收集沉淀，并用水和丙酮的混合液(5mL)(水:丙酮＝6:1)洗涤两次。将所得的固体减压干燥，获得1286.8mg粗产物。
向所获得的粗产物中添加乙醇(24mL)。在氮气氛下，将混合物加热并回流，直到固体完全溶解。将混合溶液逐渐冷却到室温，添加水(5mL)。之后，在室温下搅拌混合物20分钟，并在10～15℃下搅拌30分钟，获得沉淀。通过过滤收集沉淀，并用乙醇(1.6mL)洗涤两次。在40℃下干燥固体，直到质量恒定。
向所获得的固体中添加乙醇(21.8mL)，在氮气氛下将混合物加热并回流，直到固体完全溶解。将所获得的溶液逐渐冷却到室温，并在10～15℃下搅拌30分钟，获得沉淀。通过过滤收集沉淀，用乙醇(1.4mL)洗涤两次，并在35～40℃下减压干燥1小时。重复该操作两次或更多次，获得878.97mg(2.65mmol,153.8mCi,产率:53％)14C-6,7-二氟-1-(2-氟乙基)-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代[2-14C1]喹啉-3-甲酸乙酯(化合物A-1)。
[参考例1-2]6,7-二氟-1-(2-氟乙基)-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酸 乙酯(化合物A-2)
[化学式3]
使用正甲酸三乙酯代替正[14C]甲酸三乙酯，并实施与参考例1-1中相同的操作。因此，获得6,7-二氟-1-(2-氟乙基)-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酸乙酯(化合物A-2)。
[参考例2]双(乙酸根合-O)-[6,7-二氟-1-(2-氟乙基)-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二 氢[2-14C1]喹啉-3-甲酸根合-O3,O4]硼(化合物B)
[化学式4]
在氮气氛下，于室温搅拌硼酸(954mg,15.4mmol)、乙酸酐(8.4mL)和氯化锌(7.1mg,0.05mmol)的混合液(反应液)10分钟。向反应液中添加化合物A-1(878mg,2.65mmol)和化合物A-2(400mg,1.22mmol)。在氮气氛下，于55℃搅拌反应液2小时。将反应液冷却到30℃，向反应液中添加丙酮(6.3mL)。在0℃下，在搅拌条件下，向水(44.5mL)和氨水溶液(28％w/w)(7.7mL)的混合溶液中添加所得的含有丙酮的混合液。在0℃下搅拌混合液30分钟，以沉淀白色固体。通过过滤收集白色固体，并用水(1mL)洗涤两次。在65℃下，减压干燥所得的固体，获得1549.6mg(143.2mCi)粗产物。
向所获得的粗产物中添加丙酮(6.3mL)。在氮气氛下，加热并回流混合物直到固体完全溶解。将混合液逐渐冷却到室温，向混合液中添加异丙醚(6.3mL)。之后，在室温下搅拌混合物15分钟，并在10℃下搅拌30分钟，获得沉淀。通过过滤收集沉淀,并用丙酮和二异丙醚(1:2)的混合液(2mL)洗涤两次。在65℃下减压干燥该沉淀，获得1532.82mg(3.56mmol)化合物B(产率:92％)。
[参考例3]7-[(3S,4S)-3-{(环丙基氨基)甲基}-4-氟吡咯烷-1-基]-6-氟-1-(2- 氟乙基)-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢[2-14C1]喹啉-3-甲酸盐酸盐(化合物C)
[化学式5]
在氮气氛下，于室温搅拌(3R,4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟吡咯烷(880mg,3.81mol)、三乙胺(2.9mL,2.1g,20.8mmol)和二甲亚砜(14.9mL)的混合物(反应液)10分钟。向反应液中添加参考例2中制备的化合物B(1489.2mg,3.46mmol)，并在氮气氛下，于室温搅拌混合物2小时。向反应液中添加乙酸乙酯(30mL)、水(30mL)和2mol/L氢氧化钠水溶液(3.0mL,6.00mmol)，在室温下搅拌混合物5分钟，并分离成水层和有机层。用乙酸乙酯(30mL)洗涤水层两次，并用水(30mL)和饱和盐水(30mL)洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥，并进行减压浓缩。
向残余物中添加2-丙醇(30mL)和2mol/L盐酸(7.7mL,15.4mmol)，获得反应液。在室温下搅拌反应液30分钟。向反应液中添加2-丙醇(14.8mL)，并在60℃下搅拌反应液45分钟。将反应液冷却到室温，并在0℃下搅拌30分钟，获得沉淀。通过过滤收集沉淀，并用2-丙醇(1.5mL)洗涤三次。将所得物减压干燥，获得843.53mg粗产物。
向所获得的粗产物中添加乙醇(30mL)和水(2.6mL)。在97℃下搅拌所获得的溶液25分钟，并以约1℃/min的速度冷却到25℃。在约25℃下搅拌溶液30分钟，并在冰冷条件下搅拌1小时，获得沉淀。通过过滤收集沉淀，用乙醇(3mL)洗涤两次，并在50℃下干燥。将母液减压浓缩，并在50℃下干燥。
通过过滤收集产物(569.2mg,47mCi,82.6μCi/mg)，使用乙醇(42mL)和水(3.6mL)将浓缩的母液(228.3mg,17.9mCi,78.4μCi/mg)和化合物D(383.8mg)合并。在氮气氛下，于80℃搅拌所得的混合物，直到固体完全溶解。以1℃/min的速度将混合液逐渐冷却到39～40℃。将混合液保持在39℃下30分钟，然后以1℃/min的速度逐渐冷却到23℃。将混合液保持在室温下30分钟，然后在冰冷条件下保持45分钟，获得沉淀。通过过滤收集沉淀，并用乙醇(3mL)洗涤两次，获得白色固体。将白色固体减压干燥，获得化合物C。
ESIMS(正离子模式(positive))m/z:440(M+H)+,442(M+H)+
[参考例4]7-[(3S,4S)-3-{(环丙基氨基)甲基}-4-氟吡咯烷-1-基]-6-氟-1-(2- 氟乙基)-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸盐酸盐(化合物D)
按照专利文献2中实施例1的方法来合成7-[(3S,4S)-3-{(环丙基氨基)甲基}-4-氟吡咯烷-1-基]-6-氟-1-(2-氟乙基)-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸盐酸盐(化合物D)。以下试验例中描述的化合物D的量是游离形式换算的值。
[试验例1]组织中的浓度(大鼠，口服给药)
对禁食下的SD大鼠单次口服给予化合物C(10.83mg/kg)(溶剂:水)。给药后1、6和24小时，收集肺组织和血浆。将肺组织干燥并用样品氧化剂系统(样品氧化剂：型号307，PerkinElmer公司，小玻璃瓶：20mL，Wheaton Industries，二氧化碳吸收剂：Carbo-Sorb8mL，PerkinElmer公司，闪烁鸡尾酒(シンチレ一シヨンカクテル)：Permafluor 12 mL，PerkinElmer公司)进行处理，并测量放射性浓度。在ミディ小瓶(8mL，PerkinElmer公司)中对血浆进行分级，加入6mL闪烁鸡尾酒(UltimaGold)，并测量放射性浓度。使用液体闪烁计数器(Tri-Carb 2500TR或2700TR，PerkinElmer公司)来测量放射性浓度(平均值，n＝3)。
结果显示于表1中。
[表1]
*组织分布率代表通过肺组织中的放射性浓度除以血浆中的放射性浓度所获得的值。
如从表1中所看到的，在给药之后化合物C迅速分布进入肺组织中，且在给药后1小时，进入肺中的组织分布率十分高，达到"3.7"。
该值比市售的喹诺酮制剂的值高，所述市售的喹诺酮制剂的值例如西他沙星的"2.7"(单次口服给药后0.5小时，进入雄性大鼠的肺组织中的组织分布率)(来自グレ一スビツト(注册商标)50mg片剂和グレ一スビツト(注册商标)10％颗粒剂的インタビユ一フオ一ム)，以及氧氟沙星的"2.7"(口服给药后1.0小时，进入大鼠的肺组织中的组织分布率)(来自タリビッド(注册商标)100mg片剂的インタビユ一フオ一ム)。
[试验例2]组织中的浓度(人，口服给药)
参考文献(Antimicrobial Agents and Chemotherapy，2010年2月，第866-870页)中的方法，测量在单次口服给予化合物D后肺组织(肺泡上皮衬液和肺泡巨噬细胞)中和血浆中该药物的浓度，以调查化合物D的肺内分布。
如下进行测量。口服给予健康的成年男性志愿者单剂量的化合物D(75mg)。在给药后1、2、4、6和24小时，从受试者中收集支气管肺泡灌洗液和血液样品。针对六名受试者在每一时间点进行灌洗液和血液样品的收集。将支气管肺泡灌洗液离心，以从肺泡上皮衬液和肺泡巨噬细胞中分离，用于测量药物浓度。通过LC/MS/MS来测量肺组织和血浆中的化合物D的浓度。在每个取样(时间)点的肺组织浓度与血浆浓度的平均比率作为组织分布率显示在表2中。
[表2]
如表2中所显示的，化合物D在肺泡上皮衬液和肺泡巨噬细胞中的组织分布率极其高，分别具有15.0～22.5和18.5～56.4的范围。化合物D可高浓度地到达呼吸器官感染病灶，并显示对抗引起呼吸道感染的靶标病原体的强抗菌作用。因此据建议，化合物D特别优异用于治疗呼吸道感染。
另外，给药后1小时化合物D在肺泡上皮衬液和肺泡巨噬细胞中的组织分布率分别为22.5和31.9，这显示了显著好的分布。感染之后的初始抗微生物效果对于呼吸道感染治疗是重要的。化合物D在给药后1小时迅速分布到肺内感染病灶。因此，化合物D特别有用于治疗呼吸道感染。
左氧氟沙星在人的支气管肺泡灌洗液中的组织分布率为1.1～3.0(给药后0.5～8小时)，且在肺泡巨噬细胞中的组织分布率为4.1～18.9(给药后0.5～24小时)(来自クラビット(注册商标)250mg和500mg片剂，以及クラビット(注册商标)10％颗粒剂的インタビユ一フオ一ム)。加诺沙星在人的肺泡上皮衬液中的组织分布率为0.95±0.41(给药后2.5～3.5小时)，且在肺泡巨噬细胞中的组织分布率为11.15±8.16(给药后2.5～3.5小时)(来自ジエニナツク(注册商标)200mg片剂的イン夕ビユーフオーム)。莫西沙星在人的气道分泌液中的组织分布率为6.78(给药后3小时)，且在肺泡巨噬细胞中的组织分布率为18.59(给药后3小时)(来自アベ口ツクス(注册商标)400mg片剂的インタビユ一フオ一ム)。这些数据表明，相比于市售喹诺酮，化合物D的组织分布率明显高。
优异的是，肺组织的高分布率的性能可预期使用小剂量的高临床功效。归因于该性能，相比于其它喹诺酮化合物，可将每日剂量设定为较低。据建议，可减少副作用。
由于进入肺组织中的高分布率，化合物D可在呼吸器官感染病灶中提供高浓度，且可造成防止耐抗菌剂的细菌的出现。
这些优点造成7-[(3S,4S)-3-{(环丙基氨基)甲基}-4-氟吡咯烷-1-基]-6-氟-1-(2-氟乙基)-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸或其药学上可接受的盐对呼吸道感染的功效。
应理解，可构建含有7-[(3S,4S)-3-{(环丙基氨基)甲基}-4-氟吡咯烷-1-基]-6-氟-1-(2-氟乙基)-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸或其药学上可接受的盐，且在给予人的情况中，在给药后1小时该化合物进入肺泡上皮衬液中的组织分布率为10或更高的感染治疗剂。给药后1小时进入肺泡上皮衬液中的组织分布率优选在10～50的范围内，且更优选为15～40。
[试验例3]肺炎链球菌的酶抑制活性
按照Antimicrob.Agents Chemother.47：77-81(2003)，基于使用松弛pBR322作为底物的超螺旋形式DNA的产生量来测量化合物D对抗得自肺炎链球菌IID553的DNA促旋酶的抑制活性。基于使用动质体DNA作为底物的解连环形式DNA的产生量来测量化合物D对抗拓扑异构酶IV的抑制活性。类似地，测量左氧氟沙星(LVFX)和加诺沙星(GRNX)的抑制活性。对结果进行比较。结果显示于表3中。表3中的50％抑制浓度(IC50)值表示三次测量结果的平均值±SD。
[表3]
可见，就对抗得自肺炎链球菌的酶的抑制活性而言，化合物D比左氧氟沙星和加诺沙星更优异。
[试验例4]对抗耐喹诺酮的菌株的抗菌活性(体外)
按照Clinical and Laboratory Standards Institute(CLSI)微量稀释方法来测量化合物D、左左氧氟沙星、加诺沙星和环丙沙星(CPFX)对抗肺炎链球菌的耐喹诺酮菌株的体外抗菌活性。结果显示于表4中。
[表4]
在表4中，菌株No.1是不耐喹诺酮的菌株(亲代菌株)，且菌株No.2～7是耐喹诺酮的菌株。如从结果中所看到的，相比于其它喹诺酮化合物，化合物D还保持对抗耐喹诺酮的菌株的优异活性。尤其，相比于其它喹诺酮化合物，化合物D展现对抗No.6菌株(肺炎链球菌ST9941)和No.7菌株(肺炎链球菌SN9981)的高活性，No.6菌株和No.7菌株是双突变体菌株。
[试验例5]对抗肺炎链球菌的抗菌活性(体外)
按照CLSI微量稀释方法来测量化合物D、加诺沙星和左氧氟沙星对抗被肺炎链球菌(肺炎链球菌KY-9)感染的小鼠中的菌株的体外抗菌活性。结果显示于表5中。
[表5]
[试验例6]肺中的细菌数量
以7.4×105CFU/小鼠将肺炎链球菌KY-9经由呼吸道接种进入其中已经给予环磷酰胺的小鼠的肺中。接种后2.9～3.1小时、17.3～19.1小时和24.4～26.1小时,总共三次皮下给予(SC)或口服给予(PO)药物(化合物D、左氧氟沙星或加诺沙星)。最后给药后16.5～17.0小时测量肺中的细菌数量。结果显示于图1和2中。
图1和2中描述的"*"表示载体组中观察到显著差异(p<0.05)，"**"表示载体组中观察到显著差异(p<0.001)(邓尼特多重比较检验，参数检验)。
如从图1中所看到的，在皮下给予化合物D(6.3mg和25mg/kg)之后，观察到肺中的细菌数量发生显著的剂量依赖性减少。在皮下给予6.3mg/kg加诺沙星之后，没有观察到肺中的细菌数量发生显著减少。然而，当加诺沙星的剂量增加到25mg/kg时，观察到肺中的细菌数量发生显著减少。本文中，CFU是菌落形成单位的缩写，并代表细菌数量的单位。LogCFU/肺表示肺中的存活细菌数量。Log CFU/肺如下测定。将从小鼠中获得的肺匀浆，以获得细菌培养物。将细菌培养物适当稀释，施加到琼脂平板培养基上，并进行培养。基于发展的菌落数量来测定Log CFU/肺。
在25mg/kg给药组中对化合物D和加诺沙星的治疗效果进行比较。肺中的存活细菌数量对于化合物D而言为102.6CFU/肺，对于加诺沙星而言的数量为105.5CFU/肺。观察到约1,000倍的差异。化合物D对抗肺炎链球菌(肺炎链球菌KY-9)的最小抑制浓度(MIC)与加诺沙星相匹敌(参见表5),但是化合物D具有优异的进入肺中的组织分布，发挥高于加诺沙星的治疗效果。
对于左氧氟沙星，甚至在皮下给予100mg/kg之后也没有发现肺中的细菌数量发生显著减少。
图2是显示口服给药之后肺中的细菌数量的图。与皮下给药相似，相比于加诺沙星和左氧氟沙星，化合物D的治疗效果是优异的。
如从试验例3～6所看到的，可理解化合物D对肺炎链球菌的优异效果，且化合物D有效作为治疗剂，用于其中病原菌为肺炎链球菌的疾病。除了呼吸器官感染，例如咽炎、喉炎、扁桃体炎、急性支气管炎、肺炎和慢性呼吸器官疾病的二次感染之外，其中病原菌为肺炎链球菌的疾病的实例还可包括耳鼻喉科疾病，例如鼻窦炎和中耳炎。
因此，作为本发明的一个方面，可举例说明用于感染的治疗剂，所述感染为选自以下的一种或两种或更多种，且其中病原菌为肺炎链球菌：咽炎、喉炎、扁桃体炎、急性支气管炎、肺炎、呼吸器官疾病的二次感染、鼻窦炎和中耳炎，该治疗剂含有7-[(3S,4S)-3-{(环丙基氨基)甲基}-4-氟吡咯烷-1-基]-6-氟-1-(2-氟乙基)-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸或其药学上可接受的盐作为活性成分。
[试验例7]对抗临床分离菌株的抗菌活性(体外)
按照CLSI微量稀释方法或CLSI琼脂稀释方法来测量化合物D、加诺沙星和左氧氟沙星对抗肺炎链球菌、卡他莫拉菌和流感嗜血杆菌各自的临床分离菌株的体外抗菌活性。MIC90值是其中所有测量的菌株的90％菌株的生长得到抑制的最小浓度。结果显示于表6中。
[表6]
1)PSSP表示耐青霉素的肺炎链球菌。
2)对氨苄西林不敏感的菌株：7个菌株；
对氨苄西林敏感的菌株：19个菌株；
3)对氨苄西林不敏感的菌株：2个菌株；
对氨苄西林敏感的菌株：24个菌株
[试验例8]AUC和Cmax
6位日本健康成年男子每日一次接收75mg化合物D的口服剂量，持续7个连续日。通过HPLC方法来测量化合物D的血浆浓度，且计算药代动力学参数。
第7天的最大药物浓度(Cmax)值和曲线下面积(AUC)分别为0.998μg/mL和20.6μg·h/mL。与加诺沙星或左氧氟沙星相比，这些值十分低。在以400mg的每日剂量连续给予加诺沙星之后，Cmax为11.06μg/mL，且AUC为110.9μg·h/mL(日本化学療法学会雑誌第55卷，第S-1期，第95～115页)。在以500mg的每日剂量连续给予左氧氟沙星之后，Cmax为6.32μg/mL，且AUC为49.67μg·h/mL(日本化学療法学会雑誌第57卷，第S-2期，第1～10页)。
[试验例9]临床功效
我们调查了化合物D对于患有社区获得性肺炎的患者的功效。口服给予患有社区获得性肺炎的50名患者75mg化合物D，每天一次，持续7天。在治疗完毕后7天评价临床功效(治愈率)。按照"呼吸器感染症における新規抗菌薬の臨床評価法(第二版)"中评价患有社区获得性肺炎的患者的那部分(第34～38页)来实施临床试验。
化合物D的临床功效(治愈率)为90.0％。该有效率不比加诺沙星和左氧氟沙星的那些小。
针对患有细菌性肺炎的患者的400mg加诺沙星的临床试验中，临床有效率为94.9％(日本化学療法学会雑誌第55卷，第No.S-1期，第127～142页)。针对的患有社区获得性肺炎、慢性呼吸器官疾病的二次细菌性呼吸器官感染、和急性支气管炎的患者的500mg左氧氟沙星的临床试验中，临床功效率为89.3％(日本化学療法学会雑誌第57卷，第No.S-2期，第20～32页)。
从试验例7～9的结果看，化合物D的MIC不低于加诺沙星和左氧氟沙星的那些(试验例7)。虽然化合物D在血浆中的浓度低(参见试验例8)，但是化合物D显示与用于治疗呼吸道感染的加诺沙星和左氧氟沙星类似的高治疗有效率(试验例9)。
如表2中所显示的，化合物D具有十分优异的进入人的肺组织中的分布。因此，化合物D甚至在低的血浆浓度下可显示高的治疗功效。不像别的药物，化合物D不需要高的血浆浓度。出于这种原因，可降低化合物D的剂量，且可预期降低副作用，并且使制剂小型化，使其可容易给药。
[试验例10]耐药细菌的发展频率
针对金黄色葡萄球菌ATCC29213、肺炎链球菌ATCC49619和大肠埃希杆菌ATCC25922调查耐化合物D、左氧氟沙星、加诺沙星和环丙沙星的细菌的发展的频率。调查了在浓度为各菌株的MIC值的4、8和16倍(4×MIC、8×MIC和16×MIC)的药物的存在下，菌株培养约70小时期间的耐药细菌的发展频率。
金黄色葡萄球菌ATCC29213是金黄色葡萄球菌，肺炎链球菌ATCC49619是肺炎链球菌，且大肠埃希杆菌ATCC25922是大肠埃希杆菌。大肠埃希杆菌已知作为慢性呼吸道感染的主要成因微生物。
通过以下方式来计算耐药细菌的发展频率：具有各药物浓度的琼脂培养基上发展的菌落的数量除以初始接种的细菌的数量。
结果显示于表7中。
[表7]
培养时间:金黄色葡萄球菌和大肠埃希杆菌的培养时间为70小时50分钟，且肺炎链球菌的培养时间为69小时。
在表7中，*显示发展了耐药细菌。
对于已经评价的所有三种细菌，没有观察到耐化合物D的细菌的发展。
另一方面，针对大肠埃希杆菌ATCC25922发展了耐左氧氟沙星的细菌，且针对金黄色葡萄球菌ATCC29213发展了耐加诺沙星的细菌。针对所有三种细菌，发展了耐环丙沙星的细菌。
结果建议，相比于其它喹诺酮化合物，不太可能发展耐化合物D的细菌。
[试验例11]金黄色葡萄球菌的酶抑制活性
按照Antimicrob.Agents Chemother.45:3544-3547(2001)，基于使用松弛pBR322作为底物的超螺旋形式DNA的产生量来测量化合物D对抗获得自金黄色葡萄球菌和耐喹诺酮的金黄色葡萄球菌的DNA促旋酶的抑制活性。基于使用动质体DNA作为底物的解连环形式DNA的产生量来测量化合物D对抗拓扑异构酶IV的抑制活性。以与试验例3中相同的方式来实施测量。类似地，测量了环丙沙星、左氧氟沙星和加诺沙星的抑制活性。对结果进行比较。
结果显示于表8～9中。
[表8]
IC50值：三次测量值的平均值或平均值±SD
[表9]
IC50值：三次测量值的平均值±SD
如从表8和9中所理解的，化合物D对抗获得自金黄色葡萄球菌的DNA促旋酶和拓扑异构酶IV的抑制效果高于其它化合物的那些效果，与每种酶是否获得自耐喹诺酮的菌株无关。
对对抗获得自不耐喹诺酮的菌株的酶的抑制效果与对抗获得自耐喹诺酮的菌株的酶的抑制效果的比较建议，相比于其它化合物，化合物D对抗这些酶的抑制活性不太可能受到耐喹诺酮的突变的影响。
[试验例12]对抗耐喹诺酮的菌株的抗菌活性(体外)
按照CLSI琼脂微量稀释法或CLSI微量稀释法来测量化合物D、左氧氟沙星、加诺沙星和环丙沙星对抗肺炎链球菌的耐喹诺酮的菌株的体外抗菌活性。
结果显示于表10中。
[表10]
如从表10中所看到的，相比于其它喹诺酮化合物，除了亲代菌株(不耐喹诺酮的菌株)以外，化合物D还保持对抗耐喹诺酮的菌株的优异活性。观察到化合物D对抗高度耐喹诺酮的金黄色葡萄球菌(第4步grlA、gyrA、grlA、gyrA四突变体菌株)的MIC为2μg/mL，且效价(作用强度)为其它喹诺酮化合物的效价的16倍或更多倍。
工业实用性
本实施方案可提供新颖的呼吸器官感染治疗剂，其含有7-[(3S,4S)-3-{(环丙基氨基)甲基}-4-氟吡咯烷-1-基]6-氟-1-(2-氟乙基)-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸或其药学上可接受的盐，其在工业上有用。

Claims (13)

1.呼吸器官感染治疗剂，其包含7-[(3S,4S)-3-{(环丙基氨基)甲基}-4-氟吡咯烷-1-基]-6-氟-1-(2-氟乙基)-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸或其药学上可接受的盐作为活性成分。
2.根据权利要求1所述的治疗剂，其中所述呼吸器官感染治疗剂是用于人的呼吸器官感染治疗剂。
3.根据权利要求1或2所述的治疗剂，其中所述呼吸器官感染是选自以下的一种或两种或更多种感染：咽炎、喉炎、扁桃体炎、急性支气管炎、肺炎和慢性呼吸器官疾病的二次感染。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的治疗剂，其中引起所述呼吸器官感染的病原菌是选自以下的一种或两种或更多种细菌：属于葡萄球菌属的细菌、属于链球菌属的细菌、卡他莫拉菌、属于克雷白杆菌属的细菌、流感嗜血杆菌和大肠埃希杆菌。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的治疗剂，其中引起所述呼吸器官感染的病原菌是属于链球菌属和葡萄球菌属中的任意者的一种或两种或更多种细菌。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的治疗剂，其中引起所述呼吸器官感染的病原菌具有耐药性。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的治疗剂，其中7-[(3S,4S)-3-{(环丙基氨基)甲基}-4-氟吡咯烷-1-基]-6-氟-1-(2-氟乙基)-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸或其药学上可接受的盐的每日剂量是10mg～250mg。
8.用于感染的治疗剂，所述感染为选自以下的一种或两种或更多种：咽炎、喉炎、扁桃体炎、急性支气管炎、肺炎、慢性呼吸器官疾病的二次感染、鼻窦炎和中耳炎，且其中病原菌是肺炎链球菌，所述治疗剂包含7-[(3S,4S)-3-{(环丙基氨基)甲基}-4-氟吡咯烷-1-基]-6-氟-1-(2-氟乙基)-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸或其药学上可接受的盐作为活性成分。
9.根据权利要求8所述的用于感染的治疗剂，其中7-[(3S,4S)-3-{(环丙基氨基)甲基}-4-氟吡咯烷-1-基]-6-氟-1-(2-氟乙基)-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸或其药学上可接受的盐的每日剂量是10mg～250mg。
10.根据权利要求1所述的治疗剂，其中7-[(3S,4S)-3-{(环丙基氨基)甲基}-4-氟吡咯烷-1-基]-6-氟-1-(2-氟乙基)-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸或其药学上可接受的盐的每日剂量为75mg或该量的两倍。
11.用于感染的治疗剂，所述感染为选自以下的一种或两种或更多种：咽炎、喉炎、扁桃体炎、急性支气管炎、肺炎、慢性呼吸器官疾病的二次感染、鼻窦炎和中耳炎，所述治疗剂包含7-[(3S,4S)-3-{(环丙基氨基)甲基}-4-氟吡咯烷-1-基]-6-氟-1-(2-氟乙基)-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸或其药学上可接受的盐，其中所述化合物的每日剂量为75mg或该量的两倍。
12.根据权利要求1所述的治疗剂，其中在给予患有呼吸器官感染的人所述治疗剂之后，7-[(3S,4S)-3-{(环丙基氨基)甲基}-4-氟吡咯烷-1-基]-6-氟-1-(2-氟乙基)-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸或其药学上可接受的盐的最高血浆浓度是3μg/mL或更低。
13.感染治疗剂，其含有7-[(3S,4S)-3-{(环丙基氨基)甲基}-4-氟吡咯烷-1-基]-6-氟-1-(2-氟乙基)-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸或其药学上可接受的盐，其中所述化合物在给予人后1小时进入肺泡上皮衬液中的组织分布率为10或更高。
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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG11201911826VA (en) * 2017-06-16 2020-01-30 Kyorin Pharmaceutical Co Ltd Therapeutic agent for aspiration pneumonia, lung suppuration, or lung abscess
EA202090066A1 (ru) * 2018-03-30 2020-04-15 Керин Фармасьютикал Ко., Лтд. Терапевтическое средство для лечения аспирационной пневмонии, легочного нагноения или абсцесса легких

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1222151A (zh) * 1996-04-24 1999-07-07 第一制药株式会社 环烷基氨甲基吡咯烷衍生物
CN1653071A (zh) * 2002-03-18 2005-08-10 杏林制药株式会社 对耐药菌有效的10－(3－环丙基氨基甲基－1－吡咯烷基)吡啶并苯并噁嗪羧酸衍生物
CN1849316A (zh) * 2003-09-10 2006-10-18 杏林制药株式会社 7－(4－取代－3－环丙基氨基甲基－1－吡咯烷基)喹诺酮羧酸衍生物
WO2013145750A1 (ja) * 2012-03-29 2013-10-03 杏林製薬株式会社 カプセル製剤
CN103930414A (zh) * 2011-11-10 2014-07-16 杏林制药株式会社 7-{(3s,4s)-3-[(环丙基氨基)甲基]-4-氟吡咯烷-1-基}-6-氟-1-(2-氟乙基)-8-甲氧基-4-氧-1,4-二氢喹啉-3-羧酸晶体
WO2014174848A1 (ja) * 2013-04-25 2014-10-30 杏林製薬株式会社 錠剤

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102007027618A1 (de) 2007-06-12 2008-12-18 Rehau Ag + Co Verfahren zur Vorbehandlung von zu lackierenden polymeren Oberflächen

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1222151A (zh) * 1996-04-24 1999-07-07 第一制药株式会社 环烷基氨甲基吡咯烷衍生物
CN1116295C (zh) * 1996-04-24 2003-07-30 第一制药株式会社 环烷基氨甲基吡咯烷衍生物
CN1653071A (zh) * 2002-03-18 2005-08-10 杏林制药株式会社 对耐药菌有效的10－(3－环丙基氨基甲基－1－吡咯烷基)吡啶并苯并噁嗪羧酸衍生物
CN1849316A (zh) * 2003-09-10 2006-10-18 杏林制药株式会社 7－(4－取代－3－环丙基氨基甲基－1－吡咯烷基)喹诺酮羧酸衍生物
CN100410249C (zh) * 2003-09-10 2008-08-13 杏林制药株式会社 7-(4-取代-3-环丙基氨基甲基-1-吡咯烷基)喹诺酮羧酸衍生物
CN103930414A (zh) * 2011-11-10 2014-07-16 杏林制药株式会社 7-{(3s,4s)-3-[(环丙基氨基)甲基]-4-氟吡咯烷-1-基}-6-氟-1-(2-氟乙基)-8-甲氧基-4-氧-1,4-二氢喹啉-3-羧酸晶体
WO2013145750A1 (ja) * 2012-03-29 2013-10-03 杏林製薬株式会社 カプセル製剤
WO2014174848A1 (ja) * 2013-04-25 2014-10-30 杏林製薬株式会社 錠剤

Non-Patent Citations (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ASAHINA, YOSHIKAZU: "Synthesis and antibacterial activity of novel pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazine-6-carboxylic acid derivatives carrying the 3-cyclopropylaminomethyl-4-substituted-1-pyrrolidinyl group as a C-10 substituent", 《JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY》 *
何权瀛: "《呼吸内科诊疗常规》", 30 November 2012, 中国医药科技出版社 *
李典友 等: "《特禽高效养殖与产品深加工新技术》", 28 February 2013, 金盾出版社 *
段虹等: "《实用健康体检学》", 30 June 2014, 陕西科学技术出版社 *
满江 等: "《对症艾灸妙治百病》", 30 September 2014, 青岛出版社 *
王传新: "《现代检验医学技术及质量控制》", 30 April 2004, 山东科学技术出版社 *
王林贵: "《袖珍检验手册》", 30 April 1997, 河北科学技术出版社 *
董火林等: "《现代胸部疾病急症学》", 30 June 1999, 四川科学技术出版社 *
邹栩 等: "《1984-1996世界上市新药》", 31 December 1996, 中国药科大学期刊编辑部 *
马亦林等: "《传染病学 第5版》", 31 May 2011, 上海科学技术出版社 *
马宁生: "《儿科护理学》", 31 August 2007, 同济大学出版社 *

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