CN111135182A - 一种抗菌产品及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种抗菌产品及其制备方法和应用。所述抗菌产品包含喹诺酮类药物或其可药用盐，以及单宁或其可药用盐。本发明还公开了所述抗菌产品的制备方法及其应用，以及包含该产品的药物制剂。本发明通过喹诺酮类药物和单宁组合，药效学试验显示，组合产品对敏感菌具有明显的协同作用，可以显著降低喹诺酮类药物的最低抑菌浓度，减少喹诺酮类药物的使用量；同时，彻底消除了喹诺酮类药物的强烈苦味、变成完全无味，解决现有的喹诺酮类药物在用药时由于药物本身的苦味导致口服依从性差的问题，帮助耐受力差的病人，如老人和儿童更易服用，具有很好的应用前景。

Description

一种抗菌产品及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于药物技术领域。更具体地，涉及一种抗菌产品及其制备方法和应用。
背景技术
喹诺酮(Quinolone)是多种活性药物分子的骨架结构，自1962年Lesher等在生产抗疟疾药物氯喹产生的杂质中发现第一个喹诺酮类衍生物以来，至今已有超过10000种喹诺酮类衍生物被报道，喹诺酮类衍生物是药物开发的一大热点。
Figure RE-GDA0002429098530000011
喹诺酮类(Quinolones)药物是指含有喹诺酮类母核的合成抗菌药物，属于静止期杀菌剂，具有抗菌谱广、抗菌力强、组织浓度高、口服吸收好、与其他常用抗菌药无交叉耐药性、抗菌后效应较长、不良反应相对较少等特点，已成为临床治疗细菌感染性疾病的重要药物。按问世先后可分为四代：第一代是1962年合成的萘啶酸(Nalidixic acid)，因吸收差、毒性大、抗菌作用差，已被淘汰；第二代是1973年合成的吡哌酸(Pipemidic acid)等，主要用于革兰阴性菌引起的泌尿道和消化道感染；第三代是20世纪80年代以来问世的氟喹诺酮类 (Fluoroquinolones)，如诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、氟罗沙星、司帕沙星等；有文献将20世纪90年代后期至今生产的氟喹诺酮类称为第四代，如莫西沙星、吉米沙星(Gemifloxacin)、加替沙星(Gatifloxacin) 等。第三代和第四代是当前临床上治疗细菌感染性疾患非常重要的药物。
Figure RE-GDA0002429098530000012
然而，喹诺酮类药物具有强烈的苦味，使用时带来不愉快的感觉。作为味觉感受，苦味很难让人接受，是影响患者用药依从性的重要原因。为增强药品的可接受性，常用的掩味方法有添加矫味剂等辅料、苦味药物化学结构改造、制备微囊或微球掩味、制备固体分散体等技术。但是，添加辅料是通过干扰味蕾来减轻苦味，方法简单，成本低，但作用有限，对极苦和易水解药物效果不佳。
单宁(tannins)别名丹宁、单宁酸、鞣酸、鞣质等，是具有强抗氧化性的天然多酚类化合物，广泛存在于五倍子、红豆草、油菜籽、葡萄以及高粱等植物的茎秆、树皮或者种子中。单宁是葡萄酒中含量较高的一种酚类化合物，尤其在红葡萄酒中含量较多，有益于心血管疾病的预防。
抗生素的应用对控制细菌感染与细菌性传染病及降低病死率起着不可估量的作用。但与此同时，抗菌药物滥用的现象也很普遍。在中国，门诊和住院病人抗生素的使用率很高。平均而言，中国每人每年使用138g抗生素，是美国的10 倍，约有75％的季节性流感患者使用抗生素，97％的手术患者给予抗生素治疗，住院患者抗生素处方率为80％。而世界卫生组织推荐的抗菌药物医院使用率为 30％。抗生素滥用不仅无益于治疗，并且可能使不良反应增多，促使细菌产生耐药性，极大地降低了抗菌药物的疗效。抗生素滥用的威胁有可能成为中国甚至是全球性卫生健康的最大挑战。目前此问题仍未得到有效的解决，严重影响了人们的身体健康和生命安全，如何而降低抗生素药物的最低抑菌浓度、减少抗生素药物的使用量是本领域面临的长期问题。
发明内容
本发明要解决的技术问题是克服现有喹诺酮类药物的用药缺陷和不足，提供一种无需制成特殊剂型或结构改造即可消除喹诺酮类药物的苦味的新方案，即将喹诺酮类药物和单宁组合用药，所得组合抗菌产品经药效学试验显示，对于大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的抑菌作用具有明显的协同效应，可以降低喹诺酮类药物的最低抑菌浓度、减少喹诺酮类药物的使用量，并解决现有喹诺酮类药物在用药时由于药物味道带来不愉快感觉而造成的用药局限问题。
本发明的目的是提供一种抗菌产品。
本发明另一目的是提供所述抗菌产品的制备方法和应用。
本发明上述目的通过以下技术方案实现：
众所周知，喹诺酮类药物具有强烈的苦味，单宁具有强烈的涩味，本发明研究发现，将两者联合使用可发挥显著的协同作用，降低喹诺酮类药物的最低抑菌浓度，减少喹诺酮类药物的使用量，可以避免两者单独使用时具有的不愉快感觉，因此提供了一种新的组合抗菌产品。
一种抗菌产品，包含以下组分：
(i)喹诺酮类药物(Quinolones)或其可药用盐；
(ii)单宁(Tannins)或其可药用盐。
本发明的优选方案中，所述喹诺酮类药物是指含有喹诺酮结构的化合物。优选为如下结构的化合物：
Figure RE-GDA0002429098530000031
其中，X为碳原子或氮原子；Y为碳原子或氮原子；且当X为氮原子时，R6不存在；Y为氮原子时，R4不存在；
R1与R2间的虚线表示R1与R2可以是独立的基团或者相连成环；R1与R6间的虚线表示R1与R6可以是独立的基团或者相连成环，且R1不同时与R2及R6相连成环；
R1表示氢、烷基、环烷基、苯基、吡啶基或噻唑基；
R2表示氢、烷硫基或烷基；
当R1与R2相连成环时，其和与之相连的氮原子、碳原子一起形成4～6元杂环，所述4～6元杂环内含有一个或多个N、O、S原子；
R3表示氢或氨基；
R4表示氢、苄基或卤素；
R5表示烷基、烷氧基、环烷基、卤素、
Figure RE-GDA0002429098530000032
Figure RE-GDA0002429098530000033
四元杂环基、五元杂环基、六元杂环基、七元杂环基或芳基；
R6表示氢、卤素、氰基、烷基或烷氧基；
当R6与R1相连成环时，其和与之相连的碳原子、氮原子一起形成六元杂环，所述六元杂环内含有一个或多个N、O、S原子。
所述烷基、环烷基、烷氧基、苯基、吡啶基、噻唑基、苄基、四元杂环基、五元杂环基、六元杂环基、七元杂环基或芳基可任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自烷基、烷氧基、烷硫基、环烷基、杂环基、酰基、卤素、氰基、氨基、烷氧基亚氨基、硝基或羟基。
术语“烷基”指仅含有碳、氢两种原子的直链或支链的饱和烃基，优选1-10 个碳原子，更优选1-6个碳原子，包括但不限于甲基(Me、-CH3)，乙基(Et、-CH2CH3)，正丙基(n-Pr、-CH2CH2CH3)，异丙基(i-Pr、-CH(CH3)2)，正丁基(n-Bu、 -CH2CH2CH2CH3)，异丁基(i-Bu、-CH2CH(CH3)2)，仲丁基(s-Bu、-CH(CH3)CH2CH3)，叔丁基(t-Bu、-C(CH3)3)，正戊基(-CH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊基 (-CH(CH3)CH2CH2CH3)，3-戊基(-CH(CH2CH3)2)，2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)， 3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)，2-甲基-1- 丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)，正己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)，2-己基 (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)，3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))，2-甲基-2-戊基 (-C(CH3)2CH2CH2CH3)，3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)，4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)，3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)，2-甲基-3-戊基 (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)，2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)，3,3-二甲基-2- 丁基(-CH(CH3)C(CH3)3)，正庚基，正辛基，等等。
术语“烷氧基”指烷基基团通过氧原子与分子其余部分相连，其中烷基基团具有如本发明所述的含义；
术语“环烷基”指仅含有碳、氢两种原子的环状有机基团，优选3-10个碳原子，包括但不限于环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基，环壬基，环癸基，环十一烷基，环十二烷基，等等；
术语“卤素”指氟、氯、溴、碘；
术语“四元杂环基”指由碳原子和非碳原子构成的环状有机化合物形成的基团，碳原子个数与非碳原子个数之和为4。四元杂环基可以是取代或者未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个，可独立地选自卤素、羟基、氨基、烷氧基亚氨基、烷氧基、烷基、环烷基、氰基、芳基、杂环基。
术语“五元杂环基”指由碳原子和非碳原子构成的环状有机化合物形成的基团，碳原子个数与非碳原子个数之和为5。五元杂环基可以是取代或者未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个，可独立地选自卤素、羟基、氨基、烷氧基亚氨基、烷氧基、烷基、环烷基、氰基、芳基、杂环基。
术语“六元杂环基”指由碳原子和非碳原子构成的环状有机化合物形成的基团，碳原子个数与非碳原子个数之和为6。六元杂环基可以是取代或者未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个，可独立地选自卤素、羟基、氨基、烷氧基亚氨基、烷氧基、烷基、环烷基、氰基、芳基、杂环基。
术语“七元杂环基”指由碳原子和非碳原子构成的环状有机化合物形成的基团，碳原子个数与非碳原子个数之和为7。七元杂环基可以是取代或者未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个，可独立地选自卤素、羟基、氨基、烷氧基亚氨基、烷氧基、烷基、环烷基、氰基、芳基、杂环基。
术语“芳基”指拥有共轭的平面环体系形成的基团，常见的如苯环、萘环、呋喃、吡咯、吲哚、噻吩、咪唑、吡唑、恶唑等等。如前所述，芳基上可以带有取代基，优选地，所述取代基独立选自烷基、卤素、烷氧基、氰基、氨基、胺基、羟基、酯基中的一种或多种。
术语“杂环基”指除了含有碳、氢两种原子的环状有机基团
上述烷基、环烷基或烷氧基基团的一个或多个CH2-基团可以被O或S原子、 CH＝CH-基团和/或C≡C-基团代替，或者其中所述烷基、环烷基或烷氧基基团的一个或多个氢原子可以被卤素、羟基、羰基、取代或未取代芳基、C3-C10环烷基代替。
本发明优选的方案中，所述喹诺酮具有以下结构：
Figure RE-GDA0002429098530000051
R1与R2间的虚线表示R1与R2可以是独立的基团或者相连成环；R1与R6间的虚线表示R1与R6可以是独立的基团或者相连成环。
R1表示烷基、环烷基、苯基、吡啶基、噻唑基；
R2表示氢；
当R1与R2相连成环时，其和与之相连的氮原子、碳原子一起形成4～6元杂环，所述4～6元杂环杂环内含有一个或多个N、O、S原子；
R3表示氢、氨基；
R4表示氢、卤素、苄基；
R5表示烷氧基、环烷基、
Figure RE-GDA0002429098530000061
四元杂环基、五元杂环基、六元杂环基、七元杂环基或芳基；
R6表示氢、卤素、烷基、烷氧基、氰基；
当R6与R1相连成环时，其和与之相连的碳原子、氮原子一起形成六元杂环，所述六元杂环内含有一个或多个N、O、S原子；
所述烷基、环烷基、烷氧基、苯基、吡啶基、噻唑基、四元杂环基、五元杂环基、六元杂环基、七元杂环基或芳基可任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自烷基、烷氧基、烷硫基、环烷基、杂环基、酰基、卤素、氰基、氨基、烷氧基亚氨基、硝基或羟基。
本发明另一方案中，所述喹诺酮的取代基优选如下：
R1表示C1-3烷基、环丙基、苯基、吡啶基、噻唑基；所述C1-3烷基、环丙基、苯基、吡啶基、噻唑基可任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自烷基、烷氧基、环烷基、卤素、氰基、氨基、硝基或羟基。
R2表示氢；
或者R1，R2和与之相连的氮原子、碳原子一起形成四元杂环，所述四元杂环内含有一个或多个N、O、S原子；所述四元杂环上的一个或多个氢可以被独立选自烷基、烷氧基、烷硫基、环烷基、酰基、卤素、氰基、氨基、硝基或羟基的取代基所取代。
R3表示氢、氨基；
R4表示氢、氟、2-氟-3-氯苄基；
R5表示以下结构的基团：
Figure RE-GDA0002429098530000062
Figure RE-GDA0002429098530000071
R6表示氢、氟、氯、甲基、甲氧基、氰基；
或者R6，R1和与之相连的碳原子、氮原子一起形成六元杂环，杂环内含有一个或多个N、O、S原子，所述六元杂环上的一个或多个氢可以被独立选自烷基、烷氧基、烷硫基、环烷基、酰基、卤素、氰基、氨基、硝基或羟基的取代基所取代。
作为一种优选的方案，上述喹诺酮优选为：培氟沙星Pefloxacin、氧氟沙星Ofloxacin、环丙沙星Ciprofloxacin、洛美沙星Lomefloxacin、司帕沙星Sparfloxacin、左氧氟沙星Levofloxacin、氟罗沙星Fleroxacin、莫西沙星Moxifloxacin、帕珠沙星Pazufloxacin、吉米沙星Gemifloxacin、诺氟沙星Norfloxacin、吡哌酸Pipemidic acid、加替沙星Gatifloxacin、托氟沙星Tosufloxacin、依诺沙星Enoxacin、巴洛沙星Balofloxacin、普卢利沙星Prulifloxacin、依洛沙星Irloxacin、安妥沙星 Antofloxacin、奈诺沙星Nemonoxacin、奥鲁沙星Olamufloxacin、奥泽沙星 Ozenoxacin、德拉沙星Delafloxacin、加雷沙星Garenoxacin、贝西沙星Besifloxacin、西他沙星Sitafloxacin、非那沙星Finafloxacin、那氟沙星Nadifloxacin、扎博沙星 Zabofloxacin、拓扑异构酶Ⅱ抑制剂Voreloxin、埃替格韦Elvitegravir
作为一种较优选方案，上述喹诺酮选更优选为：环丙沙星Ciprofloxacin、左氧氟沙星Levofloxacin、莫西沙星Moxifloxacin、帕珠沙星Pazufloxacin、依洛沙星Irloxacin、加替沙星Gatifloxacin、培氟沙星Pefloxacin、氧氟沙星Ofloxacin、洛美沙星Lomefloxacin、司帕沙星Sparfloxacin、氟罗沙星Fleroxacin、吉米沙星 Gemifloxacin、吡哌酸Pipemidic acid、托氟沙星Tosufloxacin、巴洛沙星Balofloxacin、普卢利沙星Prulifloxacin、依洛沙星Irloxacin、安妥沙星Antofloxacin、奈诺沙星Nemonoxacin、奥泽沙星Ozenoxacin、德拉沙星Delafloxacin、加雷沙星Garenoxacin、贝西沙星Besifloxacin、西他沙星Sitafloxacin。
作为一种更优选方案，上述喹诺酮更优选为：环丙沙星Ciprofloxacin、左氧氟沙星Levofloxacin、莫西沙星Moxifloxacin、帕珠沙星Pazufloxacin、依洛沙星 Irloxacin、加替沙星Gatifloxacin、培氟沙星Pefloxacin、氧氟沙星Ofloxacin、洛美沙星Lomefloxacin、司帕沙星Sparfloxacin、氟罗沙星Fleroxacin、吉米沙星 Gemifloxacin、吡哌酸Pipemidic acid、托氟沙星Tosufloxacin、巴洛沙星 Balofloxacin、普卢利沙星Prulifloxacin、依洛沙星Irloxacin、安妥沙星Antofloxacin、奈诺沙星Nemonoxacin。
作为一种更优选方案，上述喹诺酮更优选为：环丙沙星Ciprofloxacin、左氧氟沙星Levofloxacin、莫西沙星Moxifloxacin、帕珠沙星Pazufloxacin、依洛沙星 Irloxacin、加替沙星Gatifloxacin、安妥沙星Antofloxacin、奈诺沙星Nemonoxacin。
作为一种较佳方案，所述喹诺酮为环丙沙星Ciprofloxacin。
作为一种较佳方案，所述喹诺酮为左氧氟沙星Levofloxacin。
作为一种较佳方案，所述喹诺酮为奈诺沙星Nemonoxacin。
作为一种较佳方案，所述喹诺酮为安妥沙星Antofloxacin。
优选地，所述喹诺酮类抗菌产品中，组分(i)和(ii)的重量比是5:95～95:5。
作为一种优选方案，组分(i)和(ii)的重量比是10:90～90:10。
作为一种优选方案，组分(i)和(ii)的重量比是15:85～85:15。
作为一种更优选方案，组分(i)和(ii)的重量比是20:80～75:25。
作为一种最优选方案，组分(i)和(ii)的重量比是40:60～60:40。
上述抗菌产品的制备方法，是由(i)喹诺酮或其可药用盐和(ii)单宁或其可药用盐通过化学方法或者物理方法均匀混合方法制得。
作为一种可选方法，所述抗菌产品的制备方法，可以是由(i)喹诺酮或其可药用盐和(ii)单宁或其可药用盐通过直接均匀混合制得。
本申请所述的直接均匀混合，是指没有溶剂参与下的混合方式，具体地，所述抗菌产品的制备可通过以下步骤实现：
(1)称取喹诺酮或其可药用盐；
(2)称取单宁或其可药用盐；
(3)将喹诺酮或其可药用盐和单宁或其可药用盐均匀混合，得到抗菌产品。
所述均匀混合通常是先对喹诺酮或其可药用盐、单宁或其可药用盐进行粉碎，然后过筛，再进行混合。
在均匀混合后，还可以通过制粒的方法，使抗菌产品能够更好地成型。所述制粒优选为湿法制粒，制粒后对颗粒进行烘干，得到所述抗菌产品。
上述粉碎和过筛可以采用本领域常用的粉碎设备和过筛设备完成，对工艺无特殊要求，粉碎和过筛的目的，均是为了实现二者更均匀地混合。
作为另一种可选择的优选方案，所述抗菌产品还可以通过如下步骤进行：
(1)将(i)喹诺酮或其可药用盐直接或使其形成溶液或悬浊液；
(2)将(ii)单宁或其可药用盐直接或使其形成溶液或悬浊液；；
(3)且，喹诺酮或单宁至少一种是溶液或悬浊液，然后将(1)和(2)混合，过滤，收集沉淀；
(4)沉淀干燥得到抗菌产品。
喹诺酮或单宁形成溶液或悬浊液的过程，可以加入溶剂，必要时还可以加入无机酸或有机酸增加其溶解度。
所述溶剂指可以溶解喹诺酮和单宁的任何溶剂，包括但不限于：水、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲基叔丁基醚、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、冰醋酸以及此类溶剂的混合物。
所述无机酸或有机酸可以是盐酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、甲磺酸、乳酸、苯甲酸、延胡索酸、苹果酸、精氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、酒石酸等。
基于上述方法，本发明提供由上述方法制备得到的抗菌产品。
本发明抗菌产品可以作为广谱抗菌药，对革兰阴性菌，如大肠杆菌、变形杆菌、伤寒杆菌、沙门菌属、志贺菌属的部分菌株等有效，对金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、溶血性链球菌、肠球菌等革兰阳性球菌、衣原体、支原体、军团菌及结核杆菌均有效，可用于各种感染性疾病的治疗，并具有明显抗菌后效应。同时，本发明抗菌产品消除了喹诺酮类药物的不愉快味道，解决现有的喹诺酮类药物在用药时由于药物本身的苦味带来的不愉快感觉。解决了以常规口服制剂形式如干混悬剂、颗粒剂、片剂、溶液剂等给患者尤其儿童和老年患者带来的吞咽问题，突破了喹诺酮类药物制剂的局限并且显著增强其本身的治疗效果。
本发明提供一种药物制剂，包含上述抗菌产品及一种或多种药学上可接受的辅料。
所述药学上可接受的辅料包括但不限于：溶剂、增溶剂、助溶剂、乳化剂、着色剂、黏合剂、崩解剂、填充剂、润滑剂、润湿剂、渗透压调节剂、稳定剂、助流剂、矫味剂、防腐剂、助悬剂、包衣材料、芳香剂、抗黏合剂、整合剂、渗透促进剂、pH值调节剂、缓冲剂、增塑剂、表面活性剂、发泡剂、消泡剂、增稠剂、包合剂、保湿剂、吸收剂、稀释剂、絮凝剂与反絮凝剂、助滤剂、释放阻滞剂中的至少一种及其组合。
本发明抗菌产品还可以制成包括但不限于干混悬剂、颗粒剂、散剂、粉剂、丸剂、片剂、胶囊剂、口服液、泡腾剂等。
本发明具有以下有益效果：
本发明的抗菌产品通过将喹诺酮类药物和单宁组合，具有显著的协同效应，降低喹诺酮类药物使用剂量的同时维持同样的抑菌作用，降低抗生素的副作用或不良反应的风险；制得的产品成品稳定，分散性良好，口服给药成分缓慢释放、吸收迅速、生物利用度高、半衰期较长、组织分布广、血药浓度高，具有良好的抑菌效果和药物动力学特征；另外，降低了喹诺酮类药物用量的同时消除了喹诺酮类药物自身的不愉快气味和味道，解决现有的喹诺酮类药物在用药时由于药物本身的苦味导致口服依从性差的问题，帮助耐受力差的病人，如老人和儿童更易服用，具有很好的应用前景。
附图说明
图1为诺氟沙星的热重分析图。
图2为单宁的热重分析图。
图3为实施例11的产品的热重分析图。
图4为环丙沙星的热重分析图。
图5为实施例12的产品的热重分析图。
图6为实施例12抗菌产品对金黄色葡萄球菌或大肠杆菌生长情况的影响。
具体实施方式
以下结合说明书附图和具体实施例来进一步说明本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。
除非特别说明，以下实施例所用试剂和原辅材料均可从商业途径得到。
实施例1
将环丙沙星与单宁按质量份数10:90经粉碎、过筛、混合，制得抗菌产品。
实施例2
将左氧氟沙星与单宁按质量份数15:85经粉碎、过筛、混合，湿法制粒，烘干，常法制得抗菌产品。
实施例3
将环丙沙星与单宁按质量份数20:80经粉碎、过筛、混合，常法制备抗菌产品。
实施例4
将30份重量的司帕沙星置于600份氯仿中，将70份重量的单宁溶解于700 份水中，将两份溶液合并搅拌均匀，随后过滤固体，滤饼烘干，制得抗菌产品。
实施例5
将50份重量的司帕沙星置于500份二氯乙烷中，将50份重量的单宁溶解于 500份水中，将两份溶液合并搅拌均匀，随后过滤固体，滤饼烘干，制得抗菌产品。
实施例6
将50份重量的帕珠沙星溶解于600份水中，将50份重量的单宁溶解于500 份水中，将其缓慢加入前述帕珠沙星溶液中，搅拌、50℃保温反应1小时，冷却、过滤，滤饼烘干，制得抗菌产品。
实施例7
将40份重量的安妥沙星置于400份甲醇中，将60份重量的单宁溶解于600 份水中，将其缓慢加入前述溶液中，搅拌，50℃保温反应1小时，过滤，滤饼烘干，制得抗菌产品。
实施例8
60份重量的莫西沙星置于600份乙醇中，加热、搅拌直至完全溶解，将40 份重量的单宁溶解于400份水中，将两者合并搅拌均匀，随后过滤固体，滤饼烘干，制得抗菌产品。
实施例9
将90份重量的加替沙星置于2000份水中，搅拌，滴加盐酸直至完全溶解；将10份重量的单宁溶解于200份水中，将其缓慢加入前述溶液中，搅拌，50℃保温反应1小时，过滤，滤饼烘干，制得抗菌产品。
实施例10
将德拉沙星与单宁按质量份数75:25经粉碎、过筛、混合，制得抗菌产品。
实施例11
将50份重量的诺氟沙星置于1000份水中，将50份重量的单宁溶解于500 份水中，将两者合并搅拌均匀，随后过滤固体，烘干，制得抗菌产品。
实施例12
将10份重量的环丙沙星置于400份水中，将15份重量的单宁溶解于200份水中，将两者合并搅拌均匀，随后过滤固体，烘干，制得抗菌产品。
实施例13
将苹果酸奈诺沙星与单宁按质量份数20:80经粉碎、过筛、混合，制得抗菌产品。
实施例14
将75份重量的西他沙星加入200份冰醋酸中，搅拌至完全溶解，另将25份重量的单宁溶于500份水中，将西他沙星溶液缓慢加入单宁水溶液中，搅拌反应 0.5小时，过滤、洗涤、滤饼烘干，制得抗菌产品。
实施例15
将15份重量的环丙沙星置于600份水中，搅拌，加入乳酸直至完全溶解；将10份重量的单宁溶解于100份水中，将其缓慢加入前述环丙沙星溶液中，搅拌、50℃保温反应1小时，过滤，滤饼烘干，制得抗菌产品。
实施例16
将普卢利沙星与单宁按质量份数5:95经粉碎、过筛、混合，制得抗菌产品。
实施例17
将那氟沙星与单宁按质量份数95:5经粉碎、过筛、混合，制得抗菌产品。
实施例18
抗菌产品的热重分析
以实施例11、实施例12的抗菌产品为例进行分析。
1、仪器和方法
仪器：NETZSCH TG 209F1
方法：500-N2-600-air，27℃/10.0(K/min)/500℃
2、结果
(1)图1是诺氟沙星热重分析图，图2是单宁的热重分析图，图3是实施例11的抗菌产品热重分析图。
综合对比诺氟沙星(图1)、单宁(图2)、实施例11抗菌产品(图3)的热重分析图，实施例11的产品热重曲线出现明显变化，尤其是诺氟沙星在343℃附近以及417℃附近DTG曲线变化明显。说明实施例11抗菌产品中诺氟沙星与单宁间存在一定的作用力，不是简单的叠加。
(2)图4是环丙沙星的热重分析图，图5是实施例12的抗菌产品热重分析图。
综合对比单宁(图2)、环丙沙星(图4)、实施例12的抗菌产品(图5)的热重分析图，实施例12的产品热重曲线出现明显变化，产品在225-275℃间DTG 曲线更加平滑，尤其是环丙沙星在333℃附近以及415℃附近DTG曲线变化明显。说明实施例12抗菌产品中环丙沙星和单宁间存在一定作用力，并非简单叠加。
实施例19
抗菌产品的体外抗菌活性测定
以实施例12的抗菌产品为例，测定产品对大肠埃希菌1.2385和金黄色葡萄球菌1.2465的最低抑制浓度(MIC)，用于评价本发明抗菌产品的抗菌活性。
1、实验方法
(1)试剂配制
实施例12样品溶液的配制：称取0.0010g的实施例12抗菌产品的样品粉末溶于1mL的DMSO溶液中，手动震荡，至实施例12样品完全溶解于DMSO中。
环丙沙星样品溶液的配制：称取0.0010g的环丙沙星样品的粉末溶于1mL 的DMSO溶液中，手动震荡，至环丙沙星样品完全溶解于DMSO中。
1M NaOH溶液的制备：称取40.01g的NaOH粉末，用蒸馏水定容至1L。
营养肉汤液体培养基的配制：称取10.0g的蛋白胨、3.0g的牛肉膏、5.0g 的NaCl，用蒸馏水定容至1L，用NaOH调至pH＝7.0，120℃高温高压灭菌20min。
营养肉汤琼脂培养基的配制：称取10.0g的蛋白胨、3.0g的牛肉膏、5.0g 的NaCl、15.0g的琼脂粉，用蒸馏水定容至1L，用NaOH调至pH＝7.0，120℃高温高压灭菌20min。
(2)采用二倍比稀释法测定实施例12样品和环丙沙星样品分别对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的最小抑菌浓度(MIC)。
选择预实验中细菌相对存活率低于10％的样品的最低工作浓度为最低抑菌浓度区域，以2的倍数前后共设置六个工作浓度，制备相应工作浓度的营养肉汤琼脂培养基平板，种5×105个细菌于平板上，37℃恒温培养18h后通过菌落计数法来判断抑菌效果(图6)。
2、实验结果
结果如图6和表1所示：
实施例12样品对大肠杆菌的最低抑菌浓度为0.0032μg/mL，实施例12样品的工作浓度为0.0032μg/mL时，3次实验均未有菌落生长；环丙沙星样品对大肠杆菌的最低抑菌浓度为0.0064μg/mL，环丙沙星样品的工作浓度为0.0064μg/mL 时，3次实验均未有菌落生长。
实施例12样品对金黄色葡萄球菌的最低抑菌浓度为0.16μg/mL，实施例12 样品的工作浓度为0.16μg/mL时，3次实验均未有菌落生长；环丙沙星样品对金黄色葡萄球菌的最低抑菌浓度为0.32μg/mL，环丙沙星样品的工作浓度为0.32 μg/mL时，3次实验均未有菌落生长。
其中不加药组的平板金黄色葡萄球菌和大肠杆菌均生长旺盛，无法计数；加纯培养基组的未见有菌落生长。
表1实施例12样品和环丙沙星样品对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌的最低抑菌浓度
Figure RE-GDA0002429098530000141
实验结果表明：由40％(重量)的环丙沙星和60％(重量)的单宁组合而成的实施例12产品，较单独使用环丙沙星，可以降低对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的最低抑菌浓度，从而可以在不降低药效的情况下减低药物的使用剂量，降低副作用或不良反应的风险。
实施例20
环丙沙星、左氧氟沙星与单宁组合的抗菌产品的体外抗菌活性测定参照实施例6的方法制得产品20A，其中环丙沙星与单宁的质量比例为40/60；参照实施例6的方法制得产品20B，其中左氧氟沙星与单宁的质量比例为40/60。测定产品的体外抗菌活性。
采用测定产品对大肠杆菌最低抑制浓度(MIC)，用于评价产品的抗菌活性。最小抑菌浓度(MIC)采用二倍比稀释法进行测定，并计算分级抑菌浓度(fractional inhibitoryconcentration，FIC)指数。
初步测定产品对大肠杆菌最低抑菌浓度区域，选择预实验中细菌相对存活率低于10％的产品的最低工作浓度为最低抑菌浓度区域，以2的倍数向前设置三个工作浓度，向后设计两个工作浓度，制备相应工作浓度的营养肉汤琼脂培养基平板，种5×105个细菌于平板上，37℃恒温培养18h后通过菌落计数法来判断抑菌效果。
结果表2所示：环丙沙星对大肠杆菌的最低抑菌浓度为0.0064μg/mL，环丙沙星的工作浓度为0.0064μg/mL时，3次实验均未有菌落生长；产品20A对大肠杆菌的最低抑菌浓度为0.008μg/mL，产品20A的工作浓度为0.008μg/mL时，3 次试验均未有菌落生长；左氧氟沙星对大肠杆菌的最低抑菌浓度为0.032μg/mL，左氧氟沙星的工作浓度为0.032μg/mL时，3次实验均未有菌落生长；产品20B 对大肠杆菌的最低抑菌浓度为0.04μg/mL，产品20B的工作浓度为0.04μg/mL 时，3次实验均未有菌落生长；单宁样品在工作浓度为1000μg/mL时大肠杆菌依旧可以生长，3次实验均有菌落生长，由此可见，单宁样品的最低抑菌浓度会超过环丙沙星样品的最低抑菌浓度的15.6万倍。其中不加药组的平板大肠杆菌均生长旺盛，无法计数；加纯培养基组的未见有菌落生长。
表2样品对大肠杆菌的最低抑菌浓度和FIC
Figure RE-GDA0002429098530000151
Figure RE-GDA0002429098530000161
实验结果表明：环丙沙星样品对大肠杆菌的最低抑菌浓度为0.0064μg/mL，单宁样品对大肠杆菌的最低抑菌浓度>1000μg/mL，抑菌作用极低。产品20A的最低抑菌浓度为0.008μg/mL，根据FIC＝MICA联合作用/MICA单独作用+MICB联合作用/MICB单独作用计算结果表明产品20A中两种成分表现为协同作用。产品20B的最低抑菌浓度为0.04μg/mL。根据FIC＝MICA联合作用/MICA单独作用+MICB联合作用/MICB单独作用计算结果表明产品20B中两种成分表现为协同作用。
实施例21
奈诺沙星与单宁组合的抗菌产品的体外抗菌活性测定
参照实施例6的方法制得产品21，其中奈诺沙星与单宁的质量比例为40/60，测定产品的体外抗菌活性。
采用测定产品21对金黄色葡萄球菌最低抑制浓度(MIC)，用于评价产品的抗菌活性。最小抑菌浓度(MIC)采用二倍比稀释法进行测定，并计算分级抑菌浓度 (fractionalinhibitory concentration，FIC)指数。
初步测定产品对金黄色葡萄球菌最低抑菌浓度区域，选择预实验中细菌相对存活率低于10％的产品的最低工作浓度为最低抑菌浓度区域，以2的倍数向前设置三个工作浓度，向后设计两个工作浓度，制备相应工作浓度的营养肉汤琼脂培养基平板，种5×105个细菌于平板上，37℃恒温培养18h后通过菌落计数法来判断抑菌效果。
结果表2所示：奈诺沙星对金黄色葡萄球菌的最低抑菌浓度为0.05μg/mL，产品 21对金黄色葡萄球菌的最低抑菌浓度为0.05μg/mL；单宁样品对金黄色葡萄球菌的最低抑菌浓度为250μg/mL。其中不加药组的平板大肠杆菌均生长旺盛，无法计数；加纯培养基组的未见有菌落生长。
表3样品对金黄色葡萄球菌的最低抑菌浓度和FIC
Figure RE-GDA0002429098530000162
实验结果表明：奈诺沙星样品对金黄色葡萄球菌的最低抑菌浓度为0.05 μg/mL，单宁样品对金黄色葡萄球菌的最低抑菌浓度为250μg/mL，抑菌作用极低。产品21的最低抑菌浓度为0.05μg/mL，与奈诺沙星同一水平。根据FIC＝MICA联合作用/MICA单独作用+MICB联合作用/MICB单独作用计算结果表明产品21中两种成分表现为协同作用。
实施例22
产品掩味效果评价
将实施例1-12的产品及对应的喹诺酮药物分散在10ml水中(以喹诺酮计浓度均为0.2mg/mL)。
采用双盲方式，经8位20～50岁健康志愿者实验。志愿者将实施例产品或对应药物含口中，做漱口动作，使舌根及舌侧的苦味感受区能够感受药物味道，以苦、轻微、无味为评价指标，告知苦度分级，苦为0分，轻微1分，无味3分。
当次实验结束，吐出产品或药物，漱口至口腔内无苦味，休息10分钟，继续进行下一个实验。
实验结果如下：
Figure RE-GDA0002429098530000171
Figure RE-GDA0002429098530000181
通过以上实验结果表明，本发明产品显著降低了喹诺酮药物的特有苦味，更易于被患者接受。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (20)

1.一种抗菌产品，其特征在于，包含以下组分：
(i)喹诺酮类药物(Quinolones)或其可药用盐；
(ii)单宁(Tannins)或其可药用盐。
2.根据权利要求1所述的抗菌产品，其特征在于，所述喹诺酮是指含有如下结构的化合物：
Figure FDA0002294514910000011
其中，X为碳原子或氮原子；Y为碳原子或氮原子；且当X为氮原子时，R6不存在；Y为氮原子时，R4不存在；
R1与R2间的虚线表示R1与R2可以是独立的基团或者相连成环；R1与R6间的虚线表示R1与R6可以是独立的基团或者相连成环，且R1不同时与R2及R6相连成环；
R1表示氢、烷基、环烷基、苯基、吡啶基或噻唑基；
R2表示氢、烷硫基或烷基；
当R1与R2相连成环时，其和与之相连的氮原子、碳原子一起形成4～6元杂环，所述4～6元杂环内含有一个或多个N、O、S原子；
R3表示氢或氨基；
R4表示氢、苄基或卤素；
R5表示烷基、烷氧基、环烷基、卤素、
Figure FDA0002294514910000012
Figure FDA0002294514910000013
四元杂环基、五元杂环基、六元杂环基、七元杂环基或芳基；
R6表示氢、卤素、氰基、烷基或烷氧基；
当R6与R1相连成环时，其和与之相连的碳原子、氮原子一起形成六元杂环，所述六元杂环内含有一个或多个N、O、S原子。
所述烷基、环烷基、烷氧基、苯基、吡啶基、噻唑基、苄基、四元杂环基、五元杂环基、六元杂环基、七元杂环基或芳基可任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自烷基、烷氧基、烷硫基、环烷基、杂环基、酰基、卤素、氰基、氨基、烷氧基亚氨基、硝基或羟基。
3.根据权利要求1所述的抗菌产品，其特征在于，所述喹诺酮指含有如下结构的化合物：
Figure FDA0002294514910000021
R1与R2间的虚线表示R1与R2可以是独立的基团或者相连成环；R1与R6间的虚线表示R1与R6可以是独立的基团或者相连成环。
R1表示烷基、环烷基、苯基、吡啶基、噻唑基；
R2表示氢；
当R1与R2相连成环时，其和与之相连的氮原子、碳原子一起形成4～6元杂环，所述4～6元杂环杂环内含有一个或多个N、O、S原子；
R3表示氢、氨基；
R4表示氢、卤素、苄基；
R5表示烷氧基、环烷基、
Figure FDA0002294514910000022
四元杂环基、五元杂环基、六元杂环基、七元杂环基或芳基；
R6表示氢、卤素、烷基、烷氧基、氰基；
当R6与R1相连成环时，其和与之相连的碳原子、氮原子一起形成六元杂环，所述六元杂环内含有一个或多个N、O、S原子；
所述烷基、环烷基、烷氧基、苯基、吡啶基、噻唑基、四元杂环基、五元杂环基、六元杂环基、七元杂环基或芳基可任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自烷基、烷氧基、烷硫基、环烷基、杂环基、酰基、卤素、氰基、氨基、烷氧基亚氨基、硝基或羟基。
4.根据权利要求2或3任一项所述的抗菌产品，其特征在于，其中喹诺酮的取代基：
R1表示C1-3烷基、环丙基、苯基、吡啶基、噻唑基；所述C1-3烷基、环丙基、苯基、吡啶基、噻唑基可任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自烷基、烷氧基、环烷基、卤素、氰基、氨基、硝基或羟基。
R2表示氢；
或者R1，R2和与之相连的氮原子、碳原子一起形成四元杂环，所述四元杂环内含有一个或多个N、O、S原子；所述四元杂环上的一个或多个氢可以被独立选自烷基、烷氧基、烷硫基、环烷基、酰基、卤素、氰基、氨基、硝基或羟基的取代基所取代。
R3表示氢、氨基；
R4表示氢、氟、2-氟-3-氯苄基；
R5表示以下结构的基团：
Figure FDA0002294514910000031
R6表示氢、氟、氯、甲基、甲氧基、氰基；
或者R6，R1和与之相连的碳原子、氮原子一起形成六元杂环，杂环内含有一个或多个N、O、S原子，所述六元杂环上的一个或多个氢可以被独立选自烷基、烷氧基、烷硫基、环烷基、酰基、卤素、氰基、氨基、硝基或羟基的取代基所取代。
5.根据权利要求1至4任一项所述的抗菌产品，其特征在于，所述喹诺酮选自：培氟沙星Pefloxacin、氧氟沙星Ofloxacin、环丙沙星Ciprofloxacin、洛美沙星Lomefloxacin、司帕沙星Sparfloxacin、左氧氟沙星Levofloxacin、氟罗沙星Fleroxacin、莫西沙星Moxifloxacin、帕珠沙星Pazufloxacin、吉米沙星Gemifloxacin、吡哌酸Pipemidic acid、加替沙星Gatifloxacin、托氟沙星Tosufloxacin、依诺沙星Enoxacin、巴洛沙星Balofloxacin、普卢利沙星Prulifloxacin、依洛沙星Irloxacin、安妥沙星Antofloxacin、奈诺沙星Nemonoxacin、奥鲁沙星Olamufloxacin、奥泽沙星Ozenoxacin、德拉沙星Delafloxacin、加雷沙星Garenoxacin、贝西沙星Besifloxacin、西他沙星Sitafloxacin、非那沙星Finafloxacin、那氟沙星Nadifloxacin、扎博沙星Zabofloxacin、拓扑异构酶Ⅱ抑制剂Voreloxin、埃替格韦Elvitegravir中的一种或几种。
6.根据权利要求1至5任一项所述的抗菌产品，其特征在于，所述喹诺酮为环丙沙星Ciprofloxacin。
7.根据权利要求1至5任一项所述的抗菌产品，其特征在于，所述喹诺酮为左氧氟沙星Levofloxacin。
8.根据权利要求1至5任一项所述的抗菌产品，其特征在于，所述喹诺酮为奈诺沙星Nemonoxacin。
9.根据权利要求1至5任一项所述的抗菌产品，其特征在于，所述喹诺酮为安妥沙星Antofloxacin。
10.根据权利要求1至9任一项所述的抗菌产品，其特征在于，组分(i)和(ii)的重量比是5:95～95:5。
11.根据权利要求10所述的抗菌产品，其特征在于，组分(i)和(ii)的重量比是10:90～90:10。
12.根据权利要求10所述的抗菌产品，其特征在于，组分(i)和(ii)的重量比是15:85～85:15。
13.根据权利要求10所述的抗菌产品，其特征在于，组分(i)和(ii)的重量比是20:80～80:20。
14.根据权利要求10所述的抗菌产品，其特征在于，组分(i)和(ii)的重量比是40:60～60:40。
15.一种权利要求1至14任一项所述抗菌产品的制备方法，其特征在于，由(i)喹诺酮或其可药用盐和(ii)单宁或其可药用盐通过化学方法或者物理方法均匀混合制得。
16.一种权利要求1至14任一项所述抗菌产品的制备方法，其特征在于，其特征在于，通过以下步骤实现：
(1)将(i)喹诺酮或其可药用盐直接或使其形成溶液或悬浊液；
(2)将(ii)单宁或其可药用盐直接或使其形成溶液或悬浊液；；
(3)且，喹诺酮或单宁至少一种是溶液或悬浊液，然后将(1)和(2)混合，过滤，收集沉淀；
(4)沉淀干燥得到抗菌产品。
17.一种权利要求1至14任一项所述抗菌产品的制备方法，其特征在于，由(i)喹诺酮或其可药用盐和(ii)单宁或其可药用盐直接均匀混合制得。
18.一种抗菌产品，其特征在于，按照权利要求15至17中任一项所述抗菌产品的制备方法制备得到。
19.权利要求1至14、18任一项所述抗菌产品在制备人用抗微生物感染的药物中的应用。
20.一种药物制剂，其特征在于，包含权1至14、18任一项所述抗菌产品及一种或多种药学上可接受的辅料。
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