CN101181271A - 门冬氨酸喹诺酮类抗菌药物水溶性盐及其注射剂型 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种门冬氨酸喹诺酮类抗菌药物水溶性盐及其注射剂型，包括帕沙星、加替沙星、芦氟沙星、培氟沙星、妥舒沙星、莫西沙星等改善了喹诺酮类抗菌药物水溶性，增强了喹诺酮类抗菌药物的抗菌效果。与现有技术的喹诺酮类药物口服剂相比，本发明的有益效果是：药物的水溶性好，并且由于药物直接进入血液，因此既能迅速发挥治疗作用，又能充分被人体吸收，在见效快和用量省两方面都起更显著的效果。与现有技术的喹诺酮类药物注射剂相比，本发明的有益效果是：由于L－门冬氨酸的存在，可以增强喹诺酮类药物抗菌活性。

Description

门冬氨酸喹诺酮类抗菌药物水溶性盐及其注射剂型

技术领域

本发明涉及一种门冬氨酸喹诺酮类抗菌药物水溶性盐及由其水溶性盐制成的注射剂型。

背景技术

喹诺酮类药物的问世，给广大患者带来了福音，随着药物长期的应用，细菌的耐药性也逐渐引起人们的重视，成为全球许多国家关注的热点。由于对抗生素副作用认识不足，处方药滥用，不良反应也时有发生，也导致耐药菌的滋生和严重的院内感染。面对国家对抗生素的新法规，制药业已加强了新品的开发，近两年在典型城市样本医院喹诺酮药物中出现了许多新面孔，如司帕沙星、加替沙星、芦氟沙星、培氟沙星、妥舒沙星、克林沙星、莫西沙星等，从而改变了喹诺酮类严重同质化的现状。随着社会的进步，许多疾病的反复与回潮，以及耐药病菌的不断出现，使人们重视了喹诺酮类药物的临床应用，同时也推动了新产品的开发。新一代产品司帕沙星、加替沙星和第四代产品克林沙星、莫西沙星的临床应用表明，在药代动力学性能等方面有了较多改进，尤其是抗葡萄球菌、肺炎链球菌、分枝杆菌等革兰阳性菌的活性较强，并有抗厌氧菌、支原体、衣原体作用，从而推动了喹诺酮类药物的进步。近年在耐多药结核病的治疗方面显示出独特的优势。

司帕沙星(Sparfloxacin)，化学名称为：5-氨基-1-环丙基-7-(顺式-3，5-二甲基-1-哌嗪基)-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸。结构式为：

分子式：C₁₉H₂₂F₂N₄O₃，分子量：392.41，是大日本制药株式会社开发的产品，于1993年在日本率先上市，商品名Spara，该药抗革兰阳性菌、葡萄球菌、肺炎链球菌、分枝杆菌等的活性较强，并有抗厌氧菌、支原体、衣原体作用，且与茶碱、非甾体消炎药无相互作用。

加替沙星属第三代新型的8-甲氧基氟喹诺酮类抗菌药，是我国与日本杏林制药株式会社、百时美施贵宝同步研究的第三代新型氟喹诺酮类抗菌素，其主要剂型有薄膜衣片、胶囊、注射剂量、粉针剂和葡萄糖注射液等。

加替沙星(Gatifloxacin)，化学名为：(±)1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸。化学结构式为：

分子式：C₁₉H₂₂FN₃O₄，分子量：375.39，是我国与日本杏林制药株式会社、百时美施贵宝同步研究的第三代新型氟喹诺酮类抗菌素，也是第一个被美国FDA批准的氟喹诺酮类抗菌素，于1999年12月27日获FDA批准后在美国上市。

芦氟沙星(Rufloxacin)，化学名为9-氟-10-(N-4-甲基哌嗪基)-7-氧-2，3-二氢-7H-吡啶并[1，2，3-de]-[1，4]苯并噻嗪-6-羧酸。其化学结构式为：

分子式：C₁₇H₁₈FN₃O₃S分子量：363.37。本品具广谱抗菌作用，对革兰阴性菌具良好抗菌作用，包括大肠埃希菌、伤寒沙门菌、志贺菌属、流感嗜血杆菌、淋病奈瑟菌等均具有较强的抗菌活性.对葡萄球菌属、溶血性链球菌等革兰阳性球菌也有一定的抗菌作用.对铜绿假单胞菌无效.本品为杀菌剂，通过作用于细菌DNA螺旋酶的A亚单位，抑制DNA的合成和复制而导致细菌死亡。用于敏感菌引起的下呼吸道和泌尿生殖系统感染。

培氟沙星(Pefloxacin)，化学名为1-乙基-6-氟-1，4-二氢-7-(4甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-3-喹啉羧酸。，结构式为：

分子式为C₁₇H₂₀FN₃O₃。分子量为333.38。本品具广谱抗菌作用，对下列细菌具有良好的抗菌作用：肠杆菌科的大部分细菌，包括大肠埃希菌、克雷伯菌属、变形杆菌属、志贺菌属、伤寒及沙门菌属等以及流感嗜血杆菌、奈瑟菌属等.对铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球菌也有一定的抗菌作用.对肺炎球菌、各组链球菌和肠球菌仅具轻度作用.此外对麻风杆菌也有抗菌活性甲磺酸培氟沙星为杀菌剂，通过作用于细菌DNA螺旋酶的A亚单位，抑制DNA的合成和复制而导致细菌死亡。用于治疗革兰阴性菌和金黄色葡萄球菌引起的中度或重度感染。如：泌尿系统，呼吸道、耳鼻喉科、妇科生殖系统、腹部和肝、胆系统感染，脑膜炎、骨和关节感染，败血症和心内膜炎。

妥舒沙星(Tosufloxacin)，另名：三氟沙星；妥舒沙星；妥苏沙星，托磺沙星，化学名称为：7-[3-氨基-1-(吡咯烷基)]-1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氢-4-氧-1，8-奈啶-3-羧酸结构式：

分子式：C₁₉H₁₅F₃N₄O₃·C₇H₈O₃S，分子量：594.57。体外对下列细菌有抗菌作用：革兰阳性菌：肺炎球菌、化脓性链球菌、溶血性链球菌、肠球菌、葡萄球菌属细菌等。革兰阴性菌：肠杆菌科细菌如不动杆菌属、变形杆菌属、柠檬酸菌属、沙门菌属(伤寒和副伤寒沙门菌除外)、沙雷菌属细菌及大肠埃希菌等。其他革兰阴性菌包括铜绿假单胞菌、淋病奈瑟菌、流感嗜血杆菌等。厌氧菌：消化链球菌、痤疮丙酸杆菌等。本品是通过抑制细菌DNA旋转酶而达到抑菌或杀菌作用。用于呼吸道、肠道、泌尿系统、外科、妇产科、耳鼻科、皮肤科、眼科、口腔科等感染。

莫西沙星(Moxifloxacin)化学名为1-环丙基-7-{S，S-2，8-重氮-二环[4.3.0]non-8-y}-6-氟-8-甲氧-1，4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸氢氯化物结构式为：

分子式：C₂₁H₂₄FN₃O₄，分子量：401.4。是由德国拜耳公司推出的第四代喹诺酮类药物，该产品首先在德国上市，1999年12月10日通过FDA审批，商品名Avelox，目前已在世界许多国家地区用于临床。莫西沙星与克拉霉素、头孢呋辛、左氧氟沙星临床对照，在抗感染方面具有更大的优势。莫西沙星虽然上市时间不长，但是优良的作用机制，带动了市场销售，尤以呼吸道细菌性感染、慢性支气管炎急性细菌性发作、阻塞性肺病、社区获得性肺炎治疗中表现出显著效果，其强大的细胞组织穿透力得到了医生、患者的认可。

L-门冬氨酸(L-aspartic acid)，化学名为L-2-氨基丁二酸，结构式为：

分子式为C₄H₇NO₄，分子量为133.1，在水中微溶，当其与一些有机弱碱类药物成盐后可以使其溶解度增大数十倍至数千倍，使这此弱碱类药物可以很容易制成液体制剂如注射剂、口服液等，同时可增加口服固体剂型的溶出度和生物利用度，甚至可以增强某此抗菌药物的抗菌效果。目前喹诺酮类药物中已有洛美沙星、左氧氟沙星、氟罗沙星和巴洛沙星制成了门冬氨酸盐用于临床，而且已证明其临床作用与由其它酸类制备的盐的效果相当或胜出。因此通过将喹诺酮类药物与(-)门冬氨酸作用制备其盐，可有效的扩展喹诺酮类药物的应用范围，同时也可以增强喹诺酮类药物的抑菌效果。

发明内容

本发明的目的是提供一种可直接用于肌肉或静脉注射的门冬氨酸喹诺酮类抗菌药物水溶性盐及其注射剂型。这种盐及其注射剂型对不能以口服药的病人也能使用。本发明人考虑到，由于喹诺酮类药物在其分子结构中具有氨基或负电氮，因此有可能使一摩尔的喹诺酮类药物与等当量的(-)门冬氨酸反应，即可使其变成可溶性盐。本发明人还发现，由这些可溶性盐与水形成的水溶液又十分易于释出喹诺酮类药物原药，例如进行薄层层析时，即可获得与游离喹诺酮类药物相同RT的斑点。可见这类喹诺酮类药物的盐在配成注射液给药后，能起到与口服喹诺酮类药物同样的抗菌作用。而且，由于注射时药物直接进入血液，因此既能迅速发挥治疗作用，又能充分被生物机体吸收，在见效快和用量省两方面都远优于现有的喹诺酮类药物口服剂型。本发明中所说的L-门冬氨酸能与喹诺酮类药物生成具有足够水溶性的盐，同时其形成的水溶液的PH要适中，例如pH值在4.5～7.5范围内，这样就可保证所含的喹诺酮类药物不受破坏。另外，所形成的盐还要在水溶液中易于释出喹诺酮类药物，以保证它能迅速而充分地发挥药效。另外，本发明还提供了喹诺酮类药物水针注射剂，其特征在于，它由上述的喹诺酮类药物水溶性盐与水形成的水溶液制得的水针剂，以及其经冷冻干燥和制成的粉针剂型。上述的水溶液可以是喹诺酮类药物与L-门冬氨酸在水中反应而直接形成的喹诺酮类药物水溶性盐的水溶液，也可以是在获得喹诺酮类药物水溶液性盐后再将其溶于水中而形成的水溶液。在由本发明的喹诺酮类药物水溶性盐形成的水溶液中，在常温下贮存不析出固体，而且成份依然稳定。但在药物浓度过高时，直接注射将引起疼痛。因此通常须用生理盐水配成适当浓度与适当体积的注射剂型。然而根据本发明，优选是将经反应生成的喹诺酮类药物水溶性盐的水溶液冻干并制成粉针剂，这样从贮存、运输及使用等几方面都有更大的好处，临用前只要注入规定量的水，摇溶后即可用于注射或加入静脉输液中使用。与现有技术的喹诺酮类药物口服剂相比，本发明的有益效果是：药物的水溶性好，并且由于药物直接进入血液，因此既能迅速发挥治疗作用，又能充分被人体吸收，在见效快和用量省两方面都起更显著的效果。与现有技术的喹诺酮类药物注射剂相比，本发明的有益效果是：由于L-门冬氨酸的存在，可以增强喹诺酮类药物抗菌活性。具体实施方式下面举出实施例进一步解释本发明，但不受这些实例的限制。

实施例1

将0.01mol司帕沙星，L-门冬氨酸0.01mol和40ml水加入一个100ml烧杯中，在室温下搅拌10min，原料迅速溶解，所得溶液为透明液体，用pH计测得溶液的pH值为6.2。将所得盐溶液在减压下浓缩，然后移至平皿中于干燥器中放置，让其挥去水分，去水分后变成透明玻璃状固体，再继续放置让水分完全挥发，逐渐变为黄色固体，所获产品重5.20g。该产品即为本发明的喹诺酮类药物的水溶性盐。往该固体中加入水30ml，振摇，约3min之内，固体即全部溶解。

实施例2

取实施例1中制备的司帕沙星L-门冬氨酸盐1.34g，加氯化钠9.0g加水至1000ml，使溶解，加0.1％针用炭，室温搅拌15min，过滤，过0.2μm微孔滤膜，灌装于无色输液瓶中，100ml/瓶，按常规制成输液，即得。

实施例3

取实施例1中制备的司帕沙星L-门冬氨酸盐1.34g，加水至20ml，使溶解，加0.1％针用炭，室温搅拌15min，过滤，过0.2μm微孔滤膜，灌装于无色玻璃安瓿中，2ml/支，按常规制成注射液，即得。

实施例4

取实施例1中制备的司帕沙星L-门冬氨酸盐1.34g，加水至20ml，使溶解，加0.1％针用炭，室温搅拌15min，过滤，过0.2μm微孔滤膜，分装于管制瓶中，2ml/支，按常规制成冻干粉针注射剂。临用前加入预定量的水，或生理盐水，摇溶后即可使用。

实施例5

取1.0g司帕沙星，L-门冬氨酸0.34g和20ml水加入一个100mlml烧杯中，在室温下搅拌10min，使溶解，加0.1％针用炭，室温搅拌15min，过滤，过0.2μm微孔滤膜，灌装于无色玻璃安瓿中，2ml/支，按常规制成注射液，即得。

实施例6

取1.0g司帕沙星，L-门冬氨酸0.34g，加氯化钠9.0g加水至1000ml，使溶解，加0.1％针用炭，室温搅拌15min，过滤，过0.2μm微孔滤膜，灌装于无色输液瓶中，100ml/瓶，按常规制成输液，即得。

实施例7

表1是0.01mol司帕沙星、加替沙星、芦氟沙星、培氟沙星、妥舒沙星和莫西沙星与0.01mol L-门冬氨酸成盐时的加水量、溶解后的pH值、所得产品重量、所得固体复溶时的加水量和复溶时间，注射液、冻干针剂和输液剂的规格(以沙星计)，但规格不限于下表所列浓度。制备方法与工艺同实施例1-4。

药物	加水量ml	搅拌时间min	pH值	产品重g	复溶水量ml	复溶时间min	注射液规格mg/nml	冻干针规格mg/支	冻干针复溶时间S	输液规格mg/nml
											司帕沙星加替沙星芦氟沙星培氟沙星妥舒沙星莫西沙星	305040603050	303030201040	6.26.05.86.56.85.8	5.205.024.984.6 57.305.34	304030503050	342315	100/2100/2100/2400/5150/2400/5	100100100400150400	101010102020	100/100200/100100/100400/100300/100400/100

实施例8

表2是门冬氨酸司帕沙星、加替沙星、芦氟沙星、培氟沙星、妥舒沙星、和莫西沙星盐的元素分析结果

	c	h	f	n	o	s
							司帕沙星加替沙星芦氟沙星培氟沙星妥舒沙星莫西沙星	535451545059	5.55.755.85.95.4	7444103	131111121310	212523242022	6

Claims (6)

1.一种门冬氨酸喹诺酮类抗菌药物水溶性盐，其特征在于：用喹诺酮类抗菌药物与门冬氨酸制成水溶性盐。

2.根据权利要求1所述的喹诺酮类抗菌药物为司帕沙星、加替沙星、芦氟沙星、培氟沙星、妥舒沙星、克林沙星、莫西沙星。

3.根据权利要求1所述的门冬氨酸喹诺酮类抗菌药物水溶性盐，其特征在于：可以含有结晶水，也可以不含，即n＝0-3。

4.采用如权利要求1或3所述的门冬氨酸喹诺酮类抗菌药物水溶性盐制作的注射剂型，其特征在于：所述门冬氨酸喹诺酮类抗菌药物水溶性盐，作为抗菌剂加适宜医药用辅料制成注射液、粉针及输液。

5.根据权利要求4所述的门冬氨酸喹诺酮类抗菌药物水溶性盐注射剂型，其特征在于：门冬氨酸可以是在配制喹诺酮类抗菌药物注射液、粉针及输液时加入。

6.根据权利要求1、4或5，所述门冬氨酸喹诺酮类抗菌药物水溶性盐及其注射剂型，其特征在于：所述门冬氨酸喹诺酮类抗菌药物水溶性盐注射剂型供人用及动物应用。