CN105732608B - 一种沙星类小檗碱偶合物制备方法及其医药用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种沙星类小檗碱偶合物制备方法及其医药用途，属于生物医药领域，将沙星类衍生物与小檗碱通过化学合成成盐，解决了沙星类衍生物药物的水溶性较差，口服生物利用度低，限制了其药效的充分发挥。以及盐酸小檗碱水溶性很小，脂溶性更小，胃肠道吸收不良，导致其口服生物利用度低，影响了它的全身治疗作用。该类偶合物在体外实验中显示出优异的抗菌作用，对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、乙型链球菌、肺炎链球菌、幽门螺旋杆菌有强大的抗菌活性。

Description

一种沙星类小檗碱偶合物制备方法及其医药用途
技术领域
本发明涉及食品制药技术领域，涉及沙星类小檗碱偶合化合物和制备方法，以及该药物在制备治疗抗菌、消化性溃疡药物方面的应用。
背景技术
喹诺酮类(4-quinolones)，又称吡酮酸类或吡啶酮酸类，是人工合成的含4-喹诺酮基本结构的抗菌药。喹诺酮类以细菌的脱氧核糖核酸(DNA)为靶，妨碍DNA回旋酶，进一步造成细菌DNA的不可逆损害，达到抗菌效果。1979年合成诺氟沙星，随后又合成一系列含氟的新喹诺酮类药，通称为氟喹诺酮类。喹诺酮类药物分为四代，目前临床应用较多的为第三代，常用药物有诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星、氟罗沙星等。此类药物对多种革兰阴性菌有杀菌作用，广泛用于泌尿生殖系统疾病、胃肠疾病，以及呼吸道、皮肤组织的革兰阴性细菌感染的治疗。
小檗碱BBR(Berberine,BBR)是黄连的主要活性成分，黄连中 BBR含量最高，占5.2-7.69％。黄连味苦，具有清热、解毒、泻火和治消渴症的功效。以往多认为口服后不易吸收，对痢疾杆菌、大肠杆菌、金黄色葡萄球菌引起的肠道感染、眼结膜炎、化脓性中耳炎等有效，临床主要用于肠道感染的治疗。随着研究的深入，近年来陆续发现其具有抗心律失常、舒张血管、保护心肌、抗血小板聚集、降血糖、降血脂、抗炎、抗病毒、抗肿瘤等药理作用。近年来，BBR开始人工合成，常用其盐酸盐作为治疗药物的剂型，该盐水溶性显著增加，能大大增强疗效。小檗碱是一种分季铵类生物碱，具有广谱抗菌作用，对多种革兰阳性和阴性细菌有抑制作用。小檗碱盐酸盐(分子式 C20H18ClNO4)收载于中国药典(2000版)，是一个沿用已久疗效确切的抗菌药，然而由于沙星类药物的水溶性较差，口服生物利用度低，限制了其药效的充分发挥。而盐酸小檗碱水溶性很小，脂溶性更小，胃肠道吸收不良，导致其口服生物利用度低，影响了它的全身治疗作用。尽管，沙星类药物，小檗碱具有许多相似的药理活性，但都因生物利用度低一定程度上限制了在临床上的使用，因此寻找一种提高沙星类药物和小檗碱的生物利用度并发挥两者的协同作用的方法在临床上将有非常重要的意义。
发明内容
本发明提供式(I)的衍生物制备方法和其对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、乙型链球菌、肺炎链球菌、幽门螺旋杆菌的抗菌活性。通过药理学方面实验发现，该类偶合物对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、乙型链球菌、肺炎链球菌、幽门螺旋杆菌有强大的抗菌活性，特别是其容易吸收的性能是盐酸小檗碱所不具备的，具体地该类偶合物在体外实验中显示出优异的抗菌作用。其主要作用体现在可以降低最低抑菌浓度和最低杀菌浓度。
本发明提供式(I)的衍生物，结构如下：
其特征在于式(I)中，R为
R1＝H C1～C18支链或支链烷烃
2.所述的式(I)化合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)将盐酸小檗碱溶于0.01～5mol/L无机碱溶液中；
(2)向步骤(1)所得的溶液中加入式(I)所述相应沙星类酸化合物溶液，40-80℃加热搅拌1-5h，优选1-2h；
(3)将反应产物冷却析晶、过滤、干燥即得式(I)所述化合物。
3.步骤(1)中的无机碱溶液：其特征在于盐酸小檗碱与无机碱摩尔比为1:1～1:3，优选1:1～1.05；其中无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙中的一种或两种以上；溶剂为10-30倍(盐酸小檗碱的重量比)甲醇、乙醇、异丙醇、乙醇水、甲醇水、异丙醇水溶液，优选50-80％乙醇溶液。
4.步骤(2)中所述相应酸化合物溶液，是指相应酸化合物溶于1-20 倍(相应酸原料的重量比)甲醇、乙醇、异丙醇、乙醇水、甲醇水、异丙醇水溶液，优选50-80％乙醇溶液。
本发明提供式(I)的衍生物经过常规工艺或间接加入药学上可接受赋形剂制成临床上可接受剂型，临床上用于治疗临床上用于治疗金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、乙型链球菌、肺炎链球菌、幽门螺旋杆菌的抗菌活性。
具体实施例
通过以下实施例以更好的说明本发明。但本发明不受下述实施例的限制。
实施例1
氟罗沙星小檗碱偶合物的合成
取盐酸小檗碱3.7g，加入100ml三口烧瓶中，加入100ml乙醇，用3mol/l的氢氧化钠调节pH至7-8，升温至60-70℃，搅拌溶解，再加入3.7g氟罗沙星，保持此温度搅拌1-2h，降温至室温，析晶、过滤、干燥即得氟罗沙星小檗碱偶合物6.4g，收率85％。
实施例2
氟罗沙星小檗碱偶合物的合成
取盐酸小檗碱3.7g，加入100ml三口烧瓶中，加入150ml乙醇，用3mol/l的氢氧化钠调节pH至7-8，升温至60-70℃，搅拌溶解，再加入3.9g氟罗沙星，保持此温度搅拌1-2h，降温至室温，析晶、过滤、干燥即得氟罗沙星小檗碱偶合物6.4g，收率91％。
实施例3
氟罗沙星小檗碱偶合物的合成
取盐酸小檗碱3.7g，加入100ml三口烧瓶中，加入100ml乙醇，用3mol/l的氢氧化钠调节pH至7-8，升温至60-70℃，搅拌溶解，再加入4.1g氟罗沙星，保持此温度搅拌1-2h，降温至室温，析晶、过滤、干燥即得氟罗沙星小檗碱偶合物6.4g，收率91％。 ESI-MS(M++H)m/zcalcd for C20H16NO4 +337.13found 337.22；ESI-M S(M++H)m/z calcd for C17H17F3N3O3 -368.12found 368.11。
实施例4
莫西沙星小檗碱偶合物的合成
取盐酸小檗碱3.7g，加入100ml三口烧瓶中，加入150ml乙醇，用3mol/l的氢氧化钠调节pH至7-8，升温至60-70℃，搅拌溶解，再加入4.2g莫西沙星，保持此温度搅拌1-2h，降温至室温，析晶、过滤、干燥即得莫西沙星小檗碱偶合物6.6g，收率90％。 ESI-MS(M++H)m/zcalcd for C20H16NO4 +337.13found 337.15；ESI-M S(M++H)m/z calcd for C21H23FN3O4 -400.17found 400.15。
实施例5
帕珠沙星小檗碱偶合物的合成
取盐酸小檗碱3.7g，加入100ml三口烧瓶中，加入150ml乙醇，用3mol/l的氢氧化钠调节pH至7-8，升温至60-70℃，搅拌溶解，再加入3.4g帕珠沙星，保持此温度搅拌1-2h，降温至室温，析晶、过滤、干燥即得帕珠沙星小檗碱偶合物5.8g，收率89％。ESI-MS(M++H)m/zcalcd for C20H16NO4 +337.13found 337.17；ESI-M S(M++H)m/z calcd for C16H14FN2O4 -317.09found 317.15。
实施例6 沙星类小檗碱偶合物的体外抗菌活性
金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、乙型链球菌、肺炎链球菌的配制浓度均为2000μg/ml，抗菌过程中设有相应溶解基质对照，采用琼脂平板扩散法和试管稀释法测定。MIC测定方法：取无菌试管13支，排成一排，除第1管加入1.8MH用肉汤稀释1000倍的菌液，其余每管加入 MH肉汤1ml，在第1管加入抗菌药物原液0.2ml混匀，然后吸取1ml至第2管，混匀后再吸取1ml至第3管，如此连续倍比稀释至第12管，并从第12管中吸取1ml弃去，第13管为不含药物的生长对照。37℃培养 24h，以无细菌生长的最低浓度为最小抑菌浓度(MIC)，最低抑菌浓度 (MIC)，单位μg/ml＝6
经体外抗菌活性测试实验结果可知，沙星类小檗偶合物物对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、乙型链球菌、肺炎链球菌具有较强的抗菌作用，其MIC均低于沙星类和小檗碱，说明沙星类、小檗碱存在协同作用，增强了沙星类小檗碱偶合物的抗菌活性。
实施例7 沙星类小檗碱离子对化合物的抗幽门螺旋杆菌作用
MBC测定方法：将高于MIC浓度(含MIC浓度)的试管中的液体无菌方式涂抹于相应的平板上，37℃培养24h，不长菌的平板对应的那板试管浓度作为MBC浓度。最低抑菌浓度(MIC)，单位μg/ml＝6
MBC测定值，单位μg/ml＝6
体外抗菌活性测试实验结果可知，沙星类小檗碱偶合物对幽门螺旋杆菌具有较强的抗菌作用，其MBC值均低于沙星类和小檗碱，增强了沙星类、小檗碱的抗菌活性，对预防和治疗胃溃疡的功效较沙星类及小檗碱单体强。

Claims (1)

1.一种利用如式(I)的沙星类小檗碱偶合物制备临床上用于治疗金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、乙型链球菌、肺炎链球菌、幽门螺旋杆菌的口服制剂的应用，所述沙星类小檗碱偶合物的结构如下：
其特征在于：式(I)中，R为
R1＝H，C1～C18直链或支链烷烃；
所述沙星类小檗碱偶合物经过常规工艺或间接加入药学上可接受赋形剂制成临床上可接受的临床上用于治疗金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、乙型链球菌、肺炎链球菌、幽门螺旋杆菌的口服制剂。
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