CN101624360B - 取代的有机硫化合物及其用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及通式(I)取代的有机硫化合物以及这些化合物的可药用加成盐或其酯或其水合物和含上述化合物的药物组合物，其R₁、R₂、S₁、S₂和n如说明书所述。本发明还公开了其合成方法及其在制备治疗细菌、真菌感染性疾病药物、制备治疗肿瘤疾病性药物和制备治疗血小板聚集疾病中溶栓药物中的应用。本发明的化合物具有良好的抗肿瘤，抗感染和抗血小板聚集作用，在医药领域有较高的运用价值。

Description

取代的有机硫化合物及其用途

一、技术领域

本发明涉及有机硫化合物，确切地说是一种新取代的有机硫化合物及其医药用途。

二、背景技术

随着抗生素的广泛使用甚至滥用，以及致病菌的耐药机制的不断演化，细菌耐药性已成为临床面临的一大难题。其中革兰氏阳性菌的耐药问题尤为严重，临床上也大量出现了念珠菌和及常见抗真菌药物的耐药性。同时，近年来，随着大量广谱抗菌药、免疫抑制剂和皮质激素及介入性检查的广泛应用，导致临床标本中酵母样真菌的分离率显著增加，由酵母样真菌引起的感染率逐渐升高，加之抗真菌药物的开发和在临床上的广泛使用，从而又导致耐药株的产生。目前，酵母样真菌(白色念珠菌)对临床上常用的几种抗真菌药物的耐药率已达到相当高的比例，这给临床上抗真菌感染治疗带来一定困难。

大蒜中含量最多的为大蒜素和大蒜新素。大蒜素，又名蒜辣素；二烯丙基二硫-氧[S]化合物，是以大蒜Allium Sativum L.鳞茎为原料提取的产品，现已合成。其结构式为CH₃＝CH-CH-SO-S-CH-CH＝CH₃，性质为淡黄色油状液体，水中溶解度2.5％(质量)(10℃)，国外该化合物已经完成II期临床。可抑制痢疾杆菌、伤寒杆菌繁殖，对葡萄球菌、肺炎球菌等有明显的抑制灭杀作用。目前临床上口服大蒜素可治疗人与动物肠炎，下痢、食欲不振等。

大蒜新素，化学名：二烯丙基三硫醚，结构式为：CH₃＝CH-CH-S-S-S-CH-CH＝CH₃性状为黄色液体，具有强烈刺激味和蒜所特有的辛辣味，不耐热，对碱不稳定但对酸较稳定，难溶于水。它被誉为天然广谱抗生素，有抗真菌、抗细菌、降血酯、降血压、防治动脉粥样硬化等心血管疾病的作用，并具有良好的抗癌，防癌的作用。临床应用于肺部和消化道的真菌感染、隐球菌性脑膜炎、急慢性菌痢和肠炎、百日咳，以及肺结核等。并有降低血胆固醇、三酸甘油酯和脂蛋白的作用。

近年来国内外对大蒜素与大蒜新素的研究有了很大的进展，大蒜素与大蒜新素被广泛应用于临床和畜禽养殖业中。临床应用简述如下

治疗感染性疾病

大蒜素与大蒜新素对于真菌感染、细菌感染和病毒感染都有很好的疗效。颜鸣等对大蒜素的抗真菌效果进行了研究，结果证明，大蒜素各种制剂对白色念球菌、隐球菌和烟曲霉菌等有一定的抑菌效果。段国兰等应用大蒜素治愈了23例白色念珠菌感染患者。汪晓雷用大蒜素配合手术治愈了10例上颌窦曲霉菌病患者。韩旭等应用大蒜素胶囊13服，配合中药冲洗坐浴，治疗念珠菌性外阴阴道炎618例，结果轻症、中等症状和重症有效率分别为100％、93.8％和70.83％。杨仙凤等利用大蒜素配合其他药物治疗大叶性肺炎取得了良好的效果。袁耀明等在一般综合治疗基础上加用大蒜素及盐酸小檗碱治疗慢性细菌性痢疾也取得了较好的疗效。张铭生用大蒜素治疗小儿疱疹性咽峡炎，结果发现，利用大蒜素的疗效显著高于用利巴韦林治疗的效果。

治疗消化系统疾病

大蒜素与大蒜新素对于治疗慢性胃病、消化性溃疡、慢性结肠炎和脂肪肝等都取得了良好的效果。大蒜素还具有氧自由基消除作用和氧化作用。对细胞膜有保护作用，大蒜素对T细胞激活有促进作用，从而调节机体自身免疫调节能力。据报道，大蒜素还具有降低亚硝酸盐含量和抑制硝酸盐还原菌的作用，对治疗慢性胃病，如胃区不适、饱胀、隐痛、返酸、暖气、烧灼及食欲不振等，服用大蒜素症状明显好转。薛雷利用大蒜素和雷尼替丁治疗Hp阳性消化性溃疡患者40例及十二指肠溃疡患者72例，结果胃溃疡和十二指肠溃疡的治愈率与Hp清除率分别为85.0％与77.5％、91.7％与81.9％，与单用雷尼替丁治疗的对照组(分别为36例和50例)比较，差异显著。王德立等应用米雅BM制剂(主要含酪酸菌)和大蒜素联合治疗慢性结肠炎(腹泻型)病，结果显示，大蒜素对治疗慢性结肠炎所致腹泻有良好的临床疗效。刘进等采用大蒜素胶丸结合一般疗法治疗脂肪肝患者，疗效显著高于一般治疗的对照组。

具有抗肿瘤的作用

大蒜素与大蒜新素的有效成分烯丙基硫化物有良好的抗癌防癌作用。近年来国内外的流行病学调查和试验研究表明，大蒜素对胃癌、结肠癌、肝癌和肺癌等多种肿瘤均有明显的抑制作用。大蒜素可明显颉颃苯巴比妥的促癌作用，许多促癌剂或致癌剂可在细胞及组织诱导产生氧自由基，而已证实氧自由基参与了小鼠肝癌的促进作用，在加人大蒜素后，氧自由基对细胞的毒害作用可被大蒜素对抗，表明大蒜素对肝细胞有一定的保护作用。张志勉等试验结果表明，大蒜素能提高肿瘤患者的细胞免疫功能。

大蒜素与大蒜新素均具有共同的特征：油状液体，不耐热，对碱不稳定但对酸较稳定，难溶于水，临床药理广泛。

临床上大蒜素注射液均采用吐温80增溶或β环糊精包合使溶解，其副作用与潜在安全性不言而喻。

三、发明内容

本发明针对大蒜素与大蒜新素的缺陷，旨在提供一种新取代有机硫化合物，所要解决的技术问题是对大蒜素与大蒜新素进行修饰，以提高生物活性和完善临床更有意义的治疗。

发明人运用药物设计中传统的设计方法关于生物电子等排原理和前药原理的基础知识，同时运用了近年来发展迅速的合理药物设计的计算机辅助药物设计原理，对二者的结构进行修饰改造，结合计算机图形模拟技术，确定了一系列化合物小量合成后并进行抗肿瘤，抗感染和抗血小板聚集活性筛选。经筛选得到由以下通式(I)表示的取代有机硫化合物：

式中，R₁和R₂相同或不同，并且独立地是任选羧甲酸、羧甲酸的C₁～C₄直链或支链烷基酯、羟甲基、羟甲基的C₁～C₂的羧酸酯；

S₁和S₂独立地是S，SO或SO₂；

n是0～2。

优选R₁和R₂是相同或不同羧甲酸和羟甲基，S₁和S₂独立地是S，SO；n是0～1.

本发明的另一目的是提供实施本发明的最佳形式化合物：

用上述通式(I)表示的本发明取代有机硫化合物，特别是最佳实施方式形式化合物I₁和I₂，作为盐存在时，上述化合物无论形成哪种盐都包含在本发明范围之内。作为这种盐，可举出药学上所允许的盐，例如钠盐、钾盐等无机盐；氨丁三醇盐、二乙胺盐、乙二胺盐、乙醇胺盐、赖氨酸盐、精氨酸盐、葡甲胺盐、哌嗪盐、叔丁胺盐等有机盐.

以上述通式(I)表示的本发明取代有机硫化合物及其盐，特别是最佳形式化合物I₁和I₂及其盐，可以以水合物或溶剂物的形式存在，无论哪一种都包含在本发明范围之内。作为获得的溶剂物的溶剂，有C₁～C₄的醇的溶剂化物。

本发明的又一目的是提供实施本发明化合物的制备方法，特别是作为本发明的最佳形式化合物制备方法，作为本发明这些化合物的制造方法，可根据下述反应路线进行合成：

1、二硫化合物及其部分硫氧化物的合成通法：

2、三硫化合物及其部分氧化物合成通法：

式中，R如权利要求1和2中所述R₁和R₂一致。

本发明的最佳形式化合物制备方法，更具体的描述按下述路线合成：

1、化合物I₁：二巴豆酸三硫醚合成

I₁：二巴豆酸三硫醚

2、化合物I₂：二巴豆酸二硫-氧[S]合成

I₂：二巴豆酸二硫-氧[S]

由通式(I)表示的化合物的盐，特别是本发明最佳形式化合物I₁和I₂的盐可以合成，例如可按照下述方法合成。通过将通式(I)的化合物，在甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、异丙醚、乙腈、四氢呋喃、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、甲基吡咯烷酮等单一或混合的适当溶剂中，于-10℃～100℃下，最好在10℃～50℃下，和对应的碱搅拌，反应0.1～20小时，最好0.3～1小时而可以合成。

上述的制造方法，只表示制造本发明的通式(I)化合物的方法之一例。本发明化合物的制造方法并不仅限于这些方法，在本说明书的实施例中，由于更具体地说明了本发明化合物的制造方法，所以，本领域的人员，根据上述说明和具体实施例的说明，根据需要，对此加以适当的修改，就能制造出包括在上述通式(I)的化合物或它们的盐。

本发明的再一目的是提供由通式(I)表示的化合物特别是最佳形式化合物I₁和I₂或它们的可药用盐，或它们的水合物或溶剂物组成的组中选出的物质和药学上容许的制剂添加物的药物组合物。上述药物组合物可以采用注射剂、片剂、胶囊剂、滴丸剂、外用搽剂等剂型药物；还可以采用现代制药界所公知的控释或缓释剂型或纳米制剂。

本发明的又再一目的是提供由通式(I)表示的化合物特别是最佳形式化合物I₁和I₂₀或它们的可药用盐，或它们的水合物或溶剂物组成的组中选出的物质和药学上容许的制剂添加物的药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用、在制备抗感染药物中的应用和在制备抗血小板聚集药物中的应用。它们作为抗肿瘤，抗感染和抗血小板聚集药物活性成分，具有对机体良好的安全性，同时又具有很高的口服吸收性。

本发明通式(I)化合物尤其化合物I₁和I₂作为一种新的取代的有机硫化合物，和大蒜素与大蒜新素相比较，具有高水溶性、抗肿瘤，抗感染和抗血小板聚集活性大大增强、同时本发明的化合物特别是化合物I₁和I₂及其它们的盐，均为固体结晶性粉末，易于加工成各种剂型，方便不同的人群用药。本发明的起始原料，特别是化合物I₁和I₂合成的起始原料4-溴巴豆酸、硫化钠与硫代硫酸钠均价廉易得，生产所需设备普通、生产方法简单易行，具有良好的产业化前景，本发明化合物在医药领域有较高的运用价值。

四、具体实施方式

下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，这些实施例不应作为对本发明范围的限制。

实施例1：化合物I₁：二巴豆酸三硫醚的制备

在5000ml四口烧瓶中，安装电动搅拌器、回流冷凝管、温度计和恒压加料漏斗，向其中加入248g(1.0mol)五水合结晶硫代硫酸钠和2000ml 40％(v∶v)的乙醇溶液，搅拌溶解后，保持温度在15～25℃下，滴入含153g(0.9mol)4-溴巴豆酸的200ml 40％(v∶v)的乙醇溶液，大约0.5小时滴完，滴完后升温至40～45℃搅拌反应5小时，反应完毕，冷却至室温，用2mol/L的氨水调节pH值约7.0～7.5，滴入含78g(1.0mol)硫化钠的250ml水溶液，滴毕后，在室温下搅拌反应0.5h，静置过夜。用0.1N HCl调节pH值约5.0～5.5，30℃左右高真空除去乙醇，剩余物用700ml×3二氯甲烷萃取，弃去水相，有机层用无水硫酸钠干燥。浓缩至干，用无水乙醇重结晶即得128g浅黄色结晶性粉末二巴豆酸三硫醚，收率：53.4％。

元素分析C₈H₁₀O₄S₃(％)：

计算值：C 36.07，H 3.78，S 36.11

实测值：C 36.92，H 3.43，S 35.92

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：

δ3.76(4H，二重峰，J＝7.5Hz，＝CH-CH ₂-S)；δ6.87(2H，二重峰，J＝8.0Hz，-CH＝CH-CH₂)；δ7.91～8.06(2H，多重峰，＝CH-CH₂-S)；δ11.6(2H，单峰，-COOH)

¹³C-NMR(400MHz，CDCl₃)：

δ46.3(2C，＝CH-CH₂-S)；δ129.7(2C，＝CH-CH₂-S)；δ152.0(2C，-CH＝CH-CH₂)；δ186.0(2C，-COOH)

MS：m/z(M⁺)265.9(100％)，267.9(13.6％)。

二巴豆酸三硫醚的含量的测定

1)试剂和溶液

过氧化氢(HG-3-1082)  无水乙醇(GB678)  甲基红(HG3-958)1g/L溶液  氢氧化钠(GB629)0.01mol/L的标准溶液  乙醚(HG3-1002-76)

2)测定原理

将二巴豆酸三硫醚样品用氧瓶燃烧法燃烧分解，燃烧产物为硫的氧化物，以过氧化氢溶液吸收，使之生成硫酸，加热除去过量的过氧化氢，以甲基红作为指示剂，用氢氧化钠标准溶液滴定生成的硫酸

3)测定结果

含C₈H₁₀O₄S₃为98.7％

实施例2：化合物I₂：二巴豆酸二硫-氧[S]的制备

2.1二硫化钠溶液的制备

在5000ml四口烧瓶中，安装电动搅拌器、回流冷凝管、温度计，向其中加入78g(1.0mol)Na 2S·9H2O和2000ml去离子水，加热搅拌，待Na 2S·9H2O完全溶解后，升到80℃时，加入26g(0.8mol)单质硫，在回流温度下，继续反应1h，得到红棕色的二硫化钠溶液。

2.2二巴豆酸二硫醚的制备

在上述制备的二硫化钠溶液中，加入相转移催化剂四丁基溴化铵25g，搅拌，取132g(0.8mol)4-溴巴豆酸，溶于180ml 40％(v∶v)的乙醇溶液，以50ml/h的速度滴加至上述的二硫化钠溶液中，在回流温度下搅拌反应6小时，冷却至室温，用0.1N HCl调节pH值约5.0～6.0，30℃左右高真空除去乙醇，剩余物用800ml×3二氯甲烷萃取，弃去水相，有机层用无水硫酸钠干燥。浓缩至干，用无水乙醇重结晶即得97g类白色结晶性粉末二巴豆酸二硫醚，收率：51.9％。

2.3二巴豆酸二硫-氧[S]的制备

在5000ml三口烧瓶中，安装电动搅拌器、温度计和恒压加料漏斗，向其中加入90g(0.385mol)二巴豆酸二硫醚和3000ml氯仿，搅拌，冰浴冷却至0℃左右，此时滴入含53g(0.385mol)过氧苯甲酸的400ml氯仿溶液，滴入完毕，升温至室温反应2h，用1.0％400ml×3碳酸钠溶液洗涤，然后用200ml×3水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥。浓缩至干，残余物过硅胶柱，用氯仿-甲醇(v∶v＝4∶3)洗脱，异丙醇结晶，得淡黄色结晶性粉末37g二巴豆酸二硫-氧[S]，收率：38.5％。

元素分析C₈H₁₀O₅S₂(％)：

计算值：C 38.39，H 4.03，S 25.62

实测值：C 38.81，H 3.59，S 26.13

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：

δ3.28(2H，二重峰，J＝7.5Hz，＝CH-CH ₂-S)；δ3.97(2H，二重峰，J＝7.5Hz，＝CH-CH ₂-SO)；δ6.32(1H，二重峰，J＝8.0Hz，-CH＝CH-CH₂-SO)；δ6.86(1H，二重峰，J＝8.0Hz，-CH＝CH-CH₂-S)；δ7.41～7.84(1H，多重峰，＝CH-CH₂-SO)；δ8.32～8.71(1H，多重峰，＝CH-CH₂-S)；δ11.9(2H，单峰，-COOH)

¹³C-NMR(400MHz，CDCl₃)：

δ37.5(1C，＝CH-CH₂-S)；δ60.3(1C，＝CH-CH₂-SO)；δ132.7(2C，-CH＝CH-CH₂)；δ143.6(1C，＝CH-CH₂-SO)；δ149.7(1C，＝CH-CH₂-S)；δ175.8(2C，-COOH)

MS：m/z(M⁺)250(100％)，251(10.6％)。

二巴豆酸二硫-氧[S]的含量的测定

试剂与溶液和测定原理同上，测定结果为含C₈H₁₀O₅S₂是97.9％

实施例3：二巴豆酸三硫醚氨丁三醇盐的制备

在三口圆底烧瓶中，按照摩尔比将二巴豆酸三硫醚∶氨丁三醇∶甲醇＝1∶2∶16依次加入其中，加热搅拌至全溶后，冰箱冷却，抽滤析出的结晶，即得二巴豆酸三硫醚氨丁三醇盐粉末结晶，依法测定。

实施例4：注射用二巴豆酸三硫醚冻干粉的制备

取制备的二巴豆酸三硫醚4.5g，加入120ml注射用水，溶解，再加入甘露醇2.5g，充分溶解后，补加注射用水至200ml，活性炭脱碳后过微孔滤膜，分装于5ml西林瓶中，每瓶2ml，加塞，冻干，压盖，即得。规格：45mg/瓶。

此45mg/瓶规格与大蒜素注射液30mg∶2ml含硫量相当。

实施例5：注射用二巴豆酸二硫-氧[S]冻干粉的制备

取制备的二巴豆酸二硫-氧[S]6.3g，加入120ml注射用水，溶解，再加入甘露醇2.5g，充分溶解后，补加注射用水至200ml，活性炭脱碳后过微孔滤膜，分装于5ml西林瓶中，每瓶2ml，加塞，冻干，压盖，即得。规格：63mg/瓶。

此63mg/瓶规格与大蒜素注射液30mg∶2ml含硫量相当

溶解度测定：

按照中国药典凡例中溶解度测定方法，于10g水中在25℃左右进行二巴豆酸三硫醚、二巴豆酸二硫-氧[S]和大蒜素的水溶解性比较试验，结果见表1.

表1  各化合物的水溶性比较

生物活性测定

1、局部注射治疗肿瘤实验

实验材料

(1)药物：大蒜素注射液，上海禾丰制药有限公司生产，规格为30mg∶2ml；注射用二巴豆酸三硫醚，自制，批号：090612，规格为45mg；注射用二巴豆酸二硫-氧[S]冻干粉，自制，批号：090613，规格为63mg.

(2)细胞株及实验动物：大鼠Walker 256 Carcinoma(W256)细胞株，购自上海医药工业研究院。SD大鼠，由安徽大学试验动物中心提供。按常规方法复制皮下荷W256肿瘤SD大鼠模型。

实验方法

皮下荷W256肿瘤雌性SD大鼠32只(肿瘤直径约0.5～1.0cm)，体重(120±20)g，随机分为4组，每组8只。分别于肿瘤内注射大蒜素注射液、注射用二巴豆酸三硫醚、注射用二巴豆酸二硫-氧[S]和生理盐水各0.4ml/(只·次)，每4d治疗1次，4次为1疗程。治疗前、后专人测量肿瘤大小，按公式V＝ab2Л/6计算肿瘤体积(a：肿瘤最大长径；b：与最大长径相垂直的最大横径)，观察治疗后荷瘤鼠生存情况。

结果

荷瘤大鼠治疗后，各治疗组瘤体生长速度较生理盐水组明显减慢(P＜0.01)，其中注射用二巴豆酸三硫醚组和注射用二巴豆酸二硫-氧[S]组生长速度又较大蒜素注射液组瘤体慢(P＜0.05，表2)

表2  治疗后大鼠肿瘤平均体积的变化

^*P＜0.05，^**P＜00.01vs注射用二巴豆酸三硫醚和射用二巴豆酸二硫-氧[S]组；^▲▲P＜0.01vs生理盐水组。

2、体外抑菌实验

方法：选用肉制品中常见的腐败菌大肠杆菌、假单胞菌、致病菌金黄色葡萄球菌和白色念珠球菌为研究对象，采用微孔滤膜扩散法对本发明最佳化合物与大蒜素的抑菌能力进行了研究。

大肠杆菌、假单胞菌、金黄色葡萄球菌、白色念珠球菌菌悬液的配制：在菌苔生长旺盛处挑取2环针，用无菌水调配成含孢子1X 109cfu/mL菌悬液；进行6个梯度的稀释，选106、105efu/mL两个梯度进行抑菌实验，每个梯度做三个重复。

①、抑菌圈的测定方法通过实验发现，用微孔滤膜作为载体比用滤纸片抑菌圈明显，且本身无抑菌作用。因此，采用微孔滤膜扩散法，选用11mm微孔滤膜，浸沾各号提取液后，贴于预先涂布菌液的培养皿中，每皿3片，重复3次，空白浸沾蒸馏水，大肠杆菌37℃培养24h，假单胞菌30℃培养24h，金黄色葡萄球菌30℃培养48h，白色念珠球菌37℃培养24h后用游标卡尺量取抑菌囤直径，计算平均值。

②、最小抑菌浓度(MIC)的测定方法根据抑菌圈测定结果，采用试管法测定各样品MIC。将样品用液体培养基在试管(18mmxI80ram)中稀释成不同浓度并充分混匀，用无菌水作阴性对照，终体积为5mL，大肠杆菌37℃培养24h，假单胞菌30℃培养24h，金黄色葡萄球菌30℃培养48h，白色念珠球菌37℃培养24h，然后再分别接种于斜面固体培养基后观察结果。目测并以下列标准记录：菌完全无生长“一”；菌生长迟缓，形成的菌落很小“+”；菌生长比较快，形成菌落较大“++”；菌生长迅速，但菌落比正常对照小“+++”；菌生长迅速，与正常对照相同“++++”。取完全不生长管的最低样品浓度为最低抑菌浓度。

结果：见表3、表4。

表3  对各种菌的抑菌直径(mm)

表4  各化合物的MIC(ug/ml)

由以上结果表明，二巴豆酸三硫醚和二巴豆酸二硫-氧[S]对大肠杆菌、假单胞菌、金黄色葡萄球菌和白色念珠球菌的抑制作用均比大蒜素强。

3、对ADP诱导大鼠体内血小板聚集性的实验

受试药物：注射用二巴豆酸三硫醚、注射用二巴豆酸二硫-氧[S]和大蒜素注射用，用时用生理盐水稀释。

给药容积：20ml/kg

受试动物：SD大鼠，体重220g±20g，雄性，四组，每组10只。

试验方法：

将SD大鼠分成四组，每组10只，受试药物注射用二巴豆酸三硫醚4.5mg/kg、注射用二巴豆酸二硫-氧[S]6.3mg/kg与大蒜素注射液3.0mg/kg，空白对照给相当容积的0.5％CMC-Na。每天1次，连续3天，于末次给药后1.5h，在清醒状态下从眼球静脉丛取血，用3.8％枸橼酸钠抗凝(1∶9)，常规制备PRP和PPP，聚集剂ADP由上海生化厂生产，以7.4％磷酸缓冲液配制使对照组50±10％血小板聚集的ADP浓度0.1mM·ul，应用DAM-3型双通道血小板聚集仪测定各组血小板聚集体，按公式：

聚集抑制％＝(对照组聚集％-给药组聚集％)/对照组聚集％×100％，求出各组聚集抑制％。以聚集率为观察指标进行组间比较。

试验结果见表5。

表5  对ADP诱导大鼠体内血小板聚集影响

结果表明，注射用二巴豆酸三硫醚与注射用二巴豆酸二硫-氧[S]比大蒜素注射液有较强的抗血小板聚集性，较空白组有显著性差异。

Claims (7)

1.有机硫化合物以及它们的可药用加成盐：

。

2.根据权利要求1所述的有机硫化合物以及它们的可药用加成盐，其特征在于反式。

3.根据权利要求1或2所述的有机硫化合物以及它们的可药用加成盐，其特征在于：所述的可药用加成盐选自钠盐、钾盐、氨丁三醇盐、二乙胺盐、乙二胺盐、乙醇胺盐、赖氨酸盐、精氨酸盐、葡甲胺盐、哌嗪盐、叔丁胺盐。

4.含有权利要求1或2或3任一项化合物作为活性组分的药物组合物。

5.含有权利要求1～3任一项化合物作为活性组分的用作抗肿瘤剂的药物组合物。

6.含有权利要求1～3任一项化合物作为活性组分的用作抗感染剂的药物组合物。

7.含有权利要求1～3任一项化合物作为活性组分的用作抗血小板聚集的药物组合物。