RU2531937C2 - Состав и способ получения глазной мази - Google Patents
Состав и способ получения глазной мази Download PDFInfo
- Publication number
- RU2531937C2 RU2531937C2 RU2012119793/15A RU2012119793A RU2531937C2 RU 2531937 C2 RU2531937 C2 RU 2531937C2 RU 2012119793/15 A RU2012119793/15 A RU 2012119793/15A RU 2012119793 A RU2012119793 A RU 2012119793A RU 2531937 C2 RU2531937 C2 RU 2531937C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- ointment
- moxifloxacin
- quinolone compound
- ointment base
- levofloxacin
- Prior art date
Links
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Группа изобретений относится к области фармацевтической промышленности, в частности к производству лекарственных средств из фторхинолонов, используемых для местного лечения воспалительных заболеваний глаз микробного генеза и бактериальных инфекций у людей или животных. Композиция в качестве антибактериального хинолонового соединения содержит одно из соединений ряда хинолонов, а именно ломефлоксацин, или норфлоксацин, или пефлоксацин, или левофлоксацин, или спарфлоксацин, или моксифлоксацин, или гатифлоксацин, или гемифлоксацин, или их приемлемые соли, а в качестве консерванта содержит эфиры парабенов, или их смесь, или бензалкония хлорид, или цетримид, или хлорбутанол, или хлоргексидин, и мазевую основу при следующем соотношении компонентов, мас.%: хинолоновое соединение - 0,05-0,9, консерванты - 0,0,2, мазевая основа до 100. Способы получения композиции обеспечивают гомогенность и устойчивость мази. Группа изобретений позволяет увеличить период терапевтического действия мази, уменьшить кратность использования. 4 н. и 2 з.п. ф-лы, 6 табл., 32 пр.
Description
Изобретение относится к области фармацевтической промышленности, в частности к производству лекарственных средств из хинолонов, используемых для местного лечения воспалительных заболеваний глаз микробного генеза и бактериальных инфекций у людей или животных.
Хинолоны являются препаратами, наиболее широко использующимися при лечении инфекционных заболеваний. Активность и широкий спектр действия, эффективность и относительная безопасность делают их пригодными для лечения распространяющихся обычным путем инфекций и больничных инфекций.
Хинолоны (англ. fluoroquinolones) - группа лекарственных веществ, обладающих выраженной противомикробной активностью, широко применяющихся в медицине в качестве антибактериальных препаратов широкого спектра действия. По широте спектра противомикробного действия, активности и показаниям к применению они действительно близки к антибиотикам, но отличаются от них по химической структуре и происхождению. (Антибиотики являются продуктами природного происхождения либо близкими синтетическими аналогами таковых, в то время как хинолоны не имеют природного аналога.)
Согласно рабочей классификации, предложенной R. Quintiliani (1999), хинолоны разделяют на четыре поколения:
I поколение:
Налидиксовая кислота
Оксолиновая кислота
Пипемидовая (пипемидиевая) кислота
II поколение:
Ломефлоксацин
Норфлоксацин
Офлоксацин
Пефлоксацин
Ципрофлоксацин
III поколение:
Левофлоксацин
Спарфлоксацин
IV поколение:
Моксифлоксацин
Гатифлоксацин
Гемифлоксацин
Ситафлоксацин
Препараты группы хинолонов уже 30 лет успешно применяются для лечения широкого круга бактериальных инфекций различной локализации, в том числе для лечения тяжелых моноинфекций, и занимают одно из важных мест в ряду высокоэффективных химиотерапевтических средств. В течение всех этих лет интенсивно развивались и исследования по поиску и разработке новых хинолонов с целью повышения степени активности, расширения спектра действия, оптимизации фармакокинетики, переносимости и безопасности [1-8].
Из препаратов группы хинолонов ломефлоксацин, офлоксацин, ципрофлоксацин, левофлоксацин, спарфлоксацин и моксифлоксацин входят в Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов.
Хинолоны, разрешенные для клинического применения с начала 80-х годов (II поколение), отличаются широким спектром антимикробного действия, включая стафилококки, высокой бактерицидной активностью и хорошей фармакокинетикой, что позволяет применять их для лечения инфекций различной локализации. Хинолоны, введенные в практику с середины 90-х годов (III-IV поколение), характеризуются более высокой активностью в отношении грамположительных бактерий (прежде всего пневмококков), внутриклеточных патогенов, анаэробов (IV поколение), а также еще более оптимизированной фармакокинетикой. Наличие у ряда препаратов лекарственных форм для в/в введения и приема внутрь в сочетании с высокой биодоступностью позволяет проводить ступенчатую терапию, которая при сопоставимой клинической эффективности существенно дешевле парентеральной.
Хинолоны имеют значительно более широкий спектр. Они активны в отношении ряда грамположительных аэробных бактерий (Staphylococcus spp.), большинства штаммов грамотрицательных, в том числе E.coli (включая энтеротоксигенные штаммы), Shigella spp., Salmonella spp., Enterobacter spp., Klebsiella spp., Proteus spp., Serratia spp., Providencia spp., Citrobacter spp., M.morganii, Vibrio spp., Haemophilus spp., Neisseria spp., Pasteurella spp., Pseudomonas spp., Legionella spp., Brucella spp., Listeria spp.
Кроме того, хинолоны, как правило, активны в отношении бактерий, устойчивых к хинолонам I поколения. Хинолоны III и особенно IV поколения высокоактивны в отношении пневмококков, более активны, чем препараты II поколения, в отношении внутриклеточных возбудителей (Chlamydia spp., Mycoplasma spp., M.tuberculosis), быстрорастущих атипичных микобактерий (M.avium и др.), анаэробных бактерий (моксифлоксацин). При этом не уменьшается активность в отношении грамотрицательных бактерий. Важным свойством этих препаратов является активность в отношении ряда бактерий, устойчивых к хинолонам II поколения. В связи с высокой активностью в отношении возбудителей бактериальных инфекций ВДП и НДП их иногда называют "респираторными" хинолонами.
В различной степени к хинолонам чувствительны энтерококки, Corynebact.
Высокая бактерицидная активность хинолонов позволила разработать для ряда препаратов (ципрофлоксацин, офлоксацин, ломефлоксацин, норфлоксацин) лекарственные формы для местного применения в виде глазных и ушных капель. При системном применении хинолоны легко проходят через гематоофтальмический барьер во внутриглазную жидкость.
Препараты данной группы (норфлоксацин, ципрофлоксацин, офлоксацин, ломефлоксацин) используют для лечения инфекционных заболеваний век, слезных органов, конъюнктивы (в том числе трахомы и паратрахомы), роговицы, а также для профилактики инфекционных осложнений после глазных операций и травм.
В России оригинальный препарат офлоксацина зарегистрирован под торговыми названиями - Таривид (Авентис), Германия; Флоксал (Др. Герхард Манн).
Ломефлоксацин - высокоэффективное синтетическое химиотерапевтическое средство широкого спектра действия, выпускается в виде глазных капель 0,3% по 5 мл во флаконе. Ломефлоксацин относится к группе антимикробных препаратов дифторхинолов из класса хинолонов. Высокочувствительными к ним являются грамположительные бактерии (Staphylococcus epidermidis, Staphilococcus saprophyticus); грамотрицательные (Pseudomonas aeruginosa, Neisseria sp., Citrobacter diversus, Enterobacter cloaca, Escherchia coli, Haemophilus Influenzae, Klebsiella pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Proteus mirobies) и другие микроорганизмы (Clamydia trachomatis). Из хинолоновых соединений второго поколения ломефлоксацин вошел в офтальмологическую практику позднее на несколько лет, поэтому число резистентных к нему возбудителей примерно в 2 раза меньше, чем к первым хинолоновым соединениям - офлоксацину, ципрофлоксацину и норфлоксацину. Как показали сравнительные исследования, охватывающие 36 больных, в лечении язвы роговицы, вызванной синегнойной палочкой, ломефлоксацин оказывал высокий терапевтический эффект, более выраженный, чем офлоксацин.
Успешное применение одного их первых хинолонов - офлоксацина [9, 10] - обосновывало необходимость выпуска в качестве самостоятельного препарата левовращающего изомера офлоксацина - левофлоксацина, который является действующим началом и определяет активность офлоксацина [9, 10]. Левофлоксацин, хинолоновое соединение третьего поколения, обладает широким спектром антимикробного действия. По сравнению с офлоксацином проявляет более высокую активность в отношении S. auretus, S. phenmoniae, Streptococcus, активен также в отношении Pseudomonas aeruginasa, Chlamydia. Представляет собой L-энан-тиомер офлоксацина с антибактериальной активностью, вдвое большей, чем у офлоксацина, являющегося рацемической смесью L- и R- энантиомеров [1]. Левофлоксацин (Levofloxacin) впервые изучен в клинике и предложен для медицинского применения в Японии в 1993 г. (Daichi Pharmaceutical Ltd.) [11, 12]. Затем расширенная апробация препарата в клиниках Европы, Америки, странах Азии, разработка пероральной и инъекционной форм проводились в соответствии с лицензией специалистами фирмы Hoechst Marion Russel. В настоящее время левофлоксацин под торговым названием Таваник® (Tavanic®) выпускается в двух лекарственных формах фирмой Aventis (Франция-Германия). Применяется в таблетках (250 мг, 500 мг) в лечении бактериальной и хламидийной инфекции глаз. В форме глазных решений он известен как Oftaquix, Quixin и Iquix, выпускается за рубежом в виде 0,5% глазных капель.
Таваник® зарегистрирован в России в 2000 г. и разрешен для лечения бактериальных инфекций верхних и нижних дыхательных путей, осложненных инфекций почек и мочевыводящих путей, инфекций кожи и мягких тканей [13-15]. Вместе с тем антимикробный спектр левофлоксацина, особенности его фармакокинетики и хорошая переносимость препарата больными являются основанием для существенного расширения области применения препарата [16, 17].
Моксифлоксацин (INN - Международное непатентованное название) имеет следующую формулу:
1-циклопропил-7-([S,S]-2,8-диазабицикло[4,3,0]нон-8-ил)-6-фтор-1,4-дигидро-8-метокси-4-оксо-3-хинолон карбоновая кислота.
Моксифлоксацин - противомикробное средство из группы хинолонов, действует бактерицидно. Отличительной особенностью моксифлоксацина является повышенная активность в отношении грамположительных микробов, атипичных микроорганизмов и анаэробов при сохранении высокой активности в отношении грамотрицательных бактерий, свойственной ранним фторхинолонам. Среди новых фторхинолонов моксифлоксацин относится к наиболее активным препаратам в отношении грамположительных бактерий, атипичных микроорганизмов и анаэробов. По спектру антимикробного действия и активности моксифлоксацин сопоставим с тровафлоксацином и более активен, чем ципрофлоксацин.
Это высокоэффективное противоинфекционное средство, которое впервые описано в европейской заявке на патент ЕР-А-0350733. ЕР-А-0350733.
Гатифлоксацин - химическое соединение 1-циклопропил-6-фторо-1,4-дигидро-8-метокси-7-(3-метил-1-пиперазинил)-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота.
Гатифлоксацин представляет собой хинолоновый антибактериальный препарат широкого спектра действия, защищенный патентом США №4980470. Патент США №5043450 описывает Гатифлоксацин, выделенный в форме полугидрата. Патент США №5880283 описывает кристаллическую форму сесквигидрата гатифлоксацина, которая более удобна в фармацевтическом производстве по сравнению с полугидратом.
Гемифлоксацин - (R,S)-7-[(4Z)-3-(аминометил)-4-(метоксиимино)-1-пирролидинил]-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты
Обозначения:
МФЦ - моксифлоксацин;
ЦФЦ - ципрофлоксацин;
ОФЦ - офлоксацин;
ЛФЦ - левофлоксацин;
ЛМЦ - ломефлоксацин;
СФЦ - спарфлоксацин;
ГФЦ - гатифлоксацин;
MSSA - S.aureus, чувствительные к метициллину;
MRSA - S.aureus, резистентные к метициллину;
MS - чувствительные к метициллину;
MR - резистентные к метициллину.
Наибольшей активностью in vitro в отношении грамположительных бактерий обладает моксифлоксацин.
Обозначения:
МФЦ - моксифлоксацин:
ГФЦ - гемифлоксацин;
ЦФЦ - ципрофлоксацин;
ОФЦ - офлоксацин.
Наиболее высокой активностью обладает ГФЦ; активность МФЦ в отношении Staphylococcus aureus, чувствительных к ЦФЦ, в 2 раза выше активности ГФЦ.
Обозначения:
МФЦ - моксифлоксацин;
ЦФЦ - ципрофлоксацин;
ОФЦ - офлоксацин;
ЛФЦ - левофлоксацин;
ЛМЦ - ломефлоксацин;
СФЦ - спарфлоксацин;
ГФЦ - гатифлоксацин.
Наибольшей активностью in vitro среди фторхинолонов в отношении Enterobacteriaceae обладает ГФЦ.
Обозначения:
МФЦ - моксифлоксацин;
ЦФЦ - ципрофлоксацин;
ОФЦ - офлоксацин;
ЛФЦ - левофлоксацин;
ЛМЦ - ломефлоксацин;
СФЦ - спарфлоксацин;
ГФЦ - гатифлоксацин.
* Acinetobacter spp.
На основе хинолоновых соединений четвертого поколения выпускаются глазные капли 0,5% моксифлоксацина, 0,3% гатифлоксацина, 0,5% тровафлоксацина.
Известны препараты антибактериальных веществ, используемые при лечении глазных заболеваний.
Известна мазь тетрациклиновая 1% глазная, содержащая (в %): тетрациклина 1,0, ланолина безводного 40,0 и вазелина медицинского до 100.0 [1]. Препарат оказывает бактериостатическое действие. Недостатком является неэффективность в отношении Pseudomonas aeruginosa, Proteus spp. [2], применение тетрациклина ограничено в связи с распространенностью тетрациклиноустойчивых штаммов [1].
Известна мазь эритромициновая наружного применения, содержащая (в %): эритромицина 0,889-1,333, натрия пиросернокислого 0,009-0,011, ланолина безводного 36,0-44,0, вазелина медицинского 53,1-64,8 [3]. Недостаток - слабо или совсем не влияет на большинство грамотрицательных бактерий [1].
Ципрофлоксацин успешно применяется для лечения инфекционных заболеваний глаз, профилактики осложнений в офтальмохирургии. Глазные капли ципрофлоксацина оказывают бактерицидное действие на грамположительные и грамотрицательные микроорганизмы, устойчивые к аминогликозидам, пенициллинам, цефалоспоринам, тетрациклинам и др., к ципрофлоксацину чувствительны энтеробактерии, хламидии, стафилококки, стрептококки, Pseudomonas aeruginosa, Hemophilus spp.
Известна мазь ципрофлоксацина 0.1% глазная, содержащая ципрофлоксацина гидрохлорид моногидрат в качестве действующего вещества, консервант или смесь консервантов - эфиров п-оксибензойной кислоты (например, нипагин, нипазол) и вазелин и ланолин безводный - как основа мази, при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Ципрофлоксацина гидрохлорид | 0,1-0,9 |
Консервант (нипагин, нипазол или их смесь) | 0,01-1,0 |
Ланолин безводный | 1,0-50,0 |
Вазелин сорта "для глазных мазей" | до 100,0 |
Недостатком глазной мази на основе ципрофлосацина является быстрое развитие резистентности среди грамположительных микробов, стафилококков, пневмококков, грамотрицательных бацилл к препаратам ципрофлоксацина. Большинство стафилококков, устойчивых к метициллину, резистентны к ципрофлоксацину. К ципрофлоксацину умеренно чувствительны Streptococcus pneumoniae, Enterococcus faecalis, Mycobacterium avium (расположенные внутриклеточно). К ципрофлоксацину резистентны большинство штаммов Burkholderia cepacia и некоторые штаммы Stenotrophomonas maltophilia, а также Bacteroides fragilis, Pseudomonas cepacia, Pseudomonas maltophilia, Ureaplasma urealyticum, Clostridium difficile, Nocardia asteroides. Неэффективен в отношении Treponema pallidum.
Известна мазь офлоксацина 0,3% глазная (Синтез ОАО), содержащая 3,0 мг офлоксацина на 1 г глазной мази, нипагин, нипазол, вазелин до 100.
Недостатками являются плохое распределение мази по слизистой оболочке конъюктивы глаза и несмачиваемость мази слезной жидкостью, омывающей роговицу глаза, обусловленные гидрофобными свойствами вазелина, и, как следствие, низкая биодоступность в результате медленного и неполного высвобождения лекарственного вещества.
Другим недостатком является низкая активность офлоксацина в отношении грамположительных микроорганизмов. В большинстве случаев к офлоксацину нечувствительны: Nocardia asteroides, анаэробные бактерии (например, Bacteroides spp., Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp., Eubacterium spp., Fusobacterium spp., Clostridium difficile). He действует на Treponema pallidum.
Также имеется глазная мазь Флоксал (Др. Герхард Манн), содержащая 3,0 мг офлоксацина на 1 г глазной мази, жидкий парафин, ланолин, белый вазелин.
Недостатком использования в составе жидкого парафина (вазелинового масла) является медленное и не полное высвобождение лекарственного вещества, а также низкая активность офлоксацина в отношении грамположительных микроорганизмов. Так как мазь не содержит консервантов, содержимое упаковки должно быть использовано в течение 4 недель после открытия тубы. Еще одним недостатком состава является небольшой срок годности глазной мази после вскрытия упаковки.
Авторы данного изобретения ставили перед собой задачу создания фармацевтических композиций в виде глазной мази с более широким спектром антимикробного действия для местного лечения воспалительных заболеваний глаз микробного генеза и бактериальных инфекций у людей или животных, включающих антибактериальное хинолоновое соединение, а именно ломефлоксацин, или норфлоксацин, или пефлоксацин, или левофлоксацин, или спарфлоксацин, или моксифлоксацин, или гатифлоксацин, или гемифлоксацин, или их фармацевтически приемлемые соли.
Авторы также ставили перед собой задачу получить глазную лекарственную форму, не раздражающую слизистую оболочку глаза, не вымывающую лизоцим из слизистой жидкости, позволяющую достигнуть комфортность при применении глазной формы препарата.
Слизистая оболочка глаза является самой чувствительной из всех слизистых организма. Она резко реагирует на внешние раздражители. Слезная жидкость является защитным барьером для микроорганизмов благодаря наличию в ней лизоцима (фермента муромидазы).
В настоящее время на основании предлагаемых хинолонов разработаны глазные формы только в виде глазных капель и то только для некоторых хинолонов: ципрофлоксацина, офлоксацина, ломефлоксацина, норфлоксацина. Недостатком глазных капель является короткий период терапевтического действия. Это обусловливает необходимость их частой инстилляции, что представляет опасность для глаза. Например, при лечении глазными каплями водного раствора норфлоксацина в острых случаях закапывают по 1-2 капли в пораженный глаз от 2 до 4 раз в час, по мере стихания симптомов воспаления кратность инстилляций уменьшают до 3-6 раз в день. Частые инсталляции водного раствора смывают слезную жидкость, содержащую лизоцим, и тем самым создают условия для возникновения инфекции.
Поставленная задача решается тем, что экспериментальным путем подобраны составы глазных мазей на основе действующих веществ - хинолонов, а именно ломефлоксацина, или норфлоксацина, или пефлоксацина, или левофлоксацина, или спарфлоксацина, или моксифлоксацина, или гатифлоксацина, или гемифлоксацина, или их фармацевтически приемлемых солей, которые не выпускаются в виде мягких лекарственных форм.
Авторами при отработке составов были получены неожиданные эффекты:
- ломефлоксацин, норфлоксацин, пефлоксацин, левофлоксацин, или спарфлоксацин, или моксифлоксацин, или гатифлоксацин, или гемифлоксацин, или их фармацевтически приемлемые соли вследствие более широкого спектра антимикробного действия позволяют получить фармацевтические композиции в виде глазной мази как с консервантами, так и без консервантов. Глазные мази в процессе пользования могут загрязняться микроорганизмами. В связи с этим возникает необходимость добавления к глазным мазям консервантов, которые препятствуют росту и размножению микроорганизмов, попавших в глазные мази, и способствуют сохранению их стерильности в течение всего времени применения. При проведении экспериментальных работ было неожиданно установлено, что ломефлоксацин, норфлоксацин, пефлоксацин, левофлоксацин, или спарфлоксацин, или моксифлоксацин, или гатифлоксацин, или гемифлоксацин, или их фармацевтически приемлемые соли вследствие их более широкого спектра антимикробного действия позволяют получить фармацевтические композиции в виде глазной мази как с консервантами, так и без консервантов. В соответствии с этим отработаны и составы, позволяющие изготавливать глазные мази на основе вышеуказанных действующих веществ без применения консервантов. При проведении экспериментальных работ авторами также неожиданно установлено, что при введении в состав фармацевтической композиции консерванта срок годности препарата после вскрытия первичной упаковки в процессе пользования увеличивается в 2 раза. (Глазную мазь-Флоксал после вскрытия тубы рекомендуется применять в течение 6 недель, мазь глазную на основе ципрофлоксацина - 5 недель.) Глазные мази с консервантами на основе предлагаемых фторхинолонов возможно использовать в течение 10-12 недель. Неожиданным эффектом было и то, что консервант в составе мази позволяет сохранить не только стерильность, но и активность вышеуказанных фторхинолонов в составе заявленных фармацевтических композиций в виде глазной мази;
- при разработке фармацевтических композиций в виде мягких лекарственных форм на основе ломефлоксацина, или норфлоксацина, или пефлоксацина, или левофлоксацина, или спарфлоксацина, или моксифлоксацина, или гатифлоксацина, или гемифлоксацина, или их фармацевтически приемлемых солей было неожиданно установлено, что в качестве мазевой основы возможно использование любых фармацевтически приемлемых веществ, позволяющих получить глазную мазь, предпочтительно в составе мази использовать вазелин и ланолин безводный.
Технический результат предлагаемого изобретения выражается в создании оптимальных составов и способов получения глазных мазей на основе действующих веществ - хинолонов ломефлоксацина, или норфлоксацина, или пефлоксацина, или левофлоксацина, или спарфлоксацина, или моксифлоксацина, или гатифлоксацина, или гемифлоксацина, или их фармацевтически приемлемых солей, характеризующихся более высокой активностью в отношении грамположительных бактерий (прежде всего пневмококков), внутриклеточных патогенов, анаэробов (Chlamydia spp., Mycoplasma spp., M.tuberculosis), быстрорастущих атипичных микобактерий (M.avium и др.), анаэробных бактерий (моксифлоксацин). При этом не уменьшается активность в отношении грамотрицательных бактерий. Предлагаемые составы позволили решить поставленную задачу: получение глазной лекарственной формы, не раздражающей слизистую оболочку глаза, не вымывающей лизоцим из слизистой жидкости, позволяющей достигнуть комфортность при применении глазной формы препарата.
Предлагаемые составы фармацевтических композиций в виде глазной мази позволили увеличить период терапевтического действия, т.к. мазевая основа длительно удерживает действующее вещество на слизистой оболочке глаза. Это уменьшило кратность ежедневного использования фармацевтической композиции (1-2 раза) по сравнению с глазными каплями (инсталляция до 6 раз в сутки), что способствует сохранению слезной жидкости. Для сравнения были взяты глазные капли водного раствора норфлоксацина и глазная мазь предлагаемого состава фармацевтической композиции, изготовленная на основе норфлоксацина:
Состав, г/100 г мази:
норфлоксацин | 0,3 |
цетримид | 0,01 |
ланолин безводный | 9,97 |
вазелин | 89,72 |
Предлагаемые составы фармацевтических композиций в виде глазной мази также позволяют равномерно распределить действующее вещество на слизистой оболочке.
Техническим решением являются составы фармацевтических композиций на основе ломефлоксацина, или норфлоксацина, или пефлоксацина, или левофлоксацина, или спарфлоксацина, или моксифлоксацина, или гатифлоксацина, или гемифлоксацина, или их фармацевтически приемлемых солей в качестве действующего вещества для изготовления на их основе новых лекарственных форм - глазных мазей - и способы их получения.
Предлагается состав фармацевтической композиции в виде глазной мази для местного лечения воспалительных заболеваний глаз микробного генеза и бактериальных инфекций у людей или животных, включающей одно из соединений ряда хинолонов, а именно ломефлоксацин, или норфлоксацин, или пефлоксацин, или левофлоксацин, или спарфлоксацин, или моксифлоксацин, или гатифлоксацин, или гемифлоксацин, или их приемлемые соли, а в качестве консерванта содержит эфиры парабенов, или их смесь, или бензалкония хлорид, или цетримид, или хлорбутанол, или хлоргексидин и мазевую основу при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Ломефлоксацин, | |
или норфлоксацин, или пефлоксацин, | |
или левофлоксацин, или спарфлоксацин, | |
или моксифлоксацин, или гатифлоксацин, | |
или гемифлоксацин, или их приемлемые соли | 0,05-0,9 |
Консерванты (эфиры парабенов, или их смесь, | |
или бензалкония хлорид, или цетримид, или | |
хлорбутанол, или хлоргексидин) | 0-0,2 |
Мазевая основа | до 100,0 |
Предпочтительно, что в качестве антибактериального хинолонового соединения используют хинолоны: ломефлоксацин, или норфлоксацин, или пефлоксацин, или левофлоксацин, или спарфлоксацин, или моксифлоксацин, или гатифлоксацин, или гемифлоксацин, или их фармацевтически приемлемые соли.
Предпочтительно, что в качестве консерванта используют эфиры оксибензойной кислоты (парабены) - нипагин, или смесь нипагина и нипазола, или безалкония хлорид, или цетримид, или хлорбутанол, или хлоргексидин. Возможны варианты и без использования консервантов в случае больших дозировок хинолонов в составе глазной мази или при фасовке глазных мазей в тубы малого объема, а также при изготовлении глазных мазей на основе хинолонов с более широким спектром действия.
В качестве мазевой основы используют любые фармацевтически приемлемые вещества, позволяющие получить глазную мазь. Предпочтительно в составе мази используют вазелин и ланолин безводный.
Использование хинолонов в количестве ниже нижнего предела не обеспечивает терапевтического эффекта глазной мази. Использование хинолонов в количестве выше верхнего предела приводит к раздражающему действию мази.
Введение в состав мази консерванта в количестве выше верхнего предела приводит к раздражающему действию мази на конъюнктиву глаза.
Ланолин безводный улучшает смачиваемость мази слезной жидкостью, также позволяет равномерно распределить его на слизистой оболочке и способствует фиксированию мази на конъюнктиве глаза.
Парабены - широкая группа органически синтезируемых консервантов, используемых в косметике, а также в лекарственной и пищевой отраслях промышленности. Как группа многочисленных соединений, они включают в себя метилпарабены, этилпарабены, пропилпарабены, изобутилпарабены и бутилпарабены. Метилпарабен применяется в более чем 16 тыс. наименований различной продукции. В пищевой промышленности парабены зашифрованы в кодах пищевых добавок: Е218 - это метилпарабен, Е214 - этилпарабен, Е216 - пропилпарабен. В фармацевтической промышленности нипагин означает метилпарабен, нипазол - пропилпарабен. Парабены являются эффективными консервантами благодаря их бактерицидным и фунгицидным свойствам, более эффективны в отношении грамположительных бактерий. Спектр действия каждого парабена имеет свои особенности. Например, метилпарабен лучше подавляет рост плесневых грибов, а пропилпарабен - дрожжевых. Их эффективность в качестве консервантов в сочетании с низкой стоимостью, длинной историей использования и объясняет, почему парабены настолько популярны.
Бензалкония хлорид проявляет бактерицидную активность в отношении стафилококков, стрептококков, грамотрицательных бактерий (кишечной и синегнойной палочек, протея, клебсиеллы и др.), анаэробных бактерий, грибов и плесеней. Действует на штаммы бактерий, устойчивых к антибиотикам и др. химиотерапевтическим лекарственным средствам; подавляет плазмокоагулазу и гиалуронидазу стафилококков.
Цетримид обладает противомикробной активностью в отношении грамположительных бактерий, в меньшей степени - в отношении грамотрицательных бактерий. Обладает вариабельной противогрибковой активностью, эффективен против некоторых вирусов.
Хлорбутанол - консервант, антиоксидант. Обладает антибактериальными и противогрибковыми свойствами, слабым местно-анестезирующим действием. Мало растворим в воде (1:250), очень легко - в спирте; применяется в качестве консерванта в составе инъекционных растворов и глазных капель.
Хлоргексидин - активен в отношении вегетативных форм грамотрицательных и грамположительных бактерий, а также дрожжей, дерматофитов и липофильных вирусов. Хлоргексидин в зависимости от используемой концентрации проявляет как бактериостатическое, так и бактерицидное действие: бактериостатическое действие хлоргексидина проявляется в концентрации 0,01% и менее, бактерицидное - в концентрации более 0,01% при температуре 22°C и воздействии в течение 1 мин. Фунгицидное действие проявляется при концентрации 0,05%, температуре 22°C и воздействии в течение 10 мин, вирулицидное действие - при концентрации 0,01-1%. Хлоргексидин используется в растворах, кремах, гелях, а также в некоторых лекарственных препаратах в сочетании с цетримидом.
Заявленные соотношения компонентов позволяют получить мазь с хорошей гомогенной структурой и сохраняющей активность действующего вещества (фторхинолона) в течение срока годности (3 года).
Предложены 2 способа получения глазной мази.
1. Способ получения глазной мази включает приготовление мазевой основы путем сплавления и стерилизации вазелина и ланолина; охлаждение мазевой основы до 35°C, измельчение действующих веществ и консервантов или действующих веществ до размера частиц не более 60 мкм; приготовление концентрата путем смешения в течение 15-30 мин порошков с частью основы при температуре 35°C; смешение концентрата с остальной частью основы и последующую гомогенизацию мази.
При проведении экспериментальных работ авторами установлен неожиданный эффект - при охлаждении мазевой основы до 35°C мазевая основа обладает более оптимальной вязкостью, чем при 38°C. При температуре 38°C мазевая основа становится менее вязкой и может произойти седиментация, т.е. осаждение хинолонов и консервантов при введении в мазевую основу. Введение хинолонов и консервантов при температуре 35°C и перемешивание при той же температуре способствует равномерному распределению хинолонов и консервантов в мазевой основе. Также это влияет и на продолжительность перемешивания, позволяет сократить время перемешивания до 15-30 мин после введения хинолонового соединения и после введения консерванта.
Наличие стадии приготовления концентрата обеспечивает гомогенность и агрегативную устойчивость мази при хранении, а также позволяет уменьшить распыление порошка действующего вещества и консервантов в воздухе рабочей зоны при приготовлении мази.
2. Способ получения глазной мази включает приготовление мазевой основы путем сплавления, а затем стерилизации вазелина и ланолина; охлаждение мазевой основы до 35°C и передачу в реактор-гомогенизатор; измельчение действующих веществ и консервантов или действующих до размера частиц не более 60 мкм; последовательную загрузку хинолонового соединения и затем консерванта или хинолонового соединения в реактор-гомогенизатор; диспергирование, вакууммирование и фасовку глазной мази.
Состав и способы получения глазной мази описаны приведенными ниже примерами, но не ограничиваются ими.
Пример 1
Состав, г/100 г мази:
моксифлоксацин | 0,50 |
нипагин | 0,20 |
ланолин безводный | 9,93 |
вазелин | 89,37 |
Вазелин и ланолин безводный плавят при температуре от 60 до 70°C. Стерилизуют при 120°C в течение 2 часов. Основу охлаждают до 35°C и часть основы переносят в лабораторную маземешалку. Основную часть мазевой основы переносят в реактор. Добавляют в лабораторную маземешалку измельченные моксифлоксацин и нипагин. Перемешивают при помощи мешалки в течение 30 мин при скорости мешалки 100 об/мин и температуре 35°C. Переносят концентрат в реактор. Перемешивают при помощи мешалки в течение 1 часа при скорости мешалки 100 об/мин и температуре 35°C. Готовую мазь фасуют.
Пример 2
Состав, г/100 г мази:
гатифлоксацин | 0,50 |
нипагин | 0,15 |
нипазол | 0,05 |
ланолин безводный | 9,93 |
вазелин | 89,37 |
Вазелин и ланолин безводный плавят при температуре от 60 до 70°C. Стерилизуют мазевую основу при 120°C в течение 2 часов, затем мазевую основу охлаждают до 35°C, передают в реактор-гомогенизатор, измельчают действующее - антибактериальное хинолоновое соединение - гатифлоксацин и консервант (смесь нипагина и нипазола) до размера частиц не более 60 мкм, загружают последовательно в реактор-гомогенизатор измельченное хинолоновое соединение, затем консервант, мазь диспергируют, вакуумируют и фасуют.
Пример 3
Состав, г/100 г мази:
моксифлоксацин | 0,50 |
бензалкония хлорид | 0,01 |
ланолин безводный | 9,95 |
вазелин | 89,54 |
Вазелин и ланолин безводный плавят при температуре от 60 до 70°C. Стерилизуют при 120°C в течение 2 часов. Основу охлаждают до 35°C и часть основы переносят в лабораторную маземешалку. Основную часть мазевой основы переносят в реактор. Добавляют в лабораторную маземешалку измельченный моксифлоксацин. Перемешивают при помощи мешалки в течение 15 мин при скорости мешалки 100 об/мин и температуре 35°C. Вводят бензалкония хлорид и перемешивают в течение 15 мин. Переносят концентрат в реактор. Перемешивают при помощи мешалки в течение 1 часа при скорости мешалки 100 об/мин и температуре 35°C. Готовую мазь фасуют.
Пример 4
Состав, г/100 г мази:
левофлоксацин или его соль | 0,5 |
ланолин безводный | 9,95 |
вазелин | 89,55 |
Пример 5
Состав, г/100 г мази:
левофлоксацин | 0,3 |
цетримид | 0,01 |
ланолин безводный | 9,97 |
вазелин | 89,72 |
Пример 6
Состав, г/100 г мази:
левофлоксацин | 0,30 |
хлорбутанол | 0,20 |
ланолин безводный | 9,95 |
вазелин | 89,55 |
Примеры 7-9 проведены аналогично примерам 1-3, только в качестве хинолонового соединения используют ломефлоксацин.
Примеры 10-12 проведены аналогично примерам 1-3, только в качестве хинолонового соединения используют норфлоксацин.
Примеры 13-15 проведены аналогично примерам 1-3, только в качестве хинолонового соединения используют пефлоксацин.
Пример 16
Состав, г/100 г мази:
левофлоксацин | 0,30 |
цетримид | 0,01 |
ланолин безводный | 9,97 |
вазелин | 89,72 |
Пример 17
Состав, г/100 г мази:
левофлоксацин | 0,30 |
хлорбутанол | 0,20 |
ланолин безводный | 9,95 |
вазелин | 89,55 |
Пример 18
Состав, г/100 г мази:
левофлоксацин | 0,30 |
хлоргексидин. | 0,01 |
ланолин безводный | 9,97 |
вазелин | 89,72 |
Пример 19
Состав, г/100 г мази:
левофлоксацин | 0,50 |
ланолин безводный | 9,95 |
вазелин | 89,55 |
Вазелин и ланолин безводный плавят при температуре от 60 до 70°C. Стерилизуют мазевую основу при 120°C в течение 2 часов, затем мазевую основу охлаждают до 35°C, передают в реактор-гомогенизатор, измельчают левофлоксацин до размера частиц не более 60 мкм и загружают в реактор-гомогенизатор, мазь диспергируют, вакуумируют и фасуют.
Примеры 20-22 проведены аналогично примерам 1-3, только в качестве хинолонового соединения используют спарфлоксацин.
Примеры 23-25 проведены аналогично примерам 1-3, только в качестве антибактериального хинолонового соединения используют гатифлоксацин.
Примеры 26-28 проведены аналогично примерам 1-3, только в качестве хинолонового соединения используют гемифлоксацин.
Пример 29 проведен аналогично примеру 3, только в качестве консерванта используют цетримид. В качестве антибактериального хинолонового соединения используют хинолоны: ломефлоксацин, или норфлоксацин, или пефлоксацин, или левофлоксацин, или спарфлоксацин, или моксифлоксацин, или гатифлоксацин, или гемифлоксацин.
Состав, г/100 г мази:
хинолоновое соединение | 0,50 |
цетримид | 0,01 |
ланолин безводный | 9,95 |
вазелин | 89,54 |
Пример 30 проведен аналогично примеру 1, только в качестве консерванта используют хлорбутанол. В качестве антибактериального хинолонового соединения используют хинолоны: ломефлоксацин, или норфлоксацин, или пефлоксацин, или левофлоксацин, или спарфлоксацин, или моксифлоксацин, или гатифлоксацин, или гемифлоксацин.
Состав, г/100 г мази:
хинолоновое соединение | 0,50 |
хлорбутанол | 0,20 |
ланолин безводный | 9,93 |
вазелин | 89,37 |
Примеры 31 проведен аналогично примеру 3, только в качестве консерванта используют хлоргексидин. В качестве антибактериального хинолонового соединения используют хинолоны: ломефлоксацин, или норфлоксацин, или пефлоксацин, или левофлоксацин, или спарфлоксацин, или моксифлоксацин, или гатифлоксацин, или гемифлоксацин.
Состав, г/100 г мази:
хинолоновое соединение | 0,50 |
хлоргексидин. | 0,01 |
ланолин безводный | 9,95 |
вазелин | 89,54 |
Пример 32. В качестве антибактериального хинолонового соединения используют хинолоны: ломефлоксацин, или норфлоксацин, или пефлоксацин, или левофлоксацин, или спарфлоксацин, или моксифлоксацин, или гатифлоксацин, или гемифлоксацин.
Состав, г/100 г мази:
хинолоновое соединение | 0,50 |
ланолин безводный | 9,95 |
вазелин | 89,55 |
Экспериментальные показатели
Полученные образцы мазей представляют собой однородную массу мягкой консистенции. Органолептическая оценка намазываемости приготовленных лабораторных образцов мазей с фторхинолонами не выявила различий со стерильной основой для глазных мазей и образцами мазей аптечного изготовления на фармакопейной глазной основе, традиционно применяющейся в офтальмологической практике (мазь пилокарпиновая 1%, мазь тиаминовая 0,5%).
Изучены структурно-механические свойства глазных мазей с фторхинолонами на ротационном вискозиметре Реотест-2. Установлено, что глазные мази представляют собой псевдопластическую систему, обладают тиксотропными свойствами, о чем свидетельствует петля гистерезиса на реограммах течения глазных мазей. По сравнению с требованиями к дерматологическим мазям (предел текучести 35-140 Па·с) разработанные мази требуют больших усилий при выдавливании из тубы, однако эта консистенция является традиционной для глазных мазей и обусловлена небольшими объемами лекарственной формы, требуемыми для нанесения на конъюнктиву глаза.
Стабильность глазных мазей с фторхиноланами была изучена при естественном хранении в условиях термостата при температурах 2±0,3°C и 25±0,3°C в течение 2 лет. Стабильность глазных мазей определяли по параметрам, включенным в спецификацию: внешний вид, рН, количественное содержание, посторонние примеси, размер частиц и стерильность. Установлено, что качество мази сохраняется не только при температурном режиме хранения при 2±0,3°C, но и при температуре 25±0,3°C.
Проведены биофармацевтические исследования глазных мазей с фторхинолонами. Для биофармацевтической оценки высвобождения фторхинолона из глазной мази на различных основах был выбран метод диффузии в агар (метод «колодцев»), позволяющий оценить фармацевтическую доступность по основному фармакологическому действию. Определение антимикробной активности мазей проводилось в отношении следующих микроорганизмов: Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Proteus vulgaris, Pseudomonas aeruginosa; результаты представлены в таблице 5. Не выявлено существенных различий между антимикробной активностью мазей с консервантом и без консерванта. Активность мазей с моксифлоксацином особенно высока в отношении клинического штамма грамположительного аэроба Staphylococcus aureus.
Проведено морфологическое исследование влияния разработанных мазей на структуры переднего отрезка глаза экспериментальных животных. Исследуемым животным (кроликам) закладывали изучаемую мазь в конъюнктивальный мешок 3 раза в день. Проведенное исследование показало отсутствие токсической или аллергической реакции со стороны поверхностных структур глаза, непосредственно контактирующих с испытуемыми препаратами. Кроме того, дополнительное гистологическое исследование внутренних оболочек и сред глаз экспериментальных животных также не выявило патологических или реактивных изменений. В препаратах глаз кроликов, которым в конъюнктивальную полость закладывали разработанные мази с фторхинолонами, конъюнктива сохраняла сглаженный рельеф, равномерную толщину, несколько превышающую аналогичные значения в контрольной группе (см. таблицу 6), главным образом за счет гиперплазии бокаловидных клеток, зачастую образующих сплошной слой. Конъюнктивальные сосуды слегка дилатированы, строма имела обычную архитектонику. Количество клеточных элементов в собственно конъюнктиве (плазмоциты, гистиоциты) не превышало нормальных показателей. Роговица в глазах опытной группы была несколько толще, чем в контрольной группе и внешне не имела отличий. Эпителиоциты имели более плотную упаковку особенно в слое базальных клеток, вероятно, за счет усиленной их пролиферации, на что указывали их плеоморфизм и преобладание призматической (вместо цилиндрической) формы. Внутренние оболочки и среды глаза по своей структуре также не отличались от нормального их состояния, что свидетельствовало об отсутствии токсического влияния на них исследуемых препаратов.
Предлагаемые составы и способы получения глазных мазей подобраны экспериментальным путем и являются оптимальными.
Стабильность глазных мазей подтверждается результатами анализов образцов, заложенных на хранение.
Предлагаемые составы глазных мазей соответствуют основным требованиям, предъявляемым к глазным мазям:
- легко и равномерно распределяются на слизистой оболочке конъюнктивы глаза;
- обеспечивают необходимую гомогенную структуру глазной мази;
- не вызывают раздражения глаз;
- обеспечивают стабильность при хранении и использовании;
- обладают высокой антимикробной активностью;
- разработанная технология приготовления мазей обеспечивает их стерильность.
Источники информации
1. Машковский М.Д. Лекарственные средства / М.Д. Машковский. Изд. 15-е. М.: "Новая волна", 2005 г., с. 803-804, 807-808, 847-848.
2. Электронный справочник ВИДАЛЬ «Лекарственные препараты в России» за 2012 г. (www.vidal-expert.ru).
3. Патент №2217147. «Антибактериальное средство в виде мази и способ его получения». Акционерное Курганское Общество медицинских препаратов и изделий «Синтез».
4. Государственный Реестр лекарственных средств (http://grls.rosminzdrav.ru/GRLS.aspx).
5. US Patent 5786363 "Aqeus compositions containing ciprofioxacine, and related use".
6. Патент №2248199. «Глазные капли и способ их получения». Акционерное Курганское Общество медицинских препаратов и изделий «Синтез».
7. Гендролис А.-Ю.А Глазные лекарственные формы в фармации / М.: Медицина, 1988. - С.57.
8. РЛС. Энциклопедия лекарств, 12-е изд., М.: ООО «РЛС-2005», 2004 г., с.154-155.
9. Ажгихин И.С. Технология лекарств. М.: Медицина, 1975. - С.65.
10. Краснюк И.И., Михайлова Г.В., Чижова Е.Т. Фармацевтическая технология / М.: Академия, 2004. - С.51.
11. НД 42-3463-00 "Циплокс - мазь глазная".
12. Промышленный регламент ОАО "Татхимфармпрепараты" №004807550 "Ципрофлоксацина мазь глазная 0,3%".
13. Отчет "О результатах сравнительного патоморфологического исследования глаз кроликов после 30-дневного закладывания в конъюнктивальный мешок 0,3% глазной мази Ципрофлоксацин (производство ОАО "Татхимфармпрепараты" и импортного аналога - 0,3% мази Циплокс (производство Индия), зарегистрированной в России". Москва, ГУ НИИ глазных болезней РАМН. 2006.
14. Патент ОАО "Татхимфармпрепараты". "Состав и способ получения глазной мази гидрокортизона". №2282436. Опубл. 02.12.2003 г.
15. Патент ОАО "Татхимфармпрепараты". "Состав и способ получения глазной мази ципрофлоксацина". №2317810. Опубл. 27.05.2005 г.
16. МОКСИФЛОКСАЦИН. Новый антимикробный препарат из группы фторхинолонов (www.medi.ru).
17. Л.С. Страчунский, В.А. Кречиков. Моксифлоксацин - фторхинолон нового поколения с широким спектром активности (Обзор литературы) // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия, №3, том 3, 2001.
18. В.П. Яковлев, Н.Р. Подушкина. Моксифлоксацин: антимикробная активность и фармакокинетические свойства // Антибиотики и химиотерапия, 2002, том 47, №5.
19. Яковлев В.П. Антибактериальные препараты группы фторхинолонов // Русский медицинский журнал, Антибактериальные препараты, 1997; 5 (21): 1405-1413.
20. ПРАКТИЧЕСКОЕ РУКОВОДСТВО по антиинфекционной химиотерапии / Под. ред. Л.С. Страчунского, Ю.Б. Белоусова, С.Н. Козлова (www.antibiotic.ru).
21.Щекина Е.Г. Фторхинолоны: современная концепция применения // ПРОВИЗОР, вып. №21, 2007 г.
22. Сидоренко С.В. Роль хинолонов в антибактериальной терапии // Русский медицинский журнал, 2003, т.11, №2. С.98-102.
Claims (6)
1. Фармацевтическая композиция в виде глазной мази для местного лечения воспалительных заболеваний глаз микробного генеза и бактериальных инфекций у людей или животных, включающая антибактериальное хинолоновое соединение, мазевую основу, отличающаяся тем, что в качестве антибактериального хинолонового соединения оно содержит одно из соединений ряда хинолонов, а именно ломефлоксацин, или норфлоксацин, или пефлоксацин, или левофлоксацин, или спарфлоксацин, или моксифлоксацин, или гатифлоксацин, или гемифлоксацин, или их приемлемые соли, а в качестве консерванта содержит эфиры парабенов, или их смесь, или бензалкония хлорид, или цетримид, или хлорбутанол, или хлоргексидин и мазевую основу при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Ломефлоксацин,
или норфлоксацин, или пефлоксацин,
или левофлоксацин, или спарфлоксацин,
или моксифлоксацин, или гатифлоксацин,
или гемифлоксацин, или их приемлемые соли 0,05-0,9
Консерванты (эфиры парабенов, или их смесь,
или бензалкония хлорид, или цетримид, или
хлорбутанол, или хлоргексидин) 0-0,2
Мазевая основа до 100,0
2. Фармацевтическая композиция в виде глазной мази по п.1, в которой в качестве мазевой основы используют любые фармацевтически приемлемые вещества.
3. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве антибактериального хинолонового соединения оно содержит моксифлоксацин, а в качестве консерванта содержит эфиры парабенов или их смесь при следующем соотношении компонентов, мас.%:
моксифлоксацин или его соль 0,5
эфиры парабенов или их смесь 0,2
ланолин безводный 9,93
вазелин 89,37
4. Способ получения фармацевтической композиции по п.1, характеризующийся тем, что расплавляют мазевую основу при температуре от 60 до 70°С, стерилизуют мазевую основу при 120°С в течение 2 часов, затем мазевую основу охлаждают до 35°С, передают в реактор-гомогенизатор, измельчают действующее - антибактериальное хинолоновое соединение и консервант или антибактериальное хинолоновое соединение до размера частиц не более 60 мкм, загружают последовательно в реактор-гомогенизатор измельченное хинолоновое соединение и консервант или антибактериальное хинолоновое соединение, мазь диспергируют, вакуумируют и фасуют.
5. Способ получения фармацевтической композиции по п.1, характеризующийся тем, что мазевую основу плавят при температуре от 60 до 70°С, в горячем виде фильтруют, стерилизуют при 120°С в течение 2 часов, основу охлаждают до 35°С и часть основы переносят в лабораторную маземешалку, основную часть мазевой основы переносят в реактор, добавляют в лабораторную маземешалку измельченные до размера частиц не более 60 мкм действующее - антибактериальное хинолоновое соединение и консервант или антибактериальное хинолоновое соединение, перемешивают при помощи мешалки в течение 15-30 мин при температуре 35°С, переносят концентрат в реактор, перемешивают в течение 1 часа при температуре 35°С и фасуют.
6. Фармацевтическая композиция в виде глазной мази для местного лечения воспалительных заболеваний глаз микробного генеза и бактериальных инфекций у людей или животных, включающая антибактериальное хинолоновое соединение, мазевую основу, отличающаяся тем, что в качестве антибактериального хинолонового соединения оно содержит одно из соединений ряда хинолонов, а именно ломефлоксацин, или норфлоксацин, или пефлоксацин, или левофлоксацин, или спарфлоксацин, или моксифлоксацин, или гатифлоксацин, или гемифлоксацин, или их приемлемые соли, и изготовлена без консервантов при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Ломефлоксацин,
или норфлоксацин, или пефлоксацин,
или левофлоксацин, или спарфлоксацин,
или моксифлоксацин, или гатифлоксацин,
или гемифлоксацин, или их приемлемые соли 0,05-0,9
Мазевая основа до 100,0
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2012119793/15A RU2531937C2 (ru) | 2012-05-14 | 2012-05-14 | Состав и способ получения глазной мази |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2012119793/15A RU2531937C2 (ru) | 2012-05-14 | 2012-05-14 | Состав и способ получения глазной мази |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2012119793A RU2012119793A (ru) | 2013-11-20 |
RU2531937C2 true RU2531937C2 (ru) | 2014-10-27 |
Family
ID=49555097
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2012119793/15A RU2531937C2 (ru) | 2012-05-14 | 2012-05-14 | Состав и способ получения глазной мази |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2531937C2 (ru) |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2317810C1 (ru) * | 2006-07-27 | 2008-02-27 | Открытое Акционерное Общество "Татхимфармпрепараты" | Состав и способ получения глазной мази ципрофлоксацина |
RU2322982C2 (ru) * | 2002-03-04 | 2008-04-27 | Новартис Аг | Офтальмическая композиция, содержащая аскомицин |
-
2012
- 2012-05-14 RU RU2012119793/15A patent/RU2531937C2/ru active
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2322982C2 (ru) * | 2002-03-04 | 2008-04-27 | Новартис Аг | Офтальмическая композиция, содержащая аскомицин |
RU2317810C1 (ru) * | 2006-07-27 | 2008-02-27 | Открытое Акционерное Общество "Татхимфармпрепараты" | Состав и способ получения глазной мази ципрофлоксацина |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии под ред.Л.С. СТРАЧУНСКОГО, Ю.Б.БЕЛОУСОВА, С.Н.КОЗЛОВА, Раздел:Группа хинолонов/фторхинолонов, 10.09.2002 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
RU2012119793A (ru) | 2013-11-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20170105931A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising gels and methods for fabricating thereof | |
KR20150119007A (ko) | 국소 미생물 감염의 치료방법 | |
JP7334266B2 (ja) | 眼疾患治療用の組成物および方法 | |
TWI544934B (zh) | 含有氟喹諾酮抗生素藥物之經改良藥學組成物 | |
JP2016511273A (ja) | D−グルシトール,1−デオキシ−1−(メチルアミノ)−,1−(6−アミノ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)−8−クロロ−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−7−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸塩の結晶型 | |
DE3902079A1 (de) | I.m. injektionsformen von gyrase-inhibitoren | |
US20200155450A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising gels and methods for fabricating thereof | |
RU2531937C2 (ru) | Состав и способ получения глазной мази | |
JP2001010971A (ja) | 眼感染症治療用眼軟膏剤 | |
CN101690712B (zh) | 一种西他沙星滴眼剂及其制备方法 | |
AU2016234893A1 (en) | Pharmaceutical Compositions | |
CN104645312A (zh) | 一种含有科博肽和羟考酮的复方镇痛制剂 | |
US10695351B2 (en) | Pharmaceutical formulations for the treatment of dry eye and methods for fabricating and using thereof | |
CN103735499B (zh) | 一种盐酸尤利沙星滴眼液及其制备方法 | |
US8952164B2 (en) | R-7-(3-aminomethy-4-methoxyimino-3-methyl-pyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydo-[1,8]naphthyridine-3-carboxylic acid and l-aspartic acid salt, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same for antimicrobial | |
CN103705449B (zh) | 一种尤利沙星滴眼液及其制备方法 | |
US9381201B2 (en) | Pharmaceutical composition and kit for treating bacterial infections | |
RU2595837C2 (ru) | Состав и способ получения глазных капель | |
CN101181271A (zh) | 门冬氨酸喹诺酮类抗菌药物水溶性盐及其注射剂型 | |
CN102283803A (zh) | 左旋尤利沙星注射剂及其制备方法 | |
JP2008534443A (ja) | 新規な方法 | |
CN115869254A (zh) | 一种抗生素眼用制剂及其制备方法和用途 | |
JP2024026085A (ja) | フルオロキノロン系抗生物質の眼内投与のための粘膜付着性薬物送達システム | |
CN116687845A (zh) | 一种左氧氟沙星滴眼液 | |
CN101385728A (zh) | 一种巴洛沙星或其盐的滴眼液制剂及其制备方法 |