RU2322982C2 - Офтальмическая композиция, содержащая аскомицин - Google Patents

Офтальмическая композиция, содержащая аскомицин Download PDF

Info

Publication number
RU2322982C2
RU2322982C2 RU2004129593/15A RU2004129593A RU2322982C2 RU 2322982 C2 RU2322982 C2 RU 2322982C2 RU 2004129593/15 A RU2004129593/15 A RU 2004129593/15A RU 2004129593 A RU2004129593 A RU 2004129593A RU 2322982 C2 RU2322982 C2 RU 2322982C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
composition according
blepharitis
ascomycin
composition
chloride
Prior art date
Application number
RU2004129593/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2004129593A (ru
Inventor
Магги БАБЬОЛЕ-СОНЬЕ (FR)
Магги БАБЬОЛЕ-СОНЬЕ
Жан-Клод БИЗЕК (FR)
Жан-Клод БИЗЕК
Мишелль Пикхань ВОНГ (US)
Мишелль Пикхань ВОНГ
Шауфун ЯНЬ (US)
Шауфун ЯНЬ
Original Assignee
Новартис Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27791682&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2322982(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Новартис Аг filed Critical Новартис Аг
Publication of RU2004129593A publication Critical patent/RU2004129593A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2322982C2 publication Critical patent/RU2322982C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Abstract

Настоящее изобретение относится к применению местной офтальмической композиции, включающей аскомицин и носитель. Носитель включает триглицерид жирной кислоты со средней цепью, представляет основу для мази, а также может включать воду и эмульсификатор, консервант. Изобретение обеспечивает применение композиции для приготовления лекарственного средства для лечения себорейного, аллергического и стафилоккокового блефарита. 11 з.п. ф-лы.

Description

Настоящее изобретение относится к местным офтальмическим композициям, включающим аскомицин, например, для лечения воспалительных заболеваний, таких как блефарит.
Термин "аскомицин" обозначает непосредственно аскомицин или его производное, антагонист, агонист или аналог, например соединение класса FK506.
Предпочтительные аскомицины для применения в настоящем изобретении включают FK506 или его производное, антагонист, агонист или аналог FK506, которые сохраняют основную структуру и модулируют по крайней мере одно из биологических свойств (например, иммунологические свойства) FK506, такие как описано, например, в ЕР 184162, ЕР 315978, ЕР 323042, ЕР 423714, ЕР 427680, ЕР 465426, ЕР 474126, WO 91/13889, WO 91/19495, ЕР 484936, ЕР 532088, ЕР 532089, ЕР 569337, ЕР 626385, WO 93/5059 и т.п.; 33-эпихлор-33-дезоксиаскомицин, описанный в Примере 66а в ЕР 427680 (далее упомянуто как соединение A); {[1E-(1R,3R,4R)]1R,4S,5R,6S,9R,10E,13S,15S,16R,17S,19S,20S}-9-этил-6,16,20-тригидрокси-4-[2-(4-гидрокси-3-метоксициклогексил)-1-метилвинил]-15,17-диметокси-5,11,13,19-тетраметил-3-окса-22-азотрицикло[18,6,1,0(1,22)]гептакос-10-ен-2,8,21,27-тетраон, описанный в Примерах 6d и 71 в ЕР 569337 (далее упомянуто как Соединение В) и {1R,5Z,9S,12S-[1E-(1R,3R,4R)],13R,14S,17R,18E,21S,23S,24R,25S,27R}17-этил-1,14-дигидрокси-12-[2-(4-гидрокси-3-метоксициклогексил)-1-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло[22,3,1,0(4,9)]октакоза-5,18-диен-2,3,10,16-тетраон, также известный как 5,6-дегидроаскомицин, описанный в Примере 8 в ЕР 626385 (далее упомянуто как Соединение С); имидазолилметилоксиаскомицин, раскрытый в Примере 1, и соединение формулы I в WO 97/08182 (далее упомянуто как Соединение D); 32-О-(1-гидроксиэтилиндол-5-ил)аскомицин, также известный как индолил-ASC или L-732531, описанный в Transplantation 65 (1998) 10-18, 18-26, на стр.11, Фиг.1 (далее упомянуто как Соединение Е) или (32-дезокси-32-эпиN1-тетразолил)аскомицин, также известный как АВТ 281, описанный в J. Inv. Derm. 112 (1999), 729-738, на стр.730, Фиг.1 (далее упомянуто как Соединение F).
FK 506, Соединения А, В, С, D, Е и F являются предпочтительными аскомицинами, более предпочтительными являются Соединения А, В и С, особенно Соединение А. Особенно предпочтительным является Соединение А.
Аскомицины обладают различными полезными фармакологическими действиями, например при лечении блефарита, и могут наноситься местно. Однако из-за их физико-химических свойств, например высокого молекулярного веса и липофильности, аскомицины являются проблематичными при местном введении. Кроме того, из-за чувствительности тонких тканей глаза в офтальмических композициях могут использоваться только офтальмически приемлемые компоненты.
Составы, например, в форме мази для применения на кожу, включающие аскомицины, были описаны, например, в ЕР 474126 или ЕР 1135163. Однако из-за раздражающего действия некоторых из используемых компонентов эти мази не могут применяться местно на глаза.
Заявители обнаружили, что офтальмические композиции, включающие аскомицин и носитель, включающий триглицерид жирной кислоты со средней цепью и/или изопропилмиристат, являются высокоэффективными и хорошо переносятся тканью глаз.
Предпочтительные композиции указанного компонента включают 33-эпихлор-33-дезоксиаскомицин.
Активный агент может находиться в виде суспензии, например частично в суспензии носителя. Однако предпочтительно активный агент находится в растворе, например частично растворенным в носителе.
Если активный агент находится в суспензии, он может предпочтительно использоваться в измельченной форме. Суспензия может содержать частицы аскомицина от 5, например от 10, приблизительно до 90, предпочтительно приблизительно до 25 микрон в диаметре. Частицы аскомицина могут быть получены обычным способом, например размельчением или растиранием. В случае, когда активный агент находится в различных полиморфных или псевдополиморфных формах, для суспензионных составов предпочтительно используется термодинамически устойчивая форма.
Активный агент присутствует в композициях данного изобретения, например, в количестве от 0,01 до 5 вес.%, например от 0,05 до 3 вес.%, например от 0,1 до 2 вес.%, например приблизительно от 0,2 приблизительно до 1 вес.% от общего веса композиции.
Носитель включает изопропилмиристат или триглицерид со средней цепью или их смесь.
В данном описании изопропилмиристат означает соединение, включающее не менее 90 процентов изопропилтетрадеканоата вместе с переменными количествами других изопропиловых эфиров жирных кислот.
Изопропилмиристат предпочтительно используется в количествах от 1 до 20, более предпочтительно от 1 до 15, например приблизительно от 2 приблизительно до 8 вес.% от общего веса композиции.
Триглицериды жирных кислот со средней цепью предпочтительно являются триглицеридами С6-C12 жирных кислот, например, которые являются известными и коммерчески доступными под торговой маркой Acomed®, Myritol®, Captex®, Neobee® M5F, Miglyol® 810, Miglyol® 812, Mazol®, Sefsol® 860, Sefsol® 870. Особенно предпочтительным является продукт Miglyol® 812. Такие триглицериды жирных кислот со средней цепью обычно получают из масла, экстрагированного из твердой высушенной фракции эндоспермы Cocos nucifera L. или из высушенной эндоспермы Elaeis guineensis Jaqu. Они состоят из смеси триглицеридов насыщенных жирных кислот, главным образом каприловой кислоты и каприновой кислоты, и содержат не менее 95 процентов насыщенных жирных кислот с 8 и 10 атомами углерода.
Триглицериды жирных кислот со средней цепью могут присутствовать в количестве от 1 до 80 вес.% от общего веса композиции, предпочтительно приблизительно от 10 приблизительно до 55 вес.%.
Предпочтительные композиции согласно изобретению включают композиции, которые находятся в форме мази, и композиции, которые находятся в форме эмульсии, особенно эмульсии масло-в-воде.
Композиции согласно изобретению могут поэтому включать носитель, который также включает основу для мази. Подходящие основы для мази включают, например, офтальмически приемлемые масляные и жирные основы, такие как
(а) природный воск, например белый пчелиный воск, воск карнаубы, шерстяной воск (жир шерсти), очищенный ланолин, безводный ланолин,
(б) нефтяной воск, например твердый парафин, микрокристаллический воск,
(в) углеводороды, например жидкий парафин, белый вазелин (например, белый Protopet®), желтый вазелин, или
(г) их комбинации.
Вышеупомянутые масляные и жирные основы описаны, например, в British Pharmacopoeia, Edition 2001, или в European Pharmacopoeia, Edition 3.
Основа для мази может присутствовать в количестве от 1 приблизительно до 95 вес.% от общего веса композиции, например от 40 до 95 вес.%. Предпочтительный диапазон для процентного содержания основы для мази составляет от 45 до 90 вес.% от общего веса композиции.
Композиции в виде мази согласно настоящему изобретению могут также включать некоторое количество воды, предпочтительно в количестве менее 10 вес.% от общего веса композиции.
Композиции в виде мази настоящего изобретения могут также включать офтальмически приемлемые ПАВ/эмульсификаторы.
Офтальмические композиции настоящего изобретения включают также композиции, в которых носитель также включает воду и эмульсификатор вместо основы для мази.
Предпочтительно, вода может присутствовать в этих композициях в количествах от 60 до 90 вес.%, например от 70 до 85 вес.%.
Эмульсификатором предпочтительно является этоксилированная C16-С18алкилкарбоновая кислота (CAS Registry №68989-61-7). Соответствующие эмульсификаторы являются доступными под названиями Pegoxol 7 stearate, Dion 37, Tefose 63, Tefose 70 или Stearox SP9 и т.д. и проявляют особенно хорошую толерантность глазом. Эмульсификатор используется в необходимых количествах, например от 0,5 до 10 вес.%, предпочтительно от 1 до 5 вес.%.
Эмульсификатор может сопровождаться подходящими дополнительными эмульсификаторами, например лауроилмакроголглицеридами, которые являются смесями моно-, ди- и триэфиров глицерина и лауриновой кислоты и моно- и диэфиров макроголя (полиэтиленгликоль), имеющими средний молекулярный вес, например, от 300 до 1500. Подходящие количества составляют, например, от 0,5 до 10 вес.%, предпочтительно от 1 до 5 вес.%.
Композиции настоящего изобретения могут также включать офтальмически приемлемый консервант. Подходящие консерванты включают
(а) соединение четвертичного аммония, такие как, например, хлорид бензалкония (хлорид N-бензил-N-(С8-С18-алкил)-N, N-диметиламмония), хлорид бензоксония, хлорид бензетония, цетримид (бромид гексадецилтриметиламмония), хлорид сепазония, хлорид цетилпиридиния, бромид домифена (Bradosol®) или им подобные,
(б) алкил-ртутные соли тиосалициловой кислоты, такие как, например, тиомерсал, фенилртутный нитрат, фенилртутный ацетат или фенилртутный борат,
(в) парабены, такие как, например, метилпарабен или пропилпарабен,
(г) спирты, такие как, например, хлорбутанол, бензиловый спирт или фенилэтиловый спирт,
(д) бигуанидные производные, такие как, например, хлоргексидин- или полигексаметиленбигуанид,
(е) перборат натрия,
(ж) имидазолидинилмочевину, известную и коммерчески доступную под торговой маркой Germal® II,
(з) сорбиновую кислоту,
(и) стабильные оксихлорные комплексы, такие как известные и коммерчески доступные под торговой маркой Purite®,
(к) полигликольполиаминовые конденсированные смолы, такие как известные и коммерчески доступные, например, под торговой маркой Polyquart® от Henkel KGaA,
(л) стабилизаторы перекиси водорода, полученные из источника перекиси водорода для обеспечения эффективного следового количества полученной перекиси водорода, например тетрагидрат пербората натрия и/или
(м) смесь любых компонентов от (а) до (л).
Предпочтительными консервантами являются соединения четвертичного аммония, особенно хлорид бензалкония, цетримид и фенилэтиловый спирт. Если необходимо, к офтальмической композиции добавляли достаточное количество консерванта для обеспечения защиты против вторичных загрязнений в процессе применения, вызванных бактериями и грибками, например хлорид бензалкония и/или цетримид присутствуют в количестве приблизительно 0,001-0,02% или фенилэтиловый спирт присутствует в количестве приблизительно от 0,05 до 1%.
Композиции настоящего изобретения, особенно композиции в виде эмульсии, могут также включать подходящее количество, например от 1 до 10 вес.% наполняющего агента, например подходящий глицеринмоностеарат или смесь главным образом глицеринмоностеарата с различными количествами ди- и триацилглицеринами, такими как, например, глицеринмоностеарат 40-55, например, Geleola, который является смесью от 40 до 55 вес.% моноацилглицеринов, от 30 до 45 вес.% диацилглицеринов и от 5 до 15 вес.% триацилглицеринов, полученный частичным глицеролизом растительных масел, главным образом включающий триацилглицерины пальмитиновой и/или стеариновой кислот.
Композиции настоящего изобретения могут также включать офтальмически приемлемые комплексообразующие агенты, такие как
а) динатрийэтилендиаминтетраацетат, этилендиаминтетрауксусная кислота (EDTA),
б) хелатирующие агенты, имеющие группы фосфоновой кислоты или фосфонатные группы, предпочтительно органофосфонаты, особенно аминотри (низший алкилен фосфоновые кислоты), такие как известные и коммерчески доступные от Monsanto Company, St. Louis, под торговой маркой Dequest® или им подобные,
в) циклодекстрины, например α-, β- или γ-цикло декстрин, например алкилированные, гидроксиалкилированные, карбоксиалкилированные или алкилоксикарбонилалкилированные производные, или моно- или дигликозил-α-, β- или γ-циклодекстрин, моно- или димальтозил-α-, β- или γ-циклодекстрин или панозилциклодекстрин, например, такие как известные и коммерчески доступные под торговой маркой Cavamax® или Cavasol® от Wacker Chemie или
г) смесь компонентов от а) до в).
Композиции настоящего изобретения могут также включать антиоксиданты, такие как аскорбиновую кислоту, ацетилцистеин, цистеин, гидросульфит натрия, бутилированный гидроксианизол, бутилированный гидрокситолуол или альфа-токоферола ацетат.
Композиции настоящего изобретения могут также включать офтальмически приемлемые стабилизаторы, такие тиомочевина, тиосорбит, натрия диоктилсульфосукцинат или монотиоглицерин.
Композиции настоящего изобретения могут также включать буферы, такие как ацетатный, аскорбатный, боратный, гидрокарбонатный / карбонатный, цитратный, глюконатный, лактатный, фосфатный, пропионатный и ТРИС (трометамин) буфер. Трометаминовый и боратный буферы являются предпочтительными. Количество добавляемого буфера составляет, например, количество, которое необходимо для обеспечения и поддерживания физиологически приемлемого значения рН. Диапазон рН находится обычно в диапазоне от 5 до 9, предпочтительно от 6 до 8,5 и более предпочтительно от 6,5 до 8,2.
Ясно, что, хотя эксципиенты описаны выше в их конкретной функции, любой конкретный эксципиент может иметь альтернативные или множественные функции, например циклодекстрин или смесь циклодекстринов могут использоваться, например, в качестве стабилизатора, комплексообразующего агента и/или солюбилизатора.
Информация относительно свойств, описаний и характеристик эксципиентов приведена, например, в стандартных источниках, таких как Fiedler, Н.Р.; 1996; Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete; Editio Cantor Verlag Aulendorf (Germany) и Kibbe, A.H.; 2000; Handbook of Pharmaceutical Excipients, общая публикация Pharmaceutical Press, London (UK) и American Pharmaceutical Association, Washington (US), a также инструкции производителей, содержание которых включено здесь в качестве ссылки.
Предпочтительно, композиции настоящего изобретения не содержат такие компоненты, как отдушки или красители.
Предпочтительные композиции настоящего изобретения состоят главным образом из аскомицина, триглицерида со средней цепью, основания для мази и консерванта.
Композиции настоящего изобретения являются стабильными, что показано обычными испытаниями, например, при нестандартных условиях, таких как температурный цикличный анализ при 5-30°С или 40°С, если подходит, или в течение нескольких месяцев, например от 1 до 12 месяцев при 30°С. Подходящий температурный циклический анализ может проводиться, например, следующим способом: образцы сохраняли 12 часов при 5°С и затем 12 часов предпочтительно при 30°С или 40°С, если подходит (в зависимости от температуры плавления тестируемых мазей) в течение нескольких месяцев. Типом устройства является, например, Temperature Test Cabinet CTS T-40/25.
Офтальмические композиции настоящего изобретения могут быть получены обычным способом, например, смешивая предпочтительно порошок гамма-облученного аскомицина с соответствующими эксципиентами, например, смешивая порошок гамма-облученного аскомицина со стерильным отфильтрованным триглицеридом со средней цепью, частью основ для мази, например ланолином и/или жидким парафином, и с дополнительной масляной фазой, если она присутствует, и измельчением на шарики аскомицина в жидкой среде и затем асептичным добавлением содержащей аскомицин жидкой среды к матрице, содержащей стерильный консервант и оставшуюся часть основ для мази, например белый вазелин.
Также возможно, например, растворение аскомицина в предварительно нагретом триглицериде со средней цепью и добавление льющейся основы для мази с консервантом. После этого проводят заключительную стерильную фильтрацию через фильтр 0,22 микрона.
Альтернативно, аскомицин может быть растворен, например, в нагретом белом вазелине. Смесь может быть отфильтрована через фильтр 0,2 микрона, например Durapore® мембранный фильтр, и охлаждена с последующим образованием суспензии. Суспензия может быть далее измельчена на шарики для однородного распределения аскомицина.
Композиции в виде эмульсий также могут быть получены обычным способом, например растворением предпочтительно порошка гамма-облученного аскомицина со стерильной отфильтрованной масляной фазой, особенно с триглицеридом со средней цепью, добавляя эмульсификатор и/или дополнительный эмульсификатор, и растворением указанной смеси в соответствующем количестве стерильной воды, используя обычные эмульсифицирующие устройства, например высокоскоростную мешалку или сверхзвуковой генератор и т.д.
Композиции согласно изобретению полезны для лечения воспалительных заболеваний, особенно блефарита, например хронического блефарита, например себорейного блефарита или аллергического блефарита, или стафилококкового блефарита.
В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает композицию, как определено выше, для применения для лечения воспалительных заболеваний, особенно блефарита, например хронического блефарита, например себорейного блефарита или аллергического блефарита, или стафилококкового блефарита.
В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ лечения воспалительных заболеваний, особенно блефарита, например хронического блефарита, например себорейного блефарита или аллергического блефарита, или стафилококкового блефарита, включающий местное нанесение определенной выше композиции на кожу нуждающегося в этом пациента.
В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает применение определенной выше композиции для получения лекарственного средства для местного нанесения на глаз, например на кожу века или на поверхность глаза нуждающегося в этом пациента.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает применение определенной выше композиции для получения лекарственного средства для лечения воспалительных заболеваний, особенно блефарита, например хронического блефарита, например себорейного блефарита или аллергического блефарита, или стафилококкового блефарита.
Применимость композиций согласно изобретению может быть проверена в стандартных клинических тестах, таких как изложенные ниже тесты.
Один тест на животных включает модифицированный тест Draize на трех кроликах-альбиносах, в котором показывается толерантность глазом после нанесения отдельной дозы 50 микролитров композиций настоящего изобретения на веко или глазную поверхность в течение 15 минут после применения, затем через 1, 2 и 7 дней. Толерантность была определена визуальной экспертизой, рассматривая следующие параметры: дискомфорт, который определяли миганием или частичным/полным закрытием глаза, продолжительность дискомфорта, выделения, покраснение конъюнктивы (конъюктива век и глазного яблока), хемоз конъюктивы (припухлость), степень замутненности роговой оболочки и области, включающей роговую оболочку, и патологическое влияние на радужную оболочку.
Было обнаружено, что композиции согласно изобретению являются эффективными, хорошо переносимыми и позволяют длительную обработку пациентов, например, страдающих хроническим блефаритом.
Точное количество аскомицина и вводимой композиции зависит от нескольких факторов, например желательной продолжительности лечения и скорости высвобождения аскомицина. Удовлетворительные результаты были получены на крупных млекопитающих, например человеке, с местным применением на обрабатываемое веко или на поверхность глаза в концентрации от 0,01 до 5 вес.% аскомицина один или несколько раз в день.
Следующие примеры иллюстрируют изобретение более подробно.
Пример от 1 до 5 (мази)
Состав Пр.1 Пр.2 Пр.3 Пр.4 Пр.5
Соединение А1) 0,3-0,5 0,3-0,5 0,3-0,5 0,3-0,5 0,5
Miglyol 8121) 50 50 50 50 50
Фенилэтиловый спирт1) 0,5 0,5 - - -
Хлорид бензалкония1) - - 0,010 0,015 0,010
Шерстяной жир1) - 5 - 5 5
Жидкий парафин1) - - - - -
Белый вазелин1) До 100 До 100 До 100 До 100 До 100
Тест на предохраняющую эффективность          
с консервантом USP3) USP3) EurP"A"4) EurP"A"4) EurP"A"4)
без консерванта Нет данных Нет данных Нет данных Нет данных Нет данных
Толерантность глазом Средняя Средняя Средняя Средняя Средняя
1) Количества в весовых процентах
3) Соотносятся с критериями для противомикробной эффективности согласно Фармакопее США
4) Соотносятся с критериями "А" для антимикробной эффективности согласно Европейской Фармакопее, глава 5.1.3
Пример от 6 до 9 (мази)
Состав Пр.6 Пр.7 Пр.8 Пр.9
Соединение А1) 1,0 0,2 1,0 0,5-1,0
Miglyol 8121) 10 20 - 50
Изопропил миристат - - 3,1 -
Фенилэтиловый спирт1) 0,5 - 0,5 0,5
Хлорид бензалкония1) - 0,015 0,010 -
Шерстяной жир1) - 6 - 10
Микрокристаллический воск - - 12,9 13
Жидкий парафин1) - 10 33,5 22
Белый вазелин1) До 100 До 100 До 100 До 100
Тест на предохраняющую эффективность с консервантом EurP"A"4) EurP"A"4) -- --
без консерванта нет данных нет данных    
Толерантность глазом Средняя Хорошая - -
1), 3), 4) такие же, как в примерах от 1 до 5
Пример 10 (композиции в виде эмульсии)
Композиция 0,3% Соединение А
  15,0% Триглицериды со средней цепью
  2% Лауроилмакрогологлицериды
  3% Пегоксол 7 стеарат (Tefose 63)
  3% Глицеринмоностеарат 40-55 (Geleol)
  1,25% Пропиленгликоль
  0,5% Фенилэтиловый спирт
  до 100% Вода
Вид /способ Раствор
Количества в весовых процентах
Соединение А растворяли в масляной фазе, включающей триглицериды со средней цепью. Затем добавляли водную фазу и смесь гомогенизировали на гомогенизаторе Ultra Turax при 11000 оборотах в минуту приблизительно в течение 30 секунд и затем перемешивали при 700 оборотах в минуту приблизительно в течение 15 минут.
Полученная композиция проявляет среднюю толерантность глазом, которая доказана на животной модели и отвечает требованиям, определенным в Европейской Фармакопее (Eur. Ph.) как критерий В для офтальмического состава. Эмульсия стабильна при комнатной температуре в течение по крайней мере 10 месяцев (не происходит разделение фаз).
Композиция / Пример 11 12
     
Ингредиенты в вес.%    
Соединение А 0,30 0,30
Miglyol 812 50,00 50,00
Белый вазелин 42,70 43,05
Микрокристаллический воск 6,00 6,00
Хлорид бензалкония - -
Хлорбутанол - -
Фенилэтиловый спирт 1,00 0,5
Метилпарабен - 0,1
Пропилпарабен - 0,05
Вид Белая мазь Белая мазь

Claims (12)

1. Применение офтальмической композиции, включающей аскомицин и носитель, включающий триглицерид со средней цепью для приготовления лекарственного средства для лечения блефарита.
2. Применение композиции по п.1, при котором указанный аскомицин представляет собой 33-эпихлор-33-дезоксиаскомицин.
3. Применение композиции по п.1, при котором указанный носитель также включает основу для мази.
4. Применение композиции по п.1, при котором указанный носитель включает воду и эмульсификатор.
5. Применение композиции по п.4, при котором указанный эмульсификатор представляет собой этоксилированную C16-С18алкилкарбоновую кислоту.
6. Применение композиции по п.4, при котором указанный эмульсификатор представляет собой Пегоксол 7 стеарат (Tefose 63).
7. Применение композиции по п.4 в форме эмульсии масло-в-воде.
8. Применение композиции по п.1 в форме мази.
9. Применение композиции по п.1, при которой композиция также включает консервант.
10. Применение композиции по п.9, при котором указанный консервант выбран из группы, состоящей из
(а) соединения четвертичного аммония, такого как, например, хлорид бензалкония (хлорид N-бензин-N-(C8-C18-алкил)-N, N-диметиламмония), хлорид бензоксония, хлорид бензетония, цетримид (бромид гексадецилтриметиламмония), хлорид сепазония, хлорид цетилпиридиния, бромид домифена (Bradosol®) или им подобных,
(б) алкил-ртутных солей тиосалициловой кислоты, таких как, например, тиомерсал, фенилртутный нитрат, фенилртутный ацетат или фенилртутный борат,
(в) парабенов, таких как, например, метилпарабен или пропилпарабен,
(г) спиртов, таких как, например, хлорбутанол, бензиловый спирт или фенилэтиловый спирт,
(д) бигуанидных производных, таких как, например, хлоргексидин- или полигексаметиленбигуанид, (е) пербората натрия,
(ж) имидазолидинилмочевины, известной и коммерчески доступной под торговой маркой Germal® II,
(з) сорбиновой кислоты,
(и) стабильных оксихлорных комплексов, таких как известные и коммерчески доступные под торговой маркой Purite®,
(к) полигликольполиаминовых конденсированных смол, таких как
известные и коммерчески доступные, например, под торговой маркой Polyquart® от Henkel KGaA,
(л) стабилизаторов перекиси водорода, полученных из источника перекиси водорода для обеспечения эффективного следового количества полученной перекиси водорода, например тетрагидрат пербората натрия, и/или
(м) смеси любых компонентов от (а) до (л).
11. Применение композиции по п.10, при котором указанный консервант выбран из хлорида бензоксония, пербората натрия, фенилэтилового спирта, сорбиновой кислоты, Purite® и/или их смеси.
12. Применение композиции по п.1, при котором блефарит является себорейным блефаритом, или аллергическим блефаритом, или стафилококковым блефаритом.
RU2004129593/15A 2002-03-04 2003-03-03 Офтальмическая композиция, содержащая аскомицин RU2322982C2 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US36151502P 2002-03-04 2002-03-04
US60/361,515 2002-03-04
US40927502P 2002-09-09 2002-09-09
US60/409,275 2002-09-09

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2004129593A RU2004129593A (ru) 2005-09-10
RU2322982C2 true RU2322982C2 (ru) 2008-04-27

Family

ID=27791682

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2004129593/15A RU2322982C2 (ru) 2002-03-04 2003-03-03 Офтальмическая композиция, содержащая аскомицин

Country Status (28)

Country Link
US (4) US20050220823A1 (ru)
EP (1) EP1482936B1 (ru)
JP (1) JP4740542B2 (ru)
KR (1) KR100992948B1 (ru)
CN (1) CN1297270C (ru)
AR (1) AR038628A1 (ru)
AT (1) ATE341326T1 (ru)
AU (1) AU2003218679B2 (ru)
BR (1) BR0308184A (ru)
CA (1) CA2477769C (ru)
CO (1) CO5611133A2 (ru)
DE (1) DE60308836T2 (ru)
DK (1) DK1482936T3 (ru)
EC (1) ECSP045277A (ru)
EG (1) EG24403A (ru)
ES (1) ES2274214T3 (ru)
HK (1) HK1071301A1 (ru)
IL (2) IL163657A0 (ru)
MX (1) MXPA04008571A (ru)
MY (1) MY137563A (ru)
NO (1) NO20044092L (ru)
NZ (1) NZ534690A (ru)
PE (1) PE20030828A1 (ru)
PL (1) PL210870B1 (ru)
PT (1) PT1482936E (ru)
RU (1) RU2322982C2 (ru)
TW (1) TW200305437A (ru)
WO (1) WO2003074054A1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2531937C2 (ru) * 2012-05-14 2014-10-27 Открытое Акционерное Общество "Татхимфармпрепараты" Состав и способ получения глазной мази

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2295647T3 (es) 2002-07-15 2008-04-16 Alcon, Inc. Composiciones de implante farmaceuticas lipofilas, no polimeras, para uso intraocular.
EP2319493A3 (en) * 2002-07-23 2011-07-27 Novartis AG Ophthalmic ointment composition comprising a drug, an ointment base and a solubilizing/dispersing agent
GB0307866D0 (en) * 2003-04-04 2003-05-14 Novartis Ag Pharmaceutical composition
BRPI0705564B8 (pt) * 2007-10-10 2021-05-25 Embrapa Pesquisa Agropecuaria sistema do tipo cristal líquido contínuo contendo co-solvente portador de substâncias fracamente solúveis em água, seu processo de obtenção e seus usos
EP2238878A1 (en) 2009-04-09 2010-10-13 Nestec S.A. Beverage preparation device having a closing mechanism with force demultiplying means
US8728516B2 (en) * 2009-04-30 2014-05-20 Abbvie Inc. Stabilized lipid formulation of apoptosis promoter
SI2429510T1 (sl) * 2009-05-12 2015-10-30 Galenica Ab Emulzija olja v vodi mometazona in propilen glikola
JP5779591B2 (ja) * 2009-12-22 2015-09-16 アッヴィ・インコーポレイテッド Ａｂｔ−２６３カプセル剤
KR20130041803A (ko) * 2010-04-07 2013-04-25 알러간, 인코포레이티드 안과 조성물을 위한 보존제의 조합
EP2664329A1 (de) * 2012-05-15 2013-11-20 F. Holzer GmbH Ophthalmologisches Vehikelsystem
US20160074321A1 (en) * 2013-03-27 2016-03-17 Comprehensive Drug Enterprises, Ltd. Ophthalmic composition, method for preparing the same, and use of the same
WO2015080249A1 (ja) * 2013-11-29 2015-06-04 ロート製薬株式会社 眼科用又は耳鼻科用水性組成物
US20200237859A1 (en) 2019-01-25 2020-07-30 Newport Research, Inc. Aqueous suspensions of cyclosporin
US11324800B2 (en) 2015-01-15 2022-05-10 Wellspring Ophthalmics, Inc. Aqueous suspensions of cyclosporin
US10606760B2 (en) * 2017-08-23 2020-03-31 Samsung Electronics Co., Ltd. Nonvolatile memory devices and methods of controlling the same
EP3741367A1 (en) 2019-05-21 2020-11-25 Premark Pharma GmbH Treatment of ocular disease

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK0406791T3 (da) * 1989-07-05 1995-03-27 Fujisawa Pharmaceutical Co Vandigt flydende præparat til ekstern anvendelse
ATE150304T1 (de) * 1990-09-04 1997-04-15 Fujisawa Pharmaceutical Co Tricyclische verbindungen enthaltende salben
PH31204A (en) * 1990-11-02 1998-05-05 Fujisawa Pharmaceutical Co Pharmaceutical composition.
IE65341B1 (en) * 1990-11-08 1995-10-18 Fujisawa Pharmaceutical Co Suspensions containing tricyclic compounds
CA2142103C (en) * 1992-08-28 2003-07-08 Haim Aviv Submicron emulsions as ocular drug delivery vehicles
JPH06345646A (ja) * 1993-06-08 1994-12-20 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd ローション剤
EP0664705B1 (en) * 1993-08-18 2000-10-04 Alcon Laboratories, Inc. Compositions of ergoline derivatives for the treatment of glaucoma
EP0785780A1 (en) * 1994-10-10 1997-07-30 Novartis AG Ophthalmic and aural compositions containing diclofenac potassium
AU714254B2 (en) * 1994-10-26 1999-12-23 Novartis Ag Pharmaceutical compositions
FR2732598B1 (fr) * 1995-04-10 1997-05-09 Oreal Utilisation de sel de metaux alcalino-terreux pour le traitement des prurits et des dysesthesies oculaires ou palpebraux
FR2755852B1 (fr) * 1996-11-15 1998-12-24 Oreal Utilisation d'un alkylether de glycerol dans une composition cosmetique et/ou dermatologique comme actif pour le traitement de la seborrhee et de l'acne
JP3732525B2 (ja) * 1998-04-27 2006-01-05 アステラス製薬株式会社 医薬組成物
GB9826656D0 (en) * 1998-12-03 1999-01-27 Novartis Ag Organic compounds
NZ515339A (en) * 1999-04-30 2004-02-27 R Tech Ueno Ltd Use of macrolide compounds for the treatment of dry eye

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
HUBER G. et al. Development of verteporfin therapy: a collaboration between pharmaceutical companies, devise manufacturers and clinical investigators. Semin Ophthalmol. 2001; Dec; 16 (4): 213-7. PMID: 15513443 (реферат), [он-лайн] [18.12.2006.] найдено из БД PubMed. *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2531937C2 (ru) * 2012-05-14 2014-10-27 Открытое Акционерное Общество "Татхимфармпрепараты" Состав и способ получения глазной мази

Also Published As

Publication number Publication date
DK1482936T3 (da) 2007-01-08
AU2003218679B2 (en) 2007-04-05
TW200305437A (en) 2003-11-01
CN1638769A (zh) 2005-07-13
DE60308836T2 (de) 2007-04-26
ECSP045277A (es) 2004-10-26
ATE341326T1 (de) 2006-10-15
PT1482936E (pt) 2007-01-31
IL163657A (en) 2009-11-18
EP1482936A1 (en) 2004-12-08
KR100992948B1 (ko) 2010-11-08
JP4740542B2 (ja) 2011-08-03
IL163657A0 (en) 2005-12-18
EP1482936B1 (en) 2006-10-04
CA2477769A1 (en) 2003-09-12
PE20030828A1 (es) 2003-11-04
AU2003218679A1 (en) 2003-09-16
CA2477769C (en) 2011-01-18
MXPA04008571A (es) 2004-12-06
CO5611133A2 (es) 2006-02-28
PL210870B1 (pl) 2012-03-30
NO20044092L (no) 2004-09-27
ES2274214T3 (es) 2007-05-16
RU2004129593A (ru) 2005-09-10
US20120015971A1 (en) 2012-01-19
DE60308836D1 (de) 2006-11-16
US20100113501A1 (en) 2010-05-06
JP2005529851A (ja) 2005-10-06
US20110152307A1 (en) 2011-06-23
AR038628A1 (es) 2005-01-19
NZ534690A (en) 2007-06-29
HK1071301A1 (en) 2005-07-15
EG24403A (en) 2009-04-29
BR0308184A (pt) 2005-01-11
KR20040094718A (ko) 2004-11-10
WO2003074054A1 (en) 2003-09-12
US20050220823A1 (en) 2005-10-06
CN1297270C (zh) 2007-01-31
PL370917A1 (en) 2005-06-13
MY137563A (en) 2009-02-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20110152307A1 (en) Ophthalmic composition comprising ascomycin
US20110071186A1 (en) Organic compounds
BR112013023458B1 (pt) composição oftálmica, e, método para fabricar a composição oftálmica
AU2002331172A1 (en) Ophthalmic composition comprising an ascomycin
US20140005171A1 (en) Ophthalmic Ointment Composition Comprising a Drug, an Ointment Base and a Solubilizing/Dispersing Agent
US4459309A (en) Compositions and methods of lowering intraocular pressure in the hypertensive mammalian eye
ZA200406492B (en) Ophthalmic composition comrpising ascomycin

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20130304