PL210870B1 - Zastosowanie kompozycji oftalmicznej zawierającej askomycynę w leczeniu zapalenia powiek - Google Patents

Zastosowanie kompozycji oftalmicznej zawierającej askomycynę w leczeniu zapalenia powiek

Info

Publication number
PL210870B1
PL210870B1 PL370917A PL37091703A PL210870B1 PL 210870 B1 PL210870 B1 PL 210870B1 PL 370917 A PL370917 A PL 370917A PL 37091703 A PL37091703 A PL 37091703A PL 210870 B1 PL210870 B1 PL 210870B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
use according
chloride
blepharitis
ascomycin
composition
Prior art date
Application number
PL370917A
Other languages
English (en)
Other versions
PL370917A1 (pl
Inventor
Saunier Maggy Babiole
Jean-Claude Bizec
Michelle Pik-Han Wong
Shau-Fong Yen
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27791682&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL210870(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of PL370917A1 publication Critical patent/PL370917A1/pl
Publication of PL210870B1 publication Critical patent/PL210870B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Description

Wynalazek dotyczy zastosowania kompozycji oftalmicznej zawierającej askomycynę do wytwarzania leku do leczenia zapalenia powiek.
Askomycyny wykazują wiele użytecznych działań farmakologicznych, na przykład w leczeniu zapalenia powiek i mogą być podawane miejscowo. Jednakże między innymi ze względu na ich właściwości fizykochemiczne, na przykład dużą masę cząsteczkową i lipofilowość, askomycyny stwarzają problemy w podawaniu miejscowym. Ponadto z powodu wrażliwości delikatnej tkanki oka, do kompozycji oftalmicznych mogą być stosowane tylko składniki dopuszczalne oftalmicznie.
Preparaty, na przykład w postaci maści do stosowania na skórę, zawierające askomycynę, opisano na przykład w publikacjach EP 474126 lub EP 1135163. Jednakże z powodu możliwości wywoływania podrażnień przez niektóre składniki, maści te nie mogą być stosowane do oka miejscowo.
W opisie EP 1074255 ujawniono kompozycję oftalmiczną zawierając ą kombinację askomycyny z mirystynianem izopropylu. Z kolei w opisie WO 96/13249 ujawniono kompozycje zawierają ce m.in. askomycynę i średniołańcuchowe triglicerydy takie, jak triglicerydy kwasów kaprylowego i kaprynowego.
Obecnie zgłaszający stwierdzili, że kompozycje oftalmiczne zawierające askomycynę i nośnik obejmujący średniołańcuchowe triglicerydy, tj. triglicerydy kwasów tłuszczowych C6-C12 są wysoko skuteczne i dobrze tolerowane przez tkankę oka.
W zwią zku z tym przedmiotem niniejszego wynalazku jest zastosowanie kompozycji oftalmicznej zawierającej askomycynę i nośnik zawierający trigliceryd kwasu tłuszczowego C6-C12 do wytwarzania leku do leczenia zapalenia powiek. W jednym z korzystnych wariantów zastosowania według wynalazku askomycyną jest 33-epi-chloro-33-dezoksyaskomycyna. W innym korzystnym wariancie zastosowania według wynalazku nośnik zawiera podłoże maściowe. W jeszcze innym korzystnym wariancie zastosowania według wynalazku nośnik zawiera wodę i emulgator. W szczególnie korzystnym przypadku emulgatorem jest oksyetylenowany kwas C16-C18-alkilokarboksylowy. W innym korzystnym przypadku emulgatorem jest stearynian Pegoxol 7 (Tefose 63). W jeszcze innym korzystnym przypadku kompozycja ma postać emulsji typu olej-w-wodzie. W kolejnym korzystnym przypadku kompozycja ma postać maści. W dalszym korzystnym wariancie zastosowania według wynalazku kompozycja zawiera ponadto środek konserwujący. W szczególnie korzystnym przypadku środek konserwujący jest wybrany z grupy złożonej z:
a. czwartorzędowego związku amoniowego takiego, jak na przykład chlorek benzalkonium (chlorek N-benzylo-N-(C8-C18-alkilo)-N,N-dimetyloamoniowy), chlorek benzoksonium, chlorek benzetonium, cetrimid (bromek heksadecylo-trimetyloamoniowy), chlorek sepazonium, chlorek cetylopirydyniowy, bromek domifenu lub podobne,
b. soli alkilo-rtęciowych kwasu tiosalicylowego, takich jak na przykład tiomersal, azotan fenylortęciowy, octan fenylortęciowy lub boran fenylortęciowy,
c. parabenów, takich jak na przykład metyloparaben lub propyloparaben,
d. alkoholi, takich jak na przykład chlorobutanol, alkohol benzylowy lub alkohol fenyloetylowy,
e. pochodnych biguanidu, takich jak na przykład chloroheksydyna lub poliheksametylenobiguanid,
f. nadboranu sodu,
g. imidazolidynylomocznika,
h. kwasu sorbinowego,
i. stabilizowanego kompleksu tlenochlorowego, takiego jak znany i dostępny w sprzedaży pod nazwą handlową Purite®,
j. żywicy kondensacyjnej poliglikolo-poliaminowej, takiej jak znane i dostępne w sprzedaży na przykład pod nazwą handlową Polyquart® firmy Henkel KgaA,
k. stabilizowanego nadtlenku wodoru wytworzonego ze źródła nadtlenku wodoru zapewniającego skuteczną śladową ilość powstałego nadtlenku wodoru, na przykład tetrahydrat nadboranu sodu, i/lub
I. mieszaniny dowolnych składników (a) do (k).
W następnym korzystnym wariancie zastosowania według wynalazku środek konserwujący jest wybrany spośród chlorku benzoksonium, nadboranu sodu, alkoholu fenyloetylowego, kwasu sorbinowego, Purite® i/lub ich mieszanin. W dalszym korzystnym wariancie zastosowania według wynalazku zapaleniem powiek jest łojotokowe zapalenie powiek, alergiczne zapalenie powiek lub gronkowcowe zapalenie powiek.
PL 210 870 B1
Pod pojęciem „askomycyna” w niniejszym opisie rozumie się askomycynę jako taką lub jej pochodną, jej antagonistę, agonistę lub analog, na przykład związek z klasy FK 506.
Korzystne askomycyny stosowane wynalazku według niniejszego zgłoszenia obejmują FK506 lub pochodną, antagonistę, agonistę lub analog FK506, które zachowują podstawową strukturę FK506 i modulują przynajmniej jedn ą spośród własności biologicznych (na przykład własności immunologiczne), jak opisano na przykład w publikacjach EP 184162, EP 315978, EP 323042, EP 423714, EP 427680, EP 465426, EP 474126, WO 91/13889, WO 91/19495, EP 484936, EP 532088, EP 532089, EP 569337, EP 626385, WO 91/5059 i podobnych; 33-epi-chloro-33-dezoksyaskomycynę (w dalszym ciągu niniejszego opisu nazywana Związkiem A) ujawniono w przykładzie 66a w publikacji EP 427680; związek {[1E-(1R,3R,4R)]1R,4S,5R,6S,9R,10E,13S,15S,16R,17S,19S,20S}-9-etylo-6,16,-20-trihydroksy-4-[2-(4-hydroksy-3-metoksy-cykloheksylo)-1-metylowinylo]-15,17-dimetoksy-5,11,13,19-tetrametylo-3-oks-22-aza-tricyklo[18.6.1.0(1,22)]heptakoz-10-eno-2,8,21,27-tetraon (w dalszym ciągu niniejszego opisu nazywany Związkiem B) ujawniono w przykładzie 6d i 71 w publikacji EP 569337; a związek {1R,5Z,9S,12S-[1E(1R,3R,4R)]13R,14S,17R,18E,21S,23S,24R,25S,27R}17-etylo-1,14-dihydroksy-12-[2-(4-hydroksy-3-metoksy-cykloheksylo)-1-metylowinylo]-23,25-dimetoksy-13,19,21,27-tetrametylo-11,28-dioks-4-aza-tricyklo[22.3.1.0(4,9)]oktakozo-5,18-dieno-2,3,10,16-tetraon, znany także jako 5,6-dehydroaskomycyna (w dalszym ciągu niniejszego opisu nazywany Związkiem C), ujawniono w przykł adzie 8 w publikacji EP 626385; imidazolilometyloksyaskomycyna (w dalszym ci ą gu niniejszego opisu nazywany Związkiem D), ujawniono w przykładzie 1 jako związek o wzorze I w publikacji WO 97/08182; 32-O-(1-hydroksyetyloindol-5-ilo)askomycyna, znany także jako indolilo-ASC lub L-732 531 (w dalszym ciągu niniejszego opisu nazywany Związkiem E) ujawniono w publikacji Transplantation 65 (1998) 10-18, 18-26, strona 11, Figura 1; lub związek (32-deoksy-32-epi-N1-tetrazolilo)askomycyna, znany także jako ABT-281 (w dalszym ciągu niniejszego opisu nazywany Związkiem F) ujawniono w J. Inv. Derm. 12 (1999), 729-738, strona 730, Figura 1.
Korzystne askomycyny stanowią FK 506, Związki A, B, C, D, E i F, bardziej korzystne są Związki A, B i C, zwłaszcza Związek A. Szczególnie korzystny jest Związek A.
Składnik czynny może być w zawiesinie, na przykład częściowo w zawiesinie w nośniku. Korzystnie składnik czynny jest jednak rozpuszczony, na przykład częściowo rozpuszczony, w nośniku.
Jeśli składnik czynny występuje w zawiesinie, korzystnie może być stosowany w postaci mikronizowanej. Zawiesina może zawierać cząstki askomycyny o średnicy od 5, na przykład od 10, do około 90, korzystnie do około 25 mikrometrów. Cząstki askomycyny można wytwarzać typowymi sposobami, na przykład przez rozdrabnianie lub mielenie. W przypadku, gdy składnik czynny występuje w róż nych odmianach polimorficznych lub pseudopolimorficznych, korzystna do stosowania w postaci typu zawiesiny jest forma stabilna termodynamicznie.
Składnik czynny występuje w kompozycjach według wynalazku na przykład w ilości od 0,01 do 5% wagowych, na przykład od 0,05 do 3% wagowych, na przykład od 0,1 do 2% wagowych, na przykład od około 0,2 do około 1% wagowych w przeliczeniu na całkowitą masę kompozycji.
Nośnik zawiera trigliceryd kwasu tłuszczowego C6-C12 lub jego mieszaninę z mirystynianem izopropylu.
Do celów obecnego zgłoszenia określenie „mirystynian izopropylu” oznacza związek zawierający nie mniej niż 90% tetradekanianu izopropylu z różną ilością innych izopropylowych estrów kwasów tłuszczowych.
Mirystynian izopropylu korzystnie stosuje się w ilości od 1 do 20%, bardziej korzystnie od 1 do 15%, na przykład od około 2 do około 8% wagowych w przeliczeniu na całkowitą masę kompozycji.
Triglicerydy średniołańcuchowe czyli triglicerydy kwasów C6-C12 tłuszczowych stosowane według wynalazku obejmują na przykład znane i dostępne w sprzedaży pod handlowymi nazwami Acomed®, Myritol®, Captex®, Neobee® M5F, Miglyol®810, Miglyol®812, Mazol®, Sefsol® 860, Sefsol® 870. Szczególnie korzystny jest produkt Miglyol®812. Takie triglicerydy kwasów C6-C12 tłuszczowych zwykle otrzymuje się z oleju ekstrahowanego z twardej, wysuszonej frakcji bielma Cocos nucifera L lub z wysuszonego bielma Elaeis guineensis Jaqu. Skł adają się z mieszaniny triglicerydów nasyconych kwasów tłuszczowych C6-C12, głównie kaprylowego i kaprynowego i zawierają nie mniej niż 95% nasyconych kwasów tłuszczowych z 8 i 10 atomami węgla.
Triglicerydy kwasów tłuszczowych C6-C12 mogą występować w ilości od 1 do 80% wagowych w przeliczeniu na całkowitą masę kompozycji, korzystnie w ilości około 10 do około 55% wagowych.
Kompozycje otrzymane zgodnie z wynalazkiem mogą zatem zawierać nośnik, który zawiera ponadto podłoże maściowe. Odpowiednie podłoża maściowe obejmują, na przykład, oftalmicznie dopuszczalny olej i podłoża tłuszczowe, takie jak:
PL 210 870 B1 (a) naturalny wosk, na przykład biały wosk pszczeli, wosk karnauba, wosk z wełny owczej (tłuszczopot), oczyszczoną lanolinę, lanolinę bezwodną, (b) wosk z ropy naftowej, na przykład parafinę stałą, wosk mikrokrystaliczny, (c) węglowodory, na przykład parafinę ciekłą, wazelinę białą (na przykład białą Protopet®), wazelinę żółtą, lub (d) ich mieszaniny.
Wymienione powyżej oleje i podłoża tłuszczowe opisano, na przykład, w British Pharmacopoeia, Edycja 2001, lub European Pharmacopoeia, edycja trzecia.
Podłoża maściowe mogą występować w ilości od 1 do około 95% wagowych w przeliczeniu na całkowitą masę kompozycji, na przykład 40 do 95% wagowych. Korzystnie zakres procentowy podłoża maściowego wynosi 45 do 90% wagowych w przeliczeniu na całkowitą masę kompozycji.
Kompozycje w postaci maści stosowane według wynalazku mogą dodatkowo zawierać pewną ilość wody, korzystnie mniej niż 10% wagowych w przeliczeniu na całkowitą masę kompozycji.
Kompozycje typu maści stosowane według wynalazku mogą dodatkowo zawierać oftalmicznie dopuszczalne środki powierzchniowo czynne/środki emulgujące.
Kompozycje oftalmiczne stosowane według wynalazku obejmują także kompozycje, w których nośnik zawiera wodę i środek emulgujący zamiast podłoża maściowego.
Woda korzystnie może występować w tych kompozycjach w ilości od 60 do 90% wagowych, na przykład 70 do 85% wagowych.
Środek emulgujący korzystnie stanowi oksyetylenowany kwas C16-C18 aklilokarboksylowy (CAS nr 68989-61-7). Odpowiednie środki emulgujące dostępne są pod nazwami handlowymi jak stearynian Pegoxol 7, Dion 37, Tefose 63, Tefose 70 lub Stearox SP9 itp. i wykazują szczególnie dobrą tolerancję oczną. Środki emulgujące stosuje się w pożądanej ilości, na przykład od 0,5 do 10% wagowych, korzystnie 1 do 5% wagowych.
Środek emulgujący może być stosowany łącznie z ko-emulgatorami, na przykład z estrami kwasu laurynowego poli(glikoli etylenowych) i glicerolu (Lauroyl Macrogolglycerides), które stanowią mieszaninę mono- di- i triestrów glicerolu i kwasu laurynowego oraz mono- i diestrów makrogoli poli(glikoli etylenowych) posiadającymi średnią masę cząsteczkową na przykład pomiędzy 300 i 1500. Odpowiedni zakres zawartości wynosi na przykład od 0,5 do 10% wagowych, korzystnie 1 do 5% wagowych.
Korzystnymi środkami konserwującymi są czwartorzędowe związki amoniowe, zwłaszcza chlorek benzalkonium, cetrimid i alkohol fenyloetylowy. W razie potrzeby dla zapewnienia ochrony przed wtórnym zanieczyszczeniem podczas stosowania wywołanym przez bakterie i grzyby, do kompozycji oftalmicznej dodawane są wystarczające ilości środków konserwujących, na przykład chlorek benzalkonium i/lub cetrimid w ilości od około 0,001-0,02%, lub alkohol fenyloetylowy w ilości od około 0,05 do 1%.
Kompozycje stosowane według wynalazku, zwłaszcza kompozycje typu emulsji, mogą również zawierać odpowiednie ilości, na przykład 1 do 10% wagowych, środków zagęszczających, na przykład odpowiedni monostearynian glicerolu lub mieszaninę głównie monostearynianu glicerolu z różną ilością di- i triacylogliceroli, jak na przykład monostaerynian glicerolu 40-55, na przykład Geleol®, stanowiący mieszaninę 40 do 55% wagowych monoacylogliceroli, 30 do 45% wagowych diacylogliceroli oraz 5 do 15% wagowych triacylogliceroli otrzymywanych przez częściową glicerolizę olejów roślinnych zawierających głównie triacyloglicerole kwasu palmitynowego i/lub stearynowego.
Kompozycje stosowane według wynalazku dodatkowo mogą zawierać oftalmicznie dopuszczalne środki kompleksujące, takie, jak:
a) etylenodiaminotetraoctan disodowy, kwas etylenodiaminotetraoctowy (EDTA),
b) czynniki chelatujące posiadające grupy fosfoniowe i fosforanowe, korzystnie organofosfoniany, zwłaszcza kwasy amino-tri(niższe alkilenofosfoniowe), takie jak znane i dostępne w sprzedaży z Monstanto Company, St. Louis, pod handlową nazwą Dequest®, lub inne,
c) cyklodekstryny, na przykład α-, β- lub γ-cyklodekstryny, na przykład alkilowane, hydroksyalkilowane, karboksyalkilowane lub alkoksykarbonylo-alkilowane pochodne, lub mono- lub diglikozylo- α-, β- lub γ-cyklodekstryna, mono- lub dimaltozylo- α-, β- lub γ-cyklodekstryna lub panozylo-cyklodekstryna, na przykład takie jak znane i dostępne w sprzedaży pod nazwą handlową Cavamax® lub Cavasol® z Wacker Chemie, lub
d) mieszaninę składników a) do c).
PL 210 870 B1
Kompozycje stosowane według wynalazku dodatkowo mogą zawierać przeciwutleniacze takie, jak kwas askorbinowy, acetylocysteina, cysteina, wodorosiarczyn sodowy, butylowany hydroksyanizol, butylowany hydroksytoluen lub octan alfa-tokoferolu.
Kompozycje stosowane według wynalazku dodatkowo mogą zawierać oftalmicznie dopuszczalne substancje stabilizujące, jak tiomocznik, tiosorbitol, dioktylosulfobursztynian sodu lub monotioglicerol.
Kompozycje według wynalazku dodatkowo mogą zawierać roztwory buforowe, takie jak octan, askorbinian, boran, wodorowęglan/węglan, cytrynian, glukonian, mleczan, fosforan, propionian i TRIS (trometaminę). Korzystne są bufory trometaminowe i boranowe. Dodawana jest taka ilość roztworu buforowego, która jest konieczna do nadania i utrzymania fizjologicznie dopuszczalnego zakresu pH. Zakres pH jest zwykle w granicach od 5 do 9, korzystnie od 6 do 8,5 i bardziej korzystnie od 6,5 do 8,2.
Należy uznać, że jakkolwiek środki pomocnicze zostały opisane powyżej, to w odniesieniu do konkretnej funkcji dowolny środek pomocniczy może być zastosowany alternatywnie lub jako pełniący wiele funkcji, na przykład cyklodekstryna lub mieszanina cyklodekstryn może działać jako środek stabilizujący, czynnik kompleksujący i/lub rozcieńczalnik.
Informacje na temat własności, wymagań technicznych i charakterystyk środków pomocniczych podano na przykład w publikacjach takich jak Fiedler, H.P.; 1996; Lexikon der Hilfsstoffe far Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete; Wyd. Cantor Verlag Aulendorf (Niemcy), i Kibbe, A.H.; 2000; Handbook of Pharamaceutical Excipients, wspólna publikacja Pharmaceutical Press, London (Wlk. Brytania) i American Pharmaceutical Association, Washington (USA), jak również ulotkach producentów, treść których włączono do niniejszego zgłoszenia jako odniesienia.
Korzystnie kompozycje według wynalazku nie zawierają substancji zapachowych i koloryzujących.
Korzystnie kompozycje według wynalazku zasadniczo składają się z askomycyny, triglicerydu kwasu tłuszczowego C6-C12, podłoża maściowego i środków konserwujących.
Jak wykazano w typowo stosowanych badaniach kompozycje stosowane według wynalazku są stabilne, na przykład w warunkach przyspieszonego starzenia, takich jak test cyklicznych zmian temperatury 5°C do 30°C lub 40°C (jeśli zachodzi potrzeba), lub kilkumiesięcznych badaniach, na przykład od 1 do 12 miesięcy w temperaturze 30°C. Odpowiedni test cyklicznych zmian temperatury można przeprowadzić na przykład w następujący sposób: próbki utrzymuje się przez 12 godzin w temperaturze 5°C, a następnie przez 12 godzin w temperaturze 30°C lub w temperaturze 40°C, jeśli zachodzi potrzeba (w zależności od temperatury topnienia badanych maści) przez kilka miesięcy. Stosuje się urządzenie typu, na przykład, kabiny temperaturowej Temperature Test Cabinet CTS T-40/25.
Kompozycje oftalmiczne stosowane według wynalazku można wytwarzać tradycyjnymi sposobami, na przykład korzystnie przez mieszanie naświetlonej promieniami gamma sproszkowanej askomycyny z odpowiednimi środkami pomocniczymi, na przykład mieszanie naświetlonej promieniami gamma sproszkowanej askomycyny z wyjałowionym przefiltrowanym triglicerydem kwasu tłuszczowego C6-C12, częścią podłoża maściowego, na przykład wosku z wełny owczej i/lub ciekłej parafiny, i dodatkowej fazy olejowej, jeśli występuje, umieszczenie w młynie kulowym askomycyny w ciekłym medium i dodanie w warunkach aseptycznych askomycyny zawierającej ciekłe medium do matrycy zawierającej wyjałowiony środek konserwujący i pozostałą część podłoża maściowego, na przykład białą wazelinę.
Możliwe jest również, na przykład, rozpuszczenie askomycyny w podgrzanym triglicerydzie kwasu tłuszczowego C6-C12 oraz dodanie stopionego podłoża maściowego ze środkami konserwującymi. Następnie dokonuje się końcowej filtracji w sterylnych warunkach przez filtr 0,22 μm.
Alternatywnie, askomycynę można rozpuścić na przykład w ogrzanej białej wazelinie. Mieszaninę można przefiltrować przez filtr 0,2 μm, na przykład filtr membranowy Durapore®, pozostawić do ochłodzenia, a następnie utworzyć zawiesinę. Zawiesinę można dodatkowo poddać mieleniu w młynie kulowym w celu uzyskania jednorodnego rozproszenia askomycyny.
Kompozycje typu emulsji można także wytwarzać typowymi sposobami, na przykład korzystnie rozpuszczając naświetloną promieniami gamma sproszkowaną askomycynę w jałowej, przefiltrowanej fazie olejowej, zwłaszcza triglicerydzie kwasu tłuszczowego C6-C12, dodając środka emulgującego i/lub ko-emulgatora i dyspergując tę mieszaninę w odpowiedniej ilości jałowej wody przy użyciu typowych urządzeń dyspergujących, na przykład mieszadła o wysokiej prędkości lub generatora ultradźwięków, itp.
Jak wspomniano powyżej kompozycje otrzymywane według wynalazku są użyteczne w leczeniu zapalenia powiek, na przykład przewlekłego zapalenia powiek, a w szczególności - łojotokowego, alergicznego lub gronkowcowego zapalenia powiek. Lek otrzymany zgodnie z wynalazkiem może być
PL 210 870 B1 przeznaczony do podawania miejscowo do oka, na przykład na skórę powiek lub na powierzchnię gałki ocznej pacjenta.
Użyteczność kompozycji otrzymanej zgodnie z wynalazkiem obserwowano w standardowych próbach klinicznych, jak przedstawiono poniżej.
Jedna próba na zwierzętach składała się ze zmodyfikowanej próby Draze'a na trzech królikach albinos, w której tolerancję oczną badano po pojedynczym zakropieniu 50 μΐ kompozycji przygotowanej zgodnie z wynalazkiem na powiekę lub powierzchnię oczną po 15 minutach od aplikacji, a następnie po 1, 2 i 7 dniach. Badanie tolerancji oparto na ocenie wizualnej, biorąc pod uwagę następujące parametry: dyskomfort oceniony na podstawie mrugania oczami lub częściowego/całkowitego zamknięcia oka, czas trwania dyskomfortu, wydzielina, zaczerwienienie spojówek (powiekowych i opuszkowych), obrzęk spojówek (obrzmienie), stopień zmętnienia rogówek i powierzchni rogówkowych oraz patologiczne oddziaływanie na tęczówkę.
Kompozycje otrzymane zgodnie z wynalazkiem okazały się skuteczne, dobrze tolerowane i nadające się do długotrwałego leczenia pacjentów, na przykład tych cierpiących na przewlekłe zapalenie powiek.
Dokładna ilość askomycyny i kompozycji przeznaczonej do podawania zależy od kilku czynników, na przykład pożądanego czasu trwania leczenia i szybkości uwalniania askomycyny. Zadowalające wyniki otrzymuje się przy stosowaniu leku u większych ssaków, na przykład u ludzi, przy miejscowym podawaniu na leczoną powiekę lub powierzchnię oczną w stężeniu od 0,01 do 5% wagowych askomycyny jeden lub kilka razy dziennie.
Następujące przykłady ilustrują wynalazek bardziej szczegółowo.
P r z y k ł a d 1 do 5 (maści)
Preparat Przykł. 1 Przykł. 2 Przykł. 3 Przykł. 4 Przykł. 5
Związek A 1) 0,3-0,5 0,3-0,5 0,3-0,5 0,3-0,5 0,5
Miglyol 812 1) 50 50 50 50 50
Alkohol fenyloetylowy 1) 0,5 0,5 - - -
Chlorek benzalkonium 1) - - 0,010 0,015 0,010
Wosk z wełny owczej 1) - 5 - 5 5
Parafina ciekła 1) - - - - -
Wazelina biała 1) do 100 do 100 do 100 do 100 do 100
Badanie skuteczności środka konserwującego Ze środkiem konserwującym Bez środka konserwującego USP 3) nieudane USP 3) nieudane EurP „A” 4) nieudane EurP „A” 4) nieudane EurP „A” 4) nieudane
Tolerancja oczna średnia średnia średnia średnia średnia
1) ilości w procentach wagowych 3) zgodnie z kryterium skuteczności przeciwbakteryjnej wg US Pharmacopeia 4) zgodnie z kryterium „A” skuteczności przeciwbakteryjnej wg European Pharmacopeia, rozdział 5.1.3
P r z y k ł a d 6 do 9 (maści)
Preparat Przykł. 6 Przykł. 7 Przykł. 8 Przykł. 9
1 2 3 4 5
Związek A 1) 1,0 0,2 1,0 0,5-1,0
Miglyol 812 1) 10 20 - -
Myrystynian izopropylowy - - 3,1 -
Alkohol fenyloetylowy 1) 0,5 - 0,5 0,5
PL 210 870 B1
cd. prz /kładów 6 do 9
1 2 3 4 5
Chlorek benzalkonium 1) - 0,015 0,010 -
Wosk z wełny owczej 1) - 6 - 10
Wosk mikrokrystaliczny - - 12,9 13
Parafina ciekła 1) - 10 33,5 22
Wazelina biała 1) do 100 do 100 do 100 do 100
Badanie skuteczności środka konserwującego Ze środkiem konserwującym EurP „A” 4) EurP „A” 4)
Bez środka konserwującego nieudane nieudane - -
Tolerancja oczna średnia dobra - -
1) 3) 4) jak w przykł. od 1 do 5
P r z y k ł a d 10 (kompozycja typu emulsji)
Kompozycja 0,3% Związek A 15,0% średniołańcuchowe triglicerydy 2% Lauryol Macrogolglycerides 3% Pegoxol 7 stearynian (Tefose 63) 3% monostearynian glicerolu 40-55 (Geleol) 1,25% glikol propylenowy 0,5% alkohol fenyloetylowy do 100% woda
Wygląd/proces Roztwór
Ilości wyrażono w procentach wagowych
Związek A rozpuszcza się w fazie olejowej zawierającej średniołańcuchowe triglicerydy. Następnie dodaje się fazę wodną i mieszaninę poddaje się homogenizacji za pomocą homogenizatora Ultra Turax przy szybkości 11000 obr/min przez 30 sekund i ostatecznie miesza z szybkością 700 obr./min przez 15 minut.
Powstała kompozycja wykazuje średnią tolerancje oczną, jak wykazano na modelu zwierzęcym i odpowiada wymaganiom, jak zdefiniowano w European Pharmacopeia (Eur.Ph), kryterium B, dla kompozycji oftalmicznych. Emulsja jest stabilna w temperaturze pokojowej przez przynajmniej 10 miesięcy (nie występuje rozdział faz).
Kompozycja / Przykład 11 12
1 2 3
Składniki w % wag. Związek A 0,30 0,30
Miglyol 812 50,00 50,00
Wazelina biała 42,70 43,05
Wosk mikrokrystaliczny 6,00 6,00
Chlorek benzalkonium - -
Chlorobutanol - -
PL 210 870 B1 cd. tabeli
1 2 3
Alkohol fenyloetylowy 1,00 0,5
Metyloparaben - 0,1
Propyloparaben - 0,005
Wygląd biała maść biała maść
Zastrzeżenia patentowe

Claims (12)

1. Zastosowanie kompozycji oftalmicznej zawierającej askomycynę i nośnik zawierający trigliceryd kwasu tłuszczowego C6-C12 do wytwarzania leku do leczenia zapalenia powiek.
2. Zastosowanie wedł ug zastrzeż enia 1, znamienne tym, ż e askomycyną jest 33-epi-chloro-33-dezoksyaskomycyna.
3. Zastosowanie według zastrzeżenia 1, znamienne tym, że nośnik zawiera podłoże maściowe.
4. Zastosowanie według zastrzeżenia 1, znamienne tym, że noś nik zawiera wodę i emulgator.
5. Zastosowanie według zastrzeżenia 4, znamienne tym, ż e emulgatorem jest oksyetylenowany kwas C16-C18-alkilokarboksylowy.
6. Zastosowanie wedł ug zastrzeż enia 4, znamienne tym, ż e emulgatorem jest stearynian Pegoxol 7 (Tefose 63).
7. Zastosowanie według zastrzeż enia 4, znamienne tym, że kompozycja ma postać emulsji typu olej-w-wodzie.
8. Zastosowanie według zastrzeżenia 1, znamienne tym, że kompozycja ma postać maści.
9. Zastosowanie według zastrzeżenia 1, znamienne tym, że kompozycja zawiera ponadto środek konserwujący.
10. Zastosowanie według zastrzeżenia 9, znamienne tym, że środek konserwujący jest wybrany z grupy złożonej z:
a. czwartorzędowego związku amoniowego takiego, jak na przykład chlorek benzalkonium (chlorek N-benzylo-N-(C8-C18-alkilo)-N,N-dimetyloamoniowy), chlorek benzoksonium, chlorek benzetonium, cetrimid (bromek heksadecylotrimetyloamoniowy), chlorek sepazonium, chlorek cetylopirydyniowy, bromek domifenu lub podobne,
b. soli alkilo-rtęciowych kwasu tiosalicylowego, takich jak na przykład tiomersal, azotan fenylortęciowy, octan fenylortęciowy lub boran fenylortęciowy,
c. parabenów, takich jak na przykład metyloparaben lub propyloparaben,
d. alkoholi, takich jak na przykład chlorobutanol, alkohol benzylowy lub alkohol fenyloetylowy,
e. pochodnych biguanidu, takich jak na przykład chloroheksydyna lub poliheksametylenobiguanid,
f. nadboranu sodu,
g. imidazolidynylomocznika,
h. kwasu sorbinowego,
i. stabilizowanego kompleksu tlenochlorowego, takiego jak znany i dostępny w sprzedaży pod nazwą handlową Purite®,
j. żywicy kondensacyjnej poliglikolo-poliaminowej, takiej jak znane i dostępne w sprzedaży na przykład pod nazwą handlową Polyquart® firmy Henkel KgaA,
k. stabilizowanego nadtlenku wodoru wytworzonego ze źródła nadtlenku wodoru zapewniającego skuteczną śladową ilość powstałego nadtlenku wodoru, na przykład tetrahydrat nadboranu sodu, i/lub
I. mieszaniny dowolnych składników (a) do (k).
11. Zastosowanie według zastrzeżenia 10, znamienne tym, że środek konserwujący jest wybrany spośród chlorku benzoksonium, nadboranu sodu, alkoholu fenyloetylowego, kwasu sorbinowego, Purite® i/lub ich mieszanin.
12. Zastosowanie według zastrzeżenia 1, znamienne tym, że zapaleniem powiek jest łojotokowe zapalenie powiek, alergiczne zapalenie powiek lub gronkowcowe zapalenie powiek.
PL370917A 2002-03-04 2003-03-03 Zastosowanie kompozycji oftalmicznej zawierającej askomycynę w leczeniu zapalenia powiek PL210870B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US36151502P 2002-03-04 2002-03-04
US40927502P 2002-09-09 2002-09-09

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL370917A1 PL370917A1 (pl) 2005-06-13
PL210870B1 true PL210870B1 (pl) 2012-03-30

Family

ID=27791682

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL370917A PL210870B1 (pl) 2002-03-04 2003-03-03 Zastosowanie kompozycji oftalmicznej zawierającej askomycynę w leczeniu zapalenia powiek

Country Status (28)

Country Link
US (4) US20050220823A1 (pl)
EP (1) EP1482936B1 (pl)
JP (1) JP4740542B2 (pl)
KR (1) KR100992948B1 (pl)
CN (1) CN1297270C (pl)
AR (1) AR038628A1 (pl)
AT (1) ATE341326T1 (pl)
AU (1) AU2003218679B2 (pl)
BR (1) BR0308184A (pl)
CA (1) CA2477769C (pl)
CO (1) CO5611133A2 (pl)
DE (1) DE60308836T2 (pl)
DK (1) DK1482936T3 (pl)
EC (1) ECSP045277A (pl)
EG (1) EG24403A (pl)
ES (1) ES2274214T3 (pl)
HK (1) HK1071301A1 (pl)
IL (2) IL163657A0 (pl)
MX (1) MXPA04008571A (pl)
MY (1) MY137563A (pl)
NO (1) NO20044092L (pl)
NZ (1) NZ534690A (pl)
PE (1) PE20030828A1 (pl)
PL (1) PL210870B1 (pl)
PT (1) PT1482936E (pl)
RU (1) RU2322982C2 (pl)
TW (1) TW200305437A (pl)
WO (1) WO2003074054A1 (pl)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2295647T3 (es) 2002-07-15 2008-04-16 Alcon, Inc. Composiciones de implante farmaceuticas lipofilas, no polimeras, para uso intraocular.
EP2319493A3 (en) * 2002-07-23 2011-07-27 Novartis AG Ophthalmic ointment composition comprising a drug, an ointment base and a solubilizing/dispersing agent
GB0307866D0 (en) * 2003-04-04 2003-05-14 Novartis Ag Pharmaceutical composition
BRPI0705564B8 (pt) * 2007-10-10 2021-05-25 Embrapa Pesquisa Agropecuaria sistema do tipo cristal líquido contínuo contendo co-solvente portador de substâncias fracamente solúveis em água, seu processo de obtenção e seus usos
EP2238878A1 (en) 2009-04-09 2010-10-13 Nestec S.A. Beverage preparation device having a closing mechanism with force demultiplying means
US8728516B2 (en) * 2009-04-30 2014-05-20 Abbvie Inc. Stabilized lipid formulation of apoptosis promoter
SI2429510T1 (sl) * 2009-05-12 2015-10-30 Galenica Ab Emulzija olja v vodi mometazona in propilen glikola
JP5779591B2 (ja) * 2009-12-22 2015-09-16 アッヴィ・インコーポレイテッド Ａｂｔ−２６３カプセル剤
KR20130041803A (ko) * 2010-04-07 2013-04-25 알러간, 인코포레이티드 안과 조성물을 위한 보존제의 조합
RU2531937C2 (ru) * 2012-05-14 2014-10-27 Открытое Акционерное Общество "Татхимфармпрепараты" Состав и способ получения глазной мази
EP2664329A1 (de) * 2012-05-15 2013-11-20 F. Holzer GmbH Ophthalmologisches Vehikelsystem
US20160074321A1 (en) * 2013-03-27 2016-03-17 Comprehensive Drug Enterprises, Ltd. Ophthalmic composition, method for preparing the same, and use of the same
WO2015080249A1 (ja) * 2013-11-29 2015-06-04 ロート製薬株式会社 眼科用又は耳鼻科用水性組成物
US20200237859A1 (en) 2019-01-25 2020-07-30 Newport Research, Inc. Aqueous suspensions of cyclosporin
US11324800B2 (en) 2015-01-15 2022-05-10 Wellspring Ophthalmics, Inc. Aqueous suspensions of cyclosporin
US10606760B2 (en) * 2017-08-23 2020-03-31 Samsung Electronics Co., Ltd. Nonvolatile memory devices and methods of controlling the same
EP3741367A1 (en) 2019-05-21 2020-11-25 Premark Pharma GmbH Treatment of ocular disease

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK0406791T3 (da) * 1989-07-05 1995-03-27 Fujisawa Pharmaceutical Co Vandigt flydende præparat til ekstern anvendelse
ATE150304T1 (de) * 1990-09-04 1997-04-15 Fujisawa Pharmaceutical Co Tricyclische verbindungen enthaltende salben
PH31204A (en) * 1990-11-02 1998-05-05 Fujisawa Pharmaceutical Co Pharmaceutical composition.
IE65341B1 (en) * 1990-11-08 1995-10-18 Fujisawa Pharmaceutical Co Suspensions containing tricyclic compounds
CA2142103C (en) * 1992-08-28 2003-07-08 Haim Aviv Submicron emulsions as ocular drug delivery vehicles
JPH06345646A (ja) * 1993-06-08 1994-12-20 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd ローション剤
EP0664705B1 (en) * 1993-08-18 2000-10-04 Alcon Laboratories, Inc. Compositions of ergoline derivatives for the treatment of glaucoma
EP0785780A1 (en) * 1994-10-10 1997-07-30 Novartis AG Ophthalmic and aural compositions containing diclofenac potassium
AU714254B2 (en) * 1994-10-26 1999-12-23 Novartis Ag Pharmaceutical compositions
FR2732598B1 (fr) * 1995-04-10 1997-05-09 Oreal Utilisation de sel de metaux alcalino-terreux pour le traitement des prurits et des dysesthesies oculaires ou palpebraux
FR2755852B1 (fr) * 1996-11-15 1998-12-24 Oreal Utilisation d'un alkylether de glycerol dans une composition cosmetique et/ou dermatologique comme actif pour le traitement de la seborrhee et de l'acne
JP3732525B2 (ja) * 1998-04-27 2006-01-05 アステラス製薬株式会社 医薬組成物
GB9826656D0 (en) * 1998-12-03 1999-01-27 Novartis Ag Organic compounds
NZ515339A (en) * 1999-04-30 2004-02-27 R Tech Ueno Ltd Use of macrolide compounds for the treatment of dry eye

Also Published As

Publication number Publication date
DK1482936T3 (da) 2007-01-08
AU2003218679B2 (en) 2007-04-05
RU2322982C2 (ru) 2008-04-27
TW200305437A (en) 2003-11-01
CN1638769A (zh) 2005-07-13
DE60308836T2 (de) 2007-04-26
ECSP045277A (es) 2004-10-26
ATE341326T1 (de) 2006-10-15
PT1482936E (pt) 2007-01-31
IL163657A (en) 2009-11-18
EP1482936A1 (en) 2004-12-08
KR100992948B1 (ko) 2010-11-08
JP4740542B2 (ja) 2011-08-03
IL163657A0 (en) 2005-12-18
EP1482936B1 (en) 2006-10-04
CA2477769A1 (en) 2003-09-12
PE20030828A1 (es) 2003-11-04
AU2003218679A1 (en) 2003-09-16
CA2477769C (en) 2011-01-18
MXPA04008571A (es) 2004-12-06
CO5611133A2 (es) 2006-02-28
NO20044092L (no) 2004-09-27
ES2274214T3 (es) 2007-05-16
RU2004129593A (ru) 2005-09-10
US20120015971A1 (en) 2012-01-19
DE60308836D1 (de) 2006-11-16
US20100113501A1 (en) 2010-05-06
JP2005529851A (ja) 2005-10-06
US20110152307A1 (en) 2011-06-23
AR038628A1 (es) 2005-01-19
NZ534690A (en) 2007-06-29
HK1071301A1 (en) 2005-07-15
EG24403A (en) 2009-04-29
BR0308184A (pt) 2005-01-11
KR20040094718A (ko) 2004-11-10
WO2003074054A1 (en) 2003-09-12
US20050220823A1 (en) 2005-10-06
CN1297270C (zh) 2007-01-31
PL370917A1 (pl) 2005-06-13
MY137563A (en) 2009-02-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20110152307A1 (en) Ophthalmic composition comprising ascomycin
US10154959B1 (en) Ophthalmic composition containing a polyaphron dispersion
US20110071186A1 (en) Organic compounds
BRPI0709016A2 (pt) formulações e métodos para doenças ou condições relacionadas com a permeabilidade vascular
US20140005171A1 (en) Ophthalmic Ointment Composition Comprising a Drug, an Ointment Base and a Solubilizing/Dispersing Agent
CN111867560A (zh) 包含噻吗洛尔的药物组合物
CN112135603A (zh) 包含奈必洛尔的药物组合物
CA3131049A1 (en) Stable topical compositions of fenoldopam
ZA200406492B (en) Ophthalmic composition comrpising ascomycin
AU2002366222A1 (en) Use of an ascomycin for the treatment of blepharitis

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20130303