MXPA04008571A - Composicion oftalmica que comprende ascomicina. - Google Patents

Abstract

La invencion se refiere a composiciones oftalmicas topicas, las cuales comprenden una ascomicina, por ejemplo, para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, tales como blefaritis.

Description

COMPOSICION OFTALMICA QUE COMPRENDE ASCOMICINA Esta invención se refiere a composiciones oftálmicas tópicas que comprenden ascomicina, por ejemplo, para el tratamiento de enfermedades inflamatorias tales como blefaritis. Como "ascomicina'' se entiende la ascomicina misma o un derivado, antagonista, agonista o análogo de la misma, por ejemplo, un compuesto de la clase FK 506. Las ascomicinas preferidas para utilizarse en la presente invención incluyen FK506 o un derivado, antagonista, agonista o análogo de FK506, las cuales retienen la estructura básica y modulan cuando menos una de las propiedades biológicas (por ejemplo, las propiedades inmunológicas) de FK506, tales como se describen, por ejemplo, en las Patentes Números EP 184162, EP 315978, EP 323042, EP 423714, EP 427680, EP 465426, EP 474126, WO 91/13889, WO 91/19495, EP 484936, EP 532088, EP 532089, EP 569337, EP 626385, WO 93/5059 y similares; la 33-epi-cloro-33-desoxi-ascomicina, como se da a conocer en el Ejemplo 66a de la Patente Europea Número EP 427680 (posteriormente en la presente referida como el Compuesto A); {[1E- (1R,3R,4R)]1 R,4S,5R,6S,9R,10E,13S,15S , 16R, 17S, 19S ,20S}-9-eti I-6,16,20-trihidroxi-4-[2-(4- idroxi-3-metoxi-ciclohexil)-1-metilvinil]-15,17-dimetox¡-5, 11 , 13 , 19-tetrametil-3-oxa-22-aza-triciclo[18.6.1.0(1 ,22)]heptacos-10-eno-2,8,21,27-tetraona, como se da a conocer en los Ejemplos 6d y 71 de la Patente Europea Número EP 569 337 (referida posteriormente en la presente como el Compuesto B); y {1 R.5Z.9S, 12S-[1 E- (1 R,3R,4R)],13R,14S,17R,18E)21S>23SI24RI25Sl27R}17-etil-1 ,14-dihidroxi-12-[2-(4- idrox¡-3-metoxi-ciclohexil)-1-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13, 19,21 ,27-tetrameti I- 11 ,28-dioxa-4-aza-tricilo[22.3.1.0(4, 9)]octacosa-5, 18-d ieno-2, 3 , 10 , 16-tetraona, también conocida como 5,6-deshidroascomicina, como se da a conocer en el Ejemplo 8 de la Patente Europea Número EP 626 385 (referida posteriormente en la presente como el Compuesto C); imidazolilmetiloxiascomicina, como se da a conocer en el Ejemplo 1 y como el compuesto de la fórmula I de la Publicación Internacional Número WO 97/08182 (referida posteriormente en la presente como el Compuesto D); 32-0-(1 - idrox¡etilindol-5-il)ascomicina, también conocida como Indolil-ASC ó L-732 531 como se da a conocer en Transplantation 65 (1998) 10-18, 18-26, en la página 11, Figura 1 (referida posteriormente en la presente como el Compuesto E); o (32-desoxi-32-epi-N 1 -tetrazolil)ascomicina, también conocida como ABT-281 como se da a conocer en J. Inv. Derm. 112 (1999), 729-738, en la página 730, Figura 1 (referida posteriormente en la presente como el Compuesto F). Se prefieren las ascomicinas FK 506, los Compuestos A, B, C, D, E y F; se prefieren más los Compuestos A, B, y C, y en especial el Compuesto A. De manera particular se prefiere el Compuesto A. Las ascomicinas tienen una variedad de acciones farmacológicas útiles, por ejemplo, para el tratamiento de blefaritis, y se pueden administrar de manera tópica. Sin embargo, entre otras cosas, debido a sus propiedades fisicoquímicas, por ejemplo, su alto peso molecular y su lipofílicidad, las ascomicinas han tenido problemas para la administración tópica. Además, debido a la sensibilidad de los delicados tejidos de los ojos, sólo se pueden emplear componentes oftálmicamente aceptables en las composiciones oftálmicas. Las formulaciones, por ejemplo, en la forma de un ungüento, para la aplicación a la piel, que comprenden ascomicinas se han descrito, por ejemplo, en la Patente Europea Número EP 474126 o en la Patente Europea Número EP 1135163. Sin embargo, debido al potencial de irritación de algunos de los componentes utilizados, estos ungüentos no se pueden aplicar de manera tópica al ojo. Los solicitantes ahora han encontrado que las composiciones oftálmicas que comprenden una ascomicina y un vehículo que comprenda un triglicérido de ácido graso de cadena mediana y/o miristato de isopropilo, son altamente efectivas y bien toleradas por el tejido ocular. Las composiciones preferidas de esta clase comprenden 33-e p ¡ -cío ro-33-d es ox¡- ascomicina. El agente activo puede estar en suspensión, por ejemplo, parcialmente en suspensión en el vehículo. Sin embargo, de preferencia el agente activo se disuelve, por ejemplo, se disuelve parcialmente, en el vehículo. Si el agente activo se suspende, de preferencia se puede utilizar en una forma micronizada. La suspensión puede contener partículas de ascomicina desde 5, por ejemplo, desde 10, hasta aproximadamente 90, de preferencia hasta aproximadamente 25 mieras de diámetro. Las partículas de la ascomicina se pueden producir de manera convencional, por ejemplo, mediante trituración o molienda. En el caso de que el agente activo exista en diferentes formas polimórficas o seudo-polimórf icas, se prefiere utilizar la forma termodinámica estable en una formulación de tipo de suspensión . El agente activo, por ejemplo, está presente en las composiciones de esta invención en una cantidad del 0.01 al 5 por ciento en peso, por ejemplo del 0.05 al 3 por ciento en peso, por ejemplo del 0.1 al 2 por ciento en peso, por ejemplo desde aproximadamente el 0.2 hasta aproximadamente el 1 por ciento en peso, basándose en el peso total de la composición. El vehículo comprende miristato de isopropilo o un triglicérido de cadena mediana, o una mezcla de los mismos. Para los propósitos de esta solicitud, miristato de isopropilo significa un compuesto que comprende no menos del 90 por ciento de tetradecanoato de isopropilo junto con cantidades variables de otros isopropilésteres de ácidos grasos. De preferencia, el miristato de isopropilo se utiliza en cantidades del 1 al 20 por ciento, más preferiblemente del 1 al 15, por ejemplo, de aproximadamente el 2 a aproximadamente el 8 por ciento en peso, basándose en el peso total de la composición. Los triglicéridos de ácidos grasos de cadena mediana son de preferencia triglicéridos de ácidos grasos de 6 a 12 átomos de carbono, por ejemplo, como se conocen y están comercialmente disponibles bajo el nombre comercial Acomed®, Myritol®, Captex®, Neobee®M5F, Miglyol®810, Miglyol®812, Mazol®, Sefsol®860, Sefsol®870. En especial, se prefiere el producto Mig lyol®812. Estos triglicéridos de ácidos grasos de cadena mediana normalmente se obtienen a partir del aceite extraído de la fracción seca y dura del endosperma de Cocos nucífera L. o a partir del endosperma seco de Elaeis guineensis Jaqu. Éstos consisten en una mezcla de triglicéridos de ácidos grasos saturados, principalmente de ácido caprilico y de ácido cáprico, y contienen no menos del 95 por ciento de ácidos grasos saturados con 8 y 10 átomos de carbono. Los triglicéridos de ácidos grasos de cadena mediana pueden estar presentes en una cantidad del 1 al 80 por ciento en peso, basándose en el peso total de la composición, de preferencia de aproximadamente el 10 a aproximadamente el 55 por ciento en peso. Las composiciones preferidas de acuerdo con la invención incluyen composiciones que están en la forma de un ungüento y composiciones que están en la forma de una emulsión, en particular una emulsión de aceite en agua. Las composiciones de acuerdo con la invención, por consiguiente, pueden comprender un vehículo, el cual además comprende una base de ungüento. Las bases de ungüento adecuadas incluyen, por ejemplo, bases de aceite y grasa oftálmicamente aceptables, tales como: (a) cera natural, por ejemplo, cera de abejas blanca, cera de carnauba, cera de lana (grasa de lana), lanolina purificada, lanolina anhidra, (b) cera de petróleo, por ejemplo parafina sólida, cera microcristalina, (c) hidrocarburos, por ejemplo parafina líquida, petrolato blanco (por ejemplo Protopet® blanco), petrolato amarillo, y (d) combinaciones de los mismos. Las bases de aceite y grasa mencionadas anteriormente se describen, por ejemplo en British Pharmacopoeia (Farmacopea Británica), Edición 2001, o en la European Pharmacopoeia (Farmacopea Europea), 3a Edición. La base de ungüento puede estar presente en una cantidad del 1 a aproximadamente el 95 por ciento en peso, basándose en el peso total de la composición, por ejemplo del 40 al 95 por ciento en peso. Un rango preferido para el porcentaje de la base de ungüento es del 45 al 90 por ciento en peso, basándose en la composición total . Las composiciones de ungüento de acuerdo con la presente invención además pueden comprender algo de agua, de preferencia en una cantidad menor al 10 por ciento en peso, basándose en la cantidad total de la composición. Las composiciones de tipo de ungüento de la presente invención además pueden comprender tensoactivos/ emulsionantes oftálmicamente aceptables. Las composiciones oftálmicas de la presente invención también incluyen composiciones en donde el vehículo además comprende agua y un emulsionante en lugar de la base de ungüento. De preferencia, el agua puede estar presente en estas composiciones en cantidades del 60 al 90 por ciento en peso, por ejemplo del 70 al 85 por ciento en peso. De preferencia, el emulsionante es un ácido alquilcarboxílico de 16 a 18 átomos de carbono etoxilado (CAS Número de Registro 68989-61-7). Los emulsionantes correspondientes se encuentran disponibles bajo nombres como estearato de Pegoxol 7, Dion 37, Tefose 63, Tefose 70, o Stearox SP9, etcétera, y exhiben en particular una buena tolerancia ocular. El emulsionante se utiliza en cantidades como se requieran, por ejemplo de 0.5 al 10 por ciento en peso, de preferencia del 1 al 5 por ciento en peso. El emulsionante puede ser acompañado por coemulsionantes adecuados, por ejemplo Macrogolg licéridos de Lauroílo, los cuales son mezclas de mono-, di- y triésteres de glicerol y ácido laurico y mono- y diésteres de macrogoles (polietilenglicoles), que tienen un peso molecular promedio de, por ejemplo, entre 300 y 1500. Las cantidades adecuadas están en el rango, por ejemplo, del 0.5 al 10 por ciento en peso, de preferencia del 1 al 5 por ciento en peso. Las composiciones de la presente invención además pueden comprender un conservador oftálmicamente aceptable. Los conservadores adecuados incluyen: (a) un compuesto de amonio cuaternario, tal como, por ejemplo, cloruro de benzalconio (cloruro de N-bencil-N-(alquilo de 8 a 18 átomos de carbono)-N,N-dimetilamonio), cloruro de benzoxonio, cloruro de bencetonio, cetrimida (bromuro de hexadecil-trimetilamonio), cloruro de sepazonio, cloruro de cetilpiridinio, bromuro de domifeno (Bradosol®), o similares, (b) sales alquilmercúricas del ácido tiosalicílico, tales como, por ejemplo, tiomersal, nitrato fenilmercúrico, acetato fenilmercúrico, o borato fenilmercúrico, (c) parabenos, tales como, por ejemplo, metilparabeno o propilparabeno, (d) alcoholes, tales como, por ejemplo, clorobutanol , alcohol bencílico, o alcohol feniletílico, (e) derivados de biguanida, tales como, por ejemplo, clorohexidin- o polihexametilen-biguanida, (f) perborato de sodio, (g) imidazolidinilurea, como se conoce y está comercialmente disponible bajo el nombre comercial Germal®ll, (h) ácido sórbico, (i) complejos de oxicloro estabilizados, tales como se conocen y están comercialmente disponibles bajo el nombre comercial Purite®, (k) resinas de condensación de poliglicol-poliamina, tales como se conocen y están comercialmente disponibles, por ejemplo, bajo el nombre comercial Polyquart® de Henkel KGaA, (I) peróxido de hidrógeno estabilizado, generado a partir de una fuente de peróxido de hidrógeno para proporcionar una cantidad traza efectiva del peróxido de hidrógeno resultante, por ejemplo, tetrahidrato de perborato de sodio, y/o (m) una mezcla de cualesquiera componentes (a) a (I). Los conservadores preferidos son compuestos de amonio cuaternario, en particular, cloruro de benzalconio, cetrimida, y alcohol feniletilico. En donde sea apropiado, se agrega una cantidad suficiente de conservador a la composición oftálmica para asegurar la protección contra las contaminaciones secundarias durante el uso, causadas por bacterias y hongos; por ejemplo el cloruro de benzalconio y/o la cetrimida están presentes en una cantidad de aproximadamente el 0.001 al 0.02 por ciento, o el alcohol feniletilico está presente en una cantidad de aproximadamente el 0.05 al 1 por ciento. Las composiciones de la presente invención, en particular las composiciones de tipo emulsión, también pueden comprender una cantidad adecuada, por ejemplo del 1 al 10 por ciento en peso, de un agente espesante, por ejemplo un monoestearato de glicerol adecuado, o una mezcla de monoestearato de glicerol principalmente junto con cantidades variables de di- y tri-acilgliceroles, como por ejemplo Monoestearato de Glicerol 40-55, por ejemplo, Geleol®, que es una mezcla del 40 al 55 por ciento en peso de monoacilgliceroles, del 30 al 45 por ciento en peso de diacilgliceroles, y del 5 al 15 por ciento en peso de triaci Igliceroles, obtenidos mediante glicerólisis parcial de aceites vegetales que comprendan principalmente triacilgliceroles de ácido palmítico y/o esteárico. Las composiciones de la presente invención también pueden comprender agentes formadores de complejo oftálmicamente aceptables, tales como: (a) etilendiamintetra-acetato de disodio, ácido etilendiamintetra-acético de (EDTA), (b) agentes quelantes que tienen grupos de ácido fosfónico o fosfonato, de preferencia organofosfonatos, en particular amino-tri(ácidos fosfónicos de alquileno inferior) tales como aquéllos conocidos y comercialmente disponibles en Monsanto Company, St. Louis, bajo el nombre comercial Dequest®, o similares, (c) ciclodextrinas, por ejemplo ? , ? , o. ? ciclodextrina, por ejemplo derivados alquilados, hidroxialquilados, carboxialquilados o alquiloxicarbonil-alquilados, o mono- o di-g I icosil- ? ?-, ó D-ciclodextrina, mono- o di-maltosil-D-, ?-, ó. ?-ciclodextrina, o panosil-ciclodextrina, por ejemplo, tal como se conoce y está comercialmente disponible bajo el nombre comercial Cavamax® o Cavasol® de Wacker Chemie, o (d) una mezcla de los componentes a) a c).

Las composiciones de la presente invención además pueden comprender antioxidantes, tales como ácido ascórbico, acetilcisteína, cisteína, sulfito ácido de sodio, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, o acetato de alfa-tocoferol. Las composiciones de la presente invención además pueden comprender estabilizantes oftálmicamente aceptables tales como tiourea, tiosorbitol, dioctilsulfosuccinato de sodio, o monotioglicerol. Las composiciones de la presente invención además pueden comprender un regulador del pH, tales como reguladores de acetato, ascorbato, borato, carbonato ácido/carbonato, citrato, gluconato, lactato, fosfato, propionato y TRIS (trometamina). Los reguladores de pH preferidos son los reguladores de trometamina y borato. La cantidad de regulador agregada es, por ejemplo, la necesaria para asegurar y mantener un rango de pH fisiológicamente tolerable. El rango de pH normalmente está en el rango de 5 a 9, de preferencia de 6 a 8.5, y más preferiblemente de 6.5 a 8.2. Se apreciará que, aunque los excipientes se hayan descrito anteriormente con referencia a una función particular, cualquier excipiente particular puede tener funciones alternativas o múltiples, por ejemplo, una ciclodextrina o una mezcla de ciclodextrinas puede actuar como, por ejemplo, un estabilizante, agente formador de complejo y/o solubilizante. La información sobre las propiedades, especificaciones y características de los excipientes se describen, por ejemplo, en textos convencionales, tales como Fiedler, H.P.; 1996; Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und anqrenzende Gebiete; Editio Cantor Verlag Aulendorf (Alemania), y Kibbe A.H.; 2000; Handbook of Pharmaceutical Excipients. una publicación conjunta de Pharmaceutical Press, Londres (Reino Unido), y American Pharmaceutical Association, Washington (E.U.A.), así como los folletos de los fabricantes, cuyo contenido se incorpora a la presente como referencia. De preferencia, las composiciones de la presente invención están libres de componentes, tales como perfumes o colorantes. Las composiciones preferidas de la presente invención consisten de manera esencial en una ascomicina, un triglicérido de cadena mediana, una base de ungüento y un conservador. Las composiciones de la presente invención son estables, como se indica mediante las pruebas convencionales, por ejemplo, bajo condiciones de tensión, tales como una prueba de ciclo de temperatura de 5°C a 30°C ó 40°C si es pertinente, o varios meses, por ejemplo de 1 a 12 meses, a 30°C. Se puede llevar a cabo una prueba de ciclo de temperatura adecuada, por ejemplo, de la siguiente manera: las muestras se mantienen durante 12 horas a 5°C, y luego 12 horas de preferencia a 30°C ó 40°C si es pertinente (dependiendo del punto de fusión de los ungüentos probados) durante varios meses. El tipo de dispositivo es, por ejemplo, un Temperature Test Cabinet (Gabinete de Prueba de Temperatura) CTS T-40/25. Las composiciones oftálmicas de la presente invención se pueden preparar de manera convencional, por ejemplo, mezclando el polvo de ascomicina irradiado con rayos gamma, con los excipientes apropiados, por ejemplo, mezclando polvo de ascomicina irradiado con rayos gamma, con triglicérido de cadena mediana filtrado estéril, parte de las bases de ungüento, por ejemplo, la grasa de lana y/o parafina líquida, y la fase de aceite adicional, si está presente, y se muele en molino de bolas la ascomicina en el medio líquido, y de manera subsecuente se agrega asépticamente el medio líquido conteniendo a la ascomicina, a la matriz que contiene el conservador estéril y la parte restante de las bases de ungüento, por ejemplo, petrolato blanco. También es posible, por ejemplo, disolver la ascomicina en el triglicérido de cadena mediana calentado previamente, y agregar la base de ungüento fundida con el conservador. Posteriormente se realiza una filtración estéril final a través de un filtro de 0.22 mieras. De manera alternativa, la ascomicina se puede disolver, por ejemplo en petrolato blanco calentado. La mezcla se puede filtrar a través de un filtro de 0.2 mieras, por ejemplo un filtro de membrana Durapore®, y se permite enfriar y de manera subsecuente formar una suspensión. La suspensión se puede moler adicionalmente en molino de bolas para dispersar la ascomicina de manera uniforme.

Las composiciones de tipo emulsión también se pueden preparar de manera convencional, por ejemplo, disolviendo el polvo de ascomicina irradiado con rayos gamma preferido con la fase oleosa filtrada estéril, en particular el triglicérido de cadena mediana, agregando el emulsionante y/o co-emulsionante y dispersando la mezcla en una cantidad apropiada de agua estéril utilizando dispositivos emulsionantes convencionales, por ejemplo, un agitador de alta velocidad, o un generador ultrasónico, etcétera. Las composiciones de acuerdo con la invención son útiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias, en especial blefaritis, por ejemplo blefaritis crónica, por ejemplo blefaritis soborreica, o blefaritis alérgica, o blefaritis estafilococal. En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición como se define anteriormente para utilizarse en el tratamiento de enfermedades inflamatorias, en especial blefaritis, por ejemplo, blefaritis crónica, por ejemplo blefaritis soborreica, o blefaritis alérgica, o blefaritis estafilococal. En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, en especial blefaritis, por ejemplo blefaritis crónica, por ejemplo, blefaritis soborreica, o blefaritis alérgica, o blefaritis estafilococal, el cual comprende administrar tópicamente una composición como se define anteriormente a la piel de un paciente que lo necesite. En otro aspecto, la presente invención proporciona el uso de una composición como se define anteriormente, en la preparación de un medicamento para administrar de manera tópica al ojo, por ejemplo, sobre la piel del párpado, o sobre las superficies oculares del ojo, de un paciente que lo necesite. En todavía otro aspecto, la presente invención proporciona el uso de una composición como se define anteriormente, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, en especial blefaritis, por ejemplo, blefaritis crónica, por ejemplo, blefaritis soborreica, o blefaritis alérgica, o blefaritis estafilococal. La utilidad de las composiciones de acuerdo con la presente invención se puede observar en las pruebas clínicas convencionales, tales como la prueba estipulada en seguida. Una prueba animal comprende una prueba Draize modificada sobre tres conejos albinos, en donde se muestra la tolerabilidad ocular después de una instalación de una sola dosis de 50 microlitros de las composiciones de la presente invención sobre el párpado o la superficie ocular durante los 15 minutos después de la aplicación, y luego después de 1, 2, y 7 días. La tolerabilidad se basó en un examen visual considerando los siguientes parámetros: malestar juzgado por el parpadeo o cierre parcial/completo del ojo, duración del malestar, secreción, enrojecimiento de la conjuntiva (conjuntiva palpebral y bulbar), quimiosis de la conjuntiva (hinchamiento), grado de opacidad de la córnea y el área de cornea involucrada, e influencia patológica sobre el iris. Se encuentra que las composiciones de la invención son efectivas, bien toleradas, y permiten un tratamiento a largo plazo de los pacientes, por ejemplo, de aquéllos que sufren de blefaritis crónica. La cantidad exacta de la ascomicina y de la composición que se vaya a administrar depende de varios factores, por ejemplo, de la duración deseada del tratamiento, y de la velocidad de liberación de la ascomicina. Se obtienen resultados satisfactorios en mamíferos superiores, por ejemplo en seres humanos, con la aplicación local sobre el párpado que se trate, o sobre las superficies oculares del ojo, de una concentración del 0.01 al 5 por ciento en peso de la ascomicina una vez o varias veces al día. Los siguientes Ejemplos ilustran la invención con mayor detalle.

Ejemplos 1 a 5 (ungüentos) Formulación Ej.1 Ej.2 Ej.3 Ej.4 Ej.5 Compuesto A1' 0.3-0.5 0.3-0.5 0.3-0.5 0.3-0.5 0.5 Miglyol 812" 50 50 50 50 50 Alcohol 0.5 0.5 feniletílico1' Cloruro de 0.010 0.015 0.010 benzalconio1' Grasa de lana1' - 5 - 5 5 Parafina líquida11 - - - - - Petrolato blanco1' hasta 00 hasta 100 hasta 100 hasta 100 hasta 100 Prueba de Eficacia Conservadora Con conservador USP3) USP3) EurP'-A"4' EurP"A"4) EurP"A"4) Sin conservador Fracasó Fracasó Fracasó Fracasó Fracasó Tolerancia ocular moderada moderada moderada moderada moderada ' Cantidades en porcentaje de peso. 3) Cumple con el criterio para la efectividad antimicrobiana de acuerdo con la US Pharmacopoeia (Farmacopea de E.U.A.). 4) Cumple con el criterio "A" para la efectividad antimicro-biana de acuerdo con la European Pharmacopoeia (Farmacopea Europea), capítulo 5.1.3.

Ejemplos 6 a 9 (ungüentos) i ). 3), 4) Ver (os Ejemp|OS -j a 5.

Ejemplo 10 (composición de tipo emulsión) Cantidades en porcentaje en peso.

Se disuelve el Compuesto A en la fase oleosa que comprende los triglicéridos de cadena mediana. Luego se agrega la fase de agua y la mezcla se homogeneiza con un homogeneizador Ultra Turax a 11000 rpm durante aproximadamente 30 segundos, y finalmente se agita a 700 rpm durante aproximadamente 15 minutos. La composición resultante exhibe una tolerancia ocular moderada como se prueba en un modelo animal y satisface los requerimientos definidos en el Criterio B de la European Pharmacopoeia (Farmacopea Europea) (Eur. Ph.) para las preparaciones oftálmicas. La emulsión es estable a temperatura ambiente durante cuando menos 10 meses (no se presenta separación de fases).

Composición/ 11 12 Ejemplo Ingredientes en %/p Compuesto A 0.30 0.30 Miglyol 812 50.00 50.00 Petrolato blanco 42.70 43.05 Cera microcristalina 6.00 6.00 Cloruro de benzalconio - - Clorobutanol - - Alcohol feniletílico 1.00 0.5 Metilparaben - 0.1 Propilparaben - 0.05 Apariencia Ungüento blanco Ungüento blanco

Claims (14)

REIVINDICACIONES

1. Una composición oftálmica, la cual comprende una ascomicina y un vehículo, el cual comprende un triglicérido de cadena mediana y/o miristato de isopropilo.

2. La composición de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la ascomicina es 33-epi-cloro-33-desoxi-ascomicina.

3. La composición de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en donde el vehículo además comprende una base de ungüento.

4. La composición de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en donde el vehículo comprende un triglicérido de cadena mediana.

5. La composición de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en donde el vehículo comprende miristato de isopropilo.

6. La composición de acuerdo con la reivindicación 4, en donde el vehículo además comprende agua y un emulsionante.

7. La composición de acuerdo con la reivindicación 6, en donde el emulsionante es un ácido alquilcarboxílico de 16 a 18 átomos de carbono etoxilado.

8. La composición de acuerdo con la reivindicación 6, en donde el emulsionante es estearato de Pegoxol 7 (Tefose 63).

9. La composición de acuerdo con la reivindica-ción 6, en la forma de una emulsión de aceite en agua.

10. La composición de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en la forma de un ungüento.

11. La composición de la reivindicación 1 a 10, la cual además comprende un conservador.

12. La composición de la reivindicación 11, en donde el conservador se selecciona a partir del grupo que consiste en: (a) un compuesto de amonio cuaternario, tal como, por ejemplo, cloruro de benzalconio (cloruro de N-bencil-N-(alquilo de 8 a 18 átomos de carbono)-N ,N-dimetilamonio), cloruro de benzoxonio, cloruro de bencetonio, cetrimida (bromuro de hexadecil-trimetilamonio), cloruro de sepazonio, cloruro de cetilpiridinio, bromuro de domifeno (Bradosol®), o similares, (b) sales alquilmercúricas del ácido tiosali-cílico, tales como, por ejemplo, tiomersal, nitrato fenilmercúrico, acetato fenilmercúrico, o borato fenilmercúrico, (c) parabenos, tales como, por ejemplo metilparabeno o propilparabeno, (d) alcoholes, tales como, por ejemplo, clorobutanol, alcohol bencílico, o alcohol feniletílico, (e) derivados de biguanida, tales como, por ejemplo clorohexidin- o polihexametilen-biguanida, (f) perborato de sodio, (g) imidazolidinilurea, como se conoce y está comercialmente disponible bajo el nombre comercial Germal®ll, (h) ácido sórbico, (i) complejos de oxicloro estabilizados, tales como se conocen y están comercialmente disponibles bajo el nombre comercial Purite®, (k) resinas de condensación de poliglicol-poliamina, tales como se conocen y están comercialmente disponibles, por ejemplo, bajo el nombre comercial Polyquart® de Henkel KGaA, (I) peróxido de hidrógeno estabilizado, generado a partir de una fuente de peróxido de hidrógeno para proporcionar una cantidad comercial efectiva del peróxido de hidrógeno resultante, por ejemplo, tetrahidrato de perborato de sodio, y/o, (m) una mezcla de cualquiera de los componentes (a) a (I).

13. La composición de la reivindicación 12, en donde el conservador se selecciona a partir de cloruro de benzoxonio, perborato de sodio, alcohol feniletílico, ácido sórbico, Purite®, y/o mezclas de los mismos.

14. La composición de la reivindicación 13, en donde el conservador es cloruro de benzoxonio.