ES2274214T3 - Composicion oftalmica que comprende ascomicina. - Google Patents
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Abstract
Uso de una composición oftálmica que comprende una ascomicina y un portador que comprende un triglicérido de ácido graso C6 a C12 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de blefaritis.
Description
Composición oftálmica que comprende
ascomicina.
Esta invención se relaciona con el uso de
composiciones oftálmicas tópicas que comprenden una ascomicina y un
portador que comprende un triglicérido de ácido graso C_{6} a
C_{12} en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de
blefaritis.
Como "ascomicina" se entiende la ascomicina
en sí misma o un derivado, antagonista, agonista o análogo de este,
por ejemplo un compuesto de la clase FK 506.
Ascomicinas preferidas para el uso en la
presente invención incluyen FK506 o un derivado, antagonista,
agonista o análogo de FK506, que retine la estructura básica y
modula al menos una de las propiedades biológicas (por ejemplo
propiedades inmunológicas) del FK506 tal como se describe en por
ejemplo EP 184162, EP 315978, EP 323042, EP 423714, EP 427680, EP
465426, EP 474126, WO 91/13889, WO 91/19495, EP 484936, EP 532088,
EP 532089, EP 569337, EP 626385, WO 93/5059 y similares;
33-epi-cloro-33-desoxi-ascomicina
como se describe en el ejemplo 66a en EP 427680 (referido aquí en
adelante como un Compuesto A);
{[1E-(1R,3R,4R)]1R,4S,5R,6S,9R,10E,13S,15S,
16R,17S,19S,20S}-9-etil-6,16,20-trihidroxi-4-[2-(4-hidroxi-3-metoxi-ciclohexil)-1-metilvinil]-15,17-dimetoxi-5,11,
13,19-tetrametil-3-oxa-22-aza-triciclo[18.6.1.0(1,22)]heptacos-10-ene-2,8,21,27-tetraona como se describe en los
ejemplos 6d y 71 en EP 569337 (referido aquí en adelante como un compuesto B); y {1R,5Z,9S,12S-[1E-(1R,3R,4R)],
13R,14S,17R,18E,21S,23S,24R,25S,27R}17-etil-1,14-dihidroxi-12-[2-(4-hidroxi-3-metoxi-ciclohexil)-1-metilvinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-aza-triciclo[22.3.1.0(4,9)]octacosa-5,18-diene-2,3,10,16-tetraona, también conocido como 5,6-dehidro-ascomicina como se describe en el ejemplo 8 en la EP 626385 (referido aquí en adelante como un compuesto C); imidazolilmetiloxiascomicina, como se describe en el ejemplo 1 y como compuesto de fórmula I en WO 97/08182 (referido aquí en adelante como un compuesto D); 32-0-(1-hidroxietilindol-5-il)ascomicina, también conocido como Indonil-ASC o L-732 531 como se describe en Transplantation 65 (1998) 10-18,18-26, en la página 11, Figura 1 (referido aquí en adelante como un compuesto E); o (32-desoxi-32-epi-N1-tretazolil)ascomicina, también conocido como ABT-281 como se describe en J. Inv. Derm. 112 (1999), 729-738, en la página 730, Figura 1 (referido aquí en adelante como un compuesto F).
16R,17S,19S,20S}-9-etil-6,16,20-trihidroxi-4-[2-(4-hidroxi-3-metoxi-ciclohexil)-1-metilvinil]-15,17-dimetoxi-5,11,
13,19-tetrametil-3-oxa-22-aza-triciclo[18.6.1.0(1,22)]heptacos-10-ene-2,8,21,27-tetraona como se describe en los
ejemplos 6d y 71 en EP 569337 (referido aquí en adelante como un compuesto B); y {1R,5Z,9S,12S-[1E-(1R,3R,4R)],
13R,14S,17R,18E,21S,23S,24R,25S,27R}17-etil-1,14-dihidroxi-12-[2-(4-hidroxi-3-metoxi-ciclohexil)-1-metilvinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-aza-triciclo[22.3.1.0(4,9)]octacosa-5,18-diene-2,3,10,16-tetraona, también conocido como 5,6-dehidro-ascomicina como se describe en el ejemplo 8 en la EP 626385 (referido aquí en adelante como un compuesto C); imidazolilmetiloxiascomicina, como se describe en el ejemplo 1 y como compuesto de fórmula I en WO 97/08182 (referido aquí en adelante como un compuesto D); 32-0-(1-hidroxietilindol-5-il)ascomicina, también conocido como Indonil-ASC o L-732 531 como se describe en Transplantation 65 (1998) 10-18,18-26, en la página 11, Figura 1 (referido aquí en adelante como un compuesto E); o (32-desoxi-32-epi-N1-tretazolil)ascomicina, también conocido como ABT-281 como se describe en J. Inv. Derm. 112 (1999), 729-738, en la página 730, Figura 1 (referido aquí en adelante como un compuesto F).
El FK 506, los compuestos A, B, C, D, E, y F son
ascomicinas preferidas, más preferidos son los compuestos A, B, y C,
especialmente el Compuesto A, particularmente preferido es el
Compuesto A.
Las ascomicinas tienen una variedad de acciones
farmacológicas útiles, por ejemplo tratamiento de blefaritis, y
pueden ser administradas tópicamente. Sin embargo, entre otras cosas
por que sus propiedades fisicoquímicas, por ejemplo alto peso
molecular y lipofilicidad las ascomicinas han puesto problemas para
la administración tópica. Adicionalmente debido a la sensibilidad de
los delicados tejidos del ojo, solo componentes oftálmicamente
aceptables se pueden emplear en composiciones oftálmicas.
Formulaciones, por ejemplo en la forma de un
ungüento, para aplicación a la piel que comprende ascomicinas se han
descrito por ejemplo en la EP 474126 o EP 1135163. Sin embargo,
debido a la potencial irritación de alguno de los componentes
utilizados, estos ungüentos no pueden ser aplicados tópicamente al
ojo.
Los solicitantes han encontrado que las
composiciones oftálmicas que comprenden una ascomicina y un portador
que comprende un triglicérido de ácido graso de cadena mediana son
altamente eficientes y bien toleradas por el tejido ocular.
Composiciones preferidas de dicha cadena
comprenden
33-epi-cloro-33-desoxi-ascomicina.
El agente activo puede estar en suspensión, por
ejemplo parcialmente en suspensión en el vehículo. Preferiblemente
el agente activo se disuelve, sin embargo, por ejemplo parcialmente
disuelto en el vehículo.
Si el agente activo se suspende, este puede se
utilizado preferiblemente en una forma micronizada. La suspensión
puede contener partículas de ascomicina de 5, por ejemplo de 10, a
aproximadamente 90, preferiblemente de aproximadamente 25 micrones
de diámetro. Las partículas de la ascomicina se pueden producir en
una forma convencional, por ejemplo al triturar o moler. En el caso
en que el agente activo exista en formas diferentes a polimórfica o
seudo-polimórfica, la forma estable termodinámica se
utiliza preferiblemente en una formulación del tipo suspensión.
El agente activo esta por ejemplo presente en
las composiciones de esta invención en una cantidad de 0.01 a 5% en
peso, por ejemplo 0.05 a 3% en peso, por ejemplo de cerca 0.1 a 2%
en peso, por ejemplo de cerca de 0.2 a cerca de 1% en peso basado en
el peso total de la composición.
El portador comprende un triglicérido de cadena
mediana.
Los triglicéridos de ácido graso de cadena
mediana son triglicéridos de ácido graso C_{6} a C_{12}, por
ejemplo como se muestra y esta disponible comercialmente bajo el
nombre comercial Acomed® Myritole®, Captee®, Neobee®M5F,
Miglyol®810, Miglyol®812, Mazol®, Sefsol®860, Sefsol®870.
Especialmente preferido es el producto Miglyol®812. Tales
triglicéridos de ácido graso de cadena mediana se obtienen
usualmente del extracto de aceite de la fracción dura, seca de la
endosperma de Cocos nucífera L. o de la endosperma seca de Elaeis
guineensis Jaqu. Ellos consisten de una mezcla de triglicéridos de
ácidos grasos saturados, principalmente de ácido caprílico y de
ácido cáprico, y no contiene menos del 95 por ciento de ácidos
grasos saturados con 8 a 10 átomos de carbono.
Los triglicéridos de ácido graso de cadena media
pueden estar presentes en una cantidad de 1 a 80% en peso casado en
el peso total de la composición, preferiblemente a aproximadamente
10 a aproximadamente 55% en peso.
Composiciones preferidas de acuerdo con la
invención incluyen composiciones que están en la forma de un
ungüento y composiciones que están en la forma de una emulsión, en
particular una emulsión aceite en agua.
Las composiciones de acuerdo con la invención
pueden por lo tanto comprender un portado que comprende
adicionalmente una base de ungüento. Las bases de ungüento adecuadas
incluyen, ®por ejemplo aceites aceptables oftálmicamente y bases
grasas, tal como
(a) cera natural por ejemplo cera de abejas
blanca, cera carnauba, cera de oveja (grasa de oveja), lanolina
purificada, lanonila anhidra,
(b) cera de petróleo por ejemplo parafina
sólida, cera microcristalina,
(c) hidrocarburos por ejemplo parafina líquida,
petrolato blanco (por ejemplo Protopet® blanco), petrolato
amarillo, o
amarillo, o
(d) combinaciones de estos.
Los aceites mencionados anteriormente y las
bases grasa se describen, por ejemplo, en la Farmacopea Británica,
Edición 2001, o en la Farmacopea Europea, 3 Edición.
La base de ungüento puede estar presente en una
cantidad de 1 a aproximadamente 95% en peso basado en el peso total
de la composición, por ejemplo 40 a 95% en peso. Un rango preferido
del porcentaje de base de ungüento es 45 a 90% en peso basado en la
composición total.
Las composiciones de ungüento de acuerdo con la
presente invención pueden comprender adicionalmente algo de agua,
preferiblemente en una cantidad de manos del 10% en peso basado en
la cantidad total de la composición.
Las composiciones de tipo ungüento de la
presente invención pueden comprender adicionalmente
tensoactivos/
emulsificadores oftálmicamente aceptables.
emulsificadores oftálmicamente aceptables.
Las composiciones oftálmicas de la presente
invención incluyen también composiciones en donde el portador
comprende adicionalmente agua y un emulsificador en cambio de la
base de ungüento.
El agua puede preferiblemente estar presente en
estas composiciones en cantidades de 60 a 90% en peso, por ejemplo
70 a 85% en peso.
El emulsificador es preferiblemente un ácido
carboxílico alquiloC_{16}-C_{l8} etoxilado
(Registro CAS No. 68989-61-7). Que
corresponde a emulsificadores que están disponibles bajo nombres
como Pegoxol 7 esterato, Dion 37, Tefose 63, Tefose 70 o Stearox SP9
etc., y exhiben en particular una buena tolerancia ocular. Los
emulsificadores se utilizan en cantidades según se requiera, por
ejemplo 0.5 a 10% en peso, preferiblemente 1 a 5% en peso.
El emulsificador se puede acompañar por
co-emulsificadores adecuados, por ejemplo Lauroil
Macrogolgliceridos, que son mezclas de mono-, di-y
triésteres de glicerol y ácido láurico y mono-y
diésteres de macrogoles (polietilenglicoles) que tienen un peso
molecular medio de por ejemplo entre 300 y 1500. Cantidades
adecuadas varían por ejemplo de 0.5 a 10% en peso, preferiblemente
1 a 5% en peso.
Las composiciones de la presente invención
pueden comprender adicionalmente un preservativo oftálmicamente
aceptable. Los preservativos adecuados incluyen
(a) un compuesto de amonio cuaternario tal como
por ejemplo cloruro de benzalconio (cloruro de
N-bencil-N-(alquil-C_{8}-C_{18})-N,N-dimetilamonio),
cloruro de benzoxonio, cloruro de benzetonio, cetrimida (bromuro de
hexadecil-trimetilamonio), cloruro de sepazonio,
cloruro cetilpiridinio, bromuro de domifen (Bradosol®) o
similares,
(b) sales de alquilo-mercurio de
ácido tiosalicilico, tal como por ejemplo tiomersal, nitrato
fenilmercúrico, acetato fenilmercúrico o borato fenilmercúrico,
(c) parabenos, tal como por ejemplo
metilparabeno o propilparabeno,
(d) alcoholes, tal como por ejemplo clorbutanol,
alcohol bencílico o feniletilo,
(e) derivados biguanida tal como por ejemplo
clorohexidina o polihexametileno biguanida,
(f) perborato de sodio,
(g) urea imidazolidinilo como se conoce y
disponible comercialmente bajo el nombre comercial Germalel®II,
(h) ácido sórbico,
(i) complejos de oxicloruro estabilizados como
se conocen y disponibles comercialmente bajo el nombre comercial
Purite®,
(k) resinas de condensación de
poliglicol-poliamina, como se conocen y disponibles
comercialmente por ejemplo bajo el nombre comercial Polyquart® de
Henkel KGaA,
(l) peróxido de hidrogeno estabilizado generado
de una fuente de peróxido de hidrogeno para suministrar una cantidad
de traza efectiva de peróxido de hidrogeno resultante, por ejemplo
tetrahidrato perborato de sodio, y/o
(m) una mezcla de cualesquiera componentes (a) a
(l).
Preservativos preferidos son compuestos de
amonio cuaternario, en particular cloruro de benzalconio, cetrimida
y alcohol feniletilo. En donde sea apropiado, una cantidad
suficiente de preservativo se carga a la composición oftálmica para
asegurar la protección contra contaminaciones secundarias durante
uso originados por bacterias y hongos, por ejemplo cloruro de
benzalconio y/o cetrimida están presentes en una cantidad de
aproximadamente 0.001-0. 02%, o alcohol feniletilo
está presente en una cantidad de aproximadamente 0.05 a 1%.
Las composiciones de la presente invención, en
particular las composiciones del tipo emulsión, también pueden
comprender una cantidad adecuada, por ejemplo 1 a 10% en peso, de un
agente espesante, por ejemplo monoestearato de glicerol adecuado o
una mezcla de monoesterato de glicerol principalmente junto con
cantidades variable de di-y triacilgliceroles como
por ejemplo Monoésterato glicerol 40-55, por ejemplo
Geleol®, que es una mezcla de 40 a 55% en peso de
monoacilgliceroles, 30 a 45% en peso de diacilgliceroles y 5 a 15%
en peso de triacilgliceroles obtenidos por glicerólisis parcial de
aceites vegetales principalmente que comprenden triacilgliceroles de
ácido esteárico y/o palmitito.
Las composiciones de la presente invención
pueden comprender adicionalmente agentes complejantes ópticamente
aceptables tales como
a) tetraacetato de etilenodiamina disodio, ácido
etilenodiamina tetraacético (EDTA),
b) agentes de quelación que tienen ácido
fosfónico o grupos fosfonato, preferiblemente organofosfonatos,
particularmente amino tri (ácidos alquileno fosfónicos inferiores)
tales como aquellos conocidos y disponibles comercialmente de
Monsanto Company, St. Louis, bajo el nombre comercial Dequest®, o
similares,
c) ciclodextrinas, por ejemplo \alpha-,
\beta-o \gamma-ciclodextrina,
por ejemplo derivados de
alquiloxicarbonilo-alquilatado o
carboxi-alquilatado, hidroxialquilatados,
alquilatados, o mono-o
diglicosil-\alpha-, \beta-o
\gamma-ciclodextrina, mono-o
dimaltosil-\alpha-, \beta-o
\gamma-ciclodextrina o
panosil-ciclodextrina, por ejemplo tales como los
conocidos y disponibles comercialmente bajo el nombre comercial
Cavamax ® o Cavasol ® de Wacker Chemie, o
d) una mezcla de componentes a) a c).
Las composiciones de la presente invención
pueden comprender adicionalmente antioxidantes tales como ácido
ascórbico, acetil-cisteína, cisteína, sulfito de
hidrogeno de sodio, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado
o acetato alfa-tocoferol.
Las composiciones de la presente invención
pueden comprender adicionalmente estabilizantes ópticamente
aceptables tales como tiourea, tiosorbitol, sulfosuccinato de
dioctilo de sodio o monotioglicerol.
Las composiciones de la presente invención
pueden comprender adicionalmente un amortiguador tal como acetato,
ascorbato, borato, hidrogen carbonato/carbonato, citrato, gluconato,
lactato, fosfato, propionato y amortiguador TRIS (trometamina). El
amortiguador trometamina y borato son amortiguadores preferidos. La
cantidad de amortiguador agregado es, por ejemplo, aquella necesaria
para asegurar y mantener el rango de pH fisiológicamente tolerable.
El rango de pH esta típicamente en el rango de 5 a 9,
preferiblemente de 6 a 8.5 y más preferiblemente de 6.5 a
8.2.
8.2.
Se apreciará que aunque los excipientes se han
descrito anteriormente con referencia a una función particular
cualquier excipiente particular puede tener funciones alternativas o
múltiples, por ejemplo la ciclodextrina o una mezcla de
ciclodextrinas puede actuar como por ejemplo estabilizador, agente
complejante y/o solubilizador.
La información sobre las propiedades,
especificaciones y características de los excipientes se describen
por ejemplo en textos estándar tales como Fiedler, H. P.; 1996;
Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende
Gebiete; Editio Cantor Verlag Aulendorf (Germany), and Kibbe, A. H.;
2000; Handbook of Pharmaceutical Excipients, una
co-publicación de Pharmaceutical Press, Londres
(UK), y American Pharmaceutical Association, Washington (US) así
como también folletos de los fabricantes.
Preferiblemente las composiciones de la presente
invención están libres de componentes tales como perfumes o
colorantes.
Las composiciones preferidas de la presente
invención consisten esencialmente de ascomicina, un triglicérido de
cadena mediana, una base ungüento y un preservativo.
Las composiciones de la presente invención son
estables, como se indica por los ensayos convencionales, por ejemplo
bajo condiciones de tensión, tal como un ensayo de ciclización de
temperatura en 5 a 30°C o 40°C si es relevante, o varios meses, por
ejemplo 1 a 12 meses, a 30°C. Un ensayo de ciclo de temperatura
adecuado se puede llevar a cabo por ejemplo de la siguiente forma:
las muestras se mantienen 12 horas a 5°C y luego 12 horas
preferiblemente a 30°C o 40°C si es relevante (dependiendo del punto
de fusión de los ungüentos ensayados) durante varios meses. El tipo
de dispositivo es por ejemplo una Cabina de Ensayo de Temperatura
CTS T-40/25.
Las composiciones oftálmicas de la presente
invención se pueden preparar en forma convencional por ejemplo al
mezclar preferiblemente el polvo de ascomicina
gama-irradiado con los excipientes apropiados, por
ejemplo al mezclar el polvo de ascomicina
gama-irradiado con triglicérido de cadena mediana
estéril filtrado, parte de las bases de ungüento, por ejemplo grasa
de oveja y/o parafina líquida, y fase de aceite adicional, si esta
presente, y moler la ascomicina en el medio líquido y posteriormente
agregar asépticamente la ascomicina que contiene medio de líquido a
la matriz que contiene preservativo estéril y mantener parte de la
base de ungüento, por ejemplo petrolato
blanco.
blanco.
Alternativamente, la sucesión se puede disolver
por ejemplo en petrolato blanco caliente. La mezcla se puede filtrar
a través de un filtro de 0.2 micrones, por ejemplo filtro de
membrana Durapore®, y se le permite enfriarse y posteriormente
formar una suspensión. La suspensión se puede moler adicionalmente y
dispersar uniformemente la ascomicina.
Las compasiones de tipo emulsión también se
pueden preparar en una forma convencional, por ejemplo al disolver
el polvo de ascomicina preferiblemente
gama-irradiado con los la fase aceitosa filtrada
estéril, en particular el triglicérido de cadena mediana, agregando
el emulsificador y/o co-emulsificador y dispersar
dicha mezcla en una cantidad apropiada de agua estéril utilizando
dispositivos de emulsificación convencionales, por ejemplo un
agitador de alta velocidad o un generador ultratónico etc.
La presente invención suministra el uso de una
composición como se definió anteriormente la preparación de un
medicamento para el tratamiento de blefaritis por ejemplo blefaritis
crónica, por ejemplo blefaritis seborreica o blefaritis alérgica, o
blefaritis por estafilococos.
La utilidad de las composiciones de acuerdo con
la invención se pueden observar en ensayos clínicos estándar tal
como los ensayos establecidos adelante.
Un ensayo animal comprende un ensayo Draize
modificado en tres conejos albinos en donde la tolerancia ocular
después de la instilación de dosis única 50 microlitos de
composiciones de la presente invención en la cara anterior del
párpado o la superficie ocular se muestra para los 15 minutos
después de la aplicación luego después de 1, 2 y 7 días. La
tolerancia se basa en examen visual considerando lo siguientes
parámetros: incomodidad según se juzga por parpadeo o cierre
parcial/completo del ojo, duración de la incomodidad, descarga,
enrojecimiento de la conjuntiva (conjuntiva palpebral y bulbar),
quemosis de la conjuntiva (hinchamiento), grado de opacidad de la
cornea y área involucrada de la cornea, e influencia patológica
sobre el iris.
Se encuentra que las composiciones de la
invención son efectivas, bien toleradas y permiten tratamiento largo
plazo de los pacientes, por ejemplo de aquellos que sufren de
blefaritis crónica.
La cantidad de extracto de la ascomicina y de
las composiciones a ser administradas dependen de varios factores,
por ejemplo la duración deseada de tratamiento y el índice de
liberación de la ascomicina. Se obtienen resultados satisfactorios
en mamíferos mayores, por ejemplo humanos, con la aplicación local
sobre la cara anterior del párpado a ser tratadas o sobre la
superficie ocular del ojo de un 0.01 a 5% en peso de concentración
de la ascomicina una vez o varias veces al día.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención en
más detalle.
\newpage
Ejemplo 1 a
5
Ungüentos
Ejemplo 6 a
9
Ungüentos
Ejemplo
10
Composición de tipo
emulsión
El compuesto A se disuelve en la fase aceitosa
que comprende los triglicéridos de cadena mediana. Luego se agrega
la fase de agua y la mezcla de homogeniza con un homogenizador Ultra
Turax a 11000 rpm durante 30 segundos y finalmente de agita a 700
rpm durante aproximadamente 15 minutos.
La composición resultante exhibe una tolerancia
ocular moderada como se prueba en un modelo animal y cumple los
requerimientos como se define para la Farmacopea Europea (Eur. Ph.)
Criterio B para preparaciones oftálmicas. La emulsión es estable a
temperatura ambiente durante al menos 10 meses (no ocurre separación
de fases).
Claims (12)
1. Uso de una composición oftálmica que
comprende una ascomicina y un portador que comprende un triglicérido
de ácido graso C_{6} a C_{12} en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de blefaritis.
2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 en
donde dicha ascomicina es
33-epi-cloro-33-desoxi-ascomicina.
3. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 en
donde dicho portador comprende una base de ungüento.
4. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 en
donde dicho portador comprende agua y un emulsificador.
5. Uso de acuerdo con la reivindicación 4 en
donde dicho emulsificador es un ácido alquil
C_{16}-C_{18} etoxilado carboxílico.
6. Uso de acuerdo con la reivindicación 4 en
donde dicho emulsificador es estearato de Pegoxol 7 (Tefose 63).
7. Uso de acuerdo con la reivindicación 4 en la
forma de una emulsión aceite en agua.
8. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 en la
forma de un ungüento.
9. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 que
comprende adicionalmente un preservativo.
10. Uso de la reivindicación 9, en donde dicho
preservativo se selecciona del grupo que consiste de
- (a)
- un compuesto de amonio cuaternario tal como por ejemplo cloruro de benzalconio (cloruro de N-bencil-N-(alquil-C_{8}-C_{18})-N,N-dimetilamonio), cloruro de benzoxonio, cloruro de benzetonio, cetrimida (bromuro de hexadecil-trimetilamonio), cloruro de sepazonio, cloruro cetilpiridinio, bromuro de domifen (Bradosol®) o similares,
- (b)
- sales de alquilo-mercurio de ácido tiosalicílico, tal como por ejemplo tiomersal, nitrato fenilmercúrico, acetato fenilmercúrico o borato fenilmercúrico,
- (c)
- parabenos, tal como por ejemplo metilparabeno o propilparabeno,
- (d)
- alcoholes, tal como por ejemplo clorbutanol, alcohol bencílico o feniletilo,
- (e)
- derivados biguanida tal como por ejemplo clorohexidina o polihexametileno biguanida,
- (f)
- perborato de sodio,
- (g)
- urea imidazolidinilo como se conoce y disponible comercialmente bajo el nombre comercial Germalel®II,
- (h)
- ácido sórbico,
- (i)
- complejos de oxicloruro estabilizados como se conocen y disponibles comercialmente bajo el nombre comercial Purite®,
- (k)
- resinas de condensación de poliglicol-poliamina, como se conocen y disponibles comercialmente por ejemplo bajo el nombre comercial Polyquart® de Henkel KGaA,
- (l)
- peróxido de hidrogeno estabilizado generado de una fuente de peróxido de hidrogeno para suministrar una cantidad de traza efectiva de peróxido de hidrogeno resultante, por ejemplo tetrahidrato perborato de sodio, y/o
- (m)
- una mezcla de cualesquiera componentes (a) a (l).
11. Uso de la reivindicación 10, en donde dicho
preservativo se selecciona de cloruro de bensozonio, perborato de
sodio, alcohol feniletilo, ácido sórbico Purite® y/o mezclas de
estos.
12. Uso de la reivindicación 1, en donde dicha
blefaritis es blefaritis seborreica o blefaritis alérgica o
blefaritis por estafilococos.
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