DE60308836T2 - Ophthalmische zubereitung mit ascomycin - Google Patents

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Description

  • Die Erfindung bezieht sich auf die Verwendung topischer ophthalmischer Zusammensetzungen, die ein Ascomycin und einen Träger enthalten, der ein C6-C12-Fettsäuretriglycerid umfasst, zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von Blepharitis.
  • Unter Ascomycin wird Ascomycin selbst oder ein Derivat, Antagonist, Agonist oder Analogon hiervon, beispielsweise eine Verbindung aus der Klasse FK 506, verstanden.
  • Zu bevorzugten Ascomycinen zur Verwendung bei der vorliegenden Erfindung gehören FK 506 oder ein Derivat, Antagonist, Agonist oder Analogon von FK 506, welche die Basisstruktur beibehalten und wenigstens eine der biologischen Eigenschaften, beispielsweise immunologische Eigenschaften, von FK 506 modulieren, wie dies beispielsweise beschrieben wird in EP 0 184 162 A , EP 0 315 978 A , EP 0 323 042 A , EP 0 423 714 A , EP 0 427 680 A , EP 0 465 426 A , EP 0 474 126 A , WO 91 13 889 A, WO 91 19 495 A, EP 0 484 936 A , EP 0 532 088 A , EP 0 532 089 A , EP 0 569 337 A , EP 0 626 385 A , WO 93 05 059 A und dergleichen, 33-Epichlor-33-desoxyascomycin gemäß der Beschreibung im Beispiel 66a von EP 0 427 680 A , welches im Folgenden als Verbindung A bezeichnet wird, {[1E-(1R,3R,4R)]1R,4S,5R,6S,9R,10E,13S,15S, 16R,17S,19S,20S}-9-Ethyl-6,16,20-trihydroxy-4-[2-(4-hydroxy-3-methoxycyclohexyl)-1-methylvinyl]-15,17-dimethoxy-5,11,13,19-tetramethyl-3-oxa-22-azatricyclo[18.6.1.0(1,22)]heptacos-10-en-2,8,21,27-tetraon gemäß der Beschreibung in den Beispielen 6d und 71 von EP 0 569 337 A , welches hierin als Verbindung B bezeichnet wird, und {1R,5Z,9S,12S-[1E-(1R,3R,4R)],13R,14S,17R,18E,21S,23S,24R,25S,27R}-17-Ethyl-1,14-dihydroxy-12-[2-(4-hydroxy-3-methoxycyclohexyl)-1-methylvinyl]-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-11,28-dioxa-4-azatricyclo[22.3.1.0(4,9)]octacosa-5,18-dien-2,3,10,16-tetraon, das auch als 5,6-Dehydroascomycin bekannt und im Beispiel 8 von EP 0 626 385 A beschrieben ist, welches im Folgenden als Verbindung C bezeichnet wird, Imidazolylmethyloxyascomycin, das im Beispiel 1 und als Verbindung der Formel 1 in WO 97 08 182 A beschrieben wird, welches im Folgenden als Verbindung D bezeichnet wird, 32-O-(1-Hydroxyethylindol-5-yl)ascomycin, das auch als Indolyl-ASC oder L-732 531 bekannt ist und beschrieben wird in Transplantation 65 (1998), 10 bis 18, 18 bis 26, Seite 11, 1, beschrieben und hierin als Verbindung E bezeichnet wird, oder (32-Deoxy-32-epi-N1-tetrazolyl)ascomycin, das auch als ABT-281 bekannt ist und beschrieben wird in J. Inv. Derm. 112 (1999), 729 bis 738 auf Seite 730, 1, welches hierin als Verbindung F bezeichnet wird.
  • Von FK 506 sind die Verbindungen A, B, C, D, E und F bevorzugte Ascomycine, wobei die Verbindungen A, B und C stärker bevorzugt werden, was insbesondere für die Verbindung A gilt. Besonders bevorzugt ist daher die Verbindung A.
  • Ascomycine haben eine Vielfalt brauchbarer pharmakologischer Wirkungen und eignen sich beispielsweise zur Behandlung von Blepharitis und können topisch verabreicht werden. Inter alia wegen ihrer physikochemischen Eigenschaften, beispielsweise einem hohen Molekulargewicht und einer Lipophilie bereiten die Ascomycine aber Probleme im Zusammenhang mit einer topischen Verabreichung. Ferner können infolge der Sensitivität der delikaten Augengewebe nur ophthalmisch annehmbare Komponenten in ophthalmischen Zusammensetzungen verwendet werden.
  • Formulierungen, beispielsweise in Form einer Salbe, zur Anwendung auf die Haut, welche Ascomycin umfassen, sind beispielsweise schon in EP 0 474 126 A oder EP 1 135 163 A beschrieben worden. Eini ge dieser Komponenten verfügen aber über ein Reizpontential, so dass Salben hiervon nicht topisch auf das Auge angewendet werden können.
  • Es wurde nun gefunden, dass ophthalmische Zusammensetzungen, die ein Ascomycin und einen Träger enthalten, bei dem es sich um ein mittelkettiges Fettsäuretriglycerid handelt, hoch wirksam und vom Augengewebe gut vertragen werden.
  • Bevorzugte Zusammensetzungen dieser Art umfassen 33-Epichlor-33-desoxyascomycin.
  • Das wirksame Mittel kann in Suspension vorliegen, beispielsweise in partieller Suspension im Träger. Vorzugsweise ist der Wirkstoff aber im Träger gelöst, beispielsweise partiell gelöst.
  • Liegt der Wirkstoff in suspendierter Form vor, dann wird er vorzugsweise in einer mikronisierten Form angewandt. Die Suspension kann Partikel von Ascomycin mit einem Durchmesser von 5 μm, beispielsweise von 10 μm bis etwa 90 μm, vorzugsweise etwa 25 μm, enthalten. Die Partikel des Ascomycins können in herkömmlicher Weise hergestellt werden, beispielsweise durch Verreiben oder Vermahlen. Existiert der Wirkstoff in unterschiedlichen polymorphen oder pseudopolymorphen Formen, dann wird die thermodynamisch stabile Form vorzugsweise in der Formulierung einer Suspension verwendet.
  • Der Wirkstoff ist in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen beispielsweise in Mengen von 0,01 bis 5 Gew.-%, beispielsweise von 0,05 bis 3 Gew.-%, beispielsweise von 0,1 bis 2 Gew.-%, beispielsweise von etwa 0,2 bis etwa 1 Gew.-%, vorhanden, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.
  • Der Träger umfasst ein mittelkettiges Triglycerid.
  • Mittelkettige Fettsäuretriglyceride sind C6-C12-Fettsäuretriglyceride, wie sie beispielsweise bekannt und im Handel erhältlich sind unter den Marken Acomed®, Myritol®, Captex®, Neobee®M5F, Miglyol®810, Miglyol®812, Mazol®, Sefsol®860 und Sefsol®870. Besonders bevorzugt ist das Produkt Miglyol®812. Solche mittelkettige Fettsäuretriglyceride lassen sich gewöhnlich erhalten aus dem Öl, das extrahiert wird aus der harten und getrockneten Fraktion des Endosperms von Cocos nucifera L., oder aus dem getrockneten Endosperm von Elaeis guineensis Jaqu. Sie bestehen aus einem Gemisch von Triglyceriden gesättigter Fettsäuren, vorwiegend Caprylsäure und Caprinsäure, und enthalten weniger als 95 % gesättigte Fettsäuren mit 8 und 10 Kohlenstoffatomen.
  • Die mittelkettigen Fettsäuretriglyceride können in Mengen von 1 bis 80 Gew.-%, vorzugsweise von etwa 10 bis etwa 55 Gew.-%, vorhanden sein, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.
  • Zu bevorzugten erfindungsgemäßen Zusammensetzungen gehören diejenigen, welche in Form einer Salbe vorliegen, und Zusammensetzungen, die die Form einer Emulsion haben, insbesondere einer Öl-in-Wasser Emulsion.
  • Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können daher einen Träger umfassen, der ferner eine Salbengrundlage enthält. Zu geeigneten Salbengrundlagen gehören beispielsweise ophthalmisch annehmbare Ölgrundlagen und Fettgrundlagen, wie
    • a) Naturwachs, beispielsweise weißes Bienenwachs, Carnaubawachs, Wollwachs (Wollfett), gereinigtes Lanolin und wasserfreies Lanolin,
    • b) Petroleumwachs, beispielsweise festes Paraffin, und mikrokristallines Wachs,
    • c) Kohlenwasserstoffe, beispielsweise flüssiges Paraffin, Weißpetrolatum, beispielsweise weißes Protopet® und Gelbpetrolatum oder
    • d) Kombinationen hiervon.
  • Die oben erwähnten Ölbasen und Fettbasen werden beispielsweise beschrieben in der Britischen Pharmakopöe, Auflage 2001, oder in der Europäischen Pharmakopöe, 3. Auflage.
  • Die Salbengrundlage kann in einer Menge von 1 bis etwa 95 Gew.-%, beispielsweise von 40 bis 95 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, vorhanden sein. Ein bevorzugter Bereich für die prozentuale Menge an Salbengrundlage reicht von 45 bis 90 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.
  • Die erfindungsgemäßen Salbenzusammensetzungen können ferner auch etwas Wasser enthalten, das dann vorzugsweise in einer Menge von weniger als 10 Gew.-% vorhanden ist, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.
  • Weiter können die erfindungsgemäßen Salbenzusammensetzungen auch ophthalmisch annehmbare Tenside/Emulgatoren enthalten.
  • Die erfindungsgemäßen ophthalmischen Zusammensetzungen umfassen auch Zusammensetzungen, bei denen der Träger ferner Wasser und einen Emulgator anstelle der Salbengrundlage umfasst.
  • Wasser kann in diesen Zusammensetzungen dann vorzugsweise in Mengen von 60 bis 90 Gew.-%, beispielsweise von 70 bis 85 Gew.-%, vorhanden sein.
  • Der Emulgator ist vorzugsweise eine ethoxylierte C16-C18-Alkylcarbonsäure gemäß der CAS Registernummer 68989-61-7. Entsprechende Emulgatoren sind unter den Bezeichnungen erhältlich, wie Pegoxol-7-stearat, Dion 37, Tefose 63, Tefose 70 oder Stearox SP9 und dergleichen und verfügen über eine besonders gute Verträglichkeit durch das Auge. Der Emulgator wird in den jeweils erforderlichen Mengen verwendet, beispielsweise Mengen von 0,5 bis 10 Gew.-%, vorzugsweise 1 bis 5 Gew.-%.
  • Der Emulgator kann von geeigneten Coemulgatoren begleitet sein, beispielsweise Lauroylmacrogolglyceriden, bei denen es sich um Gemische aus Mono-, Di- und Triestern von Glycerin und Laurinsäure und aus Mono- und Diestern von Macrogolen (Polyethylenglycole) handelt, die ein mittleres Molekulargewicht von beispielsweise zwischen 300 und 1500 haben. Geeignete Mengen hiervon liegen beispielsweise im Bereich von 0,5 bis 10 Gew.-%, vorzugsweise von 1 bis 5 Gew.-%.
  • Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können ferner ein ophthalmisch annehmbares Konservierungsmittel enthalten. Zu hierfür geeigneten Konservierungsmitteln gehören
    • (a) eine quaternäre Ammoniumverbindung, wie beispielsweise Benzalkoniumchlorid (N-Benzyl-N-(C8-C18-alkyl)-N,N-dimethylammoniumchlorid), Benzoxoniumchlorid, Benzethoniumchlorid, Cetrimid (Hexadecyltrimethylammoniumbromid), Sepazoniumchlorid, Cetylpyridiniumchlorid, Domiphenbromid (Bradosol®) oder dergleichen,
    • (b) Alkylquecksilbersalze von Thiosalicylsäure, wie beispielsweise Thiomersal, Phenylquecksilbernitrat, Phenylquecksilberacetat oder Phenylquecksilberborat,
    • (c) Parabene, wie beispielsweise Methylparaben oder Propylparaben,
    • (d) Alkohole, wie beispielsweise Chlorbutanol, Benzylalkohol oder Phenylethylalkohol,
    • (e) Biguanidderivate, wie beispielsweise Chlorhexidin oder Polyhexamethylenbiguanid,
    • (f) Natriumperborat,
    • (g) Imidazolidinylharnstoff, wie er unter der Marke Germal® II bekannt und im Handel erhältlich ist,
    • (h) Sorbinsäure,
    • (i) stabilisierte Oxychlorkomplexe, wie sie unter der Marke Purite® bekannt und im Handel erhältlich sind,
    • (k) Polyglycol-Polyamin-Kondensationsharze, wie sie beispielsweise unter der Marke Polyquart® von der Henkel KGaA bekannt und im Handel erhältlich sind,
    • (l) stabilisiertes Wasserstoffperoxid, wie es aus einer Quelle für Wasserstoffperoxid gebildet wird, um für eine wirksame Spurenmenge an erhaltenem Wasserstoffperoxid zu sorgen, beispielsweise Natriumperborattetrahydrat, und/oder
    • (m) ein Gemisch aus irgendeiner der Komponenten (a) bis (l).
  • Bevorzugte Konservierungsmittel sind quaternäre Ammoniumverbindungen, insbesondere Benzalkoniumchlorid, Cetrimid und Phenylethylalkohol. Falls geeignet, dann wird der ophthalmischen Zusammensetzung eine Menge an Konservierungsmittel zugesetzt, die ausreicht, um einen Schutz gegen sekundäre Kontaminationen während des Gebrauchs sicherzustellen, welche durch Bakterien und Fungi verursacht werden, beispielsweise Benzalkoniumchlorid und/oder Cetrimid, die dann in einer Menge von etwa 0,001 bis 0,02 % vorhanden sind, oder Phenylethylalkohol, der in einer Menge von etwa 0,05 bis 1 % anwesend ist.
  • Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen, insbesondere die Emulsionszusammensetzungen, können auch eine geeignete Menge, beispielsweise 1 bis 10 Gew.-%, eines Verdickungsmittels enthalten, beispielsweise ein geeignetes Glycerinmonostearat oder ein Gemisch aus hauptsächlich Glycerinmonostearat zusammen mit variablen Mengen an Di- und Triacylglyceriden, wie beispielsweise Glycerinmonostearat 40 bis 55, beispielsweise Geleol®, wobei es sich um ein Gemisch aus 40 bis 55 Gew.-% Monoacylglycerine, 30 bis 45 Gew.-% Diacylglycerine und 5 bis 15 Gew.-% Triacylglycerine handelt, wie es erhalten wird durch Teilglycerolyse von Pflanzenölen, bei denen es sich im Wesentlichen um Triacylglycerine von Palmitinsäure und/oder Stearinsäure handelt.
  • Weiter können die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen auch ophthalmisch annehmbare Komplexbildner enthalten, wie
    • a) Dinatriumethylendiamintetraacetat, Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA),
    • b) Chelatbildner, welche Phosphonsäuregruppen oder Phosphonatgruppen aufweisen, vorzugsweise Organophosphonate, insbesondere Aminotri(niederalkylenphosphonsäuren), wie sie beispielsweise bekannt und unter der Marke Dequest® oder dergleichen von der Monsanto Company, St. Louis, im Handel erhältlich sind,
    • c) Cyclodextrine, beispielsweise α-, β- oder γ-Cyclodextrin, beispielsweise alkylierte, hydroxyalkylierte, carboxyalkylierte oder alkyloxycarbonylalkylierte Derivate, oder Mono- oder Diglycosyl-α-, -β- oder -γ-Cyclodextrin, Mono- oder Dimaltosyl-α-, -β- oder -γ-Cyclodextrin oder Panosylcyclodextrin, wie sie beispielsweise bekannt und unter den Marken Cavamax® oder Cavasol® im Handel von der Wacker Chemie erhältlich sind, oder
    • d) ein Gemisch aus den Komponenten a) bis c).
  • Weiter können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch Antioxidantien enthalten, wie Ascorbinsäure, Acetylcystein, Cystein, Natriumhydrogensulfit, butyliertes Hydroxyanisol, butyliertes Hydroxytoluol oder alpha-Tocopherolacetat.
  • Ferner können die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen ophthalmisch annehmbare Stabilisatoren enthalten, wie Thioharnstoff, Thiosorbit, Natriumdioctylsulfosuccinat oder Monothioglycerin.
  • Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen auch einen Puffer enthalten, wie Acetat-, Ascorbat-, Borat-, Hydrogencarbonat/Carbonat-, Citrat-, Gluconat-, Lactat-, Phosphat-, Propionat- und TRIS(Tromethamin)-Puffer. Tromethamin- und Boratpuffer sind die bevorzugten Puffer. Der jeweilige Puffer wird beispielsweise in einer Menge zugesetzt, die erforderlich ist, um einen physiologisch tolerierbaren pH Bereich sicherzustellen und aufrecht zu erhalten. Der pH Bereich liegt typischerweise im Bereich von 5 bis 9, vorzugsweise von 6 bis 8,5 und bevorzugter von 6,5 bis 8,2.
  • Die Hilfsstoffe sind oben zwar unter Bezugnahme auf eine besondere Funktion beschrieben worden, doch kann natürlich auch irgendein besonderer Hilfsstoff alternative oder multiple Funktionen haben, wie dies beispielsweise für Cyclodextrin oder ein Gemisch an Cyclodextrinen gilt, welche beispielsweise als Stabilisatoren, Komplexbildner und/oder Lösungsvermittler wirken.
  • Informationen über die Eigenschaften, Spezifikationen und charakteristischen Daten der Hilfsstoffe werden beispielsweise in Standardwerken beschrieben, wie H. P. Fiedler, 1996, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, Editio Cantor Verlag Aulendorf (Deutschland) und A. H. Kibbe, 2000, Handbook of Pharmaceutical Excipients, wobei es sich um eine gemeinsame Publikation der Pharmaceutical Press, London (UK) und der American Pharmaceutical Association, Washington (US), handelt, und auch Herstellerbroschüren.
  • Vorzugsweise sind die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen frei an Komponenten, wie Parfümen oder Farbstoffen.
  • Bevorzugte erfindungsgemäße Zusammensetzungen bestehen im Wesentlichen aus einem Ascomycin, einem mittelkettigen Triglycerid, einer Salbengrundlage und einem Konservierungsmittel.
  • Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen sind stabil, wie durch herkömmliche Tests belegt wird, beispielsweise unter Stressbedingungen, wie einem Temperaturwechseltest bei 5 bis 30°C oder 40°C, falls relevant, oder während mehrerer Monate, beispielsweise während 1 bis 12 Monaten, bei 30°C. Ein geeigneter Temperaturwechseltest kann beispielsweise wie folgt durchgeführt werden: Die Proben werden zuerst 12 h auf 5°C gehalten und dann während 12 h vorzugsweise auf 30°C oder, falls relevant, während mehrerer Monate auf 40°C gehalten (in Abhängigkeit vom Schmelzpunkt der getesteten Salben). Eine hierfür geeignete Apparatur ist beispielsweise ein Temperature Test Cabinet CTS T-40/25.
  • Die erfindungsgemäßen ophthalmischen Zusammensetzungen können in herkömmlicher Weise hergestellt werden, beispielsweise durch Vermischung des vorzugsweise gamma-bestrahlten Ascomycinpulvers mit den geeigneten Hilfsstoffen, beispielsweise durch Vermischung des gamma-bestrahlten Ascomycinpulvers mit steril filtrierten mittelkettigen Triglyceriden, einem Teil der Salbengrundlagen, beispielsweise dem Wollfett und/oder dem flüssigen Paraffin, und einer zusätzlichen Ölphase, falls vorhanden, sowie dem in dem flüssigen Medium in einer Kugelmühle vermahlenen Ascomycin und anschließende aseptische Zugabe des das Ascomycin enthaltenden flüssigen Mediums zu der Matrix, die ein steriles Konservierungsmittel und den restlichen Teil der Salbengrundlagen, beispielsweise Weißpetrolatum, enthält.
  • Genauso gut kann man beispielsweise das Ascomycin in vorerhitztem mittelkettigem Triglycerid lösen und dazu dann die geschmolzene Salbengrundlage mit dem Konservierungsmittel geben. Hierauf wird abschließend eine Sterilfiltration durch ein 0,22 μm großes Filter durchgeführt.
  • Wahlweise kann das Ascomycin beispielsweise auch im erhitzten Weißpetrolatum gelöst werden. Das dabei erhaltene Gemisch kann dann durch ein Filter mit 0,2 μm filtriert werden, beispielsweise durch ein Membranfilter mit der Bezeichnung Durapore®, worauf man das Ganze abkühlen und schließlich in eine Suspension übergehen lässt. Die Suspension kann dann in einer Kugelmühle vermahlen werden, um hierdurch das Ascomycin gleichförmig zu dispergieren.
  • Die Emulsionszusammensetzungen können ebenfalls in herkömmlicher Weise hergestellt werden, beispielsweise durch Lösung des vorzugsweise gamma-bestrahlten Ascomycinpulvers mit der steril filtrierten Ölphase, insbesondere mit dem mittelkettigen Triglycerid, Zusatz des Emulgators und/oder des Coemulgators und Dispergierung des erhaltenen Gemisches in einer geeigneten Menge an sterilem Wasser unter Anwendung herkömmlicher Vorrichtungen zur Emulgierung beispielsweise einem Hochgeschwindigkeitsrührer oder einem Ultraschallgenerator und dergleichen.
  • Zur vorliegenden Erfindung gehört auch die Verwendung einer Zusammensetzung gemäß obiger Definition bei der Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von Blepharitis, beispielsweise chronischer Blepharitis, beispielsweise seborrhöischer Blepharitis oder allergischer Blepharitis oder staphylokokkaler Blepharitis.
  • Die Brauchbarkeit der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen kann durch übliche klinische Versuche belegt werden, beispielsweise dem nun beschriebenen Versuch.
  • Ein Tierversuch umfasst einen modifizierten Draize Test an drei Albinohasen, wodurch die Augenverträglichkeit einer Instillation einer Einzeldosis von 50 μl der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen in das Augenlid oder in die Oberfläche des Auges während der 15 min nach der Anwendung und dann nach 1, 2 und 7 Tagen belegt wird. Die Verträglichkeit beruht auf einer visuellen Prüfung unter Beachtung der folgenden Parameter: Unbehagen, das sich durch ein Blinzeln oder ein teilweises oder vollständiges Schließen des Auges äußert, Dauer des Unbehagens, Entladung, Rötung der Conjunctiva (palpebrale und bulbare Conjunctiva), Chemose der Conjunctiva (Quellung), Ausmaß der Opazität der Cornea und der Fläche der involvierten Cornea und pathologischer Einfluss auf die Iris.
  • Dabei hat sich gezeigt, dass die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen wirksam sind, gut vertragen werden und eine langzeitige Behandlung von Patienten erlauben, und zwar beispielsweise von Patienten, die an chronischer Blepharitis leiden.
  • Die genaue Menge an zu verabreichenden Ascomycin und der jeweiligen Zusammensetzung hiervon ist von mehreren Faktoren abhängig, beispielsweise von der gewünschten Dauer der Behandlung und der Freisetzungsrate des Ascomycins. Zufriedenstellende Ergebnisse werden bei größeren Säugern, beispielsweise beim Menschen, durch die lokale Anwendung auf das zu behandelnde Augenlid oder auf die Augenoberfläche des Auges in einer Menge von 0,01 bis 5 Gew.-% der Konzentration an Ascomycin einmal pro Tag oder mehrmals pro Tag erreicht.
  • Die Erfindung wird nun anhand der folgenden Beispiele weiter erläutert. Beispiel 1 bis 5 (Salben)
    Figure 00070001
    • 1) Mengen in Gew.-%
    • 3) entspricht den Kriterien für eine antimikrobielle Wirksamkeit entsprechend der US Pharmakopöe
    • 4) entspricht den Kriterien „A" für eine antimikrobielle Wirksamkeit entsprechend der Europäischen Pharmakopöe, Kapitel 5.1.3
    Beispiel 6 bis 9 (Salben)
    Figure 00070002
    Figure 00080001
    • 1), 3), 4) vergleiche Beispiele 1 bis 5
    Beispiel 10 (Emulsionszusammensetzung)
    Figure 00080002
    • Mengen in Gew.-%
  • Die Verbindung A wird in der Ölphase gelöst, die die mittelkettigen Triglyceride enthält. Hierauf wird die Wasserphase zugegeben, worauf das Gemisch zuerst mit einem Ultra Turax Homogenisator bei 11000 U/min während 30 s homogenisiert und abschließend bei 700 U/min während etwa 15 min gerührt wird.
  • Die erhaltene Zusammensetzung verfügt über eine moderate Augentoleranz, was durch ein Tiermodell bewiesen worden ist, und entspricht den Vorschriften, wie sie durch die Europäische Pharmakopöe (Eur. Ph.), Kriterien B, für ophthalmische Präparationen definiert sind. Die Emulsion ist bei Raumtemperatur während wenigstens 10 Monaten stabil, wobei es zu keiner Phasentrennung kommt.
  • Figure 00080003

Claims (12)

  1. Verwendung einer ophthalmischen Zusammensetzung, die ein Ascomycin und einen Träger enthält, der ein C6-C12-Fettsäuretriglycerid umfasst, bei der Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von Blepharitis.
  2. Verwendung nach Anspruch 1, worin das Ascomycin 33-Epichlor-33-desoxyascomycin ist.
  3. Verwendung nach Anspruch 1, worin der Träger eine Salbengrundlage umfasst.
  4. Verwendung nach Anspruch 1, worin der Träger Wasser und einen Emulgator umfasst.
  5. Verwendung nach Anspruch 4, worin der Emulgator eine ethoxylierte C16-C18-Alkylcarbonsäure ist.
  6. Verwendung nach Anspruch 4, worin der Emulgator Pegoxol-7-stearat (Tefose 63) ist.
  7. Verwendung nach Anspruch 4 in Form einer Öl-in-Wasser Emulsion.
  8. Verwendung nach Anspruch 1 in Form einer Salbe.
  9. Verwendung nach Anspruch 1, die ferner ein Konservierungsmittel umfasst.
  10. Verwendung nach Anspruch 9, worin das Konservierungsmittel aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus (a) einer quaternären Ammoniumverbindung, wie beispielsweise Benzalkoniumchlorid (N-Benzyl-N-(C8-C18-alkyl)-N,N-dimethylammoniumchorid), Benzoxoniumchlorid, Benzethoniumchlorid, Cetrimid (Hexadecyltrimethylammoniumbromid), Sepazoniumchlorid, Cetylpyridiniumchlorid, Domiphenbromid (Bradosol®) oder dergleichen, (b) Alkylquecksilbersalzen von Thiosalicylsäure, wie beispielsweise Thiomersal, Phenylquecksilbernitrat, Phenylquecksilberacetat oder Phenylquecksilberborat, (c) Parabenen, wie beispielsweise Methylparaben oder Propylparaben, (d) Alkoholen, wie beispielsweise Chlorbutanol, Benzylalkohol oder Phenylethylalkohol, (e) Biguanidderivaten, wie beispielsweise Chlorhexidin oder Polyhexamethylenbiguanid, (f) Natriumperborat, (g) Imidazolidinylharnstoff, wie er unter der Marke Germal® II bekannt und im Handel erhältlich ist, (h) Sorbinsäure, (i) stabilisierten Oxychlorkomplexen, wie sie unter der Marke Purite® bekannt und im Handel erhältlich sind, (k) Polyglycol-Polyamin-Kondensationsharzen, wie sie beispielsweise unter der Marke Polyquart® von der Henkel KGaA bekannt und im Handel erhältlich sind, (l) stabilisiertem Wasserstoffperoxid, wie es aus einer Quelle für Wasserstoffperoxid gebildet wird, um für eine wirksame Spurenmenge an erhaltenden Wasserstoffperoxid zu sorgen, beispielsweise Natriumperborattetrahydrat, und/oder (m) einem Gemisch aus irgendeiner der Komponenten (a) bis (l).
  11. Verwendung nach Anspruch 10, worin das Konservierungsmittel ausgewählt ist aus Benzoxoniumchlorid, Natriumperborat, Phenylethylalkohol, Sorbinsäure, Purite® und/oder Gemischen hiervon.
  12. Verwendung nach Anspruch 1, worin die Blepharitis eine seborrhöische Blepharitis oder eine allergische Blepharitis oder eine staphylococcale Blepharitis ist.
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