DE69920949T2

DE69920949T2 - Ascomycin enthaltende topische zubereitungen

Info

Publication number: DE69920949T2
Application number: DE69920949T
Authority: DE
Inventors: Katrin Kriwet; Dorothea Ledergerber; Jutta Riedl
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Meda Pharma SARL
Priority date: 1998-12-03
Filing date: 1999-12-01
Publication date: 2005-10-13
Anticipated expiration: 2019-12-02
Also published as: EP1135163A1; BR9915861A; CZ301295B6; HUP0104413A3; NO20012624D0; HK1040362A1; NZ511687A; RU2234319C2; CN1329507A; US20010051650A1; EP1135163B1; AU1656900A; TWI245640B; ES2230905T3; US20120202841A1; CN1213767C; KR20010080663A; KR100514027B1; IL143093A; US9402802B2

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft topische Zusammensetzungen, die Ascomycine enthalten, zur Behandlung von Hautstörungen oder -erkrankungen, z.B. subakutanen und chronischen inflammatorischen und hyperproliferativen Hauterkrankungen, z.B. atomischer Dermatitis, Vitiligo, Psoriasis, Hauterkrankungen mit Lichenifikation, z.B. Lichen planus, eine mit einer Lichenifikation verbundene Form der atopischen Dermatitis.
Ascomycine weisen eine Vielzahl von brauchbaren pharmakologischen Wirkungen auf, z.B. Immunsuppression, und sie lassen sich topisch verabreichen. Unter anderem wegen ihrer physikochemischen Eigenschaften, z.B. ihrem hohen Molekulargewicht und ihrer Lipophilität, ergaben sich jedoch Probleme bei einer topischen Verabreichung.
Hautstörungen oder -erkrankungen bereiten ebenfalls Schwierigkeiten bei der Behandlung, insbesondere bei Hauterkrankungen mit Lichenifikation, z.B. Psoriasis, bei der die Haut hyperproliferiert wird und sich die Sperrfunktion der Haut und die Lipidzusammensetzung der Haut verändert haben kann. Topische Zusammensetzungen zur Verwendung bei Hauterkrankungen mit Lichenifikation, z.B. Psoriasis, die ein Ascomycin enthalten, bereiten besondere Schwierigkeiten.
Nach erschöpfenden Untersuchungen wurde nun überraschenderweise gefunden, dass die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung dazu dienen die Penetration des Wirkstoffs oder wirksamen Mittels durch die menschliche Haut zu steigern, z.B. für die Behandlung von Hauterkrankungen mit Lichenifikation, z.B. Psoriasis. Diese Zusammensetzungen zeigen andere besonders interessante Eigenschaften, z.B. werden sie leicht auf große Flächen der Haut aufgetragen und sind stabil.
Unter einem Gesichtspunkt stellt diese Erfindung eine Zusammensetzung zur topischen Verabreichung eines Ascomycins bereit, wobei diese Zusammensetzung ein Trägervehikel enthält, das umfasst

(i) ein Mittel zum Halten von Wasser in der äußeren Hautschicht und
(ii) ein Mittel zum Hindern von Wasser an einer Verdampfung von der Haut.

Das Ascomycin wird im Folgenden in dieser Beschreibung als wirksames Mittel oder Wirkstoff bezeichnet. Unter „Ascomycin" ist ein Ascomycin selbst oder ein Derivat, Antagonist, Agonist oder Analogon davon zu verstehen, z.B. eine Verbindung der FK506 Klasse.
FK506 ist ein bekanntes Makrolid-Antibiotikum, das hergestellt wird durch Streptomyces tsukubaensis Nr. 9993. Es ist auch ein starkes Immunsuppressivum. Die Struktur von FK506 ist angegeben in dem Anhang zum Merck Index, 11. Auflage, als Abschnitt A5. Verfahren zur Herstellung von FK506 sind in der EP 0 184 162 A beschrieben.
Unter Verbindung der FK506 Klasse" ist FK506 selbst oder ein Derivat, Antagonist, Agonist oder Analogon davon zu verstehen, das die Grundstruktur beibehält und mindestens eine der biologischen Eigenschaften (z.B. immunologische Eigenschaften) von FK506 moduliert oder reguliert. Eine große Anzahl von Verbindungen der FK506 Klasse ist bekannt. Diese Verbindungen sind z.B. beschrieben in EP 0 184 162 A , EP 0 315 978 A , EP 0 323 042 A , EP 0 423 714 A , EP 0 427 680 A , EP 0 465 426 A , EP 0 474 126 A , WO 91/13889 A, WO 91/19495 A, EP 0 484 936 A , EP 0 532 088 A , EP 0 532 089 A , EP 0 569 337 A , EP 0 626 385 A , WO 93/05059 A und dergleichen.
Es ist auch bekannt (z.B. aus der EP 0 315 978 A und EP 0 474 126 A ), dass Ascomycinderivate, wie Makrolactamverbindungen der FK506 Klasse besonders brauchbar sind bei der topischen Behand lung von inflammatorischen und hyperproliferativen Hauterkrankungen und von kutanen Manifestationen von immunologisch vermittelten oder übertragenen Krankheiten.
Daher schließen Beispiele von Ascomycinderivaten, die geeignet sind zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung, FK506; 33-Epichlor-33-desoxyascomycin, wie im Beispiel 66a in der EP 0 427 680 A offenbart (im Folgenden als Verbindung A bezeichnet), ein.
{[1E-(1R,3R,4R)]1R,4S,5R,6S,9R,10E,13S,15S,16R,17S,19S,20S}-9-Ethyl-6,16,20-trihydroxy-4-[2-(4-hydroxy-3-methoxycyclohexyl)-1-methylvinyl]-15,17-dimethoxy-5,11,13,19-tetramethyl-3-oxa-22-azatricyclo[18.6.1.0(1,22)]heptacos-10-en-2,8,21,27-tetraon, wie in den Beispielen 6d und 71 in EP 0 569 337 A offenbart (im Folgenden als Verbindung B bezeichnet); und
{1R,5Z,9S,12S-[1E-(1R,3R,4R)],13R,14S,17R,18E,21S,23S,24R,25S,27R}-17-Ethyl-1,14-dihydroxy-12-[2-(4-hydroxy-3-methoxycyclohexyl)-1-methylvinyl]-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-11,28-dioxa-4-azatricyclo[22.3.1.0(4,9)]octacosa-5,18-dien-2,3,10,16-tetraon, auch bekannt als 5,6-Dehydroascomycin, wie in Beispiel 8 in der EP 0 626 385 A offenbart (im Folgenden als Verbindung C bezeichnet);
Imidazolylmethyloxyascomycin, wie in Beispiel 1 offenbart und als Verbindung der Formel I in der WO 97/08182 A, deren Inhalt in diese Beschreibung durch Bezugnahme einverleibt ist (im Folgenden als Verbindung D bezeichnet);
32-O-(1-Hydroxyethylindol-5-yl)ascomycin, auch bekannt als Indolyl-ASC oder L-732 531, wie in Transplantation 65 (1998) 10-18, 18-26, auf Seite 11, 1, offenbart (im Folgenden als Verbindung E bezeichnet); und
(32-Deoxy-32-epi-N1-tetrazolyl)ascomycin, auch bekannt als ABT-281, wie offenbart in J. Inv. Derm. 112 (Mai 1999), 729 bis 738, auf Seite 730, 1, offenbart (im Folgenden als Verbindung F bezeichnet).
FK506, die Verbindungen A, B, C, D, E und F sind bevorzugte Ascomycine, besonders bevorzugt sind die Verbindungen A, B und C, insbesondere die Verbindung A.
Das wirksame Mittel liegt z.B. in den Zusammensetzungen dieser Erfindung in einer Menge von 0,05 bis 3 Gew.-% vor, z.B. von 0,1 bis 2% Gew. %, z.B. von 0,4 bis 1 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.
Das wirksame Mittel kann gelöst sein, z.B. teilweise gelöst, in dem Vehikel. Bei einem weiteren Gesichtspunkt kann das wirksame Mittel in einer Suspension vorliegen, z.B. teilweise in einer Suspension in dem Vehikel. Vorzugsweise ist das wirksame Mittel teilweise in dem Vehikel gelöst.
Vorzugsweise kann das wirksame Mittel in einer mikronisierten Form vorliegen. Die Suspension kann Partikel oder Teilchen von Ascomycin von 5, z.B. von 10, bis etwa 90, vorzugsweise bis etwa 25, μm im Durchmesser enthalten. Die Partikel des Ascomycins können auf eine herkömmliche Art und Weise hergestellt werden, z.B. durch Zerkleinern oder Mahlen.
Wenn es erwünscht ist, können weitere wirksame Mittel vorliegen.
Das Trägervehikel umfasst ein Mittel zum Halten von Wasser in der äußeren Hautschicht, z.B. Feuchthaltemittel.
Unter „Mittel zum Halten von Wasser in der äußeren Hautschicht" ist zu verstehen z.B. ein pharmazeutisch annehmbares Feuchthaltemittel, das in der Lage ist z.B. zum Durchdringen oder Penetrieren und Zurückbleiben in der äußeren Hautschicht, z.B. dem Stratum corneum, und z.B. zum Absorbieren, Halten und Zurückhalten von Feuchtigkeit, um den Feuchtigkeitsgehalt der Haut zu erhöhen.
Mittel zum Halten von Wasser in der äußeren Hautschicht, z.B. Feuchthaltemittel, wie z.B. beschrieben in Dermatika, Hrsg. R. Nieder, J. Ziegenmayer, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart 1992, 271 bis 272, können ausgewählt werden aus einer Gruppe umfassend

i) einen Harnstoff, z.B. Harnstoff und seine Derivate, z.B. Monoacetylharnstoff, 1-Dodecylharnstoff, 1,3-Didodecylharnstoff, 1,3-Diphenylharnstoff oder cyclische Harnstoffderivate, z.B. 1-Methyl-4-imidazolin-2-on-3-methylendecanoat. Harnstoff kann kommerziell erhalten werden von z.B. Merck, Deutschland;
ii) ein anorganisches Salz, z.B. Natriumchlorid, z.B. wie bekannt und kommerziell erhältlich von z.B. Merck, Deutschland; und
iii) eine Carbonsäure, z.B. eine Monocarbonsäure oder eine cyclische Carbonsäure, Salze und Derivate davon. Besonders bevorzugt sind z.B. Milchsäure; Glykolsäure; ein Milchsäurenatrium- und/oder -ammoniumsalz, z.B. Natriumlactat, z.B. wie bekannt und kommerziell erhältlich von beispielsweise Merck, Deutschland; Glykolsäurenatrium- und/oder -ammoniumsalz; Lactamid; Lactamidopropyltriammoniumchlorid; Natriumcocoyllactylat; 2-Pyrrolidon-5-carboxylat; 2-Pyrrolidon-5-carboxylatnatrium- und/oder -calciumsalz, z.B. Natrium-2-Pyrrolidon-5-carboxylat, z.B. wie bekannt und kommerziell erhältlich unter dem Namen Sodium PCA von A+E Connock, Vereinigtes Königreich; 2-Pyrrolidon-5-carboxylatderivate von Aminosäuren, z.B. Lysin oder Arginin; oder Acylester, die z.B. eine Kettenlänge von C₁-C₃₀ aufweisen, z.B. C₃-C₁₈, verzweigt oder unverzweigt, z.B. 2-Pyrrolidon-5-carbonsäurelaurat (H.P. Fiedler, „Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete", Editio Cantor Verlag Aulendorf, Aulendorf, 4. überarbeitete und erweiterte Ausgabe (1996), 1, Seite 720; 2, Seiten 1013 bis 1017; 2, Seite 1303).

Mischungen davon können auch verwendet werden.
Vorzugsweise umfasst das Trägervehikel einen Harnstoff, z.B. Harnstoff selbst oder Derivate davon, z.B. Monoacetylharnstoff, 1-Dodecylharnstoff, 1,3-Didodecylharnstoff, 1,3-Diphenylharnstoff oder cyclische Harnstoffderivate, z.B. 1-Methyl-4-imidazolin-2-on-3-methylendecanoat. Besonders bevorzugt ist Harnstoff selbst.
Das Mittel zum Halten von Wasser in der äußeren Hautschicht, z.B. Harnstoff, kann in einer Menge vorliegen von 0,1 bis etwa 20 Gew.-%, z.B. von 1 bis etwa 15 Gew.-%, vorzugsweise etwa 5 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung. Die Mittel zum Halten von Wasser in der äußeren Hautschicht können in dem Vehikel suspendiert oder dispergiert sein. Sie können verwendet werden in einer mikronisierten oder nicht mikronisierten Form. Besonders bevorzugt ist die mikronisierte Form. Die Suspension oder Dispersion kann Partikel oder Teilchen enthalten von z.B. Harnstoff von 5, z.B. von 10, bis etwa 90, vorzugsweise bis etwa 25, μm im Durchmesser. Die nicht mikronisierten Partikel können eine Größe aufweisen von bis zu gleich oder weniger als 500 μm. Die Partikel des Harnstoffs können auf herkömmliche Art und Weise hergestellt werden, z.B. durch Zerkleinern oder Mahlen.
Vorzugsweise liegen das Ascomycin und das Mittel zum Halten von Wasser in der äußeren Hautschicht in einem Gewichtsverhältnis von 0,05 bis 3 : 0,1 bis 20 vor, besonders bevorzugt in einem Gewichtsverhältnis von 0,1 bis 2 : 5 bis 15, noch bevorzugter in einem Gewichtsverhältnis von 0,4 bis 1 etwa 5.
Das Trägervehikel umfasst ferner ein Mittel zum Hindern von Wasser an einer Verdampfung von der Haut, z.B. Kohlenwasserstoffe. Kohlenwasserstoffe können ausgewählt werden aus einer Gruppe umfassend

i) Petrolatum, z.B. weißes Petrolatum, z.B. wie bekannt und kommerziell erhältlich von beispielsweise Mineral Chemie AG, Deutschland;
ii) flüssiges Paraffin, z.B. wie bekannt und kommerziell erhältlich von beispielsweise Mobil BP Oiltech, Schweiz;
iii) festes Paraffin; oder mikrokristallines Wachs, z.B. wie bekannt und kommerziell erhältlich unter dem Handelsnamen Esma^® M von Schlüter, Deutschland; und
iv) ein Reaktionsprodukt eines Paraffins und eines Polyethylens, z.B. eines Polyethylens, das ein Molekulargewicht aufweist von 10.000 bis etwa 400.000 Dalton, z.B. 21.000 Dalton, z.B. wie bekannt unter dem Namen Hydrophobes Basisgel DAC und kommerziell erhältlich unter dem Handelsnamen Plastibase^®, von beispielsweise Hansen & Rosenthal, Deutschland (H.P. Fiedler, loc. cit., 2, Seite 1198).

Mischungen davon können auch verwendet werden.
Kohlenwasserstoffe können in einer Menge von 70 bis etwa 95 Gew.-%, vorzugsweise von 75 bis etwa 90 Gew.-%, noch bevorzugter etwa 85 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, vorliegen.
Die Menge und der Typ von Kohlenwasserstoffen in der Zusammensetzung kann abhängig sein von der gewünschten Viskosität der Zusammensetzung, wie in einem herkömmlichen Fall.
Vorzugsweise liegen das Ascomycin und der Kohlenwasserstoff in einem Gewichtsverhältnis von 0,05 bis 3 : 70 bis 95 vor, besonders bevorzugt in einem Gewichtsverhältnis von 0,1 bis 2 : 75 bis 90, ganz besonders bevorzugt in einem Gewichtsverhältnis von 0,4 bis 1 : etwa 85.
Unter einem weiteren Gesichtspunkt stellt die vorliegende Erfindung eine Zusammensetzung bereit, wie sie oben definiert ist, wobei die Zusammensetzung ein Trägervehikel umfasst, das umfasst

(i) einen Harnstoff, ein anorganisches Salz oder eine Carbonsäure und
(ii) einen Kohlenwasserstoff.

Unter eine Carbonsäure" ist eine Monocarbonsäure zu verstehen oder eine cyclische Carbonsäure, Salze und Derivate davon, z.B. wie oben definiert. Unter "ein Harnstoff" ist Harnstoff selbst zu verstehen oder ein Derivat davon, z.B. wie oben definiert.
Unter einem weiteren Gesichtspunkt stellt die vorliegende Erfindung eine Zusammensetzung bereit, wie sie oben definiert ist, wobei die Zusammensetzung ein Trägervehikel enthält, das zusätzlich umfasst

(iii) ein flüssiges Mittel, z.B. lipophile Lösemittel und/oder polare Lösemittel, um Ascomycin zu solubilisieren.

Die lipophilen Lösemittel können ausgewählt sein aus einer Gruppe, umfassend

i) flüssige Wachse, z.B. natürliche, synthetische, semisynthetische oder emulgierende Wachse. Vorzugsweise kann verwendet werden Isopropylmyristat, z.B. wie bekannt und kommerziell er hältlich von Henkel, Deutschland; Oleylerucat, z.B. wie bekannt und kommerziell erhältlich unter dem Handelsnamen Cetiol^® J600 von beispielsweise Henkel, Deutschland; Diisopropyladipat, z.B. wie bekannt und kommerziell erhältlich unter dem Handelsnamen Isopat^® 1794 von beispielsweise Dargoco, Deutschland; und/oder Oleyloleat, z.B. wie bekannt und kommerziell erhältlich unter dem Handelsnamen Cetiol^® von beispielsweise Henkel, Deutschland.
ii) Flüssige Fettalkohole, gesättigt und/oder ungesättigt, verzweigt und/oder unverzweigt, die z.B. eine C₈-C₂₄-Kette aufweisen. Vorzugsweise kann verwendet werden Oleylalkohol, z.B. wie bekannt und kommerziell erhältlich unter dem Handelsnamen HD Eutanol^® von beispielsweise Henkel, Deutschland;
iii) Fettsäuren, gesättigt und/oder ungesättigt, verzweigt und/oder unverzweigt, die z.B. eine C₈-C₂₄-Kette aufweisen, z.B. Ölsäure und/oder Laurinsäure; und
iv) Fettöle, umfassend z.B. Mono-, Di- und Triglyceride, die z.B. C₈-C₂₄-Fettsäuren aufweisen, z.B. ein mittelkettiges Fettsäuretriglycerid, z.B. Miglyol^® 812. Miglyol^® 812 ist ein fraktioniertes Kokosnussöl, umfassend Capryl-Caprinsäuretriglyceride und weist ein Molekulargewicht von etwa 520 Dalton auf. Fettsäurezusammensetzung = C₆ max. etwa 3%, C₈ etwa 50 bis 65%, C₁₀ etwa 30 bis 45%, C₁₂ max. 5%; Säurezahl etwa 0,1; Verseifungszahl etwa 330 bis 345; Iodzahl max. 1. Miglyol^® 812 ist kommerziell erhältlich von z.B. Hüls Chemie AG, Deutschland.

Die polaren Lösemittel können ausgewählt werden aus einer Gruppe umfassend

i) Glykole, z.B. Glycerin, Propylenglykol, Butylenglykol, Hexylenglykol. Propylenglykol ist kommerziell erhältlich von beispielsweise Dow Chemical;
ii) Alkohole, die z.B. eine C₁-C₇-Kette aufweisen, verzweigt und/oder unverzweigt, z.B. Isopropanol;
iii) Dimethylisosorbid, z.B. wie bekannt und kommerziell erhältlich unter dem Handelsnamen Arlasolve^® DMI von ICI, Deutschland; und
iv) Propylencarbonat.

Das flüssige Mittel, um das Ascomycin zu solubilisieren, kann aus einem Bestandteil oder aus einer Mischung von Bestandteilen bestehen. Vorzugsweise kann das flüssige Mittel Isopropylmyristat sein. Das flüssige Mittel kann in einer Menge von 1 bis 20 Gew.-%, vorzugsweise von 2 bis 15 Gew.-%, ganz besonders bevorzugt etwa 5 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, vorliegen.
Vorzugsweise liegt die Zusammensetzung in Form einer Salbe vor, die kein zugesetztes Wasser enthält, z.B. einen Wassergehalt von weniger als 5 oder 2%.
Das flüssige Mittel kann dazu dienen, das wirksame Mittel teilweise zu lösen. Typischerweise ist 1 bis 5% des wirksamen Mittels gelöst. Vorzugsweise wird eine gesättigte Lösung des wirksamen Mittels in der Zusammensetzung erhalten.
Vorzugsweise liegen das Ascomycin und das flüssige Mittel in einem Gewichtsverhältnis von 0,05 bis 3 : 1 bis 15 vor, besonders bevorzugt in einem Gewichtsverhältnis von 0,1 bis 2 : 2 bis 10, ganz besonders bevorzugt in einem Gewichtsverhältnis von 0,4 bis 1 : etwa 5.
Vorzugsweise liegen das Ascomycin, der Harnstoff, der Kohlenwasserstoff und das flüssige Mittel, wenn es vorliegt, in einem Gewichtsverhältnis von 0,05 bis 3 : 0,1 bis 20 : 70 bis 95 : 1 bis 15 vor, besonders bevorzugt in einem Gewichtsverhältnis von 0,1 bis 2 : 5 bis 15 : 75 bis 90 : 2 bis 10, ganz besonders bevorzugt in einem Gewichtsverhältnis von 0,4 bis 1 : etwa 5 : etwa 85 : etwa 5.
Die Bestandteile des Trägervehikels können sein, wie sie beschrieben sind in H.P. Fiedler, loc. cit., wobei der Inhalt davon in diese Beschreibung durch Bezugnahme einverleibt ist.
Die Zusammensetzungen dieser Erfindung können wasserfrei sein oder im Wesentlichen wasserfrei. Die Zusammensetzungen können jedoch Wasser enthalten in einer Menge von 0 bis etwa 10 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, z.B. von 0,5 bis 5 Gew.-%, z.B. von 1 bis 3 Gew.-%. Vorzugsweise können die Zusammensetzungen dieser Erfindung wasserfrei sein.
Die Zusammensetzungen der Erfindung liegen vorzugsweise in Form einer Salbe vor.
Wenn es gewünscht ist, können Stabilisierungsmittel, um die Zersetzung von Harnstoff zu verhindern, eingeschlossen sein, z.B. Allantoin, Acetylglycerid, Propionsäureester, Taurin, Kollagen, Kollagenhydrolysat, Aminosäuresalze, Monoalkylphosphatdiethanolamin, Triacetin, Milchsäure, Polysaccharide, Chelatisierungsmittel, z.B. Citronensäure oder EDTA, z.B. wie beschrieben in H.P. Fiedler (loc. cit., 1, Seite 737).
Weitere Bestandteile, z.B. Konservierungsmittel, z.B. Wachstumsinhibitoren gegen Mikroorganismen, und Antioxidantien, wie Benzylalkohol, Butylhydroxytoluol, Ascorbylpalmitat, Natriumpyrosulfit, Butylhydroxyanisol, Propyl-p-hydroxybenzoat, Methyl-p-hydroxybenzoat, Sorbinsäure, Chlorkresol und Tocopherol, können in geeigneter Weise eingeschlossen sein. Konservierungsmittel und Antioxidantien liegen vorzugsweise in einer Menge von etwa 0,01 bis etwa 2,5 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, vor.
Wenn es gewünscht ist, können den pH modifizierende Mitte! eingeschlossen sein, um den pH der Zusammensetzung auf zwischen 4 und 6 zu bringen oder durch Zugabe eines pharmazeutisch annehmbaren Puffersystems. Ein pH von zwischen 4 und 6 ist gewünscht, um Hautirritationen zu vermeiden.
Wenn es erwünscht ist, können die Zusammensetzungen der Erfindung ferner Verdickungsmittel umfassen, z.B. um die Zusammensetzungen zu stabilisieren, z.B.

i) feste Alkohole, die eine C₁₂-C₂₄-Kette aufweisen, z.B. Cetylalkohol und/oder Stearylalkohol. Cetylalkohol und Stearylalkohol sind kommerziell erhältlich, z.B. unter dem Handelsnamen Lorol^® C16 bzw. Lorol^® C18 von Henkel, Deutschland;
ii) feste Säuren, die z.B. eine C₁₂-C₂₄-Kette aufweisen, z.B. Stearinsäure, und seine Salze, z.B. Aluminium- oder Magnesiumstearat;
iii) Ester, z.B. feste Ester, von Glycerin, z.B. Mono-, Di- oder Triester, z.B. Glycerinmonostearat und/oder hydriertes Ricinusöl. Glycerinmonostearat ist kommerziell erhältlich unter dem Handelsnamen Atmul^® 84K von ICI, Deutschland;
iv) Ester, z.B. feste Ester, von Propylenglykol, z.B. Mono- oder Diester, z.B. Propylenglykolmonooleat;
v) anorganische Verdickungsmittel, z.B. Magnesiumsulfat, Bentonit oder Silicate, einschließlich hydrophiler Siliciumdioxidprodukte, z.B. alkylierte, z.B. methylierte, Kieselgele, insbesondere colloidale Siliciumdioxidprodukte, wie sie bekannt und kommerziell erhältlich sind unter den Handelsnamen Aerosil, z.B. Aerosil^® 200, Aerosil^® R812 oder Aerosil^® R972, z.B. von Degussa, Deutschland (Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2. Ausgabe, Hrsg. A. Wade und P.J. Weiler (1994), Joint Publication of American Pharmaceutical Association, Washington, USA, und The Pharmaceutical Press, London, England, Seiten 424 bis 427);
vi) feste Wachse, z.B. Bienenwachs oder Carnaubawachs; und
vii) veresterte Verbindungen von Fettsäuren und Fettalkoholen. Sie können einschließen veresterte Verbindungen von einer Fettsäure, die z.B. eine C₁₂-C₂₄-Kette aufweist, gesättigt oder ungesättigt, und einem primären Alkohol, der z.B. eine C₁₂-C₂₄-Kette aufweist, z.B. Cetylpalmitat.

Die Verdickungsmittel liegen vorzugsweise in einer Menge von etwa 1 Gew.-% bis etwa 30 Gew.-% vor, z.B. von etwa 2 Gew.-% bis etwa 10 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.
Die Zusammensetzungen der Erfindung können ferner Emulgatoren umfassen, z.B.

i) Polyoxyethylensorbitanfettsäureester, z.B. Mono- und Trilauryl-, Palmityl-, Stearyl- und Oleylester von dem Typ, der bekannt und kommerziell erhältlich ist unter dem Handelsnamen Tween^® (Fiedler, loc. cit., Seiten 1615 ff.), einschließlich der Produkte Tween^® 20 [Polyoxyethylen(20)sorbitanmonolaurat], 21 [Polyoxyethylen(4)sorbitanmonolaurat], 40 [Polyoxyethylen(20)sorbitanmonopalmitat], 60 [Polyoxyethylen(20)sorbitanmonostearat], 65 [Polyoxyethylen(20)sorbitantristearat], 80 [Polyoxyethylen(20)sorbitanmonooleat], 81 [Polyoxyethylen(5)sorbitanmonooleat], 85 [Polyoxyethylen(20)sorbitantrioleat]. Besonders bevorzugte Produkte dieser Klasse sind Tween^® 60 und Tween^® 65.
ii) Sorbitanfettsäureester, z.B. Mono-C₁₂-C₁₈-Fettsäureester oder Sorbitantri-C₁₂-C₁₈-Fettsäureester, wie bekannt und kommerziell erhältlich unter der Handelsmarke Span^® oder Arlacel^®. Besonders bevorzugt sind die Produkte Arlacel^® 83 (Sorbitansesquioleat), erhältlich von ICI, Deutschland, oder Span^® 60 (Sorbitanmonostearat) (Fiedler, loc. cit., 2, Seite 1430; Handbook of Pharmaceutical Excipients, loc. cit., Seite 473).
iii) Polyoxyethylenalkylether, z.B. PolyoxyethylenGlykolether von C₁₂-C₁₈-Alkoholen, z.B. Polyoxyl-2--10- oder -20-cetylether oder Polyoxyl-4- oder -23-laurylether, oder Polyoxyl-2-, -10- oder -20-oleylether, oder Polyoxyl-2-, -10-, -20- oder -100-stearylether, wie bekannt und kommerziell erhältlich unter dem Handelsnamen Brij^® von z.B. ICI, Deutschland. Ein besonders bevorzugtes Produkt dieser Klasse ist z.B. Brij^® 30 (Polyoxyl-4-laurylether) oder Brij^® 72 (Polyoxyl-2-stearylether) (Fiedler, loc. cit., 1, Seite 259; Handbook of Pharmaceutical Excipients, loc. cit., Seite 367).
iv) Polyoxyethylenfettsäureester, z.B. Polyoxyethylenstearinsäureester von dem Typ, der bekannt und kommerziell erhältlich ist unter dem Handelsnamen Myrj^® (Fiedler, loc. cit., 2, Seite 1042; Handbook of Pharmaceutical Excipients, loc. cit., Seite 379). Ein besonders bevorzugtes Produkt dieser Klasse ist Myrj^® 52 (Polyoxyethylen-40-stearat), das eine D²⁵ von etwa 1,1 aufweist, einen Schmelzpunkt von etwa 40 bis 44°C, einen HLB-Wert von etwa 16,9, eine Säurezahl von etwa 0 bis 1 und eine Verseifungszahl von etwa 25 bis 35.
v) Sucroseester, z.B. Sucrosefettsäureester. Der Fettsäurerest kann gesättigte oder ungesättigte Fettsäuren oder Mischungen davon umfassen. Besonders geeignet sind C₆-C₁₈-Fettsäuresaccharidmono- oder -diester, insbesondere wasserlösliche C₆-C₁₈-Fettsäuresaccharidmono- oder -diester. Besonders geeignet sind Capron(C₆)-; Capryl(C₈)-, Caprin(C₁₀)-, Laurin(C₁₂)-, Mynstin(C₁₄)-, Palmitin(C₁₆)-, Öl(C₁₈)-, Ricinolein(C₁₈)- und 12-Nydroxystearin(C₁₈)säuresaccharidmono- oder -diester, z.B. Sucrosedistearat, z.B. wie bekannt und kommerziell erhältlich unter dem Handelsnamen Sucro Ester^® 7 von Gattefossé, Frankreich.
vi) Siliconemulgatoren, z.B. Laurylmethiconcopolyol, z.B. wie bekannt und kommerziell erhältlich unter dem Handelsnamen Emulsifier^® 10 von Dow Corning, oder eine Mischung von Cetyldimethiconcopolyol, Polyglyceryl-4-isostearat und Hexyllaurat, z.B. wie bekannt und kommerziell erhältlich unter dem Handelsnamen Abil^® WE-09 von Goldschmidt.
vii) Phospholipide, insbesondere Lecithine (H.P. Fiedler, "Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete", Editio Cantor Verlag Aulendorf, Aulendorf, 4. überarbeitete und erweiterte Ausgabe (1996), Band 2, Seiten 910, 1184). Lecithine, die geeignet sind zur Verwendung in den Zusammensetzungen der Erfindung, schließen Eilecithine oder Sojabohnenlecithine ein, insbesondere Sojabohnenlecithine, z.B. wie bekannt und kommerziell erhältlich unter dem Handelsnamen Phospholipon^® 80 von Rhone Poulenc Rorer. Phospholipon^® 80 ist eine Phospholipidfraktion mit etwa 76% Phosphatidylcholin, etwa 8% Phosphatidinsäure, etwa 4% Phosphatidylethanolamin und etwa 9% anderer Lipide (Herstellerinformation).
viii) Lanolin, z.B. wasserfreies Lanolin (H.P. Fiedler, loc. cit., 2, Seite 896).

Es ist zu beachten, dass Emulgatoren komplexe Gemische sein können, die Nebenprodukte enthalten oder nicht umgesetzte Ausgangsprodukte, die bei der Herstellung davon eingesetzt werden, z.B. Emulgatoren, die hergestellt sind durch Polyoxyethylierung, können weiteres Nebenprodukt enthalten, z.B. Polyethylenglykol.
Zusammensetzungen, die zusätzlich Emulgatoren umfassen, können besonders geeignet sein, wenn es erwünscht ist, um sie leicht von der Haut abzuwaschen.
Die Zusammensetzungen der Erfindung können ferner einschließen z.B. Parfums und/oder Farb- oder Färbemittel, wie sie geeignet sind.
Die Zusammensetzungen gemäß der Erfindung sind brauchbar bei der Behandlung von subakuten und chronischen inflammatorischen und hyperproliferativen Hauterkrankungen und von kutanen Manifestationen von immunologisch vermittelten Krankheiten. Beispiele von solchen Krankheiten sind Psoriasis, atopische Dermatitis, Kontaktdermatitis und ferner ekzematöse Dermatitis, seborrhoische Dermatitis, Lichen planus, eine mit einer Lichenifikation verbundene Form der atopischen Dermatitis, Vitiligo, Pemphigus, bullöses Pemphigoid, Epidermolysis bullosa, Urtikaria, Angioödeme, Vaskulitiden, Erytheme, kutane Eosinophilie, Lupus erythematode und Alopecia areata.
Unter einem weiteren Gesichtspunkt stellt die vorliegende Erfindung eine Zusammensetzung bereit, wie sie oben definiert ist zur Verwendung bei der Behandlung von inflammatorischen und hyperproli ferativen Hauterkrankungen und von kutanen Manifestationen von immunologisch vermittelten Krankheiten.
Unter einem weiteren Gesichtspunkt stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren bereit zur Behandlung von inflammatorischen und hyperproliferativen Hauterkrankungen und von kutanen Manifestationen von immunologisch vermittelten Krankheiten, das umfasst ein Verabreichen einer Zusammensetzung, wie sie oben definiert ist, auf die Haut eines Patienten, der einer solchen Behandlung bedarf.
Unter einem weiteren Gesichtspunkt stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Zusammensetzung bereit, wie sie oben definiert ist, für die Herstellung eines Medikaments zur Verabreichung auf die Haut eines Patienten, der einer solchen Behandlung bedarf.
Unter einem noch weiteren Gesichtspunkt stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Zusammensetzung, wie sie oben definiert ist, bereit bei der Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von inflammatorischen und hyperproliferativen Hauterkrankungen und von kutanen Manifestationen von immunologisch vermittelten Krankheiten.
Bei einem noch weiteren Gesichtspunkt stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung eines Trägervehikels bereit, wie es oben definiert ist, um die Penetration eines Ascomycins durch die menschliche Haut zu steigern.
Das Trägervehikel kann in Form einer Salbe vorliegen.
Die Zusammensetzungen der Erfindung können hergestellt werden auf eine herkömmliche Art und Weise durch Aufarbeitung der Bestandteile in eine pharmazeutische Zusammensetzung.
Z.B. kann die Zusammensetzung der Erfindung erhalten werden durch Suspendieren des Ascomycins und des Harnstoffs in einer Mischung von flüssigen Kohlenwasserstoffen und dem lipophilen oder polaren Lösemittel. Feste Kohlenwasserstoffe können in die Suspension gemischt werden auf eine herkömmliche Art und Weise. Bei einer weiteren Ausführungsform kann die Zusammensetzung der Erfindung erhalten werden durch Suspendieren des Ascomycins und des Harnstoffs in eine Mischung von flüssigen Kohlenwasserstoffen, festen Kohlenwasserstoffen und dem Lösemittel, wie auf herkömmliche Art und Weise. Andere, z.B. herkömmliche, Arzneimittelträger können zu einem geeigneten Zeitpunkt zugesetzt werden.
Die Verwendbarkeit der Zusammensetzungen gemäß der Erfindung kann beobachtet werden bei klinischen Standardtests, wie sie unten gezeigt sind.
Eine repräsentative klinische Untersuchung wird ausgeführt wie folgt:
Eine Zufalls-, doppelblinde, vehikelkontrollierte Untersuchung bei Patienten, die eine Zusammensetzung der Erfindung bei einer Dosis von 0,1 bis 2 Gew.-% (bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung) des Wirkstoffs über z.B. 10 cm², entsprechend einer Dosis von etwa 0,1 bis 1 mg/cm², und wenn erwünscht 0,005% Calcipotriolsalbe und/oder 0,05% Clobetasol-17-propionatsalbe als Positivkontrolle vergleicht, wird bei Patienten durchgeführt mit einer chronischen Psoriasis vom Plaque-Typ. Insgesamt werden 16 bis 26 Patienten zweimal täglich während eines Zeitraums von 3 Wochen mit der Zusammensetzung behandelt. Der therapeutische Effekt auf Erythem, Induration und (Ab)Schuppen wird bewertet für jedes der 3 klinischen Zeichen oder Symptome. Außerdem wird die Zeit bis zur teilweisen Beseitigung verwendet für die Wirksamkeit. Die lokale Verträglichkeit der Medikationen der Untersuchung und die routinemäßigen Sicherheitsparameter, einschließlich Hämatologie und klinische Chemie, werden aufgezeichnet.
Es wurde gefunden, dass die Zusammensetzungen der Erfindung wirksam sind ohne Okklusion technischer Hilfsmittel, z.B. der Finn-Kammertechnik, z.B. unter offenen Anwendungsbedingungen.
Die exakte Menge des Ascomycins und der Zusammensetzung, die verabreicht wird, hängt ab von mehreren Faktoren, z.B. der gewünschten Dauer der Behandlung und der Rate der Freisetzung des Ascomycins. Zufriedenstellende Ergebnisse werden erhalten bei großen Säugern, z.B. Menschen, mit der lokalen Anwendung über die Fläche, die behandelt wird, von einer 0,1 bis 2 Gew.-%, vorzugsweise 1 Gew.-%, Konzentration des Ascomycins einmal oder mehrere Male am Tag (z.B. zwei- bis fünfmal am Tag). Im Allgemeinen können die Zusammensetzungen angewendet werden auf Flächen der Haut so klein wie 1 cm² bis so groß wie 1 m². Geeignete Hautbeladungen des Ascomycins fallen in den Bereich von 0,001 mg/cm² bis etwa 3 mg/cm², z.B. von 0,1 mg/cm² bis etwa 1 mg/cm².
Insbesondere kann die Anwendbarkeit oder Brauchbarkeit der Zusammensetzungen gemäß der Erfindung beobachtet werden bei klinischen Standardtests, wie z.B. dem Test, der in Beispiel 1, oben, gezeigt ist, unter Verwendung einer Konzentration von 0,1 bis 2 Gew.-% (bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung) des Wirkstoffs oder wirksamen Mittels. Es wurde gefunden, dass die Formulierung von Beispiel 1 wirksam ist bei Psoriasis.
Die Zusammensetzungen der Erfindung werden gut auf der Haut vertragen. Gute Hautpenetration und Permeationsraten können erhalten werden unter Verwendung der Zusammensetzungen der Erfindung.
Die Zusammensetzungen dieser Erfindung weisen den Vorteil von wenigen Bestandteilen auf, sind auf leichte Weise herzustellen und werden von menschlicher Haut gut vertragen.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung.
Beispiel 1.1
Eine Salbe wird hergestellt, die die folgende Zusammensetzung aufweist (Mengen in g)

Verbindung A 1

Harnstoff 10

Petrolatum 39

Mikrokristallines Wachs 10

Flüssiges Paraffin 35

Isopropylmyristat 5

Gesamt 100
Die Zusammensetzung wird hergestellt durch Suspendieren der Verbindung A und Harnstoff in flüssigem Paraffin und Isopropylmyristat unter Erwärmen auf etwa 70°C. Weißes Petrolatum und mikrokristallines Wachs werden erwärmt auf etwa 85°C, gekühlt auf etwa 70°C und langsam zugegeben zu der Ascomycinmischung. Die Zusammensetzung wird dann gekühlt auf Raumtemperatur. Eine Salbe wird gebildet.
Insgesamt 20 Patienten wurden 3 Wochen lang behandelt. Der therapeutische Effekt auf Erytheme, Induration und (Ab)Schuppen wurde bewertet für jede der drei klinischen Zeichen oder Symptome. Außerdem wurde die Zeit bis zur teilweisen Beseitigung für die Wirksamkeit verwendet. Die lokale Verträglichkeit der Medikationen der Untersuchung und Routinesicherheitsparameter, einschließlich Hämatologie und klinische Chemie, wurden aufgezeichnet.
Die Formulierung von Beispiel 1 war wirksam. Die lokale Verträglichkeit der Medikationen der Untersuchung, die getestet wurde, war gut, und keine systemischen Nebenwirkungen wurden beobachtet.
Beispiel 1.2
Eine Salbe wird hergestellt, die die gleiche Zusammensetzung aufweist, wie in Beispiel 1.1.
Die Zusammensetzung wird hergestellt durch Erwärmen von flüssigem Paraffin, mikrokristallinem Wachs, weißem Petrolatum und Isopropylmyristat auf etwa 85°C, Kühlen auf etwa 70°C und Suspendieren der Verbindung A und Harnstoff in der erhaltenen Mischung. Die Zusammensetzung wird dann gekühlt auf Raumtemperatur. Eine Salbe wird gebildet.
Die Verbindung A in den Zusammensetzungen, die in den Beispielen 1 bis 13 beschrieben sind, kann ersetzt werden durch die Verbindung B, C, D, E oder F oder FK506.
Die Verbindungen A, B, C, D, E oder F oder FK506 können in mikronisierter oder nicht mikronisierter Form verwendet werden.
Harnstoff kann in mikronisierter Form oder nicht mikronisierter Form verwendet werden.
Die Beispiele 2 bis 13 können gemäß den Beispielen 1.1 oder 12 hergestellt werden.

Claims

Zusammensetzung zur topischen Verabreichung eines Ascomycins zur Behandlung von Hauterkrankungen, wobei diese Zusammensetzung ein Trägervehikel enthält, das umfasst (i) ein Mittel zum Halten von Wasser in der äußeren Hautschicht, umfassend einen Harnstoff, ein anorganisches Salz oder eine Carbonsäure, und (ii) ein Mittel zum Hindern von Wasser an einer Verdampfung von der Haut, wobei diese Zusammensetzung frei an Wasser ist oder Wasser in einer Menge von 0 bis etwa 10 Gew.enthalten kann.
Zusammensetzung zur topischen Verabreichung des Ascomycins 33-Epichlor-33-desoxyascomycin (Verbindung A), wobei diese Zusammensetzung ein Trägervehikel enthält, das umfasst (i) ein Mittel zum Halten von Wasser in der äußeren Hautschicht, und (ii) ein Mittel zum Hindern von Wasser an einer Verdampfung von der Haut, wobei diese Zusammensetzung frei an Wasser ist oder Wasser in einer Menge von 0 bis etwa 10 Gew.-% enthalten kann.
Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, worin das Mittel zum Halten von Wasser in der äußeren Hautschicht ein anorganisches Salz ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, worin das Mittel zum Hindern von Wasser an einer Verdampfung von der Haut ein Kohlenwasserstoff ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 4, worin der Kohlenwasserstoff Petrolatum, flüssiges Paraffin, mikrokristallines Wachs, festes Paraffin oder ein Reaktionsprodukt aus Paraffin und Polyethylen umfasst.
Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, worin das Trägervehikel ferner umfasst (iii) ein flüssiges Mittel zur Solubilisation von Ascomycin.
Zusammensetzung nach Anspruch 6, worin das flüssige Solubilisationsmittel ein Wachs, einen Fettalkohol, eine Fettsäure oder ein Fettöl umfasst.
Zusammensetzung nach Anspruch 7, worin das flüssige Solubilisationsmittel Isopropylmyristat ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, worin das Ascomycin in einer Menge von 0,1 bis 2,0 Gew.-% der Zusammensetzung vorhanden ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, worin das Mittel zum Halten von Wasser in der äußeren Hautschicht in einer Menge von 0,1 bis 20 Gew.-% der Zusammensetzung vorhanden ist.
Verwendung des Trägervehikels gemäß Definition von Anspruch 1 zur Verbesserung der Penetration eines Ascomycins durch menschliche Haut.
Verwendung des Trägervehikels gemäß Definition von Anspruch 2 zur Verbesserung der Penetration des Ascomycins 33-Epichlor-33-desoxyascomycin (Verbindung A) durch menschliche Haut.
Verwendung einer Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung inflammatorischer und hyperproliferativer Hauterkrankungen und kutaner Manifestationen immunologisch mediierter Erkrankungen.
Verwendung einer Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung eines Arzneimittels für eine Verabreichung an die Haut eines behandlungsbedürftigen Patienten.