ES2230905T3 - Composiciones de uso topico que contienen ascomicinas. - Google Patents

Composiciones de uso topico que contienen ascomicinas.

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ES2230905T3 ES99959372T ES99959372T ES2230905T3 ES 2230905 T3 ES2230905 T3 ES 2230905T3 ES 99959372 T ES99959372 T ES 99959372T ES 99959372 T ES99959372 T ES 99959372T ES 2230905 T3 ES2230905 T3 ES 2230905T3
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Abstract

Una composición para la administración tópica de una ascomicina para el tratamiento de trastornos de la piel, cuya composición comprende un vehículo portador que incluye: i) medios para retener agua en la capa exterior de la piel que comprenden una urea, una sal inorgánica o un ácido carboxílico; y ii) medios para impedir que el agua se evapore de la piel; en donde la composición está libre de agua o puede comprender agua en una cantidad de 0 a 10% p/p aproximadamente.

Description

Composiciones de uso tópico que contienen ascomicinas.
Esta invención se refiere a composiciones de uso tópico que contienen ascomicinas para el tratamiento de trastornos de la piel, por ejemplo, enfermedades inflamatorias e hiperproliferativas subagudas y crónicas de la piel, por ejemplo, dermatitis atópica, vitíligo, psoriasis, enfermedades de la piel liquenificada, por ejemplo, liquen plano, una forma liquenificada de dermatitis atópica.
Las ascomicinas presentan diversas acciones farmacológicas útiles, por ejemplo, inmunosupresión, y pueden ser administradas por vía tópica. Sin embargo, inter alia, debido a sus propiedades fisicoquímicas, por ejemplo, alto peso molecular y lipofilicidad, las ascomicinas han presentado problemas para su administración tópica. Los trastornos de la piel presentan también dificultades a la hora de su tratamiento, en particular enfermedades de la piel liquenificada, por ejemplo, psoriasis, en donde la piel se encuentra hiperproliferada y la función de barrera de la piel y la composición de lípidos de la piel pueden haber cambiado. Las composiciones tópicas para utilizarse en enfermedades de la piel liquenificada, por ejemplo, psoriasis, que contienen una ascomicina, presentan dificultades particulares.
Después de pruebas exhaustivas se ha comprobado ahora, de manera sorprendente, que las composiciones de la presente invención sirven para mejorar la penetración del agente activo a través de la piel humana, por ejemplo, para el tratamiento de enfermedades de la piel liquenificada, por ejemplo, psoriasis. Estas composiciones muestran otras propiedades particularmente interesantes, por ejemplo, son aplicables fácilmente a superficies grandes de la piel y son estables.
Según un aspecto, esta invención proporciona una composición para la administración tópica de una ascomicina, cuya composición comprende un vehículo portador que incluye (i) medios para retener agua en la capa exterior de la piel y (ii) medios para impedir que el agua se evapore de la piel.
La ascomicina será referida de aquí en adelante como el agente activo. Por el término "ascomicina" ha de entenderse la propia ascomicina o un derivado, antagonista, agonista o análogo de la misma, por ejemplo, un compuesto de la clase FK506. El FK506 es un antibiótico macrólido conocido que es producido por Streptomyces tsukubaensis No. 9993. Es también un potente inmunosupresor. La estructura de FK506 se ofrece en el apéndice del Merck Index, 11ª Edición como el artículo A5. En EP 184162 se describen métodos de preparación de FK506.
Por la expresión "compuesto de la clase FK506" se quiere dar a entender el propio FK506 o un derivado, antagonista, agonista o análogo del mismo, que conserva la estructura básica y modula al menos una de las propiedades biológicas (por ejemplo, propiedades inmunológicas) de FK506. Se conoce un gran número de compuestos de la clase FK506. Estos compuestos se describen, por ejemplo, en EP 184162, EP 315978, EP 323042, EP 423714, EP 427680, EP 465426, EP 474126, WO 91/13889, WO 91/19495, EP 484936, EP 532088, EP 532089, EP 569337, EP 626385, WO 93/5059 y similares.
También se sabe (por ejemplo a partir de EP 315978 y EP 474126) que los derivados de ascomicina tales como compuestos de macrolactamas de la clase FK506 son particularmente útiles en el tratamiento tópico de enfermedades inflamatorias e hiperproliferativas de la piel y de manifestaciones cutáneas de enfermedades de mediación inmunológica.
Así, ejemplos de derivados de ascomicina adecuados para utilizarse en la presente invención incluyen FK506; 33-epicloro-33-desoxi-ascomicina como se describe en el ejemplo 66a de EP 427 680 (referido de aquí en adelante como el Compuesto A); {[1E-(1R,3R,4R)]1R,4S,5R,6S,9R,10E,13S,15S,16R,17S,19S,20S}-9-etil-6,16,20-trihidroxi-4-[2-(4-hidroxi-3-metoxi-ciclohexil)-1-metilvinil]-15,17-dimetoxi-5,11,13,19-tetrametil-3-oxa-22-aza-triciclo[18.6.1.0(1,22)]-heptacos-10-en-2,8,21,27-tetraona como se describe en los ejemplos 6d y 71 de EP 569 337 (referido de aquí en adelante como el Compuesto B); y {1R,5Z,9S,12S-[1E-(1R,3R,4R)],13R,14S,17R,18E,21S,23S,24R,25S,27R}-17-etil-1,14-dihidroxi-12-[2-(4-hidroxi-3-metoxi-ciclohexil)-1-metilvinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-aza-triciclo[22.3.1.0(4,9)]octacosa-5,18- dien-2,3,10,16-tetraona, conocido también como 5,6-dehidro-ascomicina, como se describe en el ejemplo 8 de EP 626 385 (referido de aquí en adelante como el Compuesto C); imidazolilmetiloxiascomicina, como se describe en el ejemplo 1 y como el compuesto de fórmula I en WO 97/08182, cuyo contenido se incorpora aquí solo con fines de referencia (referido de aquí en adelante como el Compuesto D); 32-O-(1-hidroxietilindol-5-il)ascomicina, conocido también como indolil-ASC o L-732 531, como se describe en Transplantation 65 (1998) 109-18, 18-26, en la página 11, figura 1 (referido de aquí en adelante como el Compuesto E); y (32-deoxi-32-epi-N1-tetrazolil)ascomicina, conocido también como ABT-281, como se describe en J. Inv. Derm. 112 (mayo 1999), 729-738, en la página 730, figura 1 (referido de aquí en adelante como el Compuesto F).
El FK506 y los Compuestos A, B, C, D, E y F son ascomicinas preferidas, siendo particularmente preferidos los Compuestos A, B y C, especialmente el Compuesto A.
El agente activo está presente en las composiciones de esta invención, por ejemplo, en una cantidad de 0,05 a 3% en peso, por ejemplo de 0,1 a 2% en peso, por ejemplo de 0,4 a 1% en peso, basado en el peso total de la composición.
El agente activo puede estar disuelto, por ejemplo parcialmente disuelto en el vehículo. Según otro aspecto, el agente activo puede estar en suspensión, por ejemplo parcialmente en suspensión en el vehículo. Preferentemente, el agente activo está parcialmente disuelto en el vehículo. Con preferencia, el agente activo se puede emplear en forma micronizada. La suspensión puede contener partículas de ascomicina de 5, por ejemplo de 10, a 90 aproximadamente, con preferencia a 25 micrómetros aproximadamente de diámetro. Las partículas de la ascomicina se pueden producir de manera convencional, por ejemplo mediante trituración o molienda.
Si se desea, pueden estar presentes otros agentes activos.
El vehículo portador comprende medios para retener agua en la capa exterior de la piel, por ejemplo hidratantes.
Por la expresión "medios para retener agua en la capa exterior de la piel" ha de entenderse, por ejemplo, un hidratante farmacéuticamente aceptable capaz, por ejemplo, de penetrar y residir en la capa exterior de la piel, por ejemplo el stratum corneum y, por ejemplo, absorber, mantener y retener humedad para aumentar el contenido en humedad de la piel.
Los medios para retener agua en la capa exterior de la piel, por ejemplo hidratantes, por ejemplo como se describe en Dermatika, Eds. R. Nieder, J. Ziegenmayer, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart 1992, 271-272, se pueden seleccionar del grupo consistente en:
i) una urea, por ejemplo, urea y sus derivados, por ejemplo, monoacetilurea, 1-dodecilurea, 1,3-didodecilurea, 1,3-difenilurea o derivados cíclicos de urea, por ejemplo, 1-metil-4-imidazolin-2-ona-3-metilendecanoato. La urea puede ser disponible comercialmente, por ejemplo, suministrada por Merck, Alemania;
ii) una sal inorgánica, por ejemplo cloruro sódico, por ejemplo como el conocido y suministrado comercialmente, por ejemplo, por Merck, Alemania; y
iii) un ácido carboxílico, por ejemplo, un ácido monocarboxílico o un ácido carboxílico cíclico, sales y derivados de los mismos. Particularmente preferidos son, por ejemplo, ácido láctico; ácido glicólico; sal sódica y/o amónica de ácido láctico, por ejemplo lactato sódico, por ejemplo como el conocido y suministrado comercialmente, por ejemplo, por Merck, Alemania; sal sódica y/o amónica de ácido glicólico; lactamida; cloruro de lactamidopropiltriamonio; cocoil lactilato sódico; 2-pirrolidona-5-carboxilato; sal sódica y/o cálcica de 2-pirrolidona-5-carboxilato, por ejemplo, 2-pirrolidona-5-carboxilato sódico, por ejemplo, como el conocido y suministrado comercialmente con el nombre Sodium PCA de A+E Connock, UK; derivados de 2-pirrolidona-5-carboxilato de aminoácidos, por ejemplo, lisina o arginina; o ésteres de acilo que tienen, por ejemplo, una longitud de cadena de C_{1}-C_{30}, por ejemplo C_{3}-C_{18} ramificada o sin ramificar, por ejemplo, laurato de ácido 2-pirrolidona-5-carboxílico (Fiedler, H.P. "Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete", Editio Cantor Verlag Aulendorf, Aulendorf, 4ª edición revisada y aumentada (1996), 1, p. 720; 2, p. 1013-1017; 2, p. 1303). También se pueden emplear mezclas de los anteriores.
Preferentemente, el vehículo portador comprende una urea, por ejemplo la propia urea o derivados de la misma, por ejemplo, monoacetilurea, 1-dodecilurea, 1,3-didodecilurea, 1,3-difenilurea o derivados cíclicos de urea, por ejemplo, 1-metil-4-imidazolil-2-ona-3-metilendecanoato. Particularmente preferida es la propia urea.
Los medios para retener agua en la capa exterior de la piel, por ejemplo, urea, pueden estar presentes en una cantidad de 0,1 a 20% aproximadamente, por ejemplo de 1 a 15% aproximadamente, con preferencia 5% en peso aproximadamente, basado en el peso total de la composición. Los medios para retener agua en la capa exterior de la piel pueden estar suspendidos o dispersos en el vehículo. Se pueden emplear en forma micronizada o no micronizada. Particularmente preferida es la forma micronizada. La suspensión o dispersión puede contener partículas, por ejemplo, de urea de 5, por ejemplo de 10, a 90 aproximadamente, con preferencia a 25 micrómetros aproximadamente de diámetro. Las partículas no micronizadas pueden tener un tamaño de igual a o menor de 500 micrómetros. Las partículas de la urea se pueden producir de manera convencional, por ejemplo, mediante trituración o molienda.
Preferentemente, la ascomicina y los medios para retener agua en la capa exterior de la piel están presentes en una relación en peso de 0,05 a 3:0,1 a 20, más preferentemente en una relación en peso de 0,1 a 2:5 a 15, incluso más preferentemente en una relación en peso de 0,4 a 1:5 aproximadamente.
El vehículo portador comprende además medios para impedir que el agua se evapore de la piel, por ejemplo, hidrocarburos. Los hidrocarburos se pueden elegir del grupo consistente en:
i) vaselina, por ejemplo, vaselina blanca, por ejemplo la conocida y suministrada comercialmente, por ejemplo, por Mineral Chemie AG, Alemania;
ii) parafina líquida, por ejemplo, la conocida y suministrada comercialmente, por ejemplo, por Mobil BP Oiltech, Suiza;
iii) parafina sólida; o cera microcristalina, por ejemplo, la conocida y suministrada comercialmente con el nombre registrado Esma® M de Schlüter, Alemania; y
iv) un producto de reacción de una parafina y polietileno, por ejemplo, un polietileno que tiene un peso molecular de 10.000 a 400.000 Daltons aproximadamente, por ejemplo, 21.000 Daltons, por ejemplo, el conocido con el nombre Hydrophobes Basisgel DAC y suministrado comercialmente con el nombre registrado Plastibase®, por ejemplo, por Hansen & Rosenthal, Alemania (Fiedler, H. P., loc. cit, 2, p. 1198). También se pueden emplear mezclas de los anteriores.
Los hidrocarburos pueden estar presentes en una cantidad de 70 a 95% aproximadamente, con preferencia de 75 a 90% aproximadamente, más preferentemente 85% aproximadamente en peso, basado en el peso total de la composición. La cantidad y el tipo de hidrocarburos en la composición pueden depender de la viscosidad deseada de la composición como es convencional.
Con preferencia, la ascomicina y el hidrocarburo están presentes en una relación en peso de 0,05 a 3:70 a 95, más preferentemente en una relación en peso de 0,1 a 2:75 a 90, incluso más preferentemente en una relación en peso de 0,4 a 1:85 aproximadamente.
En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición como la definida anteriormente, cuya composición comprende un vehículo portador que incluye (i) una urea, una sal inorgánica o un ácido carboxílico, y (ii) un hidrocarburo.
Por el término "ácido carboxílico" ha de entenderse un ácido monocarboxílico o un ácido carboxílico cíclico, sales y derivados de los mismos, por ejemplo, como se han definido anteriormente. Por el término "urea" ha de entenderse la propia urea o un derivado de la misma, por ejemplo, como se ha definido anteriormente.
Según otro aspecto, la presente invención proporciona una composición como la definida anteriormente cuya composición comprende un vehículo portador que incluye además (iii) un medio líquido, por ejemplo, disolventes lipófilos y/o disolventes polares, para solubilizar la ascomicina.
Los disolventes lipófilos se pueden seleccionar del grupo consistente en:
i) ceras líquidas, por ejemplo, ceras naturales, sintéticas, semisintéticas o emulsionantes. Preferentemente se puede emplear miristato de isopropilo, por ejemplo, como el conocido y suministrado comercialmente por Henkel, Alemania; erucato de oleilo, por ejemplo, como el conocido y suministrado comercialmente con el nombre registrado Cetiol® J600 de, por ejemplo, Henkel, Alemania; adipato de diisopropilo, por ejemplo, como el conocido y suministrado comercialmente con el nombre registrado Isopat® 1794 de, por ejemplo, Dargoco, Alemania; y/u oleato de oleilo, por ejemplo, como el conocido y suministrado comercialmente con el nombre registrado Cetiol® de, por ejemplo, Henkel, Alemania;
ii) alcoholes grasos líquidos, saturados y/o insaturados, ramificados y/o sin ramificar, que tienen, por ejemplo, una cadena C_{8} a C_{24}. Preferentemente, se puede emplear alcohol oleílico, por ejemplo, como el conocido y suministrado comercialmente con el nombre registrado HD Eutanol® de, por ejemplo, Henkel, Alemania;
iii) ácidos grasos, saturados y/o insaturados, ramificados y/o sin ramificar, que tienen, por ejemplo, una cadena C_{8} a C_{24}, por ejemplo, ácido oleico y/o ácido láurico; y
iv) aceites grasos que comprenden, por ejemplo, mono-, di- y tri-glicéridos que tienen, por ejemplo, ácidos grasos C_{8} a C_{24}, por ejemplo, un triglicérido de ácido graso de cadena media, por ejemplo, Miglyol®812. Miglyol®812 es un aceite de coco fraccionado que comprende triglicéridos de ácido caprílico-cáprico y que tiene un peso molecular de aproximadamente 520 daltons. Composición de ácidos grasos = C_{6} max. aprox. 3%, C_{8} aprox. 50 a 65%, C_{10} aprox. 30 a 45%, C_{12} max. 5%; índice de acidez aproximadamente 0,1; índice de saponificación aproximadamente 330 a 345; índice de yodo max. 1. Miglyol®812 es suministrado comercialmente, por ejemplo, por Hüls Chemie AG, Alemania. Los disolventes polares se pueden seleccionar del grupo consistente en:
i) glicoles, por ejemplo, glicerol, propilenglicol, butilenglicol, hexilenglicol. El propilenglicol puede ser el suministrado comercialmente, por ejemplo, por Dow Chemical;
ii) alcoholes que tienen, por ejemplo, una cadena C_{1} a C_{7}, ramificada y/o sin ramificar, por ejemplo, isopropanol;
iii) isosorburo de dimetilo, por ejemplo, el conocido y suministrado comercialmente con el nombre registrado Arlasolve® DMI de ICI, Alemania; y
iv) carbonato de propileno.
El medio líquido para solubilizar la ascomicina puede consistir en un componente o en una mezcla de componentes. Preferentemente, el medio líquido puede ser miristato de isopropilo. El medio líquido puede estar presente en una cantidad de 1 a 20%, con preferencia de 2 a 15%, más preferentemente 5% en peso aproximadamente, basado en el peso total de la composición. Con preferencia, la composición se encuentra en forma de un ungüento que no contiene agua añadida, por ejemplo, un contenido en agua menor de 5 ó 2%.
El medio líquido puede servir para disolver parcialmente el agente activo. Habitualmente se disuelve de 1 a 5% de agente activo. Con preferencia, se obtiene una solución saturada del agente activo en la composición.
Preferentemente, la ascomicina y el medio líquido están presentes en una relación en peso de 0,05 a 3:1 a 15, más preferentemente en una relación en peso de 0,1 a 2:2 a 10, incluso más preferentemente en una relación en peso de 0,4 a 1:5 aproximadamente.
Con preferencia, la ascomicina, la urea, el hidrocarburo y el medio líquido, cuando se utilice, están presentes en una relación en peso de 0,05 a 3:0,1 a 20:70 a 95:1 a 15, más preferentemente en una relación en peso de 0,1 a 2:5 a 15:75 a 90:2 a 10, incluso más preferentemente en una relación en peso de 0,4 a 1:aprox. 5:aprox. 85:aprox. 5.
Los componentes del vehículo portador pueden ser los descritos en Fiedler, H.P., loc. cit., cuyo contenido se incorpora aquí solo con fines de referencia.
Las composiciones de esta invención pueden estar libres de agua o sustancialmente libres de agua. Sin embargo, las composiciones pueden comprender agua en una cantidad de 0 a 10% en peso aproximadamente, basado en el peso total de la composición, por ejemplo, de 0,5 a 5%, por ejemplo de 1 a 3%. Preferentemente, las composiciones de esta invención pueden estar libres de agua.
Las composiciones de la invención se encuentran preferentemente en forma de un ungüento.
Si se desea, se pueden incluir agentes estabilizantes para impedir la degradación de la urea, por ejemplo, alantoina, acetilglicérido, éster de ácido propiónico, taurina, colágeno, hidrolizado de colágeno, sales de aminoácidos, monoalquilfosfato dietanolamina, triacetina, ácido láctico, polisacáridos, agentes quelantes, por ejemplo, ácido cítrico o EDTA, por ejemplo, como se describe en Fiedler, H.P. (loc. cit., 1, página 737).
Se pueden incluir, según resulte adecuado, otros componentes, por ejemplo agentes conservantes, por ejemplo, inhibidores del crecimiento de microorganismos, y antioxidantes, tales como alcohol bencílico, butilhidroxitolueno, palmitato de ascorbilo, pirosulfito sódico, butilhidroxianisol, p-hidroxibenzoato de propilo, p-hidroxibenzoato de metilo, ácido sórbico, clorcresol y tocoferol. Los agentes conservantes y los antioxidantes están presentes preferentemente en una cantidad de 0,01 a 2,5% en peso aproximadamente, basado en el peso total de la composición.
Si se desea, se pueden incluir agentes modificadores del pH para poner el pH de la composición en un valor comprendido entre 4 y 6 o por adición de un sistema tampón farmacéuticamente aceptable. Es conveniente un pH comprendido entre 4 y 6 para evitar la irritación de la piel.
Si se desea, las composiciones de la invención pueden comprender además espesantes, por ejemplo, para estabilizar las composiciones, por ejemplo:
i) alcoholes sólidos que tienen, por ejemplo, una cadena C_{12} a C_{24}, por ejemplo, alcohol cetílico y/o alcohol estearílico. El alcohol cetílico y el alcohol estearílico pueden ser los suministrados comercialmente, por ejemplo, con los nombres registrados Lorol® C_{16} y Lorol® C_{18}, respectivamente, de Henkel, Alemania;
ii) ácidos sólidos que tienen, por ejemplo, una cadena C_{12} a C_{24}, por ejemplo, ácido esteárico y sus sales, por ejemplo, estearato de aluminio o de magnesio;
iii) ésteres, por ejemplo, ésteres sólidos, de glicerol, por ejemplo, mono-, di- o tri-ésteres, por ejemplo, monoestearato de glicerol y/o aceite de ricino hidrogenado. El monoestearato de glicerol puede ser el suministrado comercialmente con el nombre registrado Atmul® 84K de ICI; Alemania;
iv) ésteres, por ejemplo, ésteres sólidos, de propilenglicol, por ejemplo, mono- o di-ésteres, por ejemplo, monooleato de propilenglicol;
v) agentes espesantes inorgánicos, por ejemplo, sulfato de magnesio, bentonita o silicatos que incluyen productos de dióxido de silicio hidrófilos, por ejemplo, geles de sílice alquilados, por ejemplo metilados, en particular productos de dióxido de silicio coloidales como los conocidos y suministrados comercialmente con el nombre registrado Aerosil, por ejemplo, Arosil® 200, Aerosil® R812 o Aerosil® R972, por ejemplo, de Degussa, Alemania (Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2ª edición, Editores A. Wade y P.J. Weller (1994), Joint publication of American Pharmaceutical Association, Washington, USA y The Pharmaceutical Press, Londres, Inglaterra, página 424-427);
vi) ceras sólidas, por ejemplo, cera de abejas o cera de carnauba; y
vii) compuestos esterificados de ácidos grasos y alcoholes grasos. Los mismos pueden incluir compuestos esterificados de ácidos grasos que tienen, por ejemplo, una cadena C_{12} a C_{24}, saturada o insaturada, y alcoholes primarios que tienen, por ejemplo, una cadena C_{12} a C_{24}, por ejemplo, palmitato de cetilo.
Los agentes espesantes están presentes preferentemente en una cantidad de 1 a 30% aproximadamente, por ejemplo, de 2 a 10% en peso aproximadamente, basado en el peso total de la composición.
Las composiciones de la presente invención pueden comprender además emulsionantes, por ejemplo:
i) ésteres de polioxietilensorbitan y ácidos grasos, por ejemplo, ésteres de mono- y tri-laurilo, palmitilo, estearilo y oleilo de los tipos conocidos y suministrados comercialmente con el nombre registrado Tween® (Fiedler, loc. cit., p. 1615 ff), incluyendo los productos Tween®
20 [polioxietilen(20)sorbitanmonolaurato],
21 [polioxietilen(4)sorbitanmonolaurato],
40 [polioxietilen(20)sorbitanmonopalmitato],
60 [polioxietilen(20)sorbitanmonoestearato],
65 [polioxietilen(20)sorbitantriestearato],
80 [polioxietilen(20)sorbitanmonooleato],
81 [polioxietilen(5)sorbitanmonooleato],
85 [polioxietilen(20)sorbitantrioleato].
Productos especialmente preferidos de esta clase son Tween® 60 y Tween® 65;
ii) ésteres de sorbitán y ácidos grasos, por ejemplo, ésteres de sorbitán monoácidos grasos C_{12-18} o ésteres de sorbitán triácidos grasos C_{12-18}, como los conocidos y suministrados comercialmente con la marca registrada Span® o Arlacel®. Particularmente preferidos son los productos Arlacel® 83 (sesquioleato de sorbitán) suministrado por ICI, Alemania, o Span® 60 (monoestearato de sorbitán) (Fiedler, loc. cit., 2, p. 1430; Handbook of Pharmaceutical Excipients, loc. cit., página 473);
iii) polioxietilenalquiléteres, por ejemplo, polioxietilenglicoléteres de alcoholes C_{12} a C_{18}, por ejemplo, polioxil 2-, 10- o 20-cetiléter o polioxil 4- o 23-lauriléter, o polioxil 2-, 10- o 20-oleiléter, o polioxil 2-, 10-, 20- o 100-esteariléter, como los conocidos y suministrados comercialmente con el nombre registrado Brij® de, por ejemplo, ICI, Alemania. Un producto especialmente preferido de esta clase es Brij® 30 (polioxil 4-lauriléter) o Brij® 72 (polioxil 2-esteariléter) (Fiedler, loc. cit., 1, pp. 259; Handbook of Pharmaceutical Excipients, loc. cit., página 367);
iv) ésteres de polioxietileno y ácidos grasos, por ejemplo ésteres de polioxietileno y ácido esteárico del tipo conocido y suministrado comercialmente con el nombre registrado Myrj® (Fiedler, loc. cit., 2, p. 1042; Handbook of Pharmaceutical Excipients, loc. cit., página 379). Un producto especialmente preferido de esta clase es Myrj® 52 (polioxietileno 40 estearato) que tiene un valor D25 de alrededor de 1,1, un punto de fusión de alrededor de 40 a 44ºC, un valor HLB de alrededor de 16,9, un índice de acidez de alrededor de 0 a 1 y un índice de saponificación de alrededor de 25 a 35;
v) ésteres de sucrosa, por ejemplo, ésteres de sucrosa y ácidos grasos. La mitad ácido graso puede comprender ácidos grasos saturados o insaturados o mezclas de los mismos. Particularmente adecuados son los mono- o diésteres de sacáridos y ácidos grasos C_{6-18}, en particular los mono- o diésteres de sacáridos y ácidos grasos C_{6-18} solubles en agua. Especialmente adecuados son los mono- o diésteres de sacáridos y ácido cáprico (C_{10}), láurico (C_{12}), mirístico (C_{14}), palmítico (C_{16}), oleico (C_{18}), ricinoleico (C_{18}) y 12-hidroxiesteárico (C_{18}), por ejemplo, diestearato de sucrosa, por ejemplo, el conocido y suministrado comercialmente con el nombre registrado Sucro Ester® 7 de Gattefossé, Francia;
vi) emulsionantes de silicona, por ejemplo laurilmeticona copoliol, por ejemplo, el conocido y suministrado comercialmente con el nombre registrado Emulsifier® 10 de Dow Corning o una mezcla de cetildimeticona copoliol, poligliceril-4-isoestearato y hexil laurato, por ejemplo, la conocida y suministrada comercialmente con el nombre registrado Abil® WE-09 de Goldschmidt;
vii) fosfolípidos, en particular lecitinas (Fiedler, H.P., "Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete", Editio Cantor Verlag Aulendorf, Aulendorf, 4ª edición revisada y aumentada (1996), vol. 2, p. 910, 1184). Lecitinas adecuadas para emplearse en las composiciones de la invención incluyen lecitinas de huevo o lecitinas de soja, en particular lecitinas de soja, por ejemplo, las conocidas y suministradas comercialmente con el nombre registrado Phospholipon® 80 de Rhone Poulenc Rorer. Phospholipon® 80 es una fracción de fosfolípidos con alrededor de 76% de fosfatidilcolina, alrededor de 8% de ácido fosfatídico, alrededor de 4% de fosfatidiletanolamina y alrededor de 9% de otros lípidos (información del fabricante);
viii) lanolina, por ejemplo, lanolina anhidra (Fiedler, H.P., loc. cit., 2, p. 896).
Ha de apreciarse que los emulsionantes pueden ser mezclas complejas que contienen productos secundarios o productos de partida sin reaccionar implicados en la preparación de los mismos, por ejemplo, los emulsionantes preparados por polioxietilación pueden contener otro producto secundario, por ejemplo, polietilenglicol.
Las composiciones que además comprenden emulsionantes pueden ser particularmente adecuadas en el caso de que sea deseable eliminarlas de la piel fácilmente mediante lavado.
Las composiciones de la invención pueden incluir además, por ejemplo, perfumes y/o agentes colorantes, según resulte más adecuado.
Las composiciones según la invención son útiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias e hiperproliferativas subagudas y crónicas de la piel y en el tratamiento de manifestaciones cutáneas de enfermedades de mediación inmunológica. Ejemplos de tales enfermedades son psoriasis, dermatitis atópica, dermatitis de contacto y otras dermatitis eczematosas, dermatitis seborroica, liquen plano, una forma liquenificada de dermatitis atópica, vitíligo, pénfigo, penfigoide vesicular, epidermolisis vesicular, urticaria, angioedemas, vasculitis, eritemas, eosinofilias cutáneas, lupus eritematoso y alopecia areata.
En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición como la definida anteriormente para utilizarse en el tratamiento de enfermedades inflamatorias e hiperproliferativas de la piel y en el tratamiento de manifestaciones cutáneas de enfermedades de mediación inmunológica.
Según otro aspecto, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de enfermedades inflamatorias e hiperproliferativas de la piel y de manifestaciones cutáneas de enfermedades de mediación inmunológica, que comprende administrar una composición como la definida anteriormente a la piel de un paciente necesitado de dicho tratamiento.
En otro aspecto, la presente invención proporciona el uso de una composición como la definida anteriormente en la preparación de un medicamento para su administración a la piel de un paciente necesitado del mismo.
Según otro aspecto, la presente invención proporciona el uso de una composición como la definida anteriormente en la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades inflamatorias e hiperproliferativas de la piel y de manifestaciones cutáneas de enfermedades de mediación inmunológica.
Según otro aspecto más, la presente invención proporciona el uso de un vehículo portador como el definido anteriormente para mejorar la penetración de una ascomicina a través de piel humana.
El vehículo portador puede estar en forma de un ungüento.
Las composiciones de la invención se pueden preparar de manera convencional a través de la elaboración de los componentes para formar una composición farmacéutica. Por ejemplo, la composición de la invención se puede obtener suspendiendo la ascomicina y la urea en una mezcla de hidrocarburos líquidos y del disolvente lipófilo o polar. Los hidrocarburos sólidos se pueden mezclar en la suspensión de manera convencional. Alternativamente, la composición de la invención se puede obtener suspendiendo la ascomicina y la urea en una mezcla de hidrocarburos líquidos, hidrocarburos sólidos y el disolvente, de forma convencional. En el momento adecuado, se pueden añadir otros excipientes, por ejemplo, excipientes convencionales.
La utilidad de las composiciones según la invención puede apreciarse en pruebas clínicas estándar tal como la prueba indicada a continuación. Una prueba clínica representativa se lleva a cabo como sigue:
En pacientes con psoriasis crónica del tipo de placas se lleva a cabo un estudio de doble ciego, aleatorizado, en casa de los pacientes, controlado en cuanto al vehículo, para comparar una composición de la invención a una dosis de 0,1 a 2% en peso (basado en el peso total de la composición) de agente activo sobre, por ejemplo, 10 cm^{2}, correspondiente a una dosis de alrededor de 0,1 a 1 mg/cm^{2} y, si se desea, ungüento de calcipotriol al 0,005% y/o ungüento de clobetasol-17-propionato al 0,05% como control positivo. Se tratan en total 16 a 26 pacientes con la composición dos veces al día durante tres semanas. El efecto terapéutico sobre la induración y descamación del eritema se evalúa respecto a cada uno de tres signos clínicos. Además, respecto a al eficacia se utiliza el tiempo para la eliminación parcial. Se anotan la tolerabilidad local de las medicaciones del estudio y los parámetros de seguridad usuales, incluyendo hematología y química clínica.
Se comprueba que las composiciones de la invención son eficaces sin oclusión por medios técnicos, por ejemplo, la técnica de la cámara de Finn, por ejemplo, bajo condiciones de aplicación abiertas.
La cantidad exacta de la ascomicina y de la composición a administrar depende de varios factores, por ejemplo, de la duración deseada del tratamiento y del régimen de liberación de la ascomicina. Se obtienen resultados satisfactorios en mamíferos superiores, por ejemplo, seres humanos, con la aplicación sobre la superficie a tratar de una concentración de 0,1 a 2% en peso, preferentemente 1% en peso, de la ascomicina una o varias veces al día (por ejemplo, 2 a 5 veces al día). En general, las composiciones se pueden aplicar a superficies de la piel tan pequeñas como de 1 cm^{2} a tan grandes como de 1 m^{2}. Las cargas de las ascomicinas adecuadas sobre la piel caen dentro del intervalo de 0,001 mg/cm^{2} a 3 mg/cm^{2} aproximadamente, por ejemplo, de 0,1 mg/cm^{2} a 1 mg/cm^{2} aproximadamente.
En particular, la utilidad de las composiciones según la invención se puede apreciar en pruebas clínicas estándar tal como la prueba ofrecida en el ejemplo 1 infra, empleando una concentración de 0,1 a 2% en peso (basado en el peso total de la composición) de agente activo. Se comprobó que la formulación del ejemplo 1 resultó ser eficaz en el tratamiento de psoriasis.
Las composiciones de esta invención son bien toleradas en la piel. Empleando las composiciones de la invención, se pueden conseguir buenos grados de penetración y permeación en la piel.
Las composiciones de esta invención presentan la ventaja de tener que preparar pocos componentes de forma directa y de ser bien toleradas en piel humana.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención.
Ejemplo 1.1
Se prepara un ungüento que tiene la siguiente composición (cantidades en g):
Compuesto A 1
Urea 10
Vaselina 39
Cera microcristalina 10
Parafina líquida 35
Miristato de isopropilo 5
Total 100
La composición se prepara suspendiendo el Compuesto A y la urea en parafina líquida y miristato de isopropilo y calentando a 70ºC aproximadamente. La vaselina blanca y la cera microcristalina se calientan a 85ºC aproximadamente, se enfrían a 70ºC aproximadamente y se añaden lentamente a la mezcla de ascomicina. La composición se enfría entonces a temperatura ambiente. Se forma así un ungüento.
Se trataron en total 20 pacientes durante 3 semanas. El efecto terapéutico sobre el eritema, la induración y la descamación, se evaluó respecto a cada uno de tres signos clínicos. Además, respecto a la eficacia, se utilizó el tiempo para la eliminación parcial. Se anotaron los datos de tolerabilidad local de las medicaciones del estudio y de parámetros usuales de seguridad, incluyendo hematología y química clínica.
La formulación del ejemplo 1 resultó ser eficaz. La tolerabilidad local de las medicaciones del estudio ensayadas fue buena y no se observaron efectos secundarios sistémicos.
Ejemplo 1.2
Se preparó un ungüento que tiene la misma composición que en el ejemplo 1.1. La composición se prepara calentando parafina líquida, cera microcristalina, vaselina blanca y miristato de isopropilo a 85ºC aproximadamente, enfriando a 70ºC aproximadamente y suspendiendo el Compuesto A y la urea en la mezcla obtenida. La composición se enfría entonces a temperatura ambiente. Se forma así un ungüento.
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(Tabla pasa a página siguiente)
1
2
Los ejemplos 2 a 13 se pueden preparar según el Ejemplo 1.1 o 1.2.

Claims (14)

1. Una composición para la administración tópica de una ascomicina para el tratamiento de trastornos de la piel, cuya composición comprende un vehículo portador que incluye:
i) medios para retener agua en la capa exterior de la piel que comprenden una urea, una sal inorgánica o un ácido carboxílico; y
ii) medios para impedir que el agua se evapore de la piel;
en donde la composición está libre de agua o puede comprender agua en una cantidad de 0 a 10% p/p aproximadamente.
2. Una composición para la administración tópica de la ascomicina 33-epi-cloro-33-desoxi-ascomicina (Compuesto A), cuya composición comprende un vehículo portador que incluye:
i) medios para retener agua en la capa exterior de la piel; y
ii) medios para impedir que el agua se evapore de la piel;
en donde la composición está libre de agua o puede comprender agua en una cantidad de 0 a 10% p/p aproximadamente.
3. Una composición según la reivindicación 1 ó 2, en donde el material para retener agua en la capa exterior de la piel es una sal inorgánica.
4. Una composición según la reivindicación 1 ó 2, en donde los medios para impedir que el agua se evapore de la piel consisten en un hidrocarburo.
5. Una composición según la reivindicación 4, en donde el hidrocarburo comprende vaselina, parafina líquida, cera microcristalina, parafina sólida o un producto de reacción de parafina y polietileno.
6. Una composición según la reivindicación 1 ó 2, en donde el vehículo portador comprende además:
(iii) medios líquidos para solubilizar la ascomicina.
7. Una composición según la reivindicación 6, en donde los medios líquidos comprenden una cera, un alcohol graso, un ácido graso o un aceite graso.
8. Una composición según la reivindicación 7, en donde el medio líquido es miristato de isopropilo.
9. Una composición según la reivindicación 1 ó 2, en donde la ascomicina está presente en una cantidad de 0,1 a 2,0% en peso de la composición.
10. Una composición según la reivindicación 1 ó 2, en donde el material para retener agua en la capa exterior de la piel está presente en una cantidad de 0,1 a 20% en peso de la composición.
11. Uso del vehículo portador definido en la reivindicación 1 para mejorar la penetración de una ascomicina a través de piel humana.
12. Uso del vehículo portador definido en la reivindicación 2 para mejorar la penetración de la ascomicina 33-epi-cloro-33-desoxi-ascomicina (Compuesto A) a través de piel humana.
13. Uso de una composición según la reivindicación 1 ó 2 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades inflamatorias e hiperproliferativas de la piel y de manifestaciones cutáneas de enfermedades de mediación inmunológica.
14. Uso de una composición según la reivindicación 1 ó 2 en la preparación de un medicamento para su administración a la piel de un paciente necesitado del mismo.
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Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070032853A1 (en) 2002-03-27 2007-02-08 Hossainy Syed F 40-O-(2-hydroxy)ethyl-rapamycin coated stent
US20030050692A1 (en) * 2000-12-22 2003-03-13 Avantec Vascular Corporation Delivery of therapeutic capable agents
AUPR529701A0 (en) * 2001-05-28 2001-06-21 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical composition
GB0123400D0 (en) 2001-09-28 2001-11-21 Novartis Ag Organic compounds
US7442391B2 (en) * 2002-01-25 2008-10-28 Integrated Botanical Technologies, Llc Bioactive botanical cosmetic compositions and processes for their production
PE20030828A1 (es) * 2002-03-04 2003-11-04 Novartis Ag Composicion oftalmica que comprende ascomicina
GB0218996D0 (en) * 2002-08-14 2002-09-25 Novartis Ag Organic compounds
EP1594484A2 (en) * 2003-02-17 2005-11-16 Cipla Ltd. Pharmaceutical patch
GB0307866D0 (en) * 2003-04-04 2003-05-14 Novartis Ag Pharmaceutical composition
US20050118344A1 (en) 2003-12-01 2005-06-02 Pacetti Stephen D. Temperature controlled crimping
GB0408070D0 (en) * 2004-04-08 2004-05-12 Novartis Ag Pharmaceutical formulations
ES2389443T3 (es) * 2004-04-08 2012-10-26 Meda Pharma S.À.R.L. Composición de espuma de pimecrolimus que contiene hexilenglicol, opcionalmente alcohol de oleílo, dimetilisosorbida y/o triglicéridos de cadena media
US7758901B2 (en) * 2007-02-16 2010-07-20 Betty Bellman Compositions and methods for alleviating skin disorders
DE102008006791B4 (de) * 2008-01-30 2011-11-24 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermales Therapeutisches System mit Harnstoff-Komponente und Verfahren zu dessen Herstellung
KR101201956B1 (ko) 2009-03-18 2012-11-19 신동헌 파카스트리사민을 유효성분으로 함유하는 과증식성 피부질환과 악성흑색종의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
JP7090549B2 (ja) * 2016-03-02 2022-06-24 ノヴァン，インコーポレイテッド 炎症のための治療用組成物およびその治療方法

Family Cites Families (73)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR5799M (es) * 1966-03-22 1968-03-25
SE325667B (es) * 1968-03-06 1970-07-06 Medisan Ab
US4025310A (en) * 1976-05-28 1977-05-24 International Diagnostic Technology, Inc. Method for reading a wet fluorescent surface
DE2714601C2 (de) * 1977-04-01 1984-12-06 Skw Trostberg Ag, 8223 Trostberg Verfahren zur Herstellung eines Harnstoff-Dicyandiamid-Düngemittels
US4324811A (en) * 1980-04-17 1982-04-13 Stauffer Chemical Company Dough-like products exhibiting reduced water activity containing derived protein-containing compositions
KR830005852A (ko) * 1980-07-18 1983-09-14 미첼 페터 잭슨 피부와 점막의 비루스 감염치료에 적합한 국소치료제의 제조방법
DE3271532D1 (en) 1981-07-08 1986-07-10 Pfizer Salts of n-substituted-2-pyrrolidone-4-carboxylic acids as humectants
US4401650A (en) * 1981-09-15 1983-08-30 Thiokol Corporation Skin conditioning polymers containing alkoxylated nitrogen salts of sulfonic acid
AU548341B2 (en) * 1982-02-02 1985-12-05 Unilever Plc Acne treatment composition
JPS6013720A (ja) 1983-07-01 1985-01-24 Nitto Electric Ind Co Ltd 生理的活性剤の吸収促進剤
US4488989A (en) * 1983-11-14 1984-12-18 Lever Brothers Company Aqueous compositions containing urea as a hydrotrope
US4894366A (en) 1984-12-03 1990-01-16 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Tricyclo compounds, a process for their production and a pharmaceutical composition containing the same
JPS60228423A (ja) 1984-04-26 1985-11-13 Nitto Electric Ind Co Ltd 基剤組成物および外用医薬組成物
US4672078A (en) * 1985-07-03 1987-06-09 Schering-Plough Corporation Urea stabilized with a lactone in various pharmaceutical and cosmetic preparations
US4690774A (en) * 1985-09-11 1987-09-01 Chesebrough Pond's Inc. Novel translucent water in oil emulsions
JPH0774144B2 (ja) 1986-03-12 1995-08-09 久光製薬株式会社 尿素を含有する皮膚用組成物
DE3612305A1 (de) * 1986-04-11 1987-10-22 Roehm Pharma Gmbh Fluessige arzneiform zur therapie der psoriasis auf basis filmbildender polymere
US5385938B1 (en) * 1986-12-23 1997-07-15 Tristrata Inc Method of using glycolic acid for treating wrinkles
CH677448A5 (es) 1987-11-09 1991-05-31 Sandoz Ag
AU630866B2 (en) 1987-12-09 1992-11-12 Fisons Plc Macrocyclic compounds
US5200190A (en) 1988-10-11 1993-04-06 Sekisui Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha Percutaneous pharmaceutical preparation
US4996193A (en) 1989-03-03 1991-02-26 The Regents Of The University Of California Combined topical and systemic method of administration of cyclosporine
FI104787B (fi) * 1989-06-07 2000-04-14 Xyrofin Oy Fruktoosipohjainen rakeistettu tuote ja menetelmä sen valmistamiseksi
US5002760A (en) * 1989-10-02 1991-03-26 Katzev Phillip K Retinol skin care composition
KR0159766B1 (ko) * 1989-10-16 1998-12-01 후지사와 토모키치로 양모제 조성물
US5352671A (en) * 1989-11-09 1994-10-04 Sandoz Ltd. Heteroatoms-containing tricyclic compounds
EP0427680B1 (en) 1989-11-09 1995-08-23 Sandoz Ltd. Heteroatoms-containing tricyclic compounds
WO1991013899A1 (en) 1990-03-12 1991-09-19 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Tricyclo compounds
IE910847A1 (en) 1990-03-13 1991-09-25 Fisons Plc Immunosuppressive macrocyclic compounds
EP0533930A1 (en) 1990-06-11 1993-03-31 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Use of a macrolide compound such as fk 506 for manufacturing a medicament for treating idiopathic thrombocytopenic purpura and basedow's disease
MY110418A (en) 1990-07-02 1998-05-30 Novartis Ag Heteroatoms-containing tricyclic compounds.
DK0474126T3 (es) * 1990-09-04 1997-04-07 Fujisawa Pharmaceutical Co
US5143918A (en) * 1990-10-11 1992-09-01 Merck & Co., Inc. Halomacrolides and derivatives having immunosuppressive activity
IE65341B1 (en) 1990-11-08 1995-10-18 Fujisawa Pharmaceutical Co Suspensions containing tricyclic compounds
JPH04182429A (ja) 1990-11-15 1992-06-30 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 非水溶液製剤
HU208491B (en) 1990-11-27 1993-11-29 Gyogyszerkutato Intezet Process for producing oral pharmaceutical composition containing cyclosporin
US5225403A (en) * 1991-06-25 1993-07-06 Merck & Co., Inc. C-21 hydroxylated FK-506 antagonist
JPH0525046A (ja) 1991-07-18 1993-02-02 Tanabe Seiyaku Co Ltd ニセルゴリン経皮吸収製剤
JPH0543457A (ja) 1991-08-08 1993-02-23 Sekisui Chem Co Ltd 経皮吸収製剤
US5252732A (en) 1991-09-09 1993-10-12 Merck & Co., Inc. D-heteroaryl, O-alkylheteroaryl, O-alkenylheteroaryl and O-alkynylheteroarylmacrolides having immunosuppressive activity
US5247076A (en) 1991-09-09 1993-09-21 Merck & Co., Inc. Imidazolidyl macrolides having immunosuppressive activity
US5208241A (en) 1991-09-09 1993-05-04 Merck & Co., Inc. N-heteroaryl, n-alkylheteroaryl, n-alkenylheteroaryl and n-alkynylheteroarylmacrolides having immunosuppressive activity
HUT66531A (en) 1992-05-07 1994-12-28 Sandoz Ag Heteroatoms-containing tricyclic compounds, pharmaceutical prepns contg. them and process for producing them
DE4234225A1 (de) * 1992-10-10 1994-04-14 Roehm Pharma Gmbh Stabile topische Formulierungen mit gutem Wirkstoff-Freisetzungsvermögen enthaltend mindestens ein lipophilisiertes Makrolidantibiotikum
MY110603A (en) 1993-05-27 1998-08-29 Novartis Ag Tetrahydropyran derivatives
JPH06345646A (ja) 1993-06-08 1994-12-20 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd ローション剤
DE4400770C1 (de) 1994-01-13 1995-02-02 Lohmann Therapie Syst Lts Wirkstoffhaltiges Pflaster zur Abgabe von Estradiol mit mindestens einem Penetrationsverstärker, Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung
JPH07252150A (ja) 1994-03-14 1995-10-03 T T S Gijutsu Kenkyusho:Kk オザグレル含有経皮吸収型製剤
JPH0834731A (ja) 1994-07-26 1996-02-06 T T S Gijutsu Kenkyusho:Kk グラニセトロン含有経皮吸収型製剤
JPH08133979A (ja) 1994-09-16 1996-05-28 Sando Yakuhin Kk 局所適用薬剤組成物
IL129547A (en) 1994-10-26 2001-01-11 Novartis Ag Pharmaceutical compositions comprising a macrolide and an acid
ATE214593T1 (de) * 1994-10-26 2002-04-15 Novartis Erfind Verwalt Gmbh Verwendung eines ungesättigten fettalkohols
JPH08143458A (ja) 1994-11-17 1996-06-04 Sekisui Chem Co Ltd 経皮吸収貼付剤
JPH08231369A (ja) 1995-02-20 1996-09-10 Shiseido Co Ltd 化粧料
AR004480A1 (es) * 1995-04-06 1998-12-16 Amico Derin C D Compuestos de ascomicina que poseen actividad antiinflamatoria, pro cedimiento para prepararlos, uso de dichos compuestos para preparar agentesfarmaceuticos y composiciones farmaceuticas que los incluyen
HUP9801745A3 (en) 1995-05-31 2000-04-28 Schering Ag Sorbic-acid-containing hydrogels
JPH11512096A (ja) 1995-08-24 1999-10-19 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド イミダゾリルマクロライド免疫抑制剤の製造方法
JP2920611B2 (ja) 1995-12-11 1999-07-19 株式会社シーエーシー 皮膚炎の治療外用剤
DE19549243A1 (de) 1995-12-21 1997-06-26 Schering Ag Pharmazeutische Präparate enthaltend Clathrate von Cyclodextrinen und nichtnatürliche Vitamin D-Analoga
DE19606355A1 (de) 1996-02-12 1997-08-14 Schering Ag Kontrazeptive Freisetzungssysteme mit antiviraler und/oder antibakterieller Wirkung
JPH09315954A (ja) 1996-05-30 1997-12-09 Kita:Kk 眼科手術後の眼組織混濁防止剤。
EP0929227A1 (en) * 1996-09-05 1999-07-21 The Pillsbury Company Savory cheese fillings and food products including these fillings
JPH10231248A (ja) 1997-02-19 1998-09-02 T T S Gijutsu Kenkyusho:Kk ジヒドロエトルフィン含有経皮吸収型製剤
JPH10251137A (ja) 1997-03-14 1998-09-22 Advanced Sukin Res Kenkyusho:Kk 光線過敏症抑制剤
GB9713730D0 (en) 1997-06-30 1997-09-03 Ciba Geigy Ag Organic compounds
KR20060066753A (ko) 1997-10-22 2006-06-16 젠스 포니카우 진균류에 의한 점막염을 국소 치료하기 위한 항진균제의용도
GB9723669D0 (en) 1997-11-07 1998-01-07 Univ Aberdeen Skin penetration enhancing components
US6113892A (en) * 1997-12-23 2000-09-05 Helene Curtis, Inc. Compositions for cleansing, conditioning and moisturizing hair and skin
US5981464A (en) * 1998-01-26 1999-11-09 Lever Brothers Company, Division Of Conopco, Inc. Adjuvant composition
EP0937453A3 (en) * 1998-01-26 2000-04-19 Sam Schwartz Cosmetic and tissue cleansing and moisturizing composition
ATE363275T1 (de) 1998-04-27 2007-06-15 Astellas Pharma Inc Pharmazeutische gelformulierung enthaltend eine trizyklische substanz (fk-506/tacrolimus)
GB9814640D0 (en) 1998-07-06 1998-09-02 Fujisawa Pharmaceutical Co New use
US6124362A (en) * 1998-07-17 2000-09-26 The Procter & Gamble Company Method for regulating hair growth

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