TWI245640B - Topical pharmaceutical compositions for treatment of skin disorders - Google Patents

Topical pharmaceutical compositions for treatment of skin disorders Download PDF

Info

Publication number
TWI245640B
TWI245640B TW089109254A TW89109254A TWI245640B TW I245640 B TWI245640 B TW I245640B TW 089109254 A TW089109254 A TW 089109254A TW 89109254 A TW89109254 A TW 89109254A TW I245640 B TWI245640 B TW I245640B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
composition
scope
patent application
item
composition according
Prior art date
Application number
TW089109254A
Other languages
English (en)
Inventor
Katrin Kriwet
Dorothea Ledergerber
Jutta Riedl
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Application granted granted Critical
Publication of TWI245640B publication Critical patent/TWI245640B/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

^45640 五、發明說明（！） 本發明係關於局部組合物，其含有用於治療皮膚（如次 :性及慢性發炎與過度增生皮膚病，如遗傳性過敏皮膚 炎、白斑病、牛皮癣、地衣化皮膚病，如地衣平疫-遺傳 性過敏皮膚炎之地衣化形式）之子囊黴素。 子囊黴素具多種有用之藥理作用，如免疫抑制，且其可 局邵投與，然而，尤其因為其物理化學特性（如高分子量 及親脂性），子囊黴素引起局部投與之問題。 皮膚異常之治療亦困難，特別是地衣化皮膚病(如牛皮 癖）’其中皮膚過度增生且皮膚屏障功能及皮膚脂質組合 物可能已改變，含有子囊黴素、用於地衣化皮膚病(如牛 皮癖）之局部組合物顯得特別之困難。 訂 經全面測試後’現在已令人驚詩地發現本發明組合物適 合強化活性劑經人類皮膚之穿透，如用於治療地衣化皮膚 病，如牛皮癖。這些組合物顯示其他特別有趣之特性，如 它們可輕易塗佈於皮膚之大面積且係穩定的。 線· 於一方面，本發明提供一種用於子囊黴素之局部投與的 組合物，其中組合物包含載具，其包含 (i) 保留外皮層中之水分的方法，及 (ii) 阻礙水分自皮膚蒸發之方法。 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 子囊黴素此後係指活性劑。”子囊黴素，，一詞應理解為子 囊黴素本身或衍生⑯、拮抗劑、激動劑或其類似物，如 FK 506類之化合物。 FK 506係一已知之巨抗生素’其係由 鏈黴菌No 9993所製造，其亦係強力免疫抑制 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x_i97公餐 Ψ 1245640
五、發明說明（ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 浏。FK 506之結構提供於Merck索引之附錄中，第i i版之 項目A5。製備FK 506之方法係描述於砂184162中。 "FK 506類之化合物” 一詞應理解為fk 5〇6本身或衍生 物、拮抗劑、激動劑或其類似物，其保留基本結構且調整 至少一種FK 506之生物特性（如免疫特性）。大量FK 5〇6類 弋化合物係已知。這些化合物係描述於如Ep 184162、Ep 3 15978、EP 323042、EP 423714、Ep 42768〇、Ep 465426、
EP 474126、WO 91/13889、WO 91/19495、EP 484936、EP 532088 ^ EP 532089 ^ EP 569337 ' EP 626385 ' WO 93/5059 及諸如此類。 亦已知（如自EP 315978及EP 474126)子囊黴素衍生物（如 FK 506類之巨内醯胺化合物）於發炎、過度增生皮膚病及 免疫相關疾病之皮膚表現的局部治療方面特別有用。 因此’適合用於本發明之子囊黴素衍生物實例包括FK 506 ;揭示於EP 427 680中之實例66a的33-表-氯-33-去氧- 子囊黴素（此後係指化合物A); {[1E-(1R，3R，4R)]1R，4S，5R，6S，9R，10E，13S，15S，16R，17S， 19S，20S}-9-乙基-6，16,20·三羥基-4-[2-(4-羥基-3-甲氧基-環 己基）-1-甲基乙烯基]15,17_二甲氧基-5,11，13，19·四甲基-3-乙二基_22-氮基-三環[18.6.1.0(1，22)]廿七-10-烯-2,8,21，27-四酮，揭示於EP 569 337中之實例6 d及7 1 (此後係指化合 物B);及 {[1R，5Z，9S，12S-[1E-(1R，3R，4F)]，13R，14S，17R，18E，21S， 238,2411，258,2711]17-乙基-1，14-二羥基-12-[2-(4-羥基-3-甲 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297 Γ --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1245640 -6 - A7 五、發明說明（3 ) 氧基-環己基）_1_甲基乙缔基]-23,25-二甲氧基-13,19,21,27-四甲基-11,28-二乙二基-4-氮基·三環[22.3.1·0(4,9)廿八-5，18-二晞-2,3，10516-四酮，亦已知為5,6_去氧-子囊黴素， 揭示於E P 6 2 6 3 8 5之實例8 (此後係指化合物c ); 咪唑基甲基氧子囊黴素，揭示於實例1中，且如WO 97/08182之式I化合物，其内容於此併入以供參考（此後係 指化合物D ); 32-0-(1_羥基吲哚-5-基）子囊黴素，亦已知為丨哚基_ ASC或 L-732 531 ’ 揭示於移植 65 (1998) 10-18，18-26，第 1 1頁，圖1 (此後係指化合物E);及 (32-去氧-32·表-Nl_四唑基）子囊黴素，亦已知為abT_ 281，揭示於 J· ΐην· Derm· 1 12 (1999 5 月），729-738，第 730 頁，圖1 (此後係指化合物F )。 FK 506、化合物A、B、C、D、E及F係較佳之子囊黴 素，化合物A、B、及C特別佳，特別是化合物A。 活性劑係如存在於本發明組合物中之重量為〇 〇5至3 %， 0.1至2%，如0.4至1 %(基於組合物之總重）。 活性劑可溶解（如部分溶解）於載具中。於一進一 面’活性劑可為載具中之懸浮液(如部分於懸浮：： 性劑係部分溶解於載具中較佳。 ）兩 活性劑以微化形式使用較佳。懸浮液可含有子 子，其直徑大小為自5(如自10)至約9〇微米，μ素粒 佳。子囊黴素粒子可以傳統方法製泸，4 m、 土 4 25較 #古“ “如研磨或碾壓。 右有而要，可進一步加入活性劑。 本纸張尺度適用中關家標準（CNS)A4規格⑵Q χ 297公羞-
----------------------訂---------線 --- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1245640 A7 B7 五、發明說明（4 ) 載具包含保留外皮層中之水分的方法，如潤膚膏。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Π保留外皮層中之水分的方法” 一詞應理解為（如醫藥可 行之潤膚膏）能如穿透及存留於外皮層中，如角質層及如 吸收、保持及保留水氣以增加皮膚之水氣含量。 保留外皮膚中之水分的方法（如潤膚膏）如描述於 Dermatika，Eds. R· Nieder、J· Ziegenmayer及Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart編，1992，271-272，可選自下 列基團所包含之群： 0 尿素’如尿素及其衍生物，如一乙酸基尿素、1-十二 基尿素、1，3-二十二基尿素、ι，3-二苯基尿素或環尿素 衍生物，如1 -甲基-4-咪唑啉-2-酮-3-甲二癸酯。尿素 係為商品，可得自如Merck，德國； Π)無機鹽，如氯化鈉，如已知且為商品，可得自 Merck，德國；及 iii)幾酸，如一羧酸或環羧酸、鹽及其衍生物。特別佳者 如乳I艾’乙鮮紅，乳酸鋼及/或按鹽，如乳酸鋼，如已 知且為商品，可得自Merck，德國；乙醇酸鈉及/或銨 鹽，乳酿胺；乳酿胺丙基-氯化三铵；椰乳酿鋼；2 _ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 P比哈啶酮-5-羧酯；2-吡咯啶酮-5-羧酸及/或鈣鹽，如 2 - p比哈啶酮-5-叛鈉，如已知且為商品，其名為鈉 PCA，可得自A+E Connock，UK ;胺基酸之2-吡咯淀 酮-5-羧酯衍生物，如賴胺酸或精胺酸；或乙酯，且如 Ci-Cw之鏈長度，如Cs_Ci8，分枝或未分枝，如2_吡咯 口定酉同-5-幾月桂酯（Fiedier，h.P.，，Lexikon der Hilfsstoffe 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1245640
、發明說明（5 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 fiir Pharmazie，Kosmetik und angrenzende Gebiete丨’， Editio Cantor Verlag Aulendorf，Aulendorf，第四修訂 及擴增版（1996)，J_，p. 72〇; 2_，·ρ· 1013-1017; 2_，p. 1303) 亦可使用其混合物。 載具最好包含尿素，如尿素本身或其衍生物，如一乙醯 基尿素、^十二基尿素、1，3-二十二基尿素、1，3-二苯基 尿素或環尿素衍生物，如丨_甲基-4_咪唑琳-2_酮_3_甲二癸 酯。 特別佳者尿素本身。 保留外皮層中之水分的方法（如尿素）之存在量可自重量 0.1至約20%，如自i至約15%，約5%(根據組合物總重）較 佳。保留外皮層中之水分的方法可懸浮或分散於載具中。 它們可用於微化或非微化形式。特別佳者係微化形式。懸 浮液或分散液可含有如尿素（直徑自5 (如自1 〇 )至約9 〇， 至約2 5微米較佳）之粒子。非微化粒子可具等於或小於5〇〇 微米之大小。尿素粒子可以傳統方法製造，如研磨或碾 壓。 子展Μ素及保留外皮層中之水分的方法最好係存在於 0·05至3:0.1至20之重量比率，重量比率爲〇1至2:5至15更 佳，重量比率爲0.4至1:約5甚至更佳。 載具進一步包含阻礙水分自皮膚蒸發之方法，如烴類。 烴類可選自下列基團所包含之群： i)礦脂，如白礦脂，如已知且爲商品，可得自如Mineral Chemie AG，德國； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格咖χ 297 1 裝--------訂·---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1245640
五、發明說明（ 万；本發明之另一方面，提供一種如上定義之組合物，其 中組合物包含載具，其進一步包含 (Π1)液體方法，如親脂性溶劑及/或極性溶劑，以溶解子囊 黴素。 親脂性溶劑可選自下列基團所包含之群： 0政體石蠟，可使用如天然、合成、半合成或乳化石 蟻。異丙基肉豆蔻酯較佳，如已知且爲商品，可得自 Henkel，德國；油醯基二十二碳」弘烯酯，如已知且 商標名爲Cetiol⑧J600之商品，可得自如Henkel，德 國；二異丙基己二酯，如已知且商標名爲Is〇pat@1794 之商品，可得自Dargoco，德國；及/或油醯基油酯， 如已知且商標名爲Cetiol®之商品，可得自如Henkeh 德國； ii) 液體脂肪醇，可使用飽和及/或未飽和，分枝及/或未 分枝’具如C8至C24鏈。油醇較佳，如已知且商標名爲 HD Eutanol®之商品，可得自Henkel，德國； iii) 脂肪酸，飽和及/或未飽和，分枝及/或未分枝，具如 C8至C24鏈，如油酸及/或月桂酸；及 iv) 脂肪酸，包含如一-、二-及三-甘油酯酸三甘油酯，具 如C8至CM脂肪酸，如中鏈脂肪酸三甘油酯，如 Miglyol®812。Miglyol®812係分餾之椰子油，其包含 辛-癸酸三甘油酯且具約520道耳呑之分子量。脂肪酸 組合物=C6最大値約3 %，C8約5 0至65%，C1G約3 0至 45%，C12最大値5 % ;酸値約〇.1 ;皂化値約330至 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------線j 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1245640 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（8 ) 345 ;琪值最大值！。Migly〇l®812係商品，可得自如 Huls Chemie AG，德國。 極性溶劑可選自下列基團所包含之群： i) 乙一醇，如甘油、丙二醇、丁二醇、己二醇。丙二醇 可為商品，可得自如D〇w化學公司； i i)辱’具如C〗至C 7鏈，分枝及/或未分枝，如異丙醇； ill) 一甲基異葡萄糖醛，如已知且商標名為Arias〇lve⑧ DM1商品，可得自ICI，德國；及 iv)丙烯碳酸酯。 落解子囊黴素之液體方法可由一成分或成分之混合物組 成。液體方法最好為異丙基豆蔻酯。液體方法之存在量可 為重量自1至20%，自2至1 5%較佳，約5 %更佳（基於組合 物總重）。 組合物係油霄形式較佳，不含添加水，如小於5或2 %之 水含量。 液m方法可適合溶解邵分活性劑。通常溶解1至5 %之活 性劑。最好獲得組合物中活性劑之飽和溶液。 子囊素及液體方法存在於重量比率為〇. 〇 5至3 :丨至丨5較 佳，重里比率為〇·1至2:2至1 〇更佳，重量比率為〇.4至丨：約 5甚至更佳。 子囊黴素、尿素、烴類及液體方法（當存在時）存在於重 量比率為0.05至3:0.1至20:70至95:1至15較佳，重量比率為 〇.1至2:5至15:75至9〇:2至1〇更佳，重量比率為〇.m ••約5: 約8 5 :約5甚至更佳。 丨, --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -11- 1245640 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（9 、具成分可插述於Fiedler，H p，其内容 入以供參考。 v u勹^月之且合物可不含水或大致上不含水。然而組合物 ^ ^如重量為自0至約1 之量（基於組合物總 重）如自〇·5至5 %，如自丨至3 %。本發明之組合物最好 可不含水。 本發明之組合物係油膏形式較佳。 若有而要’用以阻礙尿素降解之安定劑可包括如尿囊 素、乙醯甘油酯、丙酸酯、牛磺酸、膠原、膠原水解產 ，、胺基酸鹽、一烷基磷酸鹽二乙醇胺、三乙脂、乳酸、 聚醣、鉗合劑（如擰檬酸或EDTA)，如描述於Fiedler，Η ρ· ，1，第 737 頁）。 進一步成分，如防腐劑，如微生物生長抑制子及抗氧化 劑，如苯甲醇、丁基_羥基甲苯、抗壞血棕櫚酸鹽、焦亞 ” 鋼、丁基每基甲氧苯、丙基p_經基苯甲酸酯、甲基 經基苯甲酸酯、山梨酸、氯甲苯酚及生育酚可適當包括。 防腐劑及抗氧化劑之存在量最好為重量約〇 · 〇 1至約2 5 %(基 於組合物總重）。 若有需要，可包括pH修钸劑以使組合物之pH介於*至6 或藉添加醫藥可行之緩衝液系統。介於4至6之p Η係合用 的，可避免皮膚刺激。 若有需要’本發明之組合物可進一步包含增厚劑（如穩 定組合物）如 i)固體醇’具如C〗2至C24鏈’如十六醇及/或硬脂醇。十 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --I-----------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1245640
五、發明說明（ 油酸酯； v) π醇及硬脂醇可為商標名分別係Lorol® C16及Lor〇抱 Cl8<商品，可得自Henke卜德國； u)固fa鉍，具如Cu至Cm鏈，如硬脂酸及其鹽，如硬脂 酸鋁或鎂； ⑴）酯類，如甘油之固體酯，如一_、二_或三-酯，如甘油 二硬脂酸鹽及/或氫化海狸油。甘油一硬脂酸鹽可為商 標名係Atmul®84K之商品，可得自ICI，德國； iv)酯類，如丙二醇之固體酯，如一-或二_酯，如丙二醇 播機增厚劑’如硫酸鎂、膨土或矽酸鹽，其包括親水 性二氧化矽產品，如烷化（如甲基化）矽膠，特別是膠 狀二氧化攻產品，其為已知且商標名為Aerosi丨之商 品’如 Arosil® 200、Aerosil® R812 或 Aerosil® R972， 如得自Degussa，德國（醫藥賦型劑手冊，第2版，編者 為A. Wade及P.J. Weller (1994)，美國醫藥協會聯合出 版物，華盛頓，USA及醫藥出版社，倫敦，英國，第 424-427頁）； vi) 固體石犧，如蜂犧或棕櫚犧；及 vii) 脂肪酸及脂肪醇之酯化之化合物。它們可包括脂肪酸 之酯化之化合物，其具如C12至C24鏈、飽和或未飽和 及初級Sf· ’其具如c 1 2至C 2 4鍵，如十六標搁酸鹽。 增厚劑之存在量自重量約1 %至約30%較佳，如自約2 % 至約10%(基於組合物總重）。 本發明之組合物可進一步包含乳化劑，如 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） t --------訂---------線· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1245640 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（n ) i) 聚氧乙晞-山梨丹-脂肪·酸酿，如一-及三-月桂基、標 櫚基、硬脂及油醯基酯，其係為已知且商標名為 Tween® (Fiedler，loc. cit p. 1615 ff)之商品，包括產品 Tween® 迎_[聚氧乙烯（20)山梨丹一月桂酯]， [聚氧乙烯（4)山梨丹一月桂酯]， !〇_[聚氧乙烯（20)山梨丹一棕櫚酸鹽]， 迎_[聚氧乙烯（20)山梨丹一硬脂酸鹽]， ϋ[聚氧乙烯（20)山梨丹三硬脂酸鹽]， Μ[聚氧乙烯（20)山梨丹一油酯]， ϋ[聚氧乙烯（5)山梨丹一油酯]， ϋ[聚氧乙烯（20)山梨丹三油酯]。 特別佳之此類產品係Tween® 60及Tween® 65。 ii) 山梨丹脂肪酸酯，如山梨丹一 C12_18脂肪酸酯或山梨丹 二Cim脂肪酸@旨’為已知且商標名為Span®或 Arlacel®之商品。特別佳之產品係Arlacel® 83(山梨丹 倍半油酯），可得自ICI，德國，或Span® 60(山梨丹一 硬脂酸鹽）（Fiedler，loc.cit·，2，ρ· 1430 ;醫藥賦型劑手 冊，loc.cit.，第 473 頁）。 iii) 聚氧乙烯烷基醚，如C12SCls醇之聚氧乙烯二醇_， 如聚氧基2-、10-或20-十六醚或聚氧基4_或23-月桂基 醚，或聚氧基2-、10-或20-油醯基醚，或聚氧基2_、 10-、20-或100-硬脂醚，為已知且商標名為Bdj®之商 品，可得自如ICI，德國。此類之特別佳產品係如 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --L------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 124564〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 i Λ發明說明（12 )
Brij® 3 0(聚氧基4月桂基醚）或Brij® 72(聚氧基2硬脂 it ) (Fiedler, Loc.cit., 1, ρρ· 259 ;醫藥賦型劑手册， loc.cit.，第 367 頁）。 iv)聚氧乙烯脂肪酸酯，如聚氧乙烯硬脂酸酯，其爲已知 且商標名係 Myrj®之商品（Fiedler，loc.cit·· 2, ρ· 1042 ; 醫藥賦型劑手册，loc.cit.，第379頁）。此類之特別佳 產品係Myrj® 52(聚氧乙晞40硬脂酸鹽），其具約1.1之 D25，約40至44 °C之熔點，約16.9之HLB値，約0至1 之酸値及且約2 5至3 5之包化編號。 v )蔗糖酯，如蔗糖脂肪酸酯。脂肪酸部分可包含飽和或 未飽和脂肪酸或其混合物。特別適合者係C6_18脂肪酸 醣一-或二酯，特別是水溶性之C6_18脂肪酸醣一-或二 酯。特別適合者係乙（c6)、辛（c8)、癸（c10)、月桂 (C12)、豆蔻（C14)、棕搁（c16)、油（C18)、蓖麻油（C18)及 12-羥基硬脂（C! 8)酸醣一-或二酯，如庶糖二硬脂酸鹽， 如已知且商標名爲Sucro Ester® 7之商品，可得自 Gattefoss6，法國。 vi)矽乳化劑，如月桂基聚甲氧共聚醇，如已知且商標名 爲乳化劑® 10之商品，可得自Dow Corning或十六二聚 甲氧共聚醇、聚甘油-4-異硬脂酸鹽及己基月桂酯之混 合物，如已知且商標名爲Abil® WE-09之商品，可得 自 Goldschmidt 〇 vi)磷脂質，特別是卵磷脂（Fiedler, Η· P.，"Lexikon der Hilfsstoffe fiir Pharmazie, Kosmetik und angrenzende -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） ------------裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1245640 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（13 )
Gebiete", Editio Cantor Verlag Aulendorf, Aulendorf » 第四修耵及擴增版（1996)，第2冊，p· 9 1()，1184)。適 合用於本發明組合物之卵磷脂包括雞蛋卵磷脂或黃豆 即磷脂，特別是黃豆卵磷脂，如已知且商標名為 Ph〇sph〇liP〇n® 80 之商品，可得自 Rh〇ne p〇ulenc
Rorer。Ph〇sph〇lipon® 80係磷脂質分液，含約76%之磷 紅膽驗’約8 %之磷酸，約4 %磷酸乙醇胺，及約9 %之 其他脂質（製造商訊息）。 V1i)羊毛脂，如無水羊毛脂（Fiedler, H.P.，l〇c. cit·· 2^. p. 896、〇 應瞭解乳化劑可複合涉及其製備之含有副產品或未反應 起始產品的混合物，如得自聚氧乙基化之乳化劑可含有另 一副產品，如聚乙烯乙二醇。 若需要輕易將它們從皮膚洗去的話，另外包含乳化劑之 組合物則特別適合。 本發明之組合物可進一步適當地包括如香水及/或著色 劑。 根據本發明之組合物可用於治療次急性及慢性發炎與過 度增生皮膚病及免疫相關疾病之皮膚表現。此類疾病之實 例為牛皮癖、遺傳性過敏皮膚炎、接觸傳染皮膚炎及進一 步濕疹皮膚炎、皮脂溢皮膚炎、地衣平瘡、遺傳性過敏皮 膚炎之地衣化形式、白斑病、天皰瘡、球根狀類天皰瘡、 皮)谷性球瘡、蓴麻療、血管半斑、血斑、紅斑、皮膚ΪΤ蓋伊 紅血球過多、狼瘡性紅斑及區域性禿頭症。 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁} 1245640 A7 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 L、發明說明（14 ) 、本I明之另一方面，提供一種如上定義之組合物，其 用於^療發炎及過度增生皮膚病與免疫相關疾病之皮膚表 現。 於本發明之另一方面，提供一種治療發炎及過度增生皮 ^人免疫相關疾病之皮膚表現的方法，其包含投與如上 疋義之組合物至有其需要之病患皮膚。 万、本發明之另一方面，提供如上定義之組合物的使用， /、用於製備投與至有其需要之病患皮膚的藥劑。 又A本發明之另一方面，提供如上定義之組合物的使 用/、用於製備發炎及過度增生皮膚病與免疫相關疾病之 皮膚表現的藥劑。 於另方面，本發明提供如上定義之載具的使用以強 化子囊Μ素經人類皮膚之穿透。載具可爲油膏形式。人明組合物可以傳統方法製備，藉將成分加人醫藥組 合物中。例如，本發明組合物可藉 ^ ^ ^ ^ , 』精使子囊锨素及尿素懸浮於液體 L、及親爿曰性或極性溶劑^ ^ ^ ^ ^ 以傳蛴此口物中而獲得。固體烴類可 以傳統万法混合至懸浮液中。钎姐栌楠☆、、 另 做法疋，本發明組合物T根據傳統万法藉使子囊黴 … ^ ^ n ^ > ” 、 K素心净於液體烴類、固 月且J：工頒及浴劑 < 混合物中而適當地添加。根據本發明之組合物的=傳統賦型劑亦可 驗中觀察，如下開始之試驗。的用途可於標準臨床試 代表性床試驗實施如下： 右我張尺度適用中國國家 •17- ^297 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) • I H ϋ I ϋ 訂---------線赢 1245640 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（15 隧機雙百、載具内部控制病患研究比較本發明組合物， 於重量爲〇· 1至2 % (基於組合物總重）活性劑之劑量，施用 :積爲如1 0平方公分（對應約〇1至1毫克/平方公分之劑 里），且若有需要的話，將〇〇〇5%之鈣波三醇油膏及/或 0.05%之克羅伯塔醇-17_丙酯油膏用於慢性齒菌斑型牛皮癖 之病患以作爲陽性控制組。 以組合物治療共丨6至2 6位病患，每日兩次，持绩三 週。對二種臨床症候之每一種進行紅斑之治療效果、持續 性及尺廣的評估，此外，採部分清除之時間作爲效力之評 估。研究之藥物治療的局部耐受性及例行安全參數（包括 血液學及臨床化學）皆列入記綠。 據發現，本發明組合物係有效的，不受技術方法之阻 礙，如Finn腔室技術，如於開放應用條件下。 應投與之子囊彳放素及組合物的精確量端看數種因子，如 所需之治療持續期及子囊黴素之釋放率。於較大哺乳類中 獲得令人滿意之結果，如人類，採局部施用，治療面積爲 重量0.1至2%，重量1%較佳，一天一次或數次（如—天] 玍5次）子囊黴素濃度。一般來説，組合物可塗佈於小至1 平方公分、大至1平方英吋之皮膚區域。適合之子囊黴素 皮膚負荷量落於0.001毫克/平方公分至約3毫克/平方公八 之範圍，如0.1毫克/平方公分至約1亳克/平方公分。 乃 特別是，根據本發明之組合物的用途可於標準臨床試驗 中觀祭’如開始於貫例1以下之試驗，使用重量〇 1至 2 % (基於組合物總重）濃度之活性劑。據發現，實例1之調 -18· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------^裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) l24564〇 A7 五、發明說明（ B7 16 ) 配物對牛皮癬有效。 皮膚能高度耐受本發明之組合物。使用本發明之組合物 ° I到良好之皮膚穿透及滲透率。本發明之組合物具少量 成刀之k點’可直接製備且人類皮膚可高度耐受。 下列實例說明本發明。 製備具下列組合物之油膏（單位爲克之量） 化合物A 1 尿素 10 礦脂 3 9 石蠟，微晶 10 石蠟，液體 3 5 異丙基肉豆蔻酯 5 總合 100 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 組合物之製備係藉使化合物A及尿素懸浮於液體石蠟及 /、丙基肉1私酯中且加熱至約7 0。〇。使白礦脂及微晶石蠟 :熱至約85°C，冷卻至約7〇。。並緩慢添加至子囊黴素混 合物中，接著使組合物冷卻至室溫，油膏即形成。 、=、、且口物冶療共2 〇位病患，持續三週。對三種臨床症候 之每一種進行紅斑之治療效果、持續性及尺度的評估，此 外’採部分清除之時間作爲效力之評估。研究之藥物治療 的局#耐受性及例行安全參數（包括血液學及臨床化學）皆 列入記綠。 貫例1<調配物係有效的。試驗之研究藥物治療的局 -19- 本紙張尺度適财(210 χ 297 -裝--------訂---------線· 、發明說明（17 艮好的且沒有觀察到系統副作用。 :、藉力，::二:=合=::組合物之製備 土約85 C，冷卻至約70。。並使二*丙基肉旦寇醋 之混合物中，接著使組合物冷卻至尿素懸浮於獲得 油膏即形成
2 3 4 6 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 保留外皮層巾之水分的方法 尿素 阻礙水分自皮膚蒸發之方法 礦脂 石蠟，微晶 石蠟，液體 液體方法 異丙基肉豆蔻酯 Di異丙基己二酯 油酉盛基一十一碳-13 _缔酉旨 油醇 丙二醇 總合 0.1 2 1.5 5 0_1 10 7.5 10 2 44 10 35 99·8 84 85.5 86 73 20 3.5 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _裝--------訂---------線泰 5 2 100 100 100 100 100 101 20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1245640 A7 B7 五、發明說明（18 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 8 9 10 11 12 13 化合物A 保留外皮層中之水分方法 1 1 0.2 0.5 0.5 1 尿素 - - - 10 3 10 乳酸鈉 5 - - - - - 氯化鈉 - 15 - 麵 3 _ 2-ptl:p各淀酮-5-叛鋼 阻礙水分自皮膚蒸發之方法 - 2 礦脂 69 75.8 61.5 87.5 87 石增^微晶 - - 5 2 - - 石躐，液體 15 - 15 - - - Plastibase® 液體方法 - 84 - 麵 油醯基油酉旨 - - - - - 7 油醇 - - - 10 - - Miglyol® 812 睡 2 - - - 丙二醇 - - 5 - - 二甲基異葡萄糖醛 增厚劑 - - - - 2 - 十六醇 5 - - - _ - 硬脂醇 5 - 睡 - - - 甘油一硬脂酸鹽 睡 戀 - 5 - _ Aerosil® 200 乳化劑 - - - 4 - - 山梨丹倍半油酉旨 - - - - 5 5 水 _ - 2 - - 總合 100 100 100 100 100 100 -21- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝--------訂---------線秦 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） l24564〇 A7 五、發明說明（19 描述於實例1至1 3中之組合物的化合物A可取代為化合 物 B、c、D、E 或 F 或 FK 506。 化合物A、B、C、D、E或F或FK 506可用於微化或非微 化形式。 尿素可用於微化或非微化形式。 實例2至1 3可根據實例1 . 1或1 . 2製備。 -----------—裝--------訂---------線 (ίί5¥先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
l；> 申請曰期 案 號 089109254 — 類 別 /4fciKu^f
Mtj A4 C4
裝 訂 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 124皱4^09254號專辦請宰 Ι-1-Lr 中文說明書_頁(94年7月） A? 4" ? ^ 五、發明説明（6 ) ii) 液體石蠟，如已知且為商品，可得自如Mobil BP Oiltech，瑞士； iii) 固體石蠟；或微晶石蠟，如已知且為商品，其商標名 為Esma® Μ，可得自Schluter，德國；及 iv) 石蠟及聚乙缔之反應產物，如具分子量自i〇〇〇〇至約 400000道耳呑（如21〇〇〇道耳呑）之聚乙浠，如已知名稱 為 Hydrophobes Basisgel DAC及商標名為 Plastibase®之 商品，可得自 Hansen & Rosentha卜德國（Fiedler, Η·Ρ.， cit,乙 ρ· 1198)。 亦可使用其混合物。 烴類之存在量可自重量7〇至約95%，自75至約90%較 佳’約85%更佳（基於組合物總重）。 組合物中之烴類量及種類可如傳統端看所需之組合物黏 性而定。 子囊黴素及烴類最好存在於重量比率為〇〇5至3:7〇至95， 重量比率為0·1至2:75至90更佳，重量比率為〇.4至1••約85甚 至更佳。 於本發明之另一方面，提供一種如上定義之組合物，其 中組合物包含載具，其包含 (i) 尿素、無機鹽或幾酸，及 (ii) 烴類。 π羧酸”一詞應理解為一羧酸或環羧酸、鹽及其衍生物， 如上定義。”尿素”一詞應理解為本身尿素或其衍生物，如 上定義。 -9-
64152-940722.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X 297公

Claims (1)

  1. ABCD 1.· I24%^()9254號專利申請案 ^文申請專利範年7月) 、申請專利範圍 •種用作子囊黴素局部投藥用於治療皮膚疾病之組合 物，其中該組合物包含一載劑，其含有 (i) 尿素、無機鹽或羧酸，及 (ii) 烴類， 其中成分（1)之存在量係佔組合物重量之〇 . 1至2 0 %，及 成刀（i 1)之存在量係佔組合物重量之7 〇至9 5 〇/〇。 根據申叫專利範圍第1項之組合物，其中成分（i)為尿 素。 3.根=申請專利範圍第1或2項之組合物，其中該烴類包含 礦脂、液體石蠟、微晶石蠟、固體石蠟或石蠟及聚乙烯 之反應產物。 4·根據申請專利範圍第丨或2項之組合物，其中該載劑進一 步包含 (in)親脂性溶劑或極性溶劑。 5·根據申请專利範圍第4項之組合物，其中該親脂性溶劑 係液體石蠟、液體脂肪醇、脂肪酸或脂肪油。 6.根據中請專利範圍第5項之組合物，其中該親脂性溶劑 係異丙基肉豆蔻酿。 7·根據申請專利範圍第4項之組合物，其中極性溶劑係乙二 醇、醇、二甲基異葡萄糖醛或丙烯碳酸酯。 8. 根據申請專利範圍第丨或2項之組合物，其中該子囊黴素 之存在量係佔組合物重量之自〇1至2 〇%。 ” 9. 根據中請專利範圍第4項之組合物，其中該親脂性溶劑 或極性▲劑之存在I係佔組合物重量之〇 · 1至2 〇 %。 64152-940722.DOC A B c D 1245640 ~、申請專利範圍 10.根據申請專利範圍第1項之載劑，其係用以加強子囊黴 素於人類皮膚之經皮穿透。 11·根據申請專利範圍第i或2項之組合物，其係用於製備治 療發炎及過度增生皮膚病與免疫相關疾病之皮膚表現的 藥劑。 12·根據申請專利範圍第丨或2項之組合物，其係用於製備投 與至有其需要之病患的皮膚之藥劑。 13 ·根據申請專利範圍第1項之組合物，其中該子囊黴素為 3 3 -表-氯-33 -去氧·子囊黴素。 64152-940722.DOC -2- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）
TW089109254A 1998-12-03 2000-05-15 Topical pharmaceutical compositions for treatment of skin disorders TWI245640B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9826656.2A GB9826656D0 (en) 1998-12-03 1998-12-03 Organic compounds
PCT/EP1999/009351 WO2000032234A1 (en) 1998-12-03 1999-12-01 Topical compositions comprising ascomycins

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TWI245640B true TWI245640B (en) 2005-12-21

Family

ID=10843626

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW089109254A TWI245640B (en) 1998-12-03 2000-05-15 Topical pharmaceutical compositions for treatment of skin disorders

Country Status (28)

Country Link
US (3) US20010051650A1 (zh)
EP (1) EP1135163B1 (zh)
JP (1) JP3993745B2 (zh)
KR (1) KR100514027B1 (zh)
CN (1) CN1213767C (zh)
AT (1) ATE278422T1 (zh)
AU (1) AU767156B2 (zh)
BR (1) BR9915861A (zh)
CA (1) CA2350884C (zh)
CZ (1) CZ301295B6 (zh)
DE (1) DE69920949T2 (zh)
DK (1) DK1135163T3 (zh)
ES (1) ES2230905T3 (zh)
GB (1) GB9826656D0 (zh)
HK (1) HK1040362A1 (zh)
HU (1) HU228742B1 (zh)
IL (2) IL143093A0 (zh)
NO (1) NO330576B1 (zh)
NZ (1) NZ511687A (zh)
PL (1) PL196628B1 (zh)
PT (1) PT1135163E (zh)
RU (1) RU2234319C2 (zh)
SI (1) SI1135163T1 (zh)
SK (1) SK285811B6 (zh)
TR (1) TR200101547T2 (zh)
TW (1) TWI245640B (zh)
WO (1) WO2000032234A1 (zh)
ZA (1) ZA200104529B (zh)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070032853A1 (en) 2002-03-27 2007-02-08 Hossainy Syed F 40-O-(2-hydroxy)ethyl-rapamycin coated stent
US20030050692A1 (en) * 2000-12-22 2003-03-13 Avantec Vascular Corporation Delivery of therapeutic capable agents
AUPR529701A0 (en) * 2001-05-28 2001-06-21 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical composition
GB0123400D0 (en) 2001-09-28 2001-11-21 Novartis Ag Organic compounds
US7442391B2 (en) * 2002-01-25 2008-10-28 Integrated Botanical Technologies, Llc Bioactive botanical cosmetic compositions and processes for their production
PE20030828A1 (es) * 2002-03-04 2003-11-04 Novartis Ag Composicion oftalmica que comprende ascomicina
GB0218996D0 (en) * 2002-08-14 2002-09-25 Novartis Ag Organic compounds
EP1594484A2 (en) * 2003-02-17 2005-11-16 Cipla Ltd. Pharmaceutical patch
GB0307866D0 (en) * 2003-04-04 2003-05-14 Novartis Ag Pharmaceutical composition
US20050118344A1 (en) 2003-12-01 2005-06-02 Pacetti Stephen D. Temperature controlled crimping
GB0408070D0 (en) * 2004-04-08 2004-05-12 Novartis Ag Pharmaceutical formulations
ES2389443T3 (es) * 2004-04-08 2012-10-26 Meda Pharma S.À.R.L. Composición de espuma de pimecrolimus que contiene hexilenglicol, opcionalmente alcohol de oleílo, dimetilisosorbida y/o triglicéridos de cadena media
US7758901B2 (en) * 2007-02-16 2010-07-20 Betty Bellman Compositions and methods for alleviating skin disorders
DE102008006791B4 (de) * 2008-01-30 2011-11-24 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermales Therapeutisches System mit Harnstoff-Komponente und Verfahren zu dessen Herstellung
KR101201956B1 (ko) 2009-03-18 2012-11-19 신동헌 파카스트리사민을 유효성분으로 함유하는 과증식성 피부질환과 악성흑색종의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
JP7090549B2 (ja) * 2016-03-02 2022-06-24 ノヴァン，インコーポレイテッド 炎症のための治療用組成物およびその治療方法

Family Cites Families (73)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR5799M (zh) * 1966-03-22 1968-03-25
SE325667B (zh) * 1968-03-06 1970-07-06 Medisan Ab
US4025310A (en) * 1976-05-28 1977-05-24 International Diagnostic Technology, Inc. Method for reading a wet fluorescent surface
DE2714601C2 (de) * 1977-04-01 1984-12-06 Skw Trostberg Ag, 8223 Trostberg Verfahren zur Herstellung eines Harnstoff-Dicyandiamid-Düngemittels
US4324811A (en) * 1980-04-17 1982-04-13 Stauffer Chemical Company Dough-like products exhibiting reduced water activity containing derived protein-containing compositions
KR830005852A (ko) * 1980-07-18 1983-09-14 미첼 페터 잭슨 피부와 점막의 비루스 감염치료에 적합한 국소치료제의 제조방법
DE3271532D1 (en) 1981-07-08 1986-07-10 Pfizer Salts of n-substituted-2-pyrrolidone-4-carboxylic acids as humectants
US4401650A (en) * 1981-09-15 1983-08-30 Thiokol Corporation Skin conditioning polymers containing alkoxylated nitrogen salts of sulfonic acid
AU548341B2 (en) * 1982-02-02 1985-12-05 Unilever Plc Acne treatment composition
JPS6013720A (ja) 1983-07-01 1985-01-24 Nitto Electric Ind Co Ltd 生理的活性剤の吸収促進剤
US4488989A (en) * 1983-11-14 1984-12-18 Lever Brothers Company Aqueous compositions containing urea as a hydrotrope
US4894366A (en) 1984-12-03 1990-01-16 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Tricyclo compounds, a process for their production and a pharmaceutical composition containing the same
JPS60228423A (ja) 1984-04-26 1985-11-13 Nitto Electric Ind Co Ltd 基剤組成物および外用医薬組成物
US4672078A (en) * 1985-07-03 1987-06-09 Schering-Plough Corporation Urea stabilized with a lactone in various pharmaceutical and cosmetic preparations
US4690774A (en) * 1985-09-11 1987-09-01 Chesebrough Pond's Inc. Novel translucent water in oil emulsions
JPH0774144B2 (ja) 1986-03-12 1995-08-09 久光製薬株式会社 尿素を含有する皮膚用組成物
DE3612305A1 (de) * 1986-04-11 1987-10-22 Roehm Pharma Gmbh Fluessige arzneiform zur therapie der psoriasis auf basis filmbildender polymere
US5385938B1 (en) * 1986-12-23 1997-07-15 Tristrata Inc Method of using glycolic acid for treating wrinkles
CH677448A5 (zh) 1987-11-09 1991-05-31 Sandoz Ag
AU630866B2 (en) 1987-12-09 1992-11-12 Fisons Plc Macrocyclic compounds
US5200190A (en) 1988-10-11 1993-04-06 Sekisui Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha Percutaneous pharmaceutical preparation
US4996193A (en) 1989-03-03 1991-02-26 The Regents Of The University Of California Combined topical and systemic method of administration of cyclosporine
FI104787B (fi) * 1989-06-07 2000-04-14 Xyrofin Oy Fruktoosipohjainen rakeistettu tuote ja menetelmä sen valmistamiseksi
US5002760A (en) * 1989-10-02 1991-03-26 Katzev Phillip K Retinol skin care composition
KR0159766B1 (ko) * 1989-10-16 1998-12-01 후지사와 토모키치로 양모제 조성물
US5352671A (en) * 1989-11-09 1994-10-04 Sandoz Ltd. Heteroatoms-containing tricyclic compounds
EP0427680B1 (en) 1989-11-09 1995-08-23 Sandoz Ltd. Heteroatoms-containing tricyclic compounds
WO1991013899A1 (en) 1990-03-12 1991-09-19 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Tricyclo compounds
IE910847A1 (en) 1990-03-13 1991-09-25 Fisons Plc Immunosuppressive macrocyclic compounds
EP0533930A1 (en) 1990-06-11 1993-03-31 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Use of a macrolide compound such as fk 506 for manufacturing a medicament for treating idiopathic thrombocytopenic purpura and basedow's disease
MY110418A (en) 1990-07-02 1998-05-30 Novartis Ag Heteroatoms-containing tricyclic compounds.
DK0474126T3 (zh) * 1990-09-04 1997-04-07 Fujisawa Pharmaceutical Co
US5143918A (en) * 1990-10-11 1992-09-01 Merck & Co., Inc. Halomacrolides and derivatives having immunosuppressive activity
IE65341B1 (en) 1990-11-08 1995-10-18 Fujisawa Pharmaceutical Co Suspensions containing tricyclic compounds
JPH04182429A (ja) 1990-11-15 1992-06-30 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 非水溶液製剤
HU208491B (en) 1990-11-27 1993-11-29 Gyogyszerkutato Intezet Process for producing oral pharmaceutical composition containing cyclosporin
US5225403A (en) * 1991-06-25 1993-07-06 Merck & Co., Inc. C-21 hydroxylated FK-506 antagonist
JPH0525046A (ja) 1991-07-18 1993-02-02 Tanabe Seiyaku Co Ltd ニセルゴリン経皮吸収製剤
JPH0543457A (ja) 1991-08-08 1993-02-23 Sekisui Chem Co Ltd 経皮吸収製剤
US5252732A (en) 1991-09-09 1993-10-12 Merck & Co., Inc. D-heteroaryl, O-alkylheteroaryl, O-alkenylheteroaryl and O-alkynylheteroarylmacrolides having immunosuppressive activity
US5247076A (en) 1991-09-09 1993-09-21 Merck & Co., Inc. Imidazolidyl macrolides having immunosuppressive activity
US5208241A (en) 1991-09-09 1993-05-04 Merck & Co., Inc. N-heteroaryl, n-alkylheteroaryl, n-alkenylheteroaryl and n-alkynylheteroarylmacrolides having immunosuppressive activity
HUT66531A (en) 1992-05-07 1994-12-28 Sandoz Ag Heteroatoms-containing tricyclic compounds, pharmaceutical prepns contg. them and process for producing them
DE4234225A1 (de) * 1992-10-10 1994-04-14 Roehm Pharma Gmbh Stabile topische Formulierungen mit gutem Wirkstoff-Freisetzungsvermögen enthaltend mindestens ein lipophilisiertes Makrolidantibiotikum
MY110603A (en) 1993-05-27 1998-08-29 Novartis Ag Tetrahydropyran derivatives
JPH06345646A (ja) 1993-06-08 1994-12-20 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd ローション剤
DE4400770C1 (de) 1994-01-13 1995-02-02 Lohmann Therapie Syst Lts Wirkstoffhaltiges Pflaster zur Abgabe von Estradiol mit mindestens einem Penetrationsverstärker, Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung
JPH07252150A (ja) 1994-03-14 1995-10-03 T T S Gijutsu Kenkyusho:Kk オザグレル含有経皮吸収型製剤
JPH0834731A (ja) 1994-07-26 1996-02-06 T T S Gijutsu Kenkyusho:Kk グラニセトロン含有経皮吸収型製剤
JPH08133979A (ja) 1994-09-16 1996-05-28 Sando Yakuhin Kk 局所適用薬剤組成物
IL129547A (en) 1994-10-26 2001-01-11 Novartis Ag Pharmaceutical compositions comprising a macrolide and an acid
ATE214593T1 (de) * 1994-10-26 2002-04-15 Novartis Erfind Verwalt Gmbh Verwendung eines ungesättigten fettalkohols
JPH08143458A (ja) 1994-11-17 1996-06-04 Sekisui Chem Co Ltd 経皮吸収貼付剤
JPH08231369A (ja) 1995-02-20 1996-09-10 Shiseido Co Ltd 化粧料
AR004480A1 (es) * 1995-04-06 1998-12-16 Amico Derin C D Compuestos de ascomicina que poseen actividad antiinflamatoria, pro cedimiento para prepararlos, uso de dichos compuestos para preparar agentesfarmaceuticos y composiciones farmaceuticas que los incluyen
HUP9801745A3 (en) 1995-05-31 2000-04-28 Schering Ag Sorbic-acid-containing hydrogels
JPH11512096A (ja) 1995-08-24 1999-10-19 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド イミダゾリルマクロライド免疫抑制剤の製造方法
JP2920611B2 (ja) 1995-12-11 1999-07-19 株式会社シーエーシー 皮膚炎の治療外用剤
DE19549243A1 (de) 1995-12-21 1997-06-26 Schering Ag Pharmazeutische Präparate enthaltend Clathrate von Cyclodextrinen und nichtnatürliche Vitamin D-Analoga
DE19606355A1 (de) 1996-02-12 1997-08-14 Schering Ag Kontrazeptive Freisetzungssysteme mit antiviraler und/oder antibakterieller Wirkung
JPH09315954A (ja) 1996-05-30 1997-12-09 Kita:Kk 眼科手術後の眼組織混濁防止剤。
EP0929227A1 (en) * 1996-09-05 1999-07-21 The Pillsbury Company Savory cheese fillings and food products including these fillings
JPH10231248A (ja) 1997-02-19 1998-09-02 T T S Gijutsu Kenkyusho:Kk ジヒドロエトルフィン含有経皮吸収型製剤
JPH10251137A (ja) 1997-03-14 1998-09-22 Advanced Sukin Res Kenkyusho:Kk 光線過敏症抑制剤
GB9713730D0 (en) 1997-06-30 1997-09-03 Ciba Geigy Ag Organic compounds
KR20060066753A (ko) 1997-10-22 2006-06-16 젠스 포니카우 진균류에 의한 점막염을 국소 치료하기 위한 항진균제의용도
GB9723669D0 (en) 1997-11-07 1998-01-07 Univ Aberdeen Skin penetration enhancing components
US6113892A (en) * 1997-12-23 2000-09-05 Helene Curtis, Inc. Compositions for cleansing, conditioning and moisturizing hair and skin
US5981464A (en) * 1998-01-26 1999-11-09 Lever Brothers Company, Division Of Conopco, Inc. Adjuvant composition
EP0937453A3 (en) * 1998-01-26 2000-04-19 Sam Schwartz Cosmetic and tissue cleansing and moisturizing composition
ATE363275T1 (de) 1998-04-27 2007-06-15 Astellas Pharma Inc Pharmazeutische gelformulierung enthaltend eine trizyklische substanz (fk-506/tacrolimus)
GB9814640D0 (en) 1998-07-06 1998-09-02 Fujisawa Pharmaceutical Co New use
US6124362A (en) * 1998-07-17 2000-09-26 The Procter & Gamble Company Method for regulating hair growth

Also Published As

Publication number Publication date
AU767156B2 (en) 2003-10-30
SK7622001A3 (en) 2001-11-06
HUP0104413A2 (hu) 2002-03-28
PL196628B1 (pl) 2008-01-31
DE69920949T2 (de) 2005-10-13
US20120202841A1 (en) 2012-08-09
KR100514027B1 (ko) 2005-09-13
RU2234319C2 (ru) 2004-08-20
CA2350884C (en) 2007-07-03
HK1040362A1 (en) 2002-06-07
EP1135163B1 (en) 2004-10-06
US20010051650A1 (en) 2001-12-13
PT1135163E (pt) 2005-02-28
PL348750A1 (en) 2002-06-03
EP1135163A1 (en) 2001-09-26
HUP0104413A3 (en) 2003-12-29
BR9915861A (pt) 2001-08-21
AU1656900A (en) 2000-06-19
JP3993745B2 (ja) 2007-10-17
JP2002531419A (ja) 2002-09-24
CZ301295B6 (cs) 2010-01-06
CZ20011908A3 (cs) 2001-09-12
ZA200104529B (en) 2002-06-04
US20060058279A1 (en) 2006-03-16
NO20012624D0 (no) 2001-05-29
NZ511687A (en) 2003-10-31
KR20010080663A (ko) 2001-08-22
TR200101547T2 (tr) 2001-10-22
US9402802B2 (en) 2016-08-02
IL143093A0 (en) 2002-04-21
WO2000032234A1 (en) 2000-06-08
IL143093A (en) 2007-05-15
GB9826656D0 (en) 1999-01-27
NO330576B1 (no) 2011-05-16
ATE278422T1 (de) 2004-10-15
DE69920949D1 (de) 2004-11-11
SI1135163T1 (en) 2005-04-30
HU228742B1 (en) 2013-05-28
CN1213767C (zh) 2005-08-10
CA2350884A1 (en) 2000-06-08
ES2230905T3 (es) 2005-05-01
DK1135163T3 (da) 2005-01-31
NO20012624L (no) 2001-07-09
SK285811B6 (sk) 2007-08-02
CN1329507A (zh) 2002-01-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9402802B2 (en) Topical compositions comprising ascomycins
EP1734927B1 (en) Pimecrolimus foam composition containing hexylene glycol, optionally oleyl alcohol, dimethylisosorbide and/or medium chain triglycerides
US20110224246A1 (en) Pharmaceutical compositions comprising ascomycin
AU2003258607B2 (en) Topical anhydrous and ethanol-free ascomycin compositions
TW200305437A (en) Ophthalmic composition
MXPA01005514A (en) Topical compositions comprising ascomycins
JP2023516754A (ja) 環状デプシペプチドの局所医薬製剤

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees