PL196628B1 - Kompozycja do miejscowego podawania askomycyny i zastosowanie podłoża nośnikowego w tej kompozycji - Google Patents

Kompozycja do miejscowego podawania askomycyny i zastosowanie podłoża nośnikowego w tej kompozycji

Info

Publication number
PL196628B1
PL196628B1 PL348750A PL34875099A PL196628B1 PL 196628 B1 PL196628 B1 PL 196628B1 PL 348750 A PL348750 A PL 348750A PL 34875099 A PL34875099 A PL 34875099A PL 196628 B1 PL196628 B1 PL 196628B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
sodium
composition
skin
pyrrolidone
carboxylate
Prior art date
Application number
PL348750A
Other languages
English (en)
Other versions
PL348750A1 (en
Inventor
Katrin Kriwet
Dorothea Ledergerber
Jutta Riedl
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of PL348750A1 publication Critical patent/PL348750A1/xx
Publication of PL196628B1 publication Critical patent/PL196628B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

1. Kompozycja do miejscowego podawania askomycyny, jej pochodnej, antagonisty, agonisty lub analogu w leczeniu zaburze n skórnych, znamienna tym, ze zawiera pod lo ze no snikowe obejmuj ace: (i) srodki zatrzymuj ace wod e w zewn etrznej warstwie skóry obejmuj ace: - mocznik albo jego pochodn a wybran a spo sród monoacetylomocznika, 1-dodecylomocznika, 1,3-didodecylomocznika, 1,3-difenylomocznika oraz 3-metylenodekanianu 1-metyloimidazolin-2-onu; - chlorek sodu; albo - kwas karboksylowy, jego sól albo pochodna wybrane spo sród kwasu mlekowego; kwasu gliko- lowego; soli sodowej oraz/lub amonowej kwasu mlekowego; soli sodowej oraz/lub amonowej kwasu glikolowego; amidu kwasu mlekowego; chlorku laktoamidopropylotriamoniowego; soli sodowej mle- czanu kwasów t luszczowych oleju kokosowego; 5-karboksylanu 2-pirolidonu; 2-pirolidono-5-karboksy- lanu sodu oraz/lub wapnia, pochodnych 5-karboksylanu 2-pirolidonu i aminokwasów - lizyny lub argi- niny; oraz estrów acylowych o d lugo sci lancucha C 1 -C 30 ; oraz (ii) srodki powstrzymuj ace parowanie wody ze skóry stanowi ace w eglowodory, przy czym kompozycja zawiera od 0 do 10% wagowych wody. PL PL PL PL

Description

RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 196628
e|«ggl (21) Numer zgłoszenia: 348750 (13) B1
leli (22) Data zgłoszenia: 01.12.1999 (51) Int.Cl. A61K 9/107 (2006.01)
(86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: A61K 47/44 (2006.01)
01.12.1999, PCT/EP99/09351 A61K 31/445 (2006.01)
Urząd Patentowy (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego: A61P 17/00 (2006.01)
Rzeczypospolitej Polskiej 08.06.2000, WO00/32234
PCT Gazette nr 23/00
Kompozycja do miejscowego podawania askomycyny i zastosowanie podłoża nośnikowego w tej kompozycji (30) Pierwszeństwo:
03.12.1998,GB,9826656.2 (43) Zgłoszenie ogłoszono:
03.06.2002 BUP 12/02 (45) O udzieleniu patentu ogłoszono:
31.01.2008 WUP 01/08 (73) Uprawniony z patentu:
NOVARTIS AG,Bazylea,CH (72) Twórca(y) wynalazku:
Katrin Kriwet,Grenzach-Wyhlen,DE
Dorothea Ledergerber,Lorrach,DE
Jutta Riedl,Grenzach,DE (74) Pełnomocnik:
Sławomira Łazewska,
Łazewska i Łazewski, Spółka Jawna (57) 1. Kompozycja do miejscowego podawania askomycyny, jej pochodnej, antagonisty, agonisty lub analogu w leczeniu zaburzeń skórnych, znamienna tym, że zawiera podłoże nośnikowe obejmujące:
(i) środki zatrzymujące wodę w zewnętrznej warstwie skóry obejmujące:
- mocznik albo jego pochodną wybraną spośród monoacetylomocznika, 1-dodecylomocznika, 1,3-didodecylomocznika, 1,3-difenylomocznika oraz 3-metylenodekanianu 1-metyloimidazolin-2-onu;
- chlorek sodu; albo
- kwas karboksylowy, jego sól albo pochodna wybrane spoś ród kwasu mlekowego; kwasu glikolowego; soli sodowej oraz/lub amonowej kwasu mlekowego; soli sodowej oraz/lub amonowej kwasu glikolowego; amidu kwasu mlekowego; chlorku laktoamidopropylotriamoniowego; soli sodowej mleczanu kwasów tłuszczowych oleju kokosowego; 5-karboksylanu 2-pirolidonu; 2-pirolidono-5-karboksylanu sodu oraz/lub wapnia, pochodnych 5-karboksylanu 2-pirolidonu i aminokwasów - lizyny lub argininy; oraz estrów acylowych o długości łańcucha C1-C30; oraz (ii) środki powstrzymujące parowanie wody ze skóry stanowiące węglowodory, przy czym kompozycja zawiera od 0 do 10% wagowych wody.
PL 196 628 B1
Opis wynalazku
Niniejszy wynalazek dotyczy miejscowych kompozycji zawierających askomycyny, przeznaczonych do leczenia zaburzeń skórnych, np. podostrych i przewlekłych zapalnych oraz hiperrozrostowych chorób skóry, np. atopowego zapalenia skóry, bielactwa nabytego, łuszczycy, liszajowatych chorób skóry, np. liszaju czerwonego, liszajowatych postaci atopowego zapalenia skóry.
Askomycyny wykazują różne użyteczne działania farmakologiczne, np. immunosupresję oraz można je podawać miejscowo. Jednakże askomycyny, m. in. wskutek ich własności fizykochemicznych, np. wysokiej masy cząsteczkowej i lipofilowości, stwarzają kłopotliwe problemy przy miejscowym podawaniu. Choroby skóry również powodują trudności w ich leczeniu, zwłaszcza liszajowate choroby skóry, np. łuszczyca, gdzie skóra jest hiperrozrośnięta i może zmieniać się barierowe funkcjonowanie skóry oraz zawartość lipidów w skórze. Szczególne trudności sprawiają miejscowe kompozycje zawierające askomycyny do stosowania w liszajowatych chorobach skóry, np. w łuszczycy.
Po wyczerpujących badaniach obecnie niespodziewanie odkryto, że kompozycje według niniejszego wynalazku służą do podwyższania przenikania czynnego składnika przez ludzką skórę, np. w celu leczenia liszajowatych chorób skóry, np. łuszczycy. Kompozycje te wykazują też inne szczególnie korzystne własności, np. łatwo je podawać na duże powierzchnie skóry i są trwałe.
W jednym ze swoich aspektów niniejszy wynalazek dostarcza kompozycje do miejscowego podawania askomycyn, które to kompozycje zawierają podłoża nośnikowe, zawierające:
(i) środki zatrzymujące wodę w zewnętrznej warstwie skóry oraz (ii) środki powstrzymujące parowanie wody ze skóry.
Askomycyny określa się dalej jako czynny środek. Przez „askomycyny” należy rozumieć samą askomycynę lub jej pochodne, antagonistów, agonistów lub analogi, np. związki klasy FK506. FK506 jest znanym antybiotykiem makrolidowym, który jest wytwarzany przez Streptomyces tsukabaensis nr 9993. Jest on również silnym środkiem immunosupresyjnym. Strukturę FK506 podano w dodatku do wykazu Mercka (Merck lndex), 11 wydanie, jako pozycję A5. Sposoby wytwarzania FK 506 opisano w EP 184 162.
Przez „związek z klasy FK506” należy rozumieć sam FK506 albo jego pochodne, antagonistów, agonistów lub analogi, które zachowują podstawową strukturę i modulują przynajmniej jedną z biologicznych własności (np. własności immunologiczne) FK506. Znane są liczne związki klasy FK506. Związki te ujawniono np. w EP 184 162, EP 315 978, EP 323 042, EP 423 714, EP 427 680, EP 465 426, EP 474 126, WO 91/13 889, WO 91/19 495, EP 484 936, EP 532 088, EP 532 089, EP 569 337, EP 626 385, WO 93/5 059 itp.
Jest również rzeczą znaną (np. w EP 315 978 i EP 474 126), że pochodne askomycyny, takie jak makrolaktamowe związki klasy FK506 są szczególnie użyteczne w miejscowym leczeniu zapalnych i hiperrozrostowych chorób skóry oraz skórnych objawów chorób, powodowanych pośrednictwem immunologicznym.
Przykłady pochodnych askomycyny, nadających się do stosowania w niniejszym wynalazku, obejmują więc FK506: 33-epichloro-33-dezoksyaskomycynę, ujawnioną w przykładzie 66a w EP 427 680 (określaną tu dalej jako związek A); {[1E-(1R,3R,4R)]1R,4S,5R,6S,9R,10E,13S,15S,16R,17S,19S,20S}-9-etylo-6,16,20-trójhydroksy-4-[2-(4-hydroksy-3-metoksycykloheksylo)-1-metylowinylo]-15,17-dwumetoksy-5,11,13,19-czterometylo-3-oksa-22-azatrójcyklo[18.6.1.0(1,22)]heptakoz-10-eno-2,8,21,27-tetraon, ujawniony w przykładach 6d i 71 w EP 569 337 (określany tu dalej jako związek B); oraz {1R,5Z,9S,12S-[1E-(1R,3R,4R)]13R,14S,17R,18E,21S,23S,24R,25S,27R}-17-etylo-1,14-dwuhydroksy-12-[2-(4-hydroksy-3-metoksycykloheksylo)-1-metylowinylo]-23,25-dwumetoksy-13,19,21,27-czterometylo-11,28-dioksa-4-azatrójcyklo[22.3.1.0(4,9)]oktakoza-5,18-dieno-2,3,10,16-tetraon, znany również jako 5,6-dehydroaskomycyna, ujawniony w przykładzie 8 w EP 626 385 (określany tu dalej jako związek C); imidazolilometoksyaskomycynę, ujawnioną w przykładzie 1 oraz jako związek o wzorze l w WO 97/08 182, którego treść włącza się tutaj przez powoł anie się nań (okreś laną tu dalej jako zwią zek D); 32-O-(1-hydroksyetyloindol-5-ilo)askomycynę, znaną również jako indolilo-ASC lub L-732 531, ujawnioną w Transplantation 65 (1998) 10-18, 18-26, na stronie 11, fig. 1 (określaną tu dalej jako związek E); oraz 32-dezoksy-32-epi-N1-tetrazolilo)askomycynę, znaną także jako ABT-281, ujawnioną w J. lnv. Derm. 112 (maj 1999), 729-738, na stronie 730, fig. 1 (określaną tu dalej jako związek F).
FK506, związki A, B, C, D, E oraz F oznaczają korzystne askomycyny, a szczególnie korzystne są związki A, B i C, zwłaszcza zaś związek A.
PL 196 628 B1
Czynny środek występuje w kompozycjach według niniejszego wynalazku np. w ilościach od 0,05 do 3% wagowych, np. od 0,1 do 2% wagowych, np. od 0,4 do 1% wagowych w odniesieniu do całkowitej masy kompozycji.
Czynny środek może być rozpuszczony, np. częściowo rozpuszczony w podłożu. W dalszym aspekcie czynny środek może występować w zawiesinie, np. częściowo w zawiesinie w podłożu. Korzystnie czynny środek jest częściowo rozpuszczony w podłożu. Korzystnie czynny składnik można stosować w postaci rozdrobnionej do cząstek mikronowych. Zawiesiny mogą zawierać cząstki askomycyny o średnicy od 5, np. od 10, do około 90, korzystnie do około 25 mikronów. Cząstki askomycyny można wytwarzać konwencjonalnym sposobem, np. przez rozdrabnianie lub mielenie.
W razie potrzeby mogą występować dalsze czynne środki.
Podłoża nośnikowe zawierają środki zatrzymujące wodę w zewnętrznej warstwie skóry, np. środki nawilżające.
Przez „środki zatrzymujące wodę w zewnętrznej warstwie skóry” należy rozumieć np. farmaceutycznie tolerowane środki nawilżające, zdolne np. do przenikania do zewnętrznej warstwy skóry i do pozostawania w tej warstwie, np. w warstwie rogowej oraz np. do wchłaniania, przetrzymywania i zatrzymywania wilgoci, podwyższając zawartość wilgoci w skórze.
Środki zatrzymujące wodę w zewnętrznej warstwie skóry, np. środki nawilżające, np. opisane w książce: Dermatika, wyd. R. Nieder, J. Ziegenmayer, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart, 1992, 271-272, można wybrać z grupy, obejmującej:
i) mocznik, np. mocznik i jego pochodne, np. jednoacetylomocznik, 1-dodecylomocznik, 1,3-dwudodecylomocznik, 1,3-dwufenylomocznik lub cykliczne pochodne mocznika, np. 1-metylo-4-imidazolin-2-on-3-metylenodekanonian. Mocznik może być dostępny w handlu np. z firmy Merck, Niemcy.
ii) nieorganiczne sole, np. chlorek sodowy, np. jako znany i dostępny w handlu np. z firmy
Merck, Niemcy;
iii) kwasy karboksylowe, np. kwasy jednokarboksylowe lub cykliczne kwasy karboksylowe oraz ich sole i pochodne. Szczególnie korzystne są np.: kwas mlekowy, kwas glikolowy; sól sodowa i/lub amonowa kwasu mlekowego, np. mleczan sodowy; np. znany i dostępny w handlu np. z firmy Merck, Niemcy; sól sodowa i/lub amonowa kwasu glikolowego; amid kwasu mlekowego, chlorek laktamidopropylotrójamoniowy; kokoilomleczan sodowy; 2-pirolidono-5-karboksylan; sól sodowa i/lub wapniowa 2-pirolidono-5-karboksylanu; np. 2-pirolidono-5-karboksylan sodowy; np. znany i dostępny w handlu pod nazwą Sodium PCA z firmy A + E Connock, Wielka Brytania; aminokwasowe pochodne 2-pirolidyno-5-karboksylanu, np. lizyna lub arginina; albo estry acylowe, np. o długości łańcuchów C1-C30, np. C3-C18, rozgałęzionych lub nie rozgałęzionych, np. laurynian 2-pirolidono-5-karboksylowy (Fiedler,
H. P., „Lexikon der Hilfstoffe far Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete” (Leksykon środków pomocniczych dla farmacji, kosmetyki i dziedzin pokrewnych), Editio Cantor Verlag Aulendorf, Aulendorf, 4 wydanie poprawione i rozszerzone (1996), 1, strona 720; 2, strony 1013-1017; 2, strona 1303).
Można stosować również ich mieszaniny.
Podłoża nośnikowe korzystnie zawierają mocznik, np. sam mocznik lub jego pochodne, np. jednoacetylomocznik, 1-dodecylomocznik, 1,3-dwudodecylomocznik, 1,3-dwufenylomocznik, lub cykliczne pochodne mocznika, np. 1-metylo-4-imidazolin-2-on-3-metylenodekanonian. Szczególnie korzystny jest sam mocznik.
Środki zatrzymujące wodę w zewnętrznej warstwie skóry, np. mocznik, mogą występować w ilościach od 0,1 do około 20%, np. od 1 do 15%, korzystnie około 5% wagowych w odniesieniu do całkowitej masy kompozycji. Środki zatrzymujące wodę w zewnętrznej warstwie skóry mogą występować w postaci zawiesin lub dyspersji w podłożu. Można je stosować w postaci rozdrobnionej do cząstek mikronowych lub w postaci nie rozdrobnionej do takich cząstek. Szczególnie korzystna jest postać cząstek mikronowych. Zawiesiny lub dyspersje mogą zawierać cząstki np. mocznika o średnicy od 5, np. od 10 do około 90, korzystnie do około 25 mikronów. Cząstki nie rozdrobnione do mikronowych mogą mieć rozmiary równe 500 mikronom lub mniejsze. Cząstki mocznika można wytwarzać konwencjonalnym sposobem, np. przez rozcieranie lub mielenie.
Askomycyny i środki zatrzymujące wodę w zewnętrznej warstwie skóry korzystnie występują w stosunkach wagowych, wynoszących od 0,05 do 3 : od 0,1 do 20, bardziej korzystnie w stosunkach wagowych, wynoszących od 0,1 do 2 : od 5 do 15, a jeszcze korzystniej w stosunkach wagowych, wynoszących od 0,4 do 1 : około 5.
Podłoża nośnikowe zawierają ponadto środki powstrzymujące parowanie wody ze skóry, np. węglowodory. Węglowodory można wybierać z grupy, obejmującej:
PL 196 628 B1
i) wazelinę, np. wazelinę białą, np. znaną i dostępną w handlu np. z firmy Minerał Chemie AG, Niemcy;
ii) olej parafinowy, np. znany i dostępny w handlu np. z firmy Mobil BP Oiltech, Szwajcaria;
iii) stałą parafinę albo wosk mikrokrystaliczny, np. znany i dostępny na rynku pod handlową nazwą Esma® z firmy Schliiter, Niemcy; oraz iv) produkty reakcji parafin i polietylenu, np. polietyleny o masie cząsteczkowej od 10000 do 400000 daltonów, np. 21000 daltonów, np. znane pod nazwą Hydrophobes Basisgel DAC i dostępne na rynku pod handlową nazwą Plastibase®, np. z firmy Hansen & Rosenthal, Niemcy (Fiedler, H. P., powyższy cytat, 2, strona 1198).
Można również stosować ich mieszaniny.
Węglowodory mogą występować w ilościach od 70 do około 95%, korzystnie od 75 do około 90%, a jeszcze korzystniej około 85% wagowych w odniesieniu do całkowitej masy kompozycji.
Ilości i rodzaje węglowodorów w tych kompozycjach mogą zależeć od żądanej lepkości kompozycji, jeśli jest typowa.
Askomycyny i węglowodory korzystnie występują w stosunkach wagowych, wynoszących od 0,05 do 3 : od 70 do 95, bardziej korzystnie w stosunkach wagowych, wynoszących od 0,1 do 2 : od 75 do 90, a jeszcze korzystniej w stosunkach wagowych, wynoszących od 0,4 do 1 : około 85.
W innym aspekcie niniejszy wynalazek dostarcza kompozycję wyż ej okreś loną, która kompozycja zawiera podłoże nośnikowe, zawierające:
(i) mocznik, nieorganiczną sól albo kwas karboksylowy oraz (ii) węglowodór.
Przez „kwas karboksylowy” należy rozumieć kwas jednokarboksylowy lub cykliczny kwas karboksylowy oraz jego sole i pochodne, np. określone powyżej. Przez „mocznik” należy rozumieć sam mocznik lub jego pochodną, np. określoną powyżej.
W innym aspekcie niniejszy wynalazek dostarcza kompozycję wyżej określoną, które to kompozycja zawiera podłoże nośnikowe, zawierające ponadto:
(iii) ciekłe środki, np. rozpuszczalniki lipofilowe i/lub polarne rozpuszczalniki, do solubilizacji askomycyny.
Rozpuszczalniki lipofilowe można wybierać z grupy, obejmującej:
i) ciekłe woski, np. woski naturalne, syntetyczne, półsyntetyczne lub emulgujące. Korzystnie można stosować mirystynian izopropylowy, np. znany i dostępny w handlu z firmy Henkel, Niemcy; erukan oleilowy, np. znany i dostępny na rynku pod handlową nazwą Cetiol® J600, np. z firmy Henkel, Niemcy; adypinian dwuizopropylowy, np. znany i dostępny na rynku pod handlową nazwą Isopat® 1974 np. z firmy Dargoco, Niemcy; i/lub oleinian oleilowy, np. znany i dostępny na rynku pod handlową nazwą Cetiol® np. z firmy Henkel, Niemcy;
ii) ciekłe alkohole tłuszczowe, nasycone i/lub nienasycone, rozgałęzione i/lub nie rozgałęzione, zawierające łańcuchy np. od C8 do C24. Korzystnie można stosować alkohol oleilowy, np. znany i dostępny na rynku pod handlową nazwą H D Butanol® np. z firmy Henkel, Niemcy;
iii) kwasy tłuszczowe, nasycone i/lub nienasycone, rozgałęzione i/lub nie rozgałęzione, zawierające łańcuchy np. od C8 do C24, np. kwas oleinowy i/lub kwas laurynowy; oraz iv) oleje tłuszczowe, zawierające np. jedno-, dwu- i trójglicerydy, np. kwasów tłuszczowych od C8 do C24, np. trójglicerydy kwasów tłuszczowych o średnich łańcuchach, np. Miglyol®812. Miglyol®812 jest frakcjonowanym olejem z orzechów kokosowych, zawierającym trójglicerydy kwasów kaprylowego i kaprynowego i wykazującym masę cząsteczkową około 520 daltonów. Kompozycja kwasów tłuszczowych: C6 maksymalnie około 3%, C8 od około 50 do 60%, C10 od około 30 do 45%, C12 maksymalnie 5%; liczba kwasowa około 0,1; liczba zmydlania od około 330 do 345; liczba jodowa maksymalnie 1.
Miglyol®812 jest dostępny w handlu np. z firmy Hiils Chemie AG, Niemcy.
Polarne rozpuszczalniki można wybierać z grupy, obejmującej:
i) glikole, np. glicerol, glikol propylenowy, glikol butylenowy, glikol heksylenowy. Glikol propylenowy może być dostępny w handlu np. z firmy Dow Chemical;
ii) alkohole, zawierające łańcuchy np. od C1 do C7, rozgałęzione lub nie rozgałęzione, np. izopropanol;
® iii) izosorbid dwumetylowy, np. jako znany i dostępny na rynku pod handlową nazwą Arlasolve® DMI z firmy ICI, Niemcy; oraz iv) węglan propylenowy.
PL 196 628 B1
Ciekłe środki solubilizujące askomycyny mogą stanowić jeden składnik lub mieszaninę składników. Korzystnie takim ciekłym środkiem może być mirystynian izopropylowy. Te ciekłe środki mogą występować w ilościach od 1 do 20%, korzystnie od 2 do 15%, a jeszcze korzystniej około 5% wagowych w odniesieniu do całkowitej masy kompozycji. Kompozycje występują korzystnie w postaci maści, nie zawierających dodatku wody, np. zawartość wody jest w nich mniejsza niż 5 lub 2%.
Te ciekłe środki mogą służyć do częściowego rozpuszczania czynnego środka. Najczęściej rozpuszcza się od 1 do 5% czynnego środka. Korzystnie otrzymuje się nasycone roztwory czynnych środków w kompozycjach.
Askomycyny i te ciekłe środki korzystnie występują w stosunkach wagowych, wynoszących od 0,05 do 3 : 1 do 15, bardziej korzystnie w stosunkach wagowych, wynoszących od 0,1 do 2 : od 2 do 10, a jeszcze korzystniej w stosunkach wagowych, wynoszących od 0,4 do 1 : około 5.
Korzystnie askomycyna, mocznik, węglowodór i ciekłe środki, jeśli występują, to występują w stosunkach wagowych, wynoszą cych od 0,05 do 3 : od 0,1 do 20 : od 70 do 95 : od 1 do 15, bardziej korzystnie w stosunkach wagowych, wynoszących od 0,1 do 2 : od 5 do 15 : od 75 do 90 : od 2 do 10, a jeszcze korzystniej w stosunkach wagowych, wynoszących od 0,4 do 1: około 5 : około 85 : około 5. Składniki podłoży nośnikowych można znaleźć w publikacji Fiedlera, H. P.
Kompozycje według niniejszego wynalazku mogą nie zawierać wody lub zasadniczo nie zawierać wody. Kompozycje te mogą jednak zawierać wodę w ilościach od 0 do około 10% wagowych w odniesieniu do cał kowitej masy kompozycji, np. od 0,5 do 5%, np. od 1 do 3%.
Kompozycje według niniejszego wynalazku korzystnie mogą nie zawierać wody.
Kompozycje według niniejszego wynalazku korzystnie występują w postaci maści.
W razie potrzeby moż na dodawać środki stabilizujące w celu powstrzymywania rozkładu mocznika, np. alantoinę, acetylogliceryd, ester kwasu propionowego, taurynę, kolagen, hydrolizat kolagenu, sole aminokwasów, fosforany jednoalkilowe, dwuetanoloaminę, triacetynę, kwas mlekowy, polisacharydy, środki chelatujące, np. kwas cytrynowy lub EDTA, np. opisane w publikacji Fiedlera, H. P. (powyższy cytat, 1, strona 737).
W razie potrzeby można dodawać dalsze składniki, np. środki konserwujące, np. inhibitory rozwoju drobnoustrojów, oraz przeciwutleniacze, takie jak alkohol benzylowy, butylohydroksytoluen, palmitynian askorbylowy, pirosiarczyn sodowy, butylohydroksyanizol, p-hydroksybenzoesan propylowy, p-hydroksybenzoesan metylowy, kwas sorbinowy, chlorokrezol i tokoferol. Środki konserwujące i przeciwutleniacze korzystnie występują w ilościach od około 0,01 do około 2,5% wagowych w odniesieniu do całkowitej masy kompozycji.
W razie potrzeby moż na dodawać środki modyfikujące wartość pH w celu doprowadzenia pH kompozycji do wartości od 4 do 6 lub przez dodawanie farmaceutycznie tolerowanych układów buforowych. Pożądane są wartości pH między 4 i 6 w celu uniknięcia podrażnień skóry.
W razie potrzeby kompozycje wed ł ug niniejszego wynalazku mogą ponadto zawierać ś rodki zagęszczające, np. w celu stabilizacji kompozycji, np.:
i) stałe alkohole, zawierające łańcuchy np. od C12 do C24, np. alkohol cetylowy i/lub alkohol stearylowy. Alkohol cetylowy i alkohol stearylowy mogą być dostępne na rynku, np. pod handlowymi nazwami odpowiednio Lorol® C16 i Lorol® C18 z firmy Henkel, Niemcy;
ii) stałe kwasy, zawierające łańcuchy np. od C12 do C24, np. kwas stearynowy i jego sole, np. stearynian glinowy lub magnezowy;
iii) estry, np. stałe estry, glicerolu, np. jedno-, dwu- lub trójestry, np. jednostearynian glicerolu i/lub uwodorniony olej rącznikowy. Jednostearynian gliceryny może być dostępny na rynku pod handlową nazwą Atmul® 84K z firmy ICI, Niemcy;
iv) estry, np. stałe estry, glikolu propylenowego, np. jedno- lub dwuestry, np. jednooleinian glikolu propylenowego;
v) nieorganiczne środki zagęszczające, np. siarczan magnezowy, bentonit lub krzemiany, obejmujące hydrofilowe produkty dwutlenku krzemu, np. alkilowane, np. metylowane żele krzemionkowe, zwłaszcza produkty koloidalnego dwutlenku krzemu, takie jak znane i dostępne na rynku pod handlową nazwą Aerosil, np. Aerosil® 200, Aerosil® R812 lub Aerosil® R 972, np. z firmy Degussa, Niemcy (Handbook of Pharmaceutical Excipients), 2 wydanie, wydawcy A. Wade i P. J. Weller (1994), wspólna publikacja Amerykańskiego Stowarzyszenia Farmaceutycznego (American Pharmaceutical Association), Waszyngton, USA, oraz The Pharmaceutical Press, Londyn, Wielka Brytania, strony 424-427);
vi) stałe woski, np. wosk pszczeli lub wosk karnauba; oraz
PL 196 628 B1 vii) estryfikowane związki kwasów tłuszczowych lub alkoholi tłuszczowych. Mogą one obejmować estryfikowane związki kwasów tłuszczowych, np. zawierających łańcuchy od C12 do C24, nasycone lub nienasycone oraz pierwszorzędowe alkohole, zawierające łańcuchy od C12 do C24, np. palmitynian cetylowy.
Środki zagęszczające korzystnie występują w ilościach od około 1% do około 30%, np. od około 2% do około 10% wagowych w odniesieniu do całkowitej masy kompozycji.
Kompozycje według niniejszego wynalazku mogą ponadto zawierać emulgatory, np.:
i) Estry polioksyetylenosorbitanowe kwasów tłuszczowych, np. estry: jedno- i trójdodecylowy, palmitylowy, stearylowy i oleilowy, typu znanego i dostępnego na rynku pod handlową nazwą Tween® (Fiedler, w podanym miejscu, strona 1615 ff), w tym produkty Tween®:
20[jednolaurynian polioksyetyleno(20)sorbitanowy],
21[jednolaurynian polioksyetyleno(4)sorbitanowy],
40[jednopalmitynian polioksyetyleno(20)sorbitanowy],
60[jednostearynian polioksyetyleno(20)sorbitanowy],
65[trójstearynian polioksyetyleno(20)sorbitanowy],
80[jednooleinian polioksyetyleno(20)sorbitanowy],
81[jednooleinian polioksyetyleno(5)sorbitanowy],
85[trójoleinian polioksyetyleno(20)sorbitanowy].
Szczególnie korzystnymi produktami z tej klasy są Tween® 60 oraz Tween® 65.
ii) Estry sorbitanowe kwasów tłuszczowych, np. sorbitanowe jednoestry kwasów tłuszczowych C12-18 albo sorbitanowe trójestry kwasów tłuszczowych C12-18, takie jak znane i dostępne na rynku pod handlowymi nazwami Span® lub Arlacel®. Szczególnie korzystne są produkty Arlacel® 83 (półtoraoleinian sorbitanowy), dostępny z firmy ICI, Niemcy, lub Span® 60 (jednostearynian sorbitanowy) (Fiedler, powyższy cytat, 2, strona 1430; Handbook of Pharmaceutical Excipients, powyższy cytat, strona 473).
iii) Etery polioksyetylenoalkilowe, np. polioksyetylenoglikolowe etery alkoholi od C12 do C18, np. eter polioksy-2-, -10- lub -20-cetylowy albo eter polioksy-4- lub -23-dodecylowy, albo eter polioksy2-, -10- lub -20-oleilowy, albo eter polioksy-2-, -10-, -20- lub -100-stearylowy, takie jak znane i dostępne na rynku pod handlową nazwą Brij®, np. z firmy ICI, Niemcy. Szczególnie korzystnymi produktami z tej klasy są np. Brij®30 (eter polioksy-4-dodecylowy) lub Brij® 72 eter polioksy-2-stearylowy) (Fiedler, w podanym miejscu, 1, strona 259; Handbook of Pharmaceutical Excipients, powyższy cytat, strona 367).
iv) Polioksyetylenowe estry kwasów tłuszczowych, np. polioksyetylenowe estry kwasu stearynowego typu znanego i dostępnego na rynku pod handlową nazwą Myrj® (Fiedler, powyższy cytat, 2, strona 1042; Handbook of Pharmaceutical Excipients, powyższy cytat, strona 379). Szczególnie korzystnym produktem z tej klasy jest Myrj® 52 (stearynian polioksyetylenu 40), wykazujący wartość D25 około 1,1, temperaturę topnienia od około 40 do 44°C, liczbę HLB około 16,9, liczbę kwasową od około 0 do 1 oraz liczbę zmydlenia od około 25 do 35.
v) Estry sacharozy, np. estry sacharozy i kwasów tłuszczowych. Fragmenty kwasów tłuszczowych mogą zawierać nasycone lub nienasycone kwasy tłuszczowe lub ich mieszaniny. Szczególnie korzystne są jedno- lub dwuestry sacharydowe kwasów tłuszczowych C6-18, a zwłaszcza rozpuszczalne w wodzie jedno- lub dwuestry sacharydowe kwasów tłuszczowych C6-18. Specjalnie korzystne są jedno- lub dwuestry sacharydowe kwasów: kapronowego (C6), kaprylowego (C8), kaprynowego (C10), laurynowego (C12), mirystynowego (C14), palmitynowego (C16), oleinowego (C18), rycynolowego (C18) oraz 12-hydroksystearynowego (C18), np. dwustearynian sacharozy, np. znany i dostępny na rynku pod handlową nazwą Sucro Ester® 7 z firmy Gattefosse, Francja.
vi) Emulgatory silikonowe, np. kopoliol laurylometykonowy, np. znany i dostępny na rynku pod handlową nazwą Emulsifier® 10 z firmy Dow Corning, lub mieszanina kopoliolu cetylodwumetykonowego, izostearynianu poliglicerylu-4 i laurynianu heksylowego, np. jako znana i dostępna na rynku pod handlową nazwą Abil® WE-09 z firmy Goldschmidt.
vi) Fosfolipidy, zwłaszcza lecytyny (Fiedler, H. P. „Lexikon der Hilfstoffe far Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete”, Editio Cantor Verlag Aulendorf, Aulendorf, 4 wydanie poprawione i rozszerzone (1996), tom 2, strony 910, 1184). Lecytyny odpowiednie do stosowania w kompozycjach według niniejszego wynalazku obejmują lecytyny z jaj i lecytyny z soi, zwłaszcza lecytyny sojowe, np. znana i dostępna na rynku pod handlową nazwą Phospholipon® 80 z firmy Rhone Poulenc Rorer. Phospholipon® 80 obejmuje fosfolipidowe frakcje, zawierające około 76% fosfatydylocholiny, około 8% kwasu fosfatydowego, około 4% fosfatydyloetanoloaminy i około 9% innych lipidów (informacja wytwórcy).
vii) Lanolinę, np. bezwodną lanolinę (Fiedler, H. P., powyższy cytat, 2, strona 896).
PL 196 628 B1
Należy zdawać sobie sprawę, że emulgatory mogą stanowić złożone mieszaniny, zawierające uboczne produkty lub nie przereagowane produkty wyjściowe, użyte do wytwarzania tych emulgatorów, np. emulgatory wytwarzane przez polioksyetylowanie mogą zawierać inne produkty uboczne, np. poliglikol etylenowy.
Kompozycje zawierające dodatkowo emulgatory mogą być szczególnie korzystne, jeśli jest pożądane ich łatwe zmywanie ze skóry.
Kompozycje według niniejszego wynalazku mogą ponadto zawierać w razie potrzeby np. środki zapachowe i/lub środki barwiące.
Kompozycje według niniejszego wynalazku są użyteczne w leczeniu podostrych i przewlekłych zapalnych oraz hiperrozrostowych chorób skóry i skórnych objawów chorób, powodowanych pośrednictwem immunologicznym. Przykładami takich chorób są łuszczyca, atopowe zapalenie skóry, kontaktowe zapalenie skóry i dalsze wypryskowe zapalenia skóry, łojotokowe zapalenie skóry, liszaj czerwony, liszajowate postacie atopowego zapalenia skóry, bielactwo nabyte, pęcherzyca, pemfigoid pęcherzowy, pęcherzowe oddzielanie się naskórka, pokrzywka, obrzęki naczyniowo-ruchowe, zapalenia naczyń, rumienie, eozynofilie skórne, liszaj rumieniowaty i wyłysienie plackowate.
W innym swoim aspekcie niniejszy wynalazek dostarcza wyżej określone kompozycje do stosowania w leczeniu zapalnych oraz hiperrozrostowych chorób skóry i skórnych objawów chorób, powodowanych pośrednictwem immunologicznym.
W innym aspekcie niniejszy wynalazek dostarcza zastosowanie wyżej określonych kompozycji do wytwarzania leków do podawania na skórę chorych, którzy tego potrzebują.
W jeszcze innym aspekcie niniejszy wynalazek dostarcza zastosowanie wyżej określonych kompozycji do wytwarzania leków do leczenia zapalnych i hiperrozrostowych chorób skóry oraz skórnych objawów chorób, powodowanych pośrednictwem immunologicznym.
W jeszcze innym swoim aspekcie niniejszy wynalazek dostarcza zastosowanie wyżej określonych podłoży nośnikowych do zwiększenia przenikania askomycyn przez ludzką skórę.
Te podłoża nośnikowe mogą występować w postaci maści.
Kompozycje według niniejszego wynalazku można wytwarzać konwencjonalnymi sposobami przez przeróbkę składników na farmaceutyczne kompozycje. Kompozycje według niniejszego wynalazku można wytwarzać np. przez tworzenie zawiesin askomycyny i mocznika w mieszaninach ciekłych węglowodorów i lipofilowych lub polarnych rozpuszczalnikach. Stałe węglowodory można mieszać z tymi zawiesinami w typowy sposób. Alternatywnie, kompozycja według niniejszego wynalazku może być otrzymana poprzez zawieszenie askomycyny i mocznika w mieszaninie ciekłych węglowodorów, stałych węglowodorów i rozpuszczalników, w typowy sposób. W odpowiednim momencie można dodać inne, np. typowe zaróbki.
Przydatność kompozycji według niniejszego wynalazku można badać w standardowych klinicznych próbach, takich jak próby przedstawione poniżej. Typowe próby kliniczne prowadzi się w następujący sposób.
U chorych z przewlekłą łuszczycą typu płytkowego, dobranych losowo, prowadzi się z podwójnie ślepymi próbami badania z kontrolowanym podłożem u tych chorych, porównujące kompozycje według niniejszego wynalazku w dawkach od 0,1 do 2% wagowych (w odniesieniu do całkowitej masy kompozycji) czynnego środka na powierzchni np. 10 cm2, odpowiadających dawkom od około 0,1 do 1 mg/cm2 oraz w razie potrzeby maść zawierającą 0,005% kalcypotriolu i/lub maść zawierającą 0,05% propionianu 17-klobetazolu, jako pozytywną próbę kontrolną. Ogółem poddaje się leczeniu tymi kompozycjami od 16 do 26 chorych, dwa razy dziennie przez trzy tygodnie. Terapeutyczny skutek działania na rumień, stwardnienie i łuszczenie się ocenia się dla każdego z tych trzech objawów klinicznych. Ponadto do określenia skuteczności działania wykorzystuje się czas częściowego klirensu. Rejestruje się miejscową zdolność tolerancji badanych leków oraz rutynowe parametry bezpieczeństwa, obejmujące hematologię i chemię kliniczną.
Stwierdzono, że kompozycje według niniejszego okazały się skuteczne bez okluzji z pomocą środków technicznych, np. techniką komory Finna, np. w warunkach otwartego podawania.
Dokładna ilość askomycyny i kompozycji, która ma być podawana, zależy od szeregu czynników, np. spodziewanego czasu trwania leczenia oraz szybkości uwalniania askomycyny. Zadowalające wyniki uzyskuje się u większych ssaków, np. u ludzi, przy miejscowym podawaniu na leczoną powierzchnię askomycyny w stężeniach od 0,1 do 2% wagowych, korzystnie 1% wagowych, raz lub kilka razy dziennie (np. od 2 do 5 razy dziennie). Zazwyczaj kompozycje można podawać na powierzchnie
PL 196 628 B1 skóry od tak małych, jak 1 cm2, do tak dużych, jak 1 m2. Odpowiednie obciążenie skóry askomycynami zawiera się w granicach od 0,001 mg/cm2 do około 3 mg/cm2, np. od 0,1 mg/cm2 do około 1 mg/cm2.
W szczególności przydatność kompozycji według niniejszego wynalazku moż na zauważyć w standardowych próbach klinicznych, takich jak próba przedstawiona niżej w przykładzie 1 z użyciem czynnego środka w stężeniach od 0,1 do 2% wagowych (w odniesieniu do całkowitej masy kompozycji). Stwierdzono, że kompozycja z przykładu 1 działa skutecznie w przypadku łuszczycy.
Kompozycje według niniejszego wynalazku są dobrze tolerowane przez skórę. Stosując kompozycje według niniejszego wynalazku można osiągać dobre przenikanie przez skórę i dobre prędkości przenikania.
Kompozycje według niniejszego wynalazku wykazują zaletę zawierania niewielu składników, są łatwe do wytwarzania i dobrze tolerowane na ludzkiej skórze.
Następujące przykłady ilustrują niniejszy wynalazek.
P r z y k ł a d 1.1
Wytwarza się maść o następującym składzie (ilości w g)
Związek A 1
Mocznik 10
Wazelina 39
Wosk mikrokrystaliczny 10
Olej parafinowy 35
Mirystynian izopropylowy 5
Ogółem 100
Kompozycję tę wytwarza się przez utworzenie zawiesiny związku A i mocznika w oleju parafinowym oraz mirystynianie izopropylowym i ogrzanie do około 70°C. Białą wazelinę i wosk mikrokrystaliczny ogrzewa się do około 85°C, chłodzi do około 70°C i powoli dodaje do mieszaniny askomycyny. Następnie kompozycję tę chłodzi się do pokojowej temperatury. Powstaje maść.
Ogółem 20 chorych leczono przez trzy tygodnie. Terapeutyczny skutek działania na rumień, stwardnienie i łuszczenie się oceniano dla każdego z tych trzech objawów klinicznych. Ponadto do oceny skuteczności wykorzystywano czas, upływający do częściowego oczyszczania. Rejestrowano miejscową zdolność tolerancji badanych leków oraz rutynowe parametry bezpieczeństwa, obejmujące hematologię i chemię kliniczną.
Kompozycja z przykładu 1 działała skutecznie. Miejscowa zdolność tolerancji badanych leków była w próbach dobra i nie zaobserwowano układowych działań ubocznych.
P r z y k ł a d 1.2
Wytwarza się maść o takim samym składzie, jak w przykładzie 1.1. Kompozycję tę wytwarza się przez ogrzanie oleju parafinowego, wosku mikrokrystalicznego, białej wazeliny i mirystynianu izopropylowego do około 85°C, ochłodzenie do około 70°C i utworzenie zawiesiny związku A oraz mocznika w uzyskanej mieszaninie. Następnie kompozycję tę chłodzi się do pokojowej temperatury. Powstaje maść.
Przykład 2 3 4 5 6 7
1 2 3 4 5 6 7
Związek A 1 0,1 1 2 2 1,5
Środki zatrzymujące wodę w zewnętrznej warstwie skóry
Mocznik 5 0,1 10 7,5 10 2
Środki powstrzymujące parowanie wody ze skóry
Wazelina 44 99,8 84 88,5 86 73
Wosk mikrokrystaliczny 10 - - - - -
Olej parafinowy 35 - - - - 20
PL 196 628 B1 cd. tabeli
1 2 3 4 5 6 7
Ciekłe środki
Mirystynian izopropylowy 5 - - - - -
Adypinian dwuizopropylowy - - 5 - - -
Erukan oleilowy - - - - - 3,5
Alkohol oleilowy - - - 5 - -
Glikol propylenowy - - - - 2 -
Ogółem 100 100 100 100 100 100
Przykład 8 9 10 11 12 13
Związek A 1 1 0,2 0,5 0,5 1
Środki zatrzymujące wodę w zewnętrznej warstwie skóry
Mocznik - - - 10 3 10
Mleczan sodowy 5 - - - - -
Chlorek sodowy - 15 - - 3 -
2-pirolidono-5-karboksylan sodu - - 2 - - -
Środki powstrzymujące parowanie wody ze skóry
Wazelina 69 - 75,8 61,5 87,5 87
Wosk mikrokrystaliczny - - 5 2 - -
Olej parafinowy 15 - 15 - - -
Plastibase® - 84 - - - -
Ciekłe środki
Oleinian oleilowy - - - - - 7
Alkohol oleilowy - - - 10 - -
Miglyol®812 - - 2 - - -
Glikol propylenowy - - - 5 - -
Izosorbid dwumetylowy - - - - 2 -
Środki zagęszczające
Alkohol cetylowy 5 - - - - -
Alkohol steartylowy 5 - - 5 - -
Jednostearynian gliceryny - - - 4 - -
Aerosil®200 - - - - - -
Emulgatory
Półtoraoleinian sorbitanowy - - - - 5 5
Woda - - - 2 - -
Ogółem 100 100 100 100 100 100
Związek A w kompozycjach, przedstawionych w przykładach od 1 do 13 można zastąpić związkami B, C, D, E lub F albo FK 506. Związki A, B, C, D, E lub F albo FK 506 można stosować zarówno w postaci rozdrobnionej do czą stek o rozmiarach mikronowych, jak i w postaci nierozdrobnionej do
PL 196 628 B1 takich cząstek. Mocznik można stosować zarówno w postaci rozdrobnionej do cząstek o rozmiarach mikronowych, jak i w postaci nie rozdrobnionej do takich cząstek.
Przykłady od 2 do 13 można przygotowywać według przykładów 1.1 oraz 1.2.

Claims (10)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Kompozycja do miejscowego podawania askomycyny, jej pochodnej, antagonisty, agonisty lub analogu w leczeniu zaburzeń skórnych, znamienna tym, że zawiera podłoże nośnikowe obejmujące:
    (i) środki zatrzymujące wodę w zewnętrznej warstwie skóry obejmujące:
    - mocznik albo jego pochodną wybraną spośród monoacetylomocznika, 1-dodecylomocznika, 1,3-didodecylomocznika, 1,3-difenylomocznika oraz 3-metylenodekanianu 1-metyloimidazolin-2-onu;
    - chlorek sodu; albo
    - kwas karboksylowy, jego sól albo pochodna wybrane spośród kwasu mlekowego; kwasu glikolowego; soli sodowej oraz/lub amonowej kwasu mlekowego; soli sodowej oraz/lub amonowej kwasu glikolowego; amidu kwasu mlekowego; chlorku laktoamidopropylotriamoniowego; soli sodowej mleczanu kwasów tłuszczowych oleju kokosowego; 5-karboksylanu 2-pirolidonu; 2-pirolidono-5-karboksylanu sodu oraz/lub wapnia, pochodnych 5-karboksylanu 2-pirolidonu i aminokwasów - lizyny lub argininy; oraz estrów acylowych o długości łańcucha C1-C30; oraz (ii) środki powstrzymujące parowanie wody ze skóry stanowiące węglowodory, przy czym kompozycja zawiera od 0 do 10% wagowych wody.
  2. 2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera 33-epichloro-33-dezoksyaskomycynę.
  3. 3. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że środek zatrzymujący wodę w zewnętrznej warstwie skóry stanowi chlorek sodu albo mocznik.
  4. 4. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że środki powstrzymujące parowanie wody ze skóry są wybrane z grupy obejmującej wazelinę, olej parafinowy, wosk mikrokrystaliczny, stałą parafinę oraz produkty reakcji parafin i polietylenu.
  5. 5. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że podłoże nośnikowe zawiera dodatkowo:
    (iii) ciekłe środki zwiększające rozpuszczalność askomycyny wybrane spośród rozpuszczalników lipofilowych oraz/lub rozpuszczalników polarnych.
  6. 6. Kompozycja według zastrz. 5, znamienna tym, że środki zwiększające rozpuszczalność askomycyny zawierają wosk, alkohol tłuszczowy, kwas tłuszczowy albo ciekły tłuszcz.
  7. 7. Kompozycja według zastrz. 6, znamienna tym, że środek zwiększający rozpuszczalność askomycyny stanowi mirystynian izopropylu.
  8. 8. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera od 0,1 do 2,0% wagowych askomycyny w stosunku do całkowitej masy kompozycji.
  9. 9. Kompozycja według zastrz. 1 albo 3, znamienna tym, że zawiera od 0,1 do 20% wagowych środków zatrzymujących wodę w zewnętrznej warstwie skóry w stosunku do całkowitej masy kompozycji.
  10. 10. Zastosowanie podłoża nośnikowego obejmującego:
    (i) środki zatrzymujące wodę w zewnętrznej warstwie skóry obejmujące
    - mocznik albo jego pochodną wybraną spośród monoacetylomocznika, 1-dodecylomocznika, 1,3-didodecylomocznika, 1,3-difenylomocznika oraz 3-metylenodekanianu 1-metyloimidazolin-2-onu;
    - chlorek sodu; albo
    - kwas karboksylowy, jego sól albo pochodna wybrane spośród kwasu mlekowego; kwasu glikolowego; soli sodowej oraz/lub amonowej kwasu mlekowego; soli sodowej oraz/lub anionowej kwasu glikolowego; amidu kwasu mlekowego; chlorku laktoamidopropylotriamoniowego; soli sodowej mleczanu kwasów tłuszczowych oleju kokosowego; 5-karboksylanu 2-pirolidonu; 2-pirolidono-5-karboksylanu sodu oraz/lub wapnia, pochodnych 5-karboksylanu 2-pirolidonu i aminokwasów - lizyny lub argininy; oraz estrów acylowych o długości łańcucha C1-C30; oraz (ii) węglowodór;
    do zwiększania przenikania askomycyny, jej pochodnej, antagonisty, agonisty lub analogu przez ludzką skórę.
    Departament Wydawnictw UP RP
PL348750A 1998-12-03 1999-12-01 Kompozycja do miejscowego podawania askomycyny i zastosowanie podłoża nośnikowego w tej kompozycji PL196628B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9826656.2A GB9826656D0 (en) 1998-12-03 1998-12-03 Organic compounds
PCT/EP1999/009351 WO2000032234A1 (en) 1998-12-03 1999-12-01 Topical compositions comprising ascomycins

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL348750A1 PL348750A1 (en) 2002-06-03
PL196628B1 true PL196628B1 (pl) 2008-01-31

Family

ID=10843626

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL348750A PL196628B1 (pl) 1998-12-03 1999-12-01 Kompozycja do miejscowego podawania askomycyny i zastosowanie podłoża nośnikowego w tej kompozycji

Country Status (28)

Country Link
US (3) US20010051650A1 (pl)
EP (1) EP1135163B1 (pl)
JP (1) JP3993745B2 (pl)
KR (1) KR100514027B1 (pl)
CN (1) CN1213767C (pl)
AT (1) ATE278422T1 (pl)
AU (1) AU767156B2 (pl)
BR (1) BR9915861A (pl)
CA (1) CA2350884C (pl)
CZ (1) CZ301295B6 (pl)
DE (1) DE69920949T2 (pl)
DK (1) DK1135163T3 (pl)
ES (1) ES2230905T3 (pl)
GB (1) GB9826656D0 (pl)
HK (1) HK1040362A1 (pl)
HU (1) HU228742B1 (pl)
IL (2) IL143093A0 (pl)
NO (1) NO330576B1 (pl)
NZ (1) NZ511687A (pl)
PL (1) PL196628B1 (pl)
PT (1) PT1135163E (pl)
RU (1) RU2234319C2 (pl)
SI (1) SI1135163T1 (pl)
SK (1) SK285811B6 (pl)
TR (1) TR200101547T2 (pl)
TW (1) TWI245640B (pl)
WO (1) WO2000032234A1 (pl)
ZA (1) ZA200104529B (pl)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070032853A1 (en) 2002-03-27 2007-02-08 Hossainy Syed F 40-O-(2-hydroxy)ethyl-rapamycin coated stent
US20030050692A1 (en) * 2000-12-22 2003-03-13 Avantec Vascular Corporation Delivery of therapeutic capable agents
AUPR529701A0 (en) * 2001-05-28 2001-06-21 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical composition
GB0123400D0 (en) 2001-09-28 2001-11-21 Novartis Ag Organic compounds
US7442391B2 (en) * 2002-01-25 2008-10-28 Integrated Botanical Technologies, Llc Bioactive botanical cosmetic compositions and processes for their production
PE20030828A1 (es) * 2002-03-04 2003-11-04 Novartis Ag Composicion oftalmica que comprende ascomicina
GB0218996D0 (en) * 2002-08-14 2002-09-25 Novartis Ag Organic compounds
EP1594484A2 (en) * 2003-02-17 2005-11-16 Cipla Ltd. Pharmaceutical patch
GB0307866D0 (en) * 2003-04-04 2003-05-14 Novartis Ag Pharmaceutical composition
US20050118344A1 (en) 2003-12-01 2005-06-02 Pacetti Stephen D. Temperature controlled crimping
GB0408070D0 (en) * 2004-04-08 2004-05-12 Novartis Ag Pharmaceutical formulations
ES2389443T3 (es) * 2004-04-08 2012-10-26 Meda Pharma S.À.R.L. Composición de espuma de pimecrolimus que contiene hexilenglicol, opcionalmente alcohol de oleílo, dimetilisosorbida y/o triglicéridos de cadena media
US7758901B2 (en) * 2007-02-16 2010-07-20 Betty Bellman Compositions and methods for alleviating skin disorders
DE102008006791B4 (de) * 2008-01-30 2011-11-24 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermales Therapeutisches System mit Harnstoff-Komponente und Verfahren zu dessen Herstellung
KR101201956B1 (ko) 2009-03-18 2012-11-19 신동헌 파카스트리사민을 유효성분으로 함유하는 과증식성 피부질환과 악성흑색종의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
JP7090549B2 (ja) * 2016-03-02 2022-06-24 ノヴァン，インコーポレイテッド 炎症のための治療用組成物およびその治療方法

Family Cites Families (73)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR5799M (pl) * 1966-03-22 1968-03-25
SE325667B (pl) * 1968-03-06 1970-07-06 Medisan Ab
US4025310A (en) * 1976-05-28 1977-05-24 International Diagnostic Technology, Inc. Method for reading a wet fluorescent surface
DE2714601C2 (de) * 1977-04-01 1984-12-06 Skw Trostberg Ag, 8223 Trostberg Verfahren zur Herstellung eines Harnstoff-Dicyandiamid-Düngemittels
US4324811A (en) * 1980-04-17 1982-04-13 Stauffer Chemical Company Dough-like products exhibiting reduced water activity containing derived protein-containing compositions
KR830005852A (ko) * 1980-07-18 1983-09-14 미첼 페터 잭슨 피부와 점막의 비루스 감염치료에 적합한 국소치료제의 제조방법
DE3271532D1 (en) 1981-07-08 1986-07-10 Pfizer Salts of n-substituted-2-pyrrolidone-4-carboxylic acids as humectants
US4401650A (en) * 1981-09-15 1983-08-30 Thiokol Corporation Skin conditioning polymers containing alkoxylated nitrogen salts of sulfonic acid
AU548341B2 (en) * 1982-02-02 1985-12-05 Unilever Plc Acne treatment composition
JPS6013720A (ja) 1983-07-01 1985-01-24 Nitto Electric Ind Co Ltd 生理的活性剤の吸収促進剤
US4488989A (en) * 1983-11-14 1984-12-18 Lever Brothers Company Aqueous compositions containing urea as a hydrotrope
US4894366A (en) 1984-12-03 1990-01-16 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Tricyclo compounds, a process for their production and a pharmaceutical composition containing the same
JPS60228423A (ja) 1984-04-26 1985-11-13 Nitto Electric Ind Co Ltd 基剤組成物および外用医薬組成物
US4672078A (en) * 1985-07-03 1987-06-09 Schering-Plough Corporation Urea stabilized with a lactone in various pharmaceutical and cosmetic preparations
US4690774A (en) * 1985-09-11 1987-09-01 Chesebrough Pond's Inc. Novel translucent water in oil emulsions
JPH0774144B2 (ja) 1986-03-12 1995-08-09 久光製薬株式会社 尿素を含有する皮膚用組成物
DE3612305A1 (de) * 1986-04-11 1987-10-22 Roehm Pharma Gmbh Fluessige arzneiform zur therapie der psoriasis auf basis filmbildender polymere
US5385938B1 (en) * 1986-12-23 1997-07-15 Tristrata Inc Method of using glycolic acid for treating wrinkles
CH677448A5 (pl) 1987-11-09 1991-05-31 Sandoz Ag
AU630866B2 (en) 1987-12-09 1992-11-12 Fisons Plc Macrocyclic compounds
US5200190A (en) 1988-10-11 1993-04-06 Sekisui Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha Percutaneous pharmaceutical preparation
US4996193A (en) 1989-03-03 1991-02-26 The Regents Of The University Of California Combined topical and systemic method of administration of cyclosporine
FI104787B (fi) * 1989-06-07 2000-04-14 Xyrofin Oy Fruktoosipohjainen rakeistettu tuote ja menetelmä sen valmistamiseksi
US5002760A (en) * 1989-10-02 1991-03-26 Katzev Phillip K Retinol skin care composition
KR0159766B1 (ko) * 1989-10-16 1998-12-01 후지사와 토모키치로 양모제 조성물
US5352671A (en) * 1989-11-09 1994-10-04 Sandoz Ltd. Heteroatoms-containing tricyclic compounds
EP0427680B1 (en) 1989-11-09 1995-08-23 Sandoz Ltd. Heteroatoms-containing tricyclic compounds
WO1991013899A1 (en) 1990-03-12 1991-09-19 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Tricyclo compounds
IE910847A1 (en) 1990-03-13 1991-09-25 Fisons Plc Immunosuppressive macrocyclic compounds
EP0533930A1 (en) 1990-06-11 1993-03-31 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Use of a macrolide compound such as fk 506 for manufacturing a medicament for treating idiopathic thrombocytopenic purpura and basedow's disease
MY110418A (en) 1990-07-02 1998-05-30 Novartis Ag Heteroatoms-containing tricyclic compounds.
DK0474126T3 (pl) * 1990-09-04 1997-04-07 Fujisawa Pharmaceutical Co
US5143918A (en) * 1990-10-11 1992-09-01 Merck & Co., Inc. Halomacrolides and derivatives having immunosuppressive activity
IE65341B1 (en) 1990-11-08 1995-10-18 Fujisawa Pharmaceutical Co Suspensions containing tricyclic compounds
JPH04182429A (ja) 1990-11-15 1992-06-30 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 非水溶液製剤
HU208491B (en) 1990-11-27 1993-11-29 Gyogyszerkutato Intezet Process for producing oral pharmaceutical composition containing cyclosporin
US5225403A (en) * 1991-06-25 1993-07-06 Merck & Co., Inc. C-21 hydroxylated FK-506 antagonist
JPH0525046A (ja) 1991-07-18 1993-02-02 Tanabe Seiyaku Co Ltd ニセルゴリン経皮吸収製剤
JPH0543457A (ja) 1991-08-08 1993-02-23 Sekisui Chem Co Ltd 経皮吸収製剤
US5252732A (en) 1991-09-09 1993-10-12 Merck & Co., Inc. D-heteroaryl, O-alkylheteroaryl, O-alkenylheteroaryl and O-alkynylheteroarylmacrolides having immunosuppressive activity
US5247076A (en) 1991-09-09 1993-09-21 Merck & Co., Inc. Imidazolidyl macrolides having immunosuppressive activity
US5208241A (en) 1991-09-09 1993-05-04 Merck & Co., Inc. N-heteroaryl, n-alkylheteroaryl, n-alkenylheteroaryl and n-alkynylheteroarylmacrolides having immunosuppressive activity
HUT66531A (en) 1992-05-07 1994-12-28 Sandoz Ag Heteroatoms-containing tricyclic compounds, pharmaceutical prepns contg. them and process for producing them
DE4234225A1 (de) * 1992-10-10 1994-04-14 Roehm Pharma Gmbh Stabile topische Formulierungen mit gutem Wirkstoff-Freisetzungsvermögen enthaltend mindestens ein lipophilisiertes Makrolidantibiotikum
MY110603A (en) 1993-05-27 1998-08-29 Novartis Ag Tetrahydropyran derivatives
JPH06345646A (ja) 1993-06-08 1994-12-20 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd ローション剤
DE4400770C1 (de) 1994-01-13 1995-02-02 Lohmann Therapie Syst Lts Wirkstoffhaltiges Pflaster zur Abgabe von Estradiol mit mindestens einem Penetrationsverstärker, Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung
JPH07252150A (ja) 1994-03-14 1995-10-03 T T S Gijutsu Kenkyusho:Kk オザグレル含有経皮吸収型製剤
JPH0834731A (ja) 1994-07-26 1996-02-06 T T S Gijutsu Kenkyusho:Kk グラニセトロン含有経皮吸収型製剤
JPH08133979A (ja) 1994-09-16 1996-05-28 Sando Yakuhin Kk 局所適用薬剤組成物
IL129547A (en) 1994-10-26 2001-01-11 Novartis Ag Pharmaceutical compositions comprising a macrolide and an acid
ATE214593T1 (de) * 1994-10-26 2002-04-15 Novartis Erfind Verwalt Gmbh Verwendung eines ungesättigten fettalkohols
JPH08143458A (ja) 1994-11-17 1996-06-04 Sekisui Chem Co Ltd 経皮吸収貼付剤
JPH08231369A (ja) 1995-02-20 1996-09-10 Shiseido Co Ltd 化粧料
AR004480A1 (es) * 1995-04-06 1998-12-16 Amico Derin C D Compuestos de ascomicina que poseen actividad antiinflamatoria, pro cedimiento para prepararlos, uso de dichos compuestos para preparar agentesfarmaceuticos y composiciones farmaceuticas que los incluyen
HUP9801745A3 (en) 1995-05-31 2000-04-28 Schering Ag Sorbic-acid-containing hydrogels
JPH11512096A (ja) 1995-08-24 1999-10-19 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド イミダゾリルマクロライド免疫抑制剤の製造方法
JP2920611B2 (ja) 1995-12-11 1999-07-19 株式会社シーエーシー 皮膚炎の治療外用剤
DE19549243A1 (de) 1995-12-21 1997-06-26 Schering Ag Pharmazeutische Präparate enthaltend Clathrate von Cyclodextrinen und nichtnatürliche Vitamin D-Analoga
DE19606355A1 (de) 1996-02-12 1997-08-14 Schering Ag Kontrazeptive Freisetzungssysteme mit antiviraler und/oder antibakterieller Wirkung
JPH09315954A (ja) 1996-05-30 1997-12-09 Kita:Kk 眼科手術後の眼組織混濁防止剤。
EP0929227A1 (en) * 1996-09-05 1999-07-21 The Pillsbury Company Savory cheese fillings and food products including these fillings
JPH10231248A (ja) 1997-02-19 1998-09-02 T T S Gijutsu Kenkyusho:Kk ジヒドロエトルフィン含有経皮吸収型製剤
JPH10251137A (ja) 1997-03-14 1998-09-22 Advanced Sukin Res Kenkyusho:Kk 光線過敏症抑制剤
GB9713730D0 (en) 1997-06-30 1997-09-03 Ciba Geigy Ag Organic compounds
KR20060066753A (ko) 1997-10-22 2006-06-16 젠스 포니카우 진균류에 의한 점막염을 국소 치료하기 위한 항진균제의용도
GB9723669D0 (en) 1997-11-07 1998-01-07 Univ Aberdeen Skin penetration enhancing components
US6113892A (en) * 1997-12-23 2000-09-05 Helene Curtis, Inc. Compositions for cleansing, conditioning and moisturizing hair and skin
US5981464A (en) * 1998-01-26 1999-11-09 Lever Brothers Company, Division Of Conopco, Inc. Adjuvant composition
EP0937453A3 (en) * 1998-01-26 2000-04-19 Sam Schwartz Cosmetic and tissue cleansing and moisturizing composition
ATE363275T1 (de) 1998-04-27 2007-06-15 Astellas Pharma Inc Pharmazeutische gelformulierung enthaltend eine trizyklische substanz (fk-506/tacrolimus)
GB9814640D0 (en) 1998-07-06 1998-09-02 Fujisawa Pharmaceutical Co New use
US6124362A (en) * 1998-07-17 2000-09-26 The Procter & Gamble Company Method for regulating hair growth

Also Published As

Publication number Publication date
AU767156B2 (en) 2003-10-30
SK7622001A3 (en) 2001-11-06
HUP0104413A2 (hu) 2002-03-28
DE69920949T2 (de) 2005-10-13
US20120202841A1 (en) 2012-08-09
KR100514027B1 (ko) 2005-09-13
RU2234319C2 (ru) 2004-08-20
CA2350884C (en) 2007-07-03
HK1040362A1 (en) 2002-06-07
EP1135163B1 (en) 2004-10-06
US20010051650A1 (en) 2001-12-13
PT1135163E (pt) 2005-02-28
PL348750A1 (en) 2002-06-03
EP1135163A1 (en) 2001-09-26
HUP0104413A3 (en) 2003-12-29
BR9915861A (pt) 2001-08-21
AU1656900A (en) 2000-06-19
JP3993745B2 (ja) 2007-10-17
JP2002531419A (ja) 2002-09-24
CZ301295B6 (cs) 2010-01-06
TWI245640B (en) 2005-12-21
CZ20011908A3 (cs) 2001-09-12
ZA200104529B (en) 2002-06-04
US20060058279A1 (en) 2006-03-16
NO20012624D0 (no) 2001-05-29
NZ511687A (en) 2003-10-31
KR20010080663A (ko) 2001-08-22
TR200101547T2 (tr) 2001-10-22
US9402802B2 (en) 2016-08-02
IL143093A0 (en) 2002-04-21
WO2000032234A1 (en) 2000-06-08
IL143093A (en) 2007-05-15
GB9826656D0 (en) 1999-01-27
NO330576B1 (no) 2011-05-16
ATE278422T1 (de) 2004-10-15
DE69920949D1 (de) 2004-11-11
SI1135163T1 (en) 2005-04-30
HU228742B1 (en) 2013-05-28
CN1213767C (zh) 2005-08-10
CA2350884A1 (en) 2000-06-08
ES2230905T3 (es) 2005-05-01
DK1135163T3 (da) 2005-01-31
NO20012624L (no) 2001-07-09
SK285811B6 (sk) 2007-08-02
CN1329507A (zh) 2002-01-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9402802B2 (en) Topical compositions comprising ascomycins
PL184750B1 (pl) Kompozycja w postaci emulsji do stosowania miejscowego
US20110224246A1 (en) Pharmaceutical compositions comprising ascomycin
AU2003258607B2 (en) Topical anhydrous and ethanol-free ascomycin compositions
MXPA01005514A (en) Topical compositions comprising ascomycins
RU2181592C2 (ru) Состав для местного применения