PL184750B1 - Kompozycja w postaci emulsji do stosowania miejscowego - Google Patents
Kompozycja w postaci emulsji do stosowania miejscowegoInfo
- Publication number
- PL184750B1 PL184750B1 PL95319599A PL31959995A PL184750B1 PL 184750 B1 PL184750 B1 PL 184750B1 PL 95319599 A PL95319599 A PL 95319599A PL 31959995 A PL31959995 A PL 31959995A PL 184750 B1 PL184750 B1 PL 184750B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- alcohol
- compositions
- emulsion
- weight
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Oncology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Fats And Perfumes (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
1. Kompozycja w postaci emulsji do stosowania miejscowego, zawierajaca askomycyne, znamienna tym, ze jako askomycyne zawiera 33-epi-chloro-33-dezoksyaskomycyne, a ponadto zawiera fizjologicznie tolerowane alkanodiole, diole eterowe lub alkohole dwu- eterowe, zawierajace do 8 atomów wegla, jako rozpuszczalniki, oraz nienasycone alkohole alifatyczne i wode. PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest kompozycja w postaci emulsji do stosowania miejscowego. Kompozycja ta stanowi kompozycję farmaceutyczną zawierającą makrolid będący 33-epichloro-33-dezoksyaskomycyną, która należy do grupy obejmującej takie makrolidy, jak askomycyna, rapamycyna lub związki z klasy FK506.
FK506 jest znanym antybiotykiem makrolidowym, wytwarzanym przez Streptomyces tsukubaensis nr 9993. Jest on także silnym środkiem immunosupresyjnym. Strukturę FK506 podaje dodatek do wykazu Mercka (Merck Index), wydanie 11, w pozycji A5. Sposoby wytwarzania FK506 opisano w dokumencie EP 184 162.
Znane są liczne pochodne, liczni antagoniści i agoniści oraz liczne analogi FK506, które zachowują podstawową strukturę i przynajmniej jedną spośród biologicznych własności (np. własności immunologiczne) FK506. Związki te opisano w licznych publikacjach, np. EP 184 162, EP 315 978, EP 323 042, EP 423 714, EP 427 680, EP 465 426, EP 474 126, WO 91/13889, WO 91/19495, EP 484 936, EP 532 088, EP 532 089, EP 569 337, EP 626 385, WO 93/5059 itp. Związki te zwane są zbiorczo związkami z klasy FK506.
Wiadomo również (np. z dokumentów EP 315 978 i EP 474 126), że związki z klasy FK506 są bardzo użyteczne w miejscowym leczeniu zapalnych i nadwzrostowych schorzeń skóry oraz skórnych objawów chorób z pośrednictwa immunologicznego.
Maści zawierające związki z klasy FK506 oraz środki solubilizujące i wzmagające adsorpcję w celu rozpuszczania tych związków ujawnia dokument EP 474 126. Jako środki solubilizujące i wzmagające adsorpcję proponuje się różne rozpuszczalniki organiczne. Jednakże kompozycje ujawnione w dokumencie EP 474 126 są kompozycjami na bazie olejowej i nie zawierają wody.
Kompozycje, które zawierają wodę, są przytaczane w literaturze, a związki z klasy FK506 również wchodziły w skład kompozycji w postaci drobnej zawiesiny (dokument EP 484 936).
Dokument EP 483 842 ujawnia kompozycje w postaci emulsji bądź roztworu, zawierające jako aktywne składniki makrolidy immunosupresyjne takie, jak FK506, a ponadto zawierające emulgator i składnik fazy olejowej, w celu zapobiegania niepożądanej krystalizacji składnika aktywnego. Dokument ten nie zawiera żadnej wzmianki o zastosowaniu jakiegokolwiek nienasyconego alkoholu alifatycznego (np. alkoholu oleinowego) jako środka stabilizującego. Ponadto, dokument ten nie zawiera szczegółowej sugestii dotyczącej zastosowania jako składnika aktywnego 33-epi-chloro-33-dezoksyaskomycyny. Ujawnione kompozycje są przeznaczone zwłaszcza do podawania doustnego, do wstrzykiwania lub jako krople do oczu.
184 750
Stwierdzono nieoczekiwanie, że związki z klasy FK506 mogą wchodzić w skład trwałych emulsji. Emulsje te zawieraj ą wodną fazę, toteż są znacznie mniej okluzyjne od kompozycji na bazie olejowej, a dzięki temu lepiej tolerowane w wielu sytuacjach.
Kompozycja w postaci emulsji do stosowania miejscowego, zawierająca askomycynę, zgodnie z wynalazkiem charakteryzuje się tym, że jako askomycynę zawiera 33-epichloro-33-dezoksyaskomycynę, a ponadto zawiera fizjologicznie tolerowane alkanodiole, diole eterowe lub alkohole dwueterowe, zawierające do 8 atomów węgla, jako rozpuszczalniki, oraz nienasycone alkohole alifatyczne i wodę.
Korzystnie, kompozycja jako rozpuszczalnik zawiera glikol heksylenowy lub glikol propylenowy.
Korzystnie, kompozycja jako nienasycony alkohol alifatyczny zawiera alkohol oleinowy.
Kompozycje te działają skutecznie, są dobrze tolerowane przez skórę i wykazują trwałość od zadowalającej do nadzwyczaj wysokiej.
W opisie wynalazku „związki z klasy FK506” oznaczają takie związki, które mają taką samą podstawową strukturę jak FK506 i które wykazują przynajmniej jedną spośród biologicznych własności FK506 (np. własności immunosupresyjne). Związki te mogą występować w postaci wolnych zasad lub w postaci farmaceutycznie tolerowanych soli addycyjnych z kwasami. Przykładami związków z klasy FK506 są związki o wzorze 1, w którym:
każda sąsiednia para R, i R^, R3 i R4 oraz R5 i R6 niezależnie (a) oznacza parę atomów H, chociaż R2 może oznaczać również alkil lub (b) tworzy drugie wiązanie między atomami węgla, do których ta para jest przyłączona;
R7 oznacza H, OH, osłanianą grupę OH, grupę formyloksy lub grupę alkoksy, albo R? razem z R, tworzy grupę okso;
R8 i R9 niezależnie oznaczają H lub OH;
R,0 oznacza H, grupę alkilową, grupę alkilową podstawioną jedną lub więcej niz jedną grupą OH, grupę alkenylową, grupę alkenylową podstawioną jedną lub więcej niż jedną grupą OH, albo grupę alkilową podstawioną grupą okso;
X, oznacza H lub OH;
X2 oznacza H; albo
X, ]X2 razem oznaczają grupę okso lub -CH2O-;
Y, oznacza H lub OH;
Y2 oznacza H; albo
Y, i Y2 razem oznaczają grupę okso, N-NRjjR, lub N-OR,,;
R,,i R,2 niezależnie oznaczają!!, grupę alkilową, grupę arylową lub grupę tosylową;
R,3, R,4, R,5, R,6, R,7, R,8, R,9, R22 i R23 niezależnie oznaczająH lub grupę alkilową;
R24 oznacza ewentualnie podstawiony układ pierścieniowy, który może zawierać jeden lub więcej niż jeden heteroatom;
n oznacza , 2 lub 3;
albo Y,, Y2, R,o i R^, wraz z atomami węgla, do których są przyłączone, oznaczają nasycony lub nienasycony, pięcioczłonowy lub sześcioczłonowy pierścień heterocykliczny, zawierający azot, siarkę i/lub tlen i ewentualnie podstawiony jedną lub więcej niż jedną grupą wybraną spośród grup alkilowych, OH, alkoksy, benzylowej, -CH2Se(C6H5) oraz grup alkilowych podstawionych jedną lub większą liczbą grup OH; w postaci wolnej zasady lub w postaci addycyjnej z kwasem.
Korzystnie R^ wybiera się spośród grup:
(a) 3,4-dwu-oksocykloheksylowej, (b) 3-R20-4-R2,-cykloheksylowych, w których R2() oznacza OH, grupę alkoksy lub grupę -OCH^^CH^CH^OCH3, a R2, oznacza OH, -OCN, grupę alkilową, grupę -OC^OC^CH^C^, osłanianą grupę hydroksylową, chlor, brom, jod, grupę metylotiometoksy, grupę izobutanoiloksy, grupę aminooksaliloksy, grupę azydową, grupę p-toliloksytiokarbonyloksy lub grupę
184 750
R.sR-.óCHCOO-, w której R25 oznacza ewentualnie osłaniany hydroksyl lub ewentualnie osłanianą grupę aminową, a R26 oznacza H lub metyl, albo R20 i R21 razem tworzą atom tlenu w pierścieniu epoksydowym, albo (c) pięcioczłonowych lub sześcioczlonowych grup gykloalkilowkch, które mogą być ewentualnie podstawione. Na przykład R24 może oznaczać grupę cyklopentylową podstawioną metoksymetylem, ewentualnie osłaniany hydroksymetyl, acyloksymetyl (w którym fragment acylowy ewentualnie zawiera albo grupę dwumetyloaminową, która może być czwartorzędowa, albo grupę karboksylową, która może być zestryfikowana), albo jedną lub więcej niż jedną grupę aminową i/lub grupy hydroksylowe, które mogą być osłaniane, albo aminooksaliloksymetyl. Korzystnym przykładem jest grupa 2-formylo-óyklypentylywa.
Odpowiednie grupy alkilowe, grupy alkenylowe, grupy arylowe, grupy osłonowe i grupy acylowe przedstawiono w dokumencie EP 484 936.
Korzystny związek z klasy FK506 ujawnia EP 427 680, np. w przykładzie 66a (zwany też 33-eci-chloro-decokoyaskomycrną), zwany tu dalej związkiem B. Inne korzystne związki z klasy FK506 ujawniają EP 465 426, EP 569 337 oraz EP 626 385, np. związek z przykładu 6d z Ep 569 337, zwany tu dalej związkiem C, albo związek z przykładu 8 z EP 626 385, zwany tu dalej związkiem D.
Przykładami rozpuszczalników alkandiolowych, które są zdolne do rozpuszczania związków z klasy FK506, są: glikol propylenowy (1,2-propandiol), glikol butylenowy, 2-etylo-1,3-heksandiol, glikol heksylenowy (2-metylo-2,4-pentandiol) itp. Przykładami rozpuszczalników eterodiolowych są: glikol dwucrypylenowy, glikol dwuetylenowy itp. Przykładami rozpuszczalników dwueteroalkoholowych są: jednoetylowy eter glikolu dwuetylenowego itp. Korzystnym rozpuszczalnikiem jest glikol heksylenowy. Rozpuszczalnik korzystnie występuje w ilości od około 5 do około 50% wagowych, bardziej korzystnie w ilości od 5 do 20% wagowych, a jeszcze korzystniej od 5 do 10% wagowych emulsji.
Olejowa faza emulsji może stanowić od około 20 do około 80% wagowych, bardziej korzystnie od 25 do 75%, a jeszcze korzystniej od 35 do 65% wagowych kompozycji. Emulsja może być emulsją typu olej w wodzie lub typu woda w oleju. Emulsja typu olej w wodzie może występować w postaci żelu emulsyjnego (w tym przypadku ciągłą fazę wodną można zagęszczać stosując polimeryczny środek zagęszczający), albo w postaci kremu.
Część olejowej fazy emulsji tworzy nienasycony alkohol alifatyczny, a korcrstnie,jest to alkohol lanolinowy lub alkohol alifatyczny od C16 do C18; bardziej korzystnie alkohol oleinowy lub alkohol elaidowy, ale szczególnie korzystny jest alkohol oleinowy. Kompozycje korzystnie zawierają ilości nienasyconych alkoholi alifatycznych wystarczające do wspomagania absorpcji związków z klasy FK506 na skórze, bardziej korzystnie od około 2 do około 10% wagowych, a jeszcze korzystniej od 5 do 10% wagowych.
Olejowa faza może zawierać również inne ciekłe oleje, środki zagęszczające oraz zasady tłuszczowe, zwykle używane w kompozycjach do stosowania miejscowego.
Odpowiednie ciekłe oleje obejmują średniołańcuchowe trójglicerydy, otrzymywane z frakcjonowanych olejów roślinnych, jak np. trójglicerydy kwasów kaprylowego/kaprynowego. Przykładem takiego trójglicerydu jest trójgliceiyd dostępny na rynku pod handlową nazwą Miglyol 812 (który ma masę cząsteczkową około 520, n^0 od około 1,448 do 1,450 oraz lepkość od 0,28 do 0,32 Pa s). Taki ciekły olej może stanowić od około 5 do około 60% wagowych emulsji, a korzystnie od 5 do 15% wagowych.
Odpowiednie środki zagęszczające obejmują powszechnie stosowane przeóiwzmiękózaóze, takiejak alkohol cetylowy, alkohol cetylostearylowy, alkohol stearylowy, uwodorniony olej rycynowy (Cutina HR), żółty wosk, biały wosk, wosk estru cetylowego, wosk do emulsji, parafina mikrokrystaliczna itp. Korzystnie środek zagęszczający stanowi od około 2 do około 30% wagowych emulsji, a bardziej korzystnie od 2 do 10% wagowych.
184 750
Odpowiednie zasady tłuszczowe obejmujątakie zasady, jak wosk naturalny, wazelina (wazelina dostępna również w handlujako Petrolatum), gęsta parafina, alkohole z wosku wełnianego (takie, jak sprzedawane pod handlową nazwą Eucerinum lub Eucerin), pochodne wosku wełnianego, woski trój glicerydowe (takie, jak dostępne pod handlową nazwą Softisan 378) itp.
Kompozycje te mogą także zawierać odpowiednie, zwykle występujące w kompozycjach, emulgatory. Takie emulgatory opisano w standardowej literaturze, jak np. Fiedler, H.P.; 1989; Lexikon der Hilfstoffe fur Pharmazie, Kosmetic und angrenzende Gebiete (Encyklopedia środków pomocniczych w farmacji, kosmetyce i pokrewnych dziedzinach), Editio Cantor, D-7960 Aulendorf, Niemcy, oraz Handbook of Pharmaceutical Excipients (Podręcznik farmaceutycznych środków pomocniczych), wspólna publikacja Amerykańskiego Stowarzyszenia Farmaceutycznego, Waszyngton, DC, USA, i Farmaceutycznego Towarzystwa Wielkiej Brytanii, Londyn, Wielka Brytania; 1986. Przykłady odpowiednich emulgatorów obejmują:
(a) estry glikolu propylenowego z kwasami jedno- lub dwutłuszczowymi takie, jak dwukaprylan glikolu propylenowego (który jest dostępny na rynku pod handlową nazwą Miglyol 840), dwulaurynian glikolu propylenowego, hydroksystearynian glikolu propylenowego, izostearynian glikolu propylenowego, laurynian glikolu propylenowego, rycynolan glikolu propylenowego oraz stearynian glikolu propylenowego;
(b) estry kwasów tłuszczowych i sorbitanu polioksyetylenowego, takie jak estry jednoi trójlaurylowy, palmitylowy, stearylowy i oleinowy. Przykładami estrów dostępnych na rynku są estry dostępne pod handlową nazwą Tween (patrz. Fiedler, strony od 1300 do 1304), a zwłaszcza Tween 60 (jednostearynian sorbitanu polioksyetylenowego(20)) i Tween 80 (jednooleinian sorbitanu polioksyetylenowego(20));
(c) estry polioksyetylenowe kwasów tłuszczowych, np. polioksyetylenowe estry kwasu stearynowego znanych rodzajów, dostępne na rynku pod handlową nazwą Myrj (patrz Fiedler, strony 834 i 835), zwłaszcza Myrj 52 (który wykazuje D25 około 1,1, temperaturę topnienia od około 40 do 44°C i wartość hLb około 16,9);
d) kopolimery i polimery blokowe polioksyetylen-polioksypropylen, takie jak znane i dostępne na rynku pod handlową nazwą Pluronic, Emkalyx i Poloxamer (patrz Fiedler, strona 959), a zwłaszcza Pluronic F68 (którego temperatura topnienia wynosi około 52°C, a masa cząsteczkowa od około 6800 do 8975) i Poloxamer 188;
e) dwuoktylosulfobursztynian lub bursztynian dwu-(2-etyloheksylowy);
f) fosfolipidy, a zwłaszcza lecytyny (patrz Fiedler, strony 943 i 944);
g) sole siarczanów alkoholi alifatycznych, takie jak undecylosiarczan sodowy i cetylostearylosiarczan sodowy;
h) estry sorbitanowe kwasów tłuszczowych, takie jak jednostearynian sorbitanu i jednooleinian sorbitanu, które są dostępne na rynku pod handlowymi nazwami Ariacel 60 (którego wartość HLB wynosi około 4,7, a temperatura topnienia około 53°C) i Span 80 (który wykazuje D25 około 1, wartość HLB około 4,3 i lepkość od około 0,95 do 1,1 Pa s);
i) jednostearynian gliceryny, który jest dostępny pod handlową nazwą Imwitor (patrz Fiedler, strona 645), zwłaszcza Imwitor 960;
j) estry eterów poliglikoli etylenowych (PEG) i gliceryny, które zawierają przynajmniej jedną wolną grupę hydroksylową, z alifatycznymi kwasami karboksylowymi C6-C22. Przykładem jest jednostearynian PEG-20-gliceryny;
k) produkty reakcji naturalnego lub uwodornionego oleju rycynowego i tlenku etylenu, których przykłady są dostępne pod handlową nazwą Cremophor, takie jak Cremophor RH 40 (wykazujący liczbę zmydlenia od około 50 do 60, liczbę kwasową , n^0 od około 1,453 do 1,457 i wartość HLB od około 14 do 16), Cremophor RH 60 (wykazujący liczbę zmydlenia od około 40 do 50, liczbę kwasowa, n^ od około 1,453 do 1,457 i wartość HLB od około 15 do 17) oraz Cremophor EL (wykazujący liczbę zmydlenia od około 65 do 70, liczbę kwasową około 2, nQ25 około 1,471 i masę cząsteczkową około 1630). Odpowiednie są również różne substancje powierzchniowo czynne, dostępne pod handlowymi nazwami Nikkol, Emulgin, Mapeg i Incrocas (patrz Fiedler);
184 750
l) kwas stearynowy;
m) emulgatory na bazie olejów i wosków, takie jak alkohol cetylowy i wosk do emulsji;
n) glicerydy polioksyetylenowe, takie jak dostępne pod handlową nazwą Labrafil M2130 CS (patrz Fiedler, strona 707);
o) alkilowe etery polioksyetylenowe, takie jak eter polioksyetylenostearylowy, eter polioksyetylenooleinowy i eter polioksyetylenocetylowy, które są dostępne pod seryjnymi nazwami handlowymi Brij i Cetomacrogol (patrz Fiedler, strony od 222 do 223 oraz 284);
p) estry sorbitanu gliceryny i kwasów tłuszczowych, takie jak dostępne pod handlową nazwą Arlacel 481 (którego masa cząsteczkowa wynosi około 630, a wartość HLB około 4,5) oraz
q) ich mieszaniny.
Korzystnie emulgatory wybiera się z grupy obejmującej jednostearynian poliglikolu etylenowego (20) i gliceryny, jednostearynian sorbitanowy (Arlacel 60), jednooleinian sorbitanowy (Span 60), Tween 60, Tween 80, jednostearynian gliceryny (Imwitor 960), kwas stearynowy, alkohol cetylowy, pochodne wosku wełnianego i alkohole oraz Labrafil M2130 CS, a także ich mieszaniny. Jeśli emulsja stanowi emulsję typu woda w oleju, to wybrany emulgator korzystnie powinien wykazywać wartość HLB od 10 do 15. Jeśli emulsja stanowi emulsję typu olej w wodzie, to wybrany emulgator korzystnie powinien wykazywać wartość HLB od 4 do 8. Korzystnie emulgatory występują w ilościach od około 1 do około 30% wagowych, a zwłaszcza od 10 do 25% wagowych.
W celu otrzymania emulsji żelowej można również dodawać środki żelujące. Odpowiednimi środkami żelującymi sąkarbomery (pochodne kwasu poliakrylowego) takie jak dostępne pod handlową nazwą Carbopol (patrz Fiedler, strony od 254 do 256). Korzystne są Carbopol 974 i Carbopol 1342. Środki żelujące korzystnie występują w ilościach od 0,2 do 2% wagowych; bardziej korzystnie w ilości mniejszej niż około 1% wagowego.
Emulsje mogą także zawierać środki konserwujące i przeciwutleniacze, takie jak alkohol benzylowy, butylo-hydroksytoluen, palmitynian askorbylu, pirosiarczyn sodowy, butylohydroksyanizol, p-hydroksybenzoesan propylowy (dostępny na rynku np. pod handlową nazwą Paraben), p-hydroksybenzoesan metylowy (dostępny w handlu, np. jako Paraben), kwas sorbinowy i tokoferol. Środki konserwujące i przeciwutleniacze służą do zapobiegania wzrostowi bakterii i korzystnie występują w ilościach od około 0,01 do około 2,5% wagowych. Można wprowadzać też środki regulujące pH w celu doprowadzania pH emulsji do wartości między 4 i 6, albo można w tym celu dodawać farmaceutycznie tolerowane układy buforowe. Wartości pH między 4 i 6 są pożądane w celu uniknięcia podrażnienia skóry.
Wodna faza emulsji może stanowić od około 20 do około 80% wagowych, bardziej korzystnie od 25 do 75% wagowych, a jeszcze korzystniej od 35 do 65% wagowych emulsji. Wodna faza korzystnie występuje w postaci sterylizowanej wody.
Związki z klasy FK506 korzystnie występują w emulsjach w ilościach od około 0,01 do około 10% wagowych, a bardziej korzystnie w ilościach od 0,1 do 1% wagowego.
Korzystnie, związki z klasy FK506 i nienasycone alkohole alifatyczne występują w stosunku wagowym od 1:1000 do 5:1, korzystnie od 1:100 do 1:5.
Kompozycje do użytku miejscowego w postaci emulsji lub żelu emulsyjnego stosuje się w leczeniu zapalnych i nadwzrostowych schorzeń skóry oraz skórnych objawów chorób z pośrednictwa immunologicznego.
Przez podawanie określonych wyżej kompozycji do stosowania miejscowego na skórę chorych, którzy tego potrzebują, leczy się zapalne albo nadwzrostowe schorzenia skóry lub skórne objawy chorób z pośrednictwa immunologicznego.
Dzięki zastosowaniu związku z klasy FK506; fizjologicznie tolerowanych alkanodioli, eterodioli lub alkoholi dwuetrowych, zawierających do 8 atomów węgla, jako rozpuszczalników dla związku z klasy FK506; nienasyconych alkoholi alifatycznych i wody, wytwarza się leki w postaci emulsji, służące do leczenia zapalnych i nadwzrostowych schorzeń skóry oraz skórnych objawów chorób z pośrednictwa immunologicznego.
184 750
Kompozycje w postaci emulsji można wytwarzać przez rozpuszczanie związków z klasy FK506 w rozpuszczalniku i nienasyconym alkoholu alifatycznym, w celu uzyskania fazy olejowej. W razie potrzeby do tej fazy olejowej można domieszać ciekłe oleje, zasady alifatyczne i środki zagęszczające. Następnie z tej fazy olejowej tworzy się emulsje z użyciem wodnej fazy oraz, w razie potrzeby, odpowiednich emulgatorów. Inne środki pomocnicze można dodawać w stosownym czasie do odpowiedniej fazy, jak to się powszechnie praktykuje.
Stwierdzono, że makrolidy mogą być nietrwałe w kompozycjach do stosowania miejscowego. Uważa się, że nietrwałość tę powoduje rozpad i przekształcenia, które nie są całkowicie zrozumiałe. Nieoczekiwanie stwierdzono, ze do stabilizacji kompozycji zawierającej makrolidy można stosować nienasycone alkohole alifatyczne.
Nienasycony alkohol alifatyczny może oznaczać alkohol C8-C22, albo może stanowić mieszaninę alkoholi. Nienasycone alkohole alifatyczne mogą zawierać jedno, dwa lub trzy podwójne wiązania. Korzystnie te nienasycone alkohole alifatyczne zawierająjedno podwójne wiązanie oraz mają konfigurację cis. Korzystny jest alkohol oleinowy. Działanie stabilizujące można zaobserwować przy stosunku wagowym nienasyconego alkoholu alifatycznego do czynnego składnika wynoszącym co najmniej 1:5, np. od 1:2 do 1:1 lub większym, np. około 5:1.
Stwierdzono, że nienasycony alkohol alifatyczny, np. alkohol oleinowy, nadaje się do stabilizowania makrolidów w kompozycjach farmaceutycznych do stosowania miejscowego. Przykłady takich kompozycji zostały podane w opisie.
Nienasycone alkohole alifatyczne, np. alkohol oleinowy, można stosować do stabilizacji makrolidów, które zawierają co najmniej jeden fragment o wzorze 2.
Stwierdzono ponadto, że alkohol oleinowy nadaje się do stabilizowania askomycyn oraz związków z klasy FK506, np. związku FK506, askomycyny i 33-epi-chloro-33-dezoksyaskomycyny.
Określone wyżej kompozycje do stosowania miejscowego są skuteczne w leczeniu zapalnych i nadwzrostowych schorzeń skóry oraz skórnych objawów chorób z pośrednictwa immunologicznego. Przykładami takich chorób są: łuszczyca, atopowe zapalenie skóry, kontaktowe zapalenie skóry, wypryskowe zapalenie skóry, łojotokowe zapalenie skóry, liszaj płaski, pęcherzyca, pemfigoid pęcherzowy, pęcherzowe oddzielanie się naskórka, pokrzywka, obrzęki naczynio-ruchowe, zapalenia naczyń, rumienie, eozynofilie skórne, liszaj rumieniowaty i wyłysienie plackowate.
Przydatność tych kompozycji do stosowania miejscowego można obserwować w standardowych próbach klinicznych, takich jak próba przedstawiona dalej w przykładzie XII, stosując stężenia związków z klasy FK506 od 0,01 do 10% wagowych (korzystnie od 0,01 do 1% wagowego). Przydatność tę można również obserwować, wykorzystując standardowe modele zwierzęce, przedstawione w dokumencie EP 315 978.
Dokładne ilości związków z klasy FK506 albo kompozycji, które mająbyć podawane, zależą od szeregu czynników, np. od żądanego czasu trwania leczenia i od prędkości uwalniania związku z klasy FK506. Zadowalające wyniki uzyskuje się u większych ssaków, np. u ludzi, przy miej scowym podawaniu na leczonąpowierzchnię związków z klasy FK506 w stężeniach od 0,01 do 10% wagowych, korzystnie od 0,1 do 3%, raz lub kilka razy dziennie (np. od 2 do 5 razy na dzień). Zwykle kompozycje te można podawać na powierzchnie skóry od małych, rzędu 1 cm2, do dużych, rzędu 1 m2 Odpowiednie dawkowanie na skórę związków z klasy FK506 zawiera się w granicach od 0,1 mg/cm2 do 1 mg/cm2.
Kompozycje według wynalazku są dobrze tolerowane przez skórę. Stosując kompozycje według wynalazku można uzyskiwać dobre przenikanie przez skórę, z wysoką prędkością przenikania.
184 750
Kompozycje opisane dalej w przykładach XIII. XIV i XIX są kompozycjami emulsyjnymi korzystnymi do podawania ssakom. np. ludziom.
W przypadku następujących związków:
(1) [3S-[3R*[E(1S*.3S*,4S*)].4S*.-5R*.8S*,9E.12R*.14R*.15S*,16R*.18S*.-19S*.26aR*]] -5.6.8,11.12.13,14,15,16.17.18.19.24.25.26,26a-jzejnajtowodoworo-5-19-dwuhydrokjy-3-[2-(4-hydroksy-3-metokjy-cykloheksylo)-1-metyloetenylo)]-14,16-dwumetoksy-4,10,12.18-<czterometylo-8-(2-propenylo)-15.19-epoksy-3H-pjrydo[2,1-c] [ 1.4]oksaazacyklotrikozyno-lJ^O^l (4H.23H)-tetronu.
(2) [3S-[3R*[E(1 S*.3S*.4S*)],4S*.-5R*.8S*.9E.12R*.14R*.15S*. 16R*.18S*.-19S*.26aR*]]5.6,8,11.12,13J4,15,16,17,18,19,22,22,22,226-szesnastowoddro-5-19-dwuhydrokjy-3-[2-(4-hydroksyG-metoksy-cykloheksylo)-! -metyloetenylo)]-14.16-dwumetoksy-4,10,12.18-cztero-metylo- 8-etylo-15.19-epoksy-3H-pirydo[2, 1-c] [ 1.4]oksaazacyklotrikozyno-1.7.20.21 (4H.23H)-tetronu.
(3) [3S-[3^*[E((1S*.3S*.4S*)].4S*.-5R*.8S*.9E.12R*.14R*.15S*,16R*.18S*,-19S*.26aR*]] -5.6.8,11.12,13,14,15,16,17,18,19,24,25,26,26a-szesnίαjowodoro-5-19-dwιUlyώΌksy-3-(3-hydroksymetylocyklopentylo)-1 -metyloetenylo)]-14,16-dwumetoksy-4,10,12.18-czterometylo-8-etylo-15.19-epoksy-3H-pirydo[2,1 -c] [ 1.4]oksaazacyklotrikozyno-1.7.20.21 (4H.23H)-tetronu.
miejscowe podawanie w stężeniach od 0.01 do 1% wagowego raz na dzień działa skutecznie w leczeniu przewlekłej łuszczycy płytkowej u ludzi. W tych zastosowaniach kompozycje te były tak samo skuteczne. jak nadmiernie silna kompozycja Clobetasol (0.05%).
Następujące przykłady przedstawiają kompozycje według wynalazku. W przykładach tych:
„Związek 1” oznacza związek [3S-[3R*[E(1S,3S*,4S*)].4S*.-5R*.8S*.9E.12R*.14R*. 15 S*.16R*.18S *.19S*.26aR*]]-5.6.8.11,12,13, 14,15,16,17,18.19.24.25.26.26a-szesnasto\v(xk)rc>519<lwiuiydroksy-3-[2-(©hydroksy-3-metoksy-<ykloheksylo)-1-metyloetenylo)]-14.16-dwumetoksy-4,10,12,18-czterometylo-8-(2-propenylo)-15,19-epoksy-3H-pirydo[2,1-c] [ 1.4]oksaaza cyklotrikozyno-1.7.20.21(4H.23H)-tetron. Związek ten jest bardziej znany jako FK506.
„Związek 2” oznacza związek PS-^R^EOS^SMS^MS^R^S^E^RUMR*. 15S*16R**8S*,19S*,*66a*]]-5,6,8,ll, n, 13,14,15,16,17,18,19,24.25.26.26a-szesnastowodoro-5-19-dwuhydroksy-3-(3 -hydroksymetylocyklopentylo)-1 -metyloetenylo)]-14.16-(:1^-1111^(^)---4.10.12.18-czterometyIl^8-etylo-15.19-epoksy-3H-pirydo[2,1-c] [ 1.4]oksa-azacyklotrikozyno-1,7.20.21 (4H.23H)-tetron. Związek ten oraz sposób jego wytwarzania przedstawiono w EP 465 426.
„Związek 3” oznacza [3*-[3R*[E(1S*.3S*,4S*)],4S*,5R*.8S*,9E. 12R*,14R*,15S*.16R*. 18S*, 19S*,26aR*]]-5,6,8,ll. 12,13114,15,16,17ll8,19,24,25,26,26ajszesnat(owodoro-5.19-dwuhydroksy-3-[2-(4-hydroksy-3-metoksy-cykloheksylo)-1 -metyloetenylo)]-14,16-dw·umetoksy-4,10,12,18-czterometylo-8-etylo-15,19-epoksy-3H-pirydo[2,1 -c] [ 1.4]oksaazacyklotrikozyno-1,7,20,21(4H.23H)-tetron. Związek ten jest znany jako askomycyna.
Związek A. związek B. związek C i związek D. odpowiednio, oznaczają to. co przedstawiono wyżej.
Przez pojęcie „trwały”. stosowane w następujących przykładach. rozumie się to. ze nie obserwuje się rozdzielania składników w odnośnych kompozycjach przy przechowywaniu ich w pokojowej temperaturze przez okres czterech miesięcy lub dłuższy.
Chemiczne analizy czynnych składników przeprowadza się stosując HPLC z odwróconymi fazami z wykrywaniem promieniowaniem nadfioletowym; λ = 210 nm. Granica oznaczania wynosi 0.1% wagowego.
Zdolność do tolerowania tych kompozycji bada się in vivo na skórze świńskiej i na skórze ludzkiej. Ocen wizualnych dokonuje się po upływie 0.5. 1. 2. i 4 godzinach od podawania.
184 750
Przykład I
Wytwarza się emulsję typu olej w wodzie, zawierającą następujące składniki (w częściach wagowych):
Związek 2 | 0,10 |
Alkohol oleinowy | 10,00 |
Miglyol 812 | 10,00 |
Glikol heksylenowy | 10,00 |
Alkohol cetylowy | 5,00 |
Alkohol stearylowy | 5,00 |
Alkohol benzylowy | 1,00 |
Jednostearynian sorbitanowy | 2,00 |
Tween 80 | 4,00 |
Jednostearynian gliceryny | 3,00 |
Woda | 49,90 |
Kompozycję tę sporządza się przez zmieszanie razem związku 2, alkoholu oleinowego, Miglyolu 812, glikolu heksylenowego, alkoholu cetylowego oraz alkoholu stearynowego i ogrzanie do 65°C, aż wszystkie składniki rozpuszczą się. Następnie do tej fazy olejowej dodaje się Arlacel 60, Tween 80 (jednooleinian polioksyetyleno(20)sorbitanowy) oraz jednostearynian gliceryny i miesza się, aż wszystkie składniki rozpuszczą się. Potem w naczyniu wyposażonym w mieszadło i homogenizator ogrzewa się wodę. Dodaje się alkohol benzylowy. Następnie powoli podczas mieszania i homogenizowania dodaje się fazę olejową, aż uzyska się jednorodną emulsję o rozmiarach kropel mniejszych niż 20 pm. Emulsję tę chłodzi się do temperatury pokojowej. Emulsja ta jest trwała.
Przykład II
Wytwarza się emulsję typu olej w wodzie w sposób analogiczny, jak w przykładzie I, zawierającą następujące składniki (w częściach wagowych):
Związek 1 | 0,10 |
Alkohol oleinowy | 10,00 |
Miglyol 812 | 10,00 |
Glikol heksylenowy | 10,00 |
Alkohol cetylowy | 5,00 |
Alkohol stearynowy | 5,00 |
Alkohol benzylowy | 1,00 |
Jednostearynian sorbitanowy | 2,00 |
Tween 80 | 4,00 |
Jednostearynian gliceryny | 3,00 |
Woda | 49,90 |
Emulsja ta jest trwała. Nie obserwuje się rozdzielania składników.
Przykład III
Wytwarza się emulsję typu woda w oleju w sposób analogiczny, jak w przykładzie I, z tym wyjątkiem, że wodę dodaje się powoli do fazy olejowej. Kompozycja ta zawiera następujące składniki (w częściach wagowych):
Emulsja ta jest trwała.
Związek 2 | 0,10 |
Alkohol oleinowy | 5,00 |
Glikol heksylowy | 5,00 |
Żółty wosk | 3,00 |
Alkohol benzylowy | 1,00 |
Arlacel 481 | 7,00 |
Biała wazelina | 15,00 |
Gęsta parafina | 5,00 |
Woda | 58,40 |
MgSO4 7H2O | 0,50 |
184 750
Przykład IV
Wytwarza się emulsję typu olej w wodzie w sposób analogiczny, jak w przykładzie I, zawierającą następujące składniki (w częściach wagowych):
Związek 2 0,1(0
Alkohol oleinowy 7,^(0
Jednostearynian PEG-gliceryny 7,00 Glikol propylenowy 10,00
Alkohol cetylowy 6,00
Jednostearynian gliceryny 4,00
Parafina gęsta 10,00
Biała wazelina 15,50
Kwas sorbinowy 0,01
Woda 39,89
Przykłady V, VI i VII
Wytwarza się emulsje typu olej w wodzie w sposób analogiczny, jak w przykładzie I, zawierające następujące składniki (w częściach wagowych):
Przykład | V | VI | VII |
Związek 2 | 1,00 | ||
Związek , | 0,W | 1,00 | |
Alkohol oleinowy | 7,50 | 7,50 | 7,50 |
Jednostearynian PEG-gliceryny | 7,00 | 7,00 | 7,00 |
Glikol propylenowy | W,00 | 10,00 | 10,00 |
Alkohol cetylowy | 6,00 | 6,00 | 6,00 |
Jednostearynian gliceryny | 4,00 | 4,00 | 4,00 |
Parafina gęsta | 10,00 | 10,00 | 10,00 |
Biała wazelina | K,50 | K,50 | K,50 |
Kwas sorbinowy | 0,01 | 0,01 | 0,01 |
Woda | 38,99 | 39,89 | 38,99 |
Przykłady od VIII do XI.
W sposób analogiczny, jak w przykładzie I, wytwarza się następujące emulsje.
Przykład | VIII | IX | X | XI |
1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
Związek 3 | 0,10 | 0,10 | 0,10 | 0,10 |
Glikol heksylenowy | 5,00 | 10,00 | 10,00 | 5,00 |
Palmitynian cetylowy | 2,00 | - | - | - |
Alkohol oleinowy | - | 10,00 | ,0,00 | |
Alkohole lanolinowe | - | - | - | R50 |
Trójglicerydy MC* | - | 10,00 | ,0,00 | 5,00 |
Mirystynian izopropylowy | 8,00 | - | - | - |
Alkohol cetylowy | 4,00 | 5,00 | 5,00 | 2,00 |
Alkohol stearynowy | 4,00 | 5,00 | - | 2,00 |
184 750 ciąg dalszy tabeli
1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
Alkohol benzylowy | 1,00 | 1,00 | 1,00 | 1,00 |
Jednostearynian sorbitanowy | 1,90 | 2,00 | - | 3,00 |
Jednooleinian sorbitanowy | - | 4,00 | - | - |
Jednostearynian gliceryny | - | 3,00 | 10,00 | - |
Tween 80 | 6,10 | - | - | - |
Biała wazelina | - | - | - | 23,50 |
Woda | 69,70 | 49,90 | 53,90 | 56,40 |
Siarczan magnezowy siedmiowodny | - | - | 0,50 |
*MC - średni łańcuch, np. Miglyol 812
Kompozycje z przykładów od IV do XI są trwałe.
P r z y k ł a d XII
Dla określenia skuteczności działania kompozycji z przykładów od IV do VII w przypadku przewlekłej łuszczycy płytkowej przeprowadza się próby w jednym ośrodku, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo. Wybiera się 10 chorych w wieku powyżej 18 lat, cierpiących na przewlekłą łuszczycę płytkową, którzy odpowiednio przez miesiąc lub przez tydzień nie podlegali systemowemu lub miejscowemu leczeniu przewlekłej łuszczycy płytkowej. W dniu 1 usuwa się łuski miejscową kompozycją, zawierającą 10% kwasu salicylowego w wazelinie. W dniu 0 na złuszczone płytki podaje się w warunkach połowicznego zamknięcia kompozycje z przykładów od IV do VII, 0,05% kompozycję Clobetasolu, dostępną pod handlową nazwą Dermovate oraz placebo i pozostawia na 24 godziny.
Chorych kieruje się do kąpieli i starannie suszy ogniska chorobowe. Te ogniska chorobowe ocenia się wizualnie (rumień) oraz przez obmacywanie (nacieczenie) z punktacją w zakresie od 0 (brak) do 3 (silne). Ten sposób postępowania powtarza się codziennie aż do dnia 10/11.
Zbiorcze wyniki punktacji przedstawiają tabele 1 i 2.
Tabela 1 Punktacja rumienia
Dzień | 0 | 2 | 4 | 6 | 8 | 10 | -, 11 |
Przykład HI | 30 | 20,5 | 15 | 11,5 | 9 | 6 | 7,5 |
Przykład IV | 30 | 21,5 | 17,0 | 12 | 9,5 | 6 | 6,5 |
Przykład V | 30 | 22 | 17 | 11 | 8 | 5,5 | 5 |
Przykład VI | 30 | 20 | 15,5 | 10 | 8,5 | 4,5 | 4,5 |
Placebo | 30 | 28 | 25,5 | 25 | 23 | 23 | 22,5 |
Dermovate | 30 | 20 | 13,5 | 10,5 | 8,5 | 8,0 | 8,0 |
184 750
Tabela 2 Punktacja nacieczenia
Dzień | 0 | 2 | 4 | 6 | 8 | 10 | 11 |
Przykład III | 30 | 21 | 15,5 | 12 | 5,5 | 2 | 3 |
Przykład IV | 30 | 24 | 16,5 | 12 | 6,5 | 3 | 2,5 |
Przykład V | 30 | 21,5 | 17 | 12 | 5 | 2 | 2 |
Przykład VI | 30 | 21,5 | 14,5 | 10 | 5,5 | 2,5 | 1,5 |
Placebo | 30 | 28,5 | 24,5 | 23 | 21 | 19 | 18,5 |
Dermovate | 30 | 19 | 14 | 8 | 3,5 | 2 | 2,5 |
W przypadku kompozycji z przykładów od IV do VII nie zauważono żadnych ujemnych skutków, natomiast u dwóch chorych otrzymujących Dermovate zaobserwowano zanik skóry. Mimo to kompozycje z przykładów od IV do VII są przynajmniej tak samo skuteczne, jak Dermovate.
Czynne składniki stosowane w kompozycjach z przykładów od I do XI można zastąpić związkami A, B, C lub D.
Przykłady od XIII do XVI.
Wytwarza się emulsje typu olej w wodzie w sposób analogiczny, jak w przykładzie 1, zawierające następujące kompozycje.
Przykład | XIII | XIV | XV | XVI |
Alkohol oleinowy | 10 | 10 | 10 | 10 |
Miglyol 812 | 15 | 15 | 15 | 15 |
Alkohol cetylowy | 4 | 4 | ||
Alkohol stearylowy | 4 | 4 | ||
Jednostearyman gliceryny | 2 | 2 | ||
Jednostearynian sorbitanowy | 3 | |||
Polysorbate 20 | 5 | |||
Polysorbate 60 | 5 | |||
Cetylostearylosiarczan sodowy | 1 | |||
Paraben metylowy | 0,07 | 0,07 | 0,07 | 0,07 |
Paraben propylowy | 0,03 | 0,03 | 0,03 | 0,03 |
Carbopol 974p | 1 | 0,3 | ||
Carbopol 1382 | 0,7 | |||
Związek B | 0,3 | 0,3 | 0,3 | 0,3 |
Bufor cytrynianowy pH 5,5 | 0,05 | 0,05 | ||
Glikol propylenowy | 5 | 5 | 10 | 10 |
Wodny roztwór NaOH, 5% wagowo-objętościowych | 2,5 | 2,5 | ||
Woda | do 100 | do 100 | do 100 | do 100 |
184 750
Kompozycje z przykładów od XIII do XVI są dobrze tolerowane przez skórę świńską i przez skórę ludzką. Ocena zawartości głównego produktu rozkładu wynosi 0,1% (granica oznaócalnośói) w przypadku kompozycji XV i XVI po 72 godz w 70°C; po zastąpieniu alkoholu oleinowego Miglyolem 812 ocena zawartości głównego produktu rozkładu wzrasta do 0,5%. Po przechowywaniu w pokojowej temperaturze przez okres czterech miesięcy nie obserwuje się rozdzielania składników.
Przykłady od XVII do XIX
Wytwarza się kompozycje emulsji typu olej w wodzie, zawierające 1% wagowy czynnego składnika.
Przykład | XVII | XVIII | XIX |
Alkohol oleinowy | 2,5 | 5 | 10 |
Miglyol 812 | 22,5 | 20 | 15 |
Alkohol cetylowy | 4 | 4 | 4 |
Alkohol stearylowy | 4 | 4 | 4 |
Jednostearynian gliceryny | 2 | 2 | 2 |
Jednostearynian sorbitanowy | 3 | 3 | 3 |
Polysorbate 60 | 5 | 5 | 5 |
Paraben metylowy | 0,07 | 0,07 | 0,07 |
Paraben propylowy | 0,03 | 0,03 | 0,03 |
Kwas cytrynowy | 0,05 | 0,05 | 0,05 |
NaOH 1 M, bezwzględna masa^^g | 0,02 | 0,02 | 0,02 |
Glikol propylenowy | 5 | 5 | 5 |
Związek B | 1 | 1 | 1 |
Woda demineralizowana | do 100 | do 100 | do 100 |
Emulsje z przykładów XVII, XVIII i XIX są trwałe i nie obserwuje się rozdzielania składników. Stwierdzono, że kompozycje te są dobrze tolerowane przez skórę ludzką
Kompozycje te przechowuje się w 40°C przez osiem tygodni i przeprowadza ich chemiczną analizę, stosując HPLC. Ocena zawartości głównego produktu rozkładu w przypadku kompozycji XVII, XVIII i XIX wynosi odpowiednio 1,1%, 0,8% i 0,4%.
W kompozycjach z przykładów od XIII do XIX związek B jako czynny składnik można zastąpić związkiem C, związkiem D, związkiem 1, związkiem 2 lub związkiem 3.
Przykład XX
Wytwarza się kompozycję emulsji typu olej w wodzie w postaci kremu, stosując związek C jako czynny składnik.
Składnik | 1 Ilość, % wagowe |
1 | 2 ' |
Związek C | 0,3 |
Glikol he^^nowy | 10 |
Alkohol oleinowy | 10 |
Miglyol 812 | 10 |
Paraben metylowy | 0,07 |
184 750 ciąg dalszy tabeli
1 | 2 | |
Paraben propylowy | 0,03 | |
Alkohol cetylowy | 5 | |
Jednostearynian gliceryny | 10 | |
Woda | do 100 |
Krem ten jest trwały i nie obserwuje się rozdzielania składników'.
Wzór 1
Wzór 2
Departament Wydawnictw UP RP Nakład 60 egz Cena 4.00 zł
Claims (3)
- Zastrzeżenia patentowe1. Kompozycja w postaci emulsji do stosowania miejscowego, zawierająca askomycynę, znamienna tym, ze jako askomycynę zawiera 33-epi-chloro-33-dezoksyaskomycynę, a ponadto zawiera fizjologicznie tolerowane alkanodiole, diole eterowe lub alkohole dwueterowe, zawierające do 8 atomów węgla, jako rozpuszczalniki, oraz nienasycone alkohole alifatyczne i wodę.
- 2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, ze jako rozpuszczalnik zawiera glikol heksylenowy lub glikol propylenowy'.
- 3. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że jako nienasycony alkohol alifatyczny zawiera alkohol oleinowy.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB9421612A GB9421612D0 (en) | 1994-10-26 | 1994-10-26 | Organic compounds |
GB9422306A GB9422306D0 (en) | 1994-11-04 | 1994-11-04 | Organic compounds |
GBGB9503553.1A GB9503553D0 (en) | 1995-02-22 | 1995-02-22 | Organic compounds |
PCT/EP1995/004208 WO1996013249A1 (en) | 1994-10-26 | 1995-10-26 | Pharmaceutical compositions |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL319599A1 PL319599A1 (en) | 1997-08-18 |
PL184750B1 true PL184750B1 (pl) | 2002-12-31 |
Family
ID=27267447
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL95319599A PL184750B1 (pl) | 1994-10-26 | 1995-10-26 | Kompozycja w postaci emulsji do stosowania miejscowego |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6352998B2 (pl) |
EP (2) | EP0786986B1 (pl) |
JP (3) | JP4155593B2 (pl) |
KR (1) | KR100434682B1 (pl) |
CN (2) | CN1089233C (pl) |
AT (2) | ATE214593T1 (pl) |
AU (1) | AU714254B2 (pl) |
BR (1) | BR9509530A (pl) |
CA (1) | CA2200966C (pl) |
CY (1) | CY2211B1 (pl) |
CZ (1) | CZ289773B6 (pl) |
DE (3) | DE69525957T2 (pl) |
DK (2) | DK1147766T3 (pl) |
ES (2) | ES2243369T3 (pl) |
FI (2) | FI119754B (pl) |
GB (1) | GB2308546B (pl) |
HK (1) | HK1053611A1 (pl) |
HU (1) | HU223840B1 (pl) |
MX (1) | MX9702699A (pl) |
NO (2) | NO316963B1 (pl) |
NZ (2) | NZ295170A (pl) |
PL (1) | PL184750B1 (pl) |
PT (2) | PT786986E (pl) |
SI (1) | SI0786986T1 (pl) |
SK (1) | SK284591B6 (pl) |
WO (1) | WO1996013249A1 (pl) |
Families Citing this family (50)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AR004480A1 (es) * | 1995-04-06 | 1998-12-16 | Amico Derin C D | Compuestos de ascomicina que poseen actividad antiinflamatoria, pro cedimiento para prepararlos, uso de dichos compuestos para preparar agentesfarmaceuticos y composiciones farmaceuticas que los incluyen |
GB9601120D0 (en) * | 1996-01-19 | 1996-03-20 | Sandoz Ltd | Organic compounds |
CZ283516B6 (cs) * | 1996-09-12 | 1998-04-15 | Galena A.S. | Léčivé přípravky, zejména pro vnitřní aplikaci, ve formě samomikroemulgujících terapeutických systémů |
US6495579B1 (en) * | 1996-12-02 | 2002-12-17 | Angiotech Pharmaceuticals, Inc. | Method for treating multiple sclerosis |
TW450810B (en) * | 1997-02-20 | 2001-08-21 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Macrolides antibiotic pharmaceutical composition for preventing and treating skin diseases |
DE19744621A1 (de) * | 1997-10-09 | 1999-04-15 | Muehlbauer Ernst Kg | Mischung zur Verwendung als Wundverband |
GB9723669D0 (en) * | 1997-11-07 | 1998-01-07 | Univ Aberdeen | Skin penetration enhancing components |
DE19802205A1 (de) * | 1998-01-22 | 1999-07-29 | Beiersdorf Ag | Kosmetische und dermatologische Zubereitungen, enthaltend erhöhte Elektrolytkonzentrationen |
ID25908A (id) * | 1998-03-06 | 2000-11-09 | Novartis Ag | Prakonsentrat-prakonsentrat emulsi yang mengandung siklosporin atau makrolida |
CA2326222C (en) | 1998-04-27 | 2008-09-23 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Medicinal compositions |
GB9814640D0 (en) * | 1998-07-06 | 1998-09-02 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New use |
GB9826656D0 (en) * | 1998-12-03 | 1999-01-27 | Novartis Ag | Organic compounds |
US20070032853A1 (en) | 2002-03-27 | 2007-02-08 | Hossainy Syed F | 40-O-(2-hydroxy)ethyl-rapamycin coated stent |
GB0003932D0 (en) * | 2000-02-18 | 2000-04-12 | Novartis Ag | Pharmaceutical compositions |
WO2002065947A2 (de) * | 2001-02-16 | 2002-08-29 | Abbott Laboratories Vascular Enterprises Limited | Implante mit fk506 zur restenosebehandlung und -prophylaxe |
GB0108498D0 (en) * | 2001-04-04 | 2001-05-23 | Novartis Ag | Organic Compounds |
TWI324925B (en) * | 2001-08-23 | 2010-05-21 | Novartis Ag | Ophthalmic composition |
AR038628A1 (es) * | 2002-03-04 | 2005-01-19 | Novartis Ag | Composicion oftalmica |
GB0218996D0 (en) * | 2002-08-14 | 2002-09-25 | Novartis Ag | Organic compounds |
US20060115522A1 (en) * | 2003-02-17 | 2006-06-01 | Cipla Ltd | Pharmaceutical composition |
GB0307867D0 (en) * | 2003-04-04 | 2003-05-14 | Novartis Ag | Pharmaceutical composition |
GB0307866D0 (en) * | 2003-04-04 | 2003-05-14 | Novartis Ag | Pharmaceutical composition |
GB0307869D0 (en) * | 2003-04-04 | 2003-05-14 | Novartis Ag | Pharmaceutical composition |
AU2004258745A1 (en) * | 2003-07-31 | 2005-02-03 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | Dispersible formulation of an anti-inflammatory agent |
RU2375044C2 (ru) * | 2004-04-08 | 2009-12-10 | Новартис Аг | Пимекролимусная пенная композиция, включающая гексиленгликоль, необязательно олеиловый спирт, диметилизосорбид и/или триглицериды со средними цепями |
GB0408070D0 (en) * | 2004-04-08 | 2004-05-12 | Novartis Ag | Pharmaceutical formulations |
GB0508827D0 (en) * | 2005-04-29 | 2005-06-08 | Novartis Ag | Cosmeceutical composition |
WO2008063563A2 (en) | 2006-11-16 | 2008-05-29 | Transderm, Inc. | Methods of treating keratin hyperproliferation disorders using mtor inhibitors |
EP2016935A1 (en) * | 2007-07-09 | 2009-01-21 | Intendis GmbH | Pharmaceutical composition for topical application of poorly soluble compounds |
CN101288643B (zh) * | 2008-06-17 | 2012-11-14 | 杨喜鸿 | 含有他克莫司的凝胶剂组合物及其制备方法和药物应用 |
EP2308468A1 (en) * | 2009-10-08 | 2011-04-13 | Novaliq GmbH | Novel pharmaceutical composition comprising a macrolide immunosuppressant drug |
GB0917816D0 (en) | 2009-10-12 | 2009-11-25 | Biotica Tech Ltd | Novel compounds and methods for their production |
GB0917817D0 (en) | 2009-10-12 | 2009-11-25 | Biotica Tech Ltd | Novel compounds and methods for their production |
EP2366378A1 (en) | 2010-03-01 | 2011-09-21 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Sustained-release donepezil formulations |
JP5674786B2 (ja) * | 2010-07-23 | 2015-02-25 | マルホ株式会社 | タクロリムスを含有する水中油型クリーム状組成物 |
WO2012011192A1 (ja) * | 2010-07-23 | 2012-01-26 | マルホ株式会社 | タクロリムスを含有する水中油型クリーム状組成物 |
CN102552253A (zh) * | 2012-01-17 | 2012-07-11 | 唯美度科技(北京)有限公司 | 一种祛痘用皮肤外用剂 |
WO2013111817A1 (ja) * | 2012-01-25 | 2013-08-01 | マルホ株式会社 | タクロリムスを含有する水中油型クリーム状組成物 |
EP2948134B1 (en) * | 2013-01-24 | 2020-03-04 | Palvella Therapeutics, Inc. | Compositions for transdermal delivery of mtor inhibitors |
MX367121B (es) * | 2013-08-02 | 2019-08-06 | Laboratorio Raam De Sahuayo S A De C V | Composición sólida estable de inmunosupresores. |
DE102013222164A1 (de) * | 2013-10-31 | 2015-04-30 | Deb Ip Limited | Stabilisierte multiple Emulsionen als Hautschutzprodukt |
US10765665B2 (en) * | 2015-11-24 | 2020-09-08 | Melin Jeffrey | Composition comprising combination of rapamycin and an activator of AMP kinase and use thereof for treating diseases |
CN105663027B (zh) * | 2016-04-01 | 2018-12-18 | 中国人民解放军广州军区武汉总医院 | 西罗莫司外用制剂、其制备方法及用途 |
CN109069418A (zh) * | 2016-04-04 | 2018-12-21 | 药品配送方案有限公司 | 包含他克莫司的局部组合物 |
IL267869B2 (en) | 2017-01-06 | 2023-10-01 | Palvella Therapeutics Inc | Non-aqueous preparations of mTOR inhibitors and methods of use |
KR101973065B1 (ko) | 2017-09-13 | 2019-04-26 | (주)썬테크 | 풍력 발전기 및 풍력 발전기의 블레이드 팁 |
EP3542788A1 (en) | 2018-03-19 | 2019-09-25 | MC2 Therapeutics Limited | Topical composition comprising calcipotriol and betamethasone dipropionate |
KR101995905B1 (ko) | 2018-03-27 | 2019-07-04 | (주)썬테크 | 풍력 발전기 및 풍력 발전기의 발전모터 |
WO2019233722A1 (en) * | 2018-06-08 | 2019-12-12 | Almirall, S.A. | Pharmaceutical composition comprising tacrolimus |
WO2020010073A1 (en) | 2018-07-02 | 2020-01-09 | Palvella Therapeutics, Inc. | ANHYDROUS COMPOSITIONS OF mTOR INHIBITORS AND METHODS OF USE |
Family Cites Families (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4299826A (en) | 1979-10-12 | 1981-11-10 | The Procter & Gamble Company | Anti-acne composition |
US4894366A (en) | 1984-12-03 | 1990-01-16 | Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. | Tricyclo compounds, a process for their production and a pharmaceutical composition containing the same |
PH26083A (en) | 1987-11-09 | 1992-02-06 | Sandoz Ltd | 11, 28-dioxa-4-azatricyclo [22.3.1.04.9) octacos-18-ene derivatives and pharmaceutical compositions containing them and method of use thereof |
JP2799208B2 (ja) | 1987-12-09 | 1998-09-17 | フアイソンズ・ピーエルシー | マクロ環状化合物 |
KR0159766B1 (ko) * | 1989-10-16 | 1998-12-01 | 후지사와 토모키치로 | 양모제 조성물 |
NZ235991A (en) * | 1989-11-09 | 1993-05-26 | Sandoz Ltd | Macrolide compounds and pharmaceutical compositions thereof |
US5061700A (en) | 1989-11-16 | 1991-10-29 | Gordon Jay Dow | Glyceryl acetate ointment vehicles |
JPH05504956A (ja) | 1990-03-12 | 1993-07-29 | 藤沢薬品工業株式会社 | トリシクロ化合物 |
EP0533930A1 (en) | 1990-06-11 | 1993-03-31 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Use of a macrolide compound such as fk 506 for manufacturing a medicament for treating idiopathic thrombocytopenic purpura and basedow's disease |
MY110418A (en) | 1990-07-02 | 1998-05-30 | Novartis Ag | Heteroatoms-containing tricyclic compounds. |
ATE150304T1 (de) * | 1990-09-04 | 1997-04-15 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Tricyclische verbindungen enthaltende salben |
US5143918A (en) * | 1990-10-11 | 1992-09-01 | Merck & Co., Inc. | Halomacrolides and derivatives having immunosuppressive activity |
PH31204A (en) * | 1990-11-02 | 1998-05-05 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Pharmaceutical composition. |
CA2054983A1 (en) | 1990-11-08 | 1992-05-09 | Sotoo Asakura | Suspendible composition and process for preparing the same |
US5252732A (en) | 1991-09-09 | 1993-10-12 | Merck & Co., Inc. | D-heteroaryl, O-alkylheteroaryl, O-alkenylheteroaryl and O-alkynylheteroarylmacrolides having immunosuppressive activity |
US5208241A (en) | 1991-09-09 | 1993-05-04 | Merck & Co., Inc. | N-heteroaryl, n-alkylheteroaryl, n-alkenylheteroaryl and n-alkynylheteroarylmacrolides having immunosuppressive activity |
US5247076A (en) | 1991-09-09 | 1993-09-21 | Merck & Co., Inc. | Imidazolidyl macrolides having immunosuppressive activity |
HUT66531A (en) | 1992-05-07 | 1994-12-28 | Sandoz Ag | Heteroatoms-containing tricyclic compounds, pharmaceutical prepns contg. them and process for producing them |
GB9221220D0 (en) * | 1992-10-09 | 1992-11-25 | Sandoz Ag | Organic componds |
JPH06183970A (ja) * | 1992-12-16 | 1994-07-05 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | 医薬用組成物 |
CH686761A5 (de) * | 1993-05-27 | 1996-06-28 | Sandoz Ag | Galenische Formulierungen. |
MY110603A (en) | 1993-05-27 | 1998-08-29 | Novartis Ag | Tetrahydropyran derivatives |
DE10199039I2 (de) | 1993-10-22 | 2008-08-07 | Hexal Ag Ind 25 | Pharmazeutische zusammensetzung mit cyclosporin a, einen vitamin e derivat und einen emulgator |
-
1995
- 1995-10-26 PL PL95319599A patent/PL184750B1/pl unknown
- 1995-10-26 DK DK01117396T patent/DK1147766T3/da active
- 1995-10-26 EP EP95936554A patent/EP0786986B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-26 HU HU9701928A patent/HU223840B1/hu active IP Right Revival
- 1995-10-26 BR BR9509530A patent/BR9509530A/pt not_active Application Discontinuation
- 1995-10-26 NZ NZ295170A patent/NZ295170A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-10-26 CZ CZ19971232A patent/CZ289773B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-10-26 AT AT95936554T patent/ATE214593T1/de active
- 1995-10-26 ES ES01117396T patent/ES2243369T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-26 WO PCT/EP1995/004208 patent/WO1996013249A1/en active IP Right Grant
- 1995-10-26 CA CA002200966A patent/CA2200966C/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-26 SK SK520-97A patent/SK284591B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1995-10-26 MX MX9702699A patent/MX9702699A/es active IP Right Grant
- 1995-10-26 NZ NZ331824A patent/NZ331824A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-10-26 CN CN95195900A patent/CN1089233C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-26 PT PT95936554T patent/PT786986E/pt unknown
- 1995-10-26 DE DE69525957T patent/DE69525957T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-26 SI SI9530589T patent/SI0786986T1/xx unknown
- 1995-10-26 ES ES95936554T patent/ES2173978T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-26 PT PT01117396T patent/PT1147766E/pt unknown
- 1995-10-26 EP EP01117396A patent/EP1147766B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-26 DK DK95936554T patent/DK0786986T3/da active
- 1995-10-26 AT AT01117396T patent/ATE299017T1/de active
- 1995-10-26 DE DE19581804T patent/DE19581804T1/de not_active Ceased
- 1995-10-26 JP JP51431096A patent/JP4155593B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-26 DE DE69534306T patent/DE69534306T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-26 CN CNB021243700A patent/CN100335063C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-26 KR KR1019970702752A patent/KR100434682B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-10-26 AU AU38451/95A patent/AU714254B2/en not_active Expired
- 1995-10-26 GB GB9707484A patent/GB2308546B/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-03-11 FI FI971018A patent/FI119754B/fi not_active IP Right Cessation
- 1997-04-25 NO NO19971951A patent/NO316963B1/no not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-12-01 CY CY0000067A patent/CY2211B1/xx unknown
-
2001
- 2001-01-23 US US09/767,656 patent/US6352998B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-08-20 HK HK03105954A patent/HK1053611A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-09-08 NO NO2004005C patent/NO2004005I2/no unknown
-
2007
- 2007-02-27 JP JP2007047216A patent/JP2007145860A/ja not_active Withdrawn
- 2007-12-28 FI FI20071025A patent/FI119755B/fi not_active IP Right Cessation
-
2012
- 2012-03-29 JP JP2012077545A patent/JP5599422B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PL184750B1 (pl) | Kompozycja w postaci emulsji do stosowania miejscowego | |
EP0368406B1 (en) | Compositions for the transdermal delivery of pharmaceutical actives | |
MXPA97002699A (en) | Pharmaceutical compositions that comprise a unsaturated fatty alcohol and use of a fatty alcohol unsaturated in the mis | |
JPH02191215A (ja) | ブプレノルフイン塩類の経皮デリバリー用組成物 | |
KR100514027B1 (ko) | 아스코마이신을 포함하는 국소 조성물 | |
KR20050042475A (ko) | 국소 무수 및 에탄올-없는 아스코마이신 조성물 | |
JP4927310B2 (ja) | 医薬組成物 | |
PL184908B1 (pl) | Sposób stabilizowania makrolidu przeciw rozkładowi w wodnej kompozycji farmaceutycznej | |
AU735106B2 (en) | Pharmaceutical compositions | |
CZ290219B6 (cs) | Stabilizovaný farmaceutický prostředek | |
KR20060009093A (ko) | 염산 테르비나핀을 함유하는 분말 에어로졸 조성물 |