JP2012131827A - 医薬組成物 - Google Patents

医薬組成物 Download PDF

Info

Publication number
JP2012131827A
JP2012131827A JP2012077545A JP2012077545A JP2012131827A JP 2012131827 A JP2012131827 A JP 2012131827A JP 2012077545 A JP2012077545 A JP 2012077545A JP 2012077545 A JP2012077545 A JP 2012077545A JP 2012131827 A JP2012131827 A JP 2012131827A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
compound
emulsion
alcohol
composition
water
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2012077545A
Other languages
English (en)
Other versions
JP5599422B2 (ja
JP2012131827A5 (ja
Inventor
Martin Jackman
マーティン・ジャックマン
Xue-Ping Popp
シュエ−ピン・ポップ
Friedrich Richter
フリードリッヒ・リヒター
Fritz Schmook
フリッツ・シュモーク
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis AG
Original Assignee
Novartis AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB9421612A external-priority patent/GB9421612D0/en
Priority claimed from GB9422306A external-priority patent/GB9422306D0/en
Priority claimed from GBGB9503553.1A external-priority patent/GB9503553D0/en
Application filed by Novartis AG filed Critical Novartis AG
Publication of JP2012131827A publication Critical patent/JP2012131827A/ja
Publication of JP2012131827A5 publication Critical patent/JP2012131827A5/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP5599422B2 publication Critical patent/JP5599422B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Fats And Perfumes (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

【課題】ＦＫ５０６クラスの化合物；ＦＫ５０６クラスの溶媒としての８個までの炭素原子を含む生理学的に許容可能なアルカンジオール、エーテルジオールまたはジエーテルアルコール；不飽和脂肪アルコールおよび水を含む、乳剤の形の局所用組成物を提供すること。
【解決手段】ＦＫ５０６クラスの化合物；溶媒として生理学的に許容可能なアルカンジオール、エーテルジオールまたはジエーテルアルコール；不飽和脂肪アルコールおよび水を含む、乳剤の形の局所用組成物を提供することにより解決する。
【選択図】なし

Description

本発明は、マクロライドを含む局所用医薬組成物および、特に、アスコマイシン、ラパマイシンまたはＦＫ５０６クラスの化合物のようなマクロライドを含む製剤に関する。
ＦＫ５０６は、ストレプトマイセス・ツクバエンシス(Ｓtreptomyces tsukubaensis) No 9993により製造される、既知のマクロライド系抗生物質である。それはまた有効な免疫抑制剤でもある。ＦＫ５０６の構造は、Ｍerck Ｉndex第１１版の追補にアイテムＡ５として記載されている。ＦＫ５０６の製造法は、ＥＰ１８４１６２に記載されている。
ＦＫ５０６の基本構造および少なくとも一つの生物学的特性(例えば、免疫抑制特性)を残す、ＦＫ５０６の多くの誘導体、アンタゴニスト、アゴニストおよびアナログが現在知られている。これらの化合物は、多くの刊行物、例えば、ＥＰ１８４１６２、ＥＰ３１５９７８、ＥＰ３２３０４２、ＥＰ４２３７１４、ＥＰ４２７６８０、ＥＰ４６５４２６、ＥＰ４７４１２６、ＷＯ９１／１３８８９、ＷＯ９１／１９４９５、ＥＰ４８４９３６、ＥＰ５３２０８８、ＥＰ５３２０８９、ＥＰ５６９３３７、ＥＰ６２６３８５、ＷＯ９３／５０５９等に記載されている。これらの化合物は、集合的にＦＫ５０６クラスの化合物と呼ぶ。
(例えば、ＥＰ３１５９７８およびＥＰ４７４１２６から)ＦＫ５０６クラスの化合物は、炎症および過増殖性皮膚疾患および免疫学的媒介疾患の皮膚発現の局所用処置に非常に有用であることも知られている。
ＦＫ５０６クラスの化合物およびこの化合物を溶解するための溶解剤および吸着促進剤を含む軟膏が、ＥＰ４７４１２６に記載されている。種々の有機溶媒が溶解剤および吸収促進剤として提案されている。しかしながら、ＥＰ４７４１２６に記載の組成物は、油基礎組成物であり、水を含まない。
水を含む組成物が文献に報告され、ＦＫ５０６化合物はまた細懸濁液として製剤されている(ＥＰ４８４９３６)。
驚くべきことに本発明により、ＦＫ５０６クラスの化合物を安定な乳剤として調剤できる。水性相を含むため、乳剤は油基礎組成物よりも閉塞性でなく、したがって多くの状況でより寛容性である。
従って、一つの態様において、本発明は、ＦＫ５０６クラスの化合物；ＦＫ５０６クラスの溶媒としての８個までの炭素原子を含む生理学的に許容可能なアルカンジオール、エーテルジオールまたはジエーテルアルコール；不飽和脂肪アルコールおよび水を含む、乳剤の形の局所用組成物を提供する。
この局所用組成物は有効であり、皮膚に非常に寛容性であり、適度から非常に安定である。
本明細書において、“ＦＫ５０６クラスの化合物”は、ＦＫ５０６と同じ基本構造を有し、ＦＫ５０６の生物学的特性の少なくとも一つ(例えば、免疫抑制特性)を有する化合物である。本化合物は、遊離塩基形または薬学的に許容可能な酸付加、塩形であり得る。ＦＫ５０６クラスの化合物の例は、遊離塩基または酸付加形の式Ｉ
Figure 2012131827
 〔式中、
Ｒ１とＲ２、Ｒ３とＲ４、Ｒ５とＲ６の各隣接ペアは、独立して、(ａ)Ｈ原子のペアであるが、Ｒ２はまたアルキルであり得るかまたは(ｂ)それらが結合している炭素原子との間に第２の結合を形成する；
Ｒ７はＨ、ＯＨ、保護ＯＨ基、ホルミルオキシ基またはアルコキシ基またはＲ７はＲ１と一緒になってオキソ基を形成する；
Ｒ８およびＲ９は独立してＨまたはＯＨ；
Ｒ１０はＨ、アルキル基、１個またはそれ以上のＯＨ基で置換されたアルキル基、アルケニル基、１個またはそれ以上のＯＨ基で置換されたアルケニル基またはオキソ基で置換されたアルキル基；
Ｘ１はＨまたはＯＨ；
Ｘ２はＨ；または
Ｘ１およびＸ２は一緒になってオキソ基または−ＣＨ２Ｏ−；
Ｙ１はＨまたはＯＨ；
Ｙ２はＨ；または
Ｙ１およびＹ２は一緒になってオキソ基、Ｎ−ＮＲ１１Ｒ１２またはＮ−ＯＲ１３；
Ｒ１１およびＲ１２は独立してＨ、アルキル基、アリール基またはトシル基；
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２２およびＲ２３は独立してＨまたはアルキル基；
Ｒ２４は所望により置換されていてもよい、１個またはそれ以上のヘテロ原子を含み得る環；
ｎは１、２または３；
またはＹ１、Ｙ２、Ｒ１０およびＲ２３は、それらが結合している炭素原子と共に、飽和または不飽和５−または６−員で、窒素、硫黄および／または酸素を含有し、所望により、アルキル、ＯＨ、アルコキシ、ベンジル、−ＣＨ２Ｓe(Ｃ６Ｈ５)および１個またはそれ以上のＯＨ基で置換されていてもよいアルキルからなる群から選択される、１個またはそれ以上の基で置換されていてもよいヘテロ環である]
で示される化合物である。
好ましくは、Ｒ２４は(ａ)３,４−ジ−オキソ−シクロヘキシル基、(ｂ)３-Ｒ２０−４−Ｒ２１−シクロヘキシル基(式中、Ｒ２０はアルコキシ基または−ＯＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３基およびＲ２１はＯＨ、−ＯＣＮ、アルコキシ基、−ＯＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３基、保護ヒドロキシ基、クロロ、ブロモ、ヨウド、メチルチオメトキシ、イソブタノイルオキシ、アミノオキザリルオキシ、アジド基、ｐ−トリルオキシチオカルボニルオキシまたはＲ２５Ｒ２６ＣＨＣＯＯ−(式中、Ｒ２５は所望により保護されていてもよいヒドロキシまたは所望により保護されていてもよいアミドおよびＲ２６はＨまたはメチル)またはＲ２０とＲ２１は一緒になってエポキシド環の酸素原子を形成する)または(ｃ)所望により置換されていてもよい５−または６−員シクロアルキル基である。例えば、Ｒ２４はメトキシメチル、所望により保護されていてもよいヒドロキシメチル、アシルオキシメチル(ここで、アシル部分は、所望により４級化されていてもよいジメチルアミノ基またはエステル化されていてもよいカルボキシ基)または１個またはそれ以上の保護されていてもよいアミノおよび／またはヒドロキシ基、またはアミノオキザリルオキシメチルで置換されているシクロペンチル基であり得る。好ましい例は、２−ホルミル−シクロペンチル基である。
好適なアルキル基、アルケニル基、アリール基、保護基およびアシル基は、ＥＰ４８４９３６に定義されている。
本発明の組成物で使用するマクロライドは、好ましくは免疫抑制特性を有する。マクロライドは、ラパマイシンまたは本明細書に参考として包含するＷＯ９５／１６６９１の１頁の式Ａの４０位のヒドロキシが−ＯＲ１(ここで、Ｒ１はヒドロキシアルキル、ヒドロアルコキシアルキル、アシルアミノアルキルおよびアミノアルキル)で置換されているＯ−置換誘導体；例えば、４０−Ｏ−(２−ヒドロキシ)エチル−ラパマイシン、４０−Ｏ−(３−ヒドロキシ)プロピル−ラパマイシン、４０−Ｏ−[２−(２−ヒドロキシ)エトキシ]エチル−ラパマイシンおよび４０−Ｏ−(２−アセトアミノエチル)−ラパマイシンであり得る。これらのＯ−置換誘導体は、好適な反応条件下でのラパマイシン(またはジヒドロまたはデオキソラパマイシン)と脱離基(例えば、ＲＸ(ここで、Ｒは、アルキル、アリルまたはベンジル部分のようなＯ−置換基として望ましい有機ラジカルおよびＸはＣＣｌ３Ｃ(ＮＨ)ＯまたはＣＦ３ＳＯ３のような脱離基))に結合した有機ラジカルとの反応により、製造し得る。条件は、ＸがＣＣｌ３Ｃ(ＮＨ)Ｏである場合、酸性または中性条件、例えば、トリフルオロメタンスルホン酸、カンファースルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸またはそれらの対応するピリジニウムまたは置換ピリジニウム塩の存在下、またはＸがＣＦ３ＳＯ３である場合、ピリジン、置換ピリジン、ジイソプロピルエチルアミンまたはペンタメチルピペリジンのような塩基の存在下であり得る。
好ましい化合物は、ＷＯ９４／０９０１０に記載のような４０−Ｏ−(２−ヒドロキシ)エチルラパマイシン(以後、化合物Ａ)である。
ＦＫ５０６クラスの好ましい化合物は、ＥＰ４２７６８０、例えば、実施例６６ａ(また３３−エピ−クロロ−３３−デスオキシアスコマイシンとも呼ばれる)、(以後、化合物Ｂ)に記載されている。他の好ましいＦＫ５０６クラスの化合物は、ＥＰ４６５４２６、ＥＰ５６９３３７およびＥＰ６２６３８５、例えば、ＥＰ５６９３３７の実施例６ｄの化合物(化合物Ｃ)またはＥＰ６２６３８５の実施例８の化合物(化合物Ｄ)に記載されている。
ＦＫ５０６クラスの化合物を溶解できるアルカンジオール溶媒の例は、プロピレングリコール(１,２−プロパンジオール)、ブチレングリコール、２−エチル−１,３−ヘキサンジオール、ヘキシレングリコール(２−メチル−２,４−ペンタンジオール)等である。エーテルジオール溶媒の例は、ジプロピレングリコール、ジエチレングリコール等である。ジエーテルアルコール溶媒の例は、ジエチレングリコールモノエチルエーテル等である。好ましくは、溶媒はヘキシレングリコールである。溶媒は、好ましくは、乳剤の約５から約５０％w／w、更に好ましくは５から２０％w／wおよびより更に好ましくは５から１０％w／wの量で存在する。
乳剤の油相は、組成物の重量の約２０から約８０％w／w、更に好ましくは２５から７５％およびより更に好ましくは３５から６５％を成す。乳剤は、水中油型乳剤または油中水型乳剤であり得る。水中油型乳剤は、エマルジョンゲル(この場合、連続水性相をポリマー濃厚剤を使用して濃厚にし得る)またはクリームの形であり得る。
乳剤の油相の一部を形成する不飽和脂肪アルコールは、好ましくはラノリンアルコールまたはＣ１６からＣ１８脂肪アルコール；更に好ましくはオレイルアルコール、またはエライジックアルコールであるが、オレイルアルコールが特に好ましい。本組成物は、好ましくは、ＦＫ５０６クラスの化合物の皮膚への吸収を促進するために充分な量、より好ましくは約２から約１０％w／wおよびより更に好ましくは５から１０％w／wの不飽和脂肪アルコールを含む。
油相はまた通常局所用組成物に使用される他の液体油、濃厚剤および脂肪基材を含み得る。
好適な液体油は、カプリル／カプリル酸トリグリセリドのような分画植物油から得た中鎖トリグリセリドを含む。このようなトリグリセリドの一つの例は、商品名Ｍiglyol 812(約５２０の分子量、約１.４４８から１.４５０のｎＤ ２０および０.２８から０.３２Ｐasの粘性を有する)で商業的に入手可能である。液体油は、乳剤の約５から約６０％w/w、および好ましくは５から１５％w/wを構成し得る。
好適な濃厚剤は、セチルアルコール、セトステアリルアルコール、ステアリルアルコール、水素化ヒマシ油(Ｃutina ＨＲ)、黄蝋、白蝋、セチルエステル蝋、乳化蝋、微小結晶蝋等のような慣用の硬化物を含む。好ましくは、濃厚剤は乳剤の約２から約３０％w/w、およびより好ましくは２から１０％w/wを構成する。
好適な脂肪族塩基は、中性蝋、ワセリン(石油ゼリー、Ｐetrolatumとしてもまた商業的に入手可能)、濃厚パラフィン、羊毛蝋アルコール(商標ＥucerinumまたはＥucerinの下に売られているような)、羊毛蝋誘導体、トリグリセリドワックス(商品名Ｓoftisan 378の下に売られているような)等を含む。
本組成物は、また乳化組成物で通常のような好適な乳化剤を含み得る。このような乳化剤は、Ｆiedler, Ｈ.Ｐ.；1989；Ｌexikon der Ｈilfsstoffe fiedler Ｐharmazie, Ｋosmetic und angrenzende Ｇebiete, Ｅditio Ｃantor, Ｄ-7960 Ａulendorf, ＧermanyおよびＨandbook of Ｐharmaceutical Ｅxcipients, Ａ Ｊoint Ｐublication of the Ａmerican Ｐharmaceutical Ａssociation, Ｗasington ＤＣ, ＵＳＡおよびＰharmaceutical Ｓociety of Ｇreatn Ｂritain, Ｌondon, ＵＫ；1986のような標準テキストに記載されている。好適な乳化剤の例は：
(ａ)プロピレングリコールジカプリル酸(商標Ｍiglyol 840の下に商業的に入手可能)、プロピレングリコールジラウリル酸、プロピレングリコールヒドロキシステアリン酸、プロピレングリコールイソステアリン酸、プロピレングリコールラウリル酸、プロピレングリコールリシノール酸およびプロピレングリコールステアリン酸のようなプロピレングリコールモノ−およびジ−脂肪酸エステル；
(ｂ)モノ−およびトリ−ラウリル、パルミチル、ステアリルおよびオレイルエステルのようなポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル。商業的に入手可能なエステルの例は、トゥイン(Ｆiedler, １３００−１３０４頁参照)の商品名の下に入手可能なものおよび特にトゥイン６０(ポリオキシエチレン(２０)ソルビタンモノステアレート)およびトゥイン８０(ポリオキシエチレン(２０)ソルビタンモノオレエート)である；
(ｃ)ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、例えば、既知のタイプおよびＭyrj(Ｆiedler, ８３４および８３５頁参照)の商品名の下に商業的に入手可能なポリオキシエチレンステアリン酸エステルおよび特にＭyrj 52(約１.１のＤ２５、約４０から４４℃の融点および約１６.９のＨＬＢ価を有する)；
(ｄ)商標名Ｐluronic、ＥmkalyxおよびＰoloxamer(Ｆiedler, ９５９頁参照)の下に商業的に入手可能なようなポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーおよびブロックコポリマーおよび特にＰluronic Ｆ68(約５２℃の融点および約６８００から８９７５の分子量を有する)およびPoloxamer 188；
(ｅ)ジオクチルスルホサクシネートまたはジ−[２−エチルヘキシル]−サクシネート；
(ｆ)リン脂質および特にレシチン(Ｆiedler, ９４３および９４４頁参照)；
(ｇ)ラウリル硫酸ナトリウムおよびセチルステアリル硫酸ナトリウムのような脂肪アルコール硫酸の塩；
(ｈ)ソルビタンモノステアレートおよび商標Ａrlacel 60(約４.７のＨＬＢおよび約５３℃の融点を有する)およびＳpan 80(約１のＤ２５、約４.３のＨＬＢおよび約９５０から１１００ｃＰの粘性を有する)の下に商業的に入手可能なソルビタンモノオレエートのようなソルビタン脂肪酸エステル；
(ｉ)商標名Ｉmwitor(Ｆiedler, ６４５頁参照)の下に商業的に入手可能なグリセリンモノステアレートおよび特にＩmwitor 960；
(ｊ)少なくとも一つの遊離ヒドロキシル基を有するポリエチレングリコールグリセロールエーテルと脂肪族Ｃ６−Ｃ２２カルボン酸のエステル。例は、ＰＥＧ−２０グリセリンモノステアレートを含む；
(ｋ)天然または水素化ヒマシ油とエチレンオキサイドの反応生産物および商標名Ｃremophorで入手可能なもの、例えばＣremophor ＲＨ40(約５０から６０の鹸化価、＜１の酸化価、約１.４５３から１.４５７のｎＤ ６０および約１４から１６のＨＬＢ価を有する)、Ｃremophor ＲＨ60(約４０から５０の鹸化価、＜１の酸化価、約１.４５３から１.４５７のｎＤ ６０および約１５から１７のＨＬＢ価を有する)およびＣremophor ＥＬ(約６５から７０の鹸化価、約２の酸化価、約１.４７１のｎＤ ６０および約１６３０の分子量を有する)。商品名Ｎikkol、Ｅmulgin、ＭapegおよびＩncrocasの下に入手可能な種々の界面活性剤もまた好適である(Ｆiedler参照)；
(ｌ)ステアリン酸；
(ｍ)セチルアルコールおよび乳化蝋のような油および蝋基本乳化剤；
(ｎ)商品名Ｌabrafil Ｍ2130 ＣＳ(Ｆiedler, ７０７頁参照)の下に入手可能なもののようなポリオキシエチレングリセリド；
(ｏ)商品名ＢrijおよびＣetomacrogolシリーズ(Ｆiedler, ２２２から２２４頁および２８４頁参照)の下に入手可能なポリオキシエチレンステアリルエーテル、ポリオキシエチレンオレイルエーテルおよびポリオキシエチレンセチルエーテルのようなポリオキシエチレンアルキルエーテル；
(ｐ)商品名Ａrlacel 481(約６３０の分子量および約４.５のＨＬＢ価を有する)の下に入手可能なもののようなグリセリンソルビタン脂肪酸エステル；および
(ｑ)これらの混合物
を含む。
好ましくは、乳化剤は、ポリエチレングリコール(２０)グリセリンモノステアレート、ソルビタンモノステアレート(Ａrlacel 60)、ソルビタンモノオレエート(Ｓpan 60)、トゥイン６０、トゥイン８０、グリセリンモノステアレート(Ｉmwitor 960)、ステアリン酸、セチルアルコール、羊毛蝋誘導体およびアルコールおよびＬabrafil Ｍ2130 ＣＳならびにこれらの混合物から選択される。乳剤が油中水型乳剤である場合、乳化剤は、好ましくは１０から１５のＨＬＢ価を有するものを選択する。乳剤が水中油型乳剤である場合、乳化剤は、好ましくは４から８のＨＬＢ価を有するものを選択する。好ましくは、乳化剤は、約１から約３０％w／wおよび好ましくは１０から２５％w／wの量で存在する。
ゲル化剤をまた添加し得、ゲル化乳剤を提供する。好適なゲル化剤は、商品名Ｃarbopol(Ｆiedler, ２５４から２５６頁参照)の下に商業的に入手可能なもののような、カルボマー(ポリアクリル酸誘導体)である。Ｃarbopol 974およびＣarbopol 1342が好ましい。ゲル化剤は、０.２から２％w／w；更に好ましくは約１％w／wより少ない量で存在する。
乳剤は、またベンジルアルコール、ブチル−ヒドロキシトルエン、アスコルビルパルミテート、ピロスルフィトナトリウム、ブチルヒドロキシアニソール、ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル(例えば、商品名Ｐarabenの下に商業的に入手可能)、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル(例えば、商品名Ｐarabenの下に商業的に入手可能)、ソルビン酸およびトコフェロールのような防腐剤および抗酸化剤も含み得る。防腐剤および抗酸化剤は、細菌成育の防止に働き、好ましくは約０.０１から約２.５w／wの量で存在する。ｐＨ修飾剤を、乳剤のｐＨを４から６の間にするために含み得るかまたは薬学的に許容可能な緩衝系の添加による。４から６の間のｐＨは、皮膚刺激を避けるために望ましい。
乳剤の水性相は、乳剤の約２０から約８０％w／w、更に好ましくは２５から７５％およびより更に好ましくは３５から６５％を構成し得る。水性相は、好ましくは滅菌水の形である。
ＦＫ５０６クラスの化合物は、好ましくは乳剤中に約０.０１から約１０％w／wの量、および更に好ましくは０.１から１％w／wの量で存在する。
好ましくは、ＦＫ５０６クラスの化合物および不飽和脂肪アルコールは、重量比１：１０００から５：１、好ましくは１：１００から１：５で存在する。
驚くべきことに本発明によれば、マクロライドが、化合物が懸濁液中にある場合、安定な医薬組成物に調剤できる。
従って、他の態様において、本発明は、懸濁液中のマクロライドを含む局所用医薬組成物を提供する。
マクロライドなる用語は、上記の意味を有する。
医薬組成物は、固体形であり得るが、好ましくは局所用投与に好適な半固体形である。
本発明の懸濁液組成物は有効であり、皮膚に非常に寛容性であり、適度にあるいは非常に安定である。
懸濁液は、直径約５、例えば約１０から約９０ミクロンのマクロライドの粒子を含む。マクロライドの粒子は、既知の方法、例えば、挽いてまたは製粉して製造し得る。
懸濁液は、クリーム、無水軟膏、油中水型乳剤、水中油型乳剤、乳剤ゲルまたはゲルとして製造し得る。
他の態様において、本発明は
ａ）５重量％までの量のマクロライド、
ｂ）２０重量％までの量の濃厚剤、
ｃ）４０重量％までの量の親水性成分、
ｄ）全量５重量％までの量の１個またはそれ以上の有機酸、
ｅ）全量５重量％までの量の１個またはそれ以上の安定化剤、
ｆ）９０重量％までの量の水
を含む水中油型乳剤ゲルの形の局所用組成物を提供する。
好適な濃厚剤前記の通りであり、パラフィン、蝋およびワセリンを含み得る。
好適な親水性成分は、プロピレングリコール、セチルアルコール、ステアリルアルコールおよびオレイルアルコールのようなアルコールを含む。
本発明における使用を予期される好適な有機酸の例は、ソルビン酸を含む。酸は防腐剤として機能し、実質的な細菌成育防止に働く。
他の態様において、本発明は、炎症性および過増殖性皮膚疾患および免疫学的媒介疾患の皮膚発症の処置の使用のための、前記の乳剤または懸濁液の形の局所用組成物を提供する。
他の態様において、本発明は、上記の局所用組成物を、必要とする患者の皮膚に投与することを含む、炎症性および過増殖性皮膚疾患および免疫学的媒介疾患の皮膚発症の処置法を提供する。
更に別の態様において、本発明はＦＫ５０６クラスの化合物；ＦＫ５０６クラスの溶媒としての８個までの炭素原子を含む生理学的に許容可能なアルカンジオール、エーテルジオールまたはジエーテルアルコール；不飽和脂肪アルコールおよび水の、炎症性および過増殖性皮膚疾患および免疫学的媒介疾患の皮膚発症の処置に使用するための医薬の製造における使用を提供する。
乳剤組成物は、ＦＫ５０６クラスの化合物を溶媒および不飽和脂肪アルコールに溶解し、油相を提供することにより得られ得る。所望により、液体油、脂肪基材および濃厚剤が油相に混合され得る。次いで、油相を水性相および必要により好適な乳化剤で乳化する。他の賦形剤は、慣用のように、好適な時に好適な相に添加し得る。
本出願人は、マクロライドが局所用組成物中で不安定であり得ることを発見している。この不安定性は、完全には理解されていない分解または転位経路によるものであると考えられる。広範な実験の後、出願人は、不飽和脂肪アルコールをマクロライド化合物の安定化に使用し得ることを発見した。
更なる態様において、本発明は、医薬組成物においてマクロライドを安定化にする際の不飽和脂肪アルコールの使用を提供する。
他の態様において、本発明は、不飽和脂肪アルコールをマクロライドと混合することを含む、医薬組成物においてマクロライドを安定化する方法を提供する。
不飽和脂肪アルコールは、Ｃ８−Ｃ２２アルコールであり得、またはアルコールの混合物を含み得る。不飽和脂肪アルコールは、１個、２個または３個の二重結合を有し得る。好ましくは、不飽和脂肪アルコールは一つの二重結合を有し、シス配置である。オレイルアルコールが好ましい。安定化効果は、不飽和脂肪アルコール対活性剤の少なくとも約１：５、例えば１：２から１：１またはそれより大きい、例えば約５：１の重量比で観察し得る。
本出願人は、不飽和脂肪アルコール、例えばオレイルアルコールが局所用医薬組成物におけるマクロライドの安定化に好適であることを発見した。局所用組成物の例は本明細書に記載する。
不飽和脂肪アルコール、例えばオレイルアルコールは、少なくとも下記のような一つの部分を有するマクロライドの安定化に使用し得る：
Figure 2012131827
 本出願人は、オレイルアルコールが、アスコマイシンおよびＦＫ５０６クラスの化合物、例えば、ＦＫ５０６、アスコマイシンおよび３３−エピ−クロロ−３３−デスオキシアスコマイシンの安定化に有用であることを発見した。
上記の局所用組成物は、炎症性および過増殖性皮膚疾患および免疫学的媒介疾患の皮膚発症の処置に有用である。このような疾患の例は、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎および更に湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管性水腫、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、紅斑性狼瘡および円形脱毛症である。
局所用組成物の利用性は、０.０１から１０％w／w(好ましくは、０.１から１％w／w)のＦＫ５０６クラスの化合物を使用した、下記実施例１２に記載の試験のような標準臨床試験で観察できる。利用性は、また、ＥＰ３１５９７８に記載のような標準動物モデルを使用して観察できる。
投与すべきＦＫ５０６クラスの化合物および組成物の正確な量は、種々の因子、例えば、処置の所望の持続期間およびＦＫ５０６クラスの化合物の遊離割合に依存する。充分な結果が、大型哺乳類、例えばヒトで、処置すべき領域への０.０１から１０％w／w、好ましくは０.１から３％の濃度のＦＫ５０６クラスの化合物の、一日１回または数回(例えば、一日２から５回)の局所投与で得られる。一般に、組成物は、皮膚の領域に１cm２程小さくから１ｍ２程大きく投与し得る。ＦＫ５０６クラスの化合物の適当な皮膚塗布量は、０.１mg／cm１から１mg／cm２の範囲である。
本発明の組成物は、皮膚に非常に寛容性である。本発明の組成物の使用において良好な皮膚通過および浸透割合が達成される。
下記実施例１３、１４および１９に記載の組成物は、哺乳類、例えばヒトへの投与に好ましい乳剤組成物である。
化合物(ｉ)[３Ｓ−[３Ｒ*[Ｅ(１Ｓ*,３Ｓ*,４Ｓ*)],４Ｓ*,−５Ｒ*,８Ｓ*,９Ｅ,１２Ｒ*,１４Ｒ*,１５Ｓ*,１６Ｒ*,１８Ｓ*,−１９Ｓ*,２６ａＲ*]]−５,６,８,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７,１８,１９,２４,２５,２６,２６ａ−ヘキサデカヒドロ−５,１９−ジヒドロキシ−３−[２−(４−ヒドロキシ−３−メトキシ−シクロヘキシル)−１−メチルエテニル)]−１４,１６−ジメトキシ−４,１０,１２,１８−テトラメチル−８−(２−プロペニル)−１５,１９−エポキシ−３Ｈ−ピリド[２,１−ｃ][１,４]オキサアザシクロトリコシン−１,７,２０,２１(４Ｈ,２３Ｈ)−テトロン、
(ii)[３Ｓ−[３Ｒ*[Ｅ(１Ｓ*,３Ｓ*,４Ｓ*)],４Ｓ*,−５Ｒ*,８Ｓ*,９Ｅ,１２Ｒ*,１４Ｒ*,１５Ｓ*,１６Ｒ*,１８Ｓ*,−１９Ｓ*,２６ａＲ*]]−５,６,８,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７,１８,１９,２４,２５,２６,２６ａ−ヘキサデカヒドロ−５,１９−ジヒドロキシ−３−[２−(４−ヒドロキシ−３−メトキシ−シクロヘキシル)−１−メチルエテニル)]−１４,１６−ジメトキシ−４,１０,１２,１８−テトラメチル−８−エチル−１５,１９−エポキシ−３Ｈ−ピリド[２,１−ｃ][１,４]オキサアザシクロトリコシン−１,７,２０,２１(４Ｈ,２３Ｈ)−テトロン、および
(iii)[３Ｓ−[３Ｒ*[Ｅ(１Ｓ*,３Ｓ*,４Ｓ*)],４Ｓ*,５Ｒ*,８Ｓ*,９Ｅ,１２Ｒ*,−１４Ｒ*,１５Ｓ*,１６Ｒ*,１８Ｓ*,１９Ｓ*,２６ａＲ*]]−５,６,８,１１,１２,１３,１４,１５,１６,−１７,１８,１９,２４,２５,２６,２６ａ−ヘキサデカヒドロ−５,１９−ジヒドロキシ−３−(３−ヒドロキシメチルシクロペンチル)−１−メチルエテニル)]−１４,１６−ジメトキシ−４,１０,１２,１８−テトラメチル−８−エチル−１５,１９−エポキシ−３Ｈ−ピリド[２,１−ｃ][１,４]オキサアザシクロトリコシン−１,７,２０,２１(４Ｈ,２３Ｈ)−テトロンについて、一日一回の０.０１から１％w／wの濃度の局所投与は、ヒトにおける慢性プラーク乾癬(chronic plaque psoriasis)の処置に有用である。これらの適用において、組成物は、超性能Ｃlobetasol組成物(０.０５％)と同程度、有効である。
以下の実施例は、本発明の組成物を記載する。
実施例において、
“化合物１”は、化合物[３Ｓ−[３Ｒ*[Ｅ(１Ｓ*,３Ｓ*,４Ｓ*)],４Ｓ*,５Ｒ*,８Ｓ*,９Ｅ,１２Ｒ*,１４Ｒ*,１５Ｓ*,１６Ｒ*,１８Ｓ*,１９Ｓ*,２６ａＲ*]]−５,６,８,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７,１８,１９,２４,２５,２６,２６ａ−ヘキサデカヒドロ−５,１９−ジヒドロキシ−３−[２−(４−ヒドロキシ−３−メトキシ−シクロヘキシル)−１−メチルエテニル)]−１４,１６−ジメトキシ−４,１０,１２,１８−テトラメチル−８−(２−プロペニル)−１５,１９−エポキシ−３Ｈ−ピリド[２,１−ｃ][１,４]オキサアザシクロトリコシン−１,７,２０,２１(４Ｈ,２３Ｈ)−テトロンである。これは、ＦＫ５０６として良く知られている。
“化合物２”は、化合物[３Ｓ−[３Ｒ*[Ｅ(１Ｓ*,３Ｓ*,４Ｓ*)],４Ｓ*,５Ｒ*,８Ｓ*,９Ｅ,１２Ｒ*,−１４Ｒ*,１５Ｓ*,１６Ｒ*,１８Ｓ*,１９Ｓ*,２６ａＲ*]]−５,６,８,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７,１８,１９,２４,２５,２６,２６ａ−ヘキサデカヒドロ−５,１９−ジヒドロキシ−３−(３−ヒドロキシメチルシクロペンチル)−１−メチルエテニル)]−１４,１６−ジメトキシ−４,１０,１２,１８−テトラメチル−８−エチル−１５,１９−エポキシ−３Ｈ−ピリド[２,１−ｃ][１,４]オキサアザシクロトリコシン−１,７,２０,２１(４Ｈ,２３Ｈ)−テトロンである。この化合物およびそれを製造するための方法は、ＥＰ４６５４２６に記載されている。
化合物“３”は、[３Ｓ−[３Ｒ*[Ｅ(１Ｓ*,３Ｓ*,４Ｓ*)],４Ｓ*,５Ｒ*,８Ｓ*,９Ｅ,１２Ｒ*,１４Ｒ*,１５Ｓ*,１６Ｒ*,１８Ｓ*,−１９Ｓ*,２６ａＲ*]]−５,６,８,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７,１８,１９,２４,２５,２６,２６ａ−ヘキサデカヒドロ−５,１９−ジヒドロキシ−３−[２−(４−ヒドロキシ−３−メトキシ−シクロヘキシル)−１−メチルエテニル)]−１４,１６−ジメトキシ−４,１０,１２,１８−テトラメチル−８−エチル−１５,１９−エポキシ−３Ｈ−ピリド[２,１−ｃ][１,４]オキサアザシクロトリコシン−１,７,２０,２１(４Ｈ,２３Ｈ)−テトロンである。この化合物は、アスコマイシンとして知られている。
化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃおよび化合物Ｄは、それぞれ上記の意味を有する。
以下の実施例で使用する、安定なる用語は、それぞれの組成物を室温で４カ月またはそれ以上の期間貯蔵した場合、成分の分離が観察されないことを意味すると理解される。
活性成分の化学分析は、ＵＶ検出を伴った逆相ＨＰＬＣを使用して行う；λ＝２１０nm。定量限界は、０.１重量％である。
組成物の寛容性は、インビボで、ブタ皮膚およびヒト皮膚で行う。可視評価を、投与後０.５、１、２および４時間後に行う。
実施例１
水中油型乳剤を、以下の成分を含んで製造する(重量部)：
化合物２ ０.１０
オレイルアルコール １０.００
ミグリオール８１２ １０.００
ヘキシレングリコール １０.００
セチルアルコール ５.００
ステアリルアルコール ５.００
ベンジルアルコール １.００
ソルビタンモノステアレート ２.００
トゥイン８０ ４.００
グリセリンモノステアレート ３.００
水 ４９.９０
この組成物は、化合物２、オレイルアルコール、ミグリオール８１２、ヘキシレングリコール、セチルアルコールおよびステアリルアルコールを互いに混合し、６５℃で、全ての成分が溶解するまで加熱することにより製造する。次いで、Ａrlacel 60、トゥイン８０(ポリオキシエチレン(２０)ソルビタンモノオレエート)およびグリセリンモノステアレートを油相に添加し、全ての成分が溶解するまで撹拌する。次いで、水を撹拌器およびホモジナイザーを含む容器中で加熱する。次いで、ベンジルアルコールを添加する。次いで、油相をゆっくり撹拌および均質化しながら、滴サイズが２０μmより小さい均質乳剤が得られるまで添加する。次いで乳剤を室温に冷却する。乳剤は安定である。
実施例２
水中油型乳剤を、以下の成分を含んで、実施例１と同様の方法で製造する(重量部)：
化合物１ ０.１０
オレイルアルコール １０.００
Ｍiglyol 812 １０.００
ヘキシレングリコール １０.００
セチルアルコール ５.００
ステアリルアルコール ５.００
ベンジルアルコール １.００
ソルビタンモノステアレート ２.００
トゥイン８０ ４.００
グリセリンモノステアレート ３.００
水 ４９.９０
この乳剤は安定である。成分分離は観察されない。
実施例３
油中水型乳剤を、水を油相にゆっくり添加する以外、実施例１と同様の方法で製造する。組成物は以下の成分を含む(重量部)：
化合物２ ０.１０
オレイルアルコール ５.００
ヘキシレングリコール ５.００
黄蝋 ３.００
ベンジルアルコール １.００
Ａrlacel 481 ７.００
白石油 １５.００
濃厚パラフィン ５.００
水 ５８.４
ＭｇＳＯ４・７Ｈ２Ｏ ０.５
乳剤は安定である。
実施例４
水中油型乳剤を、以下の成分を含んで、実施例１と同様の方法で製造する(重量部)：
化合物２ ０.１０
オレイルアルコール ７.５０
PEG−グリセリンモノステアレート ７.００
プロピレングリコール １０.００
セチルアルコール ６.００
グリセリンモノステアレート ４.００
パラフィン(濃厚) １０.００
白石油 １５.５０
ソルビン酸 ０.０１
水 ３９.８９
実施例５、６および７
水中油型乳剤を、以下の成分を含んで、実施例１と同様の方法で製造する(重量部)：
Figure 2012131827
実施例８から１１
以下の乳剤を、実施例１と同様の方法で製造する。
Figure 2012131827
実施例４から１１の組成物は、安定である。
実施例１２
単一センター、二重盲検定、偽薬−対照試験を行い、実施例４から７の化合物の、慢性プラーク乾癬における効果を測定する。１８才以上で、慢性プラーク乾癬であって、慢性プラーク乾癬について全身的には１カ月間は、局所的には１週間は治療を受けていない１０名の患者を選択する。−１日目、鱗状物をワセリン中に１０％サリチル酸を含む局所用組成物で落とす。０日目、実施例４から７の組成物、商品名Ｄermovateの下に入手可能な０.０５％Ｃlobetasol組成物および偽薬を、剥脱プラークに、半密封条件下で投与し、２４時間放置する。
患者に入浴を許可し、領域を穏やかに乾燥する。領域を、可視(紅斑)および触診(浸潤)で、０(無し)から３(重症)のスコアで評価する。この工程を、毎日１０／１１日まで繰り返す。
累積スコアは表１および２に示す。
Figure 2012131827
Figure 2012131827
実施例４から７の組成物について、不利な事象は見られないが、Ｄermovateを投与されている２名の患者で皮膚萎縮が観察される。しかしながら、実施例４から７の組成物は、少なくともＤermovateと同程度有効である。
実施例１から１１に記載の組成物に使用されている活性剤は、化合物Ａ、Ｂ、ＣまたはＤに置換し得る。
実施例１３から１６
水中油型乳剤を、以下の成分を含んで、実施例１と同様の方法で製造する。
Figure 2012131827
実施例１３から１６の組成物は、ブタ皮膚およびヒト皮膚で非常に寛容性である。主分解生産物の検出は、組成物１５および１６で、７０℃で７２時間後０.１％(検出限界)である；オレイルアルコールをＭiglyol 812に代え、主分解産物の検定は、０.５％に増加する。組成物の分離は、室温で４カ月貯蔵した後、観察されない。
実施例１７から１９
１重量％活性剤を有する、水中油型乳剤組成物を製造する。
Figure 2012131827
実施例１７、１８および１９の乳剤は安定であり、成分の分離は見られない。この組成物はヒト皮膚において非常に寛容性であることが分かる。組成物を４０℃で８週間貯蔵し、ＨＰＬＣを使用して化学分析を行う。組成物１７、１８および１９の主分解生産物の検出は、それぞれ１.１％、０.８％および０.４％である。
実施例１３から１９の組成物において、活性剤化合物Ｂを化合物Ａ、化合物Ｃ、化合物Ｄ、化合物１、化合物２または化合物３に置換し得る。
実施例２０
水中油型乳剤組成物を、活性剤として化合物Ｃを使用してクリームとして製造する：
成分 量
重量％
化合物Ｃ ０.３
ヘキシレングリコール １０
オレイルアルコール １０
Ｍiglyol 812 １０
メチルパラベン ０.０７
プロピルパラベン ０.０３
セチルアルコール ５
グリセロールモノステアレート １０
水 １００まで
クリームは安定であり、成分の分離は見られない。
実施例２１から３０
懸濁組成物を、実施例２１から３０で製造する。
実施例２１
局所用懸濁組成物を、以下の成分を含んで製造する(重量部)：
化合物１、２、３、Ａ、Ｂ、ＣまたはＤ ０.１０
石油ゼリー ９９.９
この組成物は、化合物と他の賦形剤を互いに混合して製造する。
実施例２２
単一センター、二重盲検定、偽薬−対照試験を行い、実施例２１の化合物の、慢性プラーク乾癬における効果を測定する。１８才以上で、慢性プラーク乾癬であって、慢性プラーク乾癬について全身的には１カ月間は、局所的には１週間は治療を受けていない１０名の患者を選択する。１日目、鱗状物をワセリン中に１０％サリチル酸を含む局所用組成物で落とす。０日目、実施例２１の組成物、商品名Ｄermovateの下に入手可能な０.０５％Ｃlobetasol組成物および偽薬を、剥脱プラークに、半密封条件下で投与し、２４時間放置する。
患者に入浴を許可し、領域を穏やかに乾燥する。領域を、可視(紅斑)および触診(浸潤)で、０(無し)から３(重症)のスコアで評価する。この工程を、毎日１０／１１日まで繰り返す：乾癬がきれいになるのが観察される。
実施例２３
局所用懸濁組成物を、以下の成分を含んで、水中油型乳剤ゲルとして製造する(重量部)：
化合物Ｂ ０.３
パラフィン(濃厚) １５
グリセロールモノステアレート ０.３
プロピレングリコール １０
Ｃarbopol 974b ０.５
Ｃarbopol 1342 ０.５
ＮａＯＨ ５％ ２.５
ソルビン酸 ０.１
水 ７０.８
組成物を、化合物および他の成分を互いに混合して製造する。組成物を９５℃までの温度での２４時間遠心の負荷条件に付す。ＨＰＬＣを使用して、活性剤の分解は観察されない。
懸濁組成物を、実施例２４から３０で製造する。
実施例２４
量(ｇ／１００ｇ)
化合物Ｂ ０.１
パラフィン(濃厚) ４８
グリセロールモノステアレート ８
ペトロラタム、白 ４３.９
実施例２５
量(ｇ／１００ｇ)
化合物Ｂ ０.１
パラフィン(薄) ２０
ペトロラタム、白 ７１.９
蝋、微小結晶 ８
実施例２６
量(ｇ／１００ｇ)
パラフィン(濃厚) ３０
セチルアルコール ５
ステアリルアルコール ５
ソルビタンモノステアレート ２
ポルソルベート８０ ４
(ポリヒドロキシエチレンソルビタンモノオレエート)
グリセロールモノステアレート ３
アスコルビルパルミテート ０.０５
化合物Ｂ ０.１
ソルビン酸 ０.１
プロピレングリコール ５
水 ４５.７５
実施例２７
量(ｇ／１００ｇ)
プロピレングリコール １０
パラフィン(濃厚) １５
化合物Ｂ ０.１
Ｃarbopol 1342(ポリアクリル酸、 １
部分的に長鎖アルキルエステル)
メチルパラベン ０.０７
プロピルパラベン ０.０３
ＮａＯＨ水性溶液５％ ２.５
水 ７１.３０
実施例２８
量(ｇ／１００ｇ)
化合物Ｂ ０.１
Ｃarbopol 947 １
ＮａＯＨ水性溶液１Ｎ ２.５
水 ９６.４
実施例２９
量(ｇ／１００ｇ)
化合物Ｂ ０.１
セチルステアリルアルコール ０.５
羊毛蝋アルコール ６
ペトロラタム、白 ９３.４
実施例３０
量(ｇ／１００ｇ)
化合物Ｂ ０.１
セチルステアリルアルコール ０.２５
羊毛蝋アルコール ３
ペトロラタム、白 ４６.６５
水 ５０
実施例２４から３０の懸濁組成物について、良好から非常に良好な安定性が観察される。懸濁液を、健康なボランティアに投与し、非常に寛容性であることが判明する。化合物Ｂは、実施例２３から３０に記載の組成物において、いずれも化合物１、２、３、Ａ、ＣまたはＤに置換し得る。

Claims (1)

  1. ラパマイシンまたは３３−エピ−クロロ−３３−デスオキシアスコマイシンを懸濁液中に含む、局所用医薬組成物。
JP2012077545A 1994-10-26 2012-03-29 医薬組成物 Expired - Lifetime JP5599422B2 (ja)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9421612.4 1994-10-26
GB9421612A GB9421612D0 (en) 1994-10-26 1994-10-26 Organic compounds
GB9422306.2 1994-11-04
GB9422306A GB9422306D0 (en) 1994-11-04 1994-11-04 Organic compounds
GBGB9503553.1A GB9503553D0 (en) 1995-02-22 1995-02-22 Organic compounds
GB9503553.1 1995-02-22

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2007047216A Division JP2007145860A (ja) 1994-10-26 2007-02-27 医薬組成物

Publications (3)

Publication Number Publication Date
JP2012131827A true JP2012131827A (ja) 2012-07-12
JP2012131827A5 JP2012131827A5 (ja) 2013-05-30
JP5599422B2 JP5599422B2 (ja) 2014-10-01

Family

ID=27267447

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP51431096A Expired - Lifetime JP4155593B2 (ja) 1994-10-26 1995-10-26 医薬組成物
JP2007047216A Withdrawn JP2007145860A (ja) 1994-10-26 2007-02-27 医薬組成物
JP2012077545A Expired - Lifetime JP5599422B2 (ja) 1994-10-26 2012-03-29 医薬組成物

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP51431096A Expired - Lifetime JP4155593B2 (ja) 1994-10-26 1995-10-26 医薬組成物
JP2007047216A Withdrawn JP2007145860A (ja) 1994-10-26 2007-02-27 医薬組成物

Country Status (26)

Country Link
US (1) US6352998B2 (ja)
EP (2) EP0786986B1 (ja)
JP (3) JP4155593B2 (ja)
KR (1) KR100434682B1 (ja)
CN (2) CN100335063C (ja)
AT (2) ATE299017T1 (ja)
AU (1) AU714254B2 (ja)
BR (1) BR9509530A (ja)
CA (1) CA2200966C (ja)
CY (1) CY2211B1 (ja)
CZ (1) CZ289773B6 (ja)
DE (3) DE19581804T1 (ja)
DK (2) DK1147766T3 (ja)
ES (2) ES2173978T3 (ja)
FI (2) FI119754B (ja)
GB (1) GB2308546B (ja)
HK (1) HK1053611A1 (ja)
HU (1) HU223840B1 (ja)
MX (1) MX9702699A (ja)
NO (2) NO316963B1 (ja)
NZ (2) NZ331824A (ja)
PL (1) PL184750B1 (ja)
PT (2) PT1147766E (ja)
SI (1) SI0786986T1 (ja)
SK (1) SK284591B6 (ja)
WO (1) WO1996013249A1 (ja)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2018535244A (ja) * 2015-11-24 2018-11-29 エム． メリン，ジェフリー 関節疾患及び皮膚疾患の治療のためのラパマイシンとメトホルミンの併用
KR20190030073A (ko) 2017-09-13 2019-03-21 (주)썬테크 풍력 발전기 및 풍력 발전기의 블레이드 팁
KR101995905B1 (ko) 2018-03-27 2019-07-04 (주)썬테크 풍력 발전기 및 풍력 발전기의 발전모터

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR004480A1 (es) * 1995-04-06 1998-12-16 Amico Derin C D Compuestos de ascomicina que poseen actividad antiinflamatoria, pro cedimiento para prepararlos, uso de dichos compuestos para preparar agentesfarmaceuticos y composiciones farmaceuticas que los incluyen
GB9601120D0 (en) * 1996-01-19 1996-03-20 Sandoz Ltd Organic compounds
CZ283516B6 (cs) 1996-09-12 1998-04-15 Galena A.S. Léčivé přípravky, zejména pro vnitřní aplikaci, ve formě samomikroemulgujících terapeutických systémů
US6495579B1 (en) * 1996-12-02 2002-12-17 Angiotech Pharmaceuticals, Inc. Method for treating multiple sclerosis
TW450810B (en) 1997-02-20 2001-08-21 Fujisawa Pharmaceutical Co Macrolides antibiotic pharmaceutical composition for preventing and treating skin diseases
DE19744621A1 (de) * 1997-10-09 1999-04-15 Muehlbauer Ernst Kg Mischung zur Verwendung als Wundverband
GB9723669D0 (en) * 1997-11-07 1998-01-07 Univ Aberdeen Skin penetration enhancing components
DE19802205A1 (de) * 1998-01-22 1999-07-29 Beiersdorf Ag Kosmetische und dermatologische Zubereitungen, enthaltend erhöhte Elektrolytkonzentrationen
ID25908A (id) * 1998-03-06 2000-11-09 Novartis Ag Prakonsentrat-prakonsentrat emulsi yang mengandung siklosporin atau makrolida
CN1161117C (zh) * 1998-04-27 2004-08-11 藤泽药品工业株式会社 药物组合物
GB9814640D0 (en) * 1998-07-06 1998-09-02 Fujisawa Pharmaceutical Co New use
GB9826656D0 (en) * 1998-12-03 1999-01-27 Novartis Ag Organic compounds
US20070032853A1 (en) * 2002-03-27 2007-02-08 Hossainy Syed F 40-O-(2-hydroxy)ethyl-rapamycin coated stent
GB0003932D0 (en) * 2000-02-18 2000-04-12 Novartis Ag Pharmaceutical compositions
NZ540000A (en) * 2001-02-16 2007-05-31 Abbott Lab Vascular Entpr Ltd Implants with tacrolimus
GB0108498D0 (en) * 2001-04-04 2001-05-23 Novartis Ag Organic Compounds
TWI324925B (en) * 2001-08-23 2010-05-21 Novartis Ag Ophthalmic composition
AR038628A1 (es) * 2002-03-04 2005-01-19 Novartis Ag Composicion oftalmica
GB0218996D0 (en) * 2002-08-14 2002-09-25 Novartis Ag Organic compounds
EP1594484A2 (en) * 2003-02-17 2005-11-16 Cipla Ltd. Pharmaceutical patch
GB0307869D0 (en) * 2003-04-04 2003-05-14 Novartis Ag Pharmaceutical composition
GB0307867D0 (en) * 2003-04-04 2003-05-14 Novartis Ag Pharmaceutical composition
GB0307866D0 (en) * 2003-04-04 2003-05-14 Novartis Ag Pharmaceutical composition
CN1829510A (zh) * 2003-07-31 2006-09-06 法马西亚和厄普乔恩公司 抗炎剂的可分散性制剂
PL1734927T3 (pl) * 2004-04-08 2012-10-31 Meda Pharma S A R L Kompozycja pianki pimekrolimusa zawierająca glikol heksylenowy, ewentualnie alkohol oleilowy, dimetyloizosorbid oraz/albo triglicerydy o średniej długości łańcucha
GB0408070D0 (en) * 2004-04-08 2004-05-12 Novartis Ag Pharmaceutical formulations
GB0508827D0 (en) * 2005-04-29 2005-06-08 Novartis Ag Cosmeceutical composition
WO2008063563A2 (en) 2006-11-16 2008-05-29 Transderm, Inc. Methods of treating keratin hyperproliferation disorders using mtor inhibitors
EP2016935A1 (en) * 2007-07-09 2009-01-21 Intendis GmbH Pharmaceutical composition for topical application of poorly soluble compounds
CN101288643B (zh) * 2008-06-17 2012-11-14 杨喜鸿 含有他克莫司的凝胶剂组合物及其制备方法和药物应用
EP2308468A1 (en) * 2009-10-08 2011-04-13 Novaliq GmbH Novel pharmaceutical composition comprising a macrolide immunosuppressant drug
GB0917816D0 (en) 2009-10-12 2009-11-25 Biotica Tech Ltd Novel compounds and methods for their production
GB0917817D0 (en) 2009-10-12 2009-11-25 Biotica Tech Ltd Novel compounds and methods for their production
EP2366378A1 (en) 2010-03-01 2011-09-21 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Sustained-release donepezil formulations
WO2012011192A1 (ja) * 2010-07-23 2012-01-26 マルホ株式会社 タクロリムスを含有する水中油型クリーム状組成物
JP5674786B2 (ja) * 2010-07-23 2015-02-25 マルホ株式会社 タクロリムスを含有する水中油型クリーム状組成物
CN102552253A (zh) * 2012-01-17 2012-07-11 唯美度科技（北京）有限公司 一种祛痘用皮肤外用剂
WO2013111817A1 (ja) * 2012-01-25 2013-08-01 マルホ株式会社 タクロリムスを含有する水中油型クリーム状組成物
AU2014209141B2 (en) * 2013-01-24 2018-05-10 Palvella Therapeutics, Inc. Compositions for transdermal delivery of mTOR inhibitors
MX367121B (es) * 2013-08-02 2019-08-06 Laboratorio Raam De Sahuayo S A De C V Composición sólida estable de inmunosupresores.
DE102013222164A1 (de) * 2013-10-31 2015-04-30 Deb Ip Limited Stabilisierte multiple Emulsionen als Hautschutzprodukt
CN105663027B (zh) * 2016-04-01 2018-12-18 中国人民解放军广州军区武汉总医院 西罗莫司外用制剂、其制备方法及用途
BR112018069741A2 (pt) 2016-04-04 2019-02-05 Drug Delivery Solutions Ltd composição para aplicação tópica, e, método para fabricar uma composição para aplicação tópica.
AU2018205253B2 (en) 2017-01-06 2022-01-13 Palvella Therapeutics, Inc. Anhydrous compositions of mTOR inhibitors and methods of use
EP3542788A1 (en) 2018-03-19 2019-09-25 MC2 Therapeutics Limited Topical composition comprising calcipotriol and betamethasone dipropionate
WO2019233722A1 (en) * 2018-06-08 2019-12-12 Almirall, S.A. Pharmaceutical composition comprising tacrolimus
US11000513B2 (en) 2018-07-02 2021-05-11 Palvella Therapeutics, Inc. Anhydrous compositions of mTOR inhibitors and methods of use

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH03223291A (ja) * 1989-11-09 1991-10-02 Sandoz Ag 異原子含有三環化合物

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4299826A (en) 1979-10-12 1981-11-10 The Procter & Gamble Company Anti-acne composition
US4894366A (en) 1984-12-03 1990-01-16 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Tricyclo compounds, a process for their production and a pharmaceutical composition containing the same
DK175235B1 (da) 1987-11-09 2004-07-19 Novartis Ag Ny anvendelse af azatricycloderivater og farmaceutiske præparater med indhold deraf
AU630866B2 (en) 1987-12-09 1992-11-12 Fisons Plc Macrocyclic compounds
KR0159766B1 (ko) * 1989-10-16 1998-12-01 후지사와 토모키치로 양모제 조성물
US5061700A (en) 1989-11-16 1991-10-29 Gordon Jay Dow Glyceryl acetate ointment vehicles
JPH05504956A (ja) 1990-03-12 1993-07-29 藤沢薬品工業株式会社 トリシクロ化合物
WO1991019495A1 (en) 1990-06-11 1991-12-26 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Use of a macrolide compound such as fk 506 for manufacturing a medicament for treating idiopathic thrombocytopenic purpura and basedow's disease
MY110418A (en) 1990-07-02 1998-05-30 Novartis Ag Heteroatoms-containing tricyclic compounds.
ES2099112T3 (es) * 1990-09-04 1997-05-16 Fujisawa Pharmaceutical Co Pomadas que contienen un compuesto triciclico.
US5143918A (en) * 1990-10-11 1992-09-01 Merck & Co., Inc. Halomacrolides and derivatives having immunosuppressive activity
PH31204A (en) * 1990-11-02 1998-05-05 Fujisawa Pharmaceutical Co Pharmaceutical composition.
CA2054983A1 (en) 1990-11-08 1992-05-09 Sotoo Asakura Suspendible composition and process for preparing the same
US5247076A (en) 1991-09-09 1993-09-21 Merck & Co., Inc. Imidazolidyl macrolides having immunosuppressive activity
US5208241A (en) 1991-09-09 1993-05-04 Merck & Co., Inc. N-heteroaryl, n-alkylheteroaryl, n-alkenylheteroaryl and n-alkynylheteroarylmacrolides having immunosuppressive activity
US5252732A (en) 1991-09-09 1993-10-12 Merck & Co., Inc. D-heteroaryl, O-alkylheteroaryl, O-alkenylheteroaryl and O-alkynylheteroarylmacrolides having immunosuppressive activity
HUT66531A (en) 1992-05-07 1994-12-28 Sandoz Ag Heteroatoms-containing tricyclic compounds, pharmaceutical prepns contg. them and process for producing them
GB9221220D0 (en) * 1992-10-09 1992-11-25 Sandoz Ag Organic componds
JPH06183970A (ja) * 1992-12-16 1994-07-05 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 医薬用組成物
CH686761A5 (de) * 1993-05-27 1996-06-28 Sandoz Ag Galenische Formulierungen.
MY110603A (en) 1993-05-27 1998-08-29 Novartis Ag Tetrahydropyran derivatives
EP0724452B1 (de) 1993-10-22 2000-05-24 Hexal Ag Pharmazeutische zusammensetzung mit cyclosporin a, einen vitamin e derivat und einen emulgator

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH03223291A (ja) * 1989-11-09 1991-10-02 Sandoz Ag 異原子含有三環化合物

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JPN6013049209; 今日の皮膚外用剤 第２版, 1982, １４０-１４８, 株式会社　南山堂 *

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2018535244A (ja) * 2015-11-24 2018-11-29 エム． メリン，ジェフリー 関節疾患及び皮膚疾患の治療のためのラパマイシンとメトホルミンの併用
US11141409B2 (en) 2015-11-24 2021-10-12 Jmm Licensing Llc Composition comprising combination of rapamycin and an activator of AMP kinase and use thereof for treating diseases
JP7152015B2 (ja) 2015-11-24 2022-10-12 エム． メリン，ジェフリー 関節疾患及び皮膚疾患の治療のためのラパマイシンとメトホルミンの併用
JP2022153502A (ja) * 2015-11-24 2022-10-12 エム． メリン，ジェフリー 関節疾患及び皮膚疾患の治療のためのラパマイシンとメトホルミンの併用
US11890274B2 (en) 2015-11-24 2024-02-06 Jmm Licensing Llc Composition comprising combination of rapamycin and metformin and use thereof for treating neoplastic diseases
KR20190030073A (ko) 2017-09-13 2019-03-21 (주)썬테크 풍력 발전기 및 풍력 발전기의 블레이드 팁
KR101995905B1 (ko) 2018-03-27 2019-07-04 (주)썬테크 풍력 발전기 및 풍력 발전기의 발전모터

Also Published As

Publication number Publication date
NO971951D0 (no) 1997-04-25
GB2308546A (en) 1997-07-02
GB9707484D0 (en) 1997-05-28
NO316963B1 (no) 2004-07-12
EP1147766A2 (en) 2001-10-24
EP0786986B1 (en) 2002-03-20
ATE214593T1 (de) 2002-04-15
JP2007145860A (ja) 2007-06-14
SI0786986T1 (en) 2002-06-30
PT786986E (pt) 2002-07-31
EP1147766B1 (en) 2005-07-06
CZ123297A3 (en) 1997-08-13
JP4155593B2 (ja) 2008-09-24
CN1089233C (zh) 2002-08-21
SK284591B6 (sk) 2005-07-01
MX9702699A (es) 1997-06-28
CA2200966C (en) 2006-12-19
EP0786986A1 (en) 1997-08-06
DE69534306D1 (de) 2005-08-11
BR9509530A (pt) 1997-10-14
KR970706796A (ko) 1997-12-01
DE69525957D1 (de) 2002-04-25
NZ295170A (en) 1999-02-25
CN1401325A (zh) 2003-03-12
DE19581804T1 (de) 1998-01-22
US6352998B2 (en) 2002-03-05
DE69525957T2 (de) 2002-11-14
ES2243369T3 (es) 2005-12-01
AU714254B2 (en) 1999-12-23
HU223840B1 (hu) 2005-02-28
JP5599422B2 (ja) 2014-10-01
SK52097A3 (en) 1997-09-10
CA2200966A1 (en) 1996-05-09
ATE299017T1 (de) 2005-07-15
DE69534306T2 (de) 2006-04-27
FI20071025A (fi) 2007-12-28
CY2211B1 (en) 2002-11-08
FI119754B (fi) 2009-03-13
NO971951L (no) 1997-04-25
HK1053611A1 (en) 2003-10-31
GB2308546B (en) 1999-06-02
NO2004005I1 (no) 2004-09-20
DK0786986T3 (da) 2002-04-29
JPH10508588A (ja) 1998-08-25
FI971018A0 (fi) 1997-03-11
US20010031769A1 (en) 2001-10-18
PL184750B1 (pl) 2002-12-31
CN1162259A (zh) 1997-10-15
KR100434682B1 (ko) 2004-08-18
WO1996013249A1 (en) 1996-05-09
EP1147766A3 (en) 2001-10-31
PL319599A1 (en) 1997-08-18
NO2004005I2 (no) 2007-06-11
AU3845195A (en) 1996-05-23
NZ331824A (en) 2000-01-28
CZ289773B6 (cs) 2002-04-17
HUT77140A (hu) 1998-03-02
PT1147766E (pt) 2005-11-30
CN100335063C (zh) 2007-09-05
FI119755B (fi) 2009-03-13
DK1147766T3 (da) 2005-08-29
FI971018A (fi) 1997-04-18
ES2173978T3 (es) 2002-11-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5599422B2 (ja) 医薬組成物
MXPA97002699A (en) Pharmaceutical compositions that comprise a unsaturated fatty alcohol and use of a fatty alcohol unsaturated in the mis
JP4718653B2 (ja) シクロスポリンの投与のための親水性二成分系
AU2003258607B2 (en) Topical anhydrous and ethanol-free ascomycin compositions
BRPI0611155A2 (pt) composição tópica, processo de preparação da mesma, uso e método de reparação ou manutenção de função de barreira para a pele
JP4927310B2 (ja) 医薬組成物
RU2181592C2 (ru) Состав для местного применения
AU735106B2 (en) Pharmaceutical compositions
CZ290219B6 (cs) Stabilizovaný farmaceutický prostředek

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20130327

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20131008

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20140108

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20140729

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20140812

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 5599422

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

EXPY Cancellation because of completion of term