NO316963B1 - Anvendelse av en umettet fettalkohol for a stabilisere et makrolid i et farmasoytisk preparat, samt et topisk preparat - Google Patents

Anvendelse av en umettet fettalkohol for a stabilisere et makrolid i et farmasoytisk preparat, samt et topisk preparat Download PDF

Info

Publication number
NO316963B1
NO316963B1 NO19971951A NO971951A NO316963B1 NO 316963 B1 NO316963 B1 NO 316963B1 NO 19971951 A NO19971951 A NO 19971951A NO 971951 A NO971951 A NO 971951A NO 316963 B1 NO316963 B1 NO 316963B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
alcohol
use according
fatty alcohol
unsaturated fatty
macrolide
Prior art date
Application number
NO19971951A
Other languages
English (en)
Other versions
NO971951D0 (no
NO971951L (no
Inventor
Martin Jackman
Xue-Ping Popp
Freidrich Richter
Fritz Schmook
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB9421612A external-priority patent/GB9421612D0/en
Priority claimed from GB9422306A external-priority patent/GB9422306D0/en
Priority claimed from GBGB9503553.1A external-priority patent/GB9503553D0/en
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of NO971951D0 publication Critical patent/NO971951D0/no
Publication of NO971951L publication Critical patent/NO971951L/no
Publication of NO316963B1 publication Critical patent/NO316963B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Fats And Perfumes (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Oppfinnelsen tilveiebringer et topisk preparat i form av en emulsjon som omfatter en forbindelse av FK506 klassen, en fysiologisk tålbar alkandiol, eterdiol eller dieteralkohol inneholdende opp til 8. karbonatomer som løsningsmiddel for forbindelsen av FK506 klassen, en umettet fettalkohol og vann. I et ytterligere aspekt tilveiebringer oppfinnelsen et topisk farmasøytisk preparat som omfatter et makrolid i suspensjon. I et annet aspekt tilveiebringer oppfinnelsen anvendelse av en umettet fettalkohol for å stabilisere et makrolid i et farmasøytisk preparat.

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører anvendelse av en umettet fettalkohol for å stabilisere et makrolid i et farmasøytisk preparat, samt et topisk preparat på form av en emulsjon som omfatter et makrolid.
FK506 er et kjent makrolid-antibiotika som er produsert av Streptomvces
tsukubaensis. nr. 9993. Det er også et potent immunsuppresjonsmiddel. Strukturen til FK506 er gitt i vedlegget til the Merck Index, llth Edition, som punkt A5. Fremgangsmåter for fremstilling av FK506 er beskrevet i EP 184162.
En rekke derivater, antagonister, agonister og analoger av FK506, som bibeholder basisstrukturen
og minst en av de biologiske egenskaper (f.eks. immunologiske egenskaper) til FK506 er nå
kjent. Disse forbindelser er beskrevet i en rekke publikasjoner, f.eks. EP 184162, EP
315978, EP 323042, EP 423714, EP 427680, EP 465426, EP 474126, WO 91/13889, WO
91/19495, EP484936, EP 532088, EP 532089, EP 569337, EP 626385, WO 93/5059 o.l.
Disse forbindelser betegnes samlet forbindelser av FK506 klassen.
Det er også kjent (£eks. fra EP 315978 og EP 474126) at forbindelser av FK506 klassen er
ekstremt anvendbare i den topiske behandling av inflammatoriske og hyperproliferative hudsykdommer og av kutane manifestasjoner av immunologisk medierte sykdommer.
Salver som inneholder en forbindelse av FK506 klassen og solubiliserende og
adsorpsjonsfremmende midler for å oppløse forbindelsen er angitt i EP 474126.
Forskjellige organiske løsningsmidler er foreslått som solubiliserende og adsorpsjonsfremmende midler. Preparatene angitt i EP 474126 er imidlertid oljebaserte preparater og inneholder ikke vann.
Preparater som inneholder vann er blitt omtalt i litteraturen og FK506 forbindelser er også blitt utformet som fine suspensjoner (EP 484936) .
Man har nå overraskende funnet at forbindelser av FK506 klassen kan formuleres til stabile emulsjoner. Emulsjoner, siden de inneholder en vandig fase, er mye mindre okklusive enn oljebaserte preparater og er følgelig bedre tolerert i en rekke situasjoner.
Et aspekt av den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer således et topisk preparat i form
av en emulsjon som i det vesentlige består av en immunosuppressiv efFektiv mengde av
makrolidet 33^i-klor03^esoksyaskomycin, en alkandiol, eterdiol eller dieteralkohol som inneholder opptil 8 karbonatomer som løsningsmiddel for 33-epi4dor-33-desoksyaskomycinet, en C8-C22 umettet fettalkohol, vann, en flytende olje, et tykningsmiddel, en emulgator og et konserveringsmiddel.
Ved et annet aspekt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse det nevtne topiske preparatet der 33-epi-klor-33-desoksyaskomycinet er tilstede i emulsjonen i en mengde på omtrent 0,01 til omtrent 10% vekt/vekt.
Dette topiske preparatet er effektivt, det tolereres godt på huden og det er rimelig til ekstremt stabilt.
I denne beskrivelse er "en forbindelse av FK506 klassen" en forbindelse med den samme basisstruktur som FK506 og som har minst en av de biologiske egenskaper til FK506 (f.eks. immunsupprimerende egenskaper). Forbindelsen kan være i fri baseformelleri form av et farmasøytisk tålbart syreaddisjonssalt. Eksempler på forbindelser av FK506 klassen er forbindelser med formel I
hvori:
- hvert nabopar av Rj og R2, R3 og R4 og R5 og R^ uavhengig er (a) et par H atomer men R2 kan også være alkyl eller (b) danner en andre binding mellom karbonatomene hvortil de er festet, - R7 er H, OH, en beskyttet OH gruppe, en formyloksygruppe eller en alkoksygruppe, eller R7 danner sammen med R] en oksogruppe,
- Rs og R9 er uavhengig H eller OH,
- Rio er H, en alkylgruppe, en alkylgruppe substituert med en eller flere OH grupper, en alkenylgruppe, en alkenylgruppe substituert med en eller flere OH grupper, eller en alkylgruppe substituert med en oksogruppe,
- X[ er H eller OH,
- X2 er H, eller
- X] og X2 er sammen en oksogruppe eller -CH20-, - Yj er H eller OH,
- Y2 er H, eller
- Yi og Y2 er sammen en oksogruppe, N-NR11R12 eller N-OR13, - Rn og R12 er uavhengig H, en alkylgruppe, en arylgruppe eller en tosylgruppe,
-<R>131<R>141 <R>15t<R>161<R>171 <R>181 <R>191 R22 og R23 er uavhengig H,
eller en alkylgruppe,
- R24 er et eventuelt substituert ringsystem som kan inneholde ett eller flere heteroatomer,
- n er 1,2 eller 3,
eller Y|, Y2, Rio og R23 er sammen med karbonatomene hvortil de er festet en mettet eller umettet, 5- eller 6-leddet nitrogen-, svovel- og/eller oksygen-inneholdende heterocyklisk ring som eventuelt er substituert med en eller flere grupper valgt fra alkyl, OH, alkoksy, benzyl, -CH2Se(C6H5) og alkyl substituert med en eller flere OH grupper, i fri base-form eller i form av et syreaddisjonssalt.
R24erfbretaildcetvalgtfra(a)en3,^ (b) en 3-R2o-4-R2i-cykloheksylgruppe hvor R2oer OH, en alkoksygruppe eller en - OCH2OCH2CH2OCH3 gruppe, og R2i er OH, -OCN, en alkoksygruppe, en OCH2OCH2CH2OCH3 gruppe, en
beskyttet hydroksygruppe, klor, brom, jod, metyltiometoksy,
isobutanoyloksy, aminooksalyloksy, en azidogruppe, p-tolyl
oksytiokarbonyloksy eller R25R26CH000- hvor R2s er eventuelt
beskyttet hydroksy eller beskyttet amino og R 26 er H eller metyl, eller R2oog R2i danner sammen et oksygenatom i en epoksydring, eller (c) en 5- eller 6-leddet cykloalkylgruppe som eventuelt kan være substituert. R24kan f.eks. være en cyklopentylgruppe som er substituert med metoksymetyl, eventuelt beskyttet hydroksymetyl, acyloksymetyl (hvori acylenheten eventuelt inneholder enten en dimetylaminogruppe som kan være kvatemisert eller en karboksygruppe som kan være forestret), eller en eller flere amino- og/eller hydroksygrupper som kan være beskyttet, eller arninooksalyloksymetyl. Et foretrukket eksempel er en 2-formylcyklopentylgruppe.
Passende alkylgrupper, alkenylgrupper, arylgrupper, beskyttelsesgrupper og acylgrupper er definert i EP 484936.
Rapamycin eller et O-substituert derivat hvor hydroksy i stilling 40 i formel A illustrert på side 1 i WO 95/16691, som er innlemmet heri som referanse, er erstattet med - O R i hvor R i er hydroksyalkyl, hydroksyalkoksyalkyl, acylaminoalkyl og aminoalkyl, f.eks. 40-0- (2-hydroksy)etylrapamycin, 40-0-(3-hydroksy)propylrapamycin, 40-0-[2-(2-hydroksy)etoksy]etylrapamycin og 40-0-(2-acetaminoetyl) rapamycin er makrolider. Disse O-substituerte derivater kan fremstilles ved å reagere rapamycin (eller dihydro-eller deoksorapamycin) med et organisk radikal bundet til en utgående gruppe (f eks, RX hvor R er det organiske radikal som er ønsket som O-substituenten, som en alkyl-, allyl-, eller benzylenhet, og X er en utgående gruppe som CChCfNHJO eller CF3SO3) under passende reaksjonsbetingelser. Betingelsene kan være sure eller nøytrale betingelser, f eks. i ræi^ravensyresomtrilfuormetansulfonsyre, kamfersulfonsyre, p-toluensulfonsyre eller deres respektive pyridinium- eller substituerte pyridiniumsalter når X er CCl3C(NH)0 eller i nærvær av en base som pyridin, et substituert pyridin, diisopropyletylamin eller pentametylpiperidin når X er CF3SO3.
En foretrukket forbindelse av FK506 klassen er angitt i EP 427680, f.eks. eksempel 66a (såkalt 33-epi-klor-33-desoksyaskomycin), heretter benevnt forbindelse B. Andre foretrukne forbindelser av FK506 klassen er angitt i EP 465426, EP 569337 og i EP 626385, feks. forbindelsen fra eksempel 6d i EP 569337 som heretter er betegnet forbindelse C, eller forbindelsen fra eksempel 8 i EP 626385, som heretter er betegnet forbindelse D.
Eksempler på alkandiolløsningsmidler som kan oppløse forbindelsene i FK506 klassen er propylenglykol(l^-propandiol),butylenglykol, 2-etyl-l,3-heksandiol, heksylenglykol (2-metyl-2,4-pentandiol) o.l. Eksempler på eterdiolløsningsmidler er dipropylenglykol, dietylenglykol o.l. Eksempler på dieteralkoholløsningsmidler er dietylenglykolmonoetyletero.l. Løsningsmiddelet er foretrukket heksylenglykol. Løs-ningsmiddelet er foretrukket tilstede i en mengde fra omtrent 5 til omtrent 50 vekt%, mere foretrukket fra 5 til 20 vekt% og enda mere foretrukket fra 5 til 10 vekt% av emulsjonen.
Oljefasen i emulsjonen kan utgjøre fra omtrent 20 til omtrent 80 vekt%, mere foretrukket fra 25 til 75 vekt% og enda mere foretrukket fra 35 til 65 vekt% av blandingen. Emulsjonen kan være en olje-i-vann emulsjon eller en vann-i-olje emulsjon. Olje-i-vann emulsjonen kan være i form av en emulsjonsgel (i dette tilfellet kan den kontinuerlige vandige fase være tyknet med anvendelse av et polymert tykningsmiddel), eller kan være i form av en krem.
Den umettede fettalkohol utgjør en del av oljefasen i emulsjonen og er foretrukket en lanolinalkoholellerenCiétil Cig fettalkohol, mere foretrukket oleylalkohol, eller elaidin-alkohol, skjønt oleylalkohol er særlig foretrukket. Preparatet inneholder foretrukket tilstrekkelige mengder av den umettede fettalkohol til å fremme absorpsjon av forbindelsen av FK506 klassen i huden, mere foretrukket fra omtrent 2 til omtrent 10 vekt% og enda mere foretrukket fra 5 til 10 vekt%.
Oljefasen kan også inneholde andre flytende oljer, tykningsmidler og fettbasiser som er vanlig anvendt i forbindelse med topiske preparater.
Passende flytende oljer inkluderer triglyserider med middels kjedelengde oppnådd fra fraksjonerte vegetabilske oljer, somkapryl/kaprinsyretriglyserider. Et eksempel på et slikt triglyserid er kommersielt tilgjengelig under handelsnavnet Miglyol 812 (som har en molekylvekt på omtrent 520, en no<20> p å omtrent 1,448 til 1,450 og en viskositet på 0,28 til 0,32 Pa*s). Den flytende olje kan utgjøre fra omtrent 5 til omtrent 60vekt% av emulsjonen og foretrukket fra 5 til 15 vekt % .
Passende tvkningsrnidler inkluderer konvensjonelle stivemidler som cetylalkohol, cetostearylalkohol, stearylalkohol, hydrogenert ricinusolje (Cutina HR), gul voks, hvit voks, cetylestervoks, emulgerende voks, rrukrokrystallinsk voks o.l. Tykningsmiddelet utgjør foretrukket fra omtrent 2 til omtrent 30 vekt% av emulsjonen og mere foretrukket fra 2 til 10 vekt%.
Passende fettbasiser inkluderer basiser som naturlig voks, Vaseline (vaselin, også kommersielt tilgjengelig som Petrolatum), tykk paraffin, ullvoksalkoholer (som dem som selges under handelsbetegnelsene Eucerinum eller Eucerin), ullvoksderivater, triglyseridvokser (som dem som er tilgjengelige under handelsnavnet Softisan 378) o.l.
Preparatet kan også omfatte passende emulgeringsmidler som er vanlig i emulsjonspreparater. Slike emulgeringsmidler er beskrevet i standard tekster som Fiedler, H.P., 1989 Lexikon der Hilfstoffe furPharmazie. Kosmetic und anqrenzende Gebiete, Editio Cantor, D-7960 Aulendorf, Tyskland og Handbook of Pharmaceutical Excipients, A Joint Publication of the American Pharmaceutical Association, Washington DC, USA og the Pharmaceutical Society of Great Britain, London, UK, 1986. Eksempler på passende emulgeringsmidler inkluderer:
(a) propylenglykol-mono- og di-fettsyreestere som propylenglykoldikaprylat (som
er kommersielt tilgjengelig under handelsnavnet Miglyol 840),
propylenglykoldilaurat, propylenglykolhydroksystearat,
propylenglykolisostearat, propylenglykollaurat, propylenglykolricinoleat og
propylenglykolstearat,
(b) polyoksyetylensorbitan-fettsyreestere, som mono- og trilauryl, palmityl,
stearyl og oleylestere. Eksempler på kommersielt tilgjengelige estere er dem som er tilgjengelige under handelsnavnet Tween (se Fiedler, s. 1300 ul 1304) og særlig Tween 60 (polyoksyetylen(20)sorbitanmonostearat) og Tween 80 (polyoksyetylen(20)-sorbitanmonooleat),
(c) polyoksyetylenfettsyreestere, f.eks. polyoksyetylenstearinsyreestere av typen som er
kjent og som er kommersielt tilgjengelig under handelsnavnet Myrj (se Fiedler, s. 834 og 835), og spesielt Myrj 52 (som har en D25 på omtrent 1,1, et smeltepunkt på
omtrent 40 til 44°C og en HLB verdi på omtrent 16,9),
(d) polyoksyetylenpolyoksypropylen-kopolymerer og blokkkopolymerer som dem
som er kjent og kommersielt tilgjengelig under handelsnavnene Pluronic, Emkalyxog Poloxamer (se Fiedler s. 959) og spesielt Pluronic F68 (som har et smeltepunkt på
omtrent 52"C og en molekyl vekt fra omtrent 6800 til 8975) og Poloxamer 188,
(e) dioktylsulfosuccinat eller di-[2-etylheksyl]succinat, (f) fosfolipider og særlig lecitiner (se Fiedler, s. 943 og 944),
(g) salter av fettalkoholsulfater som natriumlaurylsulfat og
natriumcetylstearylsul fat,
(h) orbitanfettsyreestere som sorbitanmonostearat og sorbitanmonooleat som er kommersielt tilgjengelige under handelsnavnene Arlacel 60 (som har en HLB på omtrent 4,7 og et smeltepunkt på omtrent 53°C) og Span 80 (som har en D<25> på omtrent
1, en HLB på omtrent 4,3 og en viskositet fra omtrent 950 til 1100 cP),
(i) glyserinmonostearat som er tilgjengelig under handelsnavnet Imwitor (seFiedler, s.
645) og særlig Imwitor 960,
(j) estere av polyetylenglykolglyseroletere med minst en fri hydroksylgruppe, og alifatiske C6-C22 karboksylsyrer. Eksempler inkluderer PEG-20
glyserinmonostearat,
(k) reaksjonsprodukter av en naturlig eller hydrogenert ricinusolje og etylenoksyd og
på hvilke eksempler er tilgjengelige under handelsnavnet Cremophor som Cremophor RH 40(medetforsåpningstaUpåomtrent50til 60, et syretall <1, en nD<60>på omtrent 1,453 til 1,457 og en HLB verdi på omtrent 14 til 16), Cremophor RH 60 (med et forsåpningstall på omtrent 40 til 50, et syretall <1, en nD25 på omtrent 1,453 til 1,457
og en HLB verdi på omtrent 15 til 17) og Cremophor EL (med et forsåpningstall på
omtrent 65 til 70, et nyretall på omtrent 2, en no<25> på omtrent 1,471 og en molekylvekt på omtrent 1630). Forskjellige tensider som er tilgjengelige under
handelsnavnene Nikkol, Emulgin, Mapegog Incrocas (se Fiedler), er også egnet,
(1) stearinsyre,
(m) olje- og voks-baserte emulgeringsmidler som cetylalkohol og emulgerende voks,
(n) polyoksyetylenglyserider som dem tilgjengelige under handelsnavnet Labrafil
M2130 CS se Fiedler, s. 707),
(o) polyoksyetylenalkyletere som polyoksyetylenstearyleter, polyoksyetylenoleyleter og polyoksyetylencetyleter som er tilgjengelige under serie-handelsnavnene Brij og
Cetomacrogol (se Fiedler, s. 222 til 224 og 284),
(p) glyserinsorbitanfettsyreestere som dem tilgjengelige under handelsnavnet Arlacel
481 (som har en molekylvekt på omtrent 630 og en HLB verdi på omtrent 4,5), og (q) blandinger derav.
Emulgeringsmiddelet velges foretrukket fra polyetylenglykol(20)glyserinmonostearat, sorbitanmonostearat (Arlacel 60), sorbitanmonooleat (Span 60), Tween 60, Tween 80, glyserinmonostearat (Imwitor 960), stearinsyre, cetylalkohol, ullvoksderivater og alkoholer og Labrafil M2130 CS og blandinger
derav. Dersom emulsjonen er en vann-i-olje emulsjon har det valgte emulgeirngsrniddel foretrukket en HLB verdi fra 10 til 15. Dersom emulsjonen er en olje-i-vann emulsjon har det valgte emulgeringsmiddel foretrukket en HLB verdi fra 4 til 8. Emulgeringsmidlene er foretrukket tilstede i en mengde fra omtrent 1 til omtrent 30 vekt% foretrukket fra 10 til 25 vekt%.
Geleringsmidlerkan også tilsettes forågi en gelert emulsjon. Passende geleringsmidler er karbomerer (polyakrylsyrederivater), som dem tilgjengelige under handelsnavnet Carbopol (se Fiedler, s. 254 til 256). Carbopol 974 og Carbopol. 1342 er foretrukne. Geleringsmidler er foretrukket tilstede i en mengde fra 0,2 til 2 vekr%, mere foretrukket mindre enn omtrent 1 vekt%.
Emulsjonen kan også omfatte konserveringsmidler og antioksydasjonsmidler som benzylalkohol, butylhydroksytoluen, askorbylpalmitat, natriumpyrosulfitt, butylhydroksyanisol, propyl-p-hydroksybenzoat (f.eks. kommersielt tilgjengelig under handelsnavnet Paraben), metyl-p-hydroksybenzoat (f.eks. kommersielt tilgjengelig som Paraben), sorbinsyreogtokoferol. Konserveringsmidlene og antioksydasjonsmidlene tjener til å forhindre bakterievekst, og er foretrukket tilstede i en mengde fra omtrent 0,01 til omtrent 2,5 vekt%. pH modifiserøide rnidler kan være in^ i emulsjonen til mellom 4 og 6 eller ved tilsetning av et farmasøytisk tålbart buffersystem. En pH på mellom 4 og 6 er ønskelig for å unngå hudirritasjon.
Den vandige fase i emulsjonen kan utgjøre fra omtrent 20 til omtrent 80 vekt%, mere foretrukket fra 25til75vekt%ogenda mere foretrukket fra 35 til 65 vekt% av emulsjonen. Den vandige fase er foretrukket i form av sterilt vann.
Forbindelsen av FK506 klassen er foretrukket tilstede i emulsjonen i en mengde fra omtrent 0,01 til omtrent 10 vekt% og mere foretrukket i en mengde fra 0,1 til 1 vekt%.
Forbindelsen av FK506 klassen og den umettede fettalkohol er foretrukket i et vektforhold fra 1:1000 til 5:1, foretrukket fra 1:100 til 1:5.
Man har nå overraskende funnet at makrolider kan utformes til stabile farmasøytiske preparater når forbindelsene er i suspensjoner.
Følgelig tilveiebringer den foreliggende oppfinnelse et topisk farmasøytisk preparat som omfatter et makrolid i suspensjon.
Uttrykket makrolid har den betydning som er beskrevet i det foregående.
Det farmasøytiske preparat kan være i fast form, men er foretrukket i halvfast form egnet for topisk administrering.
Dette siispensjonspreparat i henhold til oppfinnelsen er effektivt, tolereres godt av huden og er rimelig til ekstremt stabilt.
Suspensjonen inneholder makrolidpartikler med en diameter fra omtrent 5, f.eks. fra 10, til omtrent 90 um. Partiklene av makrolidet kan fremstilles på vanlig måte, f.eks. ved maling.
Suspensjonen kan fremstilles som en krem, en salve, en vann-i-olje emulsjon, en olje-i-vann emulsjon, en emulsjonsgel eller en gel.
I et annet aspekt tilveiebringer den foreliggende oppfinnelse et topisk preparat i form av en olje-i-vann emulsjonsgel omfattende
a) et makrolid i en mengde opp til 5 vekt%,
b) et tykningsmiddel i en mengde opp til 20 vekt%,
c) en hydrofil komponent i en mengde opp til 40 vekt%,
d) en eller flere organiske syrer i en total mengde opp til
5 vekt%,
e) ett eller flere stabiliseringsmidler i en total mengde opp til 5 vekt%,
f) vann i en mengde opp til 90% vekt%.
Passende tykningsmidler er som definert i det foregående og kan omfatte paraffin, vokser og
petrolatum.
Passende hydrofile komponenter inkluderer propylenglykol, alkoholer som cetylalkohol, stearylalkohol og oleylalkohol.
Eksempler på passende organiske syrer som kan anvendes i forbindelse med oppfinnelsen inkluderer sorbinsyre. Denne syre virker som dkmseivermgsmiddel og tjener til hovedsakelig å forhindre bakterievekst.
Emulsjonspreparatene kan oppnås ved å oppløse forbindelsen av FK506 klassen i løsningsmiddelet og den umettede fettalkohol for å tilveiebringe oljefasen. Om ønsket kan flytende oljer, fettbasiser og tykningsmidler blandes i oljefasen. Oljefasen emulgeres deretter med den vandige fase og om nødvendig med passende emulgeringsmidler. Andre eksipienser kan tilsettes på et passende itdspunkt til den passende fase på vanlig måte.
Man har også funnet at makrolider kan være ustabile i topiske preparater. Det antas at denne ustabilitet skyldes nedbrytning eller omleiring av spor og som ikke er fullstendig forstått. Etter omfattende forsøk har søkerne funnet at en umettet fettalkohol kan anvendes til å stabilisere makrolidpreparatene.
Oppfinnelsen tilveiebringer i et ytterligere aspekt anvendelsen av en umettet fettalkohol for å stabilisere et makrolid i et farmasøytisk preparat.
Den umettede fettalkohol kan være en C8-C22 alkohol eller kan omfatte en blanding av alkoholer. Den umettede fettalkohol kan ha en, to eller tre dobbeltbindinger. Den umettede fettalkohol har foretrukket en dobbeltbinding og en ciskonfigurasjon. Oleylalkohol er foretrukket. En stabiliserende effekt kan observeres ved et vektforhold mellom umettet fettalkohol og aktivt middel på minst omtrent 1:5, f.eks. fra 1:2 til 1:1 eller større, feks. omtrent 5:1.
Man har også funnet at den umettede fettalkohol, f.eks. oleylalkohol, er egnet for å stabilisere et makrolid i et topisk farmasøytisk preparat. Eksempler på topiske preparater er som beskrevet heri.
E>en umettede fettalkohol, f.eks. oleylalkohol, kan anvendes ul å stabilisere et makrolid med minst en enhet som følger:
De foreliggende søkere har funnet at oleylalkohol kan anvendes til å stabilisere askomyciner og forbindelser av FK506 klassen, f.eks. FK506, askomycin og 33-epi-klor-3 3 desoksyaskomycin.
De topiske preparater som definert i det foregående kan anvendes i behandlingen av inflarnmatoriske og hyperproliferative hudsykdommer og av kutane manifestasjoner av immunologisk medierte sykdommer. Eksempler på slike sykdommer er psoriasis, atopisk dermatitt, kontaktdermatitt og videre eksematøse dermatitter, seboreisk dermatitt, Lichen planus, pemfigus, bulløs pemfigoid, epidermolysis bullosa, urticaria, angioødemer, vaskulitter, erytemer, kutane eosinofilier, Lupus erythematosus og alopecia areata.
Anvendbarheten av de topiske preparater kan observeres i standard kliniske tester som testen angitt i eksempel 12 i det etterfølgende ved anvendelse av en konsentrasjon fra 0,01 til 10 vekt%
(foretrukket fra 0,1 til 1 vekt%) av forbindelsen av FK506 klassen. Anvendbarheten kan også observeres ved anvendelse av standard dyremodeller sem beskrevet i EP 315978.
Den nøyaktige mengde av forbindelsen av FK506 klassen og av preparatet som skal administreres avhenger av en rekke faktorer, feks. av ønsket varighet av behandling og av fh-givelseshastigheten av forbindelsen av FK506 klassen. Tilfredsstillende resultater oppnås i store pattedyr, f.eks. mennesker, med lokal påføring over det området som skal behandles av en 0,01 ril 10 vekt%, foretrukket 0,1 til 3 vekt% konsentrasjon av forbindelsen av FK506 klassen en eller flere ganger pr. døgn (f.eks. 2 til 5 ganger pr. døgn). Generelt kan preparatet påføres på hudarealer som er små som i cm<2> til så store som 1 m<2>. Passende mengder av forbindelsen av FK506 klassen for hudpåføring er innenfor området fra 0,1 mg/cm2 til i mg/cm<2>.
Preparatene i henhold til oppfinnelsen tolereres godt av huden. God hudpenetrering og permeasjonshastigheter kan også oppnås ved anvendelse av preparatene i henhold til oppfinnelsen.
Preparatene beskrevet i eksempel 13, 14 og 19 i det etterfølgende er foretrukne emulsjonspreparater for påføring på pattedyr, f.eks. mennesker.
For forbindelsene (i) [3S- [3R<*> [E (IS*, 3S*, 4S*) ], 4S\ - 5R*, 8S\ 9E,12R<*>. 14R<*>, 15S<*>, 16R\ 18S<*>, 19S<\> 26aR<*>]]-5,6,8,11,12,13,14,15,16,17,18,19,24,25,26,26a-heksadekahydro5,l 9-dihydroksy-3-[2-(4-hydroksy-3-metoksy-cykloheksyl)-1 metyletenyl)]-14,16-dimetoksy-4,10,12,18-tetrametyl-8-(2propenyl)-15,19-epoksy-3H-pyrido[2,l-c][l,4]oksaazacyklotrikosin-1,7,20,2 l(4H,23H)-tetron,
(ii) [3S-[3R<*> [E (IS<*>, 3S*, 4S*) ], 4S<*>, 5R*, 8S*, 9E.12R<*>, 14R<*>, - 15S*,16R*,18S*,19S*,26aR*]]-5,6,8,l 1,12,13,14,15,16,17, 18,19,24,25,26,26a-heksadekahydro-5,19-dihydroksy-3-[2-(4hydroksy-3-metoksy-cykloheksyl)-i-metyletenyl)]-14,16dimetoksy-4,l 0,12,18-tetrarnetyl-8-etyl-l 5,19-epoksy-SHpyntotfl^jtU^oksa^^ tetron og (iii) [3S- [3R<*> [E (IS<*>, 3S<*>, 4S*) ], 4S<*>, 5R<*>, 8S<*>, 9E.12R<*>, 14R*, - 15S<*>,16R<*>,18S<*>,19S<*>,26aR<*>]l -5,6,8,11,12,13,14,15,16,17,
18,19,24,25,26,26a-heksadekahydro-5,19-dihydroksy-3-(3hydroksymetylcyklopentyl)-I -metyletenyl) 1 -14,16-dimetoksy4,10,12,18-tetrametyl-8-etyl-15,19-epoksy-3H-pyrido[2,lc][l ,4]oksaazacyklotrikosin-l ,7,20,2 l(4H,23H)-tetron, er topisk påføring med konsentrasjoner på 0,01 til 1 vekt% en gang pr. døgn effektiv i behandlingen av kronisk plakk psoriasis hos mennesker. Ved disse påføringer er preparatene like effektive som det ultra-potente Clobetasol preparatet (0,05%).
De etterfølgende eksempler beskriver preparatene i henhold til oppfinnelsen.
I eksemplene er "forbindelse 1" forbindelsen [3S-pR<*> [E (IS<*>, 3S<*>, 4S<*>) ], 4S<*>, 5R<*>, 8S<*>, 9E.12R<*>, 14R<*>, - 15S*,16R*,18S*,19S*,26aR*]]-5,6,8,l 1,12,13,14,15,16, 17,18,19,24,25,26,26a-heksadekahydro-5,19-dihydroksy-3-[2-(4hydroksy-3-metoksy-cykloheksyl)-1 -metyletenyl)I-14,16dimetoksy-4,10,12,18-tetrametyl-8-(2-propenyl)-15,19-epoksy3H-pyrido[2,1 -c] [l,4]oksaazacyklotrikosin-1,7,20,21 (4H,23H)tetron. Denne forbindelse er bedre kjent som FK506.
"Forbindelse 2" er forbindelsen [3S-[3R<*> [E (IS<*>, 3S<*>, 4S*) ], 4S*, 5R<*>, 8S<*>, 9E,12R<*>, 14R<*>, - 15S*,16R*,18S*,19S*,26aR*]]-5,6,8,l 1,12,13,14,15,16,17, 18,19,24,25,26)26a-heksadekahydro-5,19-dihydroksy-3-(3hydroksymetylcyklopentyl)-1 -metyletenyl)I-14,16-dimetoksy4,10,12,18-tetrametyl-8-etyl-15,19-epoksy-3H-pyrido[2,1 c][1,4]oksaazacyklotrikosin-l ,7,20,21 (4H,23H)-tetron. Denne forbindelse og en fremgangsmåte for fremstilling derav er beskrevet i EP 465426.
"Forbindelse 3" er [3S- [3R<*> [E (IS*, 3S*, 4S*) ], 4S*, 5R<*>, 8S<*>, 9E, - 12R<*>, 14R<*>, 15S<*>, 16R<*>, 18S<*>, 19S<*>,26aR<*>]]-5, 6, 8, 11, 12, 13, 14, 15,-16,17,18,19,24,25,26,26a-heksadekahydro-5,19-dihydroksy-3-[2(4-hydroksy-3-metoksy-cykloheksyl)-1 -metyletenyl)]-14,16dimetoksy-4,10,12,18-tetrametyl-8-etyl-15,19-epoksy-3Hpynet[2,l<0[l,4]cksaa^ tetron. Denne forbindelse er kjent som askomycin.
Forbindelse A, forbindelse B, forbindelse C og forbindelse D har de respektive betydninger som beskrevet i det foregående.
Betegnelsen stabil som anvendes i de etterfølgende eksempler vil forstås til å bety at ingen separasjon av komponenter observeres i de respektive preparater ved lagring ved romtemperatur i en periode på fire måneder eller lengre.
Kjemisk analyse av det aktive middel gjennomføres ved revers fase HPLC med W deteksjon, A = 210 nm. Kvantifiseringsgrensen er 0,1 vekt%.
Preparatenes tolererbarhet gjennomføres in vivo på svinehud og på menneskehud. En visuell bestemmelse gjennomføres 0,5, 1,2 og 4 timer etter påføring.
Eksempel 1
En olje-i-vann emulsjon fremstilles og som inneholder følgende bestanddeler (uttrykt i vektdeler):
Preparatet fremstilles ved å blande sammen forbindelsen 2, oleylalkoholen, Miglyol 812, heksylenglykolen, cetylalkoholen og stearylalkoholen og oppvarme blandingen til 65°C inntil alle komponentene er oppløst. Arlacel 60, Tween 80 (poly-oksyetylen(20)sorbitanmonooleat) og glyserinmonostearat tilsettes deretter til oljefasen og omrøres inntil alle komponentene er oppløst. Vanne oppvarmes deretter i en beholder somiruieholdTCenrørøogenhonxigenisator.Benzylalkoholen tilsettes deretter. Oljefasen tilsettes sakte under omrøring og homogenisering inntil det oppnås en homogen emulsjon med en drårjestørrelse på mindre enn 20 um. Emulsjonen avkjøles til romtemperatur. Emulsjonen er stabil.
Eksempel 2
En olje-i-vann emulsjon fremstilles på en måte som er analog med den i eksempel 1, og inneholdende følgende bestanddeler (uttrykt i vektdeler):
Emulsjonen er stabil. Ingen komponentseparasjon observeres.
Eksempel 3
En vann-i-olje emulsjon fremstilles på en måte som er analog med den i eksempel 1 med unntak av at vannet tilsettes sakte til oljefasen. Blandingen inneholder de følgende bestanddeler (uttrykt i vektdeler):
Emulsjonen er stabil.
Eksempel 4
En olje-i-vann emulsjon fremstilles på en måte som er analog med den i eksempel l,og inneholdende følgende bestanddeler (uttrykt i vektdeler):
Eksemplene 5,6 og 7
Olje-i-vann emulsjoner fremstilles på en måte som er analog med den i eksempel 1, og inneholder følgende bestanddeler (uttrykt i vektdeler):
Eksemplene 8 til 11
De etterfølgende emulsjoner er fremstilt på analog måte som i eksempel 1.
Eksempel 12
Et "single centre", dobbel-blind, placebo-regulert forsøk gjennomføres for å bestemme effektiviteten av preparatene i eksemplene 4 til 7 i forbindelse med kronisk plakk psoriasis. 10 pasienter med en alder på over 18 år og som har kronisk plakk psoriasis og som ikke har hatt systemisk eller topisk terapi for kronisk plakk psoriasis i løpet av i henholdsvis 1 måned og 1 uke utvelges. På dag -1 fjernes skjell med et topisk preparat som inneholder 10% salisylsyre i Vaseline. På dag 0 påføres preparatene i eksemplene 4 til 7, et 0,05% Clobetasol preparat som er tilgjengelig under handelsnavnet Dermovat og en placebo på de avskallede plakker under semiokklusive betingelser og får bli der i 24 timer.
Pasienten får lov til å bade og lesjonene tørkes forsiktig. Lesjonene evalueres visuelt (erytem) og ved palpering (infiltrering) med poeng som strekker seg fra 0 (fravær) til 3 (alvorlig). Prosedyren gjentas daglig inntil 10/11 dag.
De kumulative poeng er vist i tabellene 1 og 2.
Ingen negative virkninger observeres med preparatene fra eksemplene 4 til 7 men hudatrofi observeres i 2 pasienter som mottok Dermovat. Preparatene fra eksemplene 4 til 7 er imidlertid minst så effektive som Dermovat.
Det aktive middel som anvendes i preparatene beskrevet i eksemplene 1 til 11 kan erstattes med forbindelse A, B, C eller D.
Eksempler 13 til 16
Olje-i-vann emulsjoner fremstilt på analog måte med eksempel i og med følgende sammensetninger.
Preparatene ifølge eksemplene 13 til 16 tolereres godt av svinehud og av menneskehud. Analyse av det viktigste nedbrytningsprodukt er 0,1% (kvantifiseringsgrense) for preparater 15 og 16 etter 72 timer ved 70°C, og når oleylalkohol erstattes med Miglyol 812 vil analyse av det viktigste nedbrytningsprodukt øke til 0,5%. Ingen separasjon av komponenter observeres ved lagring ved romtemperatur i fire måneder.
Eksemplene 17 til 19
Olje-i-vann emulsjonspreparater fremstilles med 1 vekt% aktivt middel.
Emulsjoner fra eksemplene 17, 18 og 19 er stabile og ingen separasjon av komponenter observeres. Preparatene blir runnet til å ha god tolererbarhet på human hud. Preparatene lagres ved 40°C i åtte uker og kjemiske analyser gjennomføres ved anvendelse av HPLC. Måling av det viktigste nedbrytningsprodukt i preparatene 17,18 og 19 er henholdsvis l,l%,0,8%og 0,4%.
I preparatene i eksemplene 13 ul 19 kan det aktive middel forbindelse B erstattes med forbindelse A, forbindelse C, forbindelse D, forbindelse 1, forbindelse 2 eller forbindelse 3.
Eksempel 20
Et olje-i-vann emulsjonspreparat fremstilles som en krem ved anvendelse av forbindelse C som aktivt middel:
Kremen er stabil og det observeres ingen separasjon av komponenter.
Eksemplene 21 til 30
Suspensjonspreparater fremstilles i eksemplene 21 til 30.
Eksempel 21
Et topisk suspensjonspreparat fremstilles som inneholder følgende bestanddeler (i vektdeler):
Preparatet fremstilles ved å blande sammen forbindelsen og de andre eksipienser.
Eksempel 22
Et "single centre", dobbel-blind, placebo-regulert forsøk utføres for å bestemme effektiviteten av preparatene i eksempel 21 i forbindelse med kronisk plakk psoriasis. 10 pasienter som er over 18 år gamle, som har kronisk plakk psoriasis og som ikke hadde hatt systemisk eller topisk terapi for den kroniske plakk psoriasis innen henholdsvis 1 måned og 1 uke velges. På dag 1 fjernes skjell med et topisk preparat som inneholder 10% salisylsyre i Vaseline. På dag 0 påføres preparatene fra eksempel 21, et 0,05% Clobetasol preparat tilgjengelig under handelsnavnet Dermovat og en placebo til de avskallede plakker under semi-okklusive betingelser og plakkene får være i ro i 24 timer.
Pasienten får lov til å bade og lesjonene tørkes forsiktig. Lesjonene evalueres visuelt (erytem) og ved palpering (infiltrering) med poeng som strekker seg fra 0 (fravær) til 3 (alvorlig). Prosedyren gjentas daglig inntil den 10/11 (kg, og det observeres en fjerning av psoriasis.
Eksempel 23
Et topisk suspensjonspreparat fremstilles som inneholder følgende bestanddeler (i vektdeler) som en olje-i-vann emulsjonsgel:
Preparat fremstilles for å blande sammen forbindelsen og de andre bestanddeler. Preparatet underkastes forhold med belastning i en sentrifuge i 24 timer ved en temperatur opp til 95°C. Ingen nedbrytning av det aktive middel observeres ved anvendelse av HP=
Supsensjonspreparater fremstilles i eksemplene 24 til 30.
God, opp til svært god stabilitet observeres for susperisjonspreparatene i eksemplene 24 til 30. Suspensjonene påføres på mskemviltigeintrviderogdebfr funnet til å være godt tolerert. Forbindelse B kan erstattes med forbindelse 1, 2, 3, A, C eller D i hvilken som helst av preparatene som beskrevet i eksemplene 23 til 30.

Claims (31)

1. Anvendelse av en umettet fettalkohol for å stabilisere et makrolid i et farmasøytisk preparat.
2. Anvendelse ifølge krav 1, der makrolidet har minst en enhet som følger:
3. Anvendelse ifølge krav 1 eller 2, der den umettede fettalkoholen er en Cg til C22 alkohol.
4. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 3, der vektforholdet av fettalkohol for å stabilisere makrolidet til makrolid er omtrent 1:5 til omtrent 5:1.
5. Anvendelse ifølge krav 4, der vektforholdet av fettalkohol til makrolid er omtrent 1:2 til omtrent 1:1.
6. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 5, der fettalkoholen er oleylalkohol.
7. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 6, der makrolidet er et askomycin eller et rapamycin.
8. Anvendelse ifølge krav 7, der askomycinet er 33-epi-klor-33-desoksyaskomycin.
9. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av krav 1 til 8, der det farmasøytiske preparatet er for topisk administrering.
10. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av krav 1 til 9, der det farmasøytiske preparatet videre omfatter en fysiologisk akseptabel alkandiol, eterdiol eller dieteralkohol som inneholder opp til 8 karbonatomer.
11. Anvendelse ifølge krav 10, der den fysiologisk akseptable alkandiolen omfatter propylenglykol.
12. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 11, der det farmasøytiske preparatet videre omfatter en oljefase.
13. Anvendelse ifølge krav 12, der oljefasen omfatter et triglycerid med middels kjedelengde.
14. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 13, der det farmasøytiske preparatet videre omfatter et tykningsmiddel.
15. Anvendelse ifølge krav 14, der tykningsmiddelet omfatter cetylalkohol og/eller stearylalkohol.
16. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 15, der det farmasøytiske preparatet videre omfatter en emulgator.
17. Anvendelse ifølge krav 16, der emulgatoren omfatter natriumcetylstearylsulfat og/eller glycerinmonosterat.
18. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 17, der det farmasøytiske preparatet videre omfatter vann.
19. Et topisk preparat på form av en emulsjon, karakterisert ved at det i det vesentlige består av en immunosuppresiv effektiv mengde av makrolidet 33-epi-klor-33-desoksyaskomycin, en alkandiol, eterdiol eller dieteralkohol som inneholder opp til 8 karbonatomer som løsningsmiddel for 33-epi-klor-33-desoksyaskomycinet, en C8-C22 umettet fettalkohol, vann, en flytende olje, et tykningsmiddel, en emulgator og et konserveringsmiddel.
20. Topisk preparat ifølge krav 19, karakterisert ved at løsningsmiddelet er heksylenglykol eller propylenglykol.
21. Topisk preparat ifølge krav 19, karakterisert ved at den umettede fettalkoholen er oleylalkohol eller oleyldinalkohol.
22. Topisk preparat ifølge krav 19, karakterisert ved at den umettede fettalkoholen inneholder 1,2 eller 3 dobbeltbindinger.
23. Topisk preparat ifølge krav 19, karakterisert ved at den umettede fettalkoholen inneholder en dobbeltbinding.
24. Topisk preparat ifølge krav 19, karakterisert ved at dobbeltbindingen har cis-konfigurasjon.
25. Topisk preparat i form av en emulsjon, karakterisert ved at det i det alt vesentlige består av 33-epi-klor-33-desoksyaskomycin; en alkandiol, eterdiol eller dieteralkohol som inneholder opp til 8 karbonatomer som løsningsmiddel for 33-epi-klor-33-desoksyaskomycinet; en C8-C22 umettet fettalkohol; vann; en flytende olje; et tykningsmiddel; en emulgator; og et konserveringsmiddel, der 33-epi-klor-33-desoksyaskomycinet er tilstede i emulsjonen i en mengde på omtrent 0,01 til omtrent 10% vekt/vekt.
26. Topisk preparat ifølge krav 25, karakterisert ved at 33-epi-klor-33-desoksyaskomycinet er tilstede i emulsjonen i en mengde på omtrent 0,1 til omtrent 1% vekt/vekt.
27. Topisk preparat ifølge krav 19, karakterisert ved at alkandiolløsningsmiddelet er valgt fra propylenglykol, butylenglykol, 2-etyl-l,3-heksandiol og 2-metyl-2,4-pentandiol.
28. Topisk preparat ifølge krav 19, karakterisert ved at eterdiolen er valgt fra dipropylenglykol og dietylenglykol.
29. Topisk preparat ifølge krav 19, karakterisert ved at dieteralkoholen er dietylenglykol monoetyleneter.
30. Topisk preparat ifølge krav 19, karakterisert ved at den umettede fettalkoholen er en lanolinalkohol eller en Ci6-Cig fettalkohol.
31. Topisk preparat ifølge krav 19, karakterisert ved at den umettede fettalkoholen er oleylalkohol.
NO19971951A 1994-10-26 1997-04-25 Anvendelse av en umettet fettalkohol for a stabilisere et makrolid i et farmasoytisk preparat, samt et topisk preparat NO316963B1 (no)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9421612A GB9421612D0 (en) 1994-10-26 1994-10-26 Organic compounds
GB9422306A GB9422306D0 (en) 1994-11-04 1994-11-04 Organic compounds
GBGB9503553.1A GB9503553D0 (en) 1995-02-22 1995-02-22 Organic compounds
PCT/EP1995/004208 WO1996013249A1 (en) 1994-10-26 1995-10-26 Pharmaceutical compositions

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO971951D0 NO971951D0 (no) 1997-04-25
NO971951L NO971951L (no) 1997-04-25
NO316963B1 true NO316963B1 (no) 2004-07-12

Family

ID=27267447

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19971951A NO316963B1 (no) 1994-10-26 1997-04-25 Anvendelse av en umettet fettalkohol for a stabilisere et makrolid i et farmasoytisk preparat, samt et topisk preparat
NO2004005C NO2004005I2 (no) 1994-10-26 2004-09-08 Pimecrolimus

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO2004005C NO2004005I2 (no) 1994-10-26 2004-09-08 Pimecrolimus

Country Status (26)

Country Link
US (1) US6352998B2 (no)
EP (2) EP0786986B1 (no)
JP (3) JP4155593B2 (no)
KR (1) KR100434682B1 (no)
CN (2) CN1089233C (no)
AT (2) ATE214593T1 (no)
AU (1) AU714254B2 (no)
BR (1) BR9509530A (no)
CA (1) CA2200966C (no)
CY (1) CY2211B1 (no)
CZ (1) CZ289773B6 (no)
DE (3) DE69525957T2 (no)
DK (2) DK1147766T3 (no)
ES (2) ES2243369T3 (no)
FI (2) FI119754B (no)
GB (1) GB2308546B (no)
HK (1) HK1053611A1 (no)
HU (1) HU223840B1 (no)
MX (1) MX9702699A (no)
NO (2) NO316963B1 (no)
NZ (2) NZ295170A (no)
PL (1) PL184750B1 (no)
PT (2) PT786986E (no)
SI (1) SI0786986T1 (no)
SK (1) SK284591B6 (no)
WO (1) WO1996013249A1 (no)

Families Citing this family (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR004480A1 (es) * 1995-04-06 1998-12-16 Amico Derin C D Compuestos de ascomicina que poseen actividad antiinflamatoria, pro cedimiento para prepararlos, uso de dichos compuestos para preparar agentesfarmaceuticos y composiciones farmaceuticas que los incluyen
GB9601120D0 (en) * 1996-01-19 1996-03-20 Sandoz Ltd Organic compounds
CZ283516B6 (cs) * 1996-09-12 1998-04-15 Galena A.S. Léčivé přípravky, zejména pro vnitřní aplikaci, ve formě samomikroemulgujících terapeutických systémů
US6495579B1 (en) * 1996-12-02 2002-12-17 Angiotech Pharmaceuticals, Inc. Method for treating multiple sclerosis
TW450810B (en) * 1997-02-20 2001-08-21 Fujisawa Pharmaceutical Co Macrolides antibiotic pharmaceutical composition for preventing and treating skin diseases
DE19744621A1 (de) * 1997-10-09 1999-04-15 Muehlbauer Ernst Kg Mischung zur Verwendung als Wundverband
GB9723669D0 (en) * 1997-11-07 1998-01-07 Univ Aberdeen Skin penetration enhancing components
DE19802205A1 (de) * 1998-01-22 1999-07-29 Beiersdorf Ag Kosmetische und dermatologische Zubereitungen, enthaltend erhöhte Elektrolytkonzentrationen
ID25908A (id) * 1998-03-06 2000-11-09 Novartis Ag Prakonsentrat-prakonsentrat emulsi yang mengandung siklosporin atau makrolida
CA2326222C (en) 1998-04-27 2008-09-23 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Medicinal compositions
GB9814640D0 (en) * 1998-07-06 1998-09-02 Fujisawa Pharmaceutical Co New use
GB9826656D0 (en) * 1998-12-03 1999-01-27 Novartis Ag Organic compounds
US20070032853A1 (en) 2002-03-27 2007-02-08 Hossainy Syed F 40-O-(2-hydroxy)ethyl-rapamycin coated stent
GB0003932D0 (en) * 2000-02-18 2000-04-12 Novartis Ag Pharmaceutical compositions
WO2002065947A2 (de) * 2001-02-16 2002-08-29 Abbott Laboratories Vascular Enterprises Limited Implante mit fk506 zur restenosebehandlung und -prophylaxe
GB0108498D0 (en) * 2001-04-04 2001-05-23 Novartis Ag Organic Compounds
TWI324925B (en) * 2001-08-23 2010-05-21 Novartis Ag Ophthalmic composition
AR038628A1 (es) * 2002-03-04 2005-01-19 Novartis Ag Composicion oftalmica
GB0218996D0 (en) * 2002-08-14 2002-09-25 Novartis Ag Organic compounds
US20060115522A1 (en) * 2003-02-17 2006-06-01 Cipla Ltd Pharmaceutical composition
GB0307867D0 (en) * 2003-04-04 2003-05-14 Novartis Ag Pharmaceutical composition
GB0307866D0 (en) * 2003-04-04 2003-05-14 Novartis Ag Pharmaceutical composition
GB0307869D0 (en) * 2003-04-04 2003-05-14 Novartis Ag Pharmaceutical composition
AU2004258745A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-03 Pharmacia & Upjohn Company Llc Dispersible formulation of an anti-inflammatory agent
RU2375044C2 (ru) * 2004-04-08 2009-12-10 Новартис Аг Пимекролимусная пенная композиция, включающая гексиленгликоль, необязательно олеиловый спирт, диметилизосорбид и/или триглицериды со средними цепями
GB0408070D0 (en) * 2004-04-08 2004-05-12 Novartis Ag Pharmaceutical formulations
GB0508827D0 (en) * 2005-04-29 2005-06-08 Novartis Ag Cosmeceutical composition
WO2008063563A2 (en) 2006-11-16 2008-05-29 Transderm, Inc. Methods of treating keratin hyperproliferation disorders using mtor inhibitors
EP2016935A1 (en) * 2007-07-09 2009-01-21 Intendis GmbH Pharmaceutical composition for topical application of poorly soluble compounds
CN101288643B (zh) * 2008-06-17 2012-11-14 杨喜鸿 含有他克莫司的凝胶剂组合物及其制备方法和药物应用
EP2308468A1 (en) * 2009-10-08 2011-04-13 Novaliq GmbH Novel pharmaceutical composition comprising a macrolide immunosuppressant drug
GB0917816D0 (en) 2009-10-12 2009-11-25 Biotica Tech Ltd Novel compounds and methods for their production
GB0917817D0 (en) 2009-10-12 2009-11-25 Biotica Tech Ltd Novel compounds and methods for their production
EP2366378A1 (en) 2010-03-01 2011-09-21 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Sustained-release donepezil formulations
JP5674786B2 (ja) * 2010-07-23 2015-02-25 マルホ株式会社 タクロリムスを含有する水中油型クリーム状組成物
WO2012011192A1 (ja) * 2010-07-23 2012-01-26 マルホ株式会社 タクロリムスを含有する水中油型クリーム状組成物
CN102552253A (zh) * 2012-01-17 2012-07-11 唯美度科技（北京）有限公司 一种祛痘用皮肤外用剂
WO2013111817A1 (ja) * 2012-01-25 2013-08-01 マルホ株式会社 タクロリムスを含有する水中油型クリーム状組成物
EP2948134B1 (en) * 2013-01-24 2020-03-04 Palvella Therapeutics, Inc. Compositions for transdermal delivery of mtor inhibitors
MX367121B (es) * 2013-08-02 2019-08-06 Laboratorio Raam De Sahuayo S A De C V Composición sólida estable de inmunosupresores.
DE102013222164A1 (de) * 2013-10-31 2015-04-30 Deb Ip Limited Stabilisierte multiple Emulsionen als Hautschutzprodukt
US10765665B2 (en) * 2015-11-24 2020-09-08 Melin Jeffrey Composition comprising combination of rapamycin and an activator of AMP kinase and use thereof for treating diseases
CN105663027B (zh) * 2016-04-01 2018-12-18 中国人民解放军广州军区武汉总医院 西罗莫司外用制剂、其制备方法及用途
CN109069418A (zh) * 2016-04-04 2018-12-21 药品配送方案有限公司 包含他克莫司的局部组合物
IL267869B2 (en) 2017-01-06 2023-10-01 Palvella Therapeutics Inc Non-aqueous preparations of mTOR inhibitors and methods of use
KR101973065B1 (ko) 2017-09-13 2019-04-26 (주)썬테크 풍력 발전기 및 풍력 발전기의 블레이드 팁
EP3542788A1 (en) 2018-03-19 2019-09-25 MC2 Therapeutics Limited Topical composition comprising calcipotriol and betamethasone dipropionate
KR101995905B1 (ko) 2018-03-27 2019-07-04 (주)썬테크 풍력 발전기 및 풍력 발전기의 발전모터
WO2019233722A1 (en) * 2018-06-08 2019-12-12 Almirall, S.A. Pharmaceutical composition comprising tacrolimus
WO2020010073A1 (en) 2018-07-02 2020-01-09 Palvella Therapeutics, Inc. ANHYDROUS COMPOSITIONS OF mTOR INHIBITORS AND METHODS OF USE

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4299826A (en) 1979-10-12 1981-11-10 The Procter & Gamble Company Anti-acne composition
US4894366A (en) 1984-12-03 1990-01-16 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Tricyclo compounds, a process for their production and a pharmaceutical composition containing the same
PH26083A (en) 1987-11-09 1992-02-06 Sandoz Ltd 11, 28-dioxa-4-azatricyclo [22.3.1.04.9) octacos-18-ene derivatives and pharmaceutical compositions containing them and method of use thereof
JP2799208B2 (ja) 1987-12-09 1998-09-17 フアイソンズ・ピーエルシー マクロ環状化合物
KR0159766B1 (ko) * 1989-10-16 1998-12-01 후지사와 토모키치로 양모제 조성물
NZ235991A (en) * 1989-11-09 1993-05-26 Sandoz Ltd Macrolide compounds and pharmaceutical compositions thereof
US5061700A (en) 1989-11-16 1991-10-29 Gordon Jay Dow Glyceryl acetate ointment vehicles
JPH05504956A (ja) 1990-03-12 1993-07-29 藤沢薬品工業株式会社 トリシクロ化合物
EP0533930A1 (en) 1990-06-11 1993-03-31 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Use of a macrolide compound such as fk 506 for manufacturing a medicament for treating idiopathic thrombocytopenic purpura and basedow's disease
MY110418A (en) 1990-07-02 1998-05-30 Novartis Ag Heteroatoms-containing tricyclic compounds.
ATE150304T1 (de) * 1990-09-04 1997-04-15 Fujisawa Pharmaceutical Co Tricyclische verbindungen enthaltende salben
US5143918A (en) * 1990-10-11 1992-09-01 Merck & Co., Inc. Halomacrolides and derivatives having immunosuppressive activity
PH31204A (en) * 1990-11-02 1998-05-05 Fujisawa Pharmaceutical Co Pharmaceutical composition.
CA2054983A1 (en) 1990-11-08 1992-05-09 Sotoo Asakura Suspendible composition and process for preparing the same
US5252732A (en) 1991-09-09 1993-10-12 Merck & Co., Inc. D-heteroaryl, O-alkylheteroaryl, O-alkenylheteroaryl and O-alkynylheteroarylmacrolides having immunosuppressive activity
US5208241A (en) 1991-09-09 1993-05-04 Merck & Co., Inc. N-heteroaryl, n-alkylheteroaryl, n-alkenylheteroaryl and n-alkynylheteroarylmacrolides having immunosuppressive activity
US5247076A (en) 1991-09-09 1993-09-21 Merck & Co., Inc. Imidazolidyl macrolides having immunosuppressive activity
HUT66531A (en) 1992-05-07 1994-12-28 Sandoz Ag Heteroatoms-containing tricyclic compounds, pharmaceutical prepns contg. them and process for producing them
GB9221220D0 (en) * 1992-10-09 1992-11-25 Sandoz Ag Organic componds
JPH06183970A (ja) * 1992-12-16 1994-07-05 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 医薬用組成物
CH686761A5 (de) * 1993-05-27 1996-06-28 Sandoz Ag Galenische Formulierungen.
MY110603A (en) 1993-05-27 1998-08-29 Novartis Ag Tetrahydropyran derivatives
DE10199039I2 (de) 1993-10-22 2008-08-07 Hexal Ag Ind 25 Pharmazeutische zusammensetzung mit cyclosporin a, einen vitamin e derivat und einen emulgator

Also Published As

Publication number Publication date
CZ123297A3 (en) 1997-08-13
JPH10508588A (ja) 1998-08-25
PL184750B1 (pl) 2002-12-31
NO2004005I1 (no) 2004-09-20
CN1162259A (zh) 1997-10-15
MX9702699A (es) 1997-06-28
JP4155593B2 (ja) 2008-09-24
NO971951D0 (no) 1997-04-25
DE69534306D1 (de) 2005-08-11
DE69534306T2 (de) 2006-04-27
KR100434682B1 (ko) 2004-08-18
CZ289773B6 (cs) 2002-04-17
GB2308546A (en) 1997-07-02
EP1147766B1 (en) 2005-07-06
CY2211B1 (en) 2002-11-08
SI0786986T1 (en) 2002-06-30
ES2243369T3 (es) 2005-12-01
EP0786986B1 (en) 2002-03-20
ES2173978T3 (es) 2002-11-01
SK52097A3 (en) 1997-09-10
FI971018A (fi) 1997-04-18
PT1147766E (pt) 2005-11-30
PL319599A1 (en) 1997-08-18
FI119755B (fi) 2009-03-13
DE69525957T2 (de) 2002-11-14
SK284591B6 (sk) 2005-07-01
BR9509530A (pt) 1997-10-14
CA2200966A1 (en) 1996-05-09
US20010031769A1 (en) 2001-10-18
CN1089233C (zh) 2002-08-21
NZ331824A (en) 2000-01-28
FI971018A0 (fi) 1997-03-11
GB9707484D0 (en) 1997-05-28
HK1053611A1 (en) 2003-10-31
KR970706796A (ko) 1997-12-01
AU714254B2 (en) 1999-12-23
JP2012131827A (ja) 2012-07-12
JP5599422B2 (ja) 2014-10-01
GB2308546B (en) 1999-06-02
FI119754B (fi) 2009-03-13
EP0786986A1 (en) 1997-08-06
ATE214593T1 (de) 2002-04-15
CN100335063C (zh) 2007-09-05
HU223840B1 (hu) 2005-02-28
WO1996013249A1 (en) 1996-05-09
JP2007145860A (ja) 2007-06-14
US6352998B2 (en) 2002-03-05
NO971951L (no) 1997-04-25
NO2004005I2 (no) 2007-06-11
DE19581804T1 (de) 1998-01-22
DK1147766T3 (da) 2005-08-29
HUT77140A (hu) 1998-03-02
NZ295170A (en) 1999-02-25
AU3845195A (en) 1996-05-23
CA2200966C (en) 2006-12-19
EP1147766A2 (en) 2001-10-24
FI20071025A (fi) 2007-12-28
EP1147766A3 (en) 2001-10-31
DK0786986T3 (da) 2002-04-29
CN1401325A (zh) 2003-03-12
ATE299017T1 (de) 2005-07-15
PT786986E (pt) 2002-07-31
DE69525957D1 (de) 2002-04-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO316963B1 (no) Anvendelse av en umettet fettalkohol for a stabilisere et makrolid i et farmasoytisk preparat, samt et topisk preparat
MXPA97002699A (en) Pharmaceutical compositions that comprise a unsaturated fatty alcohol and use of a fatty alcohol unsaturated in the mis
AU2005230401B2 (en) Pimecrolimus foam composition containing hexylene glycol, optionally oleyl alcohol, dimethylisosorbide and/or medium chain triglycerides
JP2002338492A (ja) マクロライドまたはサイクロスポリンとポリエトキシル化水酸化脂肪酸を含む医薬組成物
JPH06345646A (ja) ローション剤
KR100624583B1 (ko) 국소 무수 및 에탄올-없는 아스코마이신 조성물
KR100514027B1 (ko) 아스코마이신을 포함하는 국소 조성물
CN107753419B (zh) 他克莫司外用制剂
JP4927310B2 (ja) 医薬組成物
RU2181592C2 (ru) Состав для местного применения
AU735106B2 (en) Pharmaceutical compositions
CZ290219B6 (cs) Stabilizovaný farmaceutický prostředek
GB2327610A (en) Stabilisation of Macrolide Compositions

Legal Events

Date Code Title Description
SPCG Granted supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: ELIDEL KREM 1%; NAT. REG. NO/DATE: MT02-1563 20030430; FIRST REG. NO/DATE: DK , 21034 20020315

Spc suppl protection certif: 2004005

Filing date: 20040908

Extension date: 20170315

MM1K Lapsed by not paying the annual fees
RE Reestablishment of rights (par. 72 patents act)
MK1K Patent expired
SPCX Expiry of an spc

Spc suppl protection certif: 2004005