FI119755B

FI119755B - Tyydyttämättömän rasva-alkoholin käyttö

Info

Publication number: FI119755B
Application number: FI20071025A
Authority: FI
Inventors: Martin Jackman; Xue-Ping Popp; Fritz Schmook; Richter Friedrich
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 1994-10-26
Filing date: 2007-12-28
Publication date: 2009-03-13
Also published as: CA2200966A1; AU3845195A; US20010031769A1; NO2004005I1; SK284591B6; GB2308546B; JPH10508588A; NO2004005I2; GB9707484D0; US6352998B2; DE69525957D1; EP0786986A1; DE69525957T2; JP5599422B2; AU714254B2; PT786986E; CN1401325A; PL184750B1; KR100434682B1; HU223840B1

Description

TYYDYTTÄMÄTTÖMÄN RASVA-ALKOHOLIN KÄYTTÖ

Hakemuksen kohteena on topikaalinen farmaseuttinen koostumus, joka sisältää makrolidin, ja erityisesti keksinnön kohteena on koostumukset, jotka 5 sisältävät makrolidin, kuten esimerkiksi askomysiinin, rapamysiinin tai luokan FK506 yhdisteen.

FK506 on tunnettu Streptomyces tsukubaensis no 9993:en tuottama makrolidiantibiootti. Se on myös tehokas immuunivastinetta vähentävä aine. FK506:den 10 rakenne on esitetty Merck Index:in 11 painoksessa kohdassa A5. FK506:den valmistusmenetelmiä on esitetty patenttijulkaisussa EP 184162.

Entuudestaan tunnetaan suuri määrä FK506:den johdannaisia, vastaanvaikuttajia, vaikuttajia ja ana-15 logeja, jotka sisältävät FK506:den perusrakenteen ja ainakin yhden sen biologisista ominaisuuksista (esimerkiksi immunologisista ominaisuuksista). Näitä yhdisteitä on esitetty suuressa määrässä julkaisuja, esimerkiksi EP 184162, EP 315978, EP 323042, EP 20 423714, EP 427680, EP 465426, EP 474126, WO 91/13889, WO 91/19495, EP 484936, EP 532088, EP 532089, EP 569337, EP 626385, WO 93/5059 ja vastaavissa julkaisuissa. Nämä yhdisteet on kollektiivisesti nimetty luokan FK506 yhdisteinä.

25 Entuudestaan tiedetään myös (esimerkiksi jul kaisuista EP 315978 ja EP 474126), että luokan FK506 yhdisteet ovat erityisen käyttökelpoisia tulehduksellisten ja hyperproliferatiivisten ihotautien ja immu-nologisesti välitettyjen sairauksien iho-oireiden to-30 pikaalisessa hoidossa.

Julkaisussa EP 474126 on esitetty voiteita, jotka sisältävät luokan FK506 yhdisteen ja liukenemista ja adsorbointia edistäviä aineita yhdisteen liuottamiseksi. Erilaisia orgaanisia liuottimia on ehdotet-35 tu liukenemista ja adsorbointia edistävinä aineina. Julkaisuun EP 474126 sisältyvät koostumukset ovat kuitenkin öljypohjaisia koostumuksia eivätkä sisällä vet- 2 tä.

Koostumuksia, jotka sisältävät vettä on esitetty kirjallisuudessa ja FK506 yhdisteitä on myös formuloitu hienoina suspensioina (EP 484936).

5 Esillä olevan keksinnön kohteena on patentti vaatimuksien mukainen käyttö.

Nyt on yllättävästi havaittu, että luokan FK506:den yhdisteitä voidaan formuloida pysyvinä emulsioina. Emulsiot, koska ne sisältävät vesipitoisen 10 faasin, ovat paljon vähemmän tukkivia kuin öljypohjaiset koostumukset ja siksi monessa tilanteessa paremmin siedettyj ä.

Hakemuksessa tuodaan siis esiin topikaalinen koostumus emulsion muodossa, joka sisältää luokan 15 FK506 yhdistettä; fysiologisesti hyväksyttävää alkaa- nidiolia, eetteridiolia tai dieetterialkoholia, jossa on jopa 8 hiiliatomia luokan FK506 yhdisteen liuottimena; tyydyttymättömäntä rasva-alkoholia ja vettä.

Tämä topikaalinen koostumus on tehokas, hyvin 20 siedetty iholla, ja melko pysyvä aina erittäin pysy vään saakka.

Tässä julkaisussa, "luokan FK506 yhdiste" tarkoittaa yhdistettä, jolla on sama perusrakenne kuin FK506:della ja jolla on ainakin yksi FK506:den biolo-25 gisista ominaisuuksista (esim. immuunivastinetta vä hentävän lääkeaineen ominaisuuksista) . Yhdiste voi olla vapaan emäksen muodossa tai farmaseuttisesti hyväksyttävän, happoadditio, suolan muodossa. Luokan 506 yhdisteiden esimerkit ovat kaavan I mukaisia yhdistei-30 tä 3 R*^ 1 Si», I* ^ Γ Y< IS Ά w Νχ

(Clh) η i A { Y.J

\ ‘ Xx° R· ^ Λ*» ""n 6 *»~Υ Λ> 1 J. γ i v

O' R S^R

Γ“Χ «Ύ Ki4 sAp- V, I I /*% VS—-'' 0»^, 0Rw joissa: jokainen vierekkäinen Ri ja R2, R3 ja R4, ja R5 ja R6 pari toisistaan riippumatta (a) on H atomipari 5 mutta R2 voi myös olla alkyyli tai (b) muodostaa toisen sidoksen hiiliatomien, joihin ne on sidottu välille; R7 on H, OH, suojattu OH-ryhmä, formyylioksi-ryhmä tai alkoksiryhmä, tai R7 muodostaa yhdessä Ri 10 kanssa oksoryhmän; R8 ja R9 ovat toisistaan riippumatta H tai OH; Rio on H, alkyyliryhmä, alkyyliryhmä, joka on substituoitu yhdellä tai useammalla OH-ryhmällä, alke-nyyliryhmä, alkenyyliryhmä, joka on substituoitu yh-15 dellä tai useammalla OH-ryhmällä, tai alkyyliryhmä, joka on substituoitu oksoryhmällä;

Xi on H tai OH; X2 on H; tai

Xi ja X2 yhdessä ovat oksoryhmä tai -CH20-; 20 Yi on H tai OH; Y2 on H; tai

Yi ja Y2 yhdessä ovat oksoryhmä, N-NRnRi2 tai N-OR13;

Rh ja Ri2 ovat toisistaan riippumatta H, al-25 kyyliryhmä, aryyliryhmä tai tosyyliryhmä; 4 R-13/ Rl4/ R-15/ Rl6/ Rl7/ ^-18/ R-19/ R22 ja R23 OVat toisistaan riippumatta H, tai alkyyliryhmä; R24 on valinnaisesti substituoitu rengasjär-jestelmä, joka voi sisältää yhden tai useamman hetero-5 atomin; n on 1, 2,tai 3; tai Υχ, Y2, Rio ja R23, yhdessä sen hiiliatomin kanssa, johon ne on sidottu, ovat tyydytetty tai tyydyttämätön 5- tai β-jäseninen typpeä, rikkiä ja/tai 10 happea sisältävä heterosyklinen rengas, joka on valinnaisesti substituoitu yhdellä tai useammalla ryhmällä, joka on valittu ryhmästä alkyyli, OH, alkoksi, bent-syyli, -CH2Se(C6H5) ja alkyyli, joka on substituoitu yhdellä tai useammalla OH-ryhmällä; vapaan emäksen tai 15 happoadditiosuolan muodossa.

Edullisesti R24 valitaan (a) 3,4-dioksosyklo- heksyyliryhmästä, (b) 3-R20-4-R2i-sykloheksyyliryhmästä, jossa R2o on OH, alkoksiryhmä, tai -OCH2OCH2CH2OCH3-ryhmä, ja R2i on OH, -OCN, alkoksiryhmä, 20 OCH2OCH2CH2OCH3-ryhmä, suojattu hydroksiryhmä, kloori-, bromi-, jodi-, metyylitiometoksi-, isobutanoyylioksi-, amino-oksalyylioksi-, atsidoryhmä, p- tolyylioksitiokarbonyylioksi tai R25R26CHCOO-, jossa R25 on valinnaisesti suojattu hydroksi tai valinnaisesti 25 suojattu amino ja R26 on H tai metyyli, tai R20 ja R2i yhdessä muodostavat happiatomin epoksirenkaassa, tai (c) 5- tai 6-jäsenisestä sykloalkyyliryhmästä, joka voi olla valinnaisesti substituoitu. Esimerkiksi R24 voi olla syklopentyyliryhmä, joka on substituoitu me-30 toksimetyylillä, valinnaisesti suojatulla hydroksime- tyylillä, asyylioksimetyylillä (jossa asyyliosa valin naisesti sisältää joko dimetyyliaminoryhmän, joka voi olla kvaternisoitu, tai karboksiryhmän, joka voi olla esteröity), tai yhdellä tai useammalla amino- ja/tai 35 hydroksiryhmällä, joka voi olla suojattu, tai amino- oksalyylioksimetyylillä. Edullinen esimerkki on 2-formyylisyklopentyyliryhmä.

5

Julkaisussa EP 484936 on esitetty sopivia alkyyliryhmiä, alkenyyliryhmiä aryyliryhmiä, suojaavia ryhmiä ja asyyliryhmiä.

Esillä olevan keksinnön mukaisissa koostumuk-5 sissa käytetyllä makrolidilla on edullisesti im muunivastetta vähentävän aineen ominaisuuksia. Makro-lidi voi olla rapamysiini tai O-substituoitu johdannainen, jossa kaavan A, kuvattu sivulla 1 julkaisussa W0 95/16691 ja liitetty mukaan referenssinä, paikassa 10 40 oleva hydroksi on korvattu -ORitlla, jossa Ri on hydroksialkyyli, hydroalkoksialkyyli, asyyliaminoal-kyyli ja aminolakyyli / esim. 40-0-(2- hydroksi)etyylirapamysiini, 40-0-(3- hydroksi)propyylirapamysiini, 40-0-[2-(2- 15 hydroksi)etoksi]etyyli-rapamysiini ja 40-0-(2- asetaminoetyyli)rapamysiini. Nämä O-substituoidut johdannaiset voidaan valmistaa antamalla rapamysiinin (tai dihydro- tai deoksirapamysiinin) reagoida lähtevään ryhmään sidotun orgaanisen radikaalin (esim. RX, 20 jossa R on toivottu O-substituoitu orgaaninen radikaa li, kuten esim. alkyyli-, allyyli-, tai bentsyyliosa, ja X on lähtevä ryhmä, kuten esim. CC13C(NH)0 tai CF3SO3) kanssa sopivissa reaktio-olosuhteissa. Olosuhteet voivat olla happamia tai neutraaleja olosuhteita, 25 esim. hapon, kuten esim. trifluorimetaanisulfonihapon, kamferisulfonihapon, p-toluenisulfonihapon tai niiden vastaavien pyridiini- tai substituoitujen pyri-diinisuolo j en, läsnäollessa kun X on CC13C (NH) 0 tai emäksen, kuten esim. pyridiinin, substituoidun pyri-30 diinin, di-isopropyylietyyliaminin tai pentametyylipi- peridiinin, läsnäollessa kun X on CF3SO3.

Edullinen yhdiste on 40-0-(2-hydrok-si)etyylirapamysiini (jota tämän jälkeen sanotaan yhdisteeksi A), joka on esitetty julkaisussa WO 35 94/09010.

Luokan FK506 edullinen yhdiste on esitetty julkaisussa EP 427680, esim. esimerkissä 66a (sanotaan 6 myös 33-epikloori-33-desoksiaskomysiiniksi), jota tämän jälkeen sanotaan yhdisteeksi B. Muita edullisia luokan FK506 yhdisteitä on esitetty julkaisuissa EP 465426, EP 569337 ja EP 626385, esimerkiksi julkaisus-5 sa EP 569337 esimerkin 6d yhdiste, jota tämän jälkeen sanotaan yhdisteeksi C, tai julkaisun EP 626385 esimerkin 8 yhdiste, jota tämän jälkeen sanotaan yhdisteeksi D.

Alkaanidioliliuottimien esimerkkejä, jotka 10 pystyvät liuottamaan luokan FK506 yhdisteitä, ovat propyleeniglykoli (1,2-propaanidioli), butyleeniglyko-li, 2-etyyli-l,3-heksaanidioli, heksyleeniglykoli (2-metyyli-2,4-pentaanidioli) ja vastaavat liuottimet. Eetteridioliliuottimien esimerkkejä ovat dipropyleeni-15 glykoli, dietyleeniglykoli ja vastaavat. Dieetterial-koholiliuottimien ovat dietyleeniglykolimonoetyylieet-teri ja vastaavat. Edullisesti liuotin on heksyleeniglykoli. Liuotinta on edullisesti läsnä määrä, joka on n. 5 - n. 50 p-%, edullisemmin 5-20 p-% ja sopivasti 20 5-10 p-% emulsiosta.

Emulsion öljyfaasi voi käsittää n. 20 - 80 p-%, edullisemmin 25 - 75 p-% ja sopivasti 35 - 65 p-% koostumuksen painosta. Emulsio voi olla öljy-veteen emulsio tai vesi-öljyyn emulsio. Öljy-veteen emulsio 25 voi olla emulsiogeelin muodossa (missä tapauksessa vesipitoinen faasi voidaan sakeuttaa käyttämällä polymeeristä sakeutinta) tai voiteen muodossa.

Tyydyttämätön rasva-alkoholi muodostaa osan emulsion öljyfaasista ja on edullisesti lanoliinialko-30 holi tai Ci6 - Ci8-rasva-alkoholi; edullisesti oleyyli-alkoholi tai elaidiinialkoholi, vaikkakin oleyyloalko-holi on erityisen sopiva. Koostumus sisältää edullisesti riittäviä määriä, edullisesti n. 2 - 10 p-% ja edullisemmin 5-10 p-%, tyydyttämätöntä rasva- 35 alkoholia luokan FK506 yhdisteen absorption ihoon ai kaansaamiseksi .

Öljyfaasi voi sisältää muita nestemäisiä öl- 7 jyjä, sakeuttavia aineita ja rasvapohjia, joita yleensä käytetään topikaalisissa koostumuksissa

Sopiviin nestemäisiin öljyihin kuuluvat kes-kipitkiä ketjuja omaavat triglyseridit, joita saadaan 5 fraktioituneista kasvisöljyistä, kuten esim. kapryy-li/kapriinihappotriglyseridit. Eräs esimerkki sellaisesta triglyseridistä on kaupallisesti saatavana kauppanimellä Miglyol 812 (jolla on molekyylipaino, joka on n. 520, nd20 on n. 1,448 - 1,450 ja viskositeetti 10 0,28 - 0,32 Pas). Nestemäinen öljy voi käsittää n. 5 - 60 p—% emulsiosta ja edullisesti 5-15 p-%.

Sopiviin sakeuttaviin aineisiin kuuluu tavanomaiset jäykistysaineet, kuten esim. setyylialkoholi, setostearyylialkoholi, stearyylialkoholi, hydrattu 15 risiiniöljy (Cutina HR), keltainen parafiini, valkoi nen parafiini, setyyliesteriparafiini, emulgoimispara-fiini, hienokiteinen parafiini ja vastaavat jäykistys-aineet. Edullisesti sakeutusaine on n. 2 - 30 p-% ja edullisemmin 2-10 p-% emulsiosta.

20 Sopiviin rasvapohjiin kuuluu sellaiset pohjat kuin luonnollinen kasvivaha, Vaseline (vaseliini, myös saatavana kaupallisesti Petrolatum:ina), paksu parafiini, villarasva-alkoholit (kuten esim. sellaiset joita myydään tavaramerkeillä Eucerinum tai Eucerin), 25 villarasvajohdannaiset, triglyseridivahat (kuten esim.

saatavana kauppanimellä Softisan 378) ja vastaavat.

Koostumus voi myös sisältää sopivia emul-goimisaineita kuten on tavallista emulsiokoostumuksis-sa. Tällaisia emulgoimisaineita on esitetty normaali 30 teksteissä kuten esim. julkaisuissa Fiedler, H.P.; 1989; Lexikon der Hilfstoffe fur Pharmazie, Kosmetic und angrenzende Gebiete, Editio Cantor, D-7960 Aulen-dorf, Saksa ja Handbook of Pharmaceutical Excipients, A Joint Publication of the American Pharmaceutical 35 Association, Washington DC, USA and the Pharmaceutical Society of Great Britain, London, UK; 1986. Sopivia emulgoimisaineiden esimerkkejä ovat: 8 (a) propyleeniglykoli mono- ja dirasvahap- poesterit, kuten esimerkiksi propyleeniglykolidikapry-laatti (joka on kaupallisesti saatavana tavaramerkillä Miglyol 840), propyleeniglykolidilauraatti, propy- 5 leeniglykolihydroksistearaatti, propyleeniglykoli-iso-stearaatti, propyleeniglykolilauraatti, propyleenigly-kolirisiinioleaatti ja propyleeniglykolistearaatti; (b) polyoksietyleenisorbitaanirasvahappoeste-rit, kuten esimerkiksi mono- ja trilauryyli-, palmi- 10 tyyli-, stearyyli- ja oleyyliesterit. Esimerkkejä kaupallisesti saatavilla olevista estereistä ovat sellaiset, joita saadaan kauppanimellä Tween (kts. Fiedler, sivut 1300 - 1304) ja erityisesti Tween 60 (poly oksietyleeni (20) sorbitaanimonostearaatti) ja Tween 80 15 (polyoksietyleeni(20)sorbitaanimono-oleaatti; (c) polyoksietyleenirasvahappoesterit, esim. polyoksietyleenisteariinihappoesterit, jotka ovat sellaisia, joita on kaupallisesti saatavana kauppanimellä Myrj (kts. Fiedler, sivut 834 - 835) ja erityisesti 20 Myrj 52 (jonka D25-arvo on n. 1,1, sulamispiste on n. 40 - 44 °C ja HLB-arvo on n. 16,9); (d) polyoksietyleeni-polyoksipropyleenikopo-lymeerit ja -segmenttipolymeerit, kuten esim. sellaiset, joita tunnetaan ja joita on kaupallisesti saata- 25 vana kauppanimillä Pluronic, Emkalyx ja Poloxamer (kts. Fiedler, sivu 959) ja erityisesti Pluronic F68 (jolla on sulamispiste, joka on n. 52 °C ja molekyyli-paino, joka on n. 6800 - 8975) ja Poloxamer 188; (e) dioktyylisulfosukkinaatti tai di-[2- 30 etyyliheksyyli]-sukkinaatti; (f) fosfolipidit ja erityisesti lesitiinit (kts Fiedler, sivut 943 ja 944); (g) rasva-alkoholisulfaattien suolat, kuten esim. natriumlauryylisulfaatti ja natriumsetyylistea- 35 ryylisulfaatti; (h) sorbitaanirasvahappoesterit, kuten esim. sorbitaanimonostearaatti ja sorbitaanimono-oleaatti, 9 joita on kaupallisesti saatavana tavaramerkeillä Arla-cel 60 (jolla on HLB-arvo, joka on n. 4,7 ja sulamispiste, joka on n. 53 °C) ja Span 80 (jolla on D25-arvo, joka on n. 1 ja HLB-arvo, joka on n. 4,3 ja viskosi-5 teetti, joka on n. 950 - 1100 cP)/ (i) glyseriinimonostearaatti, joka on saatavana kauppanimellä Imwitor (kts. Fiedler sivu 645) ja erityisesti Imwitor 960; (j ) polyetyleeniglykoliglyserolieettereiden 10 esterit, joissa on ainakin yksi vapaa hydroksyyliryh-mä, ja alifaattisia C6 - C22_karboksyylihappo j a. Esimerkkeihin kuuluu PEG-20 glyseriinimonostearaatti; (k) luonnollisten tai hydratun risiiniöljyn ja etyleenioksidin reaktiotuotteet, joita on saatavana 15 kauppanimellä Cremophor, kuten esim. Cremophor RH 40 (jonka saippuoimisluku on n. 50 - 60, ja happoluku < 1, nD60 on n. 1,453 - 1,457 ja HLB-arvo on n. 14 - 16), Cremophor RH 60 (jonka saippuoimisluku on n. 40 - 50, happoluku < 1, ja nD25 n. 1, 453 - 1,457 ja HLB-arvo n. 20 15 - 17) ja Cremophor EL (jonka saippuoimisluku on n.

65 - 70, happoluku on n. 2, ja nD25 n. 1,471 ja mole-kyylipaino on n. 1630). Sopivia ovat myös erilaiset tensidit, joita on saatavana kauppanimellä Nikkol, Emulgin, Mapeg ja Incrocas (kts. Fiedler); 25 (1) steariinihappo; (m) öljy- ja paratiinipohjaiset emulgoimisai-neet, kuten esim. setyylialkoholi ja emulgoimispara-fiini; (n) polyoksietyleeniglyseridit, kuten esim.

30 sellaiset, joita on saatavana kauppanimellä Labrafil M2130 CS (kts Fiedler, sivu 707); (o) polyoksietyleenialkyylieetterit, kuten esim. polyoksietyleenistearyylieetteri, polyoksiety-leenioleyylieetteri ja polyoksietyleenisetyylieetteri, 35 joita on saatavana Brij- ja Cetomacrogolsarjojen kaup panimillä (kts. Fiedler, sivut 222 - 224 ja 284); (p) glyseriinisorbitaanirasvahappoesterit, 10 kuten esim. sellaiset, joita on saatavana kauppanimellä Arlacel 481 (jolla on molekyylipaino, joka on n. 630 ja HLB-arvo, joka on n. 4,5) (q) niiden seoksia.

5 Emulgoimisaine valitaan edullisesti ryhmästä polyetyleeniglykoli(20)glyseriinimonostearaatti, sor-bitaanimonostearaatti (Arlacel 60), sorbitaanimono-oleaatti (Span 60), Tween 60, Tween 80, glyseriinimonostearaatti (Imwitor 960), steariinihappo, 10 setyylialkoholi, villarasvajohdannaiset ja -alkoholit ja Labrafil M2130 CS ja näiden seoksista. Jos emulsio on vesi-öljyyn emulsio, valitulla emulgoimisaineella on edullisesti HLB-arvo, joka on 10 - 15. Jos emulsio on öljy-veteen emulsio, valitulla emulgoimisaineella 15 on edullisesti HLB-arvo, joka on 4 - 8. Edullisesti emulgoimisaineita on läsnä määrä, joka on n. 1 - 30 p-% ja edullisesti 10 - 25 p-%.

Geeliytymisaineita voidaan myös lisätä gee-liytyneen emulsion saamiseksi. Sopivia geeliytymisai-20 neita ovat karbomeerit (polyakryylihappojohdannaiset)/ kuten sellaiset, joita on saatavana kauppanimellä Cor-bophol (kts. Fiedler, sivut 254 - 256). Carbophol 974 ja Carbophol 1342 ovat edullisia. Geeliytymisaineita on edullisesti läsnä määrä, joka on 0,2 - 2 p-%; edul-25 lisemmin vähemmän kuin n. 1 p-%.

Emulsio voi myös sisältää säilöntäaineita ja antioksidantteja, kuten esimerkiksi bentsyylialkoho-lia, butyylihydroksitoluenia, askorbyylipalmitaattia, natriumpyrosulfiittia, butyylihydroksianisolia, pro-30 pyyli-p-hydroksibentsoaattia (saatavana kaupallisesti, esim. kauppanimellä Paraben), metyyli-p-hydroksi-bentsoaatti (saatavana kaupallisesti, esim. Para-ben:inä), sorbiinihappo ja tokoferoli. Säilöntäaineet ja antioksidantit soveltuvat bakteerikasvun estämiseen 35 ja niitä on edullisesti läsnä määrä, joka on n. 0,01 - 2,5 p-%. pH:ta säätäviä aineita voidaan myös sisällyttää, emulsion pH:n säätämiseksi arvoon 4-6 tai li 11 säämällä farmaseuttisesti hyväksyttävissä oleva puskurijärjestelmä. pH, joka on välillä 4 - 6 on toivottava, jotta vältytään ihon ärtymiseltä.

Emulsion vesipitoinen faasi käsittää n. 20 -5 80 p-%, edullisemmin 25 - 75 p-%, ja sopivasti 35 - 65 p-% emulsiosta. Vesipitoinen faasi on edullisesti steriilin veden muodossa.

Luokan FK506 yhdiste on edullisesti läsnä emulsiossa määränä, joka on n. 0,01 - n. 10 p-% ja 10 edullisemmin n. 0,1-1 p-%.

Edullisesti luokan FK506 yhdistettä ja tyydyttämätöntä rasva-alkoholia on läsnä painosuhteessa 1 : 1000 -5:1, edullisesti 1 : 100 - 1 : 5.

Nyt on yllättävästi havaittu, että makrolidit 15 voidaan formuloida pysyviksi farmaseuttisiksi koostumuksiksi, kun yhdisteet ovat suspensioissa.

Lisäksi tämän keksinnön tarkoituksena on siis tuoda esiin topikaalinen farmaseuttinen koostumus, joka sisältää makrolidin suspensiossa.

20 Termi makrolidi tarkoittaa samaa kuin edellä.

Farmaseuttinen koostumus voi olla kiinteässä muodossa, mutta se on edullisesti puolijähmeässä muodossa, joka soveltuu topikaalista antomuotoa varten.

Nämä keksinnön mukaiset koostumukset ovat 25 tehokkaita, iholla hyvin siedettyjä, ja aina melko pysyvistä erittäin pysyviin.

Suspensio sisältää makrolidihiukkasia, joiden halkaisija on n. 5, esim. n. 10 - n. 90 mikronia. Mak-rolidihiukkaset voidaan valmistaa tavanomaisella ta-30 valla, esim. hiertämällä tai jauhamalla.

Suspensio voidaan valmistaa voiteena, vedettömänä salvana, vesi-öljyyn emulsiona, öljy-veteen emulsiona emulsiogeelinä tai geelinä.

Lisäksi tämän keksinnön tarkoituksena on tuo-35 da esiin topikaalinen koostumus öljy-veteen emul-siogeelin muodossa, joka sisältää a) makrolidin, määränä, joka on jopa 5 p-%, 12 b) sakeutusaineen, määränä, joka on jopa 20 p-%, c) hydrofiilisen yhdisteen, määränä, joka on jopa 40 p-%, d) yhden tai useamman orgaanisen hapon, ko- 5 konais- määränä, joka on jopa 5 p-%, e) yhden tai useamman stabiloimisaineen, koko-konaismääränä, joka on jopa 5 p-%, f) vettä, määränä, joka on jopa 90 p-%.

10 Sopivia sakeutusaineita ovat edellä määrite tyt ja niihin voi kuulua parafiini, vahoja ja vaseliinia .

Sopivia hydrofiilisia yhdisteitä ovat propy-leeniglykoli, alkoholit, kuten esim. setyylialkoholi, 15 stearyylialkoholi ja oleyylialkoholi.

Esimerkkejä sopivista orgaanisista hapoista, jotka soveltuvat käytettäväksi tässä keksinnössä kuuluu sorbiinihappo. Happo toimii säilöntäaineena ja soveltuu olennaisesti bakteerikasvun estämiseen.

20 Keksinnän tarkoituksena on lisäksi tuoda esiin topikaalinen koostumus emulsion tai suspension muodossa, niin kuin edellä on määritetty, käytettäväksi tulehduksellisten ja hyperproliferatiivisten ihotautien hoitoon ja immunologisesti välitettyjen saira-25 uksien iho-oireiden topikaaliseen hoitoon.

Vielä keksinnön tarkoituksena on tuoda esiin menetelmä tulehduksellisten tai hyperproliferatiivis-ten ihotautien hoitamiseksi tai immunologisesti välitettyjen sairauksien iho-oireiden topikaaliseksi hoi-30 tamiseksi, johon kuuluu topikaalisen koostumuksen annostaminen, niin kuin edellä on määritetty, sen tarpeessa olevan potilaan iholle.

Vielä lisäksi keksinnön tarkoituksena on tuoda esiin luokan FK506 yhdisteen; fysiologisesti hyväk-35 syttävän alkaanidiolin, eetteridiolin tai dieetterial-koholin, joka sisältää jopa 8 hiiliatomia, luokan FK506 yhdisteen liuottimena; tyydyttämättömän rasva- 13 alkoholin ja veden käyttö lääkkeen valmistukseen emulsion muodossa tulehduksellisten tai hyperproliferatii-visten ihotautien hoitamiseksi ja immunologisesti välitettyjen sairauksien iho-oireiden topikaaliseksi 5 hoitamiseksi.

Emulsiokoostumukset voidaan valmistaa liuottamalla luokan FK506 yhdiste liuottimeen ja tyydyttämättömään rasva-alkoholiin öljyfaasin saamiseksi. Jos halutaan voidaan nestemäisiä öljyjä, rasvapohjia ja 10 sakeutusaineita sekoittaa öljyfaasiin. Öljyfaasi emul- goidaan tämän jälkeen vesipitoisen faasin jos tarpeellista sopivien emulgoimisaineiden kanssa. Muita täyteaineita voidaan lisätä sopivana aikana sopivaan faasiin niin kuin on tapana.

15 On havaittu, että makrolidit saattavat olla epästabiileja topikaalisissa koostumuksissa. Uskotaan, että ei täysin ymmärretyt hajoamis- tai uudelleenjär-jestämispolut aiheuttavat tämän pysymättömyyden. Laajan koetyön jälkeen on havaittu, että voidaan käyttää 20 tyydyttämätöntä rasva-alkoholia makrolidikoostumuksien stabiloimiseksi.

Tämän keksinnön tarkoituksena on lisäksi tuoda esiin tyydyttämättömän rasva-alkoholin käyttö mak-rolidin stabiloimiseksi farmaseuttisessa koostumukses-25 sa.

Tämän keksinnön tarkoituksena on lisäksi tuo da esiin menetelmä makrolidin stabiloimiseksi farmaseuttisessa koostumuksessa, johon menetelmään kuuluu tyydyttämättömän rasva-alkoholin sekoittaminen makro-30 lidin kanssa.

Tyydyttämätön rasva-alkoholi voi olla C8 C22~alkoholi, tai voi olla alkoholiseos. Tyydyttämättömässä rasva-alkoholissa voi olla yksi, kaksi tai kolme kaksoissidosta. Edullisesti tyydyttämättömässä rasva-35 alkoholissa on yksi kaksoissidos ja cis-konfiguratio. Oleyylialkoholi on edullinen. Stabiloiva vaikutus voidaan havaita, kun tyydyttämättömän rasva-alkoholin 14 painosuhdesuhde vaikuttavaan aineeseen on vähintään n. 1 : 5, esimerkiksi 1:2-1:1 tai suurempi kuin esim. n. 5 : 1.

On havaittu, että tyydyttämätön rasva-5 alkoholi, esim. oleyylialkoholi, on sopiva makrolidin stabiloimiseen topikaalisessa farmaseuttisessa koostumuksessa. Esimerkkejä topikaalisista koostumuksista ovat sellaisia kuin tässä on esitetty.

Tyydyttämätöntä rasva-alkoholia, esim. oleyy-10 lialkoholia, voidaan käyttää makrolidin stabiloimisek- si, jossa makrolidissa on ainaki yksi osa, niin kuin alla on esitetty: 1 I *

OH

> 15

On havaittu, että oleyylialkoholi on käyttökelpoinen askomysiinien ja luokan FK506 yhdisteiden, esim. FK506, askomysiinin ja 33-epi-kloori-33-20 desoksiaskomysiinin, stabiloimiseksi.

Edellä määritetyt topikaaliset koostumukset ovat käyttökelpoisia tulehduksellisten ja hyperproli-feratiivisten ihotautien hoitamiseen ja immunologises-ti välitettyjen sairauksien iho-oireiden topikaaliseen 25 hoitamiseen. Esimerkkejä sellaisista sairauksista ovat psoriaasi, atooppinen ihotulehdus, kosketusihotulehdus ja lisäksi eksemaattiset ihotulehdukset, talivuotoiho-tulehdus, punajäkälä, rakkulaihottuma, rakkulainen pemfigoidi, epidermolyysi rakkulainen, nokkosihottuma, 30 angioedeemat, verisuonitulehdukset (vasculitides), punoittumat (eryteemat), ihoeosinisolurunsaus, puna-hukka ja pälvikaljuus.

Topikaalisten koostumuksien käyttökelpoisuus 15 voidaan tarkkailla tavallisilla kliinisillä kokeilla, kuten esimerkiksi esimerkissä 12 infra tehdyillä kokeilla käyttämällä luokan FK506 yhdistettä pitoisuuksia, jotka ovat 0,01 - 10 p-% (edullisesti 0,1 - 1 p-5 %). Käyttökelpoisuus voidaan myös tarkastaa käyttämäl lä tavallisia eläinmalleja niin kuin julkaisussa EP 315978 on esitetty.

Luokan FK506 yhdisteen ja annostettavan koostumuksen tarkka määrä on riippuvainen monesta eri telo kijästä, esimerkiksi toivotun hoidon kesto ja luokan FK506 yhdisteen vapautusnopeus. Tyydyttäviä tuloksia on saatu suurilla nisäkkäillä, esimerkiksi ihmisillä, käyttämällä luokan FK506 yhdistettä topikaalisesti hoidettavalla alueella pitoisuuksina, jotka ovat 0,01 15 - 10 p-%, edullisesti 0,1-3 p-%, kerran tai useita kertoja päivässä (esimerkiksi 2-5 kertaa päivässä). Yleensä koostumusta voidaan sivellä ihon alueille, jotka ovat niinkin pieniä kuin 1 cm2 - niinkin suurille alueille kuin 1 m2. Luokan FK506 yhdisteen sopivat 20 ihokuormitukset ovat alueella 0,1 mg/cm2 - 1 mg/cm2.

Tämän keksinnön mukaiset koostumukset on hyvin siedettyjä iholla. Hyvä ihon läpi tunkeutuminen ja hyvät läpäisynopeudet voidaan saada käyttämällä tämän keksinnön mukaisia koostumuksia.

25 Esimerkeissä 13, 14 ja 19 infra esitetyt koostumukset ovat edullisia emulsiokoostumuksia käytettäväksi nisäkkäillä, esim. ihmisillä.

Yhdiste (i) [3S-[3R*[E(1S*,3S*,4S*)],4S*,- 5R*,8S*,9E,12R*,14R*,15S*,16R*,18S*,19S*,26aR*]]-30 5,6,8,11, 12,13,14,15,16,17,18,19,24,25,26,2 6a- heksadekahydro-5,19-dihydroksi-3-[2-[4-hydroksi-3-metoksi-sykloheksyyli)-1-metyylietenyyli) ] -14,16-dimetoksi-4,10,12,18-tetrametyyli-8-(2-propenyyli)-15,19-epoksi-3H-pyrido(2,1-c][1,4]oksa-atsasyklo-35 trikosiini-1,7,20,21(4H,23H)tetroni, (ii) [3 S —

[3R*[E(1S*,3S*,4S*)],4S*,5R*,8S*,9E,12R*,14R*,15S*, 16R

16 *,18S*,19*,26aR*]]- 5,6,8,11,12,13,14,15,16,17,18,19,24,25,26,26a-heksa-dekahydro-5,19-dihydroksi-3-[2-(4-hydroksi-3-metoksi-sykloheksyyli)-1-metyylietenyyli)]-14,16-dimetoksi-5 4,10,12,18-tetrametyyli-8-etyyli-15,19-epoksi-3H- pyrido[2,1-c][1,4]oksa-atsasyklotrikosiini-1,7,20,21(4H,23H)-tetroni, ja (iii) [3S-[3R*[E(1S*,3S*,4S*)],4S*,5R*,8S*9E,12R*,- 14R*,15S*,16R*,18S*,19S*,26aR*]]-10 5,6,8,11,12,13,14,15,16,17,18,19, 24,25,26,26a-heksa- dekahydro-5,19-dihydroksi-3-(3-hydroksimetyyli-syklopentyyli)-1-metyylietenyyli]-14,16-dimetoksi-4,10,12,18-tetrametyyli-8-etyyli-15,19-epoksi-3H-pyrido[2,1-c][1,4]oksa-atsasyklotrikosiini-15 1,7,20,21(4H,23H)-tetroni, varten pitoisuuksien 0,01 - 1 p—% topikaalinen käyttö kerran päivässä on tehokas hoidettaessa kroonista plakkipsoriaasista ihmisillä. Näissä sovellutuksissa koostumukset ovat yhtä tehokkaita kuin äärimmäisen tehokas Clobetasol-koostumus 20 (0,05 %) .

Seuraavat esimerkit kuvaavat tämän keksinnön koostumuksia.

Esimerkeissä "yhdiste 1" on yhdiste [3 S —

25 [3R*[E(1S*,3S*,4S*)],4S*,5R*,8S*,9E,12R*,14R*,15S*,16R

*,18S*,19S*,26aR*]]- 5,6,8,11,12,13,14,15,16,17,18,19,24,25,26,26a-heksa-dekahydro-5,19-dihydroksi-3-[2-[4-hydroksi-3-metoksi-sykloheksyyli)-1-metyylietenyyli)]-14,16-dimetoksi-30 4,10,12,18-tetrametyyli-8-(2-propenyyli)-15,19-epoksi- 3H-pyrido(2,1-c][1,4]oksa-atsasyklotrikosiini-1,7,20,21(4H,23H)tetroni. Tämä yhdiste tunnetaan paremmin yhdisteenä FK506.

"Yhdiste 2" on yhdiste [3 S — 35 [3R*[E(1S*,3S*,4S*)],4S*,5R*,8S* 9E,12R*, 14R*, 15S*, 16R* ,18S*,19S*,26aR*]]- 5,6,8,11,12,13,14,15,16,17,18,19,24,25,26,26a-heksa- 17 dekahydro-5,19-dihydroksi-3-(3-hydroksimetyylisyklo-pentyyli)-1-metyylietenyyli]-14,16-dimetoksi-4,10,12,18-tetrametyyli-8-etyyli-15,19-opoksi-3H-pyrido[2,1-c][1,4]okas-atsasyklotrikosiini-5 1,7,20,21(4H,23H)-tetroni. Tämä yhdiste ja sen valmis tusmenetelmä on esitetty julkaisussa EP 465426.

"Yhdiste 3" on yhdiste [3 S — [3R*[E(1S*,3S*,4S*)],4S*,5R*,8S*,9E,12R*, 14R*, 15S*, 16R *,18S*,19*,26aR*]]- 10 5,6,8,11,12,13,14,15,16,17,18,19,24,25,26,26a- heksadekahydro-5,19-dihydroksi-3-[2-(4-hydroksi-3-metoksi-sykloheksyyli)-1-metyylietenyyli)]-14,16-dimetoksi-4,10,12,18-tetrametyyli-8-etyyli-15,19-epoksi-3H-pyrido[2,1-c][1,4]oksa-atsasyklotrikosiini-15 1,7,20,21(4H,23H)-tetroni. Tämä yhdiste tunnetaan as- komysiininä.

Yhdiste A, yhdiste B, yhdiste C ja yhdiste D tarkoittavat samaa kuin edellä on esitetty.

Termi stabiili niin kuin sitä seuraavissa 20 esimerkeissä käytetään tarkoittaa ettei ole havaittu mitään kyseessä olevien koostumuksien jakautumista komponentteihin säilytettäessä koostumuksia huoneen lämmössä ajan, joka on 4 kuukautta tai pidempi.

Vaikuttavan aineen kemiallinen analyysi suo-25 ritetaan käyttämällä käänteisfaasi HPLC:a UV detek- toinnilla; λ = 210 nm. Kvantitikaatioraja on 0,1 p-%.

Koostumuksen siedettävyys suoritetaan, in vivo, sian iholla ja ihmisen iholla. Visuaalinen arviointi tehdään 0,5, 1, 2 ja 4 tuntia päälle sivelemisen 30 jälkeen.

Esimerkki 1

Valmistetaan öljy-veteen emulsio, joka sisältää seuraavat ainekset (paino-osina):

Yhdistettä 2 0,10

Oleyylialkoholia 10,00 35 18

Miglyol 812 10,00

Heksyleeniglykolia 10,00

Setyylialkoholia 5,00

Stearyylialkoholia 5,00 5 Bentsyylialkoholia 1,00

Sorbitaanimonostearaattia 2,00 Tween 80 4,00

Glyseriinimonostearaattia 3,00 Vettä 4 9,90 10

Koostumus valmistetaan sekoittamalla yhteen yhdiste 2, oleyylialkoholi, Miglyol 812, heksyleeni-glykoli, setyylialkoholi ja stearyylialkoholi ja lämmittämällä seosta lämpötilassa 65 °C kunnes kaikki 15 komponentit ovat sulaneet. Tämän jälkeen öljyfaasiin lisätään Arlacel 60, Tween 80 (polyoksyety-leeni(20)sorbitaanimono-oleaatti) ja glyseriinimono-stearaatti ja seosta sekoitetaan kunnes kaikki komponentit ovat sulaneet. Tämän jälkeen vesi lämmitetään 20 astiassa, jossa on sekoitin ja homogenoija. Tämän jälkeen lisätään bentsyylialkoholi. Tämän jälkeen lisätään öljyfaasi hitaasti samalla kuin seosta sekoitetaan ja homogenoidaan kunnes saadaan homogeeninen emulsio, jonka pisarakoko on pienempi kuin 20 μιη. Tä-25 män jälkeen emulsio jäähdytetään huoneen lämpötilaan. Emulsio on stabiili.

Esimerkki 2

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisella tavalla 30 öljy-veteen emulsio, joka sisältää seuraavat ainekset (paino-osina):

Yhdistettä 1 0,10

Oleyylialkoholia 10,00 35 Miglyol 812 10,00

Heksyleeniglykolia 10,00

Setyylialkoholia 5,00 19

Stearyylialkoholia 5,00

Bentsyylialkoholia 1,00

Sorbitaanimonostearaattia 2,00 Tween 80 4,00 5 Glyseriinimonostearaattia 3,00

Vettä 4 9,90

Emulsio on stabiili. Mitään komponenttien erottumista ei havaita.

10

Esimerkki 3

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisella tavalla vesi-öljyyn emulsio paitsi, että vesi lisätään hitaasti öljyfaasiin. Koostumus sisältää seuraavat ainekset 15 (paino-osina) :

Yhdistettä 2 0,10

Oleyylialkoholia 5,00

Heksyleeniglykolia 5,00

Keltaista parafiinia 3,00 20 Bentsyylialkoholia 1,00

Arlacel 481 7,00

Valkoista vaseliinia 15,00

Paksua parafiinia 5,00

Vettä 58,4 25 MgS04.7H20 0,5

Emulsio on stabiili

Esimerkki 4

Valmistetaan samalla menetelmällä kuin esi- 30 merkissä 1 öljy-veteen emulsio, jossa on seuraavat ainekset (paino-osina):

Yhdistettä 2 0,10

Oleyylialkoholia 7,50 35 PEG-glyseriinimonostearaattia 7,00

Propyleeniglykolia 10,00

Setyylialkoholia 6,00 20

Glyseriinimonostearaattia 4,00

Parafiinia(paksua) 10,00

Valkoista vaseliinia 15,50

Sorbiinihappoa 0,01 5 Vettä 39,89

Esimerkit 5, 6 ja 7

Valmistetaan samalla tavalla kuin esimerkissä 1 öljy-veteen emulsioita, jossa on seuraavat ainekset 10 (paino-osina)

Esimerkki 567

Yhdiste 2 1,00 15 Yhdiste 1 0,10 1,00

Oleyylialkoholi 7,50 7,50 7,50 PEG-glyseriini monostearaatti 7,00 7,00 7,00

Propyleeniglykoli 10,00 10,00 10,00 20 Setyylialkoholi 6,00 6,00 6,00

Glyseriinimono stearaatti 4,00 4,00 4,00

Parafiini(paksu) 10,00 10,00 10,00

Valkoinen vaseliini 15,50 15,50 15,50 25 Sorbiinihappo 0,01 0,01 0,01

Vesi 38,99 38,99 38,99

Esimerkit 8-11

Samalla tavalla kuin esimerkissä 1 valmiste-30 taan seuraavat emulsiot.

Esimerkki 8 9 10 11

Yhdiste 3 0,10 0,10 0,10 0,10 35 Heksyleeniglykoli 5,00 10,00 10,00 5,00

Setyylipalmitaatti 2,00 -

Oleyylialkoholi - 10,00 10,00 21

Lanoliinialkoholeja - - - 1,50 MC*triglyseriidejä - 10,00 10,00 5,00

Isopropyylimyristaatti 8,00 -

Setyylialkoholi 4,00 5,00 5,00 2,00 5 Stearyylialkoholi 4,00 5,00 - 2,00

Bentsyylialkoholi 1,00 1,00 1,00 1,00

Sorbitaanimono- stearaatti 1,90 2,00 - 3,00

Sorbitaanimonooleaatti - 4,00 - 10 Glyseriinimono- stearaatti - 3,00 10,00

Tween 80 6,10-

Vaseliini, valk. - 23,50

Vesi 67, 90 49, 90 53, 90 56, 40 15 Magneesiumsulfaatti, heptahydraatti - - - 0,50 *MC = keskipitkä ketju, esim. Miglyol 812 20 Esimerkkien 4-11 koostumukset ovat stabii- le j a.

Esimerkki 12

Yksinkertainenkeskus, kaksoissokko, plasebo-25 valvottu koe suoritetaan esimerkkien 4-7 koostumuksien tehokkuuden määrittämiseksi kroonisessa plakkip-soriaasiksessa. Valitaan 10 yli 18 vuotta vanhaa potilasta, joilla on krooninen plakkipsoriaasi ja jotka eivät ole saaneet koko elimistöön vaikuttavaa tai to-30 pikaalista hoitoa kroonista plakkipsoriaasista vastaan 1 kuukauden ja vast. 1 viikon sisällä. -1 päivänä hilseet poistetaan topikaalisella 10 % salisyylihappoa

Vaseliinissa sisältävällä koostumuksella. 0 päivänä sivellään esimerkkien 4-7 koostumusta, 0,05 % Clobe-35 tasolkoostumusta, joka on saatavana tavaramerkkinimel-lä Dermovate, ja plaseboa hilseileville plakeille se-misulkuolosuhteissa ja annetaan vaikuttaa 24 tuntia.

22

Potilaan annetaan kylpeä ja vammat kuivataan kevyesti. Vammat arvioidaan visuaalisesti (punoitus) ja tunnustelemalla (tiivistymä) pistein 0 (puuttuva) -3 (kova). Menetelmä uusitaan päivittäin aina 10/11 5 päivään.

yhteenlasketut pisteet esitetään taulukoissa 1 ja 2.

Taulukko 1: Punoituspisteet 10 päivä 0 2 4 6 8 10 11

Esim. 3 30 20,5 15 11,5 9 6 7,5

Esim. 4 30 21,5 17,0 12 9, 5 6 6,5

Esim. 5 30 22 17 11 8 5,5 5

Esim. 6 30 20 15,5 10 8,5 4,5 4,5 15 Plasebo 30 28 25, 5 25 23 23 22,5

Dermovate 30 20 13,5 10,5 8,5 8,0 8,0

Taulukko 2: Tiivistymäpisteet 20 päivä 0 2 4 6 8 10 11

Esim. 3 30 21 15,5 12 5,5 2 3

Esim. 4 30 24 16,5 12 6,5 3 2,5

Esim. 5 30 21,5 17 12 5 2 2

Esim. 6 30 21,5 14,5 10 5,5 2,5 1,5 25 Plasebo 30 28,5 24,5 23 21 19 18,5

Dermovate 30 19 14 8 3,5 2 2,5

Ei yhtään haitallista tapausta havaittu esimerkkien 4-7 koostumuksien kanssa, mutta ihon kuih-30 tumista havaittiin 2:11a potilaalla, jotka saivat Dermovate: a. Kuitenkin esimerkkien 4-7 koostumukset ovat ainakin yhtä tehokkaita kuin Dermovate.

Koostumuksissa, joita on esitetty esimerkeissä 1 - 11, käytetty vaikuttava aine voidaan korvata 35 yhdisteillä A, B, C tai D.

Esimerkit 13 - 16 23

Samalla tavalla kuin esimerkissä 1 valmistetaan öljy-veteen emulsioita, joilla on seuraavat koostumukset .

Esimerkki 13 14 15 16

Oleyylialkoholi 10 10 10 10

Miglyol 812__15 15 15 15

Setyylialkoholi 4 4

Stearyylialkoholi 4 4

Glyseroolimonostearaatti 2__2__

Sorbitaanimonostearaatti 3___

Polysorbate 20____5_

Polysorbate 60__5___

Natriumsetyylistearyyli- 1 sulfaatti_____

Methyl Paraben 0,07 0,07 0,07 0,07

Propyl Paraben__0,03 0,03 0,03 0, 03

Carbopol 974p____1__0,3

Carbopol 1382_____0,7

Yhdiste B__0,3__0,3__0,3__0,3

Sitraattipuskuri pH 5,5__0,05 0,05___

Propyleeniglykoli 5 5 10 10

Vesipitoinen NaOH 5 % 2,5 2,5 wt/voi

Vesi__- 100 - 100 - 100 - 100 5

Esimerkkien 13 - 16 koostumukset ovat hyvin siedettyjä sian iholla ja ihmisen iholla. Päähajoamis-tuotteen pitoisuus on koostumuksilla 15 ja 16 0,1 % (kvantifikaatio raja) 72 h kuluttua lämpötilassa 70 10 °C; oleyylialkoholi korvataan Miglyol 812 ja pääha- joamistuote pitoisuus nousee 0,5 %:in. Mitään komponenttien erottumista ei havaita säilytyksen aikana huoneen lämmössä neljän kuukauden aikana.

15 Esimerkit 17 - 19 24

Valmistetaan öljy-veteen emulsiokoostumuksia, joissa on 1 p-% vaikuttavaa ainetta.

Esimerkki_ 17 18 19

Oleyylialkoholi_ 2,5 5 10

Miglyol 812__22,5 20__15_

Se tyyli ai koho li_ 444

Stearyylialkoholi_ 4 4 4

Glyseroolimonostaraatti 222

Sorbitaanimonostearaatti 333

Polysorbate 60_ 5 5_ 5

Methyl Paraben 0,07 0,07 0,07

Propyl Paraben__0,03__0,03__0,03_

Sitruunahappo__0,05__0,05__0,05_

NaOH 1 M abs. wt/100g 0,02 0,02 0,02

Propyleeniglykoli 5 5_ 5

Yhdiste B 1 1_ 1

Demin, vesi - 100__- 100__- 100 5 Esimerkkien 17, 18 ja 19 emulsiot ovat sta biileja eikä mitään komponenttien erottumista voida havaita. On havaittu, että koostumukset ovat hyvin siedettyjä ihmisen iholla. Koostumukset säilytetään lämpötilassa 40 °C kahdeksan viikon ajan ja kemialli-10 nen analyysi suoritetaan käyttämällä HPLC:a. Pääha- joamistuotteen pitoisuus koostumuksilla 17, 18 ja 19 on 1,1 %, 0,8 % ja vast. 0,4 %.

Esimerkkien 13 - 19 koostumuksissa vaikuttava aine yhdiste B voidaan korvata yhdisteellä A, yhdis-15 teellä C, yhdisteellä D, yhdisteellä 1, yhdisteellä 2 tai yhdisteellä 3.

Esimerkki 20

Valmistetaan öljy-veteen emulsiokoostumus 20 voiteena, jossa yhdistettä C läytetään vaikuttavana aineena: 25

Komponentti Määrä p-% 5 Yhdiste C 0,3 heksyleeniglykoli 10 oleyylialkoholi 10

Miglyol 812 10 methyl Paraben 0,07 10 propyl Paraben 0,03 setyylialkoholi 5 glyseroolimonostearaatti 10 vesi - 100 15 Voide on stabiili eikä komponenttien erottu- mist voida havaita.

Esimerkit 21 - 30

Suspensiokoostumuksia valmistetaan esimer-20 keissä 21 - 30.

Esimerkki 21

Valmistetaan topikaalinen suspensiokoostumus, joka sisältää seuraavat ainekset (paimo-osina): 25 Yhdiste 1, 2, 3, A, B, C tai D 0,10

Vaseliini 99,9

Koostumus valmistetaan sekoittamalla yhteen yhdiste ja muut täyteaineet.

30 Esimerkki 22

Yksinkertainen keskus, kaksoissokko, plasebo-valvottu koe suoritetaan esimerkin 21 koostumuksien tehokkuuden määrittämiseksi kroonisessa plakkipsori-aasiksessa. Valitaan 10 yli 18 vuotta vanhaa potilas-35 ta, joilla on krooninen plakkipsoriaasis ja jotka eivät ole saaneet koko elimistöön vaikuttavaa tai topi-kaalista hoitoa kroonista plakkipsoriaasista vastaan 1 26 kuukauden ja vast. 1 viikon sisällä. -1 päivänä hilseet poistetaan topikaalisella 10 % salisyylihappoa

Vaseline:ssa sisältävällä koostumuksella. 0 päivänä sivellään esimerkin 21 koostumusta, 0,05 % Clobetasol-5 koostumusta, joka on saatavana tavaramerkkinimellä

Dermovate, ja plaseboa hilseileville plakeille se-misulkuolosuhteissa ja annetaan vaikuttaa 24 tuntia.

Potilaan annetaan kylpeä ja vammat kuivataan kevyesti. Vammat arvioidaan visuaalisesti (punoitus) 10 ja tunnustelemalla (tiivistymä) pistein 0 (puuttuva) - 3 (kova). Menetelmä uusitaan päivittäin aina 10/11 päivään; havaitaan psoriaasiksen kirkastumista.

Esimerkki 23 15 Valmistetaan topikaalinen suspensiokoostumus, joka sisältää seuraavia aineksia (paino-osina), öljy-veteen emulsiogeelinä:

Yhdiste B 0,3

Parafiini, paksu 15 20 glyseroolimonostearaatti 0,3 propyleeniglykoli 10

Carbopol 974p 0,5

Carbopol 1342 0,5

NaOH 5 % 2,5 25 sorbiinihappo 0,1 vesi 70,8

Koostumus valmistetaan sekoittamalla yhteen yhdiste ja muut ainekset. Koostumus altistetaan rasi-30 tusolosuhteille lingossa 24 h ajan ja lämpötilöassa aina 95 °C saakka. Mitään vaikuttavan aineen hajoamista ei voida havaita kun käytetään HPLCra.

Esimerkeissä 24 30 valmistetaan suspen- siokoostumuksia.

Esimerkki 24 Määrä (g/100g)

Yhdiste B 0,1 35 27

Parafiini, paksu 48

Glyseroolimonostearaatti 8

Vaseliini, valkoinen 43,9 5 Esimerkki 25 Määrä (g/100g)

Yhdiste B 0,1

Parafiini, ohut 20

Vaseliini, valkoinen 71,9 kasvivaha, hienokiteinen 8 10

Esimerkki 26 Määrä (g/100g)

Parafiini, paksu 30

Setyylialkoholi 5

Stearyylialkoholi 5 15 Sorbitaanimonostearaatti 2

Polysorbate 80 (polyhydroksi-etyleenisorbitaanimono-oleaatti) 4

Glyseroolimonostearaatti 3

Askorbyylipalmitaatti 0,05 20 Yhdiste B 0,1

Sorbiinihappo 0,1

Propyleeniglykoli 5

Vesi 45,75 25 Esimerkki 27 Määrä (g/100g)

Propyleeniglykoli 10

Parafiini, paksu 15

Yhdiste B 0,1

Carbopol 1342 (Polyakryylihappo, 30 osittain pitkäketjuinen alkyyli- esteri) 1

Methyl Parabenrejä 0,07

Propyl Paraben:ejä 0,03

NaOH vesiliuos 5 % 2,5 35 Vesi 71,30

Esimerkki 28 Määrä (g/100g) 28

Yhdiste B 0,1

Carbopol 947 1

NaOH vesiliuos IN 2,5

Vesi 96,4 5

Esimerkki 29 Määrä (g/100g)

Yhdiste B 0,1

Setyylistearyylialkoholi 0,5

Villarasva-alkoholeja 6 10 Vaseliini, valkoinen 93,4

Esimerkki 30 Määrä (g/100g)

Yhdiste B 0,1

Setyylistearyylialkoholi 0,25 15 Villarasva-alkoholeja 3

Vaseliini, valkoinen 46,65

Vesi 50

Esimerkkien 24 - 30 suspensiokoostumuksilla 20 pysyvyys havaittiin olevan hyvästä aina erittäin hyvään. Suspensioita sivelleettiin terveille vapaaehtoisille koehenkilöille ja niiden havaittiin olevan hyvin siedettyjä. Yhdiste B voidaan kussakin esimerkeissä 23 - 30 esitetyissä koostumuksissa korvata yhdisteellä 1, 25 2, 3, A, C tai D.

Claims

1. Tyydyttämättömän rasva-alkoholin käyttö makrolidin stabiloimiseksi farmaseuttisessa koostumuk sessa.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen käyttö, tunnettu siitä, että makrolidissä on ainakin yksi seuraava osa: I I >s° 0,1

3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen käytit) tö, tunnettu siitä, että tyydyttämätön rasva- alkoholi on C8-C22 alkoholi.

4. Jonkin patenttivaatimuksista 1-3 mukainen käyttö, tunnettu siitä, että makrolidin stabiloivan rasva-alkoholin painosuhde makrolidiin on 15 noin 1:5 - noin 5:1.

5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen käyttö, tunnettu siitä, että rasva-alkoholin painosuhde makrolidiin on noin 1:2 - noin 1:1.

6. Jonkin patenttivaatimuksista 1-5 mukai-20 nen käyttö, tunnettu siitä, että rasva-alkoholi on oleyylialkoholi.

7. Jonkin patenttivaatimuksista 1-6 mukainen käyttö, tunnettu siitä, että makrolidi on askomysiini tai rapamysiini.

8. Patenttivaatimuksen 7 mukainen käyttö, tunnettu siitä, että askomysiini on 33-epi-kloori-33-desoksiaskomysiini.

9. Jonkin patenttivaatimuksista 1-8 mukainen käyttö, tunnettu siitä, että farmaseuttinen 30 koostumus on topikaaliseen antoon.

10. Jonkin patenttivaatimuksista 1-9 mukainen käyttö, tunnettu siitä, että farmaseuttinen koostumus käsittää lisäksi fysiologisesti hyväksyttä vän alkaanidiolin, eetteridiolin tai dieetterialkoho-lin, jossa on jopa 8 hiiliatomia.

11. Patenttivaatimuksen 10 mukainen käyttö, tunnettu siitä, että fysiologisesti hyväksyttä- 5 vä alkaanidioli on propyleeniglykoli.

12. Jonkin patenttivaatimuksista 1-11 mukainen käyttö, tunnettu siitä, että farmaseuttinen koostumus käsittää lisäksi öljyfaasin.

13. Patenttivaatimuksen 12 mukainen käyttö, 10 tunnettu siitä, että öljyfaasi käsittää keski- pitkäketjuisen triglyseridin.

14. Jonkin patenttivaatimuksista 1-13 mukainen käyttö, tunnettu siitä, että farmaseut tinen koostumus käsittää lisäksi sakeuttavan aineen.

15. Patenttivaatimuksen 14 mukainen käyttö, tunnettu siitä, että sakeuttava aine käsittää setyylialkoholin ja/tai stearyylialkoholin.

16. Jonkin patenttivaatimuksista 1-15 mukainen käyttö, tunnettu siitä, että farmaseut- 20 tinen koostumus käsittää lisäksi emulgoimisaineen.

17. Patenttivaatimuksen 16 mukainen käyttö, tunnettu siitä, että emulgoimisaine käsittää natriumsetyylistearyylisulfaatin ja/tai glyse- riinimonostearaatin.

18. Jonkin patenttivaatimuksista 1-17 mukainen käyttö, tunnettu siitä, että farmaseut tinen koostumus käsittää lisäksi vettä.