FI119754B

FI119754B - Topikaalisia koostumuksia

Info

Publication number: FI119754B
Application number: FI971018A
Authority: FI
Inventors: Martin Jackman; Xue-Ping Popp; Friedrich Richter; Fritz Schmook
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 1994-10-26
Filing date: 1997-03-11
Publication date: 2009-03-13
Also published as: CA2200966A1; AU3845195A; US20010031769A1; NO2004005I1; SK284591B6; GB2308546B; JPH10508588A; NO2004005I2; GB9707484D0; US6352998B2; DE69525957D1; EP0786986A1; DE69525957T2; JP5599422B2; AU714254B2; PT786986E; CN1401325A; PL184750B1; KR100434682B1; HU223840B1

Description

TOPIKAALISIA KOOSTUMUKSIA

Keksinnön kohteena on topikaalinen farmaseuttinen koostumus, joka sisältää makrolidin, ja erityisesti keksinnön kohteena on koostumukset, jotka sisältävät makrolidin, kuten esimerkiksi askomysiinin, ra-pamysiinin tai luokan FK506 yhdisteen.

FK506 on tunnettu Streptomvces tsukubaensis no 9993:en tuottama makrolidiantibiootti. Se on myös tehokas immuunivastinetta vähentävä aine. FK506:den rakenne on esitetty Merck Index:in 11 painoksessa kohdassa A5. FK506:den valmistusmenetelmiä on esitetty patenttijulkaisussa EP 184162.

Entuudestaan tunnetaan suuri määrä FK506:den johdannaisia, vastaanvaikuttajia, vaikuttajia ja analogeja, jotka sisältävät FK506:den perusrakenteen ja ainakin yhden sen biologisista ominaisuuksista (esimerkiksi immunologisista ominaisuuksista). Näitä yhdisteitä on esitetty suuressa määrässä julkaisuja, esimerkiksi EP 184162, EP 315978, EP 323042, EP 423714, EP 427680, EP 465426, EP 474126, WO 91/13889, WO 91/19495, EP 484936, EP 532088, EP 532089, EP 569337, EP 626385, WO 93/5059 ja vastaavissa julkaisuissa. Nämä yhdisteet on kollektiivisesti nimetty luokan FK506 yhdisteinä.

Entuudestaan tiedetään myös (esimerkiksi julkaisuista EP 315978 ja EP 474126), että luokan FK506 yhdisteet ovat erityisen käyttökelpoisia tulehduksellisten ja hyperproliferatiivisten ihotautien ja immu-nologisesti välitettyjen sairauksien iho-oireiden to-pikaalisessa hoidossa.

Julkaisussa EP 474126 on esitetty voiteita, jotka sisältävät luokan FK506 yhdisteen ja liukenemista ja adsorbointia edistäviä aineita yhdisteen liuottamiseksi. Erilaisia orgaanisia liuottimia on ehdotettu liukenemista ja adsorbointia edistävinä aineina. Julkaisuun EP 474126 sisältyvät koostumukset ovat kui 2 tenkin öljypohjaisia koostumuksia eivätkä sisällä vettä .

Koostumuksia, jotka sisältävät vettä on esitetty kirjallisuudessa ja FK506 yhdisteitä on myös formuloitu hienoina suspensioina (EP 484936).

Nyt on yllättävästi havaittu, että luokan FK506:den yhdisteitä voidaan formuloida pysyvinä emulsioina. Emulsiot, koska ne sisältävät vesipitoisen faasin, ovat paljon vähemmän tukkivia kuin öljypohjaiset koostumukset ja siksi monessa tilanteessa paremmin siedettyj ä.

Siis tämän keksinnön eräänä tarkoituksena on tuoda esiin topikaalinen koostumus emulsion muodossa, joka sisältää luokan FK506 yhdistettä; fysiologisesti hyväksyttävää alkaanidiolia, eetteridiolia tai dieet-terialkoholia, jossa on jopa 8 hiiliatomia luokan FK506 yhdisteen liuottimena ja vettä ja jolle on tunnusomaista että se käsittää lisäksi tyydyttymättömäntä rasva-alkoholia.

Tämä topikaalinen koostumus on tehokas, hyvin siedetty iholla, ja melko pysyvä aina erittäin pysyvään saakka.

Tässä julkaisussa, "luokan FK506 yhdiste" tarkoittaa yhdistettä, jolla on sama perusrakenne kuin FK506:della ja jolla on ainakin yksi FK506:den biologisista ominaisuuksista (esim. immuunivastinetta vähentävän lääkeaineen ominaisuuksista) . Yhdiste voi olla vapaan emäksen muodossa tai farmaseuttisesti hyväksyttävän, happoadditio, suolan muodossa. Luokan 506 yhdisteiden esimerkit ovat kaavan I mukaisia yhdisteitä 3 \,...-- R* " »H fa y E·'"' X. A /\ f ! 19 X,,A' \ / VA3v (CHMn -.....! 1 1 "Ya " ° ** Μ O ^ *23 x 1.....1!< O Xj R,x/.....R„ κ« \ 0 y— OHl? mrn joissa: jokainen vierekkäinen Ri ja R2, R3 ja R4, ja R5 ja R6 pari toisistaan riippumatta (a) on H atomipari mutta R2 voi myös olla alkyyli tai (b) muodostaa toisen sidoksen hiiliatomien, joihin ne on sidottu välille/ R7 on H, OH, suojattu OH-ryhmä, formyylioksi-ryhmä tai alkoksiryhmä, tai R7 muodostaa yhdessä Ri kanssa oksoryhmän; R8 ja R9 ovat toisistaan riippumatta H tai OH; Rio on H, alkyyliryhmä, alkyyliryhmä, joka on substituoitu yhdellä tai useammalla OH-ryhmällä, alke-nyyliryhmä, alkenyyliryhmä, joka on substituoitu yhdellä tai useammalla OH-ryhmällä, tai alkyyliryhmä, joka on substituoitu oksoryhmällä;

Xx on H tai OH; X2 on H; tai

Xi ja X2 yhdessä ovat oksoryhmä tai -CH20-;

Yi on H tai OH; Y2 on H; tai

Yi ja Y2 yhdessä ovat oksoryhmä, N-NRuR12 tai N-OR13;

Rh ja Ri2 ovat toisistaan riippumatta H, alkyyliryhmä, aryyliryhmä tai tosyyliryhmä;

Ri3, Ri4, Ris, Rie, Ri7, Ris/ Rig, R22 ja R23 ovat 4 toisistaan riippumatta H, tai alkyyliryhmä; R24 on valinnaisesti substituoitu rengasjär-jestelmä, joka voi sisältää yhden tai useamman hetero-atomin; n on 1, 2,tai 3; tai Yi, Y2, Rio ja R23, yhdessä sen hiiliatomin kanssa, johon ne on sidottu, ovat tyydytetty tai tyydyttämätön 5- tai 6-jäseninen typpeä, rikkiä ja/tai happea sisältävä heterosyklinen rengas, joka on valinnaisesti substituoitu yhdellä tai useammalla ryhmällä, joka on valittu ryhmästä alkyyli, OH, alkoksi, bent-syyli, -CH2Se (C6H5) ja alkyyli, joka on substituoitu yhdellä tai useammalla OH-ryhmällä; vapaan emäksen tai happoadditiosuolan muodossa.

Edullisesti R24 valitaan (a) 3,4-dioksosyklo- heksyyliryhmästä, (b) 3-R20-4-R2i-sykloheksyyliryhmästä, jossa R20 on OH, alkoksiryhmä, tai -OCH2OCH2CH2OCH3-ryhmä, ja R21 on OH, -OCN, alkoksiryhmä, OCH2OCH2CH2OCH3-ryhmä, suojattu hydroksiryhmä, kloori-, bromi-, jodi-, metyylitiometoksi-, isobutanoyylioksi-, amino-oksalyylioksi-, atsidoryhmä, p- tolyylioksitiokarbonyylioksi tai R25R26CHCOO-, jossa R25 on valinnaisesti suojattu hydroksi tai valinnaisesti suojattu amino ja R26 on H tai metyyli, tai R20 ja R21 yhdessä muodostavat happiatomin epoksirenkaassa, tai (c) 5- tai 6-jäsenisestä sykloalkyyliryhmästä, joka voi olla valinnaisesti substituoitu. Esimerkiksi R24 voi olla syklopentyyliryhmä, joka on substituoitu me-toksimetyylillä, valinnaisesti suojatulla hydroksime-tyylillä, asyylioksimetyylillä (jossa asyyliosa valinnaisesti sisältää joko dimetyyliaminoryhmän, joka voi olla kvaternisoitu, tai karboksiryhmän, joka voi olla esteröity), tai yhdellä tai useammalla amino- ja/tai hydroksiryhmällä, joka voi olla suojattu, tai amino-oksalyylioksimetyylillä. Edullinen esimerkki on 2-formyylisyklopentyyliryhmä.

Julkaisussa EP 484936 on esitetty sopivia 5 alkyyliryhmiä, alkenyyliryhmiä aryyliryhmiä, suojaavia ryhmiä ja asyyliryhmiä.

Esillä olevan keksinnön mukaisissa koostumuksissa käytetyllä makrolidilla on edullisesti immuunivastetta vähentävän aineen ominaisuuksia. Makro-lidi voi olla rapamysiini tai O-substituoitu johdannainen, jossa kaavan A, kuvattu sivulla 1 julkaisussa W0 95/16691 ja liitetty mukaan referenssinä, paikassa 40 oleva hydroksi on korvattu -ORiilla, jossa Rx on hydroksialkyyli, hydroalkoksialkyyli, asyyliaminoal-kyyli ja aminolakyyli; esim. 40-0-(2- hydroksi)etyylirapamysiini, 40-0-(3- hydroksi)propyylirapamysiini, 40-0-[2-(2- hydroksi)etoksi]etyyli-rapamysiini ja 40-0-(2- asetaminoetyyli)rapamysiini. Nämä O-substituoidut johdannaiset voidaan valmistaa antamalla rapamysiinin (tai dihydro- tai deoksirapamysiinin) reagoida lähtevään ryhmään sidotun orgaanisen radikaalin (esim. RX, jossa R on toivottu O-substituoitu orgaaninen radikaali, kuten esim. alkyyli-, allyyli-, tai bentsyyliosa, ja X on lähtevä ryhmä, kuten esim. CC13C (NH) O tai CF3SO3) kanssa sopivissa reaktio-olosuhteissa. Olosuhteet voivat olla happamia tai neutraaleja olosuhteita, esim. hapon, kuten esim. trifluorimetaanisulfonihapon, kamferisulfonihapon, p-toluenisulfonihapon tai niiden vastaavien pyridiini- tai substituoitujen pyri-diinisuolo j en, läsnäollessa kun X on CC13C(NH)0 tai emäksen, kuten esim. pyridiinin, substituoidun pyri-diinin, di-isopropyylietyyliaminin tai pentametyylipi-peridiinin, läsnäollessa kun X on CF3S03.

Edullinen yhdiste on 40-0-(2-hydrok-si)etyylirapamysiini (jota tämän jälkeen sanotaan yhdisteeksi A), joka on esitetty julkaisussa W0 94/09010.

Luokan FK506 edullinen yhdiste on esitetty julkaisussa EP 427680, esim. esimerkissä 66a (sanotaan myös 33-epikloori-33-desoksiaskomysiiniksi) , jota tä 6 män jälkeen sanotaan yhdisteeksi B. Muita edullisia luokan FK506 yhdisteitä on esitetty julkaisuissa EP 465426, EP 569337 ja EP 626385, esimerkiksi julkaisussa EP 569337 esimerkin 6d yhdiste, jota tämän jälkeen sanotaan yhdisteeksi C, tai julkaisun EP 626385 esimerkin 8 yhdiste, jota tämän jälkeen sanotaan yhdisteeksi D.

Alkaanidioliliuottimien esimerkkejä, jotka pystyvät liuottamaan luokan FK506 yhdisteitä, ovat propyleeniglykoli (1,2-propaanidioli), butyleeniglyko-li, 2-etyyli-l,3-heksaanidioli, heksyleeniglykoli (2-metyyli-2,4-pentaanidioli) ja vastaavat liuottimet. Eetteridioliliuottimien esimerkkejä ovat dipropyleeni-glykoli, dietyleeniglykoli ja vastaavat. Dieetterial-koholiliuottimien ovat dietyleeniglykolimonoetyylieet-teri ja vastaavat. Edullisesti liuotin on heksyleeniglykoli. Liuotinta on edullisesti läsnä määrä, joka on n. 5 - n. 50 p-%, edullisemmin 5-20 p-% ja sopivasti 5 - 10 p-% emulsiosta.

Emulsion öljyfaasi voi käsittää n. 20 - 80 p-%, edullisemmin 25 - 75 p-% ja sopivasti 35 - 65 p-% koostumuksen painosta. Emulsio voi olla öljy-veteen emulsio tai vesi-öljyyn emulsio. Öljy-veteen emulsio voi olla emulsiogeelin muodossa (missä tapauksessa vesipitoinen faasi voidaan sakeuttaa käyttämällä polymeeristä sakeutinta) tai voiteen muodossa.

Tyydyttämätön rasva-alkoholi muodostaa osan emulsion öljyfaasista ja on edullisesti lanoliinialko-holi tai C16 - Ci8-rasva-alkoholi; edullisesti oleyyli-alkoholi tai elaidiinialkoholi, vaikkakin oleyyloalko-holi on erityisen sopiva. Koostumus sisältää edullisesti riittäviä määriä, edullisesti n. 2 - 10 p-% ja edullisemmin 5-10 p-%, tyydyttämätöntä rasva- alkoholia luokan FK506 yhdisteen absorption ihoon aikaansaamiseksi .

Öljyfaasi voi sisältää muita nestemäisiä öljyjä, sakeuttavia aineita ja rasvapohjia, joita yleen- 7 sa käytetään topikaalisissa koostumuksissa

Sopiviin nestemäisiin öljyihin kuuluvat kes-kipitkiä ketjuja omaavat triglyseridit, joita saadaan fraktioituneista kasvisöljyistä, kuten esim. kapryy-li/kapriinihappotriglyseridit. Eräs esimerkki sellaisesta triglyseridistä on kaupallisesti saatavana kauppanimellä Miglyol 812 (jolla on molekyylipaino, joka on n. 520, nd20 on n. 1,448 - 1,450 ja viskositeetti 0,28 - 0,32 Pas). Nestemäinen öljy voi käsittää n. 5 -60 p—% emulsiosta ja edullisesti 5-15 p-%.

Sopiviin sakeuttaviin aineisiin kuuluu tavanomaiset jäykistysaineet, kuten esim. setyylialkoholi, setostearyylialkoholi, stearyylialkoholi, hydrattu risiiniöljy (Cutina HR), keltainen parafiini, valkoinen parafiini, setyyliesteriparafiini, emulgoimispara-fiini, hienokiteinen parafiini ja vastaavat jäykistys-aineet. Edullisesti sakeutusaine on n. 2 - 30 p-% ja edullisemmin 2-10 p-% emulsiosta.

Sopiviin rasvapohjiin kuuluu sellaiset pohjat kuin luonnollinen kasvivaha, Vaseline (vaseliini, myös saatavana kaupallisesti Petrolatum:ina) , paksu parafiini, villarasva-alkoholit (kuten esim. sellaiset joita myydään tavaramerkeillä Eucerinum tai Eucerin), villarasvajohdannaiset, triglyseridivahat (kuten esim. saatavana kauppanimellä Softisan 378) ja vastaavat.

Koostumus voi myös sisältää sopivia emul-goimisaineita kuten on tavallista emulsiokoostumuksis-sa. Tällaisia emulgoimisaineita on esitetty normaali teksteissä kuten esim. julkaisuissa Fiedler, H.P.; 1989; Lexikon der Hilfstoffe fur Pharmazie, Kosmetic und angrenzende Gebiete, Editio Cantor, D-7960 Aulen-dorf, Saksa ja Handbook of Pharmaceutical Excipients. A Joint Publication of the American Pharmaceutical Association, Washington DC, USA and the Pharmaceutical Society of Great Britain, London, UK; 1986. Sopivia emulgoimisaineiden esimerkkejä ovat: (a) propyleeniglykoli mono- ja dirasvahap- 8 poesterit, kuten esimerkiksi propyleeniglykolidikapry-laatti (joka on kaupallisesti saatavana tavaramerkillä Miglyol 840), propyleeniglykolidilauraatti, propy-leeniglykolihydroksistearaatti, propyleeniglykoli-iso-stearaatti, propyleeniglykolilauraatti, propyleenigly-kolirisiinioleaatti ja propyleeniglykolistearaatti; (b) polyoksietyleenisorbitaanirasvahappoeste- rit, kuten esimerkiksi mono- ja trilauryyli-, palmi-tyyli-, stearyyli- ja oleyyliesterit. Esimerkkejä kaupallisesti saatavilla olevista estereistä ovat sellaiset, joita saadaan kauppanimellä Tween (kts. Fiedler, sivut 1300 - 1304) ja erityisesti Tween 60 (poly- oksietyleeni(20)sorbitaanimonostearaatti) ja Tween 80 (polyoksietyleeni(20)sorbitaanimono-oleaatti; (c) polyoksietyleenirasvahappoesterit, esim.

polyoksietyleenisteariinihappoesterit, jotka ovat sellaisia, joita on kaupallisesti saatavana kauppanimellä Myrj (kts. Fiedler, sivut 834 - 835) ja erityisesti

Myrj 52 (jonka D25-arvo on n. 1,1, sulamispiste on n. 40 - 44 °C ja HLB-arvo on n. 16,9); (d) polyöksietyleeni-polyoksipropyleenikopo-lymeerit ja -segmenttipolymeerit, kuten esim. sellaiset, joita tunnetaan ja joita on kaupallisesti saatavana kauppanimillä Pluronic, Emkalyx ja Poloxamer (kts. Fiedler, sivu 959) ja erityisesti Pluronic F68 (jolla on sulamispiste, joka on n. 52 °C ja molekyyli-paino, joka on n. 6800 - 8975) ja Poloxamer 188; (e) dioktyylisulfosukkinaatti tai di-[2-etyyliheksyyli]-sukkinaatti; (f) fosfolipidit ja erityisesti lesitiinit (kts Fiedler, sivut 943 ja 944); (g) rasva-alkoholisulfaattien suolat, kuten esim. natriumlauryylisulfaatti ja natriumsetyylistea-ryylisulfaatti; (h) sorbitaanirasvahappoesterit, kuten esim. sorbitaanimonostearaatti ja sorbitaanimono-oleaatti, joita on kaupallisesti saatavana tavaramerkeillä Arla- 9 cel 60 (jolla on HLB-arvo, joka on n. 4,7 ja sulamispiste, joka on n. 53 °C) ja Span 80 (jolla on D25-arvo, joka on n. 1 ja HLB-arvo, joka on n. 4,3 ja viskositeetti, joka on n. 950 - 1100 cP); (i) glyseriinimonostearaatti, joka on saatavana kauppanimellä Imwitor (kts. Fiedler sivu 645) ja erityisesti Imwitor 960; (j ) polyetyleeniglykoliglyserolieettereiden esterit, joissa on ainakin yksi vapaa hydroksyyliryh-mä, ja alifaattisia C6 - C22_karboksyylihappo j a. Esimerkkeihin kuuluu PEG-20 glyseriinimonostearaatti; (k) luonnollisten tai hydratun risiiniöljyn ja etyleenioksidin reaktiotuotteet, joita on saatavana kauppanimellä Cremophor, kuten esim. Cremophor RH 40 (jonka saippuoimisluku on n. 50 - 60, ja happoluku < 1, nD60 on n. 1,453 - 1,457 ja HLB-arvo on n. 14 - 16), Cremophor RH 60 (jonka saippuoimisluku on n. 40 - 50, happoluku < 1, ja nD25 n. 1, 453 - 1,457 ja HLB-arvo n. 15 - 17) ja Cremophor EL (jonka saippuoimisluku on n. 65 - 70, happoluku on n. 2, ja nD25 n. 1,471 ja mole-kyylipaino on n. 1630). Sopivia ovat myös erilaiset tensidit, joita on saatavana kauppanimellä Nikkol, Emulgin, Mapeg ja Incrocas (kts. Fiedler); (l) steariinihappo; (m) öljy- ja parafiinipohjaiset emulgoimisai-neet, kuten esim. setyylialkoholi ja emulgoimispara-fiini; (n) polyoksietyleeniglyseridit, kuten esim. sellaiset, joita on saatavana kauppanimellä Labrafil M2130 CS (kts Fiedler, sivu 707); (o) polyoksietyleenialkyylieetterit, kuten esim. polyoksietyleenistearyylieetteri, polyoksiety-leenioleyylieetteri ja polyoksietyleenisetyylieetteri, joita on saatavana Brij- ja Cetomacrogolsarjojen kauppanimillä (kts. Fiedler, sivut 222 - 224 ja 284); (p) glyseriinisorbitaanirasvahappoesterit, kuten esim. sellaiset, joita on saatavana kauppanimel 10 lä Arlacel 481 (jolla on molekyylipaino, joka on n. 630 ja HLB-arvo, joka on n. 4,5) (q) niiden seoksia.

Emulgoimisaine valitaan edullisesti ryhmästä polyetyleeniglykoli(20)glyseriinimonostearaatti, sor- bitaanimonostearaatti (Arlacel 60), sorbitaanimono-oleaatti (Span 60), Tween 60, Tween 80, glyseriinimonostearaatti (Imwitor 960), steariinihappo, setyylialkoholi, villarasvajohdannaiset ja -alkoholit ja Labrafil M2130 CS ja näiden seoksista. Jos emulsio on vesi-öljyyn emulsio, valitulla emulgoimisaineella on edullisesti HLB-arvo, joka on 10 - 15. Jos emulsio on öljy-veteen emulsio, valitulla emulgoimisaineella on edullisesti HLB-arvo, joka on 4 - 8. Edullisesti emulgoimisaineita on läsnä määrä, joka on n. 1 - 30 p-% ja edullisesti 10 - 25 p-%.

Geeliytymisaineita voidaan myös lisätä gee-liytyneen emulsion saamiseksi. Sopivia geeliytymisaineita ovat karbomeerit (polyakryylihappojohdannaiset); kuten sellaiset, joita on saatavana kauppanimellä Cor-bophol (kts. Fiedler, sivut 254 - 256) . Carbophol 974 ja Carbophol 1342 ovat edullisia. Geeliytymisaineita on edullisesti läsnä määrä, joka on 0,2 - 2 p-%; edullisemmin vähemmän kuin n. 1 p-%.

Emulsio voi myös sisältää säilöntäaineita ja antioksidantteja, kuten esimerkiksi bentsyylialkoho-lia, butyylihydroksitoluenia, askorbyylipalmitaattia, natriumpyrosulfiittia, butyylihydroksianisolia, pro-pyyli-p-hydroksibentsoaattia (saatavana kaupallisesti, esim. kauppanimellä Paraben), metyyli-p-hydroksi-bentsoaatti (saatavana kaupallisesti, esim. Para-benrinä), sorbiinihappo ja tokoferoli. Säilöntäaineet ja antioksidantit soveltuvat bakteerikasvun estämiseen ja niitä on edullisesti läsnä määrä, joka on n. 0,01 - 2,5 p-%. pH:ta säätäviä aineita voidaan myös sisällyttää, emulsion pH:n säätämiseksi arvoon 4-6 tai lisäämällä farmaseuttisesti hyväksyttävissä oleva pusku 11 ri j är j estelmä. pH, joka on välillä 4 - 6 on toivottava, jotta vältytään ihon ärtymiseltä.

Emulsion vesipitoinen faasi käsittää n. 20 -80 p-%, edullisemmin 25 - 75 p-%, ja sopivasti 35 - 65 p-% emulsiosta. Vesipitoinen faasi on edullisesti steriilin veden muodossa.

Luokan FK506 yhdiste on edullisesti läsnä emulsiossa määränä, joka on n. 0,01 - n. 10 p-% ja edullisemmin n. 0,1-1 p-%.

Edullisesti luokan FK506 yhdistettä ja tyydyttämätöntä rasva-alkoholia on läsnä painosuhteessa 1 : 1000 -5:1, edullisesti 1 : 100 -1:5.

Nyt on yllättävästi havaittu, että makrolidit voidaan formuloida pysyviksi farmaseuttisiksi koostumuksiksi, kun yhdisteet ovat suspensioissa.

Lisäksi tämän keksinnön tarkoituksena on siis tuoda esiin topikaalinen farmaseuttinen koostumus, joka sisältää makrolidin suspensiossa.

Termi makrolidi tarkoittaa samaa kuin edellä.

Farmaseuttinen koostumus voi olla kiinteässä muodossa, mutta se on edullisesti puolijähmeässä muodossa, joka soveltuu topikaalista antomuotoa varten.

Nämä keksinnön mukaiset koostumukset ovat tehokkaita, iholla hyvin siedettyjä, ja aina melko pysyvistä erittäin pysyviin.

Suspensio sisältää makrolidihiukkasia, joiden halkaisija on n. 5, esim. n. 10 - n. 90 mikronia. Mak-rolidihiukkaset voidaan valmistaa tavanomaisella tavalla, esim. hiertämällä tai jauhamalla.

Suspensio voidaan valmistaa voiteena, vedettömänä salvana, vesi-öljyyn emulsiona, öljy-veteen emulsiona emulsiogeelinä tai geelinä.

Lisäksi tämän keksinnön tarkoituksena on tuoda esiin topikaalinen koostumus öljy-veteen emul-siogeelin muodossa, joka sisältää a) makrolidin, määränä, joka on jopa 5 p-%, b) sakeutusaineen, määränä, joka on jopa 20 p-%, 12 c) hydrofiilisen yhdisteen, määränä, joka on jopa 40 p-%, d) yhden tai useamman orgaanisen hapon, kokonaismääränä, joka on jopa 5 p-%, e) yhden tai useamman stabiloimisaineen, koko-konaismääränä, joka on jopa 5 p-%, f) vettä, määränä, joka on jopa 90 p-%.

Sopivia sakeutusaineita ovat edellä määritetyt ja niihin voi kuulua parafiini, vahoja ja vaseliinia .

Sopivia hydrofiilisia yhdisteitä ovat propy-leeniglykoli, alkoholit, kuten esim. setyylialkoholi, stearyylialkoholi ja oleyylialkoholi.

Esimerkkejä sopivista orgaanisista hapoista, jotka soveltuvat käytettäväksi tässä keksinnössä kuuluu sorbiinihappo. Happo toimii säilöntäaineena ja soveltuu olennaisesti bakteerikasvun estämiseen.

Keksinnön tarkoituksena on lisäksi tuoda esiin topikaalinen koostumus emulsion tai suspension muodossa, niin kuin edellä on määritetty, käytettäväksi tulehduksellisten ja hyperproliferatiivisten ihotautien hoitoon ja immunologisesti välitettyjen sairauksien iho-oireiden topikaaliseen hoitoon.

Vielä keksinnön tarkoituksena on tuoda esiin menetelmä tulehduksellisten tai hyperproliferatiivisten ihotautien hoitamiseksi tai immunologisesti välitettyjen sairauksien iho-oireiden topikaaliseksi hoitamiseksi, johon kuuluu topikaalisen koostumuksen annostaminen, niin kuin edellä on määritetty, sen tarpeessa olevan potilaan iholle.

Vielä lisäksi keksinnön tarkoituksena on tuoda esiin luokan FK506 yhdisteen; fysiologisesti hyväksyttävän alkaanidiolin, eetteridiolin tai dieetterial-koholin, joka sisältää jopa 8 hiiliatomia, luokan FK506 yhdisteen liuottimena; tyydyttämättömän rasva-alkoholin ja veden käyttö lääkkeen valmistukseen emul 13 sion muodossa tulehduksellisten tai hyperproliferatii-visten ihotautien hoitamiseksi ja immunologisesti välitettyjen sairauksien iho-oireiden topikaaliseksi hoitamiseksi.

Emulsiokoostumukset voidaan valmistaa liuottamalla luokan FK506 yhdiste liuottimeen ja tyydyttämättömään rasva-alkoholiin öljyfaasin saamiseksi. Jos halutaan voidaan nestemäisiä öljyjä, rasvapohjia ja sakeutusaineita sekoittaa öljyfaasiin. Öljyfaasi emul-goidaan tämän jälkeen vesipitoisen faasin jos tarpeellista sopivien emulgoimisaineiden kanssa. Muita täyteaineita voidaan lisätä sopivana aikana sopivaan faasiin niin kuin on tapana.

On havaittu, että makrolidit saattavat olla epästabiileja topikaalisissa koostumuksissa. Uskotaan, että ei täysin ymmärretyt hajoamis- tai uudelleenjär-jestämispolut aiheuttavat tämän pysymättömyyden. Laajan koetyön jälkeen on havaittu, että voidaan käyttää tyydyttämätöntä rasva-alkoholia makrolidikoostumuksien stabiloimiseksi.

Tämän keksinnön tarkoituksena on lisäksi tuoda esiin tyydyttämättömän rasva-alkoholin käyttö mak-rolidin stabiloimiseksi farmaseuttisessa koostumuksessa .

Tämän keksinnön tarkoituksena on lisäksi tuoda esiin menetelmä makrolidin stabiloimiseksi farmaseuttisessa koostumuksessa, johon menetelmään kuuluu tyydyttämättömän rasva-alkoholin sekoittaminen makrolidin kanssa.

Tyydyttämätön rasva-alkoholi voi olla C8 C22-alkoholi, tai voi olla alkoholiseos. Tyydyttämättömässä rasva-alkoholissa voi olla yksi, kaksi tai kolme kaksoissidosta. Edullisesti tyydyttämättömässä rasva-alkoholissa on yksi kaksoissidos ja cis-konfiguratio. Oleyylialkoholi on edullinen. Stabiloiva vaikutus voidaan havaita, kun tyydyttämättömän rasva-alkoholin painosuhdesuhde vaikuttavaan aineeseen on vähintään n.

14 1 : 5, esimerkiksi 1:2-1:1 tai suurempi kuin esim. n. 5 : 1.

On havaittu, että tyydyttämätön rasva-alkoholi, esim. oleyylialkoholi, on sopiva makrolidin stabiloimiseen topikaalisessa farmaseuttisessa koostumuksessa. Esimerkkejä topikaalisista koostumuksista ovat sellaisia kuin tässä on esitetty.

Tyydyttämätöntä rasva-alkoholia, esim. oleyy-lialkoholia, voidaan käyttää makrolidin stabiloimisek-si, jossa makrolidissa on ainaki yksi osa, niin kuin alla on esitetty: ""V 'ί li ! I !

.X 0H

On havaittu, että oleyylialkoholi on käyttökelpoinen askomysiinien ja luokan FK506 yhdisteiden, esim. FK506, askomysiinin ja 33-epi-kloori-33-desoksiaskomysiinin, stabiloimiseksi.

Edellä määritetyt topikaaliset koostumukset ovat käyttökelpoisia tulehduksellisten ja hyperproli-feratiivisten ihotautien hoitamiseen ja immunologises-ti välitettyjen sairauksien iho-oireiden topikaaliseen hoitamiseen. Esimerkkejä sellaisista sairauksista ovat psoriaasi, atooppinen ihotulehdus, kosketusihotulehdus ja lisäksi eksemaattiset ihotulehdukset, talivuotoiho-tulehdus, punajäkälä, rakkulaihottuma, rakkulainen pemfigoidi, epidermolyysi rakkulainen, nokkosihottuma, angioedeemat, verisuonitulehdukset (vasculitides), punoittumat (eryteemat) , ihoeosinisolurunsaus, puna-hukka ja pälvikaljuus.

Topikaalisten koostumuksien käyttökelpoisuus voidaan tarkkailla tavallisilla kliinisillä kokeilla, 15 kuten esimerkiksi esimerkissä 12 infra tehdyillä kokeilla käyttämällä luokan FK506 yhdistettä pitoisuuksia, jotka ovat 0,01 - 10 p-% (edullisesti 0,1 - 1 p-%). Käyttökelpoisuus voidaan myös tarkastaa käyttämällä tavallisia eläinmalleja niin kuin julkaisussa EP 315978 on esitetty.

Luokan FK506 yhdisteen ja annostettavan koostumuksen tarkka määrä on riippuvainen monesta eri tekijästä, esimerkiksi toivotun hoidon kesto ja luokan FK506 yhdisteen vapautusnopeus. Tyydyttäviä tuloksia on saatu suurilla nisäkkäillä, esimerkiksi ihmisillä, käyttämällä luokan FK506 yhdistettä topikaalisesti hoidettavalla alueella pitoisuuksina, jotka ovat 0,01 - 10 p-%, edullisesti 0,1-3 p-%, kerran tai useita kertoja päivässä (esimerkiksi 2-5 kertaa päivässä). Yleensä koostumusta voidaan sivellä ihon alueille, jotka ovat niinkin pieniä kuin 1 cm2 - niinkin suurille alueille kuin 1 m2. Luokan FK506 yhdisteen sopivat ihokuormitukset ovat alueella 0,1 mg/cm2 - 1 mg/cm2.

Tämän keksinnön mukaiset koostumukset on hyvin siedettyjä iholla. Hyvä ihon läpi tunkeutuminen ja hyvät läpäisynopeudet voidaan saada käyttämällä tämän keksinnön mukaisia koostumuksia.

Esimerkeissä 13, 14 ja 19 infra esitetyt koostumukset ovat edullisia emulsiokoostumuksia käytettäväksi nisäkkäillä, esim. ihmisillä.

Yhdiste (i) [3 S —[3R*[E(1S*,3S*,4S*)],4S*,- 5R*, 8S*,9E,12R*,14R*,15S*,16R*,18S*,19S*,2 6aR*]]-5, 6, 8,11,12,13, 14,15, 16, 17,18,19, 24,25,26,26a-heksadekahydro-5,19-dihydroksi-3-[2-[4-hydroksi-3-metoksi-sykloheksyyli)-1-metyylietenyyli) ] -14,16-dimetoksi-4,10,12,18-tetrametyyli-8-(2-propenyyli)-15,19-epoksi-3H-pyrido(2,1-c][1,4]oksa-atsasyklo-trikosiini-1,7,20,21(4H,23H)tetroni, (ii) [3 S — [3R*[E(1S*,3S*,4S*)],4S*,5R*,8S*,9E,12R*,14R*,15S*, 16R *,18S*,19*,26aR*]]- 16 5.6.8.11.12.13.14.15.16.17.18.19, 2 4,2 5,2 6, 2 6a-heksa-dekahydro-5,19-dihydroksi-3-[2-(4-hydroksi-3-metoksi-sykloheksyyli)-1-metyylietenyyli)]-14,16-dimetoksi- 4.10.12.18- tetrametyyli-8-etyyli-15,19-epoksi-3H-pyrido[2,1-c][1,4]oksa-atsasyklotrikosiini- 1,7,20,21(4H,23H)-tetroni, ja (iii) [3 S —[3R*[E(IS*,3S*,4S*)],4S*,5R*,8S*9E,12R*,- 14R*,15S*,16R*,18S*,19S*,26aR*]]- 5,6,8,11,12,13,14,15,16,17,18,19,24,25,26,26a-heksa-dekahydro-5,19-dihydroksi-3-(3-hydroksimetyyli-syklopentyyli)-1-metyylietenyyli]-14,16-dimetoksi- 4.10.12.18- tetrametyyli-8-etyyli-15,19-epoksi-3H-pyrido[2,1-c][1,4]oksa-atsasyklotrikosiini- 1,7,20,21(4H,23H)-tetroni, varten pitoisuuksien 0,01 -1 p—% topikaalinen käyttö kerran päivässä on tehokas hoidettaessa kroonista plakkipsoriaasista ihmisillä. Näissä sovellutuksissa koostumukset ovat yhtä tehokkaita kuin äärimmäisen tehokas Clobetasol-koostumus (0,05 %) .

Seuraavat esimerkit kuvaavat tämän keksinnön koostumuksia.

Esimerkeissä "yhdiste 1" on yhdiste [3 S — [3R*[E(IS*,3S*,4S*)],4S*,5R*,8S*,9E,12R*, 14R*, 15S*, 16R *,18S*,19S*,2 6aR*]]- 5.6.8.11.12.13.14.15.16.17.18.19, 2 4,2 5,2 6, 2 6a-heksa-dekahydro-5,19-dihydroksi-3-[2-[4-hydroksi-3-metoksi-sykloheksyyli)-1-metyylietenyyli)]-14,16-dimetoksi- 4.10.12.18- tetrametyyli-8-(2-propenyyli)-15,19-epoksi-3H-pyrido(2,1-c][1,4]oksa-atsasyklotrikosiini- 1,7,20,21(4H,23H)tetroni. Tämä yhdiste tunnetaan paremmin yhdisteenä FK506.

"Yhdiste 2" on yhdiste [3 S — [3R*[E (IS*,3S*,4S*)],4S*,5R*,8S*9E,12R*,14R*,15S*,16R* ,18S*,19S*,2 6aR*]]- 5.6.8.11.12.13.14.15.16.17.18.19, 2 4,2 5,2 6, 2 6a-heksa-dekahydro-5,19-dihydroksi-3-(3-hydroksimetyylisyklo- 17 pentyyli)-1-metyylietenyyli]-14,16-dimetoksi- 4,10,12,18-tetrametyyli-8-etyyli-15,19-opoksi-3H-pyrido[2,1-c][1,4]okas-atsasyklotrikosiini-1,7,20,21(4H,23H)-tetroni. Tämä yhdiste ja sen valmistusmenetelmä on esitetty julkaisussa EP 465426.

"Yhdiste 3" on yhdiste [3 S — [3R*[E(1S*,3S*,4S*)],4S*,5R*,8S*,9E,12R*,14R*, 15S*, 16R *,18S*,19*,26aR*]]- 5, 6, 8,11,12,13, 14,15, 16, 17,18,19,24,25,26,26a-heksadekahydro-5,19-dihydroksi-3-[2-(4-hydroksi-3-metoksi-sykloheksyyli)-1-metyylietenyyli)]-14,16-dimetoksi-4,10,12,18-tetrametyyli-8-etyyli-15,19-epoksi-3H-pyrido[2,1-c][1,4]oksa-atsasyklotrikosiini-1,7,20,21(4H,23H)-tetroni. Tämä yhdiste tunnetaan as-komysiininä.

Yhdiste A, yhdiste B, yhdiste C ja yhdiste D tarkoittavat samaa kuin edellä on esitetty.

Termi stabiili niin kuin sitä seuraavissa esimerkeissä käytetään tarkoittaa ettei ole havaittu mitään kyseessä olevien koostumuksien jakautumista komponentteihin säilytettäessä koostumuksia huoneen lämmössä ajan, joka on 4 kuukautta tai pidempi.

Vaikuttavan aineen kemiallinen analyysi suoritetaan käyttämällä käänteisfaasi HPLCra UV detek-toinnilla; λ = 210 nm. Kvantifikaatioraja on 0,1 p-%.

Koostumuksen siedettävyys suoritetaan, in vivo, sian iholla ja ihmisen iholla. Visuaalinen arviointi tehdään 0,5, 1, 2 ja 4 tuntia päälle sivelemisen j älkeen.

Esimerkki 1

Valmistetaan öljy-veteen emulsio, joka sisältää seuraavat ainekset (paino-osina):

Yhdistettä 2 0,10

Oleyylialkoholia 10,00

Miglyol 812 10,00 18

Heksyleeniglykolia 10,00

Setyylialkoholia 5,00

Stearyylialkoholia 5,00

Bentsyylialkoholia 1,00

Sorbitaanimonostearaattia 2,00 Tween 80 4,00

Glyseriinimonostearaattia 3,00 Vettä 49,90

Koostumus valmistetaan sekoittamalla yhteen yhdiste 2, oleyylialkoholi, Miglyol 812, heksyleeni-glykoli, setyylialkoholi ja stearyylialkoholi ja lämmittämällä seosta lämpötilassa 65 °C kunnes kaikki komponentit ovat sulaneet. Tämän jälkeen öljyfaasiin lisätään Arlacel 60, Tween 80 (polyoksyety-leeni(20)sorbitaanimono-oleaatti) ja glyseriinimono- stearaatti ja seosta sekoitetaan kunnes kaikki komponentit ovat sulaneet. Tämän jälkeen vesi lämmitetään astiassa, jossa on sekoitin ja homogenoija. Tämän jälkeen lisätään bentsyylialkoholi. Tämän jälkeen lisätään öljyfaasi hitaasti samalla kuin seosta sekoitetaan ja homogenoidaan kunnes saadaan homogeeninen emulsio, jonka pisarakoko on pienempi kuin 20 μιη. Tämän jälkeen emulsio jäähdytetään huoneen lämpötilaan. Emulsio on stabiili.

Esimerkki 2

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisella tavalla öljy-veteen emulsio, joka sisältää seuraavat ainekset (paino-osina):

Yhdistettä 1 0,10

Oleyylialkoholia 10,00

Miglyol 812 10,00

Heksyleeniglykolia 10,00

Setyylialkoholia 5,00

Stearyylialkoholia 5,00 19

Bentsyylialkoholia 1,00

Sorbitaanimonostearaattia 2,00 Tween 80 4,00

Glyseriinimonostearaattia 3,00 Vettä 4 9,90

Emulsio on stabiili. Mitään komponenttien erottumista ei havaita.

Esimerkki 3

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisella tavalla vesi-öljyyn emulsio paitsi, että vesi lisätään hitaasti öljyfaasiin. Koostumus sisältää seuraavat ainekset (paino-osina) :

Yhdistettä 2 0,10

Oleyylialkoholia 5,00

Heksyleeniglykolia 5,00

Keltaista parafiinia 3,00

Bentsyylialkoholia 1,00

Arlacel 481 7,00

Valkoista vaseliinia 15,00

Paksua parafiinia 5,00

Vettä 58,4

MgS04.7H20 0,5

Emulsio on stabiili

Esimerkki 4

Valmistetaan samalla menetelmällä kuin esimerkissä 1 öljy-veteen emulsio, jossa on seuraavat ainekset (paino-osina):

Yhdistettä 2 0,10

Oleyylialkoholia 7,50 PEG-glyseriinimonostearaattia 7, 00 Propyleeniglykolia 10,00

Setyylialkoholia 6,00

Glyseriinimonostearaattia 4,00 20

Parafiinia(paksua) 10,00

Valkoista vaseliinia 15,50

Sorbiinihappoa 0,01

Vettä 39,89

Esimerkit 5, 6 ia 7

Valmistetaan samalla tavalla kuin esimerkissä 1 öljy-veteen emulsioita, jossa on seuraavat ainekset (paino-osina)

Esimerkki 567

Yhdiste 2 1,00

Yhdiste 1 0,10 1,00

Oleyylialkoholi 7,50 7,50 7,50 PEG-glyseriini monostearaatti 7,00 7,00 7,00

Propyleeniglykoli 10,00 10,00 10,00

Setyylialkoholi 6,00 6,00 6,00

Glyseriinimono stearaatti 4,00 4,00 4,00

Parafiini(paksu) 10,00 10,00 10,00

Valkoinen vaseliini 15,50 15,50 15,50

Sorbiinihappo 0,01 0,01 0,01

Vesi 38,99 38,99 38,99

Esimerkit 8-11

Samalla tavalla kuin esimerkissä 1 valmistetaan seuraavat emulsiot.

Esimerkki 8 9 10 11

Yhdiste 3 0,10 0,10 0,10 0,10

Heksyleeniglykoli 5,00 10,00 10,00 5,00

Setyylipalmitaatti 2,00 -

Oleyylialkoholi - 10,00 10,00

Lanoliinialkoholeja - - - 1,50 21 MC*triglyseriidejä - 10,00 10,00 5,00

Isopropyylimyristaatti 8,00 -

Setyylialkoholi 4,00 5,00 5,00 2,00

Stearyylialkoholi 4,00 5,00 - 2,00

Bentsyylialkoholi 1,00 1,00 1,00 1,00

Sorbitaanimono- stearaatti 1,90 2,00 - 3,00

Sorbitaanimonooleaatti - 4,00

Glyseriinimono- stearaatti - 3,00 10,00

Tween 80 6,10-

Vaseliini, valk. - 23,50

Vesi 67, 90 49, 90 53, 90 56, 40

Magneesiumsulfaatti, heptahydraatti - - - 0,50 *MC = keskipitkä ketju, esim. Miglyol 812

Esimerkkien 4-11 koostumukset ovat stabii- le j a.

Esimerkki 12

Yksinkertainenkeskus, kaksoissokko, plasebo-valvottu koe suoritetaan esimerkkien 4-7 koostumuksien tehokkuuden määrittämiseksi kroonisessa plakkip-soriaasiksessa. Valitaan 10 yli 18 vuotta vanhaa potilasta, joilla on krooninen plakkipsoriaasi ja jotka eivät ole saaneet koko elimistöön vaikuttavaa tai to-pikaalista hoitoa kroonista plakkipsoriaasista vastaan 1 kuukauden ja vast. 1 viikon sisällä. -1 päivänä hilseet poistetaan topikaalisella 10 % salisyylihappoa

Vaseliinissa sisältävällä koostumuksella. 0 päivänä sivellään esimerkkien 4-7 koostumusta, 0,05 % Clobe-tasolkoostumusta, joka on saatavana tavaramerkkinimel-lä Dermovate, ja plaseboa hilseileville plakeille se-misulkuolosuhteissa ja annetaan vaikuttaa 24 tuntia.

Potilaan annetaan kylpeä ja vammat kuivataan 22 kevyesti. Vammat arvioidaan visuaalisesti (punoitus) ja tunnustelemalla (tiivistymä) pistein 0 (puuttuva) -3 (kova). Menetelmä uusitaan päivittäin aina 10/11 päivään.

Yhteenlasketut pisteet esitetään taulukoissa 1 ja 2.

Taulukko 1: Punoituspisteet päivä 0 2 4 6 8 10 11

Esim. 3 30 20,5 15 11,5 9 6 7,5

Esim. 4 30 21,5 17, 0 12 9, 5 6 6,5

Esim. 5 30 22 17 11 8 5,5 5

Esim. 6 30 20 15,5 10 8,5 4,5 4,5

Plasebo 30 28 25,5 25 23 23 22,5

Dermovate 30 20 13,5 10,5 8,5 8,0 8,0

Taulukko 2: Tiivistvmäpisteet päivä 0 2 4 6 8 10 11

Esim. 3 30 21 15, 5 12 5, 5 2 3

Esim. 4 30 24 16, 5 12 6, 5 3 2,5

Esim. 5 30 21,5 17 12 5 2 2

Esim. 6 30 21,5 14,5 10 5, 5 2,5 1,5

Plasebo 30 28,5 24,5 23 21 19 18,5

Dermovate 30 19 14 8 3,5 2 2,5

Ei yhtään haitallista tapausta havaittu esimerkkien 4-7 koostumuksien kanssa, mutta ihon kuihtumista havaittiin 2:11a potilaalla, jotka saivat Dermovate: a. Kuitenkin esimerkkien 4-7 koostumukset ovat ainakin yhtä tehokkaita kuin Dermovate.

Koostumuksissa, joita on esitetty esimerkeissä 1 - 11, käytetty vaikuttava aine voidaan korvata yhdisteillä A, B, C tai D.

Esimerkit 13 - 16

Samalla tavalla kuin esimerkissä 1 valmiste- 23 taan öljy-veteen emulsioita, joilla on seuraavat koostumukset .

Esimerkki__13__14__15__16_

Oleyylialkoholi__10__10__10__10_

Miglyol 812 15 15 15__15_

Se tyyli ai koho li__4__4___

Stearyylialkoholi__4__4___

Glyseroolimonostearaatti 2 2 __

Sorbitäänimonostearaatti__3____

Polysorbate 20____5__

Polysorbate 60 5 _

Natriumsetyylistearyyli- 1 sulfaatti

Methyl Paraben 0,07 0,07 0,07 0,07

Propyl Paraben__0,03 0,03 0,03 0, 03

Carbopol 974p 1 0,3

Carbopol 1382 __0,7

Yhdiste B 0,3 0,3 0,3 0,3

Sitraattipuskuri pH 5,5 0,05 0,05___

Propyleeniglykoli 5 5 10 10

Vesipitoinen NaOH 5 % 2,5 2,5 wt/vol

Vesi__- 100 - 100 - 100 - 100

Esimerkkien 13 - 16 koostumukset ovat hyvin siedettyjä sian iholla ja ihmisen iholla. Päähajoamis-tuotteen pitoisuus on koostumuksilla 15 ja 16 0,1 % (kvantifikaatio raja) 72 h kuluttua lämpötilassa 70 °C; oleyylialkoholi korvataan Miglyol 812 ja pääha-joamistuote pitoisuus nousee 0,5 %:in. Mitään komponenttien erottumista ei havaita säilytyksen aikana huoneen lämmössä neljän kuukauden aikana.

Esimerkit 17 - 19

Valmistetaan öljy-veteen emulsiokoostumuksia, 24 joissa on 1 p-% vaikuttavaa ainetta.

Esimerkki_ 17 18 19

Oleyylialkoholi_ 2,5 5 10

Miglyol 812__22,5 20__15_

Se tyyli ai koho li_ 444

Stearyylialkoholi_ 4 4 4

Glyseroolimonostaraatti__2_ 2 2_

Sorbitaanimonostearaatti 333

Polysorbate 60_ 5 5 5

Methyl Paraben 0,07 0,07 0,07

Propyl Paraben__0,03__0,03__0,03_

Sitruunahappo__0,05__0,05__0,05_

NaOH 1 M abs. wt/100g 0,02 0,02 0,02_

Propyleeniglykoli 5 5 5_

Yhdiste B 11 1_

Demin, vesi - 100 - 100 - 100

Esimerkkien 17, 18 ja 19 emulsiot ovat sta biileja eikä mitään komponenttien erottumista voida havaita. On havaittu, että koostumukset ovat hyvin siedettyjä ihmisen iholla. Koostumukset säilytetään lämpötilassa 40 °C kahdeksan viikon ajan ja kemiallinen analyysi suoritetaan käyttämällä HPLC:a. Pääha-joamistuotteen pitoisuus koostumuksilla 17, 18 ja 19 on 1,1 %, 0,8 % ja vast. 0,4 %.

Esimerkkien 13 - 19 koostumuksissa vaikuttava aine yhdiste B voidaan korvata yhdisteellä A, yhdisteellä C, yhdisteellä D, yhdisteellä 1, yhdisteellä 2 tai yhdisteellä 3.

Esimerkki 20

Valmistetaan öljy-veteen emulsiokoostumus voiteena, jossa yhdistettä C läytetään vaikuttavana aineena: 25

Komponentti Määrä

Ezi

Yhdiste C 0,3 heksyleeniglykoli 10 oleyylialkoholi 10

Miglyol 812 10 methyl Paraben 0,07 propyl Paraben 0,03 setyylialkoholi 5 glyseroolimonostearaatti 10 vesi - 100

Voide on stabiili eikä komponenttien erottu-mist voida havaita.

Esimerkit 21 - 30

Suspensiokoostumuksia valmistetaan esimerkeissä 21 - 30.

Esimerkki 21

Valmistetaan topikaalinen suspensiokoostumus, joka sisältää seuraavat ainekset (paimo-osina):

Yhdiste 1, 2, 3, A, B, C tai D 0,10

Vaseliini 99,9

Koostumus valmistetaan sekoittamalla yhteen yhdiste ja muut täyteaineet.

Esimerkki 22

Yksinkertainen keskus, kaksoissokko, plasebo-valvottu koe suoritetaan esimerkin 21 koostumuksien tehokkuuden määrittämiseksi kroonisessa plakkipsori-aasiksessa. Valitaan 10 yli 18 vuotta vanhaa potilasta, joilla on krooninen plakkipsoriaasis ja jotka eivät ole saaneet koko elimistöön vaikuttavaa tai topi-kaalista hoitoa kroonista plakkipsoriaasista vastaan 1 kuukauden ja vast. 1 viikon sisällä. -1 päivänä hil- 26 seet poistetaan topikaalisella 10 % salisyylihappoa

Vaselinerssa sisältävällä koostumuksella. 0 päivänä sivellään esimerkin 21 koostumusta, 0,05 % Clobetasol-koostumusta, joka on saatavana tavaramerkkinimellä Dermovate, ja plaseboa hilseileville plakeille se-misulkuolosuhteissa ja annetaan vaikuttaa 24 tuntia.

Potilaan annetaan kylpeä ja vammat kuivataan kevyesti. Vammat arvioidaan visuaalisesti (punoitus) ja tunnustelemalla (tiivistymä) pistein 0 (puuttuva) -3 (kova). Menetelmä uusitaan päivittäin aina 10/11 päivään; havaitaan psoriaasiksen kirkastumista.

Esimerkki 23

Valmistetaan topikaalinen suspensiokoostumus, joka sisältää seuraavia aineksia (paino-osina), öljy-veteen emulsiogeelinä:

Yhdiste B 0,3

Parafiini, paksu 15 glyseroolimonostearaatti 0,3 propyleeniglykoli 10

Carbopol 974p 0,5

Carbopol 1342 0,5

NaOH 5 % 2,5 sorbiinihappo 0,1 vesi 70,8

Koostumus valmistetaan sekoittamalla yhteen yhdiste ja muut ainekset. Koostumus altistetaan rasi-tusolosuhteille lingossa 24 h ajan ja lämpötilöassa aina 95 °C saakka. Mitään vaikuttavan aineen hajoamista ei voida havaita kun käytetään HPLC:a.

Esimerkeissä 24 30 valmistetaan suspen- siokoostumuksia.

Esimerkki 24 Määrä (g/100g)

Yhdiste B 0,1

Parafiini, paksu 48 27

Glyseroolimonostearaatti 8

Vaseliini, valkoinen 43,9

Esimerkki 25 Määrä (g/100g)

Yhdiste B 0,1

Parafiini, ohut 20

Vaseliini, valkoinen 71,9 kasvivaha, hienokiteinen 8

Esimerkki 26 Määrä (g/100g)

Parafiini, paksu 30

Setyylialkoholi 5

Stearyylialkoholi 5

Sorbitaanimonostearaatti 2

Polysorbate 80 (polyhydroksi-etyleenisorbitaanimono-oleaatti) 4

Glyseroolimonostearaatti 3

Askorbyylipalmitaatti 0,05

Yhdiste B 0,1

Sorbiinihappo 0,1

Propyleeniglykoli 5

Vesi 45,75

Esimerkki 27 Määrä (g/100g)

Propyleeniglykoli 10

Parafiini, paksu 15

Yhdiste B 0,1

Carbopol 1342 (Polyakryylihappo, osittain pitkäketjuinen alkyyli- esteri) 1

Methyl Paraben:ejä 0,07

Propyl Parabenrejä 0,03

NaOH vesiliuos 5 % 2,5

Vesi 71,30

Esimerkki 28 Määrä (g/100g)

Yhdiste B 0,1 28

Carbopol 947 1

NaOH vesiliuos IN 2,5

Vesi 96,4

Esimerkki 29 Määrä (g/100g)

Yhdiste B 0,1

Setyylistearyylialkoholi 0,5

Villarasva-alkoholeja 6

Vaseliini, valkoinen 93,4

Esimerkki 30 Määrä (g/100g)

Yhdiste B 0,1

Setyylistearyylialkoholi 0,25

Villarasva-alkoholeja 3

Vaseliini, valkoinen 46,65

Vesi 50

Esimerkkien 24 - 30 suspensiokoostumuksilla pysyvyys havaittiin olevan hyvästä aina erittäin hyvään. Suspensioita sivelleettiin terveille vapaaehtoisille koehenkilöille ja niiden havaittiin olevan hyvin siedettyjä. Yhdiste B voidaan kussakin esimerkeissä 23 - 30 esitetyissä koostumuksissa korvata yhdisteellä 1, 2, 3, A, C tai D.

Claims

1. Topikaalinen koostumus emulsion muodossa, joka käsittää luokan FK506 yhdisteen, fysiologisesti hyväksyttävän alkaanidiolin, eetteridiolin tai dieet-terialkoholin, jossa on jopa 8 hiiliatomia luokan FK506 yhdisteen liuottimena, vettä, tunnettu siitä, että se käsittää lisäksi tyydyttämättömän rasva-alkoholin .

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen topikaalinen koostumus, tunnettu siitä, että luokan FK506 yhdiste on askomysiini, 33-epi-kloori-33-desoksiaskomysiini tai FK506.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen topikaalinen koostumus, tunnettu siitä, että luokan FK506 yhdiste on 33-epi-kloori-33-desoksiaskomysiini.

4. Jonkin patenttivaatimuksista 1-3 mukainen topikaalinen koostumus, tunnettu siitä, että liuotin on heksyleeniglykoli tai propyleeniglyko- li.

5. Jonkin patenttivaatimuksista 1-4 mukainen topikaalinen koostumus, tunnettu siitä, että tyydyttämätön rasva-alkoholi on oleyylialkoholi.

6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen topikaalinen koostumus, joka on öljy-vedessä emulsiogeelin muodossa tunnettu siitä, että se käsittää a) makrolidiä, joka on luokan FK506 yhdiste määränä jopa 5 paino-%, b) polymeerisakeuttaja-ainetta jatkuvaan ve-sifaasiin määränä jopa 20 paino-%, c) hydrofiilistä komponenttia liuottimena, joka on propyleeniglykoli määränä jopa 40 paino-%, d) yhtä tai useampaa orgaanista happoa kokonaismääränä jopa 5 paino-%, e) yhtä tai useampaa stabilontiainetta, jotka ovat tyydyttämättömiä rasva-alkoholeja kokonaismääränä jopa 5 paino-%, ja