DE69525957T2

DE69525957T2 - Verwendung eines ungesättigten Fettalkohols

Info

Publication number: DE69525957T2
Application number: DE69525957T
Authority: DE
Inventors: Martin Jackman; Xue-Ping Popp; Friedrich Richter; Fritz Schmook
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1994-10-26
Filing date: 1995-10-26
Publication date: 2002-11-14
Anticipated expiration: 2015-10-27
Also published as: CA2200966A1; AU3845195A; US20010031769A1; NO2004005I1; SK284591B6; GB2308546B; JPH10508588A; NO2004005I2; GB9707484D0; US6352998B2; DE69525957D1; EP0786986A1; JP5599422B2; AU714254B2; PT786986E; CN1401325A; PL184750B1; KR100434682B1; HU223840B1; MX9702699A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft topische pharmazeutische Zusammensetzungen, die ein Makrolid enthalten, und insbesondere Formulierungen, welche ein Makrolid enthalten, wie ein Ascomycin, ein Rapamycin oder eine Verbindung der Klasse FK506.
FK506 ist ein bekanntes Makrolid-Antibiotikum, das durch Streptomyces tsukubaensis 9993 gebildet wird. Es stellt ein starkes Immunsuppressivum dar. Die Struktur von FK506 ist im Anhang zum Merck Index, 11. Auflage, unter A5 angegeben. Verfahren zur Herstellung von FK506 werden in EP 0 184 162 A beschrieben.
Es ist eine große Anzahl an Derivaten, Antagonisten, Agonisten und Analogen von FK506 bekannt, bei denen die Grundstruktur und wenigstens eine der biologischen Eigenschaften, beispielsweise immunologische Eigenschaften, von FK506 erhalten sind. Diese Verbindungen werden in einer Reihe von Publikationen beschrieben, beispielsweise in EP 0 184 162 A, EP 0 315 978 A, EP 0 323 042 A, EP 0 423 714 A, EP 0 427 680 A, EP 0 465 426 A, EP 0 474 126 A, WO 91 13 889 A, WO 91 19 495 A, EP 0 484 936 A, EP 0 532 088 A, EP 0 532 089 A, EP 0 569 337 A, EP 0 626 385 A, WO 93 5 059 A und dergleichen. Diese Verbindungen werden kollektiv als Verbindungen der Klasse FK506 bezeichnet.
Es ist ferner bekannt, beispielsweise aus EP 0 315 978 A und EP 0 474 126 A, daß Verbindungen aus der Klasse FK506 äußerst brauchbar sind zur topischen Behandlung entzündlicher und hyperproliferativer Erkrankungen der Haut und kutaner Manifestationen immunologisch mediierter Erkrankungen.
Salben, die eine Verbindung der Klasse FK506 und Solubilisierungsmittel und eine Adsorption fördernde Mittel enthalten, um die jeweilige Verbindung in Lösung zu bringen, werden in EP 0 474 126 A beschrieben. Darin werden auch verschiedene organische Lösemittel als Solubilisierungsmittel und Mittel zur Förderung der Adsorption vorgeschlagen. Die in EP 0 474 126 A beschriebenen Zusammensetzungen sind jedoch Zusammensetzungen auf Ölbasis und enthalten kein Wasser.
In der Literatur wird auch bereits über Wasser enthaltende Zusammensetzungen berichtet, wobei FK506 Verbindungen auch schon als feine Suspensionen formuliert worden sind, wozu beispielsweise hingewiesen wird auf EP 0 484 936 A.
In der Literatur wird auch bereits über Emulsionen zur oralen oder intravenösen Verabreichung berichtet, welche eine Verbindung aus der Klasse FK506 enthalten, wozu beispielsweise hingewiesen wird auf EP 0 483 842 A und JP 61 83970 A.
Die vorliegende Erfindung betrifft die beanspruchte Verwendung.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß sich Verbindungen aus der Klasse FK506 zu stabilen Emulsionen formulieren lassen. Emulsionen enthalten eine wäßrige Phase und sind daher viel weniger okklusiv als Zusammensetzungen auf Ölbasis, so daß sie in vielen Situationen besser vertragen werden.
Erfindungsgemäß wird daher eine topische Zusammensetzung in Form einer Emulsion bereitgestellt, die gekennzeichnet ist durch einen Gehalt an einer Verbindung aus der Klasse FK506, einem physiologisch annehmbaren Alkandiol, Etherdiol oder Dietheralkohol mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen als Lösemittel für die Verbindung der Klasse FK506, einem ungesättigten Fettalkohol und Wasser.
Diese topische Zusammensetzung ist wirksam, wird auf der Haut gut vertragen und ist ausreichend bis extrem stabil.
Unter einer Verbindung aus der Klasse FK506 wird hierin eine Verbindung verstanden, welche die gleiche Grundstruktur wie FK506 hat und wenigstens eine der biologischen Eigenschaften von FK506 aufweist, beispielsweise immunsuppressive Eigenschaften. Diese Verbindung kann in Form einer freien Base oder in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes vorliegen. Beispiele für Verbindungen der Klasse FK506 sind die Verbindungen der Formel I
worin
jedes benachbarte Paar von R&sub1; und R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; sowie R&sub5; und R&sub6; unabhängig für (a) ein Paar H-Atome stehen kann, wobei R&sub2; aber auch Alkyl sein kann, oder (b) eine zweite Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen, an welche sie gebunden sind, bilden kann,
R&sub7; für H, OH, eine geschützte OH-Gruppe, eine Formyloxygruppe oder eine Alkoxygruppe stehen kann, oder R&sub7; zusammen mit R&sub1; eine Oxogruppe bilden kann,
R&sub8; und R&sub9; unabhängig H oder OH sein können,
R&sub1;&sub0; für H, eine Alkylgruppe, eine durch eine oder mehr OH-Gruppen substituierte Alkylgruppe, eine Alkenylgruppe, eine durch eine oder mehr OH-Gruppen substituierte Alkenylgruppe, oder eine durch eine Oxogruppe substituierte Alkylgruppe steht,
X&sub1; für H oder OH steht,
X&sub2; für H steht, oder
X&sub1; und X&sub2; zusammen eine Oxogruppe oder -CH&sub2;O- sind,
Y&sub1; für H oder OH steht,
Y&sub2; für H steht, oder
Y&sub1; und Y&sub2; zusammen eine Oxogruppe, -N-NR&sub1;&sub1;R&sub1;&sub2; oder N-OR&sub1;&sub3; sind,
R&sub1;&sub1; und R&sub1;&sub2; unabhängig für H, eine Alkylgruppe, eine Arylgruppe oder eine Tosylgruppe stehen,
R&sub1;&sub3;, R&sub1;&sub4;, R&sub1;&sub5;, R&sub1;&sub6;, R&sub1;&sub7;, R&sub1;&sub8;, R&sub1;&sub9;, R&sub2;&sub2; und R&sub2;&sub3; unabhängig H oder eine Alkylgruppe sind,
R&sub2;&sub4; ein wahlweise substituiertes Ringsystem ist, das ein oder mehrere Heteroatome enthalten kann,
n für 1, 2 oder 3 steht, oder
Y&sub1;, Y&sub2;, R&sub1;&sub0; und R&sub2;&sub3; zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an welche sie gebunden sind, einen fünf oder sechsgliedrigen Stickstoff, Schwefel und/oder Sauerstoff enthaltenden heterocyclischen Ring darstellen, der wahlweise substituiert ist durch ein oder mehr Gruppen ausgewählt aus Alkyl, OH, Alkoxy, Benzyl, -CH&sub2;Se(C&sub6;H&sub5;) und Alkyl, substituiert durch ein oder mehr OH-Gruppen,
in Form der freien Base oder in Form eines Säureadditionssalzes.
Der Substituent R&sub2;&sub4; ist vorzugsweise ausgewählt aus (a) einer 3,4-Dioxocyclohexylgruppe, (b) einer 3-R&sub2;&sub0;-4-R&sub2;&sub1;- Cyclohexylgruppe, worin R&sub2;&sub0; für OH, eine Alkoxygruppe oder eine Gruppe -OCH&sub2;OCH&sub2;CH&sub2;OCH&sub3; steht und R&sub2;&sub1; steht für OH, -OCN, eine Alkoxygruppe, eine Gruppe -OCH&sub2;OCH&sub2;CH&sub2;OCH&sub3;, eine geschützte Hydroxygruppe, Chlor, Brom, Iod, Methylthiomethoxy, Isobutanoyloxy, Aminooxalyloxy, eine Azidogruppe, p-Tolyloxythiocarbonyloxy oder R&sub2;&sub5;R&sub2;&sub6;CHCOO-, worin R&sub2;&sub5; gegebenenfalls geschütztes Hydroxy oder gegebenenfalls geschütztes Amino ist und R&sub2;&sub6; für H oder Methyl steht, oder R&sub2;&sub0; und R&sub2;&sub1; zusammen ein Sauerstoffatom in einem Epoxidring bilden, oder (c) einer fünf oder sechsgliedrigen Cycloalkylgruppe, die wahlweise substituiert sein kann. Der Rest R&sub2;&sub4; kann beispielsweise eine Cyclopentylgruppe sein, die substituiert sein kann durch gegebenenfalls geschütztes Hydroxymethyl, Acyloxymethyl, worin der Acylrest gegebenenfalls entweder eine Dimethylaminogruppe, welche quaternisiert sein kann, oder eine Carboxygruppe, die verestert sein kann, enthält, oder eine oder mehrere Amino- und/oder Hydroxygruppen, die geschützt sein können, oder Aminooxalyloxymethyl. Ein bevorzugtes Beispiel für R&sub2;&sub4; ist eine 2-Formylcyclopentylgruppe.
Beispiele für Alkylgruppen, Alkenylgruppen, Arylgruppen, Schutzgruppen und Acylgruppen sind in EP 0 484 936 A definiert.
Das in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen verwendete Makrolid hat vorzugsweise immunsuppressive Eigenschaften. Dieses Makrolid kann Rapamycin oder ein O-substituiertes Derivat hiervon sein, bei welchem das Hydroxy in Stellung 40 der Formel A, wie sie der Seite 1 von WO 95 16 691 A zu entnehmen ist, welche hiermit eingeführt wird, ersetzt ist durch -OR&sub1;, worin R&sub1; für Hydroxyalkyl, Hydroalkoxyalkyl, Acylaminoalkyl und Aminoalkyl steht, und Beispiele für solche Verbindungen sind 40-O-(2-Hydroxy)ethylrapamycin, 40-O-(3- Hydroxy)propylrapamycin, 40-O-[2-(2-Hydroxy)ethoxy]ethykapamycin und 40-O-(2-Acetaminoethyl)rapamycin. Diese O-substituierten Derivate können hergestellt werden durch Umsetzung von Rapamycin (oder Dihydro- oder Deoxorapamycin) mit einem organischen Rest, der an eine Abgangsgruppe gebunden ist, beispielsweise einem Rest RX, worin R der organische Rest ist, welcher als O-Substituent gewünscht wird, wie ein Alkyl-, Allyl- oder Benzylrest, und X eine Abgangsgruppe ist, wie CCl&sub3;C(NH)O oder CF&sub3;SO&sub3;, unter geeigneten Reaktionsbedingungen. Hierbei kann es sich um saure oder neutrale Bedingungen handeln, beispielsweise in Gegenwart einer Säure, wie Trifluormethansulfonsäure, Campfersulfonsäure, p-Tulolsulfonsäure oder der entsprechenden Pyridinium- oder substituierten Pyridiniumsalze, falls X für CCl&sub3;C(NH)O steht, oder in Anwesenheit einer Base, wie Pyridin, einem substituierten Pyridin, Diisopropylethylamin oder Pentamethylpiperidin, falls X für CF&sub3;SO&sub3; steht.
Eine bevorzugte Verbindung ist 40-O-(2-Hydroxy)ethylrapamycin, das hierin als Verbindung A bezeichnet und in WO 94 09 010 A beschrieben wird.
Eine bevorzugte Verbindung aus der Klasse FK506 wird in EP 0 427 680 A beschrieben, nämlich beispielsweise die Verbindung von Beispiel 66a, welche beispielsweise auch 33-epi-Chlor-33-desoxyascomycin genannt und hierin als Verbindung B bezeichnet wird. Andere bevorzugte Verbindungen aus der Klasse FK506 werden beschrieben in EP 0 465 426 A, EP 0 569 337 A und EP 0 626 385 A, beispielsweise die Verbindung von Beispiel 6d von EP 0 569 337 A, die hierin als Verbindung C bezeichnet wird, oder die Verbindung von Beispiel 8 von EP 0 626 385 A, die hierin als Verbindung D bezeichnet wird.
Beispiele für Alkandiollösemittel, die zur Auflösung von Verbindungen der Klasse FK506 befähigt sind, sind Propylenglycol (1,2-Propandiol), Butylenglycol, 2-Ethyl-1,3-hexandiol, Hexylenglycol (2-Methyl-2,4-pentandiol) und dergleichen. Beispiele für Etherdiollösemittel sind Dipropylenglycol, Diethylenglycol und dergleichen. Beispiele für Dietheralkohollösemittel sind Diethylenglycolmonoethylether und dergleichen. Vorzugsweise ist das Lösemittel Hexylenglycol. Das Lösemittel ist vorzugsweise in einer Menge von etwa 5 bis etwa 50 Gew.-%, bevorzugter von 5 bis 20 Gew.-% und noch bevorzugter von 5 bis 10 Gew.-% der Emulsion vorhanden.
Die Ölphase der Emulsion kann etwa 20 bis etwa 80 Gew.-%, bevorzugter 25 bis 75 Gew.-% und noch bevorzugter 35 bis 65 Gew.-% der Zusammensetzung ausmachen. Die Emulsion kann eine Öl-in-Wasser-Emulsion oder eine Wasser-in-Öl-Emulsion sein. Die Öl-in-Wasser-Emulsion kann in Form eines Emulsionsgels, in welchem die kontinuierliche wäßrige Phase unter Verwendung eines polymeren Verdickungsmittels verdickt sein kann, oder in Form einer Creme vorliegen.
Der ungesättigte Fettalkohol bildet einen Teil der Ölphase der Emulsion und ist vorzugsweise ein Lanolinalkohol oder ein C&sub1;&sub6;-C&sub1;&sub8; Fettalkohol, bevorzugter Oleylalkohol, oder Elaidinalkohol, wobei jedoch Oleylalkohol besonders bevorzugt ist. Die Zusammensetzung enthält vorzugsweise solche Mengen an ungesättigtem Fettalkohol, daß sich eine verbesserte Absorption der Verbindung der Klasse FK506 in der Haut ergibt, wobei Mengen von etwa 2 bis etwa 10 Gew.-% und insbesondere 5 bis 10 Gew.-% stärker bevorzugt sind.
Die Ölphase kann auch andere flüssige Öle, Verdickungsmittel und Fettbasen enthalten, wie sie gewöhnlich in topischen Zusammensetzungen angewandt werden.
Zu geeigneten flüssigen Ölen gehören mittelkettige Triglyceride, wie sie aus fraktionierten Pflanzenölen erhalten werden, wie Caprylsäure/Caprinsäuretriglyceride. Ein Beispiel für ein solches Triglycerid ist im Handel unter der Bezeichnung Miglyol 812 erhältlich, das ein Molekulargewicht von etwa 520 hat, einen Brechungsindex nD²&sup0; von etwa 1,448 bis 1,450 aufweist und über eine Viskosität von 0,28 bis 0,32 Pas verfügt. Dieses flüssige Öl kann etwa 5 bis etwa 60 Gew.-% der Emulsion ausmachen und beträgt vorzugsweise 5 bis 15 Gew.-% hiervon.
Zu geeigneten Verdickungsmitteln gehören herkömmliche Steifinacher, wie Cetylalkohol, Cetostearylalkohol, Stearylalkohol, hydriertes Rhicinusöl (Cutina HR), Gelbwachs, Weißwachs, Cetylesterwachs, Emulgierwachs, mikrokristallines Wachs und dergleichen. Das Verdickungsmittel macht vorzugsweise etwa 2 bis etwa 30 Gew.-% und bevorzugter 2 bis 10 Gew.-% der Emulsion aus.
Zu geeigneten Fettbasen gehören Basen wie Naturwachs, Vaseline (Petroleumgel, das im Handel auch als Petrolatum erhältlich ist), dickflüssiges Paraffin, Wollwachsalkohole, wie sie im Handel unter den Bezeichnungen Eucerinium oder Eucerin erhältlich sind, Wollwachsderivate, Triglyceridwachse, wie sie im Handel unter der Bezeichnung Softisan 378 erhältlich sind, und dergleichen.
Die Zusammensetzung kann auch geeignete Emulgiemittel enthalten, wie sie in Emulsionszusammensetzungen üblich sind. Solche Emulgiermittel werden in Standardwerken beschrieben, wie J. P. Fiedler, 1989, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, Editio Cantor, D 7960 Aulendorf, Deutschland, und Handbook of Pharmaceutical Excipients, einer gemeinsamen Veröffentlichung der American Pharmaceutical Association, Washington DC, USA, und der Pharmaceutical Society of Great Britain, London, GB, 1986. Zu Beispielen für geeignete Emulgiermittel gehören:
(a) Propylenglycolmono- und -difettsäureester, wie Propylenglycoldicaprylat, das im Handel unter der Bezeichnung Miglyol 840 erhältlich ist, Propylenglycoldilaurat, Propylenglycolhydroxystearat, Propylenglycolisostearat, Propylenglycollaurat, Propylenglycolricinoleat und Propylenglycolstearat,
(b) Polyoxyethylensorbitanfettsäureester, wie Mono- und Trilauryl-, -palmityl-, -stearyl- und -oleylester. Beispiele solcher Ester sind im Handel unter den Bezeichnungen Tween (siehe Fiedler, Seiten 1300 bis 1304) und insbesondere Tween 60 (Polyoxyethylen(20)sorbitanmonostearat) und Tween 80 (Polyoxyethylen(20)sorbitanmonooleat) erhältlich,
(c) Polyoxyethylenfettsäureester, wie Polyoxyethylenstearinsäureester, wie sie bekannt und im Handel erhältlich sind unter der Bezeichnung Myrj (siehe Fiedler, Seiten 835 bis 835) und insbesondere Myrj 52 mit einem D²&sup5;-Wert von etwa 1,1, einem Schmelzpunkt von etwa 40 bis 44ºC und einem HLB-Wert von etwa 16,9),
(d) Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Copolymere und -Blockcopolymere, wie sie bekannt und im Handel unter den Bezeichnungen Pluronic, Emkalyx und Poloxamer (siehe Fiedler, Seite 959) erhältlich sind, und insbesondere Pluronic F68 (mit einem Schmelzpunkt von etwa 52ºC und einem Molekulargewicht von etwa 6800 bis 8975) und Poloxamer 188,
(e) Dioctylsulfosuccinat oder Di-[2-ethylhexyl]-succinat,
(f) Phospholipide und insbesondere Lecithine (siehe Fiedler, Seiten 943 bis 944),
(g) Salze von Fettalkoholsulfaten, wie Nattiumlaurylsulfat und Natriumcetylstearylsulfat,
(h) Sorbitanfettsäureester, wie Sorbitanmonostearat und Sorbitanmonooleat, wie sie im Handel unter den Bezeichnungen Arlacel 60 (das einen HLB-Wert von etwa 4,7 und einen Schmelzpunkt von etwa 53ºC hat) und Span 80 (das einen D²&sup5;-Wert von etwa 1, einen HLB-Wert von etwa 4,3 und eine Viskosität von etwa 950 bis 1100 cP hat) erhältlich sind,
(i) Glycerinmonostearat, wie es im Handel unter der Bezeichnung Imwitor (siehe Fiedler, Seite 645) erhältlich ist, und insbesondere Imwitor 960,
(j) Ester von Polyethylenglycolglycerinethern, die über wenigstens eine freie Hydroxylgruppe verfügen, und aliphatischen C&sub6;-C&sub2;&sub2; Carbonsäuren. Zu Beispielen hierfür gehören PEG-20-Glycerinmonostearat,
(k) Reaktionsprodukte aus natürlichem oder hydriertem Rhicinusöl und Ethylenoxid, und Beispiele hierfür sind im Handel unter der Bezeichnung Cremophor erhältlich, wie Cremophor RH 40 (mit einer Verseifungszahl von etwa 50 bis 60, einer Säurezahl von < 1, einem nD&sup6;&sup0;-Wert von etwa 1,453 bis 1,457 und einem HLB-Wert von etwa 14 bis 16), Cremophor RH 60 (mit einer Verseifungszahl von etwa 40 bis 60, einer Säurezahl von < 1, einem nD²&sup5;-Wert von etwa 1,453 bis 1,457 und einem HLB-Wert von etwa 15 bis 17) und Cremophor EL (mit einer Verseifungszahl von etwa 65 bis 70, einer Säurezahl von etwa 2, einem nD²&sup5;-Wert von etwa 1,471 und einem Molekulargewicht von etwa 1630). Ferner eignen sich auch verschiedene Tenside, wie sie im Handel unter den Bezeichnungen Nikkol, Emulgin, Mapeg und Incrocas (siehe Fiedler) erhältlich sind,
(l) Stearinsäure,
(m) Emulgiermittel auf Öl- und Wachsbasis, wie Cetylalkohol und Emulgierwachs,
(n) Polyoxyethylenglyceride, wie sie im Handel unter der Bezeichnung Labrafil M2130 CS (siehe Fiedler, Seite 707) erhältlich sind,
(o) Polyoxyethylenalkylether, wie Polyoxyethylenstearylether, Polyoxyethylenoleylether und Polyoxyethylencetylether, wie sie im Handel unter den Bezeichnungen Brij und Cetomacrogol (siehe Fiedler, Seiten 222 bis 224 und 284) erhältlich sind,
(p) Glycerinsorbitanfettsäureester, wie sie im Handel unter der Bezeichnung Arlacel 481 (mit einem Molekulargewicht von etwa 630 und einem HLB-Wert von etwa 4, 5) erhältlich sind, und
(q) Mischungen hiervon.
Das Emulgiermittel wird vorzugsweise ausgewählt aus Polyethylenglycol(20)glycerinmonostearat, Sorbitanmonostearat (Arlacel 60), Sorbitanmonooleat (Span 60), Tween 60, Tween 80, Glycerinmonostearat (Imwitor 960), Stearinsäure, Cetylalkohol, Wollwachsderivaten und Alkoholen sowie Labrafil M2130 CS und Gemischen hiervon. Ist die Emulsion eine Wasser-in-Öl-Emulsion, dann hat das ausgewählte Emulgiermittel vorzugsweise einen HLB- Wert von 10 bis 15. Ist die Emulsion eine Öl-in-Wasser-Emulsion, dann hat das ausgewählte Emulgiermittel vorzugsweise einen HLB-Wert von 4 bis 8. Vorzugsweise sind die Emulgiermittel in Mengen von etwa 1 bis etwa 30 Gew.-% und insbesondere von 10 bis 25 Gew.-% vorhanden.
Zur Bildung einer gelierten Emulsion können auch Geliermittel zugesetzt werden. Geeignete Geliermittel sind Carbomere (Polyacrylsäurederivate), wie sie im Handel unter der Bezeichnung Carbopol (siehe Fiedler, Seiten 254 bis 256) erhältlich sind. Carbopol 974 und Carbopol 1342 sind bevorzugt. Die Geliermittel sind vorzugsweise in Mengen von 0,2 bis 2 Gew.-%, insbesondere weniger als etwa 1 Gew.-%, vorhanden.
Die Emulsion kann auch Konservierungsmittel und Antioxidationsmittel enthalten, wie Benzylalkohol, Butylhydroxytoluol, Ascorbylpahnitat, Natriumpyrosulfit, Butylhydroxyanisol, Propyl-p-hydroxybenzoat (im Handel beispielsweise unter der Bezeichnung Paraben erhältlich), Methyl-p-hydroxybenzoat (im Handel beispielsweise als Paraben erhältlich), Sorbinsäure und Tocopherol. Die Konservierungsmittel und Antioxidantien dienen zur Verhinderung von Bakterienwachstum und sind vorzugsweise in Mengen von etwa 0,01 bis etwa 2,5 Gew.-% vorhanden. Es können auch Mittel zur Modifizierung des pH-Wertes eingeschlossen sein, um den pH-Wert der Emulsion auf 4 und 6 zu bringen, wobei auch ein pharmazeutisch annehmbares Puffersystem zugesetzt werden kann. Zwecks Vermeidung einer Reizung der Haut ist ein pH-Wert zwischen 4 und 6 erwünscht.
Die wäßrige Phase der Emulsion kann etwa 20 bis etwa 80 Gew.-%, stärker bevorzugt 25 bis 75 Gew.-% und noch weiter bevorzugt 35 bis 65 Gew.-% der Emulsion ausmachen. Die wäßrige Phase liegt vorzugsweise in Form von sterilisiertem Wasser vor.
Die Verbindung aus der Klasse FK506 ist in der Emulsion vorzugsweise in einer Menge von etwa 0,01 bis etwa 10 Gew.-% und bevorzugter in einer Menge von 0,1 bis 1 Gew.-% vorhanden.
Die Verbindung der Klasse FK506 und der ungesättigte Fettalkohol sind in einem Gewichtsverhältnis von 1 : 1000 bis 5 : 1 und vorzugsweise von 1 : 100 bis 1 : 5 vorhanden.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß Makrolide zu stabilen pharmazeutischen Zusammensetzungen formuliert werden können, wenn die Verbindungen in Suspensionen vorliegen.
Zu einem weiteren Aspekt der Erfindung gehört daher eine topische pharmazeutische Zusammensetzung, die ein Makrolid in Suspension enthält.
Der Ausdruck Makrolid entspricht der oben bereits angegebenen Bedeutung.
Die pharmazeutische Zusammensetzung kann in fester Form vorliegen, hat vorzugsweise jedoch eine halbfeste Form, wie sie für eine topische Verabreichung geeignet ist.
Diese erfindungsgemäßen Suspensionszusammensetzungen sind wirksam, werden gut auf der Haut vertragen und sind ausreichend bis extrem stabil.
Die Suspension enthält Teilchen an Makrolid von etwa 5, beispielsweise 10, bis etwa 90 Micron Durchmesser. Solche Teilchen des Makrolids lassen sich in herkömmlicher Weise herstellen, beispielsweise durch Zermahlen oder Zerreiben.
Die Suspension kann als Creme, wasserfreie Salbe, Wasser-in-Öl-Emulsion, Öl-in-Wasser-Emulsion, Emulsionsgel oder als Gel zubereitet werden.
Zu einem weiteren Aspekt der Erfindung gehört eine topische Zusammensetzung in Form eines Öl-in-Wasser- Emulsionsgels mit einem Gehalt an
a) einem Makrolid in einer Menge von bis zu 5 Gew.-%,
b) einem Verdickungsmittel in einer Menge von bis zu 20 Gew.-%,
c) einer hydrophilen Komponente in einer Menge von bis zu 40 Gew.-%,
d) ein oder mehr organischen Säuren in einer Gesamtmenge von bis zu 5 Gew.-%,
e) ein oder mehr Stabilisatoren in einer Gesamtmenge von bis zu 5 Gew.-%, und
f) Wasser in einer Menge von bis zu 90 Gew.-%.
Geeignete Verdickungsmittel entsprechen der oben angegebenen Defmition und können Paraffin, Wachse und Petrolatum umfassen.
Zu geeigneten hydrophilen Komponenten gehören Propylenglycol und Alkohole, wie Cetylalkohol, Stearylalkohol und Oleylalkohol.
Zu einem Beispiel für geeignete organische Säuren, die erfindungsgemäß verwendet werden können, gehört unter anderem Sorbinsäure. Die Säure wirkt als Konservierungsmittel und dient dazu, ein Bakterienwachstum im wesentlichen zu verhindern.
Zu einem weiteren Aspekt der Erfindung gehört eine topische Zusammensetzung in Form einer Emulsion oder Suspension, wie sie oben für die Anwendung zur Behandlung entzündlicher und hyperproliferativer Hauterkrankungen und kutaner Manifestationen immunologisch mediierter Erkrankungen definiert wurden.
Zu wiederum einem anderen Aspekt der Erfindung gehört ein Verfahren zur Behandlung entzündlicher oder hyperproliferativer Hauterkrankungen und kutaner Manifestationen immunologisch mediierter Erkrankungen durch Verabreichung einer topischen Zusammensetzung der oben definierten Art auf die Haut eines behandlungsbedürftigen Patienten.
Ein wiederun anderer Aspekt der Erfindung ist die Verwendung einer Verbindung aus der Klasse FK506, eines physiologisch annehmbaren Alkandiols, Etherdiols oder Dietheralkohols mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen als Lösemittel für die Verbindung aus der Klasse FK506, eines ungesättigten Fettsäurealkohols und Wasser zur Herstellung eines Arzneimittels in Form einer Emulsion zwecks Behandlung entzündlicher oder hyperproliferativer Erkrankungen der Haut und kutaner Manifestationen von immunologisch medüerten Erkrankungen.
Die Emulsionszusammensetzungen können erhalten werden durch Lösung der Verbindung der Klasse FK506 im Lösemittel und im ungesättigten Fettalkohol unter Bildung der Ölphase. Gewünschtenfalls können in die Ölphase auch flüssige Öle, Fettbasen und Verdickungsmittel eingemischt werden. Die Ölphase wird dann mit der wäßrigen Phase und erforderlichenfalls geeigneten Emulgiermitteln emulgiert. Andere Hilfsstoffe können zu geeigneter Zeit zur geeigneten Phase ebenfalls zugesetzt werden, wie dies herkömmlich ist.
Es wurde nun gefunden, daß Makrolide in topischen Zusammensetzungen instabil sein können, wobei angenommen wird, daß diese Instabilität durch Abbau oder Umlagerung hervorgerufen wird, was aber derzeit nicht völlig verstanden wird. Umfangreiche Experimente haben gezeigt, daß sich durch Verwendung eines ungesättigten Fettalkohols Makrolidzusammensetzungen stabilisieren lassen.
Zu einem weiteren Aspekt der Erfindung gehört ein Verfahren zur Stabilisierung eines Makrolids in einer pharmazeutischen Zusammensetzung, das eine Vemischung eines ungesättigten Fettalkohols mit dem Makrolid umfaßt.
Der ungesättigte Fettalkohol kann ein C&sub8;-C&sub2;&sub2; Alkohol oder ein Gemisch von Alkoholen sein. Der ungesättigte Fettalkohol kann eine, zwei oder drei Doppelbindungen enthalten. Vorzugsweise hat der ungesättigte Fettalkohol eine Doppelbindung und eine cis-Konfiguration. Oleylalkohol ist bevorzugt. Ein Stabilisierungseffekt kann bei einem Gewichtsverhältnis von ungesättigtem Fettalkohol zu Wirkstoff von wenigstens etwa 1 : 5, beispielsweise 1 : 2 bis 1 : 1 oder darüber, wie etwa 5 : 1, beobachtet werden.
Erfindungsgemäß wurde nun gefunden, daß der ungesättigte Fettalkohol, wie Oleylalkohol, zur Stabilisierung eines Makrolids in einer topischen pharmazeutischen Zusammensetzung geeignet ist. Beispiele für topische Zusammensetzungen werden hierin beschrieben.
Der ungesättigte Fettalkohol, beispielsweise Oleylalkohol, kann zur Stabilisierung eines Makrolids verwendet werden, das wenigstens eine Gruppierung der folgenden Formel enthält:
Es wurde nun gefunden, daß Oleylalkohol zur Stabilisierung von Ascomycinen und Verbindungen aus der Klasse FK506, beispielsweise FK506, Ascomycin und 33-epi-Chlor-33-desoxyascomycin, geeignet ist.
Die oben definierten topischen Zusammensetzungen eignen sich zur Behandlung entzündlicher und hyperproliferativer Hauterkrankungen und kutaner Manifestationen immunologisch mediierter Erkrankungen. Beispiele für solche Erkrankungen sind Psoriasis, atopische Dermatitis, Kontaktdermatitis und ekzematöse Dermatitis, seborrhoische Dermatitis, Lichen planus, Pemphigus, bullöses Pemphigoid, Epidermolysis bullosa, Urticaria, Angioödem Vasculitis, Erythem, kutaner Eosinophilie, Lupus erythematous und Alopecia areata.
Die Brauchbarkeit der topischen Zusammensetzungen kann in standardisierten klinischen Tests gezeigt werden, wie dem im späteren Beispiel 12 beschriebenen Test, unter Anwendung einer Konzentration von 0,01 bis 10 Gew.-%, vorzugsweise 0,1 bis 1 Gew.-%, der Verbindung aus der Klasse FK506. Die Brauchbarkeit kann auch unter Anwendung standardisierter Tiermodelle gezeigt werden, wie dies in EP 0 315 978 A beschrieben wird. Die genaue Menge der Verbindung aus der Klasse FK506 und der zu verabreichenden Zusammensetzung ist von mehreren Faktoren abhängig, beispielsweise der gewünschten Dauer der Behandlung und der Freisetzungsrate der Verbindung der Klasse FK506. Zufriedenstellende Ergebnisse werden bei größeren Säugetieren, wie beim Menschen, erreicht, wenn auf die zu behandelnde Fläche die Verbindung der Klasse FK506 in einer Konzentration von 0,01 bis 10 Gew.-%, vorzugsweise von 0,1 bis 3 Gew.-%, einmal oder mehrmals täglich, beispielsweise zweibis fünfmal pro Tag, aufgebracht wird. Im allgemeinen kann die Zusammensetzung auf Hautflächen aufgebracht werden, die von 1 cm² bis zu 1 m² reichen. Geeignete Beladungen der Haut mit der Verbindung der Klasse FK506 liegen im Bereich von 0,1 mg/cm² bis 1 mg/cm².
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen werden auf der Haut gut vertragen. Unter Anwendung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen lassen sich gute Penetrations- und Permeationsraten der Haut erreichen.
Die in den späteren Beispielen 13, 14 und 19 beschriebenen Zusammensetzungen sind bevorzugte Emulsionszusammensetzungen für die Anwendung bei Säugetieren, beispielsweise bei Menschen.

Die Verbindungen

(i) [3S-[3R*[E(1S*,3S*,4S*)],4S*,5R*,8S*,9E,12R*,14R*,15S*,16R*,18S*,19S*,26aR*]]-5,6,8,11,12,13,14,15,- 16,17,18,19,24,25,26,26a-Hexadecahydro-5,19-dihydroxy-3-[2-(4-hydroxy-3-methoxy-cyclohexyl)-1-methylethenyl)]-14,16-dimethoxy-4,10,12,18-tetramethyl-8-(2-propenyl)-15,19-epoxy-3H-pyrido[2,1-c][1,4]oxaazacyclotricosin-1,7,20,21(4H,23H)-tetron,
(ii) [3S-[3R*[E(1S*,3S*,4S*)],4S*,5R*,8S*,9E,12R*,14R*,15S*,16R*,18S*,19S*,26aR*]]-5,6,8,11,12,13,14,15,- 16,17,18,19,24,25,26,26a-Hexadecahydro-5,19-dihydroxy-3-[2-(4-hydroxy-3-methoxy-cyclohexyl)-1-methylethenyl)]-14,16-dimethoxy-4,10,12,18-tetramethyl-8-ethyl-15,19-epoxy-3H-pyrido[2,1-c][1,4]oxaazacyclotricosin- 1,7,20,21(4H,23H)-tetron und
(iii) [3S-[3R*[E(1S*,3S*,4S*)],4S*,5R*,8S*,9E,12R*,14R*,15S*,16R*,18S*,19S*,26aR*]]-5,6,8,11,12,13,14,- 15,16,17,18,19,24,25,26,26a-Hexadecahydro-5,19-dihydroxy-3-(3-hydroxymethylcyclopentyl)-1-methylethenyl)]- 14,16-dimethoxy-4,10,12,18-tetramethyl-8-ethyl-15,19-epoxy-3H-pyrido[2,1-c][1,4]oxaazacyclotricosin-1,7,20,21 - (4H,23H)-tetron
sind bei topischer Anwendung in Konzentrationen von 0,01 bis 1 Gew.-% einmal pro Tag wirksam zur Behandlung von chronischer Plaque-Psoriasis beim Menschen. Bei diesen Anwendungen sind die Zusammensetzungen genauso wirksam wie die bekanntlich sehr starke Clobetasol-Zusammensetzung (0,05%).
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen werden im folgenden anhand von Beispielen beschrieben. Bezüglich dieser Beispiele werden zunächst folgende Hinweise gegeben.
Bei der Verbindung 1 handelt es sich um die Verbindung [3S-[3R*[E(1S*,3S*,4S*)],4S*,5R*,8S*,9E,12R*,- 14R*,15S*,16R*,18S*,19S*,26aR*]]-5,6,8,11,12,13,14,15,16,17,18 19,24,25,26,26a-Hexadecahydro-5,19-dihydroxy-3-[2-(4-hydroxy-3-methoxy-cyclohexyl)-1-methylethenyl)]-14,16-dimethoxy-4,10,12,18-tetramethyl-8-(2- propenyl)-15,19-epoxy-3H-pyrido[2,1-c][1,4]oxaazacyclotricosin-1,7,20,21(4H,23H)-tetron. Diese Verbindung ist besser als FK506 bekannt.
Bei der Verbindung 2 handelt es sich um die Verbindung [3S-[3R*[E(1S*,3S*,4S*)],4S*,5R*,8S*,9E,12R*,- 14R*,15S*,16R*,18S*,19S*,26aR* ]]-5,6,8,11,12,13,14,15,16,17,18,19,24,25,26,26a-Hexadecahydro-5,19-dihydroxy-3-(3-hydroxymethylcyclopentyl)-1-methylethenyl)]-14,16-dimethoxy-4,10,12,18-tetramethyl-8-ethyl-15,19- epoxy-3H-pyrido[2,1-c][1,4]oxaazacyclotricosin-1,7,20,21(4H,23H)-tetron. Diese Verbindung und ein Verfahren zu ihrer Herstellung werden in EP 0 465 426 A beschrieben.
Die Verbindung 3 ist die Verbindung [3S-[3R*[E(1S*,3S*,4S*)],4S*,5R*,8S*,9E,12R*,14R*,15S*,16R*,18S*,- 19S*,26aR*]]-5,6,8,11,12,13,14,15,16,17,18,19,24,25,26,26a-Hexadecahydro-5,19-dihydroxy-3-[2-(4-hydroxy-3- methoxy-cyclohexyl)-1-methylethenyl)]-14,16-dimethoxy-4,10,12,18-tetramethyl-8-ethyl-15,19-epoxy-3H-pyrido[2,1-c][1,4]oxaazacyclotricosin-1,7,20,21(4H,23H)-tetron. Diese Verbindung ist als Ascomycin bekannt.
Die Verbindungen A, B, C und D haben die entsprechenden Bedeutungen, wie sie oben beschrieben worden ist.
Unter der Angabe stabil, wie sie in den folgenden Beispielen verwendet wird, ist zu verstehen, daß sich bei der jeweiligen Zusammensetzung keine Abtrennung von Komponenten beobachten läßt, wenn diese bei Raumtemperatur während einer Zeitdauer von vier Monaten oder länger aufbewahrt wird.
Eine chemische Analyse des Wirkstoffs wird durch Umkehrphasen-HPLC unter UV-Detektion bei λ = 210 nm durchgeführt. Die Quantifizierungsgrenze beträgt 0,1 Gew.-%.
Die Bestimmung der Verträglichkeit der Zusammensetzungen wird in vivo auf Schweinehaut und menschlicher Haut durchgeführt. Visuelle Auswertungen werden jeweils 0,5, 1, 2 und 4 Stunden nach Anwendung vorgenommen.

Beispiel 1

Es wird eine Öl-in-Wasser-Emulsion hergestellt, welche die folgenden Bestandteile in Gew.-Teilen enthält:
Verbindung 2 0,10
Oleylalkohol 10,00
Miglyol 812 10,00
Hexylenglycol 10,00
Cetylalkohol 5,00
Stearylalkohol 5,00
Benzylalkohol 1,00
Sorbitanmonostearat 2,00
Tween 80 4,00
Glycerinmonostearat 3,00
Wasser 49,90
Die Zusammensetzung wird hergestellt durch Vermischung der Verbindung 2, des Oleylalkohols, des Miglyol 812, des Hexylenglycols, des Cetylalkohols und des Stearylalkohols und Erhitzung auf 65ºC, bis alle Komponenten gelöst sind. Sodann wird Arlacel 60, Tween 80 (Polyoxyethylen(20)sorbitanmonooleat) und Glycerinmonostearat zur Ölphase gegeben und das Ganze solange gerührt, bis alle Komponenten gelöst sind. Hierauf wird das Wasser in einem mit einem Rührer und Homogenisator ausgerüsteten Gefäß erhitzt. Dann wird der Benzylalkohol zugesetzt. Anschließend wird die Ölphase langsam unter Rührung und Homogenisierung zugegeben, bis eine homogene Emulsion mit einer Tröpfchengröße von weniger als 20 um erhalten ist. Diese Emulsion wird abschließend auf Raumtemperatur gekühlt. Die Emulsion ist stabil.

Beispiel 2

Analog zu Beispiel 1 wird eine Öl-in-Wasser-Emulsion hergestellt, welche die folgenden Bestandteile in Gew.- Teilen enthält:
Verbindung 1 0,10
Oleylalkohol 10,00
Miglyol 812 10,00
Hexylenglycol 10,00
Cetylalkohol 5,00
Stearylalkohol 5,00
Benzylalkohol 1,00
Sorbitanmonostearat 2,00
Tween 80 4,00
Glycerinmonostearat 3,00
Wasser 49,90
Die Emulsion ist stabil. Es läßt sich keine Abtrennung von Komponenten beobachten.

Beispiel 3

Eine Wasser-in-Öl-Emulsion wird analog zu Beispiel 1 mit der Ausnahme hergestellt, daß das Wasser langsam zur Ölphase gegeben wird. Diese Zusammensetzung enthält die folgenden Bestandteile in Gew.-Teilen:
Verbindung 2 0,10
Oleylalkohol 5,00
Hexylenglycol 5,00
Wachs, gelb 3,00
Benzylalkohol 1,00
Arlacel 481 7,00
Petrolatum, weiß 15,00
Paraffin, dickflüssig 5,00
Wasser 58,4
MgSO&sub4;·7H&sub2;O 0,5
Die Emulsion ist stabil.

Beispiel 4

Eine Öl-in-Wasser-Emulsion wird analog zu Beispiel 1 hergestellt und enthält die folgenden Bestandteile in Gew.- Teilen:
Verbindung 2 0,10
Oleylalkohol 7,50
PEG-Glycerinmonostearat 7,00
Propylenglycol 10,00
Cetylalkohol 6,00
Glycerinmonostearat 4,00
Paraffin, dickflüssig 10,00
Petrolatum, weiß 15,50
Sorbinsäure 0,01
Wasser 39,89

Beispiele 5, 6 und 7

Öl-in-Wasser-Emulsionen werden analog zu Beispiel 1 hergestellt und enthalten die folgenden Bestandteile in Gew.- Teilen:

Beispiele 8 bis 11

Die folgenden Emulsion werden analog zu Beispiel 1 hergestellt.
* MC = mittelkettig, beispielsweise Miglyol 812
Die Zusammensetzungen der Beispiele 4 bis 11 sind stabil.

Beispiel 12

Es wird ein einzelzentrischer, doppelblinder, placebokontrollierter Versuch durchgeführt, um die Wirksamkeit der Zusammensetzungen der Beispiele 4 bis 7 bei chronischer Plaque-Psoriasis zu bestimmen. Für diese Versuche werden 10 Patienten ausgewählt, welche über 18 Jahre alt sind, chronische Plaque-Psoriasis haben und innerhalb von einem Monat bzw. einer Woche eine systemische oder topische Therapie für chronische Plaque-Psoriasis erhielten. Am Tag -1 werden Schuppen mit einer topischen Zusammensetzung entfernt, die 10% Salicylsäure in Vaseline enthält. Am Tag 0 werden die Zusammensetzungen der Beispiele 4 bis 7, eine 0,05%-ige Clobetasol- Zusammensetzung, die unter der Warenbezeichnung Dermovat erhältlich ist, und ein Placebo auf die von Schuppen befreiten Plaques unter semiokklusiven Bedingungen aufgetragen und 24 Stunden darauf belassen.
Man läßt den Patienten baden, und die Läsionen werden leicht getrocknet. Die Läsionen werden visuell (Erythema) und durch Palpation (Infiltration) nach Bewertungsdaten beurteilt, die von 0 (fehlend) bis 3 (stark) reichen. Die ganze Prodzedur wird täglich bis zum Tag 10/11 wiederholt.
Die kumulativen Bewertungsdaten sind den folgenden Tabellen 1 und 2 zu entnehmen. Tabelle 1: Ervthema-Bewertunusdaten Tabelle 2: Infiltrations-Bewertun sdaten
Mit den Zusammensetzungen der Beispiele 4 bis 7 sind keine negativen Ereignisse zu beobachten, wobei bei den zwei Patienten, welche mit Dermovat behandelt werden, aber eine Hautatrophie beobachtet werden kann. Die Zusammensetzungen der Beispiele 4 bis 7 sind jedoch wenigstens genauso wirksam wie Dermovat.
Der in den Zusammensetzungen der Beispiele 1 bis 11 beschriebene Wirkstoff kann auch durch die Verbindungen A, B, C oder D ersetzt werden.

Beispiele 13 bis 16

Öl-in-Wasser-Emulsionen werden analog zu Beispiel 1 hergestellt und haben die folgenden Zusammensetzungen:
Die Zusammensetzungen der Beispiele 13 bis 16 werden auf Schweinehaut und menschlicher Haut gut vertragen. Der Anteil an Hauptzersetzungsprodukt beträgt bei den Zusammensetzungen 15 und 16 nach 72 Stunden bei 70ºC 0,1% (Quantifizierungsgrenzwert). Der Oleylalkohol wird durch Miglyol 812 ersetzt, und der Anteil an Hauptzersetzungsprodukt erhöht sich hierdurch auf 0,5%. Bei einer Lagerung bei Raumtemperatur während vier Monaten ist keine Abtrennung von Komponenten zu beobachten.

Beispiele 17 bis 19

Es werden Öl-in-Wasser-Emulsionszusammensetzungen hergestellt, die 1 Gew.-% Wirkstoff enthalten.
Die Emulsionen der Beispiele 17, 18 und 19 sind stabil, wobei sich keine Abtrennung von Komponenten beobachten läßt. Die Zusammensetzungen werden auf menschlicher Haut gut vertragen. Die Zusammensetzungen werden acht Wochen bei 40ºC aufbewahrt und dann einer chemischen Analyse durch HPLC unterzogen. Hierbei ergeben sich für die Zusammensetzungen 17, 18 und 19 als Hauptabbauprodukt Mengen von 1,1%, 0,8% und 0,4%.
Bei den Zusammensetzungen der Beispiele 13 bis 19 kann der Wirkstoff gemäß Verbindung B ersetzt werden durch die Verbindung A, die Verbindung C, die Verbindung D, die Verbindung 1, die Verbindung 2 oder die Verbindung 3.

Beispiel 20

Unter Verwendung der Verbindung C als Wirkstoff wird eine Öl-in-Wasser-Emulsionszusammensetzung hergestellt:

Komponente Menge, Gew.-%

Verbindung C 0,3
Hexylenglycol 10
Oleylalkohol 10
Miglyol 812 10
Methylparaben 0,07
Propylparaben 0,03
Cetylalkohol 5
Glycerinmonostearat 10
Wasser auf 100
Diese Creme ist stabil und zeigt keine Abtrennung von Komponenten.
Gemäß der folgenden Beispiele 21 bis 30 werden Suspensionszusammensetzungen hergestellt.

Beispiel 21

Es wird eine topische Suspensionszusammensetzung hergestellt, die die folgenden Bestandteile in Gew.-% enthält:
Verbindung 1, 2, 3, A, B, C oder D 0,10
Petroleumgel 99,9
Die Zubereitung der Zusammensetzung erfolgt durch Vermischung der jeweiligen Verbindung mit den anderen Hilfsstoffen.

Beispiel 22

Es wird ein einzelzentrischer, doppelblinder, placebokontrollierter Versuch durchgeführt, um die Wirksamkeit der Zusammensetzung von Beispiel 21 bei chronischer Plaque-Psoriasis zu bestimmen. Für diesen Versuch werden 10 Patienten ausgewählt, welche über 18 Jahre alt sind, chronische Plaque-Psoriasis haben und innerhalb von einem Monat bzw. einer Woche eine systemische oder topische Therapie für chronische Plaque-Psoriasis erhielten. Am Tag -1 werden Schuppen mit einer topischen Zusammensetzung entfernt, die 10% Salicylsäure in Vaseline enthält. Am Tag 0 wird die Zusammensetzung von Beispiel 21, eine 0,05%-ige Clobetasol-Zusammensetzung, die unter der Warenbezeichnung Dermovat erhältlich ist, und ein Placebo auf die von Schuppen befreiten Plaques unter semiokklusiven Bedingungen aufgetragen und 24 Stunden darauf belassen.
Man läßt den Patienten baden, und die Läsionen werden leicht getrocknet. Die Läsionen werden visuell (Erythema) und durch Palpation (Infiltration) nach Bewertungsdaten beurteilt, die von 0 (fehlend) bis 3 (stark) reichen. Die ganze Prozedur wird täglich bis zum Tag 10/11 wiederholt. Es ist eine Abschwächung der Psoriasis zu beobachten.

Beispiel 23

Es wird eine topische Suspensionszusammensetzung hergestellt, welche die folgenden Bestandteile in Gew.-Teilen als ein Öl-in-Wasser-Emulsionsgel enthält:
Verbindung B 0,3
Paraffin, dickflüssig 15
Glycerinmonostearat 0,3
Propylenglycol 10
Carbopol 974p 0,5
Carbopol 1342 0,5
NaOH, 5%-ige wäßrige Lösung 2,5
Sorbinsäure 0,1
Wasser 70,8
Die Zubereitung der Zusammensetzung erfolgt durch Vermischung der jeweiligen Verbindung mit den anderen Bestandteilen. Die Zusammensetzung wird Stressbedingungen unterzogen, indem man sie 24 Stunden bei einer Temperatur von bis zu 95ºC zentrifugiert. Bei einer Analyse durch HPLC ist kein Abbau des Wirkstoffs zu beobachten.
Gemäß den folgenden Beispielen 24 bis 30 werden Suspensionszusammensetzungen hergestellt.

Beispiel 24 Menge (g/100 g)

Verbindung B 0,1
Paraffin, dickflüssig 48
Glycerinnonostearat 8
Petrolatum, weiß 43,9

Beispiel 25 Menge (c/100 g)

Verbindung B 0,1
Paraffin, dickflüssig 20
Petrolatum, weiß 71,9
Wachs, mikrokristallin 8

Beispiel 26 Menge (c/100 g)

Paraffin, dickflüssig 30
Cetyllkohol 5
Stearylalkohol 5
Sorbitanmonostearat 2
Polysorbat 80 (Polyhydroxy- ethylensorbitanmonooleat) 4
Glycerinmonostearat 3
Ascorbylpalmitat 0,05
Verbindung B 0,1
Sorbinsäure 0,1
Propylenglycol 5
Wasser 45,75

Beispiel 27 Menge (e/100 g)

Propylenglycol 10
Paraffin, dickflüssig 15
Verbindung B 0,1
Carbopol 1342 (Polyacryl- saure, teilweise langkettige Alkylester) 1
Methylparabene 0,07
Propylparabene 0,03
NaOH, 5%-ige wäßrige
Lösung 2,5
Wasser 71,30

Beispiel 28 Menge (2/100 g)

Verbindung B 0,1
Carbopol 947 1
NaOH, 1 N wäßrige Lösung 2,5
Wasser 96,4

Beispiel 29 Menge (g/100 g)

Verbindung B 0,1
Cetylstearylalkohol 0,5
Wollwachsalkohole 6
Petrolatum, weiß 93,4

Beispiel 30 Menge (e/100 g)

Verbindung B 0,1
Cetylstearylalkohol 0,25
Wollwachsalkohole 3
Petrolatum, weiß 46,65
Wasser 50
Für die Suspensionszusammensetzungen der Beispiele 24 bis 30 ist eine gute bis sehr gute Stabilität zu beobachten. Die Suspensionen werden bei gesunden freiwilligen Patienten angewandt und dabei gut vertragen.
Bei allen in den Beispielen 23 bis 30 beschriebenen Zusammensetzungen kann die Verbindung B jeweils durch die Verbindungen 1, 2, 3, A, C oder D ersetzt werden.

Claims

1. Verwendung eines ungesättigten Fettalkohols zur Stabilisierung eines Makrolids in einer pharmazeutischen Zusammensetzung.

2. Verwendung nach Anspruch 1, worin das Makrolid wenigstens eine Gruppierung der folgenden Formel enthält

3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, worin der ungesättigte Fettalkohol ein C&sub8;-C&sub2;&sub2; Alkohol ist.

4. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin das Gewichtsverhältnis von Fettalkohol zu Makrolid etwa 1 : 5 bis etwa 5 : 1 beträgt.

5. Verwendung nach Anspruch 4, worin das Gewichtsverhältnis von Fettalkohol zu Makrolid etwa 1 : 2 bis etwa 1 : 1 beträgt.

6. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin der Fettalkohol Oleylalkohol ist.

7. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin das Makrolid ein Ascomycin oder ein Rapamycin ist.

8. Verwendung nach Anspruch 7, worin das Ascomycin 33-epi-Chlor-33-desoxyascomycin ist.

9. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin die pharmazeutische Zusammensetzung eine topisch verabreichbare Zusammensetzung ist.

10. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin die pharmazeutische Zusammensetzung ein physiologisch annehmbares Alkandiol, ein Etherdiol oder einen Dietheralkohol mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen enthält.

11. Verwendung nach Anspruch 10, worin das physiologisch annehmbare Alkandiol Propylenglycol ist.

12. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin die pharmazeutische Zusammensetzung ferner eine Ölphase enthält.

13. Verwendung nach Anspruch 12, worin die Ölphase ein mittelkettiges Triglycerid umfasst.

14. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin die pharmazeutische Zusammensetzung ferner ein Verdickungsmittel enthält.

15. Verwendung nach Anspruch 14, worin das Verdickungsmittel Cetylalkohol und/oder Stearylalkohol umfasst.

16. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin die pharmazeutische Zusammensetzung ferner ein Emulgiermittel enthält.

17. Verwendung nach Anspruch 16, worin das Emulgiermittel Natriumcetylstearylsulfat und/oder Glycerinmonostearat umfasst.

18. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin die pharmazeutische Zusammensetzung ferner Wasser enthält.