DE69534306T2

DE69534306T2 - Arzneimittel

Info

Publication number: DE69534306T2
Application number: DE69534306T
Authority: DE
Inventors: Martin Jackman; Xue-Ping Popp; Friedrich Richter; Fritz Schmook
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1994-10-26
Filing date: 1995-10-26
Publication date: 2006-04-27
Anticipated expiration: 2015-10-27
Also published as: NO2004005I1; FI119754B; PL319599A1; CZ123297A3; ATE299017T1; JP5599422B2; JP2007145860A; BR9509530A; NO2004005I2; ES2243369T3; GB2308546A; SK52097A3; GB2308546B; EP1147766A2; CN1089233C; DE69534306D1; US6352998B2; NO316963B1; JPH10508588A; ES2173978T3

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft topische pharmazeutische Zusammensetzungen, die ein Makrolid enthalten, und insbesondere Formulierungen, die ein Makrolid enthalten, wie ein Ascomycin, ein Rapamycin oder eine Verbindung der FK506 Klasse.
FK506 ist ein bekanntes Makrolidantibiotikum, das von Streptomyces tsukubaensis Nr. 9993 gebildet wird. Es ist auch ein starkes Immunsuppressivum. Die Struktur von FK506 ist im Anhang an den Merck Index, 11. Ausgabe als Objekt A5 angegeben. Verfahren zur Herstellung von FK506 sind in EP-A 0 184 162 beschrieben.
Es ist jetzt eine große Anzahl an Derivaten, Antagonisten, Agonisten und Analoga von FK506 bekannt, die die Grundstruktur und zumindest eine der biologischen Eigenschaften (beispielsweise immunologische Eigenschaften) von FK506 aufweisen. Diese Verbindungen sind in einer großen Anzahl an Veröffentlichungen beschrieben, beispielsweise in EP-A 0 184 162, EP-A 0 315 978, EP-A 0 323 042, EP-A 0 423 714, EP-A 0 427 680, EP-A 0 465 426, EP-A 0 474126, WO-A 91/13889, WO-A 91/19495, EP-A 0 484 936, EP-A 0 532 088, EP-A 0 532 089, EP-A 0 569 337, EP-A 0 626 385, WO-A 93/5059 und dergleichen. Diese Verbindungen werden zusammen als Verbindungen der FK506 Klasse bezeichnet.
Es ist auch bekannt (beispielsweise aus EP-A 0 315 978 und EP-A 0 474 126), dass die Verbindungen der FK506 Klasse außerordentlich brauchbar sind bei der topischen Behandlung von inflammatorischen und hyperproliferativen Hauterkrankungen und kutanen Manifestationen von immunologisch bedingten Erkrankungen.
Salben, die eine Verbindung der FK506 Klasse und löslichkeits- und adsorptionsfördernde Mittel zur Lösung der Verbindung enthalten, sind in EP-A 0 474 126 beschrieben. Es werden verschiedene organische Lösemittel als löslichkeits- und adsorptionsfördernde Mittel vorgeschlagen. Die in EP-A 0 474 126 beschriebenen Zusammensetzungen sind jedoch ölbasierte Zusammensetzungen und enthalten kein Wasser.
Zusammensetzungen, die Wasser enthalten, wurden in der Literatur beschrieben und FK506 Verbindungen wurden auch als feine Suspensionen formuliert (EP-A 0 484 936).
Emulsionen für eine orale und intravenöse Verabreichung, die eine Verbindung der FK506 Klasse enthalten, wurden in der Literatur beschrieben in EP 0 483 842 und JP 6 183 970 .
Es wurde nun überraschenderweise festgestellt, dass die Verbindungen der FK506 Klasse in stabilen Emulsionen formuliert werden können. Emulsionen sind, da sie eine wäßrige Phase enthalten, viel weniger okklusiv als ölbasierte Zusammensetzungen und werden daher in vielen Situationen besser toleriert.
Demnach liefert die Erfindung in einem Aspekt eine topische Zusammensetzung in Form einer Emulsion, die eine Verbindung der FK506 Klasse, ein physiologisch annehmbares Alkandiol, Etherdiol oder einen Dietheralkohol mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen als Lösemittel für die Verbindung der FK506 Klasse und Wasser enthält, dadurch gekennzeichnet, dass sie zusätzlich einen ungesättigten Fettalkohol umfasst.
Diese topische Zusammensetzung ist wirksam, gut auf der Haut tolerierbar und ausreichend bis extrem stabil.
In der Beschreibung ist "eine Verbindung der FK506 Klasse" eine Verbindung, die dieselbe Grundstruktur wie FK506 aufweist und die zumindest eine der biologischen Eigenschaften von FK506 aufweist (beispielsweise immunsuppressive Eigenschaften). Die Verbindung kann in Form der freien Base oder in Form des pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes vorliegen. Beispiele für Verbindungen der FK506 Klasse sind die der Formel I
worin
jedes benachbarte Paar von R, und R₂, R₃ und R₄ und R₅ und R₆ unabhängig (a) für ein Wasserstoffatompaar steht aber R₂ auch für Alkyl stehen kann, oder (b) eine zweite Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen bilden, an die sie gebunden sind.
R₇ steht für H, OH, eine geschützte OH Gruppe, eine Formyloxygruppe oder eine Alkoxygruppe oder R₇ bildet zusammen mit R, eine Oxo Gruppe.
R₈ und R₉ stehen unabhängig für H oder OH.
R₁₀ steht für H, eine Alkylgruppe, eine Alkylgruppe, die mit einer oder mehreren OH Gruppen substituiert ist, eine Alkenylgruppe, eine Alkenylgruppe, die mit einer oder mehreren OH Gruppen substituiert ist, oder eine Alkylgruppe, die mit einer Oxogruppe substituiert ist,
X₁ steht für H oder OH,
X₂ steht für H, oder
X₁ und X₂ stehen zusammen für eine Oxogruppe oder -CN₂O-,
Y₁ steht für H oder OH,
Y₂ steht für H, oder
Y₁ und Y₂ stehen zusammen für eine Oxogruppe, N-NR₁₁R₁₂ oder N-OR₁₃,
R₁₁ und R₁₂ stehen unabhängig für H, eine Alkylgruppe, eine Arylgruppe oder eine Tosylgruppe,
R₁₃, R₁₄, R₁₅, R₁₆, R₁₇, R₁₈, R₁₉, R₂₂ und R₂₃ stehen unabhängig für H oder eine Alkylgruppe,
R₂₄ steht für ein wahlweise substituiertes Ringsystem, das ein oder mehrere Heteroatome enthalten kann,
n steht für 1, 2 oder 3,
oder Y₁, Y₂, R₁₀ und R₂₃ stehen zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, für einen gesättigten oder ungesättigten, fünf- oder sechsgliedrigen Stickstoff-, Schwefel- und/oder Sauerstoffenthaltenden heterocyclischen Ring, der wahlweise durch eine oder mehrere Gruppen substitituiert ist, die ausgewählt sind aus Alkyl, OH, Alkoxy, Benzyl, -CH₂Se(C₆H₅) und Alkyl, das mit einer oder mehreren OH Gruppen substituiert ist,
in Form der freien Base oder des Säureadditionssalzes.
Vorzugsweise ist R₂₄ ausgewählt aus (a) einer 3,4-Dioxocyclohexylgruppe, (b) einer 3-R₂₀-4-R₂₁-Cyclohexylgruppe, worin R₂₀ steht für OH, eine Alkoxygruppe oder eine -OCH₂OCH₂CH₂OCH₃ Gruppe und R₂₁ steht für OH, -OCN, eine Alkoxygruppe, eine -OCH₂OCH₂CH₂OCH₃ Gruppe, eine geschützte Hydroxygruppe, Chlor, Brom, Iod, Methylthiomethoxy, Isobutanoyloxy, Aminooxalyloxy, eine Azidogruppe, p-Tolyloxythiocarbonyloxy oder R₂₅R₂₆CHCOO-, worin R₂₅ für wahlweise geschütztes Hydroxy oder wahlweise geschütztes Amino steht und R₂₆ für H oder Methyl steht, oder R₂₀ und R₂₁ zusammen ein Sauerstoffatom in einem Epoxidring bilden, oder (c) eine fünf- oder sechsgliedrige Cycloalkylgruppe, die wahlweise substituiert sein kann. Beispielsweise kann R₂₄ eine Cyclopentylgruppe sein, die substituiert ist mit Methoxymethyl, wahlweise geschütztes Hydroxymethyl, Acyloxymethyl (worin der Acylrest wahlweise entweder eine Dimethylaminogruppe enthält, die quaternisiert sein kann, oder eine Carboxygruppe, die verestert sein kann), oder einer oder mehreren Amino und/oder Hydroxygruppen, die geschützt sein können, oder Aminooxalyloxymethyl. Ein bevorzugtes Beispiel ist eine 2-Formylcyclopentylgruppe.
Geeignete Alkylgruppen, Alkenylgruppen, Arylgruppen, Schutzgruppen und Acylgruppen sind in EP-A 0 484 936 beschrieben.
Das in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen verwendete Makrolid weist vorzugsweise immunsuppressive Eigenschaften auf. Das Makrolid kann Rapamycin oder ein O-substituiertes Derivat sein, worin die Hydroxygruppe in Position 40 der Formel A, die auf Seite 1 der WO-A 95/16691 gezeigt ist, die hiermit eingeführt ist, durch -OR₁ ersetzt wird, worin R₁ für Hydroxyalkyl, Hydroalkoxyalkyl, Acylaminoalkyl und Aminoalkyl steht, beispielsweise 40-O-(2-Hydroxy)ethyl-rapamycin, 40-O-(3-Hydroxy)propylrapamycin, 40-O-[2-(2-Hydroxy)ethoxy]ethyl-rapamycin und 40-O-(2-Acetaminoethyl)-rapamycin. Diese O-substituierten Derivate können durch eine Umsetzung von Rapamycin (oder Dihydro- oder Desoxorapamycin) mit einem organischen Rest, der an eine Abgangsgruppe gebunden ist (beispielsweise RX, worin R für den organischen Rest steht, der als O-Substituent gewünscht wird, wie ein Alkyl-, Allyl- oder Benzylrest, und X für eine Abgangsgruppe steht, wie CCl₃C(NH)O oder CF₃SO₃). unter geeigneten Reaktionsbedingungen hergestellt werden. Die Bedingungen können saure oder neutrale Bedingungen sein, beispielsweise in Gegenwart einer Säure, wie Trifluormethansulfonsäure, Camphersulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure oder ihrer entsprechenden Pyridin- oder substituierten Pyridinsalze, wenn X für CCl₃C(NH)O steht, oder in Gegenwart einer Base, wie Pyridin, einem substituierten Pyridin, Diisopropylethylamin oder Pentamethylpiperidin, wenn X für CF₃SO₃ steht.
Eine bevorzugte Verbindung ist 40-O-(2-Nydroxy)ethyl-rapamycin (hierin später Verbindung A), wie sie in WO-A 94/09010 beschrieben ist.
Eine bevorzugte Verbindung der FK506 Klasse ist in EP-A 0 427 680 beschrieben, beispielsweise in Beispiel 66a (auch 33-Epichlor-33-desoxyascomycin genannt), die hierin später Verbindung B genannt wird. Andere bevorzugte Verbindungen der FK506 Klasse sind in EP-A 0 465 426, EP-A 0 569 337 und in EP-A 0 626 385 beschrieben, beispielsweise die Verbindung von Beispiel 6 d in EP-A 0 569 337, die hierin später als Verbindung C bezeichnet wird, oder die Verbindung von Beispiel 8 von EP-A 0 625 385, die hierin später als Verbindung D bezeichnet wird.
Beispiele von Alkandiollösemitteln, die zum Lösen der Verbindungen der FK506 Klasse fähig sind, sind Propylenglykol (1,2-Propandiol), Butylenglykol, 2-Ethyl-1,3-hexandiol, Hexylenglykol (2-Methyl-2,4-pentandiol) und dergleichen. Beispiele für Etherdiollösemittel sind Dipropylenglykol, Diethylenglykol und dergleichen. Beispiele für Dietheralkohollösemittel sind Diethylenglykolmonoethylether und dergleichen. Vorzugsweise ist das Lösemittel Hexylenglykol. Das Lösemittel ist vorzugsweise in einer Menge von etwa 5 bis etwa 50 % G/G, insbesondere von 5 bis 20 % G/G und vor allem von 5 bis 20 % G/G der Emulsion vorhanden.
Die Ölphase der Emulsion kann etwa 20 bis etwa 80 % G/G, insbesondere 25 bis 75 % und vor allem 35 bis 65 Gewichtsprozent der Zusammensetzung umfassen. Die Emulsion kann eine Öl in Wasser oder eine Wasser in Öl Emulsion sein. Die Öl in Wasser Emulsion kann in Form eines Emulsionsgels (in welchem Fall die kontinuierliche wäßrige Phase mittels eines PolymerVerdickungsmittels eingedickt werden kann) oder in Form einer Creme vorliegen.
Der ungesättigte Fettalkohol bildet einen Teil der Ölphase der Emulsion und ist vorzugsweise ein Lanolinalkohol oder ein C₁₆ bis C₁₈ Fettalkohol, insbesondere Oleylalkohol oder Elaidinalkohol, obwohl Oleylalkohol besonders bevorzugt ist. Die Zusammensetzung enthält vorzugsweise ausreichende Mengen des ungesättigten Fettalkohols zur Förderung der Adsorption der Verbindung der FK506 Klasse in der Haut, insbesondere etwa 2 bis etwa 10 % G/G und vor allem 5 bis 10 % G/G.
Die Ölphase kann auch andere flüssige Öle, Verdickungsmittel und Fettbasen enthalten, die gewöhnlich in topischen Zusammensetzungen verwendet werden.
Geeignete flüssige Öle sind unter anderem Triglyceride mittlerer Kettenlänge, die man aus fraktionierten Pflanzenölen erhält, wie Capryl/Caprinsäuretriglyceride. Ein Beispiel für ein solches Triglycerid ist im Handel unter dem Handelsnamen Miglyol 812 erhältlich (das ein Molekulargewicht von etwa 520, einen n_D ²⁰ von etwa 1,448 bis 1,450 und eine Viskosität von 0,28 bis 0,32 Pa·s aufweist). Das flüssige Öl umfaßt etwa 5 bis etwa 60 % G/G der Emulsion und vorzugsweise 5 bis 15 % G/G.
Geeignete Verdickungsmittel sind unter. anderem herkömmliche Versteifer, wie Cetylalkohol, Cetostearylalkohol, Stearylalkohol, hydriertes Rhizinusöl (Cutina HR), Gelbes Wachs, Weißes Wachs, Cetylesterwachs, Emulgierwachs, mikrokristallines Wachs und dergleichen. Vorzugsweise bildet das Verdickungsmittel etwa 2 bis etwa 30 % G/G der Emulsion und insbesondere 2 bis 10 % G/G.
Geeignete Fettbasen sind unter anderem Basen, wie natürliches Wachs, Vaseline (Rohvaseline, im Handel auch als Petrolatum erhältlich), dickes Paraffin, Wollwachsalkohole (wie diejenigen, die unter den Handelsnamen Eucerinium oder Eucerin verkauft werden), Wollwachsderivate, Triglyceridwachse (wie diejenigen, die unter dem Handelsnamen Softisan 378 erhältlich sind) und dergleichen.
Die Zusammensetzung kann auch geeignete Emulgiermittel enthalten, wie dies in Emulsionszusammensetzungen üblich ist. Solche Emulgiermittel sind in Standardfachbüchern beschrieben, wie H.P. Fiedler, 1989, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetic und angrenzende Gebiete, Editio Cantor, D-7960 Aulendorf, Deutschalnd und Handbook of Pharmaceutical Excipients, A Joint Publication of the American Pharmaceutical Association, Washington DC, USA und Pharmaceutical Society of Great Britain, London, UK, 1986. Beispiele für solche Emulgiermittel sind unter anderem:

(a) Propylenglykolmono- und -difettsäureester, wie Propylenglykoldicaprylat (das im Handel unter dem Handelsnamen Miglyol 840 erhältlich ist), Propylenglykoldilaurat, Propylenglycolhydroxystearat, Propylenglykolisostearat, Propylenglykollaurat, Propylenglykolricinoleat und Propylenglykolstearat,
(b) Polyoxyethylensorbitanfettsäureester, wie Mono- und Trilauryl, -palmityl-, -stearyl- und -oleylester. Beispiele für im Handel erhältliche Ester sind die, die unter dem Handelsnamen Tween (siehe Fiedler, Seiten 1300 bis 1304) erhältlich sind und insbesondere Tween 60 (Polyoxyethylen(20)sorbitanmonostearat) und Tween 80 (Polyoxyethylen(20)sorbitanmonooleat),
(c) Polyoxyethylenfettsäureester, beispielsweise Polyoxyethylenstearinsäureester vom bekannten Typ und im Handel unter dem Namen Myrj erhältlich (siehe Fiedler, Seiten 834 bis 835) und insbesondere Myrj 52 (das eine D²⁵ von etwa 1,1, einen Schmelzpunkt von etwa 40 bis 44°C und einen HLB Wert von etwa 16,9 aufweist),
(d) Polyoxyethylenpolyoxypropylencopolymere und -blockcopolymere, wie die, die bekannt und im Handel unter dem Handelsnamen Pluronic, Emkalyx und Poloxamer erhältlich sind (siehe Fiedler, Seite 959) und insbesondere Pluronic F68 (das einen Schmelzpunkt von etwa 52°C und ein Molekulargewicht von etwa 6800 bis 8975 aufweist) und Poloxamer 188,
(e) Dioctylsulfosuccinat oder Di-[2-Ethylhexyl]-succinat,
(f) Phospholipide und insbesondere Lecithine (siehe Fiedler, Seiten 943 und 944),
(g) Salze von Fettalkoholsulfaten, wie Natriumlaurylsulfat und Natriumcetylstearylsulfat,
(h) Sorbitanfettsäureester, wie Sorbitanmonostearat und Sorbitanmonooleat, die im Handel erhältlich sind unter den Handelsnamen Arlacel 60 (das einen HLB von etwa 4,7 und einen Schmelzpunkt von etwa 53°C aufweist) und Span 80 (das eine D²⁵ von etwa 1, einen HLB von etwa 4,3 und eine Viskosität von etwa 950 bis 1100 cP aufweist),
(i) Glycerinmonostearat, das unter dem Handelsnamen Imwitor erhältlich ist (siehe Fiedler, Seite 645) und insbesondere Imwitor 960,
(j) Ester von Polyethylenglykolglycerinethern, die zumindest eine freie Hydroxylgruppe aufweisen, mit aliphatischen C₆-C₂₂ Carbonsäuren. Ein Beispiel ist unter anderem PEG-20 Glycerinmonostearat,
(k) Reaktionsprodukte von natürlichem oder hydriertem Rhizinusöl mit Ethylenoxid, von denen Beispiele unter den Handelsnamen Cremophor erhältlich sind, wie Cremophor RH 40 (weist eine Verseifungszahl von etwa 50 bis 60, eine Säurezahl von <1, einen n_D ⁶⁰ von etwa 1,453 bis 1,457 und einen HLB Wert von etwa 14 bis 16 auf), Cremophor RH 60 (weist eine Verseifungszahl von etwa 40 bis 50, eine Säurezahl <1, einen n_D ²⁵ von etwa 1,453 bis 1,457 und einen HLB Wert von etwa 15 bis 17 auf) und Cre mophor EL (weist eine Verseifungszahl von etwa 65 bis 70, eine Säurezahl von etwa 2, einen n_D ²⁵ von etwa 1,471 und ein Molekulargewicht von etwa 1630 auf). Es sind auch verschiedene Tenside geeignet, die unter den Handelsnamen Nikkol, Emulgin, Mapeg und Incrocas erhältlich sind (siehe Fiedler),
(l) Stearinsäure,
(m) auf Öl und Wachs basierende Emulgiermittel, wie Cetylalkohol und Emulgierwachs,
(n) Polyoxyethylenglyceride, wie die, die unter dem Handelsnamen Labrafil M2130 CS erhältlich sind (siehe Fiedler, Seite 707),
(o) Polyoxyethylenalkylether, wie Polyoxyethylenstearylether, Polyoxyethylenoleylether und Polyoxyethylencetylether, die unter den Serienhandelsnamen Brij und Cetomacrogol erhältlich sind (siehe Fiedler, Seiten 222 bis 224 und 284),
(p) Glycerinsorbitanfettsäureester, wie die, die unter dem Handelsnamen Arlacel 481 erhältlich sind (das ein Molekulargewicht von etwa 630 und einen HLB Wert von etwa 4,5 aufweist) und
(q) Gemische hiervon.

Vorzugsweise wird das Emulgiermittel ausgewählt aus Polyethylenglykol(20)glycerinmonostearat, Sorbitanmonostearat (Arlacel 60), Sorbitanmonooleat (Span 60), Tween 60, Tween 80, Glycerinmonostearat (Imwitor 960), Stearinsäure, Cetylalkohol, Wollwachsderivaten und -alkoholen und Labrafil M2130 CS und Gemischen hiervon. Falls die Emulsion eine Wasser in Öl Emulsion ist, weist das ausgewählte Emulgiermittel vorzugsweise einen HLB Wert von 10 bis 15 auf. Falls die Emulsion eine Öl in Wasser Emulsion ist, weist das ausgewählte Emulgiermittel einen HLB Wert von 4 bis 8 auf. Die Emulgiermittel sind vorzugsweise in einer Menge von etwa 1 bis etwa 30 % G/G und vorzugsweise 10 bis 25 % G/G vorhanden.
Geliermittel können auch zugegeben werden, um eine gelierte Emulsion bereitzustellen. Geeignete Geliermittel sind Carbomere (Polyacrylsäurederivate), wie sie unter dem Handelsnamen Carbopol erhältlich sind (siehe Fiedler, Seiten 254 bis 256). Carbopol 974 und Carbopol 1342 sind bevorzugt. Die Geliermittel sind vorzugsweise in einer Menge von 0,2 bis 2 % G/G, insbesondere von weniger als etwa 1 G/G vorhanden.
Die Emulsion kann auch Konservierungsmittel und Antioxidationsmittel enthalten, wie Benzylalkohol, Butylhydroxytoluol, Ascorbylpalmitat, Natriumpyrosulfit, Butylhydroxyanisol, Propyl-p-hydroxybenzoat (beispielsweise im Handel unter dem Handelsnamen Paraben erhältlich), Methyl-p-hydroxybenzoat (beispielsweise im Handel als Paraben erhältlich), Sorbinsäure und Tocopherol. Die Konservierungsmittel und Antioxidationsmittel helfen das Bakterienwachstum zu verhindern und sind vorzugsweise in Mengen von etwa 0,01 bis etwa 2,5 % G/G vorhanden. pH modifizierende Mittel können eingearbeitet werden, um den pH der Emulsion zwischen 4 und 6 zu bringen, was auch durch die Zugabe eines pharmazeutisch annehmbaren Puffersystems erfolgen kann. Ein pH zwischen 4 und 6 ist bevorzugt, um eine Hautreizung zu vermeiden.
Die wäßrige Phase der Emulsion kann etwa 20 bis etwa 80 % G/G, vorzugsweise 25 bis 75 % und vor allem 35 bis 65 % der Emulsion umfassen. Die wäßrige Phase liegt vorzugsweise in Form von sterilisiertem Wasser vor.
Die Verbindung der FK506 Klasse ist in der Emulsion vorzugsweise in einer Menge von etwa 0,01 bis etwa 10 % G/G und insbesondere in einer Menge von 0,1 bis 1 % G/G vorhanden.
Vorzugsweise sind die Verbindung der FK506 Klasse und der ungesättigte Fettalkohol in einem Gewichtsverhältnis von 1:1000 bis 5:1 vorzugsweise 1:100 bis 1:5 vorhanden.
Es wurde nun überraschenderweise festgestellt, dass Macrolide in stabile pharmazeutische Zusammensetzungen formuliert werden können, wenn die Verbindungen in Suspensionen vorliegen.
Demnach liefert die Erfindung in einem weiteren Aspekt eine topische pharmazeutische Zusammensetzung, die ein Makrolid in Suspension enthält.
Der Ausdruck Makrolid hat die oben beschriebenen Bedeutung.
Die pharmazeutische Zusammensetzung kann in fester Form vorliegen, aber vorzugsweise liegt sie in halbfester Form vor, die zur topischen Verabreichung geeignet ist.
Die erfindungsgemäßen Suspensionszusammensetzungen sind wirksam, gut hautverträglich und ausreichend bis extrem stabil.
Die Suspension enthält Makrolidpartikel von etwa 5, beispielsweise von 10 bis etwa 90 Mikrometer Durchmesser. Die Partikel des Makrolids können auf herkömmliche Weise hergestellt werden, beispielsweise durch Zerkleinern oder Vermahlen.
Die Suspension kann als eine Creme, eine wasserfreie Salbe, eine Wasser in Öl Emulsion, eine Öl in Wasser Emulsion, ein Emulsionsgel oder ein Gel hergestellt werden.
In einem weiteren Aspekt liefert die Erfindung eine topische Zusammensetzung in Form eines Öl in Wasser Emulsionsgels, das enthält

a) ein Makrolid in einer Menge bis zu 5 Gewichtsprozent,
b) ein Verdickungsmittel in einer Menge bis zu 20 Gewichtsprozent,
c) eine hydrophile Komponente in einer Menge bis zu 40 Gewichtsprozent,
d) eine oder mehrere organische Säuren in einer Gesamtmenge von bis zu 5 Gewichtsprozent,
e) einen oder mehrere Stabilisatoren in einer Gesamtmenge von bis zu 5 Gewichtsprozent,
f) Wasser in einer Menge von bis zu 90 Gewichtsprozent.

Geeignete Verdickungsmittel sind wie oben definiert und können Paraffin, Wachse und Vaseline umfassen.
Geeignete hydrophile Komponenten sind unter anderem Propylenglykol, Alkohole, wie Cetylalkohol, Stearylalkohol und Oleylalkohol.
Ein Beispiel für geeignete organische Säuren, die zur Verwendung in dieser Erfindung beabsichtigt sind, ist unter anderem Sorbinsäure. Die Säure fungiert als Konservierungsmittel und dient dazu, bakterielles Wachstum im wesentlichen zu verhindern.
In einem weiteren Aspekt liefert die Erfindung eine topische Zusammensetzung in Form einer Emulsion oder Suspension, wie oben definiert, zur Verwendung bei der Behandlung von inflammatorischen und hyperproliferativen Hauterkrankungen und von kutanen Manifestationen immunologisch bedingter Erkrankungen.
In einem weiteren Aspekt liefert die Erfindung ein Verfahren zur Behandlung von inflammatorischen oder hyperproliferativen Hauterkrankungen oder von kutanen Manifestationen immunologisch be dingter Erkrankungen, das gekennzeichnet ist durch die Verabreichung einer topischen Zusammensetzung, wie dies oben definiert ist, auf die Haut eines behandlungsbedürftigen Patienten.
In einem weiteren Aspekt liefert die Erfindung die Verwendung einer Verbindung der FK506 Klasse, eines physiologisch annehmbaren Alkandiols, Etherdiols oder Dietheralkohols mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen als Lösemittel für die Verbindung der FK506 Klasse, einen ungesättigten Fettalkohol und Wasser zur Herstellung eines Arzneimittels in Form einer Emulsion zur Behandlung von inflammatorischen und hyperproliferativen Hauterkrankungen und kutanen Manifestationen von immunologisch bedingten Erkrankungen.
Die Emulsionszusammensetzungen können durch das Lösen der Verbindung der FK506 Klasse in Lösemittel und dem ungesättigten Fettalkohol unter Bildung der Ölphase erhalten werden. Falls gewünscht, können flüssige Öle, Fettbasen und Verdickungsmittel in die Ölphase gemischt werden. Die Ölphase wird dann mit der wäßrigen Phase und erforderlichenfalls geeigneten Emulgiermitteln emulgiert. Andere Hilfsstoffe können zur geeigneten Zeit in die geeignete Phase gegeben werden, wie dies herkömmlich bekannt ist.
Man gelangte zu der Erkenntnis, dass Makrolide in topischen Zusammensetzungen instabil sind. Diese Instabilität dürfte durch Abbau oder Umlagerungsvorgänge verursacht werden, die nicht vollkommen verstanden sind. Nach einer ausgedehnten experimentellen Arbeit gelangte man zu der Erkenntnis, dass ein ungesättigter Fettalkohol zur Stabilisierung von Makrolidzusammensetzungen verwendet werden kann.
In einem weiteren Aspekt liefert die Erfindung die Verwendung eines ungesättigten Fettalkohols zur Stabilisierung eines Makrolids in einer pharmazeutischen Zusammensetzung.
In einem weiteren Aspekt liefert die Erfindung ein Verfahren zur Stabilisierung eines Makrolids in einer pharmazeutischen Zusammensetzung, wobei das Verfahren das Mischen eines ungesättigten Fettalkohols mit dem Makrolid umfaßt.
Der ungesättigte Fettalkohol kann ein C₈-C₂₂ Alkohol sein oder ein Gemisch an Alkoholen umfassen. Der ungesättigte Fettalkohol kann eine, zwei oder drei Doppelbindungen aufweisen. Vorzugsweise hat der ungesättigte Fettalkohol eine Doppelbindung und eine cis-Konfiguration. Oleylalkohol ist bevorzugt. Man kann einen stabilisierenden Effekt bei einem Gewichtsverhältnis von ungesättigtem Fettalkohol zu Wirkstoff von mindestens etwa 1:5, beispielsweise 1:2 bis 1:1 oder größer, beispielsweise etwa 5:1 beobachten.
Man gelangte zu der Erkenntnis, dass der ungesättigte Fettalkohol, beispielsweise Oleylalkohol, zur Stabilisierung eines Makrolids in einer topischen pharmazeutischen Zusammensetzung geeignet ist. Beispiele für topische Zusammensetzungen sind hierin beschrieben.
Der ungesättigte Fettalkohol, beispielsweise Oleylalkohol, kann zur Stabilisierung eines Makrolids mit mindestens einem Rest verwendet werden, der folgendermaßen aussieht:
Man gelangte zu der Erkenntnis, dass Oleylalkohol zur Stabilisierung von Ascomycinen und Verbindungen der FK506 Klasse, beispielsweise FK506, Ascomycin und 33-Epichlor-33-desoxyascomycin brauchbar ist.
Die oben definierten topischen Zusammensetzungen sind bei der Behandlung von inflammatorischen und hyperproliferativen Hauterkrankungen und von kutanen Manifestationen immunologisch bedingter Erkrankungen brauchbar. Beispiele für solche Erkrankungen sind Psoriasis, atopische Dermatitis, Kontaktdermatitis und weitere ekzemartige Dermatiden, seborrhoische Dermatitis, Lichen planus, Pemphigus, bullöses Pemphigoid, Epidermolysis bullosa, Urticaria, Angioödeme, Vaskulitiden, Erytheme, kutane Eosinophilien, Lupus erythematosus und Alopecia areata.
Die Brauchbarkeit der topischen Zusammensetzungen kann in klinischen Standardtests beobachtet werden, wie dem im späteren Beispiel 12 beschriebenen Test mittels einer Konzentration von 0,01 bis 10 % G/G (vorzugsweise 0,1 bis 1 % G/G) der Verbindung der FK506 Klasse. Die Brauchbarkeit kann auch mittels Standardtiermodellen beobachtet werden, wie dies in EP-A 0 315 978 beschrieben ist.
Die exakte Menge der Verbindung der FK506 Klasse und der zu verabreichenden Zusammensetzung hängt von mehreren Faktoren ab, beispielsweise der gewünschten Behandlungsdauer und der Freisetzungsgeschwindigkeit der Verbindung der FK506 Klasse. Befriedigende Ergebnisse erhält man in größeren Säugern, beispielsweise Menschen mit der lokalen Verabreichung über die zu behandelnde Fläche einer Konzentration von 0,01 bis 10 % G/G, vorzugsweise 0,1 bis 3 % der Verbindung der FK506 Klasse einmal oder mehrmals am Tag (beispielsweise 2 bis 5 mal am Tag). Im allgemeinen kann die Zusammensetzung auf Hautbereiche aufgetragen werden, die so klein wie 1 cm² oder so groß wie 1 m² sind. Geeignete Hautbeladungen mit der Verbindung der FK506 Klasse fallen in den Bereich von 0,1 mg/cm² bis 1 mg/cm².
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen werden auf der Haut gut toleriert. Es werden eine gute Hautpenetration und Permeationsgeschwindigkeit mittels der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen erreicht.
Die in den späteren Beispielen 13, 14 und 19 beschriebenen Zusammensetzungen sind bevorzugte Emulsionszusammensetzungen zur Anwendung an Säugern, beispielsweise Menschen.
Für die Verbindungen

(i) [3S-[3R*[E(1S*,3S*,4S*)],4S*,5R*,8S*,9E,12R*,14R*,15S*,16R*,18S*,19S*,26aR*]]-5,6,8,11,12,13,14,15,16,17,18,19,24,25,26,26a-Hexadecahydro-5,19-dihydroxy-3-[2-(4-hydroxy-3-meth oxycyclohexyl)-1-methylethenyl)]-14,16-dimethoxy-4,10,12,18-tetramethyl-8-(2-propenyl)-15,19-epoxy-3H-pyrido[2,1-c](1,4)oxaazacyclotricosin-1,7,20,21(4H,23H)-tetron,
(ii) [3S-[3R*[E(1S*,3S*,4S*)],4S*,-5R*,8S*,9E,12R*,14R*,15S*,16R*,18S*,-19S*,26aR*]]-5,6,8,11,12,13,14,15,16,17,18,19,24,25,26,26a-Hexadecahydro-5,19-dihydroxy-3-[2-(4-hydroxy-3-methoxycyclohexyl)-1-methylethenyl)]-14,16-dimethoxy-4,10,12,18-tetramethyl-8-ethyl-15,19-epoxy-3H-pyrido[2,1-c](1,4)oxaazacyclotricosin-1,7,20,21(4H,23H)-tetron, und
(iii) [3S-[3R*[E(1S*,3S*,4S*)],4S*,5R*,8S*,9E,12R*,14R*,15S*,16R*,18S*,19S*,26aR*]]-5,6,8,11,12,13,14,15,16,17,18,19,24,25,26,26a-Hexadecahydro-5,19-dihydroxy-3-(3-hydroxymethylcyclopentyl)-1-methylethenyl)]-14,16-dimethoxy-4,10,12,18-tetramethyl-8-ethyl-15,19-epoxy-3H-pyrido[2,1-c](1,4)oxaazacyclotricosin-1,7,20,21(4H,23H)-tetron, ist eine topische Anwendung von Konzentrationen von 0,01 bis 1 % G/G einmal am Tag bei der Behandlung einer chronischen Plaquepsoriasis beim Menschen wirksam. Bei diesen Anwendungen sind die Zusammensetzungen genauso wirksam wie die äußerst starke Clobetasol Zusammensetzung (0,05 %).

Die folgenden Beispiele beschreiben Zusammensetzungen der Erfindung.
In den Beispielen ist die "Verbindung 1" die Verbindung [3S-[3R*[E(1S*,3S*,4S*)],4S*,5R*,8S*,9E,12R*,14R*,15S*,16R*,18S*,19S*,26aR*]]-5,6,8,11,12,13,14,15,16,17,18,19,24,25,26,26a-Hexadecahydro-5,19-dihydroxy-3-[2-(4-hydroxy-3-methoxycyclohexyl)-1-methylethenyl)]-14,16-dimethoxy-4,10,12,18-tetramethyl-8-(2-propenyl)-15,19-epoxy-3H-pyrido[2,1-c](1,4)oxaazacyclotricosin-1,7,20,21(4H,23H)-tetron. Diese Verbindung ist besser bekannt als FK506.
Die "Verbindung 2" ist die Verbindung [3S-[3R*[E(1S*,3S*,4S*)],4S*,-5R*,8S*,9E,12R*,14R*,15S*,16R*,18S*,19S*,26aR*]]-5,6,8,11,12,13,14,15,16,17,18,19,24,25,26,26a-Hexadecahydro-5,19-dihydroxy-3-(3-hydroxymethylcyclopentyl)-1-methylethenyl)]-14,16-dimethoxy-4,10,12,18-tetramethyl-8-ethyl-15,19-epoxy-3H-pyrido[2,1-c](1,4)oxaazacyclotricosin-1,7,20,21(4H,23H)tetron. Diese Verbindung und ein Verfahren zu deren Herstellung sind in EP-A 0 465 426 beschrieben.
Die "Verbindung 3" ist die Verbindung [3S-[3R*[E(1S*,3S*,4S*)],4S*,-5R*,8S*,9E,12R*,14R*,15S*,16R*,18S*,19S*,26aR*]]-5,6,8,11,12,13,14,15,16,17,18,19,24,25,26,26a-Hexadecahydro-5,19-dihydroxy-3-[2-(4-hydroxy-3-methoxycyclohexyl)-1-methylethenyl)]-14,16-dimethoxy-4,10,12,18-tetramethyl-8-ethyl-15,19-epoxy-3H-pyrido[2,1-c](1,4)oxaazacyclotricosin-1,7,20,21(4H,23H)-tetron. Diese Verbindung ist als Ascomycin bekannt.
Die Verbindung A, die Verbindung B, die Verbindung C und die Verbindung D haben die jeweiligen Bedeutungen, wie sie oben beschrieben sind.
Der Ausdruck stabil, wie er in den folgenden Beispielen verwendet wird, ist so zu verstehen, dass keine Auftrennung der Komponenten der jeweiligen Zusammensetzung beobachtet wird, wenn sie bei Raumtemperatur für eine Zeitspanne von vier Monaten oder länger gelagert wird.
Eine chemische Analyse des Wirkstoffs wird mittels Umkehrphasen HPLC mit UV Detektion λ = 210 nm durchgeführt. Die Quantifizierungsgrenze beträgt 0,1 Gewichtsprozent.
Die Tolerierbarkeit der Zusammensetzungen wird in vivo auf Schweinehaut und humaner Haut durchgeführt. Eine visuelle Untersuchung wird nach 0,5, 1, 2 und 4 Stunden nach der Anwendung durchgeführt.
Beispiel 1

Es wird eine Öl in Wasser Emulsion hergestellt, die die folgenden Bestandteile enthält (in Gewichtsteilen):

Verbindung 2	0,10
Oleylalkohol	10,00
Miglyol 812	10,00
Hexylenglykol	10,00
Cetylalkohol	5,00
Stearylalkohol	5,00
Benzylalkohol	1,00
Sorbitanmonostearat	2,00
Tween 80	4,00
Glycerinmonostearat	3,00
Wasser	49,90

Die Zusammensetzung wird hergestellt durch Zusammenmischen der Verbindung 2, des Oleylalkohols, des Miglyol 812, des Hexylenglykols, des Cetylalkohols und des Stearylalkohols und einem Erhitzen auf 65°C, bis alle Komponenten gelöst sind. Das Arlacel 60, Tween 80 (Polyoxyethylen(20)sorbitanmonooleat) und das Glycerinmonostearat werden dann zu der Ölphase gegeben und gerührt, bis alle Komponenten gelöst sind. Dann wird das Wasser in einem Gefäß erhitzt, das einen Rührer und einen Homogenisator enthält. Dann wird der Benzalalkohol zugegeben. Die Ölphase wird dann langsam unter Rühren und Homogenisieren zugegeben, bis eine homogene Emulsion mit einer Tröpfchengröße von weniger als 20 μm erhalten wird. Die Emulsion wird dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Emulsion ist stabil.
Beispiel 2
Es wird eine Öl in Wasser Emulsion auf eine analoge Weise zu der in Beispiel 1 hergestellt und sie enthält die folgenden Bestandteile (in Gewichtsteilen):

Verbindung 1 0,10

Oleylalkohol 10,00

Miglyol 812 10,00

Hexylenglykol 10,00

Cetylalkohol 5,00

Stearylalkohol 5,00

Benzylalkohol 1,00

Sorbitanmonostearat 2,00

Tween 80 4,00

Glycerinmonostearat 3,00

Wasser 49,90
Die Emulsion ist stabil. Man beobachtet keine Auftrennung der Komponenten.
Beispiel 3

Es wird eine Wasser in Öl Emulsion auf eine Weise hergestellt, die zu der in Beispiel 1 analog ist, außer dass das Wasser langsam zur Ölphase gegeben wird. Die Zusammensetzung enthält die folgenden Bestandteile (in Gewichtsteilen):

Verbindung 2	0,10
Oleylalkohol	5,00
Hexylenglykol	5,00
Gelbes Wachs	3,00
Benzylalkohol	1,00
Arlacel 481	7,00
Weiße Vaseline	15,00
Dickes Paraffin	5,00
Wasser	58,4
MgSO₄·7H₂O	0,5

Die Emulsion ist stabil.
Beispiel 4

Es wird eine Öl in Wasser Emulsion auf eine Weise hergestellt, die zu der in Beispiel 1 analog ist und sie enthält die folgenden Bestandteile (in Gewichtsteilen):

Verbindung 2	0,10
Oleylalkohol	7,50
PEG-Glycerinmonostearat	7,00
Propylenglykol	10,00
Cetylalkohol	6,00
Glycerinmonostearat	4,00
Paraffin (dick)	10,00
Weiße Vaseline	15,50
Sorbinsäure	0,01
Wasser	39,89

Beispiele 5, 6 und 7
Es werden Öl in Wasser Emulsionen auf eine Weise hergestellt, die zu der in Beispiel 1 analog ist und sie enthalten die folgenden Bestandteile (in Gewichtsteilen):
Beispiele 8 bis 11
Die folgenden Emulsionen werden auf eine analoge Weise zu der in Beispiel 1 hergestellt.

MC* = mittlere Kettenlänge, beispielsweise Miglyol 812

Die Zusammensetzungen der Beispiele 4 bis 11 sind stabil.
Beispiel 12
Es wird ein zentraler, doppelt blinder, Plazebo-kontrollierter Versuch durchgeführt, um die Wirksamkeit der Zusammensetzungen der Beispiele 4 bis 7 bei der chronischen Plaquepsoriasis zu bestimmen. 10 Patienten, die über 18 Jahre alt sind und eine chronische Plaquepsoriasis haben und die jeweils innerhalb eines Monats oder einer Woche keine systemische oder topische Therapie für eine chronische Plaquepsoriasis hatten, werden ausgewählt. Am Tag -1 werden Schuppen mit einer topischen Zusammensetzung entfernt, die 10 % Salicylsäure in Vaseline enthält. Am Tag 0 werden die Zusammensetzungen der Beispiele 4 bis 7, eine 0,05 % Clobestasolzusammensetzung, die unter dem Handelsnamen Dermovate erhältlich ist, und ein Plazebo auf die entschuppten Plaques unter halb-okklusiven Bedingungen aufgetragen und verbleiben dort für 24 Stunden.
Der Patient darf baden und die Läsionen werden vorsichtig getrocknet. Die Läsionen werden visuell (Erythem) und durch Palpation (Infiltration) mit Bewertungen beurteilt, die von 0 (abwesend) bis 3 (schwer) reichen. Das Verfahren wird täglich bis zum Tag 10/11 wiederholt.
Die kumulativen Bewertungen sind in den Tabellen 1 und 2 gezeigt.
Tabelle 1: Erythembewertungen
Tabelle 2: Infiltrationsbewertungen
Es werden keine Nebenwirkungen mit den Zusammensetzungen der Beispiele 4 bis 7 beobachtet, aber man beobachtet eine Hautatrophie bei 2 Patienten, die Dermovate erhalten. Die Zusammensetzungen der Beispiele 4 bis 7 sind mindestens so wirksam wie Dermovate.
Der in den Zusammensetzungen verwendete Wirkstoff, die in den Beispielen 1 bis 11 beschrieben sind, kann durch die Verbindung A, B, C oder D ersetzt werden.
Beispiel 13 bis 16
Es werden Öl in Wasser Emulsionen auf analoge Weise zu Beispiel 1 hergestellt, die die folgenden Zusammensetzungen aufweisen.
Die Zusammensetzungen der Beispiel 13 bis 16 werden auf Schweinehaut und humaner Haut gut vertragen. Ein Test auf das Hauptabbauprodukt ergibt 0,1 % (Quantifizierungsgrenze) für die Zusammensetzungen 15 und 16 nach 72 Stunden bei 70°C, wenn der Oleylalkohol durch Miglyol 812 ersetzt wird, erhöht sich der Test auf das Hauptabbauprodukt auf 0,5 %. Man beobachtet keine Trennung der Komponenten, wenn man für 4 Monate bei Raumtemperatur lagert.
Beispiele 17 bis 19
Es werden Öl in Wasser Emulsionszusammensetzungen mit 1 Gewichtsprozent Wirkstoff hergestellt.
Die Emulsionen der Beispiele 17, 18 und 19 sind stabil und man beobachtet keine Trennung der Komponenten. Die Zusammensetzungen werden auf der humanen Haut gut toleriert. Die Zusammensetzungen werden bei 40°C für acht Wochen gelagert und es wird eine chemische Analyse mittels HPLC durchgeführt. Ein Test auf das Hauptabbauprodukt ergibt für die Zusammensetzungen 17, 18 und 19 jeweils 1,1 %, 0,05 % und 0,4 %.
In den Zusammensetzungen der Beispiele 13 bis 19 kann die Verbindung B als Wirkstoff durch die Verbindung A, die Verbindung C, die Verbindung D, die Verbindung 1, die Verbindung 2 oder die Verbindung 3 ersetzt werden.
Beispiel 20
Es wird eine Öl in Wasser Emulsionszusammensetzung als Creme mittels Verbindung C als Wirkstoff hergestellt:

Bestandteil Menge in Gewichtsprozent

Verbindung C 0,3

Hexylenglykol 10

Oleylalkohol 10

Miglyol 812 10

Methylparaben 0,07

Propylparaben 0,03

Cetylalkohol 5

Glycerinmonostearat 10

Wasser auf 100
Die Creme ist stabil und man beobachtet keine Trennung der Komponenten.
Beispiele 21 bis 30
In den Beispielen 21 bis 30 werden Suspensionszusammensetzungen hergestellt.
Beispiel 21
Es wird eine topische Suspensionszusammensetzung hergestellt, die die folgenden Bestandteile enthält (in Gewichtsteilen

Verbindung 1, 2, 3, A, B, C oder D 0,10

Vaseline 99,9
Die Zusammensetzung wird durch Zusammenmischen der Verbindung und der anderen Hilfsstoffe hergestellt.
Beispiel 22
Es wird ein zentraler, doppelt blinder, Plazebo-kontrollierter Versuch durchgeführt, um die Wirksamkeit der Zusammensetzungen von Beispiel 21 bei der chronischen Plaquepsoriasis zu bestimmen. 10 Patienten, die über 18 Jahre alt sind und eine chronische Plaquepsoriasis haben und die jeweils innerhalb eines Monats oder einer Woche keine systemische oder topische Therapie für eine chronische Plaquepsoriasis hatten, werden ausgewählt. Am Tag -1 werden Schuppen mit einer topischen Zusammensetzung entfernt, die 10 % Salicylsäure in Vaseline enthält. Am Tag 0 werden die Zusammensetzungen des Beispiels 21, eine 0,05 % Clobestasolzusammensetzung, die unter dem Handelsnamen Dermovate erhältlich ist, und ein Plazebo auf die entschuppten Plaques unter halb-okklusiven Bedingungen aufgetragen und verbleiben dort für 24 Stunden.
Der Patient darf baden und die Läsionen werden vorsichtig getrocknet. Die Läsionen werden visuell (Erythem) und durch Palpation (Infiltration) mit Bewertungen beurteilt, die von 0 (abwesend) bis 3 (schwer) reichen. Das Verfahren wird täglich bis zum Tag 10/11 wiederholt, wobei man ein Zurückgehen der Psoriasis beobachtet.
Beispiel 23
Es wird eine topische Suspensionszusammensetzung hergestellt, die die folgenden Bestandteile (in Gewichtsteilen) als Öl in Wasser Emulsionsgel enthält:

Verbindung B 0,3

Paraffin, dick 15

Glycerinmonostearat 0,3

Propylenglykol 10

Carbopol 974p 0,5

Carbopol 1342 0, 5

NaOH 5 % 2,5

Sorbinsäure 0,1

Wasser 70,8
Die Zusammensetzung wird durch Zusammenmischen der Verbindung und der anderen Bestandteile hergestellt. Die Zusammensetzung wird in einer Zentrifuge für 24 Stunden bei Raumtemperatur bis zu 95°C Streßbedingungen ausgesetzt. Man beobachtet mittels HPLC keinen Abbau des Wirkstoffs.

In den Beispielen 24 bis 30 werden Suspensionszusammensetzungen hergestellt.

Beispiel 24	Menge (g/100 g)
Verbindung B	0,1
Paraffin, dick	48
Glycerinmonostearat	8
Weiße Vaseline	43,9
Beispiel 25	Menge (g/100 g)
Verbindung B	0,1
Paraffin, dick	20
Weiße Vaseline	71,9
mikrokristallines Wachs	8
Beispiel 26	Menge (g/100 g)
Paraffin, dick	30
Cetylalkohol	5
Stearylalkohol	5
Sorbitanmonostearat	2
Polysorbat 80 (Polyhydroxyethylensorbitanmonooleat)	4
Glycerinmonostearat	3
Ascorbylpalmitat	0,05
Verbindung B	0,1
Sorbinsäure	0,1
Propylenglykol	5
Wasser	45,75
Beispiel 27	Menge (g/100 g)
Propylenglykol	10
Paraffin, dick	15

Verbindung B	0,1
Carbopol 1342 (Polyacrylsäure, teilweise langkettiger Alkylester)	1
Methylparaben	0,07
Propylparaben	0,03
NaOH wäßrige Lösung 5 %	2,5
Wasser	71,30
Beispiel 28	Menge (g/100 g)
Verbindung B	0,1
Carbopol 947	1
wäßrige NaOH Lösung 1 N	2,5
Wasser	96,4
Beispiel 29	Menge (g/100 g)
Verbindung B	0,1
Cetylstearylalkohol	0,5
Wollwachsalkohole	6
Weiße Vaseline	93,4
Beispiel 30	Menge (g/100 g)
Verbindung B	0,1
Cetylstearylalkohol	0,25
Wollwachsalkohole	3
Weiße Vaseline	46,65
Wasser	50

Es wird eine gute bis sehr gute Stabilität für die Suspensionszusammensetzungen der Beispiele 24 bis 30 beobachtet. Die Suspensionen werden gesunden Freiwilligen verabreicht und werden gut vertragen. Die Verbindung B kann in allen Zusammensetzungen, wie sie in den Beispielen 23 bis 30 beschrieben sind, durch die Verbindung 1, 2, 3, A, C oder D ersetzt werden.

Claims

Topische Zusammensetzung in Form einer Emulsion, die eine Verbindung der FK506 Klasse; ein physiologisch annehmbares Alkandiol, Etherdiol oder einen Dietheralkohol mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen als Lösemittel für die Verbindung der FK506 Klasse und Wasser umfasst; dadurch gekennzeichnet, dass sie zusätzlich einen ungesättigten Fettalkohol umfasst.
Topische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung der FK506 Klasse ein Ascomycin, 33-Epichlor-33-desoxyascomyin oder FK506 ist.
Topische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung der FK506 Klasse 33-Epichlor-33-desoxyascomycin ist.
Topische Zusammensetzung nach einem beliebigen vorstehenden Anspruch, in der das Lösemittel Hexylenglykol oder Propylenglykol ist.
Topische Zusammensetzung nach einem beliebigen vorstehenden Anspruch, in welcher der ungesättigte Fettalkohol Oleylalkohol ist.
Topische Zusammensetzung nach Anspruch 1, die in Form eines Öl-in-Wasser Emulsionsgels vorliegt, umfassend: a) ein Makrolid, das eine Verbindung der FK506 Klasse ist, in einer Menge von bis zu 5 Gew.-%; b) ein polymeres Verdickungsmittel für die kontinuierliche wässrige Phase in einer Menge von bis 20 Gew.-%; c) eine hydrophile Komponente als Lösemittel, das Propylenglykol ist, in einer Menge von bis zu 40 Gew.-%; d) eine oder mehrere organische Säuren in einer Gesamtmenge von bis zu 5 Gew.-%; e) einen oder mehrere Stabilisatoren, die ungesättigte Fettalkohole sind, in einer Gesamtmenge von bis zu 5 Gew.-%; und f) Wasser in einer Menge von bis 90 Gew.-%.