SK284591B6 - Farmaceutická kompozícia na miestnu aplikáciu - Google Patents

Farmaceutická kompozícia na miestnu aplikáciu Download PDF

Info

Publication number
SK284591B6
SK284591B6 SK520-97A SK52097A SK284591B6 SK 284591 B6 SK284591 B6 SK 284591B6 SK 52097 A SK52097 A SK 52097A SK 284591 B6 SK284591 B6 SK 284591B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
compound
alcohol
emulsion
class
compositions
Prior art date
Application number
SK520-97A
Other languages
English (en)
Other versions
SK52097A3 (en
Inventor
Martin Jackman
Xue-Ping Popp
Friedrich Richter
Fritz Schmook
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB9421612A external-priority patent/GB9421612D0/en
Priority claimed from GB9422306A external-priority patent/GB9422306D0/en
Priority claimed from GBGB9503553.1A external-priority patent/GB9503553D0/en
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of SK52097A3 publication Critical patent/SK52097A3/sk
Publication of SK284591B6 publication Critical patent/SK284591B6/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles

Abstract

Kompozícia na miestnu aplikáciu vo forme emulzie obsahuje makrolidovú zlúčeninu triedy FK506, fyziologicky prijateľný alkándiol, éterdiol alebo diéteralkohol obsahujúci až do 8 atómov uhlíka ako rozpúšťadlo pre zlúčeninu triedy FK506, nenasýtený mastný alkohol a vodu.ŕ

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka farmaceutických kompozícií na miestnu aplikáciu, ktoré obsahujú makrolid, a najmä prípravkov, ktoré obsahujú makrolid, ako je askomycín, rapamycín alebo zlúčeninu triedy FK506.
Doterajší stav techniky
FK506 je známe makrolidové antibiotikum, ktoré je produkované kmeňom Streptomyces tsukubaensis č. 9993. Je tiež účinným imunosupresívom. Štruktúra FK506 je uvedená v zozname Merck Index, 11. vydanie ako A5. Spôsoby prípravy FK506 sú opísané v EP 184 162.
V súčasnosti je známy veľký počet derivátov, antagonistov, agonistov a analógov FK506, ktoré si zachovávajú základnú štruktúru a aspoň jednu z biologických vlastností FK506 (napríklad imunologické vlastnosti). Tieto zlúčeniny sú opísané vo veľkom množstve publikácií, napríklad v EP 184 162, EP 315 978, EP 323 042, EP 423 714, EP 427 680, EP 465 426, EP 474 126, WO 91/13 889, WO 91/19 495, EP 484 936, EP 532 088, EP 532 089, EP 569 337, EP 626 385, WO 93/5 059 a pod. Tieto zlúčeniny sa spoločne nazývajú ako zlúčeniny triedy FK506.
Je tiež známe (napríklad z EP 315 978 a EP 474 126), že zlúčeniny triedy FK506 sú veľmi užitočné pri miestnom ošetrovaní zápalových a hyperproliferačných ochorení kože a kožných prejavov imunologický vyvolaných ochorení.
Masti obsahujúce zlúčeninu triedy FK506 a solubilizačné činidlá a adsorpciu podporujúce činidlá na rozpustenie tejto zlúčeniny sú opísané v EP 474 126. Ako solubilizačné a adsorpciu podporujúce činidlá sú navrhnuté rôzne organické rozpúšťadlá. Ale prostriedky podľa EP 474 126 sú na olejovej báze a neobsahujú vodu.
Prostriedky, ktoré obsahujú vodu, sú už v literatúre opísané a zlúčeniny FK506 sú tiež formulované ako jemné suspenzie (EP 484 936).
Dokument EP-A-483 842 opisuje kompozície vo forme emulzií obsahujúce zlúčeniny triedy FK506, v ktorých sa kladie dôraz na orálne alebo intravenózne injekčné podávanie.
Dokument JP-A-06 183970 sa týka tiež kompozícií na orálne alebo intravenózne podávanie, ktoré sú vo forme lotionov s nízkou viskozitou.
Podstata vynálezu
Teraz sa s prekvapením zistilo, že zlúčeniny triedy FK506 možno formulovať do stabilných emulzií. Pretože emulzie obsahujú vodnú fázu, sú oveľa menej okluzívne ako prostriedky na olejovej báze, a preto sú v mnohých situácia lepšie znášané.
Podstatou vynálezu je teda prostriedok na miestnu aplikáciu vo forme emulzie, ktorý spočíva v tom, že obsahuje zlúčeninu triedy FK506, fyziologicky prijateľný alkándiol, éterdiol alebo diéteralkohol obsahujúci až do 8 atómov uhlíka ako rozpúšťadlo na zlúčeninu triedy FK506, nenasýtený mastný alkohol a vodu.
Tento prostriedok na miestnu aplikáciu je účinný, dobre znášaný kožou a je pomerne, až výnimočne stabilný.
V tomto opise výraz „zlúčenina triedy FK506“ znamená zlúčeninu, ktorá má rovnakú základnú štruktúru ako FK506 a ktorá má aspoň jednu z biologických vlastností FK506 (napríklad imunosupresívne vlastnosti). Táto zlúčenina môže byť vo forme voľnej bázy alebo vo forme far maceutický prijateľnej soli s kyselinou. Ako príklady zlúčenín triedy FK506 možno uviesť zlúčeniny všeobecného vzorca (I)
(D v ktorom každý susedný pár R1 a R2, R3 a R4, a R5 a R6 sú nezávislé (a) dvojice atómov vodíka, ale R2 môže byť tiež alkylová skupina alebo (b) tvorí druhú väzbu medzi atómami uhlíka, ku ktorému sú pripojené,
R7 je atóm vodíka, bydroxyskupina alebo chránená hydroxyskupina, formyloxyskupina alebo alkoxyskupina, alebo R7 spolu s R1 tvoria oxoskupinu,
R8 a R9 sú nezávisle od seba, atóm vodíka alebo hydroxyskupina,
R10 je atóm vodíka, alkylová skupina, alkylová skupina substituovaná jednou alebo viacerými hydroxyskupinami, alkenylová skupina, alkenylová skupina substituovaná jednou alebo viacerými hydroxyskupinami, alebo alkylová skupina substituovaná oxoskupinou,
X1 je atóm vodíka,
X2 je atóm vodíka, alebo
X1 a X2 spolu tvoria oxoskupinu alebo skupinu -CH2O-,
Y1 je atóm vodíka alebo hydroxyskupina,
Y2 je atóm vodíka, alebo
Y1 a Y2 spolu tvoria oxoskupinu, skupinu Ν-NR'’R12 alebo N-OR13,
R11 a R12 sú nezávisle od seba atóm vodíka, alkylová skupina, arylová skupina alebo tozylová skupina,
R13, R14, R15, R16, R'7, R18, R19, R22 a R23 sú nezávisle od seba atóm vodíka alebo alkylová skupina,
R24 je prípadne substituovaný kruhový systém, ktorý môže obsahovať jeden alebo viac heteroatómov, n je 1,2 alebo 3, alebo Y1, Y2, R10 a R23 spolu s atómami uhlíka, ku ktorým sú pripojené, tvoria nasýtený alebo nenasýtený päťčlenný alebo šesťčlenný heterocyklický kruh, obsahujúci dusík, síru a/alebo kyslík, pripadne substituovaný jednou alebo viacerými skupinami vybranými zo skupiny zahrnujúcej alkylovú skupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, benzylovú skupinu, skupinu -CH2Se(C6H5) a alkylovú skupinu substituovanú jednou alebo viacerými hydroxyskupinami, vo forme voľnej bázy alebo vo forme soli s kyselinou.
Výhodne je R24 vybrané zo skupiny zahrnujúcej (a) 3,4-di-oxo-cyklohexylovú skupinu, (b) 3-R20-4-R21-cykloxexylovú skupinu, kde R20 je hydroxyskupina, alkoxyskupina alebo skupina -OCH2OCH2CH2OCH3 a R21 je hydroxyskupina, skupina -OCN, alkoxyskupina, skupina -OCH2OCH2CH2OCH3, chránená hydroxyskupina, atóm chlóru, brómu, jódu, metyltiometoxyskupina, izobutanoyloxyskupina, aminooxalyloxyskupina, azidoskupina, p-tolyloxytiokarbonyloxyskupina alebo skupina R25R26CHCOO-, kde R25 je prípadne chránená hydroxyskupina alebo prípadne chránená aminoskupina a R26 je atóm vodíka alebo metylová skupina alebo R20 a R21 spolu tvoria atóm kyslíka v epoxidovom kruhu, alebo (c) päťčlenná alebo šesťčlenná cykloalkylová skupina, ktorá môže byť prípadne substituovaná. Napríklad R24 môže byť cyklopentylová skupina substituovaná metoxymetylovou skupinou, prípadne chránenou hydroxymetylovou skupinou, acyloxymetylovou skupinou (v ktorej acylová časť prípadne obsahuje buď dimetylaminoskupinu, ktorá môže byť kvartemizovaná, alebo karboxyskupinu, ktorá môže byť esterifíkovaná) alebo jednou alebo viacerými aminoskupinami a/alebo hydroxyskupinami, ktoré môžu byť chránené, alebo aminooxalyloxymetylovou skupinou. Výhodným príkladom je 2-formylcyklopentylová skupina.
Vhodné alkylové skupiny, alkenylové skupiny, arylové skupiny, ochranné skupiny a acylové skupiny sú definované v EP 484 936.
Makrolid používaný v prostriedkoch podľa predloženého vynálezu má výhodne imunosuspresívne vlastnosti. Makrolidom môže byť rapamycín alebo O-substituovaný derivát, v ktorom hydroxyskupina v polohe 40 vzorca (A) uvedeného na str. 1 WO 95/16 691, uvádzaného tu ako odkaz, môže byť nahradená skupinou -OR1, kde R1 je hydroxyalkylová skupina, hydroalkoxyalkylová skupina, acylaminoalkylová skupina a aminoalkylová skupina, napríklad 40-O-(2-hydroxy)etyl-rapamycín, 40-O-(3-hydroxy)propylrapamycín, 40-O-[2-(2-hydroxy)etoxy]etyl-rapamycín a 40-O-(2-acetaminoetyl)-rapamycín. Tieto O-substituované deriváty sa môžu pripraviť reakciou rapamycínu (alebo dihydro- alebo deoxorapamycínu) s organickým zvyškom pripojeným k odštiepiteľnej skupine (napríklad RX, kde R je organický zvyšok, ktorý má byť O-substituentom, ako je alkylová skupina, alylová skupina alebo benzylová skupina, a X je odstupujúca skupina, ako je CC13C(NH)O alebo CF3SO3 vo vhodných reakčných podmienkach. Týmito podmienkami môžu byť kyslé alebo neutrálne podmienky, napríklad v prítomnosti kyseliny, ako jc trifluóromctánsulfónová kyselina, gáforsulfónová kyselina, p-toluénsulfónová kyselina alebo ich prípadné pyridíniové soli alebo substituované pyridíniové soli, keď X je CC13C(NH)O alebo v prítomnosti bázy, ako je pyridín, substituovaný pyridín, diizopropyletylamín alebo pentametylpiperidín, keď X jeCF3SO3.
Výhodnou zlúčeninou je 40-O-(2-hydroxy)etyl-rapamycín (tu označovaný ako zlúčenina A), ako je opísaná v WO 94/09 010.
Výhodná zlúčenina triedy FK506 je opísaná v EP 427 680, napríklad v príklade 66a (tiež sa nazýva 33-epichlór-33-deoxyaskomycín), tu označovaná ako zlúčenina B. Ďalšie výhodné zlúčeniny triedy FK506 sú opísané v EP 465 426, EP 569 337 a EP 626 385, napríklad zlúčenina podľa príkladu 6d v EP 569 337, tu označovaná ako zlúčenina C, alebo zlúčenina podľa príkladu 8 v EP 626 385, tu označovaná ako zlúčenina D.
Ako príklady alkándiolových rozpúšťadiel, ktoré sú schopné rozpúšťať zlúčeniny triedy FK506, možno uviesť propylénglykol (1,2-propándiol), butylénglykol, 2-etyl-l,3-hexándiol, hexylénglykol (2-metyl-2,4-pentádiol) a pod. Ako príklady éterdiolových rozpúšťadiel sa môžu uviesť dipropylénglykol, dietylénglykol a pod. Ako príklady diéteralkoholových rozpúšťadiel sa môže uviesť dietylénglykolmonoetyléter a pod. Výhodným rozpúšťadlom je hexylénglykol. Rozpúšťadlo je výhodne prítomné v množstve od asi 5 do asi 50 % hmotn./hmotn., výhodnejšie 5 až 20 % hmotn./hmotn. a najvýhodnejšie 5 až 10 % hmotn./hmotn. emulzie.
Olejová fáza emulzie môže tvoriť asi 20 až asi 80 % hmotn./hmotn., výhodnejšie 25 až 75 % a najvýhodnejšie až 65 % hmotnosti prostriedku. Emulzia môže byť typu olej vo vode alebo voda v oleji. Emulzia typu olej vo vode môže byť vo forme emulzného gélu (v tomto prípade kontinuálna vodná fáza sa môže zahustiť použitím polymémeho zahusťovadla) alebo vo forme krému.
Časť olejovej fázy emulzie tvorí nenasýtený mastný alkohol a je to výhodne lanolínalkohol alebo mastný alkohol s 16 až 18 atómami uhlíka, výhodnejšie oleylalkohol alebo elaidalkohol, aj keď oleylalkohol je zvlášť výhodný. Prostriedok výhodne obsahuje dostatočné množstvo nenasýteného mastného alkoholu, aby podporoval absorpciu zlúčeniny triedy FK506 kožou, výhodnejšie asi 2 až asi 10 % hmotn./hmotn. a najvýhodnejšie 5 až 10 % hmotn./hmotn.
Olejová fáza môže tiež obsahovať ďalšie kvapalné oleje, zahusťovadlá a základy na masti, ktoré sa bežne používajú v prostriedkoch na miestnu aplikáciu.
Výhodné kvapalné oleje zahŕňajú triglyceridy sa stredným reťazcom získané z frakcionovaných rastlinných olejov, ako sú triglyceridy kaprylovej/kaprínovej kyseliny. Jedným príkladom takého triglyceridu je komerčne dostupný triglycerid s obchodným názvom Miglyol 812 (ktorý má molekulovú hmotnosť asi 520, nD 20 asi 1,448 až 1,450 a viskozitu od 0,28 do 0,32 Pa.s). Kvapalný olej môže tvoriť asi 5 až asi 60 % hmotn./hmotn. emulzie a výhodne 5 až 15 % hmotn./hmotn.
Vhodné zahusťovadlá zahŕňajú bežné stužovadlá, ako je cetylalkohol, cetostearylalkohol, stearylalkohol, hydrogenovaný ricínový olej (Cutina HR), žltý vosk, biely vosk, vosk s cetylesterom, emulgačný vosk, mikrokryštalický vosk a pod. Výhodne tvorí zahusťovadlo asi 2 až asi 30 % hmotn./hmotn. emulzie a výhodnejšie 2 až 10 % hmotn./hmotn.
Vhodnými základmi na masti sú látky ako prírodný vosk, vazelína (vazelína tiež komerčne dostupná ako Petrolatum), hustý parafín, alkoholy z voskov ovčej vlny (ako sú látky predávané pod obchodným názvom Eucerinum alebo Eucerin), deriváty voskov z ovčej vlny, triglyceridové vosky (ako je látka dostupná pod obchodným názvom Softisan 378) a pod.
Prostriedky môžu tiež obsahovať vhodné emulgátory, ako je zvyčajné v prostriedkoch vo forme emulzie. Vhodné emulgátory sú opísané napríklad v H.P. Fiedler, 1989, Lexikón der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetic und angrenzende Gebiete, vydavateľ Cantor, D-7960 Aulendorf, Nemecko a Handbook of Pharmaceutical Excipients, A Joint Publication of the Američan Pharmaceutical Association, Washington DC, USA a the Pharmaceutical Society of Great Britain, London, UK, 1986. Ako príklady vhodných emulgátorov sa môžu uviesť:
(a) mono- a diestery mastných kyselín s propylénglykolom, ako je propylénglykoldikaprylát (ktorý je komerčne dostupný pod obchodnou známkou Miglyol 840), propylénglykoldilaurylát, propylénglykolhydroxystearát, propylcnglykolizostcarát, propylénglykollaurát, propylénglykolricínoleát a propylénglykolstearát, (b) estery mastných kyselín s polyoxyetylénovaným sorbitanom, ako sú mono- a tri-lauryl, palmityl, stearyl a oleylestery. Ako príklady komerčne dostupných esterov možno uviesť látky s obchodným názvom Tween (pozri Fiedler, str. 1300 až 1304) a najmä Tween 60 (monostearát polyoxyetylovaného (20) sorbitanu) a Tween 80 (monoleát polyoxyetylovaného (20) sorbitanu), (c) estery polyoxyetylovaných mastných kyselín, napríklad estery polyoxyetylovanej steárovej kyseliny typu známeho a komerčne dostupného pod obchodným názvom Myrj (pozri Fiedler, str. 834 a 835) a najmä Myrj 52 (ktorý má D25 asi 1,1, teplotu topenia asi 40 až 44 °C a HLB hodnotu 16,9), (d) kopolyméry a blokové kopolyméry polyoxyetylénu a polyoxypropylénu, ako sú látky známe a komerčne dostupné pod obchodným názvom Pluronic, Emkalyx a Poloxamer (pozri Fiedler, str. 959) a najmä Pluronic F68 (ktorý má teplotu topenia asi 52 °C a molekulovú hmotnosť asi 6800 až 8975) a Poloxamer 188, (e) dioktylsulfosukcinát alebo di-[2-etylhexyl]sukcinát, (f) fosfolipidy a najmä lecitíny (pozri Fiedler str. 943 a 944), (g) soli sulfátovaných mastných alkoholov, ako sú laurylsulfát sodný a cetylstearylsulfát sodný, (h) estery mastných kyselín zo sorbitanom, ako sú sorbitanmonostearát a sorbitanmonooleát, ktoré sú komerčne dostupné pod obchodnými známkami Arlacel 60 (ktorý má HLB asi 4,7 a teplotu topenia asi 53 °C) a Span 80 (ktorý má D25 asi 1, HLB asi 4,3 a viskozitu asi 950 až 1100 cP), (i) glycerínmonostearát, ktorý je dostupný pod obchodným názvom Imwitor (pozri Fiedler, str. 645) a najmä Imwitor 960, (j) estery polyetylénglykolglycelroéterov, ktoré majú aspoň jednu voľnú hydroxyskupinu, a alifatických karboxylových kyselín s 6 až 22 atómami uhlíka. Ako príklad možno uviesť PEG-20 glycerínmonostearát, (k) reakčné produkty prírodného alebo hydrogenovaného ricínového oleja a etylénoxidu, ktoré sú napríklad dostupné pod obchodným názvom Cremophor, ako je Cremophor RH 40 (ktorý má číslo zmydelnenia asi 50 až 60, číslo kyslosti < 1, nD 60 asi 1,453 až 1,457 a HLB hodnotu asi 14 až 16), Cremophor RH 60 (ktorý má číslo zmydelnenia asi 40 až 50, číslo kyslosti < 1, nD25 asi 1,453 až 1,457 a HLB hodnotu asi 15 až 17) a Cremophor EL (ktorý má číslo zmydelnenia asi 65 až 70, číslo kyslosti asi 2, nD25 asi 1,471 a molekulovú hmotnosť asi 1630). Vhodné sú tiež rôzne tenzidy dostupné pod obchodným názvom Nikkol, Emulgin, Mapeg a Incrocas (pozri Fiedler), (l) stearovú kyselinu, (m) emulgátory na báze oleja a vosku, ako sú cetylalkohol a emulgačný vosk, (n) polyoxyetylénované glyceridy, ako sú látky dostupné pod obchodným názvom Labrafil M2130 CS (pozri Fiedler, str. 707), (o) polyoxyetylované alkyétery, ako sú polyoxyetylénstearyléter, polyoxyetylénoleyléter a polyoxyetyléncetylétcr, ktoré sú dostupné pod obchodnými názvami Brij a Cemomacrogol (pozri Fiedler str. 222 až 224 a 284), (p) estery mastných kyselín s glicerínsorbitanom, ktoré sú dostupné pod obchodným názvom Arlacel 481 (ktorý má molekulovú hmotnosť asi 630 a HLB hodnotu asi 4,5) a (g) ich zmesi.
Výhodnými emulgátormi sú polyetylénglykol(20)glycerínmonostearát, sorbitanmonostearát (Arlacel 60), sorbitanmonoleát (Span 60), Tween 60, Tween 80, glycerínmonostcarát (Imwiror 960), kyselina stearová, cetylalkohol, deriváty voskov z ovčej vlny a alkoholy a Labrafil M2130 CS a ich zmesi. Ak je emulzia emulziou typu voda v oleji, potom sa emulgátor volí tak, aby mal výhodne HLB hodnotu 10 až 15. Ak je emulzia emulziou typu olej vo vode, potom sa emulgátor volí tak, aby mal výhodne HLB hodnotu 4 až 8. Výhodne sú emulgátory prítomné v množstve asi 1 až asi 30 % hmotn./hmotn. a výhodne 10 až 25 % hmotn./hmotn.
Na prípravu gélovitých emulzií sa môžu pridať gélotvorné činidlá. Vhodnými gélotvomými činidlami sú karboméry (deriváty polyakrylovej kyseliny), ktoré sú napríklad dostupné pod obchodným názvom Carbopol (pozri
Fiedler, str. 254 až 256), Carbopol 974 a Carbopol 1342 sú výhodné. Gélotvomé činidlá sú výhodne prítomné v množstve od 0,2 do 2 % hmotn./hmotn., výhodnejšie menej ako asi 1 % hmotn./hmotn.
Emulzia môže tiež obsahovať konzervačné prostriedky a antioxidanty, ako sú benzylalkohol, butylhydroxytoluén, askorbylpalmitát, disiričitan sodný, butylhydroxyanizol, propyl-p-hydroxybenzoát (komerčne dostupný napríklad pod obchodným názvom Paraben), metyl-p-hydroxybenzoát (komerčne dostupný napríklad pod obchodným názvom Paraben), kyselina sorbová a tokoferol. Konzervačné činidlá a antioxidanty slúžia na prevenciu bakteriálneho rastu a sú výhodne prítomné v množstve asi 0,01 až asi 2,5 % hmotn./hmotn. Môžu byť prítomné tiež činidlá modifikujúce pH, aby bolo pH emulzie udržiavané medzi 4 a 6 alebo sa môžu pridať farmaceutický prijateľné pufrovacie systémy. Aby sa zabránilo dráždeniu kože, je žiaduce pH medzi 4 a 6.
Vodná emulzia môže tvoriť asi 20 až asi 80 % hmotn./hmotn., výhodnejšie 25 až 75 % a najvýhodnejšie 35 až 65 % emulzie. Vodnú fázu tvorí sterilná voda.
Zlúčenina triedy FK506 je v emulzii výhodne prítomná v množstve asi 0,01 až asi 10 % hmotn./hmotn. a výhodnejšie v množstve 0,1 až 1 % hmotn./hmotn.
Výhodne sú zlúčenina triedy FK506 a nenasýtený mastný alkohol prítomné v hmotnostnom pomere 1 : 1000 až 5 : 1, výhodne 1 : 100 až 1 : 5.
Teraz sa s prekvapením zistilo, že makrolidy sa môžu formulovať do stabilných farmaceutických prostriedkov, ak sú zlúčeniny v suspenziách.
Preto sa vynález ďalej týka farmaceutického prostriedku na miestnu aplikáciu, ktorý obsahuje makrolid v suspenzii.
Výraz makrolid má ten istý význam, ktorý bol už opísaný skôr.
Farmaceutický prostriedok môže byť v pevnej forme, ale výhodne je v polopevnej forme vhodnej na miestnu aplikáciu.
Tieto prostriedky vo forme suspenzie podľa vynálezu sú účinné, dobre znášané kožou a sú primerane až extrémne stabilné.
Suspenzie obsahujú čiastočky makrolidu od asi 5, napríklad od 10 do asi 90 pm v priemere. Čiastočky makrolidu sa pripravujú bežným spôsobom napríklad drvením alebo mletím.
Suspenzia sa pripravuje ako krém, bezvodá masť, emulzia typu voda v oleji, emulzia typu olej vo vode, emulzný gél alebo gél.
Ďalej sa vynález týka prostriedku na miestnu aplikáciu vo forme emulzného gélu typu olej vo vode, ktorý obsahuje (a) makrolid v množstve až do 5 % hmotn., (b) zahusťovadlo v množstve až do 20 % hmotn., (c) hydrofilnú zložku v množstve až do 40 % hmotn., (d) jednu alebo viac organických kyselín v celkovom množstve až do 5 % hmotn., (e) jeden alebo viac stabilizátorov v celkovom množstve až do 5 % hmotn., (f) vodu v množstve až do 90 % hmotn.
Vhodnými zahusťovadlami môžu byť, ako už bolo uvedené skôr, parafín, vosky a vazelína z ropy.
Príslušnými hydrofilnými zložkami sú propylenglykol, alkoholy ako cetylalkohol, stearylalkohol a oleylalkohol.
Vhodným príkladom organických kyselín zamýšľaných na použitie podľa vynálezu je kyselina sorbová. Táto kyselina pôsobí ako konzervačný prostriedok a v podstate zabraňuje rastu baktérií.
Ďalej sa vynález týka prostriedku na miestnu aplikáciu vo forme emulzie alebo suspenzie, ako sú definované skôr, na použitie pri ošetrovaní zápalových a hyperproliferačných ochorení kože a kožných prejavov imunologický vyvolaných ochorení.
Ďalej sa vynález týka spôsobu ošetrovania zápalových alebo hyperproliferačných ochorení kože alebo kožných prejavov imunologický vyvolaných ochorení, ktorý spočíva v tom, že sa na kožu pacienta, ktorý potrebuje toto ošetrenie, aplikuje prostriedok na miestnu aplikáciu, ako bol definovaný skôr.
Ďalej sa vynález týka použitia zlúčeniny triedy FK506, fyziologicky prijateľného alkándiolu, éterdiolu alebo diéteralkoholu obsahujúceho až do 8 atómov uhlíka ako rozpúšťadla zlúčeniny triedy FK.506, nenasýteného mastného alkoholu a vody pri príprave liečiva vo forme emulzie na ošetrovanie zápalových a hyperproliferačných ochorení kože a kožných prejavov imunologický vyvolaných ochorení.
Emulzné prostriedky sa môžu získať rozpustením zlúčeniny triedy FK506 v rozpúšťadle a pridaním nenasýteného mastného alkoholu a vniká olejová fáza. V prípade potreby sa môžu do tejto olejovej fázy primiešať kvapalné olcje, masťové základy a zahusťovadlá. Olejová fáza sa potom emulguje do vodnej fázy a prípadne s vhodnými emulgátormi. V príslušnom čase sa môžu pridať k príslušnej fáze ďalšie pomocné látky, ako je bežne známe.
Prihlasovatelia zistili, že makrolidy môžu byť v prostriedkoch na miestnu aplikáciu nestabilné. Predpokladá sa, že nestabilita je spôsobená odbúravaním alebo prešmykom, ktoré nie sú ešte úplne vyjasnené. Usilovnou experimentálnou prácou prihlasovatelia zistili, že sa na stabilizáciu makrolidových prostriedkov môže použiť nenasýtený mastný alkohol.
Ďalším rysom vynálezu je použitie nenasýteného mastného alkoholu na stabilizáciu makrolidu vo farmaceutickom prostriedku.
Ďalej sa vynález týka spôsobu stabilizácie makrolidov vo farmaceutickom prostriedku, ktorý spočíva v tom, že sa zmieša nenasýtený mastný alkohol s týmto makrolidom.
Nenasýteným mastným alkoholom môže byť alkohol s 8 až 22 atómami uhlíka alebo sa môže použiť zmes alkoholov. Nenasýtený mastný alkohol môže mať jednu, dve alebo tri dvojité väzby. Výhodný nenasýtený mastný alkohol má jednu dvojitú väzbu a cis konfiguráciu. Výhodný je oleylalkohol. Stabilizačný efekt sa môže pozorovať pri hmotnostnom pomere nenasýteného mastného alkoholu k účinnej látke aspoň asi 1 : 5, napríklad 1 : 2 až 1 : 1 alebo väčšom, napríklad asi 5 : 1.
Prihlasovatelia zistili, že nenasýtený mastný alkohol, napríklad oleylalkohol, je vhodný na stabilizáciu makrolidu vo farmaceutickom prostriedku na miestnu aplikáciu. Tu sú opísané príklady týchto prostriedkov.
Nenasýtený mastný alkohol, napríklad oleylalkohol, sa môže použiť na stabilizáciu makrolidov, ktorý má aspoň jednu nasledujúcu časť:
Prihlasovatelia zistili, že oleylalkohol je použiteľný na stabilizáciu askomycínov a zlúčenín triedy FK506, napríklad FK506, askomycínu a 33-epichlór-33-deoxyaskomycínu.
Prostriedky na miestnu aplikáciu, definované skôr, sú použiteľné pri ošetrovaní zápalových a hyperproliferačných ochorení kože a kožných prejavov imunologický vyvolaných ochorení. Ako príklady týchto ochorení sa môže uviesť psoriáza, atopická dermatitída, kontaktná dermatitída a ďalej ekzematózna dermatitída, seborhoidná dermatitída, lišaj plochý, pemfigus, bulózny pemfígoid, bulózna epidermolýza, žihľavka, angioedém, vaskulitída, erytém, kožná eosinofilia, erytematózny lupus a holohlavosť.
Funkčnosť prostriedkov na miestnu aplikáciu sa pozorovala pri štandardných klinických testoch, ako je test uskutočňovaný podľa príkladu 12 nižšie, s použitím koncentrácie 0,01 až 10 % hmotn./hmotn. (výhodne 0,1 až 1 % hmotn./hmotn.) zlúčeniny triedy FK506. Funkčnosť sa tiež pozorovala požitím štandardných zvieracích modelov, ako je opísané v EP 315 978.
Presné množstvo zlúčeniny triedy FK506 a prostriedku, ktorý sa má podávať, závisí od niekoľkých faktorov, napríklad od požadovaného trvalého ošetrenia a od stupňa uvoľňovania zlúčeniny triedy FK506. Dostatočné výsledky sa pri väčších cicavcoch, napríklad ľudí, dosiahli s miestnou aplikáciou na ošetrovanú plochu s koncentráciou zlúčeniny triedy FK506. Dostatočné výsledky sa pri väčších cicavcoch, napríklad ľuďoch, dosiahnu s miestnou aplikáciou na ošetrovanú plochu s koncentráciou zlúčeniny triedy FK506 0,01 až 10 % hmotn./hmotn., výhodne s koncentráciou 0,1 až 3 %, a to jeden alebo niekoľkokrát za deň (napríklad dvakrát až päťkrát denne). Všeobecne sa prostriedok môže aplikovať na plochy kože s veľkosťou 1 cm2 až 1 m2. Vhodné dávkovanie zlúčeniny triedy FK506 na kožu sa pohybuje v rozsahu 0,1 mg/cm2 až 1 mg/cm2.
Prostriedky podľa vynálezu sú kožou dobre znášané. Použitím prostriedkov podľa vynálezu sa dosiahne dobrá penetrácia a prestup do kože.
Prostriedky opísané v príkladoch 13, 14 a 19 sú výhodnými emulznými prostriedkami na aplikáciu pre cicavce, napríklad pre ľudí.
Pre zlúčeniny (1) [3S-[3R*[E(1S*,3S*,4S*)],4S*,5R*,8S*,9E,12R*,14R*,15S*,16R*,18S*,19S*,26aR*]]-5,6,8,ll,12,13,14,15,16,17,18,19,24,25 ,-26,26a-hexadekahydro-5,19-dihydroxy-3 -[2-(4-hydroxy-3-metoxy-cyklohexyl)-1 -metyletenyl)]-14,16-dimetoxy-4,10,12,18-tetra-metyl-8-(2-propenyl)-15,19-epoxy-3H-pyrido[2,1 -c] - [ 1,4]oxa-azacyklotrikozín-1,7,20,21 (4H,23H)-tetron, (2) [3S-[3R*[E(1S*,3S*,4S*)],4S*,5R*,8S*,9E,12R*,I4R*,15S*,16R*,18S*,19S*,26aR*]]-5,6,8,l 1,12,13,14,15,16,17,18,19,24,25 ,-26,26a-hexadekahydro-5,19-dihydroxy-3-[2-(4-hydroxy-3-metoxy-cyklohexyl)-l-metyletenyl)] -14,16-dimetoxy-4,10,12,18-tetra-metyl-8-etyl-15,19-epoxy-3H-pyrido[2,l-c]-[l,4]oxaazacyklo-trikozín-l,7,20,21(4H,23H)-tetron a (3) [3S-[3R*[E(1S*,3S*,4S*)],4S*,5R*,8S*,9E,12R*,14R*,15S*,-16R*,18S*,19S*,26aR*]]5,6,8,ll,12,13,14,-
15,16,17,18,19,24,25,-26,26a-hexadekahydro-5,19-dihydroxy-3-(3-hydroxymetylcyklo-pentyl)-l-metyletenyl)]-
-14,16-dimetoxy-4,l 0,12,18-tetrametyl-8-etyl-15,19-epoxy-3H-pyrido[2,l-c][l,4]oxaaza-cyklotrikozín-l,7,20,21(4H,23H)-tetron je miestna aplikácia s koncentráciou od 0,01 do 1 % hmotn./hmotn. raz denne účinná pri ošetrovaní chronickej chrastavej psoriázy u ľudí. Pri týchto aplikáciách sú prostriedky rovnako účinné ako zvlášť silno účinný prostriedok Clobetasol (0,05 %).
Nasledujúce príklady opisujú prostriedky podľa vynálezu.
SK 284591 Β6
Príklady uskutočnenia vynálezu
V týchto príkladoch „zlúčenina 1“ je zlúčenina [3S-[3R*[E(1S*,3S*,4S*)],4S*,5R*,8S*,9E,12R*,14R*,15S*,16R*,18S*,19S*,26aR*]]-5,6,8,ll,12,13,14,-
15.16.17.18.19.24.25, -26,26a-hexadekahydro-5,l 9-dihydroxy-3-[2-(4-hydroxy-3-metoxy-cyklohexyl)-1 -metyletenyl)]-14,16-dimetoxy-4,10,12,18-tetrametyl-8-(2-propenyl)-15,19-epoxy-3H-pyrido[2,1 -c] -[ 1,4]oxa-azacyklotrikozín-l,7,20,21(4H,23H)-tetron. Táto zlúčenina je viac známa ako FK506.
„Zlúčenina 2“ je zlúčenina [3S-[3R*[E(1S*,3S*,4S*)],4S*,5R*,8S*,9E,12R*,14R*,15S*,16R*,18S*,19S*,26aR*]]-5,6,8,ll,12,13,14,-
15.16.17.18.19.24.25, -26,26a-hcxadekahydro-5,19-dihydroxy-3-(3-hydroxymetylcyklo-pentyl)-1 -metyletenyl)]-14,16-dimetoxy-4,10,12,18-tetrametyl-8-etyl-15,19-epoxy-3H-pyrido[2,1 -c] [ 1,4] oxaazacyklotrikozín-1,7,20,21 (4H,23H)-tetron. Táto zlúčenina a spôsob jej prípravy sú opisané v EP 465 426.
„Zlúčenina 3“ je zlúčenina
3S-[3R*[E(1S*,3S*,4S*)],4S*,5R*,8S*,9E,12R*,14R*,15S*,-16R*,18S*,19S*,26aR*]]-5,6,8,ll,12,13,14,-
15.16.17.18.19.24.25, -26,26a-hexadekahydro-5,19-dihydroxy-3-[2-(4-hydroxy-3-metoxy-cyklohexyl)-1 -metyletenyl)] -14,16-dimetoxy-4,10,12,18-tetra-metyl-8-etyl-15,19-epoxy-3H-pyrido[2,l -c]-[ 1,4]oxaazacyklo-trikozín-1,7,20,21(4H,23H)-tetron. Táto zlúčenina je známa ako askomycín.
Zlúčenina A, zlúčenina B, zlúčenina C a zlúčenina D majú významy uvedené skôr.
Výrazom „stabilný“, ktorý je v nasledujúcich príkladoch používaný, sa rozumie, že v prostriedku nebolo pozorované žiadne oddeľovanie zložiek, ak sa prostriedok skladoval pri teplote miestnosti počas štyroch mesiacov alebo počas dlhšieho času.
Chemická analýza účinnej látky sa uskutočnila pomocou HPLC s reverznými fázami s U V detekciou, λ = 210 nm. Kvantifikačný limit je 0,1 % hmotn.
Znášateľnosť prostriedkov sa uskutočňovala in vivo na koži prasiat a koži ľudí. Vizuálne hodnotenie sa uskutočňovalo po 0,5,1, 2 a 4 hodinách po aplikácii.
Príklad 1
Pripraví sa emulzia typu olej vo vode, ktorá obsahuje nasledujúce zložky (v dieloch hmotnostných):
zlúčenina 30,10 oleylalkohol10,00
Miglyol81210,00
Hexylénglykol10,00 cetylalkohol5,00 stearylalkohol5,00 benzylalkohol1,00 sorbitanmonostearát2,00
Tween 804,00 glycerínmonostearát3,00 voda49,90
Prostriedok sa pripraví zmiešaním zlúčeniny 2, oleylalkoholu, Miglyolu 812, hexylénglykolu, cetylalkoholu a stearylalkoholu a zahrievaním zmesi na 65 °C, až sa všetky zložky rozpustia. Potom sa do tejto olejovej fázy pridá Arlacel 60, Tween 80 (polyoxyetylén(20)sorbitanmonooleát) a glycerínmonostearát a mieša sa až do rozpustenia všetkých zložiek. V nádobe s miešadlom a homogenizérom sa potom zahrieva voda. Potom sa pridá benzylalkohol. Potom sa pomaly za miešania a homogenizovania pridá olejová fáza, až sa získa homogénna emulzia s veľkosťou častíc menšou ako 20 pm. Emulzia sa potom ochladí na teplotu miestnosti. Táto emulzia je stabilná.
Príklad 2
Pripraví sa emulzia typu olej vo vode analogicky podľa
príkladu 1, ktorá obsahuje nasledujúce zložky (v dieloch hmotnostných):
zlúčenina 1 0,10
oleylalkohol 10,00
Miglyol812 10,00
hexylénglykol 10,00
cetylalkohol 5,00
stearylalkohol 5,00
benzylalkohol 1,00
sorbitanmonostearát 2,00
Tween 80 4,00
glycerínmonostearát 3,00
voda 49,90
Emulzia je stabilná. Nepozorovalo sa žiadne oddeľova-
nie zložiek.
Príklad 3
Pripraví sa emulzia typu voda i / oleji analogicky podľa
príkladu 1 s výnimkou toho, že sa voda pridáva pomaly k
olejovej fáze. Prostriedok obsahuje nasledujúce zložky (v
dieloch hmotnostných):
zlúčenina 2 0,10
oleylalkohol 5,00
hexylénglykol 5,00
žltý vosk 3,00
benzylalkohol 1,00
Arlacel 481 7,00
biela vazelína z ropy 15,00
hustý parafín 5,00
voda 58,4
MgSO4.7H2O 0,5
Emulzia je stabilná.
Príklad 4
Pripraví sa emulzia typu olej vo vode analogicky podľa príkladu 1, ktorá obsahuje nasledujúce zložky (v dieloch hmotnostných):
zlúčenina 20,10 oleylalkohol7,50
PEG-glycerínmonostearát7,00 propylénglykol10,00 cetylalkohol6,00 glycerínmonostearát4,00 parafín (hustý)10,00 biela vazelína15,50 kyselina sorbová0,01 voda39,89
Príklady 5, 6 a 7
Pripraví sa emulzie typu olej vo vode analogicky podľa príkladu 1, ktoré obsahujú nasledujúce zložky (v dieloch hmotnostných):
Príklad 5 6 7
zlúčenina 2 1
zlúčenina 1 0,1 1
oleylalkohol 7,5 7,5 7,5
PEG-glycerínmonostearát 7 7 7
propylénglykol 10 10 10
cetylalkohol 6 6 6
glycerínmonostearát 4 4 4
parafín (hustý) 10 10 10
biela vazelína 15,5 15,5 15,5
kyselina sorbová 0,01 0,01 0,01
voda 38,99 39,89 38,99
Príklady 8 až 11
Analogicky podľa príkladu 1 sa pripravia nasledujúce emulzie
Príklad 8 9 10 11
zlúčenina 3 0,1 0,1 o,l 0,1
hexylénglykol 5 10 10 5
cetylpalmitát 2 - - -
oleylalkohol - 10 10 -
lanolínové alkoholy - - - 1,5
MC* triglyceridy - 10 10 5
izopropylmyristát 8 - - -
cetylalkohol 4 5 5 2
stearylalkohol 4 5 - 2
benzylalkohol 1 1 1 1
sorbitanmonostearát 1 2 - 3
sorbitanmonooleát - 4 - -
glycerínmonostearát - 3 10 -
Tween 80 6,1 - -
biela vazelína z ropy - 23,5
voda 67,9 49,9 53,9 56,4
MgSO4.7H2O - - - 0,5
*MC = stredný reťazec, napríklad Miglyol 812
Prostriedky 4 až 11 sú stabilné.
Príklad 12
Na stanovenie účinnosti prostriedkov podľa príkladov 4 až 7 na chronickú chrastavú psoriázu sa vykoná na jednom mieste dvojnásobne slepý test kontrolovaný placebom. Vyberie sa 10 pacientov starších ako 18 rokov, ktorí majú chronickú chrastavú psoriázu a ktorí neboli systemicky alebo miesme liečení na chronickú chrastavú psoriázu počas jedného mesiaca, prípadne 1 týždňa. V -1 dni sa odstránia šupinky prostriedkom na miestnu aplikáciu obsahujúcim 10 % salycilovej kyseliny vo vazelíne. V O dni sa na olupujúce sa chrasty aplikujú prostriedky podľa príkladov 4 až 7, 0,05 % prostriedok Clobetasol dostupný pod obchodnou známkou Dermovate a placebo, a to pri polooklúznych podmienkach a nechajú sa pôsobiť 24 hodín.
Pacientovi sa dovolí vykúpať sa a poškodenie sa jemne osuší. Poškodenie sa vyhodnocuje vizuálne (sčervenanie kože) a pohmatom (infiltrácia) so stupnicou od 0 (žiadne) do 3 (ťažké). Tento proces sa opakuje denne až do dňa 10/11.
Výsledky sú uvedené v tabuľkách 1 a 2.
Tabuľka 1: Výsledky sčervenania kože
deň 0 2 4 6 8 10 11
príkl.3 30 20,5 15 11,5 9 6 7,5
príkl.4 30 21,5 17 12 9,5 6 6,5
príkl.5 30 22 17 11 8 5,5 5
príkl.6 30 20 15,5 10 8,5 4,5 4,5
placebo 30 28 25,5 25 23 23 22,5
Dermovate 30 20 13,5 10,5 8,5 8 8
Tabuľka 2: Výsledok infiltrácie
deň 0 2 4 6 8 10 11
príkl.3 30 21 15,5 12 5,5 2 3
príkl.4 30 24 16,5 12 6,5 3 2,5
príkl.5 30 21,5 17 12 5 2 2
príkl.6 30 21,5 14,5 10 5,5 2,5 1,5
placebo 30 28,5 24,5 23 21 19 18,5
Dermovate 30 19 14 8 3,5 2 2,5
Pri prostriedkoch podľa príkladov 4 až 7 sa nepozoroval žiadny nepriaznivý efekt, ale sa pozorovala atrofia kože pri 2 pacientoch, ktorý obdržali Dermovate. Ale prostriedky podľa príkladov 4 až 7 sú aspoň tak účinné ako Dermovate.
Účinná látka použitá v prostriedkoch podľa príkladov 1 až 11 sa môže nahradiť zlúčeninami A, B, C alebo D.
Príklad 13 až 16
Analogicky podľa príkladu 1 sa pripravia emulzie typu olej vo vode, ktoré majú nasledujúce zloženie:
Príklad 13 14 15 16
oleylalkohol 10 10 10 10
Miglyol 812 15 15 15 15
cetylalkohol 4 4
stearylalkohol 4 4
glycerolmonostearát 2 2
sorbitanmonostearát 3
polysorbát 20 5
polysorbát 60 5
cetylstearylsulfát sodný 1
metylparabén 0,07 0,07 0,07 0,07
propylparabén 0,03 0,03 0,03 0,03
carbopol 974 p 1 0,3
carbopol 1382 0,7
zlúčenina B 0,3 0,3 0,3 0,3
citrátový pufor pH 5,5 0,05 0,05
propylénglykol 5 5 10 10
vodný NaOH 5% hmotn./obj. 2,5 2,5
voda do 100 do 100 do 100 do 100
Prostriedky podľa príkladov 13 až 16 sú dobre znášané kožou prasiat a kožou ľudí. Obsah hlavného degradačného produktu je 0,1 % (kvantifikačný limit) pre prostriedky 15 a 16 po 72 hodinách pri teplote 70 °C. Ak sa nahradí oleylalkohol Miglyolom 812, vzrastie obsah hlavného degradačného produktu na 0,5 %. Pri skladovaní pri teplote miestnosti počas 4 mesiacov sa nepozorovalo žiadne oddeľovanie zložiek.
Príklady 17 až 19
Pripravia sa emulzie typu olej vo vode, ktoré obsahujú 1 % hmotn. účinnej látky.
Príklad 17 18 19
oleylalkohol 2,5 5 10
Miglyol 22,5 20 15
cetylalkohol 4 4 4
stearylalkohol 4 4 4
glycerolmonostearát 2 2 2
sorbitanmonostearát 3 3 3
polysorbát 60 5 5 5
metylparabén 0,07 0,07 0,07
propylparabén 0,03 0,03 0,03
kyselina citrónová 0,05 0,05 0,05
NaOH IM abs.hmotn./100 g 0,02 0,02 0,02
prolpylénglykol 5 5 5
zlúčenina B 1 1 1
demineralizovaná voda do 100 do 100 do 100
Emulzie podľa príkladov 17, 18 a 19 sú stabilné a nepozorovalo sa žiadne oddeľovanie zložiek. Prostriedky sú dobre znášané ľudskou kožou. Prostriedky sa skladovali pri teplote 40 °C počas 8 týždňov a potom sa vykonala chemická analýza použitím HPLC. Obsah hlavného degradačného produktu v prostriedkoch 17, 18 a 19 bol 1,1 %, 0,8% a 0,4%.
V prostriedkoch podľa vynálezu 13 až 19 sa môže účinná zlúčenina B nahradiť zlúčeninou A, zlúčeninou C, zlúčeninou D, zlúčeninou 1, zlúčeninou 2 alebo zlúčeninou 3.
Príklad 20
Pripraví sa emulzia typu olej vo vode vo forme krému použitím zlúčeniny C ako účinnej látky.
zložka množstvo (% hmotn.) zlúčenina C0,3 hexylénglykol10 oleylalkohol10
Miglyol10 metylparabén0,07 propylparabén0,03 cetylalkohol5 glycerolmonostearát10 voda do 100
Krém je stabilný a nedochádza k žiadnemu oddeľovaniu zložiek.
Príklad 21 až 30
V príkladoch 21 až 30 sa pripravujú prostriedky vo forme suspenzie.
Príklad 21
Pripraví sa suspenzný prostriedok na miestnu aplikáciu, ktorý obsahuje nasledujúce zložky (v dieloch hmotnostných):
zlúčenina 1, 2, 3, A, B, C alebo D 0,1 vazelína z ropy 99,9
Prostriedok sa pripraví zmiešaním zlúčeniny s ostatnými pomocnými látkami.
Príklad 22
Na stanovenie účinnosti prostriedku podľa príkladu 21 na chronickú chrastavú psoriázu sa vykoná na jednom mieste dvojnásobne slepý test kontrolovaný placebom. Vyberie sa 10 pacientov starších ako 18 rokov, ktorý majú chronickú chrastavú psoriázu a ktorí neboli systemicky alebo miesme liečení na chronickú chrastavú psoriázu počas 1 mesiaca, prípadne 1 týždňa. V -1 dni sa odstránia šupinky prostriedkom na miestnu aplikáciu obsahujúcim 10 % salycilovaj kyseliny vo vazelíne. V dni 0 sa na olupujúce sa chrasty aplikujú prostriedky podľa príkladu 21, 0,05 % prostriedok Clobetasol dostupný pod obchodnou známkou Dermovate a placebo, a to pri polooklúznych podmienkach a nechajú sa pôsobiť 24 hodín.
Pacientovi sa dovolí vykúpať sa a poškodenie sa jemne osuší. Poškodenie sa vyhodnocuje vizuálne (sčervenanie kože) a pohmatom (infiltrácia) zo stupnicou od 0 (žiadne) do 3 (ťažké). Procedúra sa opakuje denne až do dňa 10/11. Pozoruje sa zmiznutie psoriázy.
Príklad 23
Pripraví sa suspenzný prostriedok na miestnu aplikáciu, ktorý obsahuje nasledujúce zložky (v dieloch hmotnostných) vo forme emulzného gélu typu olej vo vode:
zlúčenina B0,3 parafín, hustý15 glycerolmonostearát0,3 propylénglykol10
Carbopol 974 p0,5
Carbopol 13420,5
NaOH 5 %2,5 kyselina sorbová0,1 voda70,8
Prostriedok sa pripraví zmiešaním zlúčeniny s ostatnými zložkami. Prostriedok sa vystaví záťažovým podmienkam v centrifúge počas 24 hodín pri teplote až do 95 °C. Použitím HPLC sa zistilo, že nedošlo k žiadnemu rozkladu účinnej látky.
V príkladoch 24 až 30 sa pripravia suspenzné pros-
triedky
Príklad 24 množstvo
zlúčenina B (g/100 g) 0,1
parafín, hustý 48,0
glycerolmonostearát 8,0
biela vazelína z ropy 43,9
Príklad 25 množstvo
zlúčenina B (g/100 g) 0,1
parafín, riedky 20
biela vazelína z ropy 71,9
vosk, mikrokryštalický 8
Príklad 26 množstvo
parafín hustý (g/100 g) 30
cetylalkohol 5
stearylalkohol 5
sorbitanmonostearát 2
polysorbát 80 (polyhydroxyetylénsor- 4
bitanmonooleát) glycerolmonostearát 3
askorbylpalmitát0,05 zlúčenina B0,1 kyselina sorbová0,1 propylénglykol5 voda45,75
Príklad 27 množstvo (g/lOOg) propylénglykol10 parafín, hustý15 zlúčenina B0,1
Carbopol 1342 (polyakrylová kyselina,1 čiastočne esterifikovaná dlhým alkylovým reťazcom) metylparabény0,07 propylparabény0,03
NaOH vodný roztok 5 %2,5 voda71,30
Príklad 28 množstvo (g/100g) zlúčenina B0,1
Carbopol 9471
NaOH vodný roztok IN2,5 voda96,4
Príklad 29 množstvo (g/lOOg) zlúčenina B0,1 cetylstearylalkohol0,5 alkoholy z vosku ovčej vlny6 biela vazelína z ropy93,4
Príklad 30 množstvo (g/lOOg) zlúčenina B0,1 cetylstearylalkohol0,25 alkoholy z vosku ovčej vlny3 biela vazelína z ropy46,65 voda50
5. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúca sa tým, že nenasýteným mastným alkoholom je lanolínalkohol alebo mastný alkohol obsahujúci 16 až 18 atómov uhlíka.
Koniec dokumentu
Pri suspenzných prostriedkoch podľa príkladov 24 až 30 sa pozorovala dobrá až veľmi dobrá stabilita. Suspenzie boli aplikované zdravým dobrovoľníkom a zistilo sa, že sú dobre znášané. V akomkoľvek z prostriedkov podľa príkladov 23 až 30 sa môže nahradiť zlúčenina B zlúčeninami 1, 2,3, A, C alebo D.

Claims (4)

1. Kompozícia na miestnu aplikáciu vo forme emulzie obsahujúca makrolidovú zlúčeninu triedy FK506, fyziologicky prijateľný alkándiol, éterdiol alebo diéteralkohol obsahujúci až do 8 atómov uhlíka ako rozpúšťadlo pre zlúčeninu triedy FK506, nenasýtený mastný alkohol a vodu.
2. Kompozícia na miestnu aplikáciu podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že ako zlúčeninu triedy FK506 obsahuje askomycín, 33-epichlór-33-deoxyaskomycín alebo FK506.
3. Kompozícia na miestnu aplikáciu podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúca sa tým, že ako rozpúšťadlo obsahuje hexylénglykol alebo propylénglykol.
4. Kompozícia na miestnu aplikáciu podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúca sa t ý m , že ako nenasýtený mastný alkohol obsahuje oleylalkohol.
SK520-97A 1994-10-26 1995-10-26 Farmaceutická kompozícia na miestnu aplikáciu SK284591B6 (sk)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9421612A GB9421612D0 (en) 1994-10-26 1994-10-26 Organic compounds
GB9422306A GB9422306D0 (en) 1994-11-04 1994-11-04 Organic compounds
GBGB9503553.1A GB9503553D0 (en) 1995-02-22 1995-02-22 Organic compounds
PCT/EP1995/004208 WO1996013249A1 (en) 1994-10-26 1995-10-26 Pharmaceutical compositions

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK52097A3 SK52097A3 (en) 1997-09-10
SK284591B6 true SK284591B6 (sk) 2005-07-01

Family

ID=27267447

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK520-97A SK284591B6 (sk) 1994-10-26 1995-10-26 Farmaceutická kompozícia na miestnu aplikáciu

Country Status (26)

Country Link
US (1) US6352998B2 (sk)
EP (2) EP0786986B1 (sk)
JP (3) JP4155593B2 (sk)
KR (1) KR100434682B1 (sk)
CN (2) CN100335063C (sk)
AT (2) ATE214593T1 (sk)
AU (1) AU714254B2 (sk)
BR (1) BR9509530A (sk)
CA (1) CA2200966C (sk)
CY (1) CY2211B1 (sk)
CZ (1) CZ289773B6 (sk)
DE (3) DE19581804T1 (sk)
DK (2) DK0786986T3 (sk)
ES (2) ES2243369T3 (sk)
FI (2) FI119754B (sk)
GB (1) GB2308546B (sk)
HK (1) HK1053611A1 (sk)
HU (1) HU223840B1 (sk)
MX (1) MX9702699A (sk)
NO (2) NO316963B1 (sk)
NZ (2) NZ331824A (sk)
PL (1) PL184750B1 (sk)
PT (2) PT1147766E (sk)
SI (1) SI0786986T1 (sk)
SK (1) SK284591B6 (sk)
WO (1) WO1996013249A1 (sk)

Families Citing this family (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR004480A1 (es) * 1995-04-06 1998-12-16 Amico Derin C D Compuestos de ascomicina que poseen actividad antiinflamatoria, pro cedimiento para prepararlos, uso de dichos compuestos para preparar agentesfarmaceuticos y composiciones farmaceuticas que los incluyen
GB9601120D0 (en) 1996-01-19 1996-03-20 Sandoz Ltd Organic compounds
CZ283516B6 (cs) 1996-09-12 1998-04-15 Galena A.S. Léčivé přípravky, zejména pro vnitřní aplikaci, ve formě samomikroemulgujících terapeutických systémů
US6495579B1 (en) * 1996-12-02 2002-12-17 Angiotech Pharmaceuticals, Inc. Method for treating multiple sclerosis
TW450810B (en) 1997-02-20 2001-08-21 Fujisawa Pharmaceutical Co Macrolides antibiotic pharmaceutical composition for preventing and treating skin diseases
DE19744621A1 (de) * 1997-10-09 1999-04-15 Muehlbauer Ernst Kg Mischung zur Verwendung als Wundverband
GB9723669D0 (en) 1997-11-07 1998-01-07 Univ Aberdeen Skin penetration enhancing components
DE19802205A1 (de) * 1998-01-22 1999-07-29 Beiersdorf Ag Kosmetische und dermatologische Zubereitungen, enthaltend erhöhte Elektrolytkonzentrationen
ID25908A (id) * 1998-03-06 2000-11-09 Novartis Ag Prakonsentrat-prakonsentrat emulsi yang mengandung siklosporin atau makrolida
AR018330A1 (es) 1998-04-27 2001-11-14 Fujisawa Pharmaceutical Co Composiciones farmaceuticas que comprenden macrolidos como agentes activos para la terapia y profilaxis de las enfermedades de la piel
GB9814640D0 (en) * 1998-07-06 1998-09-02 Fujisawa Pharmaceutical Co New use
GB9826656D0 (en) * 1998-12-03 1999-01-27 Novartis Ag Organic compounds
US20070032853A1 (en) 2002-03-27 2007-02-08 Hossainy Syed F 40-O-(2-hydroxy)ethyl-rapamycin coated stent
GB0003932D0 (en) * 2000-02-18 2000-04-12 Novartis Ag Pharmaceutical compositions
CA2435306C (en) * 2001-02-16 2010-12-21 Stephan Wnendt Implants with fk506
GB0108498D0 (en) * 2001-04-04 2001-05-23 Novartis Ag Organic Compounds
AR035293A1 (es) * 2001-08-23 2004-05-05 Novartis Ag Composicion oftalmica.
PE20030828A1 (es) * 2002-03-04 2003-11-04 Novartis Ag Composicion oftalmica que comprende ascomicina
GB0218996D0 (en) * 2002-08-14 2002-09-25 Novartis Ag Organic compounds
EP1594484A2 (en) * 2003-02-17 2005-11-16 Cipla Ltd. Pharmaceutical patch
GB0307869D0 (en) * 2003-04-04 2003-05-14 Novartis Ag Pharmaceutical composition
GB0307866D0 (en) * 2003-04-04 2003-05-14 Novartis Ag Pharmaceutical composition
GB0307867D0 (en) * 2003-04-04 2003-05-14 Novartis Ag Pharmaceutical composition
CA2533101A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-03 Pharmacia & Upjohn Company Llc Dispersible formulation of an anti-inflammatory agent
EP1734927B8 (en) * 2004-04-08 2013-10-23 MEDA Pharma S.à.r.l. Pimecrolimus foam composition containing hexylene glycol, optionally oleyl alcohol, dimethylisosorbide and/or medium chain triglycerides
GB0408070D0 (en) * 2004-04-08 2004-05-12 Novartis Ag Pharmaceutical formulations
GB0508827D0 (en) * 2005-04-29 2005-06-08 Novartis Ag Cosmeceutical composition
US9205080B2 (en) 2006-11-16 2015-12-08 Transderm, Inc. Methods of treating keratin hyperproliferation disorders using mTOR inhibitors
EP2016935A1 (en) * 2007-07-09 2009-01-21 Intendis GmbH Pharmaceutical composition for topical application of poorly soluble compounds
CN101288643B (zh) * 2008-06-17 2012-11-14 杨喜鸿 含有他克莫司的凝胶剂组合物及其制备方法和药物应用
EP2308468A1 (en) * 2009-10-08 2011-04-13 Novaliq GmbH Novel pharmaceutical composition comprising a macrolide immunosuppressant drug
GB0917817D0 (en) 2009-10-12 2009-11-25 Biotica Tech Ltd Novel compounds and methods for their production
GB0917816D0 (en) 2009-10-12 2009-11-25 Biotica Tech Ltd Novel compounds and methods for their production
EP2366378A1 (en) 2010-03-01 2011-09-21 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Sustained-release donepezil formulations
JP5674786B2 (ja) * 2010-07-23 2015-02-25 マルホ株式会社 タクロリムスを含有する水中油型クリーム状組成物
WO2012011192A1 (ja) * 2010-07-23 2012-01-26 マルホ株式会社 タクロリムスを含有する水中油型クリーム状組成物
CN102552253A (zh) * 2012-01-17 2012-07-11 唯美度科技（北京）有限公司 一种祛痘用皮肤外用剂
JP6084579B2 (ja) * 2012-01-25 2017-02-22 マルホ株式会社 タクロリムスを含有する水中油型クリーム状組成物
EP2948134B1 (en) * 2013-01-24 2020-03-04 Palvella Therapeutics, Inc. Compositions for transdermal delivery of mtor inhibitors
MX367121B (es) * 2013-08-02 2019-08-06 Laboratorio Raam De Sahuayo S A De C V Composición sólida estable de inmunosupresores.
DE102013222164A1 (de) * 2013-10-31 2015-04-30 Deb Ip Limited Stabilisierte multiple Emulsionen als Hautschutzprodukt
US10765665B2 (en) 2015-11-24 2020-09-08 Melin Jeffrey Composition comprising combination of rapamycin and an activator of AMP kinase and use thereof for treating diseases
CN105663027B (zh) * 2016-04-01 2018-12-18 中国人民解放军广州军区武汉总医院 西罗莫司外用制剂、其制备方法及用途
EP3439632B1 (en) 2016-04-04 2024-04-03 Drug Delivery Solutions Limited Topical composition comprising tacrolimus
CA3049402A1 (en) 2017-01-06 2018-07-12 Palvella Therapeutics Llc Anhydrous compositions of mtor inhibitors and methods of use
KR101973065B1 (ko) 2017-09-13 2019-04-26 (주)썬테크 풍력 발전기 및 풍력 발전기의 블레이드 팁
EP3542788A1 (en) 2018-03-19 2019-09-25 MC2 Therapeutics Limited Topical composition comprising calcipotriol and betamethasone dipropionate
KR101995905B1 (ko) 2018-03-27 2019-07-04 (주)썬테크 풍력 발전기 및 풍력 발전기의 발전모터
WO2019233722A1 (en) * 2018-06-08 2019-12-12 Almirall, S.A. Pharmaceutical composition comprising tacrolimus
US11000513B2 (en) 2018-07-02 2021-05-11 Palvella Therapeutics, Inc. Anhydrous compositions of mTOR inhibitors and methods of use

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4299826A (en) 1979-10-12 1981-11-10 The Procter & Gamble Company Anti-acne composition
US4894366A (en) 1984-12-03 1990-01-16 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Tricyclo compounds, a process for their production and a pharmaceutical composition containing the same
CH677448A5 (sk) 1987-11-09 1991-05-31 Sandoz Ag
JP2799208B2 (ja) 1987-12-09 1998-09-17 フアイソンズ・ピーエルシー マクロ環状化合物
KR0159766B1 (ko) * 1989-10-16 1998-12-01 후지사와 토모키치로 양모제 조성물
DK0427680T3 (da) * 1989-11-09 1995-12-18 Sandoz Ltd Heteroatom-holdige cykliske forbindelser
US5061700A (en) 1989-11-16 1991-10-29 Gordon Jay Dow Glyceryl acetate ointment vehicles
WO1991013899A1 (en) 1990-03-12 1991-09-19 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Tricyclo compounds
JPH05507915A (ja) 1990-06-11 1993-11-11 藤沢薬品工業株式会社 特発性血小板減少性紫斑病およびバセドウ病治療薬製造のためのｆｋ５０６等のマクロライド化合物の用途
MY110418A (en) 1990-07-02 1998-05-30 Novartis Ag Heteroatoms-containing tricyclic compounds.
AU656145B2 (en) * 1990-09-04 1995-01-27 Astellas Pharma Inc. Ointments containing tricyclic compound
US5143918A (en) * 1990-10-11 1992-09-01 Merck & Co., Inc. Halomacrolides and derivatives having immunosuppressive activity
PH31204A (en) * 1990-11-02 1998-05-05 Fujisawa Pharmaceutical Co Pharmaceutical composition.
CA2054983A1 (en) 1990-11-08 1992-05-09 Sotoo Asakura Suspendible composition and process for preparing the same
US5208241A (en) 1991-09-09 1993-05-04 Merck & Co., Inc. N-heteroaryl, n-alkylheteroaryl, n-alkenylheteroaryl and n-alkynylheteroarylmacrolides having immunosuppressive activity
US5252732A (en) 1991-09-09 1993-10-12 Merck & Co., Inc. D-heteroaryl, O-alkylheteroaryl, O-alkenylheteroaryl and O-alkynylheteroarylmacrolides having immunosuppressive activity
US5247076A (en) 1991-09-09 1993-09-21 Merck & Co., Inc. Imidazolidyl macrolides having immunosuppressive activity
HUT66531A (en) 1992-05-07 1994-12-28 Sandoz Ag Heteroatoms-containing tricyclic compounds, pharmaceutical prepns contg. them and process for producing them
GB9221220D0 (en) * 1992-10-09 1992-11-25 Sandoz Ag Organic componds
JPH06183970A (ja) * 1992-12-16 1994-07-05 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 医薬用組成物
MY110603A (en) 1993-05-27 1998-08-29 Novartis Ag Tetrahydropyran derivatives
CH686761A5 (de) * 1993-05-27 1996-06-28 Sandoz Ag Galenische Formulierungen.
JP3644543B2 (ja) 1993-10-22 2005-04-27 ヘクサル・アーゲー シクロスポリンＡ及びα−トコフェロールを含有する医薬組成物

Also Published As

Publication number Publication date
HK1053611A1 (en) 2003-10-31
HU223840B1 (hu) 2005-02-28
CZ289773B6 (cs) 2002-04-17
ES2173978T3 (es) 2002-11-01
DE69525957T2 (de) 2002-11-14
SI0786986T1 (en) 2002-06-30
EP0786986B1 (en) 2002-03-20
DK0786986T3 (da) 2002-04-29
CZ123297A3 (en) 1997-08-13
EP1147766A3 (en) 2001-10-31
EP1147766B1 (en) 2005-07-06
DE69534306T2 (de) 2006-04-27
NZ331824A (en) 2000-01-28
DE69525957D1 (de) 2002-04-25
SK52097A3 (en) 1997-09-10
KR970706796A (ko) 1997-12-01
NO2004005I1 (no) 2004-09-20
DE69534306D1 (de) 2005-08-11
NO2004005I2 (no) 2007-06-11
PL184750B1 (pl) 2002-12-31
FI20071025A (fi) 2007-12-28
CY2211B1 (en) 2002-11-08
JP5599422B2 (ja) 2014-10-01
NO316963B1 (no) 2004-07-12
CN1162259A (zh) 1997-10-15
MX9702699A (es) 1997-06-28
FI971018A (fi) 1997-04-18
CA2200966A1 (en) 1996-05-09
FI119754B (fi) 2009-03-13
EP0786986A1 (en) 1997-08-06
AU3845195A (en) 1996-05-23
ATE214593T1 (de) 2002-04-15
CN100335063C (zh) 2007-09-05
FI119755B (fi) 2009-03-13
JP2012131827A (ja) 2012-07-12
DE19581804T1 (de) 1998-01-22
BR9509530A (pt) 1997-10-14
GB9707484D0 (en) 1997-05-28
KR100434682B1 (ko) 2004-08-18
NO971951L (no) 1997-04-25
JP4155593B2 (ja) 2008-09-24
NO971951D0 (no) 1997-04-25
WO1996013249A1 (en) 1996-05-09
PT786986E (pt) 2002-07-31
CN1401325A (zh) 2003-03-12
ATE299017T1 (de) 2005-07-15
US6352998B2 (en) 2002-03-05
JP2007145860A (ja) 2007-06-14
FI971018A0 (fi) 1997-03-11
PT1147766E (pt) 2005-11-30
HUT77140A (hu) 1998-03-02
GB2308546A (en) 1997-07-02
ES2243369T3 (es) 2005-12-01
CN1089233C (zh) 2002-08-21
DK1147766T3 (da) 2005-08-29
GB2308546B (en) 1999-06-02
NZ295170A (en) 1999-02-25
US20010031769A1 (en) 2001-10-18
CA2200966C (en) 2006-12-19
AU714254B2 (en) 1999-12-23
EP1147766A2 (en) 2001-10-24
PL319599A1 (en) 1997-08-18
JPH10508588A (ja) 1998-08-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK284591B6 (sk) Farmaceutická kompozícia na miestnu aplikáciu
MXPA97002699A (en) Pharmaceutical compositions that comprise a unsaturated fatty alcohol and use of a fatty alcohol unsaturated in the mis
AU2003258607B2 (en) Topical anhydrous and ethanol-free ascomycin compositions
JP3993745B2 (ja) アスコマイシンを含む局所用組成物
MXPA05010703A (es) Composicion farmaceutica que comprende un inmunosupreror para usarse en el tratamiento de enfermedades de la piel.
JP4927310B2 (ja) 医薬組成物
RU2181592C2 (ru) Состав для местного применения
CZ290219B6 (cs) Stabilizovaný farmaceutický prostředek
AU735106B2 (en) Pharmaceutical compositions

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20111026