DE602004005064T2

DE602004005064T2 - Pharmazeutische zusammensetzungen von lavendustin

Info

Publication number: DE602004005064T2
Application number: DE602004005064T
Authority: DE
Inventors: Katrin Kriwet
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 2003-08-19
Filing date: 2004-08-18
Publication date: 2007-07-12
Anticipated expiration: 2024-08-19
Also published as: WO2005016322A2; GB0319497D0; HK1092699A1; WO2005016322A3; ATE355084T1; CN100490899C; CN1835770A; CA2534492A1; ES2280045T3; DK1675621T3; EP1675621B1; PT1675621E; MXPA06001886A; AU2004264680B2; JP2007502799A; SI1675621T1; BRPI0413545A; EP1675621A2; DE602004005064D1; AU2004264680A1

Description

Die Erfindung bezieht sich auf topische pharmazeutische Zusammensetzungen in der Form einer Emulsion, umfassend ein Lavendustinderivat.
Insbesondere betrifft die Erfindung topische pharmazeutische Zusammensetzungen, umfassend ein Lavendustinderivat der Formel I
worin R für Methyl, Methoxy oder Ethyl steht, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon, und ein Emolliens. Diese Zusammensetzungen werden hierin kurz als die Zusammensetzungen der Erfindung bezeichnet.
Die Verbindungen der Formel I sind aus US 5 990 116 A bekannt, wozu hingewiesen wird auf Beispiel 6 (R = Ethyl, im Folgenden als Verbindung A bezeichnet), Beispiel 16 (R = Methoxy, im Folgenden als Verbindung B bezeichnet) und Beispiel 17 (R = Methyl, im Folgenden als Verbindung C bezeichnet), wobei der Inhalt dieses Patents durch die erfolgte Bezugnahme eingeführt ist.
Bevorzugt ist 6-[2-(2,5-Dimethoxyphenyl)ethyl]-4-ethylchinazolin (Verbindung A).
Diese Verbindungen sind brauchbar bei der Behandlung hyperproliferativer Störungen, wie aktinischer Keratose, anogenitaler Warzen und seborrhöischer Keratose und Hautkrebs. Hyperproliferative Hautstörungen sind häufig von einer Hyperkeratose begleitet. Insbesondere ist aktinische Keratose eine Hautkrankheit mit hornigen und trockenen Verletzungen der Haut.
Eine Behandlung hyperproliferativer Störungen kann destruktive Methoden (Kryotherapie, eine Elektrodesikkation und Kürettage oder eine Exzisionstherapie) und eine topische Chemotherapie einschließen. Destruktive Methoden und chirurgische Methoden können Schmerz, Blasen, Schorf und Pigmentveränderungen hervorrufen, so dass insbesondere bei Patienten mit multiplen Schädigungen eine topische Chemotherapie bevorzugt ist.
Für den Wirkungsmechanismus von Lavendustin, beispielsweise der Formel I gemäß obiger Definition, ist nur wenig bekannt, doch können diese Verbindungen genauso wie andere antiproliferative Mittel eine Reizung der Haut hervorrufen. So zeigte beispielsweise eine Zusammensetzung von 0,5 Gew.-% Lavendustin der Formel I in Ethanol/Wasser in einem in vitro Modell mit humaner Epidermis ein starkes Potential für eine Reizung der Haut.
Es wurde nun gefunden, dass Verbindungen, umfassend ein Lavendustin oder ein Lavendustinderivat, beispielsweise Verbindungen der Formel I gemäß obiger Definition, und ein Emolliens zu Zusammensetzungen formuliert werden können, die über eine gute physikochemische Stabilität verfügen, eine gute Penetration und eine gute Tolerabilität haben und sich anwenden lassen auf die Haut, beispielsweise das Gesicht, und auf die Mukosa. Sie vermeiden eine hohe lokale Konzentration von Lavendustin in der Haut und der Mukosa und werden daher gut vertragen.
Ein Aspekt der Erfindung bezieht sich daher auf eine topische pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend Lavendustin oder ein Lavendustinderivat, beispielsweise der Formel I gemäß obiger Definition, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon, und ein Emolliens. Geeignete Emollienzien können ausgewählt werden aus beispielsweise:

i) flüssigen Fettalkoholen, die gesättigt und/oder ungesättigt, verzweigt und/oder unverzweigt sein und beispielsweise eine Kettenlänge von C₈ bis C₂₄ haben können. Bevorzugt ist Oleylalkohol, wie er beispielsweise bekannt und im Handel erhältlich ist unter der Marke HD Eutanol^® von beispielsweise der Firma Henkel, Deutschland.
ii) flüssigen Wachsen, beispielsweise natürlichen, synthetischen, semisynthetischen oder emulgierenden Wachsen, vorzugsweise Isopropylmyristat, wie es beispielsweise bekannt und im Handel erhältlich ist von der Firma Henkel, Deutschland, Oleylerucat, wie es beispielsweise bekannt und im Handel erhältlich ist unter der Marke Cetiol^® J600 von der Firma Henkel, Deutschland, Diisopropyladipat, wie es beispielsweise bekannt und im Handel erhältlich ist unter der Marke Isopat^® 1794 von beispielsweise der Firma Dargoco, Deutschland, und/oder Oleyloleat, wie es beispielsweise bekannt und im Handel erhältlich ist unter der Marke Cetiol^® von beispielsweise der Firma Henkel, Deutschland.
iii) Diglyceriden und Triglyceriden, beispielsweise von C₈ bis C₂₄ Fettsäuren, beispielsweise ein mittelkettiges Fettsäuretriglycerid, wie Miglyol^® 812. Miglyol^® 812 ist ein fraktioniertes Kokosöl, das Caprylsäuretriglyceride und Caprinsäuretriglyceride umfasst und ein Molekulargewicht von etwa 520 Dalton hat. Eine Fettsäurezusammensetzung ist wie folgt: C₆ max. etwa 3 %, C₈ etwa 50 bis 65 %, C₁₀ etwa 30 bis 45 %, C₁₂ max. 5 % mit einer Säurezahl von etwa 0,1, einer Verseifungszahl von etwa 330 bis 345 und einer Jodzahl von maximal 1. Miglyol^® 812 ist im Handel erhältlich von beispielsweise der Firma Hüls Chemie AG, Deutschland.
iv) Propylenglycolmonofettsäureestern und Propylenglycoldifettsäureestern, wie Propylenglycolcaprylat, wie es im Handel unter der Marke Miglyol^® 840 erhältlich ist (H.P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, Band 2 (2002), 5. Auflage, Editio Cantor Verlag Aulendorf, Seiten 1130 und 1131), Propylenglycoldilaurat, Propylenglycolhydroxystearat, Propylenglycolisostearat, Propylenglycollaurat, Propylenglycolricinoleat und Propylenglycolstearat,
v) Petrolatum, beispielsweise Weißpetrolatum, wie es beispielsweise bekannt ist und im Handel erhältlich ist von beispielsweise der Firma Mineral Chemie AG, Deutschland, und
vi) Gemischen aus irgendeiner der Komponenten i) bis v).

Das Lavendustin oder Lavendustinderivat ist in den Zusammensetzungen der Erfindung in einer Menge von etwa 0,01 bis etwa 10 %, beispielsweise von etwa 0,05 bis etwa 3 %, beispielsweise von etwa 0,1 bis etwa 2 %, beispielsweise von etwa 0,2 bis etwa 1 %, beispielsweise von etwa 0,2 oder etwa 0,8 %, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, vorhanden.
Das Emolliens kann in einer Menge von etwa 5 bis etwa 40 %, vorzugsweise von etwa 5 bis etwa 30 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, vorhanden sein.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen liegen vorzugsweise in Form von Emulsionen, bevorzugt in Form von Öl-in-Wasser-Emulsionen, vor. Zur Erfindung gehören daher auch topische pharmazeuti sche Zusammensetzungen in Form einer Emulsion, beispielsweise in einer Öl-in-Wasser-Emulsion, umfassend Lavendustin oder ein Lavendustinderivat, beispielsweise eine Verbindung der Formel I, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon, und ein Emolliens.
Vorzugsweise ist das Lavendustin oder das Lavendustinderivat, beispielsweise der Formel I, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon, in den lipophilen Komponenten, wie dem Emolliens oder den Emollienzien, gelöst und wird aus einer solchen Formulierung in einer gleichförmigen und anhaltenden Weise freigesetzt, so dass sowohl lokale Konzentrationen vermieden werden, nämlich Konzentrationen, welche eine Reizung verursachen würden, des Lavendustinderivats in der Haut oder der Mukosa.
Zu einem weiteren Aspekt der Erfindung gehören daher auch topische pharmazeutische Zusammensetzungen, umfassend Lavendustin oder ein Lavendustinderivat, beispielsweise der Formel I, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon, welche eine hohe lokale Konzentration des Lavendustins in der Haut oder der Mukosa vermeiden und daher gut toleriert werden.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können ferner hydrophile Komponenten umfassen, wie Propylenglycol, Hexylenglycol, flüssiges Polyethylenglycol, wie PEG 200, 300, 400 oder 600, und/oder Glycerol (Glycerin). Die hydrophilen Komponenten können in Mengen vorhanden sein, die etwa 1 bis zu etwa 20 %, beispielsweise 1 bis etwa 5 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, betragen.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können ferner auch Wasser umfassen, beispielsweise gereinigtes Wasser. Das Wasser kann in Mengen von etwa 20 bis zu etwa 90 Gew.-%, beispielsweise von etwa 35 bis etwa 80 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, vorhanden sein.
Die Zusammensetzungen der Erfindung können auch Emulgatoren umfassen. Solche Emulgatoren werden in Standardwerken beschrieben, wie Fiedler, loc. cit., und A.H. Kibbe, Handbook of Pharmaceutical Excipients (2000), eine gemeinsame Publikation von Pharmaceutical Press, London (GB), und American Pharmaceutical Association, Washington (US). Zu Beispielen für geeignete Emulgatoren gehören:

i) Sorbitanfettsäureester, beispielsweise Sorbitanmono-C₁₂-C₁₈-fettsäureester, Sorbitansesqui-C₁₂-C₁₈-fettsäureester und Sorbitantri-C₁₂-C₁₈-fettsäureester, wie sie bekannt und im Handel erhältlich sind unter der Marke Span^® oder Arlacel^®. Besonders bevorzugt sind die Produkte – Span^® 20, nämlich ein Sorbitanmonolaurat mit einem D²⁵ Wert von etwa 1, einem HLB Wert von etwa 8,6 und einer Viskosität von etwa 3900 bis 4900 mPa, – Arlacel^® 83, nämlich ein Sorbitanmonosesquioleat mit einem D²⁵ Wert von etwa 1, einem HLB Wert von etwa 3,7 und einer Viskosität von etwa 1500 mPa, und – Span^® 60, nämlich ein Sorbitanmonostearat mit einem HLB Wert von etwa 4,7 und einer Säurezahl von etwa 5 bis 10 (Fiedler, loc. cit., Seiten 1571 und 1572, Handbook of Pharmaceutical Excipients, loc. cit., Seite 511), ii) Polyethylensorbitanfettsäureester, beispielsweise Mono- und Trilauryl-, Mono- und Tripalmityl-, Mono- und Tristearyl- und Mono- und Trioleylester, der Art, wie sie auch als Polysorbat bezeichnet werden und bekannt und im Handel erhältlich sind unter der Marke Tween^® (Fiedler, loc. cit., Seiten 1754 bis 1757, Handbook of Pharmaceutical Excipients, loc. cit., Seite 416), unter Einschluss der folgenden Produkte der Marken Tween^® – 20[Polyoxyethylen(20)sorbitanmonolaurat] – 21[Polyoxyethylen(4)sorbitanmonolaurat] – 40[Polyoxyethylen(20)sorbitanmonopalmitat] – 60[Polyoxyethylen(20)sorbitanmonostearat] – 65[Polyoxyethylen(20)sorbitantristearat] – 80[Polyoxyethylen(20)sorbitanmonooleat] – 81[Polyoxyethylen(5)sorbitanmonooleat] – 85[Polyoxyethylen(20)sorbitantrioleat]. Besonders bevorzugte Produkte aus dieser Klasse sind Tween^® 20 und Tween^® 60,
iii) Salze von Fettalkoholsulfaten, wie Natriumlaurylsulfat und Natriumcetylstearylsulfat, vorzugsweise Natriumcetylstearylsulfat, wie sie beispielsweise bekannt und im Handel erhältlich sind unter der Marke Lanette^® E (Fiedler, loc. cit., Seiten 1007 und 1008) von der Firma Henkel, Deutschland,
iv) Polyoxyethylenalkylether, beispielsweise Polyoxyethylenglycolether von C₁₂-C₁₈-Alkoholen, beispielsweise Polyoxyethylencetylether oder Polyoxyethylenoleylether oder Polyoxyethylenstearylether, wie sie bekannt und unter der Marke Brij^® im Handel erhältlich sind (Fiedler, loc. cit., Seiten 325 bis 327, und Handbook of Pharmaceutical Excipients, loc. cit., Seite 407),
v) Polyoxyethylenfettsäureester, beispielsweise Polyoxyethylenstearinsäureester, wie sie bekannt und im Handel erhältlich sind unter der Marke Myrj^® (Fiedler, loc. cit., Seiten 1166 und 1167, und Handbook of Pharmaceutical Excipients, loc. cit., Seite 420). Ein besonders bevorzugtes Produkt aus dieser Klasse ist beispielsweise Myrj^® 52, nämlich ein Polyoxyethylen-40-stearaf mit einem D²⁵ Wert von etwa 1,1, einem Schmelzpunkt von etwa 40 bis 44 °C, einem HLB Wert von etwa 16,9 und einer Säurezahl von etwa 0 bis 1 und einer Verseifungszahl von etwa 25 bis 35,
vi) Polyoxyethylenpolyoxypropylencopolymere und Blockcopolymere hiervon, wie sie bekannt und im Handel unter den Marken Pluronic^®, Emkalyx^® und Poloxamer^® erhältlich sind (Fiedler, loc. cit., Seiten 1330 bis 1332, 1334, und Handbook of Pharmaceutical Excipients, loc. cit., Seite 386) und insbesondere Poloxamer^®188 und Pluronic^® F68 mit einem D²⁵ Wert von etwa 1,1, einem Schmelzpunkt von etwa 40 bis 44 °C und einem HLB Wert von etwa 16,9,
vii) Ester von Polyethylenglycolglycerinethern, die wenigstens eine freie Hydroxylgruppe und aliphatische C₆-C₂₂-Carbonsäuren haben. Zu Beispielen hierfür gehört Glycerinmonostearat (PEG-20),
viii) Reaktionsprodukte aus natürlichem oder hydriertem Rizinusöl und Ethylenoxid. Die Reaktionsprodukte aus Polyethylenglycol und hydrierten Rizinusölen sind im Handel unter der Marke Cremophor^® erhältlich (Fiedler, loc. cit., Seiten 472 bis 475). Solche Produkte sind insbesondere: – Cremophor^® RH 40 mit einer Verseifungszahl von etwa 50 bis 60, einer Säurezahl von weniger als etwa 1, einem Wassergehalt (Fischer) von weniger als etwa 2 %, einem n_D ⁶⁰ Wert von etwa 1,453 bis 1,457 und einem HLB Wert von etwa 14 bis 16. – Cremophor^® RH 60 mit einer Verseifungszahl von etwa 40 bis 50, einer Säurezahl von weniger als etwa 1, einer Jodzahl von weniger als etwa 1, einem Wassergehalt (Fischer) von etwa 4,5 bis 5,5 %, einem n_D ²⁵ Wert von etwa 1,453 bis 1,457 und einem HLB Wert von etwa 15 bis 17, und – Cremophor^® EL mit einem Molekulargewicht (durch Wasserdampfosmometrie) von etwa 1630, einer Verseifungszahl von etwa 65 bis 70, einer Säurezahl von etwa 2, einer Jodzahl von etwa 28 bis 32 und einem n_D ²⁵ Wert von etwa 1,471. Weiter eignen sich auch verschiedene Tenside, wie sie im Handel erhältlich sind unter den Marken Nikkol^® (Fiedler, loc. cit., Seiten 1210 und 1211), Emulgin^® (Fiedler, loc. cit., Seite 637), Mapeg^® (Fiedler, loc. cit., Seite 1086) und Incrocas^® (Fiedler, loc. cit., Seite 908).
ix) Polyethylenglycerid, wie es im Handel erhältlich ist unter der Marke Labrafil^® (Fiedler, loc. cit., Seite 880) und insbesondere Labrafil^® M2130 CS,
x) Glycerinsorbitanfettsäureester, wie sie im Handel erhältlich sind unter der Marke Arlacel^® 481 mit einem Molekulargewicht von etwa 630 und einem HLB Wert von etwa 4,5 (Fiedler, loc. cit., Seiten 247 bis 249), und
xi) Gemische aus irgendwelchen der Komponenten i) bis x).

Zu bemerken ist ferner, dass Emulgatoren komplexe Gemische sein können, die Nebenprodukte oder nicht umgesetzte Ausgangsprodukte enthalten, welche bei deren Herstellung involviert sind, so dass beispielsweise Emulgatoren, die durch Polyoxyethylierung hergestellt worden sind, ein anderes Nebenprodukt enthalten können, nämlich ein Polyethylenglycol.
Liegt die erfindungsgemäße Verbindung als eine Wasser-in-Öl-Emulsion vor, dann hat der ausgewählte Emulgator vorzugsweise einen HLB Wert von etwa 10 bis 15. Liegt die Emulsion als eine Öl-in-Wasser-Emulsion vor, dann hat der ausgewählte Emulgator vorzugsweise einen HLB Wert von etwa 4 bis B. Zur Erzielung eines gewünschten HLB Werts kann auch eine Kombination von Emulgatoren mit verschiedenen HLB Werten verwendet werden. Vorzugsweise sind die Emulgatoren in einer Menge von etwa 1 bis etwa 30 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, und bevorzugter von etwa 10 bis etwa 25 Gew.-%, vorhanden.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen haben vorzugsweise die Form einer Creme, einer Lotion oder eines Emulsionsgels, insbesondere einer Creme.
Gewünschtenfalls können die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen auch Konsistenzmittel enthalten, wobei Gemische von Konsistenzmitteln bevorzugt sind. Zu solchen Konsistenzmitteln gehören beispielsweise:

i) feste Alkohole mit beispielsweise einer Kettenlänge von C₁₂ bis C₂₄, wie Cetylalkohol und/oder Stearylalkhol. Cetylalkohol und Stearylalkohol sind im Handel beispielsweise unter den Marken Lorol^® C16 und Lorol^® C18 von der Firma Henkel, Deutschland, erhältlich,
ii) Ester von Fettsäuren und Fettalkoholen. Diese können veresterte Verbindungen einer Fettsäure mit beispielsweise einer C₁₂ bis C₂₄ Kette einschließen, die gesättigt oder ungesättigt sein kann, und einem primären Alkohol mit beispielsweise einer C₁₂ bis C₂₄ Kette, wie Cetylpalmitat, das im Handel unter der Marke Cutina^® CP von der Firma Henkel, Deutschland, erhältlich ist,
iii) Glycerinmonostearat, wie es bekannt und im Handel unter der Marke Imwitor^® erhältlich ist (Fiedler, loc. cit., Seiten 906 und 907, und Handbook of Pharmaceutical Excipients, loc. cit., Seite 225), insbesondere Imwitor^® 960,
iv) feste Fettsäuren mit beispielsweise einer C₁₂ bis C₂₄ Kette, wie Stearinsäure und Salzen hiervon, beispielsweise Aluminiumstearat oder Magnesiumstearat,
v) feste Wachse, beispielsweise Bienenwachs oder Carnaubawachs, und
vi) Gemische aus irgendwelchen Komponenten i) bis v).

Die Konsistenzmittel sind vorzugsweise in einer Menge von etwa 1 bis etwa 30 Gew.-%, beispielsweise von etwa 4 bis etwa 10 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, vorhanden.
Gewünschtenfalls können die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen auch Gelbildner enthalten. Zu geeigneten Gelbildnern gehören Carbomere, beispielsweise vernetzte Poly(acrylsäure)polymere, wie sie bekannt und im Handel erhältlich sind unter der Marke Carbopol^® (Fiedler, loc. cit., Seiten 367 bis 372, und Handbook of Pharmaceutical Excipients, loc. cit., Seite 79). Bevorzugt sind Carbopol^® 974P und Carbopol^® 1342. Die Gelbildner sind vorzugsweise vorhanden in Mengen von etwa 0,2 bis etwa 2 Gew.-%, bevorzugter von weniger als etwa 1 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.
Weiter können die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen auch Konservierungsmittel umfassen, beispielsweise Wachstumsinhibitoren für Mikroorganismen, wie Methylparaben oder Propylparaben, Phenylalkohol, Benzylalkohol, Propylenglycol, Sorbinsäure und Chlorcresol, sofern zweckmäßig. Die Konservierungsmittel sind vorzugsweise in einer Menge von etwa 0,05 bis etwa 1 Gew.-% vorhanden, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.
Weiter können die Zusammensetzungen auch Antioxidantien umfassen, wie Butylhydroxytoluol, Ascorbylpalmitat, Natriumpyrosulfit, Butylhydroxyanisol, Propyl-p-hydroxybenzoat, Methyl-p-hydroxybenzoat und Tocopherol, sofern geeignet. Die Antioxidantien sind vorzugsweise in einer Menge von etwa 0,01 bis etwa 2,5 Gew.-% vorhanden, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.
Gewünschtenfalls können auch pH Modifikatoren eingeschlossen sein, um den pH Wert der Zusammensetzung beispielsweise auf Werte zwischen etwa 4 und 6 zu bringen, wobei auch ein Zusatz eines pharmazeutisch akzeptablen Puffersystems oder ein Zusatz einer Lösung (10 %) von Natriumhydroxid erfolgen kann. Ein pH Wert zwischen 4 und 6 ist wünschenswert, um eine Reizung der Haut und der Mukosa zu vermeiden.
Die Exzipientien sind oben zwar durch Bezugnahme auf eine besondere Funktion beschrieben worden, doch kann jedes besondere Exzipiens auch alternative oder multiple Funktionen haben, wobei Propylenglycol beispielsweise als eine hydrophile Komponente und/oder als Konservierungsmittel wirken kann.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können in herkömmlicher Weise hergestellt werden durch Lösung der geeigneten Menge an Lavendustin in den lipophilen Komponenten, wie einem lipophilen Träger und einem Konsistenzmittel, bei erhöhter Temperatur, beispielsweise einer Temperatur von etwa 60 bis etwa 80 °C, und Zugabe der wässrigen Phase unter Rührung und Homogenisation. Weitere hydrophile Exzipientien, wie Puffermittel, Gelbildner und Konservierungsmittel, werden vorzugsweise zur Wasserphase gegeben. Die Emulgatoren können in Abhängigkeit von ihren HLB Werten entweder zur lipophilen Komponente oder zur hydrophilen Komponente gegeben werden. Nach Homogenisation wird die erhaltene Zusammensetzung unter Rührung auf Raumtemperatur abgekühlt.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist daher auch ein Verfahren zur Herstellung einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung durch Lösung eines Lavendustinderivats der Formel I gemäß obiger Definition oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes hiervon in einem Emolliens und optional weiteren lipophilen Komponenten, wie Konsistenzmitteln, falls vorhanden, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, beispielsweise bei einer Temperatur von etwa 60 bis 80 °C, und Zusatz der Wasserphase, falls vorhanden, unter Rührung und Homogenisation.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen sind zur Verwendung bei den bekannten Indikationen von Lavendustin angezeigt, vorzugsweise für die Behandlung hyperproliferativer Störungen, wie aktinischer Keratose, anogenitaler Warzen und seborrhöischer Keratose und Hautkrebs.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist daher auch eine erfindungsgemäße Zusammensetzung zur Verwendung bei der Behandlung hyperproliferativer Störungen, wie aktinischer Keratose, anogenitaler Warzen und seborrhöischer Keratose und Hautkrebs.
Ferner gehört zur Erfindung ein Verfahren zur Behandlung hyperproliferativer Störungen, wie aktinischer Keratose, anogenitaler Warzen und seborrhöischer Keratose und Hautkrebs, durch Verabreichung einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung auf die Haut oder die Mukosa eines behandlungsbedürftigen Patienten.
Ein wiederum weiterer Aspekt der Erfindung bezieht sich auf die Verwendung einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung hyperproliferativer Störungen, wie aktinischer Keratose, anogenitaler Warzen und seborrhöischer Keratose und Hautkrebs.
Die Brauchbarkeit der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen kann in klinischen Standardtests gezeigt werden.
Ein repräsentativer klinischer Versuch kann wie folgt durchgeführt werden:
Eine willkürliche einzelzentrische doppelblinde und innerhalb des Probandenträgers kontrollierte Studie einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung mit einer Wirkstoffdosis von 0,1 bis 2 %, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, beispielsweise über 10 cm², was einer Dosis von etwa 0,1 bis 1 mg/m² entspricht, wird durchgeführt an Probanden mit aktinischer Keratose, anogenitalen Warzen und/oder seborrhöischer Keratose und/oder Hautkrebs. Insgesamt 15 bis 36 Probanden werden mit der erfindungsgemäßen Zusammensetzung einmal oder zweimal täglich für bis zu zwei Wochen behandelt. Der therapeutische Effekt auf Erythem, Ödem, Pruritus, Brennen/Stechen/Schmerz und Erosion wird getrennt für jede behandelte Läsion evaluiert. Dabei erfolgt eine Beurteilung der lokalen Tolerabilität und des kosmetischen Ergebnisses einer jeden Behandlung und von routinemäßigen Sicherheitsparametern unter Einschluss einer Hämatologie und einer Blutchemie. Hierbei haben sich die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen als wirksam erwiesen.
Die genaue Menge, die von Lavendustin und einer Zusammensetzung hiervon verabreicht werden muss, ist von mehreren Faktoren abhängig, beispielsweise der gewünschten Behandlungsdauer und der Freigabegeschwindigkeit des Wirkstoffs. Zufriedenstellende Ergebnisse werden bei größeren Probanden, wie Menschen, mit einer lokalen Anwendung auf die zu behandelnde Fläche mit einer Konzentration von 0,01 bis 10 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, beispielsweise von 0,05 bis 3 Gew.-%, vorzugsweise 0,1 bis 2 Gew.-%, bevorzugter 0,2 bis 1 Gew.-% und besonders bevorzugt von 0,8 Gew.-%, an Lavendustin einmal oder mehrmals täglich, beispielsweise ein- bis fünfmal pro Tag, erhalten. Im Allgemeinen werden die Zusammensetzungen auf Flächen der Haut und der Mukosa angewandt, die von nur 1 cm² bis zu 1 m² reichen. Geeignete Beladungen der Haut und der Mukosa fallen in den Bereich von 0,1 mg/cm² bis 10 mg/cm², beispielsweise 2 mg/cm², der Zusammensetzung von Lavendustin.
Durch die folgenden Beispiele wird die Erfindung weiter illustriert. Die darin vorkommenden Abkürzungen haben die folgenden Bedeutungen:

Bsp. = Beispiel Nr.
V = Volumen

Beispiele 1 bis 9: Öl-in-Wasser-Cremeemulsionen
Die Formulierungen der Beispiele 1 bis 9 zeigen eine gute physikochemische Stabilität und sind schwach bis moderat reizend, wie eine Bestimmung in vitro unter Anwendung des Modells einer humanen Epidermis und auch eine klinische Studie (siehe Beispiel 11) gezeigt hat.
In den Beispielen 1 bis 9 kann die Verbindung A ersetzt werden durch die Verbindung B oder die Verbindung C.
Beispiel 10: Penetration in vitro
Die in vitro Penetration einer Verbindung A der Beispiele 1 bis 4 in humane Haut war gut, die Konzentration der Verbindung A, die nach 8 h in der Epidermis gefunden wurde, liegt zwischen 0,4 und 1,3 μg/cm² (Kälberserum/PBS 1:2 Vol./Vol., pH = 7,4).
Beispiel 11: Klinische Studie
Insgesamt 36 Probanden mit aktinischer Keratose werden einmal bis zweimal täglich während bis zu zwei Wochen mit der Zusammensetzung von Beispiel 4 behandelt. Dabei erweist sich die Formulierung des Beispiels 4 als wirksam. Die lokale Tolerabilität und das kosmetische Ergebnis sind gut. Es gibt nur kleinere Nebenwirkungen. Die Plasmaspiegel der Verbindung A sind niedrig und reichen von 0,034 bis 3,3 ng/ml.

Claims

Topische pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend ein Lavendustinderivat der Formel I
worin R für Methyl, Methoxy oder Ethyl steht, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon, und ein Emolliens.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin das Emolliens Isopropylmyristat ist.
Verfahren nach Anspruch 1 in Form einer Emulsion.
Verfahren nach Anspruch 3 in Form einer Öl-in-Wasser-Emulsion.
Topische pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, die eine hohe lokale Konzentration des Lavendustins in der Haut oder der Mukosa vermeidet und gut toleriert wird.
Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung nach Anspruch 1 durch Auflösung eines Lavendustinderivats der Formel I gemäß Definition von Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes hiervon, in einem Emolliens und optional weiteren lipophilen Komponenten, wie Konsistenzmitteln, falls vorhanden, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, beispielsweise bei etwa 60 bis 80°C, und Zusatz der Wasserphase, falls vorhanden, unter Rührung und Homogenisation.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Verwendung bei der Behandlung hyperproliferativer Störungen, wie aktinischer Keratose, anogenitaler Warzen und seborrhöischer Keratose und Hautkrebs.
Verwendung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 bei der Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung hyperproliferativer Störungen, wie aktinischer Keratose, anogenitaler Warzen und seborrhöischer Keratose und Hautkrebs.
Verwendung nach Anspruch 8, worin eine Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 auf die Haut oder die Mukosa eines behandlungsbedürftigen Patienten verabreicht wird.