PT1675621E

PT1675621E - Composições farmacêuticas de levendustina

Info

Publication number: PT1675621E
Application number: PT04764259T
Authority: PT
Inventors: Katrin Kriwet
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2003-08-19
Filing date: 2004-08-18
Publication date: 2007-05-31
Also published as: MXPA06001886A; CN100490899C; CA2534492A1; AU2004264680A1; JP2007502799A; DE602004005064T2; ES2280045T3; GB0319497D0; SI1675621T1; AU2004264680B2; PL1675621T3; BRPI0413545A; WO2005016322A2; CY1106510T1; HK1092699A1; DE602004005064D1; CN1835770A; US20060205746A1; WO2005016322A3; EP1675621A2

Description

ΡΕ1675621 1 DESCRIÇÃO "COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS DE LAVENDUSTINA" A invenção refere-se a composições farmacêuticas tópicas na forma de emulsões incluindo um derivado da lavendustina.

Em particular diz respeito a composições farmacêuticas tópicas incluindo um derivado da lavendustina de fórmula I

em que R é metilo, metoxi ou etilo ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e um emoliente, de aqui em diante chamadas resumidamente "as composições da invenção".

Os compostos de fórmula I são conhecidos, e.g., como em USP 5.990.116 no Exemplo 6 (R = etilo, de aqui em diante composto A), Exemplo 16 (R = metoxi, de aqui em 2 ΡΕ1675621 diante composto B) e Exemplo 17 (R = metilo, de aqui em diante composto C) cujos conteúdos estão aqui incorporados por referência.

Preferido é 6-[2-(2,5-dimetoxifenil)etil]-4-etil- quinazolina (composto A).

Estes compostos são úteis no tratamento tópico de doenças hiperproliferativas como sejam ceratose actínica, verrugas anogenitais e ceratose seborreica e cancro da pele. Doenças hiperproliferativas da pele são frequentemente acompanhadas por uma hiperceratose. Em particular, ceratose actinica é uma doença da pele com formação de quistos e lesões de pele seca. 0 tratamento de doenças hiperproliferativas pode incluir métodos destrutivos (crioterapia, electro-desse-cação e curetagem, terapia excisional) e quimioterapia. Métodos destrutivos e cirúrgicos podem causar dor, formação de bolhas, cicatrizes e mudanças de pigmentação e portanto, especialmente para doentes com lesões múltiplas, a quimioterapia tópica é preferida.

Pouco se conhece acerca do mecanismo de acção das lavendustinas, e.g., de fórmula I como definido anterior-ente, mas como outros agentes antiproliferativos elas podem causar irritações cutâneas. Por exemplo, uma composição de 0,5 % p/p de lavendustina de fórmula (I) em etanol/água 3 ΡΕ1675621 apresentou potencial irritação cutânea grave num modelo in vitro de epiderme de humano.

Verificou-se que composições incluindo laven-dustina ou um derivado da lavendustina, como aqueles de fórmula I como definido anteriormente e um emoliente podem ser formuladas em composições com boa estabilidade fisico-química, tendo boa penetração e boa tolerabilidade e que permitem a aplicação na pele, e.g., cara e membranas mucosas. Elas evitam concentrações locais elevadas de lavendustina na pele e membrana mucosa e são portanto bem toleradas.

Em concordância a invenção providencia num aspecto, uma composição farmacêutica incluindo lavendustina ou um derivado da lavendustina, e.g., de fórmula I como definida anteriormente ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e um emoliente.

Emolientes adequados podem ser seleccionados a partir de: i) álcoois gordos líquidos, saturados e/ou insatu-rados, ramificados e/ou não ramificados, tendo e.g., uma cadeia de C8 até C24- Preferido é o álcool oleilico, e.g., como conhecido e disponível comercialmente sob a marca registada HD EutanolR da e.g., Henkel, Alemanha; 4 ΡΕ1675621 ii) ceras líquidas, e.g., ceras naturais sintéticas, semi-sintéticas ou emulsionantes, preferivelmente miristato de isopropilo, e.g., como conhecido e disponível comercialmente da Henkel, Alemanha; erucato de oleílo, e.g., como conhecido e disponível comercialmente sob a marca registada CetiolR J600 da e.g., Henkel, Alemanha; adipato de isopropilo, e.g., como conhecido e disponível comercialmente sob a marca registada HD Isopat® 1794 da e.g., Dargoco, Alemanha; e/ou oleato de oleilo, e.g., como conhecido e disponível comercialmente sob a marca registada CetiolR da e.g., Henkel, Alemanha; iii) di- e tri-glicéridos, tendo e.g., ácidos gordos em C8 até C2i, e.g., um triglicérido de ácido gordo de cadeia média, e.g., MiglyolR 812. MiglyolR 812 é um óleo de coco fraccionado incluindo triglicéridos de ácido caprílico-cáprico e tendo um peso molecular de cerca de 520 daltons. Composição de ácido gordo: C6 máx. cerca de 3 %, C8 cerca de 50 até 65 %, Cio cerca de 30 até 45 %, C12 máx. 5 %; valor de ácido cerca de 0,1; valor de saponificação cerca de 330 até 345; valor de iodo máx. 1. MiglyolR 812 está disponível comercialmente da e.g., Huls Chemie AG, Alemanha; iv) mono- e di-ésteres de ácidos gordos de propileno-glicol como seja o caprilato de propilenoglicol disponível comercialmente sob a marca registada MiglyolR 840 (H.P. Fiedler, Lxikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und 5 ΡΕ1675621 anqrenzende Gebiete 2 [2002] 5a Ed. Editio Cantor Verlag Aulendorf, p. 1130-1131), dilaurato de propilenoglicol, hidroxiestereato de propilenoglicol, laurato de propilenoglicol, ricinoleato de propilenoglicol e estereato de propilenoglicol; v) petrolato, e.g., petrolato branco, e.g., como conhecido e disponível comercialmente da e.g., Mineral Chemie AG, Alemanha; e vi) misturas de quaisquer dos componentes i) até v). A lavendustina ou derivado da lavendustina está presente na composição da invenção numa quantidade de desde cerca de 0,01 até cerca de 10 %, e.g., desde cerca de cerca de 0,05 até cerca de 3 %, e.g., desde cerca de 0,1 até cerca de 2 %, e.g., desde cerca de 0,2 até cerca de 1 %, e.g., cerca de 0,2 ou cerca de 0,8 % por peso baseado no peso total da composição. O emoliente pode estar presente numa quantidade de desde cerca de 5 até cerca de 40 %, preferivelmente desde cerca de 5 até cerca de 30 % por peso baseado no peso total da composição.

As composições da invenção estão preferivelmente na forma de emulsões, mais preferivelmente na forma de emulsões óleo em água. Em concordância, a invenção providencia ainda composições farmacêuticas tópicas na 6 ΡΕ1675621 forma de uma emulsão, e.g., na forma de uma emulsão óleo em água, Incluindo lavendustina ou um derivado da lavendus-tina, e.g., de fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e um emoliente.

Preferivelmente, a lavendustina ou derivado da lavendustina, e.g., de fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável é dissolvida nos componentes lipofí-licos, como seja(m) o(s) emoliente (s) e é libertada da formulação numa forma uniforme e sustentada evitando portanto concentrações locais elevadas, i.e., concentrações que poderiam causar irritação, pelo derivado da lavendustina na pele ou membrana mucosa.

Noutro aspecto, a invenção providencia assim composições farmacêuticas tópicas incluindo lavendustina ou um derivado da lavendustina, e.g., de fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável que evitam concentração local elevada da lavendustina na pele ou membrana mucosa e, portanto, são bem toleradas.

As composições da invenção podem ainda incluir componentes hidrofilicos como seja propilenoglicol; hexilenoglicol; polietilenoglicol líquido como seja PEG 200, 300, 400 ou 600 e/ou glicerol (glicerina) . Os componentes hidrofilicos podem estar presentes em quantidades de desde cerca de 1 até cerca de 20 %, e.g., desde cerca de 1 até cerca de 5 % por peso baseado no peso total da composição. 7 ΡΕ1675621

As composições da invenção podem ainda incluir água, e.g., água purificada. A água pode estar incluída em quantidades de desde cerca de 20 até cerca de 90, e.g., desde cerca de 35 até cerca de 80 % por peso baseado no peso total da composição.

As composições da invenção podem ainda incluir emulsionantes. Tais emulsionantes estão descritos em textos básicos como seja Fiedler, loc. cit. e A. H. Kibbe Handbook of Pharmaceutical Excipients (2000), uma publicação conjunta da Pharmaceutical press, Londres (UK) e American Pharmaceutical Association, Washington (US). Exemplos de emulsionantes adequados incluem: i) ésteres de ácidos gordos de sorbitano, e.g., mono-ésteres de ácido gordo Ci2-Ci8 de sorbitano; sesqui- ésteres de ácido gordo Ci2-Ci8 de sorbitano e tri-ésteres de ácido gordo Ci2-Ci8 de sorbitano, como conhecidos e disponíveis comercialmente sob a marca registada Span® ou Arlacel®. Particularmente preferidos são os produtos

Span® 20, um monolaurato de sorbitano, tendo um D25 de cerca de 1, um HLB de cerca de 8,6 e uma viscosidade de cerca de 3900 até 4900 mPa's;

ArlacelR 83, um mono-sesquioleato de sorbitano, tendo um D25 de cerca de 1, um HLB de cerca de 3,7 e uma viscosidade de cerca de 1500 até 4900 mPa's; e ΡΕ1675621

Span® 60, um mono-estearato de sorbitano, tendo um HLB de cerca de 4,7 e um valor de ácido de cerca de 5 até 10 (Fiedler, loc. cit. p. 1571-1572; Handbook of Pharmaceutical Excipients, loc. cit. página 511);

ii) ésteres de ácidos gordos de polioxietileno-sorbitano, por exemplo mono- e tri-ésteres de laurilo, palmitilo, estearilo e oleílo do tipo também chamado polissorbatos, conhecidos e disponíveis comercialmente sob a marca registada Tween® (Fiedler, loc. cit. p. 1754-1757; Handbook of Pharmaceutical Excipients, loc. cit. pág. 416), incluindo os produtos TweenR - 20 [monolaurato de polioxietileno(20)sorbitano] - 2_1 [monolaurato de polioxietileno (4) sorbitano] - _4£ [monopalmitato de polioxietileno (20) sorbitano] - 6_0 [monoestereato de polioxietileno (20) sorbitano] - 6_5 [triestereato de polioxietileno (20) sorbitano] - 80^ [monooleato de polioxietileno (20) sorbitano] - 81 [monooleato de polioxietileno(5)sorbitano] - 85 [trioleato de polioxietileno(20)sorbitano] 9 ΡΕ1675621

Os produtos especialmente preferidos desta classe são TweenR 20 e TweenR 60; iii) sais de sulfatos de álcoois gordos como sejam laurilsulfato de sódio e cetilestearilsulfato de sódio, preferivelmente cetilestearilsulfato de sódio como conhecido e disponível comercialmente sob a marca registada LanetteR (Fiedler, loc. cit. p. 1007-1008) da Henkel, Alemanha; iv) éteres alquílicos de polioxietileno, e.g., éteres polioxietilenoglicólicos de álcoois em Ci2 até Cie, e.g., éter cetilico de polioxietileno ou éter oleílico de polioxietileno ou éter estearilico de polioxietileno, como conhecidos e disponíveis comercialmente sob a marca registada BrijR (Fiedler, loc. cit. p. 325-327); Handbook of Pharmaceutical Excipients, loc. cit. pág. 407) ; v) ésteres de ácidos gordos de polioxietileno, por exemplo ésteres de ácido esteárico de polioxietileno do tipo conhecido e disponível comercialmente sob a marca registada MyrjR (Fiedler, loc. cit. p. 1166-1167; Handbook of Pharmaceutical Excipients, loc. cit. pág. 420). Um produto especialmente preferido desta classe é, e.g., MyrjR 52, um estearato de polioxietileno 40 tendo um D25 de cerca de 1,1, um ponto de fusão de cerca de 40 até 44°C, um valor de HLB de cerca de 16,9 e um valor de ácido de cerca de 0 até 1 e um número de saponificação de cerca de 25 até 35; 10 ΡΕ1675621 vl) copolímeros e copolímeros em blocos de poli-oxietileno-polioxipropileno como sejam aqueles conhecidos e disponíveis comercialmente sob as marcas registadas PluronicR, EmkalyxR e PoloxamerR (Fiedler, loc. cit. p. 1330-1334; Handbook of Pharmaceutical Excipients, loc. cit. pág. 386) e em particular PoloxamerR 188 e PluronicR F68 tendo um D25 de cerca de 1,1, um ponto de fusão de cerca de 40 até 44°C, um valor de HLB de cerca de 16,9; vii) ésteres de éteres glicerólicos de polietileno-glicol que têm pelo menos um grupo hidroxilo livre e ácidos carboxílicos alifáticos em C6-C22· Exemplos incluem mono-estereato de glicerina (PEG-20); viii) produtos de reacção de um óleo de rícino natural ou hidrogenado e óxido de etileno. Os óleos de polietilenoglicol-rícino hidrogenado estão disponíveis sob a marca registada CremophorR (Fiedler, loc. cit. p. 472-475). São particularmente adequados: - CremophorR RH 40, tendo um valor de saponificação de cerca 50 até 60, um valor ácido de menos de cerca de 1, um conteúdo de água (Fischer) de menos do que cerca de 2 %, um nD60 de cerca de 1, 453 até 1, 457 e um HLB de cerca de 14 até 16; , - CremophorR RH 60, tendo um valor de saponificação de cerca 40 até 50, um valor ácido de menos de cerca de 1, um 11 ΡΕ1675621 valor de iodo de menos do que cerca de 1, um conteúdo de água (Fischer) de cerca de 4,5 até 5,5 % e um nD25 de cerca de 1,453 até 1,457 e um HLB de cerca de 15 até 17; e

CremophorR EL, tendo um peso molecular (por osmometria de vapor) de cerca de 1630, um valor de saponificação de cerca 65 até 70, um valor ácido de cerca de 2, um valor de cerca de 28 até 32 e um nD25 de cerca de 1,471.

Também adequados são vários tensidos disponíveis sob a marca registada NikkolR (Fiedler, loc. cit. p. 637), MapegR (Fiedler, loc. cit. p. 1086) e IncrocasR (Fiedler, loc. cit. p. 908); ix) polietilenoglicérido como disponível comercialmente sob a marca registada LabrafilR (Fiedler, loc. cit. p. 880), particularmente LabrafilR M2130 CS; x) ésteres de ácido gordo de glicerino-sorbitano como disponíveis comercialmente sob a marca registada ArlacelR 481, tendo um peso molecular de cerca de 630 e tendo um valor de HLB de cerca de 4,5 (Fiedler, loc. cit. p. 247-249) e xi) misturas de quaisquer dos componentes i) até x).

Deve ser tido em consideração que emulsionantes podem ser misturas complexas contendo produtos secundários 12 ΡΕ1675621 ou produtos de partida que não reagiram envolvidos na sua preparação, e.g., emulsionantes preparados por polioxieti-lação podem conter outro produto secundário, e.g., poli-etilenoglicol.

Quando a composição é uma emulsão água em óleo, o emulsionante seleccionado tem preferivelmente um valor de hlb de cerca de 10 até 15. Quando a emulsão é uma emulsão óleo em água, o emulsionante seleccionado tem preferivelmente um valor de HLB de cerca de 4 até 8. Pode ser utilizado uma combinação de emulsionantes tendo diferentes valores de HLB para conseguir um valor desejado de HLB. Preferivelmente os emulsionantes estão presentes numa quantidade de desde cerca de 1 até cerca de 30 % por peso baseado no peso total da composição, mais preferivelmente desde cerca de 10 até cerca de 25 %.

Preferivelmente, as composições da invenção estão na forma de um creme, uma loção ou um gel em emulsão, especialmente um creme.

Se desejado, a composição da invenção pode conter agentes de consistência, preferivelmente uma mistura de agentes de consistência. Agentes de consistência adequados incluem e.g.: i) álcoois sólidos, tendo e.g., uma cadeia em C12 até C24, e.g., álcool cetilico e/ou álcool estearilico. O álcool cetilico e o álcool estearilico podem estar disponi- 13 ΡΕ1675621 veis comercialmente e.g., sob as marcas registadas LorolR C16 e LorolR C18, respectivamente, da Henkel, Alemanha; ii) ésteres de ácido gordo e álcoois gordos. Eles podem incluir compostos esterifiçados de ácido gordo tendo, e.g., uma cadeia em Ci2 até C24, saturada ou insaturada e álcool primário tendo, e.g., uma cadeia em Ci2 até C24, e.g., palmitato de cetilo como disponível comercialmente sob a marca registada CutinaR CP da Henkel, Alemanha; iii) monoestereato de glicerina conhecido e disponível comercialmente sob a marca registada ImwitorR (Fiedler, loc. cit. p. 906-907; Handbook of Pharmaceutical Excipients, loc. cit. página 225), particularmente lmwitorR 960; iv) ácidos gordos sólidos, tendo e.g., uma cadeia em C12 até C2 4, e.g., ácido esteárico e seus sais, e.g., estereato de alumínio e estereato de magnésio; v) ceras sólidas, e.g., cera de abelha ou cera de carnaúba; e vi) misturas de quaisquer dos componentes i) até v).

Agentes de consistência estão preferivelmente presente numa quantidade de desde cerca de 1 até cerca de 30 5, e.g., desde cerca de 4 até cerca de 10 % por peso baseado no peso total da composição. 14 ΡΕ1675621

Se desejado, a composição da invenção pode conter agentes gelificantes. Agentes gelificantes adequados incluem carbómeros, e.g., polímeros de ligação cruzada de poli(ácido acrílico) como sejam os conhecidos e disponíveis comercialmente sob a marca registada CarbopolR (Fiedler, loc. cit. p. 367-372; Handbook of Pharmaceutical Excipients, loc. cit. página 79) . São preferidos CarbopolR 974P e CarbopolR 1342. Os agentes gelificantes estão preferivelmente presentes numa quantidade de desde cerca de 0,2 até cerca de 2 %, mais preferivelmente menos do que cerca de 1 % por peso baseado no peso total da composição.

As composições da invenção podem ainda incluir agentes conservantes, e.g., inibidores de crescimento de microorganismos como sejam metil- ou propil-parabeno, álcool fenílico, álcool benzílico, propilenoglicol, ácido sórbico e clorocresol como apropriado. Os agentes conservantes estão presentes preferivelmente numa quantidade de desde cerca de 0,05 até cerca de 1 % por peso baseado no peso total da composição.

As composições podem ainda incluir anti-oxidantes como sejam butil-hidroxitolueno, palmitato de ascorbilo, pirossulfito de sódio, butil-hidroxi-anisole, p-hidroxi-benzoato de propilo, p-hidroxibenzoato de metilo e toco-ferol, como apropriado. Os anti-oxidantes estão preferivelmente presentes numa quantidade de desde cerca de 0,01 15 ΡΕ1675621 até cerca de 2,5 % por peso baseado no peso total da composição.

Se desejado, podem ser incluídos agentes modificadores de pH para trazer o pH da composição para e.g., entre cerca de 4 e 6, ou por adição de um sistema de tampão farmaceuticamente aceitável ou por adição de solução (10 %) de hidróxido de sódio. Um pH de entre 4 e 6 é desejável para evitar irritação da pele e membrana mucosa.

Será apreciado que apesar dos excipientes terem sido descritos anteriormente por referência a uma função particular, qualquer excipiente pode ter funções alternativas ou múltiplas, e.g., propilenoglicol pode actuar como e.g., componente hidrofílico e/ou agente conservante. A composição da invenção pode ser preparada numa forma convencional por dissolução de uma quantidade apropriada de lavendustina nos componentes lipofílicos como seja o excipiente lipofílico e agente de consistência a temperaturas elevadas, e.g., a temperatura desde cerca de 60 até cerca de 80°C e adição da fase aquosa sob agitação e homogeneização. Outros excipientes hidrofílicos, como agentes tamponantes, agentes gelificantes e conservantes são preferivelmente adicionados à fase aquosa. Os emul-sionantes tanto podem ser adicionados aos componentes lipofílicos como hidrofílicos dependendo dos seus valores de HLB. Depois da homogeneização, a composição resultante é arrefecida para a temperatura ambiente sob agitação. 16 ΡΕ1675621

Em concordância, noutro aspecto a invenção providencia um processo para a preparação de uma composição da invenção, incluindo dissolução de um derivado da lavendustina de fórmula I como definido anteriormente ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em emoliente e opcionalmente outros componentes lipofilicos como sejam agentes de consistência, se presentes, preferivelmente a temperaturas elevadas, e.g., a temperatura desde cerca de 60 até cerca de 80°C e adição da fase aquosa, se presente, sob agitação e homogeneização.

As composições da invenção são indicadas para utilização nas indicações conhecidas de lavendustina, particularmente no tratamento de doenças hiperprolife-rativas como sejam ceratose actinica, verrugas anogenitais e ceratose seborreica e cancro da pele.

Portanto, noutro aspecto a invenção providencia uma composição da invenção para utilização no tratamento de doenças hiperproliferativas como sejam ceratose actinica, verrugas anogenitais e ceratose seborreica e cancro da pele.

Noutro aspecto a invenção providencia um método para tratamento de doenças hiperproliferativas como sejam ceratose actinica, verrugas anogenitais e ceratose seborreica e cancro da pele, incluindo a administração de uma 17 ΡΕ1675621 composição da invenção à pele ou membrana mucosa de um doente com necessidade desse tratamento.

Ainda noutro aspecto a invenção providencia a utilização de uma composição da invenção na preparação de um medicamento para o tratamento de doenças hiperprolife-rativas como sejam ceratose actinica, verrugas anogenitais e ceratose seborreica e cancro da pele. A utilidade das composições da invenção pode ser observada em testes clínicos normalizados.

Um ensaio clínico representativo pode ser realizado da seguinte maneira: O estudo aleatório controlado por veículo dentro do sujeito num único centro, duplamente cego, de uma composição da invenção numa dose de 0,1 até 2 % de agente activo por peso baseado no peso total da composição ao longo de e.g., 10 cm2, correspondente a uma dose de cerca de 0,1 até 1 mg/cm2, é realizado em sujeitos com ceratose actinica, verruga anogenital e/ou ceratose seborreica e cancro da pele. No total são tratados 15 até 36 sujeitos com a composição uma ou duas vezes diariamente durante até duas semanas. O efeito terapêutico no eritema, edema, pruridos, queimadura/ferroada/dor e erosão é avaliado separadamente para cada lesão tratada. São avaliadas a to-lerabilidade local e resultado cosmético de cada tratamento 18 ΡΕ1675621 e parâmetros de segurança de rotina, incluindo hematologia e parâmetros químicos do sangue. Verificou-se que as composições da invenção são eficazes. A quantidade exacta de lavendustina e composição a ser administrada depende em vários factores, por exemplo a duração desejada do tratamento e a velocidade de libertação do agente activo. São obtidos resultados satisfatórios em sujeitos maiores, e.g., humanos, com aplicação local ao longo da área a ser tratada de uma concentração de 0,01 até 10 % por peso baseado no peso total da composição, e.g., 0,05 até 3 %, preferivelmente 0,1 até 2 %, mais preferivelmente 0,2 até 1 %, o mais preferivelmente cerca de 0,8 % de lavendustina uma vez ou várias vezes ao dia (por exemplo 1 até 5 vezes ao dia) . Na generalidade, as composições podem ser aplicadas a áreas de pele e membranas mucosas tão pequenas quanto 1 cm2 até tão grandes como 1 m2. Enchimentos adequados de pele e membrana mucosa estão dentro do intervalo de 0,1 mg/cm2 até 10 mg/cm2, e.g., 2 mg/cm2 de composição de lavendustina.

Os seguintes Exemplos ilustram a invenção. São utilizadas as seguintes abreviaturas:

Ex. = Exemplo N° V = volume 19 ΡΕ1675621

Exemplos 1 até 9: emulsões de creme óleo em água

Componente [em g] Ex.l Ex.2 Ex.3 Ex.4 Ex.5 Ex.6 Ex.7 Ex.8 Ex.9

Composto A 3 1 0,8 1 0,8 0,5 0,2 0,6 1,0 Emoliente: i) álcool oleíllco 10 . . . . . . . . (HD EutanolR) ii) miristato de isopropilo _ 10 10 9 12 _ 8,0 8,0 8,0 (Henkel) iii)triglicérido de ácido 14 _ _ _ _ 7,5 _ _ _ gordo de cadeia média (MiglyolR812) v) petrolato branco _ _ 4 15 _ _ 25 _ _ Componente hidrofílico Propilenoglicol (também como 5 5 5 10 agente conservante) glicerina (glicerol) _ _ 5 _ _ _ _ _ _ Emulsionante i) monoestereato de 1,9 1,9 2,0 2,0 2, 0 sorbitano (Span 60R) i) mono sesguiooleato de 1 sorbitano (ArlacelR 83) ii) monolaurato de polioxi- 2 etileno(20)sorbitano (TweenR 20) ii) monolaurato de polioxi- 3 6,1 6,1 7 6,0 6,0 6,0 etileno(20)sorbitano (TweenR 60) iii) cetilestearilsulfato de 1 sódio (LanetteR E) vii) monoestereato de glicerol 2 2 4 (PEG-20) Agente de consistência: i) álcool cetilico 4 5 4 4 6 4,0 4,0 4,0 (LorolR C16) i) álcool estearilico 4 12 5 4 4 4,0 4,0 4,0 (LorolR C18) ii) palmitato de cetilo . 3 . . 2 . 2,0 2,0 2,0 (CutinaR CP) Agente conservante: . . . . 1 . 1,0 1,0 1,0 Álcool benzilico Água purificada Até Até Até Até Até Até Até Até Até 100 100 100 100 100 100 100 100 100 20 ΡΕ1675621

As formulações dos Exemplos 1 até 9 mostram boa estabilidade fisico-quimica e são irritantes fracos até moderados como determinado in vitro utilizando um modelo de epiderme humana e também num estudo clinico (ver Exemplo 11) .

Nos Exemplos 1 até 9 o composto A pode ser substituído por composto B ou composto C.

Exemplo 10: penetração in vitro A penetração in vitro do composto A dos Exemplos 1 até 4 em pele de humano foi boa; concentração de composto A encontrada depois de 8 horas na epiderme foi entre 0,4 e 1,3 μρ/αη2 (soro de gado/PBS 1:2 v/v; pH = 7,4) .

Exemplo 11: estudo clínico

Trataram-se num total de 36 sujeitos com ceratose actínica uma ou duas vezes ao dia ao longo de até duas semanas com a composição do Exemplo 4. A formulação do Exemplo 4 foi eficaz. A tolerabilidade local e retorno cosmético foram bons. Os eventos adversos foram menores. Os níveis de plasma do composto A foram baixos, variando desde 0,034 até 3,3 ng/mL.

Lisboa, 24 de Abril de 2007

Claims

ΡΕ1675621 1 REIVINDICAÇÕES 1. Uma composição farmacêutica tópica contendo um derivado da lavendustina de fórmula I

em que R é metilo, metoxi ou etilo ou um seu sal farma-ceuticamente aceitável e um emoliente.
2. Uma composição de acordo com a reivindicação 1, em que o emoliente é miristato de isopropilo.
3. Uma composição de acordo com a reivindicação 1 na forma de uma emulsão.
4. Uma composição de acordo com a reivindicação 3 na forma de uma emulsão óleo em água.
5. Uma composição farmacêutica tópica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4 a qual evita elevada concentração local de lavendustina na pele ou membrana mucosa e é bem tolerada. 2 ΡΕ1675621
6. Um processo para a preparação de uma composição de acordo com a reivindicação 1, incluindo dissolução de um derivado da lavendustina de fórmula I como definido na reivindicação 1 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em emoliente e opcionalmente outros componentes lipofilicos como sejam agentes de consistência, se presentes, preferivelmente a temperaturas elevadas, e.g., a temperatura desde cerca de 60 até cerca de 80°C e adição da fase aquosa, se presente, sob agitação e homogeneização.
7. A composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 até 4 para o tratamento de doenças hiper-proliferativas como sejam ceratose actinica, verrugas anogenitais e ceratose seborreica, e cancro da pele.
8. Utilização de uma composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4 na preparação de um medicamento para o tratamento de doenças hiperprolife-rativas como sejam ceratose actinica, verrugas anogenitais e ceratose seborreica, e cancro da pele.
9. Utilização de acordo com a reivindicação 8, em que a composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4 deve ser administrada à pele ou membrana mucosa de um doente com necessidade de tratamento. 3 ΡΕ1675621 Lisboa, 24 de Abril de 2007