ES2409172T3

ES2409172T3 - Uso de derivados de 2,5-dihidroxibenceno para tratar la queratosis actínica

Info

Publication number: ES2409172T3
Application number: ES07788425T
Authority: ES
Inventors: Pedro CUEVAS SÁNCHEZ; Guillermo GIMÉNEZ GALLEGO; Iñigo SÁENZ DE TEJADA GORMAN; Javier Angulo Frutos; Serafín VALVERDE LÓPEZ; Antonio Romero Garrido; Rosa María LOZANO PUERTO
Original assignee: Action Medicines SL; AmDerma Pharmaceuticals LLC
Current assignee: Action Medicines SL; AmDerma Pharmaceuticals LLC
Priority date: 2006-08-16
Filing date: 2007-08-15
Publication date: 2013-06-25
Anticipated expiration: 2027-08-15
Also published as: PT2054051E; US20080114075A1; US20180036265A1; US8815836B2; WO2008020025A1; PT2056815E; EP2054051A1; US9192592B2; CL2007002380A1; EP2054051B1; US20120087947A1; EP2056815A1; AR062398A1; CL2007002389A1; EP2056815B1; CL2007002381A1; US20160008303A1; WO2008020037A1; US9597303B2; ES2413855T3

Abstract

Uso de un compuesto seleccionado del grupo constituido por ácido 2,5-dihidroxibencenosulfónico (dobesilato); ácido 2-(acetiloxi)-5-hidroxibencenosulfónico; ácido 5-(acetiloxi)-2-hidroxibencenosulfónico; ácido 2,5-bis(acetiloxi)bencenosulfónico; o una sal, solvato o isómero farmacéuticamente aceptables de los mismos para preparar un fármaco, un medicamento para el tratamiento terapéutico o profiláctico de la queratosis actínica.

Description

Uso de derivados de 2,5-dihidroxibenceno para tratar la queratosis actínica.

SOLICITUDES RELACIONADAS

Esta solicitud reivindica el beneficio de prioridad de la solicitud ES nº P200602219, presentada el 16 de agosto de 2006, y de la solicitud ES nº P200701857, presentada el 2 de julio de 2007. Las anteriores solicitudes, y todos los documentos mencionados en las mismas, se incorporan por tanto al presente documento como referencia en su totalidad.

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere al uso de derivados de 2,5-dihidroxibenceno para la fabricación de medicamentos útiles para prevenir y/o tratar patologías asociadas al fotoenvejecimiento de la piel tales como queratosis actínica.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La exposición crónica a los rayos ultravioleta B (UVB: longitud de onda de 290-320 nm), o a los rayos solares, en general (que comprenden, entre otras longitudes de onda, la de la radiación UVB) produce un envejecimiento de la piel (fotoenvejecimiento) debido a la acumulación de daños en el ADN y en las proteínas estructurales de la piel, mostrándose en forma de finas arrugas, laxitud con pérdida de la elasticidad de la piel, elastosis, coloración amarillenta con áreas localizadas de hiperpigmentación de melanina (léntigo solar, actínico o senil). Por otro lado, el fotoenvejecimiento de la piel está asociado con la aparición de comedones que son más evidentes en el quot;cutis romboidalisquot;, en la parte posterior del cuello. En la prueba histológica puede observarse una atrofia epidérmica y cambios degenerativos en las fibras elásticas de la dermis (Pearse AD, Gaskell SA, Marks R., J Invest Dermatol 1987; 88 83-87; Berton TR, Mitchell DL, Fischer SM, Looniskar MF., J Invest Dermatol 1997; 109: 340-347). Adicionalmente, la exposición crónica a los rayos UVB es un factor de riesgo para la aparición de lesiones benignas tales como la queratosis seborreica, y de lesiones premalignas tales como la queratosis actínica (Kripke ML., Cancer Res 1994; 54: 6102-6105). Actualmente no hay ningún tratamiento eficaz para el fotoenvejecimiento de la piel (Dermatol Surg. Edición especial: Cosmeceuticals. Editores invitados: Draelos ZD, Brody HJ. 2005).

WO 2006/029484 describe el uso de polifenoles fosforilados para el tratamiento de diferentes señales del envejeciemiento, tales como la queratosis. Sin embargo, este documento no menciona la queratosis actínica entre todas las diferentes señales de envejecimiento y no describe el ácido 2,5-dihidroxibencenosulfónico ni sus derivados acetiloxi.

US 2005/0175559 describe el uso de idebenona y sus ésteres para el tratamiento de la hiperpegmentación.

US 2007/149618, el cual fue publicado después de la fecha de prioridad de la presente invención, describe el uso de compuestos del ácido 2,5-dihidroxibencenosulfónico para el tratamiento de cáncer de piel, el cual puede ser la queratosis actínica.

US 6,281,203 describe composiciones que comprenden derivados de ácido salicílico para el tratamiento de enfermedades de la piel.

WO 96/17589 describe derivados del ácido benzoico para la eliminación de arrugas y estimular la síntesis del colágeno.

Hay una necesidad de encontrar tratamientos alternativos a los actuales para el fotoenvejecimiento, tanto desde el punto de vista estético como terapéutico, basados en el uso de principios activos.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

Sorprendentemente, los inventores han encontrado que los derivados de 2,5-dihidroxibenceno, las sales y los solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, así como los isómeros y los profármacos de los mismos, son útiles para prevenir y/o tratar terapéuticamente el envejecimiento de la piel debido a la exposición a rayos ultravioleta B (UVB), o a la exposición a rayos solares en general, para tratar patologías asociadas a dicho fotoenvejecimiento de la piel tales como queratosis actínica.

Por lo tanto, un primer aspecto de la presente invención se refiere al uso de un compuesto seleccionado del grupo constituido por ácido 2,5-dihidroxibencenosulfónico (Dobesilato), ácido 2-acetiloxi-5-hidroxibenocenosulfónico, ácido 5acetiloxi-2-hidroxibencenosulfónico, ácido 2,5-bis-acetiloxibencenosulfónico, o una sal, solvato o isómero de los mismos farmacéuticamente aceptable, para su uso en el tratamiento terapéutico o profiláctico de la queratosis actínica.

Un segundo aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto seleccionado del grupo constituido por ácido 2,5-dihidroxibencenosulfónico, ácido 2-acetiloxi-5-hidroxibenocenosulfónico, ácido 5-acetiloxi-2hidroxibencenosulfónico, ácido 2,5-bis-acetiloxibencenosulfónico, o una sal, solvato o isómero de los mismos farmacéuticamente aceptable, para su uso en el tratamiento terapéutico o profiláctico de la queratosis actínica.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS Figura 1. Aspecto de una piel envejecida antes del tratamiento (A) y después del tratamiento tópico durante tres meses con una crema que contenía un 5% del ácido 2,5-dihidroxibencenosulfónico (B). Las flechas indican la misma área de léntigo actínico antes y después del tratamiento.

Figura 2. El tratamiento tópico con una crema que contiene un 5% de ácido 2,5-dihidroxibencenosulfónico (dos veces al día durante 11 días) sobre la piel humana (condiciones basales mostradas en la Figura 2A) produce una reducción en la queratosis seborreica (círculo grande) así como en las verrugas víricas (círculo pequeño), según se muestra en la Figura 2B.

Figura 3. Aspecto de la queratosis seborreica facial de un paciente antes de ser tratada (A) y después del tratamiento tópico con del área afectada de la piel con una emulsión que contiene un 2,5% de ácido 2,5dihidroxibencenosulfónico durante 4 semanas (B). Hay una reducción de la queratosis seborreica.

Figura 4. Desarrollo de queratosis actínica en le cuero cabelludo de un paciente antes de ser tratado (A, a), después del tratamiento tópico del área de la piel afectada con una emulsión que contiene un 2,5% de ácido 2,5dihidroxibencenosulfónico durante 2 semanas (B,b) y después de este tratamiento de 4 semanas (C,c). Hay una reducción de la queratosis actínica después de dos semanas de tratamiento, y un aclaramiento más apreciable de la lesión después de 4 semanas de tratamiento.

Figura 5. Aspecto de una lesión diferente de queratosis actínica en el mismo paciente que en la Figura 4, antes de ser tratado (A,a) y después del tratamiento tópico del área de la piel afectada con una emulsión que contiene un 2,5% de ácido 2,5-dihidroxibencenosulfónico durante 4 semanas (B,b). En esta lesión, también existe una clara recuperación como resultado del tratamiento.

Figura 6. Aspecto de una lesión de queratosis actínica en la oreja de un paciente antes de ser tratado (A), después de 12 días de tratamiento tópico del área de la piel afectada con una crema que contiene un 5% de 2,5dihidroxibencenosulfónico (B) y después de 15 días con este tratamiento (C). Hay una reducción de la queratosis actínica después de 12 días de tratamiento, y la lesión se despejó después de 15 días de tratamiento.

Figura 7. Aspecto de una lesión de queratosis actínica en la nariz de un paciente antes de ser tratado (A), y después de 30 días de tratamiento tópico del área de la que la piel afectada con una crema que contiene un 5% de 2,5dihidroxibencenosulfonato (B). Hay una reducción de la queratosis actínica después de 30 días de tratamiento. El círculo delimita el área tratada.

Figura 8. Inhibición de la mitogénesis inducida por el factor de crecimiento de fibroblastos 1 en cultivos de fibroblastos quiescentes Balb/c 3T3 mediante 2-acetoxi-5-hidroxibencenosulfonato (2A-5HBS) cálcico y 2,5dihidroxibencenosulfonato (DHBS) potásico.

Figura 9. Inhibición de la mitogénesis inducida por el factor de crecimiento de fibroblastos 1 en cultivos de fibroblastos quiescentes Balb/c 3T3 mediante 5-acetoxi-2-hidroxibencenosulfonato (5A-2HBS) potásico y 2,5dihidroxibencenosulfonato (DHBS) potásico.

Figura 10. Inhibición de la mitogénesis inducida por el factor de crecimiento de fibroblastos 1 en cultivos de fibroblastos quiescentes Balb/c 3T3 mediante 2,5-diacetoxibencenosulfonato (DABS) potásico y 2,5dihidroxibencenosulfonato (DHBS) potásico.

Figura 11. Muestra el efecto del tratamiento con 5-acetoxi-2-hidroxibencenosulfonato potásico (dobesilato 5monoacetilado; 5A-2HBS) y el 2-acetoxi-5-hidroxibencenosulfonato potásico (dobesilato 2-monoacetilado; 2A-5HBS) sobre la proliferación de células C6 de glioma de ratón. Se administraron o no 5A-2HBS y 2A-5HBS (control) después de sembrar las células C6 en placas de 24 pocillos (10 4 por pocillo) hasta que estuvieron fijadas 48 horas después. Los datos se expresan como la media EEM del porcentaje de absorbancia a 595 nm obtenido en los cultivos de control, que es proporcional al número de células teñidas con violeta de cristal. Los datos fueron obtenidos a partir de 3 cultivos para cada tratamiento, y 6 cultivos de control. La barra blanca representa el valor de las células de control, mientras que la barra negra representa el valor en presencia de 5A-2HBS (500 µM), y la barra rayada muestra el valor en presencia de 2A-5HBS (500 µM). *** indica p lt; 0,001 con respecto al control a través de un análisis monofactorial de la varianza (ANOVA) de un factor, seguido de un análisis de Student-Newmann-Keuls posterior.

Figura 12. Ácido 5-acetoxi-2-hidroxibencenosulfónico de potasio cocristalizado con factor de crecimiento de fibroblastos 1. La densidad electrónica del compuesto, delimitada en 1 (panel C), permite la localización y el reconocimiento de la orientación del compuesto con respecto a la proteína (paneles A y B), así como la confirmación de que el compuesto conserva el grupo acetoxilo en posición 2 cuando se une a la proteína. El compuesto está localizado en una zona muy cercana a la zona que, según se describe, está ocupada por el ácido 2,5 dihidroxibencenosulfónico, cuyo anillo aromático forma un enlace catión-con el grupo N de la lisina 132, marcado en el panel A como referencia. El panel B muestra, en forma de una malla, el volumen de Van der Waals del ácido 2acetoxi-5-hidroxibencenosulfónico, superpuesto con su representación en forma de barras. En los paneles A y B, la Figura 13. Ácido 5-acetoxi-2-hidroxibencenosulfónico de potasio cocristalizado con factor de crecimiento de fibroblastos 1. La densidad electrónica del compuesto, delimitada en 1 (panel C), permite la localización y el reconocimiento de la orientación del compuesto con respecto a la proteína (paneles A y B), así como la confirmación de que el compuesto conserva el grupo acetoxilo en posición 5 cuando se une a la proteína. El compuesto está localizado en una zona muy cercana a la zona que, según se describe, está ocupada por el ácido 2,5 dihidroxibencenosulfónico, cuyo anillo aromático forma un enlace catión- con el grupo N de la lisina 132, marcado en el panel A como referencia. El panel B muestra, en forma de una malla, el volumen de Van der Waals del ácido 2acetoxi-5-hidroxibencenosulfónico, superpuesto con su representación en forma de barras. En los paneles A y B, la superficie de la proteína está coloreada según su potencial electrostático (gris claro: carga negativa; gris oscuro: carga positiva; blanco: ausencia de carga).

Figura 14. Ácido 2,5-diacetoxibencenosulfónico cocristalizado con factor de crecimiento de fibroblastos 1. La densidad electrónica del compuesto, delimitada en 1 (panel C), permite la localización y el reconocimiento de la orientación del compuesto con respecto a la proteína (paneles A y B), así como la confirmación de que el compuesto conserva los grupos acetoxilo en las posiciones 2 y 5 cuando se une a la proteína. El compuesto está localizado en una zona muy cercana a la zona que, según se describe, está ocupada por el ácido 2,5-dihidroxibencenosulfónico, cuyo anillo aromático forma un enlace catión-con el grupo N de la lisina 132, marcado en el panel A como referencia. El panel B representa, en forma de una malla, el volumen de Van der Waals del ácido 2,5-diacetoxibencenosulfónico, superpuesto con su representación en forma de barras. En los paneles A y B, la superficie de la proteína está coloreada según su potencial electrostático (gris claro: carga negativa; gris oscuro: carga positiva; blanco: ausencia de carga).

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

Las definiciones de los términos y los grupos químicos comprendidos en las fórmulas del presente documento son como sigue:

El término “paciente” se refiere a animales, preferiblemente mamíferos, y más preferiblemente seres humanos, e incluye varones y mujeres, niños y adultos.

La expresión “cantidad eficaz” se refiere a la cantidad de compuesto y/o de composición eficaz para conseguir al propósito deseado.

Los términos “tratar” o quot;tratamiento” se refieren al uso profiláctico de compuestos o de composiciones de la presente

invención para evitar los síntomas de la enfermedad o afección, o al uso terapéutico para mejorar una afección existente.

El término “profármaco” se refiere a compuestos que se convierten rápidamente in vivo en compuestos farmacológicamente activos. El diseño de los profármacos se estudia de forma general en Hardma y col. (eds.), Goodman y Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9ª ed., páginas 11-16 (1996). Un estudio minucioso se presenta en Higuchi y col., Prodrugs as Novel Delivery Systems, vol. 14, ASCD Symposium Series, y en Roche (ed.), Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press (1987).

Los compuestos de la invención con uno o más átomos de carbono asimétricos pueden existir como enantiómeros ópticamente puros, diastereómeros puros, mezclas de enantiómeros, mezclas de diastereómeros, mezclas racémicas de enantiómeros, racematos diastereoméricos o mezclas de racematos diastereoméricos. Debería entenderse claramente que la invención contempla e incluye estos isómeros y mezclas de los mismos en su alcance.

El término “tópica” se refiere a la administración de un compuesto mediante su aplicación sobre la superficie corporal e

incluye, pero no se limita a, la administración transdérmica y la administración a través de las mucosas.

El término “transdérmica” se refiere a la administración de un compuesto que entra en el torrente sanguíneo a través de

la piel.

La expresión “a través de la mucosa” se refiere a la administración de un compuesto que entra en el torrente sanguíneo a través del tejido mucoso.

El término “parenteral” se refiere a la administración de un compuesto mediante una inyección subcutánea,

intravenosa, intramuscular, intracardiaca, intradérmica, intraperitoneal, intratecal o intraesternal; y también incluye las técnicas de infusión local o sistémica.

La expresión “mejora de la penetración” o “mejora de la impregnación” se refiere al aumento de la permeabilidad de la

piel o del tejido mucoso hacia un compuesto farmacológicamente activo elegido de una forma tal que aumenta la tasa de penetración a través de la piel o del tejido mucoso.

“Excipientes” o “vehículos” se refieren a los materiales vehiculares adecuados para la administración del compuesto, e

incluyen cualquier material conocido, gel, disolvente, diluyente líquido, solubilizante o similar, que no sea tóxico y que no muestre una interacción perjudicial con ningún componente de la composición.

La expresión “liberación sostenida” se refiere a la liberación de un compuesto activo y/o composición de forma que los niveles sanguíneos del compuesto activo se mantengan dentro de un intervalo terapéutico deseable durante un periodo de tiempo. La formulación de liberación sostenida puede prepararse usando cualquier procedimiento convencional conocido por un experto en la materia con objeto de obtener las características de liberación deseadas.

“Queratosis actínica” se refiere a lesiones secas y escuamosas con una textura arenosa formadas en la capa externa

de la piel después de años de exposición a luz violeta, tal como rayos solares.

“Queratosis seborreica” se refiere a un crecimiento no canceroso de la capa externa de la piel.

“Fotoenvejecimiento de la piel” se refiere a una alteración en la piel causada por la exposición solar.

El término “agente terapéutico” incluye cualquier agente activo que pueda ser usado para tratar o prevenir una enfermedad descrita en el presente documento. “Agentes terapéuticos” incluyen, pero no se limitan a tratamientos

inmunomoduladores, tales como un ungüento de tacrolimus o una crema de pimecrolimus y similares; corticosteroides tópicos (crema, pomadas, ungüentos o geles) o corticosteroides sistémicos; inmunodepresores tópicos o sistémicos, tales como, por ejemplo, ciclosporina, metrotrexato, azatioprina, y similares; fototerapia; emolientes tales como, por ejemplo, vaselina blanca, eucerin, crema de urea, aceite mineral, y acetato de aluminio, y similares; cremas de barrera, tales como, por ejemplo, pasta de óxido de cinc, y similares; agentes humectantes, tales como, por ejemplo, mentol, alcanfor, y similares; anestésicos locales, tales como, por ejemplo, lidocaína, y similares; corticoides tópicos, tales como, por ejemplo, acetato de triamcinolona, y similares; corticoides sistémicos, tales como, por ejemplo, prednisona, y similares; antihistamínicos, tales como, por ejemplo, difenhidramina, hidroxicina, y similares; resina de podofilina, aplicada localmente; cantarina, sólo combinada con podofilina; ácido salicílico, aplicado localmente; imiquimod; bleomicina; agentes exfoliantes, tales como, por ejemplo, α-hidroxiácidos (ácido glicólico, ácido salicílico, ácido láctico), tricloroacético, fenoles (fenol, aceite de crotón, y similares; gel de diclofenaco; 5-fluorouracilo, agentes blanqueantes y fotoprotectores, y similares. Un agente terapéutico incluye sales farmacéuticamente aceptables del mismo, profármacos y derivados farmacéuticos del mismo.

Un primer aspecto de la presente invención se refiere al uso de un compuesto seleccionado del grupo constituido por ácido 2,5-dihidroxibencenosulfónico (Dobesilato), ácido 2-acetiloxi-5-hidroxibenocenosulfónico, ácido 5-acetiloxi-2hidroxibencenosulfónico, ácido 2,5-bis-acetiloxibencenosulfónico, o una sal, solvato o isómero de los mismos farmacéuticamente aceptable, para su uso en el tratamiento terapéutico o profiláctico de la queratosis actínica.

Los derivados del 2,5-dihidroxibencénico se usan para preparar un medicamento para el tratamiento cosmético, terapéutico y/o profiláctico de la queratosis actínica. Más particularmente, la queratosis actínica se elige del grupo constituido por queratosis hipertrófica, atrófica, bowenoide y acantolítica.

En este caso cuando el medicamento es para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de la queratosis actínica, los derivados de 2,5-dihidroxibenceno de la invención pueden usarse opcional y conjuntamente con al menos uno de los siguientes agentes terapéuticos: imiquimod, diclofenaco, ácido glicídico, ácido tricloroacético, colchicina, endonucleasa T4, 5-fluorouracilo, isotretinoína, acitretina, cidofoir, ácido 5-aminolevulínico, aminolevulinato de metilo, hipericina, un agente quimioterapéutico, un corticosteroide, un antibiótico, un analgésico, un inmunomodulador, un immunodepresor, un antiangiogénico, (incluyendo anti-VEGF, anti-FGF, anti-EGF y anti-HGF), un modificador de leucotrienos, un aminosalicilato, un anestésico, un antinflamatorio no esteroideo, una terapia del receptor de interleucina solubilizado, un citotóxico, inhibidores de receptores cinasas de tirosina, inhibidores de cinasas de proteína C, y combinaciones de dos o más de los mismos.

En una forma de realización particular, el agente terapéutico se selecciona del grupo constituido por 5-aminolevulínico, aminolevulinato de metilo e hipericina.

En otra forma de realización particular, el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de la queratosis actínica comprende adicionalmente terapia fotodinámica, crioterapia, raspado y cirugía como terapia coadyuvante.

Los derivados de 2,5-dihidroxibenceno pueden usarse opcionalmente combinados entre sí o en diferentes proporciones. Dichas combinaciones pueden estar en la misma formulación o en formulaciones que se usarían secuencialmente.

En una realización preferida, los compuestos de la invención se eligen del grupo constituido por:

2,5-dihidroxibencenosulfonato cálcico (dobesilato cálcico); 2,5-dihidroxibencenosulfonato potásico (dobesilato potásico); 2,5-dihidroxibencenosulfonato magnésico (dobesilato magnésico); 2,5-dihidroxibencenosulfonato de dietilamina (etamsilato).

Los compuestos de la invención pueden ser sintetizados por el experto en la materia usando procedimientos convencionales y disponibles comercialmente. La síntesis de los compuestos de Fórmula (I) se describe, por ejemplo, en la patente de EE.UU. nº 5.082.941; y “The Merck Index” 13ª edición, Merck & Co., R. Railway. NJ., EE.UU., 2001; las patentes de EE.UU. nos 5.082.841, 4.814.110, 4.613.332 y 4.115.648.

Los compuestos de la invención también pueden estar en forma de solvatos, particularmente en forma de hidratos. La preparación de los compuestos de Fórmula (I), así como los solvatos de los mismos, puede llevarla a cabo el experto en la materia usando procedimientos convencionales y reactivos disponibles comercialmente.

El ámbito de la presente invención abarca cualquier sal de los compuestos, especialmente cualquier sal farmacéuticamente aceptable de los compuestos. La frase “sales farmacéuticamente aceptables” incluye las sales metálicas o las sales de adición que pueden usarse en las formas farmacéuticas. Por ejemplo, las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos proporcionados en el presente documento pueden ser sales de adición de ácido, sales de adición de base o sales metálicas, y pueden ser sintetizadas a partir de los compuestos parenterales que contienen un residuo de base o de ácido usando procesos químicos convencionales. Generalmente estas sales se preparan, por ejemplo, mediante la reacción de las formas de la base o el ácido libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o el ácido apropiados en agua o en un disolvente orgánico, o en una mezcla de ambos. Generalmente se prefieren medios no acuosos tales como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. Los ejemplos de sales de adición de ácido incluyen sales de adición de ácidos minerales tales como, por ejemplo, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato, nitrato, fosfato, sales de adición de ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, acetato, maleato, fumarato, citrato, oxalato, succinato, tartrato, malato, mandelato, metansulfonato y p-toluensulfonato. Los ejemplos de sales de adición de álcalis incluyen sales inorgánicas tales como, por ejemplo, sales de amonio, y sales orgánicas alcalinas tales como, por ejemplo, dietilamina, etilenodiamina, etanolamina, N,N-dialquilenetanolamina, trietanolamina, glutamina y sales de aminoácidos básicos. Los ejemplos de sales metálicas incluyen, por ejemplo, sales de sodio, potasio, calcio, magnesio, aluminio y litio.

En algunas formas de realización, la invención proporciona una composición que comprende un éster de dobesilato, tal como ácido 2-acetiloxi-5-hidroxibenocenosulfónico, ácido 5-acetiloxi-2-hidroxibencenosulfónico o ácido 2,5-bisacetiloxibencenosulfónico. En algunas formas de realización será deseable formular una composición de la invención con un principio activo tal como un éster de dobesilato, por ejemplo, en el que el éster muestre una eficacia terapéutica mayor que el compuesto parental en el tratamiento o la prevención de una afección descrita en el presente documento. En otras formas de realización, la invención incluye el uso de un éster de dobesilato como un profármaco, por ejemplo, para tratar una afección descrita en el presente documento, en el que el éster es metabolizado en el compuesto parental en un paciente para conseguir eficacia terapéutica en el paciente.

La frase “farmacéuticamente aceptable” se refiere a entidades moleculares y composiciones tolerables fisiológicamente que típicamente no producen una reacción alérgica o adversa similar, tal como malestar gástrico, mareos y similares, cuando se administra a un ser humano. Preferiblemente, según se usa en el presente documento, el término

“farmacéuticamente aceptable” significa que está aprobado por un organismo regulador del gobierno federal o estatal,

o enumerado en la Farmacopea de los EE.UU. o en otra farmacopea reconocida de forma general como adecuada para su uso en animales, y más particularmente, en seres humanos.

Sería obvio para los expertos en la materia que el alcance de la presente invención también engloba las sales que no son farmacéuticamente aceptables como un medio posible para obtener las sales farmacéuticamente aceptables.

Según se usa en el presente documento, el término “solvato” debe referirse a cualquier forma del compuesto activo

según la invención que muestre otra molécula (muy probablemente, un disolvente polar) unida a ella a través de un enlace no covalente. Algunos ejemplos de solvatos incluyen hidratos y alcoholatos, preferiblemente, alcoholatos C1-C6, por ejemplo, metanolato.

Las sales farmacéuticamente aceptables pueden prepararse a partir de ácidos o bases orgánicos o inorgánicos mediante procedimientos convencionales a través de la reacción del ácido o la base apropiados con el compuesto.

Un medicamento que comprende un compuesto de la invención puede presentarse en cualquier forma adecuada para su administración, por ejemplo, para su administración por vía sistémica, transdérmica, oral, parenteral, bucal, nasal (por ejemplo, mediante inhalación), tópica, rectal, intravaginal; por lo tanto, un medicamento de la invención puede incluir los excipientes o vehículos farmacéuticos aceptables necesarios para que sea formulado en la forma de administración deseada. En una forma de realización preferida, la composición farmacéutica se administra tópicamente.

La aplicación de los compuestos de 2,5-dihidroxibenceno puede realizarse independientemente o, en un aspecto preferido, simultáneamente con el uso de mezclas equivalentes o diferentes de otros compuestos de 2,5dihidroxibenceno (incluyendo sales y ésteres farmacéuticamente aceptables), y estos compuestos pueden estar en la misma formulación o en formulaciones independientes que serían administradas simultánea o secuencialmente.

Similarmente, como se explicó previamente en la descripción, la presente invención se refiere al uso de derivados de 2,5-dihidroxibenceno, los ésteres o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos para preparar un fármaco, una medicina o una composición destinada al tratamiento de la queratosis actínica.

La duración del tratamiento dependerá típicamente de la afección en particular, su gravedad, el estado del paciente y similares, y será determinado fácilmente por el experto en la materia. Algunas duraciones ilustrativas de la terapia incluyen 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas, 8 semanas, 9 semanas, 10 semanas, 11 semanas, 12 semanas, 3,5 meses, 4 meses, 4,5 meses, 5 meses, 6 meses, 9 meses, un año o más si fuera necesario.

Al tratar un sujeto que padece una alteración descrita en el presente documento, el tratamiento continuará hasta que al menos se efectúe una mejora del 10% en un síntoma asociado con la dolencia. En otras formas de realización, el tratamiento continúa hasta que el sujeto en necesidad de dicho tratamiento experimenta una mejora de al menos aproximadamente un 20%, al menos aproximadamente un 30%, al menos aproximadamente un 40%, preferiblemente al menos aproximadamente un 50%, preferiblemente al menos aproximadamente un 60%, más preferiblemente al menos aproximadamente un 70%, más preferiblemente al menos aproximadamente un 80%, incluso más preferiblemente 90% o más en un síntoma asociado con una alteración descrita en el presente documento.

En una forma de realización particular de la invención, se administra los compuestos de la invención al menos una vez por semana. En otras formas de realización se administra dichos compuestos al menos una vez al día. Todavía en otras formas de realización se administra dichos compuestos dos veces al día. En otra forma de realización particular se administra dichos compuestos durante un periodo de al menos aproximadamente una semana. En otras formas de realización se administra dichos compuestos durante un periodo de al menos aproximadamente cuatro semanas.

Las cantidades terapéuticas se determinarán empíricamente, y variarán según la afección en particular que se va a tratar, el sujeto, los componentes de la formulación en particular, la forma de dosificación y similares.

En una forma de realización particular, los compuestos de la invención están presentes en una composición farmacéutica en una cantidad de al menos aproximadamente el 1% p/p. En otras formas de realización, dichos compuestos están presente en una composición farmacéutica en una cantidad de al menos aproximadamente el 2,5% p/p, al menos aproximadamente el 5% p/p, al menos aproximadamente el 10% p/p, o al menos aproximadamente el 15% p/p.

En un aspecto de la invención, los compuestos de la invención pueden ser administrados tópicamente en una formulación que comprende desde aproximadamente el 0,001% hasta aproximadamente el 30% (p/p) de los compuestos. En un aspecto preferido de la invención, los compuestos de la invención pueden ser administrados tópicamente en una formulación que comprende desde aproximadamente el 0,01% hasta aproximadamente el 20% (p/p) de los compuestos. En otro aspecto preferido de la invención, los compuestos de la invención pueden ser administrados tópicamente en una formulación que comprende desde aproximadamente el 0,1% hasta aproximadamente el 15% (p/p) de los compuestos. En un aspecto preferido de la invención, los compuestos de la invención pueden ser administrados tópicamente en una formulación que comprende desde aproximadamente el 0,5% hasta aproximadamente el 10% (p/p) de los compuestos. En otro aspecto preferido de la invención, los compuestos de la invención pueden ser administrados tópicamente en una formulación que comprende desde aproximadamente el 1% hasta aproximadamente el 5% (p/p) de los compuestos. En otro aspecto preferido de la invención, los compuestos de la invención pueden ser administrados tópicamente en una formulación que comprende desde aproximadamente el 2,5% hasta aproximadamente el 4% (p/p) de los compuestos. La formulación tópica de los compuestos comprendidos en los compuestos puede ser administrada como una única dosis una vez al día o en múltiples dosis varias veces al día. En un aspecto preferido de la invención, la formulación tópica que comprende un 30%, 20%, 15%, 10%, 5%, 2,5%, 1%, 0,5%, 0,1% o 0,001% de los compuestos, se administra cuatro veces al día. En otro aspecto preferido de la invención, la formulación tópica que comprende aproximadamente un 30%, 20%, 15%, 10%, 5%, 2,5%, 1%, 0,5%, 0,1% o 0,001% de los compuestos, se administra tres veces al día. En otro aspecto preferido de la invención, la formulación tópica que comprende aproximadamente un 30%, 20%, 15%, 10%, 5%, 2,5%, 1%, 0,5%, 0,1% o 0,001% de los compuestos, se administra dos veces al día. En otro aspecto preferido de la invención, la formulación tópica que comprende aproximadamente un 30%, 20%, 15%, 10%, 5%, 2,5%, 1%, 0,5%, 0,1% o 0,001% de los compuestos, se administra una vez al día.

Composiciones tópicas

El producto de la presente invención es útil para su aplicación tópica sobre la piel. Las composiciones comprenden una cantidad eficaz de los compuestos de la invención, preferiblemente desde aproximadamente el 0,001 hasta el 30%. Adicionalmente, la composición comprende un vehículo farmacéutico aceptable. Los vehículos apropiados permanecen en el lugar de aplicación sobre la piel formando una película continua resistente a la inmersión en agua y a la transpiración. Generalmente el vehículo es orgánico y capaz de contener la formulación de la invención en forma diluida o dispersa. Lociones, cremas, disoluciones, geles y sólidos son las formas físicas usuales de la composición.

Aplicación tópica significa depositar o extender el compuesto y las composiciones sobre el tejido epidérmico (incluyendo la piel y los tejidos oral, gingival, nasal, etc.).

Lociones Las lociones contienen desde aproximadamente el 0,001% hasta aproximadamente el 30% de los compuestos de la invención, del 1% al 25% de un emoliente y la cantidad apropiada de agua. Algunos ejemplos de emolientes son:

I. Ceras y aceites hidrocarbonados tales como aceites minerales, vaselina, parafina, ceresina, cera microcristalina, polietileno y perhidroescualeno.

II. Aceites de silicona tales como dimetilpolisiloxanos, metilfenilpolisiloxanos y copolímeros de glicol-silicona solubles en agua y solubles en alcohol.

III. Triglicéridos, tales como grasas y aceites animales y vegetales. Algunos ejemplos incluyen, pero no se limitan a, aceite de ricino, aceite de hígado de bacalao, aceite de maíz, aceite de oliva, aceite de almendra, aceite de palma, aceite de sésamo, aceite de semilla de algodón y aceite de soja.

IV.: Ésteres de acetoglicéridos, tales como monoglicéridos acetilados.

V.: Glicéridos etoxilados, tales como monoestearato de glicerol etoxilado.

VI. Ésteres de alquilo de ácidos grasos con de 10 a 20 átomos de carbono. Los ésteres de metilo, isopropilo y butilo de ácidos grasos son útiles en el presente documento. Algunos ejemplos incluyen, pero no se limitan a, laurato de hexilo, laurato de isohexilo, palmitato de isohexilo, palmitato de isopropilo, oleato de decilo, oleato de isodecilo, estearato de hexadecilo, estearato de decilo, isoestearato de isopropilo, adipato de diisopropilo, adipato de diisohexilo, adipato de dihexildecilo, sebacato de diisopropilo, lactato de laurilo, lactato de miristoilo y lactato de cetilo.

VII. Ésteres de alquenilo de ácidos grasos con de 10 a 20 átomos de carbono. Algunos ejemplos incluyen, pero no se limitan a, miristato de oleilo, estearato de oleilo y oleato de oleilo.

VIII. Ácidos grasos con de 10 a 20 átomos de carbono. Algunos ejemplos adecuados incluyen, pero no se limitan a, los ácidos pelargónico, láurico, mirístico, palmítico, esteárico, isoesteárico, hidroxiesteárico, oleico, linoleico, ricoinoleico, araquidónico, behénico y erúcico.

IX.: Alcoholes grasos con de 10 a 20 átomos de carbono. Los alcoholes de laurilo, miristoilo, palmitoilo, estearilo, isoestearilo, hidroxiestearilo, oleilo, ricinoleilo, behenilo, erucilo y 2-octilo dodecanol son ejemplos apropiados de alcoholes grasos.

X.: Éteres de alcoholes grasos. Algunos alcoholes grasos etoxilados con de 10 a 20 átomos de carbono incluyen, pero no se limitan a, alcoholes de laurilo, cetilo, estearilo, isostearilo, oleilo y colesterol que tienen unidos de 1 a 50 grupos de óxido de etileno o de 1 a 50 grupos de óxido de propileno.

XI. Éter-ésteres, tales como ésteres de ácidos grasos de alcoholes grasos etoxilados.

XII. Lanolina y sus derivados. Lanolina, aceite de lanolina, cera de lanolina, alcoholes de lanolina, ácidos grasos de lanolina, lanolato de isopropilo, lanolina etoxilada, alcoholes de lanolina etoxilada, colesterol etoxilado, alcoholes de lanolina propoxilada, lanolina acetilada, alcoholes de lanolina acetilada, linoleatos de alcoholes de lanolina, ricinoleato de alcoholes de lanolina, acetato ricinoleato de alcoholes de lanolina, hidrogenolisis de lanolina y bases de absorción de lanolina líquidas o semisólidas son ejemplos ilustrativos de emolientes derivados de la lanolina.

XIII. Alcoholes polihidroxílicos y derivados de poliéter. Propilenglicol, dipropilenglicol, polipropilenglicol 2000 y 4000, polioxietilenpolipropilenglicoles, glicerol, glicerol etoxilado, glicerol propoxilado, sorbitol, sorbitol etoxilado, hidroxipropil sorbitol, polietilenglicol 200-6000, metoxipolietilenglicoles 350, 550, 750, 2000, 5000, homopolímeros (100,000-5,000,000) de poli(oxido de etileno), polialquilenglicoles i derivados, hexilenglicol (2metil-2,4-pentanodiol), 1,3-butilenglicol, 1,2,6-hexanotriol, etohexadiol USP (2-etil-1,3-hexanodiol), y derivados de polioxipropileno de trimetilolpropano son ejemplos adecuados.

XIV. Ésteres de alcoholes polihidroxílicos. Mono y diacilésteres de etilenglicol, mono y diacilésteres de dietilenglicol, mono y diacilésteres de polietilenglicol (200-6000), mono y diacilésteres de propilenglicol, monooleato de polipropilenglicol 2000, monoestearato de polipropilenglicol 2000, monoestearato de propilenglicol etoxilado, mono y diacilésteres de glicerol, poliacilésteres de poliglicerol, monoestearato de glicerol etoxilado, monoestearato de 1,3-butilenglicol, diestearato de 1,3-butilenglicol, aciléster de de polioxietilenpoliol, acilésteres de sorbitán y acilésteres de polioxietilensorbitán son ejemplos adecuados.

XV. Ceras tales como cera de abeja, espermaceti, miristato de miristoilo y estearato de estearilo.

XVI. Derivados de cera de abeja tales como polioxietilensorbitol de cera de abeja. Estos son productos de reacción de la cera de abeja con sorbitol etoxilado con un contenido variable de óxido de etileno, que forman una mezcla de éter–ésteres.

XVII. Ceras vegetales, incluyendo, pero no limitándose a, ceras de carnauba y de candelilla.

XVIII. Fosfolípidos tales como lecitina y derivados.

XIX. Esteroles. Algunos ejemplos incluyen, pero no se limitan a, colesterol y acilésteres de colesterol.

XX. Amidas, tales como amidas de ácidos grasos, acilamidas etoxiladas y alcanolamidas de ácidos grasos sólidos.

Las lociones de la invención contendrían adicionalmente del 1% al 30% de un emulsionante. Los emulsionantes pueden ser aniónicos, catiónicos o no iónicos. Algunos ejemplos de emulsionantes no iónicos incluyen, pero no se limitan a, alcoholes grasos con de 10 a 20 átomos de carbono, alcoholes grasos con de 10 a 20 átomos de carbono condensados con de 2 a 20 moles de óxido de etileno o de óxido de propileno, alquil fenoles con de 6 a 12 carbonos en la cadena alquílica condensados con de 2 a 20 moles de óxido de etileno, ésteres de mono y diacilo de etilenglicol, en los que el ácido graso contiene de 10 a 20 carbonos, monoglicéridos en los que el ácido graso contiene de 10 a 20 carbonos, dietilenglicol, polietilenglicoles de peso molecular 200 a 6000, polipropilenglicol de peso molecular 200 a 3000, glicerol, sorbitol, sorbitán, polioxietilen sorbitol, polioxietilen sorbitán y ésteres de ceras hidrófilas. Algunos emulsionantes aniónicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, ácidos grasos saponificados (jabones) con potasio, sodio o trietanolamina, en los que el ácido graso contiene de 10 a 20 carbonos. Otros emulsionantes aniónicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, metales alcalinos, amonio o amonio sustituido con sulfatos de alquilo, sulfonatos de alquilarilo y sulfonatos de alquiletoxi éter con de 10 a 30 carbonos en la cadena alquílica y de 1 a 50 unidades de óxido de etileno. Algunos emulsionantes catiónicos adecuados incluyen compuestos de amonio cuaternario y morfolinio y piridinio.

Algunos emolientes descritos previamente también tienen propiedades emulsionantes. Cuando una loción contiene uno de estos emolientes no se requiere un Emulsionante adicional, si bien puede incluirse en la formulación.

El resto de la composición es agua. Las lociones se formulan simplemente mezclando todos los componentes entre sí. Preferiblemente, los compuestos de Fórmula I se disuelven en el emoliente, y la mezcla resultante es añadida al agua. En la composición pueden incluirse componentes opcionales tales como el emulsionante o aditivos comunes. Un aditivo común es un agente espesante incluido a un nivel del 1% al 30% en peso de la composición. Algunos ejemplos de agentes espesantes adecuados son: polímeros reticulados de carboxipolimetileno, metil celulosa, polietilenglicoles, gomas y bentonita.

Cremas Las composiciones de la presente invención también pueden formularse en forma de una crema. Las cremas contienen del 0,001% al 30% de los compuestos de la invención, del 5% al 50% de un emoliente y el resto es agua. Los emolientes, según se describió anteriormente, también pueden usarse en la formulación en crema. Opcionalmente, la crema puede contener un emulsionante a un nivel del 3% al 50%. Los emulsionantes descritos previamente también serían adecuados en este caso.

Disoluciones Las composiciones de la presente invención también pueden formularse en forma de una disolución. Las disoluciones contienen del 0,001% al 30% de los compuestos de la invención, y la cantidad adecuada de un disolvente orgánico. Las sustancias orgánicas útiles como disolvente o como parte del sistema disolvente son como sigue: propilenglicol, polietilenglicol (200-600), polipropilenglicol (425-2025), glicerina, ésteres de sorbitol, 1,2,6-hexanotriol, etanol, isopropanol, tartrato de dietilo, butanodiol y mezclas de los mismos. Dichos sistemas disolventes también pueden contener agua. Estas composiciones se aplican sobre la piel en forma de una disolución, o las disoluciones se formulan en forma de aerosol y se aplican sobre la piel rociadas. Las composiciones en forma de aerosol contienen adicionalmente del 25% al 80% de un propulsor adecuado. Algunos ejemplos de propulsores incluyen, pero no se limitan a: hidrocarburos clorados, fluorados y fluoroclorados de bajo peso molecular. El óxido nitroso y el dióxido de carbono también se usan como bases propulsoras. Se usa una cantidad suficiente para expeler el contenido de cartucho.

Geles La composición en forma de gel podría obtenerse simplemente mediante la adición de un agente dispersante adecuado a la composición en forma de disolución según se describió anteriormente. Los agentes espesantes adecuados han sido descritos en el capítulo referente a las lociones.

Las formulaciones en gel contienen desde aproximadamente el 0,001% hasta aproximadamente el 30% de los compuestos de la invención, del 5% al 75% de un disolvente orgánico adecuado, del 0,5% al 20% de un agente espesante adecuado y la cantidad necesaria de agua.

Sólidos Las composiciones de la presente invención también pueden formularse en forma sólida. Dichas formas tienen forma de barra destinada a su aplicación sobre los labios u otras partes del cuerpo. Estas composiciones contienen desde aproximadamente el 0,001% hasta aproximadamente el 30% de los compuestos de la invención, y desde aproximadamente el 50% hasta aproximadamente el 98% de un emoliente tal como cualquiera de los descritos. La composición puede contener adicionalmente desde aproximadamente el 1% hasta aproximadamente el 20% de un agente espesante adecuado, tal como los ya descritos, y opcionalmente, emulsionantes y agua.

Los aditivos encontrados habitualmente en las composiciones tópicas, tales como conservantes (por ejemplo, metil y etilparabeno), colorantes y perfumes, pueden incluirse en cualquiera de las formulaciones descritas en el presente documento.

Procedimiento de aplicación

La cantidad eficaz de los compuestos usada tópicamente variará según las circunstancias específicas de aplicación, la duración de la exposición y consideraciones similares. Generalmente, la cantidad variará desde 0,01 microgramos hasta 50 miligramos de los compuestos de la invención, por centímetro cuadrado del área de epidermis. La cantidad de composición tópica (los compuestos de la invención y el vehículo) aplicada sobre el área afectada se determinará fácilmente según la cantidad de compuestos contenida en la misma.

Kits

En otras formas de realización más, la invención proporciona un kit o envase que comprende un compuesto como los de la invención, empaquetado, acompañado por las instrucciones de uso. El compuesto de la invención puede estar empaquetado de cualquier forma adecuada para su administración, siempre que el envase, cuando se considere junto con las instrucciones de administración, indique la forma en la que debe administrarse el compuesto.

Por ejemplo, un kit puede comprender un compuesto como los de la invención en una forma de dosificación unitaria, junto con las instrucciones de uso. Por ejemplo, dichas instrucciones pueden indicar que la administración de un compuesto es útil en el tratamiento de la queratosis actínica. El compuesto puede estar envasado de cualquier forma adecuada para su administración. Por ejemplo, cuando el compuesto está en una forma de dosificación oral, por ejemplo, está en forma de un comprimido recubierto, entonces el kit puede comprender un recipiente precintado de comprimidos recubiertos, láminas alveoladas que contienen los comprimidos, o similares.

Según lo anterior pueden idearse fácilmente varias formas de realización, y dependerían de la forma de dosificación en particular, de la dosis recomendada, de la población de pacientes prevista, y similares. El envase puede ser de cualquier forma empleada habitualmente para el envasado de productos farmacéuticos, y puede utilizar cualquiera de las numerosas características tales como diferentes colores y envoltorios, envases de seguridad, envases o láminas alveoladas, y similares.

Los siguientes ejemplos no limitantes describen y permiten adicionalmente que el experto habitual en la materia elabore y use la presente invención.

EJEMPLOS

Ejemplo 1: ensayo del ácido 2,5-dihidroxibencenosulfónico sobre la piel fotoenvejecida.

En este estudio se ha usado ácido 2,5-dihidroxibencenosulfónico, sal potásica, formulado al 5% en peso en forma de crema, dado que este tipo de formulación es un procedimiento habitual para los tratamientos tópicos de la piel. Se ha usado agua destilada como fase acuosa de la crema. La fase oleosa de la misma puede comprender alcohol cetílico, alcohol estearílico o vaselina. El Span (monooleato de sorbitán) es un emulsionante eficaz para elaborar la crema.

El siguiente ejemplo ilustra la formulación de la crema eficaz para el tratamiento tópico de la piel fotoenvejecida y no debe interpretarse como una limitación del alcance de la invención.

Principio activo: ácido 2,5-dihidroxibencenosulfónico, sal potásica, al 5% en peso.

Excipientes: alcohol cetílico (2,5%), alcohol estearílico (2,5%), vaselina líquida (30%), vaselina blanca blanda (20%), monooleato de sorbitán (5%) y agua destilada (c. s. para 100 g).

El tratamiento tópico continuo de la piel humana fotoenvejecida con esta crema (dos veces al día durante 3 meses) (Figura 1A) da como resultado una reducción de las arrugas y la desaparición de las áreas de léntigo actínico, según se muestra en la Figura 1B. El aclaramiento de la hiperpigmentación de la piel tras la aplicación del ácido 2,5dihidroxibencenosulfónico puede justificar el uso de la misma para tratar la discromía melánica con hiperpigmentación Ejemplo 2: efecto del 2,5-dihidroxibencenosulfonato sobre la queratosis seborreica, la queratosis actínica y las verrugas víricas. El tratamiento tópico con la crema descrita anteriormente (dos veces al día durante 11 días) de la piel humana (condiciones basales mostradas en la Figura 2A) dan como resultado una reducción de la queratosis seborreica (círculo grande) así como de las verrugas víricas (círculo pequeño), según se muestra en la Figura 2B.

Otro ejemplo del efecto del sulfonato de 2,5-dihidroxibenceno sobre la queratosis seborreica se muestra en la Figura 3, en la que la queratosis seborreica está reducida debido al tratamiento tópico del área afectada durante 4 semanas, dos veces al día, con una emulsión que contiene el ácido 2,5-dihidroxibencenosulfónico, al 2,5% en peso.

La emulsión que contiene un 2,5% en peso del ácido 2,5-dihidroxibencenosulfónico se usó también para tratar dos lesiones de queratosis actínica en el mismo paciente, según se muestra en las Figuras 4 y 5. Después de 15 días de tratamiento con dicha emulsión (dos veces al día), la queratosis actínica se redujo claramente, y el efecto fue incluso más evidente después de 4 semanas de tratamiento.

Ejemplo 3: efecto de una emulsión al 2,5% de 2,5-dihidroxibencenosulfonato sobre la queratosis actínica.

Se usó una emulsión que contiene un 2,5% en peso del ácido 2,5-dihidroxibencenosulfónico para tratar dos lesiones de queratosis actínica en el mismo paciente, según se muestra en las Figuras 4 y 5. Después de 15 días de tratamiento con dicha emulsión (dos veces al día), la queratosis actínica se redujo claramente, y el efecto fue incluso más evidente después de 4 semanas de tratamiento. Se usó la sal cálcica del ácido 2,5-dihidroxibencenosulfónico.

Ejemplo 4: efecto de una crema al 5% de 2,5-dihidroxibencenosulfonato sobre la queratosis actínica

La formulación mencionada se aplicó tópicamente en lesiones de queratosis actínica en dos pacientes diferentes, demostrando la eficacia de la crema que contiene un 5% de 2,5-dihidroxibencenosulfonato para tratar la queratosis actínica (Figuras 6 y 7).

Ejemplo 5: inhibición de la mitogénesis de fibroblastos inducida por el factor de crecimiento de fibroblastos 1 (FGF-1).

Se observó una inhibición de la mitogénesis por FGF-1 en cultivos quiescentes de fibroblastos Balb/c 3T3 por parte del 2-acetoxi-5-hidroxibencenosulfonato (Figura 16), del 5-acetoxi-2-idroxibencenosulfonato (Figura 17) y del sulfonato de 2,5-diacetoxibencenosulfonato (Figura 18). Los compuestos evaluados se usaron en forma de sal potásica, excepto en el primer caso en el que se usó una sal cálcica. Los experimentos se llevaron a cabo según se describe en Fernández-Tornero C y col. J Biol Chem, 2003.

Ejemplo 6: efecto de los monoésteres del 2,5-dihidroxibencenosulfonato sobre la proliferación de células C6 de glioma de ratón. El siguiente ejemplo muestra la eficacia de los monoésteres del 2,5-dihidroxibencenosulfónico, del 2-acetoxi-5hidroxibencenosulfonato potásico (2A-5HBS) y del 5-acetoxi-2-hidroxibencenosulfonato potásico (5A-2HBS) para reducir la capacidad de proliferación de las células de glioma y respalda el uso de los compuestos en el tratamiento de gliomas.

La línea celular usada fue la de células C6 de glioma de ratón. Una vez fijadas, las células se trataron o no se trataron (controles) con (5A-2HBS) (500 µM) o (2A-5HBS) (500 μM) y se dejaron proliferar durante 48 horas. Después de eso se evaluó la proliferación de las células de glioma tiñendo las células fijadas con violeta de cristal. El número de células es proporcionar a la cantidad de colorante retenido, que se determinó espectrofotométricamente midiendo en la absorbancia a 595 nm después de retirar el colorante de las células.

Ambos monoésteres del 2,5-dihidroxibencenosulfonato, (5A-2HBS) y (2A-5HBS) provocaron la inhibición de la proliferación de las células de glioma de ratón (Figura 19).

A partir de la difracción de los cristales del complejo de FGF-1:ácido 2-acetoxi-5-hidroxibencenosulfónico, FGF-1:ácido 5-acetoxi-2-hidroxibencenosulfónico y FGF-1:ácido 2,5-diacetoxibencenosulfónico se calcularon y representaron las 5 estructuras de los complejos. En las Figuras 20, 21 y 22, que representan la superficie de la proteína coloreada según su potencial electrostático (rojo: carga negativa, azul: carga positiva, blanco: áreas sin carga), puede observarse la forma de interacción del ácido 2-acetoxi-5-hidroxibencenosulfónico, del ácido 5-acetoxi-2-hidroxibencenosulfónico y del ácido 2,5-diacetoxibencenosulfónico, respectivamente, con el FGF-1. La densidad electrónica del compuesto, delimitada en 1 (Figuras 20-22, paneles C), permitió la localización y la determinación de las orientaciones de los

10 compuestos con respecto a la proteína (Figuras 20-22, paneles A y B), así como la confirmación de que los compuestos conservan los grupos acetoxilo en las posiciones 2, 5, y 2 y 5, respectivamente, cuando se unen a la proteína. Los compuestos están localizados en una zona muy cercana a la zona que, según se describe, está ocupada por el ácido 2,5-dihidroxibencenosulfónico, cuyo anillo aromático forma un enlace catión-con el grupo N de la lisina 132, marcado en las Figuras 20-22, paneles A como referencia.

15 Aunque se han discutido formas de realización específicas de la invención en cuestión, la anterior memoria descriptiva es ilustrativa y no restrictiva. El experto en la materia apreciará que pueden realizarse numerosos cambios y modificaciones en la invención, y que dichos cambios y modificaciones pueden realizarse sin desviarse del espíritu y del alcance de la invención. El alcance completo de la invención debería estar determinado por las

20 reivindicaciones.

Claims

REIVINDICACIONES

1.

Uso de un compuesto seleccionado del grupo constituido por ácido 2,5-dihidroxibencenosulfónico (dobesilato); ácido 2-(acetiloxi)-5-hidroxibencenosulfónico; ácido 5-(acetiloxi)-2-hidroxibencenosulfónico; ácido 2,5bis(acetiloxi)bencenosulfónico; o una sal, solvato o isómero farmacéuticamente aceptables de los mismos para preparar un fármaco, un medicamento para el tratamiento terapéutico o profiláctico de la queratosis actínica.
2.

Uso según la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona del grupo constituido por: 2,5-dihidroxibencenosulfonato cálcico (dobesilato cálcico); 2,5-dihidroxibencenosulfonato potásico (dobesilato potásico); 2,5-dihidroxibencenosulfonato magnésico (dobesilato magnésico); 2,5-dihidroxibencenosulfonato de dietilamina (etamsilato).
3.

Uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la queratosis actínica se selecciona del grupo constituido por queratosis hipertrófica, atrófica, bowenoide y acantolítica.
4.

Uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el medicamento se administra tópicamente, oralmente, bucalmente, parenteralmente, mediante inhalación, rectalmente, intravaginalmente o transdérmicamente.
5.

Uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el medicamento comprende al menos un agente terapéutico adicional.
6.

Uso según la reivindicación 5, en el que al menos un agente terapéutico adicional se selecciona del grupo constituido por imiquimod, diclofenaco, ácido glicídico, ácido tricloroacético, colchicina, endonucleasa T4, 5fluorouracilo, isotretinoína, acitretina, cidofoir, ácido 5-aminolevulínico, aminolevulinato de metilo, hipericina, un agente quimioterapéutico, un corticosteroide, un antibiótico, un analgésico, un inmunomodulador, un immunodepresor, un antiangiogénico, (incluyendo anti-VEGF, anti-FGF, anti-EGF y anti-HGF), un modificador de leucotrienos, un aminosalicilato, un anestésico, un antinflamatorio no esteroideo, una terapia del receptor de interleucina solubilizado, un citotóxico, inhibidores de receptores cinasas de tirosina, inhibidores de cinasas de proteína C, y combinaciones de dos o más de los mismos.
7.

Uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el tratamiento terapéutico y/o profiláctico está asociado a terapia fotodinámica, crioterapia, raspado y cirugía como terapia coadyuvante.
8.

Un compuesto seleccionado de ácido 2,5-dihidroxibencenosulfónico; ácido 2-(acetiloxi)-5-hidroxibencenosulfónico; ácido 5-(acetiloxi)-2-hidroxibencenosulfónico; ácido 2,5-bis(acetiloxi)bencenosulfónico; o una sal, solvato o isómero farmacéuticamente aceptables de los mismos para uso en el tratamiento terapéutico o profiláctico de la queratosis actínica.
9.

Un compuesto según la reivindicación 8, el cual se selecciona de: ácido 2-(acetiloxi)-5-hidroxibencenosulfónico; ácido 5-(acetiloxi)-2-hidroxibencenosulfónico; ácido 2,5-bis(acetiloxi)bencenosulfónico; 2,5dihidroxibencenosulfonato cálcico (dobesilato cálcico); 2,5-dihidroxibencenosulfonato potásico (dobesilato potásico); 2,5-dihidroxibencenosulfonato magnésico (dobesilato magnésico); 2,5-dihidroxibencenosulfonato de dietilamina (etamsilato), para uso en el tratamiento terapéutico o profiláctico de la queratosis actínica.