WO2004022551A1 - フランまたはチオフェン誘導体およびその医薬用途 - Google Patents

フランまたはチオフェン誘導体およびその医薬用途 Download PDF

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Kazumasa Hamamura
Shigekazu Sasaki
Yuichiro Amano
Junichi Sakamoto
Kohji Fukatsu
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Takeda Pharmaceutical Company Limited
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Definitions

  • the present invention has excellent blood lipid metabolism improving effect and blood glucose lowering effect, and has lipid metabolism disorder, arteriosclerotic disease and their sequelae (for example, ischemic heart disease, cerebral disease, peripheral arterial occlusion, etc.). ), A novel furan or thiophene derivative useful as a preventive and therapeutic agent for diabetes, impaired glucose tolerance, etc.
  • Background Art-Peroxisome Proliferator-Activated Receptor (PPAR) a protein that mediates the action of increasing peroxisome, an organelle involved in lipolysis, in 1990 (“Nature", 1990, 347, p. 645), and is a transcription factor homologous to the nuclear receptor whose ligands include estrogen, thyroid hormone, and fat-soluble 14 vitamins.
  • PPAR ⁇ is mainly expressed in liver, heart, kidney, adrenal gland, gastrointestinal tract and skeletal muscle
  • PPAR ⁇ is mainly expressed in immune system organs, large intestine, small intestine, adrenal gland and adipocytes
  • PPAR ⁇ is tissue specific All PPARs form stable heterodimers with retinoid X receptor (RXR) and bind to the specific DNA recognition sequence (PPRE) of the target gene. Control.
  • RXR retinoid X receptor
  • PPAR ⁇ agonists increase lipoprotein lipase (“EMBO Journa 1”, 1996, 15, p. 5336) and suppress the expression of apo C-III (“Journal of Clinical Investigation, 1995, 95, (p. 705) to promote the catabolism of triglyceride and gleichs lipoprotein, and induce the specific fatty acid transfer protein and binding protein specific to each tissue in the liver, muscle, fat, small intestine, etc. ( ⁇ Journal of Biological Chemistry J, 1998, 273, p. 16710), which promotes the uptake of free fatty acids. In addition, it potently enhances the fatty acid] 3-acid enzyme localized in mitochondria and peroxynome ("Journal of Biological Chemistry J, 1998, 273, p. 5678”), and PPARa in humans. It has been reported to positively regulate the apo A_I gene (see “Journal of
  • PPAR ⁇ agonists in addition to promoting triglyceride elimination from the blood, PPAR ⁇ agonists also reduce serum triglycerides by suppressing triglyceride synthesis and secretion of very low density lipoproteins, Increase medium- and high-density lipoprotein to improve blood lipid formation.
  • Lipid-lowering drugs known as fibrate drugs have already been used in clinical practice as PPARc agonists, and it has been confirmed that PPARa agonists are useful as preventive and / or therapeutic agents for hyperlipidemia, etc. It is clear.
  • the physiological effects of PPAR ⁇ agonists include the induction of UCP 2 (uncoupling protein-2), one of the uncoupling proteins that inhibit oxidative phosphorylation, which is the final stage of the production system, in the liver and small intestine.
  • UCP 2 uncoupling protein-2
  • UCP— 3 uncouplingprotei n-3
  • PPARa is expressed in human aortic smooth muscle cells
  • PPAR agonists inhibit the induction of IL-6 by IL-1 / 3 stimulation ("Nature”, 1998, 393, p.790) and suppression of VCAM-1 expression in vascular endothelial cells by TNF- ⁇ and IL-1 / 3 ("Circulation", 1999, 99, p. 3125). It has been suggested to suppress the formation of atherosclerosis associated with inflammatory processes.
  • PP AR ⁇ agonists are SR_B I (scavenger receptor B class I) and AB CA 1 (AT P bindingcasse ttetransporter A 1) has been found to increase the expression (Circulation, 2000, 101, p.
  • Endogenous ligands for P PAR ⁇ include long-chain fatty acids and carpaprostacyclin. Although PPARS is ubiquitously expressed, the expression is particularly strong in the intestine, kidney and heart. P PARS selective agonists are apoptotic in macrophages, fibroblasts, and intestinal cells.
  • agonists of PPARS are considered to be potential agents for improving blood lipid composition, and may be useful for suppressing or treating the progression of atherosclerosis, and further reduce the risk factors for syndrome and reduce It may be a drug to prevent the onset of bloody heart disease and the like.
  • agonists of P PAR ⁇ induce differentiation and proliferation of glial cells (“Molecular and Cellular Biology”, 2000, 20, p. 51 19, “01 13”). , 2001, 33. p. 191).
  • PPARS agonists show a promoting effect on the differentiation of mouse preadipocytes (“Journal of Biological Chemistry”, 1999, 274, p. 21 920; “Journal of Biological Chemistry”). ChemistryJ, 2000, 275, p. 38768; "Journal of Biological ChemistryJ, 2001, 276, p. 3175); Demonstrating the effect of promoting the expression of UCP-2 and UCP-3 in rat and human skeletal muscle cells ( "Journal of
  • PPAR7 is induced at the very beginning of adipocyte differentiation, and plays an important role in adipocyte differentiation as a master regulator.
  • P PAR y have recently likely endogenous ligand for which ones to cash easy prostaglandin D 2 15-Dokishi one ⁇ 1 2.
  • Prostaglandin J 2 is P PAR gamma suggested
  • a kind of insulin sensitivity enhancer represented by a thiazolidinedione derivative has a PPARy ligand activity, and its strength is parallel to the blood glucose lowering effect or the adipocyte differentiation promoting effect (see “Ce1 1 ", 1995, 83, p. 803;” Journal of Biological Chemistry J, 1995, 270, p.
  • PPAR ⁇ is highly expressed in activated macrophages, and the transcription of genes involved in inflammation is inhibited by the addition of its ligand (“Nature”, 1998) , 391, p. 79), 4 P PAR ⁇ ligand inhibits monocyte production of inflammatory site force-in (TNF, IL-Ij3, IL-6) (see Nature ”, 1 9
  • PPAR receptor binding agents include, for example, WO00Z64876 pamphlet, WO02 / 142941 pamphlet, WO01 / 79197 pamphlet, WO00 / 00 No. 23442 pamphlet, International Publication No. 99/46232 pamphlet, Japanese Patent Application Laid-Open No. 2001-261612, International Publication No. 01/92201 Pamphlet, International Publication No. 00Z75 103 Pamphlet, International Publication No. 01/6087, pamphlet, U.S. Patent Application Publication No. 2002/003 7911, U.S. Patent No. 636 9055, U.S. Patent Application Publication No. 2002/0022656, International Publication No.
  • R 2 1 are each independently a hydrogen atom, C L ⁇ 8 alkyl, halogen atom, C L ⁇ 4 alkoxy, C L ⁇ 4 alkylthio, nitro, NR 2 4 R 2 5 (group, R 2 4 and R 2 5 each independently represent C 1 to 4 alkyl.), Shiano, triflumizole Ruo Russia methyl, triflusulfuron Ruo Russia methyl O alkoxy, carbocyclic or heterocyclic (carbocyclic and heterocyclic May be substituted with a group selected from C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy, a halogen atom or trifluoromethyl.
  • R 2 2 is hydrogen atom, C L ⁇ 8 alkyl, halogen atom, C L ⁇ 4 alkoxy, C 1 to 4 alkylthio, nitro, in NR 2 4 R 2 5 (group, R 2 4 and R 2 5 Waso Re Each independently represents C 1-4 alkyl), cyano, trifluoromethyl or trifluoromethyloxy,
  • R 2 3 represents a hydrogen atom or a C 1 to 4 alkyl
  • X 2 1 represents one N— or one CH_
  • X 22 and Y 20 each independently represent one O—, one S— or one NR 26 — (wherein, R 26 represents a hydrogen atom or C 1-4 alkyl);
  • Z 20 represents one O— or one S (O) p ′ — (wherein p ′ represents 0, 1 or 2);
  • R 2 7 and R 2 8 are each independently a hydrogen atom or a C 1 to 4 alkyl Or together with the carbon atom to which they are attached, represents ⁇ 3-7 cycloalkylene,
  • q and r are each independently: Represents ⁇ 3. ]
  • n ' is each independently 0-5,
  • R 3 2 are each independently hydrogen, lower alkyl, lower alkoxy, lower alkoxy Shikanoreponiru, triflumizole Honoré Oro methyl, two Toro, 'Shiano or halogen,
  • R 33 is W is a bond or one of O—, _S—, -N (R 3 4 )
  • R 3 4 are each independently hydrogen or lower alkyl
  • R 3 7 is a hydrogen or a methyl compound represented by (described in the formula excerpt necessary parts), and pharmaceutically acceptable salts, are disclosed as anti-allergic and Kohonoo disease agent I have.
  • Japanese Patent Publication No. 05-507920 discloses
  • NC is 0 or 1; represents a bond or does not represent a bond;
  • Rc is C1-C8 alkyl, C3-C7 cycloalkyl, C3-C8 alkenyl, C3-C8 alkenylphenyl, C7-C8 phenylenoalkyl, C2-C8 alkanol, or C 1 -C 3 alkyl, trifluoromethyl, hydroxy, C 1 -C 3 alkoxy, one of the above radicals mono or disubstituted by fluorine or chlorine;
  • R 2 c is hydrogen, CI or C 3 alkyl, phenyl or benzyl; Y c is CH or N;
  • Zc is hydrogen, C1-C7 alkyl, C3-C7 cycloalkyl, phenyl, or C1-C3 alkyl, trifluoromethyl, C1-C3 alkyl Phenyl mono-disubstituted with coxy, phenyl, phenoxy, benzyl, benzyloxy, fluorine or chlorine;
  • X lc is o, S, SO or so 2 ;
  • Y ⁇ c is hydroxy, C 1 -C 3 alkoxy, etc .
  • Z'c is hydrogen or C1 to C3 alkyl]] is described as having a blood glucose lowering effect and a blood lipid lowering effect.
  • WO02Z092590 Panfret contains a flank derivative
  • WO02 / 083616 Pafret contains a thiophene derivative
  • WO02 / 096893 pamphlet WO02 / 096894 No. 2,009,985 describes thiazole derivatives.
  • P PAR eg., dyslipidemia, arteriosclerosis, and their sequelae (eg, ischemic heart disease, brain disease, peripheral arterial occlusion, etc.), diabetes, impaired glucose tolerance, etc.) It is useful as a preventive and therapeutic agent, and has few side effects. There is a need for the development of new ehini compounds having excellent properties as pharmaceuticals.
  • the present inventors have conducted intensive studies in view of the above circumstances, and as a result, synthesized for the first time a furan derivative and a thiophene derivative having the following peculiar structures, and these compounds unexpectedly controlled PPAR and unexpectedly controlled PPAR. Exhibits excellent preventive and therapeutic effects on conditions or diseases related to GPR40 receptor, and has excellent GPR40 receptor agonist activity and excellent prevention against conditions or diseases related to GPR40 receptor. The present inventor has found that the present invention exerts a therapeutic effect, and completed the present invention based on these findings.
  • R represents an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group
  • p represents 0, 3 ⁇ 4 or 2
  • each R is the same or
  • R 1 represents a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group
  • R 2 represents an optionally substituted aromatic group
  • ring A represents an optionally substituted A cyclic aromatic ring or a bicyclic aromatic condensed ring which may be substituted
  • X 1 represents an oxygen atom or a sulfur atom
  • X 2 represents a bond, an oxygen atom or —S (O) n-
  • R 3 represents a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted hydrocarbon group or a substituted or unsubstituted heterocyclic group
  • m represents 0, 1 or M 1 , M 2 and M 3 each independently may be the same or different, and may be a bond or substituted
  • M 4 represents a divalent aliphatic hydrocarbon group which may be substituted.
  • R is an optionally substituted alkyl, an optionally substituted aralkyl, an optionally substituted cycloalkyl or an optionally substituted aryl.
  • ring A ′ represents a benzene ring which may be further substituted.
  • R 3 is a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted aralkyl, an optionally substituted cycloalkyl or an optionally substituted aryl.
  • M 1 is alkylene having 3 or more carbon atoms
  • M 1 , M 2 and M 3 each independently may be the same or different
  • M 4 is alkylene, alkenylene or alkynylene
  • X 2 is an oxygen atom or one S (O) n— (where n is 0, 1 or 2), wherein M 3 is an optionally substituted divalent aliphatic hydrocarbon group;
  • X 1 is an oxygen atom
  • X 2 is an oxygen atom or —S (O) n— (where n represents 0, 1 or 2)
  • Y is an oxygen atom
  • M 1 Is optionally substituted-3 alkylene
  • M 2 is a bond
  • M 3 is a bond or an optionally substituted methylene
  • M 4 is an optionally substituted methylene
  • X 1 is an oxygen atom
  • X 2 is a bond
  • Y is an oxygen atom
  • M 1 is n-propylene which may be substituted
  • M 2 and M 3 are a bond
  • M 4 is an optionally substituted methylene
  • ring A is an optionally substituted monocyclic aromatic heterocyclic ring; ;
  • Ring A is an optionally substituted thiazole ring or an optionally substituted oxazole ring, X 1 is an oxygen atom, X 2 is a bond, and Y is an oxygen atom or S (O) n — (where n represents 0, 1 or 2), M 1 is an optionally substituted _ 3 alkylene, M 2 and M 3 are a bond, M (25)
  • ring A is an optionally substituted thiazole ring, X 1 is an oxygen atom, and X 2 is a bond Y is -S-, M 1 is an optionally substituted methylene or an optionally substituted n-propylene, M 2 and M 3 are a bond, and M 4 is a substituent
  • M 1 ′ represents an alkylene having 3 or more carbon atoms, and the other symbols have the same meanings as in the above (1) and (9)).
  • R is an optionally substituted alkyl, aryl or cycloalkyl, p is 0 or 1, R 1 is a hydrogen atom, R 2 is an optionally substituted phenyl, A is an optionally substituted benzene ring or an optionally substituted thiazole ring;
  • X 1 is an oxygen atom;
  • X 2 is a bond or —S (O) n- (where n is 0 is 1 or 2 showing a),
  • a medicine comprising the compound according to (1) or a prodrug thereof; (31) a nuclear receptor PPAR regulator comprising the compound according to (1) or a prodrug thereof; (32) An agent for preventing or treating a disease associated with nuclear receptor PPAR comprising the compound according to (1) or a prodrug thereof;
  • a GPR40 receptor function modulator comprising the compound according to (1) or a prodrug thereof;
  • diabetes Diabetes, glucose intolerance, ketosis, acidosis, diabetic neuropathy, diabetic nephropathy, diabetic retinopathy, hyperlipidemia, sexual dysfunction, skin disease, arthropathy, osteopenia, arteriosclerosis, Prevention or treatment of thrombotic disease, dyspepsia, memory learning disorder, obesity, hypoglycemia, high blood pressure, edema, insulin resistance syndrome, unstable diabetes, lipoatrophy, insulin allergy, insulinoma, lipotoxicity or cancer
  • the agent according to the above (35) which is:
  • a method for controlling a nuclear receptor PPAR which comprises administering to a mammal an effective amount of the compound according to (1) or a prodrug thereof;
  • (39) a method for preventing or treating a disease associated with nuclear receptor PPAR, which comprises administering to a mammal an effective amount of the compound according to (1) or a prodrug thereof;
  • a method for regulating GPR40 receptor function which comprises administering to a mammal an effective amount of the compound according to (1) or a prodrug thereof;
  • a method for regulating insulin secretion, lowering blood sugar, or protecting knee i3 cells comprising administering to a mammal an effective amount of the compound according to (1) or a prodrug thereof;
  • diabetes diabetes, glucose intolerance, ketosis, acidosis, diabetic neuropathy, diabetic nephropathy, diabetic nephropathy, which comprises administering to a mammal an effective amount of the compound according to (1) or a prodrug thereof.
  • Retinopathy hyperlipidemia, sexual dysfunction, skin disease, arthropathy, osteopenia, arteriosclerosis, thrombotic disease, dyspepsia, memory and learning disorders, obesity, hypoglycemia, hypertension, edema, insulin resistance How to prevent or treat the syndrome, unstable diabetes, lipoatrophy, insulin allergy, insulinoma, lipotoxicity or cancer;
  • Diabetes impaired glucose tolerance, ketosis, acidosis, diabetic neuropathy, diabetic nephropathy, diabetic retinopathy, hyperlipidemia, sexual dysfunction, skin disease, arthrosis, bone Hypotension, arteriosclerosis, thrombotic disease, indigestion, memory and learning disorders, obesity, hypoglycemia, hypertension, edema, insulin resistance syndrome, unstable diabetes, lipoatrophy, insulin allergy, insulinoma, lipotoxic or Use of the compound of the above-mentioned (1) or a prodrug thereof for producing a prophylactic or therapeutic agent for cancer.
  • the definition of each symbol will be described.
  • R represents an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group.
  • hydrocarbon group in the “optionally substituted hydrocarbon group” for R examples include an aliphatic hydrocarbon group, an alicyclic hydrocarbon group, an alicyclic monoaliphatic hydrocarbon group, and an araliphatic hydrocarbon group.
  • Examples of the aliphatic hydrocarbon group include linear or branched aliphatic hydrocarbon groups having 1 to 15 carbon atoms, such as alkyl, alkenyl, and alkynyl.
  • Preferred examples of the alkyl include alkyl having 1 to 10 carbon atoms, such as methyl, ethynole, propyl, isopropynole, butynole, isobutynole, sec_butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, Hexyl, isohexyl, 1,1-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutynole, 3,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl, etc.
  • Alkyl to 4 are especially methyl, ethyl, isopropyl,
  • alkenyl include alkenyl having 2 to 10 carbon atoms, such as etheninole, 1_propininole, 2-propininole, 2-methinole-1-propininole, 1-butenyl, 1-butenyl and 2-butenyl , 3-buteninole, 3-methinole 2 _butenyl, 1-penteninole, 2-pentennole, 3 _pentennole, 4 _pentenyl, 4-methinnole 3-penteninole, 1_hexeninole, 3 to Xeninore, 5-hexeninole, 11-hepteninole, 1-octul and the like.
  • alkynyl examples include alkynyl having 2 to 10 carbon atoms such as ethininole, 1-propenyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl and 3- 1-pentynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 4-pentininole, 1-hexinole, 2-hexyl, 3-hexinole, 4-hexinole, 5-hexinyl, 1-pentinyl Heptinyl, 1-octynyl and the like.
  • the alicyclic hydrocarbon group include a saturated or unsaturated alicyclic hydrocarbon group having 3 to 12 carbon atoms, such as cycloalkyl, cycloalkenyl, and cycloalkadienyl.
  • cycloalkyl examples include cycloalkyl having 3 to 10 carbon atoms, for example, cyclopropyl, cyclopentinole, cyclopentyl, cyclohexyl / le, cycloheptinole, cyclooctyl, bicyclo [2.2.1] heptyl, bicyclo [2.
  • cycloalkenyl examples include cycloalkenyl having 3 to 10 carbon atoms, for example, 2-cyclopentene-11-yl, 3-cyclopentene-11-yl, 2
  • cycloalkadieel examples include cycloalkadienole having 4 to 10 carbon atoms, for example, 2,4-cyclopentadiene-1-yl, 2,4-cyclohexadiene-1-yl, 2 , 5-cyclohexadiene 1-yl and the like.
  • alicyclic monoaliphatic hydrocarbon group examples include those in which the alicyclic hydrocarbon group is bonded to an aliphatic hydrocarbon group (eg, cycloalkyl-alkyl, cycloalkenyl-alkyl, etc.).
  • an alicyclic-aliphatic hydrocarbon group having 4 to 9 carbon atoms is preferred.
  • the alicyclic monoaliphatic hydrocarbon group include cyclopropynolemethinole, cyclopropyl ethynole, cyclobutylmethyl, cyclopentylmethyl, 2-cyclopenteninolemethinole, 3-cyclopenteninolemethinele, and cyclocyclohexane.
  • Xinolemethinole 2-cyclohexeninolemethinole, 3-cyclohexeninolemethinole, cyclohexylethyl, cyclohexylolepropyl, cycloheptylmethyl, cycloheptyl And ethyl.
  • araliphatic hydrocarbon group include araliphatic hydrocarbon groups having 7 to 13 carbon atoms (eg, aralkyl having 7 to 13 carbon atoms, aryl alkenyl having 8 to 13 carbon atoms) and the like. .
  • araliphatic hydrocarbon group examples include phenylalkynoles having 7 to 9 carbon atoms such as benzyl, phenetinole, 1-phenylinoleethyl, 1-phenylinolepropyl, 2-phenylpropyl, and 3-phenylpropyl; Naphthylalkyl having 11 to 13 carbon atoms such as naphthylmethyl, 1-naphthylethyl, 2-naphthylmethyl, and 2-naphthylethyl; phenylalkenyl having 8 to 10 carbon atoms such as styryl; 2- (2- And naphthyl alkenyl having 12 to 13 carbon atoms such as naphthyl bil).
  • phenylalkynoles having 7 to 9 carbon atoms such as benzyl, phenetinole, 1-phenylinoleethyl, 1-phenylinolepropyl
  • aromatic hydrocarbon group examples include an aromatic hydrocarbon group having 6 to 14 carbon atoms, such as phenyl, naphthyl, anthryl, phananthryl, acenaphthyl, and biphenylyl. Of these, phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl and the like are preferred.
  • the aromatic hydrocarbon group may be partially hydrogenated, and examples of the partially hydrogenated aromatic hydrocarbon group include tetrahydronaphthalene.
  • the “hydrocarbon group” represented by R is preferably an alkyl having 1 to 10 carbons, a cycloalkyl having 3 to 10 carbons, an aralkyl having 7 to 13 carbons, an aryl having 6 to 14 carbons. And so on.
  • heterocycle in the “optionally substituted heterocyclic group” for R examples include, for example, an aromatic heterocycle and a non-aromatic heterocycle.
  • aromatic heterocyclic ring examples include, for example, a 5- to 7-membered monocyclic aromatic heterocyclic ring containing 1 to 4 heteroatoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom or And fused aromatic heterocycles.
  • condensed aromatic heterocycle examples include a 5- to 7-membered monocyclic aromatic heterocycle, a 6-membered ring containing 1 to 2 nitrogen atoms, a benzene ring or one sulfur atom. Is fused with a 5-membered ring Ring and the like.
  • aromatic heterocycle examples include furan, thiophene, pyridine, pyrimidine, pyridazine, pyrazine, pyrrole, imidazole, virazole, isoxazole, isothiazole, oxazole, thiazole, oxodazole, thiadiazole, triazole, tetrazole, and quinoline. , Quinazoline, quinoxaline, benzofuran, benzothiophene, benzoxazole ⁇ ⁇ benzothiazole, benzimidazole.
  • the aromatic heterocycle is preferably a 5- or 6-membered aromatic heterocycle, more preferably furan, thiophene, pyridine, pyrimidine, pyrazole, oxazole, thiazole and the like.
  • non-aromatic heterocyclic ring for example, a 5- to 7-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic ring containing 1 to 4 hetero atoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom in addition to a carbon atom as a ring constituent atom Or a fused non-aromatic heterocyclic ring.
  • the non-aromatic condensed heterocyclic ring includes, for example, these 5- to 7-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic rings, a 6-membered ring containing 1 or 2 nitrogen atoms, a benzene ring or one sulfur atom And a ring in which a 5-membered ring is fused.
  • non-aromatic heterocycle examples include pyrrolidine, pyrroline, virazolidine, piperidine, piperazine, morpholine, thiomorpholine, hexamethyleneimine, oxazolidine, thiazolidine, imidazolidin, imidazoline, tetrahydrofuran, Azepan, tetrahydropyridine and the like.
  • the hydrocarbon group and heterocyclic group represented by R may have 1 to 3 substituents at substitutable positions.
  • substituents include a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine); sulfo; cyano; azide; nitro; nitroso; 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine) ) 'Which may be substituted with 1 to 6 carbon atoms (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, trifluoromethyl, etc.); 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, Bromine, iodine, etc.) Anorecenyl (eg, ethenole, 1-propenyl, 2-propeninole, etc.); 1 to 3 carbon atoms which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine,
  • aryl eg, phenyl, naphthyl, etc.
  • substituted with 1 to 3 halogen atoms eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • Good aromatic heterocyclic group eg, chenyl, furyl, pyridyl, oxazolyl, thiazolyl, etc.
  • non-aromatic which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.)
  • Group heterocyclic group eg, tetrahydrofuryl, morpholyl, thiomorpholinyl, piberidinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, etc.
  • carbon which may be substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.)
  • Aralkyl of 7 to 13 eg, benz
  • Sulfamoyl which may be mono- or di-substituted by 4 alkyls (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, etc.); carboxy; 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.)
  • An anorecoxycarbonyl having 2 or 8 carbon atoms which may be substituted with, for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl , Propoxycarbonyl, tert-butoxycarbol, etc.); hydroxy; 1 to
  • C1 to C6 alkoxy optionally substituted by three halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.) (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, trifluoromethoxy, etc.); 1 Alkenyloxy having 2 to 5 carbon atoms which may be substituted by 3 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.) (eg, allyloxy, crotyloxy, 2-pentenyloxy) Aralkyloxy having 7 to 13 carbon atoms (eg, benzyloxy, phenethyloxy, etc.) which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.); 1 to 3 6 to 14 carbon atoms which may be substituted with one halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine,
  • acyl as a substituent which the hydrocarbon group or heterocyclic group represented by R may have are, for example, 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine , And iodine) which may be substituted with 2 to 8 carbon atoms (eg, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovalerinole, pivaloyl, hexanoyl, cyclobutanecarbonyl, cyclopentanecarbonate, cyclopentane) Hexancanoleboninole, crotoninole, benzoinole, nicotinole, isonicotinol, trifluoroacetyl, etc.).
  • halogen atoms eg, fluorine, chlorine, bromine , And iodine
  • 2 to 8 carbon atoms eg, acetyl, propionyl, buty
  • sulfonyl as a substituent which the hydrocarbon group or heterocyclic group represented by R may have include, for example, 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc. ) Which may be substituted with 1 to 8 carbon atoms, such as sulphoninole (e.g., methanesulphoninole, ethanesnolleninole, benzenesnolehoninole, p_tonolenesulfonol, trifluoromethanesulfonyl, etc.) No.
  • Preferred examples of sulfinyl as a substituent which the hydrocarbon group or heterocyclic group represented by R may have include, for example, 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine And sulfinyl having 1 to 8 carbon atoms (eg, methanesulfenyl, ethanesulfinole, benzenesulfinole, p-toluenesulfiel, trifluoromethanesulfinyl, etc.) .
  • halogen atoms eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine
  • sulfinyl having 1 to 8 carbon atoms eg, methanesulfenyl, ethanesulfinole, benzenesulfinole, p-toluenesulfiel, trifluoromethanesulfinyl, etc.
  • phosphono as a substituent which the hydrocarbon group or heterocyclic group represented by R may have, for example, may form a ring (mono- or di-carbon atoms).
  • Alkyl of 1-4) phosphono eg, dimethylphosphono; getylphosphono; diisopropylphosphono; dibutylphosphono; 2-oxide-11,3,2-dioxaphosphinan-12-yl, etc.
  • R is preferably alkyl which may be substituted, aryl which may be substituted, aralkyl which may be substituted, alkyl which may be substituted, and the like.
  • halogen atom 1) halogen atom; 2) 1 to Alkyl having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted by 3 halogen atoms (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, trifluoromethyl, etc.); 3) hydroxy; 4) 1 to 3 halogens Preferred are alkoxy having 1 to 6 carbon atoms (eg, methoxy, ethoxy, trifluoromethoxy, etc.) which may be substituted with an atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.).
  • R represents an alkyl having 1 to 3 carbon atoms which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms or hydroxy, a phenyl which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms, 3 to 10 cycloalkyl and the like are particularly preferred.
  • ⁇ indicates 0, 1, and 2. That is, the substituent R is absent, or one or two. When there are two Rs ( ⁇ is 2), each R may be the same or different.
  • R there is one R ( ⁇ is 1).
  • R 1 represents a hydrogen atom or a substituted or hydrocarbon group.
  • the “hydrocarbon group” for R 1 has the same meaning as the “hydrocarbon group” for R, and among them, alkyl such as ethyl (especially alkyl having 1 to 4 carbon atoms) is preferable.
  • the hydrocarbon group may be substituted with a substituent exemplified as the substituent which the “hydrocarbon group” in R may have.
  • the position of the substituent may be any position as long as it is substitutable, and may be one or more. When two or more substituents are substituted, the substituents may be the same or different.
  • R 1 is preferably a hydrogen atom.
  • R 2 represents an optionally substituted aromatic group.
  • the “aromatic group” in R 2 includes an aromatic hydrocarbon group and an aromatic heterocyclic group, and the “aromatic hydrocarbon group” is exemplified as one of the “hydrocarbon groups” in R. And has the same meaning as “aromatic hydrocarbon group”, and may be substituted with the substituents exemplified as the substituent which “hydrocarbon group” in R may have.
  • the position of the substituent may be any position as long as it can be substituted, and may be one or more. When two or more substituents are substituted, the substituents may be the same or different.
  • the “aromatic heterocyclic group” for R 2 has the same meaning as the “aromatic heterocyclic group” exemplified as one of the “heterocyclic groups” for R, and the “heterocyclic group” for R has It may be substituted with a substituent exemplified as an optional substituent.
  • the position of the substituent may be any position as long as it is substitutable, and may be 1 or more. When two or more substituents are substituted, the substituents may be the same or different.
  • an optionally substituted aromatic hydrocarbon group having 6 to 14 carbon atoms preferably phenyl
  • a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group preferably pyridyl, furyl, phenyl
  • Preferred are, among others, those optionally substituted.
  • Preferred substituents include: 1) a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.); 2) substituted with one to three halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.).
  • alkyl having 1 to 6 carbon atoms eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, trifluoromethyl, etc.
  • 3) an aryl having 14 carbon atoms eg, phenyl
  • 1 to 6 carbon atoms which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.) (eg, methoxy, ethoxy, trifluoromethoxy, etc.);
  • halogen atoms eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • None Alkylthio having 1 to 6 carbon atoms eg, methylthio, etc.
  • three halogen atoms eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • R 2 is an aromatic hydrocarbon group having 6 to 14 carbon atoms (preferably phenyl) which may have 1 to 3 substituents selected from the above 1) to 5), and A 6-membered aromatic heterocyclic group (preferably pyridyl, furyl, and chel) is more preferable, and phenyl which may have 1 to 3 substituents selected from the above 1), 2) and 4) is particularly preferable. preferable.
  • X 1 represents an oxygen atom or a sulfur atom.
  • X 1 is preferably an oxygen atom.
  • X 2 represents a bond, an oxygen atom or —S (O) n-(where n represents 0, 1 or 2).
  • X 2 are preferably a bond, an oxygen atom or a sulfur atom (n is 0).
  • the “hydrocarbon group” for R 3 has the same meaning as the “hydrocarbon group” for R, and is preferably an aliphatic hydrocarbon group such as methyl, propyl, and heptyl, and an araliphatic hydrocarbon group such as benzyl group.
  • the hydrocarbon group may be substituted with a substituent exemplified as the substituent which the “hydrocarbon group” in R may have.
  • the position of the substituent may be any position as long as it can be substituted, and may be one or more. When two or more substituents are substituted, the substituents may be the same or different.
  • the “heterocyclic group” for R 3 has the same meaning as the “heterocyclic group” for R, and is substituted with a substituent or the like exemplified as a substituent that the “heterocyclic group” for R may have. May be.
  • the position of the substituent may be any position as long as it can be substituted, and may be 1 or more. When two or more substituents are substituted, the substituents may be the same or different.
  • R 3 preferably includes a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted aralkyl, an optionally substituted cycloalkyl, an optionally substituted aryl, and the like.
  • a halogen atom 2) an alkynyl having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, trifluoromethyl, etc.); 3) hydroxy; 4) one to three halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, Preferred are alkoxy having 1 to 6 carbon atoms (eg, methoxy, ethoxy, trifluoromethoxy, etc.) which may be substituted with iodine.
  • halogen atom eg, fluorine, chlorine, bromine, Preferred are alkoxy having 1 to 6 carbon atoms (eg, methoxy, ethoxy, triflu
  • R 3 is particularly preferably a hydrogen atom, an alkyl having 1 to 4 carbon atoms which may be substituted by 1 to 3 halogen atoms, and particularly preferably a hydrogen atom.
  • Ring A represents a substituted or unsubstituted monocyclic aromatic ring or an optionally substituted bicyclic aromatic fused ring, and a substituted or unsubstituted monocyclic aromatic ring is preferred. ,.
  • the “monocyclic aromatic ring” in ring A means that the ring may contain a heteroatom (eg, an oxygen atom, a nitrogen atom, a sulfur atom, etc.) in addition to a carbon atom, and may have an aromatic structure.
  • Monocyclic aromatic heterocycles are mentioned, among which benzene, thiazole and oxazole are preferred, and benzene and thiazole are particularly preferred.
  • the monocyclic aromatic ring is preferably an alkyl having 1 to 6 carbon atoms, such as a substituent exemplified as a substituent which the “hydrocarbon group” and “heterocyclic group” may have in R. It may be substituted with 1 to 6 alkoxy.
  • the aromatic ring in ring A may be substituted with one or more of these substituents.
  • the substituent of course, binds to a substitutable position on the aromatic ring.
  • the “bicyclic fused aromatic ring” in ring A is a ring showing aromaticity obtained by condensing two rings, and the atoms constituting each ring include a hetero atom (for example, an oxygen atom, a nitrogen atom, a sulfur atom, etc.) may be contained.
  • fused ring examples include naphthalene, quinoline, quinazoline, quinoxaline, benzofuran, benzothiophene, benzoxazonole, benzothiazonole, benzimidazole, indonenole, 1H-indazonole, 1H-pyro mouth [2, ⁇ 3—b] pyrazine, 1H-pyromouth pyridine, 1H-imidazopyridine, 1H-imidazopyrazine, Examples thereof include triazine, isoquinoline, and benzothiadiazole. Of these, naphthalene, benzofuran, benzothiophene, benzoxazoline, benzothiazole, and the like are preferable.
  • the condensed ring may be substituted with a substituent exemplified as a substituent which the “hydrocarbon group” and “heterocyclic group” in R may have.
  • the bicyclic aromatic condensed ring in ring A may be substituted with one or more of these substituents.
  • the substituent is, of course, bonded to a substitutable position of the bicyclic fused aromatic ring.
  • ring A is a benzene ring which may be further substituted
  • the bonding position of M 2 and M 3 on the benzene ring is preferably para or meta. Expression in)
  • ring A ′ represents a benzene ring which may be further substituted.
  • M 1 , M 2 and M 3 may each independently be the same or different and represent a bond or a divalent aliphatic hydrocarbon group which may be substituted, and M 4 may be substituted Represents a divalent aliphatic hydrocarbon group.
  • Examples of the “divalent aliphatic hydrocarbon group” represented by M 1 , M 2 , M 3 and M 4 include, for example, alkylene, alkenylene, alkynylene and the like. It is preferably a divalent aliphatic hydrocarbon group having 1 to 20 carbon atoms, more preferably 1 to 6 carbon atoms, still more preferably
  • Alkylene preferably - 6 alkylene, for example, one CH 2 _ one (CH 2) 2 -, one (CH 2) 3 -, one (CH 2) 4 -, one (CH 2) 5 - one (CH 2 ) 6 —, _CH (CH 3 ) —, — C (CH 3 ) 2 —, — (CH (CH 3 )) 2 —, one (CH 2 ) 2 C (CH 3 ) 2 —, one (CH 2 ) 3 C (CH 3 ) 2 —, one CH (CH 2 CH 2 CH 3 )-;
  • Alkynylene (preferably C 2 - 6 alkynylene, for example, one C ⁇ C one, one CH 2 - C ⁇ C-, _CH 2 - C ⁇ C- CH 2 - CH 2 - , etc.);
  • the “aliphatic hydrocarbon group” may have a substituent.
  • substituents include the substituents exemplified as the substituent that the “hydrocarbon group” in R may have Is mentioned.
  • the “divalent aliphatic hydrocarbon group” in M 1 , M 2 , M 3 and M 4 may be substituted with one or more of these substituents.
  • the substituent is, of course, bonded to a substitutable position of the “aliphatic hydrocarbon group”.
  • M 1 is alkylene having 3 or more carbon atoms is also a preferred embodiment (particularly preferably propylene).
  • M 1 , M 2 and M 3 each may independently be the same or different, and may be a bond, alkylene, alkenylene or alkynylene, and M 4 may be alkylene, alkenylene or alkynylene. preferable.
  • X 2 is an oxygen atom or one S (O) n- (where n represents 0, 1 or 2), and M 3 may be substituted It is preferably a divalent aliphatic hydrocarbon group.
  • substitution position represented by the formula (I ′) is preferably the formula (I ′ ′)
  • X 1 is an oxygen atom
  • X 2 is an oxygen atom or one S (O) n—
  • Y is an oxygen atom
  • M 1 is an optionally substituted _ 3 alkylene
  • M 1 may be an optionally substituted methylene Is preferred
  • M 2 is a bond
  • M 3 is a bond or an optionally substituted methylene
  • M 4 is Compounds which are methylene which may be substituted are particularly preferred.
  • X 1 is an oxygen atom
  • X 2 is a bond
  • Y is an oxygen atom
  • M 1 is n-propylene which may be substituted
  • M 2 and M A preferred embodiment is also a compound in which 3 is a bond and M 4 is methylene which may be substituted.
  • a compound in which ring A is a monocyclic aromatic heterocyclic ring which may be substituted is also a preferred embodiment.
  • ring A may be optionally substituted thiazole ring or optionally substituted oxazole A ring
  • X 1 is an oxygen atom
  • X 2 is a bond
  • Y is an oxygen atom or one S (O) n— (where n represents 0, 1 or 2)
  • M It is preferred that 1 is an optionally substituted _ 3 alkylene, M 2 and M 3 are a bond
  • M 4 is an optionally substituted methylene, in which ring A is substituted X 1 is an oxygen atom, X 2 is a bond, Y is 1 S—, and M 1 is an optionally substituted methylene or an optionally substituted thiazole ring.
  • n-propylene is a good one
  • M 2 and M 3 are a bond
  • M 4 is an optionally substituted methylene.
  • R is an optionally substituted alkyl, aryl or cycloalkyl, and p is 0.
  • R 1 is a hydrogen atom
  • R 2 is an optionally substituted phenol
  • ring A is an optionally substituted benzene ring or an optionally substituted thiazol A ring
  • X 1 is an oxygen atom
  • X 2 is a bond
  • an oxygen atom or one S (O) n _ (where n represents 0, 1 or 2)
  • M 1 , M 2 and M 3 i each independently may be the same or different and are a bond or an alkylene Ri and Micromax 4 can be mentioned an alkylene der Ru compound.
  • the salt of compound (I) is preferably a pharmacologically acceptable salt, for example, a salt with an inorganic base, a salt with an organic base, a salt with an inorganic acid, a salt with an organic acid, a basic or acidic amino acid And the like.
  • the salt with an inorganic base include: alkali metal salts such as sodium salt, potassium salt and lithium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt; aluminum salt, ammonium salt And the like.
  • salts with organic bases include, for example, trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, N, N-dibenzylethylenediamine. And salts with amide.
  • salts with inorganic acids include, for example, salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like.
  • salts with organic acids include, for example, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzenesnolephonic acid, and salts with p-toluenesulfonic acid.
  • Preferred examples of the salt with a basic amino acid include, for example, salts with arginine, lysine, ordinine and the like.
  • salt with an acidic amino acid include salts with aspartic acid, glutamic acid and the like.
  • a prodrug of compound (I) is a compound that is converted into compound (I) by a reaction with an enzyme, gastric acid, or the like under physiological conditions in a living body, that is, the compound ( ⁇ ) is enzymatically oxidized, reduced, hydrolyzed, or the like. ), Or a compound that undergoes hydrolysis by gastric acid or the like to be converted to compound (I).
  • the prodrug of the compound (I) may be a compound in which the amino of the compound (I) is acylated, alkylated or phosphorylated (eg, the amino of the compound (I) is eicosanoylated, alanylated, pentylaminocarbonylated) , (5-Methyl-2-oxo-1, 3-Dioxolen-1-4 B) methoxycarbonylation, tetrahydrofuranylation, tetrahydrobilanylation, pyrrolidylmethylation, bivaloyloxymethylation, tert-butylated compound, etc.); the hydroxyl group of compound (I) is acylated, alkylated , Phosphorylated, borated compounds (eg, the hydroxyl group of compound (I) is acetylated, palmitoylated, propanoylated, bivaloylated, succinylated, fumarylated, aranylated
  • the prodrug of compound (I) is prepared under physiological conditions as described in Hirokawa Shoten, 1990, “Development of Pharmaceuticals”, Vol. 7, Molecular Design, pp. 163 to 198. It may be a compound (I).
  • Compound (I) an isotope (eg, 3 H, 1 4 C, 3 5 S, 1 such as 2 5 I) may be labeled with a.
  • the compound (I) may be an anhydride or a hydrate.
  • Compound (I) or a salt thereof (hereinafter, may be simply referred to as the compound of the present invention) has low toxicity and can be used as it is or in a mammal (eg, by mixing with a pharmacologically acceptable carrier). For example, it can be used as a medicament for humans, mice, rats, rabbits, rabbits, dogs, cats, rabbits, pigs, pigs, monkeys, etc.) and preferably as a preventive or therapeutic agent for various diseases described below.
  • the pharmacologically acceptable carrier various kinds of organic or inorganic carrier materials commonly used as pharmaceutical materials are used, and excipients, lubricants, binders, disintegrants in solid preparations, liquid preparations Solvents, dissolution aids, suspending agents, isotonic agents, buffers in It is compounded as an agent and soothing agent. If necessary, pharmaceutical additives such as preservatives, antioxidants, coloring agents and sweeteners can also be used.
  • excipients include, for example, lactose, sucrose, D-mannitol, D-sonolebitol, starch, starch arsenide, dextrin, crystalline cellulose, low-substituted hydroxypropyl senorellose, sodium carboxymethylcellulose, a Rubber rubber, dextrin, pullulan, light caffeic anhydride, synthetic aluminum silicate, magnesium aluminate metasilicate, and the like.
  • Preferred examples of the lubricant include, for example, magnesium stearate, calcium stearate, Tanolek, and colloid silica.
  • binder examples include, for example, pregelatinized starch, sucrose, gelatin, arabia gum, methylcellulose, carboxymethylcellulose, carboxymethinolacenorrell sodium, crystalline cellulose, sucrose, D-mannitol tonole, trehalose, dextrin, pullulan, Hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methylcellulose, polyvinylpyrrolidone and the like can be mentioned.
  • Suitable examples of the disintegrant include, for example, lactose, sucrose, starch, carboxymethyl cenorellose, canoleboxymethinoresenolerose kanoresum, cross force noremelose sodium, carboxymethyl starch sodium, light caustic anhydride, low substitution degree Hydroxypropyl cellulose and the like can be mentioned.
  • Preferred examples of the solvent include water for injection, physiological saline, Ringer's solution, alcohol, propylene glycol, polyethylene glycol, sesame oil, corn oil, olive oil, cottonseed oil and the like.
  • Preferred examples of the solubilizer include, for example, polyethylene glycol, propylene glycol, D-mannitol, trehalose, benzyl benzoate, ethanol, trisaminomethane, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate, sodium citrate, sodium salicylate. , Sodium acetate and the like.
  • Preferred examples of the suspending agent include surfactants such as stearyl retriethanolamine, sodium lauryl sulfate, lauryl aminopropionic acid, lecithin, benzalco chloride, benzethonium chloride, and glyceryl monostearate.
  • hydrophilic polymers such as polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, sodium carboxymethylcellulose, methinoresenololose, hydroxymethinoresenorelose, hydroxyethyl cellulose, and hydroxypropyl cellulose; polysorbates, And polyoxyethylene hydrogenated castor oil.
  • the tonicity agent include sodium chloride, glycerin, D-mannitol, D-sorbitol, glucose and the like.
  • buffers such as phosphate, acetate, carbonate, and citrate.
  • Preferable examples of the soothing agent include benzyl alcohol and the like.
  • Preferred examples of preservatives include, for example, esteroxyles of paraoxybenzoic acid, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, dehydroacetic acid, sorbic acid and the like.
  • Preferred examples of the antioxidant include, for example, sulfite, ascorbate and the like.
  • the coloring agent include, for example, water-soluble edible tar dyes (eg, edible dyes such as edible red Nos. 2 and 3, edible yellows 4 and 5, edible blues 1 and 2), and water-insoluble lakes. Dyes (eg, the aluminum salt of the water-soluble edible tar dye, etc.) and natural dyes (eg, 0-carotene, chlorophyll, red iron, etc.) and the like can be mentioned.
  • Preferred examples of the sweetener include saccharin sodium, dipotassium glycyrrhizinate, aspartame, stevia and the like.
  • Examples of the dosage form of the medicament of the present invention include oral preparations such as tablets, capsules (including soft capsules and microcapsules), granules, powders, syrups, emulsions, and suspensions; and injections (eg, Subcutaneous injections, intravenous injections, intramuscular injections, intraperitoneal injections, etc.), external preparations (eg, nasal preparations, transdermal preparations, ointments, etc.), suppositories (eg, rectal suppositories, Vaginal suppositories, etc.), pellets, infusions, sustained-release preparations (eg, sustained-release micro force capsules), parenteral preparations such as eye drops, etc., each of which is orally or parenterally.
  • oral preparations such as tablets, capsules (including soft capsules and microcapsules), granules, powders, syrups, emulsions, and suspensions
  • injections eg, Subcutaneous injections, intravenous
  • oral preparations may contain active ingredients, such as excipients (eg, lactose, sucrose,
  • D-mannitol, etc. D-mannitol, etc.
  • disintegrant eg, carboxymethylcellulose calcium, etc.
  • binder eg, pregelatinized starch, acacia, carboxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, polybutylpyrrolidone, etc.
  • lubricant E.g., Tanolek, magnesium stearate, polyethylene glycol 600, etc.
  • compression molding and then, if necessary, use a coating base for taste masking, enteric coating or sustainability. It is manufactured by coating with a known method.
  • the coating base examples include a sugar coating base, a water-soluble film coating base, an enteric film coating base, and a sustained release film coating base.
  • sucrose is used, and one or more selected from tanolek, precipitated calcium carbonate, gelatin, gum arabic, pullulan, carnauba wax and the like may be used in combination.
  • water-soluble film coating base examples include cellulosic polymers such as hydroxypropylcellulose, hydroxypropinolemethinoresenorelose, hydroxysechinoresenorelose, and methylhydroxyxethyl cellulose; Synthetic polymers such as polyvinylaceta-l-ethylamino-acetate, aminoalkyl methacrylate copolymer (Eudragit (trade name), Rohm Pharma Co., Ltd.), polyvinylpyrrolidone; and polysaccharides such as pullulan No.
  • cellulosic polymers such as hydroxypropylcellulose, hydroxypropinolemethinoresenorelose, hydroxysechinoresenorelose, and methylhydroxyxethyl cellulose
  • Synthetic polymers such as polyvinylaceta-l-ethylamino-acetate, aminoalkyl methacrylate copolymer (Eudragit (trade name), Rohm Pharma Co., Ltd.), polyvinyl
  • enteric film coating bases examples include hydroxypropylmethylcellulose phthalate, hydroxypropynolemethylcellulose acetate succinate, carboxymethylethylcellulose, cellulose acetate phthalate, etc.
  • Methacrylic acid copolymer L (Eudragit L (trade name), Rohm Pharma Co., Ltd.), methacrylic acid copolymer LD (Eudragit L 30 D55 (trade name), Rohm Pharma Co., Ltd.), methacrylic acid copolymer S
  • Acrylic acid polymers such as [Oidragit S (trade name), Rohm Pharma Co.]; and natural products such as shellac.
  • sustained-release film coating base examples include cellulosic polymers such as ethyl cellulose; aminoalkyl methacrylate copolymer RS (Eudragit RS (trade name), Rohm Pharma Co., Ltd.); Acrynolate-based polymers such as acid-methyl copolymer suspension [Eudragit NE (trade name), Rohm Pharma Co., Ltd.] and the like.
  • cellulosic polymers such as ethyl cellulose; aminoalkyl methacrylate copolymer RS (Eudragit RS (trade name), Rohm Pharma Co., Ltd.); Acrynolate-based polymers such as acid-methyl copolymer suspension [Eudragit NE (trade name), Rohm Pharma Co., Ltd.] and the like.
  • the above-mentioned coating bases may be used by mixing two or more kinds in an appropriate ratio. Further, at the time of coating, a light-shielding agent such as titanium oxide and diiron trioxide may be used.
  • Injectables contain active ingredients as dispersing agents (eg, polysorbate 80, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60, etc., polyethylene glycol, carboxymethyl cellulose, sodium alginate), preservatives (eg, methylparaben, propylparaben, benzyl) Alcohol, chlorobutanol, phenol, etc.), tonicity agent (eg, sodium chloride, glycerin, D-mannitol, D-sorbitol, dextrose, etc.) and aqueous solvents (eg, distilled water, physiological saline, Ringer's solution) Etc.) or oily solvents (eg, vegetable oils such as olive oil, sesame oil, cottonseed oil, corn oil, propylene glycol, etc
  • additives such as a solubilizing agent (eg, sodium salicylate, sodium acetate, etc.), a stabilizer (eg, human serum albumin, etc.) and a soothing agent (eg, benzyl alcohol, etc.) are used.
  • the compound of the present invention may have a blood lipid metabolism improving effect, a plasma lipid composition improving effect, a blood glucose lowering effect, a blood insulin lowering effect, an insulin resistance improving effect, an insulin sensitivity enhancing effect and a retinoid-related receptor control.
  • the control action here can mean both an agonist action and an antagonist action.
  • Retinoid-related receptors are DNA-binding transcription factors that are contained in nuclear receptors and use ligands for signal molecules such as fat-soluble vitamins. These are monomeric receptors and homodimeric receptors. And heterodimeric receptors.
  • a retinoid O receptor for example, a retinoid O receptor (hereinafter sometimes abbreviated as ROR) a (GenBank Accession No. L14611), ROR j8 (GenBank Accession No. L14160), ROR ⁇ ( GenBank Accession No. U16997); R ev—erba (GenBank Accession No. M24898), R ev—erb j3 (GenBank Accession No. M24898), R ev—erb j3 (GenBank
  • homodimeric receptor examples include retinoid X receptor (hereinafter sometimes abbreviated as RXR) (GenBank Accession No. X52773), RXR] 3 (GenBank Accession No. M84820), RXR ⁇ (GenBank Accession No. U38480); COU P (GenBank Accession No. X12795), COUP ⁇ (GenBank Accession No. M64497), COUP y (GenBank Accession No. X12794); TR 2a (GenBank Accession No. XR) (GenBank Accession No. X52773), RXR] 3 (GenBank Accession No. M84820), RXR ⁇ (GenBank Accession No. U38480); COU P (GenBank Accession No. X12795), COUP ⁇ (GenBank Accession No. M64497), COUP y (GenBank Accession No. X12794); TR 2a (GenBank Accession No. XR) (GenBank Accession No. X52773), R
  • heterodimeric receptors include the above-mentioned retinoid X receptor (RXR a, RXR / 3 or RXRy) and retinoid A receptor (hereinafter abbreviated as RAR) a (GenBank Accession No. X06614), RAR ⁇ (GenBank Accession No. Y00291), RARy (GenBank Accession No.
  • TR thyroid hormone receptor
  • TR thyroid hormone receptor
  • VDR Vitamin D receptor
  • PPAR Peroxisome proliferator-activated receptor
  • LXR LXR a (GenBank Accession No.U22662), LXR] 3 (GenBank Accession No.
  • the compound of the present invention has excellent ligand activity on peroxisome proliferator-activated receptors (PPARa, PPAR ⁇ (PPAR ⁇ ), ⁇ PARy) among the above-mentioned retinoid-related receptors. It is useful as an agonist, partial agonist (partial agonist), antagonist or partial antagonist (partial antagonist) for the receptor.
  • the compound of the present invention is a heterodimeric receptor formed by a retinoid X receptor and a peroxisome proliferator-responsive receptor (eg, a heterodimeric receptor formed by RXRa and PPARS, It has excellent ligand activity for peroxisome proliferator-activated receptors in heterodimer-type receptors formed by RXRa and PPARy.
  • a peroxisome proliferator-responsive receptor eg, a heterodimeric receptor formed by RXRa and PPARS, It has excellent ligand activity for peroxisome proliferator-activated receptors in heterodimer-type receptors formed by RXRa and PPARy.
  • the compound of the present invention is suitably used as a peroxisome proliferator-activated receptor ligand.
  • the compound of the present invention is useful as a prophylactic and therapeutic agent for PPAR-related diseases (eg, dyslipidemia and its sequelae, arteriosclerosis and its sequelae, diabetes, impaired glucose tolerance, etc.). is there.
  • the compound of the present invention has a high-density lipoprotein (HDL) -cholesterol increasing effect while having a low-density lipoprotein (LDL) -cholesterol lowering effect. Therefore, in addition to increasing the plasma anti-atherosclerosis index [(HDL-cholesterol Z total cholesterol) X100], it also has a plasma triglyceride lowering effect.
  • HDL high-density lipoprotein
  • LDL low-density lipoprotein
  • the compounds of the present invention are useful as high-density lipoprotein (HDL) -cholesterol increasing agents, low-density lipoprotein (LDL) -cholesterol lowering agents, and triglyceride lowering agents.
  • the agent of the present invention is useful as a prophylactic / therapeutic agent for diseases based on this pharmacological action.
  • hyperlipidemia in mammals eg, mice, rats, hamsters, egrets, cats, dogs, dogs, dogs, higgs, monkeys, humans, etc.
  • mammals eg, mice, rats, hamsters, egrets, cats, dogs, dogs, dogs, higgs, monkeys, humans, etc.
  • arteriosclerotic diseases and their sequelae such as atherosclerosis, peripheral arterial occlusion, acute myocardial infarction, anxiety Acute coronary syndrome such as angina, restenosis after percutaneous coronary angioplasty (PTCA), myocardial infarction, ischemic heart disease such as angina, arteriosclerosis including vascular calcification, intermittent claudication
  • PTCA percutaneous coronary angioplasty
  • ischemic heart disease such as angina
  • arteriosclerosis including vascular calcification
  • intermittent claudication It is especially suitable for the treatment and prevention of stroke, stroke (cerebral infarction, cerebral embolism, cerebral hemo
  • the compounds of the present invention have an LDL-cholesterol-lowering effect but do not show an HDL-cholesterol-elevating effect.
  • the ultimate purpose of hyperlipidemia treatment is to prevent the onset of fatal diseases such as myocardial infarction.
  • HDL-cholesterol-elevating agents with a certain degree of onset-preventing effect can strongly prevent the onset of myocardial infarction and the like.
  • drugs that have LDL-lowering effects but do not show HDL-elevating effects have no therapeutic effect, and are also effective for patients and diseases / symptoms (eg, intractable hypolipidemia). Even in humans at normal levels, it is possible to suppress the incidence of fatal diseases such as myocardial infarction and improve the therapeutic effect.
  • the compounds of the present invention are suitable for treating diseases associated with cell hyperproliferation.
  • a major example of a disease associated with cell overgrowth is a tumor.
  • Low serum total cholesterol level or LDL-cholesterol or VLDL-cholesterol level It has been reported that tumor growth is suppressed (Lancet, 339, p1154 (1992)).
  • the compounds of the present invention have a LDL-cholesterol or VLDL-cholesterol lowering effect and are capable of treating S-severe ulcers and may be used alone or in combination with known therapies to treat tumors.
  • Other applicable diseases include hyperproliferative skin diseases such as psoriasis, basal cell carcinoma, squamous cell carcinoma, keratosis and keratosis.
  • Hyperproliferative vascular diseases for example, vascular stenosis and occlusion caused by surgical means such as PTCA (percutaneous angioplasty) or bypass surgery, are based on smooth muscle cell proliferation and are described in the present invention. These compounds are also suitable for treating and preventing these diseases in view of their LDL-cholesterol and VLDL-cholesterol lowering effects. In that case, they can be used alone or in combination with known active compounds, such as, for example, heparin given intravenously, preferably for oral administration.
  • the compound of Akira Motomoto has a blood HD L-cholesterol increasing effect.
  • Increased circulating HD L-cholesterol facilitates the export of cholesterol from cells with excess cholesterol (Current Opinion in Lipidology 4: 392-400), which is important for the treatment and prevention of atherosclerosis. Suitable. Given its biological properties, it is particularly suitable for the treatment and prevention of atherosclerotic vascular lesions and their sequelae, such as coronary artery disease (CHD), cerebral ischemia, intermittent claudication, gangrene, etc. You.
  • CHD coronary artery disease
  • cerebral ischemia cerebral ischemia
  • intermittent claudication gangrene
  • Another use of the compounds of the invention is based on the antioxidant action of HDL.
  • the concentration of lipid peroxide in blood is much lower than that of HDL in LD, and HDL has a role in protecting lipid peroxidation that occurs in the body, for example, oxidation of LDL (Current Opinion in Lipidology 4: 392-400, Current Opinion in Lipidology 5: 354-364).
  • Yet another use of the compounds of the present invention is hypertension and its sequelae. Hyperlipidemia exacerbates arteriosclerosis and causes hypertension.
  • HDL prevents the inhibition of biosynthesis and release of EDRF (endothelium-derived relaxing factor) by It is known that macrophages increase the vascular relaxation factor prostacyclin (Current Opinion in Lipidology 5: 354-364).
  • EDRF endothelium-derived relaxing factor
  • macrophages increase the vascular relaxation factor prostacyclin (Current Opinion in Lipidology 5: 354-364).
  • CHD coronary artery disease
  • the compound of the present invention or a salt thereof can be administered alone or in combination with the drugs exemplified below. Possible combinations in this case include, for example, angiotensin II antagonists [eg, oral sultan potassium
  • ACE inhibitors eg, enalapril maleate (renibase), lisinopril (zestril, longes), delapril hydrochloride (atecat), captopril, etc.
  • calcium antagonists eg, amlodipine tosylate (amlodin, norvasc), manidipine hydrochloride
  • the compounds of the present invention include those based on cytoprotection from cytotoxic secretions such as gastric juice, knee fluid and bile. Fluid-tissue intercellular cells mainly express apo J, and are a natural barrier to cytotoxic secretions such as gastric juice, knee fluid and bile, and HDL is a carrier of apoj (cluster in) ( Current Opinion in Lipidology 4: 392-400).
  • the compound of the present invention is suitable for treating and preventing gastric ulcer, spleenitis, hepatitis and the like.
  • a further possible use of the compounds of the invention is based on cell proliferation activity.
  • HDL alone or together with growth factors, promotes proliferation of cells such as vascular endothelial cells (EC) and corneal endothelium, and HDL promotes proliferation of human lymphocytes (Current
  • the compounds of the present invention have a blood HD L-cholesterol increasing effect. Considering these cell proliferating activities, they are suitable for treating and preventing atherosclerotic vascular lesions and their sequelae, such as coronary artery disease and corneal injury. In addition, diseases based on reduced immunity, such as infectious diseases and It is also suitable for treatment and prevention of malignant tumors and the like. In addition, HDL acts specifically on human placenta-transplanted tissues to secrete lactogen and promotes apoE secretion from macrophages (Current Opinion in Lipidology 3: 22-226). Considering its secretion promoting activity, it is also suitable for treatment and prevention of fetal growth failure.
  • a further notable application of the compounds of the invention is secondary hyperlipidemia.
  • These diseases include diabetes, insulin resistance (syndrome X), hypothyroidism, nephrotic syndrome or chronic renal failure. These diseases cause hyperlipidemia, but often hyperlipidemia. Are said to exacerbate these diseases and form a so-called vicious cycle.
  • the compounds of the present invention are also suitable for treating and preventing the progress of these diseases, in which case the compounds of the present invention are used alone or in combination with a known active compound, that is, a drug for treating diabetes.
  • diuretics eg, furosemide, spironolactone, etc.
  • sympatholytics eg, atenolol, etc.
  • angiotensin II antagonists eg, losartan
  • angiotensin I converting enzyme inhibitors eg, enalapril maleate, delapril hydrochloride, etc.
  • calcium antagonists eg, ephedipine, manidipine hydrochloride, etc.
  • prednisolone sodium furosemide methyl succinate, Pumeta - de, combined like a set look Azosemi de preferably be used in oral administration.
  • the compounds of the present invention are also useful for preventing and treating Alzheimer's disease. Elevated blood cholesterol is known to be a risk factor for Alzheimer's disease.
  • the compound of the present invention can be used for the prevention and treatment of Alzheimer's disease due to its excellent HD L-cholesterol-elevating and lipid-lowering effects, in which case, the compound of the present invention is used alone or in combination with the drugs exemplified below. They can be administered in combination.
  • Possible combinations in this case include, for example, acetylcholinesterase inhibitors (eg, alicebut, exelon, etc.), amyloid] 3 production 'secretion inhibitors (eg, JT-52 And LY-374973 and other y or] 3 secretase inhibitors, or SIB-1848, etc.), and amyloid / 3 aggregation inhibitors (eg, PTI-00703, BETABLOC (AN-1792), etc.) and the like.
  • a further notable indication of the compounds of the invention is osteoporosis associated with elevated blood cholesterol.
  • the compound of the present invention can be used for treatment and prevention of osteoporosis associated with an increase in blood cholesterol, in which case the compound of the present invention is administered alone or in combination with the following drugs. can do.
  • Possible combinations in this case include, for example, sex hormones and related drugs (eg, estrogens, ipriflavone (osten), raloxifene, osaterone, tibolone, etc.), calcitonins, vitamin D preparations (eg, alfacalcidol, calcidol, etc.).
  • Bone resorption inhibitors such as triols), bisphosphonic acids (eg, etidronate, clodronenet, etc.), and bone formation promoters such as fluorine compounds and PTH.
  • the compounds of the invention are suitable for the treatment of diseases associated with hyperchylomicronemia, for example, acute knee inflammation.
  • chylomicrons cause microemboli in capillaries, or hyperchylomicronemia degrades triglycerides by knee lipase, increasing free fatty acids and increasing the local strength. It is said to happen to stimulate.
  • the compounds of the present invention have a triglyceride lowering effect and are therefore capable of treating splenitis and may be used alone or in combination with known therapies to treat eye inflammation.
  • the compounds of the invention can be administered orally or topically, or they can be used alone or in combination with known active compounds. Possible combinations in this case include, for example, aprotinin (tradirol), gabexate mesylate (efowai FOY), nafamostat mesilate (fusan), citicoline (dicolin), perinastatin (miracrit) for antienzyme therapy. Is raised.
  • Anticholinergics, non-narcotic analgesics, and narcotics are also used in combination for the purpose of pain relief.
  • a further possible use of the compounds according to the invention is in the inhibition of thrombus formation. Blood triglyceride levels are positively correlated with factor VII involved in blood coagulation.Ingestion of ⁇ -3 fatty acids lowers triglycerides and suppresses coagulation, resulting in hypertriglyceridemia. Promotes formation.
  • VLDL in hyperlipidemic patients increased plasminogen activator inhibitor secretion from vascular endothelial cells more strongly than in normolipidemic patients, it is thought that tridaliseride reduces fibrinolytic ability. Is received. Therefore, in view of the triglyceride lowering effect, the compounds of the present invention are suitable for preventing and treating thrombus formation. They may be used alone or in combination with the following known therapeutic agents, preferably by oral administration.
  • Antithrombotic drugs anticoagulants [eg, heparin sodium, heparin calcium, perhalin calcium (perfurin), Xa inhibitors], thrombolytics [eg, tPA, perokinase], antiplatelet drugs [ Examples: aspirin, sulfinpyrazolo (anturane)., Dipyridamole (persantin), aclovidin (panaldine), cilostazol (pletal), GPIIb / IIIa antagonist (leopro)]; coronary vasodilators: difuedipin, diltiazem, ⁇ corazil, Nitrate; Cardioprotective drugs: Cardiac ATP-K oral, endothelin antagonist, perotinsin antagonist, etc.
  • anticoagulants eg, heparin sodium, heparin calcium, perhalin calcium (perfurin), Xa inhibitors
  • thrombolytics eg, tPA, perokin
  • a further possible use of the compounds of the invention is based on enhanced expression of ABCA 1 m or LXR (liver X receptor) ⁇ .
  • Peroxisome proliferator-activated receptor agonists are known to enhance the expression of ABCAlm or LXRa (Nat. Med., 7, ⁇ 53 (2001), Proc. Natl. Aca USA, 98, p 5306 (2001), Mo 1. Cell, 7, p 161 (2001), Mo 1. En docrino l., 14, p 741 (2000)).
  • ABCA1 can export intracellular cholesterol out of cells by binding to apoproteins (eg, apoAI, apoAII, etc.) and apolipoproteins (eg, high-density lipoprotein, HDL) that exist in vivo.
  • apoproteins eg, apoAI, apoAII, etc.
  • apolipoproteins eg, high-density lipoprotein, HDL
  • the cholesterol transported out of the cell in this way is transported to tissues having a low cholesterol content. That is, the compounds of the present invention are useful for regulating cholesterol distribution in the body.
  • the compounds of the present invention may be used, for example, on the basis of intracellular cholesterol export activity, for example, hypo-HDLemia; Tangier disease; coronary artery disease (eg, myocardial infarction, stenosis).
  • the compound of the present invention is a prophylactic / therapeutic agent for, for example, Alzheimer's disease, wounds, diseases associated with stunted growth, etc .; Useful as an accelerator.
  • the compound of the present invention can increase the intracellular content of LXRct based on the effect of enhancing LXRa expression. Since LXRc can express ABCAlmRNA, it is useful as a preventive or therapeutic agent for the various diseases exemplified as useful diseases associated with the above-mentioned increased ABCA1 expression.
  • the compound of the present invention is a prophylactic or therapeutic agent for, for example, diabetes (eg, type 1 diabetes, type 2 diabetes, gestational diabetes, etc.); hyperlipidemia (eg, hypertriglyceridemia, hypercholesterolemia, hypoHDLemia) Prevention and treatment of postprandial hyperlipidemia); Insulin sensitizers; Insulin sensitivity enhancers; Prevention and treatment of impaired glucose tolerance [IGT (Impaired Glucose Tolerance)]; and from impaired glucose tolerance to diabetes It can be used as a migration inhibitor.
  • diabetes eg, type 1 diabetes, type 2 diabetes, gestational diabetes, etc.
  • hyperlipidemia eg, hypertriglyceridemia, hypercholesterolemia, hypoHDLemia
  • ITT impaired glucose tolerance
  • diabetes a new criteria was reported by the Japanese Diabetes Association in 1999.
  • diabetes is defined as a fasting blood glucose level (glucose concentration in venous plasma) of at least 126 mg / d1 and a 75 g transglucose tolerance test (75 g OGTT)
  • Glucose in plasma is 200 mg / dl or more
  • blood In this state, the sugar level (glucose concentration in venous plasma) is 200 mgZd 1 or more.
  • diabetes is defined as a fasting blood glucose level (dulcose concentration in venous plasma) of 126 mg Zd 1 or more, and a 2-hour value in a 75 g transglucose glucose tolerance test (glucose concentration in venous plasma). Indicates a state of 20 OmgZd 1 or more.
  • impaired glucose tolerance refers to a fasting blood glucose level (glucose concentration in venous plasma) of less than 126 mg d1 and a 2-hour value of 75 g transglucose glucose test (venous plasma glucose). Is less than 140 mg / dl and less than 20 Omg / d1.
  • IFG Impaired Fasting Glucose
  • the 2-hour value (glucose concentration in venous plasma) of a 75 g glucose load test was 140 mg.
  • IFG Impaired Fasting Glycemia
  • the compound of the present invention is also used as a preventive / therapeutic agent for diabetes, borderline type, impaired glucose tolerance, IFG (Impaired Fasting Glucose) and IFG (Impaired Fasting Glycemia) determined by the above-mentioned new criteria. Furthermore, the compound of the present invention can also prevent the progression of diabetes from impaired glucose type, impaired glucose tolerance, IFG (Impaired Fasting Glucose) or IFG (Impaired Fasting Glycemia). Since the compound of the present invention has both a blood glucose lowering action and a plasma lipid composition improving action, it is extremely useful as an agent for preventing and treating arteriosclerosis in diabetic patients.
  • the compound of the present invention may be used, for example, for diabetic complications [eg, neuropathy, nephropathy, retinopathy, cataract, macrovascular disorder, osteopenia, diabetic hyperosmotic coma, infections (eg, respiratory infections) , Urinary tract infections, gastrointestinal infections, skin and soft tissue infections, lower limb infections, etc.), diabetic gangrene, xerostomia, decreased hearing, cerebrovascular disorders, peripheral blood circulation disorders, etc.], obesity, osteoporosis, Cachexia (eg, cancer cachexia, tuberculosis cachexia, diabetic cachexia, hematological cachexia, endocrine disease cachexia, cachexia due to infectious cachexia or acquired immunodeficiency syndrome), Fatty liver, hypertension, polycystic ovary syndrome, kidney disease (eg, diabetic nephropathy, glomerulonephritis, glomerulosclerosis, nephrotic syndrome, hypertensive renal sclerosis, end-stage renal disease, etc.
  • the compound of the present invention can also be used for improving symptoms such as abdominal pain, nausea, vomiting, and upper abdominal discomfort associated with peptic ulcer, acute or chronic gastritis, biliary dyskinesia, cholecystitis and the like.
  • the compound of the present invention can also be used, for example, as a therapeutic agent for slimming and phagocytosis (increase in body weight in subjects to which slimming or phagocytosis is administered) or a therapeutic agent for obesity in order to regulate (enhance or suppress) appetite.
  • the compound of the present invention has a TNF- ⁇ inhibitory effect (the effect of reducing the amount of TNF- ⁇ production and the activity of reducing TNF- ⁇ activity in living tissues), and is also useful as a prophylactic / therapeutic agent for inflammatory diseases involving TNF- ⁇ . Used.
  • Such inflammatory diseases include, for example, diabetic complications (eg, retinopathy, nephropathy, neuropathy, macrovascular disease, etc.), rheumatoid arthritis, osteoarthritis, osteoarthritis, back pain, gout, Surgery ⁇ Inflammation after trauma, remission of swelling, neuralgia, pharyngolaryngitis, cystitis, hepatitis, pneumonia, gastric mucosal damage (to aspirin Gastric mucosa caused by stomach mucosa B).
  • the compound of the present invention has an apoptosis-suppressing activity and is also used as a preventive / therapeutic agent for diseases associated with promotion of apoptosis.
  • diseases associated with promotion of apoptosis include, for example, viral diseases (eg, AIDS, fulminant hepatitis, etc.), neurodegenerative diseases (eg, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, amyotrophic lateral sclerosis, pigment) Retinitis, cerebellar degeneration, etc.), myelodysplastic diseases (eg, aplastic anemia, etc.), ischemic diseases (eg, myocardial infarction, stroke, etc.), liver diseases (eg, alcoholic hepatitis, hepatitis B, C Hepatitis, etc.), joint diseases (eg, osteoarthritis, etc.), atherosclerosis and the like.
  • viral diseases eg, AIDS, fulminant hepatitis, etc.
  • neurodegenerative diseases
  • the compound of the present invention reduces visceral fat, suppresses visceral fat accumulation, improves glucose metabolism, improves lipid metabolism, improves insulin resistance, suppresses oxidized LDL production, improves lipoprotein metabolism, improves coronary arterial metabolism, and prevents cardiovascular complications ⁇ Treatment, prevention of complications of heart failure ⁇ Treatment, reduction of blood remnant, prevention of anovulation ⁇ treatment, prevention of hirsutism ⁇ treatment, prevention and treatment of hyperandrogenemia.
  • the compound of the present invention is also used for improving the prognosis, secondary prevention, and suppressing progress of the above-mentioned various diseases (eg, cardiovascular events such as myocardial infarction).
  • the compound of the present invention has an effect of changing the binding property between a fatty acid which is a ligand of the GPR 40 receptor and the GPR 40 receptor, in particular, a GPR 40 receptor agonist effect. Since it has few side effects, it is useful as a safe GPR40 receptor function modulator, preferably a GPR40 agonist.
  • the compound of the present invention has an excellent GPR40 receptor function-modulating effect on mammals (for example, mice, rats, hamsters, rabbits, cats, dogs, dogs, sheep, monkeys, humans, etc.). Therefore, it is useful as an agent for regulating a physiological function involving the GPR40 receptor or as an agent for preventing or treating a pathological condition or disease involving the GPR40 receptor.
  • mammals for example, mice, rats, hamsters, rabbits, cats, dogs, dogs, sheep, monkeys, humans, etc.
  • a medicament containing the compound of the present invention is useful as an insulin secretion regulator (preferably an insulin secretagogue) and a [3] cell protective agent.
  • a medicament containing the compound of the present invention includes, for example, diabetes, impaired glucose tolerance, ketosi , Acidosis, diabetic neuropathy, diabetic nephropathy, diabetic retinopathy, hyperlipidemia, sexual dysfunction, skin disease, arthrosis, osteopenia, arteriosclerosis, thrombotic disease, indigestion, memory learning disability, Obesity, hypoglycemia, hypertension, edema, insulin resistance, unstable diabetes, lipoatrophy, insulin allergy, insulinoma, lipotoxicity, cancer and other diseases, especially diabetes, glucose intolerance, ketosis, acidosis, diabetic neuropathy, As a prophylactic / therapeutic agent for diseases such as diabetic nephropathy, diabetic retinopathy, hyperlipidemia, sexual dysfunction, skin diseases, arthrosis, osteopenia, arteriosclerosis
  • Diabetes includes insulin-dependent (type I) diabetes and insulin-independent (type I) diabetes.
  • the content of the compound (I) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the medicament of the present invention is about 0.1% to 90% by weight, and usually 0.5% to 90% by weight of the whole. 50% by weight.
  • the dosage varies depending on the administration subject, administration route, disease and the like. For example, as an arteriosclerosis therapeutic agent, a hypoglycemic agent or a diabetic complication therapeutic agent, it is orally administered to an adult (60 kg). When administered, about 0.1-
  • the compound (I) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be administered once or twice or three times a day.
  • the compound of the present invention is used as a therapeutic agent for diabetes, a therapeutic agent for diabetic complications, a therapeutic agent for hyperlipidemia, an antihypertensive agent, an antiobesity agent, a diuretic agent, a chemotherapeutic agent, an immunotherapeutic agent, an antithrombotic agent, and an improvement in cachexia. It can be used in combination with a drug such as a drug (hereinafter abbreviated as concomitant drug).
  • the concomitant drug may be a low molecular weight compound, a high molecular weight protein, a polypeptide, an antibody, or a vaccine.
  • the administration form of the pharmaceutical composition of the present invention and the concomitant drug is not particularly limited, as long as the pharmaceutical composition of the present invention and the concomitant drug are combined at the time of administration. Examples of such administration forms include (1) administration of a single preparation obtained by simultaneously preparing a pharmaceutical composition of the present invention and a concomitant drug,
  • the compounding ratio of the compound of the present invention and the concomitant drug can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, target disease, symptom, combination and the like.
  • the concomitant drug may be used in an amount of 0.01 to 100 parts by weight based on 1 part by weight of the compound of the present invention.
  • the antidiabetic agent examples include insulin preparations (eg, animal insulin preparations extracted from pigs and pig knees; human insulin preparations genetically synthesized using Escherichia coli and yeast; insulin zinc; protamine insulin Zinc; insulin fragment or derivative (eg, INS-1 etc.), insulin resistance 1 ”bioimproving agent (eg, pioglitazone hydrochloride, troglitazone, rosiglitazone or its maleate, GI-262570, JTT— 501, MCC-555, YM-440, KRP_297, CS-111, FK-614, WO9958510, etc.), ⁇ -darcosidase inhibitor (eg, voglibose, acarboprotein) , Miglitol, emidalitate, etc.), biguanides (eg, phenformin, metformin, buformin, etc.), insulin secretagogues [ Ruphonyl perea (eg, tolpt
  • therapeutic agents for diabetic complications include aldose reductase inhibitors (eg, tolrestat, // ⁇ relestat, zenarestat, zoponorelestat, minanorelestat, fidalestat (SNK-860), CT-112, etc.) , Neurotrophic factor (eg, NGF, NT-3, BDNF, etc.), neurotrophic factor production ⁇ secretion enhancer [eg, neurotrophin production 'secretion enhancer described in WOO 1/14372], PKC inhibitor (Eg, LY-333531), AGE inhibitors (eg, ALT 946, pimagedine, pyratoxatin, N-phenacylthiazolym bromide (ALT766), EXO-226, etc.), active oxygen scavengers (eg, Examples include thioctic acid) and cerebrovascular agents (eg, tiapride,
  • HMG ⁇ CoA reductase inhibitors eg, bravastatin, simpastatin, lovastatin, atorvastatin, flupastatin, lipatinore, cerivastatin, itapastatin, ZD-4522 or a salt thereof.
  • Squalene synthase inhibitor eg, compound described in WO97 / 10224
  • oxidose squalene cyclase inhibitor eg, WO 96/1 1201
  • squalene epoxidase inhibition Cholesterol synthesis inhibitors (eg, NB-598 etc.)
  • fibrate compounds eg, bezafibrate, beclobrate, binifibrate, ciprofibrate, tarinofibrate, clofibrate, clofibric acid, etofibrate, fenofibrate
  • Gemfibrodinore Nikofive Lat, pyrifibrate, ronifibrate, simfibrate, theofibrate, etc.
  • a CAT inhibitors eg, Avasimibe, Eflucimibe
  • anion exchange resins eg, cholestyramine
  • cholesterol absorption inhibitors E
  • Antihypertensives include angiotensin converting enzyme inhibitors (eg, captopril, enalapril, delapril, etc.), angiotensin II antagonists (eg, candesartan cilexetil, oral sultan, eprosanoletane, ba / lesantan, telmisanoretan, irbesartan, Tasosartan, etc.), calcium antagonists (eg, manidipine, nifedipine, dicardipine, amlodipine, efonidipine, etc.), potassium channel openers (eg, rebclomacarim, L-27152, AL0671, NIP-121, etc.), clonidine And the like.
  • angiotensin converting enzyme inhibitors eg, captopril, enalapril, delapril, etc.
  • angiotensin II antagonists eg, candesartan cil
  • anti-obesity agents examples include central anti-obesity agents (eg, dexfenfluramine, fenfluramine, phentermine, sibutramine, ampuepramine, dexane fuetamine, mazindore, phenylpropanolenoamine, clovenzolex, etc.), lipase Inhibitors (eg, orlistat, etc.),] 33 agonists (eg, CL—316243, SR—5861 1—A, UL—TG—307, SB—2265 52, AJ-9677, BMS-196085, AZ—40140, etc.) And peptide 'anorectic drugs (eg, lebutin, CNTF (ciliary neurotrophic factor), etc.), cholecystokinin agonists (eg, lynch tryp, FPL-15849, etc.) and the like.
  • central anti-obesity agents eg, dexfenfluramine,
  • Diuretics include, for example, xanthine derivatives (eg, sodium ditumate therapin salicylate, calcium theopromine salicylate, etc.), thiazide-based preparations (eg, ethiazide, cyclopentiazide, trichlormethiazide, hydrochloride thiazide, hydroflumethiazide, Benthiphenol hydrochloride thiazide, penflutide, polythiazide, methyclothiazide, etc., anti-aldosterone preparations (eg, spironolatatatone, triamterene, etc.), carbonic anhydrase inhibitors (eg, acetazolamide, etc.), chlorbenzene sulphonamide preparations (eg, Chlorthalidone, mefluside, indapamide, etc.), azosemide, isosorbide, ethacrynic acid, piretanide, bu
  • Chemotherapeutic agents include, for example, alkylating agents (eg, cyclophosphamide, Phosphamide, etc.), anti-cancer drugs (eg, methotrexate, 5-fluorouracil and derivatives thereof), anticancer antibiotics (eg, mitomycin, adriamycin, etc.), plant-derived anticancer drugs (eg, vincristine, vindesine) , Taxol, etc.), cisplatin, carpoplatin, etopoxide and the like.
  • alkylating agents eg, cyclophosphamide, Phosphamide, etc.
  • anti-cancer drugs eg, methotrexate, 5-fluorouracil and derivatives thereof
  • anticancer antibiotics eg, mitomycin, adriamycin, etc.
  • plant-derived anticancer drugs eg, vincristine, vindesine
  • Taxol etopoxide and the like.
  • immunotherapeutic agents include microbial or bacterial components (eg, muramyl dipeptide derivatives, picibanil, etc.), polysaccharides having immunopotentiating activity (eg, lentinan, schizophyllan, krestin, etc.), and genetic engineering techniques. Cytokines (eg, interferon, interleukin (IL), etc.), colouille stimulating factors (eg, granulocyte colony stimulating factor, erythropoietin, etc.), etc., among which IL-1, IL_2, IL-1 Interleukins such as 2 are preferred.
  • IL-1, IL_2, IL-1 Interleukins such as 2 are preferred.
  • antithrombotic agents examples include heparin (eg, heparin sodium, heparin calcium, dalteparin sodium), perfarin (eg, potassium perfarin), antithrombin drugs (eg, argatroban) (Argatroban), thrombolytic drugs (eg, oral kinase (urokinase), tisokinase (tisokinase), anoleteplase (alteplase), nateplase (nateplase), monteplase (monteplase), pamiteplase (pamiteplase), etc.) (Examples include ticlopidine hydrochloride, cilostazol, icosapentate ethyl, beraprost sodium (beraprost sodium), sarpogrelate hydrochloride, etc.).
  • heparin eg, heparin sodium, heparin calcium, dalteparin
  • agents for improving cachexia include cyclooxygenase inhibitors (eg, indomethacin, etc.) [Cancer Research, Vol. 49, 5935-5939, 19]. 1989], progesterone derivative (eg, megestrol acetate) [Journal of Clinical Oncology], Vol. 12, Vol. 2, 21-3-22 5, p. 199 4), carbohydrate steroids (eg, dexamethasone, etc.), metoclopramide drugs, tetrahydrocannabinanole drugs (the literature is the same as above), fat metabolism improvers (examples) , Eicosapentaene Acid, etc.) [British Journal of Cancer, Vol.
  • concomitant drugs include nerve regeneration promoters (eg, Y_128, VX-835, prosaptide, etc.), antidepressants (eg, desibramin, amitriptyline, imipramine, etc.), antiepileptic drugs (eg, Eg, lamotrigine, etc.), antiarrhythmic drugs (eg, mexiletine, etc.), acetylcholine receptor ligands (eg, ABT-594, etc.), endoselin receptor antagonists (eg, ABT-627, etc.), monoamine uptake inhibitors (eg, , Tramadol, etc.), narcotic analgesics (eg, morphine, etc.), GABA receptor agonists (eg, gearbapentin, etc.), ⁇ 2
  • nerve regeneration promoters eg, Y_128, VX-835, prosaptide, etc.
  • antidepressants eg, desibramin, amitriptyline, imi
  • the compound of the present invention when used in combination with a biological agent (eg, antibody, vaccine preparation, etc.), or in combination with gene therapy, etc. It can also be applied as a therapy.
  • a biological agent eg, antibody, vaccine preparation, etc.
  • vaccine preparations against angiotensin II include vaccine preparations against angiotensin II, vaccine preparations against CETP, CETP antibodies, antibodies against TNFa antibody and other cytokines, amyloid vaccine preparations, type 1 diabetes vaccine (Peptor In addition to antibodies or vaccines against cytokines, renin-angiotensin enzymes and their products, antibodies against enzymes and proteins involved in blood lipid metabolism, and vaccines, etc.
  • examples of the gene therapy include, for example, a therapy using genes related to cytokines, renin-angiotensin enzymes and their products, a therapy using DNA decoys such as NF / cB decoy, and antisense.
  • genes related to enzymes and proteins involved in blood lipid metabolism for example, genes related to the metabolism, excretion and absorption of cholesterol or triglyceride or HDL-cholesterol or blood phospholipids
  • Therapy using genes related to enzymes and proteins eg, growth factors such as HGF and VEGF
  • genes related to proteins involved in insulin resistance, therapeutic methods, and antisense to cytokines such as TNF include the use of genes related to proteins involved in insulin resistance, therapeutic methods, and antisense to cytokines such as TNF.
  • organ regeneration methods such as heart regeneration, kidney regeneration, knee regeneration, and blood vessel regeneration, and angiogenesis therapy using bone marrow cell (bone marrow mononuclear cells, bone marrow stem cells, etc.) transplantation.
  • bone marrow cell bone marrow mononuclear cells, bone marrow stem cells, etc.
  • Compound (I) can be produced by a method known per se, for example, Method A to Method Bb shown below, or a method analogous thereto.
  • the solvent used in the production is not particularly limited as long as the mixture can be stirred.
  • the raw material compound may be used as a salt, and examples of such a salt include those exemplified as the salt of compound (I).
  • the compound (1-1) wherein R 1 is a hydrogen atom can be synthesized by, for example, the following method.
  • R 1 ′ represents an optionally substituted hydrocarbon group, and other symbols have the same meanings as described above.
  • Optionally substituted hydrocarbon group in R 1 'has the same meaning as "substitution by hydrocarbon group which may be substituted” in the R 1, be preferably an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms And more preferably methyl, ethyl and the like.
  • compound (1-1) is produced by hydrolyzing compound (1-2). This reaction is carried out in a suitable solvent in the presence of an acid or base according to a conventional method.
  • Examples of the acid include inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, and hydrobromic acid; and organic acids such as acetic acid.
  • Examples of the base include alkali metal carbonates such as carbonated lithium and sodium carbonate; alkali metal alkoxides such as sodium methoxide; alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide and lithium hydroxide. Is mentioned.
  • the amount of the acid and the base to be used is generally in excess with respect to compound (1-2).
  • the amount of the acid used is about 2 to about 50 equivalents based on the compound (1-2), and the amount of the base used is about 1.2 to about 5 equivalents based on the compound (1-2). is there.
  • Suitable solvents include, for example, alcohols such as methanol and ethanol; ethers such as tetrahydrofuran, dioxane and getyl ether; dimethyl sulfoxide; acetone and water. These solvents may be used in a mixture at an appropriate ratio.
  • the reaction temperature is usually about 120 to about 150C, preferably about 110 to about 100C.
  • the reaction time is usually about 0.1 to about 20 hours.
  • Y is —SO m — (m represents 1 or 2)
  • Certain compounds (1-3) can be synthesized, for example, by the following method c
  • compound (I-3) is produced by oxidizing compound (I-4).
  • This reaction is generally performed using an oxidizing agent in a solvent that does not adversely influence the reaction.
  • the oxidizing agent includes, for example, 3-chloroperbenzoic acid, sodium periodate, hydrogen peroxide, peracetic acid and the like.
  • the amount of the acid reagent to be used is about 1 equivalent-excess, preferably about 1-about 10 equivalents, relative to compound (1-4).
  • Solvents that do not adversely affect the reaction include, for example, ethers such as getyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane; halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; Amides such as N, N-dimethylformamide; alcohols such as ethanol and methanol. These solvents may be used in a mixture at an appropriate ratio.
  • ethers such as getyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane
  • halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene
  • Amides such as N, N-dimethylformamide
  • alcohols such as ethanol and methanol.
  • the reaction temperature is generally about 150 to about 150 ° C, preferably about 110 to about 100 ° C.
  • the reaction time is usually about 0.5 to about 20 hours.
  • the compound (I) of the present invention in which X 2 is one SO n — (n represents 1 or 2) can be synthesized by, for example, the following method.
  • compound (1-5) is produced by attenuating compound (1-6).
  • This method is performed, for example, under the same reaction conditions as in the conversion of compound (1-4) to compound (1-3) in the above-mentioned Method B.
  • the compound (I-7) in which Y is —O— or —S— and M 2 is not a bond can be synthesized, for example, by the following method.
  • Y represents a _O- or _S-
  • M 2 a represents an aliphatic hydrocarbon group which may be substituted
  • E is a chlorine atom, a bromine atom, a halogen such as iodine atom, It represents a leaving group such as methanesulfo-loxy and p-toluenesulfonyloxy, and other symbols have the same meanings as described above.
  • the “optionally substituted divalent aliphatic hydrocarbon group” for M 2 a has the same meaning as the “optionally substituted divalent aliphatic hydrocarbon group” for M 2 .
  • compound (1-7) is produced by reacting compound (II) with compound (III). This reaction is carried out according to a conventional method in the presence of a base in a solvent that does not adversely influence the reaction.
  • the base examples include alkali metal carbonates such as lithium carbonate and sodium carbonate; alkali metal bicarbonates such as hydrogen bicarbonate and sodium bicarbonate; potassium hydroxide, sodium hydroxide, lithium sodium hydroxide and the like.
  • the amount of the base to be used is preferably about 1 to about 5 molar equivalents relative to compound (II).
  • Solvents that do not adversely affect the reaction include, for example, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, and gethylate; ketones such as acetone and 2-butanone; chloroform, and dichloromethane. Halogenated hydrocarbons; amides such as ⁇ , ⁇ -dimethylformamide; and sulfoxides such as dimethyl sulfoxide. These solvents may be used in a mixture at an appropriate ratio.
  • the reaction temperature is usually about 150 to about 150 ° C, preferably about -10 to about 100 ° C.
  • the reaction time is usually about 0.5 to about 20 hours.
  • the compound (1-9) wherein Y is 1 O— or 1 S— and M 1 is a divalent aliphatic hydrocarbon group which may be substituted is, for example, It can be synthesized by the method described above.
  • 1a represents a divalent aliphatic hydrocarbon group which may be substituted, and the other symbols have the same meanings as described above.
  • compound (1-9) is produced by reacting compound (V) with compound (IV).
  • This production method is carried out, for example, under the same reaction conditions as in the method for producing (1-7) by reacting compound (II) with compound (III) in the above-mentioned Method D.
  • the compound (1-8) wherein Y is —O— or 1S— and M 2 is a bond can be synthesized by, for example, the following method.
  • compound (1-8) is produced by reacting compound (II-1) with compound (IV-1).
  • This reaction is carried out by a method known per se known as the so-called Mitsunobu reaction, for example, the method described in Synthesis, pi (1981) or a method analogous thereto. That is, this reaction is usually performed in the presence of an organic phosphorus compound and an electrophile in a solvent that does not adversely influence the reaction.
  • the organic phosphorus compound include triphenylphosphine and triptylphosphine.
  • the electrophilic agent include getyl azodicarboxylate, diisopropyl azodicarboxylate, azodicarbodilpiperazine, 1, 1 ′ —
  • the amount of the organophosphorus compound and the electrophile used is preferably about 1 to about 5 moles with respect to the compound (II-1), respectively. Is the equivalent.
  • Solvents that do not adversely affect the reaction include, for example, ethers such as getyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane; halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; Examples include amides such as N, N-dimethylformamide; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide. These solvents may be used in a mixture at an appropriate ratio.
  • the reaction temperature is generally about -50 to about 150C, preferably about -10 to about 100C.
  • the reaction time is usually about 0.5 to about 20 hours.
  • the compound (1-10) in which Y is one CON (R 3 ) ⁇ (provided that a carbon atom is bonded to M 1 ) is obtained by the following method, for example. Can be synthesized.
  • This method is a method of condensing (amidating) compound (VI) with compound (VII) to obtain compound (1-10).
  • This reaction is carried out by a method known per se, for example,
  • reaction is carried out using a method of appropriately reacting the reaction derivative of compound (VI) with compound (VII).
  • the condensing agent examples include carbodiimide-based condensing reagents such as dicyclohexylcarbodiimide, diisopropylcarbodiimide, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide and its hydrochloride; Phosphoric acid-based condensing reagents such as getyl phosphate and diphenylphosphoryl azide; generally known condensing agents such as carboerdiimidazolone, 2-chloro-1,1,3-dimethylimidazolyltetrafluoroborate Is mentioned. .
  • carbodiimide-based condensing reagents such as dicyclohexylcarbodiimide, diisopropylcarbodiimide, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide and its hydrochloride
  • the method (1) is usually carried out in a solvent.
  • the solvent include amides such as N, N-dimethinoleformamide and N, N-dimethylacetamide; Halogenated hydrocarbons; Aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene; Aethenoles such as tetrahydrofuran, dioxane, and getyl etherenole; ethyl acetate and water. These solvents may be used in a mixture at an appropriate ratio.
  • the amount of compound (VII) to be used is 0.1 to 10 molar equivalents, preferably 0.3 to 3 molar equivalents, relative to compound (VI).
  • the amount of the condensing agent to be used is 0.1 to 10 molar equivalents, preferably 0.3 to 3 molar equivalents, relative to compound (VI).
  • hexyl carbonitrile Jie Mi de to Jishiku port Jie isopropyl carbonitrile Jie Mi de, 1 Echiru - 3 _ (3-dimethylaminopropyl ⁇ amino propyl) Karubojiimido and when using a Karupojiimi de condensation reagents such as hydrochloride their If necessary, suitable condensation accelerators (eg, 1-hydroxy-17-azabenzotriazole, 1-hydroxybenzotriazole, N-hydroxysuccinic imid, N-hydroxyphthalimid, etc.) May be used.
  • a phosphoric acid-based condensing reagent such as getyl cyanophosphate or diphenylphosphoryl azide is used as the condensing agent
  • an organic amine base such as triethylamine may be added.
  • the amount of the above-mentioned condensation promoter or organic amine base used is based on the compound (VI),
  • the reaction temperature is usually from 30 ° C to 100 ° C.
  • the reaction time is usually 0.5 to 60 hours.
  • acid anhydride for example, acid anhydride, acid halide (eg, acid chloride, acid bromide), acid imidazolide, active ester (eg, phenylester, nitro or halogen-substituted phenylester)
  • active ester eg, phenylester, nitro or halogen-substituted phenylester
  • 1-hydroxy 7-azabenzotriazole ester 1-hydroxybenzotriazole ester, N-hydroxysuccinic imido ester, N —Hydroxyphthalimid ester, etc.
  • mixed acid anhydrides eg, anhydrides with methyl carbonate, ethyl carbonate, isobutyl carbonate, etc.
  • reaction is performed in the presence or absence of a base in a solvent that does not adversely affect the reaction.
  • Bases include, for example, amines such as triethylamine, N-methylmorpholine, N, N-dimethylaniline; alkali metal carbonates such as lithium carbonate and sodium carbonate; sodium carbonate such as sodium bicarbonate and sodium hydrogen carbonate. Alkali metal carbonates; alkali metal hydroxides such as hydroxylated sodium, sodium hydroxide and lithium hydroxide; and the like.
  • the amount of the base to be used is 0.1 to 10 molar equivalents, preferably 0.3 to 3 molar equivalents, relative to compound (VI) or a reactive derivative thereof.
  • Solvents that do not adversely affect the reaction include, for example, halogenated hydrocarbons such as chlorophonolem and dichloromethane; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene; ethers such as tetrahydrofuran, dioxane and getyl ether; Chill, water, N, N-dimethylformamide and the like. These solvents may be used in a mixture at an appropriate ratio.
  • the amount of compound (VII) to be used is 0.1 to 10 molar equivalents, preferably 0.3 to 3 molar equivalents, relative to compound (VI) or a reactive derivative thereof.
  • the reaction temperature is usually 130 ° C. (: up to 100 ° C.)
  • the reaction time is usually 0.5 to 20 hours.
  • the compound (VI ) And black carbonate eg, Bases (eg, amines such as triethylamine, N-methylmorpholine, N, N-dimethylaniline); alcohols such as carbonated sodium carbonate, sodium carbonate, etc.
  • the amount of compound (VII) to be used is generally 0:! To 10 molar equivalents, preferably 0.3 to 3 molar equivalents, relative to compound (VI) or a mixed acid anhydride thereof.
  • the reaction temperature is usually _30 ° C to 100 ° C.
  • the reaction time is usually 0.5 to 20 hours.
  • the compound (1-11) in which Y is _N (R 3. ) CO— (where the carbonyl carbon is bonded to M 2 ) can be obtained by the following method, for example. Can be synthesized.
  • This method is a method of condensing (amidating) compound (VIII) with compound (IX) to obtain compound (I-11).
  • This production method is carried out, for example, under the same reaction conditions as in the method for producing (1-10) by reacting compound (VI) with compound (VII) in the aforementioned Method G.
  • Q is P (O) (OR 7) 2 or PR 7 a (wherein, R 7 carbon number: 1-4 alkyl (e.g. methyl, Echiru, propyl, isopropyl, butyl, isobutanol chill, sec —Butyl, tert-butyl, etc.) or aryl having 6-10 carbons (eg, phenyl, naphthyl, etc.) which may be substituted with alkyl having 1-4 carbons, preferably methyl, ethyl, phenyl, etc.
  • R 7 carbon number 1-4 alkyl (e.g. methyl, Echiru, propyl, isopropyl, butyl, isobutanol chill, sec —Butyl, tert-butyl, etc.) or aryl having 6-10 carbons (eg, phenyl, naphthyl, etc.) which may be substituted with alkyl having 1-4 carbons, preferably methyl, e
  • M 1 b represents a bond or a divalent optionally substituted aliphatic hydrocarbon group
  • R 8 a, R 8 b , R 9 a and R 9 b are each independently the same or different A substituent selected from a hydrogen atom, an alkyl group or a substituent which may be possessed by the ⁇ divalent aliphatic hydrocarbon group '' in M 1 above, and other symbols are as defined above. Shows the same significance.
  • the “optionally substituted divalent aliphatic hydrocarbon group” for M 1 b has the same meaning as the “optionally substituted divalent aliphatic hydrocarbon group” for M 1 , and R
  • alkyl group in 8 a , R 8b , R 9a and R 9b is a linear or branched alkyl group, and the number of carbon atoms is not particularly limited, preferably 18 or less, for example, methyl , Ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutynole, sec-butyl, tert-butyl and the like.
  • the double bond of the compound (I-12a ') obtained in the step la is reduced to obtain a compound (I-12a).
  • Examples of the catalyst used in catalytic hydrogenation include metals such as palladium, platinum, nickel, and rhodium, and their acids, salts, and complexes.These catalysts are used by being supported on various supports such as carbon. You can also.
  • the hydrogenation can be carried out under normal pressure or under pressure.
  • the solvent to be used can be appropriately selected and includes, for example, alcohols (for example, methanol and ethanol), ethers (for example, tetrahydrofuran, dioxane, and getyl ether), and hydrocarbons (for example, hexane and pentane).
  • Aromatic hydrocarbons eg, benzene, toluene, etc.
  • halogenated hydrocarbons eg, methylene chloride, chloroform, etc.
  • esters eg, ethyl acetate, etc.
  • aprotic polar solvents eg, N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, acetonitrile, etc.
  • the reaction time is 0.5 to 72 hours, preferably 1 to 24 hours.
  • the reaction can be carried out at a temperature of from 100 to 100 ° C (preferably from 170 to 50 ° C).
  • Compound (1-2) used as a starting material compound in Method A is produced, for example, by Method B to Method I described above.
  • the compound (1-4) used as a starting compound in the method B is produced, for example, by the methods A and C to F described above.
  • the compound (I-6) used as a starting compound in the method C can be, for example, the method A, the method B,
  • the compound (II) used as the starting material in the method D the compound (II-1 ′) (F) wherein Y is 1 O— and the portion adjacent to Y ′ of M 1 is unsubstituted methylene compounds used as the starting compound by law (II- 1) in, M 1 compound portion adjacent to the OH group is unsubstituted methylene a also included, the compound used et is as the starting compound in method P to be described later ( In II-1 "), a compound in which R 8 is a hydrogen atom is also included), for example, is produced by the following J method.
  • R 1 ° represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may be substituted, and other symbols have the same meanings as described above.
  • compound ( ⁇ -1 ′) is produced by reducing compound (XIV).
  • a reducing agent 1 equivalent to a large excess (preferably 1 to 10 equivalents) of a reducing agent is used based on compound (XIV).
  • the reducing agent include diborane, a metal hydride complex such as sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, lithium aluminum hydride, and diisobutylaluminum hydride.
  • the method J is usually carried out in a solvent, and the solvent to be used at this time can be appropriately selected depending on the type of the reducing agent, and examples thereof include alcohols (for example, methanol ethanol), ethers (for example, tetrahydrofuran, Dioxane, getyl ether, etc.), hydrocarbons (eg, hexane, pentane, etc.), aromatic hydrocarbons (eg, benzene, toluene, etc.), halogenated hydrocarbons (eg, dimethylene chloride, chloroform, etc.) And nonprotonic polar solvents (eg, N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, acetonitrile, etc.).
  • the reaction time is 0.5 to 72 hours, preferably 1 to 24 hours.
  • the compound (II) used as a starting compound in the method D the compound (II-2) wherein Y ′ is 1S— is produced, for example, by the following method K.
  • R 11 represents an optionally substituted hydrocarbon group, and the other symbols have the same meanings as described above.
  • compound (II-2 ′) is produced by reacting compound (II-1) with compound (XV). This reaction is carried out in the same manner as in the reaction of compound (II-1) with compound (IV-1) in the above-mentioned Method F.
  • Compound (XV) can be produced by a method known per se and is also available as a commercial product. [Step 2]
  • compound (II-2) is produced by hydrolyzing compound (II-2 ′) obtained in step 1. This reaction is carried out in the same manner as in the production of compound (1-1) by hydrolysis of compound (1-2) in Method A described above.
  • Compound (II-2) may be isolated and purified as a thiol.
  • a base When the above hydrolysis is carried out in the presence of a base, it may be isolated and purified as an alkyl metal thiolate, or an alkyl metal thiolate. May be used for the production of compound (1-7) shown in Method D without isolation.
  • Compound (V) used as a starting compound in Method E is produced, for example, by the following Method L.
  • the reaction for converting the hydroxyl group of the compound ( ⁇ -1) to a leaving group E is carried out, for example, when E is a halogen, by any reaction between the compound ( ⁇ -1) and a halogenating agent.
  • a halogenating agent Phosphorous trichloride, phosphorus oxychloride, phosphorus pentachloride, phosphorus tribromide and other phosphorus halides, red phosphorus and halogen, or thionyl chloride.
  • the amount of the halogenating agent to be used is 1 to 5 equivalents relative to 1 equivalent of compound (II-1).
  • E is a sulfonyloxy such as toluenesulfonyloxy or methanesulfonyloxy
  • the reaction is carried out by reacting the compound (II-1) with a sulfonylating agent.
  • Sulfonyl chloride or sulfonic anhydride eg, toluenesulfonyl chloride, methanesulfonyl chloride, methanesulfonic anhydride, etc.
  • the amount of the sulfolating agent to be used is 1 to 5 equivalents relative to 1 equivalent of compound (II-1).
  • potassium carbonate Inorganic bases such as sodium bicarbonate, and organic bases such as 4- (N, N-dimethylamino) pyridine, triethylamine, pyridine, dimethinorea-phosphorus, 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane (DABCO) 1 to 10 equivalents may be used.
  • organic bases such as 4- (N, N-dimethylamino) pyridine, triethylamine, pyridine, dimethinorea-phosphorus, 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane (DABCO) 1 to 10 equivalents may be used.
  • the method E is usually carried out in a solvent.
  • the solvent used here include halogenated hydrocarbons (eg, methylene chloride, chloroform, dichloroethane, etc.), and hydrocarbons (eg, hexane, pentane, etc.).
  • Aromatic hydrocarbons eg, benzene, toluene, etc.
  • ethers eg, getyl ether, tetrahydrofuran, etc.
  • esters eg, methyl acetate, ethyl acetate, etc.
  • aprotic polar solvents eg, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, acetonitrile, etc.
  • the reaction can be carried out at a temperature of -30 ° C to 100 ° C, preferably -10 ° C to 50 ° C.
  • the reaction time is generally 10 minutes to 100 hours, preferably 3 to 24 hours.
  • Compound (VI) used as a starting compound in Method G is produced, for example, by the following Method M.
  • R 1 °' represents an optionally substituted hydrocarbon group, and other symbols have the same meanings as described above. ]
  • the “optionally substituted hydrocarbon group” for R 10 ′ has the same meaning as the “optionally substituted hydrocarbon group” for R 1 .
  • compound (VI) is produced by hydrolyzing compound (XIV '). This reaction is performed by subjecting compound (1-1) to hydrolysis of compound (1-2) in method A above. Is performed in the same manner as in the production of
  • Compound (VIII) used as a starting material in the Method H is produced, for example, by the following N-1 method or N-2 'method.
  • compound (VIII) is produced by reacting compound (V) with compound (XVI). This reaction is carried out in the same manner as in the reaction between compound (III) and compound (III) in Method D described above.
  • compound (VIII ') is obtained by the so-called reduction amination reaction in which compound (XII) is reacted with ammonia or primary amine (XVI), and the resulting imine or iminium ion is reduced to synthesize amines. Is the way.
  • ammonia or primary amine (XVI) is used in an amount of 1 equivalent to a large excess (preferably 1 to 10 equivalents) relative to compound (II).
  • an acid for example, a mineral acid such as hydrochloric acid, phosphoric acid, and sulfuric acid, or an organic acid such as toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, and acetic acid
  • an acid for example, a mineral acid such as hydrochloric acid, phosphoric acid, and sulfuric acid, or an organic acid such as toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, and acetic acid
  • the reduction method include a method using a metal hydride complex compound such as sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, lithium aluminum hydride, or a reducing agent such as diborane, or a method using a catalyst such as palladium or Raney nickel.
  • Catalytic reduction of lead Electrolytic reduction using platinum as a cathode can be mentioned, and the reducing agent is used in an amount of 1 equivalent to a large excess (preferably 1 to 10 equivalents).
  • the N_2 method is usually performed in a solvent, and the solvent used at this time can be appropriately selected depending on the reduction method.
  • examples thereof include alcohols (eg, methanol and ethanol), ethers (eg, tetrahydrofuran, dioxane, , Halogenated hydrocarbons (eg, methylene chloride, chloroform, etc.), hydrocarbons (eg, hexane, pentane, etc.), aromatic hydrocarbons (eg, benzene, toluene, etc.), aprotic Polar solvents (for example, N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, acetonitrile, etc.) and the like can be mentioned.
  • the reaction time is 0.5 to 72 hours, preferably 1 to 24 hours.
  • the reaction can be carried out at a temperature of 130 ° C. to 100 ° C., preferably 0 ° C. to 60 ° C.
  • Compound (XVI) can be produced by a method known per se and is also available as a commercial product.
  • Compound (X) used as a starting material in the I_1 method is produced, for example, by the following Method O.
  • reaction compound (X) is a P (O) compounds in the case of (OR 7) 2 (V ' ) with the compound (XVII), the compound of (X) Q is PR 7 3 In this case, the compound is produced by reacting the compound (V ′) with the compound (XVIII).
  • the compound (XVII) or the compound (XVIII) is used in an amount of 1 equivalent to a large excess (preferably 1 to 10 equivalents) relative to the compound (V ′).
  • the reaction is carried out without solvent, or, for example, ethers (eg, tetrahydrofuran, dioxane, getyl ether, etc.), halogenated hydrocarbons (eg, methylene chloride, chloroform, etc.), hydrocarbons (eg, In a solvent appropriately selected from, for example, xane, pentane, etc.), aromatic hydrocarbons (eg, benzene, toluene, etc.), aprotic polar solvents (eg, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, acetonitrile, etc.).
  • solvent or, for example, ethers (eg, tetrahydrofuran, dioxane, getyl ether, etc.), halogenated hydrocarbons
  • the reaction time is 0.5 to 72 hours, preferably 1 to 24 hours.
  • the reaction temperature can be from 0 ° C to 200 ° C.
  • Compounds (XVII) and (XVIII) can be produced by a method known per se and can be obtained as a commercial product.
  • Compound (V ') is produced by the above-mentioned Method L.
  • compound (XII) is produced by oxidizing compound (II-1 ").
  • the acid reaction for example, 1 equivalent or less of the compound (II-1") is added to the compound (II-1 ").
  • the powerful acid-forming agents include activated diacid-forming manganese, pyridinium dichromate (PCC), pyridinium dichromate (PDC), dimethylsulfoxydoic anhydride (acetic anhydride, trifluoroacetic anhydride, etc.), Dimethyl sulfoxide
  • the reaction time is 0.5 to 48 hours, preferably 1 to 24 hours.
  • the reaction temperature is appropriately selected depending on the type of the oxidizing agent, and can be carried out at -80 to 100 ° C.
  • Compound (II-2) in which R 8 is not a hydrogen atom among compounds (II-1 ") used as a starting compound in the P method is produced, for example, by the following P 'method.
  • R 8 a is optionally substituted hydrocarbon group
  • M is a hydrogen atom or a sodium, lithium, when the metal atom (divalent metal such as magnesium, the rest of 1-valent and halogen atoms May be occupied by), and other symbols indicate the same as above.
  • R 8 a is synonymous with "replacement is hydrocarbon group which may be substituted" in the.
  • R8a-M is used in an amount of 1 equivalent to a large excess, preferably about 1 to about 5 mol equivalent, relative to (XII-1).
  • M is a hydrogen atom
  • the reaction is performed in the presence of a basic compound.
  • the basic compound to be used include inorganic base compounds such as sodium hydroxide and potassium carbonate, and salts such as sodium methoxide and potassium tert-butoxide.
  • examples include alkoxides, organolithium reagents such as n- butyllithium and phenyllithium, and alkynole metal amides such as lithium diisopropylamide and sodium amide.
  • Solvents that do not adversely affect the reaction include, for example, hydrocarbons such as pentane and hexane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; ethers such as tetrahydrofuran, furan, dioxane, and getyl ether; Ketones such as acetone and 2-butanone; halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; amides such as N, N-dimethylformamide; and sulfoxides such as dimethyl sulfoxide. These solvents may be used in a mixture at an appropriate ratio.
  • hydrocarbons such as pentane and hexane
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene
  • ethers such as tetrahydrofuran, furan, dioxane, and getyl ether
  • Ketones such as acetone and 2-butanone
  • Compound (XII-1) is produced by oxidizing compound (11-1,) by the above-mentioned Method P.
  • Step 1-a In this method, compound (XIX) is produced by reacting compound (V) with an inorganic cyanide. This reaction is carried out according to a conventional method in a solvent that does not adversely influence the reaction.
  • Examples of the inorganic cyanide to be used include sodium cyanide, lithium cyanide, and copper (I) cyanide.
  • the amount of the inorganic cyanide to be used is preferably 1 equivalent to a large excess (preferably 1 to 10 equivalents) relative to compound (V).
  • an alkali metal iodide such as sodium iodide may be added in an amount of 1 equivalent to a large excess (preferably 1 to 10 equivalents) as a reaction accelerator.
  • Solvents that do not adversely affect the reaction include, for example, water, alcohols (eg, methanol and ethanol), ethers (eg, tetrahydrofuran, dioxane, getyl ether, etc.), halogenated hydrocarbons (eg, methyl chloride Hydrocarbons (eg, hexane, pentane, etc.), aromatic hydrocarbons (eg, benzene, toluene, etc.), aprotic polar solvents (eg, N, N-dimethylformamide) , Dimethyl sulfoxide, acetoetrile, etc.). These solvents may be used in a mixture at an appropriate ratio.
  • the reaction can be carried out usually at a temperature of about 0 ° C to about 200 ° C.
  • compound (XIX) is produced by reacting compound (II-1) with hydrogen cyanide by the so-called Mitsunobu reaction. This reaction is carried out in the same manner as in the production of compound (1-8) by reacting compound (IV-1) with compound (IV-1) in the above-mentioned Method F.
  • cyanohydrin for example, acetone cyanohydrin
  • hydrogen cyanide source instead of hydrogen cyanide
  • compound (VI ′) is produced by hydrolyzing compound (XIX) obtained in step 1-a or step 1-b. This reaction was carried out using the compound (I-2) C which is carried out in the same manner as the preparation of the compounds by hydrolysis (1-1)
  • Compound (XIV) in Method J (including Compound (XIV ') used as a starting compound in Method M) wherein M 1 is a divalent aliphatic hydrocarbon group having 2 or more carbon atoms which may be substituted.
  • Compound (XXI) and compound (XIV ") are produced, for example, by the following R method.
  • R 12 represents a hydrogen atom, an alkyl group, or a substituent appropriately selected from the substituents that the “divalent aliphatic hydrocarbon group” in M 1 may have; Has the same meaning as described above. ]
  • the alkyl group for R 12 is a linear or branched alkyl group, and is not particularly limited in the number of carbon atoms, and is preferably 18 or less, for example, methyl, ethylenol, propyl, isopropyl, butyl, isobutynole, sec-butyl, tert-butylinole and the like.
  • Compound (XX) can be produced by a method known per se or a method analogous thereto, and is also available as a commercial product.
  • step 1 the double bond of compound (XXI) obtained in step 1 is reduced to obtain compound (XIV ").
  • This reaction is carried out in step (a) of the above-mentioned method I in the step (a) of the compound (1-12a '). This is carried out in the same manner as in the production of compound (1-12a) by hydrogenation.
  • compound (III) is produced by converting the hydroxyl group of compound (IV-2) to leaving group E.
  • This reaction is carried out in the same manner as in the production of compound (V) by converting the hydroxyl group of compound (II-1) to leaving group E in the above-mentioned Method L.
  • Compound (XI) in Method I-11 is produced, for example, by the following Method T.
  • compound (XI) is produced by oxidizing compound (IV-3). Book The reaction is carried out in the same manner as in the production of compound (XII) by oxidation of compound ( ⁇ - ′) in the above-mentioned Method P.
  • reaction with Q is P of the reaction of the compound (XIII) (O) compounds in the case of (OR 7) 2 (III- 1 ) and the compound (XVII), the compound of (XIII) Q is PR 7 3
  • the compound is produced by reacting compound (III-1) with compound (XVIII). This reaction is carried out in the same manner as in the production of compound (X) by reacting compound (V ') with compound (XVII) or compound (XVIII) in the above-mentioned Method O.
  • the compound ( ⁇ -1) in this step is included in the compound (III) and is produced by the method shown in the above-mentioned Method S or the like.
  • Compound (IV) in Method E is produced, for example, by the following Method V.
  • protecting group represented by Z
  • those similar to the below-described protecting groups are used.
  • compound (XXII) is produced by deprotecting the protecting group of compound (XXIII).
  • the reaction for deprotecting the protecting group is performed by a method known per se or a method analogous thereto. It can be performed according to or referring to the conditions described or cited.
  • the compound (XXIII) in the method V the compound (XXIII-1) in which X 2 is —O— or 1 S— and M 3 is not a bond is prepared, for example, by the following method W.
  • X 3 represents mono- or —S—
  • M 3a represents a divalent aliphatic hydrocarbon group which may be substituted, and other symbols have the same meanings as described above.
  • compound (XXV) is produced by converting the hydroxyl group of compound (XXIV) to leaving group E.
  • This reaction is carried out in the same manner as in the production of compound (V) by converting the hydroxyl group of compound ( ⁇ _1) to leaving group E in the above-mentioned Method L.
  • step 2 compound (XXIII-1) is produced by reacting compound (XXV) obtained in step 1 with compound (XXVI).
  • This production method is carried out, for example, under the same reaction conditions as in the method of producing (1-7) by reacting compound (II) with compound (III) in the above-mentioned Method D.
  • Compound (XXVI) in Method W [Step 2] can be produced by a method known per se and can also be obtained as a commercial product.
  • the compound (XXIII) in the method V the compound (XXIII-2) wherein X 2 is —o— or 1 S— can be produced, for example, by the following method X.
  • compound (XXIII-2) is produced by reacting compound (XXVII) with compound (XXVIII).
  • This production method is carried out, for example, under the same reaction conditions as in the method for producing (1-7) by reacting compound (II) with compound (III) in the above-mentioned Method D.
  • the compound (XXVIII) in the above method X can be produced by a method known per se, and is also available as a commercial product.
  • the compound ( ⁇ -3) in which X 2 is —o_ or —S— and M 3 is a bond is, for example, the following Y It is manufactured by the method.
  • compound (XXX) in the above-mentioned Method Y can be produced by a method known per se and can be obtained as a commercial product.
  • M 3b represents a bond or a divalent aliphatic hydrocarbon group which may be substituted
  • R 13 represents a hydrogen atom, an alkyl group, or the above-mentioned “divalent aliphatic hydrocarbon group” in M 1
  • a hydrogen group "represents a substituent appropriately selected from substituents which may be possessed, and other symbols have the same meanings as described above.
  • the “optionally substituted divalent aliphatic hydrocarbon group” for M 3 b has the same meaning as the “optionally substituted divalent aliphatic hydrocarbon group” for M 1 , and R 13
  • the alkyl group in is a linear or branched alkyl group, and the number of carbon atoms is not particularly limited and is preferably 18 or less. For example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butynole, isobutyl, sec-butyl Tert-butyl and the like. .
  • Hosuhoniumu salt (XX-1) (Q two PR 7 3) is reacted with Hosuhoniumui Li de derived from obtaining Orefin so-called Wittig reaction, or
  • Compound (XX-1) can be produced by a method known per se, and can also be obtained as a commercial product.
  • Step 2 A method of producing compound (XXIII-5), in which double bond of compound ( ⁇ -4) obtained in step 1 is reduced to obtain compound ( ⁇ -5). This reaction is carried out in the same manner as in the production of compound (I-12a) by hydrogenation of compound (I-12a ') in [Step 2a] of Method I described above.
  • compound (XXV) is reacted with inorganic cyanide to produce compound (XXXII).
  • This reaction is carried out in the same manner as in the production of compound (XIX) by reacting compound (V) with an inorganic cyanide in [Step 1-a] of Method Q above.
  • compound (XXIV) is reacted with hydrogen cyanide by the so-called Mitsunobu reaction to produce compound (XXXII).
  • This reaction is carried out in the same manner as in the production of compound (1-8) by reacting compound (II-1) with compound (IV-1) in the above-mentioned Method F.
  • cyanohydrin for example, acetone cyanohydrin
  • hydrogen cyanide instead of hydrogen cyanide
  • compound (XXIII-6) is produced by hydrolyzing compound (II) obtained in step 1-a or step 1-b. This reaction is carried out in the same manner as in the preparation of compound (1-1) by carohydrolysis of compound (I-2) in the above-mentioned Method A.
  • a compound (XXIII-7) is produced by esterifying the compound (XXIII-6) obtained in Step 2.
  • This reaction is a reaction known per se, for example, in accordance with the conditions described or cited in, for example, the fourth edition of Experimental Chemistry Course (Maruzen), Vol. 22, Organic Synthesis IV, pp. 43-51, or the like. It can be carried out.
  • the compound (XXIV) in Method W [Step 1] and the compound (XXXI) in Method Z can be produced by a known compound or a method known per se, and can also be obtained as a commercial product.
  • Compound (XXIV) (compound (XXIV-1) and compound (XXIV-2) according to the following method Bb) and compound (XXXI) (compound (XXXI-1) and compound (XX 'according to the following method Bb) XI-2)) is, for example, a compound (XXIII-8) (a compound (XXIII-6) produced by the method Aa, a compound (XXIII-7), a compound produced by the method Z XIII-4) and compound (showing compound of XXIII-5). [B b method]
  • R 13a represents an optionally substituted hydrocarbon group, and the other symbols have the same meanings as described above.
  • Compound (XXIV-1) is produced by reducing compound (XXIII-8) under the same conditions as for producing compound (II-1) by reduction of compound (XIV) in Method J.
  • Compound (XXXI-1) is produced by oxidizing compound (XXIV-1) under the same conditions as in the production of compound (XII) by oxidation of compound (II-1 ") in the above-mentioned Method P. Built.
  • Compound (XXIV - 2) is under the same conditions as the preparation of the compounds according to the reaction ( ⁇ -2) compounds in the above-mentioned P 'method and (XII-1) and R 8 a -M, compound (XXXI- 1 ) and it is prepared by reacting an R 1 3 a _M.
  • Compound (XXXI-2) is produced by acidifying compound (XXIV-2) under the same conditions as in the production of compound (XII) by oxidation of compound (II-1 ") in the above-mentioned Method P.
  • M 1 is a bond and R 1 ° is a hydrocarbon group which may be substituted, or as compound (XIV ′) in Method M, M 1 is a bond
  • the compound which is a hand can be produced by a method known per se.
  • furan carboxylate esters in which X 1 is an oxygen atom see, for example, the fourth edition of Experimental Chemistry Lecture (Maruzen), Vol. 24, Organic Synthesis VI, pp. 504-504, JP-A-11-6050.
  • a functional group convertible to the substituent for example, a carboxyl group, an amino group, (Hydroxy group, carbonyl group, mercapto group, ester, cyano group, sulfo group, halogen atom, etc.
  • a functional group convertible to the substituent for example, a carboxyl group, an amino group, (Hydroxy group, carbonyl group, mercapto group, ester, cyano group, sulfo group, halogen atom, etc.
  • a method known per se or a method analogous thereto can be.
  • a carboxyl group it can be converted by a reaction such as esterification, reduction, amidation, or conversion to a protected amino group even if it is protected.
  • an amino group it can be converted by, for example, amidation, sulfonylation, nitrosation, alkylation, arylation, imidation and the like.
  • a hydroxy group it can be converted by a reaction such as esterification, sulfamoylation, sulfonylation, alkylation, arylation, oxidation, and halogenation.
  • a carbonyl group it can be converted by a reaction such as reduction, oxidation, imination (including oximation, hydrazone), (thio) ketalization, alkylidation, and thiocarbonitrile.
  • a mercapto group In the case of a mercapto group, it can be converted by a reaction such as alkylation or oxidation. In the case of an ester or cyano group, it can be converted by a reaction such as reduction or hydrolysis. In the case of a sulfo group, it can be converted by a reaction such as sulfonamidation or reduction. In the case of a halogen atom, it can be converted by various nucleophilic substitution reactions, various coupling reactions, and the like. In each of the reactions for synthesizing the target compound and the starting compound, when the starting compound used has amino, carboxy, hydroxy, or mercapto as a substituent, these groups are generally used in peptide chemistry and the like.
  • protective compounds may be introduced, and the desired compound can be obtained by removing the protective group as necessary after the reaction.
  • Protecting groups for amino include, for example, optionally substituted- 6- alkyl carbonyl (eg, acetyl, ethylcarbonyl, etc.), phenylcarbonyl,
  • C x - 6 Arukiruokishi one carbonyl e.g., main-butoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, etc.
  • Ariruokishi one carbonyl e.g., such as Fuenoki aryloxycarbonyl
  • These protecting groups include about 1 to 4 halogen atoms (for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), 6- alkyl-carbonyl (for example, acetyl, ethylcarbyl, butylcarbol, etc.) ), Nitro and the like.
  • halogen atoms for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • 6- alkyl-carbonyl for example, acetyl, ethylcarbyl, butylcarbol, etc.
  • substituted _ 6 may Arukinore (e.g., methyl, Echiru, n- Puropinore, isopropyl, n- butyl, etc. tert- heptyl), phenyl, trityl and silyl.
  • These protecting groups include about 1 to 4 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine atom, iodine atom, etc.), and 6- alkylcarbonyl (eg, acetyl, ethylcarbonyl, butylcarbonyl, etc.) , Formyl, nitro and the like.
  • Hydroxy protecting groups include, for example, optionally substituted Ci-6 alkyl
  • - 6 alkyl one carbonyl (for example, Asechiru, such as E chill carbonyl), C 6 _! 0 aryloxycarbonyl (eg, phenoxycarbonyl, etc.), C 7 _! O aralkyloxy-carbonyl (eg, benzyloxycarbol, etc.), formyl, bilanyl, furanyl, silyl and the like are used.
  • These protecting groups include about 1 to 4 halogen atoms (eg, fluoro, chlorine, bromine, iodine, etc.), C i- 6 alkyl (eg, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl). , n- butyl, tert- butyl, etc.), phenylene Honoré, C 7 _ 1
  • aralkyl for example, benzyl and the like
  • the protecting group for mercapto for example, those similar to the protecting group used as the protecting group for hydroxy are used.
  • a method for removing the protecting group a method known per se or a method analogous thereto can be used. For example, acid, base, reduction, ultraviolet light, hydrazine, phenylhydrazine, sodium N-methyldithiol rubinate, tetrabutylammonium A method of treating with mufluride, palladium acetate, or the like is used.
  • the fractional purification of the compound (I) and its raw material from the reaction mixture is carried out according to ordinary fractional purification methods (eg, extraction, concentration, filtration, recrystallization, distillation, column chromatography, thin-layer chromatography).
  • the compound (I) thus obtained when obtained in a free form, it can be converted to a salt by a method known per se or a method analogous thereto (eg, neutralization, etc.). Can be converted into a free form or another salt by a method known per se or a method analogous thereto.
  • the compound (I) can be a power s, an optical isomer, a stereoisomer, a positional isomer, or a rotamer
  • these isomers are also included as the compound (I) of the present invention, and are also known per se.
  • Each can be obtained as a single product by the synthesis method and the separation method.
  • the compound (I) has an optical isomer, the optical isomer resolved from the compound is also included in the compound (I).
  • the optical isomer can be produced by a method known per se. Specifically, an optical isomer is obtained by using an optically active synthetic intermediate or by optically resolving the final racemate according to a conventional method.
  • a method known per se for example, a fractional recrystallization method, a chiral column method, a diastereomer method and the like are used.
  • Racemic and optically active compounds eg, (+)-mandelic acid, (-)-mandelic acid, (+)-tartaric acid, (-)-tartaric acid, (+)-1-phenethylamine, (- )-1-phenethylamine, cinchonine, (1) cinchonidine, pressin, etc.
  • a salt which is separated by fractional recrystallization, and if desired, a free optical isomer is obtained through a neutralization step.
  • a method in which a racemate or its salt is applied to an optical isomer separation column (chiral column) to separate it.
  • a chiral column such as ENANT I0-OVM (manufactured by Toso Corporation) or CHIRAL series manufactured by Daicel, and water and various buffers are added.
  • the optical isomers are separated by developing a solution (eg, phosphate buffer) and an organic solvent (eg, ethanol, methanol, isopropanol, acetonitrile, trifluoroacetic acid, getylamine, etc.) alone or as a mixture.
  • a solution eg, phosphate buffer
  • an organic solvent eg, ethanol, methanol, isopropanol, acetonitrile, trifluoroacetic acid, getylamine, etc.
  • separation is carried out using a chiral column such as CP-Chirassil-DeXCB (manufactured by GL Sciences).
  • the racemic mixture is converted into a diastereomer mixture by a chemical reaction with an optically active reagent, which is then converted into a single substance through ordinary separation means (eg, fractional recrystallization, chromatography, etc.).
  • a method of obtaining optical isomers by separating optically active reagent sites by chemical treatment such as hydrolysis.
  • the compound (I) when the compound (I) has a hydroxy or primary or secondary amino in the molecule, the compound and an optically active organic acid (for example, MTPA [ ⁇ -methoxy- ⁇ - (trifnorolelomethinole) phenyl) Acetic acid], (-1) -menthoxyacetic acid, etc.) to obtain diastereomers of an ester form or an amide form, respectively.
  • an optically active organic acid for example, MTPA [ ⁇ -methoxy- ⁇ - (trifnorolelomethinole) phenyl) Acetic acid], (-1) -menthoxyacetic acid, etc.
  • the compound (I) when the compound (I) has a power S carboxy, the compound and the optically active amine or alcohol reagent Are condensed to obtain diastereomers of an amide form or an ester form, respectively.
  • the separated diastereomer is converted into an optical isomer of the original compound by acid hydrolysis or
  • the compound (I) of the present invention and a pharmacologically acceptable salt thereof can act on PPAR to produce a disease associated with PPAR (eg, dyslipidemia and its sequelae, diabetes, hyperlipidemia). It has an excellent preventive and therapeutic effect on diseases, atherosclerotic diseases and their sequelae (for example, ischemic heart disease, cerebral disease and peripheral arterial occlusion, etc.), and impaired glucose tolerance.
  • a disease associated with PPAR eg, dyslipidemia and its sequelae, diabetes, hyperlipidemia.
  • PPAR regulators and diseases related to PPARs eg, lipids
  • diseases related to PPARs eg, lipids
  • PPAR regulators and diseases related to PPARs Useful as a prophylactic or therapeutic agent for metabolic disorders and their sequelae, diabetes, hyperlipidemia, atherosclerotic diseases (eg, ischemic heart disease, cerebral disease and peripheral arterial occlusion), glucose intolerance, etc. It is.
  • the compound (I) of the present invention is also useful as a high-density lipoprotein-cholesterol-elevating agent, a triglyceride-lowering agent, a low-density lipoprotein-cholesterol-lowering agent, an agent for inhibiting the progression of atherosclerotic lesions, and the like. Furthermore, the compound (I) of the present invention has a GPR40 receptor function regulating action, and is also useful as an insulin secretagogue or a preventive or therapeutic agent for diabetes and the like.
  • the present invention will be described in more detail with reference to Test Examples, but the present invention is not limited thereto.
  • PPAR y RXRa: 4 ERPP
  • CHO—K1 cells obtained in Reference Example 8a was converted from 10% fetal serum [Life Technologies, Inc. [U.S.A.] and cultured in Ham's F12 medium [Life Technologies, Inc., USA], followed by 96L white plate [Corning Coster Corporation, USA] 2X
  • the cells were seeded at 10 4 cells / well, and cultured overnight in a carbon dioxide incubator at 37 ° C.
  • the induction ratio was calculated from the luciferase activity when 100 nM of each test compound was added, assuming that the luciferase activity of the test compound non-administration group was 1. The results are shown in [Table 1].
  • COS-1 cells were harvested 18 to 24 hours after the transfection performed in Reference Example 9a, and 0.1% fatty acid-free serum albumin (BSA) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) IX 10 4 after suspending in DMEM medium (Life Technologies, Inc., USA) containing DMEM medium containing 96-ml white plate (manufactured by Corning, USA) The seeds were seeded at 80 ⁇ l at ce 11 s / well. Subsequently, a test compound 20 1 was added and incubated 37 ° C, 5% C0 2 under 36 to 48 hours.
  • BSA fatty acid-free serum albumin
  • the induction ratio was calculated from the luciferase activity when 10 nM of each test compound was added, assuming that the luciferase activity of the test compound non-administration group was 1. The results are shown in [Table 2].
  • the compound of the present invention was found to have excellent PPAR ⁇ -RXRct and telomeric ligand activity.
  • Test Example 3 PPARa-RXRa heterodimer ligand activity
  • Test Example 4 Receptor function regulating action on GPR40 (agonist action)
  • CHO cell line expressing human GPR40 No. 104
  • B 1 ack wa lled 96—we llplate Co star
  • the medium was removed the cell plate and immediately fluorescent dye solution 100 mu L each was dispensed per well and incubated for 1 hour at C Omicron 2 incubator, and allowed to ingest the cells fluorescent dye.
  • the cells after the culture were washed with the above-mentioned Atsushi buffer.
  • the compound to be added to the cells was diluted to each concentration using an assay buffer and dispensed into test sample plates.
  • the change in intracellular calcium concentration after addition of the compound was measured by FLIPR to examine the agonist effect. From the dose-response curve using the change in the fluorescence intensity value 30 seconds after the start of the reaction, EC 5 was determined . Values were calculated.
  • PARD-U 5'-AAC GGT ACC TCA GCC ATG GAG CAG CCT CAG GAG G-3 '(SEQ ID NO: 1)
  • PARD-L 5'-TAA GTC GAC CCG TTA GTA CAT GTC CTT GTA GAT C_3, (sequence No .: 2) was performed by the PCR method.
  • the PCR reaction was performed by the Hot Start method using AmpliWax PCR Gem 100 (Takara Shuzo).
  • As the lower layer mixed solution 2 ⁇ l of 10 ⁇ LA PCR Buffer was mixed with 3 ⁇ l of a 2.5 mM dNTP solution, 2.51 each of a 12.5 / M primer solution, and 101 of sterilized distilled water.
  • For the upper layer mixture 1 ⁇ l of human heart cDNA (1 ng / m 1) as type I, 10 x LA PCR Buffer 31, 2.5 ⁇ m dNTP solution 1 ⁇ l, TaKaRa LA
  • the human RXR gene was cloned using kidney cDNA (Toyobo, trade name: QUICK-Clone cDNA) as type III, reported by Mangelsdorf, DJ et al. (Nature, 345 (6272), p 224—229 (1 990) Primer set prepared with reference to the base sequence of the RXRa gene
  • XRA-U 5'-TTA GAA TTC GAC ATG GAC ACC AAA CAT TTC CTG-3 '(SEQ ID NO: 3)
  • XRA-L 5'-CCC CTC GAG CTA AGT CAT TTG GTG CGG CGC CTC-3' (sequence No .: 4).
  • the PCR reaction was performed using (pliWaxPCRGemlOO (Takara Shuzo)
  • One AmpliWax PCR Gem 100 (Takara Shuzo) was added to the above lower layer mixture, and the mixture was treated at 70 ° C for 5 minutes and on ice for 5 minutes.
  • the upper layer mixture was added to prepare a PCR reaction solution.
  • the tube containing the reaction solution was set in a thermal cycler (Perkin Elmer, USA) and treated at 95 ° C for 2 minutes. Further, a cycle of 95 ° C. for 15 seconds and 68 ° C. for 2 minutes was repeated 35 times, followed by treatment at ⁇ 2 ° C. for 8 minutes.
  • a DNA fragment containing the PPAR-responsive element (PPRE) of acyl COA oxidase was prepared using the following 5'-terminal phosphorylated synthetic DNA.
  • PPRE-U 5'-pTCGACAGGGGACCAGGACAAAGGTCACGTTCGGGAG-3 '(SEQ ID NO: 5)
  • PPRE-L 5'-pTCGACTCCCGAACGTGACCTTTGTCCTGGTCCCCTG-3' (SEQ ID NO: 6)
  • SEQ ID NO: 6 At the Sali site.
  • HS V Thymidine kinase minimum promoter (TK promoter) region was cloned using pRL—TK vector [ promega , USA], type L, reported by Luckow, B, et al. (Nuc e eic Acids Res., 15 (13), p5490 (1987))
  • pRL—TK vector promega , USA
  • type L reported by Luckow, B, et al. (Nuc e eic Acids Res., 15 (13), p5490 (1987))
  • a primer set prepared by reference to the base sequence of the promoter region of the thymidine kinase gene.
  • TK-U 5'-CCCAGATCTCCCCAGCGTCTTGTCATTG-3 '(SEQ ID NO: 7)
  • TK-L 5'-TCACCATGGTCAAGCTTTTMGCGGGTC-3 '(SEQ ID NO: 8)
  • the PCR reaction was started with Hot'Start using AmpliWax PCR Gem 100 (Takara Shuzo). (Hot Start) method.
  • 2 ⁇ l of 10 ⁇ LA PCR Buffer, 3 ⁇ l of 2.5 mM dNTP solution, 2.5 ⁇ l of each 12.5 ⁇ m primer solution, and 1 ⁇ m of sterilized distilled water were mixed to form a lower layer mixture.
  • pRL-TK vector Promega, USA
  • One AmpliWax PCR Gem 100 (manufactured by Takara Shuzo) was added to the lower mixture, and the mixture was treated at 70 ° C for 5 minutes and on ice for 5 minutes.
  • the upper mixture was added to prepare a PCR reaction solution.
  • the tube containing the reaction solution was set in a thermal cycler (PerkinElmer, USA) and treated at 95 ° C for 2 minutes. Further, a cycle of 95 ° C. for 15 seconds and 68 ° for 2 minutes was repeated 35 times, followed by treatment at 72 ° C. for 8 minutes.
  • the resulting PCR product was subjected to agarose gel (1%) electrophoresis, and a 14 Ob DNA fragment containing the TK promoter was recovered from the gel, and inserted into pT7 Blue-T vector (Takara Shuzo).
  • a fragment containing the TK promoter obtained by digesting this plasmid with the restriction enzymes Bglll and Ncol was ligated to the BglII_NcoI fragment of the plasmid pGL3_Basic vector [Promega, USA] to obtain plasmid pGL3-TK.
  • Plasmid pGL3-4ERPP-TK was prepared by ligating the obtained 4.9 kb Nhel-Xhol fragment of plasmid pGL3-TK with the Nhel-Xhol fragment 20 Obp of plasmid pBSS-P PRE4. This plasmid pGL3—4ERP
  • a reporter plasmid was prepared in which the direction of the PPAR-responsive element (PPRE) of reporter plasmid pGL3-4ERP-TK neo was reversed. Specifically, the plasmid pGL3-TK Kpnl-Nhel fragment (4.9 kb) and plasmid pBSS-PPRE4 Kpnl-Xbal fragment (200 bp) were ligated to form a plasmid. pGL3-PPRE4-TK was produced. Plasmid pGL3-PPRE4-TK was digested with BamHI (Takara Shuzo) and blunt-ended by treatment with T4 DNA polymerase (Takara Shuzo).
  • PAG-U 5'-GTG GGT ACC GAA ATG ACC ATG GTT GAC ACA GAG-3 '(SEQ ID NO: 9)
  • PAG-L 5'-GGG GTC GAC CAG GAC TCT CTG CTA GTA C GTC-3' (sequence No .: 10) was performed by the PCR method.
  • the PCR reaction is a hot start using AmpliWax PCR Gem 100 (Takara Shuzo).
  • One AmpliWax PCR Gem 100 (manufactured by Takara Shuzo) was added to the above lower layer mixture, and the mixture was treated at 70 ° C for 5 minutes and on ice for 5 minutes.
  • the upper layer mixture was added to prepare a PCR reaction solution.
  • the tube containing the reaction solution was set in a thermal cycler (Perkin Elmer, USA) and treated with 95 for 2 minutes. Further, a cycle of 95 ° C. for 15 seconds and 68 ° C. for 2 minutes was repeated 35 times, followed by treatment at 72 ° C. for 8 minutes.
  • Plasmid pVgRXR [Invitrogen, USA] 7.
  • the 8 kb Fspl—Notl fragment and the 0.9 kb Fspl—Notl fragment containing the RXRa gene of the plasmid pTBT—hRXR ⁇ obtained in Reference Example 2a were ligated to prepare a plasmid pV gRXR2.
  • pVgRXR2 was digested with BstXI, and the ends were blunt-ended by treatment with T4 DNA polymerase (Takara Shuzo). Then, a DNA fragment of 6.5 kb was obtained by digestion with Kpnl.
  • Plasmid 8_11 ?? 8 ⁇ 7 obtained in Reference Example 6a was cleaved with 5311 and then blunt-ended by treatment with T4 DNA polymerase (Takara Shuzo). Then, a DNA fragment containing a 1.4 kb human PPARy gene was obtained by digestion with Kpnl.
  • Plasmid p Vg RXR2-hPPAR ⁇ was constructed by ligating both DNA fragments.
  • Reference Example 8a Human PPARY, introduction of RXRa expression plasmid and reporter plasmid into CHO-K1 cells and acquisition of expression cells.
  • the obtained reporter plasmid pGL3-4ERP P-TK neo (10 ⁇ g) was added thereto, and electroporation was performed under a voltage of 0.25 kV and a capacitance of 960 F.
  • the cells were then transferred to Ham's F12 medium containing 10% fetal calf serum, cultured for 24 hours, cells were again detached and centrifuged, and then dienetisin [Life Technologies, Inc. U.S.A., 500 g U / ml and Zeocin
  • COS-1 cells were seeded at 5 ⁇ 10 6 cells / 50m 1 in a 150 cm 2 cell culture flask (manufactured by Coming Corp., USA) and cultured for 24 hours at 37 ° C. and 5% CO 2 . . Transfection was performed using Lipofectamine (Invitrogen, USA).
  • the transfection mixture was composed of 1251 lipofectamine, 100 ⁇ l of PLUS Reagent, 2.5 ⁇ g of pMCMV neo-h PPARS (obtained in Reference Example 3a), 2.5 ⁇ g of pMCMV neo_h RXR a (obtained in Reference Example 4a), 5 ⁇ g of reporter plasmid pGL3—4E RPP-TK neo (obtained in Reference Example 5a), 5 / g of pRL-tk [Promega, USA] was mixed with 5 ml of opti-MEM (Invitrogen, USA).
  • the cloning of the human PP AR ct gene was performed using liver cDNA (Toyobo, QUICK-Clone cDNA) as type III, reported by Sher, T. et al. (Biochemistry, 32, p 55 98-5604 (1993)). ) Primer set prepared with reference to the base sequence of the PPAR gene
  • PAA-U 5'-AAA GGA TCC CGC GAT GGT GGA CAC AGA AAG CCC-3, (SEQ ID NO: 11)
  • PAA-L 5, -CCC GTC GAC TCA GTA CAT GTC CCT GTA GAT CTC-3 '(SEQ ID NO: 12)
  • the PCR reaction was performed by the Hot Start method using AmpliWax PCR Gem 100 (Takara Shuzo).
  • AmpliWax PCR Gem 100 (Takara Shuzo).
  • 10 x native pfu Buffer 2 ⁇ 1 2.
  • One AmpliWax PCR Gem 100 (Takara Shuzo) was added to the prepared lower layer mixture, and the mixture was treated at 70 ° C for 5 minutes and on ice for 5 minutes, and the upper layer mixture was added to prepare a PC reaction solution.
  • the tube containing the reaction solution was set on a thermal cycler (Perkin Pharma Co., Ltd.), and then treated at 95 ° C for 2 minutes. In addition, 68 at 95 ° C for 15 seconds. After repeating the cycle for 2 minutes for 45 times, the mixture was treated with 72 for 8 minutes.
  • the resulting PCR product was subjected to agarose gel (1%) electrophoresis, and a 1.4 kb DNA fragment containing the PPAR ⁇ gene was recovered from the gel, and then inserted into the pT7Blue Blunt vector (Takara Shuzo) to produce plasmid.
  • pTBB-hPPAR ⁇ was produced.
  • Reference Example 1 1a (Preparation of plasmid for human PPARa expression) The 5.6 Kb Kpnl-Sail fragment of plasmid pMCMVneo and the 1.4 kb Kpnl-Sall fragment containing the human PPARa gene of plasmid pTBB-hPPARa described in Reference Example 10a were ligated, and plasmid pMCMVn e-h PP AR A string was made.
  • Reference Example 12a (co-transfection of human PPARct, plasmid for RXRa expression and reporter plasmid into COS 1 cells)
  • COS-1 cells were seeded at 5 ⁇ 10 6 cells / 50 ml in a 150 cm 2 cell culture flask (manufactured by Koingen, USA) and cultured at 37 ° C. under 5% CO 2 for 24 hours. Transfection was performed using Lipofectamine (Invitrogen, USA).
  • the transfection mixture was 125 / l lipofectamine, 100 ⁇ 1 PLUS Reagent, 2.5 ⁇ g of pMCMV neo-hPPAR ⁇ (obtained in Reference Example 11a), 2.5 ⁇ g of pMCMVne o-hR XRa (obtained in Reference Example 4a), 5 ⁇ g of reporter plasmid pGL 3—PPRE4-TKneo (obtained in Reference Example 5a), 5 ⁇ g of pRl ⁇ -tk (Promega, USA) was mixed with 5 ml of opti-MEM (Invitrogen, USA).
  • the transfection mixture and 20 ml of opti-MEM were added to the CS-1 cells washed with opti-MEM, and cultured at 37 ° C. under 5% CO 2 for 3 hours. Then, 25 ml of DMEM medium [Life Technologies, Inc., USA] containing 0.1% fatty acid-free serum albumin (BSA) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) was added. ° C, 5% C 0 2 and under 18-24 hour culture.
  • BSA fatty acid-free serum albumin
  • each symbol in an Example and a reference example has the following meaning.
  • s singlet
  • d doublet
  • t triplet
  • q quartet
  • br wide
  • dd double doublet
  • dt double triplet
  • td triplet / redoublet
  • dq double quintet
  • tt triplet triplet
  • ddd Dabunoredabu ⁇ "Daburetsuto, m: multi applet, Hz: Hertz
  • CDC1 3 heavy Kurorohonoremu
  • DMS0_d 6 heavy dimethyl sulfoxide
  • % weight 0/0 reference example 1
  • the obtained toluene solution was passed through silica gel, and the silica gel was washed with ethyl acetate-hexane (1: 1).
  • the collected solution was concentrated under reduced pressure to remove ethyl acetate-hexane, and a toluene solution was obtained.
  • 4-Toluenesulfonic acid 'monohydrate (5.55 g) was added to the toluene solution. Stirred for hours.
  • the reaction solution was washed with an aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was collected, dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the obtained oil was dissolved in toluene (200 ml), 4-toluenesulfonic acid 'monohydrate (4.77 g) was added, and the mixture was dehydrated in a reaction vessel equipped with a Dean-Stark trap. The mixture was refluxed for 8 hours. The reaction solution was washed with an aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The collected organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • a liquid paraffin suspension (0.54 g) of 60% hydrogenated sodium hydride was added to a toluene (30 ml) solution of ethyl acetyl ethyl phosphonoacetate (3.02 g) under ice cooling, and the mixture was further stirred for 0.5 hours.
  • a solution of 2-ethyl-5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -3-fluoraldehyde (3.01 g) in toluene (30 ml) was added thereto, and the mixture was stirred at room temperature overnight.
  • the reaction solution was poured into water, and extracted twice with getyl ether.
  • the resulting precipitate was removed by filtration, and the precipitate was washed with ethyl acetate.
  • the solvent of the collected filtrate was distilled off under reduced pressure.
  • the desired product was obtained by treating with 5- (4-fluorophenyl) _2-methyl-13-fluoraldehyde and propyl magnesium bromide in the same manner as in Reference Example 14.
  • the reaction solution was poured into water and extracted twice with ethyl acetate.
  • the collected organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.

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Description

明細書 フランまたはチォフェン誘導体およびその医薬用途 技術分野
本発明は、 優れた血中脂質代謝改善作用および血糖低下作用を有し、 脂質代謝 異常症、 動脈硬化性疾患およびそれらの続発症 （例えば、 虚血性心疾患、 脳疾患 や末梢動脈閉塞症など） 、 糖尿病、 耐糖能不全などの予防 ·治療剤として有用な 新規フランまたはチオフェン誘導体などに関する。 背景技術 - ペルォキシソーム増殖剤応答性受容体 （P e r o x i s ome P r o l i f e r a t o r Ac t i v a t e d Re c e p t o r : PPAR) は 1 990 年に、 脂肪分解に関与する細胞内小器官であるペルォキシソームを増加させる作 用を仲介するタンパク質としてクローニングされた受容体であり （ 「Na t u r e」 、 1990年、 347、 p.645) 、 エストロゲン、 甲状腺ホルモンおよび 脂溶 14ビタミンなどをリガンドとする核内受容体と同族の転写因子である。 P P ARにおいてはこれまでに P PAR α、 P PAR δおよび P P AR γの 3種のサ ブタイプが同定されている。 P PAR"は肝臓、 心臓、 腎臓、 副腎、 消化管、 骨 格筋に、 P PAR γは免疫系臓器、 大腸、 小腸、 副腎、 脂肪細胞に主に発現して おり、 PPAR δは組織特異性なく普遍的に発現していることが知られている。 いずれの PPARもレチノイ ド Xレセプター （RXR) と安定なヘテロ二量体を 形成して標的遺伝子の特異的 DNA認識配列 （PPRE) に結合し制御を行う。
P PAR α作動薬はリポタンパク質リパーゼの增加 （ 「EMBO J o u r n a 1」、 1996年、 15、 p. 5336)とアポ C— I I Iの発現を抑制（ ("Journal of Clinical Investigation 、 1995年、 95、 p. 705) してトリグリセ リ ドーリツチリポタンパク質の異化を促進させる。 また、 肝臓、 筋肉、 脂肪、 小 腸などで各組織に特異的な脂肪酸転送タンパクと結合タンパクが誘導され ( Γ Journal of Biological Chemistry J、 1998年、 273、 p. 16710)、 遊離脂肪酸の取り込みを促進させる。 さらに、 ミ トコンドリアおよびペルォキシ ノームに局在する脂肪酸 ]3酸ィヒ酵素を強力に亢進させる（「Journal of Biological Chemistry J 、 1998年、 273、 p. 5678) 。 また、 PPARaはヒ トに おいてアポ A_ I遺伝子を正に調節することが報告されている （ 「Journal of
Biological ChemistryJ 、 1994年、 269、 p. 31012) 。 これらの結 果として P PAR α作動薬は、 血中からのトリグリセリ ド消失を促進することに 加え、 トリグリセリ ド合成および超低密度リポタンパク質の分泌を抑制して血清 トリグリセリ ドを低下させるとともに、血中高密度リポタンパク質を増加させて、 血中脂質糸且成を改善させる。 P PAR c作動薬としてはフイブラート系薬剤とし て知られている脂質低下薬がすでに臨床で用いられており、 PPARa作動薬が 高脂血症等の予防および Zまたは治療薬として有用であることを明らかにしてい る。 また、 P PAR α作動薬が有する生理作用としては、 肝臓と小腸で ΑΤΡ産 生系の最終段階である酸化的リン酸化を阻害する脱共役タンパクのひとつ UCP 2 (un c o u p l i n g p r o t e i n- 2) を誘導する作用が判明してお り ( 「Biochemical and Biophysical Researchし ommunicationsj 、 1999年、 257、 p. 879および 「Biochimica et Biophysica ActaJ 、 2001年、 1 530、 p. 15) 、 骨格筋においても UC P— 3 (un c o u p l i n g p r o t e i n- 3) を誘導する事が知られていることから （ 「FASEB J o u r n a l」 、 2001年、 15、 p. 833) 、 エネルギー消費の亢進による 抗肥満作用ゃィンスリン抵抗性改善作用 （ 「D i a b e t e s」 、 2001年、 50、 p. 41 1) が期待される。 さらに、 P PAR aはヒ ト大動脈平滑筋細胞 において発現し、 P PARひ作動薬は I L— 1 /3刺激による I L— 6の誘導を抑 制すること （ 「Na t u r e」 、 1998年、 393、 p. 790) や、 TNF — αや I L一 1 /3による血管内皮細胞の VCAM— 1発現を抑制すること （ 「C i r c u l a t i o n」 、 1999年、 99、 p. 31 25) が報告されており、 炎症過程を伴うァテローム性動脈硬化の形成を抑制することが示唆されている。 また、 P P AR α作動薬は S R_B I (s c a v e n g e r r e c e p t o r B c l a s s I ) および AB CA 1 (AT P b i n d i n g c a s s e t t e t r a n s p o r t e r A 1 ) の発現を上昇させることが見出されて おり （ 「C i r c u l a t i o n」 、 2000年、 101、 p. 241 1および 「Na t u r e Me d i c i n e」 、 2001年、 7、 p. 53) 、 コレステ ロール逆転送系を亢進させて抗動脈硬化的に働くことが示唆されている。 また、 小腸での A B C A 1発現増強は遊離コレステロ一ルの腸管排泄を促進することか ら （「 Journal of Clinical Investigation]、 2001年、 108、 p. 303)、 血清コレステロール低下作用も期待できる。 一方、 P PAR α作動薬によりマウ スのフイブリノ一ゲンの血清レベルが低下するという報告がなされ （ 「Β 1 ο ο d」 、 93、 1999年、 p. 2991) 、 血栓形成を抑制することによってプ ラーク形成後の心血管イベントを抑制する可能性を示している。
P PAR δ (P PAR ]3あるいはヒ トの場合 NUC I とも称される） の内因' リガンド候補として長鎖脂肪酸やカルパプロスタサイクリンが挙げられる。 P P ARSは普遍的に発現しているが、 特に発現が強いのは腸、 腎臓、 心臓である。 P PARS選択的作動薬はマクロファージ、 線維芽細胞、 腸管細胞においてアポ
A— I依存的なコレステロール搬出を促進し、 肥満ァカゲザルにおいて血中の高 密度リポタンパクを上昇させ、 低密度リポタンパク、 空腹時トリグリセリ ドおよ び空腹時ィンスリンを低下させること力 s ( rProceedings of the National Academy of Sciences of the United States of AmericaJ 、 2001年、 98、 p . 53 06) 、 d b/d bマウスにおいて HDL— C増加作用を示すこと （ 「FEBS l e t t e r s」 、 2000年、 473、 p. 333) が報告されている。 した がって、 P PAR Sの作動薬は、 血中脂質組成改善薬となり得ると考えられ、 動 脈硬化進展抑制あるいは治療薬となる可能性があり、 さらに、 シンドローム の リスク要因を軽減し虚血性心疾患等の発症を予防する薬剤となる可能性がある。 また、 P PAR δの作動薬はグリア細胞の分化 ·増殖を誘導することが知られて レヽる （ 「Molecular and Cellular Biology」 、 2000年、 20、 p. 51 19 ぉょぴ 「01 1 3」 、 2001年、 33. p. 191) 。 さらに、 PPARS作 動薬は、マウス前駆脂肪細胞の分化促進作用を示すこと （「Journal of Biological Chemistry」 、 1 999年、 274、 p. 21 920 ; 「Journal of Biological ChemistryJ 、 2000年、 275、 p. 38768 ； 「Journal of Biological ChemistryJ 、 2001年、 276、 p. 3175) ；ラットおよびヒ ト骨格筋細 胞の UCP— 2および UCP— 3発現促進作用を示すこと （ 「 Journal of
Biological ChemistryJ 2001年、 276、 p. 10853および 「E n d o c r i n o l o g y」 、 2001年、 142、 p. 4189) ；高浸透圧ストレ スによる腎髄質細胞死を抑制すること ( Journal of Biological ChemistryJ 、 2002年、 277、 p. 21 341) が報告されている。 さらに、 PPAR S 1 大腸癌 （ 「C e 1 1」 、 1999年、 99、 p. 335および 「Proceedings of tne National Academy of sciences of the United states of AmericaJ 、 2 001年、 98、 p. 2598) 、 妊娠時の着床 ( 「Genes and DevelopmentJ 、
1 999年、 13、 p. 1561) 、 破骨細胞における骨吸収作用 （ 「Journal of Biological ChemistryJ 、 2000年、 275、 p. 8126) 、 炎症におけ るァポプトーシス （ 「Genes and Development. 」 、 2001年、 15、 p. 32 63)、脳における 2型ァシル— C 0 A合成酵素の制御 ( Γ Journal of Biological ChemistryJ 、 1999年、 274、 p. 35881) と関連することが報告され ている。 また P PAR δ作動薬について、 国際公開第 92/10468号パンフ レットにァテローム硬ィヒ症の予防、 治療薬としての使用が、 国際公開第 97 2 81 15号パンフレツトに糖尿病治療薬、 抗肥満薬としての使用が開示されてい る。
PPAR7は脂肪細胞分化のごく初期にその発現が誘導され、 マスターレギュ レーターとして脂肪細胞の分化に重要な役割を果たしている。 P PAR yについ ては、 近年、 プロスタグランジン D2 の代簡す物である 15—デォキシ一 Δ1 2 . 1 4 プロスタグランジン J 2 が P PAR γの内因性リガンドである可能性が示唆 され、 さらに、 チアゾリジンジオン誘導体に代表される一種のインスリン感受性 増強薬が PPARyのリガンド活性を有し、 その強さと血糖低下作用あるいは脂 肪細胞分化促進作用が平行することが判明した （ 「Ce 1 1」 、 1995年、 8 3、 p. 803 ; 「Journal of Biological ChemistryJ 、 1995年、 270、 p . 12953 ； 「Journal of Medicinal ChemistryJ 、 1 996年、 39、 p. 6 55)。 さらに、最近、①ヒ ト脂肪肉腫由来の培養細胞に P PAR γが発現し、 P PAR γリガンドの添加によってその増殖が停止すること （ 「Proceedings of the National Academy of Sciences oi the United States of AmericaJ 、 1 9 9 7年、 94、 p. 23 7) 、 ②インドメタシン、 フエノプロフェンに代表され るノンステロイド抗炎症薬が P PAR γリガンド活性を持つこと （ 「Journal of Biological Chemistry」 、 1 9 9 7年、 272、 p. 3406) 、 ③活性化され たマクロファージで P P A R γが高発現し、 そのリガンド添加によつて炎症に関 与する遺伝子の転写が阻害されること （「Na t u r e」 、 1 9 98年、 39 1、 p. 79) 、 ④ P PAR γリガンドが、 単球による炎症性サイ ト力イン （TNF 一ひ、 I L— I j3、 I L- 6) の産生を抑制すること （ 「Na t u r e」 、 1 9
98年、 3 91、 p. 82) などが判明している。
P PAR受容体結合剤としては、 例えば国際公開第 00Z64876号パンフ レッ ト、 国際公開第 02/1 4429 1号パンフレッ ト、 国際公開第 0 1/79 1 9 7号パンフレッ ト、 国際公開第 00ノ23442号パンフレッ ト、 国際公開 第 99/46232号パンフレツト、 特開 200 1— 26 1 6 1 2号公報、 国際 公開第 0 1/92201号パンフレツ ト、 国際公開第 00Z75 1 03号パンフ レッ ト、 国際公開第 01ノ6080 7号パンフレツト、 米国特許出願公開第 20 02/003 7911号明細書、 米国特許第 636 9055号明細書、 米国特許 出願公開第 2002/00226 56号明細書、 国際公開第 9 7/28 1 49号 パンフレツト、 米国特許出願公開第 US 2002/0042441号明細書、 国 際公開第 0 1/00603号パンフレツト、 国際公開第 02Z183 55号パン フレッ ト、 国際公開第 02/163 31号パンフレツ ト、 国際公開第 02Z16 3 32号パンフレツト、 国際公開第 0 1/1 6 1 20号パンフレツト、 国際公開 第 97Z36579号パンフレツ ト等に開示されている。 最近、 膝臓に発現する G蛋白共役型受容体 GPR40に遊離脂肪酸が作用する ことにより、 膝臓 ]3細胞からのインスリン分泌が促進されることが明らかにされ た （ 「Na t u r e (advance online publication) 」 、 2003年 2月 2 3曰、 doi:10.1038/nature01478) 。 一方、 フランまたはチォフェン構造を有する化合物としては、 下記文献に記載 の化合物等が知られている。 国際公開第 00ノ 23442号パンフレツトには、 P PARリガンド受容体結 合剤として、 式
Figure imgf000008_0001
[式中、 R2 1 はそれぞれ独立して、 水素原子、 C l〜8アルキル、 ハロゲン原 子、 C l〜4アルコキシ、 C l〜4アルキルチオ、 ニトロ、 NR2 4 R2 5 (基 中、 R2 4 および R2 5 はそれぞれ独立して、 C 1〜4アルキルを表わす。 ) 、 シァノ、 トリフルォロメチル、 トリフルォロメチルォキシ、 炭素環またはへテロ 環 （炭素環およびへテロ環は、 C l〜4アルキル、 C l〜4アルコキシ、 ハロゲ ン原子またはトリフルォロメチルから選ばれる基で置換されていてもよレ、。 ) を 表わし、
R2 2 は水素原子、 C l〜8アルキル、 ハロゲン原子、 C l〜4アルコキシ、 C 1〜4アルキルチオ、 ニトロ、 NR2 4 R2 5 (基中、 R2 4 および R2 5 はそ れぞれ独立して、 C 1〜4アルキルを表わす。 ) 、 シァノ、 トリフルォロメチル またはトリフルォロメチルォキシを表わし、
R2 3 は水素原子または C 1〜4アルキルを表わし、
X2 1 は一 N—または一 CH_を表わし、
X2 2 および Y2 0 はそれぞれ独立して、一 O—、一 S—または一 NR2 6 ― (基 中、 R2 6 は水素原子または C 1〜4アルキルを表わす。 ) を表わし、
Z2 0 は一 O—または一 S (O) p' — (基中、 p' は 0、 1または 2を表わす。） を表わし、
R2 7 および R2 8 は、 それぞれ独立して、 水素原子または C 1〜4アルキルを 表わすか、 あるいはそれらが結合する炭素原子と一緒になつて、 〇3〜7シクロ アルキレンを表わし、
Figure imgf000009_0001
は炭素環またはへテロ環を表わし、 は二重結合または三重結合を表わし、
qおよび rはそれぞれ独立して、 ：！〜 3を表わす。 ]
で示される化合物、 それらの非毒性塩及びそれらの水和物が記載されている c 特開平 01— 143856号公報には
Figure imgf000009_0002
[式中、 X3 0 は一 C (R3 4 ) =または一 N =、
Y3 0 は— C (R3 4 ) 二 N―、 -N = C (R3 4 ) ―、 C (R3 4 ) =C (R 3 4 ) _、 一O—、 一 S—または一 N (R3 4 ) ―、
Z3 0 は一 （CH2 ) n' O—、 - (CH2 ) n' — S―、 一 (CH2 ) n' 一 N (R3 4 ) 一、 — C ( = O) -N (R3 4 ) —、 一 (CH2 ) n， S (O) 一、 - (CH2 ) n， S02 ―、 -C (R3 4 ) =C (R3 4 ) 一または一 C≡C一、 R3 1 は— （CHR3 7 ) n COOR3 4 、
n' は、 各々、 独立して 0〜5、
R3 2 は、 各々、 独立して水素、 低級アルキル、 低級アルコキシ、 低級アルコキ シカノレポニル、 トリフノレオロメチル、 ニ トロ、'シァノまたはハロゲン、
R3 3 は、
Figure imgf000009_0003
Wは結合であるかまたは一 O—、 _S—、 -N (R3 4 )
m' は 1 5、
R3 4 は、 各々、 独立して水素または低級アルキル、
R3 7 は水素またはメチルを意味する] (式中の説明は必要な部分を抜粋した） で示される化合物、 およびその医薬上許容される塩が、 抗アレルギーおよび抗炎 症剤として開示されている。 特表平 05— 507920号公報には
Figure imgf000010_0001
[式中、 は
Figure imgf000010_0002
はであり； nCは 0または 1であり； は結合を表わすかまたは結合を表わさず；
Rc は C 1ないし C 8アルキル、 C 3ないし C 7シクロアルキル、 C3ないし C 8アルケニル、 C 3ないし C 8アルキユルフェニル、 C 7ないし C 8フエニノレア ルキル、 C 2ないし C 8アルカノィル、 または、 C 1ないし C3アルキル、 トリ フルォロメチル、 ヒ ドロキシ、 C 1ないし C 3アルコキシ、 フッ素または塩素で モノーまたはジ置換された前記の基の一つであり ；
Xc は、 S、 0、 NR2 c 、 一 CH = CH―、 一 CH = N—または一N=CH— であり ；
R2 c は、 水素、 C Iないし C 3アルキル、 フエニルまたはべンジルであり ； Yc は CHまたは Nであり ；
Zc は水素、 C 1ないし C 7アルキル、 C 3ないし C 7シクロアルキル、 フエ二 ル、 または C 1ないし C 3アルキル、 トリフルォロメチル、 C 1ないし C3アル コキシ、 フエニル、 フエノキシ、 ベンジル、 ベンジルォキシ、 フッ素または塩素 でモノ一ジ置換されたフエニルであり ；
X lc は o、 S、 SOまたは so2 であり ；
Y <c はヒ ドロキシ、 C 1ないし C 3アルコキシ等であり ；
Z 'c は水素または C 1ないし C 3アルキルである] で示される化合物が血糖低 下作用および血中脂質低下作用を有していることが記載されている。 国際公開第 01 93840号パンフレツトには
Figure imgf000011_0001
がインテグリン受容体リガンドとして記載されている c
Figure imgf000011_0002
がインテグリン受容体リガンドとして記載されている。 国際公開第 01/2335 トには
Bz卜
Figure imgf000011_0003
がインテグリン受容体リガンドとして記載されている c 国際公開第 01Z87038号/ トには
Figure imgf000012_0001
がホスホジエステラーゼ阻害剤として記載されている。
国際公開第 9 9/6 3 9 3号パンフレツトには
Figure imgf000012_0002
が抗癌剤、 転位抑制剤として記載されている。
特開平 0 9— 2 2 1 4 7 6号公報には
Figure imgf000012_0003
力 バゾプレツシン受容体に親和性を有する化合物の原料として記載されている c
「Jouma丄 or Medicinal し hemistryj 、 9 96年、 3 9、 p. 3 6 3 6には
Figure imgf000012_0004
が、 分泌型ホスホリパーゼ A 2 阻害剤として記載されている。
国際公開第 0 1 5 3 2 6 7号パンフレッ トには
Figure imgf000013_0001
が、 トロンボポェチン受容体ァゴニストの原料として記載されている c 国際公開第 99/19300号パンフレツトには
Figure imgf000013_0002
が、 ニストとして記載されている。
「CHEMCATSJ [online]
Figure imgf000013_0003
が掲載されている
P PAR作動薬として、 国際公開第 02Z092590号パンフレツトにはフ ラン誘導体が、 国際公開第 02/083616号パンフレツトにはチォフェン誘 導体が、 国際公開第 02/096893号パンフレツト、 国際公開第 02/09 6894号パンフレツト、 国際公開第 02/096895号パンフレツトにはチ ァゾール誘導体が記載されている。 発明の目的
P PARに関連する疾患 （例えば、 脂質代謝異常症、 動脈硬化性疾患およびそ れらの続発症（例えば、虚血性心疾患、脳疾患や末梢動脈閉塞症など） 、糖尿病、 耐糖能不全など） の予防 ·治療剤として有用であり、 かつ、 副作用が少ない等、 医薬として優れた性質を有する新規ィヒ合物の開発が望まれている。
また、 これまで G P R 4 0受容体に対する非ペプチド性低分子ァゴニストある いはアンタゴニストは知られておらず、 インスリン分泌促進剤や糖尿病などの予 防 ·治療剤として有用な G P R 4 0受容体機能調節作用を有する新規化合物の開 発が望まれている。 発明の概要
本発明者らは、 上記事情に鑑み鋭意研究を重ねた結果、 下記の特異な構造を有 するフラン誘導体およびチォフェン誘導体を初めて合成し、 これらの化合物が予 想外にも、 P P A Rを制御し P P A Rに関連する病態または疾患に対する優れた 予防 ·治療作用を発揮すること、 およぴ優れた G P R 4 0受容体ァゴニス ト活性 を有し G P R 4 0受容体に関連する病態または疾患に対する優れた予防 ·治療作 用を発揮することを見出し、 これらの知見に基づいて本発明を完成した。
すなわち、 本発明は、
Figure imgf000014_0001
[式中、 Rは置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素 環基を示し、 pは 0、 ¾または 2を示し、 pが 2である場合、 各 Rは同一または 異なっていてもよく、 R 1 は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を 示し、 R 2 は置換されていてもよい芳香族基を示し、 環 Aは置換されていてもよ い単環性芳香環または置換されていてもよい 2環性芳香族縮合環を示し、 X 1 は 酸素原子または硫黄原子を示し、 X 2 は結合手、 酸素原子または— S (O) n -
(ここで、 nは 0、 1または 2を示す） を示し、 Yは結合手、酸素原子、 一 S (O) m—、 一 C (= 0) - N (R 3 ) —または一 N (R 3 ) — C (= 0) 一 (R 3 は、 水素原子、 置換されていてもょレ、炭化水素基または置換されていてもょレヽ複素環 基を示し、 mは、 0、 1または 2を示す） を示し、 M1 、 M2 および M3 は、 そ れぞれ独立して、 同一または異なっていてもよく、 結合手または置換されていて もよい 2価の脂肪族炭化水素基を示し、 M4 は置換されていてもよい 2価の脂肪 族炭化水素基を示す。 （但し、 （1) Yが酸素原子または一 S (O) m—である 時、 M1 は結合手ではなく、 （2) Yが結合手であり、 かつ M1 および M2 のど ちらか一方が結合手である時、 M1 および M2 の他方は結合手でも、 メチレンで もなく、 （3) 3 - [3- [ [ (2—メチル一5—フエニル一 3—フラニル） 力 ルボニル] ァミノ] フエニル] 一 2—プロペン酸、 4一 [ [ (2—メチノレー 5— フエ-ルー 3—フラニル） カルボニル]ァミノ]ベンゼン酢酸、 5_ [[4— [ (1 Z) — 2 _カルボキシ _ 2—クロロェテニル] ベンゾィノレ] ァミノ] 一 3—フエ 二ノレ _ 2—チォフェンカルボン酸、 3 - [3— [ [ (2—メチル一5—フエニル _ 3—フラニル） カルボニル] ァミノ] フエニル] _ 2 _プロペン酸および 4一 [ [ (2—メチル一 5—フエ-ルー 3—フラ -ル） カルボニル] ァミノ] ベンゼ ン酢酸を含まない。 ） ] で表わされる化合物またはその薬理学的に許容され得る 塩；
(2) Rが置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいァラルキル、 置換されていてもよいシクロアルキルまたは置換されていてもよいァリールであ る前記 (1) 記載の化合物；
(3) pが 1である前記 （ 1 ) 記載の化合物；
Figure imgf000015_0001
が、 式
Figure imgf000016_0001
(式中、環 A'はさらに置換されていてもよいベンゼン環を示す）である前記（1) •己載の化合物；
(10) X1 が酸素原子である前記 (1) 記載の化合物；
(1 1) X2 が結合手、 酸素原子または硫黄原子である前記 （1) 記載の化合 物；
(12) γが酸素原子または硫黄原子である前記 (1) 記載の化合物； (13) Yが _C (=0) -N (R3 ) - (R3 は水素原子、 置換されていて もよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示し、 炭素原子は M1 と、 窒素原子は M2 と結合する） である前記 （1) 記載の化合物；
(14) R3 が水素原子、 置換されていてもよいアルキル、 置換されていても よいァラルキル、 置換されていてもよいシクロアルキルまたは置換されていても よいァリールである前記 （13) 記載の化合物；
(15) M1 が炭素数 3以上のアルキレンである前記 （1) 記載の化合物； (16) M1 、 M2 および M3 、 それぞれ独立して、 同一または異なってい てもよく、 結合手、 アルキレン、 アルケニレンまたはアルキニレンであり、 M4 がアルキレン、 アルケニレンまたはアルキニレンである前記（1)記載の化合物； (17) X 2 が酸素原子または一 S (O) n— (ここで、 nは 0、 1または 2 を示す） であり、 M3 が置換されていてもよい 2価の脂肪族炭化水素基である前 記 （ 1 ) 記載の化合物；
Figure imgf000016_0002
(式中、 各記号は前記 （1) と同意義を示す） である前記 （1) 記載の化合物； (19) 式 （Γ ) 力 S
Figure imgf000017_0001
(式中の記号は前記 （1) および（9)と同意義を示す） である前記 （18) 記載 の化合物；
(20) X1 が酸素原子であり、 X2 が酸素原子または— S (O) n— (ここ で、 nは 0、 1または 2を示す） であり、 Yが酸素原子であり、 M1 が置換され ていてもよい ― 3 アルキレンであり、 M2 が結合手であり、 M3 が結合手また は置換されていてもよいメチレンであり、 M4 が置換されていてもよいメチレン である前記 （19) 記載の化合物；
(21) M1 および M3 力 それぞれ独立して、 同一または異なっていてもよ く、 置換されていてもよいメチレンである前記 （20) 記載の化合物；
(22) X1 が酸素原子であり、 X2 が結合手であり、 Yが酸素原子であり、 M1 が置換されていてもよい n—プロピレンであり、 M2 および M3 が結合手で あり、 M4 が置換されていてもよいメチレンである前記 （19) 記載の化合物； (23) 環 Aが置換されていてもよい単環性芳香族複素環である前記 （18) 記載の化合物；
(24) 環 Aが置換されていてもよいチアゾール環または置換されていてもよ いォキサゾール環であり、 X1 が酸素原子であり、 X2 が結合手であり、 Yが酸 素原子または一 S (O) n— (ここで、 nは 0、 1または 2を示す） であり、 M 1 が置換されていてもよい _ 3 アルキレンであり、 M2 および M3 が結合手で あり、 M4 が置換されていてもよいメチレンである前記 （18) 記載の化合物； (25) 環 Aが置換されていてもよいチアゾール環であり、 X1 が酸素原子で あり、 X2 が結合手であり、 Yがー S—であり、 M1 が置換されていてもよいメ チレンまたは置換されていてもよい n—プロピレンであり、 M2 および M3 が結 合手であり、 M4 が置換されていてもよいメチレンである前記 （18) 記載の化 合物；
(26) 式 （ I ' ) が
Figure imgf000018_0001
(式中、 M1 ' は炭素数 3以上のアルキレンを示し、 他の記号は前記（1)および (9)と同意義を示す） である前記 （18) 記載の化合物；
(27) Rが置換されていてもよいアルキル、 ァリールまたはシクロアルキル であり、 pが◦または 1であり、 R1 が水素原子であり、 R2 が置換されていて もよいフエニルであり、 環 Aが置換されていてもよいベンゼン環または置換され ていてもよいチアゾール環であり、 X1 が酸素原子であり、 X2 が結合手または 酸素原子であり、 Yが酸素原子または— C (=0) — N (R3 ) 一 （ここで、 R 3 は水素原子、 アルキルまたはァラルキルを示し、 炭素原子は M1 と、 窒素原子 は M2 と結合する） であり、 M1 、 M2 および M3 力 それぞれ独立して、 同一 または異なっていてもよく、 結合手またはアルキレンであり、 M4 がアルキレン である前記 （1) 記載の化合物；
(28) Rが置換されていてもよいアルキル、 ァリールまたはシクロアルキル であり、 pが 0または 1であり、 R1 が水素原子であり、 R2 が置換されていて もよいフエニルであり、 環 Aが置換されていてもよいベンゼン環または置換され ていてもよいチアゾール環であり、 X1 が酸素原子であり、 X2 が結合手または — S (O) n- (ここで、 nは 0、 1または 2を示す） であり、 Yが酸素原子ま たは一 C ( = 0) -N (R3 ) - (ここで、 R3 は水素原子、 アルキルまたはァ ラルキルを示し、炭素原子は M1 と、窒素原子は M2 と結合する）であり、 M1 、 M2 および M3 力 それぞれ独立して、 同一または異なっていてもよく、 結合手 またはアルキレンであり、 M4 がアルキレンである前記（1)記載の化合物； （2 9) 前記 （1) 記載の化合物のプロドラッグ；
(30) 前記（1)記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる医薬； (31) 前記 （1) 記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる核内 受容体 P PAR制御剤； (32) 前記 （1) 記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる核内 受容体 P PARに関連する疾患の予防または治療剤；
(33) 核内受容体 P PARに関連する疾患が脂質代翻 ί異常症もしくはその続 発症、 動脈硬化性疾患もしくはその続発症、 糖尿病、 または耐糖能不全である前 記 （32) 記載の予防または治療剤；
(34) 高密度リポタンパクーコレステロール上昇剤、トリグリセリ ド低下剤、 低密度リポタンパクーコレステロール低下剤または動脈硬化巣の進展抑制剤であ る前記 （30) 記載の医薬；
(35) 前記 （1) 記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる GP R 40受容体機能調節剤；
(36) インスリン分泌調節剤、 血糖低下剤または脖 ]3細胞保護剤である前記
(35) 記載の剤；
(37) 糖尿病、耐糖能障害、ケトーシス、 ァシドーシス、糖尿病性神経障害、 糖尿病性腎症、 糖尿病性網膜症、 高脂血症、 性機能障害、 皮膚疾患、 関節症、 骨 減少症、 動脈硬化、 血栓性疾患、 消化不良、 記憶学習障害、 肥満、 低血糖症、 高 血圧、 浮腫、 インスリン抵抗性症候群、 不安定糖尿病、 脂肪萎縮、 インスリンァ レルギ一、ィンスリノーマ、脂肪毒性または癌の予防または治療剤である前記（3 5) 記載の剤；
(38) 前記 （ 1 ) 記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量を哺乳動物 に投与することを特徴とする核内受容体 P PARの制御方法；
(39) 前記 （ 1 ) 記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量を哺乳動物 に投与することを特徴とする核内受容体 P PARに関連する疾患の予防または治 療方法；
(40) 核内受容体 P PARに関連する疾患が脂質代謝異常症もしくはその続 発症、 動脈硬化性疾患もしくはその続発症、 糖尿病、 または耐糖能不全である前 記 （39) 記載の方法；
(41) 前記 （ 1 ) 記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量を哺乳動物 に投与することを特徴とする高密度リポタンパク一コレステロール上昇、 トリグ リセリ ド低下、 低密度リポタンパクーコレステロール低下または動脈硬化巣の進 展抑制方法；
(42) 前記 （1) 記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量を哺乳動物 に投与することを特徴とする GPR40受容体機能の調節方法；
(43) 前記 （ 1 ) 記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量を哺乳動物 に投与することを特徴とするインスリン分泌調節、 血糖低下または膝 i3細胞保護 方法；
(44) 前記 （ 1 ) 記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量を哺乳動物 に投与することを特徴とする糖尿病、 耐糖能障害、 ケトーシス、 アシドーシス、 糖尿病性神経障害、 糖尿病性腎症、 糖尿病性網膜症、 高脂血症、 性機能障害、 皮 膚疾患、 関節症、 骨減少症、 動脈硬化、 血栓性疾患、 消化不良、 記憶学習障害、 肥満、 低血糖症、 高血圧、 浮腫、 インスリン抵抗性症候群、 不安定糖尿病、 脂肪 萎縮、 インスリンアレルギー、 インスリノーマ、 脂肪毒性または癌の予防または 治療方法；
(45) 核内受容体 P PAR制御剤を製造するための前記 (1) 記載の化合物 またはそのプロドラッグの使用；
(46) 核内受容体 P PARに関連する疾患の予防または治療剤を製造するた めの前記 （1) 記載の化合物またはそのプロドラッグの使用；
(47) 脂質代謝異常症もしくはその続発症、 動脈硬化性疾患もしくはその続 発症、糖尿病、 または耐糖能不全の予防または治療剤を製造するための前記（1) 記載の化合物またはそのプロドラッグの使用；
(48) 高密度リポタンパクーコレステロール上昇剤、トリグリセリ ド低下剤、 低密度リボタンパク—コレステロール低下剤または動脈硬化巣の進展抑制剤を製 造するための前記 (1) 記載の化合物またはそのプロドラッグの使用；
(49) GPR40受容体機能調節剤を製造するための前記 （ 1 ) 記載の化合 物またはそのプロドラッグの使用；
(50) インスリン分泌調節剤、 血糖低下剤または滕 /3細胞保護剤を製造する ための前記 （1) 記載の化合物またはそのプロドラッグの使用 ；
(51) 糖尿病、耐糖能障害、 ケトーシス、 ァシドーシス、糖尿病性神経障害、 糖尿病性腎症、 糖尿病性網膜症、 高脂血症、 性機能障害、 皮膚疾患、 関節症、 骨 減少症、 動脈硬化、 血栓性疾患、 消化不良、 記憶学習障害、 肥満、 低血糖症、 高 血圧、 浮腫、 インスリン抵抗性症候群、 不安定糖尿病、 脂肪萎縮、 インスリ ンァ レルギ一、 インスリノーマ、 脂肪毒性または癌の予防または治療剤を製造するた めの前記 （1 ) 記載の化合物またはそのプロドラッグの使用；などに関する。 以下、 各記号の定義を説明する。
Rは置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもょレ、複素環基を 示す。
Rで示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 における炭化水素基として は、 例えば脂肪族炭化水素基、 脂環式炭化水素基、 脂環式一脂肪族炭化水素基、 芳香脂肪族炭化水素基、'芳香族炭化水素基などが挙げられる。 これらの炭化水素 基の炭素数は、 好ましくは 1ないし 1 5である。
脂肪族炭化水素基としては、 炭素数 1ないし 1 5の直鎖状または分枝状の脂肪 族炭化水素基、 例えばアルキル、 アルケニル、 アルキニル等が挙げられる。 アルキルの好適な例としては、炭素数 1ないし 1 0のアルキル、例えばメチル、 ェチノレ、 プロピル、 イソプロピノレ、 ブチノレ、 イソブチノレ、 sec _ブチル、 tert—ブ チル、ペンチル、 ィソペンチル、ネオペンチル、 1—ェチルプロピル、へキシル、 ィソへキシル、 1 , 1—ジメチルブチル、 2 , 2—ジメチルブチノレ、 3， 3—ジ メチルブチル、 2—ェチルブチル、 ヘプチル、 ォクチル、 ノニル、 デシルなどが 挙げられ、 中でも炭素数 1〜4のアルキル （特に、 メチル、 ェチル、 イソプロピ ル、 ブチル） が好ましい。
アルケニルの好適な例としては、 炭素数 2ないし 1 0のァルケニル、 例えばェ テニノレ、 1 _プロぺニノレ、 2—プロぺニノレ、 2—メチノレ一 1—プロぺニノレ、 1— ブテュル、 2—ブテニル、 3—ブテニノレ、 3—メチノレー 2 _ブテニル、 1—ペン テニノレ、 2—ペンテ二ノレ、 3 _ペンテ二ノレ、 4 _ペンテニル、 4ーメチノレ一 3— ペンテ二ノレ、 1 _へキセニノレ、 3—へキセニノレ、 5 _へキセニノレ、 1一ヘプテニ ノレ、 1—ォクテュルなどが挙げられる。
アルキニルの好適な例としては、 炭素数 2ないし 1 0のアルキニル、 例えばェ チニノレ、 1—プロピエル、 2—プロピニル、 1ーブチニル、 2—ブチニル、 3— プチ-ル、 1 _ペンチニル、 2—ペンチニル、 3—ペンチニル、 4—ペンチ二ノレ、 1一へキシニノレ、 2—へキシュル、 3—へキシニノレ、 4 _へキシュノレ、 5—へキ シニル、 1一へプチニル、 1ーォクチニルなどが挙げられる。 脂環式炭化水素基としては、 炭素数 3ないし 12の飽和または不飽和の脂環式 炭化水素基、 例えばシクロアルキル、 シクロアルケニル、 シクロアルカジエニル などが挙げられる。
シクロアルキルの好適な例としては、 炭素数 3ないし 10のシクロアルキル、 例えばシクロプロピル、 シクロプチノレ、 シクロペンチル、 シクロへギシ/レ、 シク 口へプチノレ、 シクロォクチル、 ビシクロ [2. 2. 1]ヘプチル、 ビシクロ [2.
2. 2] ォクチル、 ビシクロ [3. 2. 1] ォクチル、 ビシクロ [3. 2. 2] ノ -ル、 ビシクロ [3. 3. 1] ノエル、 ビシクロ [4. 2. 1] ノエル、 ビシ クロ [4. 3. 1] デシルなどが挙げられ、 中でもシクロへキシルが好ましレ、。 シクロアルケニルの好適な例としては、 炭素数 3ないし 10のシクロアルケ二 ル、 例えば 2—シクロペンテン一 1 _ィル、 3—シクロペンテン一 1 _ィル、 2
—シク口へキセン一 1—ィル、 3—シク口へキセン一 1—ィルなどが挙げられる。 シクロアルカジエエルの好適な例としては、 炭素数 4ないし 10のシクロアル カジエ二ノレ、 例えば 2, 4—シクロペンタジェン一 1 _ィル、 2， 4—シクロへ キサジェン一 1—ィル、 2, 5—シクロへキサジェン一 1—ィルなどが挙げられ る。 脂環式一脂肪族炭化水素基としては、 例えば'前記脂環式炭化水素基と脂肪族炭 化水素基とが結合したもの （例、 シクロアルキル—アルキル、 シクロアルケニル —アルキル等） が挙げられ、 なかでも炭素数 4ないし 9の脂環式—脂肪族炭化水 素基が好ましい。 脂環式一脂肪族炭化水素基の好適な例としては、 シクロプロピ ノレメチノレ、シク口プロピルェチノレ、シクロブチルメチル、シク口ペンチルメチル、 2—シクロペンテニノレメチノレ、 3—シクロペンテニノレメチノレ、 シクロへキシノレメ チノレ、 2—シクロへキセニノレメチノレ、 3—シクロへキセニノレメチノレ、 シクロへキ シルェチル、 シク口へキシノレプロピル、 シクロへプチルメチル、 シク口へプチル ェチルなどが挙げられる。 芳香脂肪族炭化水素基としては、 例えば炭素数 7ないし 1 3の芳香脂肪族炭化 水素基 （例、 炭素数 7ないし 1 3のァラルキル、 炭素数 8ないし 1 3のァリール アルケニル等） などが挙げられる。 芳香脂肪族炭化水素基の好適な例としては、 ベンジル、 フエネチノレ、 1 _フエニノレエチル、 1 _フエ二ノレプロピル、 2—フエ ニルプロピル、 3—フエニルプロピルなどの炭素数 7ないし 9のフエニルアルキ ノレ； 1—ナフチルメチル、 1—ナフチルェチル、 2—ナフチルメチル、 2—ナフ チルェチルなどの炭素数 1 1ないし 1 3のナフチルアルキル；スチリルなどの炭 素数 8ないし 1 0のフエニルァルケニル； 2— ( 2—ナフチルビ-ル） などの炭 素数 1 2ないし 1 3のナフチルアルケニルなどが挙げられる。 芳香族炭化水素基 （ァリール） としては、 炭素数 6ないし 1 4の芳香族炭化水 素基、 例えばフエニル、 ナフチル、 アントリル、 フヱナントリル、 ァセナフチレ -ル、 ビフエ二リルなどが挙げられる。 なかでもフエニル、 1—ナフチル、 2— ナフチルなどが好ましい。 該芳香族炭化水素基は、 部分的に水素化されていても よく、 部分的に水素化された芳香族炭化水素基としては、 例えばテトラヒ ドロナ フタレエルなどが挙げられる。
Rで示される 「炭化水素基」は、好ましくは、炭素数 1ないし 1 0のアルキル、 炭素数 3ないし 1 0のシクロアルキル、 炭素数 7ないし 1 3のァラルキル、 炭素 数 6ないし 1 4のァリールなどである。
Rで示される 「置換されていてもよい複素環基」 における複素環としては、 例 えば芳香族複素環および非芳香族複素環が挙げられる。
芳香族複素環としては、 例えば環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、 硫 黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含有する 5〜 7員 の単環式芳香族複素環または縮合芳香族複素環が挙げられる。 該縮合芳香族複素 環としては、 例えばこれら 5〜7員の単環式芳香族複素環と、 1ないし 2個の窒 素原子を含む 6員環、 ベンゼン環ま'たは 1個の硫黄原子を含む 5員環とが縮合し た環等が挙げられる。 芳香族複素環の好適な例としては、 フラン、 チォフェン、 ピリジン、 ピリミジン、 ピリダジン、 ピラジン、 ピロール、 イミダゾール、 ビラ ゾール、 イソォキサゾール、 イソチアゾール、 ォキサゾール、 チアゾール、 ォキ サジァゾール、 チアジアゾール、 トリァゾール、 テトラゾール、 キノリン、 キナ ゾリン、キノキサリン、ベンゾフラン、ベンゾチォフェン、ベンゾォキサゾー Λ\ ベンゾチアゾール、 ベンズイミダ.ゾール、 インドール、 1 Η _インダゾール、 1 Η—ピロ口 [ 2 , 3 - b ] ピラジン、 1 H—ピロ口ピリジン、 1 H—イミダゾピ リジン、 1 H—イミダゾピラジン、 トリアジン、 イソキノリン、 ベンゾチアジア ゾールなどが挙げられる。 芳香族複素環は、 好ましくは 5または 6員芳香族複素 環、 さらに好ましくはフラン、チォフェン、 ピリジン、 ピリミジン、 ピラゾール、 ォキサゾ一ル、 チアゾールなどである。
非芳香族複素環としては、 例えば環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、 硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含有する 5〜 7 員の単環式非芳香族複素環または縮合非芳香族複素環が挙げられる。 該非芳香族 縮合複素環としては、 例えばこれら 5〜7員の単環式非芳香族複素環と、 1ない し 2個の窒素原子を含む 6員環、 ベンゼン環または 1個の硫黄原子を含む 5員環 とが縮合した環等が挙げられる。 非芳 族複素環の好適な例としては、 ピロリジ ン、 ピロリン、 ビラゾリジン、 ピぺリジン、 ピぺラジン、 モルホリン、 チオモル ホリン、 へキサメチレンィミン、 ォキサゾリジン、 チアゾリジン、 イミダゾリジ ン、 イミダゾリン、 テトラヒ ドロフラン、 ァゼパン、 テトラヒ ドロピリジンなど が挙げられる。
Rで示される炭化水素基および複素環基は、 置換可能な位置に 1ないし 3個の 置換基を有していてもょレ、。このような置換基としては、例えばハロゲン原子 (例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） ；スルホ ；シァノ ；アジド；ニトロ ；ニトロソ； 1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など）'で置換さ れていてもよい炭素数 1ないし 6のアルキル （例、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 トリフルォロメチルなど） ； 1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） で置換されていてもよい炭素数 2ないし 6の ァノレケニル （例、 エテュノレ、 1一プロぺニル、 2—プロぺニノレなど） ； 1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） で置換されていて もよい炭素数 1ないし 6のアルキニル （例、 ェチュル、 1—プロピニルなど） ； 1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） で置換さ れていてもよい炭素数 3ないし 1 0のシクロアルキル （例、 シクロプロピル、 シ クロブチノレ、 シクロペンチノレ、 シクロへキシノレなど） ； 1ないし 3個のハロゲン 原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） で置換されていてもよい炭素数 6 ないし 1 4のァリール （例、 フエニル、 ナフチルなど） ； 1ないし 3個のハロゲ ン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） で置換されていてもよい芳香族 複素環基 （例、 チェニル、 フリル、 ピリジル、 ォキサゾリル、 チアゾリルなど） ； 1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） で置換さ れていてもよい非芳香族複素環基 （例、 テトラヒドロフリル、 モルホリュル、 チ オモルホリニル、 ピベリジニル、 ピロリジニル、 ピペラジニルなど） ； 1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） で置換されていて もよい炭素数 7ないし 1 3のァラルキル （例、 ベンジル、 フエネチル、 ナフチル メチルなど） ； 1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素 など） で置換されていてもよい炭素数 1ないし 4のアルキル （例、 メチル、 ェチ ル、プロピル、イソプロピルなど）、ホルミル、 1ないし 3個のハ口ゲン原子（例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） で置換されていてもよい炭素数 2ないし 8の ァシル、 および 1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素 など） で置換されていてもよい炭素数 1ないし 8のスルホニルから選ばれる置換 基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ ；アミジノ ；ホルミノレ ； 1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） で置換されていて もよい炭素数 2ないし 8のァシル； 1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） で置換されていてもよい炭素数 1ないし 8のスルホ二 ル； 1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） で置 換されていてもよい炭素数 1ないし 8のスルフィエル； 1ないし 3個のハロゲン 原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） で置換されていてもよい炭素数 1 ないし 4のアルキル （例、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピルなど） でモ ノあるいはジ置換されていてもよいホスホノ； 1ないし 3個のハロゲン原子（例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） で置換されていてもよい炭素数 1ないし 4の アルキル （例、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピルなど） でモノあるいは ジ置換されていてもよい力ルバモイル； 1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フッ 素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） で置換されていてもよい炭素数 1ないし 4のアル キル （例、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピルなど） でモノあるいはジ置 換されていてもよいスルファモイル；カルボキシ； 1ないし 3個のハロゲン原子 (例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） で置換されていてもよい炭素数 2ない し 8のァノレコキシカルボニル （例、 メ トキシカルボニル、 エトキシカルボ二ノレ、 プロポキシカルボニル、 tert-ブトキシカルボ-ルなど） ；ヒ ドロキシ； 1ないし
3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） で置換されていて もよい炭素数 1ないし 6のアルコキシ （例、 メ トキシ、 エトキシ、 プロポキシ、 イソプロポキシ、トリフルォロメ トキシなど）； 1ないし 3個のハロゲン原子（例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） で置換されていてもよい炭素数 2ないし 5の アルケニルォキシ （例、 ァリル （allyl) ォキシ、 クロチルォキシ、 2—ペンテ二 ルォキシなど） ； 1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ 素など） で置換されていてもよい炭素数 7ないし 1 3のァラルキルォキシ （例、 ベンジルォキシ、 フエネチルォキシなど） ； 1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） で置換されていてもよい炭素数 6ないし 1 4 のァリールォキシ （例、 フエ-ルォキシ、 ナフチルォキシなど） ；メルカプト ；
1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） で置換さ れていてもよい炭素数 1ないし 6のアルキルチオ（例、メチルチオ、ェチルチオ、 プロピルチオ、 イソプロピルチオ、 トリフルォロメチルチオなど） ； 1ないし 3 個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） で置換されていても よい炭素数 7ないし 1 3のァラルキルチオ （例、 ベンジルチオ、 フエネチルチオ など） ； 1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） で置換されていてもよい炭素数 6ないし 1 4のァリールチオ (例、フエ二ルチオ、 ナフチルチオなど） ；ォキソ ；チォキソなどが挙げられ、 好ましくはハロゲ -ン原 子 （特にフッ素） 、 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数 1ないし 6のアルコキシなどが挙げられる。
Rで示される炭化水素基または複素環基が有していてもよレ、置換基としてのァ シルの好適な例としては、 例えば 1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩 素、臭素、 ヨウ素など）で置換されていてもよい炭素数 2ないし 8のァシル（例、 ァセチル、 プロピオニル、 ブチリル、 イソブチリル、 バレリル、 イソバレリノレ、 ピバロィル、 へキサノィル、 シクロブタンカルボ-ル、 シクロペンタンカルボ二 ノレ、 シクロへキサンカノレボニノレ、 クロ トニノレ、 ベンゾィノレ、 ニコチノィノレ、 イソ ニコチノィル、 トリフルォロアセチルなど） などが挙げられる。
Rで示される炭化水素基または複素環基が有していてもよい置換基としてのス ルホニルの好適な例としては、例えば 1ないし 3個のハロゲン原子（例、フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） で置換されていてもよい炭素数 1ないし 8のスルホ二 ノレ （例、 メタンスノレホニノレ、 エタンスノレノニノレ、 ベンゼンスノレホニノレ、 p _ トノレ エンスルホ -ル、 トリフルォロメタンスルホニルなど） などが挙げられる。
Rで示される炭化水素基または複素環基が有していてもよい置換基としてのス ルフィニルの好適な例としては、 例えば 1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フッ 素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） で置換されていてもよい炭素数 1ないし 8のスル フィニル （例、 メタンスルフィエル、 エタンスルフィニノレ、 ベンゼンスルフィニ ノレ、 p—トルエンスルフィエル、 トリフルォロメタンスルフィニルなど） などが 挙げられる。
Rで示される炭化水素基または複素環基が有していてもよレ、置換基としてのホ スホノの好適な例としては、 例えば環を形成していてもよい （モノ一もしくはジ 一炭素数 1〜4のアルキル） ホスホノ （例、 ジメチルホスホノ ； ジェチルホスホ ノ ； ジイソプロピルホスホノ ； ジブチルホスホノ ； 2—ォキシド一 1 , 3 , 2—ジ ォキサホスフィナン一 2—ィルなど） などが挙げられる。 このうち、 Rとしては、 置換されていてもよいアルキル、 置換されていてもよ ぃァリール、 置換されていてもよいァラルキルおよび置換されていてもよいシク 口アルキルなどが好ましく、 置換基としては、 1 ) ハロゲン原子； 2 ) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数 1ないし 6のアルキル （例、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 トリフルォロメチルなど） ； 3 ) ヒ ドロキシ； 4 ) 1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素 など） で置換されていてもよい炭素数 1ないし 6のアルコキシ （例、 メ トキシ、 エトキシ、 トリフルォロメ トキシなど） などが好ましい。
なかでも、 Rとしては、 1ないし 3個のハロゲン原子またはヒ ドロキシで置換 されていてもよい炭素数 1ないし 4のアルキル、 1ないし 3個のハロゲン原子で 置換されていてもよいフエニル、 炭素数 3ないし 1 0のシクロアルキルなどが特 に好ましい。 ρは 0、 1、 2を示す。 すなわち、 置換基 Rは存在しないか、 1個または 2個 存在する。 Rが 2個存在する場合 （ρは 2 ) 、 各 Rは同一でも、 異なっていても よい。
好ましくは、 Rは 1個存在する （ρは 1 ) 。
R 1 は水素原子または置換されていてもょレ、炭化水素基を示す。
R 1 における 「炭化水素基」 は、 Rにおける 「炭化水素基」 と同義であり、 中 でもェチルなどのアルキル （特に、 炭素数 1ないし 4のアルキル） が好ましい。 該炭化水素基は、 Rにおける 「炭化水素基」 が有していてもよい置換基として例 示された置換基などで置換されていてもよい。 置換基の位置は、 置換可能な位置 であればいずれでもよく、 1またはそれ以上であってもよく、 2以上置換する場 合、 置換基は同一でも異なっていてもよい。
R 1 としては、 水素原子が好ましい。
R 2 は置換されていてもよい芳香族基を示す。
R 2 における 「芳香族基」 としては、 芳香族炭化水素基および芳香族複素環基 が挙げられ、 「芳香族炭化水素基」 とは、 Rにおける 「炭化水素基」 の 1つとし て例示された 「芳香族炭化水素基」 と同義であり、 Rにおける 「炭化水素基」 が 有していてもよい置換基として例示された置換基などで置換されていてもよい。 置換基の位置は、 置換可能な位置であればいずれでもよく、 1またはそれ以上で あってもよく、 2以上置換する場合、 置換基は同一でも異なっていてもよい。
R 2 における 「芳香族複素環基」 とは、 Rにおける 「複素環基」 の 1つとして 例示された 「芳香族複素環基」 と同義であり、 Rにおける 「複素環基」 が有して いてもよい置換基として例示された置換基などで置換されていてもよい。 置換基 の位置は、 置換可能な位置であればいずれでもよく、 1まだはそれ以上であって もよく、 2以上置換する場合、 置換基は同一でも異なっていてもよい。
R 2 としては、 置換されていてもよい、 炭素数 6ないし 1 4の芳香族炭化水素 基 （好ましくはフエニル） および 5または 6員芳香族複素環基 （好ましくはピリ ジル、 フリル、 チェニル） が好ましく、 中でも置換されていてもよいフエ-ルが 好ましい。 好ましい置換基としては、 1 ) ハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭 素、 ヨウ素など） ； 2 ) 1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、塩素、 臭素、 ョゥ素など）で置換されていてもよい炭素数 1ないし 6のアルキル（例、メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 トリフルォロメチルなど） ； 3 ) 炭素数 6な レヽし 1 4のァリール（例、フエニルなど） ； 4 ) 1ないし 3個のハロゲン原子（例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） で置換されていてもよい炭素数 1ないし 6の ァノレコキシ （例、 メトキシ、 エトキシ、 トリフルォロメ トキシなど） ； 5 ) 1な いし 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） で置換されて いてもよい炭素数 1ないし 6のアルキルチオ （例、 メチルチオなど） などが挙げ られる。
R 2 としては、 上記 1 ) 〜5 ) 力 ら選ばれる 1ないし 3個の置換基をそれぞれ 有していてもよい炭素数 6ないし 1 4の芳香族炭化水素基 (好ましくはフエニル） または 5または 6員芳香族複素環基 （好ましくはピリジル、 フリル、 チェュル） がより好ましく、 中でも上記 1 ) 、 2 ) および 4 ) から選ばれる 1ないし 3個の 置換基を有していてもよいフエニルが特に好ましい。
X 1 は酸素原子または硫黄原子を示す。
X 1 は酸素原子が好ましい。 X 2 は結合手、 酸素原子または— S (O) n - (ここで、 nは 0、 1または 2 を示す） を示す。
, X 2 は結合手、 酸素原子または硫黄原子 （nが 0 ) が好ましい。
Yは結合手、 酸素原子、 一 S (O) m―、 - C ( =〇） 一 N (R 3 ) 一または 一 N (R 3 ) - C ( = 0) — (R 3 は、 水素原子、 置換されていてもよい炭化水 素基または置換されていてもよい複素環基を示し、 mは、 0、 1または 2を示す） を示す。
Yとしては一 O—、 一 S―、 または一 C (= 0) — N (R 3 ) 一 (R 3 は前記 と同意義を示す） が好ましい。
R 3 における 「炭化水素基」 は、 Rにおける 「炭化水素基」 と同義であり、 メ チル、 プロピル、 ヘプチルなどの脂肪族炭化水素基、 ベンジル基などの芳香脂肪 族炭化水素基が好ましい。 該炭化水素基は、 Rにおける 「炭化水素基」 が有して いてもよい置換基として例示された置換基などで置換されていてもよい。 置換基 の位置は、 置換可能な位置であればいずれでもよく、 1またはそれ以上であって もよく、 2以上置換する場合、 置換基は同一でも異なっていてもよい。
R 3 における 「複素環基」 は、 Rにおける 「複素環基」 と同義であり、 Rにお ける 「複素環基」 が有していてもよい置換基として例示された置換基などで置換 されていてもよい。 置換基の位置は、 置換可能な位置であればいずれでもよく、 ' 1またはそれ以上であってもよく、 2以上置換する場合、 置換基は同一でも異な つていてもよい。
R 3 としては、 好ましくは水素原子、 置換されていてもよいアルキル、 置換さ れていてもよいァラルキル、 置換されていてもよいシクロアルキル、 置換されて いてもよいァリールなどが挙げられ、 置換基としては、 1 ) ハロゲン原子； 2 ) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数 1ないし 6のアルキ ノレ （例、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 トリフルォロメチルなど） ； 3 ) ヒ ドロキシ； 4 ) 1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） で置換されていてもよい炭素数 1ないし 6のアルコキシ （例、 メ ト キシ、 エトキシ、 トリフルォロメ トキシなど） などが好ましい。
なかでも、 R 3としては、 水素原子、 1ないし 3個のハロゲン原子で置換され ていてもよい炭素数 1ないし 4のアルキルなどが特に好ましく、 水素原子がとり わけ好ましい。 環 Aは置換されていてもょレ、単環性芳香環または置換されていてもよい 2環性 芳香族縮合環を示し、 置換されていてもょレ、単環性芳香環が好ましレ、。
環 Aにおける 「単環性芳香環」 とは、 環を構成する原子としては炭素原子以外 にへテロ原子（例えば酸素原子、窒素原子、硫黄原子など）を含んでいてもよく、 しかも芳香族 14である環のことであり、 ベンゼンおよび、 例えばフラン、 チオフ ェン、 ピリジン、 ピリミジン、 ピリダジン、 ピラジン、 ピロール、 イミダゾール、 ピラゾール、 イソォキサゾール、 イソチアゾール、 ォキサゾール、 チアゾーノレ； ォキサジァゾール、 チアジアゾール、 トリァゾール、 テトラゾールなどの単環性 芳香族複素環が挙げられ、 中でもベンゼン、 チアゾールおよびォキサゾールなど が好ましく、 ベンゼンおよびチアゾールが特に好ましい。 当該単環性芳香環は R における 「炭化水素基」 および 「複素環基」 が有していてもよい置換基として例 示された置換基など、 好ましくは炭素数 1〜6のアルキル、 炭素数 1〜6のアル コキシで置換されていてもよい。 環 Aにおける芳香環は、 これら置換基で 1また は 2以上置換されていてもよい。 置換基はもちろん、 芳香環の置換可能な位置と 結合する。 環 Aにおける 「2環†¾芳香族縮合環」 とは、 2つの環が縮合して得られる芳香 族性を示す環であり、 各環を構成する原子としては炭素原子以外に、 ヘテロ原子 (例えば酸素原子、 窒素原子、 硫黄原子など） を含んでいてもよい。 当該縮合環 としては例えばナフタレン、 キノリン、 キナゾリン、 キノキサリン、 ベンゾフラ ン、 ベンゾチォフェン、 ベンゾォキサゾーノレ、 ベンゾチアゾーノレ、 ベンズイミダ ゾール、 ィンドーノレ、 1 H—ィンダゾ一ノレ、 1 H—ピロ口 [ 2 ,· 3— b ] ピラジ ン、 1 H—ピロ口ピリジン、 1 H—イミダゾピリジン、 1 H—イミダゾピラジン、 トリアジン、 イソキノリン、 ベンゾチアジアゾールなどが挙げられ、 中でもナフ タレン、 ベンゾフラン、 ベンゾチォフェン、 ベンゾォキサゾ一ノレ、 ベンゾチアゾ ールなどが好ましい。 当該縮合環は、 Rにおける 「炭化水素基」 および 「複素環 基」 が有していてもよい置換基として例示された置換基などで置換されていても よレ、。 環 Aにおける 2環性芳香族縮合環は、 これら置換基で 1または 2以上置換 されていてもよい。 置換基はもちろん、 2環性芳香族縮合環の置換可能な位置と 結合する。 環 Aがさらに置換されていてもよいベンゼン環である場合、 該ベンゼン環上の M2 および M3 の結合位置はパラまたはメタであることが好ましく、 なかでもメ タ置換、 すなわち、 式 （I) における式
Figure imgf000032_0001
が、 式
Figure imgf000032_0002
(式中、 環 A' はさらに置換されていてもよいベンゼン環を示す） であることが 特に好ましい。
M1 、M2 および M3 は、それぞれ独立して、同一または異なっていてもよく、 結合手または置換されていてもよい 2価の脂肪族炭化水素基を示し、 M4 は置換 されていてもよい 2価の脂肪族炭化水素基を示す。
M1 、 M2 、 M3 および M4 で示される 「2価の脂肪族炭化水素基」 としては、 例えばアルキレン、 アルケニレン、 アルキニレンなどが挙げられる。 好ましくは 炭素数 1ないし 20、 より好ましくは 1ないし 6の 2価の脂肪族炭化水素基であ り、 さらに好ましくは
(1) — 2 。 アルキレン（好ましくは ― 6 アルキレン、例えば、一 CH2_、 一（CH2)2—、 一（CH2)3—、 一（CH2)4—、 一（CH2)5—、 一（CH2)6—、 _CH(CH3)—、 — C(CH3)2—、 —（CH(CH3))2—、 一（CH2)2C(CH3)2—、 一（CH2)3C(CH3)2—、 一 CH(CH2CH2CH3) - ；
(2) C2 2 。 ァルケ-レン（好ましくは C2 _ 6 アルケニレン、例えば、 一 CH =CH―、 _CH2— CH=CH—、 一 C(CH3)2— CH=CH―、 _CH2— CH=CH— CH2 _、 一 CH2 _CH2_CH=CH—、 _CH=CH— CH=CH—、 — CH二 CH_CH2— CH2 _CH2 _など） ；
(3) C2 _ 2 。 アルキニレン（好ましくは C2 ― 6 アルキニレン、 例えば、 一 C ≡C一、 一 CH2— C≡C―、 _CH2— C≡C— CH2— CH2—など） ；
などであり、 なかでも、 _ 6 ァノレキレンおよび C2 _ 6 アルケニレンなどが特 に好ましい。
該 「脂肪族炭化水素基」 は置換基を有していてもよく、 置換基としては、 例え ば、 Rにおける 「炭化水素基」 が有していてもよい置換基として例示された置換 基などが挙げられる。 M1 、 M2 、 M3 および M4 における 「2価の脂肪族炭化 水素基」 は、 これら置換基で 1または 2以上置換されていてもよい。 置換基はも ちろん、 「脂肪族炭化水素基」 の置換可能な位置と結合する。
M1 が炭素数 3以上のアルキレンである場合も好ましい態様として挙げられる (特に好ましくはプロピレン） 。 また、 M1 、 M2 および M3 力 S、 それぞれ独立 して、 同一または異なっていてもよく、 結合手、 アルキレン、 アルケニレンまた はアルキニレンであり、 M4 がアルキレン、 アルケニレンまたはアルキニレンで ある場合も好ましい。
X2 と M3 の組み合わせとしては、 X2 が酸素原子または一 S (O) n- (こ こで、 nは 0、 1または 2を示す） であり、 M3 が置換されていてもよい 2価の 脂肪族炭化水素基であることが好ましい。
R、 R2 および式
Figure imgf000033_0001
(式中、 記号は前記と同意義を示す） で示される基は、 環
Figure imgf000034_0001
(式中、 記号は前記と同意義を示す） の置換可能ないずれの位置に置換していて もよく、 なかでも
Figure imgf000034_0002
(式中、 記号は前記と同意義を示す） で表される置換位置が好ましい 式 （ I ' ) は、 式 （ I ' ' )
Figure imgf000034_0003
(式中の記号は前記と同意義を示す）であることが好ましく、なかでも式（Γ ' ) において、 X 1 が酸素原子であり、 X 2 が酸素原子または一 S (O) n— (ここ で、 nは 0、 1または 2を示す） であり、 Yが酸素原子であり、 M1 が置換され ていてもよい _ 3 アルキレンであり（M1 としては置換されていてもよいメチ レンが好ましい） 、 M2 が結合手であり、 M3 が結合手または置換されていても よいメチレンであり（M3 としては置換されていてもよいメチレンが好ましレ、；)、 M4 が置換されていてもよいメチレンである化合物が特に好ましい。
式 （Γ ' ) において、 X 1 が酸素原子であり、 X 2 が結合手であり、 Yが酸 素原子であり、 M1 が置換されていてもよい n—プロピレンであり、 M2 および M3 が結合手であり、 M4 が置換されていてもよいメチレンである化合物も好ま しい態様として挙げられる。 式 （Γ ) において、 環 Aが置換されていてもよい単環性芳香族複素環である 化合物も好ましい態様として挙げられる。 なかでも、 式 （ ) において、 環 A が置換されていてもよいチアゾール環または置換されていてもよいォキサゾール 環であり、 X 1 が酸素原子であり、 X 2 が結合手であり、 Yが酸素原子または一 S (O) n— （ここで、 nは 0、 1または 2を示す） であり、 M1 が置換されて いてもよい _ 3 アルキレンであり、 M2 および M3 が結合手であり、 M4 が置 換されていてもよいメチレンであることが好ましく、 そのなかでも、 環 Aが置換 されていてもよいチアゾール環であり、 X 1 が酸素原子であり、 X 2 が結合手で あり、 Yが一 S—であり、 M1 が置換されていてもよいメチレンまたは置換され ていてもよい n—プロピレンであり、 M2 および M3 が結合手であり、 M4 が置 換されていてもよいメチレンであることが特に好ましい。 式 （ Γ ) が式 （ ' ' ) 〇
X
〇
( Ι ' ， ' ）
Figure imgf000035_0001
(式中の記号は前記と同意義を示す） である化合物も、 本願発明の好ましい態様 として挙げられる。 本発明における式 （I ) で表される化合物 （以下、 化合物 （I ) ともいう） の 好適な態様としては、 Rが置換されていてもよいアルキル、 ァリールまたはシク 口アルキルであり、 pが 0または 1であり、 R 1 が水素原子であり、 R 2 が置換 されていてもよいフエ-ルであり、 環 Aが置換されていてもよいベンゼン環また は置換されていてもよいチアゾ一ル環であり、 X 1 が酸素原子であり、 X 2 が結 合手、 酸素原子または一 S (O) n _ (ここで、 nは 0、 1または 2を示す） で あり、 Yが酸素原子または一 C ( = 0) — N (R 3 ) - (ここで、 R 3 は、 水素 原子、 アルキルまたはァラルキルを示し、 炭素原子は M1 と、 窒素原子は M2 と 結合する） であり、 M1 、 M2および M3 i それぞれ独立して、 同一または異 なっていてもよく、 結合手またはアルキレンであり、 かつ Μ4 がアルキレンであ る化合物が挙げられる。 化合物 （I ) の塩としては、 薬理学的に許容される塩が好ましく、 例えば無機 塩基との塩、 有機塩基との塩、 無機酸との塩、 有機酸との塩、 塩基性または酸性 アミノ酸との塩などが挙げられる。
無機塩基との塩の好適な例としては、.例えばナトリウム塩、 カリウム塩、 リチ ゥム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、 マグネシウム塩などのアル力リ土 類金属塩；アルミニウム塩、 アンモニゥム塩などが挙げられる。
有機塩基との塩の好適な例としては、 例えばトリメチルァミン、 トリェチルァ ミン、 ピリジン、 ピコリン、 エタノールァミン、 ジエタノールァミン、 トリエタ ノー^^ァミン、 ジシクロへキシルァミン、 N， N—ジベンジルエチレンジァミン などとの塩が挙げられる。
無機酸との塩の好適な例としては、 例えば塩酸、 臭化水素酸、 硝酸、 硫酸、 リ ン酸などとの塩が挙げられる。
有機酸との塩の好適な例としては、 例えばギ酸、 酢酸、 トリフルォロ酢酸、 フ マル酸、 シユウ酸、 酒石酸、 マレイン酸、 クェン酸、 コハク酸、 リンゴ酸、 メタ ンスルホン酸、 ベンゼンスノレホン酸、 p—トルエンスルホン酸などとの塩が挙げ られる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、 例えばアルギニン、 リジン、 オル 二チンなどとの塩が挙げられる。
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、 例えばァスパラギン酸、 グルタミン 酸などとの塩が挙げられる。 化合物 （I ) のプロドラッグは、 生体内における生理条件下で酵素や胃酸等に よる反応により化合物 （I ) に変換する化合物、 すなわち酵素的に酸化、 還元、 加水分解等を起こして化合物 （Ί ) に変化する化合物、 胃酸等により加水分解な どを起こして化合物 （I ) に変化する化合物をいう。 化合物 （I ) のプロドラッ グとしては、 化合物 （I ) のァミノがァシル化、 アルキル化、 りん酸化された化 合物 （例、 化合物 （I ) のァミノがエイコサノィル化、 ァラニル化、 ペンチルァ ミノカルボニル化、 （5—メチル一 2—ォキソ一 1 , 3—ジォキソレン一 4ーィ ル）メ トキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、テトラヒ ドロビラニル化、 ピロリジルメチル化、 ビバロイルォキシメチル化、 t e r t—ブチル化された化 合物など） ；化合物 （I ) の水酸基がァシル化、 アルキル化、 りん酸化、 ほう酸 化された化合物 （例、 化合物 （I ) の水酸基がァセチル化、 パルミ トイル化、 プ ロパノィル化、 ビバロイル化、 サクシ二ル化、 フマリル化、 ァラニル化、 ジメチ ルアミノメチルカルボニル化、 テトラヒ ドロビラニノレイ匕された化合物など） ；化 合物（ I )のカルボキシルがエステル化、ァミ ド化された化合物（例、化合物（ I ) のカルボキシルがェチルエステル化、 フエニルエステル化、 カルボキシメチルェ ステル化、 ジメチルァミノメチルエステル化、 ビバロイルォキシメチルエステル ィ匕、 エトキシカルボニルォキシェチルエステル化、 フタリジルエステル化、 ( 5 —メチル一 2—ォキソ一 1， 3—ジォキソレン一 4一ィル） メチルエステル化、 シクロへキシルォキシカルボニルェチルエステル化、 メチルアミ ド化された化合 物など） ；等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（ I ) から製造することができる。
また、 化合物 （I ) のプロドラッグは、 広川書店 1 9 9 0年刊 「医薬品の開発」 第 7巻分子設計 1 6 3頁から 1 9 8頁に記載されているような、 生理的条件で化 合物 （I ) に変化するものであってもよい。
また、 化合物 （I ) は、 同位元素 （例、 3 H, 1 4 C, 3 5 S, 1 2 5 Iなど） などで標識さ れていてもよい。
さらに、 化合物 （I ) は、 無水物であっても、 水和物であってもよい。 化合物 （I ) またはその塩 （以下、 単に本発明化合物と略記することがある） は、 毒性が低く、 そのまま、 または薬理学的に許容し得る担体などと混合するこ となどにより、 哺乳動物 （例、 ヒ ト、 マウス、 ラット、 ゥサギ、 ィヌ、 ネコ、 ゥ シ、 ゥマ、 ブタ、 サル等） に対する医薬として、 好ましくは後述する各種疾患の 予防 ·治療剤として用いることができる。
ここにおいて、 薬理学的に許容し得る担体としては、 製剤素材として慣用の各 種有機あるいは無機担体物質が用いられ、 固形製剤における賦形剤、 滑沢剤、 結 合剤、 崩壊剤；液状製剤における溶剤、 溶解補助剤、 懸濁化剤、 等張化剤、 緩衝 剤、 無痛化剤などとして配合される。 また必要に応じて、 防腐剤、 抗酸化剤、 着 色剤、 甘味剤などの製剤添加物を用いることもできる。
賦形剤の好適な例としては、 例えば乳糖、 白糖、 D—マンニトール、 D—ソノレ ビトール、 デンプン、 ひ化デンプン、 デキストリン、 結晶セルロース、 低置換度 ヒ ドロキシプロピルセノレロース、 カルボキシメチルセルロースナトリウム、 ァラ ビアゴム、デキストリン、プルラン、軽質無水ケィ酸、合成ケィ酸アルミニウム、 メタケイ酸アルミン酸マグネシゥムなどが挙げられる。
滑沢剤の好適な例としては、 例えばステアリン酸マグネシウム、 ステアリン酸 カルシウム、 タノレク、 コロイ ドシリカなどが挙げられる。
結合剤の好適な例としては、 例えば α化デンプン、 ショ糖、 ゼラチン、 ァラビ ァゴム、 メチルセルロース、 カルボキシメチルセルロース、 カルボキシメチノレセ ノレロースナト リゥム、結晶セルロース、 白糖、 D—マンニ トーノレ、 トレハロース、 デキストリン、 プルラン、 ヒ ドロキシプロピルセルロース、 ヒ ドロキシプロピル メチルセルロース、 ポリビニルピロリ ドンなどが挙げられる。
崩壊剤の好適な例としては、 例えば乳糖、 白糖、 デンプン、 カルボキシメチル セノレロース、 カノレボキシメチノレセノレロースカノレシゥム、 クロス力ノレメロースナト リウム、 カルボキシメチルスターチナトリウム、 軽質無水ケィ酸、 低置換度ヒ ド ロキシプロピルセルロースなどが挙げられる。 溶剤の好適な例としては、 例えば注射用水、 生理的食塩水、 リンゲル液、 アル コール、 プロピレングリコール、 ポリエチレングリコール、 ゴマ油、 トウモロコ シ油、 ォリーブ油、 綿実油などが挙げられる。
溶解補助剤の好適な例としては、 例えばポリエチレングリコール、 プロピレン グリコーノレ、 D—マンニトーノレ、 トレハロース、安息香酸ベンジル、エタノーノレ、 トリスァミノメタン、 コレステロール、 トリエタノールァミン、炭酸ナトリウム、 クェン酸ナトリゥム、サリチル酸ナトリウム、酢酸ナトリゥムなどが挙げられる。 懸濁化剤の好適な例としては、 例えばステアリノレトリエタノールァミン、 ラウ リル硫酸ナトリウム、 ラウリルアミノプロピオン酸、 レシチン、 塩化ベンザルコ 二ゥム、 塩化べンゼトニゥム、 モノステアリン酸グリセリンなどの界面活性剤； 例えばポリビニルアルコール、 ポリビュルピロリ ドン、 カルボキシメチルセル口 ースナトリウム、 メチノレセノレロース、 ヒ ドロキシメチノレセノレロース、 ヒ ドロキシ ェチルセルロース、 ヒ ドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子；ポリソ ルベート類、 ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などが挙げられる。 等張化剤の好適な例としては、 例えば塩化ナトリゥム、 グリセリン、 D—マン 二トール、 D—ソルビトール、 ブドウ糖などが挙げられる。
緩衝剤の好適な例としては、 例えばリン酸塩、 酢酸塩、 炭酸塩、 クェン酸塩な どの緩衝液などが挙げられる。
無痛化剤の好適な例としては、 例えばべンジルアルコールなどが挙げられる。 防腐剤の好適な例としては、 例えばパラォキシ安息香酸エステノレ類、 クロロブタ ノーノレ、 ベンジルアルコール、 フエネチルアルコール、 デヒ ドロ酢酸、 ソルビン 酸などが挙げられる。
抗酸化剤の好適な例としては、 例えば亜硫酸塩、 ァスコルビン酸塩などが挙げ られる。
着色剤の好適な例としては、 例えば水溶性食用タール色素 （例、 食用赤色 2号 および 3号、食用黄色 4号および 5号、食用青色 1号および 2号などの食用色素）、 水不溶性レーキ色素 （例、 前記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩など） 、 天然色素（例、 0—カロチン、 クロロフィル、ベンガラなど） などが挙げられる。 甘味剤の好適な例としては、 例えばサッカリンナトリゥム、 グリチルリチン酸 二カリウム、 アスパルテーム、 ステビアなどが挙げられる。 本発明の医薬の剤形としては、 例えば錠剤、 カプセル剤 （ソフトカプセル、 マ イク口カプセルを含む） 、 顆粒剤、 散剤、 シロップ剤、 乳剤、 懸^剤などの経口 剤；および注射剤 （例、 皮下注射剤、 静脈内注射剤、 筋肉内注射剤、 腹腔内注射 剤など） 、 外用剤 （例、 経鼻投与製剤、 経皮製剤、 軟膏剤など） 、 坐剤 （例、 直 腸坐剤、 膣坐剤など） 、 ペレット、 点滴剤、 徐放性製剤 （例 > 徐放性マイクロ力 プセルなど） 、 点眼剤等の非経口剤が挙げられ、 これらはそれぞれ経口的あるい は非経口的に安全に投与できる。 本発明の医薬は、 製剤技術分野において慣用の方法、 例えば日本薬局方に記載 の方法等により製造することができる。 以下に、 製剤の具体的な製造法について 詳述する。 例えば、 経口剤は、 有効成分に、 例えば賦形剤 （例、 乳糖、 白糖、
D—マンニトールなど） 、 崩壊剤 （例、 カルボキシメチルセルロースカルシウム など） 、 結合剤 （例、 α化デンプン、 アラビアゴム、 カルボキシメチルセルロー ス、 ヒ ドロキシプロピルセルロース、 ポリビュルピロリ ドンなど） または滑沢剤 (例、 タノレク、 ステアリン酸マグネシウム、 ポリエチレングリコール 6 0 0 0な ど） などを添加して圧縮成形し、 次いで必要により、 味のマスキング、 腸溶性あ るいは持続性を目的として、 コーティング基剤を用いて自体公知の方法でコーテ イングすることにより製造される。
該コーティング基剤としては、 例えば糖衣基剤、 水溶性フイルムコーティング 基剤、 腸溶性フィルムコーティング基剤、 徐放性フィルムコーティング基剤など が挙げられる。
糖衣基剤としては、 白糖が用いられ、 さらに、 タノレク、 沈降炭酸カルシウム、 ゼラチン、 アラビアゴム、 プルラン、 カルナバロウなどから選ばれる 1種または 2種以上を併用してもよい。
水溶性フィルムコーティング基剤としては、 例えばヒ ドロキシプロピルセル口 ース、 ヒ ドロキシプロピノレメチノレセノレロース、 ヒ ドロキシェチノレセノレロース、 メ チルヒ ドロキシェチルセルロースなどのセルロース系高分子；ポリビニルァセタ 一ルジェチルァミノァセテ一ト、 ァミノアルキルメタァクリレートコポリマー Ε 〔オイドラギット Ε (商品名） 、 ロームフアルマ社〕 、 ポリビニルピロリ ドンな どの合成高分子；プルランなどの多糖類などが挙げられる。 腸溶性フィルムコーティング基剤としては、 例えばヒドロキシプロピルメチル セルロース フタレート、 ヒ ドロキシプロピノレメチルセルロース アセテートサ クシネート、 カルボキシメチルェチルセルロース、 酢酸フタル酸セルロースなど のセルロース系高分子；メタアクリル酸コポリマー L 〔オイドラギット L (商品 名） 、 ロームフアルマ社〕 、 メタアクリル酸コポリマー L D 〔オイドラギット L 3 0 D 5 5 (商品名） 、 ロームフアルマ社〕 、 メタアクリル酸コポリマー S 〔ォ ィドラギット S (商品名） 、 ロームフアルマ社〕 などのアクリル酸系高分子；セ ラックなどの天然物などが挙げられる。
徐放性フィルムコーティング基剤としては、 例えばェチルセルロースなどのセ ルロース系高分子；アミノアルキルメタァクリレートコポリマー R S 〔オイ ドラ ギット R S (商品名） 、 ロームフアルマ社〕 、 アクリル酸ェチル ·メタアクリル 酸メチル共重合体懸濁液 〔オイドラギット N E (商品名） 、 ロームフアルマ社〕 などのァクリノレ酸系高分子などが挙げられる。
上記したコーティング基剤は、 2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよレ、。 また、 コーティングの際に、 例えば酸化チタン、 三酸化二鉄等のような遮光剤を 用いてもよい。 注射剤は、 有効成分を分散剤 （例、 ポリソルベート 8 0、 ポリオキシエチレン 硬化ヒマシ油 6 0など、ポリエチレングリコール、力ルボキシメチルセルロース、 アルギン酸ナトリゥムなど）、保存剤（例、 メチルパラベン、プロピルパラベン、 ベンジルアルコール、 クロロブタノール、 フエノールなど） 、 等張化剤 （例、 塩 化ナトリウム、 グリセリン、 D—マンニトール、 D—ソルビトール、 ブドウ糖な ど） などと共に水性溶剤 （例、 蒸留水、 生理的食塩水、 リンゲル液等） あるいは 油性溶剤 （例、 ォリーブ油、 ゴマ油、 綿実油、 トウモロコシ油などの植物油、 プ ロピレンダリコール等） などに溶解、 懸濁あるいは乳化することにより製造され る。 この際、 所望により溶解補助剤 （例、 サリチル酸ナトリウム、 酢酸ナトリウ ム等） 、 安定剤 （例、 ヒ ト血清アルブミン等 > 、 無痛化剤 （例、 ベンジルアルコ ール等） 等の添加物を用いてもよい。 本発明の化合物は、 血中脂質代謝改善作用、 血漿脂質組成改善作用、 血糖低下 作用、 血中インスリン低下作用、 インスリン抵抗性改善作用、 インスリン感受性 増強作用およびレチノィ ド関連受容体制御作用などを有する。 ここでいう制御作用は、 ァゴニスト作用およびアンタゴニスト作用のいずれを も意味しうる。
また、 レチノイド関連受容体とは、 核内レセプターに含まれ、 脂溶性ビタミン などのシグナル分子をリガンドとする DNA結合性の転写因子であり、 これらは 単量体型受容体、 ホモ二量体型受容体およびへテロ二量体型受容体のいずれであ つてもよレヽ。
ここで、 単量体型受容体としては、 例えばレチノィ ド O受容体 （以下、 ROR と略記することがある） a (GenBank Accession No. L14611) 、 ROR j8 (GenBank Accession No. L14160) 、 ROR γ (GenBank Accession No. U16997) ； R e v — e r b a (GenBank Accession No. M24898) 、 R e v— e r b j3 (GenBank
Accession No. L31785) ； ERRa (GenBank Accession No. X51416) 、 ERR β (GenBank Accession No. X51417) ； F t z— t 丄 a (GenBank Accession No. S65876)、 F t z— F I β (GenBank Accession No. M81385)； T I x (GenBank Accession No. S77482) ； GCNF (GenBank Accession No. U14666) などが挙 げられる。
ホモ二量体型受容体としては、 例えばレチノイド X受容体 （以下、 RXRと略 記することがある） ひ (GenBank Accession No. X52773) 、 RXR]3 (GenBank Accession No. M84820) 、 RXR γ (GenBank Accession No. U38480) ； COU P (GenBank Accession No. X12795) 、 COUP β (GenBank Accession No. M64497) 、 COUP y (GenBank Accession No. X12794) ； TR 2 a (GenBank
Accession No. M29960) 、 T R 2 /3 (GenBank Accession No. L27586) ；または HNF 4 (GenBank Accession No. X76930) 、 HNF 4 y (GenBank Accession No. Z49826) などが形成するホモ二量体が挙げられる。 ヘテロ二量体型受容体としては、 例えば上記したレチノイド X受容体 （RXR a、 RXR/3または RXRy) と、 レチノイド A受容体 （以下、 RARと略記す ること力ある) a (GenBank Accession No. X06614)、 RAR β (GenBank Accession No. Y00291) 、 RARy (GenBank Accession No. M24857) ； 甲状腺ホルモン受 容体 （以下、 TRと略記することがある） a (GenBank Accession No. M24748) 、 TR ]3 (GenBank Accession No. M26747) ； ビタミン D受容体 （VD R) (GenBank Accession No. J03258) ；ペルォキシソーム増殖剤応答性受容体 （以下、 PPA Rと略記することがある） ct (GenBank Accession No. L02932) 、 P P AR β (P PAR S) (GenBank Accession No. U10375) 、 P P AR y (GenBank Accession No. L40904) ； L X R a (GenBank Accession No. U22662) 、 LXR ]3 (GenBank
Accession No. U14534) ； FXR (GenBank Accession No. U18374) ； MB 6 7 (GenBank Accession No. L29263) ； ONR (GenBank Accession No. X75163) ； および NURa (GenBank Accession No. L13740) 、 NUR β (GenBank Accession No. X75918) 、 NURy (GenBank Accession No. U12767) から選ばれる 1種の 受容体とが形成するへテロ二量体が挙げられる。 本発明の化合物は、 上記したレチノイド関連受容体の中でも、 ペルォキシソー ム増殖剤応答性受容体 （PPARa、 P PAR β (P PAR δ) 、 Ρ PARy) に対して優れたリガンド活性を有し、 これら受容体に対するァゴニスト、 部分ァ ゴ-ス ト （パーシャルァゴ-ス ト） 、 アンタゴニストまたは部分アンタゴニスト (パーシャルアンタゴニスト） として有用である。
さらに、 本発明の化合物は、 レチノイド X受容体とペルォキシソーム増殖剤応 答性受容体とが形成するへテロ二量体型受容体 （例、 RXRaと PPARSとが 形成するへテロ二量体型受容体、 RXRaと PPARyとが形成するへテロ二量 体型受容体など） におけるペルォキシソーム増殖剤応答性受容体に対して優れた リガンド活性を有する。
よって、 本発明の化合物は、 ペルォキシソーム増殖剤応答性受容体リガンドと して好適に用いられる。
そのため、 本発明の化合物は P PARに関連する疾患 （例えば、 脂質代謝異常 症およびその続発症、 動脈硬化性疾患およびその続発症、 糖尿病、 耐糖能不全な ど） に対する予防および治療剤として有用である。 本発明の化合物は、 高密度リポタンパク （HDL) -コレステロール増加作用を 有する一方、低密度リポタンパク （LDL) -コレステロール低下作用を有するこ とから、 血漿抗動脈硬化指数 [ (HDL-コレステロール Z総コレステロール） X100] を上昇させる事に加え、 血漿中トリグリセリ ド低下作用も有する。 それ ゆえ、本発明の化合物は、高密度リポタンパク（HDL)-コレステロール上昇剤、 低密度リポタンパク （ L D L) -コレステロール低下剤、 トリグリセリ ド低下剤と して有用である。 本発明の剤は、 この薬理作用に基づく疾患の予防治療薬として 有用である。 すなわち、 哺乳動物 （例、 マウス、 ラット、 ハムスター、 ゥサギ、 ネコ、 ィヌ、 ゥシ、 ゥマ、 ヒッジ、 サル、 ヒ ト等） の高脂血症、 特に高 LDL - コレステロール血症、 高リポタンパク血症および高トリグリセリ ド血症、 低 HD L -コレステロール血症、並びにそれから生じる動脈硬化性疾患およびそれらの続 発症、 例えば、 ァテローム性動脈硬化症、 末梢動脈閉塞症、 急性心筋梗塞、 不安 定狭心症等の急性冠動脈症候群、 経皮的冠動脈形成術 （PTCA) 後の再狭搾、 心筋梗塞、 狭心症等の虚血性心疾患、 血管石灰化等を含む動脈硬化症、 間歇性跛 行、脳卒中 （脳梗塞、脳塞栓、脳出血など） 、 ラタネ梗塞、脳血管性痴呆、壊疽、 糸球体硬化症、 腎症、 Ta n g i e r病等の治療および予防に特に適している。 本発明の化合物は、 LDL-コレステロール低下作用を有するが HDL-コレス テ口ール上昇作用を示さない薬剤と比較すると、 LDL -コレステロール低下作用 のみでは治療効果がない原発性低 HDL血症などの予防 ·治療に有用である。 高 脂血症治療薬の最終目的は心筋梗塞等の致死的な疾患の発症を予防することであ り、 LDL低下作用を有するが、 HDL上昇作用を示さない薬剤でも心筋梗塞な どに対してある程度の発症予防効果が認められる力 HDL-コレステロール上昇 剤は心筋梗塞等の発症をより強力に予防することが可能である。 更に、 LDL低 下作用を有するが、 H D L上昇作用を示さない薬剤では治療効果が認められない 患者や疾患 ·症状 （例えば、 難治性の髙脂血症など） にも有効であり、 血清脂質 が正常レベルであるヒ トにおいても、 心筋梗塞等の致死的な疾患の発症率を抑制 し、 治療効果を改善することが可能である。 さらに本発明の化合物は、細胞の過剰増殖と関連する疾患の治療に適している。 細胞の過剰増殖と関連する疾患の主要な例は腫瘍である。 血清総コレステロ一ノレ 低下または LDL-コレステロールまたは VLDL-コレステロ一ル低下により腫 瘍增殖が抑えられることが報告されている （L a n c e t, 339, p 1 154 (1992) ) 。 したがって、 本発明の化合物は LDL-コレステロールまたは V LD L-コレステロール低下作用を有するので S重瘍の治療が可能であり、 単独で、 または既知の治療法と組み合わせて腫瘍の治療に使用し得る。 他の適用可能な疾 患としては、 過剰増殖性皮膚疾患、 例えば乾癬、 基底細胞癌、 扁平上皮癌、 角化 症および角質ィヒ疾患が挙げられる。
また過剰増殖性血管疾患、 例えば、 PTCA (経皮的血管形成術） あるいはバ ィパス手術の様な外科的手段により引き起こされる血管狭窄および閉塞は、 平滑 筋細胞の増殖に基づくものであり、本発明の化合物は LDL-コレステロールおよ び VLDL -コレステロール低下作用から考えて、これらの疾患の治療および予防 にも適している。 その際それらは単独、 または既知活性化合物、 例えば静脈内投 与されるへパリンなどと組み合わせて、 好ましくは経口投与で使用し得る。 本亮明の化合物は血中 HD L -コレステロール上昇作用を有する。 血中 HD L- コレステロール上昇により、 コレステロールが余剰となった細胞からのコレステ ロールが搬出が促進される （Current Opinion in Lipidology 4 ： 392— 40 0) ので、 ァテローム性動脈硬化症の治療および予防に適する。 その生物学的性 質を考えると、 ァテローム性動脈硬化血管病変およびそれらの続発症、 例えば、 冠動脈疾患 （CHD) 、 脳虚血、 間欠性跛行、 壊疽等の治療および予防に特に適 してレヽる。
本発明の化合物の別の用途として HDLの抗酸化作用に基づくものがある。 血 中の脂質過酸化物は LDしょりもはるかに HDLに髙濃度になっており、 また H D Lには、 例えば L D Lの酸化など生体で生じる脂質過酸化を防御する役割があ る (Current Opinion in Lipidology 4 ： 392— 400， Current Opinion in Lipidology 5 ： 354— 364) 。 本発明の化合物のさらに別 用途として高血圧症およびその続発症がある。 高 脂血症は動脈硬化症を増悪させ、 高血圧症を引き起こす。 一方、 HDLは、 酸ィ匕 LDLによる EDRF (内皮由来弛緩因子） の生合成と遊離阻害を防ぎ、 また、 マクロファージにおいては血管弛緩因子のプロスタサイクリンを增加させること が知られている （Current Opinion in Lipidology 5 ： 354— 364) 。 本発 明の化合物の脂質低下作用および血中 HDL -コレステロール上昇作用から考え ると、 高血圧症およびその続発症、 例えば、 冠動脈疾患 （CHD) 、 脳虚血など の治療および予防に適している。 その際、 本発明の化合物またはその塩は単独、 あるいは以下に例示する薬剤と組合わせて投与することができる。 この場合の可 能な組合わせは、 例えばアンジォテンシン I I拮抗薬 〔例、 口サルタンカリウム
(二ユウ口タン） 、 カンデサルタンレキセチル （プロブレス） 等〕 、 ACE阻害 薬 〔例、 マレイン酸ェナラプリル （レニベース） 、 リシノプリル （ゼストリル、 ロンゲス） 、 塩酸デラプリル （ァテカット） 、 カプトプリル等〕 、 カルシウム拮 抗薬 〔例、 トシル酸アムロジピン （アムロジン、 ノルバスク） 、 塩酸マニジピン
(カルスロット） 等〕 、 降圧利尿剤、 ひ受容体遮断薬、 ]3受容体遮断薬などが挙 げられる。 本発明の化合物の可能な用途として胃液 ·膝液や胆汁など細胞傷害性分泌液か らの細胞保護作用に基づくものがある。 体液一組織間細胞は主に a p o Jを発現 しており、 また胃液 ·膝液や胆汁など細胞傷害性分泌液に対する自然のバリアと なっており、 HDLは a p o j (cluster in) のキャリアである （Current Opinion in Lipidology 4 ： 392— 400) 。 本発明の化合物の血中 HD L_コレステロ ール上昇作用から考えて、 本発明の化合物は胃潰瘍、 脾炎および肝炎等の治療お よび予防に適している。 本発明の化合物のさらに可能な用途として細胞増殖活性に基づくものがある。 HDLは、 単独であるいは増殖因子と共に血管内皮細胞 （EC) や角膜内皮など 細胞の増殖を促進し、 また HDLはヒ トリンパ球の増殖を促進する （Current
Opinion in Lipidology 3 ： 222-226) 。 本発明の化合物は血中 HD L- コレステロール上昇作用を有する。 これらの細胞増殖活性から考えて、 ァテロー ム性動脈硬化血管病変およびそれらの続発症、 例えば冠動脈疾患、 角膜損傷等の 治療および予防に適している。 また、 免疫能低下に基づく疾患、 例えば感染症や 悪性腫瘍等の治療および予防にも適している。 さらに、 HD Lはヒ ト胎盤移植組 織に特異的に作用しラクトゲンを分泌させ、 また、 マクロファージからの a p o E分泌を促進する （Current Opinion in Lipidology 3 : 2 2 2— 2 2 6 ) 。 そ の分泌促進活性を考えると、 胎児発育不全等の治療および予防にも適している。 本発明の化合物の更に注目に値する適用例として、 続発性高脂血症が挙げられ る。 これには、 糖尿病、 インスリン抵抗性 （シンドローム X) 、 甲状腺機能低下 症、 ネフローゼ症候群あるいは慢性腎不全等が含まれ、 これらの疾患によって高 脂血症が発症するが多くの場合、 高脂血症がこれらの疾患を増悪させ、 いわゆる 悪循環を形成しているといわれている。 脂質低下作用から考えて、 本発明の化合 物はこれらの疾患の治療及び進展予防にも適しており、 その際本発明の化合物は 単独で、又は既知の活性化合物、つまり糖尿病治療薬との併用では、例えば、 （ 1 ) 利尿薬 （例えば、 フロセミ ド、 スピロノラク トン等） 、 （2 ) 交感神経抑制薬（例 えば、 ァテノロール等） 、 ( 3 ) アンジォテンシン I I拮抗薬 （例えば、 ロサル タン、カンデサルタン等） 、 （4 )アンジォテンシン I変換酵素阻害薬（例えば、 マレイン酸ェナラプリル、 塩酸デラプリル等） 、 （5 ) カルシウム拮抗薬 （例え ば、 エフェジピン、 塩酸マニジピン等） 等が挙げられ、 また、 甲状腺機能低下症 の治療薬との併用では、 乾燥サイロイド、 レポチロキシンナトリウム、 リオチロ ニンナトリウム等と、 また腎疾患治療薬との併用では、 プレドニゾロン、 コハク 酸メチルプレドニゾロンナトリウムフロセミド、 プメタ-ド、 ァゾセミ ド等と組 み合わせて、 好ましくは経口投与で使用し得る。 本発明の化合物はアルツハイマー病の予防、 治療にも有用である。 血中コレテ ロールの上昇は、 アルツハイマー病の危険因子であることが知られている。 本発 明の化合物は、 その優れた H D L-コレステロール上昇及び脂質低下作用により、 アルツハイマー病の予防、治療に用いることができ、その際、本発明の化合物は、 単独あるいは以下に例示する薬剤と組み合わせて投与することができる。 この場 合の可能な組み合わせは、 例えば、 アセチルコリンエステラーゼ阻害薬 (例えば、 ァリセブト、 ェクセロンなど）、 アミロイド ]3産生 '分泌阻害薬 (例えば、 JT-52 や LY- 374973などの yあるいは ]3セクレターゼ阻害剤、 あるいは SIB-1848など）、 アミロイド /3凝集阻害薬（例えば、 PTI - 00703や BETABLOC (AN- 1792)など）などとの 組み合わせが挙げられる。 本発明の化合物のさらに注目すべき適応症は、 血中コレステロールの上昇に伴 う骨粗鬆症である。 本発明の化合物の優れた脂質低下作用により、 血中コレステ ロールの上昇に伴う骨粗鬆症の治療 ·予防に用いることができ、 その際本発明の 化合物は単独あるいは以下に例示する薬剤と組合わせて投与することができる。 この場合の可能な組合わせとしては、 例えば性ホルモンおよび関連薬剤 〔例、 ェ ストロゲン製剤、 ィプリフラボン （オステン） 、 ラロキシフェン、 ォサテロン、 チボロン等〕 、 カルシトニン類、 ビタミン D製剤 （例、 アルファカルシドール、 カルシトリオール等） 、 ビスホスホン酸類 （例、 ェチドロネート、 クロ ドロネ一 ト等） などの骨吸収抑制剤、 フッ素化合物、 P T Hなどの骨形成促進剤などが挙 げられる。 加えて、 本発明の化合物は、 高カイロミクロン血症に関連する疾患、 例えば、 急性膝炎の治療に適している。 睦炎発症の機序については、 カイロミクロンによ つて腌毛細血管に微小塞栓がおこる、 あるいは高カイロミクロン血症のため膝リ パーゼによってトリグリセライドが分解されて生成する遊離脂肪酸が増加し局所 を強く刺激するためにおこるともいわれている。 したがって、 本発明の化合物は トリグリセライド低下作用を有するので脾炎の治療が可能であり、 単独で、 また は既知の治療法と組み合わせて眸炎の治療に使用し得る。本疾患の治療のために、 本発明の化合物は経口投与または局所投与でき、 またはそれらは単独であるいは 既知の活性化合物と組み合わせて使用し得る。 この場合の可能な組み合わせ成分 は、 例えば抗酵素療用にァプロチニン （トラジロール） 、 メシル酸ガべキサート (ェフォーワイ F O Y) 、 メシル酸ナファモスタツ ト （フサン） 、 シチコリン （二 コリン） 、 ゥリナスタチン （ミラクリツド） 等があげられる。 又、 疼痛の除去の 目的で、 抗コリン作動薬、 非麻薬性鎮痛薬、 麻薬も組み合わせて使用される。 本発明の化合物の更に可能な用途は、 血栓形成の抑制である。 血中トリグリセ ライド値と血液凝固に関与する第 VII因子とは正相関し、 ω- 3系脂肪酸の摂取に より トリグリセライドが低下すると共に、 凝固は抑制されることから、 高トリグ リセライド血症が血栓形成を促進する。 また、 正脂血症者よりも高脂血症患者の VLDLが血管内皮細胞からのプラスミノーゲンァクチべ一タインヒビター分泌 を強く増加させたことから、 トリダリセライドが線溶能を低下させるとも考えら れる。 それゆえ、 トリグリセライ ド低下作用から考えて、 本発明の化合物は血栓 形成の予防および治療に適している。 その際それらは単独で、 または既知の下記 治療薬と組み合わせて、 好ましくは経口投与で使用し得る。
血栓形成予防治療薬：血液凝固阻止薬 〔例、 へパリンナトリウム， へパリンカ ルシゥム， ヮルフアリンカルシウム （ヮーフアリン） ， Xa阻害薬〕 ， 血栓溶解 薬 〔例、 t PA, ゥロキナーゼ〕 ， 抗血小板薬 〔例、 アスピリン， スルフィンピ ラゾロ （アンツーラン）.， ジピリダモール （ペルサンチン） ， ァクロビジン （パ ナルジン） ， シロスタゾール（プレタール） ， GPIIb/IIIa拮抗薬（レオプロ） 〕 ； 冠血管拡張薬：二フエジピン， ジルチアゼム， ュコラジル， 哑硝酸剤；心筋保護 薬：心臓 ATP— K用口薬、 エンドセリン拮抗薬、 ゥロテンシン拮抗薬など。 本発明の化合物のさらに可能な用途として ABCA 1 mまたは LXR (liver X receptor) αの発現亢進に基づくものがある。 ペルォキシソーム増殖剤応答性 受容体作動薬は A BCAlmまたは LXRaの発現を亢進することが知られてい る （Na t. Me d. , 7, ρ 53 (2001) , P r o c. Na t l . A c a d. S c i . U. S. A. , 98, p 5306 (2001) , Mo 1. Ce l l , 7, p 161 (2001) , Mo 1. En d o c r i n o l. , 14， p 741 (2000) )。 ABCA1は、 生体内に存在するアポ蛋白 （例、 apoAI、 apoAIIなど） やアポリポ蛋白 （例、 高密度リポタンパク、 HDL) と結合することにより、 細胞内 コレステロールを細胞外へ搬出することができる。 また、 このように細胞外へ搬 出されたコレステロールは、 コレステロール含量の低い組織へと運搬される。 す なわち、 本発明の化合物は、 体内コレステロール分布の調節に有用である。
したがって、 本発明の化合物は、 細胞内コレステロール搬出作用に基づいて、 例えば低 HDL血症；タンジール （Tangier) 病；冠動脈疾患 （例、 心筋梗塞、 狭 心症、 無症候性心筋虚血など） ；頸動脈硬化；脳血管障害 （例、 脳卒中、 脳梗塞 など） ；閉塞性動脈硬化症；脂肪肝；肝硬変；糖尿病合併症；皮膚疾患；黄色腫； 関節疾患；増殖性疾患；末梢動脈閉塞症；虚血性末梢循環障害；肥満；脳腱黄色 月重 (cerebrotendinous xanthomatosis： CTX) ；糸球体腎炎；血管肥厚；インター ペンション （経皮的冠動脈形成術、 経皮的冠動脈血行再開術、 ステント留置、 冠 動脈内視鏡、 血管内超音波、 冠注血栓溶解療法など） 後の血管肥厚；バイパス手 術後の血管再閉塞 ·再狭窄；高脂血症に関連の強い腎症 ·腎炎や膝炎；高脂血症 (例、 食後高脂血症） ；間欠性跛行；深部静脈血栓症；マラリァ脳症などの疾患 の予防 ·治療剤あるいは進展抑制剤 （2型糖尿病などにおける動脈硬化巣進展抑 制を含む） として有用である。
さらに、 本発明化合物は、 コレステロール低含量組織へのコレステロール運搬 作用に基づいて、 例えばアルツハイマー病、 創傷、 発育不全に伴う疾患などの予 防 ·治療剤；事故や臓器移植を含めた手術後の治癒促進剤として有用である。 さらに本発明化合物はの LXR a発現充進作用に基づいて、 LXR ctの細胞内含量を 増加させることができる。該 LXR cは、 ABCAlmRNAを発現させることができるため、 前記した ABCA1発現亢進に伴う有用な疾患として例示した各種疾患の予防'治療剤 として有用である。
本発明化合物は、 例えば糖尿病 （例、 1型糖尿病、 2型糖尿病、 妊娠糖尿病等） の予防 ·治療剤；高脂血症（例、高トリグリセリ ド血症、高コレステロール血症、 低 H D L血症、 食後高脂血症等） の予防 ·治療剤；インスリン抵抗性改善剤；ィ ンスリン感受性増強剤；耐糖能不全 [ I G T (Impaired Glucose Tolerance) ] の予防 ·治療剤；および耐糖能不全から糖尿病への移行抑制剤として用いること ができる。 糖尿病の判定基準については、 1 9 9 9年に日本糖尿病学会から新たな判定基 準が報告されている。
この報告によれば、 糖尿病とは、 空腹時血糖値 （静脈血漿におけるグルコース 濃度） が 1 2 6 m g / d 1以上、 7 5 g経ロブドウ糖負荷試験 ( 7 5 g O G T T ) 2時間値 （静脈血漿におけるグルコース.濃度） が 2 0 0 m g / d l以上、 随時血 糖値 （静脈血漿におけるグルコース濃度） が 200mgZd 1以上のいずれかを 示す状態である。 また、 上記糖尿病に該当せず、 かつ、 「空腹時血糖値 （静脈血 漿におけるグルコース濃度） が 1 10m g/d 1未満または 75 g経ロブドウ糖 負荷試験 （75 gOGTT) 2時間値 （静脈血漿におけるグルコース濃度） が 1 4 Om g/d 1未満を示す状態」 （正常型） でない状態を、 「境界型」 と呼ぶ。 また、 糖尿病の判定基準については、 1997年に ADA (米国糖尿病学会） 力、ら、 1998年に WHOから、 新たな判定基準が報告されている。
これらの報告によれば、 糖尿病とは、 空腹時血糖値 （静脈血漿におけるダルコ ース濃度） が 126mgZd 1以上であり、 かつ、 75 g経ロブドウ糖負荷試験 2時間値 （静脈血漿におけるグルコース濃度） が 20 OmgZd 1以上を示す状 態である。
また、 上記報告によれば、 耐糖能不全とは、 空腹時血糖値 （静脈血漿における グルコース濃度） が 126mg d 1未満であり、 かつ、 75 g経ロブドウ糖負 荷試験 2時間値 （静脈血漿におけるグルコース濃度） が 140mg/d l以上 2 0 Om g/d 1未満を示す状態である。 さらに、 ADAの報告によれば、 空腹時 血糖値 （静脈血漿におけるグルコース濃度） が l l OmgZd l以上 126mg d l未満の状態を I FG (Impaired Fasting Glucose) と呼ぶ。 一方、 WH Oの報告によれば、 該 I FG (Impaired Fasting Glucose) のうち、 75 g経 ロブドウ糖負荷試験 2時間値 （静脈血漿におけるグルコース濃度） が 140mg
/d 1未満である状態を I FG (Impaired Fasting Glycemia) と呼ぶ。
本発明化合物は、 上記した新たな判定基準により決定される糖尿病、 境界型、 耐糖能異常、 I FG (Impaired Fasting Glucose) および I FG (Impaired Fasting Glycemia) の予防 ·治療剤としても用いられる。 さらに、 本発明化合物 は、 境 型、 耐糖能異常、 I FG (Impaired Fasting Glucose) または I FG (Impaired Fasting Glycemia) から糖尿病への進展を防止することもできる。 本発明化合物は、 血糖低下作用と血漿脂質組成改善作用を併せ持つため、 糖尿' 病患者における動脈硬化症の予防 ·治療剤として極めて有用である。 本発明化合物は、 例えば糖尿病性合併症 [例、 神経障害、 腎症、 網膜症、 白内 障、大血管障害、骨減少症、糖尿病性高浸透圧昏睡、感染症 （例、 呼吸器感染症、 尿路感染症、 消化器感染症、 皮膚軟部組織感染症、 下肢感染症等） 、 糖尿病性壊 疽、 口腔乾燥症、聴覚の低下、脳血管障害、 末梢血行障害等] 、肥満、骨粗鬆症、 悪液質 （例、 癌性悪液質、 結核性悪液質、 糖尿病性悪液質、 血液疾患性悪液質、 内分泌疾患性悪液質、感染症性悪液質または後天性免疫不全症候群による悪液質)、 脂肪肝、 高血圧、 多嚢胞性卵巣症候群、 腎臓疾患 （例、 糖尿病性ネフ口パシー、 糸球体腎炎、 糸球体硬化症、 ネフローゼ症候群、 高血圧性腎硬化症、 末期腎臓疾 患等） 、 筋ジストロフィー、 心筋梗塞、 狭心症、 脳血管障害 （例、 脳梗塞、 脳卒 中） 、インスリン抵抗' 症候群、 シンドローム X、 高インスリン血症、 高インス リン血症における知覚障害、 腫瘍 （例、 白血病、 乳癌、 前立腺癌、 皮膚癌等） 、 過敏性腸症候群、 急性または慢性下痢、 炎症性疾患 （例、 アルツハイマー病、 慢 性関節リゥマチ、変形性脊椎炎、変形性関節炎、腰痛、痛風、手術外傷後の炎症、 腫脹の緩解、 神経痛、 咽喉頭炎、 膀胱炎、 肝炎 （非アルコール性脂肪性肝炎を含 む） 、 肺炎、 膝炎、 炎症性大腸疾患、 潰瘍性大腸炎等） 、 内臓肥満症候群などの 予防 ·治療剤としても用いることができる。
本発明化合物は、 消化.性潰瘍、 急性または慢性胃炎、 胆道ジスキネジァ一、 胆 のう炎等に伴う腹痛、 悪心、 嘔吐、 上腹部不快感などの症状の改善などにも用い ることができる。
本発明化合物は、 食欲を調整 （亢進または抑制） するため、 例えば痩身、 虚食 症の治療剤 （痩身または虚食症の投与対象における体重増加） または肥満の治療 剤として用いることもできる。 本発明化合物は、 T N F— α抑制効果 （生体組織における T N F— α産生量の 低下効果および T N F— α活性低下効果） を有し、 T N F— αが関与する炎症性 疾患の予防 ·治療薬としても用いられる。 このような炎症性疾患としては、 例え ば糖尿病性合併症 （例、 網膜症、 腎症、 神経障害、 大血管障害など） 、 慢性関節 リウマチ、 変形性脊椎症、 変形性関節炎、 腰痛、 痛風、 手術 ·外傷後の炎症、 腫 脹の緩解、 神経痛、 咽喉頭炎、 膀胱炎、 肝炎、 肺炎、 胃粘膜損傷 （アスピリンに より引き起こされた胃粘 B莫損傷を含む） などが挙げられる。
本発明化合物は、 アポトーシス抑制作用を有し、 アポトーシスの促進が関わる 疾患の予防'治療薬としても用いられる。 ここで、 アポトーシスの促進が関わる 疾患疾患としては、 例えばウィルス疾患 （例、 エイズ、 劇症肝炎など） 、 神経変 性疾患 （例、 アルツハイマー病、. パーキンソン病、 筋萎縮性側索硬化症、 色素性 網膜炎、 小脳変性など） 、 脊髄異形成疾患 （例、 再生不良性貧血など） 、 虚血性 疾患 （例、 心筋梗塞、脳卒中など） 、 肝疾患 （例、 アルコール性肝炎、 B型肝炎、 C型肝炎など） 、 関節疾患 （例、 変形性関節症など） 、 ァテローム性動脈硬化症 などが挙げられる。
本発明化合物は、 内臓脂肪の減少、 内臓脂肪蓄積の抑制、 糖代謝改善、 脂質代 謝改善、 インスリン抵抗性改善、 酸化 L D L産生抑制、 リポタンパク代謝改善、 冠動脈代謝改善、 心血管合併症の予防 ·治療、 心不全合併症の予防 ·治療、 血中 レムナント低下、 無排卵症の予防 ·治療、 多毛症の予防 ·治療、 高アンドロゲン 血症の予防 ·治療などにも用いられる。
本発明化合物は、 上記した各種疾患 （例、 心筋梗塞などの心血管イベント） の 予後改善、 2次予防および進展抑制にも用いられる。 本発明化合物は、 G P R 4 0受容体のリガンドである脂肪酸と G P R 4 0受容 体との結合性を変化させる作用、 特に G P R 4 0受容体ァゴニスト作用を有して. おり、 また毒性が低く、 かつ副作用も少ないため、 安全な G P R 4 0受容体機能 調節剤、 好ましくは G P R 4 0作動剤として有用である。
本発明化合物は、 哺乳動物 （例えば、 マウス、 ラット、 ハムスター、 ゥサギ、 ネコ、 ィヌ、 ゥシ、 ヒッジ、 サル、 ヒ ト等） に対して、 優れた G P R 4 0受容体 機能調節作用を有しているので、 G P R 4 0受容体が関与する生理機能の調節剤 または G P R 4 0受容体が関与する病態または疾患の予防 ·治療剤として有用で ある。
具体的には、本発明の化合物を含有してなる医薬は、インスリン分泌調節剤（好 ましくはインスリン分泌促進剤） 、 腌 ]3細胞保護剤として有用である。 さらに、 本発明の化合物を含有してなる医薬は、 例えば、 糖尿病、 耐糖能障害、 ケトーシ ス、 アシドーシス、 糖尿病神経障害、 糖尿病腎症、 糖尿病網膜症、 高脂血症、 性 機能障害、 皮膚疾患、 関節症、 骨減少症、 動脈硬化、 血栓性疾患、 消化不良、 記 憶学習障害、肥満、低血糖症、 高血圧、浮腫、インスリン抵抗性、 不安定糖尿病、 脂肪萎縮、 インスリンアレルギー、 インスリノーマ、 脂肪毒性、 癌などの疾患、 特に、 糖尿病、 耐糖能障害、 ケトーシス、 アシドーシス、 糖尿病神経障害、 糖尿 病腎症、 糖尿病網膜症、 高脂血症、 性機能障害、 皮膚疾患、 関節症、 骨減少症、 動脈硬化、 血栓性疾患、 消化不良、 記憶学習障害などの疾患に対する予防 ·治療 剤として有用である。 糖尿病には、 インスリン依存型 （I型） 糖尿病とインスリ ン非依存型 （Π型） 糖尿病が含まれる。 本発明の医薬中の、 本 明の化合物 （I ) またはその薬理学的に許容され得る 塩の含有量は、 全体の約 0. 1重量％〜 9 0重量％、 通常 0. 5重量％〜 5 0重 量％である。 該投与量は、 投与対象、 投与ルート、 疾患等によっても異なるが、 例えば、 例えば、 動脈硬化治療剤、 血糖低下剤あるいは糖尿病合併症治療剤とし て、 成人 （6 0 k g ) に対し経口的に投与する場合、 有効成分として約 0 . 1〜
1 0 0 O mgZ日、好ましくは約 0. 5〜2 0 O mgZ日である。本発明の化合物（I) またはその薬理学的に許容され得る塩は、 1日 1回または 2〜 3回に分けて投与 してもよレ、。 本発明化合物は、 糖尿病治療剤、 糖尿病性合併症治療剤、 高脂血症治療剤、 降 圧剤、 抗肥満剤、 利尿剤、 化学療法剤、 免疫療法剤、 抗血栓剤、 悪液質改善薬剤 などの薬剤 （以下、 併用薬剤と略記する） と組み合わせて用いることができる。 該併用薬剤は、低分子化合物であってもよく、また高 子の蛋白、ポリべプチド、 抗体であるか、 あるいはワクチン等であってもよい。 この際、 本発明の医薬組成 物と併用薬の投与形態は、 特に限定されず、 投与時に、 本発明の医薬組成物と併 用薬とが組み合わされていればよレ、。このような投与形態としては、例えば、 （ 1 ) 本発明の医薬組成物と併用薬とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、
( 2 ) 本発明の医薬組成物と併用薬とを別々に製剤化して得られる 2種の製剤の 同一投与経路での同時投与、 （3 ) 本発明の医薬組成物と併用薬とを別々に製剤 化して得られる 2種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、 （4) 本 発明の医薬組成物と併用薬とを別々に製剤化して得られる 2種の製剤の異なる投 与経路での同時投与、 （5) 本発明の医薬組成物と併用薬とを別々に製剤化して 得られる 2種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与 （例えば、 本発 明の医薬組成物→併用薬の順序での投与、 あるいは逆の順序での投与） などが挙 げられる。 併用薬剤の投与量は、 臨床上用いられている用量を基準として適宜選 択することができる。 また、 本発明化合物と併用薬剤の配合比は、 投与対象、 投 与ルート、 対象疾患、 症状、 組み合わせなどにより適宜選択することができる。 例えば投与対象がヒ トである場合、本発明化合物 1重量部に対し、併用薬剤を 0. 0 1ないし 1 00重量部用いればよい。 なお、 糖尿病治療剤としては、 インスリン製剤 （例、 ゥシ、 ブタの膝臓から抽 出された動物インスリン製剤；大腸菌、 ィーストを用い遺伝子工学的に合成した ヒ トインスリン製剤；インスリン亜鉛；プロタミンインスリン亜鉛；インスリン のフラグメントまたは誘導体 （例、 I N S— 1等） など） 、 インスリン抵抗 1"生改 善剤 （例、 塩酸ピオグリタゾン、 トログリタゾン、 ロシグリタゾンまたはそのマ レイン酸塩、 G I— 262570、 J TT— 50 1、 MCC— 555、 YM- 4 40、 KRP_297、 CS— 0 1 1、 FK— 6 1 4、 WO 99 585 1 0に 記載の化合物等） 、 α—ダルコシダーゼ阻害剤 （例、 ボグリボース、 ァカルボ一 ス、 ミグリ トール、 エミダリテート等） 、 ビグアナィド剤 （例、 フェンホルミン、 メ トホルミン、ブホルミン等）、インスリン分泌促進剤 [スルホニルゥレア剤（例、 トルプタミ ド、 ダリベンクラミ ド、 ダリクラジド、 クロルプロパミ ド、 トラザミ ド、 ァセトへキサミ ド、 ダリクロビラミ ド、 グリメピリ ド、 ダリピザィド、 ダリ ブゾ一ル等） 、 レパグリニド、 ナテグリニド、 ミチグリニドまたはそのカルシゥ ム塩水和物、 GLP— 1等] 、 ジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害剤 （例、 NV Ρ— DPP— 278、 ΡΤ— 1 00等） 、 0 3ァゴニス ト (例、 CL— 3 1 62 43、 SR— 586 1 1— A、 UL— TG— 307、 SB— 2265 52， A J — 96 77、 BMS— l 96085、 AZ— 401 40等） 、 アミリンァゴニス ト （例、 プラムリンチド等） 、 ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤 （例、 バナ ジン酸等） 、 糖新生阻害剤 （例、 グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、 ダルコ一 ス— 6—ホスファターゼ阻害剤、 グルカゴン拮抗剤等） 、 SGLUT
(sodium-glucose cotransporter) 阻害剤 （例、 T—1095等） 等が挙げられ る。 糖尿病性合併症治療剤としては、 アルドース還元酵素阻害剤 （例、 トルレスタ ッ ト、 ェ /^レレスタツト、 ゼナレスタツト、 ゾポノレレスタツト、 ミナノレレスタツ ト、フィダレスタツト （SNK— 860)、 CT- 1 12等）、神経栄養因子（例、 NGF、 NT— 3、 BDNF等） 、 神経栄養因子産生 ·分泌促進剤 [例、 WOO 1/14372に記載のニューロトロフィン産生'分泌促進剤など] 、 PKC阻 害剤 （例、 LY— 333531等） 、 AGE阻害剤 （例、 ALT 946、 ピマゲ ジン、 ピラ トキサチン、 N—フエナシルチアゾリゥム ブロマイ ド （ALT76 6) 、 EXO-226等） 、 活性酸素消去薬 （例、 チォクト酸等） 、 脳血管拡張 剤 （例、 チアプリ ド、 メキシレチン等） が挙げられる。
高脂血症治療剤としては、 例えば HMG^C oA還元酵素阻害薬 （例、 ブラバ スタチン、 シンパスタチン、 ロバスタチン、 ァトルバスタチン、 フルパスタチン、 リパンチノレ、 セリバスタチン、 イタパスタチン、 ZD— 4522またはそれらの 塩 （例、 ナトリウム塩等） など） ゃスクアレン合成酵素阻害剤 （例、 WO97/ 10224に記載の化合物） 、 ォキシドスクァレンシクラーゼ阻害剤 （例、 WO 96/1 1 201) 、 スクアレンエポキシダーゼ阻害剤 （例、 NB- 598など） など のコレステロール合成阻害薬、 フイブラート系化合物 （例、 ベザフイブラート、 ベクロブラート、 ビニフイブラート、シプロフイブラート、タリノフイブラート、 クロフイブラート、クロフイブリン酸、エトフィブラート、フエノフイブラート、 ゲムフイブロジノレ、 ニコフイブラート、 ピリフィプラート、 ロニフイブラート、 シムフイブラート、 テオフイブラートなど） 、 A CAT阻害剤 （例、 アバシマイ ブ（Avasimibe) 、 エフルシマイブ（Eflucimibe) など） 、陰イオン交換樹脂（例、 コレスチラミンなど） 、 コレステロール吸収阻害薬 （例、 Ezetimibe、植物ステロ 一ノレ（例、 ソイステロール（soysterol)、ガンマオリザノール（γ— oryzanol)など） など） 、 プロブコール、 ニコチン酸系薬剤 （例、 ニコモール（nicomol)、 ニセリ ト ロール (niceritrol)など） 、 ィコサペント酸ェチル、 などが挙げられる。
降圧剤としては、 アンジォテンシン変換酵素阻害剤 （例、 カプトプリル、 ェナ ラプリル、 デラプリル等） 、 アンジォテンシン I I拮抗剤 （例、 カンデサルタン シレキセチル、 口サルタン、 ェプロサノレタン、 バ /レサンタン、 テルミサノレタン、 ィルベサルタン、 タソサルタン等） 、 カルシウム拮抗剤 （例、 マニジピン、 ニフ ェジピン、 二カルジピン、 アムロジピン、 エホニジピン等） 、 カリウムチャンネ ル開口薬 （例、 レブクロマカリム、 L- 27152、 AL 0671、 NIP-121など） 、 クロ二 ジン等が挙げられる。
抗肥満剤としては、 例えば中枢性抗肥満薬 （例、 デキスフェンフルラミン、 フ ェンフルラミン、 フェンテルミン、 シブトラミン、 アンフエプラモン、 デキサン フエタミン、 マジンドーノレ、 フエニルプロパノーノレアミン、 クロべンゾレックス 等） 、 陴リパーゼ阻害薬 （例、 オルリスタツト等） 、 ]33ァゴニスト （例、 CL — 316243、 SR— 5861 1— A、 UL— TG— 307、 SB— 2265 52, AJ-9677, BMS- 196085、 AZ— 40140等） 、 ぺプチ ド'性食欲抑制薬 （例、 レブチン、 CNTF (毛様体神経栄養因子） 等） 、 コレシ ストキニンァゴニスト （例、 リンチトリプト、 FPL— 15849等） 等が挙げ られる。
利尿剤としては、 例えばキサンチン誘導体 （例、 サリチル酸ナトリゥムテオプ 口ミン、 サリチル酸カルシウムテオプロミン等） 、 チアジド系製剤 （例、 ェチア ジド、 シクロペンチアジド、 トリクロルメチアジド、 ヒ ドロクロ口チアジド、 ヒ ドロフルメチアジド、 ベンチノレヒ ドロクロ口チアジド、 ペンフルチジド、 ポリチ アジド、 メチクロチアジド等） 、抗アルドステロン製剤（例、スピロノラタトン、 トリアムテレン等） 、 炭酸脱水酵素阻害剤 （例、 ァセタゾラミ ド等） 、 クロルべ ンゼンスルホンアミ ド系製剤 （例、 クロルタリ ドン、 メフルシド、 インダパミ ド 等） 、 ァゾセミ ド、 イソソルビド、 エタクリン酸、 ピレタニド、 ブメタニド、 フ ロセミ ド等が挙げられる。 化学療法剤としては、 例えばアルキル化剤 （例、 サイクロフォスフアミ ド、 ィ フォスフアミ ド等） 、 代簡 ί拮抗剤 （例、 メソトレキセート、 5—フルォロウラシ ルおよびその誘導体等） 、 抗癌性抗生物質 （例、 マイトマイシン、 アドリアマイ シン等） 、植物由来抗癌剤 （例、 ビンクリスチン、 ビンデシン、 タキソール等） 、 シスプラチン、 カルポプラチン、 エトポキシドなどが挙げられる。 なかでも 5 _ フルォロウラシル誘導体であるフルッロンあるいはネオフルッロンなどが好まし レ、。
免疫療法剤としては、 例えば微生物または細菌成分 （例、 ムラミルジペプチド 誘導体、 ピシバニール等） 、 免疫増強活性のある多糖類 （例、 レンチナン、 シゾ フイラン、 クレスチン等） 、 遺伝子工学的手法で得られるサイ トカイン （例、 ィ ンターフェロン、 インターロイキン （I L ) 等） 、 コロユー刺激因子 （例、 顆粒 球コロニー刺激因子、エリスロポエチン等）などが挙げられ、なかでも I L— 1、 I L _ 2、 I L— 1 2などのインターロイキンなどが好ましい。
抗血栓剤としては、 例えばへパリン （例、 へパリンナトリウム、 へパリンカル シゥム、ダルテパリンナトリゥム（dalteparin sodium)など）、ヮルファリン（例、 ヮルファリンカリウムなど）、抗トロンビン薬（例、アルガトロバン（argatroban) など）、血栓溶解薬（例、ゥ口キナーゼ（urokinase)、チソキナーゼ（tisokinase)、 ァノレテプラーゼ (alteplase)、 ナテプラーゼ (nateplase)、 モンテプラーゼ (monteplase)、 パミテプラーゼ（pamiteplase)など） 、 血小板凝集抑制薬 （例、 塩 酸チクロピジン（ticlopidine hydrochloride)、 シロスタゾーノレ（cilostazol)、 ィ コサペント酸ェチル、 ベラプロストナトリゥム（beraprost sodium)、 塩酸サノレポ グレラート（sarpogrelate hydrochloride)など） などが挙【ずられる。 悪液質改善薬剤としては、 例えばシクロォキシゲナーゼ阻害剤 （例、 インドメ タシン等） 〔キャンサー · リサーチ （Cancer Research) 、 第 4 9巻、 5 9 3 5〜 5 9 3 9頁、 1 9 8 9年〕 、 プロゲステロン誘導体 （例、 メゲステロールァセテ 一ト） 〔ジャーナル ·ォブ ·クリ二力ノレ ·オンコ口ジー （Journal of Cl inical Oncology) 、 第 1 2卷、 2 1 3〜2 2 5頁、 1 9 9 4年〕 、糖質ステロイ ド （例、 デキサメサゾン等） 、 メ トクロプラミ ド系薬剤、 テトラヒ ドロカンナビノーノレ系 薬剤 （文献はいずれも上記と同様） 、 脂肪代謝改善剤 （例、 エイコサペンタエン 酸等） 〔ブリティシュ ·ジャーナル'ォブ 'キャンサー（British Journal of Cancer)、 第 6 8卷、 3 1 4〜 3 1 8頁、 1 9 9 3年〕 、 成長ホルモン、 I G F— 1、 ある いは悪液質を誘導する因子である T N F— a、 L I F、 I L— 6、 オンコスタチ ン Mに対する抗体などが挙げられる。 さらに、併用薬剤としては、神経再生促進薬（例、 Y _ 1 2 8、 V X— 8 5 3、 prosaptide等） 、 抗うつ薬 （例、 デシブラミン、 アミ トリプチリン、 イミプラミ ン等） 、 抗てんかん薬 （例、 ラモトリジン等） 、 抗不整脈薬 （例、 メキシレチン 等） 、 ァセチルコリン受容体リガンド （例、 ABT-594等） 、 ェンドセリン受容体拮 抗薬 （例、 ABT-627等） 、 モノアミン取り込み阻害薬 （例、 トラマドル等） 、 麻薬 性鎮痛薬 （例、 モルヒネ等） 、 GABA受容体作動薬 （例、 ギヤバペンチン等） 、 α 2受容体作動薬 （例、 クロ二ジン等） 、 局所鎮痛薬 （例、 カブサイシン等） 、 プ 口ティンキナーゼ C阻害薬 （例、 LY-333531等） 、 抗不安薬 （例、 ベンゾジァゼピ ン等） 、 ホスホジエステラーゼ阻害薬 （例、 （タエン酸） シルデナフィル等） 、 ドーパミン作動薬 （例、 アポモルフイン等） 、 骨粗鬆症治療剤 （例、 アルファ力 ルシドーノレ、 カノレシトリオール、 エルカ トニン、 サケカルシトニン、 エストリオ ール、 ィプリフラボン、 パミ ドロン酸ニナトリウム、 アレンドロン酸ナトリウム 水和物、 インカドロン酸ニナトリゥム等） 、 抗痴呆剤 （例、 タクリン、 ドネぺジ ノレ、 リバ チグミン、 ガランタミン等） 、 尿失禁 '頻尿治療剤 （例、 塩酸フラボ キサート、 塩酸ォキシブチニン、 塩酸プロピベリン） 等） 、 ミダゾラム、 ケトコ ナゾール等も挙げられる。
さらに、 本発明の化合物を上記各疾患に適用する際に、 生物製剤 (例：抗体、 ヮ クチン製剤など）と併用することも可能であり、また、遺伝子治療法などと組み合 わせて、 併用療法として適用することも可能である。 抗体およびワクチン製剤と しては、 例えば、 アンジォテンシン I Iに対するワクチン製剤、 CETPに対するヮ クチン製剤、 CETP抗体、 TNF a抗体や他のサイ トカインに対する抗体、 アミロイ ド ワクチン製剤、 1型糖尿病ワクチン (Peptor社の DIAPEP- 277など）などの他、サイ トカイン、 レニン ·アンジォテンシン系酵素およびその産物に対する抗体あるい はワクチン製剤、 血中脂質代謝に関与する酵素や蛋白に対する抗体あるいはワク チン製剤、 血中の凝固 ·線溶系に関与する酵素や蛋白に関する抗体あるいはワク チン、 糖代謝やインスリン抵抗性に関与する蛋白に対する抗体あるいはワクチン 製剤などが挙げられる。 また、 遺伝子治療法としては、 例えば、 サイ トカイン、 レニン ·アンジォテンシン系酵素およびその産物に関連する遺伝子を用いた治療 法、 NF /c Bデコイなどの DNAデコイを用いる治療方法、 アンチセンスを用いる治療 方法、 血中脂質代謝に関与する酵素や蛋白に関連する遺伝子 （例えば、 コレステ 口ール又はトリグリセリ ド又は HDL-コレステロール又は血中リン脂質の代謝、 排 泄、 吸収に関連する遺伝子など） を用いた治療法、 末梢血管閉塞症などを対象と した血管新生療法に関与する酵素や蛋白 （例えば、 HG F , V E G Fなどの増殖 因子など） に関連する遺伝子を用いた治療法、 糖代謝やインスリン抵抗性に関与 する蛋白に関連する遺伝子を用レ、た治療法、 TNFなどのサイ トカインに対するアン チセンスなどが挙げられる。 また、 心臓再生、 腎再生、 膝再生、 血管再生など各 種臓器再生法や骨髄細胞 （骨髄単核細胞、 骨髄幹細胞など） の移植を利用した血 管新生療法と併用することも可能である。 以下、 化合物 （I ) の製造方法について詳述する。
化合物 （I ) は、 自体公知の方法、 例えば以下に示す A法〜 B b法あるいはこ れらに準ずる方法により製造することができる。 製造時に使用する溶媒は、 混合 物が撹拌できる量であれば特に限定はない。 なお、 以下の各製造法において、 原 料化合物は塩として用いてもよく、 このような塩としては、 前記化合物 （I ) の 塩として例示したものなどが用いられる。
[A法]
本発明の化合物 （I ) において、 R 1 が水素原子である化合物 （1 - 1 ) は、 例 えば、 次の方法などによって合成することができる。
Figure imgf000061_0001
(1-1)
[式中、 R1 ' は置換されていてもよい炭化水素基を、 その他の記号は前記と同 意義を示す。 ]
R1 ' における 「置換されていてもよい炭化水素基」 は、前記 R1 における 「置 換されていてもよい炭化水素基」 と同義であり、 好ましくは炭素数 1ないし 6の アルキル基であり、 さらに好ましくはメチル、 ェチルなどである。
本法では、 化合物 （1-2) を加水分解することにより、 化合物 （1-1) を製 造する。 本反応は、 常法に従い、 酸または塩基の存在下、 適当な溶媒中で行われ る。
酸としては、 例えば塩酸、 硫酸、 臭化水素酸などの無機酸；酢酸などの有機酸 などが挙げられる。 塩基としては、 例えば炭酸力リゥム、 炭酸ナトリゥムなどの アルカリ金属炭酸塩；ナトリゥムメ トキシドなどのアルカリ金属アルコキシド； 水酸化力リウム、 水酸化ナトリウム、 水酸ィ匕リチウムなどのアルカリ金属水酸ィ匕 物などが挙げられる。 酸および塩基の使用量は、 通常、 化合物 （1-2) に対して 過剰量である。 好ましくは、 酸の使用量は、 化合物 （1-2) に対し、 約 2〜約 5 0当量、 塩基の使用量は、 化合物 （1-2) に対し、 約 1. 2〜約 5当量である。 適当な溶媒としては、 例えばメタノール、 エタノールなどのアルコール類；テ トラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジェチルエーテルなどのエーテル類；ジメチル スルホキシド；アセトンおよび水などが挙げられ挙げられる。 これらの溶媒は、 適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、 通常、 約一 20〜約 150°C、 好ましくは約一 10〜約 100°C である。 反応時間は、 通常、 約 0. 1〜約 20時間である。
[B法]
本発明の化合物 （I) において、 Yがー SOm — (mは 1または 2を示す） で ある化合物 （1-3) は、 例えば、 次の方法などによって合成することができる c
2
R . M OR
、 、 X
X1 (R)p Υ 0
Figure imgf000062_0001
[式中の記号は前記と同意義を示す。 ]
本法では、化合物 （ I - 4 ) を酸化することにより化合物（ I - 3 ) を製造する。 本反応は、通常、酸化剤を用いて、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。 酸化剤としては、例えば、 3-クロロフヱ-ル過安息香酸、過ヨウ素酸ナトリウ ム、 過酸化水素水、 過酢酸などが挙げられる。 酸ィヒ剤の使用量は、 化合物 （1_ 4) に対して、 約 1当量〜過剰量、 好ましくは約 1〜約 10当量である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、 例えばジェチルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサンなどのエーテル類；クロ口ホルム、 ジクロロメタンなど のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、 トルエン、 キシレンなどの芳香族炭化水素 類； N, N—ジメチルホルムアミ ドなどのアミ ド類；エタノール、 メタノールな どのアルコール類などが挙げられる。 これらの溶媒は、 適宜の割合で混合して用 いてもよい。
反応温度は、 通常、 約一 50〜約 150°C、 好ましくは約一 10〜約 100°C である。 反応時間は、 通常、 約 0. 5〜約 20時間である。
[C法]
本発明の化合物 （I) において、 X2 が一 SOn — （nは 1または 2を示す） である化合物（ I - 5 )は、例えば、次の方法などによつて合成することができる。
Figure imgf000062_0002
[式中の記号は前記と同意義を示す。 ]
本法では、化合物（1-6) を謝匕することにより化合物（1-5) を製造する。 本法は、 例えば前記 B法における化合物 （1-4) から化合物 （1-3) への変換 と同様の反応条件下で行われる。
[D法]
本発明の化合物 （I) において、 Yがー O—または— S—であり、 M2 が結合 手でない化合物（ I - 7 )は、例えば次の方法などによつて合成することができる。 "
Figure imgf000063_0001
(II) (III)
Figure imgf000063_0002
[式中、 Y， は _O—または _S—を示し、 M2 a は置換されていてもよい 2価 の脂肪族炭化水素基を示し、 Eは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン、 メタンスルホ -ルォキシ、 p -トルエンスルホニルォキシ等の脱離基を示し、その 他の記号は前記と同意義を示す。 ]
M2 a における 「置換されていてもよい 2価の脂肪族炭化水素基」 は、 前記 M 2 における 「置換されていてもよい 2価の脂肪族炭化水素基」 と同義である。 本法では、 化合物 （II) と化合物 （III) との反応により化合物 （1-7) を製 造する。 本反応は、 常法に従い、 塩基の存在下、 反応に悪影響を及ぼさない溶媒 中で行われる。
塩基としては、 例えば炭酸力リウム、 炭酸ナトリゥムなどのアルカリ金属炭酸 塩；炭酸水素力リゥム、 炭酸水素ナトリゥムなどのアルカリ金属炭酸水素塩；水 酸化カリゥム、水酸ィ匕ナトリウム、水酸ィ匕リチウムなどのアルカリ金属水酸ィ匕物； ピリジン、 トリェチルァミン、 N, N—ジメチルァニリン、 1, 8—ジァザビシ クロ [ 5 . 4 . 0 ] ゥンデ力 _ 7—ェンなどのアミン類；水素化カリウム、 水素 化ナトリゥムなどの金属水素化物；ナトリゥムメ トキシド、 ナトリゥムェトキシ ド、 カリウム t e r t—ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシドが挙げられ る。 これら塩基の使用量は、 化合物 （Π) に対し、 好ましくは約 1〜約 5モル当 量である。 反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、 例えばベンゼン、 トルエン、 キシレ ンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジェチルエーテ などのエーテル類；ァセトン、 2—ブタノンなどのケトン類；クロロホルム、 ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類； Ν, Ν—ジメチルホルムアミ ドな どのアミ ド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられる。 これらの溶媒は、 適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、 通常、 約一 5 0〜約 1 5 0 °C、 好ましくは約— 1 0〜約 1 0 0 °C である。 反応時間は、 通常、 約 0 . 5〜約 2 0時間である。
[ E法] .
本発明の化合物 （I ) において、 Yが一 O—または一 S—であり、 M1 が置換 されていてもよい 2価の脂肪族炭化水素基である化合物 （1 - 9 ) は、例えば次の 方法などによって合成することができる。
Figure imgf000064_0001
( V) ( IV)
Figure imgf000064_0002
[式中、 Μ1 a は置換されていてもよい 2価の脂肪族炭化水素基を示し、 その他 の記号は前記と同意義を示す。 ]
M1 a における 「置換されていてもよい 2価の脂肪族炭化水素基」 は、 前記 M 1 における 「置換されていてもよい 2価の脂肪族炭化水素基」 と同義である。 本法では、 化合物 （V) と化合物 （IV) との反応により化合物 （1-9) を製造 する。 本製造法は、 例えば前記 D法における化合物 （II) と化合物 （III) との反 応により （1-7) を製造する方法と同様の反応条件下で行われる。
[F法]
本発明の化合物 （I) において、 Yがー O—または一S—であり、 かつ M2 が 結合手である化合物 （1-8) は、例えば次の方法などによって合成することがで きる。
Figure imgf000065_0001
(ΐι-ΐ) (IV-1)
Figure imgf000065_0002
8)
[式中の記号は前記と同意義を示す。 ]
本法では、 化合物 （II- 1) と化合物 （IV- 1) との反応により化合物 （1-8) を製造する。 本反応は、 いわゆる光延反応として知られる自体公知の方法、 例え ば、 Synthesis, p i (1981) に記載の方法、 あるいはそれに準じた方法によ り行われる。 すなわち、 本反応は、 通常、 有機リン化合物および親電子剤の存在 下、 反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。 有機リン化合物としては、 例えばトリフエニルホスフィン、 トリプチルホスフ インなどが挙げられる。 親電子剤としては、 例えばァゾジカルボン酸ジェチル、 ァゾジカルボン酸ジイソプロピル、 ァゾジカルボ二ルジピペラジン、 1, 1' —
(ァゾジカルボニル） ジピペリジンなどが挙げられる。 有機リン化合物および親 電子剤の使用量は、 化合物 （II- 1 ) に対し、 それぞれ、 好ましくは約 1〜約 5モ ル当量である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、 例えばジェチルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサンなどのエーテル類；クロ口ホルム、 ジクロロメタンなど のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、 トルエン、 キシレンなどの芳香族炭化水素 類； N, N—ジメチルホルムアミ ドなどのアミ ド類；ジメチルスルホキシドなど のスルホキシド類などが挙げられる。 これらの溶媒は、 適宜の割合で混合して用 いてもよい。
反応温度は、 通常、 約— 50〜約 150°C、 好ましくは約— 10〜約 100°C である。 反応時間は、 通常、 約 0. 5〜約 20時間である。
[G法]
本発明の化合物 （I) において、 Yが一 CON (R3 ) - (但し、 カルボ-ル 炭素原子は M1 に結合する） である化合物 （1-10) は、 例えば次の方法などに よって合成することができる。
Figure imgf000066_0001
[式中の記号は前記と同意義を示す。 ]
本方法は化合物 （VI) と化合物 （VII) を縮合 （アミ ド化） して化合物 （1-1 0) を得る方法である。 本反応は、 自体公知の方法、 例えば、
(1) 化合物 （VI) と化合物 （VII) とを縮合剤を用いて直接縮合させる方法、 あ るいは
(2) 化合物 （VI) の反応十生誘導体と、 化合物 （VII) とを適宜反応させる方法 等を用いて行われる。
まず、 方法 （1) を説明する。 前記縮合剤としては、 例えばジシクロへキシルカルポジイミ ド、 ジイソプロピ ルカルボジイミ ド、 1一ェチル—3— ( 3—ジメチルァミノプロピル） カルボジ ィミ ド及びその塩酸塩などのカルボジィミ ド系縮合試薬；シァノりん酸ジェチル、 アジ化ジフエニルホスホリルなどのりん酸系縮合試薬；カルボエルジイミダゾー ノレ、 2—クロ口一 1 , 3—ジメチルイミダゾリゥムテトラフルォロボレートなど 一般に知られている縮合剤が挙げられる。 .
方法 （1 ) は通常溶媒中で行い、 当該溶媒としては、 例えば、 N, N-ジメチノレ ホルムアミ ド、 N， N-ジメチルァセトアミ ドなどのアミ ド類；クロ口ホルム、 ジ クロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、 トルエンなどの芳香族炭 化水素類；テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジェチルエーテノレなどのエーテノレ 類；酢酸ェチル、 水などが挙げられる。 これらの溶媒は、 適宜の割合で混合して 用いてもよい。
化合物 （VII) の使用量は、 化合物 （VI) に対して、 0 . 1〜 1 0モル当量、 好 ましくは 0 . 3〜 3モル当量である。
縮合剤の使用量は、 化合物 （VI) に対して、 0 . 1〜： 1 0モル当量、 好ましく は 0 . 3〜 3モル当量である。
縮合剤として、 ジシク口へキシルカルボジィミ ド、 ジィソプロピルカルボジィ ミ ド、 1 ーェチル— 3 _ ( 3—ジメチルァミノプロピル） カルボジィミド及びそ の塩酸塩などのカルポジイミ ド系縮合試薬を用いる場合、 必要に応じて適当な縮 合促進剤 （例、 1—ヒドロキシ一 7—ァザべンゾトリアゾール、 1—ヒドロキシ ベンゾトリアゾール、 N—ヒ ドロキシこはく酸イミ ド、 N—ヒ ドロキシフタルイ ミ ドなど） を用いてもよい。 また、 縮合剤として、 シァノりん酸ジェチル、 アジ 化ジフエ-ルホスホリルなどのりん酸系縮合試薬を用いる場合、 トリェチルアミ ンなどの有機アミン性塩基を添加してもよい。
上記した縮合促進剤や有機アミン性塩基の使用量は、 化合物 （VI) に対して、
0 . 1〜 1 0モル当量、 好ましくは 0 . 3〜 3モル当量である。
反応温度は、 通常、 _ 3 0 °C〜 1 0 0 °Cである。 反応時間は、 通常、 0 . 5〜 6 0時間である。 次に、 方法 （2 ) を説明する。
化合物 （VI) の反応性誘導体としては、 例えば、 酸無水物、 酸ハライド （例、 酸クロリ ド、 酸ブロミド） 、 酸イミダゾリ ド、 活性エステル （例えばフエニルェ ステル、 ニトロまたはハロゲン置換フエニルエステノレ （例えば、 4 -ニトロフエ- ノレエステル、 ペンタフルオロフェニルエステルなど） 、 1—ヒ ドロキシー 7—ァ ザべンゾトリァゾールエステノレ、 1—ヒ ドロキシベンゾトリアゾールエステル、 N—ヒ ドロキシこはく酸イミ ドエステル、 N—ヒ ドロキシフタルイミ ドエステル など） 、 あるいは混合酸無水物 （例えばメチル炭酸、 ェチル炭酸、 イソブチル炭 酸との無水物など） などが挙げられる。
上記反応性誘導体中、 例えば酸無水物、 酸ハライド、 酸イミダゾリ ド、 活性ェ ステルを用いる場合、 反応は、 塩基の存在下または非存在下で、 反応に悪影響を 及ぼさな ヽ溶媒中で行われる。
塩基としては、 例えばトリェチルァミン、 N—メチルモルホリン、 N, N—ジ メチルァ二リンなどのァミン類；炭酸力リウム、 炭酸ナトリゥムなどのアル力リ 金属炭酸塩；炭酸水素力リゥム、 炭酸水素ナトリゥムなどのアルカリ金属炭酸水 素塩；水酸化力リゥム、 水酸化ナトリゥム、 水酸ィ匕リチウムなどのアルカリ金属 水酸化物；等が挙げられる。 塩基の使用量は、 化合物 （VI) 又はその反応性誘導 体に対し 0 . 1〜1 0モル当量、 好ましくは 0 . 3〜3モル当量である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、 例えば、 クロロホノレム、 ジクロロメ タンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、 トルエンなどの芳香族炭化水素類； テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジェチルエーテルなどのエーテル類；酢酸ェ チル、 水、 N, N—ジメチルホルムアミ ドなどが挙げられる。 これらの溶媒は、 適宜の割合で混合して用いてもよい。
化合物 （VII) の使用量は、 化合物 （VI) 又はその反応性誘導体に対し 0 . 1〜 1 0モル当量、 好ましくは 0 . 3〜3モル当量である。
反応温度は、 通常、 一 3 0 ° (：〜 1 0 0 °Cである。 反応時間は、 通常、 0 . 5〜 2 0時間である。 また、 混合酸無水物を用いる場合、 化合物 （VI) とクロ口炭酸エステル （例、 クロ口炭酸メチル、 クロ口炭酸ェチル、 クロ口炭酸イソブチルなど）を塩基（例、 トリェチルァミン、 N—メチルモルホリン、 N, N—ジメチルァニリンなどのァ ミン類；炭酸力リゥム、 炭酸ナトリゥムなどのアル力リ金属炭酸塩；炭酸水素力 リゥム、 炭酸水素ナトリゥムなどのアルカリ金属炭酸水素塩；水酸化力リゥム、 水酸化ナトリウム、 水酸化リチウムなどのア^^カリ金属水酸化物等） の存在下に 反応させ、 さらに化合物 （VII) と反応させる。
化合物 （VII) の使用量は、 化合物 （VI) 又はその混合酸無水物に対して、 通常 0. ：!〜 10モル当量、 好ましくは 0. 3〜3モル当量である。
反応温度は、 通常、 _30°C〜100°Cである。 反応時間は、 通常、 0. 5〜 20時間である。
[H法]
本発明の化合物 （I) において、 Yが _N (R3.) CO- (但し、 カルボニル 炭素は M2 と結合する） である化合物 （1-11) は、 例えば次の方法などによつ て合成することができる。
(R)
(VIII)
Figure imgf000069_0001
(R)p
(I - 11)
[式中の記号は前記と同意義を示す。 ]
本方法は化合物 （VIII) と化合物 （IX) を縮合 （アミ ド化） して化合物 （I- 11) を得る方法である。 本製造法は、 例えば前記 G法における化合物 （VI) と 化合物 （VII) との反応により （1-10) を製造する方法と同様の反応条件下で 行われる。
[卜 1法] [ I一 2法]
本発明の化合物 （I) において、 Yが結合手であり、 かつ、 M1 が置換されて いてもょレ、炭素数 2以上の 2価の脂肪族炭化水素基である化合物（ I - 1 2 a ' ) ( I - 1 2 b， ) 、 ( 1 -1 2 a) および （ I - 1 2 b ) は、 例えば次の方法 （ I 1) 、
(1-1)
[工程 1 a]
[工程 2 a]
(1-2) [工程 1 b]
Figure imgf000070_0001
.M 〇R [工程 2 b] c ¾rM 2'
x | R8b R9b Y 〇
( )P
(I一 12b, )
Figure imgf000070_0002
[式中、 Qは P (O) (OR7 ) 2 または PR7 a (式中、 R7 は炭素数:！〜 4 のアルキル （例えばメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブ チル、 s e c—ブチル、 t e r t _ブチルなど） または炭素数 1〜 4のアルキル で置換されていてもよい炭素数 6〜 1 0のァリール （例えばフエニル、 ナフチル など） を示し、 好ましくはメチル、 ェチル、 フヱニルなどを示す。 ) を示し、 M 1 b は結合手または置換されていてもよい 2価の脂肪族炭化水素基を示し、 R8 a 、 R8 b 、 R9 a および R9 b は、 それぞれ独立して、 同一または異なってい てもよく、 水素原子、 アルキル基または前記 M1 における 「2価の脂肪族炭化水 素基」 が有していても良い置換基から適宜選択される置換基を示し、 その他の記 号は前記と同意義を示す。 ]
M1 b における 「置換されていてもよい 2価の脂肪族炭化水素基」 は、 前記 M 1 における 「置換されていてもよい 2価の脂肪族炭化水素基」 と同義であり、 R
8 a 、 R8 b 、 R9 a および R9 b における 「アルキル基」 は、 直鎖状または分 枝状のアルキル基であり、炭素数に特に限定はな 好ましくは 18以下であり、 例えばメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチノレ、 s e c ーブチル、 t e r t _ブチルなどが挙げられる。
[工程 1 a] 化合物 （1-12 a' ) の製造
化合物 （1-12 a' ) は、 化合物 （XI) を、
(1) ホスホニゥム塩 (X) (Q = PR7 3 ) から誘導されるホスホユウムイリ ドと反応させてォレフィンを得るいわゆる Wittig反応、 あるいは
(2) アルキル亜リン酸ジエステル （X) . (Q = P (O) (OR7 ) 2 ) から誘 導されるホスホナートカルボア二オンと反応させてォレフィンを得るいわゆる Wittig - Horner - En ons反応、
によって得られる。
[工程 1 b] 化合物 （1-12 b' ) の製造
化合物 （1-12 b' ) は、 化合物 （XII) を、
(1) ホスホニゥム塩 (XIII) (Q = PR7 3 ) から誘導されるホスホニゥムイリ ドと反応させてォレフィンを得るいわゆる Wittig反応、 あるいは
(2) アルキル亜リン酸ジエステル（XIII) (Q = P (O) (OR7 ) 2 ) から誘 導されるホスホナートカルボア二オンと反応させてォレフィンを得るいわゆる Wittig - Homer - Emmons反 、、
によって得られる。 これらの反応は、 自体公知の反応であり、 例えば第 4版実験化学講座 （丸善） 第 1 9卷有機合成 I、 5 7 - 7 8頁などに記載あるいは引用されている条件に準じ て、 或いは参考にして行うことができる。 [工程 2 a ] 化合物 （ I - 1 2 a ) の製造
工程 l aで得られた化合物 （I - 1 2 a ' ) の二重結合を還元して化合物 （I - 1 2 a ) を得る。
[工程 2 b ] 化合物 （1 - 1 2 b ) の製造
工程 1 bで得られた化合物 （ I - 1 2 b ' ) の二重結合を還元して化合物 （ I - 1 2 b ) を得る。
これらの還元反応では触媒存在下における接触水素添加などを用いることがで さる。
接触水素添加において用いる触媒としてはパラジウム、 白金、 ニッケル、 ロジ ゥムなど金属あるいはこれらの酸ィヒ物、 塩、 錯体などが挙げられ、 これらの触媒 は炭素など種々の担持物に担持させて用いることもできる。 また水素添加は常圧 ないし加圧下で行うことができる。 用いる溶媒は、 適宜選択することができ、 例えばアルコール類 （例えば、 メタ ノールやエタノールなど） 、 エーテル類 （例えば、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキ サン、 ジェチルエーテルなど） 、炭化水素類（例えばへキサン、ペンタンなど） 、 芳香族炭化水素類 （例えばベンゼン、 トルエンなど） 、 ハロゲン化炭化水素 （例 えば、塩化メチレン、クロ口ホルムなど）、エステル類（例えば酢酸ェチルなど）、 非プロトン性極性溶媒 （例えば、 N, N-ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホ キシド、 ァセトニトリルなど） などが挙げられる。 これらの溶媒は、 適宜の割合 で混合して用いてもよい。
反応時間は 0 . 5ないし 7 2時間、 好ましくは 1ないし 2 4時間である。 反応 温度は一 1 0 0から 1 0 0 °C (好ましくは一 7 0から 5 0 °C) で行うことができ る。 A法で原料化合物として用いられる化合物 （1-2) は、例えば上記 B法〜 I法 により製造される。
B法で原料化合物として用いられる化合物 （1-4) は、 例えば上記 A法、 C法 〜F法により製造される。
C法で原料化合物として用いられる化合物（ I -6)は、例えば上記 A法、 B法、
D法〜 I法により製造される。
D法で原料ィ匕合物として用いられる化合物 （II) 中、 Yが一 O—であり、 M1 の Y' に隣接する部分が無置換のメチレンである化合物 （II- 1' ) (F法で原料 化合物として用いられる化合物 （II- 1) 中、 M1 a の OH基に隣接する部分が無 置換のメチレンである化合物も含まれ、 後記する P法で原料化合物として用いら れる化合物 （II- 1" ) 中、 R8 が水素原子である化合物も含まれる） は、 例えば 下記 J法により製造される。
[J法]
Figure imgf000073_0001
(XIV〉 (ΙΙ-Ι') .
[式中、 R1 ° は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を、 その他の 記号は前記と同意義を示す。 ]
ここで、上記 R1 0 で示される「置換されていてもよい炭化水素基」としては、 前記 R1 として例示したものが挙げられる。
本法では、 化合物 （XIV) を還元することにより、 化合物 （Π- 1 ' ) を製造す る。
本還元反応では、化合物 （XIV) に対して還元剤を 1当量ないし大過剰 （好まし くは 1〜 10当量） 使用する。 還元剤としては、 例えば、 水素化ホウ素ナトリゥ ム、 シァノ水素化ホウ素ナトリウム、 水素化アルミニウムリチウム、 水素化ジィ ソブチルアルミニゥムなどの金属水素錯ィヒ合物ゃジボランなどが挙げられる。 J法は通常溶媒中で行い、 この際用いる溶媒は、 還元剤の種類によって適宜選 択することができ、例えばアルコール類 (例えば、メタノ一ルゃェタノールなど）、 エーテル類（例えば、テトラヒ ドロフラン、ジォキサン、ジェチルエーテルなど）、 炭化水素類 （例えば、 へキサン、 ペンタンなど） 、 芳香族炭化水素類 （例えば、 ベンゼン、 トルエンなど） 、 ハロゲン化炭化水素 （例えば、 塩ィヒメチレン、 クロ 口ホルムなど） 、 非プロ トン性極性溶媒 （例えば、 N, N—ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 ァセトニトリルなど） などが挙げられる。 反応時 間は 0 . 5ないし 7 2時間、 好ましくは 1ないし 2 4時間である ώ 反応温度は一
3 0から 1 0 0 °Cで行うことができる。
D法で原料化合物として用いられる化合物 （Π) 中、 Y ' が一S—である化合 物 （II- 2 ) は、 例えば下記 K法により製造される。
[ o
1 S OH
11 、 SH
R 人
{ R ) P
Figure imgf000074_0001
( II一 2，）
( 11—1〉 (XV ) 《I I一 2 }
[式中、 R 1 1 は置換されていてもよい炭化水素基を示し、 その他の記号は前記 と同意義を示す。 ]
R 1 1 における 「置換されていてもよい炭化水素基」は、前記 R 1 における 「置 換されていてもよい炭化水素基」 と同義であり、 好ましくは炭素数 1ないし 4の アルキル、 炭素数 1ないし 4のアルキル若しくは 1ないし 3個のハロゲン原子で 置換されていてもよいフエニルなどである。
[工程 1 ]
本法では、 化合物 （II- 1 ) と化合物 （XV) との反応により、 化合物 （II- 2 ' ) を製造する。 本反応は前記 F法における化合物 （II - 1 ) と化合物 （IV- 1 ) との 反応と同様にして行われる。
化合物 （XV) は、 自体公知の方法で製造することができ、 市販品としても入手 しうる。 [工程 2]
本法では、 工程 1で得た化合物 （II- 2 ' ) を加水分解することにより、 化合物 (II- 2) を製造する。 本反応は前記 A法における化合物 （1-2) の加水分解に よる化合物 （1-1) の製造と同様にして行われる。
なお、化合物 （II- 2) はチオールとして単離および精製してもよく、 また上記 加水分解を塩基存在下で行った場合、 アルキル金属チオラートとして単離および 精製してもよく、 あるいはアルキル金属チォラートを単離することなく D法で示 した化合物 （1-7) の製造に用いてもよい。
E法で原料化合物として用いられる化合物 （V) は、 例えば下記 L法により製 造される。
[L法]
Figure imgf000075_0001
(II— 1) (V)
[式中の記号は前記と同意義を示す。 ]
化合物（Π- 1) の水酸基を脱離基 Eへ変換する反応は、例えば Eがハロゲンの 場合は、化合物 （Π-1) とハロゲン化剤どの反応により行い、 ハロゲン化剤とし ては、 例えば、 三塩化リン、 ォキシ塩ィヒリン、 五塩ィ匕リン、 三臭化リンなどのリ ンハロゲン化物、 赤リンとハロゲンあるいは塩化チォニルなどが挙げられる。 当 該ハロゲン化剤の使用量は、 化合物 （II- 1) 1当量に対して、 1ないし 5当量で める。
Eがトルエンスルホニルォキシまたはメタンスルホニルォキシなどのスルホ二 ルォキシである場合、化合物（II— 1) とスルホニル化剤との反応により行レ、、 ス ルホ -ル化剤としては、 例えば対応するスルホニルクロリ ドあるいはスルホン酸 無水物 （例えばトルエンスルホニルク口リ ド、 メタンスルホニルク口リ ド、 メタ ンスルホン酸無水物など） などが挙げられる。 当該スルホ -ル化剤の使用量は、 化合物（II- 1) 1当量に対して、 1ないし 5当量である。この際、炭酸カリウム、 炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基、 4— (N, N—ジメチルァミノ） ピリジン、 トリエチルァミン、 ピリジン、 ジメチノレア-リン、 1, 4—ジァザビシクロ 〔2. 2. 2〕 オクタン （DABCO) などの有機塩基を 1ないし 10当量用いてもよ レ、。
E法は通常溶媒中で行い、 この際便用される溶媒としては、 例えばハロゲン化 炭化水素類 （例えば塩化メチレン、 クロ口ホルム、 ジクロエタンなど） 、 炭化水 素類 （例えばへキサン、 ペンタンなど） 、 芳香族炭化水素類 （例えばベンゼン、 トルエンなど） 、 エーテル類 （例えばジェチルエーテル、 テトラヒ ドロフランな ど） 、 エステル類 （例えば酢酸メチル、 酢酸ェチルなど） 、 非プロトン性極性溶 媒 （例えば N, N-ジメチルホルムアミド、 ジメチルスルホキシド、 ァセトニトリ ルなど） などが挙げられる。
反応温度は— 30 °C〜 100 °C、 好ましくは— 10 °C〜 50 °Cで行うことがで きる。 反応時間は、 通常 10分間ないし 100時間、 好ましくは 3ないし 24時 間である。
G法で原料化合物として用いられる化合物 （VI) は、 例えば下記 M法により製 造される。
[M法]
、
ヽ C
Figure imgf000076_0001
(XIV) (VI)
'[式中、 R1 ° ' は置換されていてもよい炭化水素基を、 その他の記号は前記と 同意義を示す。 ]
R1 0 ' における 「置換されていてもよい炭化水素基」 は、 前記 R1 における 「置換されていてもよい炭化水素基」 と同義である。
本法では、 化合物 （XIV' ) を加水分解することにより、 化合物 （VI) を製造す る。 本反応は前記 A法における化合物 （1-2) の加水分解による化合物 （1-1) の製造と同様にして行われる。
H法で原料ィ匕合物として用いられる化合物 （VIII) は、 例えば、 下記 N- 1法、 または、 N- 2 '法により製造される。
[N- 1法]
Figure imgf000077_0001
( V) (XVI ) ( VIII )
[式中の記号は前記と同意義を示す。 ]
本法では、 化合物 （V) と化合物 （XVI) との反応により、 化合物 （VIII) を製 造する。 本反応は前記 D法における化合物 （Π) と化合物 （III) との反応と同様 にして行われる。
[N- 2法]
Figure imgf000077_0002
(XII ) (VIII
(XVI )
[式中の記号は前記と同意義を示す。 ]
本法は化合物 （XII) とアンモニアまたは 1級ァミン （XVI) を反応させ、 生成 するイミンまたはイミニゥムイオンを還元してアミン類を合成する、 いわゆる還 元的ァミノ化反応によって化合物 （VIII ' ) を得る方法である。
該反応では化合物 （ΧΠ) に対して、 アンモニアまたは 1級ァミン （XVI) を 1 当量ないし大過剰 （好ましくは 1〜1 0当量） 使用する。
この際、 酸 （例えば、 塩酸、 リン酸、 硫酸などの鉱酸ゃトルエンスルホン酸、 メタンスルホン酸、 酢酸などの有機酸） を 0 . 1ないし 2当量添加してもよレ、。 還元方法としては、 水素化ホウ素ナトリウム、 シァノ水素化ホウ素ナトリウム、 水素化アルミニゥムリチウムなどの金属水素錯化合物、 ジボランなどの還元剤で 還元する方法や、 パラジウムやラネ一ニッケル等の触媒存在下の接触還元、 鉛、 白金を陰極とした電解還元などが挙げられ、 還元剤は 1当量ないし大過剰 （好ま しくは 1〜1 0当量） 使用する。
N _ 2法は通常溶媒中で行い、 この際用いる溶媒は、 還元する方法によって適 宜選択することができ、 例えばアルコール類 （例えば、 メタノールやエタノール など） 、 エーテル類 （例えば、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジェチルエー テルなど） 、ハロゲン化炭化水素（例えば、塩化メチレン、 クロ口ホルムなど） 、 炭化水素類 （例えばへキサン、 ペンタンなど） 、 芳香族炭化水素類 （例えばベン ゼン、 トルエンなど） 、 非プロトン性極性溶媒 （例えば、 N, N—ジメチルホル ムアミ ド、ジメチルスルホキシド、ァセトニトリルなど）などが挙げられる。 反 応時間は 0 . 5ないし 7 2時間、 好ましくは 1ないし 2 4時間である。 反応温度 は一 3 0 °C〜 1 0 0 °C、 好ましくは 0 °C〜 6 0 °Cで行うことができる。
化合物 （XVI) は、 自体公知の方法で製造することができ、 市販品としても入手 しうる。
I _ 1法で原料ィ匕合物として用いられる化合物 （X) は、 例えば下記 O法によ り製造される。
[O法]
Figure imgf000078_0001
P (OR7 ) 3 Wi n )
( V ) (X )
[式中の記号は前記と同意義を示す。 ]
. 本反応は化合物 (X) の Qが P (O) (O R 7 ) 2 の場合には化合物 （V ' ) と化合物 （XVII) との反応により、 化合物 （X) の Qが P R 7 3 の場合には化合 物 （V ' ) と化合物 （XVIII) との反応により製造する方法である。
該反応では化合物 （V ' ) に対して、 化合物 （XVII) または化合物 （XVIII) を 1当量ないし大過剰 （好ましくは 1〜1 0当量） 使用する。 当該反応は無溶媒、 もしくは、 例えばエーテル類 （例えば、 テトラヒ ドロフラ ン、 ジォキサン、 ジェチルエーテルなど） 、 ハロゲン化炭化水素 （例えば、 塩ィ匕 メチレン、 クロ口ホルムなど） 、炭化水素類（例えばへキサン、ペンタンなど） 、 芳香族炭化水素類（例えばベンゼン、 トルエンなど）、非プロトン性極性溶媒（例 えば、 N, N—ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 ァセトニトリル など） などから適宜選択した溶媒中で行うことができる。
反応時間は 0. 5ないし 72時間、 好ましくは 1ないし 24時間である。 反応 温度は 0 °C〜 200 °Cで行うことができる。
化合物 （XVII) および （XVIII) は、 自体公知の方法で製造することができ、 市 販品としても入手しうる。 また、化合物（V' ) は、上記 L法により製造される。
I—2法で原料化合物として用いられる化合物（XII) は、例えば下記 P法によ り製造される。
[P法] ノ R8fc 一
Figure imgf000079_0001
) PΤ
(II- 1") (xii)
[式中の記号は前記と同意義を示す。 ]
本法では、化合物 （II- 1" ) を酸化することにより化合物 (XII) を製造する。 該酸ィヒ反応は、 例えば化合物 （II - 1" ) に対して酸ィ匕剤を 1当量ないし 20当 量使用する。 力かる酸ィ匕剤としては、 活性二酸ィ匕マンガン、 クロ口クロム酸ピリ ジニゥム （PCC) 、 ニクロム酸ピリジニゥム （PDC) 、 ジメチルスルホキシ ドー酸無水物 （無水酢酸、 無水トリフルォロ酢酸など） 、 ジメチルスルホキシド
—塩化チォニル、 ジメチルスルホキシド—塩化スルフリル、 ジメチルスルホキシ ド一塩ィヒォキサリル、 ジメチルスルホキシド一塩素、 および酸 （リン酸、 トリフ ルォロ酢酸、 ジクロロ酢酸など） 存在下のジメチルスルホキシド一ジシクロへキ シルカルボジイミ ド （DCC) などが挙げられる。 該酸化反応は通常溶媒中で行い、 この際用いる溶媒は、 酸化剤の種類によって 適宜選択することができ、 例えばエーテル類 （例えば、 テトラヒドロフラン、 ジ ォキサン、 ジェチルエーテルなど） 、 ハロゲン化炭化水素 （例えば、 塩化メチレ ン、 クロ口ホルムなど） 、 ケトン類 （例えば、 アセトン、 メチルェチルケトンな ど） 、 非プロトン性極性溶媒 （例えば、 N, N—ジメチルホルムアミ ド、 ジメチ ルスルホキシド、 ァセトニトリルなど） などが挙げられる。
反応時間は 0. 5ないし 48時間、 好ましくは 1ないし 24時間である。 反応 温度は酸化剤の種類によつて適宜選択し、 — 80から 100 °Cで行うことができ る。
P法で原料ィヒ合物として用いられる化合物 (II- 1" ) 中、 R8 が水素原子でな い化合物 （Π-2) は、 例えば下記 P' 法により製造される。
[Ρ' 法]
Figure imgf000080_0001
(XII - 1) (II 2》
[式中、 R8 a は置換されていてもよい炭化水素基を、 Mは水素原子またはナト リウム、 リチウム、 マグネシウムなどの金属原子 （2価の金属の場合、 残りの 1 価はハロゲン原子などで占有されていてもよい） を、 その他の記号は前記と同意 義を示す。 ]
R8 a における「置換されていてもよい炭化水素基」は、前記 における 「置 換されていてもよい炭化水素基」 と同義である。
本法では、 化合物 （ΧΠ- 1) と R8 a -Mとを反応させて、 化合物 （Π-2) を 製造する。 本反応は、 常法に従い、 反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で、 化合物
(XII- 1 ) に対して、 R8 a -Mを 1当量ないし大過剰、好ましくは約 1〜約 5モ ル当量使用する。 Mが水素原子の場合、該反応は塩基性化合物存在下で行われる。 用いる塩基性化合物としては、 水酸ィ匕ナトリウム、 炭酸カリウムのような無機塩 基化合物類、 ナトリウムメ トキシド、 カリウム t e r t—ブトキシドのようなァ ルコキシド類、 n _ブチルリチウム、 フエ二ルリチウムのような有機リチウム試 薬類、 リチウムジイソプロピルアミ ド、 ナトリウムアミ ドのようなアルキノレ金属 アミ ド類などが挙げられる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、 例えばペンタン、 へキサンなどの炭 化水素類；ベンゼン、 トルエン、 キシレンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒ ド 口フラン、 ジォキサン、 ジェチルエーテルなどのエーテル類；アセトン、 2—ブ タノンなどのケトン類；クロ口ホルム、 ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水 素類； N, N—ジメチルホルムアミ ドなどのアミ ド類；ジメチルスルホキシドな どのスルホキシド類などが挙げられる。 これらの溶媒は、 適宜の割合で混合して 用いてもよい。
なお、 化合物 (XII- 1 ) は、 上記 P法により化合物 （11- 1， ) を酸化すること により製造される。
G法で原料ィヒ合物として用いられる化合物 （VI) において M1 が置換されてい てもよい 2価の脂肪族炭化水素基である化合物 （VI ' ) 、 または、 J法で原料化 合物として用いられる化合物（XIV)において M1 が置換されていてもよい 2価の 脂肪族炭化水素基であり、 かつ R 1 0 が水素である化合物 （VI ' ) は、 例えば下 記 Q法により製造される。
[Q法] .
Figure imgf000081_0001
(ェエ- 1 )
[式中の記号は前記と同意義を示す。 ]
[工程 1 - a ] 本法では、化合物 （V) と無機シアン化物を反応させて化合物 （XIX) を製造す る。 本反応は、 常法に従い反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
用いる無機シアン化物としては例えばシアン化ナトリゥム、シアン化力リウム、 シアン化銅 ( I ) などが挙げられる。 これら無機シアン化物の使用量は、 化合物 (V) に対し、 好ましくは 1当量ないし大過剰 （好ましくは 1〜1 0当量） であ る。
また、 該反応は、 反応促進剤としてヨウ化ナトリゥムなどのヨウ化アルカリ金 属を 1当量ないし大過剰 （好ましくは 1〜1 0当量） 加えてもよい。 反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、 例えば水、 アルコール類 （例えば、 メタノールやエタノールなど） 、 エーテル類 （例えば、 テトラヒ ドロフラン、 ジ ォキサン、 ジェチルエーテルなど） 、 ハロゲン化炭化水素 （例えば、 塩化メチレ ン、 クロ口ホルムなど） 、 炭化水素類 （例えばへキサン、 ペンタンなど） 、 芳香 族炭化水素類 （例えばベンゼン、 トルエンなど） 、 非プロトン性極性溶媒 （例え ば、 N， N—ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 ァセトエトリルな ど） などが挙げられる。 これらの溶媒は、 適宜の割合で混合して用いてもよい。 反応温度は、通常、約 0 °C〜約 2 0 0 °Cで行うことができる。反応時間は、通常、 約 0 . 5〜約 2 0時間である。 [工程 1 - b ]
本法では、化合物 (II- 1 ) とシアン化水素をいわゆる'光延反応により反応させ て化合物 （XIX) を製造する。 本反応は前記 F法における化合物 （Π- 1 ) と化合 物 （IV- 1 ) を反応させることによる化合物 （1 - 8 ) の製造と同様にして行われ る。
なお、 上記反応はシアン化水素のかわりにシアン化水素源としてシァノヒ ドリ ン （例えばアセトンシァノヒ ドリンなど） を用いてもよい。
[工程 2 ]
本法では、工程 1 - aまたは工程 1 - bで得た化合物 （XIX) を加水分解すること により、 化合物 （VI ' ) を製造する。 本反応は前記 A法における化合物 （I - 2 ) の加水分解による化合物 （1-1) の製造と同様にして行われる c
J法における化合物（XIV) (M法で原料化合物として用いられる化合物（XIV' ) も含む） として、 M1 が置換されていてもよい炭素数 2以上の 2価の脂肪族炭化 水素基である化合物 （XXI) および化合物 （XIV" ) は、 例えば下記 R法により製 造される。
[R法]
Figure imgf000083_0001
[式中、 R1 2 は水素原子、 アルキル基または前記した M1 における 「2価の脂 肪族炭化水素基」 が有していても良い置換基から適宜選択される置換基を示し、 その他の記号は前記と同意義を示す。 ]
R1 2 におけるアルキル基は、 直鎖状または分枝状のアルキル基であり、 炭素 数に特に限定はなく、 好ましくは 18以下であり、 例えばメチル、 ェチノレ、 プロ ピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチノレ、 s e c—プチル、 t e r tーブチノレ などが挙げられる。
[工程 1] 化合物 （XXI) の製造
化合物 （XII) を、
(1) ホスホ-ゥム塩 (XX) (Q = PR7 3 ) から誘導されるホスホニゥムイリ ドと反応させてォレフィンを得るいわゆる Wittig反応、 あるいは
(2) アルキル亜リン酸ジエステル （XX) (Q = P (O) (OR7 ) 2 ) から誘 導されるホスホナートカルポア二オンと反応させてォレフィンを得るいわゆる Wittig - Horner - Emmons反応
により、 化合物 （XXI) が得られる。 本反応は前記 I一 1法の [工程 1 a] におけ る Wittig反応あるいは Wittig-Horner- Emmons反応による化合物 （1-12 a' ) の 製造と同様にして行われる。 '
化合物 （XX) は、 自体公知の方法またはそれに準ずる方法により製造すること ができ、 市販品としても入手しうる。
[工程 2] 化合物 （XIV" ) の製造
工程 1で得られた化合物 （XXI) の二重結合を還元して化合物 （XIV" ) を得る 方法である。 本反応は前記 I法の [工程 2 a] における化合物 （1-12 a' ) の 水素添加による化合物 (1-12 a) の製造と同様にして行われる。
D法における化合物 （III) は、 例えば下記 S法により製造される。
[S法] OR1
H。z
Figure imgf000084_0001
[式中の記号は前記と同意義を示す。 ]
本法では、化合物 （IV- 2) の水酸基を脱離基 Eへ変換することにより、化合物 (III) を製造する。 本反応は前記 L法における化合物 (II- 1) の水酸基を脱離 基 Eへ変換することによる化合物 （V) の製造と同様にして行われる。
I一 1法における化合物 （XI) は、 例えば下記 T法により製造される。
[T法]
CH 、χ2 ► x2 γ
OH 0 Ο 0
(IV - 3) (XI)
[式中の記号は前記と同意義を示す。 ]
本法では、 化合物 （IV- 3) を酸化することにより化合物 （XI) を製造する。 本 反応は前記 P法における化合物 （Π- ' ) の酸化による化合物 （XII) の製造と 同様にして行われる。
1 _ 2法における化合物 （XIII) は、 例えば下記 U法により製造される。
[U法]
^ f 7 , 4 ！ + PR73 (XVII)
R9B- M2 Ml ^M! /OR1
H g γ または
(111-1〉 P(OR7)3 (XVIII)
， R9b-g-M Mx2"MYOR3
0
(XIII)
[式中の記号は前記と同意義を示す。 ]
本反応は化合物 (XIII) の Qが P (O) (OR7 ) 2 の場合には化合物 （III- 1 ) と化合物 （XVII) との反応により、 化合物 （XIII) の Qが PR7 3 の場合に は化合物 （III-1) と化合物 （XVIII) との反応により製造する方法である。 本反 応は前記 O法における化合物 （V' ) を化合物 （XVII) または化合物 (XVIII) と 反応させることによる化合物 （X) の製造と同様にして行われる。
なお、 本工程における化合物 （ΙΠ-1 ) は、 化合物 （III) に包含され、 前記 S 法に示した方法などにより製造される。
E法における化合物 （IV) 、 F法における化合物 （IV- 1 ) 、 G法における化合 物 （VII) 、 H法における化合物 （IX) 、 S法における化合物 （IV- 2) 、 および、 T法における化合物 （IV- 3) (これらの化合物は全て下式 V法における化合物 (XXII) に包含されうる） は、 例えば下記 V法により製造される。
[V法]
Figure imgf000085_0001
[式中、 Zはァミノの保護基、 カルボキシの保護基、 ヒ ドロキシの保護基、 メル カプトの保護基を、 一 Y" —は一 O—、 一S—、 -N (R3 ) —または一 C (= O) — O— （但し、 カルボニル炭素は M2 と結合する） を、 その他の記号は前記 と同意義を示す。 ]
Zで示される 「保護基」 は、 後述する保護基と同様のものなどが用いられる。 本法では、 化合物 （XXIII) の保護基を脱保護することにより、 化合物 （XXII) を 製造する。 保護基を脱保護する反応は、 それ自体公知またはそれに準じる方法が 用いられるが、 例えば 「PROTECT I VE GROUPS I N ORGA N I C SYNTHES I S」 S e c o n d Ed i t i o n (JOHN W I LEY & SONS, I NC. ) などに記載あるいは引用されている条件に準 じてあるいは参考にして行うことができる。
V法における化合物 （XXIII) として、 X2 がー O—または一 S—であり、 M3 が結合手でない化合物 （XXIII- 1) は、 例えば下記 W法により製造される。
[W法]
Figure imgf000086_0001
, 、 工程 ' z、 ， M3 E
(XXIV) (XXV)
2 ，， 2 3 3 4丫0
Figure imgf000086_0002
工程2 (ΧΧΙΙΙ- 1) 0
[式中、 X3 は一 Ο—または _S—を、 M3 a は置換されていてもよい 2価の脂 肪族炭化水素基を示し、 その他の記号は前記と同意義を示す。 ]
M3 3 における 「置換されていてもよい 2価の脂肪族炭化水素基」 は、 前記 M 1 における 「置換されていてもよい 2価の脂肪族炭化水素基」 と同義である。
[工程 1]
本法では、 化合物 （XXIV) の水酸基を脱離基 Eへ変換することにより、 化合物 (XXV) を製造する。 本反応は前記 L法における化合物 （Π_ 1) の水酸基を脱離 基 Eへ変換することによる化合物 （V) の製造と同様にして行われる。
[工程 2] 本法では、 工程 1で得られた化合物 （XXV) と化合物 （XXVI) との反応により化 合物 （XXIII- 1) を製造する。 本製造法は、例えば前記 D法における化合物 （II) と化合物 （III) との反応により （1 -7) を製造する方法と同様の反応条件下で 行われる。
W法 [工程 2] における化合物 (XXVI) は、 自体公知の方法で製造することが でき、 市販品としても入手しうる。
V法における化合物 （XXIII) と'して、 X2 が _o—または一 S—である化合物 (XXIII- 2) は、 例えば下記 X法により製造される。
[X法]
7 Μ2 Μ3 ΐΤ
Figure imgf000087_0001
Ζ、 ，
ζ、γ，Ί χ3,Η r
(XXVII) (XXIII- 2) 0
[式中の記号は前記と同意義を示す。 ]
本法では、 化合物 (XXVII) と化合物 (XXVIII) との反応により化合物 (XXIII- 2)を製造する。本製造法は、例えば前記 D法における化合物（II)と化合物（III) との反応により （1-7) を製造する方法と同様の反応条件下で行われる。
なお、 上記 X法における化合物 （XXVIII) は、 自体公知の方法で製造すること ができ、 市販品としても入手しうる。
V法で原料ィヒ合物として用いられる化合物 （XXIII) において、 X2 がー o_ま たは— S—であり、 M3 が結合手である化合物 （ΧΧΙΠ-3) は、 例えば下記 Y法 により製造される。
[Y法]
Z M2 y3 2®、 3zM4、ノ ORl r', gr、： E
Figure imgf000087_0002
M2 £Y 丫
(XXIX》 （XXIII - 3) 0
[式中の記号は前記と同意義を示す。 ] 本法では、 化合物 (XXIX) と化合物 （XXX) をいわゆる光延反応により反応させ て化合物 （XXIII- 3 ) を製造する。 本反応は前記 F法における化合物 （II- 1 ) と 化合物 （IV- 1 ) を反応させることによる化合物 （1 - 8 ) の製造と同様にして行 われる。
なお、 上記 Y法における化合物 （XXX) は、 自体公知の方法で製造することがで き、 市販品としても入手しうる。
V法における化合物 （XXIII) として X 2 および M4 がともに結合手であり、 M ! が置換されていてもょレ、炭素数 2以上の 2価の脂肪族炭化水素基である化合物 (XXIII- 4 ) または化合物 （ΧΧΙΠ- 5 ) は、 例えば下記 Z法により製造される。
[ Z法]
Figure imgf000088_0001
[式中、 M3 b は結合手または置換されていてもよい 2価の脂肪族炭化水素基を 示し、 R 1 3 は水素原子、 アルキル基または前記した M1 における 「2価の脂肪 族炭化水素基」 が有していても良い置換基から適宜選択される置換基を示し、 そ の他の記号は前記と同意義を示す。 ]
M3 b における 「置換されていてもよい 2価の脂肪族炭化水素基」 は、 前記 M 1 における 「置換されていてもよい 2価の脂肪族炭化水素基」 と同義であり、 R 1 3 におけるアルキル基は、 直鎖状または分枝状のアルキル基であり、 炭素数に 特に限定はなく、好ましくは 1 8以下であり、例えばメチル、ェチル、プロピル、 イソプロピル、 ブチノレ、 イソブチル、 s e c—ブチル、 t e r t一ブチルなどな どが挙げられる。 .
[工程 1 ] 化合物 （XXIII- 4 ) の製造 化合物 （XXXI) を、
(1) ホスホニゥム塩 （XX-1) (Q二 PR7 3 ) から誘導されるホスホニゥムィ リ ドと反応させてォレフィンを得るいわゆる Wittig反応、 あるいは
(2) アルキル亜リン酸ジエステル （XX- 1) (Q = P (O) (OR7 ) 2 ) から 誘導されるホスホナートカルボア-オンと反応させてォレフィンを得るいわゆる
Wittig-Horner- Emmons反 J7、
によって、 化合物 （XXIII-4) を得る。 本反応は前記 I法の [工程 l a] におけ る Wittig反応あるいは Wittig- Horner- Emmons反応による化合物 （1-12 a' ) の 製造と同様にして行われる。
化合物 （XX- 1) は、 自体公知の方法で製造することができ、 市販品としても入 手しうる。
[工程 2] 化合物 （XXIII- 5) の製造 ， 工程 1で得られた化合物 （ΧΧΙΠ-4) の二重結合を還元して化合物（ΧΧΠΙ-5) を得る方法である。本反応は前記 I法の [工程 2 a ]における化合物（ I - 12 a ' ) の水素添加による化合物 （I- 12 a) の製造と同様にして行われる。
V法における化合物 （XXIII) として X2 および M4 がともに結合手であり、 R 1 が水素原子であり、 かつ、 M3 が置換されていてもよい 2価の脂肪族炭化水素 基である化合物 （XXIII- 6) 、 および、 化合物 （XXIII) として X2 および M4 が ともに結合手であり、 M3 が置換されていてもよい 2価の脂肪族炭化水素基であ り、 かつ、 R1 が水素原子でない化合物 （XXIII- 7) は、 例えば下記 A a法によ り製造される。
[A a法]
Z-Y-M M"E ^ Z、Y" 3 cn Z、Y,，
\ W 。
一， II H
(XXV) (XXXII) (XXIII - 6) 〇 工程 3
Figure imgf000089_0001
(XXIV) "
-Y" M M OR丄
(XXIII - 7) 〇 [式中の記号は前記と同意義を示す。 ]
[工程 1 - a]
本法では、 化合物 （XXV) と無機シアン化物を反応させて化合物 （XXXII) を製 造する。 本反応は前記 Q法の [工程 1- a] における化合物 （V) を無機シアン化 物と反応させることによる化合物 （XIX) の製造と同様にして行われる。
[工程 1 - b]
本法では、 化合物 （XXIV) とシアン化水素をいわゆる光延反応により反応させ て化合物 （XXXII) を製造する。 本反応は前記 F法における化合物 （II- 1) と化 合物 （IV- 1) を反応させることによる化合物 （1-8) の製造と同様にして行わ れる。
なお、 上記反応はシアン化水素のかわりにシアン化水素 としてシァノヒ ドリ ン （例えばアセトンシァノヒ ドリンなど） を用いてもよい。
[工程 2]
本法では、 工程 1 - aまたは工程 1 - bで得た化合物 （ΧΧΧΠ) を加水分解するこ とにより、化合物（XXIII-6) を製造する。本反応は前記 A法における化合物（ I - 2) のカロ水分解による化合物 （1-1) の製造と同様にして行われる。
[工程 3]
本法では、 工程 2で得た化合物 （XXIII - 6) をエステル化することにより、 化 合物 （XXIII- 7) を製造する。 本反応は、 自体公知の反応であり、 例えば第 4版 実験化学講座（丸善） 第 22巻有機合成 I V、 43-5 1頁などに記載あるいは引 用されている条件に準じてあるいは参考にして行うことができる。
W法 [工程 1] における化合物 （XXIV) 、 および Z法における化合物 （XXXI) は、 公知化合物、 自体公知の方法で製造することができ、 市販品としても入手し うる。 また、化合物 （XXIV) (下記 B b法での化合物 （XXIV- 1) 、 化合物 （XXIV- 2) ) および化合物 （XXXI) (下記 B b法での化合物 （XXXI- 1) 、 化合物 （XX'XI -2) ) は、 たとえば下記 B b法によって、 化合物 （XXIII- 8) (A a法で製造さ れる化合物 （XXIII- 6) 、化合物 （XXIII- 7) 、 Z法で製造される化合物 （XXIII- 4) 、 化合物 （XXIII- 5) をあわせた化合物を示す） 力 ら製造される。 [B b法]
Figure imgf000091_0001
[式中、 R1 3 a は置換されていてもよい炭化水素基を、 その他の記号は前記と 同意義を示す。 ]
ここで、 上記 R1 3 a における 「置換されていてもよい炭化水素基」 は、 前記
R1 における 「置換されていてもよい炭化水素基」 と同義である。
[工程 1 ]
化合物 （XXIV-1) は、 J法における化合物 （XIV) の還元による化合物 （II- 1) の製造と同様の条件下で、 化合物 （XXIII - 8) を還元することにより製造さ れる。
[工程 2]
化合物 （XXXI- 1) は、 前記した P法における化合物 （II- 1" ) の酸化による 化合物 （XII) の製造と同様の条件下で、 化合物 （XXIV- 1) を酸ィ匕することで製 造される。
[工程 3]
化合物 （XXIV - 2) は、 前記した P' 法における化合物 （XII- 1) と R8 a -M との反応による化合物 （Π-2) の製造と同様の条件下で、 化合物 （XXXI- 1) を R1 3 a _Mと反応させることで製造される。
[工程 4]
化合物 （XXXI- 2) は、 前記した P法における化合物 （II- 1" ) の酸化による 化合物 （XII) の製造と同様の条件下で、 化合物 （XXIV - 2) を酸ィヒすることで製 造される。 J法における化合物 （XIV) として、 M1 が結合手であり、 R 1 ° が置換されて いてもよい炭化水素基である化合物、 または、 M法における化合物 （XIV' ) とし て M1 が結合手である化合物は、 自体公知の方法により製造することができる。 X 1 が酸素原子であるフランカルボン酸エステルについては、 例えば第 4版実験 化学講座 （丸善） 第 2 4卷有機合成 VI、 5 0 0 - 5 0 4頁、 特開平 1 1 - 6 0 5 6 9、 Synthesis, 1 2、 1 0 2 7頁 （1 9 8 3 ) などに記載あるいは引用されてい る方法により、 X 1 が硫黄原子であるチォフェンカルボン酸エステルについては、 例えば第 4版実験化学講座（丸善）第 2 4巻有機合成 VI、 5 1 3 - 5 1 7頁などに 記載あるいは引用されている方法により製造することができる。 化合物 （I ) の R、 R \ R 2、 R 3、 環 A、 M M2、 M3がそれぞれ有する置 換基において、 その置換基に変換可能な官能基 （例えば、 カルボキシル基、 アミ ノ基、 ヒ ドロキシ基、 カルボニル基、 メルカプト基、 エステル、 シァノ基、 スル ホ基、 ハロゲン原子など） を有する場合、 自体公知の方法又はそれに準ずる方法 によって官能基を変換することにより種々の化合物を製造することができる。 例えばカルボキシル基の場合、 エステル化、 還元、 アミ ド化、 保護されていて もよぃァミノ基への変換等の反応により変換可能である。 ァミノ基の場合、 例え ばアミ ド化、 スルホニル化、 ニトロソ化、 アルキル化、 ァリール化、 イミ ド化等 の反応により変換可能である。 ヒ ドロキシ基の場合、 エステル化、 力ルバモイル ィ匕、 スルホニル化、 アルキル化、 ァリール化、 酸化、 ハロゲン化等の反応により 変換可能である。 カルボニル基の場合、 還元、 酸化、 イミノ化 （ォキシム化、 ヒ ドラゾン化を含む） 、 （チォ） ケタール化、 アルキリデン化、 チォカルボ二ルイ匕 等の反応により変換可能である。 メルカプト基の場合、 アルキル化、 酸化等の反 応により変換可能である。 エステル、 シァノ基の場合、 還元、 加水分解等の反応 により変換可能である。 スルホ基の場合、 スルホンアミ ド化、 還元等の反応によ り変換可能である。 ハロゲン原子の場合、 各種求核置換反応、 各種カップリング 反応等により変換可能である。 また、 上記目的化合物および原料化合物を合成する各反応において、 使用され る原料化合物は、 置換基としてァミノ、 カルボキシ、 ヒドロキシ、 メルカプトを 有する場合、 これらの基にペプチド化学などで一般的に用いられるような保護基 が導入されたものであってもよく、 反応後に必要に応じて保護基を除去すること により目的とする化合物を得ることができる。 ァミノの保護基としては、 例えば置換されていてもよい ― 6 アルキル一力 ルボニル （例えば、 ァセチル、 ェチルカルボニルなど） 、 フエ二ルカルボニル、
C x ― 6 アルキルォキシ一カルボニル （例えば、 メ トキシカルボニル、 エトキシ カルボニルなど） 、 C 6 _ 。 ァリールォキシ一カルボニル （例えば、 フエノキ シカルボニルなど） 、 C 7 — i 。 ァラルキルォキシ一カルボニル （例えば、 ベン ジルォキシカルボニルなど） 、 ホルミル、 トリチル、 フタロイルなどが用いられ る。 これらの保護基は、 1ないし 4個程度のハロゲン原子（例えば、フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子など） 、 — 6 アルキル一カルボニル （例え ば、 ァセチル、 ェチルカルボ-ル、 ブチルカルボ-ルなど） 、 ニトロなどで置換 されていてもよい。
カルボキシの保護基としては、 例えば置換されていてもよい _ 6 アルキノレ (例えば、 メチル、 ェチル、 n—プロピノレ、 イソプロピル、 n—ブチル、 tert- プチルなど） 、 フエニル、 トリチル、 シリルなどが用いられる。 これらの保護基 は、 1ないし 4個程度のハロゲン原子 （例えば、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原 子、 ヨウ素原子など） 、 — 6 アルキルカルボニル （例えば、 ァセチル、 ェチ ルカルボニル、 ブチルカルボニルなど） 、 ホルミル、 ニトロなどで置換されてい てもい。 ヒドロキシの保護基としては、 例えば置換されていてもよい C i ― 6 アルキル
(例えば、 メチル、 ェチノレ、 n—プロピノレ、 イソプロピル、 n—ブチル、 tert - ブチルなど） 、 フエニル、 C 7 — 。 ァラルキル （例えば、 ベンジルなど） 、 C
！ ― 6 アルキル一カルボニル （例えば、 ァセチル、 ェチルカルボニルなど） 、 C 6 _ ！ 0 ァリールォキシ一カルボニル （例えば、 フエノキシカルボニルなど） 、 C 7 _ ! o ァラルキルォキシ—カルボニル （例えば、 ベンジルォキシカルボ-ル など） 、 ホルミル、 ビラニル、 フラニル、 シリルなどが用いられる。 これらの保 護基は、 1ないし 4個程度のハロゲン原子 （例えば、 フルォロ、 塩素原子、 臭素 原子、 ヨウ素原子など） 、 C i — 6 アルキル （例えば、 メチル、 ェチル、 n—プ 口ピル、 イソプロピル、 n—ブチル、 tert—ブチルなど） 、 フエ二ノレ、 C 7 _ 1
0 ァラルキル （例えば、 ベンジルなど） 、 ニトロなどで置換されていてもよい。 メルカプトの保護基としては、 例えばヒ ドロキシの保護基として用いられる保護 基と同様のものなどが用いられる。 また、 保護基の除去方法としては、 それ自体公知またはそれに準じる方法が用 いられる力 例えば酸、塩基、還元、紫外光、 ヒ ドラジン、 フエニルヒ ドラジン、 N—メチルジチォ力ルバミン酸ナトリウム、 テトラプチルアンモニゥムフルオリ ド、 酢酸パラジウムなどで処理する方法が用レヽられる。 反応混合物からの化合物 （I ) およびその原料の分別精製は、 通常の分別精製 手段 （例、 抽出、 濃縮、 ろ過、 再結晶、 蒸留、 カラムクロマトグラフィー、 薄層 クロマトグラフィー）に従って行われる。
かくして得られる化合物 （I ) が遊離体で得られた場合には、 自体公知の方法 あるいはそれに準じる方法（例えば、中和等）によって塩に変換することができ、 逆に塩で得られた場合には自体公知の方法あるいはそれに準じる方法により、 遊 離体または他の塩に変換することができる。
化合物 （I ) 力 s、 光学異性体、 立体異性体、 位置異性体、 回転異性体となり得 る場合には、これらの異性体も本発明の化合物（I )として包含されるとともに、 自体公知の合成手法、 分離手法によりそれぞれを単品として得ることができる。 例えば、 化合物 （I ) に光学異性体が存在する場合には、 該化合物から分割され た光学異性体も化合物 （I ) に包含される。
光学異性体は自体公知の方法により製造することができる。 具体的には、 光学 活性な合成中間体を用いる、 または、 最終物のラセミ体を常法に従って光学分割 することにより光学異性体を得る。 光学分割法としては、 自体公知の方法、 例えば、 分別再結晶法、 キラルカラム 法、 ジァステレオマー法等が用いられる。
1) 分別再結晶法
ラセミ体と光学活性な化合物 （例えば、 （+ ) —マンデル酸、 （一） 一マンデ ル酸、 （+ ) —酒石酸、 （―） —酒石酸、 （+ ) — 1ーフエネチルァミン、 （―） —1—フエネチルァミン、 シンコニン、 （一） 一シンコニジン、 プ レシンなど） と塩を形成させ、 これを分別再結晶法によって分離し、 所望により、 中和工程を 経てフリ一の光学異性体を得る方法。
2) キラルカラム法
ラセミ体またはその塩を光学異性体分離用カラム （キラルカラム） にかけて分 離する方法。例えば液体クロマトグラフィーの場合、 ENANT I 0— OVM (ト ーソ一社製） あるいは、 ダイセル社製 CH I RALシリーズなどのキラルカラ ムに光学異性体の混合物を添カ卩し、 水、 種々の緩衝液 （例、 リン酸緩衝液） 、 有 機溶媒 （例、 エタノール、 メタノール、 イソプロパノール、 ァセトニトリル、 ト リフルォロ酢酸、 ジェチルァミンなど） を単独あるいは混合した溶液として展開 させることにより、 光学異性体を分離する。 また、 例えばガスクロマトグラフィ 一の場合、 CP— Ch i r a s i l— DeX CB (ジーエルサイエンス社製） などのキラルカラムを使用して分離する。
3) ジァステレオマー法 '
ラセミ体の混合物を光学活†¾な試薬と化学反応によってジァステレオマーの混 合物とし、 これを通常の分離手段 （例えば、 分別再結晶、 クロマトグラフィー法 等） などを経て単一物質とした後、 加水分解反応などの化学的な処理により光学 活性な試薬部位を切り離すことにより光学異性体を得る方法。例えば、化合物（ I ) が分子内にヒドロキシまたは 1、 2級ァミノを有する場合、 該化合物と光学活性 な有機酸 （例えば、 MTPA 〔α—メ トキシ一 α— (トリフノレオロメチノレ） フエ ニル酢酸〕 、 （一） ーメントキシ酢酸等） などとを縮合することにより、 それぞ れエステル体またはアミ ド体のジァステレオマーが得られる。 一方、化合物 （I) 力 Sカルボキシを有する場合、 該ィ匕合物と光学活性アミンまたはアルコール試薬と を縮合することにより、 それぞれアミ ド体またはエステル体のジァステレオマー が得られる。 分離されたジァステレオマーは、 酸加水分解あるいは塩基性加水分 解することにより、 元の化合物の光学異性体に変換される。 本発明の化合物 （I) およびその薬理学的に許容され得る塩は、 P PARに作 用することにより、 PPARに関連する疾患 （たとえば、 脂質代謝異常症および その続発症、 糖尿病、 高脂血症、 動脈硬化性疾患およびその続発症 （例えば、 虚 血性心疾患、 脳疾患や末梢動脈閉塞症など） 、 耐糖能不全など） に対する優れた 予防 ·治療作用を示す。 このため、 哺乳動物 （例、 ヒト、 サル、 ヒッジ、 ゥシ、 ゥマ、 ィヌ、 ネコ、 ゥサギ、 ラット、 マウス等） において、 PPAR制御剤およ び P PARに関連する疾患 （たとえば、 脂質代謝異常症およびその続発症、 糖尿 病、 高脂血症、 動脈硬化性疾患 （例えば、 虚血性心疾患、 脳疾患や末梢動脈閉塞 症など） 、 耐糖能不全など） の予防または治療剤として有用である。 本発明の化 合物 （I) は、 高密度リポタンパク一コレステロール上昇剤、 トリグリセリ ド低 下剤、 低密度リポタンパク一コレステロール低下剤、 動脈硬化巣の進展抑制剤な どとしても有用である。 さらに、 本発明の化合物 （I) は GPR40受容体機能 調節作用を有し、 インスリン分泌促進剤や糖尿病などの予防または治療剤として も有用である。 以下に、 試験例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、 本発明はこれらに より限定されるものではない。
本明細書において、 塩基やアミノ酸などを略号で表示する場合、 IUPAC-IUB Commission on Biochemical Nomenclatureによる略"^あるレヽは当 g 分野におりる 慣用略号に基づくものであり、 その例を下記する。 またアミノ酸に関し光学異性 体があり得る場合は、 特に明示しなければ L体を示すものとする。 試験例 1 (PPARy— RXRa ヘテロ二量体リガンド活性）
参考例 8 aで得られた PPAR y ： RXRa ： 4 E R P P,CHO— K 1細胞 を 10%ゥシ胎児血清 [ライフテクノロジ一社 （Life Technologies, Inc. ) 製、 米国] を含むハム F 12培地 [ライフテクノロジ一社 (Life Technologies, Inc.) 製、 米国] で培養した後、 96ゥエルホワイトプレート [コーユング コースタ 一社 （Corning Coster Corporation) 製、 米国] へ 2X 104 cells/wellとなる ように播種し、 37°Cの炭酸ガスインキュベータ一中で一晩培養した。
ー晚培養した 96ゥヱルホワイトプレートより培地を除去後、 80 μΐの 0. 1%脂肪酸不含ゥシ血清アルブミン （B SA) を含むハム F 12培地と被検化合 物 20 とを添カ卩し、 37 °Cの炭酸ガスインキュベータ一中で 18〜24時間培 養した。 培地を除去後、 HBSS (HANKS' BALANCED SALT SOLUTION) (BIO WHITTAKER 社)で 2倍希釈したビッカジーン 7.5 (和光純薬製） を 40 μ 1添加し、 撹拌後、 1420 ARVOマルチラベルカウンター （Multilabel Counter) (ヮラック (Wallac) 社） を用いて、 ルシフェラーゼ活性を測定した。
被検化合物非投与群のルシフェラーゼ活性を 1としたときの、 各被検化合物 1 00 nM添加時のルシフヱラーゼ活†¾から誘導倍率を算出した。 結果を [表 1] に示す。
〔表 1〕 実施例番号
1 (3) 2. 8
5 (2) 2. 3
このように、 本発明化合物は、 優れた PPARy— RXRa 、テロ二量体リ ガンド活性を有することが分かった。 試験例 2 (PPARS— RXRa ヘテロ二量体リガンド活性）
参考例 9 aで実施したトランスフエクションから 18〜24時間後の COS- 1細胞を回収し、 0. 1%脂肪酸不含ゥシ血清アルブミン （B SA) (和光純薬 製）を含む DMEM培地 [ライフテクノロジ一社（Life Technologies, Inc.)製、 米国] に懸濁後、 96ゥヱルホワイトプレート （コ一-ング社製、 米国） の各ゥ エルへ IX 104 c e 1 1 s /wellとなるように 80 μ 1づっ播種した。 続いて、 被験化合物を 20 1添加し、 37 °C、 5%C02 条件下 36〜 48時間培養し た。 96ゥエルホワイトプレートより培地を除去後、 HBSS (HANKS' BALANCED SALT SOLUTION) (BIOWHITTAKER社）で 2倍希釈したピツカジーン LT 7. 5 (和光純薬） を 40 μ 1添加し、 撹拌後、 1420 ARVOマルチラベルカウンター
(Multilabel Counter) (ヮラック （Wallac) 社） を用いて、 ルシフェラーゼ活 性を測定した。
被検化合物非投与群のルシフヱラーゼ活性を 1としたときの、 各被検化合物 1 0 nM添加時のルシフェラーゼ活性から誘導倍率を算出した。 結果を [表 2] に 示す。
〔表 2〕 実施例番号 誘導倍率
5 (9) 6. 7
6 (4) 7. 4
6 (6) 6. 6
6 (24) 6. 8
6 (26) 5. 6
このように、 本発明化合物は、 優れた PPAR δ— RXRct 、テロ二量体リ ガンド活性を有することが分かった。 試験例 3 (PPARa-RXRa ヘテロ二量体リガンド活性）
参考例 12aで実施したトランスフエクションから 18〜24時間後の COS- 1細胞を回収し、 0. 1 %の83 （脂肪酸不含） （和光） を含む DMEM培地 [ライフテクノロジ一社 （Life Technologies, Inc. ) 製、 米国] に懸濁後、 9 6 ウエノレホワイトプレート （コ一二ング社製、米国） の各ウエノレへ 1 X 1 04 cells 個の細胞を 8 0 μ 1づっ播種した。 続いて、 化合物を 2 0 μ 1添加し、 3 6— 4 8時間、 3 7°Cで炭酸ガスインキュベーターで培養した。 9 6ゥエルホワイ トプ レートより培地を除去後、 HBSS (HANKS' BALANCED SALT SOLUTION) (BIO WHITTAKER 社)で 2倍希釈したピツカジーン L T 7. 5 (和光純薬） を 40 μ 1添加し、 撹拌 後、 1 4 2 0 ARVOマルチラベルカウンター （Multilabel Counter) (ワラ ック （Wallac) 社） を用いて、 ルシフェラーゼ活性を測定した。
化合物 1 0 nMを添加したゥエルのルシフェラーゼ活性より、 化合物を添加し ていないコントロールのルシフェラーゼ活性を 1としたときの誘導倍率を算出し た。 結果を [表 3] に示す。
〔表 3〕 実施例番号
0 2
2 (1) 0 9
5 (5) 0
6 9, 3
6 (1) 8, 9
6 (2) 9, 2
このように、 本発明化合物は、 優れた PPARa— RXRa 、テロ二量体リ ガンド活性を有することが分かった。 試験例 4 (GPR40に対する受容体機能調節作用 （ァゴ二スト作用） ) ヒト GPR40を発現させた C HO細胞株 （No. 104) を 3X 104 個 Z 100 μ Lの細胞が含まれるように希釈し、 B 1 a c k wa l l e d 96— we l l p l a t e (Co s t a r) に 1穴あたり 100 μ Lずつ分注後、 C 02培養器にてー晚培養した。 細胞内カルシウム濃度の変動を FL I PR (Mo l e c u l a r De v i c e) を用いて測定した。 方法を以下に記載した。 F 1 u o - 3 AM (DO J I N) 50 μ gを 21 L DMSO (DO J I N) に溶解し、 さらに等量の 20 %プル口ン酸（Mo l e c u l a r P r o b e s) を加え混合後、 105 Lの牛胎児血清を添カロした 10. 6mLのアツセィバッ ファー [HB S S ( I n V i t r o g e n) 1 Lに 1M HEPES (pH7. 4) (DO J I N) を 2 OmL添カ卩し、 プロべネシド （S i g m a ) 71 Omg を IN N a OH 5mLに溶解後さらに上記の HBS S/HEPES溶液 5 m Lを加え混合した溶液 1 OmLを添カ卩し調製する。 ] に加え、 蛍光色素溶液を調 製した。 細胞プレートの培地を除き、 直ちに蛍光色素溶液を 1穴あたり 100 μ Lずつ分注後、 C Ο 2 培養器にて 1時間培養し、細胞に蛍光色素を取り込ませた。 培養後の細胞は上記のアツセィバッファーを用いて洗浄した。 細胞に添加する化 合物はァッセィバッファーを用いて各々の濃度に希釈し、 試験サンプル用プレー トに分注した。 以上の前処置を施した後、 F L I PRにて化合物添加後の細胞内 カルシウム濃度の変動を測定しァゴニスト作用を調べた。 反応開始 30秒後の蛍 光強度値の変化を用いた用量反応曲線より、 EC5 。値を算出した。
〔表 4〕
GPR40に対する受容体機能調節作用 実施例番号 EC 5 0
5 (8) 0. 10
5 (10) 0. 87
5 (1 1) 0. 58
6 (4) 0. 18 6 (6) 0. 1 6
6 (7) 0. 2 9 γリノレン酸 2. 0 表 4の結果から、 本発明の化合物は、 優れた GPR 40受容体機能調節作用を 有することが分かった。 以下の参考例 1 a〜l 2 aに記載の遺伝子操作法は、 成書 （Maniatisら、 モレ キュラー ·クローユング、 ColdSpring Harbor Laboratory, 1 9 8 9年） に記載 されている方法もしくは試薬の添付プロトコールに記載されている方法に従った。 参考例 l a (ヒ ト P PAR δ遺伝子のクローニング）
ヒト P P A R δ遺伝子のク口一ユングは、 膝臓 c DNA (東洋紡、 QUICK-Clone cDNA)を铸型とし、 Schmidt, A.らが報告 （Mo l . E n d o c r i n o l , 6, p
1 6 34-1 6 4 1 (1 9 9 2) ) している P P AR δ遺伝子の塩基配列を参考に 作製したプライマーセット
PARD-U； 5' -AAC GGT ACC TCA GCC ATG GAG CAG CCT CAG GAG G- 3' (配列番号： 1 ) PARD-L； 5' -TAA GTC GAC CCG TTA GTA CAT GTC CTT GTA GAT C_3， （配列番号： 2 ) を用いた PC R法により行った。
PCR反応は AmpliWax PCR Gem 100 (宝酒造） を用いたホット ·スタート （Hot Start) 法で行った。 下層混液として、 10 X LA PCR Buffer 2 μ し 2. 5 mM dNTP溶液 3 μ 1、 1 2. 5 / Mプライマー溶液各 2. 5 1、 滅菌蒸留水 1 0 1を混合した。 上層混液としては、铸型としてヒ ト心臓 c DNA (1 n g/m 1 ) を 1 μ 1、 10 x LA PCR Buffer 3 1、 2. 5 mM dNTP溶液 1 μ 1、 TaKaRa LA
Taq DNA polymerase (宝酒造） 0. 5 μ 1、 滅菌蒸留水 24. 5 μ Iを混合した。 調製した下層混液に AmpliWax PCR Gem 100 (宝酒造） を 1個添加し、 70°Cで 5 分間、 氷中で 5分間処理後、 上層混液を加え P C Rの反応液を調製した。 反応液 の入ったチューブをサーマルサイクラ一 （パ キンエルマ一社、 米国） にセット した後、 95 °Cで 2分間処理した。 さらに、 95 °Cで 1 5秒間、 68 °Cで 2分間 のサイクルを 45回繰り返した後、 72°Cで 8分間処理した。 得られた PCR産 ' 物をァガロースゲル （1%) 電気泳動し、 P PAR δ遺伝子を含む 1. 4 k の DN A断片をゲルから回収した後、 pT7Blue_T vector (宝酒造）に挿入することに よりプラスミ ド pTBT— h PPAR Sを作製した。 参考例 2 a (ヒ ト RXRa遺伝子のクローニング）
ヒ ト RXRひ遺伝子のクローニングは、 腎臓 cDNA (東洋紡、 商品名 ： QUICK- Clone cDNA) を铸型とし、 Mangelsdorf, D. J.らが報告 （Na t u r e, 345 (6272) 、 p 224— 229 (1 990) ) している R X R a遺伝子の 塩基配列を参考に作製したプライマーセット
XRA-U： 5' -TTA GAA TTC GAC ATG GAC ACC AAA CAT TTC CTG- 3' (配列番号： 3 ) XRA-L： 5' -CCC CTC GAG CTA AGT CAT TTG GTG CGG CGC CTC - 3' (配列番号： 4 ) を用いた PCR法により行った。
PCR反応は、 ½pliWaxPCRGemlOO (宝酒造） を用いたホット ·スタート （Hot
Start) 法で行った。 まず、 10 X LA PCR Buf f er 2 μ 1、 2. 5mM dNTP溶液 3 μ 1、 1 2. 5 μΜプライマー溶液各 2. 5 1、滅菌蒸留水 1 0 ilを混合して下層混液 とした。 また、 铸型としてヒト腎臓 cDNA (1 n g/m 1 ) を 1 μ 1、 10 X LA PCR Buffer 3 μ 1、 2. 5mM dNTP溶液 1 1、 TaKaRa LA Taq DNA polymerase (宝 酒造） 0. 5 1、 滅菌蒸留水 24. 5 1を混合して上層混液とした。
上記した下層混液に AmpliWax PCR Gem 100 (宝酒造） を 1個添カ卩し、 70°Cで 5分間、 氷中で 5分間処理後、 上層混液を加え PCRの反応液を調製した。 反応 液の入ったチューブをサーマルサイクラ一 （パーキンエルマ一社、 米国） にセッ 卜した後、 95 °Cで 2分間処理した。 さらに、 95 °Cで 1 5秒間、 68°Cで 2分 間のサイクルを 35回繰り返した後、 Ί 2 °Cで 8分間処理した。
得られた PCR産物をァガロースゲル （1%) 電気泳動し、 RXRa遺伝子を 含む 1. 4 k bの DNA断片をゲルから回収した後、 pT7 Blue- T vector (宝酒造 製） に挿入し、 プラスミ ド pTBT— hRXRaを得た。 参考例 3 a (ヒ ト P PARS、 RXRひ発現用プラスミ ドの作製）
プラスミ ド pMCMVneoの 5. 6Kb Kpnl - Sail断片と参考例 1 a記載のプラスミ ド pTBT— hPPAR Sの hPPAR δ遺伝子を含む 1.3 k b Kpnl- Sail断片 を連結し、 プラスミ ド pMCMVn e o- h P PAR δを作製した。 参考例 4 a (ヒ ト P PARS、 RXR c発現用プラスミ ドの作製）
プラスミ ド pMCMVneoの 5.6Kb EcoRI-Sall断片と参考例 2 a記載のプラスミ ド pTBT— hRXRaの hRXRa遺伝子を含む 1.4 k b EcoRI- Xhol断片を連 結し、 プラスミ ド pMCMVn e o- h RXR αを作製した。 参考例 5 a (レポータープラスミドの作製）
ァシル C o Aォキシダーゼの P PAR応答性エレメント （PPRE) を含む D NA断片は、 以下の 5'末端リン酸化合成 DN Aを用いて作製した。
PPRE-U： 5' -pTCGACAGGGGACCAGGACAAAGGTCACGTTCGGGAG-3' (配列番号： 5 ) PPRE-L： 5' -pTCGACTCCCGAACGTGACCTTTGTCCTGGTCCCCTG-3' (配列番号： 6 ) まず、 PPRE_U、 PPRE— Lをアニーリングした後、 プラスミ ド pBlueScript SKの Sali 部位に挿入した。 挿入断片の塩基配列を決定すること により、 P PREが 4個タンデムに連結したプラスミ ド pBS S— PPRE4を 選択した。
HS V チミジン'キナーゼ*ミニマム 'プロモーター (Thymidine kinase minimum promoter) (TKプロモーター） 領域のクローニングは、 pRL— TK vector [プロメガ （promega) 社製、 米国] を铸型とし、 Luckow, Bらが報告 （Nu c 1 e i c Ac i d s Re s. , 15 (13) , p 5490 (1987) してレヽ るチミジン .キナーゼ （Thymidine kinase) 遺伝子のプロモーター領域の塩基配 列を参考に作製したプライマーセット
TK-U： 5' -CCCAGATCTCCCCAGCGTCTTGTCATTG-3' (配列番号： 7 )
TK-L： 5' -TCACCATGGTCAAGCTTTTMGCGGGTC-3' (配列番号： 8 )
を用いた PC R法により行った。
PCR反応は、 AmpliWax PCR Gem 100 (宝酒造製） を用いたホット 'スタート (Hot Start) 法で行った。 まず、 10 x LA PCR Buffer 2 μ 1、 2.5mM dNTP溶 液 3 μ1、 12.5 μΜプライマー溶液各 2.5 μ 1、滅菌蒸留水 1 Ομΐを混合して 下層混液とした。 また、 铸型として pRL— TK vector [プロメガ （Promega) 社製、米国]を 1 1、 10 X LAPCR Buffer 3 μ 1、 2.5mM dNTP溶液 1 μ 1、 TaKaRa LA Taq DNA polymerase (宝酒造製） 0.5 μ 1、 滅菌蒸留水 24. 5 μ 1を混合して 上層混液とした。
上記した下層混液に AmpliWax PCR Gem 100 (宝酒造製） を 1個添加し、 70°C で 5分間、 氷中で 5分間処理後、 上層混液を加え PC Rの反応液を調製した。 反 応液の入ったチューブをサーマルサイクラ一 （パーキンエルマ一社製、 米国） に セットした後、 95 °Cで 2分間処理した。 さらに、 95 °Cで 15秒間、 68でで 2分間のサイクルを 35回繰り返した後、 72°Cで 8分間処理した。
得られた PCR産物をァガロースゲル （1%) 電気泳動し、 TKプロモーター を含む 14 Obの DN A断片をゲルから回収した後、 pT7 Blue- T vector (宝酒造 製）に挿入した。 このプラスミドから制限酵素 Bglllと Ncolで切断することにより 得た TKプロモーターを含む断片をプラスミ ド pGL3_Basic vector [プロメ ガ （Promega) 社製、 米国] の BglII_NcoI断片と連結してプラスミド p G L 3— TKを作製した。
得られたプラスミ ド pGL 3— TKの Nhel—Xhol断片 4.9kbとプラスミ ド p BS S— P PRE 4の Nhel— Xhol断片 20 Obpを連結することにより、 プラスミ ド pGL3— 4ERPP— TKを作製した。 このプラスミ ド p G L 3— 4 ER P
P— TKを BaraHI (宝酒造製）で切断した後、 T4DNAポリメラーゼ（宝酒造製） 処理により末端平滑ィヒして DN A断片を得た。 一方、 pGFP— C1 (東洋紡製） を Bsu36I (NEB) で切断した後、 T4DNAポリメラーゼ （宝酒造製） 処理 により末端平滑ィヒし、 1.6 k bの DNA断片を得た。両 DN A断片を連結するこ とにより、 レポータープラスミ ド pGL 3— 4 ERPP— TK neoを構築した。 続いて、 レポータープラスミ ド pGL 3— 4 ERPP— TK neoの PPAR応 答性エレメント （PPRE) の向きを逆向きにしたレポータープラスミ ドを作製 した。 すなわち、 プラスミ ド pGL3- TKの Kpnl-Nhel断片 4.9kbとプラスミ ド pBSS- PPRE4の Kpnl- Xbal断片 200bpを連結することによりプラスミ ド pGL3- PPRE4-TKを作製した。プラスミド pGL3- PPRE4- TKを BamHI (宝酒造）で切断した 後、 T4 DNA ポリメラーゼ（宝酒造)処理により末端平滑化した。 その一方で、 pGFP-Cl (東洋紡）を Bsu36I (NEB) で切断した後、 T4 DNA ポリメラーゼ（宝酒造） 処理により末端平滑化し、 1.6kbの DNA断片を得た。 両者を連結することによりレ ポータープラスミ ド PGL3-PPRE4- TK neoを構築した。 参考例 6 a (ヒ ト P PAR γ遺伝子のクローニング）
ヒ ト P PAR y遺伝子のクローニングは、 心臓 c DNA (東洋紡製、 商品名 ： QUICK-Clone cDNA) を铸型とし、 Greeneらが報告 （G e n e E x p r . , 4 (4 -5) , p 28 1 - 2 9 9 ( 1 9 95) ) している P P AR γ遺伝子の塩基配列 を参考に作製したプライマーセット
PAG-U： 5' -GTG GGT ACC GAA ATG ACC ATG GTT GAC ACA GAG- 3' (配列番号： 9 ) PAG-L： 5' -GGG GTC GAC CAG GAC TCT CTG CTA GTA C GTC- 3' (配列番号： 1 0) を用いた PC R法により行った。
PCR反応は、 AmpliWax PCR Gem 100 (宝酒造製） を用いたホット ·スタート
(Hot Start) 法で行った。 まず、 10 X LA PCR Buffer 2 1、 2. 5mM dNTP 溶液 3 μ 1、 1 2. 5 Μプライマー溶液各 2. 5 μ 1、滅菌蒸留水 1 Ο μ ΐを混合し て下層混液とした。また、铸型としてヒト心臓 cDNA (l n g/m l )を 1 μ 1、 10 X LA PCR Buffer 3 1、 2. 5 raM dNTP溶液 1 μ 1、 TaKaRa LA Taq DNA polymerase (宝酒造製） 0. 5 // 1、 滅菌蒸留水 24. 5 ilを混合して上層混液とした。
上記した下層混液に AmpliWax PCR Gem 100 (宝酒造製） を 1個添加し、 70°C で 5分間、 氷中で 5分間処理後、 上層混液を加え PCRの反応液を調製した。 反 応液の入ったチューブをサーマルサイクラ一 （パーキンエルマ一社製、 米国） に セットした後、 9 5でで 2分間処理した。 さらに、 9 5でで 1 5秒間、 6 8 °Cで 2分間のサイクルを 3 5回繰り返した後、 7 2 °Cで 8分間処理した。
得られた PC R産物をァガロースゲル （1 %) 電気泳動し、 P PAR γ遺伝子 を含む 1. 4 kbの DN Α断片をゲルから回収した後、 pT7 Blue- T vector (宝酒造 製） に揷入し、 プラスミ ド p TBT— h P PAR yを得た。 参考例 7 a (ヒト P PAR T 、 RXRひ発現用プラスミ ドの作製）
プラスミ ド pVgRXR [インビトロジェン （Invitrogen) 社製、 米国] の 7.
8 k b Fspl— Notl断片と参考例 2 aで得られたプラスミ ド pTBT— hRXR αの RXRa遺伝子を含む 0. 9 k b Fspl— Notl断片を連結し、 プラスミド pV gRXR2を作製した。 次に、 p VgRXR2を BstXIで切断した後、 T4DNA ポリメラーゼ （宝酒造製） 処理により末端平滑化した。 ついで、 Kpnlで切断する ことにより、 6. 5 k bの DNA断片を得た。
一方、参考例 6 aで得られたプラスミ ド 丁8丁_11 ??八1^7を5311で切断 した後、 T4DNAポリメラーゼ （宝酒造製） 処理により末端平滑化した。 つい で、 Kpnlで切断することにより、 1. 4 k bのヒ ト P PARy遺伝子を含む DNA 断片を得た。
両 DN A断片を連結することにより、 プラスミド p Vg RXR 2— h PPAR γを構築した。 参考例 8 a (ヒ ト P PAR Y、 RXRa発現用プラスミ ドおよびレポータープラ スミ ドの CHO— K1細胞への導入と発現細胞の取得）
1 0%ゥシ胎児血清 [ライフテクノロジ一社 (Life Technologies, Inc.) 製、 米国] を含むハム F 1 2培地 [ライフテクノロジ一社 (Life Technologies, Inc.) 製、 米国] を用いて 150cm2セルカルチャーフラスコ [コ一二ング コースター社 (Corning Costar Corporation) 製、 米国] で生育させた CHO— K 1細胞を 0.
5 g/L トリプシン一 0. 2 g L EDTA (エチレンジァミン四酢酸） [ライ フテクノロジ一社（Life Technologies, Inc.)製、米国]処理により剥がした後、 細胞を P B S (Phosphate-buffered saline) [ライフテクノロジ一社 (Life Technologies, Inc.) 製、 米国] で洗浄して遠心分離 （l O O Orpm, 5分） し、 PB Sで懸濁した。 次に、 ジーンパルサー レ ィォラッド社 （Bio-Rad
Laboratories) 製、 米国] を用いて、 下記の条件に従って、 DNAを細胞に導入 した。
すなわち、 0. 4 cmギャップのキュベットに、 8 X 1 06 細胞と参考例 7 a で得られたプラスミ ド pVgRXR 2— h PPARy 1 0 μ gと参考例 5 aで 得られたレポータープラスミド p GL 3 -4 ERP P-TK neo 1 0 μ g を加 え、電圧 0. 2 5 k V、キャパシタンス 960 F下でエレクトロポレーシヨンし た。 その後、 細胞を 1 0 %ゥシ胎児血清を含むハム F 1 2培地に移し、 24時間 培養し、 再び細胞を剥がして遠心分離し、 次に、 ジエネティシン [ライフテクノ ロジ一社 (Life Technologies, Inc.) 製、 米国] を 500 ;U g/m l とゼォシン
[インビトロジェン （Invitrogen) 社製、 米国] を 250 μ g /m 1になるよう に加えた 1 0 %ゥシ胎児血清を含むハム F 1 2培地で懸濁し、 1 04 細胞/ m 1 となるように希釈して 96ゥエルプレート [コーユング コースター社（Corning Costar Corporation) 製、 米国] に播種して、 37°Cの炭酸ガスインキュベータ 一中で培養することによりジエネティシン、 ゼォシン耐性形質転換体を得た。 次に、 得られた形質転^ ¾を 24ゥエルプレート [コ一二ング コースター社 (Corning Costar Corporation) 製、 米国] で培養した後、 1 Ο /ζΜ塩酸ピオグ リタゾンの添加により、 ルシフェラーゼが発現誘導される株、 PPARy ： RX Ra ： 4 ERPP CHO— K 1細胞を選択した。 参考例 9 a (ヒト PPAR S、 R XR ct発現用プラスミ ドおよびレポータープラ スミ ドの C O S _ 1細胞への導入）
COS- 1細胞を 1 50 cm2 セルカルチャーフラスコ（コ一二ング社製、米国） に 5 X 1 06 cells/50m 1播種し、 3 7 °C、 5%C02 条件下 24時間培養した。 トランスフエクションはリポフエク トァミン （インビトロジェン （Invitrogen) 社製、 米国） を用いて行った。 トランスフエクシヨン混合液は、 1 25 1のリ ポフエク トァミン、 1 00 μ 1の PLUS Reagent、 2. 5 μ gの p MCMV n e o - h PPAR S (参考例 3 aで得たもの） 、 2. 5 μ gの p MCMV n e o _h R X R a (参考例 4 aで得たもの） 、 5 μ gのレポータープラスミ ド p G L 3— 4 E RPP-TK neo (参考例 5 aで得たもの）、 5 / gの pRL- tk [プロメガ（Promega) 社製、 米国] を 5 m 1の opti-MEM (インビトロジェン （Invitrogen) 社製、 米国） に混合して作製した。 opti- MEMで洗浄した C O S - 1細胞に上記トランスフエクシ ョン混合液と 20 m 1の opti- MEMを添加し、 3 7 °C、 5%CO2 条件下、 3時間 培養した。 次いで、 0. 1%脂肪酸不含ゥシ血清アルブミン （B SA) (和光純 薬） を含む DMEM培地 [ライフテクノロジ一社 (Life Technologies, Inc. ) 製、 米 国] を 25m l添加し、 37°C、 5 %C 02 条件下 1 8〜 24時間培養した。 参考例 1 0 a (ヒ ト PPARa遺伝子のクローニング）
ヒ ト P P AR ct遺伝子のクローニングは、 肝臓 c D N A (東洋紡， QUICK- Clone cDNA)を 铸型とし、 Sher, T.らが報告 （B i o c h em i s t r y, 32， p 55 98-5604 (1 993) ) している P P ARひ遺伝子の塩基配列を参考に作製 したプライマーセット
PAA-U： 5' -AAA GGA TCC CGC GAT GGT GGA CAC AGA AAG CCC- 3， （配列番号： 1 1)
PAA-L： 5， -CCC GTC GAC TCA GTA CAT GTC CCT GTA GAT CTC- 3' (配列番号： 1 2)
を用いた PC R法により行った。
PCR 反応は AmpliWax PCR Gem 100 (宝酒造） を用いた ホット ·スタート (Hot Start) 法で行った。 下層混液として、 10 x native pfu Buffer 2 μ 1、 2.
5 mM dNTP溶液 3 μ 1、 1 2. 5 μ M プライマー溶液各 2. 5 μ 1、滅菌蒸留 水 Ι Ο μ Ιを混合した。 上層混液としては、 铸型としてヒト肝臓 c DNA (I n g /m 1 ) を 1 μ 1、 10 χ native pfu Buffer 3 1、 2. 5 mM dNTP溶液 1 μ 1、 native pfu DNA polymerase (STRATAGENE社、 米国） 0. 5 μ 1、 滅菌蒸留 水 24. 5 μ 1を混合した。 調製した下層混液に AmpliWax PCR Gem 100 (宝酒造） を 1個添加し、 70°Cで 5分間、 氷中で 5分間処理後、 上層混液を加え PC の 反応液を調製した。 反応液の入ったチューブをサーマルサイクラ一 （パーキンェ ルマ一社） にセットした後、 95 °Cで 2分間処理した。 さらに、 95 °Cで 1 5秒 間、 68。じで 2分間のサイクノレを 45回繰り返した後、 72 で 8分間処理した。 得られた PCR産物をァガロースゲル （1%) 電気泳動し、 P PAR α遺伝子を 含む 1. 4 k bの DNA断片をゲルから回収した後、 pT7Blue Blunt vector (宝酒 造）に挿入することによりプラスミ ド p TBB- h P PAR αを作製した。 参考例 1 1 a (ヒ ト PPARa発現用プラスミ ドの作製） プラスミ ド pMCMVneoの 5. 6Kb Kpnl- Sail断片と参考例 10 a記載のプラス ミ ド pTBB- hPPARaのヒト P PARa遺伝子を含む 1.4 k b Kpnl-Sall 断片を連結し、 プラスミ ド pMCMVn e o- h P P ARひを作製した。 参考例 12 a (ヒ ト PPARct、 RXRa発現用プラスミ ドおよびレポータープ ラスミ ドの COS 1細胞への共導入）
COS-1細胞を 150 cm2 セルカルチャーフラスコ（コ一二ング社製、米国） に 5 X 106 cells/50m 1播種し、 37°C、 5%C02 条件下 24時間培養した。 トランスフエクシヨンはリポフエクトァミン （インビトロジェン （Invitrogen) 社製、 米国） を用いて行った。 トランスフエクシヨン混合液は、 125 / lのリ ポフエクトァミン、 100 Αί 1の PLUS Reagent、 2. 5 μ gの p MCMV n e o - h P P AR α (参考例 1 1 aで得たもの） 、 2. 5 μ gの pMCMVn e o-hR XRa (参考例 4 aで得たもの）、 5 μ gのレポータープラスミ ド pGL 3— PPRE4 -TK neo (参考例 5 aで得たもの） 、 5 μ gの pRl^-tk [プロメガ （Promega) 社 製、 米国] を 5 m 1の opt i- MEM (インビトロジェン （Invitrogen) 社製、 米国). に混合して作製した。 opt i- MEMで洗浄した C〇 S - 1細胞に上記トランスフエクシ ョン混合液と 20 m 1の opti-MEMを添加し、 37 °C、 5%C02 条件下、 3時間 培養した。 次いで、 0. 1%脂肪酸不含ゥシ血清アルブミン （BSA) (和光純 薬） を含む DMEM培地 [ライフテクノロジ一社 （Life Technologies, Inc. ) 製、 米 国] を 25ml添カ卩し、 37°C、 5 %C 02 条件下 18〜 24時間培養した。 本発明は、 さらに下記の実施例および参考例で詳しく説明されるが、 これらの 例は単なる実例であって本発明を限定するものではなく、 また本発明の範囲を逸 脱しない範囲で変化させてもよレ、。
'H- NMRスペクトルは、 内部標準としてテトラメチルシランを用いてバリアンジ エミ二 200 (200Μ Hz)またはマーキュリー 300 (300MHz)で測定し、 全 δ値を ppmで示した。混合溶媒において示した数値は、特に断らない限り各溶媒の容積混 合比である。 ％は特に断らない限り重量％を意味する。 また、 シリカゲルクロマ 一における溶出溶媒は、 特に断らない限り容量比を示す。 本明細書中 における室温 (常温）とは、 約 20°Cから約 30°Cの温度を表す。
なお、 実施例、 参考例中の各記号は次の意味を表す。 s ： シングレット、 d ： ダブレツト、 t : トリプレット、 q :クアルテツト、 br:幅広い、 dd：ダブルダブ レッ ト、 dt： ダブルトリプレッ ト、 td : トリプ /レダブレツ ト、 dq： ダブルクァノレ テツト、 tt： トリプノレトリプレット、 ddd：ダブノレダブ^ "ダブレツト、 m：マルチ プレット、 Hz：ヘルツ、 CDC13 ：重クロロホノレム、 DMS0_d6 ：重ジメチルスルホキ シド、 CD30D：重メタノール、 ％：重量0 /0。 参考例 1
1—フノレオ口一 4— (2—二トロー 1—プロぺニノレ） ベンゼン
Figure imgf000110_0001
4 _フルォロベンズアルデヒド （17. 0 g) 、 酢酸 （1 1. 5 g) 、 メチル アミン '塩酸塩 (3. 70 g) 、 酢酸ナトリウム （4. 50 g) および-トロメ タン （41: 2 g) の混合物を 100°Cで 1. 5時間撹拌した。 反応液を水で希 釈した後、 酢酸ェチルで 3回抽出した。 集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで 乾燥、 溶媒を減圧留去した。 得られた粗生成物をジェチルエーテル一へキサンよ り結晶化して、 目的物 （18. 4 g) を結晶として得た。
融点 59- 61°C; 'H-NMR (CDC13 ) δ 2.45 (3H， s), 7.16 (2Η, d), 7.44 (2H, dd), 8.06 (1H, s). 参考例 2
4 - (4—フノレオ口フエ-ル） 一2, 5—ジメチノレ一 3—フロ酸メチル
Figure imgf000110_0002
1—フルオロー 4— (2—ニトロ一 1—プロぺニル） ベンゼン （2. 49 g) のメタノール （2 Om 1 ) 溶液にピぺリジン （1. 36m l) とァセト酢酸メチ ル （1. 60 g) を室温で加えそのまま一晩撹拌した。 反応液を減圧下濃縮した 後、 水 （10ml) および濃塩酸 (3m l ) を加えて、 室温で 1時間撹拌した。 反応液を酢酸ェチルで 2回抽出し、 集めた有機層を硫酸マグネシゥムで乾燥した 後、 溶媒を減圧留去した。 得られた粗生成物をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフ ィ一にて精製し （酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 9) 、 目的物 （1. 59 g) を固 体として得た。 冷メタノールより再結晶して、 結晶を得た。
融点 34 - 35。C; Ή-NMR (CDC13 ) δ 2.18 (3Η, s)， 2.56 (3H， s), 3.66 (3H, s)， 7.05 (2H, t)， 7.21 (2H， dd). 参考例 2 (1) 〜参考例 2 (3)
1—フノレオ口一 4 _ (2—ニトロ一 1一プロぺニル） ベンゼンと対応する ]3— ケトエステノレより、参考例 2に示す方法と同様にして、以下に示すィヒ合物を得た。 参考例 2 (1)
2—シクロへキシノレ一 4— (4—フノレオロフェニノレ） _ 5—メチノレ一 3—フロ酸 ェチノレ
Figure imgf000111_0001
融点 7卜 72°C; Ή-NMR (CDC13 ) δ 1.09 (3Η, t), 1.24-1.93 (10H, ra), 2.17 (3H, s)， 3.78 (1H， tt), 4.10 (2H, q), 7.04 (2H, t), 7.21 (2H， dd). 参考例 2 (2)
4— (4—フルオロフェニル） 一 2 _イソプロピノレ一 5—メチル _ 3—フロ酸ェ チル
Figure imgf000111_0002
融点 27-28°C; Ή- MR (CDC13 ) δ 1.09 (3H, t), 1.30 (6H， d), 2.18 (3H， s), 3.65—3.79 (1H, m), 4.11 (2H, q), 7.04 (2H, t), 7.21 (2H， dd). 参考例 2 (3)
4— (4—フルオロフェニル） 一 5—メチル— 2—フエニル— 3—フロ酸ェチル
Figure imgf000112_0001
融点 78- 79。C; 'H-NMR (CDC13 ) δ 1.02 (3Η， t), 2.30 (3Η, s)， 4.10 (2Η, q): 7.09 (2H, t) , 7.19-7.48 (5H, ra)， 7.82 (2H， dd) . 参考例 3
5 - (4—フルオロフェニル） _ 2—メチルー 3 フロ酸メチル
Figure imgf000112_0002
1, 8—ァザビシクロ [5. 4. 0] —7—ゥンデセン （44. 5 g) のトル ェン （100m l) 溶液に、 氷冷下、 ァセト酢酸メチル （33. 9 g) のトルェ ン（5 Om 1)溶液を氷冷下で滴下した。反応液をそのまま 10分間撹拌した後、 これに 2—クロ口一 4' —フルォロアセトフエノン （50. 4 g) のトルエン （1 00ml) 溶液を氷冷下で滴下し、 さらに室温で 2時間撹拌した。 生じた沈殿を ろ過し、 トルエンで洗浄した。 得られたトルエン溶液をシリカゲルに通し、 シリ ゲルを酢酸ェチル一へキサン （1 : 1) で洗浄した。 集めた溶液を減圧濃縮し て酢酸ェチルーへキサンを除き、 トルエン溶液を得、 このトルエン溶液に 4—ト ルエンスルホン酸' 1水和物 （5. 55 g) を加えて、 100°Cで 2時間撹拌し た。反応液を炭酸水素ナトリゥム水溶液で洗浄し、水層を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を集め、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去した。 得られた粗生 成物を冷メタノールから結晶化して、 目的物 （37. 6 g) を結晶として得た。 融点 96- 97°C; ^-NMR (CDC13 ) δ 2.64 (3H, s)， 3.85 (3H, s)， 6.81 (lH，，s)， 7.08 (2H, t)， 7.60 (2H, dd). 参考例 3 (1) 〜参考例 3 (9)
対応するフエナシルハライドと対応する /3—ケトエステルより、 参考例 3に示 す方法と同様にして、 以下に示す化合物を得た。 参考例 3 (1)
2—メチル一5— [4— (トリフルォロメチル） フエ二ノレ] —3—フロ酸メチノレ
Figure imgf000113_0001
融点 91-92°C; Ή-NMR (CDC13 ) δ 2.67 (3H， s), 3.87 (3Η， s)， 7.00 (1Η， s), 7.63 (2Η, d)， 7.73 (2H， d). 参考例 3 (2)
2—ェチノレ一5 _ [4 - (トリフルォロメチル） フエニル] —3—フロ酸メチル
Figure imgf000113_0002
融点 81- 82°C; ^-NMR (CDC13 ) δ 1.33 (3Η, t), 3.09 (2Η, q), 3.86 (3H, s), 6.99 (1H， s), 7.62 (2H, d), 7.72 (2H, d). 参考例 3 (3)
2 _イソプロピル一 5— [4— （トリフルォロメチル） フエニル] —3—フロ酸 メチル
Figure imgf000113_0003
融点 61-62。C; iH—NMR (CDC13 ) S 1.35 (6H， d), 3.77-3.87 (1H， m), 3.85 (3H， s), 6.98 (1H, s), 7.62 (2H, d)， 7.72 (2H, d). 参考例 3 (4)
2 _ブチル _ 5— [4一 （トリフルォロメチル） フエニル] _ 3 _フロ酸メチル
Figure imgf000114_0001
融点 172-174。C; !H-NMR (CDC13 ) δ 0.98 (3Η， t), 1.38-1.50 (2Η, m), 1.71-1.82 (2Η, m), 3.11 (2H, t), 7.04 (1H, s)， 7.64 (2H， d)， 7.74 (2H， d). 参考例 3 (5)
2—メチル一5— [4— (トリフルォロメ トキシ） フエニル] —3—フロ酸メチ ル
Figure imgf000114_0002
融点 66-67°C; 'H-NMR (CDC13 ) δ 2.65 (3Η, s)， 3.85 (3H， s)， 6.87 (1H， s), 7.23 (2H, d), 7.64 (2H, d). 参考例 3 (6)
5— （3—メ トキシフエ-ル） 2—メチル一 3—フロ酸メチル
Figure imgf000114_0003
融点 67— 68°C; 'H-NMR (CDC13 ) δ 2.65 (3H， s), 3.85 (6Η， s)， 6.83 (1Η， ddd),
6.88 (1Η, s) , 7.16-7.34 (3H， m) · 参考例 3 (7) 2—メチノレ一 5— [3— （トリフルォロメチル） フエ-ル] _ 3—フロ酸メチル
Figure imgf000115_0001
融点 74— 75°C; 'Η-匪 R (CDC13 ) δ 2.67 (3Η, s)， 3.86 (3Η, s)， 6.97 (1H， s)， 7.49-7.51 (2H, m)， 7.77-7.80 (1H, m), 7.87 (1H, s). 参考例 3 (8) 、
2—ェチル _5— (3—メ トキシフエ二ル） 一3—フロ酸メチル
Figure imgf000115_0002
油状物； Ή-NMR (CDC13 ) δ 1.32 (3Η, t), 3.07 (2H， q), 3.85 (3H, s)， 3.85 (3H, s), 6.82 (1H， ddd), 6.86 (1H， s), 7.16-7.32 (3H， m). 参考例 3 (9)
5 - (4一クロ口フエ二ノレ） 一 2—メチル一 3—フロ酸メチル
Figure imgf000115_0003
融点 105— 106°C; 'H-NMR (CDC13 ) δ 2.64 (3Η， s), 3.85 (3Η， s)， 6.87 (1Η, s): 7.35 (2H, d), 7.56 (2H, d). 参考例 4
5 _フエニル一 2— (トリフノレオロメチノレ） 一3—フロ酸ェチノレ
Figure imgf000115_0004
60%水素化ナトリウムの流動パラフィン懸濁物 （5. 51 g) の 1, 2—ジ メ トキシェタン （100m 1 ) 懸濁液に 4， 4， 4 _トルフルォロアセト酢酸ェ チル （23. l g) の 1， 2—ジメ トキシェタン （5 Om 1 ) 溶液を室温で滴下 した。 反応液をそのまま 0. 5時間撹拌した後、 これに 2—プロモアセトフエノ ン （24. 9 g) を室温で滴下し、 さらに 80°Cで一晩撹拌した。 反応液を水に 注ぎ、酢酸ェチルで 2回抽出した。集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を減圧留去して、 油状物を得た。 得られた油状物をトルエン （200m l ) に溶解し、 4—トルエンスルホン酸' 1水和物 （4. 77 g) を加え、 De a n -S t a r k トラップをつけた反応容器により脱水条件下で 8時間加熱還流した。 反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、 水層を酢酸ェチ ^で抽出した。 集 めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を減圧留去した。 得られた粗生 成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し （へキサンからへキサ ン：酢酸ェチル =15 ： 1) 、 冷メタノールから結晶化して、 目的物 （10. 7 g) を結晶として得た。
融点 44_45°C; Ή-NMR (CDC13 ) δ 1.39 (3H， t), 4.38 (2Η， q), 7.05 (1Η, s), 7.38-7.49 (3H, m)， 7.68-7.74 (2H, m). 参考例 5
5 - (4—フルオロフェニル） 一 2—メチノレー 3—フロ酸
Figure imgf000116_0001
5 - (4—フルオロフェ -ル） 一2—メチル一3—フロ酸メチル （15. 36 g ) 、 水酸化ナトリウム （5. 25 g) 、 メタノール （100ml) 、 水 （50 m l) およびテトラヒドロフラン （50m l) の混合物を室温でー晚撹拌した。 反応液を濃縮、 水で希釈し、 希塩酸で反応液を酸性にした後、 酢酸ェチルで 2回 抽出した。 集めた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、 溶媒を減圧留去した。 得 られた粗生成物をジィソプロピルエーテル一へキサンより結晶化して、目的物（ 1 3. 4 g) を結晶として得た。
融点 217-218°C; 'Η-臓 (CDC13 -DMSO- d6 ) δ 2.65 (3Η, s), 6.83 (ΙΗ' s), 7.07 (2H, t), 7.60 (2H, dd), 参考例 5 (1) 〜参考例 5 (6)
参考例 3 (1) 〜参考例 3 (5) 、 参考例 4で得た 3 _フランカルボン酸エス テル誘導体より、 参考例 5に示す方法と同様にして、 以下に示すィヒ合物を得た。 参考例 5 (1)
2—メチノレ一5— [4 - (トリフルォロメチル） フエニル] —3—フロ酸
Figure imgf000117_0001
融点 199- 200°C; 'Η-匿 (CDC13 ) δ 2.67 (3H， s): 02 (1H， s), 7.61 (2H, d) :
7.72 (2Η, d). 参考例 5 (2)
2—ェチル一5— [4— (トリフルォロメチノレ） フエ-ル] —3—フロ酸
Figure imgf000117_0002
融点 186— 187°C; 'H-NMR (CDC13 ) δ 1.36 (3Η, t), 3.14 (2H, q)， 7.05 (1H, s) 7.65 (2H, d)， 7.75 (2H, d). 参考例 5 (3)
2—イソプロピノレー 5— [4 (トリフルォロメチル） フエニル] _3_フロ酸
Figure imgf000117_0003
融点 187- 188°C; Ή-NMR (CDC13 ) δ 1.38 (6Η, d), 3.80-3.94 (1H， m); 04 (1H, s), 7.65 (2H, d)， 7.75 (2H, d). 参考例 5 (4)
2—ブチル一 5 [4 - (トリフルォロメチル） フエ-ル] — 3—フロ酸
Figure imgf000118_0001
融点 172- 174°C; XH-NMR (CDC13 ) δ 0.98 (3Η， t), 1.38-1.50 (2Η， m), 1.71-1.82 (2Η， m), 3.11 (2Η， t)， 7.04 (1Η, s)， 7.64 (2H, d), 7.74 (2H, d). 参考例 5 (5)
2—メチル一5— [4— (トリフルォロメ トキシ） フエニル] —3—フロ酸
Figure imgf000118_0002
融点 145-146°C; -丽 (CDC13) δ 2.70 (3H， s)， 6.93 (1Η, s), 7.24 (2H, d); 7.67 (2H, d). 参考例 5 (6)
5—フエ二ノレ一 2— (トリフルォロメチル） 一3—フロ酸
Figure imgf000118_0003
融点 171— 173°C; Ή-NMR (CDC13) δ 7.09 (1H， s)， 7.37-7.48 (3Η， m), 7.72 (2Η, d). 参考例 6
[5— （4—フルオロフェニル） 一 2—メチノレ一 3—フリル] メタノール
Figure imgf000119_0001
水素化リチウムアルミニウム （3. 6 7 g) のテトラヒ ドロフラン （200m 1 ) 懸濁液に、 氷冷下、 5— （4—フルオロフェニル） _ 2—メチルー 3—フロ 酸メチル （1 5. 1 g) のテトラヒ ドロフラン （50m l ) 溶液を滴下し、 0°C で 1時間撹拌した。 反応液を氷冷して、 水 （ 3. 5m l ) 、 1 5 %水酸化ナトリ ゥム水溶液 (3. 5m l ) 、 水 （8m l ) を順次滴下して、 過剰の水素化リチウ ムアルミニウムを分解し、 そのまま室温で 2時間撹拌した。 生じた沈殿をろ過し て除き、 沈殿を酢酸ェチルで洗浄した。 集めた濾液の溶媒を減圧留去した。 得ら れた粗生成物をへキサンより結晶化して、 目的物 '（1 1. 9 g) を結晶として得 た。
融点 80-82°C; Ή-NMR (CDC13 ) δ 1.61 (1H， br s)， 2.35 (3H, s), 4.50 (2H, s), 6.56 (1H， s), 7.05 (2H， t)， 7.58 (2H, dd). 参考例 6 (1) 〜参考例 6 (1 4)
参考例 2、参考例 2 (1)〜参考例 2 (3)、参考例 3 (1)〜参考例 3 (9) 、 参考例 4で得た 3—フランカルボン酸エステル誘導体より、 参考例 6に示す方法 と同様にして、 以下に示す化合物を得た。 参考例 6 (1)
[4— (4—フルオロフェニル） 一2, 5—ジメチルフラン一 3—ィル] メタノ ~ノレ
Figure imgf000119_0002
パラフィン状固体； 'H-NMR (CDC13 ) δ 2.26 (3Η, s), 2.33 (3H, s), 4.41 (2H, s), 7.10 (2H, t), 7.36 (2H, dd). 参考例 6 (2)
[4— (4一フルオロフヱニル） 2—ィソプロピル一 5—メチルフラン一 3 ィル] メタノール
Figure imgf000120_0001
融点 72- 73°C; Ή-NMR (CDC13 ) δ 1.31 (6Η, d)， 2.27 (3H, s)， 3.02-3.23 (1H， m)， 4.41 (2H， s)， 7.09 (2H, t)， 7.36 (2H， dd). 参考例 6 (3)
[2—シクロへキシノレ一 4— (4一フルオロフェニル） 一 5 3 一ィル] メタノール
Figure imgf000120_0002
融点 137— 138。C; Ή-NMR (CDC13 ) δ 1.22-1.94 (10Η, ra), 2.26 (3H, s), 2.75 (1H, tt), 4.41 (2H, s)， 7.09 (2H, t), 7.36 (2H, dd). 参考例 6 (4)
[4一 （4一フルオロフェニル） 一 5—メチル一 2—フエニノレフラン一 3—ィル]
Figure imgf000120_0003
融点 153-154°C; Ή-NMR (CDC13 ) δ 2.37 (3Η, s)， 4.57 (2H, s), 7.14 (2H, t), 7.29-7.49 (5H, m), 7.76 (2H， d). 参考例 6 (5) { 2—メチルー 5 [4一 （トリフルォロメチル） フエニル] 一 3—フリル） メ タノール
Figure imgf000121_0001
融点 90- 91°C; 'H-NMR (CDC13 ) δ 2.37 (3Η, s)， 4.52 (2Η, s), 6.74 (1H， s), 7.59 (2H， d), 7.68 (2H, d). 参考例 6 (6)
{2—ェチル一5— [4 - (トリフノレオロメチル） フエニル] — 3—フリル } メ タノール
Figure imgf000121_0002
融点 52-53°C; -腿 (CDC13) δ 1.30 (3Η， t), 1.41 (1Η, br s)， 2.74 (2H, q), 4.53 (2H, s)， 6.75 (1H, s), 7.59 (2H, d), 7.70 (2H, d). 参考例 6 (7)
{ 2—イソプロピル一 5 _ [4- (トリフルォロメチル） フエ-ル] —3—フリ ル} メタノーノレ
Figure imgf000121_0003
融点 100-101°C; 'H-NMR (CDC13 ) δ 1.33 (6Η， d), 1.39 (1Η， br s), 3.10-3.19 (1Η, m), 4.54 (2H, s), 6.74 (1H， s)， 7.59 (2H, d)， 7.69 (2H, d). 参考例 6 (8)
{ 2—プチルー 5— [4 (トリフノレオロメチル） フエニル] 一 3—フリル） メ タノール CH3
融点 74- 75。C; 'H-NMR (CDC13 ) δ 0.95 (3H, t), 1.33-1.45 (3H， m), 1.63-1.73
(2H, m)， 2.71 (2H， t)， 4.52 (2H， s)， 6.76 (1H， s), 7.59 (2H, d)， 7.69 (2H, d). 参考例 6 (9)
{2—メチル一5— [4— (トリフルォロメ トキシ） フエニル] — 3—フリル } メタノール
Figure imgf000122_0001
融点 53— 55°C; 'H-NMR (CDC13 ) δ 1.41 (1Η, br t), 2.37 (3H， s), 4.52 (2H, d)， 6.64 (1H, s)， 7.20 (2H, d), 7.63 (2H, d).
(トリフルォロメチル） 一 3—フリル] メタノール
Figure imgf000122_0002
融点 57— 58°C; Ή-NMR (CDC13 ) δ 1.71 (1Η, t), 4.73 (2H, d), 6.82 (1H, s) .. 7.32-7.44 (3H, m), 7.69 (2H, d).
2—メチルー 3—フリル] メタノール
Figure imgf000122_0003
融点 61- 62°C; Ή-NMR (CDC13) δ 1.43 (1H， t), 2.37 (3H, s), 3.85 (3H， s), 4.51 (2H， d), 6.64 (1H, s)， 6.79 (1H, ddd), 7.15-7.32 (3H， m). 参考例 6 (12)
{2—メチル一5— [3- (トリ フエニル] — 3—フリル } メ タノール
Figure imgf000123_0001
融点 39- 41°C; !H -丽 (CDC13 ) δ 1.43 (1H， t), 2.38 (3Η, s)， 4.53 (2H, d), 6.73 (1H, s)， 7.46 (2H, d), 7.77 (1H, t), 7.86 (1H， s) . 参考例 6 (13)
[2_ェチル _5— （3—メ トキシフエ二ル；） _3_フリル] メタノール
Figure imgf000123_0002
融点 66- 67°C; 'H-NMR (CDC13 ) δ 1.29 (3Η, t), 1.38 (1Η, t), 2.73 (2H, q),
3.85 (3H， s), 4.52 (2H, d), 6.63 (1H, s), 6.79 (1H， ddd), 7.17—7.32 (3H， m). 参考例 6 (14)
[5— (4—クロロフ. ル） 一2—メチノレー 3—フリル] メタノーノレ
Figure imgf000123_0003
融点 129— 130。C； 'Η— NMR (CDC13 ) δ 2.35 (3Η, s)， 4.50 (2H, s)， 6.62 (1H， s), 7.31 (2H, d), 7.53 (2H， d). 参考例 7
2—ェチノレー 5— [4 - (トリフルォロメチノレ） フエ二ノレ] _ 3—フルァノレデヒ K
Figure imgf000124_0001
{2_ェチル一 5— [4— （トリフルォロメチル） フエニル] — 3—フリル } メタノール （4. 77 g) および活性二酸ィ匕マンガン （25 g) をへキサン （5 Om l ) およびジェチルエーテル （1 0m l ) 中で室温にてー晚撹拌した。 不溶 物を濾過し、 酢酸ェチルで洗浄した。 集めた濾液の溶媒を減圧留去した。 得られ た粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し （へキサン：酢酸 ェチル =6 ： 1) 、 目的物 （3. 2 1 g) を固体として得た。 へキサンより再結 晶して結晶を得た。
融点 95— 96。C; ^-NMR (CDC13 ) δ 1.42 (3Η， t), 3.07 (2Η, q), 7.03 (1Η, s), 7.65 (2H， d), 7.75 (2H, d), 9.98 (1H， s). 参考例 7 (1) 〜参考例 7 (3 )
参考例 6 (5) 、 参考例 6 (8) 、 参考例 6で得た 3—フリルメタノール誘導 体より、 参考例 7に示す方法と同様にして、 以下に示す化合物を得た。 参考例 7 (1)
2—メチルー 5— [4— (トリフルォロメチル） フエニル] _ 3 _フルアルデヒ ド、
Figure imgf000124_0002
融点 106-107°C; 'H-NMR (CDC13 ) δ 2.69 (3Η, s), 7.02 (1Η, s), 7.63 (2H， d), 7.74 (2H, d), 9.96 (1H, s). 参考例 7 (2)
2—ブチル—5— [4— (トリフルォロメチル） フエニル] —3—フルアルデヒ
K
Figure imgf000125_0001
油状物； - NMR (CDC13 ) δ 0.98 (3Η, t), 1.38-1.51 (2H, m), 1.75-1.85 (2H, m), 3.04 (2H， t), 7.03 (1H， s)， 7.65 (2H, d)， 7.75 (2H, d), 9.97 (1H, s) . 参考例 7 (3) ·
5 - (4—フノレオロフェニル） 一 2—メチノレー 3—フノレアルデヒ ド
Figure imgf000125_0002
融点 60— 61°C; 'H-NMR (CDC13) δ 2.66 (3H， s), 6.84 (1Η, s)， 7.09 (2H, t), 7.62 (2H, dd)， 9.96 (1H, s). 参考例 8
(2 E) —3— {2—ェチル _ 5— [4 - (トリフルォロメチル） フエニル] ― 3—フリル } アクリル酸ェチル
Figure imgf000125_0003
ジェチルホスホノ酢酸ェチル （3. 02 g) のトルエン （30ml ) 溶液に、 氷冷下、 60%水素化ナトリゥムの流動パラフィン懸濁物（0. 54 g)をカロえ、 さらに 0. 5時間撹拌した。 これに 2—ェチルー 5— [4— （トリフルォロメチ ル） フヱニル] —3—フルアルデヒ ド （3. 01 g) のトルエン （30m l) 溶 液を加え、 室温で一晩撹拌した。 反応液を水に注ぎ、 ジェチルエーテルで 2回抽 出した。 集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を減圧留去した。 得 られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一にて精製し （へキサン： 酢酸ェチル = 1 5 ： 1から 9 ： 1) 、 目的物 （3. 48 g) を固体として得た。 融点 82- 83。C; 'H-NMR (CDC13 ) δ 1.33 (3Η， t), 1.34 (3Η, t)， 2.85 (2Η， q), 4.26 (2Η, q), 6.14 (ΙΗ' d)， 6.85 (1H, s), 7.57 (1H， d), 7.62 (2H, d)， 7.73
(2H, d). 参考例 8 (1) 、 参考例 8 (2)
参考例 7 (1) 、 参考例 7 (2) で得た 3—フルアルデヒ ド誘導体より、 参考 例 8に示す方法と同様にして、 以下に示す化合物を得た。 参考例 8 (1)
(2 E) -3- {2—メチル _5_ [4— (トリフルォロメチル） フエニル] ― 3—フリル } アクリル酸ェチル
Figure imgf000126_0001
融点 78-79。C; JH-NMR (CDC13 ) δ 1.33 (3Η, t), 2.48 (3Η, s), 4.26 (2H, q):
6.14 (1H， d)， 6.84 (1H, s)， 7.55 (1H, d)， 7.62 (2H, d), 7.73 (2H， d). ■ 参考例 8 (2)
(2 E) - 3 - {2—ブチル一5 _ [4 - (トリフルォロメチル） フエニル] - 3_フリル } アクリル酸ェチル
Figure imgf000126_0002
油状物； 'H-NMR (CDC13 ) δ 0.96 (3H， t), 1.28-1.50 (2Η, m), 1.34 (3H, t)， 1.64-1.79 (2H, m)， 2.82 (2H, t), 4.26 (2H， q)， 6.15 (1H, d), 6.86 (1H， s)， 7.57 (1H， d), 7.63 (2H, d), 7.74 (2H, d). 参考例 9
3 - {2—ェチル—5— [4一 （トリフルォロメチル） フエニル] 一 3—フリル } プロピオン酸ェチル
Figure imgf000127_0001
(2 E) 一 3— {2—ェチルー 5— [4— (トリフノレオロメチル） フヱニル]
—3—フリノレ } アクリル酸ェチル （3. 30 g) のトルエン （30ml) 、 エタ ノール （5ml) 溶液をクロ口トリス （トリフエ二 ホスフィン） ロジウム （I) (0. 45 g) を触媒として、 室温、 常圧で一晩水素添加した。 反応液の溶媒を 減圧留去し、 得られた粗生成物をシリカゲノレカラムクロマトグラフィーにて精製 し （へキサン：酢酸ェチル =9 ： 1) 、 目的物 （3. 31 g) を油状物として得 た。
^-NMR (CDC13 ) δ 1.25 (3Η, t)， 1.27 (3H， t), 2.50-2.76 (6H， m), 4.14 (2H, q), 6.59 (1H, s), 7.58 (2H， d)， 7.68 (2H, d). 参考例 9 (1) 、 参考例 9 (2)
参考例 8 (1) 、 参考例 8 (2) で得たァクリル酸ェチル誘導体より、 参考例 9に示す方法と同様にして、 以下に示す化合物を得た。 参考例 9 (1)
3 - {2—メチノレ一 5— [4— (トリフルォロメチル） フエニル] _3_フリル} プロピオン酸ェチル
Figure imgf000127_0002
Ή-NMR (CDCI3 ) δ 1.26 (3H， t), 2.31 (3H， s), 2.53 (2H, t)， 2.69 (2H, t), 4.13 (2H， q), 6.57 (1H， s)， 7.56 (2H， d), ,7.65 (2H, d). 参考例 9 (2)
3- {2—ブチルー 5— [4— （トリフルォロメチル） フエニル] —3—フリノレ } プロピオン酸ェチル
Figure imgf000128_0001
油状物； -NMR (CDC13 ) δ 0.95 (3Η, t), 1.25 (3H, t) , 1.32-1.45 (2H, m), 1.60-1.70 (2H, m), 2.54 (2H， t)， 2.65 (2H， t), 2.71 (2H, t) , 4.14 (2H, q), 6.58 (1H, s), 7.57 (2H, d)， 7.66 (2H, d). 参考例 10
3 - {2_ェチル一 5— [4 - (トリフノレオロメチル） フエニル] _3_フリル} プロピオン酸
Figure imgf000128_0002
3 - {2—ェチル一5— [4— (トリフルォロメチル） フエニル] _3—フリ ル} プロピオン酸ェチル （0. 540 g) のメタノール （3m l) 、 テトラヒ ド 口フラン （5ml) 溶液に、 1規定水酸化ナトリウム水溶液 (3. 2ml ) を加 え、 室温で一晩撹拌した。 反応液を濃縮、 水で希釈し、 希塩酸で反応液を酸性に した後、酢酸ェチルで 2回抽出した。集めた有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥、 溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をへキサンより結晶化して、目的物（0. 413 g) を結晶として得た。
融点 94— 95°C; 'H-NMR (CDC13 ) δ 1.26 (3Η， t), 2.59-2.75 (6Η, m), 6.59 (1Η, s), 7.57 (2H, d)， 7.67 (2H, d). 参考例 10 (1) 、 参考例 10 (2) 参考例 9 (1) 、 参考例 9 (2) で得たプロピオン酸ェチル誘導体より、 参考 例 10に示す方法と同様にして、 以下に示す化合物を得た。 参考例 10 (1)
3— {2—メチル一5— [4 (トリフルォロメチノレ） フエ-ル] — 3—フリル } プロピオン酸
Figure imgf000129_0001
融点 112_113°C; Ή-NMR (CDC13 ) δ 2.31 (3Η, s), 2.58-2.63 (2H， m), 2.69-2.74 (2H, m), 6.58 (1H， s)， 7.57 (2H， d)， 7.66 (2H, d). 参考例 10 (2)
3- {2—ブチル—5— [4— (トリフノレオロメチノレ） フエ二ノレ] —3—フリノレ } プロピオン酸
Figure imgf000129_0002
融点 79- 80°C; !H-NMR (CDC13 ) δ 0.94 (3Η， t)， 1.32-1.44 (2Η， ra), 1.60-1.70 (2Η, m), 2.59-2.75 (6Η, m), 6.59 (ΙΗ' s)， 7.57 (2H, d), 7.67 (2H， d).
(トリフノレオロメチノレ） フエニル] 一 3_フリル }
Figure imgf000129_0003
水素化リチウムアルミニウム （0. 46 g) のテトラヒ ドロフラン （50ml) 懸濁液に、 氷冷下、 3— { 2—ェチルー 5— [4- (トリフルォロメチル） フエ ニル] — 3_フリル } プロピオン酸ェチル （2. 76 g) のテトラヒ ドロフラン (30ml)溶液を滴下し、室温で 1時間撹拌した。反応液を氷冷して、水（0. 5ml ) , 15 %水酸化ナトリゥム水溶液 （0. 5m l ) 、 水 （1. 5m l) を 順次滴下して、 過剰の水素化リチウムアルミニウムを分解し、 そのまま室温で 2 時間撹拌した。 生じた沈殿をろ過して除き、 沈殿を酢酸ェチルで洗浄した。 集め た濾液の溶媒を減圧留去した。 得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一にて精製し （へキサン：酢酸ェチル =6 ： 1力 ら 3 ： 1) 、 目的物 （1. 64 g) を油状物として得た。
:H-NMR (CDC13 ) δ 1.27 (3H， t)， 1.31 (1H, br s)， 1.76—1.89 (2H, m), 2.48 (2H， t), 2.67 (2H， q), 3.70 (2H, t)， 6.60 (1H， s), 7.58 (2H， d), 7.69 (2H, d). 参考例 1 1 (1) 、 参考例 1 1 (2)
参考例 9 (1) 、 参考例 9 (2) で得たプロピオン酸ェチル誘導体より、 参考 例 1 1に示す方法と同様にして、 以下に示す化合物を得た。 参考例 11 ( 1 )
3— {2_メチル一 5_ [4— (トリフルォロメチル） フエニル] —3—フリル } プロパン一 1一オール
Figure imgf000130_0001
油状物； :H-NMR (CDCI3 ) δ 1.77-1.86 (2H， m), 2.30 (3H, s)， 2.47 (2H, t), 3.68 (2H, t), 6.57 (1H, s), 7.57 (2H, d), 7.67 (2H, d). 参考例 1 1 (2)
3— { 2 _ブチル一5— [4一 （トリフルォロメチル） フエ-ル].—3—フリノレ } プロパン一 1ーォーノレ
Figure imgf000131_0001
油状物； 1 H— NMR (CDCI3 ) δ 0.95 (3H, t)， 1.27 (1H， br s), 1.32-1.45 (2H， m)， 1.61-1.71 (2H, m), 1.78—1.87 (2H, m)， 2.48 (2H, t), 2.64 (2H, t), 3.69
(2H, br t), 6.59 (1H, s)， 7.57 (2H, d)， 7.67 (2H， d). 参考例 12 ,
{2—メチル _ 5— [4— (トリフルォロメチル） フエ-ル] _ 3—フリル） 酢
Figure imgf000131_0002
1) {2—メチル一5— [4- (トリフルォロメチル） フエニル] —3—フリ ノレ } メタノール （1. 48 g) のテトラヒ ドロフラン溶液 （100m l) にァセ トンシアンヒ ドリン （0. 80m l) 、 トリブチルホスフィン （2. 89ml ) を加え、 最後に 1， 1' ― (ァゾジカルボニル） ジピペリジン （2. 92 g) を 加え、 室温で 3日間攪拌した。 へキサンとトルエンを加え、 固体をろ過し、 トル ェンで洗浄した。 ろ液を減圧濃縮した後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー （へキサン：酢酸ェチル = 10 ： 1から 5 ： 1) で精製し、 {2—メチノレ - 5 - [4— (トリフルォロメチル） フエニル] — 3—フリル } ァセトニトリル
(1. 76 g) を油状物として得た。
!H-NMR (CDC13 ) δ 2.37 (3Η, s), 3.50 (2H, s)， 6.70 (1H, s)， 7.61 (2H, d), 7.70 (2H, d).
2) {2—メチル一5— [4- (トリフルォロメチル） フエニル] —3—フリ ル} ァセトニトリル （ 1. 76 g ) のェタノール溶液 （10m l) に 8規定水酸 化ナトリウム （10ml) を加えて終夜加熱還流した。 反応終了後、 濃塩酸で酸 性とし、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 シリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) で精製し、 目的物 （0. 68 g) を結晶として得た。
融点 123— 125°C; 'H-NMR (CDC13) δ 2.34 (3Η, s)， 3.45 (2Η, s), 6.70 (1H, s), 7.58 (2H, d), 7.68 (2H, d). 参考例 12 (1)
[5— （4一フルオロフェニル） 一 2—メチル一3—フリル] 酢酸
Figure imgf000132_0001
参考例 6で得た [5— (4—フルオロフェ -ル） 一 2—メチル一3—フリル] メタノールより、 参考例 12に示す方法と同様にして、 目的物を得た。
融点 107-108°C; ^-NMR (CDC13 ) δ 2.31 (3Η， s), 3.43 (2Η， s), 6.50 (1Η, s)，
7.03 (2H, t), 7.56 (2H, dd). 参考例 13
2 - { 2—メチル一5— [4- (トリフルォロメチル） フエニル] —3—フリル } エタノーノレ
Figure imgf000132_0002
水素化リチウムアルミニウム （0. 10 g) のテトラヒ ドロフラン懸濁液 （5 m l) を氷冷し、 {2—メチルー 5— [4— （トリフノレオロメチル） フエニル] _ 3—フリル } 酢酸 （0. 43 g) のテトラヒ ドロフラン溶液 (5m l) を滴下 して氷冷下で 30分、 室温で 1時間攪拌した。 反応終了後、 水 （0. 1ml) 、 1 5%水酸ィ匕ナトリウム （0. 1m l) 、 水 （0. 3ml) を順に加え、 室温で 30分攪拌した。 析出した結晶をろ過し、 テトラヒドロフランでよく洗浄した。 ろ液を減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢 酸ェチル =5 ： 1力 ら 1 ： 1) で精製し、 目的物 （0. 28 g) を油状物として 得た。
'H-NMR (CDC13 ) δ 2.33 (3H， s), 2.64 (2H， t), 3.81 (2H, t), 6.63 (1H, s), 58 (2H， d)， 7.68 (2H， d). 参考例 13 (1)
2- [5- (4一フルオロフェニル） _ 2 _メチル一3—フリノレ] エタノール
Figure imgf000133_0001
参考例 1 2 (1) で得た [5— (4—フルオロフェニル） 一 2—メチルー 3- フリル] 酢酸より、 参考例 1 3に示す方法と同様にして、 目的物を得た。
融点 52- 53°C; 'H-NMR (CDC13 ) δ 1.46 (1Η， br s)， 2.31 (3Η, s), 2.63 (2H, t), 3.79 (2H, br q), 6.44 (1H， s)， 7.04 (2H, t)， 7.57 (2H, dd). 参考例 14
1— [5— (4 _フルオロフェニル） 一 2—メチル一 3—フリル] エタノール
Figure imgf000133_0002
5 - (4—フルオロフェニル） 一 2—メチル一 3—フルアルデヒ ド （2. 54 g) のテトラヒドロフラン （40ml) 溶液に 1規定メチルマグネシウムブロミ ドのテトラヒドロフラン溶液 (18. 7ml ) を一 78 °Cで滴下し、 反応液を室 温で一晩撹拌した。 反応液を塩化アンモニゥム水溶液に注ぎ酢酸ェチルで 2回抽 出した。 集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を減圧留去した。 得 られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し （へキサン一 へキサン：酢酸ェチル =3 ： 1) 、 へキサンから結晶化して、 目的物 （2. 43 g) を粉末として得た。
融点 50-52。C; Ή-NMR (CDC13 ) δ 1.48 (3H， d), 1.60 (1Η, d), 2.35 (3H， s)， 4.85 (1H, dq), 6.57 (1H, s), 7.04 (2H, t), 7.57 (2H， dd). 参考例 14 (1)
1 - [5 - (4—フルオロフェニル） 一 2—メチル一 3—フリル] ブタン一 1— オール
Figure imgf000134_0001
5 - (4—フルオロフェニル） _ 2—メチル一 3—フルアルデヒ ドとプロピル マグネシウムブロミ ドを用いて、 参考例 14と同様の操作で処理して目的物を得 た。
融点 73- 74°C; JH-NMR (CDC13 ) δ 0.94 (3Η, t), 1.26-1.47 (2Η， m)， 1.59 (1Η， d), 1.62-1.72 (1Η， m), 1.77-1.87 (1Η, m), 2.34 (3H， s), 4.62 (1H， dt), 6.54 (1H, s)， 7.04 (2H, t)， 7.57 (2H, dd) . 参考例 1 5
3— { [5— (4—フルオロフヱニル） _ 2 _メチル一3—フロイル] アミノ} 安息香酸ェチル
Figure imgf000134_0002
5 - (4—フルオロフェニル） 一 2—メチル一3—フロ酸 (4. 47 g) と N, N—ジメチルホルムアミ ド （2滴） のテトラヒ ドロフラン （50m l ) 溶液に、 塩化ォキザリル （ 3. 54m l ) を室温で滴下し、 0. 5時間撹拌した。 反応液 の溶媒を減圧留去し、 酸クロリ ドの粗生成物を固体として得た。 3—ァミノ安息 香酸ェチル （3. 69 g) と炭酸水素ナトリウム （3. 4 1 g) をテトラヒドロ フラン （50m l ) 中で撹拌し、 上で得た固体をテトラヒ ドロフラン （50m l ) に溶解したものを室温で滴下し、 そのまま一晩撹拌した。 反応液を酢酸ェチルで 希釈し、 水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を減圧留去した。 得られ た残留物をジェチルエーテル一へキサンより結晶化して、 目的物 （7. 39 g) を結晶として得た。
融点 171— 172°C; 'H-NMR (CDC13 ) δ 1.40 (3Η, t), 2.70 (3Η， s)， 4.38 (2Η， q), 6.72 (1Η, s), 7.10 (2H， t), 7.44 (1H， t), 7.59-7.66 (3H, m), 7.81 (1H， td), 8.02-8.06 (2H, m). 参考例 15 (1)
3— ( { 2—メチル一5— [4- (トリフルォロメチノレ） フエニル] —3—フロ ィル } ァミノ） 安息香酸ェチル
Figure imgf000135_0001
参考例 5 (1) で得た 2—メチルー 5— [4— (トリフルォロメチル） フエ二 ル] —3—フロ酸より、 参考例 15に示す方法と同様にして目的物を得た。
融点 161- 162。C; XH-NMR (CDC13 ) δ 1.39 (3Η, t), 2.73 (3Η， s)， 4.38 (2Η, q), 6.92 (1H, s)， 7.40-7.48 (1H， m), 7.64-7.72 (3H, m), 7.77-7.84 (3H， m), 8.02-8.07 (2H, m). 参考例 16
3 - {N- [5— (4—フルオロフェニル） 2—メチルー 3—フロイル] — N 一メチルアミノ} 安息香酸ェチル
Figure imgf000135_0002
3 - {N- [5— (4—フルオロフェニル） 一2—メチル一3—フロイル] ァ ミノ } 安息香酸ェチル （ 1. 07 g) を N， N—ジメチルホルムアミ ド （5m 1 ) およびテトラヒドロフラン （5ml) に溶かし、 室温で 60%水素化ナトリウム の流動パラフィン懸濁物 （0. 13 g) を加え、 そのまま 0. 5時間撹拌した。 混合物にヨウ化メチル （0. 36m l) を室温で加え、 そのまま一晩撹拌した。 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 集めた有機層を無水硫酸マグネ シゥムで乾燥、 溶媒を減圧留去した。 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一にて精製して （へキサン：酢酸ェチル =6 ： 1力 ら 2 ： 1) 、 目的 物 （1. 18 g) を油状物として得た。 'H-NMR (CDCI3 ) δ 1.39 (3H, t), 2.47 (3H, s)， 3.47 (3H, s)， 4.38 (2H, q), 5.69 (1H, s), 6.98 (2H, t)， 7.26-7.44 (4H, m)， 7.89—7.97 (2H, m). 参考例 16 (1) 〜参考例 16 (3)
3— {N— [5— (4—フルオロフェニノレ） 一 2—メチルー 3—フロイル] ァ ミノ } 安息香酸ェチルを参考例 16に示す方法と同様にして、 対応するハロゲン 化アルキルによりアルキル化して、 以下に示す化合物を得た。 参考例 16 (1)
3— {N- [5— (4—フルオロフェニル） 一 2 _メチル一 3—フロイノレ] — N —プロピルァミノ } 安息香酸ェチル
Figure imgf000136_0001
融点 119 - 120。C; ^-NMR (CDC13 ) δ 0.94 (3Η， t), 1.39 (3Η, t), 1.55-1.70 (2Η, m), 2.47 (3H, s), 3.86 (2H, t) , 4.38 (2H, q), 5.63 (1H， s), 6.97 (2H， t): 7.27-7.34 (3H, m), 7.40 (1H, t), 7.87 (1H， t), 7.95 (1H, td). 参考例 16 (2)
3— {N- [5 - (4—フルオロフェニル） 一2—メチル一3—フロイル] 一 N 一へプチルァミノ） 安息香酸ェチル
Figure imgf000136_0002
油状物； Ή-NMR (CDCL ) δ 0.86 (3Η, t), 1.22-1.35 (8Η,' m), 1.39 (3H， t)， 1, 53-1.66 (2H, m), 2.47 (3H, s), 3.87 (2H, t), 4.38 (2H， q), 5.63 (1H， s), 6.97 (2H， t)， 7.27-7.34 (3H， m), 7.40 (1H， t)， 7.87 (1H， t), 7.95 (1H, td). 参考例 16 (3)
3 - {N—べンジノレ一 N— [5— (4—フルオロフェニノレ） 一2—メチノレー 3— フロイル] アミノ} 安息香酸ェチル
Figure imgf000137_0001
油状物； Ή-NMR (CDC13 ) δ 1.36 (3Η, t)， 2.52 (3H， s), 4.34 (2H， q), 5.11 (2H， s)， 5.63 (1H， s)， 6.97 (2H, t), 7.10-7.16 (1H， ra), 7.23-7.37 (8H， m), 7.81 (1H, t), 7.90 (1H, td). 参考例 17
5 - (4—フノレオロフェニル） 一 Ν· [3— （ヒ ドロキシメチル） フエニル] 2—メチルー 3—フルアミ ド
Figure imgf000137_0002
3 - { [5— (4—フルオロフェニル） 一2—メチル一3—フロイル] アミノ} 安息香酸ェチル （1. 01 g) 、 水素化ホウ素ナトリウム （0. 52 g) をテト ラヒドロフラン （30m l) 中で撹拌しながら、 室温でメタノール （3ml) を 加えた後、 この混合物を 2時間加熱還流した。 反応液を室温に冷却した後、 塩化 アンモニゥム水溶液を加え、 そのまま 1時間撹拌した。 この混合物を酢酸ェチル で 2回抽出した。 集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を減圧留去 した。 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し （へキ サン：酢酸ェチル =3 ： 1力 ら 1 ： 2) 、 ジイソプロピルエーテル一へキサンよ り結晶化して、 目的物 （0. 72 g) を結晶として得た。
融点 163— 164°C; Ή-NMR (CDC13 - DMSO— d6 ) δ 2.70 (3Η， s)， 3.51 (1Η， t), 4.68 (2H, d), 7.01-7.14 (4H, m)， 7.32 (1H， t), 7.60-7.69 (4H， m), 8.56 (1H， br s). 参考例 17 (1) 〜参考例 17 (5)
参考例 16、 参考例 16 (1) 〜参考例 16 (3) 、 参考例 15 (1) で得た エステルを、 参考例 17に示す方法と同様にして還元して、 以下に示す化合物を 得た。 参考例 17 (1)
5 - (4—フルオロフェニル） 一 N— [3— （ヒ ドロキシメチノレ） フエニル] N, 2—ジメチルー 3—フルアミ ド
Figure imgf000138_0001
油状物； 'Η-醒 (CDC13 ) δ 1.76 (1Η, t), 2.49 (3H， s)， 3.45 (3H, s), 4.69 (2H, d)， 5.64 (1H, s)， 6.97 (2H， t)， 7.09 (1H， td)， 7.21 (1H, s), 7.24-7.38 (4H, m). 参考例 17 (2)
5— (4—フルオロフェニル） 一 N— [3— (ヒ ドロキシメチノレ） フエニル] - 2—メチル一N—プロピル一 3—フルアミ ド
Figure imgf000138_0002
融点 116— 117°C; !H-NMR (CDC13 ) δ 0.93 (3Η, t)， 1.56-1.77 (3Η, m), 2.49 (3H, s), 3.82 (2H， t), 4.69 (2H, d), 5.58 (1H, s)， 6.97 (2H, t), 7.08 (1H， td), 7.18 (1H, s), 7.26-7.38 (4H, m). 参考例 17 (3) 5— （4—フスレオ口フエニル） 一 N—へプチルー N— [3— (ヒ ドロ
フェ二ノレ] 一 2—メチノレ一 3—フルァミ ド
Figure imgf000139_0001
融点 89-91。C; -匪 R (CDC13 ) δ 0.86 (3H， t), 1.21—1.33 (10H, m)， 1.55-1.70 (3H, m), 2.49 (3H， s)， 3.85 (2H， t)， 4.69 (2H, d)， 5.58 (1H, s), 6.97 (2H， t), 7.07 (1H, d)， 7.18 (1H， s)， 7.26—7.38 (4H， m). 参考例 1 7 (4)
N—べンジノレ一 5— （4—フノレオロフェニノレ） N- [3— （ヒ ドロキシメチノレ） フエニル] —2—メチル _ 3—フルアミ ド
Figure imgf000139_0002
油状物； ^-NMR (CDC13) δ 1.65 (1H， t), 2.53 (3Η, s)， 4.61 (2H, d) , 5.08 (2H, s)， 5.59 (1H， s)， 6.92-7.02 (3H, m) , 7.06 (1H， s)， 7.23—7.34 (9H, m). 参考例 1 7 (5)
N— [3— （ヒ ドロキシメチル） フエ-ル] —2—メチル一5— [4— (トリフ ルォロメチル） フエニル 1 —3—フルアミ ド
Figure imgf000139_0003
融点 173-174°C; Ή-NMR (CDC13 ) δ 2.72 (3H， s)， 4.71 (2Η， d), 6.89 (1Η， s)， 7.14 (1Η, d)， 7.31-7.39 (1H, m)， 7.50 (2H， d), 7.62—7.66 (3H, m), 7.75 (2H， d). 参考例 18
N- (3—ホルミルフエニル） _2—メチル一 5— [4— (トリフルォロメチル） フエニル] —3—フノレアミ ド
Figure imgf000140_0001
N— [3— (ヒ ドロキシメチル） フエニル] 一 2—メチル一5— [4 - (トリ フノレオロメチル） フエニル 3—フルアミ ド （0. 98 g) のテトラヒ ドロフ ラン溶液 （10m l) に二酸化マンガン （3. 0 g) を加え、 室温で 2時間攪拌 した。 さらに二酸化マンガン （1. 0 g) を加え、 1時間攪拌した。 不溶物をろ 過後、 減圧濃縮した。 残渣を再結晶 （へキサン一酢酸ェチル） で精製し、 目的物
(0. 76 g) を結晶として得た。
融点 183- 184°C; ^-NMR (CDC13 ) δ 2.75 (3Η， s)， 6.93 (1Η, s), 7.50-7.68 (5H, m)， 7.77 (2H， d), 7.98 (1H， d), 8.11 (1H， s)， 10.02 (1H, s). 参考例 19
3— (ヒ ドロキシメチル） フエ二ルカルバミン酸 t e r t_ブチル
Figure imgf000140_0002
3—ァミノペンジノレアノレコール （10. 9 g) 、 トリェチルァミン （24. 6 m l) 、 二炭酸ジ一 t e r t一ブチル （21. 2 g) をテトラヒドロフラン （1 00ml) 中で 3時間加熱還流した。 反応液を室温に冷却した後、 溶媒を減圧留 去した。得られた残留物をシリカゲル力ラムクロマトグラフィーにて精製して（へ キサン：酢酸ェチル =6 ： 1から 3 ： 1) 、 目的物 （15. 0 g) を油状物とし て得た。
'H-NMR (CDC13 ) δ 1.51 (9H， s)， 1.96 (1H, br t), 4.65 (2H, d)， 6.55 (1H， br s), 7.01-7.05 (1H, m)， 7.18-7.31 (2H, m)， 7.43 (1H, s). 参考例 20
( { 3 - [ ( t e r t—ブトキシカルボニル） ァミノ] ベンジル } チォ） 酢酸ェ チル
CO,Et
Figure imgf000141_0001
3— (ヒ ドロキシメチル） フエエル力ルバミン酸 t e r tーブチノレ （4. 94 g ) 、 トリェチルァミン （ 4. 6 3m l ) の酢酸ェチル （50m l ) 溶液に、 氷 冷下、 メタンスルホン酸クロリ ド （ 3 · 04 g) の酢酸ェチル （2 0m l ) 溶液 を滴下し、 そのまま 0. 5時間撹拌した。 生じた沈殿を濾過し、 酢酸ェチルで洗 浄した。 得られた濾液の溶媒を減圧留去し、 メタンスルホン酸エステルの粗生成 物を油状物として得た。この油状物をテトラヒ ドロフラン（3 Om 1 )に溶かし、 これにチォグリコール酸ェチル （2. 9 3 g) と 1 , 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0 ] _ 7—ゥンデセン （3. 7 1 m l ) をテトラヒ ドロフラン （30m l ) 中で 0. 5時間撹拌した溶液を、 室温にて加え、 そのまま一晩撹拌した。 反応液 を酢酸ェチルで希釈後、 炭酸水素ナトリウム水溶液で 2回洗浄、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥、 溶媒を減圧留去した。 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一にて精製して （へキサン：酢酸ェチル = 1 5 ： 1力 ら 6 ： 1 ) 、 目 的物 （6. 7 5 g) を固体として得た。
融点 75-76°C; Ή-NMR (CDC13 ) δ 1.29 (3Η, t), 1.51 (9H, s), 3.07 (2H， s), 3.79 (2H, s)， 4.18 (2H, q), 6.47 (1H, br s), 6.97—7.03 (1H, m), 7.23-7.30 (2H, ra), 7.36 (1H， s). 参考例 2 1
[ (3—ァミノベンジル） チォ] 酢酸ェチル '塩酸塩
S、 COOEt
► HCI
( { 3 - [ ( t e r t—ブトキシカルボニル） ァミノ] ベンジル } チォ） 酢酸 ェチル （6. 5 7 g) のエタノール （3 0m l ) 溶液に、 塩化水素の 4規定酢酸 ェチル溶液 （30m l ) を室温で加え、 6 0でで0. 5時間撹拌した。 混合物の 溶媒を減圧留去し、 得られた残留物をジェチルエーテルより結晶化して、 目的物
(4. 94 g) を結晶として得た。
融点 112-114°C; 'H-NMR (CD30D) δ 1.27 (3Η t), 3.13 (2Η, s)， 3.90 (2Η s), 4.14 (2Η, q), 7.28-7..34 (1H, m) , 7.42-7.52 (3H, m). 参考例 2 2
3— (メ トキシメ トキシ） ベンズアルデヒ ド
H3
Figure imgf000142_0001
3—ヒ ドロキシベンズアルデヒ ド （ 1 3. 0 g ) のテトラヒ ドロフラン （1 5
Om l )溶液に、氷冷下、 60 %水素化ナトリゥムの流動パラフィン懸濁物（ 4.
6 8 g) をカロえ、 1 5分間撹拌した。 これにクロロメチルメチルエーテル（1 0.
3 g) を氷冷下加え、 室温で一晩撹拌した。 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで 2 回抽出した。集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。 得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し （へキサ ン 酢酸ェチル = 1 5 1から 9 1) 、 目的物 （1 6. 4 g) を油状物として 得た。
Ή-NMR (CDC13 ) δ 3.49 (3H s)， 5.23 (2H, s)， 7.27-7.31 (1H m)， 7.45 (1H, t)， 7.50-7.54 (2H, m)， 9.97 (1H s). 参考例 2 3
3— (メ トキシメ トキシ） ベンジルアルコール
H3
Figure imgf000142_0002
3— (メ トキシメ トキシ） ベンズアルデヒ ド （1 6. 4 g) のメタノール （1 0 0m l ) 溶液に、 氷冷下、 水素化ホウ素ナトリウム （3. 74 g) を徐々に加 え、 室温で一晩撹拌した。 反応液を減圧濃縮した後、 水に注ぎ、 齚酸ェチルで 2 回抽出した。 集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 シリカゲルを通した 後、 溶媒を減圧留去して、 目的物 （1 5. 7 g) を油状物として得た。
Ή-NMR (CDC13 ) δ 1.75 (1H, br s)， 3.48 (3H, s)， 4.67 (2H, s)， 5.18 (2H， s), 6.94-7.06 (3H, m), 7.28 (1H， t). 参考例 24
{ [3— (メ トキシメ トキシ） ベンジル] チォ } 酢酸ェチル
Figure imgf000143_0001
七
3— (メ トキシメ トキシ） ベンジルアルコール （1 5. 7 g) 、 トリェチルァ ミン （19. 5m l) の酢酸ェチル （150m l) 溶液に、 氷冷下、 メタンスル ホン酸クロリ ド （12. 8 g) の酢酸ェチル （50ml) 溶液を滴下し、 そのま ま 0. 5時間撹拌した。 生じた沈殿を濾過し、 酢酸ェチルで洗浄した。 得られた 濾液の溶媒を減圧留去し、 メタンスルホン酸エステルの粗生成物を油状物として 得た。 この油状物をテトラヒ ドロフラン （50m l) に溶かし、 これにチォダリ コール酸ェチル （12. 3 g) と 1, 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] —7— ゥンデセン （15. 3m 1 ) をテトラヒ ドロフラン （30m 1 ) 中で 0. 5時間 撹拌した溶液を、 室温にて加え、 そのまま一晩撹拌した。 反応液を酢酸ェチルで 希釈後、 炭酸水素ナトリウム水溶液で 2回洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 シリカゲノレを通し、 溶媒を減圧留去して、 目的物 （25. 3 g) を油状物として 得た。
Ή-NMR (CDC13 ) δ 1.29 (3H， t), 3.09 (2H, s)， 3.48 (3H， s)， 3.80 (2H, s), 4.19 (2H, q), 5.18 (2H, s)， 6.91-7.02 (3H, m), 7.24 (1H, t). 参考例 25
[ (3—ヒ ドロキシベンジル） チォ] 酢酸ェチノレ
Figure imgf000143_0002
[3— (メ トキシメ トキシ） ベンジル] チォ } 酢酸ェチル （14. 5 g) の エタノール （100m l) 溶液に、 濃塩酸 （10m l) を室温で加え、 そのまま 1 日間撹拌した。 混合物の溶媒を減圧留去し、 得られた粗生成物をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィーにて精製し （へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 1) 、 目的物
(12. 3 g) を油状物として得た。
'H-NMR (CDC13 ) δ 1.29 (3Η, t), 3.08 (2H， s)， 3.78 (2H, s)， 4.18 (2H, q), 5.12 (1H, br s), 6.74 (1H， dd)， 6.84 (1H, s), 6.89 (1H， d), 7.19 (1H， t). 参考例 26
— {3— [ (ベンジルォキシ） メ トキシ] ベンジル }
Figure imgf000144_0001
3—ヒ ドロキシベンジルアルコール （23. 8 g) のテトラヒ ドロフラン （1 00ml) 溶液に、 氷冷下、 1, 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] _7—ゥン デセン （29. 2 g) を加え、 0. 5時間撹拌した。 これにべンジルクロロメチ ルエーテノレ （30. 0 g)のテトラヒ ドロフラン（50ml)溶液を氷冷下加え、 室温でー晚撹拌した。 反応液を希塩酸に注ぎ、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 集め た有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を減圧留去して、 油状物を得た。 上で得た油状物、 トリェチルァミン （32. 0ml ) の酢酸ェチル （150m 1 ) 溶液に、氷冷下、 メタンスルホン酸クロリ ド （ 24. 1 g ) の酢酸ェチル （ 5 0ml ) 溶液を滴下し、 そのまま 0. 5時間撹拌した。 生じた沈殿を濾過し、 酢 酸ェチルで洗浄した。 得られた濾液の溶媒を減圧留去し、 メタンスルホン酸エス テルの粗生成物を油状物として得た。 この油状物を N， N—ジメチルホルムアミ ド （100ml) に溶かし、 これにチォ酢酸カリウム （26. 3 g) を、 室温に て加え、 そのまま一晩撹拌した。 反応液を水注ぎ、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を減圧留去した。 得られた粗 生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し （へキサン：酢酸ェチ ル = 15 ： 1) 、 目的物 （25. 8 g) を油状物として得た。
Ή-NMR (CDC13 ) δ 2.34 (3Η, s), 4.10 (2H, s), 4.71 (2H， s), 5.28 (2H, s)， 6.92-7.01 (3H m), 7.22 (1H t)， 7.33 (5H s). 参考例 27
2- ( {3- [ (ベンジルォキシ） メ トキシ] ベンジル } チォ） 一 2—メチルプ 口ピオン酸ェチノレ Et
Figure imgf000145_0001
チォ酢酸 S— { 3 - [ (ベンジルォキシ） メ トキシ] ベンジル } (6. 46 g) のメタノール （30ml) 溶液に、 水酸化ナトリウム （0. 85 g) をメタノー ル （20ml) および水 （2ml) に溶解したものを室温で加え、 そのまま 1時 間撹拌した。 混合物の溶媒を減圧留去して固体を得た。 得られた固体を N N— ジメチルホルムアミ ド （25m l) に溶かし、 これに 2—ブロモー 2—メチルプ ロピオン酸ェチル （5. 00 g) を室温にて加え、 60°Cで一晩撹拌した。 反応 液を水注ぎ、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 集めた有機層を無水硫酸マグネシウム で乾燥、 溶媒を減圧留去した。 得られた粗生成物をシリ力ゲル力ラムクロマトグ ラフィ一にて精製し （へキサン：酢酸ェチル = 15 : 1) 、 目的物 （7. 67 g) を油状物としで得た。
Ή-NMR (CDC13 ) δ 1.27 (3H t), 1.54 (6H, s)， 3.82 (2H, s), 4.13 (2H, q), 4.71 (2H s)， 5.28 (2H s)， 6.94-7.05 (3H, m), 7.21 (1H t), 7.33 (5H, s). 参考例 28
2— [ (3—ヒドロキシベンジル） チォ] _ 2—メチルプロピオン酸ェチル
Figure imgf000145_0002
2- ( {3- [ (ベンジルォキシ） メ トキシ] ベンジル } チォ） 一 2—メチル プロピオン酸ェチル（ 7 · 67 g ) のエタノール （ 50 m 1 ) 溶液に、濃塩酸 ( 5 m l) を室温で加え、 60°Cで 2時間撹拌した。 混合物の溶媒を減圧留去し、 得 られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し （へキサン： 酢酸ェチル =6 ： 1) 、 目的物 （3. 81 g) を油状物として得た。
Ή-NMR (CDC13 ) δ 1.27 (3H， t)， 1.53 (6H, s), 3.78 (2H, s), 4.11 (2H， q):
4.96 (1H， s), 6.69 (1H, dd), 6.79 (1H, t), 6.86 (1H， d), 7.14 (1H， t). 参考例 29
{ [3- (メ トキシメ トキシ） ベンジル] ォキシ } 酢酸ェチル
H3
Figure imgf000146_0001
Et
3— (メ トキシメ トキシ） ベンジノレアルコール (4. 53 g) の 1， 2—ジメ トキシエタン （150ml) 溶液に、 氷冷下、 60 %水素化ナトリゥムの流動パ ラフィン懸濁物 （1. 29 g) を加え、 0. 5時間撹拌した。 これにブロモ酢酸 ェチル （6. 75 g) を氷冷下加え、 室温で一晩撹拌した。 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒 を減圧留去した。 得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて 精製し （へキサン：酢酸ェチル = 15 ： 1から 6 ： 1) 、 目的物 （4. 62 g) を油状物として得た。
'H-NMR (CDC13 ) δ 1.29 (3H， t), 3.48 (3H, s), 4.10 (2H, s)， 4.23 (2H, q), 4.61 (2H， s), 5.18 (2H, s), 6.96—7.05 (3H, m), 7.27 (1H， t). 参考例 30
[ (3—ヒ ドロキシベンジル） ォキシ] 酢酸ェチル
Figure imgf000146_0002
{ [3— （メ トキシメ トキシ） ベンジル] ォキシ } 酢酸ェチル （4. 62 g) のエタノール （50ml) 溶液に、 濃塩酸 （3ml) を室温で加え、 室温でー晚 撹拌した。 混合物の溶媒を減圧留去し、 得られた粗生成物をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一にて精製し （へキサン：酢酸ェチル =3 ： 1) 、 目的物 （2. 36 g) を油状物として得た。
Ή-NMR (CDC13 ) δ 1.29 (3Η, t), 4.10 (2H, s), 4.24 (2H, q)， 4.59 (2H, s), 5.18 (1H， s)， 6.75-6.81 (1H， ra)， 6.88—6.92 (2H, m), 7.22 (1H， t). 参考例 31
[3— (メ トキシメ トキシ） フエニル] 酢酸メ トキシメチル
Figure imgf000147_0001
(3—ヒドロキシフヱニル） 酢酸 （10. 5 g) のテトラヒ ドロフラン （15 0ml) 溶液に、 氷冷下、 N—ェチルジイソプロピルアミン （26. 3ml ) を 加え、 0. 5時間撹拌した。 これにクロロメチルメチルエーテル （13. 8 g) を氷冷下加え、 60°Cでー晚撹拌した。 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで 2回抽 出した。 集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を減圧留去した。 得 られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一にて精製し （へキサン： 酢酸ェチル =6 ： 1から 3 ： 1) 、 目的物 （14. 8 g) を油状物として得た。 ^-NMR (CDC13 ) δ 3.42 (3H， s)， 3.47 (3H, s), 3.64 (2H， s), 5.17 (2H， s)， 5.24 (2H, s)， 6.92-6.98 (3H， ra), 7.24 (1H， t). 参考例 32
[3— (メ トキシメ トキシ） フヱ-ル] 酢酸
Z
H3CO Ό
[3— （メ トキシメトキシ） フエニル] 酢酸メ トキシメチル （14. 8 g) 、 水酸化ナトリウム （4. 93 g) 、 メタノール （50m l) 、水 （100ml ) 、 テトラヒ ドロフラン（50m l)の混合物を室温で一晩撹拌した。反応液を濃縮、 水で希釈し、 希塩酸で反応液を酸性にした後、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 集め た有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、 溶媒を減圧留去した。 得られた粗生成物 をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一にて精製し（へキサン：齚酸ェチル = 3 ： 1から 1 ： 1) 、 目的物 （1 1. 2 g) を油状物として得た。
Ή-NMR (CDCL ) 8 3.48 (3H, s), 3.63 (2H, s)， 5.17 (2H, s)， 6.91-6.99 (3H， m), 7.26 (1H, t). 参考例 33
4— [3— (メ トキシメ トキシ） フエ二ノレ] 一 3 _ォキソブタン酸ェチル
Figure imgf000148_0001
[3— (メ トキシメトキシ） フエニル] 酢酸 （1 1. 2 g) のテトラヒ ドロフ ラン （150ml) 溶液に 1 , 1 ' —カルボ二ルジィミダゾール （10. 2 g ) を室温で加え、 そのまま 3時間撹拌した。 この混合物にマロン酸モノェチルエス テノレモノカリウム塩 (10. 7 g) および塩化マグネシウム （3. 00 g) を室 温で加え、 60°Cで一晩撹拌した。 反応液を酢酸ェチルと水で希釈し、 濃塩酸で 反応液を酸性にした後、 酢酸ェチル層を分離し、 水層を酢酸ェチルで抽出した。 集めた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、 溶媒を減圧留去した。 得られた粗生 成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して （へキサン：酢酸ェチ ル =6 ： 1から 3 ： 1) 、 目的物 （10. 7 g) を液体として得た。
!H-NMR (CDCI3 ) δ 1.27 (3Η, t), 3.45 (2H， s)， 3.47 (3H， s), 3.80 (2H, s)， 4.17 (2H， q), 5.16 (2H， s), 6.83—6.98 (3H， m), 7.25 (1H, t). 参考例 34
4- [3- (メ トキシメ トキシ） フエニル] ブタン酸ェチル
,、
H3CO 0 ^^ 2
4一 [3— （メ トキシメ トキシ） フエニル] —3—ォキソブタン酸ェチル（6.
28 g)のエタノール（4 Om l )溶液に、氷冷下、水素化ホウ素ナトリゥム（0.
89 g) を徐々に加え、 そのまま 0. 5時間撹拌した。 反応液に塩化アンモニゥ ム水溶液を加え、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 集めた有機層を無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥、 溶媒を減圧留去して、 3—ヒドロキシ一 4一 [3— (メ トキシメ ト キシ） フエ-ル] ブタン酸ェチルを油状物として得た。
上で得た油状物とトリェチルァミン （ 4. 93m l) の酢酸ェチル （100m 1) 溶液に、氷冷下、 メタンスルホン酸クロリ ド （3. 24 g) の酢酸ェチル （3
Oml) 溶液を滴下し、 そのまま 0. 5時間撹拌した。 生じた沈殿を濾過し、 酢 酸ェチルで洗浄した。 得られた濾液の溶媒を減圧留去し、 メタンスルホン酸エス テルの粗生成物を油状物として得た。 この油状物をテトラヒ ドロフラン （60m
1) に溶かし、 1， 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] —7—ゥンデセン （3.
95 g)を室温にて加え、そのまま 1時間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去し、 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに通し （へキサン：酢酸 ェチル =6 ： 1) 、 粗 4— [3— (メ トキシメ トキシ） フエニル] —2—ブテン 酸ェチルを油状物として得た。
上で得た油状物のトルエン （30ml) —エタノール （5ml) 溶液をクロ口 トリス （トリフエニルホスフィン） ロジウム （I) (0. 65 g) を触媒として、 室温、 常圧で一晩水素添加した。 反応液の溶媒を減圧留去し、 得られた粗生成物 をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一にて精製し（へキサン：酢酸ェチル = 6 ：■ 1) 、 目的物 （3. 67 g) を油状物として得た。
Ή-NMR (CDC13 ) δ 1.26 (3Η, t), 1.87-2.03 (2H, ra), 2.32 (2H, t), 2.63 (2H, t), 3.48 (3H, s)， 4.13 (2H， q), 5.17 (2H， s)， 6.81—6.91 (3H, m), 7.20 (1H， dd). 参考例 35
4一 （3—ヒドロキシフエ二ノレ） ブタン酸ェチノレ
Figure imgf000149_0001
4- [3- (メ トキシメ トキシ） フエニル] ブタン酸ェチル （3. 67 g) の エタノール （50ml) 溶液に、 濃塩酸 (3m l ) を室温で加え、 室温でー晚撹 拌した。 混合物の溶媒を減圧留去し、 得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一にて精製し （へキサン：酢酸ェチル =3 ： 1) 、 目的物 （2· 7 2 g) を油状物として得た。
Ή-NMR (CDC13 ) δ 1.26 (3H， t), 1.89-1.99 (2H, m), 2.32 (2H, t), 2.60 (2H, t)， 4.12 (2H, q), 4.97 (1H, s), 6.65-6.68 (2H, m) , 6.74 (1H， d), 7.14 (1H, dd). 参考例 36
3— （4ーヒ ドロキシ一 2—メチルフエニル） プロピオン酸ェチル
Figure imgf000150_0001
水素化ナトリウム （1. 33 g) のテトラヒ ドロフラン懸濁液 （100m l) にジェチルホスホノ酢酸ェチル （4. 16ml ) を氷冷下で滴下し、 30分攪拌 した。 この反応液に 2 _メチル 4—ベンジルォキシベンズアルデヒ ド （5. 0 g) のテトラヒ ドロフラン溶液 （25ml) を滴下し、 0 °Cで 2時間、 室温で 1時間 攪拌した。 1規定塩酸を加え、 酢酸ェチルで希釈後、 有機層を分離し、 飽和重曹 水、水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過、 減圧濃縮した。得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（へキサン： 酢酸ェチル =3 ： 1) に通し、 得られた化合物をエタノール （60ml) に溶解 させ、 10%パラジウム一炭素 （2 g) を窒素気流下で加えた後、 水素置換し、 室温で 5時間攪拌した。 不溶物をろ過後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) で精製し、 目的物 （4. 43 g) を油状物と して得た。
'H-NMR (CDC13 ) δ 1.24 (3Η, t), 2.25 (3H， s), 2.50-2.56 (2H, m), 2.85 (2H, dd), 4.13 (2H, q), 5.21 (1H, d), 6.57 (1H, dd), 6.62 (1H， d), 6.97 (1H, d). 参考例 37
[4— (ベ -2—メチルフエニル] ァセトニトリル
、0 CH 3
、
カリウム t e r t _ブトキシド （4. 94 g) のジメ トキシェタン懸濁液 （
00ml) を一 78 °Cに冷却し、 トルエンスルホニルメチルイソシアニド （4. 73 g) を加え、 5分間攪拌した。 次いで、 2—メチル 4一べンジルォキシベン ズアルデヒ ド （4. 99 g) のジメ トキシェタン溶液 （50ml) を加え、 一 7
8 °Cで 1時間、室温で 1時間攪拌した。メタノールを加え、 1時間加熱還流した。 放冷後、 反応溶液を飽和塩化ァンモユウム水溶液に流しこみ水層を酢酸ェチルで 抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 ろ過、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェ チル = 10 ： 1から 3 ： 1 ) で精製し、 目的物 （3. 04 g) を結晶として得た。 融点 51- 52°C; Ή-NMR (CDC13 ) δ 2.30 (3H， s), 3.58 (2Η, s); 5.04 (2H, s), 6.77-6.79 (1H, m), 6.83 (1H， s)， 7.22 (1H， d)， 7.31—7.43 (5H, m). 参考例 38
[4— (ベンジルォキシ） 一2—メチルフエニル] 酢酸メチル
Figure imgf000151_0001
[4— (ベンジルォキシ） _ 2—メチノレフエ二ノレ] ァセトニトリル （2. 97 g) のテトラヒ ドロフラン （30ml) —エタノール （30m l) 溶液に 8規定 水酸ィ匕ナトリウム （30ml) を加え、 終夜、 加熱還流した。 6規定塩酸で酸性 にした後、 酢酸ェチルで抽出した。 飽和食塩水で有機層を洗浄後、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥、 ろ過、減圧濃縮した。残渣を N, N—ジメチルホルムアミド（5 Oml ) に溶解させ、 炭酸カリゥム （3. 46 g) 、 ョードメタン （1. 8ml) を加え、室温で終夜攪拌した。酢酸ェチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 ろ過、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （へキサン一酢酸ェチル =5 ： 1) で精製し、 目的物 （1· 1 3 g) を油状物として得た。
Ή-NMR (CDC13 ) δ 2.27 (3Η, s), 3.57 (2H, s)， 3.67 (3H, s), 5.03 (2H， s), 6.74-6.83 (2H, m), 7.10 (1H， d)， 7.30-7.45 (5H, m). 参考例 39 (4ーヒ ドロキシー 2_メチルフエニル） 酢酸メチル
Figure imgf000152_0001
[4— (ベンジルォキシ） _ 2—メチルフエニル] 酢酸メチル （1. 1 3 g) のメタノール溶液 (20m l ) に 1 0%パラジウム一炭素 （0. 6 g) を窒素気 流下で加えた後、 水素置換し、 室温で 2日間攪拌した。 不溶物をろ過し、 溶媒を 減圧留去して、 目的物 （0. 7 1 g) を油状物として得た。
]H-NMR (CDC13 ) δ 2.24 (3Η, s), 3.56 (2H， s)， 3.69 (3H， s)， 6.61—6.62 (2H, m), 7.02 (1H, d). 参考例 40
[2—メ トキシ一4— (メ トキシメ トキシ） フエニル] ァセトニトリル
Figure imgf000152_0002
カリウム t e r t—ブトキシド （4. 6 9 g) のジメ トキシェタン懸濁液 （3 0m 1 ) を一 78°Cに冷却し、 トルエンスルホニルメチルイソシアニド （4. 4 9 g) を加え、 5分間攪拌した。 次いで、 2—メトキシ一 4一 （メ トキシメ トキ シ） ベンズアルデヒ ド （4. 1 0 g) のジメ トキシェタン溶液 （30m l ) を加 え、 一 7 8。Cで 1時間、 室温で 1時間攪拌した。 メタノールを加え、 1時間加熱 還流した。 放冷後、 反応溶液を飽和塩化アンモニゥム水溶液に流しこみ水層を酢 酸ェチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェ チル = 5 ： 1力 ら 2 ： 1 ) で精製し、 目的物 （2. 1 3 g) を油状物として得た。 ^-NMR (CDCI3 ) δ 3.48 (3Η, s), 3.61 (2H, s)， 3.84 (3H， s), 5.17 (2H， s), 6.58-6.66 (2H, m), 7.22 (1H， d). 参考例 41
(4ーヒ ドロキシ一 2—メ トキシフエニル） 酢酸メチル
Figure imgf000153_0001
[2—メ トキシ一 4— (メ トキシメ トキシ） フエニル] ァセトニトリル （2. 13 g ) のエタノール溶液' (10ml) に 8規定水酸化ナトリウム （10ml) を加え、 終夜、 加熱還流した。 反応終了後、 6規定塩酸で酸性とし、 酢酸ェチル で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後'、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、 減圧濃縮した。 残渣を N, N—ジメチルホルムアミ ド （50ml) に溶解させ、 炭酸カリウム （2. 14 g) 、 ョードメタン （1. 75 g) を加え、 室温で 3日 間攪拌した。 酢酸ェチルで希釈後、 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄した。 無水硫 酸マグネシウムで乾燥、 ろ過、 減圧濃縮した。 残渣をメタノール （10ml) に 溶解させ、 濃塩酸を lml加え、 終夜加熱還流した。 減圧濃縮し、 トルエンで共 沸して、 水分を除去した後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン： 酢酸ェチル =5 ： 1力 ら 2 ： 1) で精製し、 目的物 （1. 32 g) を油状物とし て得た。
JH- MR (CDC13 ) δ 3.55 (2Η, s)， 3.70 (3H， s), 3.71 (3H, s)， 5.95 (1H， br s)， 6.24-6.32 (2H, m), 6.94 (1H， d). 参考例 42
(4—メチル一2—メルカプト— 1, 3—チアゾール _ 5 _ィル） 酢酸メチル
Figure imgf000153_0002
(4一メチル _ 2 _メルカプト— 1, 3 _チアゾール— 5—ィル） 酢酸 （10 g) のメタノール溶液 (200ml) に濃硫酸 （0. 5ml) を加え、 終夜、 カロ 熱還流した。 メタノールを減圧留去した後、 酢酸ェチルで希釈し、 水、 飽和食塩 水で洗浄 た。 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 ろ過、 減圧濃縮した。 残渣を再結 晶 （へキサン一酢酸ェチル） で精製し、 目的物 （7. 18 g) を結晶として得た。 融点 139— 140°C; 'H-NMR (CDC13 ) δ 2.18 (3H， s), 3.51 (2Η, s)， 3.74 (3H, s), 12.15 (1H， br s). 参考例 43
6― (ベンジルォキシ） 一 2—ナフトェ酸べンジル
Figure imgf000154_0001
6—ヒ ドロキシ一 2—ナフトェ酸 （17. 9 g) の N, N—ジメチルホルムァ ミ ド溶液 （200m l) に炭酸力リウム （32. 9 g ) 、 臭化べンジル （22. 6ml) を加え、 室温で終夜攪拌した。 酢酸ェチルで希釈し、 水、 飽和食塩水で 洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥、 ろ過、減圧濃縮した。残渣を再結晶 （へ キサン一酢酸ェチル） で精製し、 目的物 （26. 1 g) を結晶として得た。
融点 97- 98°C; JH-NMR (CDC13 ) δ 5.18 (2Η, s)， 5.40 (2Η, s), 7.21-7.27 (2H, m), 7.31-7.49 (10H, m)， 7.72 (1H, d), 7.84 (1H， d), 8.04 (1H, dd), 8.54 (1H, s). 参考例 44
[6— (ベンジルォキシ） 一 2—ナフチル] メタノール
Figure imgf000154_0002
水素化リチウムアルミニウム （2. 32 g) のテトラヒ ドロフラン懸濁液 （1 00ml) に氷冷下で 6— (ベンジルォキシ） _ 2 _ナフトェ酸べンジル （15 g) のテトラヒ ドロフラン溶液 （50ml) を滴下し、 0°Cで 1時間攪拌した。 水 （ 2. 4ml) , 15 %水酸化ナトリウム （2. 4ml ) 、 水 （7. 2ml) を加えて反応を終了させ、 室温で 30分間攪拌した。 不溶物をろ過し、 テトラヒ ドロフランで洗浄した。 ろ液を減圧濃縮し、 残渣を再結晶 （へキサン一酢酸ェチ ル） で精製し、 目的物 （10. l g) を結晶として得た。
融点 141- 142°C; Ή-NMR (CDC13 ) δ 4.79 (2H， s)， 5.16 (2Η, s), 7.21-25 (2H, ra), 7.33-7.51 (6H, m)， 7.69—7.75 (3H， m) . 参考例 45
6— （ベンジルォキシ） 一2—ナフトアルデヒ ド
Figure imgf000155_0001
[6— （ベンジルォキシ） 一 2—ナフチル] メタノール （5 g) のテトラヒ ド 口フラン溶液 (60ml) に二酸化マンガン （15 g) をカロえ、 室温で終夜攪拌 した。 不溶物をセライトでろ過し、 酢酸ェチルで洗浄した。 ろ^を減圧濃縮し、 残渣を再結晶 （へキサン一酢酸ェチル） で精製し、 目的物 （4. 08 g) を結晶 として得た。
融点 107- 108°C; Ή-NMR (CDC13 ) δ 5.21 (2Η, s), 7.24-7.50 (7H, m), 7.78 (1H, d), 7.88-7.92 (2H, m), 8.24 (1H， s)， 10.08 (1H， s). 参考例 46
(E) -3- [6- (ベンジルォキシ） —2—ナフチル] アクリル酸ェチル
Figure imgf000155_0002
Et
水素化ナトリウム （0. 46 g) のテトラヒ ドロフラン懸濁液 （20ml) に ジェチルホスホノ酢酸ェチル （4. 16ml) を氷冷下で滴下し、 30分攪拌し た。 この反応液に 6— (ベンジルォキシ） 一2—ナフトアルデヒ ド （2. 0 g) のテトラヒ ドロフラン溶液 （15m 1 ) を滴下し、 0°Cで 2時間攪拌した。 1規 定塩酸を加え、 酢酸ェチルで希釈後、 有機層を分離し、 飽和重曹水、 水、 飽和食 塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過、減圧濃縮した。 得られた残渣を再結晶 （へキサン—酢酸ェチル） で精製し、 目的物 （2. 09 g) を結晶として得た。
融点 110-112°C; Ή-NMR (CDC13 ) δ 1.35 (3H， t), 4.28 (2Η, q)， 5, 19 (2H， s)， 6. 8 (1H, d), 7.22-7.27 (2H， m), 7.34—7.50 (5H, m), 7.60-7.85 (5H, m). 参考例 47 3— （6—ヒ ドロキシ一 2—ナフチル） プロピオン酸ェチル
ΗΟγ·丫
(E) -3- [6- (ベンジルォキシ） 一2—ナフチル]アクリル酸ェチル（1. 67 g) をエタノール （15ml) に溶解させ、 10%パラジウム一炭素 （0. 5 g) を窒素気流下で加えた後、 水素置換し、 室温で終夜攪拌した。 不溶物をろ 過後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 5 ： 1力 ら 2 ： 1) で精製し、 目的物 （0. 86 g) を結晶として得た。
融点 90-91°C; 'Η—画 (CDC13 ) δ 1.32 (3Η, t)， 2.70 (2H, t), 3.07 (2H, t), 4.14 (2H, q)， 5.54 (1H, s), 7.03-7.08 (2H, m), 7.24-7.29 (1H, m), 7.55-7.65 (3H， m). 参考例 48
2- [5- (4 _フルオロフェニル） 一2—メチル一3—フリル] ペンタン酸
Figure imgf000156_0001
参考例 14 (1) で得た 1 _ [5— (4—フルオロフェ-ル） _ 2—メチルー
3—フリル] ブタン一 1—オールより、 参考例 12に示す方法と同様にして、 目 的物を得た。
融点 96-97。C; ^-NMR (CDC13 ) δ 0.92 (3Η， t)， 1.23-1.42 (2Η, m), 1.62-1.80 (1Η， m), 1.89-2.07 (1Η, m), 2.32 (3H, s)， 3.45 (1H, t) , 6.54 (1H, s) , 7.03 (2H, t)， 7.57 (2H， dd). 参考例 49
2 - [5— （4—フルオロフェニル） 一2—メチノレー 3—フリノレ] ペンタン一 1 一オール
Figure imgf000157_0001
参考例 12 (2) で得た 2— [5- (4—フルオロフェニル） 一2—メチル一 3—フリル] ペンタン酸より、 参考例 13に示す方法と同様にして、 目的物 得 た。
油状物； iH-NMR (CDC13 ) δ 0.89 (3H， t), 1.19—1.62 (5H， m), 2.32 (3H， s)， 2.66-2： 76 (1H, m)， 3.58 (1H, dd)， 3.71 (1H， dd)， 6.40 (1H， s)， 7.04 (2H, t)， 7.57 (2H, dd). 参考例 50
3 - ( {2_メチル一5_ [4— (トリフルォロメチル） フエニル] —3—フリ ル} メ トキシ） ベンズアルデヒド
Figure imgf000157_0002
{2—メチル一 5_ [4 - (トリフルォロメチル） フエ-ル] — 3—フリル } メタノール （4. 12 g) 、 3—ヒドロキシベンズアルデヒド （2. 4 g) およ ぴトリブチルホスフィン （4. 9 g) のテトラヒ ドロフラン （250ml) 溶液 に 1, 1 ' — (ァゾジカルボニル） ジピペリジン （6. 1 g) を室温で加えた後、 一晩撹拌した。 反応液の溶媒を減圧留去し、 ジイソプロピルエーテルを加え、 沈 殿を濾別し、 ジイソプロピルエーテルで洗浄した。 濾液の溶媒を減圧留去して、 得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し （へキサ ン：酢酸ェチル = 15 : 1から 9 : 1) 、 目的物 （4. 30 g) を固体として得 た。
融点 85- 86°C; •H-NMR (CDCI3 ) δ 2.44 (3H， s)， 4.95 (2Η, s), 6.80 (1H, s), 7.22-7.28 (1H, m), 7.47-7.52 (3H, m), 7.60 (2H， d)， 7.72 (2H， d), 10.00 (1H， s). 参考例 51 チォ酢酸 S— [3— （ {2—メチル一5— [4- (トリフルォロメチル） フエ: ル] 一 3—フリル } メ トキシ） ベンジル]
C
Figure imgf000158_0001
3— ( {2—メチル一5— [4— (トリフルォロメチル） フエニル] —3—フ リル } メ トキシ） ベンズアルデヒ ド （2. 52 g) のメタノール （20ml) - テトラヒ ドロフラン（10ml)溶液に、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（0. 26 g) を加え、 室温で 0. 5時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮した後、 水に注 ぎ、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 シリカゲルを通した後、 溶媒を減圧留去して、 油状物を得た。
上で得た油状物、 トリェチルァミン （1. 5ml) の酢酸ェチル （30ml) 溶液に、 氷冷下、 メタンスルホン酸クロリ ド （0. 65ml) を滴下し、 そのま ま 0.· 5時間撹拌した。 生じた沈殿を濾過し、 酢酸ェチルで洗浄した。 得られた 濾液の溶媒を減圧留去し、 油状物を得た。 この油状物を N, N—ジメチルホルム アミ ド （2 Om 1 ) に溶かし、 チォ酢酸力リウム （1. 2 g) を、 室温にて加え、 そのまま 3日間撹拌した。 反応液を水注ぎ、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 集めた 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を減圧留去した。 得られた粗生成物 をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（へキサン：酢酸ェチル =6 ： 1) 、 へキサンより結晶化して、 目的物 （2. 50 g) を結晶として得た。 融点 90-91°C; 'Η-腿 (CDC13 ) δ 2.35 (3Η, s), 2.41 (3H, s), 4.10 (2H, s)， 4.85 (2H， s)， 6.78 (1H， s), 6.83-6.91 (3H, m), 7.22 (1H， t), 7.59 (2H, d)， 7.70 (2H， d). 参考例 52
[4—フルオロー 3_ (メ トキシメ トキシ） フエニル] メタノール
Figure imgf000158_0002
4_フルオロー 3—ヒ ドロキシ安息香酸 （9. 81 g) のテトラヒ ドロフラン (100ml) 溶液に、 室温で N—ェチルジイソプロピルアミン （17. 9 g) を加え、 0. 5時間撹拌した。 これにクロロメチルメチルエーテル （12. 6 g) を室温でカ卩え、 60°Cでー晚撹拌した。 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで 2回抽 出した。 集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を減圧留去して、 油 状物を得た。
水素化リチウムアルミニウム （3. 6 g) のテトラヒ ドロフラン （100m l) 懸濁液に氷冷下で上で得た油状物のテトラヒドロフラン （100ml) 溶液を滴 下し、 室温で一晩撹拌した。 反応液を氷冷して、 水 （3. 5ml) 、 15%水酸 化ナトリウム水溶液 （3. 5ml) 、 水 （9ml) を順次滴下して、 過剰の水素 化リチウムアルミニウムを分解し、 そのまま室温で 2時間撹拌した。 生じた沈殿 をろ過して除き、 沈殿を酢酸ェチルで洗浄した。 集めた濾液の溶媒を減圧留去し た。 得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し （酢酸 ェチル） 、 目的物 （1 1. 3 g) を油状物として得た。
!H-NMR (CDC13 ) δ 1.75 (1Η, t), 3.53 (3H, s)， 4.63 (2H， d), 5.22 (2H, s)， 6.95 (1H, ddd), 7.06 .(1H, dd), 7.20 (1H， dd). 参考例 53
{ [4 _フルオロー 3— (メ トキシメ トキシ） ベンジル] チォ } 酢酸ェチル
Figure imgf000159_0001
[4—フルオロー 3_ (メ トキシメ トキシ） フエニル] メタノールより、 参考 例 24に示す方法と同様にして、 目的物を得た。
油状物； 腿 (CDC13 ) δ 1.29 (3Η, t), 3.07 (2H, s), 3.52 (3H, s), 3.78 (2H, s), 4.18 (2H, q), 5.21 (2H, s)， 6.92 (1H, ddd), 7.02 (1H, dd), 7.18 (1H, dd). 参考例 54
[ (4—フルオロー 3—ヒドロキシベンジル） チォ] 酢酸ェチノレ
Figure imgf000160_0001
{ [4一フルオロー 3— (メ トキシメ トキシ） ベンジル] チォ } 酢酸ェチルよ り、 参考例 25に示す方法と同様にして、 目的物を得た。
油状物； 'H-NMR (CDC13 ) δ 1.30 (3H， t)， 3.06 (2H， s), 3.75 (2H， s)， 4.18 (2H, q), 5.22 (1H， d) , 6.81 (1H, ddd), 6.97-7.03 (2H， m). 参考例 55
(2—フルオロー 5—メ トキシフエエル） メタノール
Figure imgf000160_0002
2—フルオロー 5—メ トキシベンズアルデヒ ドより、 参考例 23に示す方法と 同様にして、 目的物を得た。
油状物； 'Η-醒 (CDC13 ) δ 1.83 (1Η, t), 3.79 (3H， s)， 4.73 (2H, d)， 6.76 (1H， td), 6.93-6.99 (2H, m). 参考例 56
[ (2—フノレオ口 _ 5—メ トキシベンジノレ） チォ] 酢酸ェチル
Figure imgf000160_0003
(2—フルオロー 5—メ トキシフエ-ル） メタノールより、 参考例 24に示す 方法と同様にして、 目的物を得た。
油状物； 'H-NMR (CDCI3 ) δ 1.30 (3Η, t)， 3.16 (2H, s)， 3.79 (3H， s), 3.83 (2H, s), 4.19 (2H, q), 6.71—6.79 (1H, m), 6.89 (1H, dd), 6.98 (1H, t) . 参考例 57
[ (2—フルオロー 5—ヒ ドロキシベンジル） チォ] 酢酸ェチル
Figure imgf000161_0001
塩化アルミニウム （3. 6 g) のトルエン （20ml) 懸濁液に、 室温で 1一 オクタンチオール （12. 7 g) を加え、 0. 5時間撹拌した。 これに [ (2— フルオロー 5—メ トキシベンジル） チォ] 酢酸ェチル （2. 81 g) のトルエン
(20ml) 溶液を室温で加え、 室温で 2時間撹拌した。 反応液を氷水に注ぎ、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒 を減圧留去した。 得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて 精製し （へキサンからへキサン：酢酸ェチル =3 ： 1) 、 目的物 （1. 97 g) を油状物として得た。
JH-NMR (CDC13 ) δ 1.29 (3H， t)， 3.15 (2H, s)， 3.80 (2H, d), 4.18 (2H， q), 5.04 (1H， s)， 6.69 (1H, td), 6.83 (1H, dd), 6.91 (1H， t). 参考例 58
1— {2—メチル _ 5— [4 - (トリフルォロメチル） フエ-ル] _3_フリル} エタノン
Figure imgf000161_0002
1， 8—ァザビシクロ [5. 4. 0] —7—ゥンデセン （18. 8 g) のトル ェン （50ml) 溶液に、 氷冷下、 ァセチルアセトン （1. 24 g) のトルエン
(30ml) 溶液を氷冷下で滴下した。 反応液をそのまま 10分間撹拌した後、 これに 2—ブロモ一4， 一 （トリフルォロメチル） ァセトフエノン （33. 1 g) のトルエン （80m l) 溶液を水冷下で滴下し、 さらに室温で 2時間撹拌した。 生じた沈殿をろ過し、 トルエンで洗浄した。 得られたトルエン溶液をシリカゲル に通し、 シリカゲルを酢酸ェチル一へキサン （1 : 1) で洗浄した。 集めた溶液 を減圧濃縮して酢酸ェチルーへキサンを除き、 トルエン溶液を得、 このトルエン 溶液に 4 _トルエンスルホン酸 · 1水和物（2. 4 g) を加えて、 100でで1. 5時間撹拌した。 反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、 水層を酢酸ェチ ルで抽出した。有機層を集め、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。 得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトクラフィ一にて精製し （へキサ ン：酢酸ェチル =15 ： 1) 、 冷メタノールから結晶化して、 目的物 （10. 7 g) を結晶として得た。
融点 87-88°C; Ή-NMR (CDC13 ) δ 2.48 (3H， s), 2.69 (3Η， s), 6.98 (1Η, s)， 7.64 (2H, d)， 7.75 (2H， d). 参考例 59
[4一フルォロ一 3— (メ トキシメ トキシ） フエニル] ァセトニトリル
Figure imgf000162_0001
[4—フルオロー 3— (メ トキシメ トキシ） フエ-ル] メタノール （2. 35 g) 、 ァセトンシアンヒ ドリン （1. 61 g) およびトリブチルホスフィン （3. 83 g) のテトラヒドロフラン （70ml) 溶液に 40%ァゾジカルボン酸ジェ チルのトルエン溶液 (8. 30 g) を室温で加えた後、 ー晚撹拌した。 反応液の 溶媒を減圧留去し、 ジイソプロピルエーテルを加え、 沈殿を濾別し、 ジイソプロ ピルエーテルで洗浄した。 濾液の溶媒を減圧留去して、 得られた粗生成物をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し （へキサン：酢酸ェチル =9 ： 1か ら 6 ： 1) 、 目的物 （2. 27 g) を油状物として得た。
'H-NMR (CDC13 ) δ 3.53 (3H， s)， 3.71 (2H, s), 5.23 (2H, s)， 6.91-6.99 (1H, m) , 7.05-7.18 (2H， m) . 参考例 60
(4—フノレオ口一 3—ヒ ドロキシフエニル） 酢酸ェチル
Figure imgf000162_0002
[4一フルォロ一 3— （メ トキシメ トキシ） フエ-ル] ァセトニトリル （2. 27 g) 、 水酸化ナトリウム （2. 3 g) 、 水 （8ml ) およびエタノール （3 Oml) の混合物を 80°Cで一晩撹拌した。 反応液の溶媒を減圧留去し、 水で希 釈後、 希塩酸で反応液を酸性にし、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 集めた有機層を 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 溶媒を減圧留去して、 油状物を得た。 得られた油状 物をエタノール （40m l) に溶力 し、 濃塩酸 (0. 5ml) を加え、 80°Cで —晚撹拌した。 反応液を水で希釈後、 鲊酸ェチルで 2回抽出した。 集めた有機層 を無水硫酸ナトリウムで乾燥、 溶媒を減圧留去した。 得られた粗生成物をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し （へキサン：酢酸ェチル = 6 ： 1力、ら 3 : 1) , 目的物 （1. 50 g) を油状物として得た。
Ή-NMR (CDC13 ) δ 1.26 (3H， t)， 3.53 (2H, s), 4.15 (2H, q), 5.17 (1H, d), 6.76 (1H, ddd), 6.94 (1H， dd)， 7.01 (1H, dd). 参考例 61
(2—フルオロー 5—メ トキシフエニル） ァセトニトリル
Figure imgf000163_0001
参考例 55で得た （2—フルオロー 5—メ トキシフエニル）メタノールより、 参考例 59に示す方法と同様にして、 目的物を得た。
油状物； Ή-NMR (CDC13 ) δ 3.74 (2Η, s), 3.80 (3H， s), 6.82 (1H， td), 6.94 (1H, dd), 7.01 (1H， t). 参考例 62
(2—フノレオロー 5—ヒ ドロキシフエ: iノレ） 酢酸ェチル
Figure imgf000163_0002
(2—フルォロ一 5—メ トキシフエニル） ァセトニトリノレ （1. 9 1 g) 、 水 酸ィ匕ナトリウム （2. 3 g) 、 水 （7ml) およびエタノール （30ml) の混 合物を 80°Cでー晚撹拌した。 反応液の溶媒を減圧留去し、 水で希釈後、 希塩酸 で反応液を酸性にし、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 集めた有機層を無水硫酸ナト リウムで乾燥、 溶媒を減圧留去して、 油状物を得た。 得られた油状物をエタノー ノレ （4 Om 1 ) に溶かし、濃塩酸 （0. 5ml ) を加え、 80°Cでー晚撹拌した。 反応液を水で希釈後、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 集めた有機層を無水硫酸ナト リウムで乾燥、 溶媒を減圧留去して、 油状物を得た。
塩ィ匕ァノレミニゥム （3. 9 g) のトルエン （30m l) 懸濁液に、 室温で 1_ オクタンチオール （13. 5 g) を加え、 0. 5時間撹拌した。 これに上で得た 油状物のトルエン （20ml) 溶液を室温で加え、 室温で 2時間撹拌した。 反応 液を氷水に注ぎ、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 集めた有機層を無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥、 溶媒を減圧留去した。 得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一にて精製し （へキサンからへキサン：酢酸ェチル =3 ： 1) 、 目的 物 （1. 84 g) を固体として得た。
融点 85- 87°C; 'H-NMR (CDC13 ) δ 1.27 (3Η, t), 3.61 (2Η, d), 4.19 (2H， q), 5.00 (1H， s), 6.65-6.73 (2H, m) , 6.91 (1H， t). 参考例 63
[3— (メ トキシメ トキシ） 一2—メチルフエニル] メタノール
Figure imgf000164_0001
3—ヒドロキシー 2 _メチル安息香酸より、 参考例 52に示す方法と同様にし て、 目的物を得た。
油状物； Ή-NMR (CDC13 ) δ 1.58 (1H， t)， 2.26 (3H， s), 3.49 (3H, s)， 4.69 (2H, d), 5.20 (2H， s), 7.03 (2H, d), 7.14 (1H， dd). 参考例 64
[ (3—ヒ ドロキシ _ 2—メチルベンジル） チォ] 酢酸ェチル
Figure imgf000164_0002
[3— （メ トキシメ トキシ） 一 2—メチルフエニル] メタノールより、 参考例 24に示す方法と同様にして、 { [3— （メ トキシメ トキシ） 一2—メチルベ ンジル]チォ }酢酸ェチルを得、これをさらに参考例 25に示す方法で処理して、 目的物を得た。
油状物； Ή-NMR (CDC13 ) δ 1.31 (3Η, t)， 2.27 (3H, s), 3.12 (2H， s)， 3.85 (2H, s), 4.20 (2H， q)， 4.80 (1H， s)， 6.71 (1H， d), 6.83 (1H, d), 7.00 (1H, t). 参考例 65
[2—エトキシ _ 5— (テトラヒ ドロー 2 H—ピラン一 2—ィルォキシ） フエ二 ル] メタノ一ノレ
Figure imgf000165_0001
60%水素化ナトリウムの流動パラフィン懸濁物 （2. 98 g) をへキサンで 2度洗浄後、 テトラヒドロフラン （30ml) に懸濁し、 これに 2—ヒドロキシ —5— (テトラヒ ドロ一 2 H—ピラン一 2—ィルォキシ）安息香酸メチル（10. 9 g) のテトラヒ ドロフラン （80ml) 溶液を、 氷冷下で加え、 30分間撹拌 した。 これにヨウ化工チル （4. 16ml) を氷冷下加え、 60°Cで 2日間撹拌 した。 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 集めた有機層を無水硫酸 マグネシウムで乾燥、 溶媒を減圧留去して、 油状物を得た。
水素化リチウムアルミニウム （2. 5 g) のテトラヒドロフラン （100ml) 懸濁液に氷冷下で上で得た油状物のテトラヒ ドロフラン （100ml) 溶液を滴 下し、 室温で一晩撹拌した。 反応液を氷冷して、 水 （2. 5m l) 、 15%水酸 化ナトリウム水溶液 （2. 5ml) 、 水 （6m l) を順次滴下して、 過剰の水素 化リチウムアルミニウムを分解し、 そのまま室温で 2時間撹拌した。 生じた沈殿 をろ過して除き、 沈殿を酢酸ェチルで洗浄した。 集めた濾液の溶媒を減圧留去し た。 得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し （へキ サン：酢酸ェチル =6 ： 1から 2 ： 1) 、 目的物 （6. 64 g) を油状物として 得た。 'H-NMR (CDC13 ) δ 1.42 (3H， t), 1.53-2.05 (6H， m), 2.49 (1H, t)， 3.53-3.64 (1H, m), 3.87-4.00 (1H, m), 4.04 (2H, q)， 4.65 (2H, d)， 5.31 (1H， t)， 6.78 (1H, d)， 6.91-7.10 (2H, m). 参考例 66
[ (2—エトキシー 5—ヒ ドロキシベンジル） チォ] 酢酸ェチル
Figure imgf000166_0001
[2—エトキシ一 5— (テトラヒ ドロ一 2H—ピラン一 2—ィルォキシ） フエ ニル] メタノーノレより、 参考例 24に示す方法と同様にして、 { [2—エトキシ - 5 - (テトラヒ ドロ一 2 H—ピラン一 2—ィルォキシ） ベンジル] チォ } 酢酸 ェチルを得、 これをさらに参考例 25に示す方法で処理して、 目的物を得た。 油状物； XH-NMR (CDCI3 ) δ 1.29 (3H， t), 1.40 (3H, t)， 3.17 (2H， s)， 3.80 (2H, s), 4.00 (2H， q), 4.19 (2H, q)， 4.69 (1H, s), 6.66—6.81 (3H， m). 参考例 67
(3—ヒ ドロキシ一 2—メチルフエニル） 酢酸ェチル
Figure imgf000166_0002
[3— （メ トキシメ トキシ） 一2—メチルフエニル] メタノールより、 参考例 59に示す方法と同様にして、 [3— (メ トキシメ トキシ） ） 一2—メチルフ ェニル] ァセトニトリルを得、 これをさらに参考例 60に示す方法で処理して、 目的物を得た。
油状物； 'Η—腿 (CDC13 ) δ 1.25 (3Η, t), 2.19 (3H, s), 3.64 (2H， s), 4.16 (2H, q), 4.85 (1H, s)， 6.69 (1H， d), 6.79 (1H, d), 7.02 (1H， t). 参考例 68
[3— (メ トキシメ トキシ） 一4—メチルフエニル] メタノール
Figure imgf000167_0001
3—ヒドロキシ一 4—メチル安息香酸より、 参考例 52に示す方法と同様にし て、 目的物を得た。
油状物； LH-NMR (CDC13 ) δ 1.65 (1H， t), 2.24 (3H， s), 3.49 (3H, s)， 4.64 (2H, d), 5.22 (2H, s), 6.91 (1H, dd), 7.06 (1H， s)， 7.14 (1H, d). 参考例 69
[ (3—ヒ ドロキシ一 4 _メチルベンジル） チォ] 酢酸ェチル
Figure imgf000167_0002
[3— (メ トキシメ トキシ） 一4—メチルフエ-ル] メタノールより、 参考例 24に示す方法と同様にして、 { [3— (メ トキシメ トキシ） 一4—メチルベ ンジル]チォ }酢酸ェチルを得、これをさらに参考例 25に示す方法で処理して、 目的物を得た。
油状物； :H-NMR (CDCI3 ) δ 1.29 (3Η, t)， 2.23 (3H, s)， 3.07 (2H, s), 3.75 (2H, s)， 4.18 (2H, q), 4.79 (1H, s), 6.78 (1H， s), 6.80 (1H， d), 7.06 (1H, d). 参考例 70
1 - (3—メ トキシフエニル） ブタン一 1一オール
Figure imgf000167_0003
3—メ トキシベンズアルデヒ ド （13. l g) のテトラヒ ドロフラン （100 m 1 )溶液に 2規定プロピルマグネシウムブロミドのテトラヒ ドロフラン溶液（7 2 ml) を— 78°Cで滴下し、 反応液を一 50°Cで 1時間撹拌した。 反応液を塩 化アンモニゥム水溶液に注ぎ酢酸ェチルで 2回抽出した。 集めた有機層を無水硫 酸マグネシゥムで乾燥、 溶媒を減圧留去した。 得られた粗生成物をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィーにて精製して （へキサン：酢酸ェチル = 6 ： 1) 、 目的 物 （14. 8 g) を油状物として得た。
Ή-NMR (CDC13 ) δ 0.93 (3Η, t), 1.21-1.53 (2H， m), 1.61-1.83 (2H, m), 1.82 (1H, d)， 3.82 (3H, s)， 4.62-4.71 (1H, m), 6.79-6.84 (1H, m), 6.91-6.94 (2H， m)， 7.26 (1H, t) . 参考例 71
チォ酢酸 S— [1 - (3—メ トキシフエニル） ブチル]
Figure imgf000168_0001
1 _ (3—メ トキシフエ-ル） ブタン一 1—オール （3. 89 g) 、 トリェチ ルァミン （4. 5m l) の酢酸ェチル （30ml) 溶液に、 氷冷下、 メタンスル ホン酸クロリ ド （2. 0ml ) を滴下し、 そのまま 0. 5時間撹拌した。 生じた 沈殿を濾過し、 酢酸ェチルで洗浄した。 得られた濾液の溶媒を減圧留去し、 油状 物を得た。 この油状物を N， N—ジメチルホルムアミ ド （15ml) に溶かし、 チォ酢酸カリウム （3. 7 g) を、 室温で加え、 50°Cでー晚撹拌した。 反応液 を水注ぎ、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 集めた有機層を無水硫酸マグネシゥムで ; 乾燥、 溶媒を減圧留去した。 得られた粗生成物をシリ力ゲル力ラムクロマトダラ フィ一にて精製して （へキサン：酢酸ェチル = 15 : 1) 、 目的物 （4. 41 g) を油状物として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ 0.90 (3H， t), 1.17-1.46 (2H， m), 1.89 (2H, q), 2.29 (3H， s)， 3.80 (3H, s), 4.55 (1H, t)， 6.74-6.90 (3H， m), 7.22 (1H, t). 参考例 72
{ [1— (3—メ トキシフ ニル） ブチル] チォ } 酢酸ェチル
Figure imgf000168_0002
チォ酢酸 S— [1— (3—メ トキシフエエル） ブチル] (1. 89 g) のメタ ノール （50ml) 溶液に、 水酸化ナトリウム （0. 32 g) を室温で加え、 そ のまま 1時間撹拌した。 混合物の溶媒を減圧留去して固体を得た。 得られた固体 を N, N—ジメチルホルムアミ ド（20m 1 ) に溶かし、ブロモ酢酸ェチル（1. lml) を室温にて加え、 60°Cで 1時間撹拌した。 反応液を水注ぎ、 酢酸ェチ ルで 2回抽出した。 集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を減圧留 去した。 得られた粗生成物をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一にて精製して
(へキサン：酢酸ェチル =9 : 1) 、 目的物 （1. 60 g) を油状物として得た。 ^-NMR (CDC13 ) δ 0.88 (3Η, t)， 1.22—1.39 (2H, m)， 1.26 (3H， t), 1.73—1.89 (2H, m)， 2.90 (1H, d)， 3.00 (1H, d), 3.81 (3H, s)， 3.96 (1H, dd), 4.13 (2H, dq), 6.76-6.80 (1H， m), 6.87-6.90 (2H, m), 7.22 (1H， t). 参考例 73
{ [1一 （3—ヒ ドロキシフヱニル） ブチル] チォ } 酢酸ェチノレ
Figure imgf000169_0001
{ [1 - (3—メ トキシフエニル） プチル] チォ } 酢酸ェチルより、 参考例 5 7に示す方法と同様にして、 目的物を得た。
油状物； Ή-NMR (CDC13 ) δ 0.88 (3Η, t), 1.21-1.40 (2H, m)， 1.26 (3H, t)， 1.75-1.88 (2H， m)， 2.91 (1H, d), 3.02 (1H， d), 3.94 (1H, t), 4.13 (2H, q), 4.90 (1H， s)， 6.69-6.75 (1H, m), 6.82 (1H, t), 6.87 (1H, d), 7.18 (1H, t). 参考例 74
酢酸 4一クロ口 _ 3— (メ トキシメ トキシ） ベンジノレ
Figure imgf000169_0002
2—クロ口一 4—メチルフエノール （5. 19 g) のテトラヒ ドロフラン （5 Oml)溶液に、室温で N—ェチルジィソプロピルアミン（8. 3m l) を加え、 0. 5時間撹拌した。 これにクロロメチルメチルエーテル （3. 8 g) を室温で 加え、 60°Cで一晩撹拌した。 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 シリカゲルを通した後、 溶媒を減 圧留去して、 油状物を得た。
上で得た油状物、 N—ブロモスクシンイミ ド （6. 5 g) 、 2， 2' —ァゾビ ス （イソブチロニトリル） （0. 5 g) の四塩化炭素 （30ml ) 溶液を 3時間 加熱還流した。 反応液を室温に冷却した後、 沈殿を濾過して除き、 沈殿をジェチ ルエーテルで洗浄した。 集めた濾液の溶媒を減圧留去して、 油状物を得た。 この 油状物を N, N—ジメチルホルムアミド （50ml) に溶かし、 酢酸ナトリウム
(6. 0 g) を室温で加え、 60°Cでー晚撹拌した。 反応液を水注ぎ、 酢酸ェチ ルで 2回抽出した。 集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を減圧留 去した。 得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して
(へキサン：酢酸ェチル =9 ： 1から 6 ： 1) 、 目的物 （2. 29 g) を油状物 として得た。
^-NMR (CDC13 ) δ 2.11 (3Η, s)， 3.53 (3H， s)， 5.04 (2H， s), 5.26 (2H, s), 6.95 (1H， dd), 7.16 (1H, d)， 7.35 (1H, d). 参考例 75
[4—クロ口一 3— (メ トキシメ トキシ） フエニル] メタノール
Figure imgf000170_0001
酢酸 4一クロ口一3— (メ トキシメ トキシ） ベンジル （2. 29 g) 、 1規定 水酸化ナトリゥム水溶液 (14ml ) 、 メタノール （20ml) 、 テトラヒドロ フラン（20m 1 )の混合物を室温で一晩撹拌した。反応液を濃縮、水で希釈し、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 集めた有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥、 シリカ ゲルを通した後、 溶媒を減圧留去、 目的物 （1. 92 g) を油状物として得た。 Ή-NMR (CDC13 ) δ 1.82 (1H， br t), 3.52 (3H， s), 4.65 (2H, d), 5.26 (2H, s), 6.95 (1H, tdd), 7.18 (1H, d)， 7.34 (1H， d). 参考例 76
[ (4一クロロー 3—ヒ ドロキシベンジル） チォ] 酢酸ェチル
Figure imgf000171_0001
[4—クロロー 3— （メ トキシメ トキシ） フエニル] メタノールより、 参考例 24に示す方法と同様にして、 { [4—クロロー 3_ (メ トキシメ トキシ） ベン ジル] チォ } 酢酸ェチルを得、 これをさらに参考例 25に示す方法で処理して、 目的物を得た。
油状物； Ή-NMR (CDC13 ) δ 1.29 (3Η, t) , 3.06 (2Η, s), 3.76 (2Η, s)， 4.18 (2H, q), 5.53 (1H, s)， 6.85 (1H, dd), 7.01 (1H, d), 7.25 (1H， d). 参考例 77
酢酸 3_ (ァセチルォキシ） 一5—メチルベンジノレ
Figure imgf000171_0002
3, 5—ジメチルフエノール （10. 1 g) のピリジン （5 Om 1 ) 溶液に、 氷冷下で塩化ァセチル （7. 8 g) を加え、 室温で一晩撹拌した。 反応液を水に 注ぎ、酢酸ェチルで 2回抽出した。集めた有機層を無水硫酸マグネシゥムで乾燥、 溶媒を減圧留去した。 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに 通し （へキサン：酢酸ェチル =6 ： 1) 、 油状物を得た。
上で得た油状物、 N—ブロモスクシンイミ ド （14. 8 g) 、 2, 2' —ァゾ ビス （イソプチロニトリル） （0. 3 g) の四塩化炭素 （50ml) 溶液を 1時 間加熱還流した。 反応液を室温に冷却した後、 沈殿を濾過して除き、 沈殿をジェ チルエーテルで洗浄した。 集めた濾液の溶媒を減圧留去して、 油状物を得た。 こ の油状物を N, N—ジメチルホルムアミ ド （50m l) に溶かし、 酢酸ナトリウ ム （13. 6 g) を室温で加え、 60°Cで 6時間撹拌した。 反応液を水注ぎ、 酢 酸ェチルで 2回抽出した。 集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を 減圧留去した。 得られた粗生成物をシリカゲルカラムク口マトグラフィ一にて精 製して （へキサン：酢酸ェチル二 6 : 1力 ら 3 : 1) 、 目的物 （9. 87 g) を 油状物として得た。
Ή-NMR (CDCL ) δ 2.10 (3Η, s), 2.29 (3H, s)， 2.36 (3H, s)， 5.05 (2H， s),
6.86 (1H， s), 6.88 (1H， d): 02 (1H, d). 参考例 Ί 8
[3— (メ トキシメ トキシ） 5—メチノレフエ二ノレ Ί メタノーノレ
Figure imgf000172_0001
酢酸 3— (ァセチルォキシ） 一5—メチルベンジル （9. 87 g) をメタノー ル （20ml) とテトラヒドロフラン （30ml) に溶かし、 0. 5規定水酸ィ匕 ナトリゥム水溶液 (89ml) を氷冷下で滴下し、 そのまま 1時間撹拌した。 反 応液を濃縮、 水で希釈し、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 集めた有機層を無水硫酸 'ナトリゥムで乾燥、シリカゲルを通した後、溶媒を減圧留去して、油状物を得た。
上で得た油状物のテトラヒ ドロフラン （50ml) 溶液に、 氷冷下で N—ェチ ルジイソプロピルアミン （4. 4ml ) を加え、 0. 5時間撹拌した。 これにク 口ロメチルメチルエーテル（ 1. 9 m 1 ) を 0 °Cで加え、 60 °Cでー晚撹拌した。 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 集めた有機層を無水硫酸マグネ シゥムで乾燥、シリカゲルを通した後、溶媒を減圧留去して、油状物を得た。 上 で得た油状物、 1規定水酸化ナトリウム水溶液 (40m l) 、 メタノール （30 ml) 、 テトラヒドロフラン （30ml ) の混合物を室温で一晩撹拌した。 反応 液を濃縮、 水で希釈し、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 集めた有機層を無水硫酸ナ トリウムで乾燥、 溶媒を減圧留去した。 得られた粗生成物をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一にて精製して （へキサン：酢酸ェチル =3 ： 1力 ら 2 ： 1) 、 目的物 （2. 1 1 g) を油状物として得た。
Ή-NMR (CDC13 ) δ 1.64 (1Η, t), 2.33 (3H, s), 3.47 (3H， s), 4.63 (2H， d),
5.16 (2H， s)， 6.78 (1H, s), 6.83 (1H, s)， 6.84 (1H， s). 参考例 79
[ ( 3—ヒ ドロキシ一 5—メチルベンジル） .チォ] 酢酸ェチル
Figure imgf000173_0001
[3— （メ トキシメ トキシ） 一5—メチルフエニル] メタノーノレより、 参考例 24に示す方法と同様にして、 { [3- (メ トキシメ トキシ） 一5—メチルベン ジル] チォ } 酢酸ェチルを得、 これをさらに参考例 25に示す方法で処理して、 目的物を得た。
油状物； 'H-NMR (CDC13) δ 1.29 (3H， t), 2.29 (3H, s)， 3.09 (2H, s)， 3.73 (2H， s)， 4.18 (2H, q), 4.79 (1H, s), 6.55 (1H, s)， 6.62 (1H， s)， 6.71 (1H, s). 参考例 80
(3—ヒ ドロキシ一 5—メチルフエニル） 酢酸ェチノレ
Figure imgf000173_0002
[3— （メ トキシメ トキシ） 一5—メチルフエニル] メタノーノレより、 参考例 59に示す方法と同様にして、 [3— （メ トキシメ トキシ） ） 一5—メチルフ ヱ-ル] ァセトニトリルを得、 これをさらに参考例 60に示す方法で処理して、 目的物を得た。
油状物； 'H- MR (CDCI3 ) δ 1.26 (3Η, t), 2.28 (3H, s)， 3.51 (2H， s)， 4.15 (2H， q), 4.88 (1H, s), 6.55-6.58 (2H， m), 6.65 (1H， s). 参考例 81
(2 E) —3— [2—ェチノレー 5— （3—メ トキシフエ-ル） 一3—フリル] ァ クリル酸ェチル
Figure imgf000174_0001
参考例 6 (1 3) で得た [2—ェチルー 5— （3—メ トキシフヱニル） 一 3— フリル] メタノールより、 参考例 7に示す方法と同様にして、 2—ェチルー 5— (3—メ トキシフエニル） 一3—フルアルデヒドを得、 これをさらに参考例 8に 示す方法で処理して、 目的物を得た。
油状物； Ή-NMR (CDC13 ) δ 1.32 (3Η, t), 1.33 (3H， t)， 2.84 (2H, q)， 3.86 (3H s), 4.25 (2H, q), 6.13 (1H， d), 6.73 (1H, s)， 6.83 (1H， ddd), 7.18-7.35 (3H, m)， 7.58 (1H， d). 参考例 82
3 - [2_ェチル_5 (3—メ トキシフエ二ル） 一3—フリル] プロピオン酸 ェチル
Figure imgf000174_0002
(2 E) —3— [2—ェチル一5— (3—メ トキシフヱ二ル） 一 3—フリル] アクリル酸ェチルより、 参考例 9に示す方法と同様にして、 目的物 得た。
油状物； Ή-NMR (CDC13 ) δ 1.25 (3Η, t), 1.25 (3H， t)， 2.49-2.75 (6H, m), 3.85 (3H, s)， 4.14 (2H, q), 6.46 (1H, s), 6.76 (1H， ddd), 7.14—7.30 (3H， m). 参考例 8 3
3— [2—ェチル一5— （3—メ トキシフエニル） 一3—フリノレ] プロパン- —オール
M
Figure imgf000174_0003
3— [2—ェチルー 5— (3—メ トキシフエニル） _3_フリル] プロピオン 酸ェチルより、 参考例 1 1に示す方法と同様にして、 目的物を得た。
油状物； Ή-NMR (CDC13 ) δ 1.26 (3H， t), 1.75-1.89 (2H, m)， 2.47 (2H， t), 2.65 (2H， q), 3.69 (2H， q), 3.85 (3H, s)， 6.48 (1H, s)， 6.73-6.79 (1H, m), 7.15-7.30 (3H, m) . . 参考例 84
1 - [3— (メ トキシメ トキシ） フエニル] エタノール
Figure imgf000175_0001
3— (メ トキシメ トキシ） ベンズアルデヒ ド （13. 3 g) のテトラヒドロフ ラン （100m l) 溶液に 1規定メチルマグネシウムブロミ ドのテトラヒドロフ ラン溶液 （120ml ) を一 78 °Cで滴下し、 反応液を— 78でで 1時間撹拌し た。 反応液を塩ィ匕アンモュゥム水溶液に注ぎ酢酸ェチルで 2回抽出した。 集めた 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を減圧留去した。 得られた粗生成物 をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して （へキサン：酢酸ェチル = 6 ： 1から 2 ： 1) 、 目的物 （1 1. 4 g) を油状物として得た。
Ή-NMR (CDC13 ) δ 1.49 (3H， d)， 1.79 (1H, d), 3.49 (3H， s), 4.82-4.93 (1H, m), 5.19 (2H, s)， 6.92-7.06 (3H， ra)， 7.27 (1H, t). 参考例 85
チォ酢酸 S— { 1 - [3- (メ トキシメ トキシ） フエニル] ェチル }
Figure imgf000175_0002
1— [3— (メ トキシメ トキシ） フエニル] エタノールより、 参考例 71に示 す方法と同様にして、 目的物を得た。
油状物； Ή-NMR (CDC13 ) δ 1.64 (3Η, d), 2.30 (3H， s)， 3.48 (3H， s)， 4.71 (1H, q), 5.17 (2H, s)， 6.90-7.00 (3H， m), 7.23 (1H, t) . 参考例 86
2— ( { 1 - [3- (メ トキシメ トキシ） フ-ニル] ェチル } チォ） 一2—メチ ノレプロピオン酸ェチル
Figure imgf000176_0001
チォ酢酸 S— { 1 - [3- (メ トキシメ トキシ） フエニル] ェチル } より、 参 考例 27に示す方法と同様にして、 目的物を得た。
油状物； NMR (CDC13 ) δ 1.20 (3H， t), 1.40 (3H， s), 1.52 (3H, s)， 1.53 (3H， d), 3.48 (3H， s), 3.96 (1H， q), 3.97 (1H， q), 4.09 (1H, q), 5.17 (2H, s)， 6.88 (1H, ddd), 6.97 (1H， d), 6.99 (1H, s), 7.20 (1H， t). 参考例 87
2— { [1 - (3—ヒドロキシフエニル） ェチル] チォ } —2—メチルプロピオ ン酸ェチル
Figure imgf000176_0002
2- ( { 1 - [3- (メ トキシメ トキシ） フエニル] ェチル } チォ） 一 2—メ チルプロピオン酸ェチルより、 参考例 28に示す方法と同様にして、 目的物を得 た。 .
油状物； ^-NMR (CDC13 ) δ 1.19 (3Η, t), 1.40 (3H， s)， 1.51 (3H, d), 1.52 (3H, s)， 3.92 (1H， q), 3.93 (1H, q), 4.06 (1H, q), 4.90 (1H， s)， 6.67 (1H, ddd), 6.82 (1H, t), 6.87 (1H， d)， 7.14 (1H, t). 参考例 88
2- [3- (メトキシメ トキシ） フエニル] プロピオ二トリル
Figure imgf000177_0001
1— [3— (メ トキシメ トキシ） フエニル] エタノール （1. 59 g) 、 ァセ トンシアンヒドリン （1. 1 g) およびトリブチルホスフィン （3. 3m l ) の テトラヒドロフラン （70m l ) 溶液に 1, 1 ' ― (ァゾジカルボニル） ジピぺ リジン （3. 3 g) を室温で加えた後、 一晚撹拌した。 反応液の溶媒を減圧留去 し、 ジイソプロピルエーテルを加え、 沈殿を濾別し、 ジイソプロピルエーテルで 洗浄した。 濾液の溶媒を減圧留去して'、 得られた粗生成物をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一にて精製し （へキサン：酢酸ェチル = 1 5 ： 1力 ら 6 ： 1) 、 目的物 （0. 88 g) を油状物として得た。
油状物； 'H-NMR (CDC13 ) δ 1.64 (3H， d), 3.49 (3H, s)， 3.87 (1H, q), 5.19 (2H， s)， 6.99-7.02 (3H， m), 7.30 (1H， t). 参考例 89
2 - (3—ヒドロキシフエニル） プロピオン酸ェチル
Figure imgf000177_0002
2— [3- (メ トキシメ トキシ） フエニル] プロピオ二トリルより、 参考例 6 0に示す方法と同様にして、 目的物を得た。
油状物； Ή-NMR (CDC13 ) δ 1.21 (3Η, t), 1.47 (3H, d), 3.65 (1H， q)， 4.06-4.38 (2H， m)， 4.88 (1H， s)， 6.72 (1H, ddd), 6.79 (1H， dd), 6.85 (1H, d), 7.17 (1H, t). 参考例 90
2— (2_フルオロー 4—メ トキシフエノキシ） 一 2—メチルプロピオン酸ェチ ノレ
Figure imgf000178_0001
2—フノレオ口一 4—メ トキシフエノーノレ （5. 29 g) と 2—ブロモ一2—メ チルプロピオン酸ェチル （8. 7 g) の N， N—ジメチルホルムアミ ド （30m 1) 溶液に炭酸カリウム （10. 3 g) を加え、 90°Cで一晩撹拌した。 反応液' を水注ぎ、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで 乾燥、 溶媒を減圧留去した。 得られた粗生成物をシリカゲル力ラムクロマトダラ フィ一にて精製して （へキサン：酢酸ェチル = 15 : 1) 、 目的物 （5. 86 g) を油状物として得た。
^-NMR (CDC13 ) δ 1.31 (3H， t), 1.53 (6H, s), 3.75 (3H, s)， 4.24 (2H, q), 6.54 (1H, ddd), 6.63 (1H， dd), 6.98 (1H, t). 参考例 91
2 - ( 2 _フルォロ 4—ヒドロキシフエノキシ） 一 2—メチルプロピオン酸ェ チル
Figure imgf000178_0002
2 - (2—フルオロー 4—メ トキシフエノキシ） 一 2—メチルプロピオン酸ェ チノレより、 参考例 57に示す方法と同様にして、 目的物を得た。
油状物； JH-NMR (CDCI3 ) δ 1.31 (3H， t)， 1.52 (6H， d), 4.24 (2H, q), 4.89 (1H, s)， 6.46 (1H， ddd), 6.58 (1H， dd), 6.92 (1H， t). 参考例 92
2 - { [3— （メ トキシメ トキシ） ベンジル] ォキシ } —2—メチルプロピオン 酸ェチル
Figure imgf000179_0001
3— (メ トキシメ トキシ） ベンジルアルコール （8. 26 g) 、 トリェチルァ ミン （10. 6ml) の酢酸ェチル （100ml) 溶液に、 氷冷下、 メタンスル ホン酸クロリ ド （7. 0 g) の酢酸ェチル （30m l) 溶液を滴下し、 そのまま 0. 5時間撹拌した。 生じた沈殿を濾過し、 酢酸ェチルで洗浄した。 得られた濾 液の溶媒を減圧留去し、 油状物を得た。
2—ヒ ドロキシィソ酪酸ェチル （13. 4 g) のテトラヒ ドロフラン （100 ml) 溶液に、 室温で 60 %水素化ナトリゥムの流動バラフィン懸濁物 （ 4. 1 g) を加え、 15分間撹拌した。 これに上で得た油状物のテトラヒドロフラン（5 0ml ) 溶液を室温で加え、 65 °Cで 3日間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、 酢酸 ェチルで 2回抽出した。 集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を減 圧留去した。 得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製 し （へキサン：酢酸ェチル = 15 : 1) 、 目的物 （5. 55 g) を油状物として 得た。
^-NMR (CDC13 ) δ 1.31 (3H， t), 1.51 (6H, s)， 3.48 (3H， s), 4.22 (2H, q), 4.44 (2H, s), 5.18 (2H, s), 6.92-6.97 (1H, m), 7.02-7.08 (2H, m)， 7.25 (1H, t). 参考例 93
2 - [ (3—ヒ ドロキシベンジル） ォキシ] — 2 _メチルプロピオン酸ェチル
Figure imgf000179_0002
2— { [3— （メ トキシメ トキシ） ベンジル] ォキシ } —2—メチルプロピオ ン酸ェチルより、 参考例 25に示す方法と同様にして、 目的物を得た。
油状物； 'H- NMR (CDC13 ) δ 1.30 (3Η, t), 1.51 (6H， s)， 4.22 (2H, q), 4.43 (2H, s)， 4.86 (1H, s)， 6.71—6.76 (1H, m), 6.90-6.93 (2H， m), 7.19 (1H, t). 参考例 94
2- [ (ァセチルォキシ） メチル] —5— [4 - (トリフルォロメチル） フエ: ル] 一 3—フロ酸メチノレ
Figure imgf000180_0001
2—メチル一5— [4— （トリフルォロメチル） フエニル] —3—フロ酸メチル (13. 53 g) の酢酸ェチル溶液 （300m l) に 2， 2' —ァゾビス （イソ プチロ ト二トリル） （0. 39 g) 、 N_ブロモスクシンイミ ド （8. 48 g) を加え、 2時間加熱還流した。溶媒を減圧留去して固体と油状物の混合物を得た。 得られた混合物を N, N—ジメチルホルムアミ ド （100ml) に溶解させ、 酢 酸ナトリウム （7. 81 g) を加え、 室温で一晩攪拌した。 水を加え、 酢酸ェチ ルで希釈後、 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄。 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 溶 媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢 酸ェチル =5 ： 1力 ら 2 ： 1) で精製し、 目的物 （12. 47 g) を固体として 得た。
融点 60_61°C； NMR (CDC13) δ 2.14 (3H， s), 3.89 (3H, s)， 5.46 (2H, s), 7.08 (1H, s)， 7.66 (2H, d)， 7.78 (2H, d). 参考例 95
2— （エトキシメチル） 一5— [4— (トリフノレオロメチル） フエニル] 一 3_ フロ酸ェチノレ
Figure imgf000180_0002
2 - [ (ァセチルォキシ） メチル] —5— [4 - (トリフルォロメチル） フエ二 ル] —3—フロ酸メチル （5. 0 g) をテトラヒ ドロフラン （60m l) とメタ ノール （ 60 m 1 ) の混合溶媒に溶解させ、 1規定水酸化ナトリウム （32ml) を加え、 室温で一 |¾攪拌した。 さらに 1規定水酸化ナトリウム （20m l) を追 加し、 室温で 5時間攪拌した。 濃塩酸で酸性とし、 酢酸ェチルで希釈後、 有機層 を水、 飽和食塩水で洗浄。 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を減圧留去して油 状物を得た。 得られた油状物を N, N—ジメチルホルムアミ ド （50m l) に溶 解させ、 水素化ナトリウム （1. 76 g) 、 ヨウ化工チル （4. 68m l) を氷 冷下で加え、 3時間攪拌した。 1規定塩酸を加え、 酢酸ェチルで希釈後、 有機層 を水、 飽和食塩水で洗浄。 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 10 ： 1 から 5 ： 1) で精製し、 目的物 （3. 65 g) を油状物として得た。
!H-NMR (CDC13 ) δ 1.26 (3Η, t), 1.39 (3H， t), 3.63 (2H， q), 4.34 (2H, q), 4.85 (2H, s)， 7.04 (1H， s)， 7.64 (2H, d), 7.78 (2H， d). 参考例 96
{2- (エトキシメチル） 一5— [4— (トリフルォロメチル） フエニル] _3 —フリル } メタノーノレ
Figure imgf000181_0001
参考例 95で得た 2— (エトキシメチル） 一 5— [4- (トリフルォロメチル） フエニル] —3—フロ酸ェチルより、 参考例 6に示す方法と同様にして、 目的物 を得た。
融点 103— 105°C； 'Η-羅 (CDC13 ) δ 1.26 (3H， dt), 3.60 (2H, dq), 4.57 (2H， s)， 4.59 (2H， s), 6.77 (1H, s), 7.60 (2H, d), 7.73 (2H, d). 参考例 97
2 - (4ーヒ ドロキシ一 2 _メチルベンジル） ブタン酸ェチノレ
Figure imgf000181_0002
2 - (ジエトキシホスホリル） ブタン酸ェチル （6. 3m 1 ) のテトラヒ ドロフ ラン （50ml) 溶液に、 氷冷下、 60%水素化ナトリゥムの流動パラフィン懸 濁物 （1. 33 g) を加え、 30分撹拌した。 これに 4一 （ベンジルォキシ） 一 2—メチルベンズアルデヒ ド （5. 0 g) のテトラヒ ドロフラン （30ml) 溶 液を加え、 室温でー晚撹拌した。 反応液に 1規定塩酸を加え、 酢酸ェチルで希釈 した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を 減圧留去した。 得られた粗生成物をエタノール （50m l) に溶解させ、 反応容 器を窒素で置換した後、 10%パラジウム—炭素 （1. 0 g) を加え、 水素雰囲 気下、 室温で終夜攪拌した。 触媒をセライトでろ過し、 溶媒を減圧留去した。 得 られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し （へキサン：酢 酸ェチル =10 ： 1力 ら 2 ： 1) 、 目的物 （4. 79 g) を油状物として得た。 XH-NMR (CDC13 ) δ 0.91 (3Η, t), 1.19 (3H, t), 1.48—1.75 (2H， m), 2.25 (3H， s), 2.47-2.72 (2H, m)， 2.84 (1H, dd), 4.07 (2H， q), 4.83-5.05 (1H, br)， 6.52-6.62 (2H, m), 6.94 (1H, d). 参考例 97 (1) 〜参考例 97 (2)
4— (ベンジルォキシ） _ 2—メチルベンズアルデヒ ドと対応するホスホネー トより、 参考例 97に示す方法と同様にして、 以下に示す化合物を得た。 参考例 97 (1)
3 - (4—ヒ ドロキシ一 2 _メチルフエュル） 一2—メチルプロピオン酸ェチル
Figure imgf000182_0001
油状物； ^-NMR (CDC13 ) δ 1.16 (3H， d), 1.19 (3Η, t), 2.25 (3H, s), 2.53-2.72 (2H, m)， 2.90-2.99 (1H, m), 4.19 (2H, q), 5.25 (1H， s)， 6.54—6,63 (2H， m), 6.94 (1H, d). 参考例 97 (2)
3— (4—ヒ ドロキシ一 2—メチルフエニル） 一 2—メ トキシプロピオン酸ェチ ノレ
Figure imgf000182_0002
油状物； 1 H - NMR (CDC13 ) δ 1.32 (3Η， t), 2.28 (3Η, s)， 2.95 (2Η, d)， 3.32
(3H， s), 3.86-3.93 (1H, m)， 4.18 (2H， q), 5.10 (1H, s)， 6.56—6.64 (2H, m), 7.00 (1H， dd). 参考例 98
2 - [ (4ーメ トキシフエニル） チォ] 一 2—メチルプロピオン酸ェチル
Figure imgf000183_0001
4—メ トキシベンゼンチオール （3. 7ml) の N， N—ジメチルホルムアミ ド 溶液（100ml)に炭酸カリウム（5. 1 g)、 2—ブロモイソ酪酸ェチル（5. 96 g) を加え、 50°Cで一晩、 攪拌した。 放冷後、 酢酸ェチルで希釈、 有機層 を水、 飽和食塩水で洗浄。 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 30 ： 1 から 5 ： 1) で精製し、 目的物 （7. 1 1 g) を油状物として得た。
]H-NMR (CDCI3 ) δ 1.22 (3Η, t), 1.45 (6H， s)， 3.80 (3H， s), 4.10 (2H， q)， 6.84 (2H, d), 7.38 (2H, d). 参考例 99
2 - [ (4—ヒドロキシフエニル） チォ] — 2—メチルプロピオン酸ェチル
Figure imgf000183_0002
塩化アルミニウム （0. 88 g) をトルエン （5m l ) に懸濁させ、 オクタンチ オール （3. 5m l ) を滴下し、 均一になるまで攪拌した。 その後、 2— [ (4 —メ トキシフエ二ル） チォ] —2—メチルプロピオン酸ェチル （7. 06 g) の トルエン溶液（5m 1 )を加え、室温で 3時間攪拌した。反応混合液に水を加え、 酢酸ェチルで希釈し、 水、 飽和食塩水で洗浄。 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 溶 媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢 酸ェチル = 20 ： 1から 5 ： 1 ) 、 さらに再結晶 （へキサン一ジィソプロピルェ 一テル） で精製し、 目的物 （6. 23 g) を結晶として得た。
融点 68- 69°C； 1 H- NMR (CDC13 ) δ 1.26 (3H， t), 1.47 (6H， s)， 4.14 (2H, q), 6.17 (1H， s), 6.68 (2H, d)， 7.29 (2H, d). 参考例 100
3— (5—メ トキシ一 1 _ベンゾフラン一 2—ィル） プロピオン酸ェチル
3 - (5—メ トキシ一 2, 3—ジヒ ドロ一 1—ベンゾフラン一 2—ィル） プロピ オン酸ェチル 0 、ハ - 。>、 、 C02B
(E) —3— (5—メ トキシ一 1—ベンゾフラン一 2 fル） 一2—プロペン酸 ェチル （0. 81 g) の酢酸ェチル溶液 （10ml) に窒素気流下で 10%パラ ジゥム—炭素 （0. 20 g) を加え、 水素雰囲気下、 室温で 1時間攪拌した。 触 媒をセライトでろ過し、 溶媒を減圧留去した。 得られた粗生成物をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =30 ： 1力 ら 5 ： 1) で精製 し、 3— (5—メ トキシ _ 1 _ベンゾフラン一 2—ィル） プロピオン酸ェチルと 3— （5—メ トキシ一 2， 3—ジヒ ドロ一 1—ベンゾフラン一 2—ィル） プロピ オン酸ェチル （0. 80 g) の混合物を油状物として得た。
1 H-NMR (CDC13 ) δ 1.25, 1.26 (3H， t)， 1.98-2.09 (0.86H， m)， 2.47-2.55 (0.86H， m), 2.69-2.90 (1.58H, m), 3.08 (1.14H, t), 3.28 (0.42H, ddd), 3.74 (1.26H, s), 3.82 (1.74H, s), 4.09-4.21 (2H， m), 4.70-4.85 (0.42H, m), 6.35 (0.58H, d) , 6.63-6.64 (0.86H, m) , 6.73-6.74 (0.42H, m)， 6.80 (0.58H, dd)， 6.94 (0.58H, d), 7.27 (0.58H, d). 参考例 101
3 - (5—ヒ ドロキシ一 1一べンゾフラン一 2—ィル） プロピオン酸ェチル 3 - (5—ヒ ドロキシ一 2, 3—ジヒ ドロ一 1—ベンゾフラン一 2—ィル） プロ ピ才ン酸ェチノレ
Figure imgf000185_0001
塩化アルミニウム （0. 88 g) をトルエン （5ml ) に懸濁させ、 オクタンチ オール （3. 5m l ) を滴下し、 均一になるまで攪拌した。 その後、 3_ (5— メ トキシー 1—ベンゾフラン一 2—ィル） プロピオン酸ェチルと 3_ (5—メ ト キシ一 2， 3—ジヒ ドロ _ 1—ベンゾフラン一 2—ィ Λ^) プロピオン酸ェチ の 混合物（ 0. 80 g ) のトルェン溶液（5ml) を加え、室温で 3時間攪拌した。 反応混合液に水を加え、 酢酸ェチルで希釈し、 水、 飽和食塩水で洗浄。 無水硫酸 マグネシゥムで乾燥、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグ ラフィー （へキサン：酢酸ェチル =30 ： 1から 2 ： 1) で精製し、 3_ (5— ヒ ドロキシ一 1—ベンゾフラン一 2—ィノレ） プロピオン酸ェチルと 3— (5—ヒ ドロキシ一2, 3—ジヒドロ一 1一べンゾフラン一 2—ィノレ） プロピオン酸ェチ ルの混合物 （0. 56 g) を油状物として得た。 1 H-NMR (CDC13 ) δ 1.25, 1.26 (3H， t), 1.97-2.08 (0.84H, m), 2.47-2.55 (0.84H, m), 2.70-2.85 (1.56H, m), 3.07 (1.16H, t)， 3.24 (0.42H, dd)， 4.07-4.21 (2H, m), 4.69-4.83 (0.42H, ra), 4.97 (0.42H, s), 5.23 (0.58H， s)， 6.30 (0.58H, d), 6.57 (0.86H, s), 6.65-6.67 (0.42H, m)， 6.72 (0.58H, dd) , 6.88 (0.58H, d)， 7.22 (0.58H, d). 参考例 102
(5—メ トキシ一 2_ィル） 酢酸ェチル
Figure imgf000185_0002
(5—メ トキシ一 1—ベンゾフラン一 2—ィル） メタノール （2. 40 g) のテ トラヒ ドロフラン溶液（ 100 m 1 )にァセトンシァンヒ ドリン（1. 85m l)、 トリブチルホスフィン （6. 71ml) 、 1, 1 ' 一 （ァゾジカルボニル） ジピ ペリジン （26. 80 g) を順に加え、 0°Cで 2時間、 室温で 2時間攪拌した。 反応液の溶媒を減圧留去し、 ジイソプロピルエーテルを加え、 沈殿を濾別し、 ジ イソプロピルエーテルで洗浄した。 濾液の溶媒を減圧留去して、 得られた粗生成 物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に通し（へキサン：酢酸ェチル = 30 ： 1力、ら 10 ： 1) 、 油状物を得た。 得られた油状物をエタノール （1 Om l) に 溶解させ、 8規定の水酸ィヒナトリゥム水溶液 （10ml) を加えて一晩加熱還流 した。 水で希釈後、 エーテルで水層を洗浄した後、 濃塩酸で酸性とし、 酢酸ェチ ルで抽出。 有機層を合わせ、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥、 溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。 これをエタノール （10ml) に溶 解させ、 濃硫酸 (0. lm l) を加え、 一晩加熱還流した。 放冷後、 酢酸ェチル で希釈し、 有機層を水、 飽和重曹水、 飽和食塩水で洗浄。 無水硫酸マグネシウム で乾燥、 溶媒を減圧留去して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラ フィー （へキサン：酢酸ェチル =20 ： 1から 5 ： 1) で精製し、 目的物 （0. 46 g) を油状物として得た。
Ή-NMR (CDC13 ) δ 1.28 (3H， t), 3.79 (2H, s)， 3.82 (3H， s), 4.20 (2H, q), 6.55—6.56 (1H, m), 6.83 (1H, dd), 6.97 (1H， d)， 7.31 (1H， dd). 参考例 103
(5—ヒ ドロキシ _ 1—ベンゾフラン一 2—^ Tル） 酢酸ェチノレ
Figure imgf000186_0001
塩化アルミニウム （0. 53 g) をトルエン （4m l) に懸濁させ、 オクタンチ オール （1. 65ml) を滴下し、 均一になるまで攪拌した。 その後、 （5—メ トキシー 1—ベンゾフラン一 2—ィル） 酢酸ェチルの （0. 37 g) のトルエン 溶液 （4m l) を加え、 室温で 3時間攪拌した。 反応混合液に水を加え、 酢酸ェ チルで希釈し、 水、 飽和食塩水で洗浄。 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を減 圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチ ル =20 ： 1から 5 ： 1) で精製し、 目的物 （0. 29 g) を油状物として得た。 Ή-NMR (CDC13 ) δ 1.28 (3Η, t), 3.78 (2H, s)， 4.21 (2H, q)， 5.10 (1H， s), 6.48 (1H， d), 6.73 (1H, dd), 6.88 (1H, d), 7.24 (1H, d). '酸 2—ホルミル一 5—メ トキシフエ二ル
Figure imgf000187_0001
2—ヒ ドロキシ一 4—メ トキシベンズアルデヒ ド （10. O g) をテトラヒ ドロ フラン （200ml) に溶解させ、 氷冷下でピリジン （39m l) 、 トリフノレオ 口メタンスルホン酸無水物 （12. 2m l) を順に加え、 室温で一晩攪拌した。 飽和重曹水を加え、酢酸ェチルで希釈し、 1規定塩酸、水、飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲル力ラムク 口マトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =20 ： 1から 5 ： 1) で精製し、 目 的物 （13. 07 g) を油状物として得た。
!H-NMR (CDC13 ) δ 3.92 (3Η, s), 6.87 (1H, d)， 7.03 (1H， dd)， 7.94 (1H， d)， 10.12 (1H, s). 参考例 105
(E) -3- (4—メ トキシー 2— { [ (トリフルォロメチル） スルホ二ル] ォ キシ } フエニル） 一2—プロペン酸ェチノレ
Figure imgf000187_0002
ジェチルホスホノ酢酸ェチル （6. lml) のテトラヒ ドロフラン （100m l) 溶液に、 氷冷下、 60%水素化ナトリウムの流動パラフィン懸濁物 （2. 2 g) を加え、 さらに 0. 5時間撹拌した。 これにトリフルォロメタンスルホン酸 2— ホルミル一 5—メ トキシフエニル （10. 0 g) のテトラヒ ドロフラン溶液 （5 0ml ) を加え、 0°Cで 2時間攪拌した。 反応液に 1規定塩酸を加え、 酢酸ェチ ルで希釈した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシゥムで乾燥、 溶媒を減圧留去した。 得られた粗生成物をシリカゲル^ラムクロマ でにて精製し （へキサン：酢酸ェチル =20 ： 1から 10 ： 1) 、 目的物 （9. 07 g) を油状物として得た。
^-NMR (CDC13 ) δ 1.33 (3Η, t)， 3.86 (3H, s), 4.27 (2H， q)， 6.38 (1H， d) 6.86 (IH, d), 6.95 (IH, dd), 7.63 (1H， d), 7.80 (IH, d). 参考例 106
(E) -3- (2—ァリノレ一 4ーメ トキシフエニル） —2—プロペン酸ェチル
Figure imgf000188_0001
(E) -3- (4—メ トキシ一 2— { [ (トリフルォロメチル） スルホニル] ォ キシ } フエニル） 一2—プロペン酸ェチノレ （8. 92 g) の N， N—ジメチルホ ルムァミ ド溶液 (100ml) に窒素雰囲気下でァリノレトリブチルチン （ 9. 2 ml) とテトラキス （トリフエ二ノレホスフィン） パラジウム （1. 46 g) を加 えて 80°Cで終夜攪拌した。 酢酸ェチルで希釈後、 飽和重曹水、 水、 飽和食塩水 で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を減圧留去した。 得られた粗生成 物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーでにて精製し （へキサン：酢酸ェチル =30 ： 1から 20 ： 1から 10 ： 1) 、 目的物 （5. 84 g) を油状物として 得た。
LH-NMR (CDCI3 ) δ 1.32 (3Η, t)， 3.50 (2H, d)， 3.81 (3H， s), 4.24 (2H, q), 4.98-5.11 (2H, m), 5.87-6.00 (IH, m), 6.25 (IH, d), 6.73-6.79 (2H， m), 7.55 (1H， d), 7.91 (1H， d). 参考例 107
3 - (4ーメ トキシ— 2—プロピルフエニル） プロピオン酸ェチル
Figure imgf000188_0002
(E)— 3— (2—ァリル一 4ーメ トキシフエ二ル）一 2—プロペン酸ェチル（5 23 g) の酢酸ェチル溶液 （50ml) に 10%パラジウム一炭素 （1. O g) を加え、 室温で一晩攪拌した。 触媒をろ過し、 溶媒を減圧留去した。 得られた粗 生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一でにて精製し （へキサン：酢酸ェ チル = 30 ： 1から 5 ： 1) 、 目的物 （5. 35 g) を油状物として得た。 - NMR (CDC13 ) δ 0.98 (3Η, t), 1.25 (3H， t), 1.57-1.65 (2H， m)， 2.51—2.58 (4H， m)， 2.86-2.91 (2H, m), 3.77 (3H, m), 4.13 (2H, q), 6.65-6.70 (2H, m)， 7.04 (1H, d). 参考例 108
3— (4—ヒ ドロキシ一2_プロピルフエニル） プロピオン酸ェチル
Figure imgf000189_0001
塩化アルミニウム （4. 02 g) をトルエン （30ml) に懸濁させ、 オクタン チオール （13m l) を滴下し、 均一になるまで攪拌した。 その後、 3— (4— メ トキシ一 2—プロピルフエニル） プロピオン酸ェチル （3. 02 g) のトルェ ン溶液 （10ml) を加え、 室温で 3時間攪拌した。 反応混合液に水を加え、 酢 酸ェチルで希釈し、 水、 飽和食塩水で洗浄。 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒 を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸 ェチル =20 ： 1から 2 ： 1) で精製し、 目的物 （2. 52 g) を油状物として 得た。
Ή-NMR (CDC13 ) δ 0.97 (3Η, t)， 1.24 (3H, t), 1.52-1.65 (2H, m)， 2.50-2.56 (4H， m), 2.85-2.90 (2H, m), 4.13 (2H, q), 6.59 (1H, dd), 6.63 (1H, d), 6.97 (1H, d). 参考例 109
2— (2—クロ口一 4ーメ トキシフエノキシ） 一2—メチルプロピオン酸ェチル
Figure imgf000190_0001
4—メ トキシ一 2—クロ口フエノール （2. 0 g) の N， N—ジメチルホルムァ ミ ド溶液 （10m l) に、 2—ブロモイソ酪酸ェチル （2. 0m l) を加え、 氷 冷下で 60%水素化ナトリウムの流動パラフィン懸濁物 （0. 66 g) を加え、 室温で一晩、 攪拌した。 60 %水素化ナトリゥムの流動パラフィン懸濁物 （ 0.
30 g) を追カ卩し、 5時間室温で攪拌した。 水を氷冷下で加えた後、 酢酸ェチル で希釈、 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄。 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を 減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェ チル =5 ： 1) で精製し、 目的物 （1. O l g) を油状物として得た。
'H-NMR (CDC13) δ 1.31 (3H， t)， 1.56 (6H， s)， 3.76 (3H, s), 4.26 (2H， q),
6.68. (1H, dd), 6.92 (1H， d), 6.95 (1H, d). 参考例 1 10
2— (2—クロ口 _4—ヒ ドロキシフエノキシ） 一 2—メチルプロピオン酸ェチ ノレ 2Et H
Figure imgf000190_0002
参考例 109で得た 2— (2—クロ口一 4—メ トキシフエノキシ） 一2—メチル プロピオン酸ェチルより、参考例 108に示す方法と同様にして、目的物を得た。 油状物； 1 H -醒 (CDC13 ) S 1.30 (3Η, t)， 1.56 (6H, s), 4.26 (2H， q), 4.84 (1H, s)， 6.61 (1H， dd), 6.88 (1H， d)， 6.90 (1H, d). 参考例 1 1 1
エタンチォ酸 S— [4—フルオロー 3— (メ トキシメ トキシ） ベンジル]
Figure imgf000191_0001
[4—フルオロー 3— （メ トキシメ トキシ） フエニル] メタノール （5. 28 g) の酢酸ェチル溶液 (60ml) に、氷冷下で、 トリェチルァミン （4. 8 ml) , メタンスルホニルクロライド （2. 31ml) を滴下し、 30分攪拌した。 不溶 物をセライ トでろ過し、 溶媒を減圧留去して油状物を得た。 これを N, N—ジメ チルホルムアミ ド （100ml) に溶解させ、 チォ酢酸カリウム （3. 90 g) を加え室温で 2時間攪拌した。 酢酸ェチルで希釈し、 水、 飽和食塩水で洗浄。 無 水硫酸マグネシゥムで乾燥、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリ力ゲル力ラムクロ マトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 10 ： 1力 ら 5 ： 1) で精製し、 目的 物 （5. 60 g) を油状物として得た。
^-NMR (CDC13 ) δ 2.34 (3Η, s), 3.52 (3H， s)， 4.05 (2H, s), 5.19 (2H, s)， 6.85-7.04 (2H， m), 7.12 (1H， dd).
12
2 - { [4一フルオロー 3_ (メ トキシメ トキシ） ベンジル] チォ } —2—メチ ノレプロピオン酸ェチル
Figure imgf000191_0002
エタンチォ酸 S— [4—フルオロー 3— (メ トキシメ トキシ） ベンジル] (2. 50 g) のエタノール溶液 （20ml) に 1規定水酸化ナトリウム （11ml) を加え、室温で一晚攪拌した。 1規定塩酸で酸性とし、酢酸ェチルで希釈後、水、 飽和食塩水で洗浄。 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を減圧留去して油状物を 得た。 これを N, N—ジメチルホルムアミ ド （30ml) に溶解させ、 炭酸カリ ゥム （2. 11 g) 、 2—ブロモイソ酪酸ェチル （1. 80ml) を加え、 室温 で一晩攪拌した。 酢酸ェチルで希釈後、 水、 飽和食塩水で洗浄。 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥、 溶媒を減圧留去して油状物を得た。 残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =30 ： 1から 10 ： 1) で精製し、 目 的物 （1. 95 g) を油状物として得た。
!H- MR (CDC13 ) δ 1.27 (3H， t), 1.52 (6H， s), 3.51 (3H, s), 3.78 (2H, s), 4.13 (2H, q), 5.20 (2H, s)， 6.86-7.04 (2H, m), 7.12 (1H， dd). 参考例 113
2— [ (4一フルオロー 3—ヒドロキシベンジル） チォ] _2—メチルプロピオ ン酸ェチル
Figure imgf000192_0001
2- { [4一フルオロー 3— (メ トキシメ トキシ） ベンジル] チォ } —2—メチ ルプロピオン酸ェチル（ 1. 0 g ) のェタノール溶液（10ml) に濃塩酸（ 0. 5ml ) を加え、 5ひ一 60°Cで 1時間攪拌した。 酢酸ェチルで希釈後、 水、 飽 和食塩水で洗浄。 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を減圧留去して油状物を得 た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 10 ： 1力、ら 2 ： 1) で精製し、 目的物 （0. 86 g) を油状物として得た。
'H-NMR (CDCI3 ) δ 1.27 (3Η, t)， 1.53 (6H， s)， 3.75 (2H, s), 4.13 (2H， q), 5.25 (1H， br)， 6.74—6.79 (1H, m), 6.93—7.00 (2H， ra). 参考例 114
エタンチォ酸 S (2 _フルオロー 5—メ トキシベンジル）
Figure imgf000192_0002
参考例 55で得た （2—フルオロー 5—メ トキシフエ二ル） メタノールより、 参考例 111に示す方法と同様にして、 目的物を得た。
油状物； Ή-NMR (CDC13 ) δ 2.35 (3Η, s), 3.76 (3H， s)， 4.11 (2H， s), 6.68-6.76 (1H， m), 6.85-6.98 (2H, m). 参考例 1 15
2 - [ (2—フルオロー 5—メ トキシベンジル） チォ] 2—メチルプロピオン 酸ェチル
Figure imgf000193_0001
参考例 1 14で得たエタンチォ酸 S— （2—フルオロー 5—メ トキシベンジル） より、 参考例 1 12に示す方法と同様にして、 目的物を得た。
油状物； 1 H-NMR (CDC13 ) δ 1.27 (3H， t), 1.55 (6H, s), 3.76 (3H, s)， 3.84 (2H, s), 4.11 (2H, q), 6.67—6.77 (1H， m), 6.85 (1H， dd), 6.92 (1H, t). 参考例 1 16
2 - [ (2—フルオロー 5—ヒ ドロキシベンジル） チォ] —2—メチルプロピオ ン酸ェチノレ
Figure imgf000193_0002
参考例 1 15で得た 2— [ (2—フルオロー 5—メ トキシベンジル） チォ] _2 —メチルプロピオン酸ェチルより、 参考例 108に示す方法と同様にして、 目的 物を得た。
油状物； 1 H-NMR (CDC13 ) δ 1.25 (3Η, t), 1.55 (6H, s)， 3.81 (2H, s), 4.10 (2H, q), 5.40 (1H, s)， 6.64-6.69 (1H， m), 6.80—6.93 (2H, m). 参考例 1 17
(2—フルオロー 3—メ トキシフエニル） メタノール
Figure imgf000193_0003
2—フルオロー 3—メ トキシ安息香酸より、 参考例 6に示す方法と同様にして、 目的物を得た。
融点 59- 60°C； 1 H-NMR (CDC13 ) δ 1.87 (1H， t), 3.88 (3H, s), 4,75 (2H, d): 6.88-7.09 (3H, m). 参考例 1 18
エタンチォ酸 S— (2 _フルオロー 3—メ トキシベンジル）
Figure imgf000194_0001
参考例 1 1 7で得た （2—フルオロー 3—メ トキシフエニル） メタノールより、 参考例 1 1 1に示す方法と同様にして、 目的物を得た。 . 油状物； 1 H-NMR (CDC13 ) δ 2.38 (3Η, s), 3.86 (3H， s), 4.16 (2H, d), 6.82-7.01 (3H， m). 参考例 1 1 9
2 - [ (2—フルオロー 3—メ トキシベンジル） チォ] —2—メチルプロピオン 酸ェチル
Figure imgf000194_0002
参考例 1 18で得たエタンチォ酸 S— (2—フルオロー 3—メ トキシベンジル） より、 参考例 1 12に示す方法と同様にして、 目的物を得た。
油状物； 1 H-NMR (CDC13 ) δ 1.28 (3Η, t), 1.55 (6H, s), 3.86 (2H, s), 3.88 (3H, s), 4.14 (2H, q), 6.81—7.02 (3H， m). 参考例 120
2 - [ (2 _フルオロー 3—ヒドロキシベンジル） チォ] 一 2—メチルプロピオ ン酸ェチル
Figure imgf000195_0001
参考例 1 1 9で得た 2— [ (2—フルオロー 3—メ トキシベンジル） チォ] —2 —メチルプロピオン酸ェチルより、 参考例 108に示す方法と同様にして、 目的 物を得た。
油状物； 1 H-NMR (CDC13 ) δ 1.27 (3Η, t), 1.55 (6H, s)， 3.86 (2H, s), 4.13 (2H, q), 5.29 (1H, d)， 6.80-6.99 (3H, m). 参考例 121
(2—フルオロー 3—メ トキシフエニル） ァセトニトリル
Figure imgf000195_0002
参考例 1 1 7で得た （2—フルオロー 3—メ トキシフエ二ル） メタノーノレより、 参考例 88に示す方法と同様にして、 目的物を得た。
油状物； 1 H-NMR (CDC13 ) δ 3.76 (2Η, s)， 3.89 (3H， s)， 6.91-7.15 (3H， m). 参考例 122
(2—フルオロー 3—メ トキシフエニル） 酢酸ェチル
Figure imgf000195_0003
(2—フルォロ一 3—メ トキシフエ二ル） ァセトニトリノレ （0. 77 g) 、 8規 定水酸化ナトリウム （10m l) およびエタノール （10m l) の混合物をー晚 加熱還流した。 反応液の溶媒を減圧留去し、 濃塩酸で反応液を酸性にし、 酢酸ェ チルで 2回抽出した。 集めた有機層を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシゥム で乾燥、 溶媒を減圧留去して、 油状物を得た。 得られた油状物をエタノール （1 0ml ) に溶かし、 濃硫酸 （0. 1m l) を加え、 一晩加熱還流した。 反応液を 酢酸ェチルで希釈し、 水、 飽和重曹水、 飽和食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫 酸ナトリウムで乾燥、 溶媒を減圧留去した。 得られた粗生成物をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 10 ： 1) にて精製し、 目的物
(0. 79 g) を油状物として得た。
Ή-NMR (CDC13) 5 1.25 (3Η, t), 3.65 (3H， s), 3.87 (2H， s)， 4.16 (2H， q), 6.79-6.90 (2H, m)， 6.98-7.04 (1H， m). 参考例 123
(2—フルオロー 3—ヒ ドロキシフエニル） 酢酸ェチル
Figure imgf000196_0001
参考例 122で得た （2—フルオロー 3—メ トキシフエ二ル） 酢酸ェチルより、 参考例 108に示す方法と同様にして、 目的物を得た。
油状物； 1 H-腿 (CDC13 ) δ 1.26 (3H， t), 3.65 (2H, s), 4.17 (2H, q), 5.51 (1H， s), 6.73-6.86 (1H, m), 6.88-6.98 (2H， m). 参考例 124
4—クロ口一 3— (メ トキシメ トキシ） 安息香酸メ トキシメチル
Figure imgf000196_0002
4—クロ口一 3—ヒドロキシ安息香酸 （3. 1 1 g) のテトラヒ ドロフラン溶液 (50m l ) に N—ェチルジイソプロピルアミン （9. 4ml) とクロロメチル メチルエーテル （3. 5ml ) を加え、 一晚、 加熱還流した。 酢酸ェチルで希釈 し、 水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を減圧留去し て油状物を得た。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸 ェチル =30 ： 1力 ら 5 ： 1) で精製し、 目的物 （4. 39 g) を油状物として 得た。
Ή-NMR (CDC13) 8 3.53 (3H， s)， 3.54 (3H， s)， 5.31 (2H, s), 5.47 (2H, s), 7.45 (1H, d)， 7.68 (1H, dd), 7.84 (1H, d).
(メ トキシメ トキシ） フエニル] メタノール
Figure imgf000197_0001
参考例 124で得た 4一クロ口一 3— (メ トキシメ トキシ） 安息香酸メ トキシメ チルより、 参考例 6に示す方法と同様にして、 目的物を得た。
油状物； JH-NMR (CDC13 ) δ 3.52 (3Η, s)， 4.64 (2H, d), 5.25 (2H, s), 6.91-6.96 (1H， ra), 7.17 (1H, d), 7.34 (1H, d). 参考例 126
(4—クロ口一 3—ヒ ドロキシフエ二ノレ） 酢酸メチノレ
Figure imgf000197_0002
[4—クロ口一 3— (メ トキシメ トキシ） フエニル] メタノール （2. 01 g) 、 アセトンシアンヒ ドリン （1. 4m 1 ) およびトリブチルホスフィン （5. Om 1 ) のテトラヒ ドロフラン （100ml) 溶液に 1， 1 ' - (ァゾジカルボニル） ジピペリジン （5. 05 g) を室温で加えた後、 一晩撹拌した。 反応液の溶媒を 減圧留去し、 ジイソプロピルエーテルを加え、 沈殿を濾別し、 ジイソプロピルェ 一テルで洗浄した。 濾液の溶媒を減圧留去して、 得られた粗生成物をシリカゲル カラムクロマトグラフィ一にて精製し（へキサン：酢酸ェチル =30： 1から 5 ： 1) 、 油状物を得た。 得られた油状物をエタノール （10ml) に溶解させ、 8 規定水酸化ナトリウム （5m l) を加え、 一晩加熱還流した。 反応液の溶媒を減 圧留去し、 濃塩酸で反応液を酸性にし、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 集めた有機 層を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を減圧留去して、 油 状物を得た。得られた油状物を 10 %塩酸一メタノ一ル（ 10 m 1 )に溶解させ、 室温で一晚攪拌した。 溶媒を減圧留去し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー
(へキサン：酢酸ェチル =20 ： 1力 ら 5 ： 1) にて精製し、 目的物 （0. 55 g) を油状物として得た。
Ή-NMR (CDC13 ) δ 3.56 (2Η, s), 3.69 (3H， s), 5.68 (1H, s), 6.79 (1H， dd), 6.94 (1H, d)， 7.25 (1H, d). 参考例 1 27
エタンチォ酸 S— [4—クロロー 3— （メ トキシメ トキシ） ベンジ Λ^]
Figure imgf000198_0001
参考例 1 25で得た [4—クロ口一 3— （メ トキシメ トキシ） フエニル] メタノ 一ノレより、 参考例 1 11に示す方法と同様にして、 目的物を得た。
油状物； 1 H -麵 (CDC13 ) δ 2.34 (3H， s)， 3.52 (3H， s)， 4.05 (2H, s), 5.23 (2H, s), 6.88 (1H, dd), 7.09 (1H, d), 7.27 (1H， d). 参考例 128
2 - [ (4—クロ口一 3—ヒ ドロキシベンジル） チォ] _2—メチルプロピオン 酸ェチル
Figure imgf000198_0002
エタンチォ酸 S— [4—クロ口一 3— (メ トキシメ トキシ） ベンジル] (1. 7 2 g) のエタノール一テトラヒ ドロフラン溶液 (1 Om 1 - 1 Om 1 ) に 1規定 水酸化ナトリウム （10ml) を加え、 室温で 3日間攪拌した。 1規定塩酸で酸 性とし、 酢酸ェチルで希釈後、 水、 飽和食塩水で洗浄。 無水硫酸マグネシウムで 乾燥、 溶媒を減圧留去して油状物を得た。 これを N, N—ジメチルホルムアミ ド (30m l ) に溶解させ、 炭酸力リウム （1. 37 g) 、 2—プロモイソ酪酸ェ チル （1. 2ml) を加え、 50°Cで一晚攪拌した。 酢酸ェチルで希釈後、 水、 飽和食塩水で洗浄。 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を減圧留去して油状物を 得た。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 3 0 ： 1から 10 ： 1) で精製し、 油状物を得た。得られた油状物をエタノール （1 Oml) に溶解させ、 濃塩酸 （0. 1m l) を加え、 60°Cで一晩攪拌した。 溶 媒を減圧留去し、 酢酸ェチルで希釈し、 水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥、 溶媒を減圧留去して油状物を得た。 残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =20 ： 1から 5 ： 1) で精製し、 目 的物 （0. 45 g) を油状物として得た。
'H-NMR (CDC13 ) δ 1.27 (3Η, t), 1.52 (6H， s)， 3.76 (2H, s)， 4.12 (2H， q)， 5.58 (1H， s)， 6.82 (1H， dd), 6.98 (1H, d)， 7.22 (1H， d). 参考例 129
(3—ヒ ドロキシ _1H Tンダゾール _1一ィル） 酢酸ェチノレ
Figure imgf000199_0001
3—インダゾリノン （5. 0 g) の N, N—ジメチルホルムアミ ド溶液 （150 m l) に炭酸カリウム （5. 14 g) 、 ブロモ酢酸ェチル （4. 13m l) をカロ え、 室温で一晩攪拌した。 酢酸ェチルで希釈後、 水、 飽和食塩水で洗浄。 無水硫 酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を減圧留去して油状物を得た。 残渣を再結晶 （へキ サン一酢酸ェチル） で精製し、 目的物 （1. 47 g) を結晶として得た。
融点 18卜 182°C； !H- NMR (CDC13 ) 8 1.25 (3H， t), 4.22 (2H, q)， 4.84 (2H， s), 7.09-7.20 (2H， m), 7.41-7.49 (1H， m), 7.77 (1H, d). 参考例 130
5— (メ トキシメ トキシ） 一 2—ニトロべンズアルデヒ ド
Figure imgf000199_0002
5—ヒ ドロキシ _ 2—二トロべンズアルデヒ ド （25 g) の N, N—ジメチルホ ルムァミ ド溶液 (300ml ) にクロロメチルメチルエーテル （13. 7ml) を加え、 氷冷下で 60%水素化ナトリウムの流動パラフィン懸濁物 （7. 2 g) を加え、 室温で一晩攪拌した。 1規定塩酸を氷冷下で滴下し、 酢酸ェチルで希釈 後、 水、 飽和食塩水で洗浄。 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を滅圧留去して 粗結晶を得た。 これを再結晶 （へキサン一酢酸ェチル） で精製し、 目的物（23. 37 g) を結晶として得た。
融点 68 - 69°C； 1 H—匪 R (CDC13 ) δ 3.49 (3Η, s)， 5.29 (2H， s), 7.29 (1H， dd), 7.46 (1H， d), 8.15 (1H, d), 10.45 (1H， s). 参考例 131
5 - (メ トキシメ トキシ） 一 1 _ベンゾチォフェン一 2—カルボン酸ェチノレ
[I ~ CQsEt
5 - (メ トキシメ トキシ） 一2—ニトロべンズアルデヒ ド （20 g) の N, N— ジメチルホルムァミ ド溶液 （300ml) にチォグリコール酸ェチル （12. 5 ml) と炭酸カリウム （16. 36 g) を加え、 60°Cで一晩攪拌した。 水を加 え、 酢酸ェチルで抽出し、 合わせた有機層を水、 飽和食塩水で洗浄。 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥、 溶媒を減圧留去して油状物を得た。 残渣をシリ力ゲル力ラム クロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 30 ： 1力 ら 5 ： 1) で精製し、 目的物 （6. 60 g) を油状物として得た。
^-NMR (CDC13 ) δ 1.40 (3Η, t), 3.50 (3H， s), 4.39 (2H， q)， 5.22 (2H, s)， 7.18 (1H, dd), 7.49 (1H， d), 7.72 (1H, d)， 7.95 (1H， s). 参考例 132
[5— (メ トキシメ トキシ） 一 1 _ベンゾチェン一 2—ィル] メタノール
Figure imgf000200_0001
参考例 131で得た 5— （メ トキシメ トキシ） 一 1—ベンゾチォフェン一 2—力 ルボン酸ェチルより、 参考例 6に示す方法と同様にして、 目的物を得た。
融点 74- 75°C； 1 H-讀 (CDC13 ) δ 2.03 (1H， t), 3.50 (3H, s)， 4.89 (2H， d), 5.21 (2H, s)， 7.05 (1H, dd), 7.12 (1H, d), 7.38 (1H, d), 7.67 (1H, d) . 参考例 133
[5— （メ トキシメ トキシ） ：ンゾチェン一 2—ィル] ァセトニトリル
Figure imgf000201_0001
参考例 132で得た [5— (メ トキシメ トキシ） _ 1—ベンゾチェン一 2—ィル] メタノールより、 参考例 88に示す方法と同様にして、 目的物を得た。
油状物； 1 H-匪 R (CDC13 ) δ 3.51 (3Η, s)， 3.97 (2H， d), 5.22 (2H, s)， 7.08 (1H， dd)， 7.23 (1H， s), 7.40 (1H, d), 7.65 (1H， d).
ン一 2—ィル） 酢酸メチノレ
Figure imgf000201_0002
[5— (メ トキシメ トキシ）一 1—ベンゾチェン一 2—ィル]ァセトニトリル（1. 03 g) をエタノール （10ml) に溶解させ、 8規定水酸ィ匕ナトリウム （10 m l) を加え、 一晩加熱還流した。 反応液の溶媒を減圧留去し、 濃塩酸で反応液 を酸性にし、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 集めた有機層を飽和食塩水で洗浄、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を減圧留去して、 油状物を得た。 得られた油状 物を 10%塩酸一メタノール （10ml) に溶解させ、 室温で一晩攪拌した。 溶 媒を減圧留去し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =4 : 1から 2 : 1) にて精製し、 目的物 （0. 43 g) を油状物として得た。 融点 136- 137°C； 1 H-腿 (CDC13 ) δ 3.75 (3Η, s), 3.89 (2H, s), 5.09 (1H, s), 6.86 (1H, dd)， 7.03 (1H， s), 7.10 (1H, d)， 7.59 (1H, d). 参考例 135
5 - (メ トキシメ トキシ） 一 1一ベンゾチォフェン一 2—カルバルデヒド |「 「 ~CHO 参考例 132で得た [5— (メ トキシメ トキシ） ー1—ベンゾチェン一 2—ィル] メタノールより、 参考例 7に示す方法と同様にして、 目的物を得た。
Ή- MR (CDC13) δ 3.51 (3H， s)， 5.25 (2H, s)， 7.25 (1H, dd)， 58 (1H, d), 7.78 (1H， d), 7.94 (1H, s)， 10.07 (1H, s). 参考例 136
(E) -3- [5— （メ トキシメ トキシ） 一 —ベンゾチェン一 2—ィノレ] —2 —プロペン酸ェチノレ
Figure imgf000202_0001
参考例 135で得た 5— （メ トキシメ トキシ） 一 1—ベンゾチォフェン一 2_力 ルバルデヒ ドょり、 参考例 8に示す方法と同様にして、 目的物を得た。
融点 8卜 82°C； 1 H-匿 (CDC13 ) δ 1.34 (3Η, t)， 3.50 (3H， s), 4.27 (2H, q), 5.22 (2H, s), 6.27 (1H, d)， 7.11 (1H, dd), 7.37 (1H, s), 7.41 (1H， d)， 7.66 lH, d), 7.84 (1H, d). 参考例 137
3— [5— (メ トキシメ トキシ） 一 —ベンゾチェン一 2—ィル] プロピオン酸 ェチル
Figure imgf000202_0002
(E) —3— [5— (メ トキシメ トキシ） 一1—ベンゾチェン一 2 t レ] 一 2 —プロペン酸ェチル （1. 46 g) の酢酸ェチル溶液 （20m l) に 10%パラ ジゥム一炭素 （1. O g) を加え、 水素雰囲気下、 室温で一晩攪拌した。 触媒を セライトでろ過し、 ろ液を減圧留去。 得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =20 ： 1力 ら 5 ： 1) にて精製し、 目 的物 （1. 20 g) を油状物として得た。
Ή-NMR (CDC13 ) δ 1.25 (3Η, t), 2.73 (2H, t), 3.21 (2H, t), 3.50 (3H, s)， 4.16 (2H, q), 5.20 (2H, s), 6.96 (1H， s), 7.00 (1H， dd), 7, 33 (1H, d), 7.62 (1H, d). 参考例 138
3 - (5—ヒ ドロキシ一 1一べンゾチェン一 2—^ I レ） プロピオン酸ェチル
Figure imgf000203_0001
3- [5— (メ トキシメ トキシ） _ 1—ベンゾチェン一 2—ィル] プロピオン酸 ェチル （1. 20 g) をエタノーノレ （20ml) に溶解させ、 濃塩酸 （1ml) を加え、 60°Cで 3時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、酢酸ェチルで希釈し、水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を減圧留去して油状物 を得た。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 5 ： 1から 1 ： 1) で精製し、 目的物 （0. 87 g) を結晶として得た。
融点 111- 113°C； -丽 (CDC13 ) δ 1.25 (3Η, t), 2.73 (2H, t), 3.20 (2H, t), 4.16 (2H， q), 5.19 (1H， s), 6.82 (1H, dd), 6.89 (1H, s), 7.06 (1H, d), 7.56 (1H， d). 参考例 139
(E) —4— { 2—メチル—5 _ [4— （トリフルォロメチル） フエニル] —3 —フリル } _ 3—ブテン一 1—ォーノレ
Figure imgf000203_0002
(3—ヒ ドロキシプロピル） トリフエニルホスホニゥムブロミ ド （12. 41 g) のテトラヒ ドロフラン懸濁液 （60ml) に氷冷下で n—ブチルリチウム （1.
6M へキサン溶液， 36ml) を滴下し、 30分攪拌後、 2—メチル一5— [4 - (トリフノレオロメチノレ） フエニル] —3—フノレアルデヒ ド （6. 41 g) のテ トラヒドロフラン溶液 （5 Om 1 ) を滴下し、 氷冷下で 1. 5時間攪拌した。 1 規定塩酸を加え、 酢酸ェチルで希釈後、 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を減圧留去して油状物を得た。 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 10： 1力 ら 1 ： 1) で精 製し、 目的物 （4. 77 g) を油状物として得た。
Ή-NMR (CDC13 ) δ 2.37 (3H， s)， 2.47 (2H， q), 3.75 (2H, t)， 5.90 (1H， dt), 6.30 (1H, d)， 6.82 (1H, s)， 7.60 (2H, d), 7.70 (2H, d). 参考例 140
4一 {2—メチル一5— [4一 (トリフルォロメチノレ） フエニル] — 3—フリル } 一 1—ブタノ一ノレ
Figure imgf000204_0001
参考例 139で得た （E) — 4— {2—メチルー 5— [4- (トリフルォロメチ ル） フエニル] — 3—フリル } —3—ブテン— 1—オールより、 参考例 9に示す 方法と同様にして、 目的物を得た。
油状物； 'H-NMR (CDC13 ) δ 1.59-1.65 (5Η, m), 2.29 (3H, s)， 2.36-2.43 (2H, m), 3.64-3.70 (2H, m), 6.58 (1H, s), 7.57 (2H, d), 7.67 (2H， d). 参考例 141
エタンチォ酸 S— { [5 (メ トキシメ トキシ） -ベンゾチェン一 2—ィノレ Ί メチル }
Figure imgf000204_0002
参考例 132で得た [5— (メ トキシメ トキシ） 一 1 ίンゾチェン一 2—ィル] メタノールより、 参考例 1 1 1に示す方法と同様にして、 目的物を得た。
油状物； 1 H-NMR (CDC13 ) δ 2.37 (3Η, s), 3.49 (3H, s)， 4.35 (2H， s), 5.20 (2H， s), 7.02 (1H, dd)， 7.11 (1H， d) , 7.34 (1H， d), 7.60—7.63 (1H， m). 参考例 142
2— ( { [5— (メ トキシメ トキシ） —ベンゾチェン一 2— ^ Tル] メチル } チォ） ― 2—メチルプロピオン酸ェチル
Figure imgf000205_0001
参考例 14 1で得たエタンチォ酸 S— { [5— （メ トキシメ トキシ） _ 1一ベン ゾチェン一 2—ィル] メチル } より、 参考例 1 1 2に示す方法と同様にして、 目 的物を得た。
'Η - NMR (CDC13 ) δ 1.26 (3Η, t)， 1.55 (6H, s), 3.49 (3H, s)， 4.10 (2H， s), 4.11 (2H， q), 5.20 (2H， s)， 7.00 (1H， dd), 7.08 (1H, s), 7.32 (1H， d)， 7.60 (1H， d). 参考例 143
2— { [ (5—ヒ ドロキシ一 1—ベンゾチェン一 2—ィル） メチル] チォ } - 2 -メチルプロピオン酸ェチノレ
Figure imgf000205_0002
参考例 142で得た 2— ( { [5— (メ トキシメ トキシ） _ 1 _ベンゾチェン一 2—ィル] メチル } チォ） 一 2—メチルプロピオン酸ェチルより、 参考例 1 38 に示す方法と同様にして、 目的物を得た。
油状物； 1 H-NMR (CDC13 ) δ 1.25 (3H， t), 1.56 (6H, s)， 4.05-4.16 (4H, m)， 4.93 (1H, s)， 6.85 (1H, dd), 7.04 (1H, d), 7.08 (1H, d), 7.57 (1H, d). 参考例 144
t e r t—ブチノレ （ジメチル） [ (2—メチル一 3—フリル） メ トキシ] シラン ヽ
Figure imgf000205_0003
水素化リチウムアルミニウム （9. 2 g) のテトラヒ ドロフラン （200m l ) 懸濁液に、 氷冷下、 2—メチル—3—フロ酸ェチル （3 1. 1 g) のテトラヒ ド 口フラン （100ml) 溶液を滴下し、 0°Cで 1時間撹拌した。 反応液を氷冷し て、 水 （ 9 m 1 ) 、 1 5 %水酸化ナトリゥム水溶液 （9ml) 、 水 （23ml ) を順次滴下して、 過剰の水素化リチウムアルミニウムを分解し、 そのまま室温で 2時間撹拌した。 生じた沈殿をろ過して除き、 沈殿を酢酸ェチルで洗浄した。 集 めた濾液の溶媒を減圧留去して油状物を得た。
上で得た油状物、 4— N, N—ジメチルァミノピリジン （1. 2 g) 、 トリエ チルァミン （33. 8ml) のテトラヒ ドロフラン （250ml) 溶液に、 室温 で t e r t _ブチルクロロジメチルシラン （33. 5 g) を加え、 そのままー晚 撹拌した。 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 集めた有機層を無水 硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を減圧留去した。 得られた粗生成物をシリカゲル カラムクロマトグラフィーにて精製し （へキサン：酢酸ェチル = 15 ： 1) 、 目 的物 （38. 2 g) を油状物として得た。
Ή-NMR (CDC13 ) δ 0.08 (6Η, s), 0.91 (9H, s)， 2.26 (3H, s)， 4.51 (2H, s), 6.31 (1H， d)， 7.22 (1H， d). 参考例 145
t e r t—ブチル { [5— (5, 5—ジメチルー 1, 3, 2—ジォキサボリナン —2—ィル） 一2—メチル一3—フリル] メ トキシ} ジメチルシラン ヽ
Figure imgf000206_0001
2, 2， 6， 6—テトラメチルピペリジン （27. 9m l) のテトラヒ ドロフ ラン （150m l) 溶液に、 氷冷下で 1· 6規定 n—ブチルリチウムのへキサン 溶液 （100ml) を滴下し、 10分間撹拌した。 反応混合物を一 78 °Cに冷却 した後、 ホウ酸トリイソプロピル （40. 2 g) および t e r t一ブチル （ジメ チル） [ (2—メチルー 3—フリル） メ トキシ] シラン （24. 2 g) をカ卩えた。 これを一 78 °Cで 2時間撹拌した後、 4時間かけて徐々に室温に昇温し、 室温で —晚撹拌した。 反応液を塩ィヒアンモニゥム水溶液に注ぎ、 酢酸ェチルで 3回抽出 した。 集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を減圧留去して、 油状 物を得た。
上で得た油状物と 2, 2—ジメチル一 1， 3_ プロパンジオール （13. 3 g) のトルエン（200ml )溶液を室温で一晚撹拌した。反応液を水で洗浄し、 水層は酢酸ェチルで抽出した。 集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 溶 媒を減圧留去した。 得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に て精製し （へキサン：酢酸ェチル =30 ： 1から 9 ： 1) 、 目的物 （12. 9 g) を油状物として得た。
'H-NMR (CDC13 ) δ 0.07 (6Η, s)， 0.90 (9H, s), 1.01 (6H， s) , 2.31 (3H, s)， 3.74 (4H， s), 4.50 (2H, s), 6.91 (1H， s). 参考例 146
[5— (4—メ トキシフエニル） 一2—メチル一3—フリル] メタノール
Figure imgf000207_0001
t e r t—ブチル { [5- (5, 5—ジメチル一1, 3， 2—ジォキサボリナン
—2—ィル） 一 2—メチル一 3—フリル] メ トキシ} ジメチルシラン （4. 06 g) のトルエン—水混合溶媒 （3 Oml _3 Oml) に炭酸ナトリウム （2. 5 4 g) 、 4—プロモア二ソ一ル （1. 8ml) を加え、 反応容器を窒素置換した 後に、 テトラキス （トリフエニルホスフィン） パラジウム （0. 70 g) を加え て、 80°Cで一晩攪拌した。 酢酸ェチルで希釈後、 有機層を水、 飽和食塩水で洗 浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を減圧留去して油状物を得た。 残渣を シリカゲノレカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチ^/ =40 ： 1から 1 0 ： 1) に通し、 油状物を得た。 これをテトラヒ ドロフラン （20m l ) に溶解 させ、テトラ一 n—ブチルアンモニゥムフロリ ド（1Mテトラヒ ドロフラン溶液、 15m l) を滴下し、室温で 1時間攪拌した。酢酸ェチルで希釈後、有機層を水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を減圧留去して油状物 を得た。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル二 10 ： 1から 1 ： 1) で精製し、 目的物 （0. 78 g) を結晶として得た。 融点 62-64°C； 1 H-NMR (CDC13 ) δ 2.34 (3H， s)， 3.82 (3H， s) , 4.49 (2H， s)， 6.49 (IH, s)， 6.90 (2H, d)， 7.55 (2H, d). 参考例 146 ( 1 ) 〜参考例 146 (4)
参考例 145で得た t e r t—ブチル { [ 5— (5, 5—ジメチル— 1， 3， 2 —ジォキサボリナン一2—ィル） 一2—メチル一3—フリル] メ トキシ} ジメチ ルシランと対応するァリールハライドより、 参考例 146に示す方法と同様にし て、 以下に示す化合物を得た。 参考例 146 ( 1 )
[5— （3—フルオロフェニル） 一 2—メチルー 3—フリル] メタノール
Figure imgf000208_0001
油状物；1 H-NMR (CDC13 ) δ 2.36 (3H， s), 4.50 (2H， s)， 6.65 (IH, s), 6.85-6.96 (IH, m), 7.25-7.40 (3H, m).
(トリフルォロメチル） フエニル] 一 3—フリル } メ
Figure imgf000208_0002
油状物； 'H-NMR (CDCI3 ) δ 2.37 (3H， s)， 4.52 (2H, s)， 6.69 (IH, s), 7.34—7.39 (IH, m)， 7.51-7.56 (1H， m), 7.70—7.73 (2H, m). 参考例 146 (3)
(2—メチル _ 5—フエニル一 3—フリル） メタノーノレ
Figure imgf000209_0001
油状物； 1 H-NMR (CDC13 ) δ 2.35 (3H， s)， 4.49 (2Η, s), 6.61 (1H， s), 7.18—7.24 (1H, m), 7.31-7.37 (2H， m), 7.60 (2H, d). 参考例 146 (4)
[2—メチノレ一 5— (4—メチルフエニル） 3—フリル] メタノール
Figure imgf000209_0002
融点 79—80°C； 1 H—腿 (CDC13 ) δ 2.34 (6H， s), 4.49 (2H， s), 6.55 (1H， s) .. 7.14 (2H, dd), 7.49 (2H, dd). 参考例 147
2— [ (3—メ トキシフヱニル） チォ] _ 2—メチルプロピオン瞌ェチル
Figure imgf000209_0003
3—メ トキシベンゼンチオールより、 参考例 98に示す方法と同様にして、 目的 物を得た。
油状物； 1 H-NMR (CDC13 ) δ 1.21 (3Η, t)， 1.49 (6H, s)， 3.78 (3H, s), 4.11 (2H, q), 6.88-6.91 (1H, m), 7.00—7.05 (2H, m), 7.18-7.25 (1H, m). 参考例 148
2 - [ (3—ヒ ドロキシフエニル） チォ] —2—メチルプロピオン酸ェチル
Figure imgf000209_0004
参考例 147で得た 2— [ (3—メ トキシフエニル） チォ] —2—メチルプロピ オン酸ェチルより、参考例 99に示す方法と同様にして、 目的物を得た。油状物； Ή-NMR (CDC13 ) δ 1.21 (3H， t), 1.49 (6H, s), 4.12 (2H, q), 5.87 (1H， s)， 6.81-6.85 (1H, m), 6.95-7.02 (2H， m), 7.13-7.18 (1H， m). 参考例 1 49
4— [ (3 - { 2—メチルー 5— [4— （トリフルォロメチル） フエニル] —3 —フリル } プロパノィル） ァミノ] 一 3 _ォキソブタン酸ェチル
Figure imgf000210_0001
3 - {2—メチルー 5— [4— (トリフルォロメチル） フエニル] — 3—フリル } プロピオン酸 （0. 80 g) のァセトニトリル溶液 （20m l ) に氷冷下でトリ ェチルァミン （0. 23m l ) 、 塩化ビバロイル （0. 2 1 g) を滴下した。 3 0分攪拌後、 4—ァミノ一 3—ォキソブタン酸ェチル塩酸塩 (0. 33 g) 、 ト リェチルァミン （ 0. 23m l ) を順に加え、 室温で 1. 5時間攪拌した。 酢酸 ェチルで希釈後、 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥、 溶媒を減圧留去して油状物を得た。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー （へキサン：酢酸ェチル =3 ： 1から 1 ： 1) で精製し、 目的物 （0. 4 1 g) を結晶として得た。
融点 131-133°C； ^—醒 (CDC13 ) δ 1.26 (3H， t), 2.31 (3H, s), 2.48 (2H, t)， 2.73 (2H, t), 3.47 (2H, s)， 4.18 (2H, q), 4.26 (2H, d), 6.15 (1H, s)， 6.58 (1H， s)， 7.57 (2H, d), 7.66 (2H， d). 参考例 1 49 ( 1 ) 、 参考例 1 49 (2)
3 - {2—メチル一5— [4— （トリフルォロメチル） フエニル] 一 3—フリル } プロピオン酸と対応するケトァミノ体より、 参考例 149に示す方法と同様にし て、 以下に示す化合物を得た。 参考例 149 ( 1 ) 4— [ (3— { 2—メチルー 5 _ [4— (トリフルォロメチル） フエニル] —3 —フリル } プロパノィル） ァミノ] _ 3 _ォキソペンタン酸ェチル
Figure imgf000211_0001
融点 133-136°C ; 'Η- NMR (CDC13 ) δ 1.24 (3H, t), 1.34 (3H， d), 2.30 (3H, s); 2.44 (2H， t), 2.72 (2H, t), 3.50 (2H, s), 4.15 (2H, q), 4.68 (1H, quintet), 6.17 (1H， d), 6.57 (1H， s)， 7.57 (2H， d), 7.66 (2H， d) . 参考例 149 (2)
5—メチノレ一 4一 [ (3- {2—メチル一5— [4— (トリフルォロメチル） フ ェ -ル] — 3—フリル } プロパノィル） ァミノ] — 3—ォキソへキサン酸ェチル
Figure imgf000211_0002
油状物；！H-匿 (CDC13) δ 0.72 (3H， d), 0.92 (3Η， d), 1.24 (3Η, t), 2.17-2.27
(1H， m), 2.31 (3H， s), 2.49 (2H， t), 2.74 (2H, t), 3.50 (2H， s)， 4.16 (2H, q), 4.73 (1H, dd), 6.10 (1H, d), 6,60 (1H, s)， 7.57 (2H, d)， 7.67 (2H, d). 参考例 150
4— {2—メチルー 5— [4— (トリフルォロメチル） フエニル] — 3—フリル } ブタン酸
Figure imgf000211_0003
4 - {2—メチル一5 _ [4 - (トリフルォロメチル） フエニル] 一 3—フリル } - 1—ブタノール （1. 18 g) のジクロ口メタン溶液 (20ml) にトリェチ ルァミン （2. 21ml) を加え、 氷冷下で 3酸化硫黄ピリジン錯体 (2. 53 g) のジメチルスルホキシド溶液 （20ml) を加え、 室温で 30分攪拌した。 ジェチルエーテルで希釈し， 有機層を 1規定塩酸、 水、 飽和食塩水で洗浄後、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を減圧留去して油状物を得た。 これを t e r t —ブタノール （32ml ) に溶解させ、 水 （8ml ) 、 リン酸 2水素ナトリウム (0. 72 g) 、 2—メチルー 2—ブテン （2. lml) を加え、 最後に亜塩素 酸ナトリウム （0. 54 g) を加え、 室温で 1時間攪拌した。 酢酸ェチルで希釈 後、 有機層を 1規定塩酸、 水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥、 溶媒を減圧留去して油状物を得た。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー（へキサン：酢酸ェチル =5： 1力、ら 2： 1、 1 : 1)で精製し、 目的物（0·
36 g) を油状物として得た。
Ή-NMR (CDC13 ) δ 1.87-1.94 (2H， m), 2.29 (3H, s)， 2.38 (2H, t)， 2.43 (2H, t), 6.57 (1H， s)， 7. '57 (2H, d), 7.66 (2H, d). 参考例 151
4 - [ (4- { 2—メチル一5 _ [4- (トリフルォロメチル） フエニル] 一 3 —フリル } ブタノィル） ァミノ] —3—ォキソペンタン酸ェチル
Figure imgf000212_0001
参考例 150で得た 4 _ { 2—メチル一5— [4— (トリフルォロメチル） フエ ニル] — 3—フリル } ブタン酸より、 参考例 149に示す方法と同様にして、 目 的物を得た。
アモルファス ； 'H-NMR (CDC13 ) δ 1.27 (3H， t), 1.38 (3H, d), 1.85-1.94 (2H, m), 2.24 (2H, t), 2.29 (3H, s)， 2.41 (2H, d), 3.55 (2H, s), 4.19 (2H, q), 4.70 (1H, quintet), 6.17 (1H, d)， 6.58 (1H， s), 7.57 (2H, d), 7.67 (2H， d). 参考例 1 52
2—メチルー 5 - [4一 （トリフルォロメチル） フエニル]—3—フロ酸 2— (ト リメチルシリル） ェチル
Figure imgf000213_0001
2—メチノレ一 5— [4一 （トリフルォロメチル） フエニル] _3_フロ酸メチル (4. 86 g) のテトラヒドロフラン一メタノール （5 Om 1— 50m 1 ) 混合 溶媒に 1規定水酸化ナトリウム （26m l) を加え、 60 °Cで 4時間攪拌した。 放冷後、 1規定塩酸で酸性とし、 酢酸ェチルで希釈。'有機層を水、 飽和食塩水で 洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を減圧留去して油状物を得た。 これ をテトラヒ ドロフラン （100ml) に溶解させ、 4—ジメチルァミノピリジン (0. 21 g) 、 1—ェチル一3— (3—ジメチルァミノプロピル） カルボジィ ミ ド ·塩酸塩 （4. 92 g) 、 2— (トリメチルシリル） エタノール （2. 95 ml) を順に加え、 室温で一晩攪拌した。 酢酸ェチルで希釈後、 有機層を水、 飽 和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を減圧留去して油状物を 得た。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 2 0 ： 1から 10 ： 1) で精製し、 目的物 （4. 52 g) を結晶として得た。
融点 80-81°C； Ή-NMR (CDC13 ) δ 0.086 (9H， s)， 1.07-1.16 (2H, m), 2.67 (3H, s), 4.31-4.40 (2H, m), 6.99 (1H， s)， 7.62 (2H, d), 7.72 (2H, d). 参考例 1 53
2—メチノレ一 2— (4—メチルフエノキシ） プロピオン酸ェチル
Figure imgf000213_0002
p—クレゾールより、 参考例 98に示す方法と同様にして、 目的物を得た。
油状物； 1 H— NMR (CDC13 ) δ 1.25 (3H， t), 1.56 (6H, s), 2.27 (3H， s), 4.23 (2H, q)， 6.73 (2H, d)， 7.01 (2H, d). 参考例 154
2— [4— （ブロモメチル） フエノキシ] — 2—メチルプロピオン酸ェチル
Figure imgf000214_0001
2—メチル一2— (4—メチルフエノキシ） プロピオン酸ェチル （8. 89 g) の酢酸ェチル溶液 （100ml) に 2 , 2 ' —ァゾビス （イソブチロ ト二トリル） (0. 33 g) に N—ブロモスクシンイミ ド （7. 12 g) を加え、 ー晚、 加熱 還流した。 溶媒を減圧留去し、 へキサンで希釈。 不溶物をセライトろ過し、 へキ サンで洗浄。 ろ液を減圧留去し、 目的物 （12. 13 g) を油状物として得た。 油状物； 1 H-丽 (CDC13 ) δ 1.23 (3Η, t), 1.60 (6H， s), 4.22 (2H, q), 4.46 (2H, s)， 6.78 (2H, d)， 7.26 (2H， d). 参考例 155
[4- (2—ェトキシ一 1， 一ジメチルー 2—ォキソエトキシ）ベンジル] (ト リフエ-ノレ） ホスホニゥム ブロミ ド
Figure imgf000214_0002
2— [4— (ブロモメチル） フエノキシ] _ 2—メチルプロピオン酸ェチル （1 2. 13 g) のトノレェン溶液 （100m l) にトリフエ二ノレホスフィン （10. 5 g) を加え、 一晩、 加熱還流した。 溶媒を減圧留去した後、 残渣にジイソプロ ピルエーテルを加えて結晶化させ、 トルエンで洗浄し、 目的物 （1 7. 37 g) を固体として得た。
融点 185- 186°C； 'Η-匪 R (CDC13 ) δ 1.07 (3Η, t), 1.48 (6H, s), 4.10 (2H， q), 5.10 (2H, d)， 6.62 (2H, d)， 6.85 (2H， dd), 7.60-7.76 (12H， m), 7.87-7.92 (3H， m). 参考例 156
3 - {2_ェチル一 5— [4— (トリフルォロメチル） フエニル] 一 3—フリル } 一 3一ォキソプロピオン酸ェチル
Figure imgf000215_0001
2—ェチル一5— [4— （トリフノレオロメチル） フエ-ノレ] —3—フロ酸 （1 3. 0 g) のテトラヒドロフラン （150ml) 溶液に 1， 1 ' —カルボ-ルジ イミダゾール （8. 2 g) を室温で加え、 そのまま 2.時間撹拌した。 この混合物 にマロン酸モノェチルエステルモノカリウム塩 （8. 6 g) および塩化マグネシ ゥム （2. 4 g) を室温で加え、 60°Cで一晩撹拌した。 反応液を水で希釈し、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 集めた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、 溶媒を 減圧留去した。 得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精 製して （へキサン：酢酸ェチル = 15 ： 1から 6 ： 1) 、 目的物 （13. 3 g) を油状物として得た。
匪 R (CDC13 ) δ 1.26-1.36 (6H， m), 3.05 (0.4H, q), 3.11 (1.6H, q)， 3.79 (1.6H, s)， 4.23 (2H， q), 5.34 (0.2H， s), 6.81 (0.2H， s), 6.95 (0.8H, s) , 7.62 (0.4H, d)， 7.64 (1.6H, d), 7.72 (0.4H, d), 7.74 (1.6H， d). 参考例 157
3— { [ t e r t—ブチノレ シリル」 ォキシ } - 1 - { 2—ェチノレ— 5— [4_ (トリフルォロメチル) フエ-ル Ί —3—フリノレ } プロパン一 1—ォ 一ノレ
Figure imgf000215_0002
水素化リチウムアルミニウム （1. l g) のテトラヒ ドロフラン （100ml) 懸濁液に、 氷冷下、 3— { 2—ェチル—5— [4— (トリフルォロメチル） フエ ニル] — 3—フリル } 一 3—ォキソプロピオン酸ェチル （7. 1 3 g) のテトラ ヒ ドロフラン （50ml) 溶液を滴下し、 0°Cで 1時間撹拌した。 反応液を氷冷 して、 水 （1ml) 、 1 5%水酸化ナトリウム水溶液 （1ml) 、 水 （2. 5m 1) を順次滴下して、 過剰の水素化リチウムアルミニウムを分解し、 そのまま^ 温で 2時間撹拌した。生じた沈殿をろ過して除き、沈殿を酢酸ェチルで洗浄した。 集めた濾液の溶媒を減圧留去して油状物を得た。
上で得た油状物、 4—N, N—ジメチルァミノピリジン （0. 25 g) 、 トリエ チルァミン （3. 4ml ) のテトラヒ ドロフラン （100ml) 溶液に、 室温で t e r t_ブチルクロロジメチルシラン （3. 0 g) を加え、 そのままー晚撹拌 した。 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 集めた有機層を無水硫酸 マグネシゥムで乾燥、 溶媒を減圧留去した。 得られた粗生成物をシリカゲル力ラ ムクロマトグラフィーにて精製し（へキサン：酢酸ェチル =15： 1から 9： 1)、 目的物 （4. 44 g) を油状物として得た。
^-NMR (CDC13 ) δ 0.11 (6Η, s)， 0.93 (9H, s), 1.29 (3H， t), 1.76-1.86 (1H， m), 1.98-2.12 (1H， ra), 2.74 (2H, q)， 3.44 (1H, d), 3.80-3.96 (2H， m)， 4.89-4.96 (1H， m), 6.77 (1H， s), 7.59 (2H, d), 7.70 (2H, d). 参考例 158
t e r tーブチノレ (3 - { 2—ェチル一 5 - [4— (トリフノレオロメチル） フエ ニル] — 3—フリル } _3—メ トキシプロボキシ） ジメチルシラン
Figure imgf000216_0001
3 - { [ t e r t—ブチル （ジメチル） シリル] ォキシ } — 1— {2_ェチル —5— [4— (トリフルォロメチノレ） フエニル] — 3—フリル } プロパン一 1— オール （1. 31 g) を 1, 2—ジメ トキシェタン （4 Om 1 ) に溶かし、 室温 で 60%水素化ナトリウムの流動パラフィン懸濁物 （0. 15 g) を加え、 その まま 0. 5時間撹拌した。混合物にヨウ化メチル（0. 57ml) を室温で加え、 室温で一晩、 60 で 8時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで 2回抽 出した。 集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を減圧留去した。 得 られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一にて精製して （へキサンか らへキサン：酢酸ェチル = 15 : 1) 、 目的物 （0. 87 g) を油状物として得 た。
Ή-NMR (CDC13 ) δ 0.04 (3Η, s)， 0.06 (3H， s), 0.90 (9H, s)， 1.29 (3H, t)，
1.74-1.83 (1H， m)， 2.01—2.12 (1H， m), 2.72 (2H, dq), 3.21 (3H， s)， 3.54—3.61 (1H， m), 3.71-3.78 (1H, m), 4.33 (1H， dd), 6.66 (1H， s), 7.59 (2H, d)， 7.70
(2H， d). 参考例 159
3 - {2_ェチル_5_ [4— (トリフルォロメチル） フエニル] —3—フリル } _ 3—メ トキシ一 1一プロパノール
Figure imgf000217_0001
t e r t—ブチノレ （3— {2—ェチル一5— [4— （トリフルォロメチル） フエ ニル] —3—フリノレ } _3—メ トキシプロボキシ） ジメチルシラン （0. 86 g) のテトラヒ ドロフラン溶液 （5ml) にテトラー n—ブチルアンモニゥムフロリ ド （ 1 Mテトラヒドロフラン溶液、 3ml ) を滴下し、 室温で 1時間攪拌した。 酢酸ェチルで希釈後、 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウム で乾燥、 溶媒を減圧留去して油状物を得た。 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグ ラフィー （へキサン：酢酸ェチル =5 ： 1力 ら 1 ： 1) で精製し、 目的物 （0. 54 g) を油状物として得た。
Ή-NMR (CDC13 ) δ 1.29 (3H， t), 1.79—1.91 (1H, m), 2.07-2.22 (1H， m), 2.46
(1H, br)， 2.73 (2H, q), 3.24 (3H, s)， 3.79—3.81 (2H, ra), 4.39 (1H, dd), 6.70 (1H, s)， 7.60 (2H, d), 7.72 (2H, d). 参考例 160
ジ （4ーヒ ドロキシフエニル） ジスノレフィ ド
Figure imgf000217_0002
4ーヒ ドロキシチオフエノール （5 g) をァセトン （50ml) に溶かし、 硝酸 銅 （I I) 三水和物 （1. 9 g) を加え、 室温で 30分間撹拌した。 溶媒を留去 し、 酢酸ェチルを加え、 不溶物をろ去した。 ろ液の溶媒を留去、 残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン） で精製し、 目的物 （3. 7 g) をアモルファスとして得た。
^-NMR (CDC13 ) δ 4.98 (2Η, s)， 6.75 (4H, d), 7.35 (4H, d). 参考例 16：
ジ （4一 (： (エトキシカルボ二ノレ） _1一メチルエトキシ） フエニル） ジス ルフィ ド
Figure imgf000218_0001
ジ （4—ヒ ドロキシフェニ^/) ジス/レフイ ド （3. 7 g) 、 2—ブロモイソ酪酸 ェチル （6. 5m 1 ) 、 炭酸カリウム （ 12. 2 g) を N, N—ジメチルホルム アミ ド （50ml) 中 50°C、 ー晚加熱した。 2—ブロモイソ酪酸ェチル （3m 1 ) を追加し、 さらに一晩加熱した。 水中に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機 層を水、 食塩水で洗浄後、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を留去した。 残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン） で精製し、 目的 物 （4. 4 g) を油状物として得た。
Ή-NMR (CDC13 ) δ 1.23 (6H， t)， 1.59 (12H, s), 4.22 (4H， q)， 6.75 (4H, d)， 7.33 (4H, d). 参考例 162
N- (3—ヒ ドロキシベンジル） 一N—メチルグリシンメチルエステル
Figure imgf000218_0002
3—ヒ ドロキシベンズアルデヒ ド （2. 5 g) 、 N—メチルサルコシンメチルェ ステル塩酸塩 （2. 9 g) 、 トリェチルァミン （3. 5m l ) 、 トリァセトキシ 水素化ほう素ナトリウム （8. 7 g) を 1, 2—ジクロロェタン （1 00m l ) 中、 室温で 6時間撹拌した。 溶媒を留去し、 炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 食塩水で洗浄、 硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を留去し、 目的物 （4. 3 g) を油状物として得た。
'H-NMR (CDC13 ) δ 2.39 (3Η, s)， 3.27 (2H, s)， 3.62 (2H， s)， 3.71 (3H, s)， 6.72-6.77 (1H， m), 6.84-6.87 (2H， m) , 7.14-7.22 (IH, ra). 参考例 1 6 3
3， _ (ベ - 1 , ビフエ二ルー 3—カルボン酸ェチル
Figure imgf000219_0001
3—ブロモ安息香酸ェチル（0. 5 g)、 3 _ベンジルォキシフエニルほう酸（0.
5 g) 、 1M炭酸カリウム水溶液 （6m l ) 、 エタノール （6m l ) をトルエン (50m l ) に加え、 アルゴン雰囲気下、 室温で 30分間撹拌した。 テトラキス トリフエニルホスフィンパラジウム （80mg) を加え、 4時間還流した。 酢酸 ェチルで抽出し、 有機層を水、 食塩水で洗浄、 硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を 留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチルズへキサン） で精製し、 目的物 （0. 65 g) を油状物として得た。
'H-NMR (CDCI3 ) δ 1.41 (3Η, t), 4.40 (2H, q), 5.13 (2H, s)， 6.97—7.01 (1H, m), 7.20-7.25 (1H， m), 7.33—7.51 (1H, m), 7.73-7.77 (1H, m), 8.00-8.03 (1H, m), 8.25-8.26 (1H, m). 参考例 1 64
3 ' —ヒ ドロキシ - ビフエニル一 3—力ルボン酸ェチル
Figure imgf000220_0001
3， 一 （ベンジルォキシ） — 1, 1 ' ービフエニル一 3—カルボン酸ェチル（0. 65 g) をエタノール （50ml) に溶かし、 10%パラジウム一炭素 （50% 含水、 0. l g) を用いて一晩接触還元した。 触媒をろ去し、 ろ液の溶媒を留去 し、 目的物 （0. 4 g) を油状物として得た。
'H-NMR (CDC13 ) δ 1.42 (3H， t), 4.41 (2H, q), 5.00 (1H， br), 6.85 (1H, dd)， 7.09-7.11 (1H, m), 7.17-7.22 (1H, m), 7.30-7.38 (1H, m), 7.46-7.54 (1H， m) , 7.73-7.79 (1H， m) , 8.00-8.06 (1H， m)， 8.25-8.26 (1H， m). 参考例 165
[3， _ (ベンジルォキシ） 一 ' 一ビフヱニル一 3—ィル] 酢酸メチル
Figure imgf000220_0002
m—ヒ ドロキシフエニル酢酸メチル （1. 7 g) 、 トリェチルァミン （2. 9 m 1) をジクロロメタン （50ml) に溶かし、 氷冷下、 トリフノレオロメタンスノレ ホン酸無水物 （1. 8m l) を滴下した。 15分間撹拌し、 反応液を水洗後、 乾 燥、 溶媒を留去した。 残渣の半量をトルエン （50ml) に溶かし、 3_ベンジ ルォキシフエ-ルほう酸 （0. 5 g) 、 1M炭酸カリウム水溶液 (6ml) 、 ェ タノール （6m l) を加え、 アルゴン雰囲気下、 室温で 30分間撹拌した。 テト ラキストリフエニルホスフィンパラジウム（10 Omg)を加え、ー晚還流した。 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水、 食塩水で洗浄後、 硫酸マグネシウムを用いて 乾燥、 溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチ ルノへキサン） で精製し、 目的物 （0. 69 g) を油状物として得た。
'H-NMR (CDC13 ) δ 3.67-3.71 (5Η, m), 5.12 (2H, s)， 6.94-6.98 (1H, m), 7.16-7.49 (12H， m). ビフヱニル _ 3—ィル） 酢酸メチル
Figure imgf000221_0001
3， _ (ベンジルォキシ） 一1, 1， 一ビフエ二ルー 3 Γル]酢酸メチル（0.
69 g) をエタノール （50ml) 、 酢酸ェチル （10ml) に溶かし、 10% パラジウム一炭素 （50%含水、 0. 8 g) を用いて 6時間接触還元した。 触媒 をろ去し、 ろ液の溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル Zへキサン） で精製し、 目的物（0. 27 g)を油状物として得た。 Ή-NMR (CDC13 ) δ 3.69—3.71 (5H， m), 4.81 (1H, s)， 6.81 (1H, d)， 7.04 (1H, s)， 7.15 (1H, d), 7.25-7.32 (2H， m)， 7.35—7.41 (1H, m), 7.45-7.48 (2H， m). 参考例 167
2—メチル一2 _ [ (4—ニトロベンジル） チォ] プロピオン酸メチル
。2 へ Me Me
4—ニトロベンジルブ口ミ ド（1. 8 g) 、 2—メルカプトイソ酪酸メチル（1. 16 g) 、 炭酸カリウム （2. 4 g) を DMF (10ml) 中、 室温で 1時間撹 拌した。 水中に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 食塩水で洗浄後、 硫 酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 目的物 （2. 2 g) を油状物として 得た。
Ή-NMR (CDC13 ) δ 1.54 (6H， s)， 3.63 (3H， s), 3.90 (2H， s)， 7.48 (2H, d)， 8.15 (2H, d). 参考例 168
2 - [ (4—ァミノベンジル） チォ] — 2—メチルプロピオン酸メチル
Figure imgf000222_0001
2—メチル _ 2 _ [ (4—ニトロベンジル） チォ] プロピオン酸メチル （2. 2 g) 、 還元鉄 （2. 3 g) を酢酸 （50m l) 中、 室温で一晩撹拌した。 溶媒を 留去し、 酢酸ェチルを加え、 セライトを用いてろ過、 ろ液を炭酸水素ナトリウム 水溶液、 水、 食塩水で洗浄後、 硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を留去した。 残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル Zへキサン） で精製し、 目 的物 （1. 4 g) を油状物として得た。
'H-NMR (CDC13 ) δ 1.53 (6Η, s), 3.63 (2H, br)， 3.67 (3H, s), 3.73 (2H， s)， 6.60 (2H, d), 7.07 (2H, d). 実施例 1
[ (3- { [5- (4-フルオロフェニル） -2-メチノレ- 3-フロイル] アミノ} ベン ジル） チォ] 酢酸
Figure imgf000222_0002
5- (4—フルオロフェニル） -N- [3- (ヒ ドロキシメチル） フエ二ノレ] -2- メチル -3-フランカルボキサミ ド （0. 26 g) 、 トリェチルァミン （0. 33 m l) のテトラヒドロフラン （1 Oml ) 溶液に、 室温でメタンスルホン酸クロ リ ド （68 1) を滴下し、 そのまま 0. 5時間撹拌した。 得られた混合物にチ オダリコール酸ェチル （0. 10ml) を、 室温にて加え、 そのままー晚撹拌し た。 反応液の溶媒を減圧留去して、 得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一にて精製し （へキサン：酢酸ェチル =9 ： 1力 ら 3 ： 1) 、 固体を 得た。 得られた固体をメタノール （3m l) とテトラヒ ドロフラン （5m l) に 溶かし、 1規定水酸化ナトリゥム水溶液 （ 1. 6m l) を加え、 室温で一晩撹拌 した。 反応液を濃縮、 水で希釈し、 希塩酸で反応液を酸性にした後、 酢酸ェチル で 2回抽出した。 集めた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、 溶媒を減圧留去し た。 得られた粗生成物をへキサンより結晶化して、 目的物 （0. l l g) を粉末 として得た。
融点 198-199°C; Ή-NMR (CDC13 _CD30D) δ 2.70 (3Η， s)， 3.11 (2Η, s), 3.85 (2Η， s)， 7.06-7.14 (4Η， m), 7.29 (1Η， t), 7.61-7.70 (4Η, m)， 8.88 (1H， s). 実施例 1 (1) 〜実施例 1 (5)
参考例 17 (1) 〜参考例 17 (5) で得た化合物より、 実施例 1に示す方法 と同様にして、 以下に示す化合物を得た。 実施例 1 (1)
[ (3- { [5- (4-フルオロフヱニル） -2-メチル -3-フロイル] (メチル） 了 ミノ } ベンジル） チォ] 酢酸
Figure imgf000223_0001
融点 155- 156°C; Ή-NMR (CDC13 ) δ 2.49 (3H， s)， 2.81 (2H, s), 3.45 (3H, s)， 3.78 (2H， s)， 5.68 (1H， s), 6.97 (2H, t)， 7.12-7.15 (2H, m), 7.22-7.39 (4H， m). 実施例 1 (2)
[ (3- { [5- (4-フルオロフヱ-ル） —2—メチノレ— 3—フロイノレ] (プロピル） アミノ} ベンジル） チォ] 酢酸
Figure imgf000223_0002
融点 140— 141°C; Ή-NMR (CDC13 ) δ 0.94 (3Η, t), 1.55—1.74 (2H, m), 2.49 (3H， s), 2.78 (2H, s)， 3.78 (2H, s)， 3.83 (2H， t)， 5.63 (1H, s), 6.96 (2H, t), 7.10-7.25 (2H, m)， 7.23—7.39 (4H， m). 実施例 1 (3)
[ (3- { [5- (4-フルオロフヱニル） -2-メチノレ- 3-フロイル] (ヘプチル） アミノ} ベンジル） チォ] 酢酸
Figure imgf000224_0001
融点 94- 96°C; 'H-NMR (CDC13 ) δ 0.86 (3H, t), 1.25-1.34 (10H, m), 1.56-1.65 (2H, m), 2.48 (3H, s)， 2.78 (2H, s)， 3.77 (2H, s), 3.84 (2H, t), 5.62 (1H， s), 6.96 (2H, t)， 7.08-7.13 (2H, m), 7.23-7.36 (4H, m). 実施例 1 (4)
[ (3— {ベンジル [5- (4-フルオロフェニル） -2-メチノレ— 3—フロイノレ] アミ ノ} ベンジル） チォ] 酢酸
Figure imgf000224_0002
油状物； Ή-NMR (CD30D) δ 2.53 (3Η, s), 2.69 (2H， s)， 3.69 (2H， s)， 5.08 (2H， s), 5.63 (1H, s)， 6.91-7.03 (4H， m), 7.17—7.31 (9H， m). 実施例 1 (5)
{ [3- ( { 2-メチノレ— 5— [4- (トリフルォロメチル） フエニル]—3—フロイノレ } ァミノ） ベンジル] チォ } 酢酸
Figure imgf000225_0001
融点 188-189°C; Ή-NMR (CDC13 ) δ 2.72 (3H， s), 3.10 (2H， s), 3.85 (2H, s)， 7.08-7.18 (2H， m), 7.26-7.34 (1H， m), 7.59-7,70 (3H， ra), 7.77 (2H, d), 8.42 (1H, s). 実施例 2
{ [3- ( { 2-ェチル—5— [4- (トリフルォロメチル） フエ二ノレ]—3-フロイノレ } ァミノ） ベンジル] チォ } 酢酸
Figure imgf000225_0002
[ (3-ァミノベンジル） チォ] 酢酸ェチル '塩酸塩 (0. 41 g) を水に溶か し、 炭酸カリウムで塩基性とした後、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 集めた有機層 を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を減圧留去して、 [ (3-ァミノベンジル） チォ] 酢酸ェチルを油状物として得た。
2 -ェチノレ- 5- [4- (トリフルォロメチル） フエニル] -3-フランカルボン酸 (0. 45 g) と N， N-ジメチルホルムアミ ド（1滴）のテトラヒ ドロフラン（1
Om l ) 溶液に、 塩ィ匕ォキザリル （0. 28m l) を室温で滴下し、 0. 5時間 撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去し、酸ク口リ ドの粗生成物を固体として得た。 上で得た [ (3-ァミノベンジル） チォ] 酢酸ェチルと炭酸水素ナトリウム （0. 27 g) をテトラヒドロフラン （20ml) 中で撹拌し、 上で得た酸クロリ ドを テトラヒ ドロフラン （10m l) に溶解したものを室温で滴下し、 そのまま一晩 撹拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥、 溶媒を減圧留去して、 油状物を得た。 得られた油状物をメタノール （5ml) とテトラヒ ドロフラン （5ml) に溶かし、 1規定水酸化ナトリウム水溶液 （3 ml ) を加え、 室温で一晩撹拌した。 反応液を濃縮、 水で希釈し、 希塩酸で反応 液を酸性にした後、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 集めた有機層を無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をジィソプロピルエーテル- へキサンより結晶化して、 目的物 （0. 62 g) を結晶として得た。
融点 199- 200°C; Ή-NMR (CDC13 - DMS0 - d6 ) δ 1.36 (3H， t), 3.10 (2Η, s), 3.16 (2H， q), 3.85 (2H, s) , 7.10 (1H, d)， 7.15 (1H， s)， 7.29 (1H， t), 7.58 (1H， s)， 7.64 (2H, d), 7.67 (1H， d)， 7.77 (2H， d)， 8.33 (1H， s). 実施例 2 (1) 〜実施例 2 (5)
[ (3-ァミノベンジル）チォ]酢酸ェチル '塩酸塩を、対応するカルボン酸（参 考例で合成あるいは市販） と、 実施例 2に示す方法により縮合、 加水分解して、 以下に示す化合物を得た。 実施例 2 (1)
{ [3- ( { 2-イソプロピノレ- 5- [4- ( ト リフルォロメチル） フエニル] - 3- フロイル} ァミノ） ベンジル] チォ } 酢酸
Figure imgf000226_0001
融点 173— 174°C; ^-NMR (CDC13— DMS0_d6 ) δ 1.38 (6H， d), 3.10 (2H, s), 3.85
(2H, s)， 3.89-3.98 (1H, m), 7.10 (1H, d), 7.11 (1H, s)， 7.29 (1H, t), 7.58 (1H, s)， 7.64 (2H, d), 7.67 (1H, d), 7.76 (2H, d)， 8.26 (1H， s). 実施例 2 (2)
{ [3- ( { 2 -ブチノレ— 5— [4— (トリフルォロメチル） フヱニル] -3 フロイノレ } ァミノ） ベンジル] チォ } 酢酸
0
S^COOH 融点 195-196°C; 'H-NMR (CDC13— DMSO- d6 ) 6 0.96 (3H， t), 1.38-1.50 (2H， m), 1.72-1.82 (2H, m), 3.10 (2H, s), 3.14 (2H, t), 3.85 (2H， s)， 7.09-7.17 (2H， m), 7.29 (1H， t)， 7.56 (1H， s), 7.64 (2H, d)， 7.67 (IH, d), 7.76 (2H, d), 8.31 (IH, s). 実施例 2 (3)
[ (3- { [5- (4-クロロフヱ-ル） —2 -フロイノレ] アミノ} ベンジル） チォ] 酢酸
Figure imgf000227_0001
融点 173— 174°C; 'H-N R (CDC13 - DMSO- d6 ) δ 3.11 (2H, s)， 3.86 (2H, s)， 6.79
(IH, d), 7.12 (1H， d), 7.29-7.34 (2H, ra), 7.42 (2H， d), 7.61 (IH, t), 7.73-7.78 (3H， ra), 8.65 (1H， s). 実施例 2 (4)
( {3- [ (3- {2—メチノレ— 5- [4- (トリフルォロメチル） フエニル] -3 フリル } プロピオニル） ァミノ] ベンジル } チォ） 酢酸 H
Figure imgf000227_0002
Ή-NMR (CDCI3 ) δ 2.33 (3H， s)， 2.59 (2Η， t), 2.80 (2Η, t), 3.07 (2H, s)， 3.80 (2H, s), 6.65 (IH, s), 7.04 (1H， d), 7.24 (IH, t)， 7.46 (IH, s), 7.56 (3H， m), 7.67 (2H, d), 8.57 (IH, br s). 実施例 2 (5)
( {3- [ (3- {2-ブチル -5- [4- (トリフルォロメチル） フエニル] -3-フ リル } プロピオニル） ァミノ] ベンジル } チォ） 酢酸
Figure imgf000228_0001
融点 137-138°C; 'H-NMR (CDC13 - DMSO- d6 ) δ 0.93 (3H, t)， 1.32-1.42 (2H, m),
1.59-1.69 (2H, m), 2.59 (2H, t), 2.66 (2H, t)， 2.81 (2H, t), 3.07 (2H, s),
3.80 (2H, s), 6.65 (1H， s), 7.04 (2H, d)， 7.24 (1H, t)， 7.44 (1H, s), 7.56 (3H， d), 7.66 (2H, d), 8.39 (1H, s). 実施例 3
[ (3- { [5—フエニル- 2- (トリフルォロメチル） —3-フロイル] アミノ} ベ ンジル） チォ] 酢酸
Figure imgf000228_0002
[ (3 -ァミノベンジル） チォ] 酢酸ェチル '塩酸塩 (0. 21 g) 、 5-フエ 二ノレ- 2- (トリフルォロメチル） -3-フランカルボン酸 （0. 21 g) およびト リエチルァミン （0. 28ml) をテトラヒ ドロフラン （10ml) と N， N- ジメチルホルムアミ ド（2m 1 )中で撹拌しながら、シァノりん酸ジェチル（0. 14m l) を室温で滴下し、 そのまま一晩撹拌した。 反応液を炭酸水素ナトリウ ム水溶液に注ぎ、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 集めた有機層を無水硫酸ナトリウ ムで乾燥、 溶媒を減圧留去した。 得られた粗生成物をシリカゲル力ラムクロマト グラフィ一に通し （へキサン：酢酸ェチル =3 ： 1力 ら 1 ： 1) 、 油状物を得た。 得られた油状物をメタノール （3m 1) とテトラヒドロフラン （3m l) に溶か し、 1規定水酸ィヒナトリウム水溶液 （1m l) を加え、 室温で一晩撹拌した。 反 応液を濃縮、 水で希釈し、 希塩酸で反応液を酸性にした後、 酢酸ェチルで 2回抽 出した。 集めた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、 溶媒を減圧留去した。 得ら れた粗生成物をジィソプロピルエーテル-へキサンより結晶化して、 目的物（60 mg) を粉末として得た。 融点 178 - 182°C; Ή-NMR (CDC13 - DMS0 - d6 ) δ 3.10 (2H, s)， 3.85 (2H， s), 7.12
(1H， d)， 7.21 (1H, s), 7.30 (1H, t), 7.39—7.51 (3H, ra)， 7.67-7.77 (4H， m), 9.50 (1H， s). 実施例 4
( {3- [ (3- {2-ェチノレ - 5_ [4- (トリフルォロメチル） フエニル] —3—フ リル } プロパノィル） ァミノ] ベンジル } チォ） 酢酸
Figure imgf000229_0001
[ (3 -ァミノベンジル） チォ] 酢酸ェチル.塩酸塩 （ 0. 20 g) 、 3- { 2- ェチノレ- 5- [4- (トリフルォロメチル）フエニル] -3—フリノレ }プロピオン酸（0.
24 g ) 、 1 -ヒ ドロキシベンゾトリァゾール水和物 （ 0. 14 g ) およびトリエ チルァミン （0. 16ml) を N， N-ジメチルホルムアミ ド （5ml) 中で撹拌 しながら、 1-ェチル- 3- (3 -ジメチルァミノプロピル） カルポジイミ ド *塩酸. 塩 （0. 18 g) を室温で加え、 そのまま一晩撹拌した。 反応液を炭酸水素ナト リタム水溶液に注ぎ、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 集めた有機層を無水硫酸ナト リウムで乾燥、 溶媒を減圧留去した。 得られた残留物をメタノール （3m l) と テトラヒドロフラン （3m l) に溶かし、 1規定水酸化ナトリウム水溶液 （2 m 1) を加え、 室温で一晚撹拌した。 反応液を濃縮、 水で希釈し、 希塩酸で反応液 を酸性にした後、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 集めた有機層を無水硫酸ナトリウ ムで乾燥、 溶媒を減圧留去した。 得られた粗生成物をジイソプロピルエーテルよ り結晶化して、 目的物 （0. 12 g) を粉末として得た。
融点 139-141°C; :H-NMR (CDC13— DMS0_d6 ) δ 1.26 (3H， t), 2.58 (2H, t), 2.70 (2H， q), 2.82 (2H, t), 3.07 (2H， s), 3.80 (2H， s), 6.64 (lH，s)， 7.07 (1H， d)， 7.26 (1H， t)， 7.41 (1H， s), 7.53 (1H， d)， 7.57 (2H， d), 7.68 (2H, d)， 7.90 (1H, s). 実施例 4 (1) 、 実施例 4 (2) [ (3-ァミノベンジル）チォ]酢酸ェチル '塩酸塩を、対応するカルボン酸（参 考例で合成） と、 実施例 4に示す方法により縮合、 加水分解して、 以下に示す化 合物を得た。 実施例 4 (1)
( { 3- [ ( { 2-メチノレ—5— [4— (トリフルォロメチル） フヱニル] —3—フリノレ } ァセチル） ァミノ] ベンジル } チォ） 酢酸
Figure imgf000230_0001
融点 173— 174°C; !H-NMR (CDC13 ) δ 2.40 (3Η, s), 3.07 (2Η, s)， 3.49 (2H, s)， 3.80 (2H, s), 6.78 (1H, s), 7.06 (1H， d)， 7.24 (1H, t)， 7.45 (1H， s)， 7.54-7.61 (3H, m), 7.71 (2H, d), 8.50 (1H， s). 実施例 4 (2)
{ [3- ( { 2—メチノレ— 5— [4— (トリフルォロメ トキシ） フエニル] —3—フロイ ル} ァミノ） ベンジル] チォ } 酢酸
Figure imgf000230_0002
融点 200-202°C; Ή-NMR (CDC13 - DMSO- d6 ) δ 2.71 (3H, s), 3.10 (2H, s), 3.85 (2H， s)， 7.97-7.10 (1H， m), 7.19—7.31 (4H, m) , 7.64-7.72 (4H, m), 8.94 (1H, s). 実施例 5
[ (3- { [4— (4—フルオロフヱニル） —2, 5—ジメチル— 3—フリノレ] メ トキシ} ベンジル） チォ Ί 酢酸
Figure imgf000231_0001
[4— (4一フルオロフェニル） -2, 5 _ジメチノレ一 3—フリル] メタノー ノレ （0. 29 g) 、 [ (3-ヒドロキシベンジル） チォ] 酢酸ェチル （0. 32 g) およびトリブチ^/ホスフィン （0. 39ml) のテトラヒ ドロフラン （20ml) 溶液にァゾジカルボン酸ジェチルの 40%トルエン溶液 （0. 68 g) を室温で 加えた後、 一晩撹拌した。 反応液の溶媒を減圧留去して、 得られた粗生成物をシ リカゲルカラムクロマトグラフィーに通し （へキサン：酢酸ェチル = 20 ： 1か ら 6 ： 1) 、 油状物を得た。 得られた油状物をメタノール （3ml) とテトラヒ ドロフラン （3ml) に溶かし、 1規定水酸化ナトリウム水溶液 （1. 3ml) を加え、 室温で一晩撹拌した。 反応液を濃縮、 水で希釈し、 希塩酸で反応液を酸 性にした後、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 集めた有機層を無水硫酸ナトリウムで 乾燥、 溶媒を減圧留去した。 得られた粗生成物をシリカゲル力ラムクロマトダラ フィ一にて精製し （へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1から酢酸ェチル） 、 目的物 （6 6mg) を油状物として得た。
!H-腿 (CDC13 ) δ 2.28 (3H， s)， 2.33 (3H, s), 3.12 (2H, s), 3.81 (2H, s),
4.69 (2H, s)， 6.79-6.95 (3H, m), 7.03 (2H, t), 7.23 (1H， t) , 7.30 (2H, dd). 実施例 5 (1) 〜実施例 5 (12)
対応するフランアル力ノール （参考例で合成） を、 対応するフエノール （参考 例で合成または既知化合物） と、 実施例 5に示す方法により縮合後、 加水分解し て、 以下に示す化合物を得た。 実施例 5 (1)
[ (3- { [4— (4—フノレオロフェニル） 一 2—イソプロピノレ- 5-メチノレ— 3—フリノレ] メ トキシ} ベンジル） チォ] 酢酸
Figure imgf000232_0001
油状物； ^-NMR (CDClg ) 5 1.29 (6Η， d), 2.29 (3Η, s), 3.04-3.18 (1Η, ra), 3.12 (2H， s)， 3.81 (2H， s)， 4.70 (2H， s), 6.79-6.94 (3H， m)， 7.03 (2H， t), 7.22 (1H, t)， 7.31 (2H， dd) . 実施例 5 (2)
[ (3- { [2-シクロへキシル -4— (4—フノレオロフェニル） -5-メチノレ- 3-フリ ル] メ トキシ} ベンジル） チォ] 酢酸
Figure imgf000232_0002
油状物； Ή-NMR (CDC13 ) δ 1.20-1.45 (2Η, m), 1.55—1.85 (8H, m), 2.28 (3H， s), 2.65-2.80 (1H, m)， 3.13 (2H, s)， 3.81 (2H, s), 4.70 (2H， s)， 6.80-6.95 (3H， m)， 7.02 (2H, t)， 7.23 (1H， t), 7.31 (2H, dd). 実施例 5 (3)
[ (3- { [4- (4—フルオロフェニル） -5—メチル -2—フエ二ノレ- 3-フリノレ] メ トキシ} ベンジル） チォ] 酢酸
Figure imgf000233_0001
油状物； Ή-NMR (CDC13 ) δ 2.41 (3H, s)， 3.14 (2H, s)， 3.82 (2H, s), 4.80 (2H， s)， 6.86—6.98 (3H, m), 7.06 (2H， t), 7.22-7.44 (6H， m)， 7.66-7.70 (2H, m). 実施例 5 (4)
[ (3- { [5—フエ二ノレ _2- (トリフルォロメチル） -3—フリノレ] メ トキシ} ベ ンジル） チォ] 酢酸
Figure imgf000233_0002
融点 84— 85°C; 'H-NMR (CDC13 ) δ 3.11 (2Η, s), 3.84 (2Η, s), 5.09 (2H, s)，
6.85 (1H， s), 6.87-6.99 (3H, m), 7.27 (1H, t) , 7.34-7.46 (3H, m), 7.67-7.73 (2H, m). 実施例 5 (5)
{ [3- ( {2—ェチル—5— [4— (トリフルォロメチル） フエニル] —3—フリノレ } メ トキシ） ベンジル] チォ } 酢酸
Figure imgf000233_0003
融点 93-94°C; Ή-NMR (CDC13) δ 1.31 (3Η, t)， 2.77 (2Η, q), 3.12 (2H, s)， 3.83 (2H, s)， 4.88 (2H, s), 6.78 (1H, s), 6.86—6.97 (3H, m), 7.25 (1H， t), 7.59 (2H, d)， 7.70 (2H, d). 実施例 5 (6)
{ [3- ( { 2-イソプロピノレ- 5- [4- (トリフルォロメチル） フエニル] 3- フリル } メ トキシ） ベンジル] チォ } 酢酸
Figure imgf000234_0001
融点 84-85°C; ^-NMR (CDC13 ) δ 1.34 (6Η， d), 3.12 (2Η， s), 3.12-3.21 (1Η， m), 3.83 (2Η， s), 4.89 (2Η, s)， 6.77 (1Η， s)， 6.88 (1Η, dd), 6.93-6.97 (2H, m), 7.25 (1H， t)， 7.59 (2H， d)， 7.70 (2H, d). 実施例 5 (7)
{ [3- ( {2—ブチノレ— 5- [4- (トリ フノレオロメチノレ） フエニル] —3—フリノレ } メ トキシ） ベンジル] チォ } 酢酸
Figure imgf000234_0002
融点 77- 78°C; ^-NMR (CDC13 ) δ 0.94 (3Η, t), 1.34-1.46 (2Η, m), 1.64-1.74 (2H， m), 2.73 (2H, t)， 3.12 (2H， s)， 3.83 (2H， s), 4.87 (2H， s), 6.79 (1H， s)， 6.87-6.97 (3H， ra), 7.26 (1H, t), 7.59 (2H， d)， 7.70 (2H， d). 実施例 5 (8)
3 - (4- { [5— (4—フルオロフェニル） —2-メチノレ— 3-フリノレ] メ トキシ} - 2-メチルフエニル） プロピオン酸
Figure imgf000234_0003
融点 123-125°C; Ή-NMR (CDC13 ) δ 2.31 (3H, s), 2.37 (3H， s)， 2.62 (2H, t), 2.91 (2H, t), 4.82 (2H， s), 6.58 (1H， s), 6.74-6.80 (2H, m), 7.04 (2H， t)， ϊ.07 (1H, d), 7.57 (2H， dd). 実施例 5 (9)
3- [4- ( {2-ェチル—5— [4— (トリフルォロメチル） フエニル] —3—フリノレ } メ トキシ） -2-メチルフエニル] プロピオン酸
Figure imgf000235_0001
融点 95- 97。C; !H-NMR (CDC13 ) δ 1.30 (3Η, t), 2.31 (3Η， s), 2.62 (2Η, t): 2.76 (2H, q), 2.91 (2H, t), 4.84 (2H， s)， 6.74-6.79 (3H, m), 7.08 (1H, d), 7.59 (2H, d), 7.70 (2H, d). 実施例 5 (10)
3- [4- ( {2-イソプロピル _5- [4- (トリフルォロメチル） フエニル] - 3· フリル } メ トキシ） -2-メチノレフエニル] プロピオン酸
Figure imgf000235_0002
融点 108— 109。C; Ή-NMR (CDC13 ) δ 1.33 (6H， d), 2.31 (3Η, s)， 2.62 (2H, t), 2.91 (2H， t), 3.10-3.20 (1H, m)， 4.85 (2H， s), 6.74-6.79 (3H, m), 7.08 (1H， d), 7.59 (2H, d)， 7.70 (2H, d). 実施例 5 (1 1)
3- [4- ( { 2—プチノレ- 5— [4— (トリフルォロメチル） フエニル] 3—フリノレ } メ トキシ） -2-メチルフエニル] プロピオン酸
Figure imgf000235_0003
融点 118-119°C; Ή-NMR (CDC13 ) δ 0.94 (3H， t), 1.36-1.45 (2H, m), 1.63—1.73 (2H, m), 2.31 (3H， s)， 2.62 (2H， t), 2.72 (2H， t)， 2.91 (2H, t), 4.83 (2H, s), 6.74-6.79 (3H， m), 7.08 (1H, d), 7.59 (2H, d), 7.70 (2H， d). 実施例 5 (12)
3— (2—メチル—4— { [5—フエ二ノレ- 2— (トリフルォロメチル） —3—フリノレ] メ トキシ} フエニル） プロピオン酸
Figure imgf000236_0001
融点 151- 152°C; Ή-NMR (CDC13 ) δ 2.31 (3Η, s)， 2.61 (2H， t), 2.90 (2H, t), 5.05 (2H, s)， 6.73-6.82 (3H, m), 7.08 (1H， d), .7.31—7.44 (3H， m), 7.68-7.71
(2H， ra). 実施例 6
2- [ (3- { [5— (4—フルオロフヱニル） —2—メチル—3—フリノレ] メ トキシ} ベンジル） チォ] -2-メチルプロピオン酸
Figure imgf000236_0002
[5— （4—フノレオロフェニノレ） —2—メチノレ— 3—フリノレ] メタノーノレ （1. 05 g)、 2 - [ (3-ヒ ドロキシベンジル）チォ] -2-メチノレプロピオン酸ェチル（1. 29 g) およびトリブチルホスフィン （2. 05 g) のテトラヒ ドロフラン （1 O Om l) 溶液に 1, 1 ' ― (ァゾジカルボニル） ジピペリジン （2. 56 g) を室温で加えた後、 一晩撹拌した。 反応液の溶媒を減圧留去し、 ジイソプロピル エーテルを加え、 沈殿を濾別し、 ジイソプロピルエーテルで洗浄した。 濾液の溶 媒を減圧留去して、 得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに 通し （へキサン：酢酸ェチル = 30 ： 1カゝら 9 ： 1) 、 油状物を得た。 得られた 油状物をメタノール （3 Oml) とテトラヒドロフラン （30ml) に溶かし、 1規定水酸化ナトリゥム水溶液 （10m l ) を加え、 室温でー晚撹拌した。 反応' 液を濃縮、 水で希釈し、 希塩酸で反応液を酸性にした後、 酢酸ェチルで 2回抽出 した。 集めた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、 溶媒を減圧留去した。 得られ た粗生成物をジイソプロピルエーテル-へキサンより結晶化して、 目的物 （1. 4 9 g) を結晶として得た。
融点 134- 135°C; Ή-NMR (CDC13 ) δ 1.56 (6Η, s), 2.37 (3H， s), 3.88 (2H, s)， 4.84 (2H, s), 6.58 (1H, s), 6.84 (1H, dd), 6.91-6.96 (2H, m), 7.04 (2H， t), 7.21 (1H， t)， 7.58 (2H， dd). 実施例 6 ( 1 ) 〜実施例 6 (126)
対応するフランアル力ノール （参考例で合成） を、 対応するフエノールまたは メルカブタン （参考例で合成または既知化合物） と、 実施例 6に示す方法により 縮合後、 加水分解して、 以下に示すィヒ合物を得た。 実施例 6 (1)
[ (3- { [5- (4—フルオロフェニル） —2—メチノレ— 3—フリル] メ トキシ} ベン ジル） チォ] 酢酸
Figure imgf000237_0001
融点 120 - 122°C; !H-讓 (CDC13 ) δ 2.39 (3Η, s)， 3.12 (2H， s), 3.84 (2H， s), 4.87 (2H, s)， 6.60 (1H, s)， 6.86-6.97 (3H， m)， 7.05 (2H, t), 7.26 (1H, t), 7.59 (2H, dd). 実施例 6 (2)
{ [3- ( {2—メチノレ- 5— [4— (トリフルォロメチル） フエニル] —3—フリノレ } メ トキシ） ベンジル] チォ } 酢酸
Figure imgf000238_0001
アモルファス； 'Η- NMR (CDCI3 ) δ 2.41 (3H, s)， 3.11 (2H, s)， 3.83 (2H, s), 4.97 (2H, s)， 6.78 (1H， s)， 6.86-6.89 (1H， m), 6.93—6.97 (2H, m)， 7.22-7.27 (1H, m), 7.58 (2H， d)， 7.69 (2H, d). 実施例 6 (3)
[2—メチノレ _ 4— ( {2-メチノレ— 5— [4— (トリフノレオロメチル） フエ二ノレ] -3- フリル } メ トキシ） フヱ-ル] 酢酸
Figure imgf000238_0002
H 融点 147- 149°C; 'H- MR (CDC13 ) δ 2.30 (3H, s), 2.39 (3H， s)， 3.61 (2H, s)， 4.83 (2H, s)， 6.76-6.82 (3H, m), 7.12 (1H, d), 7.59 (2H, d), 7.70 (2H, d). 実施例 6 (4)
3— [2—メチノレ— 4— ( {2-メチル—5- [4— (トリフルォロメチル） フエ-ル] 3-フリノレ } メ トキシ） フエニル] プロピオン酸
Figure imgf000238_0003
融点 140 - 141°C; !H-匪 R (CDC13 ) δ 2.31 (3Η, s), 2.40 (3H, s), 2.61 (2H, t), 2.90 (2H, t)， 4.83 (2H， s), 6.73-6.79 (3H， m), 7.08 (1H, d)， 7.58 (2H, d), 7.69 (2H, d). 実施例 6 (5)
2 -メチノレ— 2— [4— ( { 2-メチノレ- 5— [4— (トリフルォロメチル） フエニル] -
3 -フリル } メ トキシ） フエノキシ] プロピオン酸
Figure imgf000239_0001
.
融点 134-135°C; JH-NMR (CDC13) δ 1.54 (6H， s)， 2.39 (3H， s)， 4.83 (2H, s): 6.76 (1H， s)， 6.86—6.95 (4H, m), 7.59 (2H, d) 7.70 (2H, d). 実施例 6 (6)
3- [2-メ トキシ— 4— ( { 2—メチル—5— [4- (トリフノレオロメチル） フエニル] - 3-フリル } メ トキシ） フエニル] プロピオン酸
Figure imgf000239_0002
H 融点 159-160。C; 'H-NMR (CDC13 ) δ 2.40 (3H, s)， 2.63 (2H， t), 2.88 (2H, t), 3.78 (3H, s)， 4.83 (2H， s)， 6.46-6.49 (2H, m)， 6.77 (1H, s), 7.07 (1H, d), 7.59 (2H, d), 7.70 (2H， d). 実施例 6 (7)
[4— ( { 2-メチル -5- [4— (トリフルォロメチル） フエニル] —3—フリル） メ トキシ） フ ノキシ] 酢酸
Figure imgf000239_0003
融点 168- 169°C; Ή-NMR (CDC13 ) δ 2.38 (3Η, s)， 4.55 (2Η， s), 4.81 (2Η, s), 6.77 (1H， s) 6.88 (4H， s), 7.59 (2H, d), 7.70 (2H, d). 実施例 6 (8)
[4— (3- { 2—メチルー 5— [4— (トリフルォロメチル） フヱニル] —3—フリノレ } プロポキシ） フエ-ノレ] 酢酸
Figure imgf000240_0001
H
融点 113- 114°C; Ή-NMR (CDC13 ) δ 1.98-2.05 (2H， m), 2.27 (3H， s), 2.57 (2H， t)， 3.59 (2H, s)， 3.94 (2H, t)， 6.59 (1H， s)， 6.86 (2H, d), 7.19 (2H, d)， 7.57 (2H, t), 7.67 (2H, d). 実施例 6 (9)
[4— ( {2—メチノレ— 5- [4- (トリフルォロメチル） フエニル] —3—フリノレ } メ トキシ） フエニル] 酢酸
Figure imgf000240_0002
2H
融点 147 - 149。C; ^-NMR (CDC13 ) δ 2.39 (3Η， s)， 3.60 (2Η, s)， 4.85 (2Η， s),
6.77 (ΙΗ' s), 6.92 (2Η， d), 7.20 (2Η， d), 7.59 (2Η, d), 7.70 (2H， d). 実施例 6 (10)
[2—メ トキシ— 4— ( { 2—メチノレ— 5- [4- (トリフノレオロメチル） フエニル] 3-フリル } メ トキシ） フエニル] 酢酸
Figure imgf000240_0003
融点 168— 169°C; Ή-NMR (CDC13 ) 6 2.41 (3H, s), 3.61 (2H, s)， 3.80 (3H, s),
4.85 (2H, s)， 6.53-6.55 (2H, ra), 6.79 (1H, s)， 7.11 (1H, d), 7.60 (2H, d)， 7.71 (2H， d). 実施例 6 (11)
[ (3- { [5— (4—フルオロフヱ-ル） —2—メチノレ— 3-フリノレ] メ トキシ} ：ン ジル） ォキシ Ί 酢酸
Figure imgf000241_0001
融点 109— 110°C; Ή-NMR (CDC13 ) δ 2.38 (3H， s), 4.14 (2H， s)， 4.64 (2H, s),
4.86 (2H, s), 6.59 (1H， s)， 6.92-6.98 (3H, m)， 7.04 (2H, t), 7.30 (1H, t), 7.58 (2H， dd). 実施例 6 (1 2)
{ [3- (3- {2-ブチル - 5_ [4- (トリフルォロメチル） フエニル] -3-フリ ル} プロポキシ） ベンジル] チォ } 酢酸
Figure imgf000241_0002
融点 106- 107°C; 'H-NMR (CDC13 ) δ 0.89 (3H， t), 1.27-1.39 (2H, m)， 1.56-1.66 (2H, m), 1.98-2.07 (2H， m), 2.58 (2H, t), 2.61 (2H, t), 3.11 (2H, s), 3.81 (2H, s)， 3.96 (2H, t), 6.60 (1H, s), 6.79-6.82 (1H, m)， 6.89-6.91 (2H, m), 7.22 (1H, t), 7.57 (2H， d)， 7.66 (2H, d). 実施例 6 (1 3)
[4— (2- { 2—メチノレ- 5— [4— (トリフルォロメチル） フエュル] —3—フリノレ } ェトキシ） フエニル] 酢酸
Figure imgf000241_0003
融点 115 - 116。C; Ή-NMR (CDC13 ) δ 2.34 (3Η, s), 2.84 (2H， t), 3.58 (2H, s)， 4.08 (2H, t), 6.66 (1H， s)， 6.86 (2H, d), 7.18 (2H， d)， 7.57 (2H, d), 7.68
(2H, d). 実施例 6 (1 4)
{4—メチノレ— 2— [ ( {2—メチノレ— 5- [4- (トリフルォロメチル） フエ-ル] - 3-フリノレ } メチル） チォ] -1, 3-チアゾ一ル- 5-ィル } 酢酸
Figure imgf000242_0001
融点 175- 176°C; !H-NMR (CDC13 ) δ 2.32 (3H, s)， 2.34 (3H, s)， 3.67 (2H, s), 4.15 (2H, s), 6.70 (1H, s), 7.57 (2H, d)， 7.67 (2H， d). 実施例 6 (15)
[3- (3- {2—ブチル—5- [4— (トリフノレオロメチル） フエ-ル]—3—フリノレ } プロポキシ） フエニル] 酢酸
Figure imgf000242_0002
融点 80_82°C; 'H-NMR (CDC13) δ 0.89 (3Η， t), 1.26-1.39 (2Η, ra), 1.56-1.66 (2Η， m), 1.97-2.06 (2Η, m), 2.57 (2H, t), 2.60 (2H， t), 3.61 (2H, s), 3.95 (2H, t), 6.59 (1H, s), 6.79-6.87 (3H, m), 7.23 (1H, t), 7.56 (2H, d)， 7.66 (2H， d). 実施例 6 (16)
[4- (3- { 2-ブチル—5— [4- (トリフルォロメチル） フエニル] 3—フリル } プロポキシ） フヱ-ル] 酢酸
Figure imgf000242_0003
融点 96- 97°C; 'H-NMR (CDC13 ) δ 0.89 (3H, t), 1.27-1.39 (2H, m), 1.56—1.66 (2H, m), 1.97-2.06 (2H, m), 2.57 (2H, t), 2.60 (2H， t) , 3.59 (2H, s)， 3.94
(2H, t)， 6.59 (1H, s)， 6.85 (2H， d), 7.18 (2H, d), 7.57 (2H, d), 7.66 (2H, d). 実施例 6 (17)
{2- [ (3- {2-プチノレ— 5- [4- (トリフルォロメチル） フヱニル] —3—フリ ル} プロピル） チォ] -4-メチノレ- 1, 3-チアゾール -5-ィル } 酢酸
Figure imgf000243_0001
融点 93-94°C; Ή-NMR (CDC13 ) δ 0.93 (3H， t)， 1.31—1.43 (2Η, m), 1.59-1.69 (2H, m), 1.95-2.04 (2H, m)， 2.32 (3H, s)， 2.53 (2H， t) , 2.62 (2H, t)， 3.14 (2H, t), 3.73 (2H, s), 6.57 (1H, s), 7.57 (2H， d) , 7.66 (2H， d). 実施例 6 (18)
[2- ( { [5- (4—フルオロフ-二ル） —2-メチル—3—フリノレ] メチル } チォ） -4—メチノレ— 1， 3—チアノ、一ノレ— 5-ィノレ] 酢酸
Figure imgf000243_0002
融点 202- 205°C; Ή-NMR (CDC13 - DMSO- d6 ) δ 2.30 (3H, s)， 2.34 (3H, s)， 3.67 (2H， s), 4.15 (2H， s), 6.52 (1H， s)， 7.03 (2H， t), 7.55 (2H， dd). 実施例 6 (19)
4- (3 - ·{ [5- (4_フルオロフェニル） —2—メチノレ— 3—フリノレ] メ トキシ} フ ェ -ル） ブタン酸
Figure imgf000243_0003
融点 98-99°C; Ή-NMR (CDC13 ) δ 1.89-2.04 (2H， m), 2.38 (2Η, t), 2.66 (2H， t), 4.84 (2H, s), 6.60 (1H， s), 6.79-6.84 (3H， m), 7.05 (2H， t), 7.22 (1H， t)， 7.59 (2H， dd). 実施例 6 (20)
{ [3- (3- {2-ェチノレ— 5— [4- (トリフルォロメチル） フエニル] -3-フリ ル} プロポキシ） ベンジル] チォ } 酢酸
Figure imgf000244_0001
融点 106-107°C; Ή-NMR (CDC13 ) δ 1.22 (3H， t), 1.98—2.07 (2H, m), 2.58 (2H， t)， 2.64 (2H, q), 3.11 (2H, s), 3.81 (2H， s)， 3.96 (2H， t), 6.59 (1H, s),
6.78-6.81 (1H， m)， 6.89 (1H， s)， 6.90 (1H， d), 7.22 (1H, t)， 7.57 (2H, d), 7.67 (2H, d). 実施例 6 (21)
{ [3- ( { 2—メチノレ— 5— [4— (トリフルォロメ トキシ） フエニル]—3—フリノレ } メ トキシ） ベンジル] チォ } 酢酸
CF30
Figure imgf000244_0002
融点 84-85°C; ^-NMR (CDC13 ) δ 2.39 (3H, s), 3.11 (2H, s), 3.83 (2H, s), 4.86 (2H, s)， 6.66 (1H, s), 6.86-6.97 (3H， m), 7.19 (2H, d)， 7.25 (1H, t), 7.62 (2H, d). 実施例 6 (22)
3- [2-メチノレ— 4- (2- { 2-メチノレ— 5— [4— (トリフルォロメチル） フエニル]
- 3-フリノレ } エトキシ） フエ-ル] プロピオン酸
Figure imgf000244_0003
融点 118- 120°C; 'H-NMR (CDC13 ) δ 2.28 (3H, s)， 2.34 (3H, s)， 2.59 (2H, t),
2.81-2.90 (4H， m), 4.06 (2H， t)， 6.61—6.71 (3H, m), 7.04 (1H， d)， 7.57 (2H, d), 7.67 (2H， d). 実施例 6 (23)
[4一 (2- { 2—メチルー 5— [4— (トリ フルォロメチル） フエニル]—3—フ リノレ } ェトキシ） フエノキシ] 酢酸
Figure imgf000245_0001
融点 132-133°C; iH— NMR (CDC13 ) 8 2.34 (3H， s), 2.83 (2H， d), 4.05 (2H, d)， 4.62 (2H, s), 6.65 (1H， s)， 6.81—6.85 (4H, m)， 7.57 (2H, d), 7.67 (2H, d) . 実施例 6 (24)
3 - [2—メチル -4— (3— {2—メチノレ— 5— [4- (トリフルォロメチル） フエニル] - 3-フリル } プロポキシ） フエニル] プロピオン酸
Figure imgf000245_0002
融点 125 - 126°C;】H -腿 (CDC13) δ 1.95-2.04 (2Η, m)， 2.27 (3H， s)， 2.28 (3H, m), 2.53-2.63 (4H， m)， 2.88 (2H， t)， 3.92 (2H， d), 6.59 (1H， s)， 6.48—6.71
(2H, m), 7.02 (1H, d), 7.56 (2H, d), 7.66 (2H， d). 実施例 6 (25)
[4— (3- { 2—メチル—5— [4- (トリフルォロメチル） フエニル] —3—フリノレ } プロボキシ） フエノキシ] 酢酸
Figure imgf000245_0003
融点 134-135。C; !H-NMR (CDC13 ) δ 1.98-2.04 (2H， m), 2.26 (3H, s), 2.56 (2H, t)， 3.90 (2H， t)， 4.62 (2H, s), 6.58 (1H, s)， 6.81-6.88 (4H， m), 7.56 (2H, d), 7.66 (2H， d). 実施例 6 (26)
[3- (3- { 2—ェチノレ— 5— [4— (トリフルォロメチル） フエニル] —3—フリノレ } プロポキシ） フエニル] 酢酸
Figure imgf000246_0001
融点 113— 114°C; Ή-NMR (CDC13 ) δ 1.22 (3H， t), 1.97—2.06 (2Η, m), 2.58 (2H， t), 2.64 (2H, q)， 3.61 (2H， s)， 3.96 (2H, t) , 6.59 (1H, s)， 6.79—6.86 (3H, m), 7.23 (1H, t), 7.57 (2H, d), 7.66 (2H, d). 実施例 6 (27)
[4- (3- { 2—ェチル—5- [4- (トリフルォロメチル） フエニル] —3—フリノレ } プロポキシ） フエ二ノレ Ί 酢酸
Figure imgf000246_0002
融点 121 - 122。C; ^-NMR (CDC13 ) δ 1.22 (3Η， t)， 1.97-2.06 (2Η, m), 2.57 (2Η, t), 2.64 (2H, q), 3.59 (2H, s)， 3.95 (2H, t)， 6.59 (1H, s), 6.85 (2H, d)， 7.18 (2H, d)， 7.57 (2H, d)， 7.66 (2H， d) · 実施例 6 (28)
{2- [ (3- {2-ェチノレ- 5- [4- (トリフルォロメチル） フエニル] —3—フリ ル} プロピル） チォ] - 4-メチノレ- 1， 3 _チアゾール -5-イノレ} 酢酸
Figure imgf000246_0003
融点 99- 100°C; Ή-NMR (CDC13 ) δ 1.25 (3H, t), 1.94-2.05 (2H, m), 2.31 (3H， s)， 2.53 (2H, t), 2.66 (2H, q), 3.14 (2H, t), 3.73 (2H, s), 6.57 (1H， s), 7.57 (2H, d), 7.67 (2H, d). 実施例 6 (29)
[ (3- { 1- [5- (4—フルオロフェニル） —2—メチノレ— 3—フリノレ] エトキシ } ベンジル） チォ] 酢酸
Figure imgf000247_0001
アモルファス粉末； 'Η-腿 (CDC13 ) δ 1.62 (3H， d), 2.34 (3H, s)， 3.02 (2H, s)， 3.78 (2H, s)， 5.26 (1H, q), 6.55 (1H， s)， 6.77-6.90 (3H， m), 7.02 (2H， t), 7.19 (1H, t), 7.55 (2H, dd). 実施例 6 (30)
[ (3- { 1- [5- (4-フルオロフヱュル） —2—メチノレ— 3—フリノレ] ブトキシ } ベンジル） チォ] 酢酸
Figure imgf000247_0002
油状物； 'H-NMR (CDC13 ) δ 0.96 (3Η, t), 1.33-1.58 (2H, m), 1.70-1.87 (1H， ra), 1.94-2.09 (1H， m), 2.34 (3H， s), 3.00 (2H, s)， 3.77 (2H, s), 5.04 (1H, t), 6.51 (1H， s), 6.75—6.88 (3H, m), 7.02 (2H, t), 7.17 (1H， t), 7.54 (2H, dd). 実施例 6 (3 1)
2-メチノレ— 2— [4- (3- { 2—メチノレ— 5— [4— (トリフルォロメチル） フエニル] -3-フリノレ } プロポキシ） フエノキシ] プロピオン酸
Figure imgf000247_0003
融点 123-124°C; Ή-NMR (CDC13 ) δ 1.54 (6H, s)， 1.97—2.04 (2H, m), 2.26 (3H, s)， 2.57 (2H, t), 3.92 (2H， t), 6.59 (1H, s), 6.76-6.94 (4H， m), 7.57 (2H， d)， 7.66 (2H， d). 実施例 6 (32)
{4一メチル— 2— [ (2- { 2—メチノレ— 5_ [4- (トリフルォロメチル） フエニル] - 3-フリル } ェチル） チォ] -1， 3-チアゾール -5-ィル } 酢酸
F^C- N- s ,C02H 融点 130— 132°C; ^-NMR (CDC13 ) δ 2.31, 2.32 (6H, each s), 2.81 (2H, t), 3.31 (2H， t)， 3.71 (2H， s)， 6.60 (1H， s)， 7.57 (2H, t), 7.66 (2H， d). 実施例 6 (33)
{4—メチノレ- 2- [ (3- { 2—メチノレ- 5- [4— (トリフルォロメチル） フエニル] -3-フリノレ } プロピル） チォ] -1, 3-チアゾール -5-ィル } 酢酸
Figure imgf000248_0001
融点 110-112°C; Ή-N R (CDC13) δ 1.82-1.95 (2H， m), 2.24 (6H， s), 2.41—2.45 (2H, m), 3.07 (2H, t), 3.59 (2H, s)， 6.53 (1H， s)， 7.53 (2H, d), 7.62 (2H， d). 実施例 6 (34)
3- [6- ( { 2—メチノレ— 5— [4— (トリフルォロメチル） フエニル] —3—フリノレ } メ トキシ） -2-ナフチル] プロピオン酸
Figure imgf000248_0002
融点 191-192°C; Ή-NMR (CDC13 ) δ 2.44 (3Η, s)， 2.76 (2H, t), 3.09 (2H, t), 4.97 (2H, s)， 6.82 (1H, s), 7.15-7.20 (2H, m), 7.31 (1H, dd) 7.57-7.60 (3H， m), 7.66-7.72 (4H, m). 実施例 6 (35)
2— [ (3— { 2 - [5— (4—フルオロフェニル） 一2—メチル一3—フリル] エトキシ } ベンジル） チォ] —2— .
Figure imgf000249_0001
融点 78-81。C; 'H-NMR (CDC13 ) δ 1.55 (6H， s)， 3.31 (3H, s)， 2.82 (2H, t), 3.86 (2H, s), 4.07 (2H, t)， 6.46 (1H， s)， 6.76 (1H， dd), 6.87 (1H, s), 6.90 (1H， d), 7.02 (2H, t), 7.18 (1H, t), 7.55 (2H， dd). 実施例 6 (36)
{4—メチル一2— [ ( { 2—メチル一5— [4— （トリフノレオロメ トキシ） フ ェニル] —3—フリル } メチル） チォ] —1, 3 _チアゾール一 5—ィル } 酢酸
Figure imgf000249_0002
融点 163-165°C; Ή-NMR (CDC13 - DMSO- d6 ) 8 2.31 (3H, s), 2.34 (3H， s)， 3, 67 (2H, s), 4.15 (2H, s) , 6.58 (1H， s)， 7.18 (2H， d), 7.59 (2H, d). 実施例 6 (37)
2 - { [3- ( {2- [5- (4—フルオロフヱニル） 一2—メチル一3—フリ ノレ] ペンチル} ォキシ） ベンジル Ί チォ } —2—メチルプロピオン酸
Figure imgf000249_0003
油状物； Ή-NMR (CDC13 ) 6 0.90 (3Η， t), 1.19—1.62 (3Η, m), 1.56 (6Η， s), 1.71-1.88 (1H， m)， 2.31 (3H, s)， 2.89—3.00 (1H, m), 3.85 (2H, s)， 3.95 (2H, d), 6.45 (1H， s)， 6.73—6,77 (1H， ra), 6.86 (1H， s)， 6.89 (1H, d)， 7.03 (2H, t), 7.18 (1H， t), 7.57 (2H, dd). . 実施例 6 (38)
[2— ( { 2 - [5— （4—フルオロフェニル） 一2—メチル一3—フリル] ェ チル } チォ） 一4—メチルー 1, 3—チアゾール _ 5—ィル] 酢酸
Figure imgf000250_0001
融点 124- 126°C; :H-NMR (CDC13 ) δ 2.29 (3Η, s), 2.32 (3Η， s), 2.80 (2Η, t)， 3.31 (2H, t), 3.72 (2H, s)， 6.42 (1H， s), 7.03 (2H, t), 7.55 (2H, dd). 実施例 6 (39)
[5— (3— {2—ェチル _ 5— [4 - (トリフルォロメチル） フエニル] 3 一フリル } プロポキシ） _2—メ トキシフエ二ル] 酢酸
Figure imgf000250_0002
融点 138- 139°C; Ή-NMR (CDC13 ) δ 1.22 (3H， t)， 1.95-2.05 (2H, ra), 2.56 (2H， t), 2.64 (2H， q)， 3.64 (2H， s)， 3.79 (3H, s)， 3.91 (2H, t), 6.59 (1H, s), 6.78 (3H， s)， 7.57 (2H， d), 7.67 (2H， d). 実施例 6 (40)
[3— (3— { 2—ェチルー 5— [4 - (トリフルォロメチル） フ. .ニル] —3 —フリル } プロポキシ） 一 4—メ トキシフエ二ル] 酢酸
Figure imgf000250_0003
融点 137- 138°C; !H-NMR (CDC13 ) δ 1.22 (3H, t), 2.03-2.12 (2H, m), 2.58 (2H， t), 2.64 (2H， q), 3.55 (2H， s), 3.85 (3H， s), 4.01 (2H， t)， 6.60 (1H, s)， 6.78-6.82 (3H, m), 7.56 (2H， d)， 7.66 (2H, d). 実施例 6 (41)
2 - [ (3— { [5— (3—メ トキシフエエル） 一2—メチル一3—フリル] メ トキシ} ベンジル） チォ] —2—メチルプロピオン酸
Figure imgf000251_0001
油状物； 'H-NMR (CDC13 ) δ 1.56 (6H， s), 2.38 (3H, s), 3.84 (3H， s), 3.88
(2H， s)， 4.83 (2H, s), 6.65 (1H, s)， 6.77 (1H, ddd)， 6.82—6.85 (1H， m)， 6.91-6.97 (2H, m)， 7.15-7.28 (4H, m). 実施例 6 (42)
{ [4—フノレオロー 3 _ ( {2—メチル一5— [4— (トリフノレオロメチノレ） フ ェニル] —3—フリル } メ トキシ） ベンジル] チォ } 酢酸
Figure imgf000251_0002
融点 110- 111°C; •H-NMR (CDC13 ) δ 2.41 (3H， s), 3.08 (2Η, s), 3.80 (2H, s)， 4.96 (2H, s), 6.80 (1H, s)， 6.86-6.92 (1H， m), 6.99-7.08 (2H, m), 7.59 (2H, d), 7.70 (2H, d). 実施例 6 (43)
{ [2—フノレオ口一 5— ( {2_メチル一 5— [4 - (トリフノレオロメチノレ） フ ヱニル] — 3—フリル } メ トキシ） ベンジル] チォ } 酢酸
Figure imgf000252_0001
融点 105 - 106°C; 'H-NMR (CDC13 ) δ 2.40 (3H， s), 3.19 (2H, s)， 3.86 (2H， s),
4.84 (2H, s), 6.78 (1H, s), 6.82-6.88 (1H, m)， 6.92-7.05 (2H, m), 7.60 (2H， d)， 7.71 (2H, d). 実施例 6 (44)
2 - [4- (3— {2—ェチル_5_ [4 - (トリフルォロメチル） フエニル] —3—フリル } プロポキシ） フエニル] —2—メチルプロピオン酸
Figure imgf000252_0002
融点 102-103°C; 'H-NMR (CDC13 ) δ 1.22 (3H， t), 1.58 (6H， s), 1.97-2.06 (1H, m), 2.57 (2H, t), 2.64 (2H, q), 3.95 (2H, t), 6.59 (1H, s)， 6.85 (2H, d), 7.30 (2H, d), 7.57 (2H, d), 7/66 (2H, d). 実施例 6 (45)
2- [3- (3- { 2—ェチルー 5— [4— （トリフルォロメチル） フエニル]
—3—フリノレ } プロポキシ） フエニル] —2—メチルプロピオン酸
Figure imgf000252_0003
融点 94- 95°C; Ή-NMR (CDC13 ) δ 1.22 (3H, t)， 1.58 (6H, s), 1.98-2.07 (1H, m), 2.58 (2H, t)， 2.64 (2H, q), 3.96 (2H, t), 6.59 (1H， s)， 6.77 (1H， ddd), 6.94-6.98 (2H， m)， 7.24 (1H， t), 7.57 (2H, d), 7.66 (2H, d). 実施例 6 (46)
[3— (3 - { 2—ェチル一5— [4一 （トリフルォロメチル） フエニル] - 3 フリル } プロポキシ） 一 4—フルオロフェニル] 酢酸
Figure imgf000253_0001
融点 9卜 93°C; 'H-NMR (CDC13 ) δ 1.21 (3Η, t), 2.01-2.10 (2Η， m), 2.60 (2Η, t), 2.64 (2H, q), 3.57 (2H, s)， 4.02 (2H, t), 6.60 (1H, s), 6.78 (1H, ddd), 6.85 (1H， dd), 7.02 (1H， dd), 7.57 (2H， d), 7.67 (2H, d). 実施例 6 (47)
[5— (3 - {2—ェチル—5— [4 - (トリフルォロメチル） フエニル] — 3 —フリル } プロポキシ） 一2—フルオロフェニル] 酢酸
Figure imgf000253_0002
融点 128—129°C; Ή-NMR (CDC13) δ 1.22 (3H， t), 1.96—2.05 (2Η, m), 2.57 (2H, t), 2.63 (2H, q), 3.67 (2H, d), 3.91 (2H, t)， 6.58 (1H， s)， 6.73-6.78 (2H, m), 6.97 (1H， t), 7.57 (2H, d), 7.67 (2H, d). 実施例 6 (48)
{ [2—メチノレ一 3— ( {2—メチル一5— [4- (トリフルォロメチル） フエ ニル] — 3—フリル } メ トキシ） ベンジル] チォ } 酢酸
Figure imgf000253_0003
融点 151-152。C; Ή-NMR (CDC13 ) δ 2.27 (3H， s), 2.40 (3Η, s)， 3.16 (2H, s)， 3.88 (2H, s)， 4.86 (2H, s), 6.78 (1H, s)， 6.88 (1H， d)， 6.89 (1H, d), 7.12
(1H, t), 7.59 (2H, d)， 7.71 (2H, d). 実施例 6 (49) { [2—エトキシ _ 5— ( { 2—メチルー 5— [4— (トリフルォロメチル） フ ヱニル] 一 3—フリル } メ トキシ） ベンジル] チォ } 酢酸
Figure imgf000254_0001
融点 85— 87°C; 'H-NMR (CDC13 ) δ 1.41 (3H， t)， 2.39 (3Η, s), 3.21 (2H， s)， 3.84 (2H, s)， 4.02 (2H, q), 4.82 (2H, s), 6.78 (1H， s)， 6.82 (1H， s)， 6.82 (1H, d), 6.91 (1H, d)， 7.58 (2H, d)， 7.69 (2H, d). 実施例 6 (50)
[3 - (3— { 2—ェチル一 5— [4— (トリフノレオロメチル） フヱニル] - 3 —フリル } プロポキシ） 一2—メチノレフエニル] 酢酸
Figure imgf000254_0002
融点 109- 110。C; Ή-NMR (CDC13 ) δ 1.22 (3Η, t), 2.00-2.09 (2H, m), 2.22 (3H, s)， 2.60 (2H， t)， 2.63 (2H, q), 3.69 (2H, s)， 3.96 (2H, t), 6.59 (1H, s), 6.75 (1H, d)， 6.81 (1H, d), 7.10 (1H, t)， 7.57 (2H, d)， 7.66 (2H, d) · 実施例 6 (5 1)
{ [4 _メチル一3— ( {2_メチル_5— [4— (トリフルォロメチル） フエ ニル] 一 3—フリル } メ トキシ） ベンジル] チォ } 酢酸
Figure imgf000254_0003
融点 120-121°C; Ή-NMR (CDC13 ) δ 2.21 (3H， s)， 2.42 (3H， s)， 3.11 (2H， s)，
3.83 (2H， s)， 4.89 (2H， s)， 6.78 (1H， s), 6.83 (1H， dd), 6.91 (1H, d), 7.09 (1H， d), 7.59 (2H, d), 7.70 (2H， d). 実施例 6 (52)
( { 1 - [3— ( {2—メチルー 5— [4— (トリフノレオロメチル） フヱニル] — 3—フリル } メ トキシ） フ -ル] ブチル } チォ） 酢酸
Figure imgf000255_0001
油状物； Ή-NMR (CDC13 ) δ 0.88 (3Η, t), 1.21-1.42 (2H， ra)， 1.77-1.91 (2H, m)， 2.41 (3H， s), 2.93 (1H， d)， 3.04 (1H， d)， 3.97 (1H， dd), 4.87 (2H， s) , 6.79 (1H， s)， 6.85—6.95 (3H， m), 7.24 (1H, t)， 7.59 (2H, d)， 7.70 (2H, d). 実施例 6 (53)
[2 - ( { [5— （3—メ トキシフエニル） 一 2—メチルー 3—フリル] メチル } チォ） 一 4—メチル一 1, 3—チアゾール _ 5 _ィル] 酢酸
Figure imgf000255_0002
融点 174— 176°C; ^-NMR (CDC13 -DMS0 - d6 ) δ 2.31 (3H, s)， 2.34 (3H, s), 3.67
(2H, s)， 3.84 (3H， s)， 4.15 (2H, s)， 6.60 (1H， s), 6.75-6.79 (1H， m)， 7.13 (1H, s), 7.18 (1H， d), 7.26 (1H， t). 実施例 6 (54)
{ [4—クロ口 _ 3— ( {2—メチルー 5— [4— （トリフノレオロメチノレ） フエ ニル] — 3—フリル } メ トキシ） ベンジル] チォ } 酢酸
Figure imgf000255_0003
融点 99- 101°C; 1 H-NMR (CDC13 ) δ 2.43 (3H， s)， 3.08 (2H， s)， 3.82 (2H, s),
4.98 (2H, s), 6.82 (1H, s), 6.89 (1H， dd), 7.03 (1H， d)， 7.32 (1H， d)， 7.60 (2H， d), 7.71 (2H, d). 実施例 6 (55)
{ [3—メチル一5— ( { 2—メチル一5— [4— フエ ニル] 一 3—フリル } メ トキシ） ベンジル] チォ } 酢酸
Figure imgf000256_0001
融点 123 - 124°C; 'H-NMR (CDC13) δ 2.32 (3Η, s), 2.41 (3Η, s)， 3.13 (2H, s)， 3.79 (2H, s)， 4.85 (2H， s)， 6.70 (1H， s), 6.76 (2H, s)， 6.77 (1H， s)， 7.58 (2H, d), 7.69· (2H, d). 実施例 6 (56)
[3 - (3— {2_ェチル— 5— [4 フェニル] 一 3
—フリル } プロポキシ） —5—メチルフエ-ル] 酢酸
Figure imgf000256_0002
融点 100_101°C; :H-NMR (CDC13) δ 1.22 (3Η, t), 1.96-2.04 (2Η, m) , 2.30 (3H, s)， 2.57 (2H， t), 2.64 (2H, q), 3.56 (2H， s)， 3.94 (2H, t), 6.59 (1H, s)，
6.63 (2H, s), 6.67 (1H, s)， 7.56 (2H, d), 7.66 (2H， d). 実施例 6 (57)
2— [4一 (3- {2—ェチル一5— [4— (トリフルォロメチル） フエニル]
— 3—フリル } プロポキシ） フエノキシ] —2—メチルプロピオン酸
Figure imgf000256_0003
融点 70-71°C; Ή-NMR (CDC13 ) δ 1.22 (3Η, t), 1.53 (6H, s), 1.95-2.09 (2H, m), 2.58 (2H， t)， 2.64 (2H， q), 3.93 (2H, t) , 6.60 (1H, s)， 6.81 (2H, d), 6.92 (2H, d), 7.58 (2H， d), 7.68 (2H, d). 実施例 6 (58)
2 - [2—クロ口一 4_ (3— {2—ェチル一5— [4- (トリフルォロメチル） フエニル] —3—フリル } プロポキシ） フエノキシ] —2—メチルプロピオン酸
Figure imgf000257_0001
油状物； 'Η-腿 (CDC13 ) δ 1.22 (3H， t), 1.58 (6H， s)， 1.97-2.06 (2H, m)， 2.57 (2H, t), 2.63 (2H, q), 3.92 (2H, t)， 6.58 (1H， s), 6.73 (1H, dd), 6.94 (1H, d), 7.04 (1H， d), 7.57 (2H, d)， 7.67 (2H, d). 実施例 6 (59)
2_メチル一2_ { [3- ( {2—メチル一5— [3- (トリフルォロメチル） フエニル] —3—フリル } メ トキシ） ベンジル] チォ } プロピオン酸
Figure imgf000257_0002
融点 81- 82°C; 'H-NMR (CDC13 ) δ 1.57 (6H, s), 2.40 (3H， s), 3.88 (2H, s), 4.86 (2H, s), 6.75 (1H， s)， 6.82-6.87 (1H, m)， 6.92—6.96 (2H， m), 7.22 (1H， t)， 7.46 (2H, d), 7.75-7.79 (1H, m), 7.86 (1H, s). 実施例 6 (60)
2 - (4— { [5 - (3—メ トキシフヱニル） - 2 _メチル一3—フリル] メ ト キシ } フエノキシ） 一2—メチルプロピオン酸
Figure imgf000257_0003
融点 111— 112。C; Ή-NMR (CDC13 ) δ 1.54 (6H, s)， 2.38 (3H， s), 3.84 (3H， s) 4.82 (2H, s)， 6.64 (1H， s), 6.76-6.80 (1H， m), 6.88 (2H, d), 6.-93 (2H, d); 7.15-7.29 (3H, m) . 実施例 6 (61)
(3 - { 3 - [2 _ェチル—5 (3—メ トキシフエニル） 一 3_フリル Ί プロ ポキシ } フエニル） 酢酸
Figure imgf000258_0001
油状物； 'Η-丽 (CDC13 ) δ 1.21 (3H， t)， 1.96-2.05 (2H, m), 2.56 (2H, t), 2.62 (2H, q), 3.61 (2H， s), 3.84 (3H， s), 3.95 (2H, t), 6.47 (1H, s), 6.73-6.76
(1H, m), 6.79-6.86 (3H, m), 7.13—7.27 (4H, m). 実施例 6 (62)
2 - (4— {3- [2—ェチル _ 5— （3—メ トキシフヱニル） 3—フリル] プロポキシ } フエノキシ） _ 2 _メチルプロピオン酸
Figure imgf000258_0002
油状物； 'Η-醒 (CDC13 ) δ 1.20 (3H， t), 1.53 (6Η， s), 1.96-2.05 (2Η, m) , 2.56 (2H, t), 2.61 (2H, q), 3.84 (3H， s)， 3.92 (2H, t), 6.46 (1H, s)， 6.72-6.77 (1H, m)， 6.79 (2H， d), 6.90 (2H, d), 7.12-7.27 (3H, m). 実施例 6 (63)
2—メチルー 2— [4 - ( {2—メチルー 5— [3— (ト i フ ェニル] _ 3一フリル } メ トキシ） フヱノキシ] プロピオン酸
Figure imgf000259_0001
融点 83- 84°C; Ή-NMR (CDC13 ) δ 1.55 (6H， s)， 2.40 (3H， s)， 4.84 (2H, s)， 6.75 (1H, s)， 6.86-6.97 (4H, m)， 7.47 (2H, d), 7.75-7.79 (1H, m), 7.86 (1H, s). 実施例 6 (64)
{4_メチル一 2— [ ( {2—メチル _ 5— [3— (トリ.フルォロメチル） フ: ニル] _3—フリル } メチル） チォ] — 1， 3—チアゾール一 5—ィル } 酢酸
Figure imgf000259_0002
融点 193-194°C; Ή-NMR (CDC13 - DMS0 - d6 ) δ 2.33 (3Η, s), 2.34 (3H, s), 3.67 (2H, s)， 4.16 (2H, s)， 6.70 (1H, s), 7.45-7.48 (2H, m), 7.72-7.77 (1H， m), 7.83 (1H， s). 実施例 6 (65)
2 - { [1— (3— { [5— (4—フルオロフェニル） 一2—メチル一3—フリ ノレ] メ トキシ} フエニル） ェチル] チォ } _ 2 _メチルプロピオン酸
Figure imgf000259_0003
融点 89- 90°C; Ή-NMR (CDC13 ) δ 1.39 (3H， s)， 1.53 (3H， s), 1.56 (3H， d)， 2.38 (3H, s)， 4.13 (1H， q), 4.85 (2H， s), 6.59 (1H, s)， 6.81 (1H， dd), 6.93 (1H， d), 6.97 (1H， t), 7.04 (2H, t), 7.20 (1H, t), 7.57 (2H, dd). 実施例 6 (66) 2—メチル一 2— ( { 1 - [3- ( { 2—メチル一 5— [4- (トリフノレオロメ チル） フエニル] 一 3—フリル } メ トキシ） フエ-ル] ェチル } チォ） プロピオ ン酸
Figure imgf000260_0001
融点 75_77°C; -匪 R (CDC13 ) 8 1.40 (3H， s)， 1.53 (3H, s)， 1.56 (3H， d) , 2.42 (3H, s), 4.14 (1H, q)， 4.87 (2H， s)， 6.79 (1H， s), 6.79-6.84 (1H, m), 6.92-6.99 (2H， m), 7.21 (1H, t) , 7.59 (2H, d)， 7.71 (2H, d). 実施例 6 (6 7)
2— [3— (3- { 2—ェチル一 5— [4— (トリフルォロメチル） フエニル] — 3—フリル } プロポキシ） フエニル] プロピオン酸
Figure imgf000260_0002
油状物； 腿 (CDC13 ) δ 1.22 (3Η, t), 1.50 (3H， d), 1.97—2.06 (2H, m), 2.58 (2H, t), 2.64 (2H, q), 3.71 (1H, q), 3.96 (2H, t)， 6.59 (1H， s) , 6.79 (1H, ddd), 6.86-6.91 (2H, m)， 7.23 (1H, t), 7.56 (2H, d), 7.66 (2H， d) . 実施例 6 (68)
2 - [2—フルオロー 4— ( { 2—メチル一5— [4— （トリフルォロメチル） フエニル] 一 3—フリル } メ トキシ） フエノキシ] — 2—メチルプロピオン酸
Figure imgf000260_0003
融点 82- 83°C; !H-NMR (CDC13 ) 6 1.55 (6H, d)， 2.41 (3H， s)， 4.83 (2H， s): 6.65-6.80 (2H, m), 6.77 (1H, s), 7.05 (1H, t)， 7.60 (2H, d)， 7.71 (2H, d). 実施例 6 (69)
2 - [4— (3 - { 2—ェチノレ一 5— [4一 （トリフノレオロメチル） フエニル] — 3—フリル } プロポキシ） 一 2—フルオロフエノキシ] _ 2—メチルプロピオ ン酸
Figure imgf000261_0001
油状物； 'H-NMR (CDC13 ) δ 1.22 (3H， t) , 1.54 (6Η, s), 1.95-2.09 (2Η, m)， 2.54-2.69 (4H， m), 3.92 (2H， t)， 6.56-6.71 (2H， m), 6.59 (1H, s)， 7.03 (1H， t)， 7.58 (2H, d), 7.68 (2H, d). 実施例 6 (70)
2—メチノレー 2— { [3- ( { 2—メチノレ一5— [4
フエニル] —3—フリル } メ トキシ） ベンジル Ί ォキシ } プロピオン酸
Figure imgf000261_0002
融点 95- 96。C; 'H-NMR (CDC13 ) δ 1.57 (6H， s)， 2.42 (3H， s), 4.52 (2H, s), 4.89 (2H， s)， 6.79 (1H, s)， 6.89—7.01 (3H, m), 7.30 (1H， t), 7.60 (2H, d), 7.71 (2H, d). 実施例 6 (7 1)
2 - [ (3- { [5- (4—フルオロフヱニル） 一 2—メチノレ _ 3—フリノレ] メ トキシ} ベンジル） ォキシ] —2—メチルプロピオン酸
Figure imgf000261_0003
アモルファス粉末； 匪 R (CDC13 ) δ 1.57 (6H， s)， 2.39 (3H, s)， 4.52 (2H， s)， 4.87 (2H， s)， 6.60 (1H， s)， 6.90-7.09 (5H， m) , 7.29 (1H, t), 7.59 (2H, dd). 実施例 6 (72)
{ 2 - [ ( {2— (エトキシメチル） 一5— [4- (トリフルォロメチル） フエ ニル] — 3_フリル } メチル） チォ] 一 4—メチル一1, 3—チアゾールー 5— ィル } 酢酸
Figure imgf000262_0001
融点 104- 106°C; 】H -匿 (CDC13) δ 1.23 (3Η, t), 2.34 (3H， s)， 3.56 (2H, q), 3.73 (2H, s)， 4.26 (2H， s), 4.51 (2H, s), 6.75 (1H, s) , 7.59 (2H, d), 7.72 (2H, d). 実施例 6 (73)
{2- [ ( {2—ブチル _5_ [4— (トリフルォロメチル） フエニル] — 3- フリル } メチル） チォ Ί —4—メチノレ _1， 3—チアゾールー 5—ィル } 酢酸
Figure imgf000262_0002
油状物； 'H-NMR (CDC13 ) δ 0.92 (3H， t), 1.32—1.39 (2H, m), 1.59—1.66 (2H， m)， 2.30 (3H， s)， 2.62 (2H, t), 2.80 (2H, t)， 3.28 (2H, t), 3.67 (2H, s), 6.60 (1H， s), 7.56 (2H, d)， 7.65 (2H， d). 実施例 6 (74)
2— { [3— ( {2— (ェ - 5 - [4一 （トリフルォロメチル） フエニル] —3—フリル } メ トキシ） ベンジル Ί チォ } 一 2—メチルプロピオン
Figure imgf000263_0001
油状物； 'H-NMR (CDC13 ) δ 1.23 (3H， t)， 1.55 (6H， s), 3.60 (2H, q), 3.88 (2H, s)， 4.58 (2H, s)， 4.97 (2H， s), 6.83-6.87 (2H, m) , 6.92—6.98 (2H, m), 7.19 (1H， d), 7.60 (2H， d)， 7.75 (2H, d). 実施例 6 (75)
2 - [2 _メチル一4— ( { 2—メチルー 5— [4— フ ェニル] 一 3_フリル } メ トキシ） ベンジル] ブタン酸
Figure imgf000263_0002
融点 118- 119°C; JH-NMR (CDC13 ) δ 0.97 (3Η， t)， 1.58—1.72 (2Η, m)， 2.30 (3Η， s)， 2.39 (3Η， s)， 2.54—2.58 (1Η， m), 2.72 (1Η， dd), 2.92 (1Η, dd)， 4.82 (2H， s)， 6.71-6.79 (3H， in), 7.06 (1H， d), 7.58 (2H， d), 7.70 (2H, d). 実施例 6 (76)
2—メチル一3— [2—メチル一4— ( {2—メチル一 5— [4— （トリフノレオ ロメチル） フエニル] —3—フリル } メ トキシ） フエ-ル] プロピオン酸
Figure imgf000263_0003
融点 96- 97°C; Ή-NMR (CDC13 ) δ 1.20 (3Η, d)， 2.30 (3H, s)， 2.39 (3H, s), 2.57-2.75 (2H, m), 3.04 (1H， dd), 4.82 (2H, s), 6.72—6.78 (3H， m), 7.04 (1H， d), 7.57 (2H, d)， 7.69 (2H, d). 実施例 6 (77)
2—メ トキシ一 3— [2—メチルー 4— ( {2—メチルー 5— [4— （トリフノレ ォロメチル） フエニル] —3—フリル } メ トキシ） フヱニル] プロピオン酸
Figure imgf000264_0001
融点 125-126°C; ^-NMR (CDC13 ) δ 2.34 (3H， s), 2.40 (3H， s)， 2.97 (1H， dd)， 3.13 (1H, dd), 3.35 (3H， s)， 3.95 (1H, dd)， 4.83 (2H， s)， 6.74-6.79 (3H， m), 7.12 (1H, d), 7.58 (2H， d), 7.69 (2H, d). 実施例 6 (78)
2， 2—ジメチル _ 3— [4- ( {2_メチル_5_ [4— （トリフルォロメチ ル） フエニル] 一 3—フリル } メ トキシ） フエニル] プロピオン酸
Figure imgf000264_0002
融点 125- 127。C; JH-NMR (CDC13) δ 1.20 (6Η, s) 2.38 (3Η， s), 2.48 (2Η, s), 4.82 (2H， s), 6.' 75 (1H, s)， 6.88 (2H, d)， 7.10 (2H, d), 7.57 (2H, d), 7.68 (2H, d). 実施例 6 (79)
2， 2—ジメチル一 3— [4— (2- {2—メチノレー 5— [4— (トリフノレオ口 メチノレ） フエ二ノレ] —3—フリル } エトキシ） フエニル] プロピオン酸
Figure imgf000264_0003
油状物； ^-NMR (CDC13 ) δ 1.18 (6H， s), 2.33 (3H, s)， 2.78-2.86 (4H, m), 4.06 (2H, t), 6.65 (1H， s), 6.81 (2H， d), 7.07 (2H， d)， 7.56 (2H, d)， 7.66 (2H, d). 実施例 6 (80)
2, 2—ジメチルー 3— [4— (3— {2—メチノレ一 5— [4— （トリフノレオ口 メチル） フエニル] 一 3_フリル } プロポキシ） フエニル] プロピオン酸
Figure imgf000265_0001
非結晶性粉末； Ή-NMR (CDC13 ) δ 1.18 (6Η, s), 2.00 (2H, t), 2.26 (3H， s)， 2.56 (2H， t)， 2.82 (2H, s)， 3.93 (2H, t), 6.59 (1H， s)， 6.80 (2H, d)， 7.07 (2H， d), 7.56 (2H, d)， 7.65 (2H, d). 実施例 6 (81)
[3—メ トキシ一 4一 ( {2_メチル一 5— [4- (トリフルォロメチル） フ. -ル] —3—フリル } メ トキシ） フエニル] 酢酸
Figure imgf000265_0002
融点 139— 140°C; Ή-NMR (CDC13 ) δ 2.38 (3H， s)， 3.59 (2Η, s), 3.86 (3H, s); 4.91 (2H, s)， 6.78-6.82 (3H， m), 7.58 (2H, d), 7.69 (2H， d). 実施例 6 (82)
3 - [4—メ トキシ一 3— ( {2—メチル一5— [4— （トリフルォロメチル） フエ-ル] —3—フリル } メ トキシ） フエ二ノレ] プロピオン酸
Figure imgf000265_0003
融点 128_129°C; Ή-NMR (CDC13 ) δ 2.38 (3Η， s), 2.60-2.68 (2Η, m), 2.89 (2Η, t), 3.84 (3H， s), 4.91 (2H, s), 6.81 (4H, s), 7.58 (2H, d)， 7.69 (2H， d). 実施例 6 (83)
[3— (2 - {2—メチル一5— [4- (トリフルォロメチル） フエ-ル Ί - 3 —フリル } エトキシ） フヱニル] 酢酸
Figure imgf000266_0001
融点 92- 94°C; Ή-NMR (CDC13 ) δ 2.34 (3H， s), 2.84 (2H, t)， 3.61 (2H， s), 4.08 (2H, t), 6.66 (1H， s)， 6.81-6.88 (3H， m), 7.19-7.27 (1H， m), 7.57 (2H， d), 7.68 (2H, d). 実施例 6 (84)
[3— (3— { 2—メチノレ一 5 _ [4- (トリフルォロメチル） フエニル] - 3 —フリル } プロポキシ） フエニル] 酢酸
Figure imgf000266_0002
融点 111- 113°C; ^-NMR (CDC13 ) δ 2.01 (2H, t), 2.26 (3H, s), 2.56 (2H， t), 3.61 (2H, s)， 3.95 (2H， t)， 6.59 (1H， s), 6.80-6.87 (3H， m), 7.19-7.27 (1H， ra), 7.56 (2H, d), 7.66 (2H， d). 実施例 6 (85)
2—メチル一2— [3— ( { 2—メチル一5— [4 - (トリフルォロメチル） フ ヱニル] —3—フリル } メ トキシ） フエュル] プロピオン酸
Figure imgf000266_0003
融点 127- 128°C; 'H-NMR (CDC13 ) δ 1.59 (6Η， s)， 2.40 (3Η, s), 4.85 (2Η， s)， 6.78 (1Η, s)， 6.85-6.89 (1H， m), 7.00-7.02 (2H, m)， 7.24-7.30 (1H, m)， 7.59 (2H, d), 7.70 (2H, d). 実施例 6 (86)
2_メチル一 2_ [4— ( {2—メチル一5— [4 (トリフルォロメチル） フ ヱニル] — 3_フリル } メ トキシ） フエニル] プロピオン酸
Figure imgf000267_0001
融点 105-107°C; 'H-NMR (CDC13) δ 1.58 (6Η, s)， 2.39 (3H， s), 4.85 (2H, s), 6.76 (1H， s)， 6.94 (2H， d) , 7.34 (2H, d), 7.59 (2H， d), 7.70 (2H, d). 実施例 6 (87)
[3- ( {2—メチル _ 5— [4— (トリフルォロメチノレ） フエニル] 一 3—フ リル } メ トキシ） フエノキシ] 酢酸
Figure imgf000267_0002
融点 118- 119°C; Ή-NMR (CDC13) δ 2.40 (3H， s), 4.66 (2Η， s)， 4.84 (2Η， s),
6.51-6.54 (1Η， m), 6.56-6.58 (1Η, m), 6.62—6.66 (1H， m), 6.77 (1H, s)， 7.11 (1H， d)， 7.59 (2H, d), 7.69 (2H, d). 実施例 6 (88)
2—メチル一2 _ { [4— ( {2—メチノレ一5 _ [4- (トリフルォロメチル） フエニル] — 3—フリ,ル} メ トキシ） フエニル] チォ } プロピオン酸
Figure imgf000267_0003
融点 128- 129°C; !H-NMR (CDC13 ) δ 1.48 (6Η， s), 2.38 (3Η, s), 4.84 (2Η, s), 6.73 (1H, s)， 6.93 (2H, d), 7.46 (2H， d), 7.58 (2H, d)， 7.68 (2H， d). 実施例 6 (89)
3— [5- ( {2—メチノレ一 5— [4— (トリフノレオロメチノレ） フエニル] —3 —フリル } メ トキシ） 一 1—ベンゾフラン一 2—ィル] プロピオン酸
Figure imgf000268_0001
融点 156—157。C; Ή-NMR (CDC13 ) δ 2.39 (3H， s), 2.82 (2H， t), 3.10 (2H， t)， 4.88 (2H, s)， 6.39 (1H, s), 6.80 (1H, s)， 6.88 (1H， dd)， 7.04 (1H, d), 7.30 (1H， d), 7.59 (2H, d), 7.70 (2H, d) . 実施例 6 (90)
[5— ( {2—メチル一 5— [4— (トリフルォロメチル） フエニル] —3—フ リル } メ トキシ） 一 1—ベンゾフラン一 2—ィル] 酢酸
Figure imgf000268_0002
融点 140- 142°C; Ή-NMR (CDC13 ) δ 2.34 (3Η, s), 3.75 (2H， s), 4.80 (2H, s)， 6.51 (1H， s)， 6.74 (1H， s), 6.86 (1H， d)， 7.00 (1H， s)， 7.25 (1H, s), 7.55 (2H, d), 7.65 (2H, d). 実施例 6 (91) -
3 - [4 - ( {2—メチルー 5— [4— (トリフルォロメチル） フエニル] 一 3 —フリル } メ トキシ） 一2—プロピルフエニル] プロピオン酸
Figure imgf000268_0003
融点 129-131°C; Ή-NMR (CDC13 ) δ 0.99 (3Η, t)， 1.57-1.68 (2H, m), 2.40 (3H， s), 2.54-2.66 (4H, m), 2.93 (2H, t), 4.84 (2H, s), 6.73-6.79 (3H， m)， 7.09 (1H, d), 7.59 (2H, d)， 7.70 (2H, d) · 実施例 6 (92) 2— [2—クロロー 4— ( {2—メチル一 5— [4— （トリフルォロメチル） フ ェニル] 一 3—フリル } メトキシ） フエノキシ] —2—メチルプロピオン酸
Figure imgf000269_0001
融点 92-93で； 1 H-NMR (CDC13) δ 1.59 (6Η, s)， 2.40 (3H, s), 4.82 (2H, s), 6.75 (1H， s), 6.81 (1H, dd), 7.02 (lH， d)， 7.07 (1H， d)， 7.59 (2H， d)， 7.70 (2H, d). 実施例 6 (93)
[3—クロ口一 4— (3 - {2—ェチル一5— [4— (トリフルォロメチル） フ ェニル] _3—フリル } プロボキシ） フエニル] 酢酸
Figure imgf000269_0002
融点 112-113 ； Ή-N R (CDC13) 6 1.20 (3H, t), 2.04-2.08 (2H, m), 2.64-2.68
(4H， m), 3.57 (2H, s), 4.00 (2H, t), 6.59 (1H, s)， 6.82 (1H， d), 7.08 (1H, dd), 7.30 (1H, d)， 7.57 (2H, d), 7.66 (2H, d). 実施例 6 (94)
2— { [4—フルオロー 3 _ ( { 2—メチル—5 _ [4— (トリフルォロメチル） フエニル] —3—フリル } メトキシ） ベンジル] チォ } —2—メチルプロピオン
Figure imgf000269_0003
融点 120-123で； 1 H-NMR (CDC13) δ 1.54 (6H， s)， 2.40 (3H, s), 3.83 (2H, s), 4.93 (2H, s)， 6.78 (1H， s), 6.88-6.89 (1H, m), 6.93-7.06 (2H, m), 7.58 (2H, d), 7.68 (2H, d). 実施例 6 (95)
2 - { [2—フルオロー 5— ( {2—メチル一5— [4— （トリフルォロメチル） フエニル] 一 3—フリル } メ トキシ） ベンジル] チォ } 一 2—メチルプロピオン
Figure imgf000270_0001
融点 131-132°C; ^-NMR (CDC13 ) δ 1.57 (6Η， s)， 2.39 (3Η， s)， 3.90 (2Η， s)， 4.81 (2Η, s)， 6.76-6.82 (2Η， m), 6.90-6.99 (2Η, m), 7.58 (2H， d), 7.69 (2H， d). 実施例 6 (96)
2- { [2 _フルオロー 3— ( { 2—メチル _ 5— [4
フエニル] — 3—フリル } メ トキシ） ベンジル] チォ } 2 -
Figure imgf000270_0002
融点 106-108°C; 'H-NMR (CDC13 ) δ 1.57 (6Η， s)， 2.38 (3Η, s)， 3.93 (2Η, s) 4.91 (2H， s)， 6.77 (1H, s)， 6.90—6.99 (3H, m)， 7.58 (2H, d)， 7.68 (2H, d). 実施例 6 (97)
[3— (3— { 2—ェチルー 5— [4— (トリフルォロメチル） フエニル] 一 3
—フリル } プロポキシ） _ 2—フルオロフヱニル] 酢酸
Figure imgf000270_0003
融点 92- 93。C; Ή-NMR (CDC13 ) δ 1.21 (3H, t), 1.98-2.12 (2H, m), 2.57-2.70 (4H, m), 3.72 (2H, d), 4.02 (2H， t), 6.60 (1H， s)， 6.78-7.04 (3H, m), 7.57 (2H, d), 7.67 (2H, d). 実施例 6 (98)
[4—クロ口一 3— (3— {2—ェチルー 5 _ [4 - (トリフルォロメチル） フ 工ニル] 一 3—フリル） プロポキシ） フエニル] 酢酸
Figure imgf000271_0001
融点 104- 105°C; 'H-NMR (CDC13 ) δ 1.20 (3Η, t,)， 2.03-2.10 (2Η， m)， 2.59-2.70 (4Η, m), 3.58 (2H, s), 4.02 (2H, t), 6.60 (1H, s), 6.78-6.81 (2H, m), 7.31 (1H， d)， 7.57 (2H, d), 7.67 (2H, d). 実施例 6 (99)
2- { [4一クロ口一 3— ( { 2—メチルー 5— [4一 （トリフルォロメチル） フエニル] _ 3—フリノレ } メ トキシ） ベンジル Ί チォ } —2—メチルプロピオン
Figure imgf000271_0002
融点 140_142°C; !H— NMR (CDC13 ) δ 1.53 (6H, s), 2.41 (3H， s), 3.84 (2H, s), 4.93 (2H, s), 6.79 (1H, s)， 6.86 (1H, dd), 6.99 (1H, d), 7.24 (1H， s), 7.58 (2H, d)， 7.69 (2H, d). 実施例 6 (1 00)
[3- (3 - {2—ェチル—5— [4— (トリフルォロメチル） フエニル] — 3 —フリル } プロポキシ） 一 1 H f ンダゾ一ルー 1—ィル Ί 酢酸
Figure imgf000272_0001
融点 139- 140°C; ^-NMR (CDC13 ) δ 1.22 (3H, t)， 2.07-2.12 (2H， m), 2.57-2.68 (4H, m)， 4.37 (2H, t)， 4.92 (2H, s)， 6.61 (1H， s), 7.06—7.11 (1H， m)， 7.16 (1H, d)， 7.37-7.42 (1H， m), 7.56 (2H, d), 7.64-7.69 (3H， m). 実施例 6 (101)
[5— （ {2—メチル一5— [4— (トリフルォロメチル） フエ-ル] —3—フ リル } メ トキシ） 一 1—ベンゾチェン一 2—ィル] 酢酸
Figure imgf000272_0002
融点 153- 154°C; 'H-NMR (CDC13) δ. 2.41 (3Η, s)， 3.94 (2Η, d), 4.91 (2H, s)， 6.79 (1H， s)， 7.00 (1H， dd), 1 12 (1H， s), 7.24-7.25 (1H, m)， 7.59 (2H, d)， 7.65 (1H， d)， 7.70 (2H, d). 実施例 6 (102)
[5— （3_ {2—ェチル _ 5— [4— (トリフルォロメチル） フエニル] —3
—フリル } プロポキシ） — 1 _ベンゾチェン一 2—ィル] 酢酸
Figure imgf000272_0003
融点 111-112°C; ^-NMR (CDC13 ) δ 1.21 (3Η, t), 2.04 (2Η, t)， 2.57-2.67 (4H, m), 3.92 (2H, s), 3.99 (2H， t), 6.59 (1H, s) , 6.93-6.96 (1H， m)， 7.08 (1H， s), 7.13 (1H, s), 7.55 (2H, d), 7.60 (1H, s)， 7.66 (2H, d). 実施例 6 (103) 3 - [5- ( { 2—メチノレ一 5— [4— （トリフノレオロメチル） フエニル] - 3 一フリル } メ トキシ） 一 1—ベンゾチェン一 2—ィル] プロピオン酸
Figure imgf000273_0001
融点 187- 188°C; Ή-NMR (CDC13) δ 2.41 (3Η, s), 2.73 (2H， t)， 3.21 (2H, t), 4.91 (2H, s)， 6.81 (1H， s)， 6.93-6.98 (2H, ra), 7.21 (1H， d) , 7.59 (2H， d)， 7.62 (1H， s), 7.71 (2H， d) . 実施例 6 (104)
2_メチル一2_ [4 - (4— {2—メチル一5— [4 - (トリフルォロメチル） フエニル] 一 3—フリル） ブトキシ） フエノキシ] プロピオン酸
Figure imgf000273_0002
融点 67— 69°C; Ή-NMR (CDC13 ) δ 1.53 (6H, s), 1.70-1.83 (4H, ra), 2.29 (3H, s)， 2.38-2.45 (2H, m)， 3.93 (2H, t)， 6.58 (1H, s)， 6.79 (2H, d), 6.90 (2H, d)， 7.56 (2H， d), 7.66 (2H, d). 実施例 6 (105)
2—メチル一2— {4- [ ( (E) —4— {2—メチル一5— [4— (トリフノレ ォロメチル） フエニル] _3_フリル } —3—ブテュル） ォキシ] フエノキシ } プロピオン酸
Figure imgf000273_0003
油状物； 'Η-匪 R (CDC13 ) δ 1.54 (6H， s), 2.37 (3H, s), 2.63-2.69 (2H, m) , 4.02 (2H, t)， 5.97 (1H, dt)， 6.30 (1H, d), 6.81-6.87 (3H, m)， 6.88-6.95 (2H, m), 7.58 (2H, d), 7.69 (2H, d). 実施例 6 (106)
2—メチルー 2 _ { [4— (4— { 2—メチル一5— [4- (トリフルォロメチ ル） フエニル] 一 3_フリル } ブトキシ） フエニル] チォ } プロピオン酸
Figure imgf000274_0001
融点 155- 156°C; Ή-NMR (CDC13) δ 1.46 (6Η, s)， 1.68-1.83 (4Η, ra), 2.29 (3H, m), 2.36-2.44 (2H, m), 3.95 (2H， t), 6.58 (1H， s)， 6.82 (2H， d), 7.40 (2H， d)， 7.56 (2H, d), 7.66 (2H, d). 実施例 6 (107)
2—メチノレ一2 _ ( { [5 - ( {2—メチノレ一 5— [4— (ト リフルォロメチノレ） フエニル] — 3—フリル } メ トキシ） 一 1—ベンゾチェン _ 2 _ィル] メチル } チォ） プロピオン酸
Figure imgf000274_0002
融点 158— 159。C; 'H-NMR (CDC13 ) δ 1.57 (6H, s), 2.40 (3H， s), 4.16 (2H， d)，
4.89 (2H, s)， 6.78 (1H, s)， 6.98 (1H, dd)， 7.12 (1H， s), 7.21 (1H， d), 7.59 (2H， d), 7.62 (1H, d), 7.70 (2H, d). 実施例 6 (108)
2—メチノレ一2 _ { [4- ( {2—メチノレ一 5— [3— (トリフルォロメチノレ） フエニル] 一 3_フリル } メ トキシ） フエニル] チォ } プロピオン酸
Figure imgf000274_0003
融点 108- 109°C; ^-NMR (CDC13 ) δ 1.48 (6H， s)， 2.38 (3H, s)， 4.85 (2H, s), 6.71 (1H, s), 6.94 (2H, d), 7.44-7.48 (4H， m), 7.72-7.76 (1H, m), 84 (1H， s). 実施例 6 (109)
2—メチルー 2— { [3- ( {2—メチルー 5— [4- ( ト リフノレオロメチノレ） フエニル] 一 3—フリル } メ トキシ） ベンジル] チォ }
Figure imgf000275_0001
融点 148- 149。C; Ή-NMR (CDC13 ) δ 1.56 (6Η, s), 2.40 (3H， s)， 3.88 (2H， s), 4.85 (2H, s)， 6.77 (1H， s), 6.81—6.97 (3H， m)， 7.20 (1H, d)， 7.5.9 (2H, d), 7.70 (2H， d). 実施例 6 (1 10)
2 - [ (3— { [5— (4—メ トキシフエニル） 一2—メチル一3—フリル] メ トキシ} ベンジル） チォ] —2—メチルプロピオン酸
Figure imgf000275_0002
融点 96- 97°C; ^-NMR (CDC13 ) 8 1.56 (6H, s)， 2.36 (3H， s)， 3.82 (3H， s), 3.87 (2H, s), 4.83 (2H, s), 6.52 (1H， s), 6.81-6.97 (4H， m), 7.19 (1H, d), 7.55 (2H, d). 実施例 6 (1 1 1)
2 - [ (3— { [5— (4—クロロフヱニル） 一2—メチノレ一 3—フリノレ] メ ト キシ } ベンジル） チォ] —2—メチルプロピオン酸
Me Me
乂ヽ CO,H 融点 143— 144°C; 'H- MR (CDC13 ) δ 1.56 (6H, s)， 2.37 (3H, s), 3.87 (2H, s); 4.83 (2H， s), 6.64 (1H, s), 6.80-6.95 (3H, ra), 7.19 (1H, d)， 7.31 (2H, d), 7.54 (2H, d). 実施例 6 (1 12)
2 - [ (3— { [5- (3—フルオロフヱニル） 一 2—メチル _3_フリル] メ トキシ} ベンジル） チォ] —2—メチルプロピオン酸
Figure imgf000276_0001
融点 116- 117。C; -腿 (CDC13 ) δ 1.56 (6Η, s), 2.38 (3H, s), 3.88 (2H， s), 4.84 (2H, s), 6.68 (1H, s), 6.82—6.97 (4H， m), 7.18—7.39 (4H, m). 実施例 6 (1 13)
2— [ (4— { [5— (4—メ トキシフヱニル） 一 2—メチル一3—フリル] メ トキシ} フエニル） チォ] —2—メチルプロピオン酸
Figure imgf000276_0002
融点 145—146°C; ^-NMR (CDC13 ) δ 1.48 (6Η, s)， 2.34 (3Η, s), 3.81 (3H, s), 4.82 (2H, s)， 6.48 (1H, s)， 6.86—6.95 (4H, m)， 7.45 (2H, d), 7.53 (2H， d). 実施例 6 (1 14)
2 - [ (4一 { [5— (4—クロロフヱ二ノレ） 一2—メチルー 3—フリル] メ ト キシ } フエニル） チォ] —2—メチルプロピオン酸
Figure imgf000276_0003
融点 130 - 131°C; 'H-NMR (CDCL ) δ 1.48 (6H, s)， 2.36 (3H, s)， 4.83 (2H， s): 6.61 (1H， s)， 6.93 (2H, d), 7.31 (2H， d), 7.46 (2H， d), 7.53 (2H, d). 実施例 6 (1 1 5)
2— [ (4一 { [5— (3—フルオロフ-ュル） 一 2—メチル一3—フリル] メ トキシ} フエニル） チォ] — 2—メチルプロピオン酸
Figure imgf000277_0001
融点 140-147°C; iH-腿 (CDC13 ) δ 1.48 (6Η, s)， 2.37 (3H, s)， 4.84 (2H, s); 6.65 (1H, s), 6.92-6.95 (3H, m), 7.26-7.38 (3H， m)， 7.46 (2H, d). 実施例 6 (1 16)
2—メチルー 2— { [3- ( {2—メチノレ一 5— [2—
フエニル] —3—フリル } メ トキシ） ベンジル] チォ } プロピオン酸
Figure imgf000277_0002
油状物； 'Η-丽 (CDC13 ) δ 1.55 (6Η， s), 2.38 (3Η， s), 3.86 (2Η, s), 4.85 (2Η, s), 6.71 (1H, s)， 6.79-6.96 (3H， m) , 7.16-7.24 (1H, m), 7.36 (1H, t)， 7.53 (1H， t), 7.69—7.74 (2H， m) . 実施例 6 (1 17)
2—メチル一2— { [4— （ { 2—メチノレ一5 _ [2 - (トリフルォロメチル） フエニル] — 3—フリル } メ トキシ） フエ-ル] チォ } プロピオン酸
Figure imgf000278_0001
融点 115-116°C; Ή-NMR (CDC13 ) δ 1.48 (6H, s)， 2.37 (3H， s), 4.86 (2H, s)， 6.70 (1H， s)， 6.93 (2H, d)， 7.36-7.39 (1H， m), 7.45 (2H, d), 7.53 (1H, t), 7.70-7.73 (2H, m). 実施例 6 (118)
2—メチルー 2— { [3- ( {2_メチル_5— [4一 （トリフルォロメチル） フエニル] _3—ブリル } メ トキシ） フエニル] チォ } プロピオン酸
Figure imgf000278_0002
融点 127-128°C; ^-NMR (CDC13 ) δ 1.49 (6H， s), 2.38 (3H， s)， 4.83 (2H, s)， 6.75 (1H, s)， 6.95-6.99 (1H， m), 7.10—7.13 (2H, ra), 7.21—7.27 (1H, m)， 7.58 (2H, d), 7.68 (2H， d). 実施例 6 (119)
2—メチルー 2— ( { 3 - [ (2—メチルー 5—フヱニルー 3—フリル） メ トキ シ] ベンジル } チォ） プロピオン酸
Figure imgf000278_0003
融点 113— 114°C; 'H-NMR (CDC13 ) δ 1.55 (6H， s), 2.37 (3H， s), 3.87 (2H, s), 4.84 (2H， s)， 6.64 (1H， s)， 6.81—6.85 (1H, m), 6.91-6.97 (2H， m)， 7.17-7.24 (2H, m), 7.33-7.36 (2H， m), 7.59-7.62 (2H, m). 実施例 6 (120)
2—メチル一2— [ (3— { [2—メチルー 5 _ (4—メチルフエニル） 一3 フリル] メ トキシ} ベンジル） チォ] プロピオン酸
Figure imgf000279_0001
融点 121- 122。C; JH-NMR (CDC13 ) δ 1.55 (6Η， s)， 2.34 (3Η, s), 2.36 (3Η， s)， 3.87 (2Η, s), 4.83 (2H, s), 6.58 (1H， s), 6.81-6.85 (1H, m), 6.90—6.96 (2H, m), 7.13-7.24 (3H， m), 7.50 (2H, d). 実施例 6 (121)
[3— (3 - {2—ェチル _ 5— [4— フェニル] ― 3 一フリル } 一 3—メ トキシプロボキシ） フエニル] 酢酸
Figure imgf000279_0002
油状物； - NMR (CDC13 ) δ 1.23 (3Η, t), 2.00-2.06 (1H， m)， 2.32-2.38 (1H, m)， 2.64-2.73 (2H, ra)， 3.23 (3H, s), 3.60 (2H， s), 3.88-3.93 (1H, m), 4.06-4.13 (1H， m)， 4.43 (1H, t), 6.69 (1H， s)， 6.77—6.87 (3H, m), 7.19-7.25 (1H， m), 7.60 (2H, d), 7.70 (2H， d). 実施例 6 (122)
2—メチノレー 2— { [4— (3— { 2—メチル一5 _ [4- (トリフルォロメチ ル） フエニル] 一 3—フリル } プロポキシ） フエニル] チォ } プロピオン酸
Figure imgf000280_0001
融点 127-128 °C; 'H-NMR (CDC13 ) δ 1.48 (6H, s)， 1.98-2.05 (2H, m), 2.26 (3H， s)， 2.57 (2H, t)， 3.95 (2H, t), 6.58 (1H, s)， 6.85 (2H， d)， 7.43 (2H, d)， 7.57 (2H, d)， 7.67 (2H, d). 実施例 6 (123)
3— [4— ( {2—メチル一5— [4一 （トリフルォロメチル） フエニル] 3 —フリル } メ トキシ） フエニル] プロピオン酸
Figure imgf000280_0002
融点 182- 183。C; 'H-NMR (CDC13 ) δ 2.40 (3Η， s)， 2.66 (2Η, t), 2.92 (2Η, t)， 4.85 (2H, s)， 6.78 (1H, s)， 6.91 (2H, d), 7.15 (2H, d)， 7.60 (2H, d)， 7.71 (2H, d). 実施例 6 (124)
N—メチノレ一 N— [3- ( {2—メチル一5— [4— (トリフノレオロメチル） フエニル] — 3—フリル } メ トキシ） ベンジル] グリシン
Figure imgf000280_0003
ァモノレファス； 'H— NMR (DMS0-d6 ) δ 2.34 (3Η, s)， 2.42 (3H， s)， 3.19 (2H, s), 3.75 (2H, s), 4.94 (2H， s) , 6.93-6.97 (2H, m), 7.04 (1H， s), 7.20 (1H, s), 7.28 (1H， t), 7.74 (2H， d), 7.86 (2H, d). 実施例 6 (125) [4— (トリフルォロメチル） フ. ニル] —3—フ ービフエ二ルー 3—力ルボン酸
Figure imgf000281_0001
融点 178- 179°C; ^-NMR (CDC13 ) δ 2.44 (3Η， s)， 4.96 (2Η, s)， 6.82 (1Η， s)， 6.99-7.03 (1Η, m), 7.24-7.27 (2H, m)， 7.41 (1H, t), 7.52-7.61 (3H， m), 7.72 (2H, d)， 7.82-7.85 (1H， m), 8.08-8.12 (1H, m)， 8.34-8.36 (1H, m). 実施例 6 (1 26)
[3' — ( { 2—メチノレ一 5 [4— (トリフルォロメチル） フエニル] 3一 フリル } メ トキシ） 一 1 , 1 —ビフヱニル一 3—ィル] 酢酸
Figure imgf000281_0002
融点 128- 129 °C; Ή-NMR (CDC13 ) δ 2.41 (3H， s)， 3.70 (2Η, s), 4.92 (2H, s), 6.81 (1H, s), 6.93—6.99 (1H， m), 7.18-7.43 (5H, m)， 7.48-7.52 (2H, ra), 7.59 (2H, d), 7.71 (2H, d). 実施例 7
3- [3- ( {2—メチノレ— 5— [4- (トリフルォロメチル） フエ-ル] —3—フロイ ル} ァミノ） フエニル] プロピオン酸ェチル
Figure imgf000281_0003
水素化ナトリウム （8 1mg) のテトラヒ ドロフラン懸濁液 （5m l ) にジェ チルホスホノ酢酸ェチル （0. 26m l ) を氷冷下で滴下し、 30分攪拌した。 この反応液に N- (3—ホノレミノレフエ-ノレ） -2-メチノレ- 5- [4- (トリフルォロメ チル） フエニル] -3-フルアミ ド （0. 50 g) のテトラヒ ドロフラン溶液 （5 m l) を滴下し、 0°Cで 2時間攪拌した。 1規定塩酸を加え、 酢酸ェチルで希釈 後、 有機層を分離し、 飽和重曹水、 水、 飽和食塩水で洗浄。 有機層を無水硫酸マ グネシゥムで乾燥後、 ろ過、減圧濃縮した。得られた残渣をエタノール-テトラヒ ドロフラン溶液（5ml_5m l) に溶解させ、 10 %パラジウム一炭素を窒素気 流下で加えた後、 水素置換し、 室温で 3時間攪拌した。 不溶物をろ過後、 シリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =8 ： 1力 ら 5 ： 1) で 精製し、 目的物 （0. 38 g) を結晶として得た。
融点 134- 135°C; ^-NMR (CDC13 ) δ 1.24 (3Η， t)， 2.63 (2Η, t), 2.72 (3Η, s),
2.96 (2H， t), 4.13 (2H, q), 6.89 (1H， s), 6.99 (1H, d)， 7.23—7.31 (1H, m)， 7.41-7.50 (3H, m), 7.64 (2H, d)， 7.75 (2H, d). 実施例 8
3- [3- ( {2-メチノレ- 5- [4- (トリフルォロメチル） フエニル] -3-フロイ ル} ァミノ） フエニル] プロピオン酸
Figure imgf000282_0001
3- [3- ( {2—メチル -5- [4- (トリフルォロメチル） フエニル] -3-フロ ィル } ァミノ） フエニル] プロピオン酸ェチル （0. 33 g) のテトラヒドロフ ラン-エタノール溶液 （ 3 m 1 - 3 m 1 ) に 1規定水酸化ナトリゥム水溶液 （ 1. 5ml ) を滴下して室温で 1時間攪拌した。 1規定塩酸で酸性とし、 酢酸ェチル で希釈後、 有機層を分離し、 飽和食塩水で洗浄。 有機層を無水硫酸マグネシウム で乾燥後、 ろ過、減圧濃縮した。 得られた残渣を再結晶 （へキサン—酢酸ェチル） で精製し、 目的物 （245mg) を結晶として得た。
融点 200- 201°C; 'H-NMR (CDC13 ) δ 2.62 (2Η, t)， 2.73 (3Η, s), 2.95 (2H, t)，
6.97 (1H， d), 7.24 (1H， t), 7.34 (1H, s)， 7.54—7.59 (2H, m), 7.64 (2H, d), 7.77 (2H, d)， 9.01 (1H, s) . 実施例 9 2 - { [3— ( {2—メチノレ一 5— [4— （トリフルォロメチル） フエニル] ― 3—フリル } メ トキシ） ベンジル] チォ } ブタン酸
Figure imgf000283_0001
チォ酢酸 S— [3 - ( {2—メチル一5— [4— (トリフルォロメチル） フエ 二ノレ] —3—フリル } メ トキシ） ベンジル] (0. 50 g) のメタノール （10 m 1 ) 溶液に、 1規定水酸化ナトリゥム水溶液 （ 1. 2ml ) を室温で加え、 そ のまま 1時間撹拌した。 混合物の溶媒を減圧留去して固体を得た。 得られた固体 を N, N—ジメチルホルムアミ ド （l Qml) に溶かし、 2—ブロモ酪酸ェチル (0. 28 g) を室温にて加え、 60°Cで一晚撹拌した。 反応液を水注ぎ、 酢酸 ェチルで 2回抽出した。 集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を減 圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲル力ラムクロマトグラフィーに通し（へ キサン：酢酸ェチル =15 ： 1から 9 ： 1) 、 油状物を得た。
得られた油状物をメタノール （5ml ) とテトラヒドロフラン （5ml ) に溶 かし、 1規定水酸化ナトリウム水溶液 （3ml) を加え、 室温で一晩撹拌した。 反応液を濃縮、 水で希釈し、 希塩酸で反応液を酸性にした後、 酢酸ェチルで 2回 抽出した。 集めた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、 シリカゲルを通した後、 溶媒を減圧留去した。 得られた粗生成物をジィソプロピルエーテル一へキサンよ り結晶化して、 目的物 （0. 24 g) を結晶として得た。
融点 78- 80°C; -丽 (CDC13 ) δ 0.96 (3H， t)， 1.59-1.95 (2Η, m), 2.42 (3H, s), 3.10 (1H, t), 3.79 (1H, d), 3.88 (1H, d), 4.88 (2H, s)， 6.80 (1H， s)，
6.85-6.98 (3H, m), 7.25 (1H, t) , 7.60 (2H， d)， 7.71 (2H, d). 実施例 9 (1) 〜実施例 9 (4)
チォ酢酸 S_ [3— ( {2—メチル _ 5— [4— (トリフルォロメチル） フエ ニル] —3—フリル } メ トキシ） ベンジル] を、 対応する α—ハロエステルと、 実施例 9に示す方法により縮合後、 加水分解して、 以下に示す化合物を得た。 実施例 9 (1) '
2— { [3— ( { 2—メチルー 5— [4 - (トリフルォロメチル） フ-ニル] 一
3—フリル } メ トキシ） ベンジル， チォ } プロピオン酸
Figure imgf000284_0001
融点 82- 83°C; ^-NMR (CDC13 ) δ 1.40 (3Η, d)， 2.41 (3Η, s), 3.31 (1H， q): 3.80 (1H， d)， 3.90 (1H， d), 4.87 (2H, s), 6.79 (1H， s), 6.85-6.89 (1H， m), 6.95-6.99 (2H, m)， 7.24 (1H, t), 7.59 (2H， d)， 7.70 (2H, d). 実施例 9 (2)
ジフルォロ { [3— ( {2_メチル_5_ [4— （トリフルォロメチル） フエ二 ル] — 3—フリル } メ トキシ） ベンジル] チォ } 酢酸
Figure imgf000284_0002
アモルファス粉末； - NMR (CDC13- DMS0 - d6) δ 2.36 (3H， s)， 4.02 (2Η, s)， 4.80 (2H, s)， 6.74 (1H, s)， 6.80 (1H， dd)， 6.90 (1H， d), 6.95 (1H, s), 7.16 (1H， t)， 7.56 (2H, d), 7.66 (2H, d). 実施例 9 (3)
1 - { [3— ( { 2—メチル _ 5— [4— (トリフルォロメチル） フヱニル] ― 3—フリル } メ トキシ） ベンジル] チォ } シクロブタンカルボン酸
Figure imgf000284_0003
融点 121- 122°C; •H-NMR (CDC13 ) δ 1.87-1.99 (1H， m)， 2.11—2.25 (3H, m)， 2.41 (3H， s)， 2.63-2.73 (2H, m), 3.78 (2H, s), 4.86 (2H， s)， 6.78 (1H, s)， 6.83—6.86 (1H, m)， 6.92-6.96 (2H， m), 7.22 (1H， t), 7.58 (2H, d), 7.69 (2H， d). 実施例 9 (4)
2— { [3— ( {2—メチル一5— [4一 （トリフルォロメチル） フエニル] 一 3_フリル } メ トキシ） ベンジル] チォ } ペンタン酸
Figure imgf000285_0001
融点 61- 62°C; 'H-NMR (CDC13 ) δ 0.83 (3H, t), 1.26-1.45 (2H, m), 1.55-1.66 (1H, m)， 1.76-1.88 (1H， m), 2.41 (3H, s), 3.18 (1H, t)， 3.80 (1H， d)， 3.87 (1H, d), 4.88 (2H, s)， 6.79 (1H, s)， 6.87 (1H， dd), 6.97 (1H, d), 6.99 (1H， s)， 7.25 (1H， t), 7.60 (2H, d), 7.71 (2H， d). 実施例 1 0
{2- [ (2- { 2—メチル一5— [4— (トリフルォロメチル） フエニル] -
3—フリル } _ 2—ォキソェチル） チォ] —4—メチルー 1， 3—チアゾールー 5—ィル } 酢酸
Figure imgf000285_0002
1一 {2—メチル _5— [4— (トリフルォロメチル） フエニル] —3—フリ ル} エタノン （0. 48 g) 、 47%臭化水素酸 （1滴） 、 酢酸 （2m l ) のジ ェチルエーテル （20m l ) 溶液に、 臭素 （9 1 μ 1 ) のジェチルエーテル （5 m l ) 溶液を 0°Cで加え、 そのまま 1 5分間撹拌した。 反応液を酢酸ェチルで希 釈し、水で洗浄、無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、溶媒を減圧留去して固体を得た。
( 2—メルカプト _ 4—メチル— 1， 3—チアゾール一 5—ィル）酢酸メチル（ 0. 43 g) のテトラヒ ドロフラン （2m l ) 溶液に 1， 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] ー 7—ゥンデセン （0. 32m l ) を室温で加え、 1 0分間撹拌した。 得られた混合物を、 上で得た固体のテトラヒ ドロフラン （20m l ) 溶液に室温 で加え、 そのままー晚撹拌した。 反応液を水注ぎ、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を減圧留去した。 得られた粗 生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に通し （へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 1から 1 ： 1) 、 固体を得た。
得られた固体をメタノール （5ml) とテトラヒ ドロフラン （5m l) に溶か し、 1規定水酸ィヒナトリウム水溶液 （2ml) を加え、 室温で一晩撹拌した。 反 応液を濃縮、 水で希釈し、 希塩酸で反応液を酸性にした後、 酢酸ェチルで 2回抽 出した。 集めた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、 溶媒を減圧留去した。 得ら れた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し （へキサン：酢 酸ェチル =1 ： 1から酢酸ェチル） 、 へキサンより結晶化して、 目的物 （54m g) を粉末として得た。
融点 140-143。C; 'H-NMR (CDC13— DMS0_d6 ) δ 2.31 (3Η， s), 2.70 (3Η, s), 3.66 (2Η, s), 4.46 (2H， s)， 7.10 (1H, s)， 7.64 (2H, d), 7.75 (2H， d). 実施例 1 1
[2- (2- {2—メチル _ 5— [4— （トリフルォロメチル） フエニル] 一 3 一フリル } ェチル） 一1, 3 _チアゾール一 5—ィル] 酢酸ェチル
Figure imgf000286_0001
4— [ (3— {2—メチル一5— [4— （トリフルォロメチル） フエニル] 一 3 一フリル } プロパノィル） ァミノ] — 3 _ォキソブタン酸ェチル （0. 46 g) のテトラヒ ドロフラン溶液 （1 Om 1 ) にローソン試薬 （0. 66 g) を加え、 70°Cで 1時間攪拌した。 溶媒を減圧留去し、 得ちれた粗生成物をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィーでにて精製し （へキサン：酢酸ェチル =6 ： 1から 2 ： 1) 、 目的物 （0: 41 g) を油状物として得た。
Ή-NMR (CDC13 ) δ 1.26 (3Η, t)， 2.24 (3H， s), 2.85 (2H， t), 3.20 (2H, t)， 3.79 (2H， s), 4.18 (2H, q) , 6.58 (1H， s)， 7.48 (1H, s), 7.57 (2H, d), 7.67
(2H, d). 実施例 1 1 (1) 〜実施例 1 1 (3)
対応するケトアミ ド体とローソン試薬より、 実施例 に示す方法により環化を 行い、 以下に示す化合物を得た。 実施例 11 (1)
4—メチル一2— (2 - {2—メチル一5— [4— (トリフノレオロメチノレ） フエ ニル] — 3—フリノレ } ェチル） 一 1， 3—チアゾール一 5一^ ル] 酢酸ェチル
Figure imgf000287_0001
油状物； 1 H-腿 (CDC13 ) δ 1.26 (3H, t), 2.24 (3H, s)， 2.34 (3H, s)， 2.82 (2H, t), 3.15 (2H, t), 3.69 (2H， s), 4.17 (2H, q), 6.59 (1H, s), 7.58 (2H， d)， 7.66 (2H, d). 実施例 11 (2)
[4—イソプロピル一 2— (2- {2—メチル一5— [4- (トリフルォロメチ ル） フエニル] —3—フリル } ェチル） 一1， 3—チアゾール一5—ィル] 酢酸 ェチル
Figure imgf000287_0002
油状物； 1 H-NMR (CDC13 ) δ 1.21-1.28 (9Η, m), 2.21 (2H， s), 2.83 (2H, t), 2.98-3.05 (1H， m), 3.20 (2H, d), 3.70 (2H, s), 4.16 (2H， q), 6.58 (1H, s)， 7.57 (2H, d)， 7.66 (2H, d). 実施例 11 (3)
[4—メチノレー 2 _ (3 - {2—メチノレー 5 _ [4— （トリフルォロメチル） フ ェニル] —3—フリル } プロピル） —1, 3—チアゾールー 5—ィル] 酢酸ェチ ル
Figure imgf000288_0001
油状物； 1 H-匪 R (CDC13 ) δ 1.27 (3H， t), 1.98-2.09 (2H, m), 2.28 (3H, s),
2.33 (3H， s)， 2.46 (2H, t)， 2.94 (2H, t)， 3.69 (2H, s)， 4.18 (2H, q)， 6.59 (1H, s)， 7.57 (2H, d), 7.67 (2H, d). 実施例 1 2
[2- (2 - {2_メチル_5— [4 - (トリフルォロメチル） フヱュル] 一 3 —フリル } ェチノレ） 一 1, 3—ォキサゾーノレ一 5—ィル] 酢酸ェチル
Figure imgf000288_0002
4— [ (3— { 2—メチル一5— [4 - (トリフルォロメチル） フエニル] — 3 —フリル } プロパノィル） ァミノ] —3—ォキソブタン酸ェチル （0. 40 g) の N， N—ジメチルホルムアミ ド溶液 （5m l ) にォキシ塩ィ匕リン （0. 1 3m 1 ) を加え、 70°Cで 1時間攪拌した。 放冷後、 飽和重曹水を加え、 酢酸ェチル で希釈し、 水、 飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を減 圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチ ル =5 ： 1力 ら 2 ： 1) で精製し、 目的物 （0. 30 g) を油状物として得た。 Ή-NMR (CDC13 ) δ 1.26 (3Η, t), 2.27 (3H, m), 2.83 (2H， t)， 2.97 (2H, t), 3.67 (2H, s)， 4.16 (2H, q), 6.54 (1H， s), 6.85 (1H, s), 7.56 (2H, d), 7.65 (2H， d). 実施例 1 2 (1) 〜実施例 1 2 (2)
対応するケトアミ ド体とォキシ塩化リンより、 実施例 1 2に示す方法により環化 を行い、 以下に示すィ匕合物を得た。 実施例 1 2 (1) [4一メチル一2— （2— { 2—メチル一5— [4— （トリフノレオロメチル） フ ェニル] 一 3_フリル } ェチル） 一 1， 3—ォキサゾ.一ノレ一 5—ィル] 酢酸ェチ ノレ
Figure imgf000289_0001
油状物； 1 H-NMR (CDC13 ) δ 1.25 (3H， t), 2.10 (3H, s), 2.27 (3H， s)， 2.79-2.84 (2H, m)， 2.89-2.95 (2H, m)， 3.60 (2H, s), 4.16 (2H, q), 6.54 (1H， s)， 7.56 (2H, d), 7.66 (2H, d). 実施例 12 (2)
[4—イソプロピル一 2— (2— { 2 _メチル一5— [4— (トリフルォロメチ ノレ.） フエニル] — 3—フリル } ェチル） ー1， 3—ォキサゾーノレ一 5 _ィル] 酢 酸ェチル
Figure imgf000289_0002
油状物； 'H-NMR (CDC13 ) δ 1.20-1.27 (9H， m), 2.25 (3H, s), 2.74-2.84 (3H, m), 2.88-2.98 (2H, m), 3.61 (2H, s), 4.15 (2H, q), 6.51 (1H, s)， 7.56 (2H, d)， 7.65 (2H, d). 実施例 13 ( 1 ) 〜実施例 13 (7)
実施例 1 1、 実施例 12で得られたエステル体を、 実施例 8に示した方法により 加水分解して、 以下に示す化合物を得た。 実施例 13 (1)
[2- (2- {2—メチル一5— [4- (トリフルォロメチル） フエニル] 3 一フリル } ェチル） 一 1， 3—チアゾール _ 5—ィル] 酢酸
Figure imgf000290_0001
融点 143- 145°C; Ή-NMR (CDC13 ) δ 2.22 (3H， s)， 2.83 (2H, t), 3.21 (2H, t); 3.83 (2H， s)， 6.55 (1H， s)， 7.52 (1H， s)， 7.56 (2H， d)， 7.65 (2H， d). 実施例 13 (2)
[4一メチル _2— (2— {2_メチル一 5— [4— （トリフルォロメチル） フ ェニル] 一 3_フリル } ェチル） _1， 3—チアゾール _ 5—ィル] 酢酸
Figure imgf000290_0002
融点 168- 169。C; Ή-NMR (CDC13 ) δ 2.22 (3H， s), 2.34 (3Η, s), 2.79 (2H， t)， 3.16 (2H， t), 3.72 (2H， s), 6.55 (1H, s)， 7.54 (2H, d)， .7.64 (2H， d). 実施例 13 (3)
[4—イソプロピル一 2— (2- {2—メチル一5— [4— (トリフルォロメチ ル） フエュル] — 3_フリル } ェチル） 一1, 3—チアゾール一5—ィル] 酢酸
Figure imgf000290_0003
融点 176— 177°C; !H-NMR (CDC13 ) δ 1.24 (3Η， s), 1.26 (3Η， s)， 2.20 (3Η， s)， 2.81 (2Η, t), 2.99 (1Η， quintet), 3.16 (2Η, t)， 3.75 (2H， s), 6.53 (1H, s)， 7.56 (2H, d), 7.63 (2H, d). 実施例 13 (4)
[4ーメチルー 2— （3— {2—メチル _ 5— [4— (トリフルォロメチル） フ ェニル] —3—フリル } プロピル） —1, 3 _チアゾ一ルー 5—ィル Ί 酢酸
Figure imgf000291_0001
融点 162- 163°C; Ή-NMR (CDC13) δ 1.96-2.07 (2H， m)， 2.27 (3H， s), 2.33 (3H, s), 2.45 (2H, t)， 2.97 (2H, t), 3.72 (2H， s), 6.58 (1H, s)， 7.56 (2H， d)， 7.66 (2H, d). 実施例 13 (5)
[2 - (2 - {2—メチル一5 _ [4— (トリフルォロメチル） フエニル] - 3 —フリル } ェチル） _1， 3—ォキサゾーノレ一5—ィル] 酢酸
Figure imgf000291_0002
融点 143- 144°C; LH-NMR (CDC13 ) δ 2.24 (3Η， s)， 2.81 (2Η, t), 2.99 (2Η, t), 3.71 (2H, d), 6.52 (1H， s)， 6.90 (1H， s)， 7.54 (2H, d), 7.62 (2H, d). 実施例 13 (6)
[4ーメチルー 2— (2- {2—メチルー 5— [4- (トリフルォロメチル） フ ェニル] — 3—フリル } ェチル） —1, 3—ォキサゾール _ 5—ィル] 酢酸
Figure imgf000291_0003
融点 120- 121°C; !H-NMR (CDC13 ) δ 2.09 (3Η， s), 2.24 (3Η, s), 2.79 (2Η, t), 2.93 (2H, t)， 3.63 (2H, s)， 6.51 (1H， s)， 7.54 (2H， d), 7.62 (2H， d). 実施例 13 (7)
[4一イソプロピル一 2 _ (2— {2—メチル _5_ [4— (トリフルォロメチ ノレ） フエ二ノレ] —3—フリル } ェチノレ） 一 1, 3—ォキサゾール _ 5—ィル Ί 酢
Figure imgf000292_0001
融点 126— 128°C; 'H-NMR (CDC13) δ 1.18 (3H, s), 1.21 (3H， s)， 2.26 (3H， s)， 2.75-2.82 (3H， m), 2.95 (2H， t)， 3.65 (2H, s), 6.47 (1H， s), 7.52 (2H， d), 7.61 (2H， d). 実施例 14 ,
2— { [4— (3—メ トキシ一 2， 2—ジメチル一 3—ォキソプロピル） フエノ キシ] メチル } —5— [4— (トリフノレオロメチル） フエニル] —3—フロ酸 2 - (トリメチルシリル） ェチル
Figure imgf000292_0002
2—メチル一5— [4— (トリフノレオロメチル） フエニル]—3—フロ酸 2— (ト リメチルシリル） ェチル （2. 5 g) の酢酸ェチル溶液 (50ml) に 2, 2 ' —ァゾビス （イソブチロ ト二トリル） （0. 1 1 g) 、 N_プロモスクシンイミ ド （1. 20 g) を加え、 5時間、 加熱還流した。 溶媒を減圧留去し、 トルエン で希釈。 不溶物をセライトろ過し、 トルエンで洗浄。 ろ液を減圧留去して油状物 を得た。 これを N， N—ジメチルホルムアミ ド （50ml) に溶解させ、 炭酸力 リウム （1. 40 g) 、 3 - (4—ヒ ドロキシフエニル） _2， 2—ジメチルプ 口ピオン酸メチル （ 1. 55 g ) を加え、 室温で 2時間、 50 で 1時間攪拌し た。 酢酸ェチルで希釈し、 水、 飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで 乾燥、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキ サン：酢酸ェチル =20 ： 1から 10 ： 1) で精製し、 目的物 （2. 68 g) を 油状物として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ 0.07 (9Η, s)， 1.07-1.11 (2H, m), 1.16 (6H, s)， 2.79 (2H, s), 3.64 (3H, s)， 4.34—4.40 (2H, m), 5.39 (2H, s)， 6.92 (2H, d), 7.00—7.05 (3H， s), 7.63 (2H, d), 7.75 (2H， d). 実施例 14 (1)
2— { [4— (2—エトキシ一 1, 1—ジメチル一 2—ォキソエトキシ） フエノ キシ] メチル } —5— [4 - (トリフルォロメチル） フエニル] —3—フロ酸 2 一 (トリメチルシリル） ェチル
Figure imgf000293_0001
2—メチルー 5— [4 - (トリフルォロメチル） フエニル]—3—フロ酸 2— （ト リメチルシリル） ェチルと 2— (4—ヒ ドロキシフエノキシ） 一2—メチルプロ ピオン酸ェチルより、 実施例 14に示す方法と同様にして、 目的物を得た。
油状物1 H-醒 R (CDC13 ) δ 0.07 (9Η, s), 1.05-1.14 (2H, m), 1.26 (3H， dt), 1.54 (6H， s)， 4.23 (2H, q), 4.33-4.42 (2H, m), 5.37 (2H, s)， 6.81-6.95 (4H, m), 7.05 (1H, s)， 7.64 (2H, d), 7.76 (2H， d). 実施例 15
2 - { [4- (3—メ トキシ一 2， 2—ジメチル一 3—ォキソプロピル） フエノ キシ] メチノレ } - 5 - [4— (トリフルォロメチル） フエ二ノレ] —3—フロ酸
Figure imgf000293_0002
2 - { [4— (3—エトキシ一2, 2—ジメチル一 3—ォキソプロピル） フエノ キシ] メチル } 一 5— [4 - (トリフルォロメチル） フエニル] —3—フロ酸 2 — (トリメチルシリル） ェチル （2. 65 g) のテトラヒ ドロフラン溶液 （ 50 ml) にテトラ一 n—ブチルアンモニゥムクロライ ド （テトラヒ ドロフラン溶液
(1M) 、 5. 7m l ) を加え、室温でー晚攪拌した。 酢酸ェチルで希釈後、水、 飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を減圧留去した。 残 渣を再結晶 （へキサン一酢酸ェチル） で精製し、 目的物 （1. 76 g) を結晶と して得た。
融点 153-155°C; Ή-NMR (CDC13 ) δ 1.17 (6Η， s)， 2.80 (2Η， s)， 3.65 (3Η, s), 5.41 (1Η， s), 6.94 (2Η, d), 7.05 (2H， d), 7.11 (1H, s), 7.65 (2H, d)， 7.77 (2H, d). 実施例 15 (1)
2丄 { [4- (2_エトキシー 1， 1—ジメチルー 2—ォキソエトキシ） フエノ キシ] メチル } - 5 - [4一 （トリフルォロメチル） フエニル] _ 3—フロ酸
Figure imgf000294_0001
実施例 14 (1) で得た 2_ { [4- (2—エトキシ一 1, 1一ジメチルー 2— ォキソエトキシ） フエノキシ] メチル } —5— [4— (トリフルォロメチル） フ ェニル] —3_フロ酸 2一 （トリメチルシリル） ェチルより、 実施例 15に示す 方法と同様にして、 目的物を得た。
融点 87-88。C; ^-NMR (CDC13 ) δ 1.26 (3Η, t)， 1.54 (6Η， s)， 4.22 (2Η, q)， 5.38 (2H, s), 6.85 (2H, d)， 6.92 (2H, d), 7.09 (1H, s)， 7.65 (2H, d), 7.77 (2H, d). 実施例 16
3 - [4一 ( { 3 - (ヒドロキシメチル） 一5— [4- (トリフルォロメチル） フエニル] ー2—フリル } メ トキシ） フエニル] —2, 2—ジメチルプロピオン 酸メチル
Figure imgf000294_0002
2— { [4— (3—メ トキシー 2, 2_ジメチルー 3—ォキソプロピル） フエノ キシ]メチル }一 5— [4— (トリフルォロメチル）フエニル]― 3—フロ酸 ( 1. 60 g) のテトラヒ ドロフラン溶液 （40m l) に、 氷冷下で、 トリェチルアミ ン （0. 58m l) 、 クロ口炭酸ェチル （0. 37ml) を順に滴下し、 室温で 30分攪拌した。 一 20°Cに冷却後、 水素化ホウ素ナトリウム （0. 33 g) を 加え、 ついで、 メタノール （20m l) を滴下し、 2時間攪拌した。 1規定塩酸 で反応を終了させ、 酢酸ェチルで希釈し、 水、 飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸 マグネシゥムで乾燥、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲル力ラムクロマトグ ラフィー （へキサン：酢酸ェチル二 5 ： 1から 2 ： 1) で精製し、 目的物 （1. 16 g) を油状物として得た。
^-NMR (CDC13 ) δ 1.17 (6H， s)， 2.80 (2Η, s), 3.63 (3H， s)， 4.60 (2H, s)， 5.08 (2H, s)， 6.82 (1H， s), 6.89 (2H， d)， 7.04 (2H, d), 7.62 (2H, d), 7.75 (2H, d). 実施例 16 (1)
2 - [4一 ( {3- (ヒ ドロキシメチル） 一5— [4— (トリフルォロメチル） フエニル] 一 2—フリル } メ トキシ） フエノキシ] — 2—メチルプロピオン酸ェ チル
Figure imgf000295_0001
2 - { [4一 （2—エトキシ一 1， 1—ジメチル一 2—ォキソエトキシ） フエノ キシ] メチル } —5— [4— (トリフルォロメチル） フエニル] 一 3—フロ酸か ら、 実施例 1 6に示した方法と同様にして、 目的物を得た。
油状物1 H-NMR (CDC13 ) δ 1.27 (3Η, t), 1.54 (6H， s), 4.24 (2H, q), 4.59
(2H, d), 5.05 (2H, s), 6.81 (1H， s)， 6.86 (4H， d), 7.62 (2H, d), 7.75 (2H, d). 実施例 1 7
3 _ [4— ( {3— (ヒ ドロキシメチル） 一5— [4— (トリフルォロメチル） フエニル] —2—フリル } メ トキシ） フエニル] —2, 2—ジメチルプロピオン
Figure imgf000296_0001
実施例 16で得られたエステル体を実施例 8で示した方法と同様にして、 目的物 を得た。
融点 91- 92°C; 'H-NMR (CDC13 ) δ 1.20 (6Η, s)， 2.82 (2Η, s), 4.56 (2H, s)， 5.05 (2H， s), 6.76 (1H， s), 6.89 (2H, d), 7.10 (2H, d), 7.59 (2H, d), 7.70 (2H, d). 実施例 18
2, 2—ジメチル一 3— [4 - ( {3_ { [ (フエノキシカルボチオイル） ォキ シ] メチル } —5— [4— (トリフルォロメチル） フエ-ル] 一 2—フリル } メ トキシ） フエニル] プロピオン酸メチル
Figure imgf000296_0002
3 - [4 - ( {3— (ヒドロキシメチル） 一5— [4— （トリフルォロメチル） フエニル] —2—フリル } メ トキシ） フエニル] —2, 2—ジメチルプロピオン 酸メチル （0. 40 g) のァセトニトリル溶液 (5m l) に 4— (ジメチルアミ ノ） ピリジン（0. 21 1 g) を加え、氷冷下でクロロチオノぎ酸フエ-ル（0. 132m l) を滴下し、 氷冷下で 30分、 室温で 30分攪拌した。 酢酸ェチルで 希釈し、 水、 飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を減圧 留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =30 ： 1から 5 ： 1) で精製し、 目的物 （0. 40 g) を油状物として得た。 'H-NMR (CDC13 ) δ 1.17 (6Η, s), 2.80 (2H, s), 3.64 (3H, s), 5.13 (2H, s)， 5.52 (2H, s) , 6.89-6.92 (3H， m)， 7.02-7.10 (3H, m) , 7.19—7.33 (2H, m) , 7.37-7.47 (2H, m)， 7.62 (2H, d), 7.76 (2H, d). 実施例 18 (1)
2—メチノレー 2— [4- ( {3- { [ (フエノキシカルボチオイル） ォキシ] メ チル } 一 5— [4- (トリフルォロメチル） フエニル] _2_フリル} メ トキシ） フエノキシ] プロピオン酸ェチル
2Et
Figure imgf000297_0001
2— [4— ( {3— (ヒ ドロキシメチル） _5— [4— (トリフルォロメチル） フエニル] — 2—フリル } メ トキシ） フエノキシ] —2—メチルプロピオン酸ェ チルから、 実施例 18に示した方法と同様にして、 目的物を得た。
油状物； 1 H- NMR (CDC13 ) δ 1.26 (3H， t), 1.54 (6H， s)， 4.23 (2H, q), 5.11 (2H， s), 5.51 (2H， s)， 6.87—6.91 (5H, m), 7.09 (2H, d), 7.31 (1H, d), 7.38-7.45
(2H, m), 7.64 (2H, d)， 7.77 (2H, d). 実施例 19
2, 2—ジメチル一 3 _ [4- ( {3—メチルー 5— [4— (トリフルォロメチ ル） フエニル] _2_フリル} メ トキシ） フエニル] プロピオン酸ェチル
Figure imgf000297_0002
2, 2—ジメチル _ 3— [4- ( {3- { [ (フエノキシカルボチオイル） ォキ シ] メチル } —5— [4— (トリフルォロメチル） フエニル] —2—フリル） メ トキシ） フヱニル] プロピオン酸メチル （0. 40 g) のトルエン溶液 （5m l) に 2, 2 ' —ァゾビス （イソブチロト二トリル） （0. 022 g) 、 水素化トリ ブチルチン （0. 27m l) を加え、 2時間加熱還流した。 溶媒を減圧留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 30 ： 1 から 4 ： 1) で精製し、 目的物 （0. 17 g) を油状物として得た。
•H-NMR (CDC13 ) δ 1.17 (6Η, s), 2.11 (3H， s)， 2.80 (2H， s)， 3.65 (3H, s)， 4.98 (2H， s)， 6.62 (1H， s), 6.90 (2H， d), 7.04 (2H， d), 7.59 (2H， d)， 7.53 (2H， d). 実施例 1 9 (1)
2—メチルー 2 _ [4— ( { 3—メチルー 5— [4一 フ エ^ル] —2—フリル } メ トキシ） フエノキシ Ί プロピオン酸ェチル
Figure imgf000298_0001
2 _メチル一2— [4- ( {3- { [ (フエノキシカルボチオイル） ォキシ] メ チル } - 5 - [4 - (トリフルォロメチル） フエ-ル] — 2_フリル } メ トキシ） フエノキシ] プロピオン酸ェチルから、 実施例 1 9に示した方法と同様にして、 目的物を得た。
油状物； 1 H- NMR (CDC13 ) δ 1.27 (3H， t), 1.54 (6H, s)， 2.09 (3H， s)， 4.23 (2H， q), 4.95 (2H, s)， 6.62 (1H， s)， 6.86 (4H, d), 7.60 (2H， d), 7.73 (2H, d). 実施例 20 ( 1 ) 、 実施例 20 (2)
実施例 1 9、 実施例 1 9 (1) で得られたエステル体を実施例 8で示した方法に より加水分解して、 以下に示す化合物を得た。 実施例 20 (1)
2, 2—ジメチル一 3— [4— ( { 3—メチノレ一5— [4— (トリフルォロメチ ル） フエュル] — 2—フリル } メ トキシ） フエニル] プロピオン酸
Figure imgf000298_0002
融点 124- 126°C; Ή-NMR (CDC13) δ 1.20 (6Η, s)， 2.09 (3H， s)， 2.84 (2H， s), 4.97 (2H， s), 6.60 (1H， s)， 6.91 (2H, d)， 7.10 (2H, d), 7.58 (2H, d)， 7.71 (2H， d). 実施例 20 (2)
2—メチノレ一 2— [4— ( { 3—メチル一5— [4 - (トリフルォロメチル） フ ヱニル] — 2—フリル } メ トキシ） フヱノキシ] プロピオン酸
Figure imgf000299_0001
融点 116— 117°C; Ή-NMR (CDC13) δ 1.55 (6H， s), 2.10 (3H, s), 4.97 (2H, s) 6.61 (1H, s), 6.92 (4H, s), 7.59 (2H, d)， 7.72 (2H， d) . 実施例 2 1— a
2—メチル _ 2— [4— ( (E) - 2 - { 2—メチル一5— [4— (トリフルォ ロメチル） フエニル] 一 3—フリル } ェテニル） フエノキシ] プロピオン酸ェチ ル
Figure imgf000299_0002
実施例 2 1— b
2—メチル一2— [4— ( (Z) — 2— { 2—メチル一 5— [4 - (トリフノレオ ロメチル） フエ-ル] — 3—フリル } ェテュル） フエノキシ] プロピオン酸ェチ ル
Figure imgf000299_0003
2—メチル _ 5— [4— （トリフルォロメチル） フエニル] — 3—フルアルデヒ ド （1. 0 g) の N， N—ジメチルホルムアミ ド溶液 （2 0m l ) に [4— (2 —エトキシー 1， 1—ジメチル _ 2—ォキソエトキシ） ベンジル] (トリフエ二 ル） ホスホニゥム ブロミ ド （2. 66 g) 、 炭酸力リウム （0. 82 g) を加 え、 室温で一晩攪拌した。 酢酸ェチルで希釈し、 水、 飽和食塩水で洗浄した。 無 水硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =30 ： 1から 1 0 ： 1) で精製し、 目 的物 （E体； 0. 53 g, Z#:； 0. 54 g) をそれぞれ、 固体として得た。 2—メチルー 2— [4— ( (E) -2- { 2—メチル一 5— [4— （トリフノレオ ロメチル） フエ-ル] — 3—フリル } ェテュル） フエノキシ] プロピオン酸ェチ ノレ ：融点 99- 100°C; Ή-NMR (CDC13 ) δ 1.26 (3H， t), 1.61 (6Η， s)， 2.45 (3Η， s), 4.24 (2Η, q), 6.73 (2H, ABq), 6.82 (2H， d), 6.92 (1H, s)， 7.34 (2H, d)， 7.60 (2H， d), 7.72 (2H, d).
2—メチルー 2— [4— ( (Z) -2- { 2—メチル一 5— [4— (トリフノレオ ロメチル） フエニル] 一 3_フリル } ェテニル） フヱノキシ] プロピオン酸ェチ ル：融点 84-85。C； 1 H- NMR (CDC13 ) δ 1.24 (3H， t), 1.61 (6H， s)， 2.28 (3H， s)， 4.22 (2H, q)， 6.23 (1H, d)， 6.42 (1H， s)， 6.48 (1H， d)， 6.78 (2H， d) , 7.20 (2H, d), 7.551 (2H, s)， 7.558 (2H, s). 実施例 22 (1) 、 実施例 22 (2)
実施例 2 1— a、 実施例 2 1— bで得られたエステル体を実施例 8で示した方法 により加水分解して、 以下に示す化合物を得た。 実施例 22 (1)
2—メチノレ一2— [4- ( (E) 一 2— {2_メチル一 5— [4— (トリフノレオ ロメチル） フエニル] 一 3—フリル } ェテニル） フエノキシ] プロピオン酸
Figure imgf000300_0001
融点 140— 141°C; Ή-NMR (CDC13 ) δ 1.63 (6H, s), 2.45 (3H， s)， 6.77 (2H, ABq),
6.92 (1H, s), 6.93 (2H, d), 7.39 (2H, d), 7.60 (2H， d)， 7.72 (2H, d). 実施例 22 (2)
2—メチル一2— [4— ( (Z) -2- {2—メチルー 5— [4一 （トリフルォ ロメチル） フエニル] _ 3—フリノレ } ェテニル） フヱノキシ] プロピオン酸
Figure imgf000301_0001
融点 117- 118°C; Ή-NMR (CDC13 ) δ 1.61 (6H, s)， 2.28 (3H， s)， 6.27 (1H， d)， 6.41 (1H， s)， 6.49 (1H, .d), 7.87 (2H, d), 7.25 (2H， d)， 7.55 (4H， s). 実施例 23
2—メチル一2— [4— (2— {2—メチル一5— [4— (ト i
フエニル] 一 3_フリル } ェチル） フエノキシ] プロピオン酸ェチル
Figure imgf000301_0002
2—メチル一2— [4— ( (E) -2- { 2—メチル一5— [4— (トリフノレオ ロメチル） フエニル] — 3—フリル } ェテュル） フエノキシ] プロピオン酸ェチ ノレ （0. 34 g) のトルエン一エタノール混合溶媒 （4m l— lml) にクロ口 トリス （トリフエニルホスフィン） ロジウム （I) (0. 69mg) を加え、 6
0°C、 水素雰囲気下でー晚攪拌した。 溶媒を減圧留去し、 ジイソプロピルエーテ ルで希釈後， 不溶物をろ過し、 ろ液を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =20 ： 1力 ら 5 ： 1) で精製し、 目 的物 （0. 18 g) を固体として得た。
融点 99-100°C； 1 H-NMR (CDC13 ) δ 1.25 (3Η, t)， 1.58 (6H, s) , 2.09 (3Η，' s),
2.62 (2Η， t), 2.77 (2Η, t), 4.23 (2H, q), 6.51 (1H， s)， 6.77 (2H, d)， 7.00 (2H, d), 7.57 (2H, d), 7.66 (2H， d). 実施例 24
2 _メチル一2— [4— (2 - { 2—メチルー 5— [4— (トリフルォロメチル） フエニル] —3—フリノレ } ェチル） フエノキシ] プロピオン酸 Me Me
乂
。八 C02H
2—メチル一2— [4— (2— {2—メチル一 5— [4—
フエ-ル] 一 3—フリル } ェチル） フエノキシ] プロピオン酸ェチルから、 実施 例 8に示した方法と同様にして、 目的物を得た。
融点 87- 88。C; !H-NMR (CDC13 ) δ 1.51 (6Η， s)， 2.09 (3Η， s)， 2.60 (2Η, t)， 2.76 (2Η, t)， 6.50 (1H， s)， 6.84 (2H, d)， 7.02 (2H, d), 7.55 (2H, d)， 7.62 (2H， d). 実施例 25
2 _メチル _ 2— {4一 [ ( {2_メチル一 5_ [4— (トリフルォロメチル） フエニル] 一 3_フリル } メチル） チォ] フエノキシ } プロピオン酸
Figure imgf000302_0001
{2—メチル一5 _ [4— (トリフルォロメチル） フエニル] — 3—フリル } メ タノール （0. 35 g) 、 ジ （4— (1— (エトキシカルボニル） 一 1—メチノレ エトキシ） フエニル） ジスルフイ ド （1. 3 g) をテトラヒ ドロフラン （2 Om
1) に溶かし、' トリブチルホスフィン （1ml) を加え、 室温でー晚撹拌した。 溶媒を留去し、残渣を塩基性シリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル： へキサン） 、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン） で 精製し、 オイル （0. 49 g) を得た。 エタノール （100m l ) に溶かし、 1 N水酸化ナトリゥム水溶液 （10ml) を加え、 室温で一晩撹拌した。 濃縮後、
1N塩酸を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 食塩水で洗浄後、 硫酸マ グネシゥムで乾燥し、 溶媒を留去、 粗結晶を得た。 酢酸ェチルーへキサンから再 結晶し、 目的物を結晶として得た。
融点 112- 113 °C; •H-NMR (CDC13) δ 1.60 (6H， s)， 2.07 (3Η， s), 3.80 (2Η， s), 6.64 (1Η， s)， 6.85 (2Η, d) , 7.28 (2H, d), 7.58 (2H, d), 7.67 (2H, d). 実施例 26
2—メチル一2— {4- [ (3— { 2—メチル一5— [4- (トリフノレオロメチ ル） フエエル] 一 3—フリル } プロピル） チォ] フエノキシ } プロピオン酸
Figure imgf000303_0001
参考例 11 (1) で得られた 3 _ {2—メチル一5— [4— （トリフルォロメチ ノレ） フエニル] — 3_フリル } プロパン一 1—オールより、 実施例 25に示す方 法と同様にして、 目的物を得た。
油状物； 1 H-NMR (CDC13 ) δ 1.59 (6H s), 1.82-1.90 (2H m), 2.29 (3H s), 2.50 (2H, t), 2.87 (2H, t), 6.53 (1H s), 6.86 (2H, d) 7.27 (2H, d), 7.57
(2H, d), 7.66 (2H, d). 実施例 27
2—メチルー 2— ( {4 - [ ( { 2—メチル一5— [4 - (トリフルォロメチル） フヱエル] 一 3_フリル } メチル） ァミノ] ベンジル } チォ） プロピオン酸
Figure imgf000303_0002
{2—メチノレ一 5— [4— (トリフルォロメチル） フエニル] —3—フリノレ） メ タノール （0. 7 g) を酢酸ェチル （7ml) に溶かし、 氷冷下、 濃塩酸 (0. 73ml) を加え、 室温で 1. 5時間撹拌した。 炭酸水素ナトリゥム水溶液中に 注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 食塩水で洗浄後、 硫酸マグネシウム で乾燥、 溶媒を留去した。 残渣を DMF (5ml) に溶かし、 2— [ (4一アミ ノベンジル） チォ] —2—メチルプロピオン酸メチル （0. 5 g) 、 炭酸水素ナ トリウム （0. 5 g) を加え、 60°C 2時間加熱した。 炭酸水素ナトリウム水 溶液中に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 食塩水で洗浄後、 硫酸マグ ネシゥムで乾燥、 溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒：酢酸ェチル /へキサン） で精製、 油状物 （0. 4 g) を得た。 エタ ノール （50ml ) に溶かし、 1 N水酸化ナトリウム水溶液 （5ml) を加え、 80°Cで 2. 5時間加熱した。 濃縮後、 1 Nクェン酸水溶液を加え、 酢酸ェチル で抽出した。 有機層を水、 食塩水で洗浄後、 硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を留 去し粗結晶を得た。 酢酸ェチル—へキサンから再結晶し、 目的物 （0. 33 g) を結晶として得た。
融点 139-141 °C; 'H-NMR (CDC13 ) δ 1.58 (6Η， s)， 2.37 (3Η, s)， 3.82 (2Η, s), 4.06 (2H, s)， 6.60 (2H， d)， 6.71 (1H, s)， 7.16 (2H， d)， 7.58 (2H, d) , 7.68 (2H， d). 製剤例
本発明の化合物を有効成分として含有する医薬は、 例えば、 次の様な処方によ つて製造することができる。
なお、 以下の処方において活性成分以外の成分 （添加物） は、 日本薬局方、 日 本薬局方外医薬品規格または医薬品添加物規格における収載品などを用いること ができる。
1. カプセル剤
(1) 2- [ (3— { [5- (4—フルオロフヱ-ル） —2—メチル—3—フリノレ] メ ト キシ } ベンジル） チォ] -2-メチルプロピオン酸 10mg
(2) ラク トース 9 Omg (3) 微結晶セルロース 7 Omg
(4) ステアリン酸マグネシウム l Omg
1カプセノレ 18 Omg
(1) , (2) と （3) および （4) の 1 2を混和した後、 顆粒化する。 これ に残りの （4) を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。
2. カプセル剤
(1) 3- [2—メチノレ— 4- ( {2—メチノレ— 5— [4- (トリフルォロメチル） フエ -ル] -3-フリノレ } メ トキシ） フエニル] プロピオン酸 l Omg
(2) ラタ トース 9 Omg
(3) 微結晶セルロース 70mg (4) ステアリン酸マグネシウム 10 m g
1カプセル 18 Om g
(1) ， （2) と （3) および （4) の 1/2を混和した後、 顆粒化する。 これ に残りの （4) を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。
3. 錠剤
(1) 2- [ (3- { [5- (4—フルオロフェニル） —2-メチノレ—3—フリノレ] メ ト キシ } ベンジル） チォ] -2-メチルプロピオン酸 丄 0 m g
(2) ラタ トース 35 m g
(3) コーンスターチ 50 m g
(4) 微結晶セルロース . 3 Omg
(5) ステアリン酸マグネシウム 5 m g
1錠 23 Omg
(1) , (2) , (3) ， （4) の 2ノ3および （5) の 1 2を混和後、 顆粒 化する。 残りの （4) および （5) をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成形する。 4. 錠剤
(1) 3- [2—メチル—4— ( {2—メチル—5— [4— (トリフルォロメチル） フエ ニル] -3-フリノレ } メ トキシ） フエニル] プロピオン酸 1 Omg
(2) ラタ トース 35 m g
(3) コーンスターチ o 0 m g
(4) 微結晶セルロース 3 Omg
(5) ステアリン酸マグネシウム 5 m g
1錠 23 Omg
(1) ， (2) , (3) ， (4) の 2/3および （5) の 1/2を混和後、 顆粒 化する。 残りの （4) および （5) をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成形する。 5. 注射剤
(1) 2- [ (3- { [5— (4—フルオロフヱニル） —2—メチノレ— 3—フリノレ] メ ト キシ } ベンジル） チォ] -2-メチルプロピオン酸 l Omg
(2) イノシット 10 Omg
(3) ベンジルアルコール 20mg 1アンプル 13 Omg
(1) ， （2) , (3) を全量 2mlになるように、 注射用蒸留水に溶かし、 ァ ンプルに封入する。 全工程は無菌状態で行う。
6. 注射剤
(1) 3— [2—メチノレー 4_ ( {2—メチノレ—5— [4— (トリフノレオロメチノレ） フエ ニル] -3-フリノレ } メ トキシ） フエ-ル] プロピオン酸 1 Omg
(2) イノシッ ト 10 Omg
(3) ベンジルアルコール 20mg
1アンプル 13 Omg (1) , (2) , (3) を全量 2 m 1になるように、 注射用蒸留水に溶かし、 ァ ンプルに封入する。 全工程は無菌状態で行う。 産業上の利用の可能性
本発明の化合物 （I) およびその薬理学的に許容され得る塩は、 P PARに作 用することにより、 PPARに関連する疾患 （たとえば、 脂質代謝異常症および その続発症、 糖尿病、 高脂血症、 動脈硬化性疾患およびその続発症 （例えば、 虚 血性心疾患、 脳疾患や末梢動脈閉塞症など） 、 耐糖能不全など） に対する優れた 予防 ·治療作用を示す。 このため、 哺乳動物 （例、 ヒト、 サル、 ヒッジ、 ゥシ、 ゥマ、 ィヌ、 ネコ、 ゥサギ、 ラット、 マウス等） において、 PPAR制御剤およ び PPARに関連する疾患 （たとえば、 脂質代謝異常症およびその続発症、 糖尿 病、 高脂血症、 動脈硬化性疾患 （例えば、 虚血性心疾患、 脳疾患や末梢動脈閉塞 症など） 、 耐糖能不全など） の予防または治療剤として有用である。 本発明の化 合物 （I) は、 高密度リポタンパク—コレステロール上昇剤、 トリグリセリ ド低 下剤、 低密度リポタンパク—コレステロール低下剤、 動脈硬化巣の進展抑制剤な どとしても有用である。 さらに、 本発明の化合物 （I) は GPR40受容体機能 調節作用を有し、 インスリン分泌促進剤や糖尿病などの予防または治療剤として も有用である。

Claims

請求の範囲
(I )
Figure imgf000307_0001
[式中、 Rは置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素 環基を示し、 pは 0、 1または 2を示し、 pが 2である場合、 各 Rは同一または 異なっていてもよく、 R1 は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を. 示し、 R2 は置換されていてもよい芳香族基を示し、 環 Aは置換されていてもよ い単環性芳香環または置換されていてもよい 2環性芳香族縮合環を示し、 X1 は 酸素原子または硫黄原子を示し、 X2 は結合手、 酸素原子または一 S (O) n— (ここで、 nは 0、 1または 2を示す).を示し、 Yは結合手、酸素原子、 — S (O) m—、 一 C (=O) -N (R3 ) 一または一 N (R3 ) _C (=0) - (R3 は、 水素原子、 置換されていてもょレ、炭化水素基または置換されていてもょレ、複素環 基を示し、 mは、 0、 1または 2を示す） を示し、 M1 、 M2 および M3 は、 そ れぞれ独立して、 同一または異なっていてもよく、 結合手または置換されていて もよい 2価の脂肪族炭化水素基を示し、 M4 は置換されていてもよい 2価の脂肪 族炭化水素基を示す。 （伹し、 （1) Yが酸素原子または一 S (O) m—である 時、 M1 は結合手ではなく、 （2) Yが結合手であり、 かつ M1 および M2 のど ちらか一方が結合手である時、 M1 および M2 の他方は結合手でも、 メチレンで もなく 、 （3) 3— [3— [ [ (2—メチル一 5—フエニノレー 3—フラ -ル） 力 ルボニル] ァミノ] フエニル] — 2—プロペン酸、 4— [ [ (2—メチル— 5— フユニル _ 3—フラニル） カルボニル]ァミノ]ベンゼン酢酸、 5— [ [4— [ ( 1 Z) — 2—カルボキシ一 2—クロロェテュル] ベンゾィル] ァミノ] — 3—フエ 二ノレ一 2—チォフェンカルボン酸、 3— [3 - [ [ (2—メチルー 5—フエニル 一 3—フラニル） カルボニル] ァミノ] フエニル] 一 2 _プロペン酸および 4—
[ [ (2—メチルー 5—フエニル一 3—フラニル） カルボニル] ァミノ] ベンゼ ン酢酸を含まない。 ） ] で表わされる化合物またはその薬理学的に許容され得る 塩。
2. Rが置換されていてもよいアルキル、 置換されていてもよいァラルキル、 置 換されていてもよいシクロアルキルまたは置換されていてもよいァリールである 請求項 1記載の化合物。
3. pが 1である請求項 1記載の化合物。
4. R1 が水素原子である請求項 1記載の化合物。
5. R2 が置換されていてもよいフエ-ルである請求項 1記載の化合物。
6. 環 Aが置換されていてもよい単環性芳香環である請求項 1記載の化合物。
7. 単環性芳香環が単環性芳香族複素環である請求項 6記載の化合物。
8.単環性芳香環がベンゼン環またはチアゾール環である請求項 6記載の化合物。
9. 式
Figure imgf000308_0001
が、 式
Figure imgf000308_0002
(式中、 環 A' はさらに置換されていてもよいベンゼン環を示す） である請求項 1記載の化合物。
10. X1 が酸素原子である請求項 1記載の化合物。
1 1. X2 が結合手、 酸素原子または硫黄原子である請求項 1記載の化合物。
12. Υが酸素原子または硫黄原子である請求項 1記載の化合物。
13. Υが一 C ( = 0) — N (R3 ) - (R3 は水素原子、 置換されていてもよ い炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示し、 炭素原子は Μ1 と、 窒素原子は Μ2 と結合する） である請求項 1記載の化合物。
14. R3 が水素原子、 置換されていてもよいアルキル、 置換されていてもよい ァラルキル、 置換されていてもよいシクロアルキルまたは置換されていてもよい ァリールである請求項 13記載の化合物。
15. Μ1 が炭素数 3以上のアルキレンである請求項 1記載の化合物。
1 6 . M1 、 M2 および M3 、 それぞれ独立して、 同一または異なっていても よく、 結合手、 アルキレン、 ァルケエレンまたはアルキ-レンであり、 M4 がァ ルキレン、 アルケニレンまたはアルキニレンである請求項 1記載の化合物。
1 7 . X 2 が酸素原子または _ S (O) n— （ここで、 nは 0、 1または 2を示 す） であり、 M3 が置換されていてもよい 2価の脂肪族炭化水素基である請求項 1記載の化合物。 '
(ェ，
Figure imgf000309_0001
(式中、 各記号は請求項 1と同意義を示す） である請求項 1記載の化合物。
9 . 式 （ ) 力 S
Figure imgf000309_0002
(式中の記号は請求項 1および 9と同意義を示す） である請求項 1 8記載の化合 物。
2 0 . X 1 が酸素原子であり、 X 2 が酸素原子または一 S (O) n— （ここで、 nは 0、 1または 2を示す） であり、 Yが酸素原子であり、 M1 が置換されてい てもよい _ 3 アルキレンであり、 M2 が結合手であり、 M3 が結合手または置 換されていてもよいメチレンであり、 M4 が置換されていてもよいメチレンであ る請求項 1 9記載の化合物。
2 1 . M1 および M3 力 S、 それぞれ独立して、 同一または異なっていてもよく、 置換されていてもよいメチレンである請求項 2 0記載の化合物。
2 2 . X 1 が酸素原子であり、 X 2 が結合手であり、 Yが酸素原子であり、 M1 が置換されていてもよい n—プロピレンであり、 M2 および M3 が結合手であり、
M4 が置換されていてもよいメチレンである請求項 1 9記載の化合物。
2 3 . 環 Aが置換されていてもよい単環性芳香族複素環である請求項 1 8記載の 化合物。
2 4 . 環 Aが置換されていてもよいチアゾール環または置換されていてもよいォ キサゾ一ル環であり、 X 1 が酸素原子であり、 X 2 が結合手であり、 Yが酸素原 子または一S (O) n— (ここで、 nは 0、 1または 2を示す） であり、 M1 が 置換されていてもよい 一 3 アルキレンであり、 M2 および M3 が結合手であり、 M4 が置換されていてもよいメチレンである請求項 1 8記載の化合物。
2 5 .環 Aが置換されていてもよいチアゾール環であり、 X 1 が酸素原子であり、 X 2 が結合手であり、 Yが一 S—であり、 M1 が置換されていてもよいメチレン ま'たは置換されていてもよい n—プロピレンであり、 M2 および M3 が結合手で あり、 M4 が置換されていてもよいメチレンである請求項 1 8記載の化合物。 2 6 . 式 （ Γ ) 力 S
― 、 R」
〇
'
( 1， ， '）
Figure imgf000310_0001
(式中、 Μ1 ' は炭素数 3以上のアルキレンを示し、 他の記号は請求項 1および 9と同意義を示す） である請求項 1 8記載の化合物。
2 7 . Rが置換されていてもよいアルキル、 ァリールまたはシクロアルキルであ り、 ρが 0または 1であり、 R 1 が水素原子であり、 R 2 が置換されていてもよ いフエニルであり、 環 Αが置換されていてもよいベンゼン環または置換されてい てもよいチアゾール環であり、 X 1 が酸素原子であり、 X 2 が結合手または酸素 原子であり、 Yが酸素原子または _ C (= 0) - N (R 3 ) 一 （ここで、 R 3 は 水素原子、 アルキルまたはァラルキルを示し、 炭素原子は M1 と、 窒素原子は M 2 と結合する） であり、 M1 、 M2 および M3 力 それぞれ独立して、 同一また は異なっていてもよく、 結合手またはアルキレンであり、 M4 がアルキレンであ る請求項 1記載の化合物。
2 8 . Rが置換されていてもよいアルキル、 ァリールまたはシクロアルキルであ り、 pが 0または 1であり、 R 1 が水素原子であり、 R 2 が置換されていてもよ いフエニルであり、 環 Aが置換されていてもよいベンゼン環または置換されてい てもよいチアゾール環であり、 X 1 が酸素原子であり、 X 2 が結合手または一 S (O) n— (ここで、 nは 0、 1または 2を示す） であり、 Yが酸素原子または - C ( = O) - N (R 3 ) - (ここで、 R 3 は水素原子、 アルキルまたはァラル キルを示し、 炭素原子は M1 と、 窒素原子は M2 と結合する） であり、 M1 、 M 2 および M3 力 それぞれ独立して、 同一または異なっていてもよく、 結合手ま たはアルキレンであり、 M4 がアルキレンである請求項 1記載の化合物。
2 9 . 請求項 1記載の化合物のプロドラッグ。
3 0 . 請求項 1記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる医薬。
3 1 . 請求項 1記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる核内受容体 P P A R制御剤。
3 2 . 請求項 1記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる核内受容体 P P A Rに関連する疾患の予防または治療剤。
3 3 .核内受容体 P P A Rに関連する疾患が脂質代謝異常症もしくはその続発症、 動脈硬化性疾患もしくはその続発症、 糖尿病、 または耐糖能不全である請求項 3 2記載の予防または治療剤。
3 4 . 高密度リポタンパク一コレステロール上昇剤、 トリグリセリ ド低下剤、 低 密度リポタンパクーコレステロール低下剤または動脈硬化巣の進展抑制剤である 請求項 3 0記載の医薬。
3 5 . 請求項 1記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる G P R 4 0 受容体機能調節剤。
3 6 . インスリン分泌調節剤、 血糖低下剤または滕 /3細胞保護剤である請求項 3 5記載の剤。
3 7 . 糖尿病、 耐糖能障害、 ケトーシス、 アシドーシス、 糖尿病性神経障害、 糖 尿病性腎症、 糖尿病性網膜症、 高脂血症、 性機能障害、 皮膚疾患、 関節症、 骨減 少症、 動脈硬化、 血栓性疾患、 消化不良、 記憶学習障害、 肥満、 低血糖症、 高血 圧、 浮腫、 インスリン抵抗性症候群、 不安定糖尿病、 脂肪萎縮、 インスリンァレ ルギ一、 インスリノーマ、 脂肪毒性または癌の予防または治療剤である請求項 3 5記載の剤。
3 8 . 請求項 1記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与 することを特徴とする核内受容体 P P A Rの制御方法。
3 9 . 請求項 1記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与 することを特徴とする核内受容体 P P A Rに関連する疾患の予防または治療方法。 4 0 .核内受容体 P P A Rに関連する疾患が脂質代 ¾す異常症もしくはその続発症、 動脈硬化性疾患もしくはその続発症、 糖尿病、 または耐糖能不全である請求項 3 9記載の方法。
4 1 . 請求項 1記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与 することを特徴とする高密度リポタンパク一コレステロール上昇、 トリグリセリ ド低下、 低密度リボタンパクーコレステロール低下または動脈硬化巣の進展抑制 方法。
4 2 . 請求項 1記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与 することを特徴とする G P R 4 0受容体機能の調節方法。
4 3 . 請求項 1記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与 することを特徴とするィンスリン分泌調節、 血糖低下または膝 ]3細胞保護方法。 4 4 . 請求項 1記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与 することを特徴とする糖尿病、 耐糖能障害、 ケトーシス、 アシドーシス、 糖尿病 性神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、高脂血症、性機能障害、皮膚疾患、 関節症、 骨減少症、 動脈硬化、 血栓性疾患、 消化不良、 記憶学習障害、 肥満、 低 血糖症、 高血圧、 浮 S重、 インスリン抵抗性症候群、 不安定糖尿病、 脂肪萎縮、 ィ ンスリンァレルギ一、インスリノ一マ、脂肪毒性または癌の予防または治療方法。 4 5 . 核内受容体 P P A R制御剤を製造するための請求項 1記載の化合物または そのプロドラッグの使用。
4 6 . 核内受容体 P P A Rに関連する疾患の予防または治療剤を製造するための 請求項 1記載の化合物またはそのプロドラッグの使用。
4 7 .脂質代謝異常症もしくはその続発症、動脈硬化性疾患もしくはその続発症、 糖尿病、 または耐糖能不全の予防または治療剤を製造するための請求項 1記載の 化合物またはそのプロドラッグの使用。
4 8 . 高密度リポタンパク一コレステロール上昇剤、 トリグリセリ ド低下剤、 低 密度リボタンパク一コレステロール低下剤または動脈硬化巣の進展抑制剤を製造 するための請求項 1記載の化合物またはそのプロドラッグの使用。
4 9 . G P R 4 0受容体機能調節剤を製造するための請求項 1記載の化合物また はそのプロドラッグの使用。
5 0 . インスリン分泌調節剤、 血糖低下剤または腌 /3細胞保護剤を製造するため の請求項 1記載の化合物またはそのプロドラッグの使用。
5 1 . 糖尿病、 耐糖能障害、 ケトーシス、 アシドーシス、 糖尿病性神経障害、 糖 尿病性腎症、 糖尿病性網膜症、 高脂血症、 性機能障害、 皮膚疾患、 関節症、 骨減 少症、 動脈硬化、 血栓性疾患、 消化不良、 記憶学習障害、 肥満、 低血糖症、 高血 圧、 浮腫、 インスリン抵抗性症候群、 不安定糖尿病、 脂肪萎縮、 'インスリンァレ ルギ一、 インスリノーマ、 脂肪毒性または癌の予防または治療剤を製造するため の請求項 1記載の化合物またはそのプロドラッグの使用。
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Cited By (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004080943A1 (ja) * 2003-03-11 2004-09-23 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. シンナミルアルコール誘導体化合物およびその化合物を有効成分として含有する薬剤
WO2004091604A1 (en) * 2003-04-17 2004-10-28 Warner-Lambert Company Llc Compounds that modulate ppar activity and methods of preparation
WO2006057448A1 (ja) * 2004-11-26 2006-06-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited アリールアルカン酸誘導体
WO2006090920A1 (ja) * 2005-02-28 2006-08-31 Nippon Chemiphar Co., Ltd. ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体δの活性化剤
JP2007532625A (ja) * 2004-04-13 2007-11-15 セファロン インコーポレイティド チオ置換アリールメタンスルフィニル誘導体
JP2008518635A (ja) * 2004-11-03 2008-06-05 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド インスリン関連障害の処置のためのｇｐｒ４１およびその調節因子
US7465804B2 (en) 2005-05-20 2008-12-16 Amgen Inc. Compounds, pharmaceutical compositions and methods for their use in treating metabolic disorders
JPWO2007004733A1 (ja) * 2005-07-06 2009-01-29 日本ケミファ株式会社 ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体δの活性化剤
JP2009507846A (ja) * 2005-09-07 2009-02-26 プレキシコン，インコーポレーテッド Ｐｐａｒ活性化合物
US7582803B2 (en) 2005-09-14 2009-09-01 Amgen Inc. Conformationally constrained 3-(4-hydroxy-phenyl)-substituted-propanoic acids useful for treating metabolic disorders
US7585880B2 (en) 2003-12-26 2009-09-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Phenylpropanoic acid derivatives
US7649110B2 (en) 2004-02-27 2010-01-19 Amgen Inc. Compounds, pharmaceutical compositions and methods for use in treating metabolic disorders
WO2010047982A1 (en) 2008-10-22 2010-04-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
WO2010051206A1 (en) 2008-10-31 2010-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
US7714126B2 (en) 2005-11-28 2010-05-11 Via Pharmaceuticals, Inc. Diacylglycerol acyltransferase inhibitors
WO2010107768A1 (en) 2009-03-18 2010-09-23 Schering Corporation Bicyclic compounds as inhibitors of diacylglycerol acyltransferase
US7820837B2 (en) 2003-05-30 2010-10-26 Takeda Pharmaceutical Company Limited Condensed ring compound
WO2011031628A1 (en) 2009-09-14 2011-03-17 Schering Corporation Inhibitors of diacylglycerol acyltransferase
US7932289B2 (en) 2004-07-27 2011-04-26 Takeda Pharmaceutical Company Limited Remedy for diabetes
US8008525B2 (en) 2003-11-26 2011-08-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Receptor function regulating agent
WO2011106273A1 (en) 2010-02-25 2011-09-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
WO2012046869A1 (ja) 2010-10-08 2012-04-12 持田製薬株式会社 環状アミド誘導体
WO2012116145A1 (en) 2011-02-25 2012-08-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic azabenzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
WO2012147516A1 (ja) 2011-04-28 2012-11-01 持田製薬株式会社 環状アミド誘導体
WO2012147518A1 (ja) 2011-04-27 2012-11-01 持田製薬株式会社 新規３－ヒドロキシイソチアゾール １－オキシド誘導体
WO2013015535A2 (ko) 2011-07-27 2013-01-31 한국보건산업진흥원 신규 피리미딘 유도체 및 이를 활성성분으로 포함하는 약학 조성물
US8404726B2 (en) 2006-04-18 2013-03-26 Nippon Chemiphar Co. Ltd. Activating agent for peroxisome proliferator activated receptor δ
US8476287B2 (en) 2009-12-25 2013-07-02 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. 3-hydroxy-5-arylisothiazole derivative
WO2014022528A1 (en) 2012-08-02 2014-02-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
US8648208B2 (en) 2008-04-15 2014-02-11 Nippon Chemiphar Co. Ltd. Activating agent for peroxisome proliferator activated receptor
WO2014130608A1 (en) 2013-02-22 2014-08-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic bicyclic compounds
WO2014139388A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents
WO2015051725A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
WO2015095256A1 (en) 2013-12-19 2015-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic substituted heteroaryl compounds
WO2015176640A1 (en) 2014-05-22 2015-11-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
WO2016022446A1 (en) 2014-08-08 2016-02-11 Merck Sharp & Dohme Corp. [5,6]-fused bicyclic antidiabetic compounds
WO2016022742A1 (en) 2014-08-08 2016-02-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic bicyclic compounds
WO2016019863A1 (en) 2014-08-08 2016-02-11 Merck Sharp & Dohme Corp. [7,6]-fused bicyclic antidiabetic compounds
WO2016022448A1 (en) 2014-08-08 2016-02-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic bicyclic compounds
US9394287B2 (en) 2010-11-05 2016-07-19 Senomyx, Inc. Compounds useful as modulators of TRPM8
US9732071B2 (en) 2015-10-01 2017-08-15 Senomyx, Inc. Compounds useful as modulators of TRPM8
WO2018042377A1 (en) 2016-09-03 2018-03-08 Torrent Pharmaceuticals Limited Novel indazole compounds
US9957219B2 (en) 2013-12-04 2018-05-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic bicyclic compounds
WO2018106518A1 (en) 2016-12-06 2018-06-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic heterocyclic compounds
WO2018118670A1 (en) 2016-12-20 2018-06-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic spirochroman compounds
US10059667B2 (en) 2014-02-06 2018-08-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic compounds
US10519115B2 (en) 2013-11-15 2019-12-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
US10676458B2 (en) 2016-03-29 2020-06-09 Merch Sharp & Dohne Corp. Rahway Antidiabetic bicyclic compounds
US11225471B2 (en) 2017-11-16 2022-01-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic bicyclic compounds

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2621164A1 (en) * 2005-08-26 2007-03-01 Shionogi & Co., Ltd. Derivative having ppar agonistic activity
JP2007254457A (ja) * 2006-02-23 2007-10-04 Daicel Chem Ind Ltd フラン化合物の製造法
PT2056805E (pt) * 2006-08-16 2011-09-02 Action Medicines Sl Utilização de derivados de 2,5-di-hidroxibenzeno para o tratamento de reacção tecidular
EP2056815B1 (en) * 2006-08-16 2013-03-20 Amderma Pharmaceuticals, Llc Use of 2,5-dihydroxybenzene derivatives for treating dermatitis
US9198886B2 (en) 2006-08-16 2015-12-01 Pedro Cuevas Sánchez Use of 2,5-dihydroxybenzene for the treatment of ocular diseases
AU2007292816B2 (en) 2006-09-07 2011-11-17 Amgen Inc. Benzo-fused compounds for use in treating metabolic disorders
CA2662305C (en) 2006-09-07 2012-04-17 Amgen Inc. Heterocyclic gpr40 modulators
US7572934B2 (en) 2007-04-16 2009-08-11 Amgen Inc. Substituted biphenyl GPR40 modulators
US8058299B2 (en) 2007-05-22 2011-11-15 Via Pharmaceuticals, Inc. Diacylglycerol acyltransferase inhibitors
US8153644B2 (en) 2007-05-22 2012-04-10 Madrigal Pharmaceuticals, Inc. Diacylglycerol acyltransferase inhibitors
US8115011B2 (en) 2007-05-22 2012-02-14 Madrigal Pharmaceuticals, Inc. Diacylglycerol acyltransferase inhibitors
AU2008253118B2 (en) * 2007-05-22 2013-11-21 Madrigal Pharmaceuticals, Inc. Diacylglycerol acyltransferase inhibitors
AU2008311355B2 (en) 2007-10-10 2012-01-19 Amgen Inc. Substituted biphenyl GPR40 modulators
DE102008007400A1 (de) 2008-02-04 2009-08-06 Bayer Healthcare Ag Substituierte Furane und ihre Verwendung
US8450522B2 (en) 2008-03-06 2013-05-28 Amgen Inc. Conformationally constrained carboxylic acid derivatives useful for treating metabolic disorders
US8211884B2 (en) 2008-08-06 2012-07-03 Madrigal Pharmaceuticals, Inc. Diacylglycerol acyltransferase inhibitors
AU2009303475B2 (en) 2008-10-15 2012-09-13 Amgen Inc. Spirocyclic GPR40 modulators
US8324385B2 (en) 2008-10-30 2012-12-04 Madrigal Pharmaceuticals, Inc. Diacylglycerol acyltransferase inhibitors
EP2367817A4 (en) 2008-12-03 2012-05-09 Via Pharmaceuticals Inc INHIBITORS OF DIACYLGLYCEROL ACYLTRANSFERASE ENZYME
AU2009333333A1 (en) 2008-12-17 2011-06-30 Via Pharmaceuticals, Inc Inhibitors of diacylglycerol aclytransferase
WO2010086613A1 (en) 2009-01-30 2010-08-05 Betagenon Ab Compounds useful as inhibitors as ampk
EP2576532B1 (en) 2010-06-07 2018-07-18 Novomedix, LLC Furanyl compounds and the use thereof
CN102344425B (zh) * 2011-07-26 2014-04-09 兰州大学 一种合成含三氟甲基呋喃化合物的方法
JP6095580B2 (ja) * 2012-02-13 2017-03-15 武田薬品工業株式会社 芳香環化合物
SI2958913T1 (sl) 2013-02-20 2018-12-31 Lg Chem, Ltd. Sfingozin-1-fosfat receptor agonisti, postopki za njegovo pripravo in farmacevtski sestavki, ki ga vsebujejo kot aktivno sredstvo
TWI643638B (zh) * 2013-08-09 2018-12-11 帝國製藥股份有限公司 含有貝前列素（Ｂｅｒａｐｒｏｓｔ）之貼附劑
US9908873B2 (en) 2015-08-12 2018-03-06 Janssen Pharmaceutica Nv GPR40 agonists for the treatment of type II diabetes
US9920040B2 (en) 2015-08-12 2018-03-20 Janssen Pharmaceutica Nv GPR40 agonists for the treatment of type II diabetes
WO2017027312A1 (en) 2015-08-12 2017-02-16 Janssen Pharmaceutica Nv Gpr40 agonists for the treatment of type ii diabetes
CA3112073A1 (en) * 2018-10-11 2020-04-16 Basf As Aromatic compounds and pharmaceutical uses thereof

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999046232A1 (fr) * 1998-03-10 1999-09-16 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Derives d'acide carboxylique et medicaments contenant ces derives comme principe actif
WO2002014291A1 (en) * 2000-08-11 2002-02-21 Nippon Chemiphar Co.,Ltd. PPARδ ACTIVATORS
WO2002057783A2 (en) * 2000-12-22 2002-07-25 Glaxo Group Limited Method of screening for gpr40 ligands
WO2002059098A1 (en) * 2000-12-20 2002-08-01 Glaxo Group Limited Thiazole and oxazole derivatives as activators of human peroxisome proliferator activated receptors
WO2002092590A1 (en) * 2001-05-11 2002-11-21 Glaxo Group Limited Furan and thiophene derivatives that activate human peroxisome proliferator activated receptors
WO2002100403A1 (en) * 2001-06-07 2002-12-19 Eli Lilly And Company Modulators of peroxisome proliferator activated receptors (ppar)
WO2003000649A1 (en) * 2001-06-20 2003-01-03 Wyeth 6-(aryl-amido or aryl-amidomethyl)-naphthalen-2-yloxy-acidic derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor type-1 (pai-1)
WO2003059875A2 (en) * 2002-01-15 2003-07-24 Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. DERIVATIVES OF α-PHENYLTHIOCARBOXYLIC AND α-PHENYLOXY-CARBOXYLIC ACIDS USEFUL FOR THE TREATMENT OF DISEASES RESPONDING TO PPARα ACTIVATION

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6020339A (en) * 1997-10-03 2000-02-01 Merck & Co., Inc. Aryl furan derivatives as PDE IV inhibitors
US6589969B1 (en) * 1998-10-16 2003-07-08 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Carboxylic acid derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
WO2002083616A1 (fr) 2001-04-10 2002-10-24 Sankyo Company, Limited DERIVE D'ACIDE GRAS φomega;-ARYLE α-SUBSTITUE
GB0113233D0 (en) 2001-05-31 2001-07-25 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0113232D0 (en) 2001-05-31 2001-07-25 Glaxo Group Ltd Chemical process
GB0113231D0 (en) 2001-05-31 2001-07-25 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US7960369B2 (en) 2002-11-08 2011-06-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited Receptor function regulator

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999046232A1 (fr) * 1998-03-10 1999-09-16 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Derives d'acide carboxylique et medicaments contenant ces derives comme principe actif
WO2002014291A1 (en) * 2000-08-11 2002-02-21 Nippon Chemiphar Co.,Ltd. PPARδ ACTIVATORS
WO2002059098A1 (en) * 2000-12-20 2002-08-01 Glaxo Group Limited Thiazole and oxazole derivatives as activators of human peroxisome proliferator activated receptors
WO2002057783A2 (en) * 2000-12-22 2002-07-25 Glaxo Group Limited Method of screening for gpr40 ligands
WO2002092590A1 (en) * 2001-05-11 2002-11-21 Glaxo Group Limited Furan and thiophene derivatives that activate human peroxisome proliferator activated receptors
WO2002100403A1 (en) * 2001-06-07 2002-12-19 Eli Lilly And Company Modulators of peroxisome proliferator activated receptors (ppar)
WO2003000649A1 (en) * 2001-06-20 2003-01-03 Wyeth 6-(aryl-amido or aryl-amidomethyl)-naphthalen-2-yloxy-acidic derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor type-1 (pai-1)
WO2003059875A2 (en) * 2002-01-15 2003-07-24 Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. DERIVATIVES OF α-PHENYLTHIOCARBOXYLIC AND α-PHENYLOXY-CARBOXYLIC ACIDS USEFUL FOR THE TREATMENT OF DISEASES RESPONDING TO PPARα ACTIVATION

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ALZEER J. ET AL.: "Phenyl beta-methoxyacrylates: a new antimalarial pharmacophore", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 43, no. 4, 1999, pages 560 - 568, XP002973820 *
LAPINA I.M. ET AL.: "Acylation of amino acids with francarb oxylic acid chlorides", RUSSIAN JOURNAL OF GENERAL CHEMISTRY, vol. 71, no. 9, 2001, pages 1479 - 1483, XP002973819 *
See also references of EP1535915A4 *

Cited By (74)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004080943A1 (ja) * 2003-03-11 2004-09-23 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. シンナミルアルコール誘導体化合物およびその化合物を有効成分として含有する薬剤
WO2004091604A1 (en) * 2003-04-17 2004-10-28 Warner-Lambert Company Llc Compounds that modulate ppar activity and methods of preparation
NL1025961C2 (nl) * 2003-04-17 2005-02-15 Warner Lambert Co Verbindingen die ppar-activiteit moduleren en werkwijzen voor de bereiding daarvan.
US7820837B2 (en) 2003-05-30 2010-10-26 Takeda Pharmaceutical Company Limited Condensed ring compound
US8008525B2 (en) 2003-11-26 2011-08-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Receptor function regulating agent
US7585880B2 (en) 2003-12-26 2009-09-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Phenylpropanoic acid derivatives
US7816367B2 (en) 2004-02-27 2010-10-19 Amgen Inc. Compounds, pharmaceutical compositions and methods for use in treating metabolic disorders
US7649110B2 (en) 2004-02-27 2010-01-19 Amgen Inc. Compounds, pharmaceutical compositions and methods for use in treating metabolic disorders
JP2007532625A (ja) * 2004-04-13 2007-11-15 セファロン インコーポレイティド チオ置換アリールメタンスルフィニル誘導体
US7932289B2 (en) 2004-07-27 2011-04-26 Takeda Pharmaceutical Company Limited Remedy for diabetes
JP2008518635A (ja) * 2004-11-03 2008-06-05 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド インスリン関連障害の処置のためのｇｐｒ４１およびその調節因子
WO2006057448A1 (ja) * 2004-11-26 2006-06-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited アリールアルカン酸誘導体
WO2006090920A1 (ja) * 2005-02-28 2006-08-31 Nippon Chemiphar Co., Ltd. ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体δの活性化剤
JPWO2006090920A1 (ja) * 2005-02-28 2008-07-24 日本ケミファ株式会社 ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体δの活性化剤
US7465804B2 (en) 2005-05-20 2008-12-16 Amgen Inc. Compounds, pharmaceutical compositions and methods for their use in treating metabolic disorders
JPWO2007004733A1 (ja) * 2005-07-06 2009-01-29 日本ケミファ株式会社 ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体δの活性化剤
JP2009507846A (ja) * 2005-09-07 2009-02-26 プレキシコン，インコーポレーテッド Ｐｐａｒ活性化合物
US7582803B2 (en) 2005-09-14 2009-09-01 Amgen Inc. Conformationally constrained 3-(4-hydroxy-phenyl)-substituted-propanoic acids useful for treating metabolic disorders
US7714126B2 (en) 2005-11-28 2010-05-11 Via Pharmaceuticals, Inc. Diacylglycerol acyltransferase inhibitors
US8404726B2 (en) 2006-04-18 2013-03-26 Nippon Chemiphar Co. Ltd. Activating agent for peroxisome proliferator activated receptor δ
US8648208B2 (en) 2008-04-15 2014-02-11 Nippon Chemiphar Co. Ltd. Activating agent for peroxisome proliferator activated receptor
WO2010047982A1 (en) 2008-10-22 2010-04-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
WO2010051206A1 (en) 2008-10-31 2010-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
WO2010107765A1 (en) 2009-03-18 2010-09-23 Schering Corporation Bicyclic compounds as inhibitors of diacylglycerol acyltransferase
US8637507B2 (en) 2009-03-18 2014-01-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Bicyclic compounds as inhibitors of diacylglycerol acyltransferase
WO2010107768A1 (en) 2009-03-18 2010-09-23 Schering Corporation Bicyclic compounds as inhibitors of diacylglycerol acyltransferase
WO2011031628A1 (en) 2009-09-14 2011-03-17 Schering Corporation Inhibitors of diacylglycerol acyltransferase
US8476287B2 (en) 2009-12-25 2013-07-02 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. 3-hydroxy-5-arylisothiazole derivative
WO2011106273A1 (en) 2010-02-25 2011-09-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
WO2012046869A1 (ja) 2010-10-08 2012-04-12 持田製薬株式会社 環状アミド誘導体
US9040525B2 (en) 2010-10-08 2015-05-26 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Cyclic amide derivative
US10953007B2 (en) 2010-11-05 2021-03-23 Firmenich Incorporated Compounds useful as modulators of TRPM8
US10016418B2 (en) 2010-11-05 2018-07-10 Seaomyx, Inc. Compounds useful as modulators of TRPM8
US9394287B2 (en) 2010-11-05 2016-07-19 Senomyx, Inc. Compounds useful as modulators of TRPM8
WO2012116145A1 (en) 2011-02-25 2012-08-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic azabenzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
EP3243385A1 (en) 2011-02-25 2017-11-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic azabenzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
US8765752B2 (en) 2011-04-27 2014-07-01 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. 3-hydroxyisothiazole 1-oxide derivatives
US8629102B2 (en) 2011-04-27 2014-01-14 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. 3-hydroxyisothiazole 1-oxide derivatives
US8557766B2 (en) 2011-04-27 2013-10-15 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. 3-hydroxyisothiazole 1-oxide derivatives
WO2012147518A1 (ja) 2011-04-27 2012-11-01 持田製薬株式会社 新規３－ヒドロキシイソチアゾール １－オキシド誘導体
WO2012147516A1 (ja) 2011-04-28 2012-11-01 持田製薬株式会社 環状アミド誘導体
US9072758B2 (en) 2011-04-28 2015-07-07 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Cyclic amide derivative
WO2013015535A2 (ko) 2011-07-27 2013-01-31 한국보건산업진흥원 신규 피리미딘 유도체 및 이를 활성성분으로 포함하는 약학 조성물
US9527875B2 (en) 2012-08-02 2016-12-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
WO2014022528A1 (en) 2012-08-02 2014-02-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
US9840512B2 (en) 2013-02-22 2017-12-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic bicyclic compounds
WO2014130608A1 (en) 2013-02-22 2014-08-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic bicyclic compounds
WO2014139388A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents
WO2015051725A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
US9932311B2 (en) 2013-10-08 2018-04-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
US10519115B2 (en) 2013-11-15 2019-12-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
US9957219B2 (en) 2013-12-04 2018-05-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic bicyclic compounds
US9834563B2 (en) 2013-12-19 2017-12-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic substituted heteroaryl compounds
EP3974413A1 (en) 2013-12-19 2022-03-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic substituted heteroaryl compounds
WO2015095256A1 (en) 2013-12-19 2015-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic substituted heteroaryl compounds
US10059667B2 (en) 2014-02-06 2018-08-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic compounds
US10000454B2 (en) 2014-05-22 2018-06-19 Merck Sharp & Dohme Antidiabetic tricyclic compounds
WO2015176640A1 (en) 2014-05-22 2015-11-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
US10131651B2 (en) 2014-08-08 2018-11-20 Merck Sharp & Dohme Corp. [7,6]-fused bicyclic antidiabetic compounds
WO2016022742A1 (en) 2014-08-08 2016-02-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic bicyclic compounds
WO2016022446A1 (en) 2014-08-08 2016-02-11 Merck Sharp & Dohme Corp. [5,6]-fused bicyclic antidiabetic compounds
US10968193B2 (en) 2014-08-08 2021-04-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic bicyclic compounds
US10662171B2 (en) 2014-08-08 2020-05-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic bicyclic compounds
US10100042B2 (en) 2014-08-08 2018-10-16 Merck Sharp & Dohme Corp. [5,6]—fused bicyclic antidiabetic compounds
WO2016022448A1 (en) 2014-08-08 2016-02-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic bicyclic compounds
WO2016019863A1 (en) 2014-08-08 2016-02-11 Merck Sharp & Dohme Corp. [7,6]-fused bicyclic antidiabetic compounds
US9732071B2 (en) 2015-10-01 2017-08-15 Senomyx, Inc. Compounds useful as modulators of TRPM8
US10676458B2 (en) 2016-03-29 2020-06-09 Merch Sharp & Dohne Corp. Rahway Antidiabetic bicyclic compounds
WO2018042377A1 (en) 2016-09-03 2018-03-08 Torrent Pharmaceuticals Limited Novel indazole compounds
WO2018106518A1 (en) 2016-12-06 2018-06-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic heterocyclic compounds
US11072602B2 (en) 2016-12-06 2021-07-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic heterocyclic compounds
US10968232B2 (en) 2016-12-20 2021-04-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic spirochroman compounds
WO2018118670A1 (en) 2016-12-20 2018-06-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic spirochroman compounds
US11225471B2 (en) 2017-11-16 2022-01-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic bicyclic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
US20060100261A1 (en) 2006-05-11
EP1535915A1 (en) 2005-06-01
US7553867B2 (en) 2009-06-30
AU2003261935A1 (en) 2004-03-29
EP1535915A4 (en) 2005-10-05
CA2497901A1 (en) 2004-03-18

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