WO2006090920A1 - ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体δの活性化剤 - Google Patents

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Shogo Sakuma
Nobutaka Mochiduki
Rie Takahashi
Toshitake Hirai
Tomio Yamakawa
Seiichiro Masui
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Nippon Chemiphar Co., Ltd.
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    • C07D409/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Definitions

  • the present invention relates to an activator of peroxisome proliferator activated receptor (PPAR) ⁇ .
  • PPAR peroxisome proliferator activated receptor
  • Peroxisome proliferator-activated receptor pe r o x i s ome p ro l i f e r a t o r r a c t i v a t e d r e c e p t to r: P PAR) f
  • Patent Document 1 describes the use of L 1 1 6504 1 (Merck) as an anti-obesity agent for diabetes
  • Patent Document 2 describes that YM-1 6 6 3 8 (Yamayuki) has a serum cholesterol lowering action and an LD L-cholesterol lowering action
  • Patent Document 2 describes the use of a biaryl derivative as a drug that increases blood HD L
  • Patent Document 4 GW-5 907 3 5, GSK
  • WO 2004/6 3 1 6 6 Patent Document 5: Pyrazole Derivative, Lily
  • Patent Document 6 Thiophene Derivative, GS K)
  • Patent Document 8
  • GW- 5 0 1 5 1 6 represented by is currently being developed as a lipid metabolism improving agent.
  • An object of the present invention is to provide a compound represented by the following general formulas (I), (II) and ( ⁇ ) having an activating action on a peroxisome proliferator-activated receptor.
  • R 1 and R 4 may be the same or different, a hydrogen atom, carbon number 1 to 8
  • R 2 represents a hydrogen atom
  • R 3 represents an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms
  • R 5 and R 6 may be the same or different and each represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, or an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with a halogen atom,
  • X and Y may be the same or different and represent C H or N;
  • Z represents an oxygen atom or a sulfur atom
  • A is an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, a 3- to 7-membered ring alkyl group, an alkenyl group having 2 to 8 carbon atoms, an alkyl group having 2 to 8 carbon atoms, or an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms.
  • 1 to 8 carbon atoms substituted with a 3- to 7-membered alkyl group 1 to 8 carbon atoms substituted with a halogen atom, carbon substituted with a halogen atom
  • An alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms, an aryl group having 6 to 10 carbon atoms, a 5- or 6-membered heterocyclic group, and an aralkyl group (the carbon number of the aryl moiety is 6 to 10 carbon atoms in the alkylene moiety) The number is selected from pyrazole, thiophene, furan or pyrrole, which may have 1 to 8) or an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with a 5- or 6-membered heterocyclic group. Represents a hetero five-membered ring,
  • B is an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, a 3 to 7-membered cycloalkyl group, an alkenyl group having 2 to 8 carbon atoms, an alkynyl group having 2 to 8 carbon atoms, or an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms.
  • a halogen atom, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with a halogen atom, or an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms substituted with a halogen atom may have 1 to 6 carbon atoms Represents an alkylene chain (in the case of 2 to 6 carbon atoms, it may have a double bond), N represents an integer of 0 to 5. )
  • the present invention relates to the following compounds or salts thereof:
  • R 1 1 and R 13 may be the same or different, and are a hydrogen atom, an alkynole group having 1 to 8 carbon atoms, an alkyl group having 2 to 8 carbon atoms, or an alkyl having 2 to 8 carbon atoms.
  • R 12 is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 7 members, an alkenyl group having 2 to 8 carbon atoms, an alkynyl group having 2 to 8 carbon atoms, or an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms.
  • An alkoxy group an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with a 3- to 7-membered cycloalkyl group, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with a halogen atom, or a carbon atom substituted with a halogen atom 1 ⁇ 8 alkoxy group, C6-C10 aryl group, 5- or 6-membered heterocyclic group, aralkyl group (Aryl moiety has 6-10 carbon atoms, carbon of alkylene part The number represents 1-8) or a C1-C8 alkyl group substituted with a 5- or 6-membered heterocyclic group,
  • R 14 and R 15 may be the same or different and each represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, or an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with a halogen atom,
  • X 1 represents CH or N
  • Z 1 represents an oxygen atom or a sulfur atom
  • W 1 represents an oxygen atom or CH 2 ,
  • R 2 1 and R 2 3 may be the same or different, a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 8 carbon atoms, an alkynyl group having 2 to 8 carbon atoms, C1-C8 alkoxy group, halogen atom, C1-C8 alkyl group substituted with halogen atom, C1-C8 alkoxy group substituted with halogen atom, hydroxyl group, nitrogen group, carbon number Represents a 2 to 8 acyl group, a 6 to 10 carbon aryl group, or a 5- or 6-membered heterocyclic group,
  • R 2 2 is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 7 members, an alkenyl group having 2 to 8 carbon atoms, an alkynyl group having 2 to 8 carbon atoms, or an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms.
  • An alkoxy group an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with a 3- to 7-membered cycloalkyl group, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with a halogen atom, or a carbon atom substituted with a halogen atom 1 ⁇ 8 alkoxy group, 6-.10 carbon aryl group, 5- or 6-membered heterocyclic group, aralkyl group (the aryl group has 6-10 carbon atoms, the carbon of the alkylene part The number represents 1 to 8) or an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with a 5- or 6-membered heterocyclic group,
  • R 24 and R 25 may be the same or different and each represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, or an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with a halogen atom,
  • X 2 represents CH or N; 2 2 represents an oxygen atom or a sulfur atom,
  • W 2 represents an oxygen atom or CH 2 ,
  • the present invention relates to an activator of peroxisome proliferator-activated receptor ⁇ containing the compound represented by the above general formula (I), (II) or (III) or a salt thereof as an active ingredient.
  • the alkyl group having 1 to 8 carbon atoms of the substituent that the alkylene chain of 2 to 6 may have include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an i-butyl group, a t-group. Examples include a methyl group, a pentyl group, and a hexyl group.
  • R 1 and R 4 and the hetero ring of A which may have a 5-membered ring, and the substituent which the alkylene chain of B 2 to 6 carbon atoms may have 2 to 8 carbon atoms
  • Examples of the alkenyl group include a bur group and an aryl group.
  • R 1 and R 4 and the hetero ring of A which may have a 5-membered ring, and the substituent which the alkylene chain of B 2 to 6 carbon atoms may have 2 to 8 carbon atoms
  • Examples of the alkynyl group include a propargyl group.
  • R 1 and R 4 and the hetero ring of A which may have a 5-membered ring, and the carbon number of the substituent which the alkylene chain of 2 to 6 carbon atoms may have 1 to 8
  • the alkoxy group include a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group, a butoxy group, an i-butoxy group, a t-butoxy group, a pentyloxy group, and a hexyloxy group.
  • Examples of the halogen atom of the substituent that the alkylene chain of 2 to 6 carbon atoms of R 1 , R 4 and B may have include a fluorine atom, a chlorine atom, or a bromine atom.
  • Examples of the alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with a halogen atom of 1 to 3 include a methyl group, an ethyl group, and a propyl group substituted with a halogen atom such as 1 to 3 fluorine atoms, chlorine atoms, or bromine atoms.
  • R 1 , R 4 , and a hetero ring of A which may have a 5-membered ring and a halogen atom of a substituent which may have an alkylene chain of 2 to 6 carbon atoms of B
  • the alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms include a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropyloxy group, a ptyloxy group substituted with 1 to 3 fluorine atoms, a chlorine atom or a halogen atom such as a fluorine atom, or t-Butyloxy group, etc., preferably trifluoromethyloxy group, chloromethyloxy group, 2-chloroethyloxy group, 2-promoethyloxy group or 2-fluoroethyloxy group And the like.
  • Examples of the acyl group having 2 to 8 carbon atoms of R 1 and R 4 include a acetyl group or a propionyl group.
  • R 1 and R 4 as well as A hetero carbon group of the substituent which the 5-membered ring may have 6 to 1
  • Examples of the 0 aryl group include a phenyl group.
  • Examples of the 5- or 6-membered heterocyclic group of the substituent which the hetero ring of R 1 and R 4 and A may have include a pyridyl group.
  • alkyl group having 1 to 8 carbon atoms that is substituted with the 3- to 7-membered ring alkyl group of the substituent which the 5-membered ring of A may have, a cyclopropyl group, cyclopentyl And a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an i-butyl group, a t-butyl group, a pentyl group, or a hexyl group substituted with a group or a cyclohexyl group.
  • a heteroalkyl group of A which may have a 5-membered ring is a aralkyl group (where the carbon number of the aryl moiety is 6 to 10 and the carbon number of the alkylene part is 1 to 8). Groups and the like.
  • the alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted by the 5- or 6-membered heterocyclic group which may be substituted on the 5-membered ring includes methyl substituted with a pyridyl group or the like.
  • the alkoxy group, the acyl group having 2 to 8 carbon atoms, the aryl group having 6 to 10 carbon atoms, and the 5- or 6-membered heterocyclic group include R 1 or R 4 in the general formula (I). The same as those exemplified in the above.
  • the alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with a heterocyclic group of the ring are
  • R 1 in the general formula (I), for the R 2 1 in the general formula (II) R 1 1 and the general formula in (II I) in, on the benzene ring or the like R 1 or the like is substituted There may be 1 to 3 of the same or different.
  • R 4 in the above general formula (I), R 13 in general formula (II) and R 2 3 in general formula (III) are the same as the benzene ring substituted by R 4 etc. Or 1 to 3 different things may be present.
  • the compound of the present invention is preferably a compound represented by the above general formula (I) wherein A is pyrazole or a salt thereof.
  • the compound of the present invention is preferably a compound in which — (CH 2 ) n is bonded at the 1-position of pyrazole in the above (1) or a salt thereof.
  • the compound of the present invention is preferably a compound in which 1 (CH 2 ) n — is bonded at the 3-position of pyrazole or a salt thereof in the above (1).
  • the compound of the present invention is preferably a compound or a salt thereof in which (B) is bonded at the 4 or 5 position of pyrazole in the above (2) or (3).
  • the compound of the present invention is preferably a compound represented by the above general formula (I), wherein A is thiophene, furan or pyrrole, or a salt thereof.
  • the compound of the present invention is preferably a compound or a salt thereof in which (1) (CH 2 ) n _ is bonded at the 2-position of the hetero 5-membered ring.
  • the compound of the present invention is preferably a compound represented by the above general formula (I) wherein A is thiophene or a salt thereof.
  • the compound of the present invention is preferably a compound represented by the above general formula (I) or a compound represented by the above (1) to (8), wherein n is 0 or a salt thereof.
  • the compound of the present invention is preferably a compound represented by the above general formula (I) or a compound of the above (1) to (9), wherein X and Y are both CH or a salt thereof. .
  • the compound or salt thereof is preferred.
  • the compound of the present invention is a compound represented by the above general formula (I) or a compound of the above (1) to (1 1), wherein B is an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms or halogen as a substituent.
  • B is an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms or halogen as a substituent.
  • a compound or a salt thereof which is an alkylene chain having 2 to 4 carbon atoms which may have an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with an atom is preferable.
  • the compound of the present invention is preferably a compound represented by the above general formula (I) or a compound of the above (1) to (12), wherein B is an ethylene chain, or a salt thereof.
  • the compound of the present invention is a compound represented by the above general formula (I) or a compound of the above (1) to (13), wherein R 1 and R 4 may be the same or different, and hydrogen An atom, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms, a halogen atom, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with a halogen atom, or a carbon atom having 1 to 8 carbon atoms substituted with a halogen atom A compound having 8 alkoxy groups or a salt thereof is preferred.
  • the compound of the present invention is a compound represented by the above general formula (I) or a compound of the above (1) to (14), wherein R 5 and R 6 may be the same or different.
  • a compound or a salt thereof is preferred with an atom or an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms.
  • the compound of the present invention is a compound represented by the above general formula (I) or a compound of the above (1) to (15), which may be substituted on the hetero 5-membered ring of A
  • a compound or a salt thereof in which the group is an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms or an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with a halogen atom is preferable.
  • the compound of the present invention is preferably a compound represented by the above general formula (II) wherein X 1 is CH or a salt thereof.
  • the compound of the present invention is a compound represented by the above general formula (II), wherein R 1 1 monophenyl or R 1 1 monopyridyl is bonded at the 1-position of pyrazole or a salt thereof Is preferred.
  • the compound of the present invention is a compound represented by the above general formula (II), wherein R 1 1 monophenyl or R 1 1 monopyridyl is bonded at the 3-position of pyrazole or a salt thereof. Is preferred.
  • the compound of the present invention is a compound represented by the above general formula (II) or the compounds of the above (17) to (2 1), wherein R 11 and R 13 are the same or different. Also well, a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms, a halogen atom, a carbon atom having 1 to 8 carbon atoms substituted by a halogen atom, or a carbon atom substituted by a halogen atom A compound having 1 to 8 alkoxy groups or a salt thereof is preferred. '.
  • the compound of the present invention includes the compound represented by the above general formula (II) or the compounds of the above (17) to (2 1), wherein R 11 and R 13 are the same or A compound or a salt thereof, which may be different, is an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, or an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with a halogen atom.
  • the compound of the present invention is a compound represented by the above general formula (II) or the compounds of the above (17) to (23), wherein R 14 and R 15 are the same or different.
  • a compound having a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms or a salt thereof is preferred.
  • a compound or a salt thereof is preferably an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with a halogen atom, or an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms substituted with a halogen atom.
  • the compound of the present invention is preferably a compound represented by the above general formula (III) wherein X 2 is CH or a salt thereof.
  • the compound of the present invention is a compound represented by the above general formula (III), wherein R 2 1 monophenyl or R 2 1 monopyridyl is bonded at the 2-position of thiophene or The salt is preferred.
  • the compound of the present invention includes the compound represented by the above general formula (III) or the above A compound represented by the formula (2 8) or (2 9), wherein W 2 is an oxygen atom, or a salt thereof is preferred.
  • R 2 1 ⁇ Pi R 2 3 are the same or different Substituted with a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms, a halogen atom, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with a halogen atom, or a halogen atom.
  • a compound having a C 1-8 alkoxy group or a salt thereof is preferred.
  • R 2 1 ⁇ Pi R 2 3 is may be the same or different, A compound or a salt thereof which is an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, or an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with a halogen atom is preferable.
  • R 2 4 and 2 15 may be the same or different in the compound represented by the above general formula (III) or the above (2 8) to (3 2)
  • a compound which is a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms or a salt thereof is preferable.
  • R 2 2 is a hydrogen atom, an alkyl group of 1-8 carbon atoms, carbon atoms
  • a compound or a salt thereof which is an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with a halogen atom, or an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms substituted with a halogen atom is preferable.
  • the compound of the present invention is a compound represented by the above general formula (III) or the above (28) to (3 3), wherein R 2 2 is an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms or a halogen atom.
  • R 2 2 is an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms or a halogen atom.
  • a compound or a salt thereof which is a substituted alkyl group having 1 to 8 carbon atoms is preferable.
  • the compound of the present invention is preferably a compound represented by the above general formula (III), a compound represented by the above (28) to (35), wherein r is 2, or a salt thereof.
  • the compounds represented by the above general formulas (I), (II) and (III) may be pharmacologically acceptable salts.
  • alkali metal salts such as sodium, potassium and lithium may be used. Can be mentioned.
  • the compounds of the present invention include optically active isomers, racemic and other optical isomers, cis and trans Geometric isomers and the like may exist, but both are included in the present invention.
  • optically active isomers racemic and other optical isomers
  • cis and trans Geometric isomers and the like may exist, but both are included in the present invention.
  • the ester compound represented by the general formula (i) is the above synthesis method 2 Can be obtained by subjecting the exomethylene compound represented by the general formula (g) described in 1 to a catalytic hydrogenation reaction using palladium-carbon.
  • the bur compound represented by the general formula (m) is composed of the aldehyde compound represented by the general formula (k) and the general formula.
  • the acetophenone compound represented by (1) can be obtained by an aldol condensation reaction in the presence of a base.
  • the phenol compound represented by the general formula (n) is obtained by reducing the reaction of the olefin moiety with the bur compound represented by the general formula (m). It can be obtained by subjecting to reaction and debenzylation reaction.
  • ester compound represented by the general formula (p) can be obtained by reacting the phenol compound represented by the general formula (n) with the compound represented by the general formula (o).
  • the present formula represented by the general formula (s) Inventive compounds can be obtained.
  • the compound of the present invention represented by the above general formula (I) can also be produced with reference to the above-mentioned patent documents and publicly known documents in addition to the examples described below. Examples of the compounds of the present invention thus obtained are shown in the table.
  • the P PAR ⁇ activation action of the compound of the present invention was measured as follows for the test compound (Example compound).
  • Receptor expression plasmid (p SG 5— GAL 4— h PPAR aor ⁇ or ⁇ (LBD), luciferase expression plasmid ( ⁇ UC 8— ⁇ 1 00 ⁇ , 4— ⁇ ) 1 luc) and] 3 galactosidase expression plasmids (p CMX—; 3-GAL) (K liewer, SA et. Al. F (1 9 9 2) Nature, 3 5 8: 7 7 1- 7 74) Introduced the gene into cells using Lipofection Reagent DMR IE-C or Lipofectamin 2000 (I 11 vitrogen), and then cultured in the presence of the test compound for 42 hours.
  • the compounds represented by the general formulas (I), (II) and (III) of the present invention have an excellent PPAR ⁇ activation action, they are hypoglycemic agents, obesity, syndrome X, high cholesterol.
  • disorders metabolic disorders such as hyperlipoproteinemia, hyperlipidemia, arteriosclerosis, cardiovascular disease, bulimia, ischemic disease, lung cancer, breast cancer, colon cancer, large intestine cancer, ovarian cancer
  • malignant tumors such as Alzheimer's disease and inflammatory diseases.
  • the compound of the present invention can be administered to humans by an appropriate administration method such as general oral administration or parenteral administration.
  • a dosage form such as tablets, granules, powders, capsules, suspensions, injections, suppositories and the like by conventional methods in the technical field of preparations.
  • excipients include lactose, D-mannitol, crystalline cellulose, and glucose
  • disintegrants include starch, carbo'xymethyl cellulose and calcium (CMC-Ca), and lubricants.
  • binder examples include magnesium stearate and talc
  • examples of the binder include hydroxypropylcellulose (HP C), gelatin, and polybutylpyrrolidone (PVP).
  • the dose is usually about 0.1 mg / day to LO Omg of the compound of the present invention which is an active ingredient in an injection for oral administration, and 1 mg to 2000 mg / day orally, depending on age, symptoms, etc. It can be increased or decreased.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and ice water and 1 M aqueous hydrochloric acid solution were added to the obtained residue to adjust to pH 3.
  • ethyl acetate 5 O m LX 2
  • the organic layer was washed with water (3 O mL) and saturated brine (3 O mL), and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 12 1 mg (yield 76%) of the title compound as a white amorphous.

Description

ペルォキシソーム増殖剤活性化受容体 δの活性化剤
技術分野
本発明はペルォキシソーム増殖剤活性化受容体 (P PAR) δの活性化剤に関 する。 背景技術 明
ペルォキシソーム増殖剤活性化受容体 (p e r o x i s ome p r o l i f e r a t o r a c t i v a t e d r e c e p t o r : P PAR) f これ で 書
大きく分けて 3つのサブタイプの存在が知られており、 P PAR a!、 P P AR γ 及ぴ P PAR Sと称せられている。 (非特許文献 1 : P r o c . N a t l . A c a d. S c i . USA, 9 1, p 7 3 3 5— 7 3 5 9, 1 9 94)
そして、 これまで種々の化合物について、 P PAR各サブタイプの転写活性化 作用、 さらには血糖降下、 脂質代謝改善作用等に関する報告がなされている。 たとえば、 WO 9 7/2 8 1 1 5 (特許文献 1 ) には、 L一 1 6 504 1 ( メルク) の糖尿病治療剤ゃ抗肥満薬としての使用が記載され、 WO 9 9/04 8 1 5 (特許文献 2) には、 YM— 1 6 6 3 8 (山之 ) が血清コレステロール 低下作用、 LD L—コレステロール低下作用を有する旨の記載がなされており、 WO 2004/743 9 (特許文献 3) では、 ビアリール誘導体の血中 HD L を上昇させる薬物としての使用が記載され、 その他、 WO 0 1/40 20 7 ( 特許文献 4 : GW- 5 907 3 5、 G S K) 、 WO 2004/6 3 1 6 6 (特 許文献 5 : ピラゾール誘導体、 リ リー) 、 WO 0 2/0 9 2 5 90 (特許文献 6 :チォフェン誘導体、 GS K) 、 WO 0 3/0 9 9 7 9 3 (特許文献 7 :ァ ゾール誘導体、 武田) 他多数の特許が出願されている。
そして WO 0 1/6 0 3 (特許文献 8) 記載の次式、
Figure imgf000004_0001
で表される GW— 5 0 1 5 1 6 (GSK) については、 現在、 脂質代謝改善剤と して開発が進行中である旨の報告がなされている。
—方、 本発明者らも既にチアゾール環を有する P P AR δの転写活性化作用を 有する化合物等につき、 特許出願している。 (WO 0 2/1 4 2 9 1 (特許文 献 9) , WO 0 3/1 6 2 9 1 (特許文献 1 0) 他)
後記一般式 ( I ) 、 ( I I ) 及び ( I I I ) で表される本発明化合物と上記 G W— 50 1 5 1 6とは、 構造上の明確な相違があり、 また上述した公知文献には 明確にはこれらの化合物の記載はなされていない。 発明の開示
本発明の目的はペルォキシソーム増殖剤活性化受容体の活性化作用を有する下 記一般式 ( I ) 、 ( I I ) 及び (ΠΙ) で表される化合物を提供することにある 即ち、 本発明は、 次の一般式 ( I )
Figure imgf000004_0002
(式中、 R1 及び R4 は同一又は異なっていても良く、 水素原子、 炭素数 1〜8 のアルキル基、 炭素数 2〜 8のアルケニル基、 炭素数 2〜 8のアルキ-ル基、 炭 素数 1〜 8のアルコキシ基、 ハロゲン原子、 ハロゲン原子で置換された炭素数 1
〜 8のアルキル基、 ハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルコキシ基、 水 酸基、 - トロ基、 炭素数 2〜 8のァシル基、 炭素数 6〜 1 0のァリール基又は 5 若しくは 6員環の複素環基を表し、
R 2 は水素原子を表し、
R 3 は炭素数 1〜 8のアルキル基を表すか、
又は R 2 及び R 3 は一緒になつて = 0又は = C ( R 7 ) ( R 8 ) を表し、 ここで R 7 及び R 8 は同一又は異なっていても良く、 水素原子又は炭素数 1〜 8のアル キ レ基を表し、
R 5 及ぴ R 6 は同一又は異なっていても良く、 水素原子、 炭素数 1〜8のアルキ ル基又はハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基を表し、
X及び Yは同一又は異なっていても良く、 C H又は Nを表し、
Zは酸素原子又は硫黄原子を表し、
Aは置換基として炭素数 1〜 8のアルキル基、 3 ~ 7員環のシク口アルキル基、 炭素数 2〜 8のアルケニル基、 炭素数 2〜 8のアルキエル基、 炭素数 1 ~ 8のァ ルコキシ基、 3〜 7員環のシク口アルキル基で置換された炭素数 1〜 8のアルキ ル基、 ハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基、 ハロゲン原子で置 換された炭素数 1〜8のアルコキシ基、 炭素数 6〜 1 0のァリール基、 5若しく は 6員環の複素環基、 ァラルキル基 (ァリール部分の炭素数は 6〜 1 0で、 アル キレン部分の炭素数は 1〜8 ) 又は 5若しくは 6員環の複素環基で置換された炭 素数 1〜 8のアルキル基から選ばれるものを有していても良いピラゾール、 チォ フェン、 フラン又はピロールから選ばれるヘテロ 5員環を表し、
Bは置換基として炭素数 1〜 8のアルキル基、 3〜 7員環のシクロアルキル基 、 炭素数 2〜 8のアルケニル基、 炭素数 2 ~ 8のアルキニル基、 炭素数 1〜8の アルコキシ基、 ハロゲン原子、 ハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルキ ル基、 ハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルコキシ基から選ばれるもの を有していても良い炭素数 1〜 6のアルキレン鎖 (炭素数が 2〜6の場合は、 2 重結合を有していても良い) を表し、 そして、 nは 0〜5の整数を表す。 )
で表される化合物又はその塩に関する また、 本発明は、 次の
Figure imgf000006_0001
(式中、 R 1 1 及び R 1 3 は同一又は異なっていても良く、 水素原子、 炭素数 1 〜 8のアルキノレ基、 炭素数 2〜 8のァルケエル基、 炭素数 2〜 8のアルキ-ル基 、 炭素数 1〜8のアルコキシ基、 ハロゲン原子、 ハロゲン原子で置換された炭素 数 1〜 8のアルキル基、 ハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルコキシ基 、 水酸基、 ニ トロ基、 炭素数 2〜 8のァシル基、 炭素数 6〜 1 0のァリール基又 は 5若しくは 6員環の複素環基を表し、
R 1 2 は水素原子、 炭素数 1〜 8のアルキル基、 3〜 7員環のシクロアルキル基 、 炭素数 2〜 8のアルケニル基、 炭素数 2〜 8のアルキニル基、 炭素数 1〜8の アルコキシ基、 3〜 7員環のシクロアルキル基で置換された炭素数 1〜 8のアル キル基、 ハロゲン原子で置換された炭素数 1〜8のアルキル基、 ハロゲン原子で 置換された炭素数 1〜 8のアルコキシ基、 炭素数 6〜 1 0のァリール基、 5若し くは 6員環の複素環基、 ァラルキル基 (ァリール部分.の炭素数は 6〜 1 0で、 ァ ルキレン部分の炭素数は 1〜8 ) 又は 5若しくは 6員環の複素環基で置換された 炭素数 1〜 8のアルキル基を表し、
R 1 4 及び R 1 5 は同一又は異なっていても良く、 水素原子、 炭素数 1〜8の アルキル基又はハロゲン原子で置換された炭素数 1〜8のアルキル基を表し、
X 1 は C H又は Nを表し、
Z 1 は酸素原子又は硫黄原子を表し、 W 1 は酸素原子又は C H 2 を表し、
そして、 qは 2〜4の整数を表す。 )
で表される化合物又はその塩に関する。 さらにまた、 本発明は、 次の一般式 (ΠΙ)
Figure imgf000007_0001
(式中、 R 2 1 及び R 2 3 は同一又は異なっていても良く、 水素原子、 炭素数 1〜8のアルキル基、 炭素数 2〜 8のアルケニル基、 炭素数 2〜 8のアルキニル 基、 炭素数 1〜 8のアルコキシ基、 ハロゲン原子、 ハロゲン原子で置換された炭 素数 1〜 8のアルキル基、 ハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルコキシ 基、 水酸基、 ニ トロ基、 炭素数 2〜 8のァシル基、 炭素数 6〜 1 0のァリール基 又は 5若しくは 6員環の複素環基を表し、
R 2 2 は水素原子、 炭素数 1〜8のアルキル基、 3〜 7員環のシクロアルキル基 、 炭素数 2〜 8のアルケニル基、 炭素数 2〜 8のアルキニル基、 炭素数 1 ~ 8の アルコキシ基、 3〜 7員環のシクロアルキル基で置換された炭素数 1〜 8のアル キル基、 ハロゲン原子で置換された炭素数 1〜8のアルキル基、 ハロゲン原子で 置換された炭素数 1〜 8のアルコキシ基、 炭素数 6〜.1 0のァリール基、 5若し くは 6員環の複素環基、 ァラルキル基 (ァリール部分の炭素数は 6〜 1 0で、 ァ ルキレン部分の炭素数は 1〜 8 ) 又は 5若しくは 6員環の複素環基で置換された 炭素数 1 ~ 8のアルキル基を表し、
R 2 4 及び R 2 5 は同一又は異なっていても良く、 水素原子、 炭素数 1〜8の アルキル基又はハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基を表し、
X 2 は C H又は Nを表し、 22 は酸素原子又は硫黄原子を表し、
W2 は酸素原子又は CH2 を表し、
そして、 rは 2〜4の整数を表す。 )
で表される化合物又はその塩に関する。 更にまた、 本発明は上記一般式 ( I ) 、 ( I I ) 又は (III) で表される化合 物又はその塩を有効成分として含有するペルォキシソーム増殖剤活性化受容体 δ の活性化剤に関する。 発明を実施するための最良の形態
次に本発明を詳細に説明する。
上記一般式 ( I ) において R1 、 R3 、 R4 、 R5 、 R6 s R7 、 R8 並びに Aのへテロ 5員環が有していても良い置換基、 及び Bの炭素数 2〜6のアルキレ ン鎖が有していても良い置換基の炭素数 1〜 8のアルキル基としては、 メチル基 、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 i—ブチル基、 t一プチ ル基、 ペンチル基又はへキシル基等が挙げられる。
R1 及ぴ R4 並びに Aのへテロ 5員環が有していても良い置換基、 及び Bの炭素 数 2〜 6のアルキレン鎖が有していても良い置換基の炭素数 2〜 8のアルケニル 基としては、 ビュル基又はァリル基等が挙げられる。
R 1 及ぴ R4 並びに Aのへテロ 5員環が有していても良い置換基、 及び Bの炭素 数 2〜 6のアルキレン鎖が有していても良い置換基の炭素数 2〜 8のアルキニル 基としては、 プロパルギル基等が挙げられる。
Aのへテロ 5員環が有していても良い置換基、 及ぴ Bの炭素数 2 ~ 6のアルキレ ン鎖が有していても良い置換基の 3〜 7員環のシク口アルキル基としては、 シク 口プロピル基、 シク口ペンチル基又はシクロへキシル基等が挙げられる。 R 1 及び R 4 並びに Aのへテロ 5員環が有していても良い置換基、 及ぴ Bの炭 素数 2〜6のアルキレン鎖が有していても良い置換基の炭素数 1〜8のアルコキ シ基としては、 メ トキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 イソプロポキシ基、 ブ トキシ基、 i 一ブトキシ基、 t一ブトキシ基、 ペンチルォキシ基又はへキシルォ キシ基等が挙げられる。 .
R 1 、 R 4 及び Bの炭素数 2〜6のアルキレン鎖が有していても良い置換基の ハロゲン原子としては、 フッ素原子、 塩素原子、 又は臭素原子等が挙げられる。
R 1 、 R 4 、 R 5 、 R 6 並びに Aのへテロ 5員環が有していても良い置換基、 及 ぴ Bの炭素数 2〜 6のアルキレン鎖が有していても良い置換基のハロゲン原子で 置換された炭素数 1〜 8のアルキル基としては、 1〜 3個のフッ素原子、 塩素原 子若しくは臭素原子等のハロゲン原子により置換されたメチル基、 ェチル基、 プ 口ピル基、 イソプロピル基、 プチル基又は t一ブチル基等が挙げられ、 好ましく はトリフルォロメチノレ基、 クロロメチル基、 2—クロ口ェチル基、 2—ブロモェ チル基又は 2—フルォロェチル基等が挙げられる。
R 1 、 R 4 並びに Aのへテロ 5員環が有していても良い置換基、 及び Bの炭素数 2 ~ 6のアルキレン鎖が有していても良い置換基のハロゲン原子で置換された炭 素数 1〜8のアルコキシ基としては 1〜 3個のフッ素原子、 塩素原子若しくは臭 素原子等のハロゲン原子により置換されたメ トキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ 基、 イソプロピルォキシ基、 プチルォキシ基又は t一ブチルォキシ基等が挙げら れ、 好ましくはトリフルォロメチルォキシ基、 クロロメチルォキシ基、 2—クロ 口ェチルォキシ基、 2—プロモェチルォキシ基又は 2—フルォロェチルォキシ基 等が挙げられる。
R 1 及び R 4 の炭素数 2〜 8のァシル基としては、 ァセチル基又はプロピオニル 基等が挙げられる。
R 1 及び R 4 並びに Aのへテロ 5員環が有していても良い置換基の炭素数 6〜 1 0のァリール基としては、 フエニル基等が挙げられる
R1 及ぴ R4 並びに Aのへテロ 5員環が有していても良い置換基の 5若しくは 6 員環の複素環基としては、 ピリジル基等が挙げられる。
Aのへテロ 5員環が有していても良い置換基の 3〜 7員環のシク口アルキル基で 置換された炭素数 1〜 8のアルキル基と しては、 シクロプロピル基、 シクロペン チル基又はシクロへキシル基等で置換されたメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 プチル基、 i 一ブチル基、 t一プチル基、 ペンチル基又はへキ シル基等が挙げられる。
Aのへテロ 5員環が有していても良い置換基のァラルキル基 (ァリール部分の炭 素数は 6〜 1 0で、 アルキレン部分の炭素数は 1〜 8) としては、 ベンジル基又 はフエネチル基等が挙げられる。
Aのへテロ 5員環が有していても良い置換基の 5若しくは 6員環の複素環基で置 換された炭素数 1〜8のアルキル基としては、 ピリジル基等で置換されたメチル 基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 プチル基、 i 一プチル基、 tーブ チル基、 ペンチル基又はへキシル基等が挙げられる。 ' · 一般式 ( I I ) 中の R1 1 及び R1 3 並びに一般式 (III) 中の R2 1 及び R 2 3 で表され炭素数 1〜 8のアルキル基、 炭素数 2〜 8のアルケニル基、 炭素数 2〜 8のアルキニル基、 炭素数 1〜 8のアルコキシ基、 ハロゲン原子、 ハロゲン 原子で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基、 ハロゲン原子で置換された炭素数 1〜8のアルコキシ基、 炭素数 2〜8のァシル基、 炭素数 6〜 1 0のァリール基 及ぴ 5若しくは 6員環の複素環基の例としては、 上記一般式 ( I ) 中の R1 又は R4 で例示したものと同じものが挙げられる。
—般式 ( I I ) 中の R1 2 及び一般式 (III) 中の R2 2 で表される炭素数 1〜 8のアルキル基、 3〜 7員環のシクロアルキル基、 炭素数 2〜 8のアルケニル基 、 炭素数2〜 8のアルキ-ル基、 炭素数 1〜8のアルコキシ基、 3〜 7員環のシ ク口アルキル基で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基、 ハロゲン原子で置換さ れた炭素数 1 ~ 8のアルキル基、 ハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアル コキシ基、 炭素数 6〜 1.0のァリール基、 5若しくは 6員環の複素環基、 ァラル キル基 (ァリール部分の炭素数は 6〜 1 0で、 アルキレン部分の炭素数は 1〜 8 ) 及び 5若しくは 6員環の複素環基で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基の例 としては、 上記一般式 ( I ) 中の Aで表されるヘテロ 5員環が有していても良い 置換基で例示したものと同じものが挙げられる。 一般式 ( I I ) 中の R1 4 及ぴ R1 5 並びに一般式 (III) 中の R2 4 及ぴ R 2 5 で表される炭素数 1〜8のアルキル基及びハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基の例としては、 上記一般式 ( I ) 中の R 5 又は R 6 で例示し たものと同じものが挙げられる。 なお、 上記一般式 (I ) 中の R1 、 一般式 ( I I ) 中の R1 1 及び一般式 (II I) 中の R2 1 については、 R1 等が置換しているベンゼン環等に、 同一又は異 なったものが 1〜 3個存在していても良い。
また上記一般式 ( I ) 中の R4 、 一般式 ( I I ) 中の R1 3 及び一般式 (III) 中の R2 3 についても、 同様に R4 等が置換しているベンゼン環に同一又は異な つたものが 1〜 3個存在していても良い。
更にまた上記一般式 ( I ) 中の Aで表されるヘテロ 5員環の置換基、 並びに、 一 般式 ( I I ) 中の R1 2 及び一般式 (III) 中の R2 2.についても、 これらのへ テロ 5員環に対する置換基は、 同一又は異なったものが 1又は 2個存在していて も良い。 さらに、 本発明化合物としては、 次に示す化合物が好ましい。
(1) 本発明化合物としては、 上記一般式 ( I ) で表される化合物で、 Aがピ ラゾールである化合物又はその塩が好ましい。 (2) 本発明化合物としては、 上記 ( 1) で、 - (CH2 ) n 一がピラゾール の 1位で結合している化合物又はその塩が好ましい。
(3) 本発明化合物としては、 上記 (1) で、 一 (CH2 ) n —がピラゾール の 3位で結合している化合物又はその塩が好ましい。
(4) 本発明化合物としては、 上記 (2) 又は (3) で、 一 B—がピラゾール の 4又は 5位で結合している化合物又はその塩が好ましい。
(5) 本発明化合物としては、 上記一般式 ( I ) で表される化合物で、 Aがチ ォフェン、 フラン又はピロールである化合物又はその塩が好ましい。
(6) 本発明化合物としては、 上記 (5) で、 一 (CH2 ) n _がへテロ 5員 環の 2位で結合している化合物又はその塩が好ましい。
(7) 本発明化合物としては、 上記一般式 ( I ) で表される化合物で、 Aがチ ォフェンである化合物又はその塩が好ましい。
(8) 本発明化合物としては、 上記 (7) で、 一 (CH2 ) n —がチォフェン の 2位で結合している化合物又はその塩が好ましい。
(9) 本発明化合物としては、 上記一般式 ( I ) で表される化合物又は上記 ( 1) 〜 (8) の化合物で、 nが 0である化合物又はその塩が好ましい。
( 1 0) 本発明化合物としては、 上記一般式 ( I ) で表される化合物又は上記 (1) 〜 (9) の化合物で、 X及ぴ Yが共に CHである化合物又はその塩が好ま しい。
(1 1 ) 本発明化合物としては、 上記一般式 ( I ) で表される化合物又は上記 (1) 〜 (1 0) の化合物で、 R2 及ぴ R3 が一緒になつて =0を形成する化合 物又はその塩が好ましい。
(1 2) 本発明化合物としては、 上記一般式 ( I ) で表される化合物又は上記 ( 1) 〜 (1 1 ) の化合物で、 Bが置換基として炭素数 1〜8のアルキル基又は ハロゲン原子で置換された炭素数 1 ~ 8のアルキル基を有していても良い炭素数 2〜4のアルキレン鎖である化合物又はその塩が好ましい。
(1 3) 本発明化合物としては、 上記一般式 ( I ) で表される化合物又は上記 (1) 〜 (1 2) の化合物で、 Bがエチレン鎖である化合物又はその塩が好まし い。 (14) 本発明化合物としては、 上記一般式 ( I ) で表される化合物又は上記 (1) 〜 (1 3) の化合物で、 R1 及び R4 が同一又は異なっていても良く、 水 素原子、 炭素数 1〜 8のアルキル基、 炭素数 1〜 8のアルコキシ基、 ハロゲン原 子、 ハロゲン原子で置換された炭素数 1 ~ 8のアルキル基又はハロゲン原子で置 換された炭素数 1〜 8のアルコキシ基である化合物又はその塩が好ましい。
(1 5) 本発明化合物としては、 上記一般式 ( I ) で表される化合物又は上記 ( 1) 〜 (14) の化合物で、 R 5 及び R 6 が同一又は異なっていても良い、 水 素原子又は炭素数 1〜 8のアルキル基で化合物又はその塩が好ましい。
(1 6) 本発明化合物としては、 上記一般式 ( I ) で表される化合物又は上記 (1) 〜 (1 5) の化合物で、 Aのへテロ 5員環が有していても良い置換基が炭 素数 1〜 8のアルキル基又はハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルキル 基である化合物又はその塩が好ましい。
( 1 7) 本発明化合物としては、 上記一般式 ( I I ) で表される化合物で、 X 1 が CHである化合物又はその塩が好ましい。
(1 8) 本発明化合物としては、 上記一般式 ( I I ) で表される化合物で、 R 1 1 一フエニル若しくは R 1 1 一ピリジルがピラゾールの 1位で結合している化 合物又はその塩が好ましい。
( 1 9) 本発明化合物としては、 上記一般式 ( I I ) で表される化合物で、 R 1 1 一フエニル若しくは R 1 1 一ピリジルがピラゾールの 3位で結合している化 合物又はその塩が好ましい。
(20) 本発明化合物としては、 上記一般式 ( I I ) で表される化合物又は上 記 (1 7) 〜 ( 1 9) の化合物で、 一 (CH2 ) q C. ( = WX ) 一がピラゾール の 4又は 5位で結合してい化合物又はその塩が好ましい。
(2 1) 本発明化合物としては、 上記一般式 ( I I ) で表される化合物又は上 記 (1 7) 〜 (20) の化合物で、 W1 が酸素原子である化合物又はその塩が好 ましい。
(2 2) 本発明化合物としては、 上記一般式 ( I I ) で表される化合物又は上 記 (1 7) 〜 (2 1) の化合物で、 R1 1 及び R1 3 が同一又は異なっていても 良く、 水素原子、 炭素数 1 ~ 8のアルキル基、 炭素数 1〜 8のアルコキシ基、 ハ ロゲン原子、 ハロゲン原子で置換された炭素数 1〜8のアルキル基又はハロゲン 原子で置換された炭素数 1 ~ 8のアルコキシ基である化合物又はその塩が好まし い。 ' .
(2 3) 本発明化合物と.しては、 上記一般式 ( I I ) で表される化合物又は上記 (1 7) 〜 (2 1) の化合物で、 R1 1 及ぴ R1 3 が同一又は異なっていても良 く、 炭素数 1〜 8のアルキル基、 又はハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8の アルキル基である化合物又はその塩が好ましい。
(24) 本発明化合物としては、 上記一般式 ( I I ) で表される化合物又は上 記 (1 7) 〜 (2 3) の化合物で、 R1 4 及ぴ R1 5 が同一又は異なっていても 良い、 水素原子又は炭素数 1〜8のアルキル基である化合物又はその塩が好まし い。
(2 5) 本発明化合物としては、 上記一般式 ( I I ) で表される化合物又は上 記 ( 1 7) 〜 ( 24) で、 R1 2 が水素原子、 炭素数 1〜8のアルキル基、 炭素 数 1〜 8のアルコキシ基、 ハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基 又はハロゲン原子で置換された炭素数 1〜8のアルコキシ基である化合物又はそ の塩が好ましい。
(26) 本発明化合物としては、 上記一般式 ( I I ) で表される化合物又は上 記 (1 7) 〜 (24) で、 R1 2 が炭素数 1〜 8のアルキル基又はハロゲン原子 で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基である化合物又はその塩が好ましい。
(2 7) 本発明化合物としては、 上記一般式 ( I I ) で表される化合物又は上 記 (1 7) 〜 (2 6) で、 qが 2である化合物又はその塩が好ましい。
(28) 本発明化合物としては、 上記一般式 (III) で表される化合物で、 X 2 が CHである化合物又はその塩が好ましい。
(2 9) 本発明化合物としては、 上記一般式 (III) で表される化合物で、 R 2 1 一フエ-ル若しくは R2 1 一ピリジルがチォフェンの 2位で結合している化 合物又はその塩が好ましい。
(3 0) 本発明化合物としては、 上記一般式 (III) で表される化合物又は上 記 (2 8) 若しくは (2 9) の化合物で、 W2 が酸素原子である化合物又はその 塩が好ましい。
(3 1) 本発明化合物としては、 上記一般式 (ΠΙ) で表される化合物又は上 記 (2 8) 〜 (3 0) の化合物で、 R2 1 及ぴ R2 3 が同一又は異なっていても 良く、 水素原子、 炭素数 1〜 8のアルキル基、 炭素数 1 ~8のアルコキシ基、 ハ 口ゲン原子、 ハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基又はハロゲン 原子で置換されだ炭素数 1〜 8のアルコキシ基である化合物又はその塩が好まし い。
(3 2) 本発明化合物としては、 上記一般式 (III) で表される化合物又は上 記 (28) 〜 ( 30) で、 R2 1 及ぴ R2 3 が同一又は異なっていても良く、 炭 素数 1〜8のアルキル基、 又はハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルキ ル基である化合物又はその塩が好ましい。
(3 3) 本発明化合物としては、 上記一般式 (III) で表される化合物又は上 記 (2 8) 〜 (3 2) で、 R2 4及び 21 5 が同一又は異なっていても良い、 水 素原子又は炭素数 1〜 8のアルキル基である化合物又はその塩が好ましい。
(34) 本発明化合物としては、 上記一般式 (III) で表される化合物又は上 記 ( 28 ) 〜 ( 3 3 ) で、 R 2 2 が水素原子、 炭素数 1〜 8のアルキル基、 炭素 数 1〜 8のアルコキシ基、 ハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基 又はハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルコキシ基であるである化合物 又はその塩が好ましい。'
(3 5) 本発明化合物としては、 上記一般式 (III) で表される化合物又は上 記 (28) 〜 (3 3) で、 R2 2 が炭素数 1〜8のアルキル基又はハロゲン原子 で置換された炭素数 1 ~ 8のアルキル基である化合物又はその塩が好ましい。
(3 6) 本発明化合物としては、 上記一般式 (III) で表される化合物又は上 記 (2 8) 〜 (3 5) で、 rが 2である化合物又はその塩が好ましい。
上記一般式 ( I ) 、 ( I I ) 及び (III) で表される化合物は、 薬理学的に許 容される塩であってもよく、 例えばナトリウム、 カリウム、 リチウム等のアル力 リ金属塩が挙げられる。
本発明化合物には、 光学活性体、 ラセミ体等の光学異性体やシス、 トランスの 幾何異性体等が存在する場合もあるが、 何れも本発明に含まれる。 次に上記一般式 ( I ) で表される本発明化合物の合成スキームを以下に示す 形成する場合
Figure imgf000016_0001
(a)
Figure imgf000016_0002
Figure imgf000016_0003
Figure imgf000016_0004
(式中、 Q1 及び Q2 は塩素原子、 臭素原子等のハロゲン原子を表し、 Ra 及ぴ Rb はェチル基等の低級アルキル基を表し、 B nはベンジル基を表し、 mは 1〜 5の整数を表し、 そして R1 、 R4 、 R5 、 R6 、 X、 Y、 Α及び ηは前記と同 じ) 一般式 (c) で表されるフエノール化合物は、 —般式 (a ) で表される化合物 と一般式 (b) で表される化合物を、 水素化ナトリウム等の塩基の存在下、 TH F等の反応に関与しない溶媒中で反応させた後、 塩酸一酢酸で脱炭酸、 脱べンジ ル化することで得ることができる。
次いで、 得られた一般式 ( c ) で表されるフエノール化合物と一般式 (d) で 表される化合物を炭酸カリゥム等の塩基の存在下、 2—プタノン等の反応に関与 しない溶媒中で、 反応させることで、 一般式 (e) で表されるエステル化合物を 得ることができる。
ここで、 得られた一般式 ( e ) で表されるエステル化合物を、 水酸化ナトリウ ム、 炭酸カリウム、 水酸化リチウム等の塩基の存在下、 加水分解反応に付すこと により一般式 ( f ) で表される本発明化合物を得ることができる。 合成方法 2 :一般式 ( I ) で、 Z = 0、 R2 と R3 で =CH2 を形成する場合
Figure imgf000018_0001
Figure imgf000018_0002
Figure imgf000018_0003
(式中、 Rb 、 R1 、 R4 、 R5 、 R6 、 X、 Y、 A'、 m及び nは前記と同じ) 一般式 (g) で表されるェキソメチレン化合物は、 メチルトリフエニルフォスフ ォエル プロミ ドにナトリゥムアミ ド等の強塩基を作用させることで得られるゥ イツティヒ試薬を上記合成方法 1に記載の一般式 (e.) で表されるエステル化合 物に作用させることで得ることができる。
ここで、 得られた一般式 (g) で表されるェキソメチレン化合物を、 水酸化ナ トリウム、 炭酸カリウム等の塩基の存在下、 加水分解反応に付すことにより一般 式 (h) で表される本発明化合物を得ることができる。 佥成方法 3 :一般式 ( I ) で、 Z=0、 R2 =Hで、 R3 =CH3 の場合
Figure imgf000019_0001
Figure imgf000019_0002
Figure imgf000019_0003
(式中、 Rb 、 R1 、 R4、 R5、 R6 、 X、 Y、 A、 m及び nは前記と同じ) 一般式 ( i ) で表されるエステル化合物は、 上記合成方法 2に記載の一般式 (g ) で表されるェキソメチレン化合物をパラジウム一炭素を用いた接触水素化反応 に付すことで得ることができる。
ここで、 得られた一般式 ( i ) で表されるエステル化合物を、 水酸化ナトリウ ム、 炭酸カリウム等の塩基の存在下、 加水分解反応に付すことにより一般式 ( j ) で表される本発明化合物を得ることができる。 方法 4 :一般式 ( I ) で、 Z=0、 R2 と R3 で =0を形成する場合
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000020_0002
Figure imgf000020_0003
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000021_0002
Figure imgf000021_0003
(式中、 Q3 は塩素原子、 臭素原子等のハロゲン原子を表し、 は、 ェチル基 等の低級アルキル基を表し、 ρは 0〜4の整数を表し、 そして R1、 R4、 R 5 、 R6、 X、 Υ、 Β η、 Α及ぴ ηは前記と同じ) 一般式 (m) で表されるビュル化合物は、 一般式 (k) で表されるアルデヒ ド化 合物と一般式 ( 1 ) で表されるァセトフエノン化合物を塩基の存在下、 アルド一 ル縮合反応により得ることができる。 そして一般式 (n) で表されるフエノール 化合物は、 上記一般式 (m) で表されるビュル化合物をォレフイン部分の還元反 応及び脱ベンジル化反応に付することで得ることができる。
次いで、 一般式 (n) で表されるフエノール化合物と一般式 (o) で表される化 合物を反応させることで一般式 (p) で表されるエステル化合物を得ることがで さる。
ここで、 得られた一般式 (P) で表されるエステル化合物を、 水酸化ナトリウ ム、 炭酸カリウム等の塩基の存在下、 加水分解反応に付すことにより一般式 (q ) で表される本発明化合物を得ることができる。 合成方法 5 :一般式 ( I ) で、 Z=O、 R2 と R3 で =CH2 を形成する場合
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000022_0002
Figure imgf000022_0003
(式中、 Rc 、 R1 、 R4 、 R5 、 R6 、 X、 Y、 A、 p及び nは前記と同じ) 一般式 (r ) で表されるェキソメチレン化合物は、 一般式 (p) で表されるエス テル化合物にウイッティヒ試薬を反応させることで得ることができる。
ここで、 得られた一般式 (r ) で表されるェキソメチレン化合物を、 水酸化ナ トリウム、 炭酸カリウム等の塩基の存在下、 加水分解反応に付すことにより一般 式 ( s ) で表される本発明化合物を得ることができる。 また上記一般式 ( I ) で表される本発明化合物は、 後記の実施例の他、 前記の 特許文献及び公知文献等を参考にして製造することもできる。 斯く して得られた本発明化合物例を表に示す。
( 1) 次の一般式、
Figure imgf000023_0001
で表される化合物。 (式中、 R]
び Z 1 は表 1及ぴ 2記載のもの)
Figure imgf000024_0001
【表 2】
Figure imgf000025_0002
(2) 次の一般式、
Figure imgf000025_0001
で表される化合物。 (式中、 R1 び Z 1 は表 3及び 4記載のもの)
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000027_0002
Figure imgf000027_0001
Figure imgf000028_0001
【表 6】
Figure imgf000029_0002
(4) 次の一般式、
Figure imgf000029_0001
で表される化合物。 (式中、 R1 び Z 1 は表 7及び 8記載のもの)
Figure imgf000030_0001
Figure imgf000031_0002
次の一般式、
H
Figure imgf000031_0001
で表される化合物。 , (式中、 I 1 1、 R 1 2、 R 1 3、 R 1
q及び位置 (一 (CH2 ) q -C ( = W1 ) —のベンゼン環
9及び 1 0記載のもの)
Figure imgf000032_0001
Figure imgf000033_0002
(6) 次の一般式、
Figure imgf000033_0001
で表される化合物。 (式中、 R1 1、 R1 2、 R1 3、 R1 4、 R1 5、 W1、 q及び位置 (一 (CH2 ) q -C ( = Wa ) —のベンゼン環への置換位置) は表 1 1及び 1 2記載のもの)
Figure imgf000034_0001
Figure imgf000035_0002
(7) 次の一般式、
Figure imgf000035_0001
Figure imgf000036_0002
(8) 次の一般式、
Figure imgf000036_0001
で表される化合物。 (式中、 R2 =Hで、 R1 R 3、 R 4、 R 5、 R 6, R 0 及び Xは表 1 4記載のもの) 【表 1 4】
Figure imgf000037_0002
(9) 次の一般式、
Figure imgf000037_0001
で表される化合物。 (式中、 R2 1 , R2 2 、 R2 X 2 及び Z 2 は表 1 5及び 1 6記載のもの) 【表 1 5】
Figure imgf000038_0001
【表 1 6】
Figure imgf000039_0002
(1 0) 次の一般式、
Figure imgf000039_0001
で表される化合物。 (式中、 R1 は表 1 7及ぴ 1 8記載のもの)
Figure imgf000040_0001
【表 18】
Figure imgf000041_0002
(1 1) 次の一般式、
Figure imgf000041_0001
で表される化合物。 (式中、 R1 , R2 R R R W °、 X及び Z は表 1 9及び 20記載のもの)
Figure imgf000042_0001
【表 20】
Figure imgf000043_0002
(1 2) 次の一般式、
Figure imgf000043_0001
2 2、 R2 3、 R2 4、 R2 5、 r 及 のベンゼン環への置換位置) は表 2 1及
Figure imgf000044_0001
【表 2 2】
Figure imgf000045_0002
( 1 3) 次の一般式、
Figure imgf000045_0001
で表される化合物。 (式中、 R1 , R2、 R3、 R4, R5、 r 及び位置 (一
(CH2 ) r 一 C (=θ) 一のベンゼン環への置換位置) は表 2 3及び 24記載 のもの)
Figure imgf000046_0001
【表 24】
Figure imgf000047_0002
(1 4) 次の一般式、
Figure imgf000047_0001
で表される化合物。 (式中、 R1 , R°、 R4、 R5, R6、 m及ぴ位置 (一
(CH2 ) m — C (=0) —のベンゼン環への置換位置) は表 2 5及ぴ 2 6記載 のもの)
Figure imgf000048_0001
【表 2 6】
Figure imgf000049_0001
次に本発明の薬理効果について述べる。
本発明化合物の P PAR δ活性化作用は、 試験化合物 (実施例化合物) の Ρ Ρ A R活性化作用を以下のように測定した。
C V— 1細胞 (AT C C) に受容体発現プラスミ ド (p SG 5— GAL 4— h P PAR a o r γ o r δ (LBD) , ルシフェラーゼ発現プラスミ ド (ρ UC 8— ΜΗ 1 00 Χ,4— ΤΚ一 L u c ) 及び ]3一ガラク トシダーゼ発現プラス ミ ド (p CMX— ;3— GAL) (K l i e w e r , S. A. e t . a l . f ( 1 9 9 2) N a t u r e , 3 5 8 : 7 7 1 - 7 74) を導入した。 リポフエクシ ヨン試薬 DMR I E— C又は L i p o f e c t a m i n 2000 ( I 11 v i t r o g e n) を用いて遺伝子導入を行った後, 供試化合物存在下で 4 2時間培養 した。 可溶化細胞をルシフェラーゼ活性及び /3— GAL活性測定に用いた。 ルシ フェラーゼ活性は — G A L活性で捕正し, .P P AR αは前記特許文献 4の実施 例 2記載化合物 ( P P A R α選択的 a g o n i s t) を、 P P AR Yは R o s i g l i t a z o n eを、 P PAR Sは GW— 5 0 1 5 1 6で処理した細胞のルシ フェラーゼ活性値を.1 00°/0として, 相対的なリガンド活性を算出した。 (後記 の実施例 2 2及び 2 3) 表 2 7及び 2 8から明らかなように本発明化合物は優れた P PAR δ活性化作 用を示した。
従って、 本発明の一般式 ( I ) 、 ( I I ) 及び (III) で表される化合物は、 優れた P PAR δ活性化作用を有することから、 血糖降下剤、 肥満、 シンドロー ム X, 高コレステロール血症、 高リポ蛋白血症等の代謝異常疾患、 高脂血症、 動 脈硬化症、 循環器系疾患、 過食症、 虚血性疾患、 肺ガン、 乳がん、 結腸ガン、 大 腸ガン、 卵巣ガン等の悪性腫瘍、 アルツハイマー病、 炎症性疾患等の予防、 ある いは治療剤として期待される。
本発明化合物は、 ヒ トに対して一般的な経口投与又は非経口投与のような適当 な投与方法によって投与することができる。
製剤化するためには、 製剤の技術分野における通常の方法で錠剤、 顆粒剤、 散 剤、 カプセル剤、 懸濁剤、 注射剤、 坐薬等の剤型に製造することができる。
これらの調製には、 通常の賦形剤、 崩壊剤、 結合剤、 滑沢剤、 色素、 希釈剤な どが用いられる。 ここで、 賦形剤としては、 乳糖、 D—マン- トール、 結晶セル ロース、 ブドウ糖などが、 崩壌剤としては、 デンプン、 カルボ'キシメチルセル口 ースカルシウム (CMC— C a) などが、 滑沢剤としては、 ステアリン酸マグネ シゥム、 タルクなどが、 結合剤としては、 ヒ ドロキシプロピルセルロース (HP C) 、 ゼラチン、 ポリビュルピロリ ドン (PVP) などが挙げられる。
投与量は通常成人においては、 注射剤で有効成分である本発明化合物を 1 日約 0. lmg〜: L O Omg, 経口投与で 1 日 1 m g〜 20 00 m gであるが、 年齢 、 症状等により増減することができる。 実施例
次に、 実施例を挙げ本発明を更に詳細に説明するが本発明はこれらに限定され るものではない。 実施例 1
2 - [4_ [ 3 - [3—イソプロピル一 1— (4—トリフルォロメチルフエニル ) 一 1 H—ピラゾール一 4ーィノレ Ί プロピオ二ノレ, - 2—メチルフエノキシ] 一 2一メチルプロピオン酸
( 1) 1一 (4ーヒ ドロキシ _ 3—メチルフエニル) - 3 - [ 3—イソプロピル 一 1— (4一トリフノレオロメチノレフェニノレ) 一 1 I-I—ビラゾーノレ一 4ーィノレ] プ ロノ ン一 1一オン
L 3—イソプロピル一 1一 (4一トリフルォロメチルフエニル) — 1 H—ビラ ゾーノレ一 4ーィノレ] メタノ一ノレ (2 24 m g , 0. 78 8 mm o 1 ) をベンゼン (2. 5mL) に溶解した後、 続いて水冷下で、 塩化チォ -ル (0. 0 7mL, 0. 946 mm o 1 ) のベンゼン溶液 ( 1. 5mL) を滴下し、 室温で 3時間撹 拌した。 減圧下で溶媒を留去することで残渣に 4—クロロメチル一 3—イソプロ ピノレー 1一 (4— ト リ フノレオロ メチノレフェニノレ) - 1 H-ピラゾーノレ (240m g) を得た。
続いて、 窒素雰囲気下、 5 5 %水素化ナトリウム ( 3 8 m g , 0. 8 6 9 mm o 1 ) を無水テトラヒ ドロフラン (1 0mL) に懸濁後、 氷冷下で 3 - (4一べ ンジノレオキシー 3 _メチルフエニル) 一 3—ォキソプロピオン酸ェチル (24 7 m g , 0. 7 9 0 mm o 1 ) の無水テトラヒ ドロフラン (3mL) 溶液を 1 0分 間かけて滴下した。 30分後、 上記の 4一クロロメチルー 3—イソプロピル一 1 ― (4一トリフルォロメチルフエニル) 一 1 H—ピラゾール ( 240 m g ) の無 水テトラヒ ドロフラン溶液 (3mL) を 1 5分間かけて滴下し、 2 3時間加熱還 流した。 室温まで放冷後、 反応混合物を減圧下で濃縮、 残渣に酢酸 (5. 2mL ) 及び濃塩酸 ( l mL) を加え、 1 1 0°Cで 20時間加熱撹拌した。 室温まで放 冷後、 飽和重曹水 (30mL) を加えて酢酸ェチル (5 0mL) で抽出した。 有 機層を分取し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (30mL X 3) 、 飽和食塩水 ( 3 OmL) 及び水 (30mL) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧 下溶媒を留去後、 得られた残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィーに付し、 へキサン:酢酸ェチル (6 : 1, v/v) 流分より表題化合物 (2 1 3 m g, 収 率 6 5 % ) を白色結晶として得た。
NMR (CD C 1 。 , 4 0 0MH z )
1. 3 5 ( 6 H, d, J = 7 H z )
2. 2 9 ( 3 H, s )
2 · 9 4 ( 2 H, t, J = 7 H z )
3. 0 ― 3. 1 ( 1 H m)
3. 2 2 ( 2 H, t, J = 7 H z )
5. 2 1 ( 1 H, s )
6. 8 1 ( 1 H, d , J = 8 H z )
7. 6 3 ( 2 H, d , J = 8 H z )
7. 7 4 ( 2 H, d , J = 8 H z )
7. 7一 7. 8 ( 3 H m)
( 2) 2― [4 - [ 3— [ 3—イソプロピル一 1一 (4一トリフルォロメチルフ ェニル) - 1 H—ピラゾーノレ一 4一ィル] プロピオニル] 一 2—メチルフエノキ シ] 一 2 _メチ/レプロピオン酸ェチノレ 上記で得た 1一 (4ーヒ ドロキシ一 3—メチルフエニル) 一 3— [イソプロピ ノレ一 1— (4一トリフルォロメチルフエニル) 一 1 H—ピラゾール一 4—ィル] プロパン— 1—オン (l O O m g , 0. 2 4 0 mm o 1 ) 及び炭酸力リウム ( 1 6 6 m g , 1. 2 0 mm o 1 ) を 2—ブタノン (3 m L) に懸濁後、 2—ブロモ イソ酪酸ェチル (0. 1 8 mL, 1. 2 Omm o 1 ) を加え 1 3時間加熱還流し た。 室温まで放冷後、 飽和塩化アンモニゥム水溶液 (1 0mL) を加えて酢酸ェ チル (3 0mL X 2) で抽出した。 有機層を分取し、 飽和食塩水 (3 0mL) で 洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去後、 得られた残留物 をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 へキサン:酢酸ェチル ( 1 5 : v/v) 流分より表題化合物 (1 1 9 m g , 収率 9 3 %) を無色油状物とし て得た。
NMR (CD C 1 a , 400MH z)
1. 2 2 3 H, t , J = 7 H z)
1. 3 5 6 H, d, J = 7 H z)
1. 6 5 6 H, s) ,
2. 2 7 3 H, s)
2. 9 3 2 H, t, J = 7 H z)
3. 0 3 1 (1 H J m)
3. 2 1 2 H, t, J : 7 H z)
4. 2 2 2 H, q , J = 7 H z)
6. 6 2 1 H, d, J = 9 H z)
7. 6 4 2 H, d, J = 9 H z)
7. 7 ― 7 ' 8 ( 2 H m) ,
7. 7 4 2 H, d, J = 9 H z)
7 · 8 0 1 H, d, J = 1 H z)
(3) 2 - [4— [ 3 - [3—イソプロピルー 1一 (4—トリフルォロメチルフ ェニル) - 1 H—ピラゾールー 4 _ィル] プロピオニル] ― 2—メチノレフエノキ シ] 一 2—メチルプロピオン酸 上記で得られた 2— [4 - [3 - [3—イソプロピル一 1一 (4—トリフルォ ロメチノレフェニル) 一 1 H—ピラゾールー 4—ィノレ] プロピオニル] 一 2—メチ ルフエノキシ ] 一 2—メチノレプロピオン酸ェチル ( 1 1 9 m g, 0. 224 mm o 1 ) をエタノール (2mL) 及び水 (lmL) の混合溶媒に溶解し、 水酸化リ チウム一水和物 (28mg, 0. 673 mm o 1 ) を加え、 1時間加熱還流した 。 室温まで放冷した後、 氷水及び 1 N塩酸を加えて酸性にし、 酢酸ェチル (10 mL) で抽出した。 有機層を分取し、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウム で乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残留物をシリカゲル力ラムクロマト グラフィ一に付し、 ク口口ホルム : メタノール (2 0 : 1 , vZv) 流分より表 題化合物 (8 6 m g , 7 6 %) を淡黄色アモルファスとして得た。 淡黄色アモルファス
収率 7 6 %
F AB一 MS ( ./ e ) : 5 0 3 (M +
1 H NMR (C D C 1 , 4 0 OMH
1. 3 3 ( 6 H , d J = 7 H z ) ,
1 . 6 7 ( 6 H , s ) ?
2. 2 6 ( 3 H , s )
2. 9 2 ( 2 H , t J = 7 H z ) ,
3. 0 3. 1 ( 1 H m)
3. 2 1 ( 2 H , t J = 7 H z ) ,
6 · 7 3 ( 1 H , d J = 8 H z ) ,
7. 6 2 ( 2 H , d J = 9 H z ) ,
7. 7 ― 7. 8 ( 2 H , m)
7. 7 2 ( 2 H , d J = 9 H z ) ,
7. 8 0 ( 1 H , d J = 1 H z ) 実施例 2
4— [ 3— [ 3 —イソプロピル一 1一 (4—トリフルォロメチルフエニル) - 1 H—ピラゾールー 4一ィル] プロピオ-ル] — 2—メチルフエノキシ酢酸
( 1 ) 4 - [ 3 - [ 3—イソプロピノレ一 1 — (4一トリフルォロメチルフエニル ) — 1 H—ピラゾールー 4一ィル] プロピオニル] — 2—メチルフエノキシ酢酸 ェチル
1 - (4—ヒ ドロキシー 3—メチルフエニル) 一 3— [イソプロピル一 1 — ( 4— ト リ フノレオ口メチノレフェニノレ) 一 1 H—ピラゾーノレ一 4ーィノレ] プロパン一 1一オン (1 1 0mg, 0. 264 mm o 1 ) 及ぴ炭酸力リ ウム (7 3mg, 0 . 5 28 mm o 1 ) を 2—プタノン ( 1. 8 m L ) に懸濁し氷冷下で、 ブロモ酢 酸ェチル (0. 0 6 mL, 0. 5 2 8 mm o 1 ) をゆっく り加えた。 室温で 2時 間撹拌した後、 飽和塩化アンモ-ゥム水溶液 (1 0mL) を加えて酢酸ェチル ( 3 OmL X 2) で抽出した。 有機層を分取し、 飽和食塩水 (3 0mL) で洗浄後 、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下で溶媒を留去後、 得られた残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 へキサン:酢酸ェチル ( 1 2 : 1 , /v) 流分より表題化合物 (1 2 2mg , 収率 9 2%) を無色油状物として得た
1 H NMR (CD C 1 40 OMH
1. 3 0 ( 3 H, t J = 7 H z ) ,
1. 3 5 ( 6 H, d J = 7 H z ) ,
2. 3 3 ( 3 H, s )
2. 9 4 ( 2 H, t J = 7 H z ) ,
3. 0一 3. 1 (1 H , m)
3. 2 3 ( 2 H, t J = 7 H z ) ,
4. 2 7 ( 2 H, q J = 7 H z ) , .
4. 7 1 ( 2 H, s )
6. 7 2 ( 1 H, d J = 8 H z ) ,
7. 6 4 ( 2 H, d ί J = 9 H z ) ,
7. 7 1 ( 1 H, s )
7. 7 4 ( 2 H, d J = 9 H z ) ,
7. 8 7. 9 (1 H m)
7. 8 1 (1 H, s )
(2) 4 - [3— [ 3—イ ソプロピノレー 1一 (4一 ト リ フノレオロメチノレフェ二/レ ) 一 1 H—ピラゾールー 4一ィル] プロピオニル] _ 2—メチルフエノキシ酢酸 実施例 1 ( 3 ) と同様の手法を用いて表題化合物を得た。 白色結晶
収率 8 1 %
F AB一 MS ( m./ e ) : 4 7 5 (M +
1 H NMR (CD C 1 4 0 OMH
1. 3 5 ( 6 H , d, J = 7 H z ) ,
2. 3 3 ( 3 H , s )
2. 9 3 ( 2 H , t , J = 7 H z ) ,
3. 0一 3. 1 ( 1 H m)
3. 2 3 ( 2 H , t, J = 7 H z ) , ―
4. 7 6 ( 2 H , s )
6. 7 4 ( 1 H , d , J = 9 H z ) ,
7. 6 4 ( 2 H , d , J = 9 H z ) ,
7. 7 1 ( 1 H , s )
7. 7 4 ( 2 H , d , J = 9 H z ) ,
7. 8一 7. 9 ( 1 H , m)
7. 8 2 ( 1 H , s ) 実施例 3
2 - [4一 [ 3 - [ 3—イソプロピル一 1一 ( 5—メチルピリジン一 2—ィル) 一 1 H—ピラゾールー 4—ィル] プロピオニル] - 2—メチルフエノキシ] 一 2 —メチルプロピオン酸
( 1 ) 1一 (4ーヒ ドロキシ一 3—メチルフエ.ニル) 一 3— [ 3—イ ソプロピル - 1 - ( 5—メチルピリジン一 2—ィル) 一 1 H—ピラゾール一 4一ィル] プロ パン一 1一才ン
[ 3 _ィソプロピル一 1— ( 5—メチルピリジン一 2—ィル) 一 1 H—ピラゾー ルー 4一ィル] メタノールを用い、 実施例 1 ( 1 ) と同様の手法を用いて表題化 合物を得た。
1 H NMR (CD C 1 3 , 4 0 OMH z
1. 3 5 ( 6 H, d , J = 7 H z ) ,
2. 3 0 ( 3 H, s )
2. 3 3 ( 3 H, s )
2. 9 1 ( 2 H, t , J = 7 H z ) ,
3. 0一 3 • 2 ( 1 H m) ,
3. 2 5 ( 2 H, t , J = 7 H z ) ,
6. 8 0 ( 1 H, d, J = 8 H z ) ,
7. 5 6 ( 1 H, d d J = 2 , 8 H z )
7. 7 6 ( 1 H, d d J = 2, 8 H z )
7. 8 1 ( 1 H, d, J = 2 H z ) ,
7. 8 2 ( 1 H, d, J = 8 H z ) ,
8. 1 6 ( 1 H, d, J = 2 H z ) ,
8. 2 4 ( 1 H s )
(2) 2― [4 - [ 3一 [ 3—イソプロ ピル一 1一 ( 5—メチルピリ ジン一 2— ィル) 一 1 H—ピラゾールー 4ーィル] プロピオエル] 一 2—メチルフエノキシ ] 一 2—メチルプロピオン酸ェチル
1 ( 2) と同様の手法を用いて表題化合物を得た。 NMR (CD C 1。, 4 0 OMH z ) : δ =
1. 2 2 (3 Η, t , J = 7 H z )
1. 3 4 (6 Η, d , J = 7 H z )
1. 6 6 (6 Η, s ) ,
2. 2 7 (3 Η, s )
2. 3 3 ( 3 Η, s ) 2. 9 1 ( 2 H, t, J = 7 H z ) ,
3. 0一 3. 2 ( 1 H m)
3. 2 5 ( 2 H, t , J = 7 H z ) ,
4. 2 3 ( 2 H, q., J = 7 H z ) ,
6. 6 2 ( 1 H, d, J = 8 H z ) ,
7. 5 6 ( 1 H, d d ί J = 2 , 8 H
7. 6 9 ( 1 H, d d ϊ J = 2 , 8 H
7. 7 8 ( 1 H, d , J = 2 H z ) ,
7. 8 2 ( 1 H, d, J = 8 H z ) ,
8. 1 6 ( 1 H, d , J = 2 H z ) ,
8. 2 4 ( 1 H, s )
( 3 ) 2 - [4— [ 3— [ 3—イソプロピル一 1 — ( 5'—メチルピリジン一 2— ィル) 一 1 H—ビラゾール一 4一ィル] プロピオニル] 一 2—メチノレフエノキシ ] 一 2—メチルプロピオン酸 と同様の手法を用いて表題化合物を得た。
淡黄色油状物
FAB— MS (m/ e ) : 4 5 0 (M+ 1 )
1 H NMR (C D C 1 a , 4 0 OMH z )
1. 3 2 ( 6 H, d, J =
1. 6 8 ( 6 H, ,
2. 2 5 ( 3 H, s ) ,
2. 3 2 ( 3 H, s ) ,
2. 8 6 ( 2 H, t , J = 7 H z )
3. 0一 3. 1 ( 1 H, m
3. 1 8 ( 2 H, t , J =
6. 7 4 ( 1 H, d, J = 7. 5 7 ( 1 H, d d, J = 2 , 9 H z )
7. 7 1 ( 1 H, d d J = 2, 8 H z )
7 · 7 6 ( 1 H, d , J 2 H z ) ,
7. 8 1 ( 1 H, d , J ― 9 H z ) ,
8. 1 8 ( 1 H, d , J 2 H z ) ,
8. 1 9 ( 1 H, s ) 実施例 4
4— [ 3— [ 3—イソプロピル一 1— ( 5—メチルピリジン一 2—ィル) 一 1 H ーピラゾールー 4ーィル Ί プロピオニル] 一 2—メチルフエノキシ酢酸
( 1 ) 4— [3— [ 3—イソプロピル _ 1一 ( 5—メチルピリジン一 2—ィル) 一 1 H—ピラゾーノレ一 4一ィル] プロピオニル] 一 2 _メチルフエノキシ酢酸ェ チル と同様の手法を用いて表題化合物を得た。
1 H NMR (C D C 1 3 > 4 0 OMH : δ
1. 3 0 ( 3 H, t , J = 7 H z ) ,
1. 3 5 ( 6 H, d , J = 7 H z ) ,
2. 3 3 ( 3 H, s )
2. 9 1 ( 2 H, t , J = 8 H z ) ,
3. 0 ― 3. 2 ( 1 H m)
3. 2 6 ( 2 H, t , J = 8 H z ) ,
4. 2 7 ( 2 H, q, J = 7 H z ) ,
4. 7 1 ( 2 H, s )
6. 7 2 ( 1 H. d , J = 8 H z ) ,
7. 5 6 ( 1 H, d d J = 2 , 8 H z
7. 8 ― 7. 9 ( 3 H m) 1 6 ( 1 H
2 4 ( 1 H
( 2 ) 4— [ 3 — [ 3 —イソプロピル一 1一 ( 5—メチルピリジン一 2—ィル) 一 1 H—ピラゾールー 4—ィル] プロピオ-ル] — 2—メチルフエノキシ酢酸 実施例 2 ( 2) と同様の手法を用いて表題化合物を得た。
白色結晶
FAB— MS (m/ e ) : 4 2 2 (M+ 1 )
1 H NMR (CD C 1 3 , 4 0 OMH z
1. 3 5 ( 6 H, d, J = 7 H z ) ,
2. 3 2 ( 3 H, s ) ϊ
2. 3 4 ( 3 H, s ) ,
2. 9 1 ( 2 H, t, J = 7 H z ) ,
3. 0 ― 3. 2 ( 1 H ϊ m) ,
3. 2 8 ( 2 H, t, J = 7 H z ) ,
4. 7 1 ( 2 H, s )
6. 7 3 ( 1 H, d, J = 9 H z ) ,
7. 5 9 ( 1 H, d d , J = 2 , 9 H z )
7. 8一 7. 9 ( 3 H m) ,
8. 1 9 ( 1 H, d , J = 2 H z ) ,
8. 2 5 ( 1 H, s ) 実施例 5
2 - [4一 [ 3 - [ 1 —イソプロピル一 3— (4一トリフルォロメチルフエニル ) — 1 H—ピラゾール一 5—ィル] プロピオニル] — 2—メチルフエノキシ] ― 2—メチルプロピオン酸 ( 1 ) 1 —イソプロピル一 3 — (4一トリフルォロメチルフエニル) 一 1 H—ピ ラゾールー 5—力ノレボン酸ェチノレ
3一 (4一トリフノレオ口メチノレフェニノレ) 一 1 H—ピラゾーノレ一 5—力ノレボン酸 ェチル ( 2. 8 5 g, 1 0. 0 mm o 1 ) をァセトン ( 5 0 mL) に溶解後、 炭 酸カリウム (1 . 6 6 g, 1 2. O mm o 1 ) を加え、 室温で 2 0分間撹拌した 。 次に、 2—ョードプロパン ( 1. 2 0 m L, 1 2. 0 mm o 1 ) を加え、 5時 間加熱還流した。 室温まで放冷後、 氷水 (l O O m L) を加え、 塩化メチレン ( l O O m L, 5 O mL) で抽出し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒 を留去後、 得られた残留物をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル
Zへキサン 0 ) で精製することにより、 表題化合物を淡褐色結晶として
2. 1 7 g (収率 6 6 %) 得た。
NMR (C D C 1 3 , 4 0 0MH z )
1. 4 1 ( 3 H, t, J = 7 H z )
1. 5 5 ( 6 H, d , J = 6 H z )
4. 3 7 ( 2 H, q , J = 7 H z )
5. 5 ― 5. 6 ( 1 H, m) ,
7. 1 6 ( 1 H' s ) ,
7. 6 4 ( 2 H, d , J = 8 H z )
7. 9 4 ( 2 H, d , J = 8 H z )
( 2 ) [ 1—イソプロピル一 3一 (4一 トリフルォロメチルフエエル) — 1 H— ピラゾーノレ一 5—ィノレ] メタノール 窒素雰囲気下、 水素化リチウムアルミニウム (2 4 7 m g , 6. 5 1 mm o 1 ) を乾燥テトラヒ ドロフラン (5 O mL) に懸濁後、 水冷下、 上記で得た 1一イソ プロピル一 3— (4—トリフノレオロメチルフエニル) 一 1 H—ピラゾールー 5— カルボン酸ェチル (2. 1 2 g , 6. 5 0 mm o 1. ) の乾燥テトラヒ ドロフラン (5 OmL) 溶液を 1 5分間かけて滴下し、 室温で 1時間撹拌した。 次に、 氷冷 下、 飽和硫酸ナトリゥム水溶液及び酢酸ェチル (1 0 OmL) を加え、 有機層を 分取後、 飽和食塩水 (5 OmL) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減 圧下溶媒を留去することにより、 表題化合物を白色結晶として 1. 8 5 g (収率
1 00 %) 得た。
1 H NMR (CD C 1 3 , 400MH z) : δ =
1. 5 5 (6 Η, d, J = 6 H z)
1. 7 1 ( 1 Η, t, J = 5 H z)
4. 6 ― 4. 7 (1 Η m) ,
4. 7 2 ( 2 Η, d, J = 5 H z)
6. 5 1 ( 1 Η, s) ,
7. 6 2 (2Η, d, J = 8 H z)
7. 8 9 (2 Η, d, J = 8 H z)
(3) 1— (4—ハイ ド口キシ一 3—メチルフエ-ル) 一 3— [1—イソプロピ ノレ一 3 _ (4—トリフノレオロメチノレフェニノレ) _ 1 H—ピラゾーノレ一 5—ィノレ] プロパン一 1一オン 上記で得た [1—イソプロピル一 3— (4一トリフルォロメチルフエニル) 一 1 H—ピラゾールー 5 _ィル] メタノール ( 1. 7 7 g, 6. 2 3 mm o 1 ) を乾 燥塩化メチレン (7 OmL) に溶解後、 氷冷下、 三臭化りん (0. 2 2mL, 2 . 0 8mmo 1 ) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応混合物を飽和炭酸ナトリ ゥム水溶液 (1 0 OmL) に注ぎ込んだ後、 塩化メチレン (1 50mL x 2) で 抽出した。 有機層を分取後、 水 (1 00mL x 3) 及ぴ飽和食塩水 ( 1 0 OmL ) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去することにより 、 5—ブロモメチノレー 1一イソプロピノレー 3— (4—トリフノレオロメチノレフェニ ル) 一 1 H—ピラゾールを淡黄色油状物として 1. 84 g (収率 8 5 %) 得た。 窒素雰囲気下、 6 0 %水素化ナトリウム (1 1 6mg, 2. 9 0 mm o 1 ) を乾 燥テトラヒ ドロフラン (1 0mL) に懸濁後、 氷冷下、 3— (4一べンジルォキ シー 3—メチノレフエニル) 一 3—ォキソプロピオン酸ェチル ( 9 00 m g , 2. 28 mm o 1 ) の乾燥テトラヒ ドロフラン (5mL) 溶液を 5分間かけて滴下し 、 室温で 20分間撹拌した。 次に、 氷冷下、 上記で得た 5—プロモメチル _ 1一 イソプロピル一 3 - (4.一 トリフルォロメチルフエニル) 一 1 H—ピラゾール ( 1. 00 g , 2. 8 8 mm o 1 ) の乾燥テトラヒ ドロフラン ( 1 OmL) 溶液を 加え、 1 6時間加熱還流した。 室温まで放冷後、 反応混合物を減圧下に濃縮し、 得られた残留物に酢酸 (8mL) 及び濃塩酸 (2mL) を加え、 1 00°Cで 7時 間加熱撹拌した。 室温まで放冷後、 氷水 (5 0mL) 及び飽和重曹水を加え、 p H 7とした。 酢酸ェチル ( 1 0 OmL 2) で抽出後、 有機層を水 (5 OmL) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去後、 得られた残留 物をシリカゲノレカラムク口マトグラフィ一 (メタノール Zク口口ホルム = 1/1
00〜lZ20) で精製することにより、 表題化合物を白色結晶として 9 5 l m g (収率 7 9 %) 得た。
NMR (DMS 0- d 6 , 400 MH z )
1 . 4 5 6 H , d, J = 6 H z) ,
2 . 1 7 3 H , s )
2 . 9 8 2 H , t, J = 7 H z) ,
3 . 3 7 2 H , t , J = 7 H z) ,
4 . 6 ― 4 . 7 ( 1 H m) ?
6 . 6 5 1 H , s )
6 . 8 6 1 H , d, J = 9 H z) ,
7 . 7 1 2 H , d, J = 8 H z) ,
7 . 7 5 1 H , d d j J = 2 , 9 H
7 . 8 0 1 H , d, J = 2 H z) ,
7 . 9 4 2 H , d, J = 8 H z) ,
1 0. 2 4 ( 1 H, s ) (4) 2— [4— [3— [ 1一イソプロピル一 3一 ( 4一 トリフルォロメチルフ ェニル) 一 1 H—ピラゾールー 5—ィル] プロピオ-ル] — 2—メチルフエノキ シ] _ 2—メチルプロピオン酸ェチル 上記で得た 1一 (4一ハイ ドロキシ一 3—メチルフエニル) 一 3— [ 1一イソプ 口ピノレー 3一 (4 _トリフノレオ口メチノレフエ二ノレ) 一 1 H—ピラゾーノレ一 5—ィ ル] プロパン一 1一オン (1 50mg, 0. 360 mm o 1 ) 及び炭酸力リウム ( 3 59 m g , 2. 60 mm o 1 ) を 2—ブタノン (1 0mL) に懸濁後、 2— プロモイソ酪酸ェチル (0. 3 8mL, 2. 5 9 mm o 1 ) を加え、 32時間加 熱還流した。 室温まで放冷後、 不溶物を濾過し、 濾液を減圧下に濃縮した。 得ら れた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 (酢酸ェチル /へキサン = 1 /1 0) で精製することにより、 表題化合物を白色結晶として 1 79mg (収率 94 %) 得た。
NMR (CD C 1 a , 400MH z)
1, 2 2 ( 3 H, t , J = 7 H z ) ,
1. 5 4 ( 6 H, d, J = 6 H z ) ,
1. 6 6 ( 6 H, s)
2. 2 8 ( 3 H, s)
3. 0 8 ( 2 H, t , J = 7 H z ) ,
3. 3 2 ( 2 H, t, J = 7 H z ) ,
4. 2 3 ( 2 H, q, J = 7 H z ) ,
4. 5一 4 . 6 (1 H m)
6 , 3 6 ( 1 H, s)
6. 6 3 ( 1 H, d, J = 8 H z ) ,
7. 6 0 ( 2 H, d, J = 8 H z ) ,
7. 7 4 ( 1 H, d d J = 2 , 8 H
7. 8 2 ( 1 H, d, J = 2 H z ) ,
7. 8 8 ( 2 H, d, J = 8 H z ) ( 5 ) 2一 [4一 [ 3一 [ 1一イソプロピル一 3— (4—トリフルォロメチルフ ェニル) 一 1 H—ビラゾールー 5—ィル] プロピオニル] 一 2—メチルフエノキ シ] — 2—メチノレプロピオン酸 上記で得た 2— [4一 [ 3— [ 1一イソプロピル一 3— (4—トリフルォロメチ /レフェェノレ) 一 1 H—ビラゾーノレ一 5 —ィノレ] プロピオ二ノレ] 一 2—メチノレフエ ノキシ] 一 2—メチルプロピオン酸ェチル ( 1 6 9 m g, 0. 3 2 mm o 1 ) を エタノール ( 1 O m L) 及びテトラヒ ドロフラン ( 5 m L) に溶解後、 氷冷下、 2M水酸化ナトリウム水溶液 (0. 9 6 niL, 1. 9 2 mm o 1 ) を加え、 室温 で 2 4時間撹拌した。 反応混合物を減圧下に濃縮後、 得られた残留物に氷水及び 1 M塩酸水溶液を加え、 p H 3とした。 酢酸ェチル (5 O m L X 2 ) で抽出後 、 有機層を水 (3 O mL) 及ぴ飽和食塩水 (3 O m L) で洗浄し、 無水硫酸ナト リウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去することにより、 表題化合物を白色ァモル ファスとして 1 2 1 m g (収率 7 6 %) 得た。
F AB一 MS (m / e ) : 5 0 3 (M+ 1
1 H NMR (CD C 1 3 , 0 OMH z
1. 5 4 ( 6 H, d , J = 7 H z ) ,
1. 7 0 ( 6 H, s ) J
2. 2 9 ( 3 H, s )
3. 0 8 ( 2 H, t, J = 7 H z ) ,
3. 3 3 ( 2 H, t , J = 7 H z ) ,
4. 5 ― 4. 6 ( 1 H f m) ,
6. 3 5 ( 1 H, s )
6. 7 7 ( 1 H, d, J = 8 H z ) ,
7. 6 0 ( 2 H, d, J = 8 H z ) ,
7. 7 6 ( 1 H, d d t 1 = 2 , 8 H z )
7. 8 3 ( 1 H, d, J = 2 H z ) , 8 7 ( 2 H 実施例 6
[4一 [ 3— [ 1—イソプロピル一 3— (4一トリフルォロメチルフエニル) 一 1 H—ピラゾールー 5 ^ィル] プロピオニル] 一 2—メチルフエノキシ] 酢酸
(1) [4— [ 3— [ 1—イソプロピル一 3— (4一トリフルォロメチルフエ二 ル) 一 1 H—ピラゾール一 5—ィル] プロピオエル] 一 2—メチルフエノキシ] 酢酸ェチル 実施例 5の (3) で得た 1一 (4一ハイ ドロキシー 3—メチルフエニル) - 3 - [ 1一イソプロピノレー 3— ( 4一トリフルォロメチルフエニル) 一 1 H—ピラゾ 一ルー 5—ィル] プロパン一; L一オン ( 1 50mg, 0. 3 60 mm o 1 ) 及ぴ 炭酸カリゥム (1 5 0m g, 1. 0 9mmo l ) をアセトン (1 0mL) に懸濁 後、 プロモ酢酸ェチル (0. 1 2mL, 1. 0 8 mm o 1 ) を加え、 24時間加 熱還流した。 室温まで放冷後、 反応混合物を減圧下に濃縮し、 得られた残留物に 水 (50mL) を加えた。 酢酸ェチル ( 50mL x 2) で抽出後、 有機層を水 ( 3 OmL) 及び飽和食塩水 (30mL) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し た。 減圧下溶媒を留去後、 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 (酢酸ェチル zへキサン = 1ノ 1 0〜 1Z5) で精製することにより、 表題化 合物を白色結晶として 1 8 1 mg (収率 1 00%) 得た。
NMR (CD C 1 a , 400MH z)
1. 30 (3 H, t , J = 7 H z)
1. 5 5 (6 H, d, J = 6 H z)
2. 34 (3 H, s )
3. 0 9 (2 H, t , J = 7 H z)
3. 34 (2H, t , J = 7 H z)
4. 2 7 (2H, q, J = 7 H z) 4. 5— 4. 6 ( 1 H, m) ,
4. 7 2 ( 2 H, s ) ,
6. 3 6 ( 1 H, s )
6. 7 3 ( 1 H, d , J = 9 H z ) ,
7. 6 0 ( 2 H, d, J = 8 H z ) ,
7. 8 - 7. 9 ( 2 H, m) ,
7. 8 8 ( 2 H, d, J = 8 H z )
( 2) [4 - [ 3 - [ 1—イソプロピル一 3— (4— ト リフルォロメチルフエ二 ル) 一 1 H—ピラゾールー 5—ィル] プロピオニル] 一 2—メチルフエノキシ] 酢酸 実施例 5 ( 5) と同様の手法を用いて表題化合物を得た。 白色結晶
収率 9 0 %
m p : 1 6 0一 1 6 3。C
FAB— MS ( mZ e ) : 4 7 5 (M+ 1 )
1 H NMR (CD C 1 3 , 4 0 0 MH z )
1. 5 4 (6 H , d, J = 6 H z ) ,
2. 3 4 ( 3 H , s ) ,
3. .0 9 ( 2 H , t , J = 7 H z ) ,
3. 3 3 ( 2 H , t , J = 7 H z ) ,
4. 5一 4. 6 ( 1 H, m) ,
4. 7 7 (2 H , s ) ,
6. 3 5 ( 1 H , s )
6. 7 6 ( 1 H , d, J = 9 H z ) ,
7. 6 0 ( 2 H , d, J = 8 H z ) ,
7. 8 - 7. 9 ( 2 H, m) , 7. 8 8 ( 2 H, d , J = 8 H z )
I R (KB r , c m— 1 ) : 2 9 8 3 , 2 94 1 , 23 4 7, 1 7 3 6, 1 6 7 6, 1 6 20, 1 6 0 1 , 1 5 00, 1 4 5 8 , 14 1 9, 1 3 2 7, 1 28 2 ' 1 20 5, 1 1 6 1 , 1 1 40, 1 1 0 9, 1 06 6 , 1 0 1 6 , 8 5 6 , 7 9 6 実施例 7
2— [4 - [ 1 - [2— [1—イソプロピル一 3— ( 4一トリフルォロメチルフ ェニノレ) 一 1 H—ピラゾーノレ一 5—ィノレ] ェチノレ] ビニノレ] 一 2—メチノレフエノ キシ] — 2—メチルプロピオン酸
( 1) 2 - [4一 [ 1— [2— [ 1一イソプロピル一 3— (4—トリフルォロメ チルフエニル) 一 1 H—ピラゾールー 5—ィル] ェチル] ビュル] 一 2—メチル フエノキシ] 一 2—メチルプロピオン酸ェチル 窒素雰囲気下、 メチルトリフエニルフォスフォニゥム プロミ ド ( 5 3 6 m g , 1. 5 0 mm o 1 ) を乾燥テトラヒ ドロフラン (2 5mL) に懸濁後、 ナトリウ ムアミ ド (78mg, 2. O Ommo l ) を加え、 室温で 1 8時間撹拌した。 次 に、 2— [4 - [3— [1一イソプロピル一 3— (4—トリフルォロメチルフエ ニル) 一 1 H—ピラゾールー 5—ィル] 'プロピオ-ル] — 2—メチルフエノキシ ] 一 2—メチルプロピオン酸ェチル ( 5 3 1 m g, 1. O Ommo l ) の乾燥テ トラヒ ドロフラン ( 1 0mL) 溶液を 1 5分間かけて滴下後、 室温で 3 0時間撹 拌した。 反応混合物を水水 (1 50mL) に注ぎ込み、 酢酸ェチル ( 1 5 0mL 2) で抽出後、 有機層を飽和食塩水 ( 1 0 OmL x 2) で洗浄し、 無水硫酸ナ トリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去後、 得られた残留物をシリカゲルカラム クロマトグラフィー (酢酸ェチル /へキサン = 1Z20〜 1 1 0) で精製する ことにより、 表題化合物を無色油状物として 9 5mg (収率 1 8 %) 得た。
1 H NMR (CD C 1 3 , 40 OMH z ) : δ = 1. 2 6 3 H, t, J = 7 H z ) ,
1. 4 8 6 H, d , J = 7 H z ) ,
1. 6 1 6 H, s ) ,
2. 2 5 3 H, s )
2. 7一 2 • 9 (4 H m) J
4. 2 5 2 H, q, J = 7 H z ) ,
4. 3一 4 • 4 ( 1 H m) ,
5. 0 3 1 H, d, J = 1 H z ) ,
5. 2 7 1 H, d, J = 1 H z ) '
6. 3 6 1 H, s ) ,
6. 6 4 1 H, d, J = 8 H z ). ,
7. 1 2 1 H, d d , J
Figure imgf000069_0001
7. 2 3 1 H, d , J = 2 H z ) ,
7. 6 0 2 H, d , J = 8 H z ) ,
7. 8 9 2 H, d, J = 8 H z )
( 2 ) 2 - [4 - [ 1 — [ 2— [ 1—イソプロピル一 3— (4—トリフルォロメ チノレフェニノレ) 一 1 H—ピラゾーノレ一 5 —ィノレ] ェチノレ] ビエル] — 2—メチノレ フエノキシ] _ 2—メチルプロピオン酸 上記で得た 2— [4 - [ 1 — [ 2— [ 1—ィソプロピル一 3― (4一トリフルォ 口メチルフエニル) 一 1 H—ピラゾーノレ一 5—ィル] ェチル] ビュル] 一 2—メ チルフエノキシ ] 一 2—メチルプロピオン酸ェチル (.4 3 m g, 0. 0 8 1 mm o 1 ) をエタノール (4 mL) —水 (2 mL) に溶解後、 水酸化リチウム一水和 物 ( 2 0. 6 m g , 0. 4 9 mm o 1 ) を加え、 3時間加熱還流した。 室温まで 放冷後、 氷冷下、 水 (2 0 m L) 及ぴ 1 M塩酸を加え、 p H 3とした。 酢酸ェ チル (5 0 m L) で抽出後、 有機層を水 (2 0 m L) 及ぴ飽和食塩水 (2 0 mL ) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去することにより 、 表題化合物を無色油状物として 4 0 m g (収率 9 8 %) 得た。 FAB一 MS ( m/ e ) : 5 0 1 (M+ 1 )
1 H NMR (CD C 1 3 - 0 OMH z )
1. 4 8 ( 6 H , d, J = 6 H z ) ,
1. 6 4 ( 6 H , s )
2. 2 6 ( 3 H , s )
2. 7一 2. 9 ( 4 H , m) ,
4. 2 5 ( 2 H , q, J = 7 H z ) ,
4. 3 ― 4. 4 ( 1 H , m) ,
5 · 0 5 ( 1 H , s ) ,
5. 2 8 ( 1 H , s ) )
6. 3 6 ( 1 H ' s ) ϊ
6. 7 7 ( 1 H , d, J = 8 H z ) ,
7. 1 4 ( 1 H , d d , J = 2 , 8 H z ) ,
7. 2 3 ( 1 H , d, J = 2 H z ) ,
7. 6 0 ( 2 H , d, J = 8 H z ) ,
7. 8 9 ( 2 H , d, J = 8 H z ) 実施例 8
2— 「4一 [ 3 __[ 1—イソプロピル一 3— ( 4—トリフルォロメチルフエニル
) 一 1 H—ピラゾーノレ一 5—ィノレ] — 1—メチノレプロピノレ] 一 2—メチノレフエノ キシ] 一 2—メチルプロピオン酸
( 1 ) 2— [4— [ 3 - [ 1一イソプロピル一 3— (4— トリフルォロメチルフ ェ-ノレ) 一 1 H—ピラゾーノレ一 5—ィノレ] 一 1—メチノレプロピノレ] _ 2—メチノレ フエノキシ] 一 2—メチルプロピオン酸ェチル 実施例 7の (1 ) で得た 2— [4一 [ 1 - [ 2 - [ 1一イソプロピル一 3— (4 —トリフルォロメチルフエニル) 一 1 H—ピラゾール一 5—ィル] ェチル] ビニ ル] - 2—メチルフエノキシ] - 2—メチルプロピオン酸ェチル (5 2 m g , 0 . 0 9 8 mm o 1 ) をエタノール (l OmL) に溶解後、 1 0%パラジウム一炭 素 (1 0mg, 0. 00 9 3 mm o 1 ) を加え、 室温で 24時間接触水素添加し た。 触媒を濾過後、 濾液を減圧下に濃縮することにより、 表題化合物を淡黄色油 状物として 3 6 m g (収率 6 9 %) 得た。
1 H NMR (CD C 1 3 , 40 OMH z )
1. 2 ― 1. 3 ( 6 H , m) ,
1. 4 4 (6 H, d, J = 7 H z ) ,
1. 5 8 (6 H, s )
1. 9 ― 2. 0 ( 2 H m) ,
2. 2 4 (3 H, s)
2. 4一 2. 5 ( 2 H m) ,
2. 7 ― 2. 8 ( 1 H m) ,
4. 2 ― 4. 3 ( 3 H m) ,
6. 3 0 (1 H, s )
6. 6 4 (1 H, d, J = 8 H z ) ,
6. 8 6 (1 H, d d ϊ J = 2, 8H z ) ,
6. 9 7 ( 1 H, d, J = 2 H z ) ,
7. 6 0 (2 H, d, J = 8 H z ) ,
7. 8 8 (2 H, d, J = 8 H z )
(2) 2― [4 - [3— [ 1一イソプロピル一 3— (.4一 トリフルォロメチルフ ェ -ル) _ 1 H—ピラゾールー 5—ィル] 一 1 _メチルプロピル] — 2—メチル フエノキシ] 一 2—メチノレプロピオン酸 と同様の手法を用いて表題化合物を得た。 淡黄色油状物 収率 1 0 0 %
F AB ― MS ( mZ e ) : 5 0 3 (M +
1 H NMR (C D C 1 4 0 OMH
1. 2 8 ( 3 H , d , J = 7 H z ) ,
1. 4 4 ( 6 H , d , J = 7 H z ) ,
1. 6 1 ( 6 H , s )
1. 9 ― 2. 0 ( 2 H m) f
2. 2 4 ( 3 H , s )
2. 4 ― 2. 6 ( 2 H m) )
2. 7 ― 2. 8 ( 1 H m)
4. 2 ― 4. 3 ( 1 H m)
6. 3 0 ( 1 H , s )
6. 7 8 ( 1 H , d, J = 8 H z ) ,
6. 9 1 ( 1 H , d d J J = 2 , 8 H z
7. 0 0 ( 1 H , d , J = 2 H z ) ,
7. 5 9 ( 2 H , d , J = 8 H z ) ,
7. 8 7 ( 2 H , d , J = 8 H z ) 実施例 9
2 - [4一 [ 3 — [ 1 _イソプロピノレー 3— (4—トリフルォロメチルフエニル ) 一 1 H—ピラゾールー 5—ィル] プロピオニル Ί 一 2—メチルフエノキシ] プ 口ピオン酸
( 1 ) 2 - [4一 [ 3 - [ 1 一イソプロピル一 3— (4一トリフルォロメチルフ ェニノレ) — 1 H—ピラゾーノレ一 5—ィノレ] プロピオ二ノレ] — 2—メチノレフエノキ シ] プロピオン酸ェチル 実施例 5 (4 ) と同様の手法を用いて表題化合物を得た 白色結晶
収率 8 6 %
1 H NMR (C D C 1 3 ? 4 0 OMH
1. 2 5 ( 3 H, t, J = 7 H z ) ,
1. 5 4 ( 6 H, d, J = 7 H z ) ,
1. 6 7 ( 3 H, d, J = 7 H z ) ,
2. 3 3 ( 3 H, s ) ,
3. 0 8 ( 2 H, t , J = 7 H z ) ,
3. 3 3 ( 2 H, t, J = 7 H z ) ,
4. 2 2 ( 2 H, q. , J = 7 H z ) ,
4. 5 - 4 • 6 ( 1 H , m )
4. 8 3 ( 1 H, q, J = 7 H z ) ,
6. 3 6 ( 1 H, s )
6. 7 0 ( 1 H, d , J = 8 H z ) ,
7. 6 0 ( 2 H, d, J = 8 H z ) ,
7. 8 0 ( 1 H, d d' , J 2 , 8 H z
7 · 8 2 ( 1 H, d , J = H z ) ,
7. 8 8 ( 2 H, d , J = 8 H z )
( 2) 2 - [4一 [ 3 - [ 1ーィソプロピル_ 3— (4—トリフルォロメチルフ ェニル) 一 1 H—ピラゾールー 5—ィル] プロピオ-ル] 一 2—メチルフエノキ シ] プロピオン酸 実施例 7 ( 2 ) と同様の手法を用いて表題化合物を得た。 白色結晶
収率 1 0 0 %
FAB— MS (m/ e ) : 4 8 9 (M+ 1 )
1 H NMR (CD C 1 a , 4 0 0MH z ) : δ = 1 - 5 4 ( 6 Η d, J = 7 H z ) ,
1. 7 1 ( 3 Η d , J = 7 H z ) ,
2. 3 2 PQ ( 3 Η s ) ,
3. 0 8 ( 2 Η t, J = 7 H z ) ,
3. 3 3 ( 2 Η , t , J = 7 H z ) ,
4. 5一 4. 6 ( 1 H, m) ,
4. 8 9 ( 1 Η , q , J = 7 H z ) ,
6 · 3 5 ( 1 Η s ) ,
6. 7 4 ( 1 Η d , J = 8 H z ) ,
7. 5 9 ( 2 Η d, J = 8 H z ) ,
7. 8 0 ( 1 Η d d, J = 2 , 8 H z ) ,
7. 8 3 ( 1 Η d, J = 2 H z ) ,
7. 8 7 ( 2 Η d, J = 8 H z )
c m— 1 ) : 3 4 2 9 , 2 9 3 9 , 2 3 4 7 , 1 7 4 0 , 1 6 7
4 , 1 6 0 1 , 1 5 0 2 , 1 4 5 8 , 1 3 2 7 , 1 2 5 9 , 1 2 0 7 , 1 1 6 1
, 1 1 3 8 , 1 1 0 9 , 1 0 6 6 , 9 7 0 , 8 5 4 , 7 9 8 , 7 5 6 実施例 1 0
2 - [ 4一 [ 3一 [ 1 -へキシノレ一 3— (4一トリフスレオロメチルフ 二ル) 一
1 Η—ピラゾール一 5一ィル] プロピオニル] - 2—メチルフエノキシ] 一 2— メチルプロピオン酸
( 1 ) 1 一へキシル— 3 — ( 4一 トリフルォロメチルフエニル) 一 1 H—ピラゾ 一ノレ一 5—カノレポン酸ェチノレ . 実施例 5 ( 1 ) と同様の手法を用いて表題化合物を得た。 淡黄色油状物
収率 8 8 % NMR (CD C 1 , 4 0 0MH z )
0. 8 8 ( 3 H, t, J = 7 H z )
1. 2一 1. 4 ( 6 H m) ,
1. 4 1 ( 3 H, t , J = 7 H z )
1. 8一 1, 9 ( 2 H , m) ,
4. 3 8 ( 2 H, q, J = 7 H z )
4. 5 9 ( 2 H, t, J = 7 H z )
7. 1 7 ( 1 H, s )
7. 6 5 ( 2 H, d , J = 8 H z )
7. 9 1 ( 2 H, d , J = 8 H z )
( 2 ) [ 1 一へキシノレ一 3一 (4一トリフルォロメチルフ ゾーノレ一 5—ィノレ] メタノーノレ 実施例 5 ( 2 ) と同様の手法を用いて表題化合物を得た。 白色結晶
収率 9 8 %
1 H NMR (C D C 1 a , 4 0 OMH z ) : δ =
0. 8 9 ( 3 Η, t, J = 7 H z ) ,
1. 2 1. 4 ( 6 H , m)
1. 7 1 ( 1 Η, t , J = 6 H z ) ,
1. 9一 2. 0 ( 2 H m)
4. 1 8 ( 2 Η, t, J = 7 H z ) ,
4. 7 2 ( 2 Η, d , J = 6 H z ) ,
6. 5 4 ( 1 Η, s ) ί
7. 6 3 ( 2 Η, d , J = 8 H z ) ,
7. 8 8 ( 2 Η, d , J = 8 H z ) ( 3) 3 - [ 1一へキシノレ一 3一 (4— ト リ フノレオロメチノレフエ-ノレ) - 1 H- ピラゾーノレ _ 5—ィノレ] 一 1 一 (4一ハイ ドロキシ一 3—メチノレフエ二ノレ) プロ パン一 1一オン 上記で得た [ 1一へキシルー 3— (4一 トリフルォロメチルフエ-ル) 一 1 H— ピラゾーノレ一 5—ィノレ] メタノール ( 1 · 3 6 g , 4. 1 7mm o l ) を乾燥べ ンゼン ( 2 0mL) —乾燥塩化メチレン (2 0mL) に溶解後、 氷冷下、 塩化チ ォニル (0. 4 6 mL, 6. 3 1 mm o 1 ) を加え、 室温で 6時間撹拌した。 溶 媒を減圧下留去することにより、 5—クロロメチル一 1—へキシルー 3— (4— トリフルォロメチルフエ-ル) 一 1 H—ピラゾールを得た。
以下、 実施例 5 ( 3) と同様の手法を用いて表題化合物を得た。 白色結晶
収率 5 9 %
1 H NMR (CD C 1 , 4 0 0 MH
0. 8 6 ( 3 H t J = 7 H z ) ,
1. 2 ― 1. 4 (6 H m) ,
1. 7 1. 8 ( 2 H m) ,
2. 1 7 ( 3 H , s )
2. 9 6 ( 2 H , t j = 7 H z ) ,
3. 3 7 ( 2 H , t j = 7 H z ) ,
4. 1 2 ( 2 H , t j = 7 H z ) ,
6. 6 7 ( 1 H , s )'
6. 8 6 ( 1 H , d j = 8 H z ) ,
7. 7 1 ( 2 H , d j = 8 H z ) ,
7. 7 5 ( 1 H , d d ? J = 2 8 H z
7. 8 0 ( 1 H , d j = 2 H z ) ,
7. 9 3 ( 2 H , d j = 8 H z ) ,
1 0 2 5 ( 1 H, s ) (4) 2一 [4 - [3— [ 1一へキシノレ一 3— (4一ト リフノレオロメチノレフェニ ル) _ 1 H—ピラゾールー 5—ィル] プロピオ-ル] — 2—メチルフエノキシ] 一 2—メチゾレプロピオン酸ェチノレ 実施例 5 (4) と同様の手法を用いて表題化合物を得た。 白色結晶
収率 8 9 %
1 H NMR (CD C 1 40 OMH z ) : δ
0. 8 8 3 Η, t , J = 7 H z) ,
1. 2 2 3 Η, t , J = 7 H z) ,
1. 3 ― 1 . 4 (6 Η, m)
1. 6 6 6 Η, s )
1. 8一 1 . 9 ( 2 Η m)
2. 2 8 3 Η, s )
3. 0 6 2 Η, t, J = 7 H z ) ,
3. 3 3 2 Η, t ' J = 7 H z ) ,
4. 1 3 2 Η, t, J : 7 H z ) ,
4. 2 3 2 Η, q , J = 7 H z ) ,
6. 3 7 1 Η, s )
6. 6 3 1 Η, d, J = 8 H z ) ,
7. 6 0 2 Η, d, J = 8 H z ) ,
7. 7 4 1 Η, d d J = 2 , 8 H
7. 8 2 1 Η, d, J = 2 H z ) ,
7. 8 6 2 Η, d, J = 8 H z )
(5) 2一 [4 - - [3一 [1 ―へキシ
ル) ― 1 Η一ピラゾール一 5 ィル] ― 2一メチルプロピオン酸 実施例 7 ( 2 ) と同様の手法を用いて表題化合物を得た。 白色ァモノレファス
収率 8 6 %
F AB一 MS (: e ) : 5 4 5 (M +
1 H NMR (C D C 1 4 0 OMH
0. 8 8 ( 3 H ' t , J = 7 H z ) ,
1. 2 ― 1. 4 ( 6 H ) m)
1. 7 0 ( 6 H , s )
1. 8 ― 1. 9 ( 2 H ? m) ,
2. 2 9 ( 3 H , s ) ί
3. 0 6 ( 2 H ' t , J = 7 H z ) ,
3. 3 3 ( 2 H , t , J = 7 H z ) ,
4. 1 3 ( 2 H , t J = 7 H z ) ,
6. 3 6 ( 1 H , s )
6. 7 7 ( 1 H , d J = 8 H z ) , .
7. 5 9 ( 2 H , d J = 8 H z ) ,
7. 7 5 ( 1 H , d d J = 2 , 8 H z
7. 8一 7. 9 ( 3 H m) 実施例 1 1
[4— [ 3— [ 1一へキシノレ一 3— (4 _ ト リ フノレオロメチノレフエ-ノレ) - 1 H —ピラゾールー 5—ィル] プロピオニル] 一 2—メチルフエノキシ] 酢酸
( 1 ) [4 - [ 3 - [ 1 —へキシル一 3 — ( 4— ト リ フノレオロメチノレフェェノレ) — 1 H—ピラゾールー 5—ィル] プロピオ-ル] 一 2—メチルフエノキシ] 酢酸 ェチル 実施例 6 ( 1 ) と同様の手法を用いて表題化合物を得た 白色結晶
収率 1 0 0 %
1 H NMR (CD C 1 > 4 0 OMH z ) : δ =
0. 8 8 ( 3 Η, t , J = 7 H z
1. 3 0 ( 3 Η, t, J = 7 H z
1. 3一 1 4 ( 6 H m) J
1. 8 ― 1 9 ( 2 H m)
2. 3 4 ( 3 Η, s )
3. 0 7 ( 2 Η, t, J = 7 H z
3. 3 5 ( 2 Η, t, J = 7 H z
4. 1 3 ( 2 Η, t , J = 7 H z
4. 2 7 ( 2 Η, q, J = 7 H z
4. 7 2 ( 2 Η, s ) ?
6. 3 7 ( 1 Η, s )
6. 7 3 ( 1 Η, d, J = 9 H z
7. 6 1 ( 2 Η, d , J = 8 H z
7. 8一 7 • 9 ( 2 H m)
7. 8 6 ( 2 Η, d, J = 8 H z
( 2) [4一 [ 3— [ 1 一へキシル一 3 — (4一トリフルォロメチルフエニル) 一 1 H—ピラゾールー 5—イスレ] プロピオニル] 一 2—メチノレフエノキシ] 酢酸 実施例 7 ( 2 ) と同様の手法を用いて表題化合物を得た。 白色結晶
収率 9 6 % 1 7 (M+ 1 )
40 OMH z ) : δ =
0. 8 8 ( 3 H' t, J = 7 H z)
1. 2 ― 1 • 4 ( 6 H , m)
1. 8 ― 1 • 9 ( 2 H m) ,
2. 3 3 3 Η, s)
3. 0 7 2 Η, t, J = 7 H z)
3. 3 4 2 Η, t , J = 7 H z)
4. 1 4 2 Η, t , J = 7 H z)
4. 7 7 2 Η, s)
6. 3 7 1 Η, s)
6. 7 6 1 Η, d, J = 9 H z)
7. 6 0 2 Η, d, J = 8 H z)
7. 8一 7 9 (4 H m)
I R (KB r , cm— 1 ) : 2956 293 1 , 28 58, 1 736, 16 7
4, 1 603, 1 502, 1 468, 4 1 9, 1 36 5, 1 327, 1 21 7
, 1 21 3, 1 1 6 5, 1 144, 1 40, 1066 , 1 0 16, 98 9, 8
50, 798, 6 23 実施例 1 2
2—メチル一 2— [2—メチノレー 4一 [3— [3—メチルー 5— (4—トリフル ォロメチルフエニル) チォフェン一 2—ィル] プロピオ-ル] フエノキシ] プロ ピオン酸
(1) 1一 (4一ハイ ドロキシ一 3—メチルフエニル) 一 3— [3—メチルー 5 ― (4—トリフノレオ口メチノレフェェノレ) チォフェン一 2—ィル] プロパン一 1— オン [ 3—メチノレー 5 - ( 4— ト リ フノレオロメチノレフエ-ノレ) チォフェン一 2—ィノレ ] メタノール (WO 0 2/0 9 2 5 9 0) を用いて、 実施例 1 0 (3) 及び実 施例 5 (3) と同様の手法を用いて表題化合物を得た。 淡黄色結晶
収率 8 5 %
1 H NMR (CD C 1 , 40 OMH z ) : δ =
2. 2 2 (3 Η, s )
2. 2 9 (3 Η, s ) ,
3. 1一 3. 3 (4 H , m)
5. 3 3 (1 Η, s )
6. 8 1 (1 Η, d, J = 8 H z) ,
7. 1 0 (1 Η, s )
7. 5一 7. 7 (4 H m)
7. 7 6 (1· Η, d d , J = 2 , 8 H
7. 8 0 (1 Η, d, J = 2 H z )
(2) 2—メチルー 2— [2—メチルー 4一 [3— [3—メチル一 5— (4ート リ フノレオロメチルフエ二ノレ) チォフェン一 2—ィノレ] プロピオニル] フエノキシ ] プロピオン酸ェチル 実施例 5 (4) と同様の手法を用いて表題化合物を得た。 白色結晶
収率 9 2 %
1 H NMR (CD C 1 a , 40 OMH z ) : 8 =
1 , 2 1 ( 3 H, t, J = 7 H z ) ,
1. 6 5 ( 6 H, s ) ,
2. 22 ( 3 H, s ) , 2. 2 6 ( 3 H, s )
3 . 1 ― 3. 3 (4 H m) t
4 . 2 2 ( 2 H, a, J = 7 H
6 . 6 1 ( 1 H, d , J = 8 H
7 . 0 9 ( 1 H, s )
7 . 5 7 ( 2 H, d , J = 8 H
7 . 6 1 ( 2 H, d , J = 8 H
7 . 7 1 ( 1 H, d d J = 2
7 . 8 0 ( 1 H, d , J = 2 H
( 3 ) 2—メチルー 2— [ 2—メチルー 4— [ 3— [ 3—メチルー 5 — (4ート リ フノレオロメチノレフエ-ノレ) チォフェン一 2—ィノレ] プロピオニル] フエノキシ ] プロピオン酸 と同様の手法を用いて表題化合物を得た。 黄色油状物
収率 1 0 0 %
F AB— MS (mZe ) : 4 9 1 (M+ 1 )
1 H NMR (CD C 1 , 4 0 OMH z ) : 8 =
1. 6 9 ( 6 H, s )
2. 2 1 ( 3 H, s ), i
2. 2 8 ( 3 H, s ) ,
3. 1一 3. 3 (4 H m ) ,
6. 7 6 ( 1 H, d , J = 8 H z ) ,
7. 0 9 ( 1 H, s ) ,
7. 5 7 ( 2 H, d , J = 8 H z ) ,
7. 6 1 ( 2 H, d , J = 8 H z ) ,
7. 7 5 ( 1 H, d d , J = 2 , 8 H 実施例 1 3
「2—メチルー 4— [ 3 - [ 3—メチルー 5— (4一トリフルォロメチルフエ二 ル) チォフェン一 2—ィル] プロピオニル] フエノキシ] 酢酸
( 1 ) [ 2—メチル一4一 [ 3— [ 3—メチルー 5— (4—トリフルォロメチル フエニル) チォフェン一 2—ィル] プロピオ-ル] フエノキシ] 酢酸ェチル 実施例 6 ( 1 ) と同様の手法を用いて表題化合物を得た。 黄色油状物
収率 1 0 0 %
1 H NMR (CD C 1 3 , 4 0 OMH z ) : δ =
1. 2 9 3 Η, t , J = 7 H z ) ,
2. 2 2 3 Η, s )
2. 3 2 3 Η, s )
3. 1 3 • 3 (4 H m) ?
4 · 2 7 2 Η, q , J = 7 H z ) ,
4. 7 0 2 Η, s )
6. 7 1 1 Η, d, J = 8 H z ) ,
7. 0 9 1 Η, s ). ,
7. 5 7 2 Η, d, J = 8 H z ) ,
7. 6 1 2 Η, d, J = 8 H z ) ,
7 · 8一 7 9 ( 2 H m)
( 2) [ 2—メチル一4— [ 3— [ 3—メチルー 5— ( 4—トリフルォロメチル フエニル) チォフェン一 2—ィル] プロピオニル] フエノキシ] 酢酸 実施例 5 (5) と同様の手法を用いて表題化合物を得た。
46 3 (M+ 1 )
, 40 OMH z )
2. 2 2 (3 H, s )
2. 3 3 (3 H, s )
3. 1一 3. 3 (4 H m) ,
4. 7 7 (2 H, s)
6. 7 5 ( 1 H, d, J = 9 H z)
7. 1 0 (1 H, s ) ί
7. 5 7 (2 H, d, J = 8 H z)
7. 6 1 (2 H, d, J = 8 H z)
7. 8一 7. 9 ( 2 H m) 実施例 1 4
2 - [4— [3— [1—へキシルー 3 (4一メチルフエ-ル) 一 1 H—ピラゾ ール一 5—ィノレ] プロピオニル] 一 2—メチルフエノキシ 1 一 2—メチルプロピ オン酸
(1) 3 - ( 1一へキシル _ 3— (4一メチルフエニル) 一 1 H—ピラゾールー 5—ィノレ) — 1— (4—ハイ ドロキシー 3—メチノレフエ二ノレ) プロパン一 1—ォ ン
5—クロロメチノレー 1—へキシノレ一 3一 (4—メチ /レフェニノレ) — 1 H—ピラゾ ールと 3— (4—ベンジルォキシー 3—メチルフエ-ル) 一 3 _ォキソプロピオ ン酸ェチルを用いて、 実施例 5 (3) と同様の手法で表題化合物を得た。 淡褐色結晶 収率 3 5 %
1 H NMR (CDC 1 a, 400MH z) : =
0. 8 7 (3 H, t, J = 7H z) ,
1. 2 ― 1. 4 (6 H, m) ,
1. 8一 1. 9 (2 H, m) ,
2. 3 0 ( 3 H, s ) ,
2. 3 5 ( 3 H, s ) ,
3. 0 5 ( 2 H, t , J = 7H z) ,
3. 3 2 ( 2 H, t, J = 7H z) ,
4. 1 0 ( 2 H, t, J = 7H z) ,
5. 8 4 ( 1 H, b s )
6. 3 1 ( 1 H, s ) ,
6. 7 9 ( 1 H, d , J = 8 H z) ,
7. 1 7 ( 2 H, d , J = 8 H z)
7. 6 4 ( 2 H, d, J = 8 H z) ,
7. 7 4 ( 1 H, d d, J = 2 , 8 H
7. 8 2 ( 1 H, d , J = 2 H z)
(2) 2— [4一 [3— [1一へキシル一 3— (4ーメチルフヱニル) 一 1 H— ピラゾールー 5 _ィル] プロピオニル] _ 2—メチルフエノキシ] 一 2一メチル プロピオン酸ェチル 実施例 5 (4) と同様の手法を用いて表題化合物を得た 無色油状物
収率 8 9 %
1 H NMR (C D C 1 3 , 400MH z) : 6 =
0. 8 8 ( 3 H, t , J = 7 H z ) ,
1. 2 2 ( 3 H, t , J = 7 Η ζ ) , 1. 3一 1. 4 ( 6 H m) ,
1. 6 6 (6 H, s )
1. 8一 1. 9 ( 2 H m) ,
2. 2 8 ( 3 H, s )
2. 3 5 ( 3 H, s )
3. 0 4 ( 2 H, t, J = 7H z) ,
3. 3 2 ( 2 H, t , J = 7 H z) ,
4. 1 0 ( 2 H, t , J = 7 H z ) ,
4. 2 3 ( 2 H, q, J = 7 H z) ,
6. 2 9 ( 1 H, s )
6. 6 3 ( 1 H, d, J = 8 H z ) ,
7. 1 7 ( 2 H, d, J = 8 H z ) ,
7. 6 4 ( 2 H, d, J = 8 H z ) ,
7. 7 3 ( 1 H, d d J = 2 , 8 H z)
7. 8 1 ( 1 H, d, J = 2 H z )
(3) 2— [4一 [3— [ 1—へキシノレ一 3 _ ( 4—メチノレフエ-ノレ) 一 1 H— ピラゾール一 5—ィル] プロピオエル]. — 2—メチルフエノキシ] 一 2—メチル プロピオン酸 と同様の手法を用いて表題化合物を得た。 白色ァモノレフ了ス
収率 9 1 %
FAB— MS (m/ e ) : 4 9 1 (M+ 1 )
1 H NMR (CDC 1 400 MH z )
0. 8 7 ( 3 H, t , J = 7 H z ) ,
1. 2— 1. 4 ( 6 H, m) ,
1. 70 ( 6 H, s ) , 1 . 8一 1 • 9 ( 2 H y m) ,
2. 2 9 ( 3 H, s )
2. 3 4 ( 3 H, s )
3 . 0 4 ( 2 H, t , J = 7 H z ) ,
3 . 3 1 ( 2 H, t , J = 7 H z ) ,
4. 0 9 ( 2 H, t , J = 7 H z ) ,
6 . 2 9 ( 1 H, s )
6 . 7 7 ( 1 H, d, J = 8 H z ) ,
7. 1 5 ( 2 H, d, J = 8 H z )
7. 6 2 ( 2 H, d , J = 8 H z ) ,
Figure imgf000087_0001
7 · 8 3 ( 1 H, d, J = 2 H z ) 実施例 1 5
2 - [ 4一 「 3 _ [ 3—イソプロピル一 5 — ( 4一 ト リ フルォロメチルフエ二ノレ ) チォフェン一 2—ィル] プロピオニル] 一 2—メチルフエノキシ] 一 2—メチ ルプロピオン酸
( 1 ) 1 — ( 4—ハイ ド口キシ一 3—メチルフエニル) 一 3 — [ 3—イソプロピ ノレ一 5 — (4一 ト リフ /レオロメチノレフェニノレ) チォフェン一 2—ィノレ] プロパン 一 1一オン
[ 3—イ ソプロピノレー 5一 ( 4一 トリ フノレオ口メチノレフェニノレ) チォフェン一 2 —ィル] メタノール (WO 2 0 0 4 / 0 6 3 1 8 4 ) を用いて、 実施例 1 0 ( 3 ) 及び実施例 5 ( 3 ) と同様の手法で表題化合物を得た。 褐色結晶
収率 8 3 %
1 H NMR (C D C 1 3 > 4 0 0 MH z ) : 6 = 1. 25 (6 H, d, J = 7 H z) ,
2. 2 9 (3 H, s ) ,
3. 0一 3. 1 ( 1 H, m)
3. 2一 3. 3 (4 H, m)
5. 4 8 ( 1 H, b s ) ,
6. 8 2 (1 H, d, J = 8 H z) ,
7. 2 0 (1 H, s ) ,
7. 5 8 (2 H, d, J = 8 H z) ,
7. 6 4 (2 H, d, J = 8 H z) ,
7. 7 6 (1 H, d d, J = 2 , 8 H
7. 8 1 (1 H, d, J = 2 H z)
(2) 2— [4— [3— [3—イソプロピル一 5— (4—トリフルォロメチルフ ェニル) チォフェン一 2 _ィル] プロピオニル] - 2—メチノレフエノキシ] 一 2 一メチノレプロピオン酸ェチノレ 実施例 5 (4) と同様の手法を用いて表題化合物を得た。 黄色油状物
収率 9 1 %
NMR (CD C 1 3 , 40 0 MH
1. 2 2 (3 H, t, J = 7 H z) ,
1. 2 5 ( 6 H, d, J = 7 H z) ,
1. 6 5 ( 6 H, s) ,
2. 27 (3 H, s ) ,
3, 0 - 3. 1 ( 1 H, m) ,
3. 2— 3. 3 (4H, m) ,
4. 2 2 (2 H, q, J = 7 H z) ,
6. 6 2 (1 H, d, J = 8 H z) , J = 8 H z ) ,
J = 8 H z ) ,
J = 2 , 8 H z )
J = 2 H z )
( 3 ) 2― [4一 [ 3— [ 3—イソプロピル一 5― (4—トリフルォロメチルフ ェニル) チォフェン一 2—ィル] プロピオニル] 一 2ーメチルフエノキシ] - 2 一メチルプロピオン酸 と同様の手法を用いて表題化合物を得た 淡黄色アモルファス
収率 9 6 %
FAB— MS (m/ e ) : 5 1 9 (M+ 1 )
1 H NMR (C D C 1 a, 4 0 0 MH z )
1. 2 5 ( 6 H, d, J = 7 H z ) ,
1. 6 9 ( 6 H, s )
2. 2 7 ( 3 H, s )
3. 0 ― 3. 1 ( 1 H m) ,
3. 2 ― 3 · 3 (4 H ra) ,
6. 7 5 ( 1 H, d,, J = 8 H z ) ,
7. 1 9 ( 1 H, s )
7. 5 7 ( 2 H, d, J = 8 H z ) ,
7. 6 3 ( 2 H, d , J = 8 H z ) ,
7. 7 5 ( 1 H, d d J = 8 H
7. 8 1 ( 1 H, d , J = 2 H z ) 実施例 1 6 [4一 Γ 3 - [ 3—イソプロピル一 5— ( 4一 トリフノレオロメチルフエニル) チ 才フェン一 2一ィル」 プロピオニル 1 一 2—メチルフエノキシ Ί 酢酸
( 1 ) [4 - [ 3— [ 3—ィソプロピル一 5 - (4一トリフルォロメチルフエ- ル) チォフェン _ 2—ィル] プロピオニル] 一 2—メチルフエノキシ] 酢酸ェチ ル 実施例 6 ( 1 ) と同様の手法を用いて表題化合物を得た。 黄色油状物
収率 9 7 %
NMR (C D C 1 a, 0 0 MH
1. 2 5 ( 6 H, d, J = 7 H z ) ,
1. 2 9 ( 3 H, t , J = 7 H z ) ,
2. 3 3 ( 3 H, s ) ,
3. 0 ― 3. 1 ( 1 H m)
3. 2 ― 3. 3 (4 H m)
4. 2 7 ( 2 H, q , J = 7 H z ) ,
4. 7 0 ( 2 H, s )
6. 7 2 ( 1 H, d , J = 8 H z ) ,
7. 2 0 ( 1 H, s )
7. 5 7 ( 2 H, d, , J = 8 H z ) ,
7. 6 4 ( 2 H, d , J = 8 H z ) ,
7. 8一 7. 9 ( 2 H m)
( 2 ) [4一 [ 3— [ 3—イソプロピル一 5 - (4一トリフルォロメチルフエ二 ノレ) チォフェン一 2—ィノレ] プロピオ二ノレ] 一 2—メチノレフエノキシ] 酢酸 実施例 7 ( 2) と同様の手法を用いて表題化合物を得た。 白色結晶
収率 9 0 %
m p : 1 3 9 - 143 °C
FAB -MS (m/ e ) : 4 9 1 (M+ 1 )
1 H NMR (CDC 1 g, 40 OMH z ) : 6 =
1. 2 5 ( 6 H, d, J = 7 H z ) ,
2. 3 1 ( 3 H, s ) ,
3. 0— 3. 1 ( 1 H, m)
3. 2 - 3. 3 (4 H, m) ,
4. 74 ( 2 H, s ) ,
6. 7 3 ( 1 H, d , J = 8 H z ) ,
7. 1 9 ( 1 H, s ) ,
7. 5 7 ( 2 H, d, J = 8 H z ) ,
7. 6 3 ( 2 H, d, J = 8 H z ) ,
7. 8— 7. 9 ( 2 H, m)
I R (KB r , cm—つ : 2 9 64, 2 8 7 2, 2 5 84, 2 345 , 1 74 9, 1 6 70, 1 6 1 6, 1 6 0 1 , 1 5 8 1 , 1 50 6, 1 4 54, 142 7 , 1 3 6 3, 1 3 29, 1 2 7 9, 1 244, 1 240 , 1 20 5, 1 1 6 3, 1 1 3 2, 1 1 24, 1 0 70, 1 0 1 4, 8 8 7, 8 2 9 , 8 04, 7 7 3, 6 7 9 実施例 1 7
2 - [4— [3— [3—へキシノレ一 5— (4ーメチノレフエ二ノレ) チォフェン一 2 ーィル Ί プロピオニル] 一 2—メチルフエノキシ】 一 2—メチルプロピオン酸 実施例 5 (4) と同様の手法を用いて、 2— [4一 [3 - [3—へキシル一 5— (4—メチノレフエ二ノレ) チォフェン一 2—ィノレ] プロピオエノレ] 一 2—メチノレフ エノキシ] 一 2—メチルプロピオン酸ェチルを得た。 次に、 実施例 7 (2) と同様の手法を用いて表題化合物を得た。
黄色油状物
F AB -MS (m/e ) : 5 0 7 (M+ 1 )
XH NMR (CDC 1 3 , 400MH z) : δ =
0. 8 8 ( 3 Η, t , J = 7 H z) ,
1. 2 ― 1 - 4 ( 6 H m) ,
1. 5一 1 • 6 ( 2 H m) ,
1. 6 9 6 Η, s )
2. 2 8 3 Η, s )
2. 3 4 3 Η, s )
2. 5 3 2 Η, t, J = 7 H z) ,
3. 1 ― 3 • 3 (4 H m) ,
6. 7 7 1 Η, d, J = 8 H z) ,
6. 9 9 1 Η, s )
7. 1 4 2 Η, d, J = 8 H z)
7. 4 3 2 Η, d, J = 8 H z) ,
7. 7 5 1 Η, d d J = 2 , 8 H
7. 8 2 1 Η, d, J = 2 H z) 実施例 1 8
4一 [3— [ 1—シクロプロピルメチルー 3— (4—トリフルォロメチルフエ二 ル) 一 1 H—ピラゾールー 5—ィル] プロピオニル] — 2—メチルフエノキシ酢 m
(1) 3— [ 1ーシクロプロピルメチル一 3— (4一トリフルォロメチルフエ二 ル) 一 1 H—ピラゾール一 5—ィル] — 1— (4 _ハイ ド口キシ一 3—メチルフ ェニル) プロパン一 1一オン 5—クロロメチノレー 1—シク口プロピノレメチノレー 3— ( 4一 ト リフノレオ口メチノレ フエ二ノレ) 一 1 H—ピラゾーノレと 3— ( 4—ペンジノレオキシー 3—メチノレフェニ ル) 一 3—ォキソプロピオン酸ェチルを用いて、 実施例 5 (3) と同様の手法で 表題化合物を得た。 白色結晶
収率 3 8 %
NMR (CD C 1 a , 40 OMH z )
0. 4一 0. 7 (4 H , m) ,
1. 3 - 1. 4 (1 H , m) ,
2. 3 1 ( 3 H, s)
3. 1 0 ( 2 H, t , J = 7 H z) ,
3. 3 5 ( 2 H, t , J = 7 H z) ,
4. 0 7 ( 2 H, d, J = 7 H z) ,
5. 2 5 ( 1 H, s )
6. 40 ( 1 H, s ) ,
6. 8 2 ( 1 H, d, J = 8 H z) ,
7. 6 1 ( 2 H, d, J = 8 H z) ,
7. 7 8 ( 1 H, d d J = 2 , 8 H z )
7. 8 2 ( 1 H, d, J = 2 H z)
7. 8 7 ( 2 H, d, J = 8 H z) ,
(2) 4― [3— [ 1—シク口プロピルメチルー 3— (4一 ト リフルォロメチル フエニル) 一 1 H—ピラゾールー 5—ィル] プロピオニル] - 2—メチルフエノ キシ酢酸ェチル と同様の手法を用いて表題化合物を得た ( 3 ) 4— [ 3 — [ 1ーシクロプロピルメチルー 3— ( 4— トリフルォロメチル フエ二ノレ) - 1 H—ピラゾーノレ一 5—ィノレ] プロピオ二ノレ] — 2—メチノレフエノ キシ酢酸 実施例 7 ( 2 ) と同様の手法を用いて表題化合物を得た。 白色結晶
m p : 1 6 8 - 1 7 5 °C
収率 9 1 %
NMR (C D C 1 3, 4 0 OMH
0. 4 ― 0. 7 (4 H, m)
1. 3 ― 1. 4 ( 1 H m)
2. 3 4 ( 3 H, s )
3. 1 0 ( 2 H, t, J = 7 H z ) ,
3. 3 5 ( 2 H, t, J = 7 H z ) ,
4. 0 7 ( 2 H, d, J = 7 H z ) ,
4. 7 8 ( 2 H, s )
6. 4 0 ( 1 H, s )
6. 7 7 ( 1 H, d, J = 8 H z ) ,
7. 6 0 ( 2 H, d , J = 8 H z ) ,
7. 8 ― 8. 0 (4 H, m) 実施例 1 9
2 - [4— [ 3 — Γ 1ーシク口プロピルメチノレー 3— ( 4—トリフルォロメチル フエ二ノレ) 一 1 H—ピラゾール一 5—ィル] プロピオニル] 一 2—メチノレフエノ キシ] 一 2—メチルプロピオン酸
( 1 ) 2 - [4一 [ 3— [ 1ーシクロプロピルメチル一 3— (4—トリフノレオ口 メチノレフエ二ノレ) 一 1 H—ピラゾーノレ一 5—ィノレ] プロピオ二ノレ] 一 2—メチノレ フエノキシ] - 2—メチルプロピオン酸ェチル 実施例 5 (4) と同様の手法を用いて表題化合物を得た。 無色油状物
収率 5 9 %
τΗ NMR (CD C 1 3, 4 0 0MH z ) : δ =
0. 4一 0. 7 (4 Η, m)
1. 2 2 ( 3 Η, t , J = 7 H z ) ,
1. 3 ― 1. 4 ( 1 Η ) m)
1. 6 6 ( 6 Η, s )
2. 2 8 ( 3 Η, s )
3. 1 0 ( 2 Η, t, J = 7 H z ) ,
3. 3 4 ( 2 Η, t , J = 7 H z ) ,
4. 0 6 ( 2 Η, d, J = 7 H z ) ,
4. 2 3 ( 2 Η, q, J = 7 H z ) ,
6. 4 0 ( 1 Η, s )
6. 6 4 ( 1 Η, d , J = 8 H z ) ,
7. 6 0 ( 2 Η, d, J = 8 H z ) ,
Figure imgf000095_0001
7. 8 2 ( 1 Η, d, J = 2 H z )
7 · 8 7 ( 2 Η, d , J = 8 H z ) ,
(2) 2 - [4一 [ 3— [ 1ーシクロプロピルメチルー 3— メチノレフエニル) 一 1 H—ピラゾールー 5—ィノレ] プロピオ フエノキシ] 一 2—メチルプロピオン酸 実施例 7 ( 2) と同様の手法を用いて表題化合物を得た。 白色結晶
mp : 5 5 - 6 0 °C
1 H NMR (CD C 1
0. 4 ― 0 • 7 (4H, m)
1. 3 ― 1 • 4 ( 1 H r m) ί
1. 7 0 6 H, s ) ,
2. 2 9 3 H, s )
3. 1 0 2 H, t, J = 7 H zノ
3. 3 4 2 H, t , J = 7 H zノ ,
4. 0 8 2 H, d , J = 7 H zノ ,
6. 4 0 1 H, s )
6. 7 7 1 H, d, J = 8 H z ,
7. 6 0 2 H, d, J = 8 H z
7. 7 5 1 H, d d J = 2 8 E
7. 8 3 1 H, d, J = 2 H z )
7. 8 6 2 H, d , J = 8 H z ) . 実施例 2 0
2 - 「4一 [ 3 - [ 1—ベンジルー 3— ( 4一トリフルォロメチルフエニル) 一 1 H—ピラゾールー 5—ィル] プロピオニル] 一 2—メチルフエノキシ] 一 2— メチルプロピオン酸
( 1 ) 3— [ 1一べンジルー 3— (4—トリフルォロメチルフエニル) 一 1 H— ピラゾーノレ一 5—ィル] — 1一 (4一ハイ ド口キシー .3—メチルフエ二ノレ) プロ パン一 1一オン
5—クロロメチノレー 1一べンジノレ一 3― ( 4 _トリフノレオロメチノレフェニノレ) 一 1 H—ピラゾールと 3— (4—ベンジルォキシー 3—メチルフエニル) 一 3—ォ キソプロピオン酸ェチルを用いて、 実施例 5 ( 3) と同様の手法で表題化合物を 得た。 白色結晶
収率 50 %
NMR (CD C 1 3, 4 0 OMH
2. 2 7 (3 H, s ) ,
3. 00 (2 H, t, J = 7 H z) ,
3. 1 3 (2 H, t, J = 7 H z) ,
5. 44 (3 H, s ) ,
6. 46 (1 H, s ) ,
6. 7 6 (1 H, d, J = 8 H z) ,
7. 1一 7. 4 (5 H, m) ,
7. 6一 7. 8 (4 H, m) ,
7. 90 (2 H, d, J = 8 H z) ,
(2) 2 - [4 - 「3— [1—ベンジノレ一 3— (4一ト リ フノレオロメチノレフェニ ル) 一 1 H—ピラゾールー 5—ィル] プロピオニル] 一 2ーメチルフエノキシ] - 2—メチルプロピオン酸ェチル 実施例 5 (4) と同様の手法を用いて表題化合物を得た。
白色結晶
収率 6 5 %
XH NMR (CDC 1 3 , 40 OMH z ) : δ =
1. 2 1 ( 3 H, t , J = 7 H z ) ,
1. 6 5 ( 6 H, s )
2. 2 5 ( 3 H, s ) ,
2. 9 9 (2H, t, J = 7 H z ) ,
3. 1 3 ( 2 H, t , J = 7 H z) ,
4. 2 2 ( 2 H, q, J = 7 H z) ,
5. 4 3 ( 2 H, s ) 6. 4 5 ( 1 H , s ) ,
6. 5 9 ( 1 H , d , J = 8 H z ) ,
7. 1 ― 7. 4 ( 5 H, m) ,
7 · 6 0 (1H, d d , J = 2 H z, 8
7. 6 3 (1H, d , J = 8 H z ),
7. 7 0 (1H, d, J = 2 H z ) ,
7. 9 0 ( 2 H , d, J = 8 H z ) ,
( 3 ) 2 - [4一 [ 3— [ 1 一べンジノレ一 3— (4一ト リ フノレオロメチノレフェニ ル) 一 1 H—ピラゾールー 5—ィル] プロピオニル] — 2—メチルフエノキシ] 一 2 _メチルプロピオン酸
実施例 7 ( 2 ) と同様の手法を用いて表題化合物を得た。
白色結晶
m p : 5 5。し
1 H NMR ( C D C 1 a , 4 0 0 MH z ) : δ =
1. 6 8 ( 6 Η, s ) ,
2. 2 6 ( 3 Η' s ) ,
3. 0 0 ( 2 Η, t, J = 7 H z ) ,
3. 1 3 ( 2 Η, t , J = 7 H z ) ,
5. 4 4 ( 2 Η, s ) ?
6. 4 5 ( 1 Η, s ) ,
6. 7 3 ( 1 Η, d , J = 8 H z ) ,
7. 1一 7. 4 ( 5 H, m) ,
7. 6 2 ( 1 Η, d , J = 8 H z ) ,
7. 6 2 ( 1 Η, d d , J = 2 H z , 8 H z )
7. 7 1 ( 1 Η' d , J = 2 H z ) ,
7. 8 9 ( 2 Η, d , J = 8 H z ) , 実施例 2 1 4— [ 3 - 「1一べンジノレ一 3— ( 4— ト リ フノレ才ロメチノレフェニノレ) — 1 H— ピラゾールー 5—ィル] プロピオニル] — 2—メチルフエノキシ酢酸
(1) 4一 [3— [ 1—ベンジノレ一 3一 ( 4一 ト リ フノレオ口メチノレフェニノレ) 一 1 H—ピラゾール一 5—ィル] プロピオニル] 一 2—メチルフエノキシ酢酸ェチ ノレ と同様の手法を用いて表題化合物を得た。
NMR (C D C ] L 3 ;, 40 0 MH
1. 2 9 (3 H, t, J = 7 H z) ,
2. 3 1 (3 H, s ) ,
3. 0 0 (2 H, t , J = 7 H z) ,
3. 1 4 (2 H, t, J = 7 H z) ,
4. 2 7 (2 H, q, J = 7 H z) ,
4. 7 0 (2 H, s ) ,
5. 4 4 (2 H, s )
6. 4 5 (1 H, s )
6. 6 9 (1 H, d, J = 8 H z) ,
7. 1一 7. 4 ( 5 H m) ,
7. 6 2 (2 H, d, J = 8 H z) ,
7. 7 ― 7. 8 ( 2 H ? m) ,
7. 9 1 (2 H, d, J = 8 H z) ,
(2) 4一 [3— [ 1一べンジノレ一 3 - (4— ト リ フノレオロメチルフエ二ノレ) 一 1 H—ピラゾールー 5—ィル] プロピオニル] 一 2 _メチルフエノキシ酢酸 実施例 7 (2) と同様の手法を用いて表題化合物を得た。
白色結晶
m p : 1 7 5 - 1 8 0 °C NMR (CD C 1 3 ) 4 0 O MH z )
2. 3 2 ( 3 H, s ) ,
3. 0 0 ( 2 H, t , J = 7 H z )
3. 1 3 ( 2 H, t, J = 7 H z )
4. 7 6 ( 2 H, s ) ϊ
5. 4 5 ( 2 H, s ) ,
6. 4 5 ( 1 H, s )
6. 7 1 ( 1 H, d, J = 8 H z )
7. 1一 7. 4 ( 5 H , m) ,
7. 6 2 ( 2 H, d, J = 8 H z )
7. 7一 7. 8 ( 2 H ί m) ,
7. 8 9 ( 2 H, d , J = 8 H z ) 実施例 2 2 薬理実験
I . 試験方法
試験化合物 (実施例化合物) の P P AR活性化作用を以下のように測定した。 C V- 1細胞 (AT C C) に受容体発現プラスミ ド (p S G 5— GA L 4— h P P AR a o r y o r 6 (L B D) , ルシフェラーゼ発現プラスミ ド (p U C 8—MI- I 1 0 0 X 4一 T K一 L u c ) 及び j3—ガラク トシダーゼ発現プラス ミ ド (p CMX— j3—GA L) (K l i e w e r , S . A. e t . a l . , ( 1 9 9 2) N a t u r e , 3 5 8 : 7 7 1 - 7 7 4 ) を導入した。 リポフエクシ ヨン試薬 (DMR I E— C又は L i p o f e c t a m i n 2 0 0 0 ( I n v i t r o g e n) ) を用いて遺伝子導入を行った後, 供試化合物存在下で約 4 0時 間培養した。 可溶化細胞をルシフェラーゼ活性及び — GA L活性測定に用いた 。 ルシフェラーゼ活性は 一 G A L活性で補正し, P P AR aは前記特許文献 4 の実施例 2記載化合物 (P P AR 選択的 a g o n i s t ) を、 P P AR yは R o s i g l i t a z o n eを、 P P AR Sは GW— 5 0 1 5 1 6で処理した細胞 のルシフェラーゼ活性値を 1 0 0 %として, 相対的なリガンド活性を算出した。 I I . 試験結果
試験結果を表 2 7に示す。
【表 2 7】
Figure imgf000101_0001
P PAR活性:対照薬を 1 0 0 %とした時の試験化合物 1 0— 6 Mでの相対値 ( %)
a :特許文献 4の実施例 2記載化合物 1 0— 6 M
γ : R o s i g l i t' a z o n e 1 0 " 5 M
8 : GW- 5 0 1 5 1 6 1 0— 7 M
I A:活个生なし ( i n a c t i v e )
但し、
実施例 8及び 1 0の αの試験化合物 1 0 _ 7 Μ
実施例 5、 8及ぴ 1 0の δの試験化合物 1 0— 7 Μ 表 2 7から明らかなように、 実施例化合物は優れた P P AR δの活性化作用を 示した。 実施例 2 3 薬理実験
実施例 2 2に記載の試験方法と同様な方法を用いて、 表 2 8の試験結果を得た
【表 2 8】
Figure imgf000102_0001
P P AR活性:対照薬を 1 0 0 °/0とした時の試験化合物 1 0— 6Mでの相対値 α :特許文献 4の実施例 2記載化合物: 1 0— 6 Μ
γ : R o s i g l i t a z o n e : 1 0— 5M
8 : GW- 5 0 1 5 1 6 : 1 0— 7M 表 2 8から明らかなように、 実施例化合物は優れた P P AR δの活性化作用を 示した

Claims

請求の範囲 次の一般式 ( I ) 、
Figure imgf000103_0001
Figure imgf000103_0002
(式中、 R1 及ぴ R4 は同一又は異なっていても良く、 水素原子、 炭素数 1〜8 のアルキル基、 炭素数 2〜 8のアルケニル基、 炭素数 2〜 8のアルキニル基、 炭 素数 1〜 8のアルコキシ基、 ハロゲン原子、 ハロゲン原子で置換された炭素数 1 〜 8のアルキル基、 ハロゲン原子で置換された炭素数 1〜8のアルコキシ基、 水 酸基、 ニトロ基、 炭素数 2〜 8のァシル基、 炭素数 6〜 1 0のァリール基又は 5 若しくは 6員環の複素環基を表し、
R2 は水素原子を表し、
R3 は炭素数 1〜8のアルキル基を表すか、
又は R2 及び R3 は一緒になつて =0又は =C (R7 ) (R8 ) を表し、 ここで R7 及び R8 は同一又は異なっていても良く、 水素原子又は炭素数 1〜8のアル キノレ基を表し、
R5 及ぴ R6 は同一又は異なっていても良く、 水素原子、 炭素数 1〜8のアルキ ル基又はハロゲン原子で置換された炭素数 1〜8のアルキル基を表し、
X及び Yは同一又は異なっていても良く、 CH又は Nを表し、
Zは酸素原子又は硫黄原子を表し、
Aは置換基として炭素数 1〜 8のアルキル基、 3〜 7員環のシクロアルキル基、 炭素数 2 ~ 8のアルケニル基、 炭素数 2〜 8のアルキ-ル基、 炭素数 1〜8のァ ルコキシ基、 3〜 7員環のシク口アルキル基で置換された炭素数 1〜 8のアルキ ル基、 ハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基、 ハロゲン原子で置 換された炭素数 1〜8のアルコキシ基、 炭素数 6〜 1 0のァリール基、 5若しく は 6員環の複素環基、 ァラルキル基 (ァリール部分の炭素数は 6〜 1 0で、 アル キレン部分の炭素数は 1〜 8 ) 又は 5若しくは 6員環の複素環基で置換された炭 素数 1〜8のテルキル基から選ばれるものを有していても良いピラゾール、 チォ フェン、 フラン又はピロールから選ばれるヘテロ 5員環を表し、
Bは置換基として炭素数 1〜 8のアルキル基、 3〜 7員環のシク口アルキル基 、 炭素数 2〜 8のアルケニル基、 炭素数 2〜 8のアルキニル基、 炭素数 1〜8の アルコキシ基、 ハロゲン原子、 ハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルキ ル基、 ハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルコキシ基から選ばれるもの を有していても良い炭素数 1〜 6のアルキレン鎖 (炭素数が 2〜6の場合は、 2 重結合を有していても良い) を表し、
そして、 nは 0〜5の整数を表す。 )
で表される化合物又はその塩。
2 Aがピラゾールである請求の範囲第 1項に記載の化合物又はその塩。
3 一 ( C H 2 ) n —がピラゾールの 1位で結合している請求の範囲第 2項に記 載の化合物又はその塩。
4 一 ( C H 2 ) n —がピラゾールの 3位で結合している請求の範囲第 2項に記 載の化合物又はその塩。
5 一 B—がビラゾールの 4又は 5位で結合している請求の範囲第 3若しくは 4 項に記載の化合物又はその塩。
6 Aがチォフェン、 フラン又はピロールである請求の範囲第 1項に記載の化合 物又はその塩。
7 一 ( C H 2 ) n —がヘテロ 5員環の 2位で結合している請求の範囲第 6項に 記載の化合物又はその塩。
8 Aがチォフェンである請求の範囲第 1項に記載の化合物又はその塩。
9 一 ( C H 2 ) n —がチォフェンの 2位で結合している請求の範囲第 8項に記 載の化合物又はその塩。
1 0 nが 0である請求の範囲第 1〜 9項の何れかの項に記載の化合物又はその 塩。 1 1 X及び Yが共に CHである請求の範囲第 1〜 1 0項の何れかの項に記載の 化合物又はその塩。
1 2 R2 及び R3 が一緒になつて =0を形成する請求の範囲第 1〜 1 1項の何 れかの項に記載の化合物又はその塩。
1 3 Bが置換基として炭素数 1〜8のアルキル基又はハロゲン原子で置換され た炭素数 1〜8のアルキル基を有していても良い炭素数 2〜 4のアルキレン鎖で ある請求の範囲第 1〜 1 2項の何れかの項に記載の化合物又はその塩。
1 4 Bがエチレン鎖である請求の範囲第 1 ~ 1 2項の何れかの項に記載の化合 物又はその塩。
1 5 R1 及び R4 が同一又は異なっていても良く、 水素原子、 炭素数 1〜8の アルキル基、 炭素数 1〜 8のアルコキシ基、 ハロゲン原子、 ハロゲン原子で置換 された炭素数 1〜 8のアルキル基又はハ口ゲン原子で置換された炭素数 1〜 8の アルコキシ基である請求の範囲第 1〜 1 4項の何れかの項に記載の化合物又はそ の塩。
1 6 R5 及び R6 が同一又は異なっていても良く、 水素原子又は炭素数 1〜8 のアルキル基である請求の範囲第 1〜 1 5項の何れかの項に記載の化合物又はそ の塩。
1 7 Aのへテロ 5員環が有していても良い置換基が炭素数 1〜8のアルキル基 又はハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8項のアルキル基である請求の範囲第 1〜 1 6の何れかの項に記載の化合物又はその塩。
1 8 次の一般式 ( 1 1 ) 、
Figure imgf000105_0001
Figure imgf000105_0002
(式中、 R 1 1 及ぴ R 1 3 は同一又は異なっていても良く、 水素原子、 炭素数 1 〜 8のァノレキノレ基、 炭素数 2〜 8のァノレケニノレ基、 炭素数 2〜 8のァノレキニノレ基 、 炭素数 1〜 8のアルコキシ基、 ハロゲン原子、 ハロゲン原子で置換された炭素 数 1〜 8のアルキル基、 ハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルコキシ基 、 水酸基、 ニトロ基、 炭素数 2〜 8のァシル基、 炭素数 6〜 1 0のァリール基又 は 5若しくは 6員環の複素環基を表し、
R 1 2 は水素原子、 炭素数 1〜 8のアルキル基、 3〜 7員環のシクロアルキル基 、 炭素数 2〜 8のアルケニル基、 炭素数 2〜 8のアルキニル基、 炭素数 1〜8の アルコキシ基、 3〜 7員環のシク口アルキル基で置換された炭素数 1〜 8のアル キル基、 ハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基、 ハロゲン原子で 置換された炭素数 1〜 8のアルコキシ基、 炭素数 6〜 1 0のァリール基、 5若し くは 6員環の複素環基、 ァラルキル基 (ァリール部分の炭素数は 6〜 1 0で、 了 ルキレン部分の炭素数は 1〜8 ) 又は 5若しくは 6員環の複素環基で置換された 炭素数 1〜 8のアルキル基を表し、
R 1 4 及び R 1 5 は同一又は異なっていても良く、 水素原子、 炭素数 1〜8の アルキル基又はハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基を表し、
X 1 は C H又は Nを表し、
Z 1 は酸素原子又は硫黄原子を表し、.
W 1 は酸素原子又は C H 2 を表し、
そして、 qは 2〜4の整数を表す。 )
で表される化合物又はその塩。
1 9 X 1 が C Hである請求の範囲第 1 8項に記載の化合物又はその塩。
2 0 R 1 1 一フエニル又は R 1 1 一ピリジルがピラゾールの 1位で結合してい る請求の範囲第 1 8項に記載の化合物又はその塩。
2 1 R 1 1 一フエニル又は R 1 1 一ピリジルがピラゾールの 3位で結合してい る請求の範囲第 1 8項に記載の化合物又はその塩。
2 2 ― ( C H 2 ) q C ( = W 1 ) 一がピラゾールの 4又は 5位で結合している 請求の範囲第 1 8〜2 1項の何れかの項に記載の化合物又はその塩。
2 3 W 1 が酸素原子である請求の範囲第 1 8〜2 2項の何れかの項に記載の化 合物又はその塩。
2 4 R 1 1 及ぴ R 1 3 が同一又は異なっていても良く、 水素原子、 炭素数 1〜 8のァノレキノレ基、 炭素数 1〜 8のァノレコキシ基、 ハロゲン原子、 ハロゲン原子で 置換された炭素数 1〜8のアルキル基又はハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルコキシ基である請求の範囲第 1 8〜2 3項の何れかの項に記載の化合物 又はその塩。
2 5 R 1 1 及ぴ R 1 3 が同一又は異なっていても良く、 炭素数 1〜 8のアルキ ル基、 又はハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基である請求の範 囲第 1 8〜2 3項の何れかの項に記載の化合物又はその塩。
2 6 R 1 4 及び R 1 5 が同一又は異なっていても良く、 水素原子又は炭素数 1 〜 8のアルキル基である請求の範囲第 1 8 ~ 2 5項の何れかの項に記載の化合物 又はその塩。
2 7 R 1 2 が水素原子、 炭素数 1〜 8のアルキル基、 炭素数 1〜8のアルコキ シ基、 ハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基又はハロゲン原子で 置換された炭素数 1〜8のアルコキシ基である請求の範囲第 1 8 ~ 2 6項の何れ かの項に記載の化合物又はその塩。
2 8 R 1 2 が炭素数 1〜 8のアルキル基又はハロゲン原子で置換された炭素数 ;!〜 8のアルキル基である請求の範囲第 1 8〜 2 6項の何れかの項に記載の化合 物又はその塩。
2 9 qが 2である請求の範囲第 1 8〜2 8項の何れかの項に記載の化合物又は その塩。
3 0 次の 般式 (III) 、
Figure imgf000107_0001
(式中、 R 2 1 及ぴ R 2 3 は同一又は異なっていても良く、 水素原子、 炭素数 1 ~ 8のアルキル碁、 炭素数 2〜 8のアルケニル基、 炭素数 2〜 8のアルキニル基 、 炭素数 1〜 8のアルコキシ基、 ハロゲン原子、 ハロゲン原子で置換された炭素 数 1〜 8のアルキル基、 ハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルコキシ基 、 水酸基、 ニ トロ基、 炭素数 2〜 8のァシル基、 炭素数 6〜 1 0のァリール基又 は 5若しくは 6員環の複素環基を表し、
R 2 2 は水素原子、 炭素数 1〜 8のアルキル基、 3〜 7員環のシクロアルキル基 、 炭素数 2〜 8のァルケ-ル基、 炭素数 2〜 8のアルキニル基、 炭素数 1〜8の アルコキシ基、 3〜 7員環のシクロアルキル基で置換された炭素数 1〜 8のアル キル基、 ハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基、 ハロゲン原子で 置換された炭素数 1〜 8のアルコキシ基、 炭素数 6〜 1 0のァリール基、 5若し くは 6員環の複素環基、 ァラルキル基 (ァリール部分の炭素数は 6〜 1 0で、 ァ ルキレン部分の炭素数は 1〜 8 ) 又は 5若しくは 6員環の複素環基で置換された 炭素数 1〜 8のアルキル基を表し、
R 2 4 及ぴ R 2 5 は同一又は異なっていても良く、 水素原子、 炭素数 1〜8の アルキル基又はハロゲン原子で置換された炭素数 1〜8のアルキル基を表し、
X 2 は C H又は Nを表し、
Z 2 は酸素原子又は硫黄原子を表し、.
W 2 は酸素原子又は C H 2 を表し、
そして、 rは 2〜4の整数を表す。 )
で表される化合物又はその塩。
3 1 X 2 が C Hである請求の範囲第 3 0項に記載の化合物又はその塩。 3 2 R 2 1 一フエ-ル又は R 2 1 一ピリジルがチォフェンの 2位で結合してい る請求の範囲第 3 0項に記載の化合物又はその塩。
3 3 W 2 が酸素原子である請求の範囲第 3 0〜3 2項の何れかの項に記載の化 合物又はその塩。
3 4 R 2 1 及ぴ R 2 3 が同一又は異なっていても良く、 水素原子、 炭素数 1〜 8のアルキル基、 炭素数 1〜 8のアルコキシ基、 ハロゲン原子、 ハロゲン原子で 置換された炭素数 1〜 8のアルキル基又はハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルコキシ基である請求の範囲第 3 0〜3 3項の何れかの項に記載の化合物 又はその塩。
3 5 R 2 1 及び R 2 3 が同一又は異なっていても良く、 炭素数 1〜8のアルキ ル基、 又はハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基である請求の範 囲第 3 0〜3 3項の何れかの項に記載の化合物又はその塩。
3 6 R 2 4及ぴ R 2 5 が同一又は異なっていても良く、 水素原子又は炭素数 1 ~ 8のアルキル基である請求の範囲第 3 0〜3 5項の何れかの項に記載の化合物 又はその塩。
3 7 R 2 2 が水素原子、 炭素数 1〜8のアルキル基、 炭素数 1〜8のアルコキ シ基、 ハロゲン原子で置換された炭素数 1〜8のアルキル基又はハロゲン原子で 置換された炭素数 1〜8のアルコキシ基であるである請求の範囲第 3 0〜3 6項 の何れかの項に記載の化合物又はその塩。
3 8 R 2 2 が炭素数 1〜8のアルキル基又はハロゲン原子で置換された炭素数 1〜8のアルキル基である請求の範囲第 3 0〜3 6項の何れかの項に記載の化合 物又はその塩。
3 9 rが 2である請求の範囲第 3 0〜 3 8項の何れかの項に記載の化合物又は その塩。
4 0 請求の範囲第 1〜 3 9項の何れかの項に記載の化合物又はその塩を有効成 分として含有するペルォキシソーム増殖剤活性化受容体 δの活性化剤
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