EA017449B1 - Производные замещенных 3-фенил-1-(фенилтиенил)пропан-1-онов и 3-фенил-1-(фенилфуранил)пропан-1-онов, их получение и применение - Google Patents
Производные замещенных 3-фенил-1-(фенилтиенил)пропан-1-онов и 3-фенил-1-(фенилфуранил)пропан-1-онов, их получение и применение Download PDFInfo
- Publication number
- EA017449B1 EA017449B1 EA200900900A EA200900900A EA017449B1 EA 017449 B1 EA017449 B1 EA 017449B1 EA 200900900 A EA200900900 A EA 200900900A EA 200900900 A EA200900900 A EA 200900900A EA 017449 B1 EA017449 B1 EA 017449B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- phenyl
- thien
- trifluoromethyl
- propyl
- phenoxy
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 4
- LHOQHROLANFZAT-UHFFFAOYSA-N 3-phenyl-1-(3-phenylfuran-2-yl)propan-1-one Chemical class O1C=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1C(=O)CCC1=CC=CC=C1 LHOQHROLANFZAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- MGEHRPYCKYAMOO-UHFFFAOYSA-N 3-phenyl-1-(3-phenylthiophen-2-yl)propan-1-one Chemical class S1C=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1C(=O)CCC1=CC=CC=C1 MGEHRPYCKYAMOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- -1 3-phenyl-1-(thien-2-yl)propan-1-one derivative compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 58
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 49
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 45
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 37
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 35
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 22
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 20
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 18
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 15
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 12
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims abstract description 8
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims abstract description 6
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 5
- SQDFHQJTAWCFIB-UHFFFAOYSA-N n-methylidenehydroxylamine Chemical group ON=C SQDFHQJTAWCFIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 283
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims description 138
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 116
- 238000010828 elution Methods 0.000 claims description 100
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims description 62
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 claims description 62
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims description 43
- 230000023852 carbohydrate metabolic process Effects 0.000 claims description 35
- 235000021256 carbohydrate metabolism Nutrition 0.000 claims description 33
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 claims description 27
- 230000007170 pathology Effects 0.000 claims description 25
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 claims description 23
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 claims description 20
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 claims description 19
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 14
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 13
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 13
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims description 13
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 13
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 claims description 12
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 claims description 12
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 12
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 11
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 claims description 11
- UNONWHVCZIDGFO-UHFFFAOYSA-N 2-[2,3-dichloro-4-[3-hydroxy-3-[5-[4-(trifluoromethyl)phenyl]thiophen-2-yl]propyl]phenoxy]-2-methylpropanoic acid Chemical compound ClC1=C(Cl)C(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1CCC(O)C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)S1 UNONWHVCZIDGFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims description 10
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 9
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 claims description 8
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 claims description 8
- MWKZIJKRJORRGW-UHFFFAOYSA-N 2-[2,3-dichloro-4-[3-oxo-3-[5-[4-(trifluoromethyl)phenyl]thiophen-2-yl]propyl]phenoxy]-2-methylpropanoic acid Chemical compound ClC1=C(Cl)C(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1CCC(=O)C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)S1 MWKZIJKRJORRGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- RGLBRVOZSQLZHE-UHFFFAOYSA-N 2-[2,3-dichloro-4-[3-hydroxy-3-[5-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]thiophen-2-yl]propyl]phenoxy]-2-methylpropanoic acid Chemical compound ClC1=C(Cl)C(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1CCC(O)C1=CC=C(C=2C=CC(OC(F)(F)F)=CC=2)S1 RGLBRVOZSQLZHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- OHQFLGUNWUFKDI-UHFFFAOYSA-N 2-[2,3-dichloro-4-[3-hydroxy-3-[5-[4-(trifluoromethyl)phenyl]furan-2-yl]propyl]phenoxy]-2-methylpropanoic acid Chemical compound ClC1=C(Cl)C(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1CCC(O)C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)O1 OHQFLGUNWUFKDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- KBMLCYSJSGLZQC-UHFFFAOYSA-N 2-[2,3-dichloro-4-[3-oxo-3-[4-[4-(trifluoromethyl)phenyl]thiophen-2-yl]propyl]phenoxy]-2-methylpropanoic acid Chemical compound ClC1=C(Cl)C(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1CCC(=O)C1=CC(C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=CS1 KBMLCYSJSGLZQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ZVDRGWJVHBWPGB-UHFFFAOYSA-N 2-[2,3-dichloro-4-[3-oxo-3-[5-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]thiophen-2-yl]propyl]phenoxy]-2-methylpropanoic acid Chemical compound ClC1=C(Cl)C(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1CCC(=O)C1=CC=C(C=2C=CC(OC(F)(F)F)=CC=2)S1 ZVDRGWJVHBWPGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- QMIUIJXEJBCBMW-UHFFFAOYSA-N 2-[2,3-dichloro-4-[3-oxo-3-[5-[4-(trifluoromethyl)phenyl]furan-2-yl]propyl]phenoxy]-2-methylpropanoic acid Chemical compound ClC1=C(Cl)C(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1CCC(=O)C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)O1 QMIUIJXEJBCBMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ZPOIBONXODOKNB-UHFFFAOYSA-N 2-[2,3-difluoro-4-[3-oxo-3-[5-[4-(trifluoromethyl)phenyl]thiophen-2-yl]propyl]phenoxy]-2-methylpropanoic acid Chemical compound FC1=C(F)C(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1CCC(=O)C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)S1 ZPOIBONXODOKNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- SCKAPQKOJSBTCD-UHFFFAOYSA-N 2-[2,3-difluoro-4-[3-phenylmethoxy-3-[5-[4-(trifluoromethyl)phenyl]thiophen-2-yl]propyl]phenoxy]-2-methylpropanoic acid Chemical compound FC1=C(F)C(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1CCC(C=1SC(=CC=1)C=1C=CC(=CC=1)C(F)(F)F)OCC1=CC=CC=C1 SCKAPQKOJSBTCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- RMNSNZMBRZRLMM-UHFFFAOYSA-N 2-[2,6-dimethyl-4-[3-oxo-3-[5-[4-(trifluoromethyl)phenyl]thiophen-2-yl]propyl]phenoxy]-2-methylpropanoic acid Chemical compound CC1=C(OC(C)(C)C(O)=O)C(C)=CC(CCC(=O)C=2SC(=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1 RMNSNZMBRZRLMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- QDWNDPDFPTYGHC-UHFFFAOYSA-N 2-[2-fluoro-4-[3-hydroxy-3-[5-[4-(trifluoromethyl)phenyl]thiophen-2-yl]propyl]phenoxy]acetic acid Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)SC=1C(O)CCC1=CC=C(OCC(O)=O)C(F)=C1 QDWNDPDFPTYGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- PLBRFVDPEZDDNU-UHFFFAOYSA-N 2-[2-fluoro-4-[3-hydroxy-3-[5-[4-(trifluoromethyl)phenyl]thiophen-2-yl]propyl]phenoxy]butanoic acid Chemical compound C1=C(F)C(OC(CC)C(O)=O)=CC=C1CCC(O)C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)S1 PLBRFVDPEZDDNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- JLKYUDDEOAGMDO-UHFFFAOYSA-N 2-[2-fluoro-4-[3-oxo-3-[5-[4-(trifluoromethyl)phenyl]thiophen-2-yl]propyl]phenoxy]acetic acid Chemical compound C1=C(F)C(OCC(=O)O)=CC=C1CCC(=O)C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)S1 JLKYUDDEOAGMDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- DEPCONCBRMXPBK-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[3-hydroxy-3-[5-[4-(trifluoromethyl)phenyl]thiophen-2-yl]propyl]-2,6-dimethylphenoxy]-2-methylpropanoic acid Chemical compound CC1=C(OC(C)(C)C(O)=O)C(C)=CC(CCC(O)C=2SC(=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1 DEPCONCBRMXPBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 claims description 5
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 claims description 5
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 claims description 5
- UHBUPZLWEGLZAH-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[2,3-dichloro-4-[3-hydroxy-3-[5-[3-(trifluoromethyl)phenyl]thiophen-2-yl]propyl]phenoxy]-2-methylpropanoate Chemical compound ClC1=C(Cl)C(OC(C)(C)C(=O)OCC)=CC=C1CCC(O)C1=CC=C(C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)S1 UHBUPZLWEGLZAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- XSVAKYOALRYMGZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[2,3-dichloro-4-[3-oxo-3-[5-[3-(trifluoromethyl)phenyl]thiophen-2-yl]propyl]phenoxy]-2-methylpropanoate Chemical compound ClC1=C(Cl)C(OC(C)(C)C(=O)OCC)=CC=C1CCC(=O)C1=CC=C(C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)S1 XSVAKYOALRYMGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- NTRGLWIDBQJWHF-UHFFFAOYSA-N methyl 5-[2,3-dichloro-4-[3-oxo-3-[5-[4-(trifluoromethyl)phenyl]thiophen-2-yl]propyl]phenoxy]-2,2-dimethylpentanoate Chemical compound ClC1=C(Cl)C(OCCCC(C)(C)C(=O)OC)=CC=C1CCC(=O)C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)S1 NTRGLWIDBQJWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- JOOJLFUORBVMTK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[2,3-dichloro-4-[3-[(4-iodophenyl)methoxy]-3-[5-[4-(trifluoromethyl)phenyl]thiophen-2-yl]propyl]phenoxy]-2-methylpropanoate Chemical compound ClC1=C(Cl)C(OC(C)(C)C(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1CCC(C=1SC(=CC=1)C=1C=CC(=CC=1)C(F)(F)F)OCC1=CC=C(I)C=C1 JOOJLFUORBVMTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- YPKWRKGREYCKJH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[2,3-dichloro-4-[3-hydroxy-3-[5-[4-(trifluoromethyl)phenyl]thiophen-2-yl]propyl]phenoxy]-2-methylpropanoate Chemical compound ClC1=C(Cl)C(OC(C)(C)C(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1CCC(O)C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)S1 YPKWRKGREYCKJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- QQUBFLODBGTLGZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[2,3-dichloro-4-[3-oxo-3-(5-phenylthiophen-2-yl)propyl]phenoxy]-2-methylpropanoate Chemical compound ClC1=C(Cl)C(OC(C)(C)C(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1CCC(=O)C1=CC=C(C=2C=CC=CC=2)S1 QQUBFLODBGTLGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- YREZFWKAZGIRDN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[2,3-dichloro-4-[3-oxo-3-[5-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]thiophen-2-yl]propyl]phenoxy]-2-methylpropanoate Chemical compound ClC1=C(Cl)C(OC(C)(C)C(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1CCC(=O)C1=CC=C(C=2C=CC(OC(F)(F)F)=CC=2)S1 YREZFWKAZGIRDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- SZCWUEKSDMHOQC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[2,3-dichloro-4-[3-oxo-3-[5-[4-(trifluoromethyl)phenyl]furan-2-yl]propyl]phenoxy]-2-methylpropanoate Chemical compound ClC1=C(Cl)C(OC(C)(C)C(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1CCC(=O)C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)O1 SZCWUEKSDMHOQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- TTWBTLHMWCZRCP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[2,3-dichloro-4-[3-oxo-3-[5-[4-(trifluoromethyl)phenyl]thiophen-2-yl]propyl]phenoxy]acetate Chemical compound ClC1=C(Cl)C(OCC(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1CCC(=O)C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)S1 TTWBTLHMWCZRCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- XOGAMENLCNNSLF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[2,3-difluoro-4-[3-oxo-3-[5-[4-(trifluoromethyl)phenyl]thiophen-2-yl]propyl]phenoxy]-2-methylpropanoate Chemical compound FC1=C(F)C(OC(C)(C)C(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1CCC(=O)C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)S1 XOGAMENLCNNSLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- BPHDDLIAIGUCTO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[2-bromo-4-[3-oxo-3-[5-[4-(trifluoromethyl)phenyl]thiophen-2-yl]propyl]phenoxy]-2-methylpropanoate Chemical compound C1=C(Br)C(OC(C)(C)C(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1CCC(=O)C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)S1 BPHDDLIAIGUCTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ZDBDECGRFVINNF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[2-fluoro-4-[3-oxo-3-[5-[4-(trifluoromethyl)phenyl]thiophen-2-yl]propyl]phenoxy]acetate Chemical compound C1=C(F)C(OCC(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1CCC(=O)C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)S1 ZDBDECGRFVINNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- YLVGCRRDABYTLZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[4-[3-[5-(4-bromophenyl)thiophen-2-yl]-3-oxopropyl]-2,3-dichlorophenoxy]-2-methylpropanoate Chemical compound ClC1=C(Cl)C(OC(C)(C)C(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1CCC(=O)C1=CC=C(C=2C=CC(Br)=CC=2)S1 YLVGCRRDABYTLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ABHZIBUEXHIPLD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-methyl-2-[2-methyl-4-[3-oxo-3-[5-[4-(trifluoromethyl)phenyl]thiophen-2-yl]propyl]phenoxy]propanoate Chemical compound C1=C(OC(C)(C)C(=O)OC(C)(C)C)C(C)=CC(CCC(=O)C=2SC(=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1 ABHZIBUEXHIPLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- CRCKZQLWUIXTIP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-methyl-2-[4-[3-oxo-3-[5-[4-(trifluoromethyl)phenyl]thiophen-2-yl]propyl]phenoxy]propanoate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1CCC(=O)C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)S1 CRCKZQLWUIXTIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UVPWLTQCJLEMIT-UHFFFAOYSA-N 2-[2,3-dichloro-4-[3-(cyclohexylmethoxy)-3-[5-[4-(trifluoromethyl)phenyl]thiophen-2-yl]propyl]phenoxy]-2-methylpropanoic acid Chemical compound ClC1=C(Cl)C(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1CCC(C=1SC(=CC=1)C=1C=CC(=CC=1)C(F)(F)F)OCC1CCCCC1 UVPWLTQCJLEMIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UKGANDMHOUCMAR-UHFFFAOYSA-N 2-[2,3-dichloro-4-[3-[(4-iodophenyl)methoxy]-3-[5-[4-(trifluoromethyl)phenyl]thiophen-2-yl]propyl]phenoxy]-2-methylpropanoic acid Chemical compound ClC1=C(Cl)C(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1CCC(C=1SC(=CC=1)C=1C=CC(=CC=1)C(F)(F)F)OCC1=CC=C(I)C=C1 UKGANDMHOUCMAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KGKFHXDRDIHYGO-UHFFFAOYSA-N 2-[2,3-dichloro-4-[3-[5-(4-methylsulfanylphenyl)thiophen-2-yl]-3-oxopropyl]phenoxy]-2-methylpropanoic acid Chemical compound C1=CC(SC)=CC=C1C1=CC=C(C(=O)CCC=2C(=C(Cl)C(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=2)Cl)S1 KGKFHXDRDIHYGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UZULRYBSISHQGM-UHFFFAOYSA-N 2-[2,3-dichloro-4-[3-ethoxy-3-[5-[4-(trifluoromethyl)phenyl]thiophen-2-yl]propyl]phenoxy]-2-methylpropanoic acid Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)SC=1C(OCC)CCC1=CC=C(OC(C)(C)C(O)=O)C(Cl)=C1Cl UZULRYBSISHQGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GCHBFENMZLIJIW-UHFFFAOYSA-N 2-[2,3-dichloro-4-[3-hydroxy-3-[4-[4-(trifluoromethyl)phenyl]thiophen-2-yl]propyl]phenoxy]-2-methylpropanoic acid Chemical compound ClC1=C(Cl)C(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1CCC(O)C1=CC(C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=CS1 GCHBFENMZLIJIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IFSLEUVJORAOFJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2,3-dichloro-4-[3-hydroxyimino-3-[5-[4-(trifluoromethyl)phenyl]thiophen-2-yl]propyl]phenoxy]-2-methylpropanoic acid Chemical compound ClC1=C(Cl)C(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1CCC(=NO)C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)S1 IFSLEUVJORAOFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JMSDKXJRLFICMU-UHFFFAOYSA-N 2-[2,3-dichloro-4-[3-methoxy-3-[5-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]thiophen-2-yl]propyl]phenoxy]-2-methylpropanoic acid Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC(OC(F)(F)F)=CC=2)SC=1C(OC)CCC1=CC=C(OC(C)(C)C(O)=O)C(Cl)=C1Cl JMSDKXJRLFICMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HOZGBVINKMKSEA-UHFFFAOYSA-N 2-[2,3-dichloro-4-[3-methoxy-3-[5-[4-(trifluoromethyl)phenyl]furan-2-yl]propyl]phenoxy]-2-methylpropanoic acid Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)OC=1C(OC)CCC1=CC=C(OC(C)(C)C(O)=O)C(Cl)=C1Cl HOZGBVINKMKSEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SROVOYHVTDTJHF-UHFFFAOYSA-N 2-[2,3-dichloro-4-[3-methoxy-3-[5-[4-(trifluoromethyl)phenyl]thiophen-2-yl]propyl]phenoxy]-2-methylpropanoic acid Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)SC=1C(OC)CCC1=CC=C(OC(C)(C)C(O)=O)C(Cl)=C1Cl SROVOYHVTDTJHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QKHKPHLEFUZFSK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,3-dichloro-4-[3-methoxyimino-3-[5-[4-(trifluoromethyl)phenyl]thiophen-2-yl]propyl]phenoxy]-2-methylpropanoic acid Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)SC=1C(=NOC)CCC1=CC=C(OC(C)(C)C(O)=O)C(Cl)=C1Cl QKHKPHLEFUZFSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZLFJYBKUOOAXGR-UHFFFAOYSA-N 2-[2,3-dichloro-4-[3-oxo-3-(5-phenylthiophen-2-yl)propyl]phenoxy]-2-methylpropanoic acid Chemical compound ClC1=C(Cl)C(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1CCC(=O)C1=CC=C(C=2C=CC=CC=2)S1 ZLFJYBKUOOAXGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZBCOMVJFUHVFBW-UHFFFAOYSA-N 2-[2,3-dichloro-4-[3-oxo-3-[5-[3-(trifluoromethyl)phenyl]thiophen-2-yl]propyl]phenoxy]-2-methylpropanoic acid Chemical compound ClC1=C(Cl)C(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1CCC(=O)C1=CC=C(C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)S1 ZBCOMVJFUHVFBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MZAHSTXCPULVPW-UHFFFAOYSA-N 2-[2,3-dichloro-4-[3-oxo-3-[5-[4-(trifluoromethyl)phenyl]thiophen-2-yl]propyl]phenoxy]-2-phenylacetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)O)OC(C(=C1Cl)Cl)=CC=C1CCC(=O)C(S1)=CC=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 MZAHSTXCPULVPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZKQXHEGZRVWJID-UHFFFAOYSA-N 2-[2,3-dichloro-4-[3-oxo-3-[5-[4-(trifluoromethyl)phenyl]thiophen-2-yl]propyl]phenoxy]acetic acid Chemical compound ClC1=C(Cl)C(OCC(=O)O)=CC=C1CCC(=O)C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)S1 ZKQXHEGZRVWJID-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HTNZGDOIFIBZQK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,3-dichloro-4-[3-oxo-3-[5-[4-(trifluoromethyl)phenyl]thiophen-2-yl]propyl]phenoxy]butanoic acid Chemical compound ClC1=C(Cl)C(OC(CC)C(O)=O)=CC=C1CCC(=O)C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)S1 HTNZGDOIFIBZQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VKWFUXXYEOKEMO-UHFFFAOYSA-N 2-[2,3-dichloro-4-[3-phenylmethoxy-3-[4-[4-(trifluoromethyl)phenyl]thiophen-2-yl]propyl]phenoxy]-2-methylpropanoic acid Chemical compound ClC1=C(Cl)C(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1CCC(C=1SC=C(C=1)C=1C=CC(=CC=1)C(F)(F)F)OCC1=CC=CC=C1 VKWFUXXYEOKEMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IYAMNNKIQHBFLW-UHFFFAOYSA-N 2-[2,3-dichloro-4-[3-phenylmethoxy-3-[5-[4-(trifluoromethyl)phenyl]thiophen-2-yl]propyl]phenoxy]-2-methylpropanoic acid Chemical compound ClC1=C(Cl)C(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1CCC(C=1SC(=CC=1)C=1C=CC(=CC=1)C(F)(F)F)OCC1=CC=CC=C1 IYAMNNKIQHBFLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JQKYYNKAYICCSG-UHFFFAOYSA-N 2-[2,3-difluoro-4-[3-hydroxy-3-[5-[4-(trifluoromethyl)phenyl]thiophen-2-yl]propyl]phenoxy]-2-methylpropanoic acid Chemical compound FC1=C(F)C(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1CCC(O)C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)S1 JQKYYNKAYICCSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PVIYWCHATVONDP-UHFFFAOYSA-N 2-[2-bromo-4-[3-oxo-3-[5-[4-(trifluoromethyl)phenyl]thiophen-2-yl]propyl]phenoxy]-2-methylpropanoic acid Chemical compound C1=C(Br)C(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1CCC(=O)C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)S1 PVIYWCHATVONDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KPPGKEFZXWDFOI-UHFFFAOYSA-N 2-[2-bromo-4-[3-oxo-3-[5-[4-(trifluoromethyl)phenyl]thiophen-2-yl]propyl]phenoxy]acetic acid Chemical compound C1=C(Br)C(OCC(=O)O)=CC=C1CCC(=O)C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)S1 KPPGKEFZXWDFOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RUCVPUYGOWHOCS-UHFFFAOYSA-N 2-[2-bromo-4-[3-oxo-3-[5-[4-(trifluoromethyl)phenyl]thiophen-2-yl]propyl]phenoxy]butanoic acid Chemical compound C1=C(Br)C(OC(CC)C(O)=O)=CC=C1CCC(=O)C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)S1 RUCVPUYGOWHOCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JCDBUKZZHPIWOY-UHFFFAOYSA-N 2-[2-fluoro-4-[3-oxo-3-[5-[4-(trifluoromethyl)phenyl]thiophen-2-yl]propyl]phenoxy]-2-methylpropanoic acid Chemical compound C1=C(F)C(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1CCC(=O)C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)S1 JCDBUKZZHPIWOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IPFWHSKUDDTXDX-UHFFFAOYSA-N 2-[2-fluoro-4-[3-oxo-3-[5-[4-(trifluoromethyl)phenyl]thiophen-2-yl]propyl]phenoxy]butanoic acid Chemical compound C1=C(F)C(OC(CC)C(O)=O)=CC=C1CCC(=O)C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)S1 IPFWHSKUDDTXDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AGVGXYDUEZTMIX-UHFFFAOYSA-N 2-[2-fluoro-4-[3-phenylmethoxy-3-[5-[4-(trifluoromethyl)phenyl]thiophen-2-yl]propyl]phenoxy]butanoic acid Chemical compound C1=C(F)C(OC(CC)C(O)=O)=CC=C1CCC(C=1SC(=CC=1)C=1C=CC(=CC=1)C(F)(F)F)OCC1=CC=CC=C1 AGVGXYDUEZTMIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PSPYWPAJNSDSPQ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[3-methoxy-3-[5-[4-(trifluoromethyl)phenyl]thiophen-2-yl]propyl]-2,6-dimethylphenoxy]-2-methylpropanoic acid Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)SC=1C(OC)CCC1=CC(C)=C(OC(C)(C)C(O)=O)C(C)=C1 PSPYWPAJNSDSPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FOTKREGBTRGTMN-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[3-oxo-3-[5-[4-(trifluoromethyl)phenyl]thiophen-2-yl]propyl]phenoxy]acetic acid Chemical compound C1=CC(OCC(=O)O)=CC=C1CCC(=O)C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)S1 FOTKREGBTRGTMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NSTJRGOVHVVPSP-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[3-oxo-3-[5-[4-(trifluoromethyl)phenyl]thiophen-2-yl]propyl]phenoxy]butanoic acid Chemical compound C1=CC(OC(CC)C(O)=O)=CC=C1CCC(=O)C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)S1 NSTJRGOVHVVPSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UPBKMKAQHBYUHD-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-[2-methyl-4-[3-oxo-3-[5-[4-(trifluoromethyl)phenyl]thiophen-2-yl]propyl]phenoxy]propanoic acid Chemical compound C1=C(OC(C)(C)C(O)=O)C(C)=CC(CCC(=O)C=2SC(=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1 UPBKMKAQHBYUHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MIGUUJLEWDCDNL-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-[4-[3-oxo-3-[5-[4-(trifluoromethyl)phenyl]thiophen-2-yl]propyl]phenoxy]propanoic acid Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1CCC(=O)C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)S1 MIGUUJLEWDCDNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 claims description 4
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 claims description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 4
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 claims description 4
- LVHBTQSDUIQWAX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[2,3-dichloro-4-[3-oxo-3-[4-[4-(trifluoromethyl)phenyl]thiophen-2-yl]propyl]phenoxy]-2-methylpropanoate Chemical compound ClC1=C(Cl)C(OC(C)(C)C(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1CCC(=O)C1=CC(C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=CS1 LVHBTQSDUIQWAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RLNDNTKJJYDGKF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[2,3-dichloro-4-[3-oxo-3-[5-[4-(trifluoromethyl)phenyl]thiophen-2-yl]propyl]phenoxy]butanoate Chemical compound ClC1=C(Cl)C(OC(CC)C(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1CCC(=O)C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)S1 RLNDNTKJJYDGKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XLIHLNJGKASIPG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[2-bromo-4-[3-oxo-3-[5-[4-(trifluoromethyl)phenyl]thiophen-2-yl]propyl]phenoxy]acetate Chemical compound C1=C(Br)C(OCC(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1CCC(=O)C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)S1 XLIHLNJGKASIPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PDBHOUZMFYWODY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[2-bromo-4-[3-oxo-3-[5-[4-(trifluoromethyl)phenyl]thiophen-2-yl]propyl]phenoxy]butanoate Chemical compound C1=C(Br)C(OC(CC)C(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1CCC(=O)C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)S1 PDBHOUZMFYWODY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JFFXYHHBCRZEHZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[2-chloro-4-[3-oxo-3-[5-[4-(trifluoromethyl)phenyl]thiophen-2-yl]propyl]phenoxy]-2-methylpropanoate Chemical compound C1=C(Cl)C(OC(C)(C)C(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1CCC(=O)C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)S1 JFFXYHHBCRZEHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OOTFGLBGVYDPNB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[2-fluoro-4-[3-oxo-3-[5-[4-(trifluoromethyl)phenyl]thiophen-2-yl]propyl]phenoxy]-2-methylpropanoate Chemical compound C1=C(F)C(OC(C)(C)C(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1CCC(=O)C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)S1 OOTFGLBGVYDPNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HCVSAQDYZVPDNL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[2-fluoro-4-[3-oxo-3-[5-[4-(trifluoromethyl)phenyl]thiophen-2-yl]propyl]phenoxy]butanoate Chemical compound C1=C(F)C(OC(CC)C(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1CCC(=O)C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)S1 HCVSAQDYZVPDNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OXVGZWXADPMJQQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[4-[3-oxo-3-[5-[4-(trifluoromethyl)phenyl]thiophen-2-yl]propyl]phenoxy]acetate Chemical compound C1=CC(OCC(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1CCC(=O)C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)S1 OXVGZWXADPMJQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NBTMOYMHMAQNAN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[4-[3-oxo-3-[5-[4-(trifluoromethyl)phenyl]thiophen-2-yl]propyl]phenoxy]butanoate Chemical compound C1=CC(OC(CC)C(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1CCC(=O)C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)S1 NBTMOYMHMAQNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- FSMIYXNKENWFRF-UHFFFAOYSA-N 2-[2,3-dichloro-4-[3-(pyridin-3-ylmethoxy)-3-[5-[4-(trifluoromethyl)phenyl]thiophen-2-yl]propyl]phenoxy]-2-methylpropanoic acid Chemical compound ClC1=C(Cl)C(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1CCC(C=1SC(=CC=1)C=1C=CC(=CC=1)C(F)(F)F)OCC1=CC=CN=C1 FSMIYXNKENWFRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JAEYRLHBLUOPMT-UHFFFAOYSA-N 2-[2-chloro-4-[3-oxo-3-[5-[4-(trifluoromethyl)phenyl]thiophen-2-yl]propyl]phenoxy]-2-methylpropanoic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1CCC(=O)C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)S1 JAEYRLHBLUOPMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IGMGSOFCHILBOS-UHFFFAOYSA-N 2-[2-fluoro-4-[3-phenylmethoxy-3-[5-[4-(trifluoromethyl)phenyl]thiophen-2-yl]propyl]phenoxy]acetic acid Chemical compound C1=C(F)C(OCC(=O)O)=CC=C1CCC(C=1SC(=CC=1)C=1C=CC(=CC=1)C(F)(F)F)OCC1=CC=CC=C1 IGMGSOFCHILBOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZAIHXNBXBUBWJH-UHFFFAOYSA-N 2-[3-chloro-4-[3-oxo-3-[5-[4-(trifluoromethyl)phenyl]thiophen-2-yl]propyl]phenoxy]-2-methylpropanoic acid Chemical compound ClC1=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1CCC(=O)C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)S1 ZAIHXNBXBUBWJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KJLVJLSORYJIFT-UHFFFAOYSA-N 5-[2,3-dichloro-4-[3-oxo-3-[5-[4-(trifluoromethyl)phenyl]thiophen-2-yl]propyl]phenoxy]-2,2-dimethylpentanoic acid Chemical compound ClC1=C(Cl)C(OCCCC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1CCC(=O)C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)S1 KJLVJLSORYJIFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 claims description 3
- ZKKCTXOCFIZPPJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[2,3-dichloro-4-[3-methoxy-3-[5-[3-(trifluoromethyl)phenyl]thiophen-2-yl]propyl]phenoxy]-2-methylpropanoate Chemical compound ClC1=C(Cl)C(OC(C)(C)C(=O)OCC)=CC=C1CCC(OC)C1=CC=C(C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)S1 ZKKCTXOCFIZPPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SSXNDNMVXPRQAY-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[2,3-dichloro-4-[3-oxo-3-[5-[4-(trifluoromethyl)phenyl]thiophen-2-yl]propyl]phenoxy]-2-phenylacetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)OCC)OC(C(=C1Cl)Cl)=CC=C1CCC(=O)C(S1)=CC=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 SSXNDNMVXPRQAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 3
- IFOBNSRQHOHOQA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[2,6-dimethyl-4-[3-oxo-3-[5-[4-(trifluoromethyl)phenyl]thiophen-2-yl]propyl]phenoxy]-2-methylpropanoate Chemical compound CC1=C(OC(C)(C)C(=O)OC(C)(C)C)C(C)=CC(CCC(=O)C=2SC(=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1 IFOBNSRQHOHOQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010052895 Coronary artery insufficiency Diseases 0.000 claims description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 2
- 108010069201 VLDL Cholesterol Proteins 0.000 claims description 2
- 230000002253 anti-ischaemic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000000883 anti-obesity agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-M isobutyrate Chemical compound CC(C)C([O-])=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 claims description 2
- 108010022197 lipoprotein cholesterol Proteins 0.000 claims 4
- 102100021943 C-C motif chemokine 2 Human genes 0.000 claims 2
- 101710091439 Major capsid protein 1 Proteins 0.000 claims 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 101000990902 Homo sapiens Matrix metalloproteinase-9 Proteins 0.000 claims 1
- 102100030412 Matrix metalloproteinase-9 Human genes 0.000 claims 1
- 239000003470 adrenal cortex hormone Substances 0.000 claims 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 claims 1
- 229940125710 antiobesity agent Drugs 0.000 claims 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims 1
- RKHQGWMMUURILY-UHRZLXHJSA-N cortivazol Chemical compound C([C@H]1[C@@H]2C[C@H]([C@]([C@@]2(C)C[C@H](O)[C@@H]1[C@@]1(C)C2)(O)C(=O)COC(C)=O)C)=C(C)C1=CC1=C2C=NN1C1=CC=CC=C1 RKHQGWMMUURILY-UHRZLXHJSA-N 0.000 claims 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims 1
- 125000006480 iodobenzyl group Chemical group 0.000 claims 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000006513 pyridinyl methyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000010802 sludge Substances 0.000 claims 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 abstract description 37
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 abstract description 4
- 230000036541 health Effects 0.000 abstract description 3
- 125000002009 alkene group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003544 oxime group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 abstract 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 288
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 240
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 219
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 201
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 201
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 128
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 126
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 121
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 119
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 108
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 102
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 86
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 82
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 81
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 80
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 74
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 74
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 68
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 56
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 54
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 49
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 48
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 47
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 44
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 43
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 39
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 35
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 34
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 34
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 32
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 32
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 29
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 27
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 27
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 24
- 230000002402 anti-lipaemic effect Effects 0.000 description 24
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 21
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 21
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 20
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 20
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 19
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 19
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 18
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 18
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 18
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 18
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 17
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 17
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 17
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 17
- 230000021715 photosynthesis, light harvesting Effects 0.000 description 17
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 17
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 16
- 210000000107 myocyte Anatomy 0.000 description 16
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 16
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 16
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 15
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 15
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 15
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 15
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 15
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 15
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 15
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 14
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 14
- 238000010839 reverse transcription Methods 0.000 description 14
- 108020004635 Complementary DNA Proteins 0.000 description 13
- 238000010804 cDNA synthesis Methods 0.000 description 13
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 13
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 13
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 13
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 12
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 12
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 12
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 12
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 description 12
- IGVNJALYNQVQIT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromo-2-methylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C(C)(C)Br IGVNJALYNQVQIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- BJQZMUPNZWLRMA-UHFFFAOYSA-N 1-[5-[4-(trifluoromethyl)phenyl]thiophen-2-yl]ethanone Chemical compound S1C(C(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 BJQZMUPNZWLRMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 108010015302 Matrix metalloproteinase-9 Proteins 0.000 description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 11
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 11
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 11
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 11
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 11
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 11
- PHEDXBVPIONUQT-UHFFFAOYSA-N Cocarcinogen A1 Natural products CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC1C(C)C2(O)C3C=C(C)C(=O)C3(O)CC(CO)=CC2C2C1(OC(C)=O)C2(C)C PHEDXBVPIONUQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 102000001776 Matrix metalloproteinase-9 Human genes 0.000 description 10
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 10
- PHEDXBVPIONUQT-RGYGYFBISA-N phorbol 13-acetate 12-myristate Chemical compound C([C@]1(O)C(=O)C(C)=C[C@H]1[C@@]1(O)[C@H](C)[C@H]2OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)C(CO)=C[C@H]1[C@H]1[C@]2(OC(C)=O)C1(C)C PHEDXBVPIONUQT-RGYGYFBISA-N 0.000 description 10
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 10
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 10
- 101150092476 ABCA1 gene Proteins 0.000 description 9
- 102100027947 Carnitine O-palmitoyltransferase 1, muscle isoform Human genes 0.000 description 9
- 101710108984 Carnitine O-palmitoyltransferase 1, muscle isoform Proteins 0.000 description 9
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 9
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 9
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 9
- UMYZHWLYICNGRQ-UHFFFAOYSA-N ethanol;heptane Chemical compound CCO.CCCCCCC UMYZHWLYICNGRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 9
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 9
- GEORDJYJYUGGSO-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-4-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(C=O)C(Cl)=C1Cl GEORDJYJYUGGSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 8
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 8
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 8
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 7
- 101100404726 Arabidopsis thaliana NHX7 gene Proteins 0.000 description 7
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 7
- 108700022176 SOS1 Proteins 0.000 description 7
- 101100197320 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) RPL35A gene Proteins 0.000 description 7
- 102100032929 Son of sevenless homolog 1 Human genes 0.000 description 7
- 101150100839 Sos1 gene Proteins 0.000 description 7
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 7
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 7
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 7
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 7
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 7
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 7
- 239000003161 ribonuclease inhibitor Substances 0.000 description 7
- 230000028016 temperature homeostasis Effects 0.000 description 7
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 7
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OSHPCEQPBSFXJD-UHFFFAOYSA-N 3-(2,3-dichloro-4-hydroxyphenyl)-1-[5-[4-(trifluoromethyl)phenyl]thiophen-2-yl]propan-1-one Chemical compound ClC1=C(Cl)C(O)=CC=C1CCC(=O)C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)S1 OSHPCEQPBSFXJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000055510 ATP Binding Cassette Transporter 1 Human genes 0.000 description 6
- 108700005241 ATP Binding Cassette Transporter 1 Proteins 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102100029721 DnaJ homolog subfamily B member 1 Human genes 0.000 description 6
- 101000866018 Homo sapiens DnaJ homolog subfamily B member 1 Proteins 0.000 description 6
- 101000587820 Homo sapiens Selenide, water dikinase 1 Proteins 0.000 description 6
- 101000701815 Homo sapiens Spermidine synthase Proteins 0.000 description 6
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 6
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 6
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 6
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 6
- 102100031163 Selenide, water dikinase 1 Human genes 0.000 description 6
- 238000007824 enzymatic assay Methods 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 6
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- UFUASNAHBMBJIX-UHFFFAOYSA-N propan-1-one Chemical compound CC[C]=O UFUASNAHBMBJIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 6
- FIZXRXOGHYSYFG-UHFFFAOYSA-N 3-(3-bromo-4-hydroxyphenyl)-1-[5-[4-(trifluoromethyl)phenyl]thiophen-2-yl]propan-1-one Chemical compound C1=C(Br)C(O)=CC=C1CCC(=O)C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)S1 FIZXRXOGHYSYFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZOIXPGYCTPCIPY-UHFFFAOYSA-N 3-(3-fluoro-4-hydroxyphenyl)-1-[5-[4-(trifluoromethyl)phenyl]thiophen-2-yl]propan-1-one Chemical compound C1=C(F)C(O)=CC=C1CCC(=O)C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)S1 ZOIXPGYCTPCIPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YNBNKLVFMQSSFW-UHFFFAOYSA-N 3-(4-hydroxyphenyl)-1-[5-[4-(trifluoromethyl)phenyl]thiophen-2-yl]propan-1-one Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1CCC(=O)C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)S1 YNBNKLVFMQSSFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 101150077457 ACOX1 gene Proteins 0.000 description 5
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 5
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 5
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 5
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 5
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 5
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 5
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 5
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 5
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 5
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 5
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 5
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 5
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 5
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 5
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 5
- RXDLBAKEZLWQKY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[2,3-dichloro-4-[3-oxo-3-[5-[4-(trifluoromethyl)phenyl]thiophen-2-yl]propyl]phenoxy]-2-methylpropanoate Chemical compound ClC1=C(Cl)C(OC(C)(C)C(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1CCC(=O)C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)S1 RXDLBAKEZLWQKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 5
- PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-tripropyl-1,3,5,2$l^{5},4$l^{5},6$l^{5}-trioxatriphosphinane 2,4,6-trioxide Chemical compound CCCP1(=O)OP(=O)(CCC)OP(=O)(CCC)O1 PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UYGBSRJODQHNLQ-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-3,5-dimethylbenzaldehyde Chemical compound CC1=CC(C=O)=CC(C)=C1O UYGBSRJODQHNLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HGINCPLSRVDWNT-UHFFFAOYSA-N Acrolein Chemical compound C=CC=O HGINCPLSRVDWNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 4
- 101000668058 Infectious salmon anemia virus (isolate Atlantic salmon/Norway/810/9/99) RNA-directed RNA polymerase catalytic subunit Proteins 0.000 description 4
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 4
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 4
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 4
- 102000008219 Uncoupling Protein 2 Human genes 0.000 description 4
- 108010021111 Uncoupling Protein 2 Proteins 0.000 description 4
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 4
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 4
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 4
- 230000003399 chemotactic effect Effects 0.000 description 4
- 230000034994 death Effects 0.000 description 4
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 4
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 4
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 4
- 229960004586 rosiglitazone Drugs 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 235000000891 standard diet Nutrition 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CBr BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RIUJWUWLGXBICR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromobutanoate Chemical compound CCC(Br)C(=O)OC(C)(C)C RIUJWUWLGXBICR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 4
- TVKGHICMBMWEKN-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[4-(trifluoromethyl)phenyl]thiophen-2-yl]ethanone Chemical compound S1C(C(=O)C)=CC(C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1 TVKGHICMBMWEKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BOQTVQQVGTVILS-UHFFFAOYSA-N 1-[5-(4-bromophenyl)thiophen-2-yl]-3-(2,3-dichloro-4-hydroxyphenyl)prop-2-en-1-one Chemical compound ClC1=C(Cl)C(O)=CC=C1C=CC(=O)C1=CC=C(C=2C=CC(Br)=CC=2)S1 BOQTVQQVGTVILS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RNENYJYSRLPCPQ-UHFFFAOYSA-N 1-[5-(4-bromophenyl)thiophen-2-yl]ethanone Chemical compound S1C(C(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(Br)C=C1 RNENYJYSRLPCPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CKFSODRXUIDCRK-UHFFFAOYSA-N 1-[5-(4-methylsulfanylphenyl)thiophen-2-yl]ethanone Chemical compound C1=CC(SC)=CC=C1C1=CC=C(C(C)=O)S1 CKFSODRXUIDCRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KZHJKWBXJOUOSU-UHFFFAOYSA-N 1-[5-[3-(trifluoromethyl)phenyl]thiophen-2-yl]ethanone Chemical compound S1C(C(=O)C)=CC=C1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 KZHJKWBXJOUOSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IHMIQKJNHLRUSQ-UHFFFAOYSA-N 1-[5-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]thiophen-2-yl]ethanone Chemical compound S1C(C(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 IHMIQKJNHLRUSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XLMXYVUYXGZXBK-UHFFFAOYSA-N 1-[5-[4-(trifluoromethyl)phenyl]furan-2-yl]ethanone Chemical compound O1C(C(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 XLMXYVUYXGZXBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DKQSCBCSVQAEJZ-UHFFFAOYSA-N 2-[2,3-dichloro-4-[3-propan-2-yloxy-3-[5-[4-(trifluoromethyl)phenyl]thiophen-2-yl]propyl]phenoxy]-2-methylpropanoic acid Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)SC=1C(OC(C)C)CCC1=CC=C(OC(C)(C)C(O)=O)C(Cl)=C1Cl DKQSCBCSVQAEJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MBYLQRMRALFFPQ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[3-[5-(4-bromophenyl)thiophen-2-yl]-3-oxopropyl]-2,3-dichlorophenoxy]-2-methylpropanoic acid Chemical compound ClC1=C(Cl)C(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1CCC(=O)C1=CC=C(C=2C=CC(Br)=CC=2)S1 MBYLQRMRALFFPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SGUAFYQXFOLMHL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-{1-hydroxy-2-[(4-phenylbutan-2-yl)amino]ethyl}benzamide Chemical compound C=1C=C(O)C(C(N)=O)=CC=1C(O)CNC(C)CCC1=CC=CC=C1 SGUAFYQXFOLMHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QBFDKXYMSDLVBD-UHFFFAOYSA-N 3-(2,3-dichloro-4-hydroxyphenyl)-1-(5-phenylthiophen-2-yl)propan-1-one Chemical compound ClC1=C(Cl)C(O)=CC=C1CCC(=O)C1=CC=C(C=2C=CC=CC=2)S1 QBFDKXYMSDLVBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LOVYAQYKECKRDZ-UHFFFAOYSA-N 3-(2,3-dichloro-4-hydroxyphenyl)-1-[5-(4-methylsulfanylphenyl)thiophen-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound C1=CC(SC)=CC=C1C1=CC=C(C(=O)C=CC=2C(=C(Cl)C(O)=CC=2)Cl)S1 LOVYAQYKECKRDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QDWLTQWBAGYTPJ-UHFFFAOYSA-N 3-(2,3-dichloro-4-hydroxyphenyl)-1-[5-(4-methylsulfanylphenyl)thiophen-2-yl]propan-1-one Chemical compound C1=CC(SC)=CC=C1C1=CC=C(C(=O)CCC=2C(=C(Cl)C(O)=CC=2)Cl)S1 QDWLTQWBAGYTPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSMVAAOCFZJRSJ-UHFFFAOYSA-N 3-(2,3-dichloro-4-hydroxyphenyl)-1-[5-[3-(trifluoromethyl)phenyl]thiophen-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC1=C(Cl)C(O)=CC=C1C=CC(=O)C1=CC=C(C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)S1 CSMVAAOCFZJRSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ATTLNGTWOOLLKY-UHFFFAOYSA-N 3-(2,3-dichloro-4-hydroxyphenyl)-1-[5-[3-(trifluoromethyl)phenyl]thiophen-2-yl]propan-1-one Chemical compound ClC1=C(Cl)C(O)=CC=C1CCC(=O)C1=CC=C(C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)S1 ATTLNGTWOOLLKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WPEJBJMLORDZJO-UHFFFAOYSA-N 3-(2,3-dichloro-4-hydroxyphenyl)-1-[5-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]thiophen-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC1=C(Cl)C(O)=CC=C1C=CC(=O)C1=CC=C(C=2C=CC(OC(F)(F)F)=CC=2)S1 WPEJBJMLORDZJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAJQRLGTPJHWAS-UHFFFAOYSA-N 3-(2,3-dichloro-4-hydroxyphenyl)-1-[5-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]thiophen-2-yl]propan-1-one Chemical compound ClC1=C(Cl)C(O)=CC=C1CCC(=O)C1=CC=C(C=2C=CC(OC(F)(F)F)=CC=2)S1 QAJQRLGTPJHWAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZVEOSXMCFWDVFH-UHFFFAOYSA-N 3-(2,3-dichloro-4-hydroxyphenyl)-1-[5-[4-(trifluoromethyl)phenyl]thiophen-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC1=C(Cl)C(O)=CC=C1C=CC(=O)C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)S1 ZVEOSXMCFWDVFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XVJAUBNCZBXMLH-UHFFFAOYSA-N 3-(2,3-difluoro-4-hydroxyphenyl)-1-[5-[4-(trifluoromethyl)phenyl]thiophen-2-yl]propan-1-one Chemical compound FC1=C(F)C(O)=CC=C1CCC(=O)C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)S1 XVJAUBNCZBXMLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JQYDSMLVBVUYFX-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chloro-4-hydroxyphenyl)-1-[5-[4-(trifluoromethyl)phenyl]thiophen-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC1=CC(O)=CC=C1C=CC(=O)C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)S1 JQYDSMLVBVUYFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XXLWKDDXVAWGHZ-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chloro-4-hydroxyphenyl)-1-[5-[4-(trifluoromethyl)phenyl]thiophen-2-yl]propan-1-one Chemical compound ClC1=CC(O)=CC=C1CCC(=O)C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)S1 XXLWKDDXVAWGHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SXXCNQUMAIOKKD-UHFFFAOYSA-N 3-(3-bromo-4-hydroxyphenyl)-1-[5-[4-(trifluoromethyl)phenyl]thiophen-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound C1=C(Br)C(O)=CC=C1C=CC(=O)C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)S1 SXXCNQUMAIOKKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MATOQVQBPZOPCD-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chloro-4-hydroxyphenyl)-1-[5-[4-(trifluoromethyl)phenyl]thiophen-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound C1=C(Cl)C(O)=CC=C1C=CC(=O)C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)S1 MATOQVQBPZOPCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SKYWIEOWMGDZKM-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chloro-4-hydroxyphenyl)-1-[5-[4-(trifluoromethyl)phenyl]thiophen-2-yl]propan-1-one Chemical compound C1=C(Cl)C(O)=CC=C1CCC(=O)C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)S1 SKYWIEOWMGDZKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LBIUCLBUIGBXNG-UHFFFAOYSA-N 3-(3-fluoro-4-hydroxyphenyl)-1-[5-[4-(trifluoromethyl)phenyl]thiophen-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound C1=C(F)C(O)=CC=C1C=CC(=O)C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)S1 LBIUCLBUIGBXNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMZFCNIJJFDEEN-UHFFFAOYSA-N 3-(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl)-1-[5-[4-(trifluoromethyl)phenyl]thiophen-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound CC1=C(O)C(C)=CC(C=CC(=O)C=2SC(=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1 WMZFCNIJJFDEEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JLPWRVSFYDHALW-UHFFFAOYSA-N 3-(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl)-1-[5-[4-(trifluoromethyl)phenyl]thiophen-2-yl]propan-1-one Chemical compound CC1=C(O)C(C)=CC(CCC(=O)C=2SC(=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1 JLPWRVSFYDHALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JTSUURLKVNQBRF-UHFFFAOYSA-N 3-(4-hydroxy-3-methylphenyl)-1-[5-[4-(trifluoromethyl)phenyl]thiophen-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound C1=C(O)C(C)=CC(C=CC(=O)C=2SC(=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1 JTSUURLKVNQBRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMBXMTPYRWJCCC-UHFFFAOYSA-N 3-(4-hydroxyphenyl)-1-[5-[4-(trifluoromethyl)phenyl]thiophen-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C=CC(=O)C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)S1 YMBXMTPYRWJCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101150072179 ATP1 gene Proteins 0.000 description 3
- 108010071619 Apolipoproteins Proteins 0.000 description 3
- 102000007592 Apolipoproteins Human genes 0.000 description 3
- 101100003366 Arabidopsis thaliana ATPA gene Proteins 0.000 description 3
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 3
- 101100464058 Dictyostelium discoideum pikD gene Proteins 0.000 description 3
- 102100021649 Elongator complex protein 6 Human genes 0.000 description 3
- 101100065219 Homo sapiens ELP6 gene Proteins 0.000 description 3
- 101000610620 Homo sapiens Putative serine protease 29 Proteins 0.000 description 3
- 102000003939 Membrane transport proteins Human genes 0.000 description 3
- 108090000301 Membrane transport proteins Proteins 0.000 description 3
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 3
- 101150023392 Pi4ka gene Proteins 0.000 description 3
- 102100040345 Putative serine protease 29 Human genes 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000053067 Pyruvate Dehydrogenase Acetyl-Transferring Kinase Human genes 0.000 description 3
- 238000002123 RNA extraction Methods 0.000 description 3
- 101100397225 Schizosaccharomyces pombe (strain 972 / ATCC 24843) isp3 gene Proteins 0.000 description 3
- 102100037580 Sesquipedalian-1 Human genes 0.000 description 3
- 101710169844 Sesquipedalian-1 Proteins 0.000 description 3
- 102100034825 [Pyruvate dehydrogenase (acetyl-transferring)] kinase isozyme 4, mitochondrial Human genes 0.000 description 3
- 101710159466 [Pyruvate dehydrogenase (acetyl-transferring)] kinase, mitochondrial Proteins 0.000 description 3
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 3
- 101150105046 atpI gene Proteins 0.000 description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010829 isocratic elution Methods 0.000 description 3
- 229960001632 labetalol Drugs 0.000 description 3
- 210000000663 muscle cell Anatomy 0.000 description 3
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 3
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 3
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 3
- STQRDBCPNHXYLD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[3-chloro-4-[3-oxo-3-[5-[4-(trifluoromethyl)phenyl]thiophen-2-yl]propyl]phenoxy]-2-methylpropanoate Chemical compound ClC1=CC(OC(C)(C)C(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1CCC(=O)C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)S1 STQRDBCPNHXYLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 3
- ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N (1R,3R)-3-[[3-bromo-1-[4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]-N,1-dimethylcyclopentane-1-carboxamide Chemical compound BrC1=NN(C2=NC(=NC=C21)N[C@H]1C[C@@](CC1)(C(=O)NC)C)C1=CC=C(C=C1)C=1SC(=NN=1)C ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CASNGOWLOZSVMA-UHFFFAOYSA-N 1-(5-bromofuran-2-yl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(Br)O1 CASNGOWLOZSVMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZQMYJWWAAKLPL-UHFFFAOYSA-N 1-[5-(4-bromophenyl)thiophen-2-yl]-3-(2,3-dichloro-4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound ClC1=C(Cl)C(O)=CC=C1CCC(=O)C1=CC=C(C=2C=CC(Br)=CC=2)S1 BZQMYJWWAAKLPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NXXYKOUNUYWIHA-UHFFFAOYSA-N 2,6-Dimethylphenol Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1O NXXYKOUNUYWIHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTIGXXUQELNLEF-UHFFFAOYSA-N 3-(2,3-dichloro-4-hydroxyphenyl)-1-[4-[4-(trifluoromethyl)phenyl]thiophen-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC1=C(Cl)C(O)=CC=C1C=CC(=O)C1=CC(C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=CS1 RTIGXXUQELNLEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHQKQKHLYVRYLO-UHFFFAOYSA-N 3-(2,3-dichloro-4-hydroxyphenyl)-1-[4-[4-(trifluoromethyl)phenyl]thiophen-2-yl]propan-1-one Chemical compound ClC1=C(Cl)C(O)=CC=C1CCC(=O)C1=CC(C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=CS1 XHQKQKHLYVRYLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LLAHGWMQWZHWLM-UHFFFAOYSA-N 3-(2,3-dichloro-4-hydroxyphenyl)-1-[5-[4-(trifluoromethyl)phenyl]furan-2-yl]propan-1-one Chemical compound ClC1=C(Cl)C(O)=CC=C1CCC(=O)C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)O1 LLAHGWMQWZHWLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SNPRTDCEHVZIMR-UHFFFAOYSA-N 3-(2,3-difluoro-4-hydroxyphenyl)-1-[5-[4-(trifluoromethyl)phenyl]thiophen-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound FC1=C(F)C(O)=CC=C1C=CC(=O)C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)S1 SNPRTDCEHVZIMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSCMKVMJAHJNJW-UHFFFAOYSA-L 3-[2-carboxyethyl(dichloro)stannyl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)CC[Sn](Cl)(Cl)CCC(O)=O BSCMKVMJAHJNJW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UOTMHAOCAJROQF-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-4-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(C=O)C=C1Br UOTMHAOCAJROQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(C=O)C=C1 RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 5-o-ethyl 3-o-methyl (4s)-4-(2,3-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 2
- 108010060219 Apolipoprotein E2 Proteins 0.000 description 2
- 208000002381 Brain Hypoxia Diseases 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100108090 Caenorhabditis elegans acox-1.1 gene Proteins 0.000 description 2
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 2
- 206010008025 Cerebellar ataxia Diseases 0.000 description 2
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 2
- 229940127007 Compound 39 Drugs 0.000 description 2
- 208000011990 Corticobasal Degeneration Diseases 0.000 description 2
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 description 2
- HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N Gemfibrozil Chemical compound CC1=CC=C(C)C(OCCCC(C)(C)C(O)=O)=C1 HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 2
- 101000578774 Homo sapiens MAP kinase-activated protein kinase 5 Proteins 0.000 description 2
- 101001074035 Homo sapiens Zinc finger protein GLI2 Proteins 0.000 description 2
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 206010028289 Muscle atrophy Diseases 0.000 description 2
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 102000007399 Nuclear hormone receptor Human genes 0.000 description 2
- 108020005497 Nuclear hormone receptor Proteins 0.000 description 2
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 2
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 2
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100036161 Phosphatidylinositol 4-kinase alpha Human genes 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024777 Prion disease Diseases 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000034527 Retinoid X Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010038912 Retinoid X Receptors Proteins 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 description 2
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 2
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 2
- FNYLWPVRPXGIIP-UHFFFAOYSA-N Triamterene Chemical compound NC1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1C1=CC=CC=C1 FNYLWPVRPXGIIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100035558 Zinc finger protein GLI2 Human genes 0.000 description 2
- 101710143997 [Pyruvate dehydrogenase (acetyl-transferring)] kinase isozyme 4, mitochondrial Proteins 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000002170 aldosterone antagonist Substances 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 229960000528 amlodipine Drugs 0.000 description 2
- HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N amlodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 2
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 2
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 2
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 2
- 229960004166 diltiazem Drugs 0.000 description 2
- 229960000873 enalapril Drugs 0.000 description 2
- GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N enalapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 2
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 2
- 229960003580 felodipine Drugs 0.000 description 2
- 229960002297 fenofibrate Drugs 0.000 description 2
- YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N fenofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(=O)OC(C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940125753 fibrate Drugs 0.000 description 2
- 229960002390 flurbiprofen Drugs 0.000 description 2
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 description 2
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 2
- 238000001641 gel filtration chromatography Methods 0.000 description 2
- 229960003627 gemfibrozil Drugs 0.000 description 2
- 230000014101 glucose homeostasis Effects 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CLUPOLFGIGLMIQ-UHFFFAOYSA-N heptane;propan-2-ol Chemical compound CC(C)O.CCCCCCC CLUPOLFGIGLMIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N hexamethylenetetramine Chemical compound C1N(C2)CN3CN1CN2C3 VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002003 hydrochlorothiazide Drugs 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 230000020763 muscle atrophy Effects 0.000 description 2
- 201000000585 muscular atrophy Diseases 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 2
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 2
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 108020004017 nuclear receptors Proteins 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- 210000004248 oligodendroglia Anatomy 0.000 description 2
- 102000013415 peroxidase activity proteins Human genes 0.000 description 2
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 2
- 210000002824 peroxisome Anatomy 0.000 description 2
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001455 quinapril Drugs 0.000 description 2
- JSDRRTOADPPCHY-HSQYWUDLSA-N quinapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2=CC=CC=C2C1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JSDRRTOADPPCHY-HSQYWUDLSA-N 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 229960003401 ramipril Drugs 0.000 description 2
- HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N ramipril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H]2CCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- FPFPUKNGEDUVLA-UHFFFAOYSA-N s-(trifluoromethyl)thiohydroxylamine Chemical class NSC(F)(F)F FPFPUKNGEDUVLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000011894 semi-preparative HPLC Methods 0.000 description 2
- 208000002320 spinal muscular atrophy Diseases 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- RMMXLENWKUUMAY-UHFFFAOYSA-N telmisartan Chemical compound CCCC1=NC2=C(C)C=C(C=3N(C4=CC=CC=C4N=3)C)C=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(O)=O RMMXLENWKUUMAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003451 thiazide diuretic agent Substances 0.000 description 2
- 150000001467 thiazolidinediones Chemical class 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 2
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 1
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- GCTFTMWXZFLTRR-GFCCVEGCSA-N (2r)-2-amino-n-[3-(difluoromethoxy)-4-(1,3-oxazol-5-yl)phenyl]-4-methylpentanamide Chemical compound FC(F)OC1=CC(NC(=O)[C@H](N)CC(C)C)=CC=C1C1=CN=CO1 GCTFTMWXZFLTRR-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N (2r)-n-[(2s,3r)-4-[[(4s)-6-(2,2-dimethylpropyl)spiro[3,4-dihydropyrano[2,3-b]pyridine-2,1'-cyclobutane]-4-yl]amino]-3-hydroxy-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]butan-2-yl]-2-methoxypropanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](C)OC)[C@H](O)CN[C@@H]1C2=CC(CC(C)(C)C)=CN=C2OC2(CCC2)C1)C(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CS1 IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N 0.000 description 1
- YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-amino-8-[(4-phenylphenyl)methylamino]purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC=CC=2)C=CC=1CNC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N 0.000 description 1
- VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-acetamido-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4,4-dimethylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(C)=O VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N 0.000 description 1
- RPAJSBKBKSSMLJ-DFWYDOINSA-N (2s)-2-aminopentanedioic acid;hydrochloride Chemical class Cl.OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O RPAJSBKBKSSMLJ-DFWYDOINSA-N 0.000 description 1
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 1
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 description 1
- ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M (3R,5S)-fluvastatin sodium Chemical compound [Na+].C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N (3S)-3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)C[C@@](O)(CC(O)=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N (3ar,5s,6s,7r,7ar)-5-(difluoromethyl)-2-(ethylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound S1C(NCC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](C(F)F)[C@@H](O)[C@@H]2O UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N 0.000 description 1
- OOKAZRDERJMRCJ-KOUAFAAESA-N (3r)-7-[(1s,2s,4ar,6s,8s)-2,6-dimethyl-8-[(2s)-2-methylbutanoyl]oxy-1,2,4a,5,6,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl]-3-hydroxy-5-oxoheptanoic acid Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CCC(=O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H](C)C[C@@H]21 OOKAZRDERJMRCJ-KOUAFAAESA-N 0.000 description 1
- HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N (3r,4r)-3-azaniumyl-5-[[(2s,3r)-1-[(2s)-2,3-dicarboxypyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxo-4-sulfanylpentane-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)CC[C@@H](N)[C@@H](S)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)CC)C(=O)N1CCC(C(O)=O)[C@H]1C(O)=O HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N 0.000 description 1
- MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M (3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-[methyl-[(1r)-1-phenylethyl]carbamoyl]-4-propan-2-ylpyrazol-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound C1([C@@H](C)N(C)C(=O)C2=NN(C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C2C(C)C)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M 0.000 description 1
- OMBVEVHRIQULKW-DNQXCXABSA-M (3r,5r)-7-[3-(4-fluorophenyl)-8-oxo-7-phenyl-1-propan-2-yl-5,6-dihydro-4h-pyrrolo[2,3-c]azepin-2-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound O=C1C=2N(C(C)C)C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C(C=3C=CC(F)=CC=3)C=2CCCN1C1=CC=CC=C1 OMBVEVHRIQULKW-DNQXCXABSA-M 0.000 description 1
- YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N (4R)-5-[(6-bromo-3-methyl-2-pyrrolidin-1-ylquinoline-4-carbonyl)amino]-4-(2-chlorophenyl)pentanoic acid Chemical compound CC1=C(C2=C(C=CC(=C2)Br)N=C1N3CCCC3)C(=O)NC[C@H](CCC(=O)O)C4=CC=CC=C4Cl YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- VUDZSIYXZUYWSC-DBRKOABJSA-N (4r)-1-[(2r,4r,5r)-3,3-difluoro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-4-hydroxy-1,3-diazinan-2-one Chemical compound FC1(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)N[C@H](O)CC1 VUDZSIYXZUYWSC-DBRKOABJSA-N 0.000 description 1
- DCNMATSPQKWETQ-UHFFFAOYSA-N (5-acetylthiophen-2-yl)boronic acid Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(B(O)O)S1 DCNMATSPQKWETQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENAVORGWBTPJR-UHFFFAOYSA-N (5-pyridin-3-ylfuran-2-yl)methanamine Chemical compound O1C(CN)=CC=C1C1=CC=CN=C1 LENAVORGWBTPJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUEGYUOUAAVYAS-JGGQBBKZSA-N (6ar,9s,10ar)-9-(dimethylsulfamoylamino)-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CN(C)[C@@H]2C2)NS(=O)(=O)N(C)C)=C3C2=CNC3=C1 VUEGYUOUAAVYAS-JGGQBBKZSA-N 0.000 description 1
- METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N (R)-atenolol Chemical compound CC(C)NC[C@@H](O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N (R)-carnitine Chemical compound C[N+](C)(C)C[C@H](O)CC([O-])=O PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- SRKGZXIJDGWVAI-GVAVTCRGSA-M (e,3r)-7-[6-tert-butyl-4-(4-fluorophenyl)-2-propan-2-ylpyridin-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoate Chemical compound CC(C)C1=NC(C(C)(C)C)=CC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\C(O)C[C@@H](O)CC([O-])=O SRKGZXIJDGWVAI-GVAVTCRGSA-M 0.000 description 1
- ZYZCALPXKGUGJI-DDVDASKDSA-M (e,3r,5s)-7-[3-(4-fluorophenyl)-2-phenyl-5-propan-2-ylimidazol-4-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoate Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1N1C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C(C(C)C)N=C1C1=CC=CC=C1 ZYZCALPXKGUGJI-DDVDASKDSA-M 0.000 description 1
- DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N (z)-3-[3-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-triazol-1-yl]-n'-pyrazin-2-ylprop-2-enehydrazide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C2=NN(\C=C/C(=O)NNC=3N=CC=NC=3)C=N2)=C1 DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N 0.000 description 1
- KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-7-[3-(n-methylanilino)propyl]purine-2,6-dione Chemical compound C1=NC=2N(C)C(=O)N(C)C(=O)C=2N1CCCN(C)C1=CC=CC=C1 KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXVLWNKFMNRJED-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromothiophen-2-yl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC(Br)=CS1 HXVLWNKFMNRJED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQTRMYJYYNQQGK-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-iodobenzene Chemical compound BrCC1=CC=C(I)C=C1 BQTRMYJYYNQQGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- QXOGPTXQGKQSJT-UHFFFAOYSA-N 1-amino-4-[4-(3,4-dimethylphenyl)sulfanylanilino]-9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound Cc1ccc(Sc2ccc(Nc3cc(c(N)c4C(=O)c5ccccc5C(=O)c34)S(O)(=O)=O)cc2)cc1C QXOGPTXQGKQSJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEAOBYFQWJFORM-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-(trifluoromethoxy)benzene Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(Br)C=C1 SEAOBYFQWJFORM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLQSXGGDTHANLN-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(Br)C=C1 XLQSXGGDTHANLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCCUXODGPMAHRL-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-iodobenzene Chemical compound BrC1=CC=C(I)C=C1 UCCUXODGPMAHRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEUYZNNBXLMFCW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-methylsulfanylbenzene Chemical compound CSC1=CC=C(Br)C=C1 YEUYZNNBXLMFCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMPSXRYVXUPCOS-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichlorophenol Chemical compound OC1=CC=CC(Cl)=C1Cl UMPSXRYVXUPCOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTGPDDPEVRJSFY-UHFFFAOYSA-N 2,3-difluoro-4-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(C=O)C(F)=C1F KTGPDDPEVRJSFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCUXVXLUOHDHKK-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminopyrimidin-4-yl)-4-(2-chloro-4-methoxyphenyl)-1,3-thiazole-5-carboxamide Chemical compound ClC1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C(N)=O)SC(C=2N=C(N)N=CC=2)=N1 VCUXVXLUOHDHKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KENNXPUAPLLICU-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromophenyl)ethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCC1=CC=CC=C1Br KENNXPUAPLLICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VENAUWNPXTZRLQ-UHFFFAOYSA-N 2-[2,6-dimethyl-4-[3-oxo-3-[5-[4-(trifluoromethyl)phenyl]thiophen-2-yl]propyl]phenoxy]-2,4,4-trimethylpentanoic acid Chemical compound CC1=C(OC(C)(CC(C)(C)C)C(O)=O)C(C)=CC(CCC(=O)C=2SC(=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1 VENAUWNPXTZRLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(2-cyclopropylethoxy)-9-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1h-phenanthro[9,10-d]imidazol-2-yl]-5-fluorobenzene-1,3-dicarbonitrile Chemical compound C1=C2C3=CC(CC(C)(O)C)=CC=C3C=3NC(C=4C(=CC(F)=CC=4C#N)C#N)=NC=3C2=CC=C1OCCC1CC1 PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 2-[[4-(2,2-difluoropropoxy)pyrimidin-5-yl]methylamino]-4-[[(1R,4S)-4-hydroxy-3,3-dimethylcyclohexyl]amino]pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound FC(COC1=NC=NC=C1CNC1=NC=C(C(=N1)N[C@H]1CC([C@H](CC1)O)(C)C)C#N)(C)F FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 0.000 description 1
- INPYHCIPGQTBHI-UHFFFAOYSA-N 2-acetyl-5-bromo-3H-thiophene-2-carboxylic acid Chemical compound C(C)(=O)C1(SC(=CC1)Br)C(=O)O INPYHCIPGQTBHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEMMBWWQXVXBEU-UHFFFAOYSA-N 2-acetylfuran Chemical compound CC(=O)C1=CC=CO1 IEMMBWWQXVXBEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 2-acetyloxybenzoic acid;[(2s,3r)-4-(dimethylamino)-3-methyl-1,2-diphenylbutan-2-yl] propanoate;1,3,7-trimethylpurine-2,6-dione Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O.CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C.C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 0.000 description 1
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 1
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 1
- NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropane Chemical compound CC(C)Br NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMOMCILMBYEGLD-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(C=O)C(Cl)=C1 ZMOMCILMBYEGLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-6-[6-methoxy-4-[(3-phenylmethoxyphenyl)methoxy]-1-benzofuran-2-yl]imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole Chemical compound N1=C2SC(OC)=NN2C=C1C(OC1=CC(OC)=C2)=CC1=C2OCC(C=1)=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAINWXOFYWOIBU-UHFFFAOYSA-N 3-(2,3-dichloro-4-hydroxyphenyl)-1-[5-[4-(trifluoromethyl)phenyl]furan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC1=C(Cl)C(O)=CC=C1C=CC(=O)C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)O1 QAINWXOFYWOIBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNHPUOJKUXFUKN-UHFFFAOYSA-N 3-(bromomethyl)pyridine;hydron;bromide Chemical compound Br.BrCC1=CC=CN=C1 FNHPUOJKUXFUKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- VGSOCYWCRMXQAB-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(C=O)C=C1Cl VGSOCYWCRMXQAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVYWMOMLDIMFJA-UHFFFAOYSA-N 3-cholesterol Natural products C1C=C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCCC(C)C)C1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBHJTCAPWOIIE-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-4-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(C=O)C=C1F QSBHJTCAPWOIIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWYLAEYXIQKAOL-UHFFFAOYSA-N 4-(1-pyrrolidinyl)-1-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-1-butanone Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(OC)=C1C(=O)CCCN1CCCC1 OWYLAEYXIQKAOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAKYASSDAXQKKY-UHFFFAOYSA-N 4-Hydroxy-3-methylbenzaldehyde Chemical compound CC1=CC(C=O)=CC=C1O BAKYASSDAXQKKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 4-[[(1s)-2-[(e)-3-[3-chloro-2-fluoro-6-(tetrazol-1-yl)phenyl]prop-2-enoyl]-5-(4-methyl-2-oxopiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-1-carbonyl]amino]benzoic acid Chemical compound O=C1CN(C)CCN1C1=CC=CC2=C1CCN(C(=O)\C=C\C=1C(=CC=C(Cl)C=1F)N1N=NN=C1)[C@@H]2C(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 0.000 description 1
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 1
- KEWSCDNULKOKTG-UHFFFAOYSA-N 4-cyano-4-ethylsulfanylcarbothioylsulfanylpentanoic acid Chemical compound CCSC(=S)SC(C)(C#N)CCC(O)=O KEWSCDNULKOKTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 5-chloro-2-[4-[(1r,2s)-2-[2-(5-methylsulfonylpyridin-2-yl)oxyethyl]cyclopropyl]piperidin-1-yl]pyrimidine Chemical compound N1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1OCC[C@H]1[C@@H](C2CCN(CC2)C=2N=CC(Cl)=CN=2)C1 XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 1
- RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 6-(3-fluorophenyl)-3-methyl-7-[(1s)-1-(7h-purin-6-ylamino)ethyl]-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound C=1([C@@H](NC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)C)N=C2SC=C(C)N2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDIOUQIXNSSOGU-UHFFFAOYSA-N 8-(3-pentylamino)-2-methyl-3-(2-chloro-4-methoxyphenyl)-6,7-dihydro-5h-cyclopenta[d]pyrazolo[1,5-a]pyrimidine Chemical compound CC1=NN2C(NC(CC)CC)=C3CCCC3=NC2=C1C1=CC=C(OC)C=C1Cl LDIOUQIXNSSOGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- 101150014984 ACO gene Proteins 0.000 description 1
- 208000004611 Abdominal Obesity Diseases 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 108700016155 Acyl transferases Proteins 0.000 description 1
- 102000057234 Acyl transferases Human genes 0.000 description 1
- 102000004539 Acyl-CoA Oxidase Human genes 0.000 description 1
- 108020001558 Acyl-CoA oxidase Proteins 0.000 description 1
- JBMKAUGHUNFTOL-UHFFFAOYSA-N Aldoclor Chemical class C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NC=NS2(=O)=O JBMKAUGHUNFTOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940077274 Alpha glucosidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- ITPDYQOUSLNIHG-UHFFFAOYSA-N Amiodarone hydrochloride Chemical compound [Cl-].CCCCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC(I)=C(OCC[NH+](CC)CC)C(I)=C1 ITPDYQOUSLNIHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000272517 Anseriformes Species 0.000 description 1
- 101710095339 Apolipoprotein E Proteins 0.000 description 1
- 102100029470 Apolipoprotein E Human genes 0.000 description 1
- 101100049050 Arabidopsis thaliana PVA41 gene Proteins 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005552 B01AC04 - Clopidogrel Substances 0.000 description 1
- 239000005528 B01AC05 - Ticlopidine Substances 0.000 description 1
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 1
- JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N 0.000 description 1
- 239000002083 C09CA01 - Losartan Substances 0.000 description 1
- 239000004072 C09CA03 - Valsartan Substances 0.000 description 1
- 239000005537 C09CA07 - Telmisartan Substances 0.000 description 1
- OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N Chemical compound C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 Chemical compound CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N 0.000 description 1
- PKMUHQIDVVOXHQ-HXUWFJFHSA-N C[C@H](C1=CC(C2=CC=C(CNC3CCCC3)S2)=CC=C1)NC(C1=C(C)C=CC(NC2CNC2)=C1)=O Chemical compound C[C@H](C1=CC(C2=CC=C(CNC3CCCC3)S2)=CC=C1)NC(C1=C(C)C=CC(NC2CNC2)=C1)=O PKMUHQIDVVOXHQ-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- 102100024853 Carnitine O-palmitoyltransferase 2, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- 206010065941 Central obesity Diseases 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 102100037637 Cholesteryl ester transfer protein Human genes 0.000 description 1
- KPSRODZRAIWAKH-JTQLQIEISA-N Ciprofibrate Natural products C1=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1[C@H]1C(Cl)(Cl)C1 KPSRODZRAIWAKH-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 230000004568 DNA-binding Effects 0.000 description 1
- 101100315388 Danio rerio tshz1 gene Proteins 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 240000001879 Digitalis lutea Species 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N Digoxin Natural products O([C@H]1[C@H](C)O[C@H](O[C@@H]2C[C@@H]3[C@@](C)([C@@H]4[C@H]([C@]5(O)[C@](C)([C@H](O)C4)[C@H](C4=CC(=O)OC4)CC5)CC3)CC2)C[C@@H]1O)[C@H]1O[C@H](C)[C@@H](O[C@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)C2)[C@@H](O)C1 LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N 0.000 description 1
- 229940124213 Dipeptidyl peptidase 4 (DPP IV) inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000006145 Eagle's minimal essential medium Substances 0.000 description 1
- HTQBXNHDCUEHJF-XWLPCZSASA-N Exenatide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 HTQBXNHDCUEHJF-XWLPCZSASA-N 0.000 description 1
- 108010011459 Exenatide Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 244000194101 Ginkgo biloba Species 0.000 description 1
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 description 1
- 102400000322 Glucagon-like peptide 1 Human genes 0.000 description 1
- 101800000224 Glucagon-like peptide 1 Proteins 0.000 description 1
- FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N GlucoNorm Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OCC)=CC(CC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C=2C(=CC=CC=2)N2CCCCC2)=C1 FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 108010023302 HDL Cholesterol Proteins 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 101000771674 Homo sapiens Apolipoprotein E Proteins 0.000 description 1
- 101000859570 Homo sapiens Carnitine O-palmitoyltransferase 1, liver isoform Proteins 0.000 description 1
- 101000909313 Homo sapiens Carnitine O-palmitoyltransferase 2, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101000880514 Homo sapiens Cholesteryl ester transfer protein Proteins 0.000 description 1
- 101000989606 Homo sapiens Cholinephosphotransferase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000652315 Homo sapiens Synaptosomal-associated protein 25 Proteins 0.000 description 1
- 101000964584 Homo sapiens Zinc finger protein 160 Proteins 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 108010028554 LDL Cholesterol Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229940127470 Lipase Inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 102100028396 MAP kinase-activated protein kinase 5 Human genes 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N Meloxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=C(C)S1 ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 description 1
- UCHDWCPVSPXUMX-TZIWLTJVSA-N Montelukast Chemical compound CC(C)(O)C1=CC=CC=C1CC[C@H](C=1C=C(\C=C\C=2N=C3C=C(Cl)C=CC3=CC=2)C=CC=1)SCC1(CC(O)=O)CC1 UCHDWCPVSPXUMX-TZIWLTJVSA-N 0.000 description 1
- IRLWJILLXJGJTD-UHFFFAOYSA-N Muraglitazar Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1OC(=O)N(CC(O)=O)CC(C=C1)=CC=C1OCCC1=C(C)OC(C=2C=CC=CC=2)=N1 IRLWJILLXJGJTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N N-[(2R,3S)-2-(4-chlorophenyl)-1-(1,4-dimethyl-2-oxoquinolin-7-yl)-6-oxopiperidin-3-yl]-2-methylpropane-1-sulfonamide Chemical compound CC(C)CS(=O)(=O)N[C@H]1CCC(=O)N([C@@H]1c1ccc(Cl)cc1)c1ccc2c(C)cc(=O)n(C)c2c1 LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N 0.000 description 1
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O Chemical compound N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 1
- BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N Nabumetone Chemical compound C1=C(CCC(C)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029333 Neurosis Diseases 0.000 description 1
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005764 Peripheral Arterial Disease Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 101001026213 Rattus norvegicus Potassium voltage-gated channel subfamily A member 4 Proteins 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 101100379247 Salmo trutta apoa1 gene Proteins 0.000 description 1
- PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N Sitafloxacin Chemical compound C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N 0.000 description 1
- 101000857870 Squalus acanthias Gonadoliberin Proteins 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 1
- 206010048327 Supranuclear palsy Diseases 0.000 description 1
- 102100030552 Synaptosomal-associated protein 25 Human genes 0.000 description 1
- 238000010162 Tukey test Methods 0.000 description 1
- 206010060751 Type III hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 102000008200 Uncoupling Protein 3 Human genes 0.000 description 1
- 108010021098 Uncoupling Protein 3 Proteins 0.000 description 1
- 108010062497 VLDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 101150089150 Vamp1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 102100040815 Zinc finger protein 160 Human genes 0.000 description 1
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 1
- SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N [(2R)-1-[[4-[(3-phenylmethoxyphenoxy)methyl]phenyl]methyl]pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC=1C=C(OCC2=CC=C(CN3[C@H](CCC3)CO)C=C2)C=CC=1 SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N [(3r,4ar,5s,6s,6as,10s,10ar,10bs)-3-ethenyl-10,10b-dihydroxy-3,4a,7,7,10a-pentamethyl-1-oxo-6-(2-pyridin-2-ylethylcarbamoyloxy)-5,6,6a,8,9,10-hexahydro-2h-benzo[f]chromen-5-yl] acetate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(O[C@](C)(CC(=O)[C@]2(O)[C@@]2(C)[C@@H](O)CCC(C)(C)[C@@H]21)C=C)C)OC(=O)C)C(=O)NCCC1=CC=CC=N1 PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N 0.000 description 1
- WOAORAPRPVIATR-UHFFFAOYSA-N [3-(trifluoromethyl)phenyl]boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 WOAORAPRPVIATR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALMFIOZYDASRRC-UHFFFAOYSA-N [4-(trifluoromethyl)phenyl]boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 ALMFIOZYDASRRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000011759 adipose tissue development Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003888 alpha glucosidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- QUMXDOLUJCHOAY-UHFFFAOYSA-N alpha-methylbenzyl acetate Natural products CC(=O)OC(C)C1=CC=CC=C1 QUMXDOLUJCHOAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960005260 amiodarone Drugs 0.000 description 1
- 238000012443 analytical study Methods 0.000 description 1
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 239000003529 anticholesteremic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127226 anticholesterol agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 210000001130 astrocyte Anatomy 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 229960002274 atenolol Drugs 0.000 description 1
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- UIEATEWHFDRYRU-UHFFFAOYSA-N bepridil Chemical compound C1CCCN1C(COCC(C)C)CN(C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 UIEATEWHFDRYRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003665 bepridil Drugs 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- MDHYEMXUFSJLGV-UHFFFAOYSA-N beta-phenethyl acetate Natural products CC(=O)OCCC1=CC=CC=C1 MDHYEMXUFSJLGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- IIBYAHWJQTYFKB-UHFFFAOYSA-N bezafibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1CCNC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 IIBYAHWJQTYFKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004283 biguanides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 1
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- UUWSLBWDFJMSFP-UHFFFAOYSA-N bromomethylcyclohexane Chemical compound BrCC1CCCCC1 UUWSLBWDFJMSFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- 229960001415 buflomedil Drugs 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 208000020450 carbohydrate metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 1
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000019522 cellular metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000002975 chemoattractant Substances 0.000 description 1
- 239000012069 chiral reagent Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 230000001906 cholesterol absorption Effects 0.000 description 1
- 150000001840 cholesterol esters Chemical class 0.000 description 1
- 229960002174 ciprofibrate Drugs 0.000 description 1
- KPSRODZRAIWAKH-UHFFFAOYSA-N ciprofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1C1C(Cl)(Cl)C1 KPSRODZRAIWAKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 229960003009 clopidogrel Drugs 0.000 description 1
- GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N clopidogrel Chemical compound C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- RGJOEKWQDUBAIZ-UHFFFAOYSA-N coenzime A Natural products OC1C(OP(O)(O)=O)C(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(=O)NCCS)OC1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 RGJOEKWQDUBAIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005516 coenzyme A Substances 0.000 description 1
- 229940093530 coenzyme a Drugs 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 1
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 1
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 1
- 229940125807 compound 37 Drugs 0.000 description 1
- 229940127573 compound 38 Drugs 0.000 description 1
- 229940126540 compound 41 Drugs 0.000 description 1
- 229940125936 compound 42 Drugs 0.000 description 1
- 229940125844 compound 46 Drugs 0.000 description 1
- 229940127271 compound 49 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 229940126545 compound 53 Drugs 0.000 description 1
- 229940127113 compound 57 Drugs 0.000 description 1
- 229940125900 compound 59 Drugs 0.000 description 1
- 229940126179 compound 72 Drugs 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 1
- 229940109248 cromoglycate Drugs 0.000 description 1
- IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-L cromoglycate(2-) Chemical compound O1C(C([O-])=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C([O-])=O)O2 IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N delta1-THC Chemical class C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- KDTSHFARGAKYJN-UHFFFAOYSA-N dephosphocoenzyme A Natural products OC1C(O)C(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(=O)NCCS)OC1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 KDTSHFARGAKYJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011903 deuterated solvents Substances 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N digoxin Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@@H]3C[C@@H]4[C@]([C@@H]5[C@H]([C@]6(CC[C@@H]([C@@]6(C)[C@H](O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)C[C@@H]2O)C)C[C@@H]1O LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N 0.000 description 1
- 229960005156 digoxin Drugs 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N digoxine Natural products C1C(O)C(O)C(C)OC1OC1C(C)OC(OC2C(OC(OC3CC4C(C5C(C6(CCC(C6(C)C(O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)CC2O)C)CC1O LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004141 dimensional analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003603 dipeptidyl peptidase IV inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960002768 dipyridamole Drugs 0.000 description 1
- IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N dipyridamole Chemical compound C=12N=C(N(CCO)CCO)N=C(N3CCCCC3)C2=NC(N(CCO)CCO)=NC=1N1CCCCC1 IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 238000005265 energy consumption Methods 0.000 description 1
- BJXYHBKEQFQVES-NWDGAFQWSA-N enpatoran Chemical compound N[C@H]1CN(C[C@H](C1)C(F)(F)F)C1=C2C=CC=NC2=C(C=C1)C#N BJXYHBKEQFQVES-NWDGAFQWSA-N 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- IOLQWGVDEFWYNP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromo-2-methylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)Br IOLQWGVDEFWYNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWNFQAKCJYEJEW-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[8-[[4-methyl-5-[(3-methyl-4-oxophthalazin-1-yl)methyl]-1,2,4-triazol-3-yl]sulfanyl]octanoylamino]benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(NC(=O)CCCCCCCSC2=NN=C(CC3=NN(C)C(=O)C4=CC=CC=C34)N2C)=CC=C1 GWNFQAKCJYEJEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005293 etodolac Drugs 0.000 description 1
- XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N etodolac Chemical compound C1COC(CC)(CC(O)=O)C2=N[C]3C(CC)=CC=CC3=C21 XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001519 exenatide Drugs 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 230000004133 fatty acid degradation Effects 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229960003765 fluvastatin Drugs 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960004580 glibenclamide Drugs 0.000 description 1
- WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N glimepiride Chemical compound O=C1C(CC)=C(C)CN1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)N[C@@H]2CC[C@@H](C)CC2)C=C1 WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N 0.000 description 1
- 229960004346 glimepiride Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N glyburide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 description 1
- 229940035638 gonadotropin-releasing hormone Drugs 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010299 hexamethylene tetramine Nutrition 0.000 description 1
- 239000004312 hexamethylene tetramine Substances 0.000 description 1
- 102000053020 human ApoE Human genes 0.000 description 1
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- XNXVOSBNFZWHBV-UHFFFAOYSA-N hydron;o-methylhydroxylamine;chloride Chemical compound Cl.CON XNXVOSBNFZWHBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001969 hypertrophic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical compound C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 208000017745 inborn carbohydrate metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- NDDAHWYSQHTHNT-UHFFFAOYSA-N indapamide Chemical compound CC1CC2=CC=CC=C2N1NC(=O)C1=CC=C(Cl)C(S(N)(=O)=O)=C1 NDDAHWYSQHTHNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004569 indapamide Drugs 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- UEXQBEVWFZKHNB-UHFFFAOYSA-N intermediate 29 Natural products C1=CC(N)=CC=C1NC1=NC=CC=N1 UEXQBEVWFZKHNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000001698 laser desorption ionisation Methods 0.000 description 1
- 229940065725 leukotriene receptor antagonists for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 1
- 239000003199 leukotriene receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 108020001756 ligand binding domains Proteins 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 230000004322 lipid homeostasis Effects 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 229960004773 losartan Drugs 0.000 description 1
- KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N losartan Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C=C1 KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229960001929 meloxicam Drugs 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 1
- DDMBXXYJUWSHAV-UHFFFAOYSA-N methyl 5-iodo-2,2-dimethylpentanoate Chemical compound COC(=O)C(C)(C)CCCI DDMBXXYJUWSHAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBELDPMWYXDLNY-UHFFFAOYSA-N methyl 9-(4-bromo-2-fluoroanilino)-[1,3]thiazolo[5,4-f]quinazoline-2-carboximidate Chemical compound C12=C3SC(C(=N)OC)=NC3=CC=C2N=CN=C1NC1=CC=C(Br)C=C1F ZBELDPMWYXDLNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 1
- 229960002237 metoprolol Drugs 0.000 description 1
- IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N metoprolol Chemical compound COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000274 microglia Anatomy 0.000 description 1
- 230000006775 microglial inflammation Effects 0.000 description 1
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 1
- 208000027061 mild cognitive impairment Diseases 0.000 description 1
- 229960003574 milrinone Drugs 0.000 description 1
- PZRHRDRVRGEVNW-UHFFFAOYSA-N milrinone Chemical compound N1C(=O)C(C#N)=CC(C=2C=CN=CC=2)=C1C PZRHRDRVRGEVNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005127 montelukast Drugs 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 229950001135 muraglitazar Drugs 0.000 description 1
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- DYGBNAYFDZEYBA-UHFFFAOYSA-N n-(cyclopropylmethyl)-2-[4-(4-methoxybenzoyl)piperidin-1-yl]-n-[(4-oxo-1,5,7,8-tetrahydropyrano[4,3-d]pyrimidin-2-yl)methyl]acetamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)C1CCN(CC(=O)N(CC2CC2)CC=2NC(=O)C=3COCCC=3N=2)CC1 DYGBNAYFDZEYBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQSRKMNBWMHJKY-YTEVENLXSA-N n-[3-[(4ar,7as)-2-amino-6-(5-fluoropyrimidin-2-yl)-4,4a,5,7-tetrahydropyrrolo[3,4-d][1,3]thiazin-7a-yl]-4-fluorophenyl]-5-methoxypyrazine-2-carboxamide Chemical compound C1=NC(OC)=CN=C1C(=O)NC1=CC=C(F)C([C@@]23[C@@H](CN(C2)C=2N=CC(F)=CN=2)CSC(N)=N3)=C1 VQSRKMNBWMHJKY-YTEVENLXSA-N 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 229960004270 nabumetone Drugs 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-M naproxen(1-) Chemical compound C1=C([C@H](C)C([O-])=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-M 0.000 description 1
- 229960000698 nateglinide Drugs 0.000 description 1
- OELFLUMRDSZNSF-BRWVUGGUSA-N nateglinide Chemical compound C1C[C@@H](C(C)C)CC[C@@H]1C(=O)N[C@@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OELFLUMRDSZNSF-BRWVUGGUSA-N 0.000 description 1
- IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N nazartinib Chemical compound C1N(C(=O)/C=C/CN(C)C)CCCC[C@H]1N1C2=C(Cl)C=CC=C2N=C1NC(=O)C1=CC=NC(C)=C1 IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 208000015238 neurotic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000422 nocturnal effect Effects 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 description 1
- AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N orlistat Chemical compound CCCCCCCCCCC[C@H](OC(=O)[C@H](CC(C)C)NC=O)C[C@@H]1OC(=O)[C@H]1CCCCCC AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N 0.000 description 1
- 229960001243 orlistat Drugs 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 238000011170 pharmaceutical development Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 description 1
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 1
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000004983 pleiotropic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 235000020777 polyunsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000000207 pro-atherogenic effect Effects 0.000 description 1
- FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N probucol Chemical compound C=1C(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=CC=1SC(C)(C)SC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003912 probucol Drugs 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- 229940095055 progestogen systemic hormonal contraceptives Drugs 0.000 description 1
- 201000002212 progressive supranuclear palsy Diseases 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 229940121649 protein inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000012268 protein inhibitor Substances 0.000 description 1
- 108010083885 pyruvate dehydrogenase kinase 4 Proteins 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000028503 regulation of lipid metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000022532 regulation of transcription, DNA-dependent Effects 0.000 description 1
- 229960002354 repaglinide Drugs 0.000 description 1
- FDBYIYFVSAHJLY-UHFFFAOYSA-N resmetirom Chemical compound N1C(=O)C(C(C)C)=CC(OC=2C(=CC(=CC=2Cl)N2C(NC(=O)C(C#N)=N2)=O)Cl)=N1 FDBYIYFVSAHJLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZCPYUJPEARBJL-UHFFFAOYSA-N rimonabant Chemical compound CC=1C(C(=O)NN2CCCCC2)=NN(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)C=1C1=CC=C(Cl)C=C1 JZCPYUJPEARBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003015 rimonabant Drugs 0.000 description 1
- 210000004116 schwann cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012679 serum free medium Substances 0.000 description 1
- UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N sibutramine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(C(N(C)C)CC(C)C)CCC1 UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004425 sibutramine Drugs 0.000 description 1
- 229910052814 silicon oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 1
- 229960004034 sitagliptin Drugs 0.000 description 1
- MFFMDFFZMYYVKS-SECBINFHSA-N sitagliptin Chemical compound C([C@H](CC(=O)N1CC=2N(C(=NN=2)C(F)(F)F)CC1)N)C1=CC(F)=C(F)C=C1F MFFMDFFZMYYVKS-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical class C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 1
- 229940075620 somatostatin analogue Drugs 0.000 description 1
- 238000004544 sputter deposition Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000037351 starvation Effects 0.000 description 1
- 229960000894 sulindac Drugs 0.000 description 1
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229960005187 telmisartan Drugs 0.000 description 1
- 229960002871 tenoxicam Drugs 0.000 description 1
- WZWYJBNHTWCXIM-UHFFFAOYSA-N tenoxicam Chemical compound O=C1C=2SC=CC=2S(=O)(=O)N(C)C1=C(O)NC1=CC=CC=N1 WZWYJBNHTWCXIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRSTWPBYJBIVJZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[2,3-dichloro-4-[3-[5-(4-methylsulfanylphenyl)thiophen-2-yl]-3-oxopropyl]phenoxy]-2-methylpropanoate Chemical compound C1=CC(SC)=CC=C1C1=CC=C(C(=O)CCC=2C(=C(Cl)C(OC(C)(C)C(=O)OC(C)(C)C)=CC=2)Cl)S1 GRSTWPBYJBIVJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl acetate Chemical compound CC(=O)OC(C)(C)C WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N tetrahydrothiophene Chemical compound C1CCSC1 RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 229960001312 tiaprofenic acid Drugs 0.000 description 1
- GUHPRPJDBZHYCJ-UHFFFAOYSA-N tiaprofenic acid Chemical compound S1C(C(C(O)=O)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 GUHPRPJDBZHYCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005001 ticlopidine Drugs 0.000 description 1
- PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N ticlopidine Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CN1CC(C=CS2)=C2CC1 PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMSGWTNRGKRWGS-NQIIRXRSSA-N torcetrapib Chemical compound COC(=O)N([C@H]1C[C@@H](CC)N(C2=CC=C(C=C21)C(F)(F)F)C(=O)OCC)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 CMSGWTNRGKRWGS-NQIIRXRSSA-N 0.000 description 1
- 229950004514 torcetrapib Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N troglitazone Chemical compound C1CC=2C(C)=C(O)C(C)=C(C)C=2OC1(C)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001641 troglitazone Drugs 0.000 description 1
- GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N troglitazone Natural products C([C@@]1(OC=2C(C)=C(C(=C(C)C=2CC1)O)C)C)OC(C=C1)=CC=C1C[C@H]1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N 0.000 description 1
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 125000004417 unsaturated alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004699 valsartan Drugs 0.000 description 1
- SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N valsartan Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=N[N]1 SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- 230000006439 vascular pathology Effects 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 1
- 229960001254 vildagliptin Drugs 0.000 description 1
- SYOKIDBDQMKNDQ-XWTIBIIYSA-N vildagliptin Chemical compound C1C(O)(C2)CC(C3)CC1CC32NCC(=O)N1CCC[C@H]1C#N SYOKIDBDQMKNDQ-XWTIBIIYSA-N 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
- A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
- A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Abstract
Настоящее изобретение относится к соединениям, полученным из замещенных 3-фенил-1-(тиен-2-ил)пропан-1-онов, характеризующимся общей формулой (I)в которой Xпредставляет собой галоген, R, -SRили -ORгруппу; Xпредставляет собой атом серы или кислорода; Хпредставляет собой галоген, R, -SRили -ORгруппу; Хпредставляет собой галоген, R, -SRили -ORгруппу; Xпредставляет собой Y, -S-Y или -O-Y, где Y является группой R-COORили R-CONRR; Хпредставляет собой галоген, R, -SRили -ORгруппу; Хпредставляет собой галоген, R, -SRили -ORгруппу; Rпредставляет собой водород или алкил, имеющий от 1 до 4 атомов углерода, указанный алкил необязательно является галогенированным 1-3 атомами галогена; R, R, R, Rи X, которые могут быть одинаковыми или разными, выбирают из водорода или алкила, имеющего от 1 до 4 атомов углерода; Rпредставляет собой линейную (С-С)алкильную группу, возможно замещенную 1-2 заместителями, выбранными из (С-С)алкильной, (С-С)алкенильной или фенильной группы; А представляет собой (i) карбонил (СО), (ii) оксим (C=N-O-H) или оксим эфирную группу (C=N-O-R), где Rвыбирают из атома водорода, алкила (линейного или разветвленного), имеющего от 1 до 7 атомов углерода, замещенного или незамещенного арилом, указанные алкил и арил необязательно являются галогенированными 1-3 атомами галогена, или (iii) -CHOR, где Rвыбирают из атома водорода или алкила (линейного или разветвленного), имеющего от 1 до 7 атомов углерода, указанный алкил не замещен или замещен циклоалкилом, арилом или гетероарилом, указанные алкил, циклоалкил, арил или гетероарил необязательно являются галогенированными 1-3 атомами галогена; В представляет собой (i) CH-CHгруппу, (ii) CH=CH группу, их стереоизомеры (диастереомеры, энантиомеры), чистые или смешанные, рацемические смеси, геометрические изомеры, соли или смеси этих соединений; где
Description
в которой X! представляет собой галоген. К1. -δΚ1 или -ОК1 группу; Х2 представляет собой атом серы или кислорода; Х3 представляет собой галоген. К3. -δК3 или -ОК3 группу; Х4 представляет собой галоген. К4. -δΚ4 или -ОК4 группу; Х5 представляет собой Υ. -δ-Υ или -О-Υ. где Υ является группой К5-СООК12 или Κ5-СОNΚ12Κ13; Х6 представляет собой галоген. К6. -δ! или -ОК6 группу; Х7 представляет собой галоген. К7. -δίΓ или -ОК7 группу; К1 представляет собой водород или алкил. имеющий от 1 до 4 атомов углерода. указанный алкил необязательно является галогенированным 1-3 атомами галогена; К3. К4. К6. К7 и Х8. которые могут быть одинаковыми или разными. выбирают из водорода или алкила. имеющего от 1 до 4 атомов углерода; К5 представляет собой линейную (С1-С4)алкильную группу. возможно замещенную 1-2 заместителями. выбранными из (СгС4)алкильной. (СгС4)алкенильной или фенильной группы: А представляет собой (1) карбонил (СО). (ίί) оксим (С=№О-Н) или оксим эфирную группу (С=№О-КП). где К11 выбирают из атома водорода. алкила (линейного или разветвленного). имеющего от 1 до 7 атомов углерода. замещенного или незамещенного арилом. указанные алкил и арил необязательно являются галогенированными 1-3 атомами галогена. или (ίίί) -СНОК11. где К11 выбирают из атома водорода или алкила (линейного или разветвленного). имеющего от 1 до 7 атомов углерода. указанный алкил не замещен или замещен циклоалкилом. арилом или гетероарилом. указанные алкил. циклоалкил. арил или гетероарил необязательно являются галогенированными 1-3 атомами галогена; В представляет собой (ί) СН2-СН2 группу. (ίί) СН=СН группу. их стереоизомеры (диастереомеры. энантиомеры). чистые или смешанные. рацемические смеси. геометрические изомеры. соли или смеси этих соединений; где циклоалкил означает алкильную группу. образующую одно кольцо с 3-8 атомами углерода; арил означает ароматическую группу. состоящую из 6-14 атомов углерода и представляющую собой моно- или бицикл; гетероарил означает ароматическую группу. состоящую из 3-14 атомов углерода. прерываемых одним или более гетероатомами. выбранными из Ν. О. δ и Р. и. когда группа при необходимости галогенирована. она является замещенной группой 1-3 атомами галогена; фармацевтическим композициям. содержащим их. а также к их терапевтическому применению. в особенности в области здоровья человека и животных.
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к соединениям, полученным из замещенных 3-фенил-1(фенилтиенил)пропан-1-онов и замещенных 3-фенил-1-(фенилфуранил)пропан-1-онов, фармацевтическим композициям, содержащим их, а также к их терапевтическому применению, в особенности в области здоровья человека и животных.
Неожиданно изобретатели открыли, что соединения согласно изобретению, по существу, обладают свойствами агонистов ΡΡΑΚ (рецепторов активации пролиферации пероксисом).
Следовательно, молекулы, описанные в изобретении, представляют особый интерес для лечения осложнений, связанных с метаболическим синдромом, атеросклерозом, сердечно-сосудистыми болезнями, резистентностью к инсулину, ожирением, гипертонией, диабетом, дислипидемией, воспалительными болезнями (астмой и т.д.), ишемией головного мозга, аутоиммунными болезнями, нейродегенеративными патологиями (болезнь Альцгеймера и т.д.), раком и т.д., а также предоставляют возможность снижения общего риска возникновения сердечно-сосудистых болезней. Предпочтительно соединения согласно изобретению могут быть использованы для лечения дислипидемии и снижения общего сердечнососудистого риска.
Уровень техники
Диабет, ожирение и дислипидемия (высокие уровни в плазме ЬПЬ-холестерина (липопротеинов низкой плотности) и триглицеридов, низкие уровни в плазме НОЬ-холестерина (липопротеинов высокой плотности)) относятся к числу точно установленных сердечно-сосудистых факторов риска, которые способствуют развитию сердечно-сосудистой патологии у индивидуума (Меикай М., 2004). Эти факторы риска объединяются с факторами риска, связанными с образом жизни, такими как курение, физическая пассивность и несбалансированная диета. Между этими различными факторами существует синергетический эффект: одновременное наличие нескольких из них ведет к резкому усугублению сердечнососудистого риска и после этого уместно говорить об общем риске сердечно-сосудистых болезней. Распространенность дислипидемии достигла 43,6% популяции в 2004 в основных развитых странах. Распространенность диабета, показывая общее увеличение в настоящее время, находится на пути к тому, чтобы стать еще более существенным фактором в эпидемиологии сердечно-сосудистых болезней: распространенность диабета фактически оценивается на уровне 7,6% популяции к 2010 (Рох-Тиекет 1., 2005).
Согласно данным Международного общества атеросклероза (1п1етпайоиа1 А1йето8с1его818 8оае1у. 2003) сердечно-сосудистые болезни являются первичной причиной смертности в индустриально развитых странах и становятся все более и более распространенными в развивающихся странах. В основном эти болезни представляют собой коронарные болезни, ишемию головного мозга и периферические артериальные болезни.
Следовательно, эти данные обосновывают принятие энергичных мер для существенного уменьшения заболеваемости и смертности вследствие сердечно-сосудистых патологий, а необходимость поиска эффективных методов лечения (дополнительно к изменению образа жизни на здоровый), действующих на факторы риска сердечно-сосудистых болезней и на их последствия, в настоящее время становится глобальной необходимостью.
Вследствие их свойств как агонистов ΡΡΑΚ соединения согласно изобретению представляют особый интерес для лечения патологий, связанных с нарушениями метаболизма липидов и углеводов, таких как диабет, ожирение, дислипидемия или воспаление, а также для снижения общего сердечнососудистого риска.
Действительно известно, что ΡΡΑΚ (α, γ и δ) вовлечены в патологии этого типа (Ко1а Β.Ρ. е1 а1., 2005): лиганды этих рецепторов предлагаются (продаются) для лечения подобных патологий (ЬеГеЬсге Ρ. е1 а1., 2006), а многочисленные модуляторы ΡΡΑΚ, агонисты или антагонисты, селективные или неселективные, находятся в настоящее время на поздней стадии фармацевтической разработки. Модулятор ΡΡΑΚ, имеющий благоприятные эффекты на резистентность к инсулину, ожирение, дислипидемию, гипертензию и/или воспаление, может быть использован при лечении метаболического синдрома (или синдрома X) (Ыи Υ. и МШет А., 2005).
Семейство ΡΡΑΚ включает три изоформы, названные α, γ и δ (также называемая β), каждая из которых кодируется разным геном. Эти рецепторы составляют часть суперсемейства ядерных рецепторов и транскрипционных факторов, которые активируются связыванием определенных жирных кислот и/или их липидных метаболитов. Активированные ΡΡΑΚ образуют гетеродимеры с рецепторами 9-цис ретиноевой кислоты (КхК или ретиноид х рецептор) и связываются с чувствительными элементами (ΡΡΚΕ или чувствительный элемент рецептора активации пролиферации пероксисом) на промоторе их геновмишеней, таким образом обеспечивая контроль транскрипции.
ΡΡΑΚα преимущественно контролирует липидный метаболизм (печеночный и мышечный) и гомеостаз глюкозы, непосредственно держа под контролем транскрипцию генов, кодирующих протеины, вовлеченные в липидный гомеостаз. Он вызывает противовоспалительные и антипролиферативные эффекты и предотвращает проатерогенные эффекты накопления холестерина в макрофагах, стимулируя выход холестерина (ЬеГеЬуте Р., СЫией! О., Ргисйай !С. и 81ае1§ В., 2006). Фибраты (фенофибрат, безафибрат,
- 1 017449 ципрофибрат, гемфиброзил), через посредничество ΡΡΑΚα, таким образом находят клиническое применение при лечении определенных дислипидемий посредством снижения уровней триглицеридов и увеличения уровней в плазме 111)1 ,-холестерина (ПОР: липопротеин высокой плотности).
ΡΡΑΚγ участвует в липидном метаболизме зрелых адипоцитов (ключевой регулятор адипогенеза), в гомеостазе глюкозы (особенно в резистентности к инсулину), в воспалении, в накоплении холестерина на уровне макрофагов и в клеточной пролиферации (РеЬгке М. и Ьа2аг Μ.Α., 2005). Следовательно, ΡΡΑΚγ играет роль в патогенезе ожирения, резистентности к инсулину и диабета. Тиазолидиндионы (росиглитазон, троглитазон и т.д.) представляют собой лиганды рецептора ΡΡΑΚγ, применяемые при лечении диабета 2 типа.
Теперь существуют лиганды ΡΡΑΚδ, находящиеся в клинической разработке (например, 6^501516 (СА8 Регистрационный номер 317318-70-0)), но в настоящее время нет лиганда ΡΡΑΚδ, применяемого в качестве лекарства. Этот рецептор является привлекательной целью для разработки медикамента для применения в лечении факторов риска, связанных с метаболическим синдромом и с атеросклерозом, таким как дислипидемия, ожирение, воспаление и резистентность к инсулину. Действительно, ΡΡΑΚδ вовлечен в контроль липидного и углеводного обменов, в энергетический баланс, в пролиферацию и дифференцировку нейронов и в воспалительный ответ (Огозз В. е! а1., 2005).
Кроме непосредственной роли лигандов ΡΡΑΚ в регуляции обмена липидов и углеводов, эти молекулы обладают спектром плейотропного действия вследствие большого разнообразия генов-мишеней из числа (таргентных) генов-мишеней ΡΡΑΚ. Эти разнообразные свойства делают ΡΡΑΚ интересными терапевтическими мишенями для лечения различных патологий, в особенности кардиометаболических патологий (т.е. сердечно-сосудистых и метаболических патологий), так же как и для снижения общего сердечно-сосудистого риска.
Лиганды ΡΡΑΚ играют нейронопротекторную роль при болезни Альцгеймера, рассеянном склерозе, болезни Паркинсона и, в более общем смысле, в любой патологии, затрагивающей гибель и дегенерацию нейронов, являются ли они нейронами центральной или периферической нервной системы, гибель и дегенерацию олигодендроцитов, гибель или дегенерацию глиальных клеток, воспаление глиальных клеток (т. е. астроцитов, микроглии или олигодендроцитов) или шванновских клеток. Таким образом, недавно было показано, что агонисты ΡΡΑΚδ сохраняют возможность обучения и памяти у крыс с индуцированной болезнью Альцгеймера (бе 1а Моп1е 8.М. е! а1., 2006). Также было показано, что пероральное применение агонистов ΡΡΑΚδ уменьшало клинические симптомы и активацию астроглиального и микроглиального воспаления на модели рассеянного склероза ^о1ак, 2005).
Сущность изобретения
Следовательно, вследствие их свойств как агонистов ΡΡΑΚ соединения согласно изобретению представляют собой эффективное терапевтическое средство для улучшения патологий, связанных с нарушениями липидного и/или углеводного метаболизма, для снижения общего сердечно-сосудистого риска, а также для нейропротекторного действия.
В частности, соединения согласно изобретению обладают свойствами агонистов ΡΡΑΚδ и ΡΡΑΚα и поэтому представляют интерес при лечении метаболических патологий, таких как метаболический синдром (характерными чертами которого являются ожирение (в частности, абдоминальное ожирение), ненормальная концентрация липидов в крови (высокий уровень триглицеридов и/или низкий уровень ПОРхолестерина (дислипидемия)), повышенная гликемия и/или резистентность к инсулину и гипертензия) и при лечении дислипидемии.
Настоящее изобретение относится к соединениям, полученным из замещенных 3-фенил-1(фенилтиенил)пропан-1-онов и 3-фенил-1-(фенилфуранил)пропан-1-онов следующей общей формулы (I)
ω в которой Х1 представляет собой галоген, Κ1, -8Κ1 или -ΟΚ1 группу;
Х2 представляет собой атом серы или кислорода;
Хз представляет собой галоген, Κ3, -8Κ3 или -ΟΚ3 группу;
Х4 представляет собой галоген, Κ4, -8Κ4 или -ΟΚ4 группу;
Х5 представляет собой Υ, -8-Υ или -Ο-Υ, где Υ является группой Κ5^ΟΟΚ12 или Κ5^ΟΝΚ12Κ13;
Х6 представляет собой галоген, Κ6, -8Κ6 или -ΟΚ6 группу;
Х7 представляет собой галоген, Κ7, -8Κ7 или -ΟΚ7 группу;
Κ1 представляет собой водород или алкил, имеющий от 1 до 4 атомов углерода, указанный алкил необязательно является галогенированным 1-3 атомами галогена;
Κ3, Κ4, Κ6, Κ7 и Х8, которые могут быть одинаковыми или разными, выбирают из водорода или алкила, имеющего от 1 до 4 атомов углерода;
- 2 017449
Я5 представляет собой линейную (С1-С4)алкильную группу, возможно замещенную 1-2 заместителями, выбранными из (С1-С4)алкильной, (С1-С4)алкенильной или фенильной групп;
А представляет собой:
(ί) карбонил (СО), (й) оксим (Ο=Ν-Θ-Η) или оксим эфирную группу (Ο=Ν-Θ-Κ11), где Я11 выбирают из атома водорода, алкила (линейного или разветвленного), имеющего от 1 до 7 атомов углерода, замещенного или незамещенного арилом, указанные алкил и арил необязательно являются галогенированными 1-3 атомами галогена, или (ш) -СНОЯ11, где Я11 выбирают из атома водорода или алкила (линейного или разветвленного), имеющего от 1 до 7 атомов углерода, указанный алкил не замещен или замещен циклоалкилом, арилом, или гетероарилом, указанные алкил, циклоалкил, арил или гетероарил необязательно являются галогенированными 1-3 атомами галогена;
В представляет собой:
(ί) СН2-СН2 группу, (ίί) СН=СН группу, циклоалкил означает алкильную группу, образующую одно кольцо с 3-8 атомами углерода;
арил означает ароматическую группу, состоящую из 6, 8, 10, 12 или 14 атомов углерода и представляющую собой моно- или бицикл;
гетероарил означает ароматическую группу, состоящую из 3-14 атомов углерода, прерываемых одним или более гетероатомами, выбранными из Ν, О, 8 и Р, и, когда группа при необходимости галогенирована, она является замещенной группой 1-3 атомами галогена;
их стереоизомерам (диастереомерам, энантиомерам), чистым или смешанным, рацемическим смесям, геометрическим изомерам, солям или смесям этих соединений.
В рамках настоящего изобретения термин алкил обозначает насыщенный, линейный, разветвленный, галогенированный или негалогенированный, углеводородный радикал, имеющий, в частности, от 1 до 24 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 10 и имеющий более конкретно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 атомов углерода. В качестве примера можно назвать, например, метил, трифторметил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, втор-бутил, пентил, неопентил или н-гексил; в частности, алкил или алкенил имеют от 1 до 4 атомов углерода, их предпочтительно выбирают из группы, включающей метил, этил, н-пропил, н-бутил, изопропил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил и их ненасыщенные производные, имеющие по меньшей мере одну двойную связь (такую как, в частности, СН=СН);
термин циклоалкил обозначает алкил, как определено выше, образующий по меньшей мере одно кольцо. В качестве примера можно назвать циклоалкил, имеющий от 3 до 8 атомов углерода, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил;
термин гетероциклоалкил обозначает насыщенную или ненасыщенную алкильную группу, образующую по меньшей мере одно кольцо, прерванное одним или больше гетероатомами, выбранными из числа Ν, О, 8 или Р. Примерами являются гетероциклоалкил, азиридин, пирролидин, тетрагидротиофен, имидазолин, пиперидин, пиперазин и морфолин;
термин арил относится к ароматическим группам, предпочтительно включающим от 6 до 14 атомов углерода (т.е. 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 или 14 атомов углерода). Они являются в большинстве случаев моно- или бициклическими, как, например, фенил, бензил, а-нафтил, β-нафтил, антраценил или флуоренил. В рамках настоящего изобретения арил может быть замещенным одним или более заместителями, которые могут быть одинаковыми или разными. Из числа заместителей арильных групп можно указать в качестве примеров галогены, алкильные группы (как определено выше) и алкоксигруппы (определенные как алкил (как определено выше), связанный с молекулой через кислород (эфирная связь)), алкилтио группы (определенные как алкил (как определено выше), связанный с молекулой через серу (тиоэфирная связь)), такие как метил, трифторметил, метокси и трифторметокси, метилтио и трифторметилтио, амины, нитро группы, гидроксигруппы, арил, гетероарил и гетероциклические группы;
термин гетероарил относится к ароматическим группам, предпочтительно содержащим от 3 до 14 атомов углерода, преимущественно от 3 до 8 атомов углерода (т.е. 3, 4, 6, 7 или 8 атомов углерода), прерванным одним или более гетероатомами, выбранными из числа Ν, О, 8 или Р, например пиррол, имидазол и пиридин.
Из числа заместителей гетероарильных групп можно назвать, например, галогены, алкильные группы (как определено выше) и алкоксигруппы (определенные как алкил (как определено выше) связанный с молекулой через кислород (эфирная связь)), алкилтио группы (определенные как алкил (как определено выше), связанный с молекулой через серу (тиоэфирная связь)). Примерами этих заместителей являются метил, трифторметил, метокси и трифторметокси, метилтио и трифторметилтио, амины, нитро группы, гидроксигруппы, арил, гетероарил и гетероциклические группы.
Атомы галогена выбирают из атомов брома, фтора, йода и хлора.
В рамках настоящего изобретения в общей формуле (I) атомы кольца II пронумерованы, начиная от атома Х2, который имеет номер 1, другие атомы кольца пронумерованы, начиная от углерода кольца II,
- 3 017449 связанного с группой А-В. Таким образом, углерод кольца II, связанный с группой А-В, является углеродом 2 (или С2), углерод, смежный с С2, является углеродом 3 (или С3) и т.д.
Предпочтительно соединения согласно изобретению выбирают из числа трет-бутил 2-(2,3-дихлор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропаноата;
2-(2,3-дихлор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропановой кислоты;
трет-бутил 2-(2,3-дихлор-4-(3-гидрокси-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)2-метилпропаноата;
2-(2,3-дихлор-4-(3-гидрокси-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропановой кислоты;
трет-бутил 2-(4-(3-(4-иодобензилокси)-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)-2,3дихлорфенокси)-2-метилпропаноата;
2-(4-(3-(4-иодобензилокси)-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)-2,3-дихлорфенокси)-2метилпропановой кислоты;
2-(4-(3-(бензилокси)-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)-2,3-дихлорфенокси)-2метилпропановой кислоты;
трет-бутил 2-(2,3-дихлор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)бутаноата;
2-(2,3-дихлор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)бутановой кислоты;
трет-бутил 2-(2,3-дихлор-4-(3-оксо-3-(4-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропаноата;
(2,3-дихлор-4-(3-оксо-3-(4-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропановой кислоты;
метил 5-(2,3-дихлор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2,2диметилпентаноата;
5-(2,3-дихлор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2,2диметилпентановой кислоты;
трет-бутил 2-(2,3-дихлор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2ил)пропил)фенокси)ацетата;
2-(2,3-дихлор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)уксусной кислоты;
этил 2-(2,3-дихлор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2фенилацетата;
2-(2,3-дихлор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2-фенилуксусной кислоты;
трет-бутил 2-(2-хлор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропаноата;
2-(2-хлор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2-метилпропановой кислоты;
трет-бутил 2-(3-хлор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропаноата;
2-(3-хлор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2-метилпропановой кислоты;
трет-бутил 2-(2-фтор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропаноата;
2-(2-фтор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2-метилпропановой кислоты;
трет-бутил 2-(2-фтор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)ацетата; 2-(2-фтор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)уксусной кислоты;
2-(2-фтор-4-(3-гидрокси-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)уксусной кислоты;
2-(4-(3-(бензилокси)-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)-2-фторфенокси)уксусной кислоты;
трет-бутил 2-(2-фтор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)бутаноата; 2-(2-фтор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)бутановой кислоты;
2-(2-фтор-4-(3-гидрокси-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)бутановой кислоты;
трет-бутил 2-(2-бром-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)бутаноата; 2-(2-бром-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)бутановой кислоты; трет-бутил 2-(2-бром-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)ацетата;
- 4 017449
2-(2-бром-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)уксусной кислоты;
трет-бутил 2-(2-бром-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропаноата;
2-(2-бром-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2-метилпропановой кислоты;
трет-бутил 2-(2,3-дихлор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)фур-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропаноата;
2-(2,3-дихлор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)фур-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропановой кислоты;
2-(2,3-дихлор-4-(3-(пиридин-3-илметокси)-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2ил)пропил)фенокси)-2-метилпропановой кислоты;
2-(2,3-дихлор-4-(3-метокси-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропановой кислоты;
2-(2,3-дихлор-4-(3-этокси-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропановой кислоты;
2-(2,3-дихлор-4-(3-(циклогексилметокси)-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2ил)пропил)фенокси)-2-метилпропановой кислоты;
трет-бутил 2-(2,3-дихлор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметокси)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропаноата;
2-(2,3-дихлор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметокси)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропановой кислоты;
трет-бутил 2-(2,3-дифтор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропаноата;
2-(2,3-дифтор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропановой кислоты;
трет-бутил 2-(2,6-диметил-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропаноата;
2-(2,6-диметил-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропановой кислоты;
2-(2,3-дихлор-4-(3-(гидроксиимино)-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропановой кислоты;
2-(2,3-дихлор-4-(3-(метоксиимино)-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропановой кислоты;
трет-бутил 2-(4-(3-(5-(4-бромфенил)тиен-2-ил)-3-оксопропил)-2,3-дихлорфенокси)-2метилпропаноата;
2-(4-(3-(5-(4-бромфенил)тиен-2-ил)-3-оксопропил)-2,3-дихлорфенокси)-2-метилпропановой кислоты;
трет-бутил 2-(2,3-дихлор-4-(3-(5-(4-(метилтио)фенил)тиен-2-ил)-3-оксопропил)фенокси)-2метилпропаноата;
2-(2,3-дихлор-4-(3-(5-(4-(метилтио)фенил)тиен-2-ил)-3-оксопропил)фенокси)-2-метилпропановой кислоты;
2-(2,3-дихлор-4-(3-изопропокси-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропановой кислоты;
трет-бутил 2-(2,3-дихлор-4-(3-оксо-3-(5-фенилтиофен-2-ил)пропил)фенокси)-2-метилпропаноата;
2-(2,3-дихлор-4-(3-оксо-3-(5-фенилтиен-2-ил)пропил)фенокси)-2-метилпропановой кислоты;
трет-бутил 2-метил-2-(2-метил-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиофен-2ил)пропил)фенокси)пропаноата;
2-метил-2-(2-метил-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиофен-2ил)пропил)фенокси)пропановой кислоты;
2-(2,3-дихлор-4-(3-гидрокси-3-(4-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропановой кислоты;
2-(4-(3-(бензилокси)-3-(4-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)-2,3-дихлорфенокси)-2метилпропановой кислоты;
2-(2,3-дифтор-4-(3-гидрокси-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропановой кислоты;
2-(4-(3-(бензилокси)-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)-2,3-дифторфенокси)-2метилпропановой кислоты;
трет-бутил 2-(4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)бутаноата;
2-(4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)бутановой кислоты;
трет-бутил 2-метил-2-(4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)пропаноата;
2-(4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2-метилпропановой кислоты;
- 5 017449 трет-бутил 2-(4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)ацетата; 2-(4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)уксусной кислоты; 2-(4-(3-(бензилокси)-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)-2-фторфенокси)бутановой кислоты;
2-(2,3-дихлор-4-(3-гидрокси-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)фуран-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропановой кислоты;
2-(2,3-дихлор-4-(3-метокси-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)фур-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропановой кислоты;
2-(4-(3-гидрокси-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)-2,6-диметилфенокси)-2метилпропановой кислоты;
2-(4-(3-метокси-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)-2,6-диметилфенокси)-2метилпропановой кислоты;
этил 2-(2,3-дихлор-4-(3-оксо-3-(5-(3-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропаноата;
2-(2,3-дихлор-4-(3-оксо-3-(5-(3-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропановой кислоты;
этил 2-(2,3-дихлор-4-(3-гидрокси-3-(5-(3-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропаноата;
этил 2-(2,3-дихлор-4-(3-метокси-3-(5-(3-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропаноата;
2-(2,3-дихлор-4-(3-гидрокси-3-(5-(4-(трифторметокси)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропановой кислоты;
2-(2,3-дихлор-4-(3-метокси-3-(5-(4-(трифторметокси)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропановой кислоты.
Соединения согласно изобретению могут содержать один или больше асимметричных центров. Настоящее изобретение включает стереоизомеры (диастереоизомеры, энантиомеры), чистые или смешанные, а также рацемические смеси и геометрические изомеры. Когда требуется энантиомерно чистая (или обогащенная) смесь, ее можно получить или посредством очищения конечного продукта или хиральных промежуточных соединений, или посредством асимметричного синтеза согласно способам, известным специалисту в данной области техники (например, используя хиральные реагенты и катализаторы). Некоторые соединения согласно изобретению могут иметь различные стабильные таутомерные формы, и все эти формы и смеси включены в данное изобретение.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтически приемлемым солям соединений согласно изобретению. Вообще, этот термин означает низкотоксичные или нетоксичные соли, полученные из оснований или кислот, органических или неорганических. Эти соли могут быть получены во время стадии окончательной очистки соединения согласно изобретению или посредством включения соли в уже очищенное соединение.
Некоторые соединения согласно изобретению и их соли могут быть стабильными в некоторых твердых формах. Настоящее изобретение включает все твердые формы соединения согласно изобретению, которые включают аморфные, полиморфные, моно- и поликристаллические формы.
Соединения согласно изобретению могут быть в свободной форме или в сольватированной форме, например с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода (гидраты) или этанол.
Соединения согласно изобретению, меченные изотопом или изотопами, также включаются в изобретение: эти соединения являются структурно идентичными, но отличаются тем, что по меньшей мере один атом структуры заменен изотопом (радиоактивным или нет). Примеры изотопов, которые могут быть включены в структуру соединения согласно изобретению, могут быть выбраны из водорода, углерода, кислорода, серы, таких как Н, Н, С, С, О, О, 8 соответственно. Радиоактивные изотопы Н и 14С являются особенно предпочтительными, так как их легко получить и определить в исследованиях биодоступности веществ ίη νίνο. Тяжелые изотопы (такие как 2Н) являются особенно предпочтительны ми, так как они используются в качестве внутренних стандартов в аналитических исследованиях.
Настоящее изобретение раскрывает способ синтеза соединений общей формулы (I), который вклю чает:
(1) стадию контактирования в основной среде или кислой среде по меньшей мере одного соедине- ния формулы (С) по меньшей мере с одним соединением формулы (Ό)
в которой Х1, Х2, Х3, Х4, Х6, Х7 и Х8 определены выше; Υ5 представляет собой В5, -8К5, -ОК5, гидроксил или тиол;
- 6 017449
В5 определено выше;
(2) необязательно стадию восстановления соединения, полученного на стадии (1);
(3) необязательно стадию включения функциональных групп.
Условия выполнения стадии (1) в кислой или основной среде и стадии (2) известны специалистам в данной области техники и могут колебаться в широких пределах. В частности, протоколы синтеза могут быть такими, как представленные в разделе примеры настоящего изобретения.
Контактирование этих двух соединений преимущественно осуществляется стехиометрически. Его выполняют предпочтительно при подходящей температуре (примерно между 18 и 100°С) и предпочтительно при атмосферном давлении.
В основной среде реакцию предпочтительно выполняют в присутствии сильного основания, такого как гидроксид щелочного металла, например гидроксида натрия, или алкоголята щелочного металла, такого как этилат натрия.
В кислой среде реакцию предпочтительно выполняют в присутствии сильной кислоты, например соляной кислоты.
Полученные таким образом соединения можно выделить с помощью обычных способов, известных специалистам в данной области техники.
Настоящее изобретение также относится к соединениям, как описано выше, в качестве медикаментов.
Настоящее изобретение также относится к соединениям, как описано выше, для лечения осложнений, связанных с метаболическим синдромом, атеросклероза, ишемии головного мозга, аутоиммунных болезней, сердечно-сосудистых болезней, резистентности к инсулину, ожирения, гипертензии, диабета, дислипидемии, воспалительных болезней (например, астмы), нейродегенеративных патологий, в частности рассеянного склероза, болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, таупатий (лобновисочные деменции, болезнь Пика, кортикобазальная дегенерация, прогрессирующий супрануклеарный паралич), корковых деменций, спинальных амиотрофий, умеренного когнитивного нарушения (МС1), синуклеопатий, патологий, связанных с тельцами Леви, хореи Хантингтона, эпилепсии, амиотрофического латерального склероза, прионных болезней (болезни Крейтцфельдта-Якоба), синдрома Дауна, атаксии Фридрейха, спинально-церебеллярной атаксии, мышечной атрофии Шарко-Мари, неврологических осложнений, связанных с АШ8, хронических болей, церебеллярной (мозжечковой) дегенерации, церебеллярной гипоксии, невропатий, связанных с диабетом, рака и т.д., а также для снижения сердечно-сосудистого риска.
Предпочтительно изобретение относится к соединению, как описано выше, для лечения сердечнососудистых факторов риска, связанных с нарушениями липидного и/или углеводного обмена, особенно гиперлипидемии и ожирения и, в частности, диабета (диабета II типа).
Даже более предпочтительно изобретение относится к соединению, как описано выше, для лечения дислипидемии.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим в фармацевтически приемлемом носителе по меньшей мере одно соединение, как описано выше, необязательно в комбинации с одним или более другими терапевтическими и/или косметическими действующими началами.
Преимущественно это фармацевтическая композиция для лечения осложнений, связанных с метаболическим синдромом, атеросклерозом, ишемией головного мозга, аутоиммунными болезнями, сердечно-сосудистыми болезнями, резистентностью к инсулину, ожирением, гипертензией, диабетом, дислипидемией, воспалительными болезнями (например, астмой), нейродегенеративными патологиями (в частности, рассеянным склерозом, болезнью Паркинсона, болезнью Альцгеймера, таупатией (лобновисочной деменцией, болезнью Пика, кортикобазальной дегенерацией, прогрессирующим супрануклеарным параличом), корковой деменцией, спинальной амиотрофией, умеренным когнитивным нарушением (МС1), синуклеопатией, патологией, связанной с тельцами Леви, хореей Хантингтона, эпилепсией, амиотрофическим латеральным склерозом, прионными болезнями (болезнь Крейтцфельдта-Якоба), синдромом Дауна, атаксией Фридрейха, спинально-церебеллярной атаксией, мышечной атрофией Шарко-Мари, неврологическими осложнениями, связанными с АШ8, хроническими болями, церебеллярной (мозжечковой) дегенерацией, церебеллярной гипоксией, невропатиями, связанными с диабетом, раком и т.д., а также для снижения сердечно-сосудистого риска.
Предпочтительно это относится к фармацевтической композиции для лечения сердечно-сосудистых факторов риска, связанных с нарушениями липидного и/или углеводного обмена, особенно гиперлипидемии и ожирения, и в частности диабета (диабета II типа).
Даже более предпочтительно фармацевтическая композиция согласно изобретению предназначена для лечения дислипидемии.
Другой объект изобретения относится к применению по меньшей мере одного соединения, как описано выше, для приготовления фармацевтических композиций, предназначенных для лечения различных патологий, как определено выше, особенно связанных с нарушениями липидного и/или углеводного обмена, в числе можно упомянуть дислипидемию. Конкретнее, изобретение относится к применению по меньшей мере одного соединения, как описано выше, для приготовления фармацевтических композиций,
- 7 017449 предназначенных для лечения факторов риска сердечно-сосудистых болезней, связанных с нарушениями обмена липидов и/или углеводов и предназначенных, таким образом, для снижения сердечнососудистого риска.
В качестве неограничивающего примера соединения согласно изобретению преимущественно могут быть введены в комбинации с одним или более другими терапевтическими и/или косметическими средствами, продаваемыми или разрабатываемыми, такими как противодиабетические средства: секретеры инсулина (сульфонилмочевины (глибенкламид, глимепирид, гликлазид и т.д.) и глиниды (репаглинид, натеглинид и т.д.)), ингибиторы альфа-глюкозидазы, агонисты ΡΡΑΚγ (тиазолидиндионы, такие как росиглитазон, пиоглитазон), смешанные ΡΡΑΚα/ΡΡΑΚγ агонисты (тесаглитазар, мураглитазар), раи-ΡΡΑΚ (соединения, одновременно активирующие 3 изоформы ΡΡΑΚ), бигуаниды (метформин), ингибиторы дипептидил пептидазы IV (ситаглиптин, вилдаглиптин), агонисты глюкагон-подобного пептида-1 (ΘΕΡ-1) (экзенатид) и т.д.;
инсулин;
антилипемические и/или снижающие холестерин средства: фибраты (фенофибрат, гемфиброзил), ингибиторы НМО СоА редуктазы или гидроксиметил глутарил коэнзим А редуктазы (статины, такие как аторвастатин, симвастатин, флувастатин), ингибиторы абсорбции холестерина (эзетимиб, фитостеролы), ингибиторы белка-переносчика эфира холестерина (СЕТР) (торцетрапиб), ингибиторы ацил-коэнзим А холестерин ацилтрансферазы (АСАТ) (авасимиб, эфлуцимиб), ингибиторы микросомального белкапереносчика триглицеридов (МТР), соединения связывающие желчные кислоты (холестирамин), витамин Е, полиненасыщенные жирные кислоты, омега 3 жирные кислоты, производные типа никотиновой кислоты (ниацин) и т.д.;
антигипертензивные средства и гипотензивные средства: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АСЕ) (каптоприл, эналаприл, рамиприл или квинаприл), антагонисты рецепторов ангиотензина II (лозартан, валсартан, телмисартан, эпосартан, ирбесартан и т.д.), бета-блокаторы (атенолол, метопролол, лабеталол, пропранолол), триазидные и нетриазидные диуретики (фуросемид, индапамид, гидрохлортиазид, антиальдостерон), вазодилататоры (сосудорасширяющие средства), блокаторы кальциевых каналов (нифедипин, фелодипин или амлодипин, дилтиазем или верапамил) и т.д.;
антитромбоцитарные средства: аспирин, тиклопидин, дипиридамол, клопидогрел, флурбипрофен и т.д.;
средства против ожирения: сибутрамин, ингибиторы липазы (орлистат), агонисты и антагонисты ΡΡΑΚδ, антагонисты каннабиоидных рецепторов СВ1 (римонабант) и т.д.;
противовоспалительные средства: например, кортикоиды (преднизон, бетаметазон, дексаметазон, преднизолон, метил преднизолон, гидрокортизон и т.д.), нестероидные противовоспалительные средства (Ν8ΑΙΌ), полученные из индола (индометацин, сулиндак), Ν8ΑΙΌ8 арилкарбоксильной группы (тиапрофеновая кислота, диклофенак, этодолак, флурбипрофен, ибупрофен, кетопрофен, напроксен, набуметон, алминопрофен), Ν8ΑΙΌ8, полученные из оксикама (мелоксикам, пироксикам, теноксикам), Ν8ΑΙΌ8 из группы фенаматов, селективные ингибиторы СОХ-2 (целекоксиб, рофекоксиб) и т.д.;
антиоксиданты: например, пробукол, и т.д.;
средства, применяемые для лечения сердечной недостаточности: тиазидные или нетиазидные диуретики (фуросемид, индапамин, гидрохлортиазид, антиальдостерон), ингибиторы АСЕ (каптоприл, эналаприл, рамиприл или квинаприл), препараты наперстянки (дигоксин, дигитоксин), бета-блокаторы (атенолол, метопролол, лабеталол, пропранолол), ингибиторы фосфодиэстеразы (эноксимон, милринон) и т.д.;
средства, применяемые для лечения коронарной недостаточности: бета-блокаторы (атенолол, метопролол, лабеталол, пропранолол), блокаторы кальциевых каналов (нифедипин, фелодипин или амлодипин, бепридил, дилтиазем или верапамил), N0 доноры (тринитрин, изосорбид-динитрат, молсидомин), амиодарон и т.д.;
противораковые препараты: цитотоксические средства (средства, взаимодействующие с ДНК, алкилирующие вещества, цисплатин и его производные);
цитостатические средства (аналоги гонадотропин-высвобождающего гормона (ΟηΚΗ), аналоги соматостатина, прогестогены, антиэстрогены, ингибиторы ароматазы и т.д.), модуляторы иммунного ответа (интерфероны, 1Ь2 и т.д.) и т.д.;
противоастматические средства, такие как бронхорасширяющие средства (агонисты бета 2 рецепторов), кортикоиды, кромогликат, антагонисты лейкотриеновых рецепторов (монтелукаст) и т.д.;
кортикоиды, применяемые при лечении болезней кожи, таких как псориаз и дерматиты; сосудорасширяющие и/или противоишемические средства (буфломедил, экстракты Гинко билоба, нафтидрофурил, пентоксифуллин, пирибедил) и т.д.
Изобретение также относится к способу лечения различных патологий, как определено выше, особенно связанных с нарушениями липидного и/или углеводного обмена, включающему введение субъекту, особенно человеку, эффективного количества соединения или фармацевтической композиции, как определено выше.
- 8 017449
В понимании изобретения термин эффективное количество относится к количеству соединения, достаточному для получения необходимого биологического результата.
Термин субъект означает млекопитающее и конкретнее человека.
Термин лечение означает целебное, симптоматическое и/или профилактическое лечение. Соединения настоящего изобретения таким образом можно применять для субъектов (таких как млекопитающие, в частности человек), которые имеют заявленную болезнь. Соединения настоящего изобретения также могут быть использованы для приостановки или замедления прогрессии или предотвращения дальнейшей прогрессии болезни, таким образом, для улучшения состояния субъектов. Наконец, соединения настоящего изобретения могут быть введены субъектам, которые не больны, но у которых может развиться болезнь или у которых есть значительный риск развития болезни.
Фармацевтические композиции согласно изобретению преимущественно включают один или больше фармацевтически приемлемых наполнителей или переносчиков. Например, можно упомянуть солевые, физиологические, изотонические, буферизованные и т.д. растворы, совместимые с фармацевтическим применением, и известные специалистам в данной области техники. Композиции могут содержать одно или более средств или носителей, выбранных из диспергирующих агентов, солюбилизаторов, стабилизаторов, консервантов и т. д. В частности, средствами или переносчиками, которые можно использовать в формулировках (жидких, и/или инжектируемых, и/или твердых), являются метилцеллюлоза, гидроксиметил целлюлоза, карбоксиметил целлюлоза, полисорбат 80, маннитол, желатин, лактоза, растительные масла, гуммиарабик, липосомы и т. д. Композиции могут быть разработаны в виже инжектируемых суспензий, гелей, масел, таблеток, суппозиториев, порошков, твердых желатиновых капсул, капсул, аэрозолей и т. д., необязательно посредством галеновых форм или устройств, которые обеспечивают продолжительное или замедленное высвобождение. Для этого типа формулировок преимущественно применяют такие средства, как целлюлоза, карбонаты или крахмалы.
Соединения или композиции согласно изобретению можно вводить различными способами и в различных формах. Таким образом, они могут быть введены системно, оральным или парентеральным путем, посредством ингаляции или инъекции, например внутривенным, внутримышечным, подкожным, чрескожным, внутриартериальным путем и т. д. В большинстве случаев соединения для инъекций разработаны в форме жидких суспензий, которые могут быть введены, например, с помощью шприца, или как инфузии.
Понятно, что скорость потока и/или инжектируемая доза может быть установлена специалистом в данной области техники, в зависимости от пациента, патологии, способа введения и т.д. Обычно соединения вводят в дозах, которые могут варьировать между 1 мкг и 2 г на введение, предпочтительно от 0,01 мг до 1 г на введение. Введения могут быть ежедневными или могут повторяться несколько раз в день, если необходимо. Более того, композиции согласно изобретению также могут включать другие средства или действующие начала.
Надписи к фигурам.
Сокращения, используемые на фигурах и в таблицах:
Соед.: соединения;
НЭЬ-холестерин: холестерин липопротеинов высокой плотности;
БЭБ-холестерин: холестерин липопротеинов низкой плотности;
УБЭБ-холестерин: холестерин липопротеинов очень низкой плотности;
мкд: мг/кг/день.
Фиг. с 1-1 по 1-9: оценка ίη νίνο на мыши Е2/Е2 антилипемических свойств и свойств, стимулирующих синтез НЭЬ-холестерина, соединений согласно изобретению с помощью анализа липидов и посредством измерения экспрессии генов, вовлеченных в липидный и углеводный обмен и диссипацию энергии.
Антилипемический эффект соединений согласно изобретению был оценен ίη νίνο на мыши Е2/Е2 (гуманизированной по Е2 изоформе аполипопротеина Е) с помощью анализа распределения холестерина и триглицеридов в разных фракциях липопротеинов в плазме и посредством измерения общего холестерина и уровней НЭЬ-холестерина в плазме после 7 и 13 дней лечения посредством перорального приема; эти уровни сравнимы с уровнями, полученными у контрольных животных (не получавших соединения согласно изобретению). Найденное отличие представляет доказательство антилипемического действия соединения согласно изобретению.
Фиг. 1-1: уровень общего холестерина в плазме после 7 и 13 дней лечения соединением 2, введенным в дозе 50 мкд.
Фиг. 1-2: уровень НЭЬ-холестерина в плазме после 7 и 13 дней лечения соединением 2, введенным в дозе 50 мкд.
Фиг. 1-3: распределение холестерина в разных фракциях липопротеинов в плазме после 13 дней лечения соединением 2, введенным в дозе 50 мкд.
Фиг. 1-4: распределение триглицеридов в разных фракциях липопротеинов в плазме после 13 дней лечения соединением 2, введенным в дозе 50 мкд.
Эффективность соединений согласно изобретению также оценивали с помощью измерения в пече
- 9 017449 ночной и (скелетной) мышечной тканях, экспрессии генов, участвующих в липидном и углеводном обмене и диссипации энергии. Уровни экспрессии каждого гена были нормализованы относительно уровня экспрессии эталонных генов - 36В4 в печеночной ткани или 188 в икроножной скелетной мышце. Затем был вычислен фактор индукции (показатель индукции), т. е. отношение относительного сигнала (вызванного соединением согласно изобретению) к среднему значению относительных значений контрольной группы. Чем выше этот фактор, тем больше свойство соединения активировать генную экспрессию. Окончательный результат представлен как средняя величина значений индукции в каждой экспериментальной группе.
Фиг. 1-5: экспрессия ΡΌΚ4 (пируватдегидрогеназкиназа, изоформа 4) в ткани печени у мыши Е2/Е2 после 13 дней лечения соединением 2 (50 мкд).
Фиг. 1-6: экспрессия АсоХ1 в ткани печени у мыши Е2/Е2 после 13 дней лечения соединением 2 (50 мкд).
Фиг. 1-7: экспрессия АроСШ в ткани печени у мыши Е2/Е2 после 13 дней лечения соединением 2 (50 мкд).
Фиг. 1-8: экспрессия ΡΌΚ4 (пируватдегидрогеназкиназа, изоформа 4) в скелетной мышце у мыши Е2/Е2 после 13 дней лечения соединением 2 (50 мкд).
Фиг. 1-9: экспрессия ИСР2 (разобщающий белок 2) в скелетной мышце у мыши Е2/Е2 после 13 дней лечения соединением 2 (50 мкд).
Фиг. с 2-1 по 2-6: оценка ίη νίνο на мыши С57В16 антилипемических свойств и свойств, стимулирующих синтез ΗΌΕ-холестерина. соединений согласно изобретению с помощью анализа липидов и посредством измерения экспрессии генов, вовлеченных в липидный и углеводный обмен и диссипацию энергии.
Эффект соединения 2 согласно изобретению, введенного в зависимости доза-эффект, был оценен ίη νίνο у мыши С57В16 после 14 дней лечения посредством перорального приема. В конце лечения антилипемический эффект соединения 2 согласно изобретению был оценен посредством измерения уровней в плазме общего холестерина, ΗΌΕ-холестерина, триглицеридов и свободных жирных кислот.
Фиг. 2-1: уровень общего холестерина в плазме после 14 дней лечения соединением 2 согласно изобретению, введенному в дозе 1, 5, 10 и 50 мкд у мыши С57В16.
Фиг. 2-2: уровень ΗΌΕ-холестерина в плазме после 14 дней лечения соединением 2 согласно изобретению, введенному в дозе 1, 5, 10 и 50 мкд у мыши С57В16.
Фиг. 2-3: уровень триглицеридов в плазме после 14 дней лечения соединением 2 согласно изобретению, введенному в дозе 1, 5, 10 и 50 мкд у мыши С57В16.
Фиг. 2-4: уровень свободных жирных кислот в плазме после 14 дней лечения соединением 2 согласно изобретению, введенному в дозе 1, 5, 10 и 50 мкд у мыши С57В16.
Эффективность соединений согласно изобретению также оценивали с помощью измерения в (скелетной) мышечной ткани, экспрессии генов, вовлеченных в углеводный обмен и диссипацию энергии. Уровни экспрессии каждого гена были нормализованы относительно уровня экспрессии эталонного гена 188. Затем был вычислен фактор индукции. Чем выше этот фактор, тем больше свойство соединения активировать генную экспрессию. Окончательный результат представлен как средняя величина значений индукции в каждой экспериментальной группе.
Фиг. 2-5: экспрессия ΡΌΚ4 в скелетной мышце у мыши С57В16 после 14 дней лечения путем перорального приема соединения 2 (50 мкд).
Фиг. 2-6: экспрессия ИСР2 в скелетной мышце у мыши С57В16 после 14 дней лечения путем перорального приема соединения 2 (50 мкд).
Фиг. с 3-1 по 3-7: оценка ίη νίνο на мыши С57В16 свойств, стимулирующих синтез ΗΌΌхолестерина, соединений согласно изобретению с помощью анализа липидов и посредством измерения экспрессии генов, вовлеченных в липидный и углеводный обмен и диссипацию энергии.
Эффект соединений согласно изобретению оценивали ίη νίνο на мыши С57В16 после 14 дней лечения путем перорального приема. В конце лечения было определено распределение холестерина в разных фракциях плазмы. Распределение сравнивали с профилем, полученным для контрольных животных (не получавших соединения согласно изобретению). Эффект соединения согласно изобретению также оценивали ίη νίνο на мыши С57В16 посредством измерения уровней общего холестерина в плазме и ΗΌΌхолестерина после 14 дней лечения путем перорального приема. Эти уровни сравнивали с уровнями, обнаруженными у контрольных животных (не получавших соединения согласно изобретению). Найденное отличие представляет доказательство антилипемического действия соединения согласно изобретению.
Фиг. 3-1: уровень общего холестерина в плазме после 14 дней лечения соединениями 4 и 7 согласно изобретению, введенными в дозе 50 мкд.
Фиг. 3-2: уровень ΗΌΕ-холестерина в плазме после 14 дней лечения соединениями 4 и 7 согласно изобретению, введенными в дозе 50 мкд.
Фиг. 3-3: распределение холестерина в разных фракциях липопротеинов в плазме после 14 дней лечения соединениями 4 и 7 согласно изобретению, введенными в дозе 50 мкд.
Эффективность соединений согласно изобретению также оценивали с помощью измерения в (ске
- 10 017449 летной) мышечной ткани, экспрессии генов, вовлеченных в липидный и углеводный обмен и диссипацию энергии. Уровни экспрессии каждого гена были нормализованы относительно уровня экспрессии эталонного гена 188. Затем был вычислен фактор индукции. Чем выше этот фактор, тем больше свойство соединения активировать генную экспрессию. Окончательный результат представлен как средняя величина значений индукции в каждой экспериментальной группе.
Фиг. 3-4: экспрессия РИК4 в мышечной ткани у мыши С57В16 после 14 дней лечения соединением 7 (50 мкд).
Фиг. 3-5: экспрессия СРТ1Ь в мышечной ткани у мыши С57В16 С57В16 после 14 дней лечения соединениями 4 и 7 (50 мкд).
Фиг. 3-6: экспрессия ИСР2 в мышечной ткани у мыши С57В16 С57В16 после 14 дней лечения соединениями 4 и 7 (50 мкд).
Фиг. 3-7: экспрессия ИСР3 в мышечной ткани у мыши С57В16 С57В16 после 14 дней лечения соединениями 4 и 7 (50 мкд).
Фиг. с 4-1 по 4-7: оценка ίη νίνο на мыши 6Ь/6Ь антилипемических и антидиабетических свойств и РРЛВ-активирующих свойств соединений согласно изобретению
Эффект соединений согласно изобретению оценивали ίη νίνο на мыши 6Ь/6Ь посредством измерения триглицеридов в плазме и инсулинемии после 28 дней лечения соединением 2 путем перорального приема. Эти уровни сравнивали с уровнями, полученными у контрольных животных (не получавшими соединение согласно изобретению). Измеренное различие представляет доказательство антилипемического действия и действия на резистентность к инсулину соединения согласно изобретению.
Фиг. 4-1: уровень триглицеридов в плазме после 28 дней лечения соединением 2, введенным в дозе 50 мкд у мыши 6Ь/6Ь.
Фиг. 4-2: уровень инсулина в плазме после 28 дней лечения соединением 2, введенным в дозе 50 мкд у мыши 6Ь/6Ь.
Эффективность соединения 2 также оценивали с помощью измерения в ткани печени и мышцы экспрессии генов, участвующих в липидном и углеводном обмене и диссипации энергии. Уровни экспрессии каждого гена были нормализованы относительно уровня экспрессии эталонных генов - 36В4 в печени и 188 в скелетной мышце. Затем был вычислен фактор индукции, т.е. отношение относительного сигнала (вызванного соединением согласно изобретению) к среднему значению относительных значений контрольной группы. Чем выше этот фактор, тем больше свойство соединения активировать генную экспрессию. Окончательный результат представлен как средняя величина значений индукции в каждой экспериментальной группе.
Фиг. 4-3: экспрессия РИК4 в ткани печени у мыши 6Ь/6Ь после 28 дней лечения соединением 2, введенным в дозе 50 мкд.
Фиг. 4-4: экспрессия АсоХ1 в ткани печени у мыши 6Ь/6Ь после 28 дней лечения соединением 2, введенным в дозе 50 мкд.
Фиг. 4-5: экспрессия СРТ1Ь в печеночной ткани у мыши 6Ь/6Ь после 28 дней лечения соединением 2, введенным в дозе 50 мкд.
Фиг. 4-6: экспрессия РИК4 в мышечной ткани у мыши 6Ь/6Ь после 28 дней лечения соединением 2, введенным в дозе 50 мкд.
Фиг. 4-7: экспрессия ИСР3 в мышечной ткани у мыши 6Ь/6Ь после 28 дней лечения соединением 2, введенным в дозе 50 мкд.
Фиг. 5: оценка ίη νίίτο метаболических свойств соединений согласно изобретению с помощью измерения β-окисления жирных кислот в миоцитах мыши.
Стимулирующие эффекты соединений согласно изобретению оценивали с помощью измерения βокисления жирных кислот в миоцитах мыши, предварительно обработанных соединениями согласно изобретению в течение 24 ч. Чем в большей степени индуцировано β-окисление жирных кислот, тем больше стимулирующие эффекты соединений согласно изобретению на деградацию жирных кислот в мышечных клетках.
Фиг. 6-1 и 6-2: Оценка ίη νίίτο свойств соединений согласно изобретению как активаторов обратного транспорта холестерина с помощью измерения экспрессии АВСА1 гена в макрофагах.
Эффект соединений согласно изобретению на обратный транспорт холестерина оценивали посредством измерения экспрессии гена АВСА1 (АТР-связывающая кассета, подсемейство А, член (участник) 1; мембранный транспортер, участвующий в выбросе холестерина) в макрофагах человека. Чем больше увеличена экспрессия АВСА1, тем больше стимулирующее действие соединений согласно изобретению на обратный транспорт холестерина.
Фиг. 6-1: экспрессия АВСА1 в макрофагах человека после 24 ч обработки соединением 2 в дозе 1 мкМ.
Фиг. 6-2: экспрессия АВСА1 в макрофагах человека после 24 ч обработки соединениями 4 и 7 согласно изобретению в дозе 1 мкМ и 300 нМ соответственно.
Фиг. с 7-1 по 7-4: оценка ίη νίίτο противовоспалительных свойств соединений согласно изобрете
- 11 017449 нию с помощью измерения секреции и экспрессия МСР1 и ММР9 моноцитами человека, обработанными соединениями согласно изобретению, и стимулированными РМА.
Противовоспалительные эффекты соединений согласно изобретению оценивали с помощью измерения секреции и экспрессии моноцитарного хемотаксического протеина-1 (МСР1), а также посредством измерения экспрессии матриксной металлопротеиназы 9 (ММР9) моноцитами человека, обработанными соединениями согласно изобретению в течение 24 ч и стимулированными РМА (форбол 12-миристат 13ацетатом, который вызывает воспалительный ответ клеток). Чем больше сокращается количество секретируемого МСР1, тем больше ингибирующий эффект соединений согласно изобретению на воспалительный ответ. Подобным образом, чем больше ингибируется экспрессия генов МСР1 и ММР9, тем больше соединение согласно изобретению является противовоспалительным.
Фиг. 7-1: секреция МСР1 (моноцитарного хемотаксического протеина-1) в моноцитах человека, обработанных соединениями 7 и 11 согласно изобретению в дозе 1 мкМ.
Фиг. 7-2: экспрессия МСР1 (моноцитарного хемотаксического протеина-1) в моноцитах человека, обработанных соединениями 7 и 11 согласно изобретению в дозе 1 мкМ.
Фиг. 7-3: экспрессия ММР9 (матриксной металлопротеиназы 9) в моноцитах человека, обработанных соединениями 7 и 11 согласно изобретению в дозе 1 мкМ.
Фиг. 7-4: экспрессия МСР1 (моноцитарного хемотаксического протеина-1) в моноцитах человека, обработанных соединением 2 в дозе 0,1 и 0,3 мкМ.
Другие преимущества и аспекты изобретения станут понятны при чтении примеров, приведенных ниже, которые следует рассматривать как иллюстративные и неограничивающие.
Статистический анализ.
Проводили статистический анализ, состоящий из 1-теста Стьюдента и/или однофакторного одномерного дисперсионного анализа (ΑΝΟνΑ), а затем теста Тьюки. Результаты сравнивали с контрольной группой согласно значению параметра р:
*: р<0.05; **: р<0.01; ***: р<0.001.
Примеры
Обычные реактивы и катализаторы являются коммерчески доступными (А1йпс1г АЛа Аекаг, Асгок, Ийка или Ьапсак1ег как требуется).
В этих примерах для идентификации соединений применяли различные способы анализа.
Точки плавления (Т.п.) представлены в градусах Цельсия.
Чистоту продуктов проверяли с помощью тонкослойной хроматографии (ТЬС) и/или с помощью НРЬС (высокоэффективной жидкостной хроматографии).
Масс-спектры получали с помощью Ε8Ι-Μ8 (Ионизация методом распыления - Массспектроскопия), 0-ТОР (Квадруполь - Время пролета) или МАЬИ1-ТОЕ (Лазерная десорбция-ионизация в присутствии матрицы - Время пролета).
Спектры протонного ядерного магнитного резонанса (Н ЯМР) регистрировали на спектрометре Вгикег АС300Р. Химические сдвиги выражают в ррт (частиц на миллион) и регистрируют при 300 МГц в дейтерированном растворителе, который установлен для каждого способа анализа: ИМ8О-й6, МеОИ или СИС13.
Для интерпретации спектров использованы следующие аббревиатуры: к - синглет, Ьк - широкий синглет, й - дублет, йй - двойной дублет, ййй - тройной дуплет, ΐ - триплет, Й1 - двойной триплет, с.| - квартет, с.|шп1 - квинтет, кех1 - секстет, т - мультиплет.
Пример 1. Описание протоколов общего синтеза согласно изобретению.
Общий способ А.
Бромированное производное (от 0,5 до 75 г; 0,05 до 0,5 моль/мл), карбонат калия (3 экв.) и воду (11 экв.) растворяют в Ν,Ν-диметилформамиде в инертной атмосфере. Добавляют ацетат палладия (0,1 экв.), затем по каплям добавляют раствор бороновой кислоты в Ν,Ν-диметилформамиде (1,5 экв.; 0,25 г/мл). Смесь перемешивают в инертной атмосфере при комнатной температуре.
Общий способ В.
Кетон (1 экв.) и альдегид (1 экв.) растворяют в насыщенном спиртовом растворе газообразной соляной кислоты (от 0,2 до 38 г; от 0,2 до 0,5 моль/л). После перемешивания в течение 16 ч при комнатной температуре растворитель удаляли выпариванием под уменьшенным давлением.
Общий способ С.
Пропенон растворяют в смеси хлороформ/метанол 2:1 (от 0,2 до 14 г; от 0,01 до 0,2 моль/л), затем добавляют каталитическое количество палладия на древесном угле. Все помещают в атмосферу водорода при атмосферном давлении.
Общий способ И.
Фенол или тиофенол растворяют в Ν,Ν-диметилформамиде (от 0,3 до 12 г; от 0,06 до 0,2 моль/л), затем добавляют галогенированное производное (5 экв.) и карбонат калия (5 экв.). Реакционную смесь энергично перемешивают при 70°С.
- 12 017449
Общий способ Е.
трет-Бутил сложный эфир растворяют в дихлорметане (от 0,2 до 15 г; от 0,1 до 1 моль/л), затем добавляют трифторуксусную кислоту (от 10 до 17 экв.). Перемешивают при комнатной температуре.
Общий способ Е.
Сложный эфир растворяют в этаноле (от 0,2 до 0,4 г; от 0,1 до 0,2 моль/л), затем добавляют 2 N раствор гидроксида натрия.
Общий способ С.
Пропанон растворяют в этаноле (от 0,2 до 4 г; от 0,1 до 0,5 моль/л). Добавляют натрия борогидрид (3 экв.). Все перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворитель удаляют выпариванием под уменьшенным давлением, осадок после выпаривания переносят в разбавленный водный раствор соляной кислоты и экстрагируют с дихлорметаном.
Общий способ Н.
Спирт растворяют в Ν,Ν-диметилформамиде (от 0,2 до 3 г; от 0,1 до 0,5 моль/л), раствор охлаждают до 0°С, затем добавляют гидрид натрия. После перемешивания в течение 20 мин добавляют подходящий галоидный алкил. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Растворители удаляют выпариванием под уменьшенным давлением.
Общий способ I.
Пропанон растворяют в пиридине (0,3 г; 0,1 моль/л). Добавляют О-алкилгидроксиламин гидрохлорид (от 5 до 10 экв.). После 18 ч кипячения с обратным холодильником смесь выпаривали под уменьшенным давлением, переносили в этилацетат и промывали разбавленным раствором соляной кислоты. Органическую фазу концентрировали под уменьшенным давлением. Осадок после выпаривания очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле.
Пример 2. Синтез сырых (первичных) материалов, используемых при синтезе соединений согласно изобретению.
2,3-Дихлор-4-гидроксибензальдегид
С1
Карбонат натрия (3,5 экв.), гидроксид кальция (4,5 экв.) и 2,3-дихлорфенол (0,15 г/л) добавляют к воде и суспензию нагревают при 70°С в течение 4 ч. Добавляют по каплям хлороформ (2 экв.) и все перемешивают при 70°С в течение 16 ч.
Реакционную смесь охлаждают до 0°С и подкисляют (рН 2) концентрированным раствором соляной кислоты. Все экстрагируют этилацетатом; органические фазы промывают водой, высушивают над сульфатом магния и концентрируют под уменьшенным давлением. Осадок после выпаривания очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле. Полученное твердое вещество перекристаллизовывают из изопропанола.
Элюирование: циклогексан/этилацетат: градиент 9/1 до 7/3. Двуокись кремния 40-63 мкм.
1Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Θ-ά6, δ в ррт): 7.20 (й, 1Н, 1=8.8 Гц); 7.70 (й, 1Н, 1=8.8 Гц); 10.13 (8, 1Н). 4-Гидрокси-3,5-диметилбензальдегид
О
2,6-Диметилфенол (0,34 г/мл) и гексаметилентетрамин (2 экв.) растворили в смеси уксусная кислота/вода 2:1. Все нагревают при 100°С в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и наливают в смесь вода/лед. Осадок высушивают.
1Н ЯМР (300 МГц, СССС δ в ррт): 2.33 (8, 6Н); 5.90 (8, 1Н); 7.55 (8, 2Н); 9.81 (8, 1Н).
1-(5-(4-(Трифторметил)фенил)тиен-2-ил)этанон
О
1-(5-(4-(Трифторметил)фенил)тиен-2-ил)этанон получают из 5-ацетил-2-тиофенбориновой кислоты и 4-бромбензотрифторида согласно общему способу А.
После перемешивания в течение 2 ч растворители удаляют выпариванием под уменьшенным давлением и осадок после выпаривания очищают с помощью хроматографии на силикагеле.
Элюирование: циклогексан/этилацетат: 8/2. Двуокись кремния 40-63 мкм.
’Н ЯМР (300 МГц, СССС δ в ррт): 2.60 (8, 3Н); 7.40 (й, 1Н, 1=3.8 Гц); 7.66-7.70 (т, 3Н); 7.76 (й, 2Н, 1=8.2 Гц).
- 13 017449
1-(4-(4-(Трифторметил)фенил)тиен-2-ил)этанон
О
1-(4-(4-(Трифторметил)фенил)тиен-2-ил)этанон получают из (4-бромтиен-2-ил)этанона и 4трифторметилфенилбориновой кислоты согласно общему способу А.
После перемешивания в течение 18 ч растворители удаляют выпариванием под уменьшенным давлением и осадок после выпаривания очищают с помощью хроматографии на силикагеле.
Элюирование: циклогексан/этилацетат: 9/1. Двуокись кремния 40-63 мкм.
1Н ЯМР (300 МГц, С1)С1;. δ в ррт): 2.63 (8, 3Н); 7.70 (т, 4Н); 7.82 (й, 1Н, 1=1.5 Гц); 7.97 (й, 1Н, 1=1.5 Гц).
1-(5-(4-(Трифторметокси)фенил)тиен-2-ил)этанон
Е
О
1-(5-(4-(Трифторметокси)фенил)тиен-2-ил)этанон получают из 5-ацетил-2-тиофенбориновой кислоты и 1-бром-4-(трифторметокси)бензола согласно общему способу А.
После перемешивания в течение 1 ч реакционную смесь разбавляют водой, фильтруют на целите и затем экстрагируют с этилацетатом. Органическую фазу высушивают над сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют под уменьшенным давлением. Осадок после выпаривания перекристаллизовы вают из циклогексана.
1Н ЯМР (300 МГц, ЭМ8О-й6. δ в ррт): 2.56 (8, 3Н); 7.47 (й, 2Н, 1=8.4 Гц); 7.71 (й, 1Н, 1=3.9 Гц); 7.91 (й, 2Н, 1=8.4 Гц); 7.98 (й, 1Н, 1=3.9 Гц).
1-(5-(4-Бромфенил)тиен-2-ил)этанон о
1-(5-(4-Бромфенил)тиен-2-ил)этанон получают из 5-ацетил-2-тиофенбориновой кислоты и 1-бром4-иодобензола согласно общему способу А.
После перемешивания в течение 12 ч реакционную смесь разбавляют водой, фильтруют на целите и затем экстрагируют с этилацетатом. Органическую фазу высушивают над сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют под уменьшенным давлением. Осадок после выпаривания очищают с помощью хроматографии на силикагеле.
Элюирование: циклогексан/этилацетат: 9/1 до 8/2. Двуокись кремния 40-63 мкм.
'Н ЯМР (300 МГц, С1)С1;. δ в ррт): 2.57 (8, 3Н); 7.31 (й, 1Н, 1=3.9 Гц); 7.51 (й, 2Н, 1=9.0 Гц); 7.55 (й, 2Н, 1=9.0 Гц); 7.65 (й, 1Н, 1=3.9 Гц).
5-Бром-2-ацетилфуран
2-Ацетилфуран растворяют в Ν,Ν-диметилформамиде (5 г; 1,1 моль/л) и добавляют Νбромсукцинимид (1 экв.).
После перемешивания в течение 5 ч при комнатной температуре реакционную смесь наливают в ледяную воду и образованный осадок высушивают.
'|| ЯМР (300 МГц, С1)С1;. δ в ррт): 2.47 (8, 3Н); 6.49 (й, 1Н, 1=3.6 Гц); 7.12 (й, 1Н, 1=3.6 Гц). 1-(5-(4-(Трифторметил)фенил)фур-2-ил)этанон
1-(5-(4-(Трифторметил)фенил)фур-2-ил)этанон получают из 4-трифторметил бензолбориновой кислоты и 5-бром-2-ацетилфурана согласно общему способу А.
После перемешивания в течение 18 ч реакционную смесь разбавляют водой и затем экстрагируют с этилацетатом. Органическую фазу высушивают над сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют под уменьшенным давлением. Осадок после выпаривания очищают с помощью хроматографии на силикагеле.
Элюирование: циклогексан/этилацетат: 95/5 до 8/2. Двуокись кремния 40-63 мкм.
'|| ЯМР (300 МГц, С1)С1;. δ в ррт): 2.55 (8, 3Н); 6.89 (й, 1Н, 1=3.7 Гц); 7.28 (й, 1Н, 1=3.7 Гц); 7.68 (й, 1Н, 1=8.1 Гц); 7.89 (й, 1Н, 1=8.1 Гц).
- 14 017449
1-(5-(4-(Метилтио)фенил)тиен-2-ил)этанон
1-(5-(4-(Метилтио)фенил)тиен-2-ил)этанон получают из 5-ацетил-2-тиофенбориновой кислоты и 1бром-4-(метилтио)бензола согласно общему способу А.
После перемешивания в течение 18 ч при 100°С реакционную смесь разбавляют водой, фильтруют на целите и затем экстрагируют с этилацетатом. Органическую фазу высушивают над сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют под уменьшенным давлением. Осадок после выпаривания очищают с помощью хроматографии на силикагеле.
Элюирование: циклогексан/этилацетат: от 9/1 до 8/2. Двуокись кремния 40-63 мкм.
1Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-ά6, δ в ррт): 2.54 (з, 3Н); 7.34 (б, 2Н, 1=8.7 Гц); 7.63 (б, 1Н, 1=3.9 Гц); 7.75 (б, 2Н, 1=8.7 Гц); 7.94 (б, 1Н, 1=3.9 Гц).
1-(5-(3 -(Трифторметил)фенил)тиен-2-ил)этанон
1-(5-(3-(Трифторметил)фенил)тиен-2-ил)этанон получают из 2-ацетил-5-бромтиофеновой кислоты и
3-трифторметилбензолбориновой кислоты согласно общему способу А.
После перемешивания в течение 4 ч растворители удаляют выпариванием под уменьшенным давлением и осадок после выпаривания очищают с помощью хроматографии на силикагеле.
Элюирование: циклогексан/этилацетат: 8/2. Двуокись кремния 40-63 мкм.
1Н ЯМР (300 МГц, СОСЪ. δ в ррт): 2.59 (з, 3Н); 7.39 (б, 1Н, 1=3.9 Гц); 7.53-7.65 (т, 2Н); 7.69 (б, 1Н, 1=3.9 Гц); 7.83 (б, 1Н, 1=7.6 Гц); 7.90 (з, 1Н).
Пример 3. Синтез промежуточных соединений, используемых в синтезе соединений согласно изобретению.
Промежуточное соединение 1: 3-(2,3-дихлор-4-гидроксифенил)-1-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен2-ил)проп-2-ен-1-он
3-(2,3-Дихлор-4-гидроксифенил)-1 -(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)проп-2-ен-1-он получают из 1-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)этанона и 2,3-дихлор-4-гидроксибензальдегида согласно общему способу В. Осадок после выпаривания перекристаллизовывают из ацетонитрила.
1Н ЯМР (300 МГц, СОСЪ. δ в ррт): 6.02 (Ьз, 1Н); 7.06 (б, 1Н, 1=8.8 Гц); 7.34 (б, 1Н, 1=15.5 Гц); 7.48 (б, 1Н, 1=3.8 Гц); 7.67-7.72 (т, 3Н); 7.81 (б, 2Н, 1=8.2 Гц); 7.86 (б, 1Н, 1=3.8 Гц); 8.22 (б, 1Н, 1=15.5 Гц).
Промежуточное соединение 2: 3-(2,3-дихлор-4-гидроксифенил)-1-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-
2-ил)пропан-1 -он
3-(2,3-Дихлор-4-гидроксифенил)-1-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропан-1-он получают из 3-(2,3-дихлор-4-гидроксифенил)-1-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)проп-2-ен-1-он согласно общему способу С.
После перемешивания в течение 1 ч 30 мин при 42°С катализатор удаляют фильтрованием, а растворитель удаляют выпариванием под уменьшенным давлением. Осадок после выпаривания очищают с помощью хроматографии на силикагеле.
Элюирование: циклогексан/этилацетат: 7/3. Двуокись кремния 40-63 мкм.
1Н ЯМР (300 МГц, С1)С1;. δ в ррт): 3.14-3.27 (т, 4Н); 5.64 (Ьз, 1Н); 6.92 (б, 1Н, 1=8.5 Гц); 7.18 (б, 1Н, 1=8.5 Гц); 7.39 (б, 1Н, 1=3.8 Гц); 7.67-7.71 (т, 3Н); 7.77 (б, 2Н, 1=8.2 Гц).
Промежуточное соединение 3: 3-(2,3-дихлор-4-гидроксифенил)-1-(4-(4-(трифторметил)фенил)тиен-
2-ил)проп-2-ен-1-он
- 15 017449
3-(2,3-Дихлор-4-гидроксифенил)-1 -(4-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)проп-2-ен-1-он получают из 1-(4-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)этанона и 2,3-дихлор-4-гидроксибензальдегида согласно общему способу В. Осадок после выпаривания очищают с помощью хроматографии на силикагеле.
Элюирование: циклогексан/этилацетат: 8/2. Двуокись кремния 40-63 мкм.
1Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-ά6, δ в ррт): 7.08 (ά, 1Н, 1=8.8 Гц); 7.82-8.10 (т, 7Н); 8.58 (8, 1Н); 8.86 (8, 1Н).
Промежуточное соединение 4: 3-(2,3-дихлор-4-гидроксифенил)-1-(4-(4-(трифторметил)фенил)тиен-
2-ил)пропан-1 -он
о
3-(2,3-Дихлор-4-гидроксифенил)-1-(4-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропан-1-он получают из 3-(2,3-дихлор-4-гидроксифенил)-1-(4-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)проп-2-ен-1-она согласно общему способу С.
Через 6 ч при комнатной температуре катализатор удаляют фильтрованием, а растворитель удаляют выпариванием под уменьшенным давлением. Осадок после выпаривания очищают с помощью хроматографии на силикагеле.
Элюирование: циклогексан/этилацетат: 8/2. Двуокись кремния 40-63 мкм.
Ή ЯМР (300 МГц, СБС13, δ в ррт): 3.15-3.21 (т, 2Н); 3.25-3.30 (т, 2Н); 5.60 (8, 1Н); 6.91 (ά, 1Н, 1=8.5 Гц); 7.17 (ά, 1Н, 1=8.5 Гц); 7.67 (т, 4Н); 7.81 (ά, 1Н, 1=1.3 Гц); 7.95 (ά, 1Н, 1=1.3 Гц).
Промежуточное соединение 5: 3-(3-хлор-4-гидроксифенил)-1-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2ил)проп-2-ен-1-он
3-(3-Хлор-4-гидроксифенил)-1-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)проп-2-ен-1-он получают из 1-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)этанона и 3-хлор-4-гидроксибензальдегида согласно общему способу В. Осадок после выпаривания очищают с помощью хроматографии на силикагеле.
Элюирование: циклогексан/этилацетат: 6/4. Двуокись кремния 40-63 мкм.
Ή ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-ά6, δ в ррт): 7.03 (ά, 1Н, 1=8.5 Гц); 7.62-7.67 (т, 2Н); 7.77-7.84 (т, 3Н); 7.9 (ά, 1Н, 1=4.1 Гц); 8.03 (т, 3Н); 8.39 (ά, 1Н, 1=4.1 Гц).
Промежуточное соединение 6: 3-(3-хлор-4-гидроксифенил)-1-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2ил)пропан-1-он
3-(3-Хлор-4-гидроксифенил)-1-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропан-1-он получают из 3(3-хлор-4-гидроксифенил)-1-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)проп-2-ен-1-она согласно общему способу С.
После перемешивания в течение 3 ч при комнатной температуре катализатор удаляют фильтрованием, а растворитель удаляют выпариванием под уменьшенным давлением. Осадок после выпаривания очищают с помощью хроматографии на силикагеле.
Элюирование: метиленхлорид. Двуокись кремния 40-63 мкм.
Ή ЯМР (300 МГц, СБС13, δ в ррт): 3.01 (1, 2Н, 1=7.7 Гц); 3.21 (1, 2Н, 1=7.7 Гц); 5.58 (8, 1Н); 6.95 (ά, 1Н, 1=8.2 Гц); 7.07 (άά, 1Н, 1=2.1 Гц, 1=8.2 Гц); 7.22 (ά, 1Н, 1=2.1 Гц); 7.38 (ά, 1Н, 1=4.2 Гц); 7.63-7.68 (т, 3Н); 7.75 (ά, 2Н, 1=8.2 Гц).
Промежуточное соединение 7: 3-(2-хлор-4-гидроксифенил)-1-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2ил)проп-2-ен-1 -он
3-(2-Хлор-4-гидроксифенил)-1-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)проп-2-ен-1-он получают из 1-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)этанона и 2-хлор-4-гидроксибензальдегида согласно общему способу В. Осадок после выпаривания очищают с помощью хроматографии на силикагеле.
- 16 017449
Элюирование: циклогексан/этилацетат: 6/4. Двуокись кремния 40-63 мкм.
Ή ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Θ-ά6, δ в ррт): 6.86 (ДД, 1Н, 1=2.3 Гц, 1=8.5 Гц); 6.94 (Д, 1Н, 1=2.3 Гц); 7.787.84 (т, 3Н); 7.90 (Д, 1Н, 1=4.1 Гц); 7.97-8.05 (т, 3Н); 8.12 (Д, 1Н, 1=8.8 Гц); 8.37 (Д, 1Н, 1=4.1 Гц).
Промежуточное соединение 8: 3-(2-хлор-4-гидроксифенил)-1-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2ил)пропан-1-он
3-(2-Хлор-4-гидроксифенил)-1-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропан-1-он получают из 3(2-хлор-4-гидроксифенил)-1 -(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)проп-2-ен-1 -она согласно общему способу С.
После перемешивания в течение 3 ч при комнатной температуре катализатор удаляют фильтрованием, а растворитель удаляют выпариванием под уменьшенным давлением. Осадок после выпаривания очищают с помощью хроматографии на силикагеле.
Элюирование: метиленхлорид. Двуокись кремния 40-63 мкм.
Ή ЯМР (300 МГц, СЭС13, δ в ррт): 3.09-3.15 (т, 2Н); 3.19-3.25 (т, 2Н); 6.69 (ДД, 1, 1=2.5 Гц, 1=8.2 Гц); 6.9 (Д, 1Н, 1=2.5 Гц); 7.16 (Д, 1Н); 7.38 (Д, 1Н, 1=3.8 Гц); 7.66-7.71 (т, 3Н); 7.76 (Д, 1Н, 1=8.5 Гц).
Промежуточное соединение 9: 3-(3-фтор-4-гидроксифенил)-1-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2ил)проп-2-ен-1-он
3-(3 -Фтор-4-гидроксифенил)-1-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)проп-2-ен-1-он получают из 1-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)этанона и 3-фтор-4-гидроксибензальдегида согласно общему способу В. Осадок перекристаллизовывают из ацетонитрила.
Ή ЯМР (300 МГц, СЭС13, δ в ррт): 5.51 (8, 1Н); 7.08 (Д, 1Н, 1=8.5 Гц); 7.33-7.48 (т, 3Н); 7.71 (т, 1Н); 7.77-7.82 (т, 3Н); 7.86 (Д, 2Н, 1=8.5 Гц).
Промежуточное соединение 10: 3-(3-фтор-4-гидроксифенил)-1-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2ил)пропан-1-он
3-(3-Фтор-4-гидроксифенил)-1-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропан-1-он получают из 3(3-фтор-4-гидроксифенил)-1-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)проп-2-ен-1-она согласно общему способу С.
Через 2 ч 30 мин при 42°С катализатор удаляют фильтрованием, а растворитель удаляют выпариванием под уменьшенным давлением. Осадок после выпаривания очищают с помощью хроматографии на силикагеле.
Элюирование: циклогексан/этилацетат: 7/3. Двуокись кремния 40-63 мкм.
Ή ЯМР (300 МГц, СЭС13, δ в ррт): 3.02 (1, 2Н, 1=7.5 Гц); 3.21 (1, 2Н, 1=7.5 Гц); 5.01 (Д, 1Н, 1=3.8 Гц); 6.97 (т, 3Н); 7.39 (Д, 1Н, 1=3.9 Гц); 7.68 (т, 3Н); 7.75 (Д, 2Н, 1=8.2 Гц).
Промежуточное соединение 11: 3-(3-бром-4-гидроксифенил)-1-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2ил)проп-2-ен-1-он
Вг
ОН
3-(3 -Бром-4-гидроксифенил)-1-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)проп-2-ен-1-он получают из 1-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)этанона и 3-бром-4-гидроксибензальдегида согласно общему способу В. Осадок после выпаривания кристаллизуют из этанола.
Ή ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Θ-δ6 δ в ррт): 7.01 (Д, 1Н, 1=8.2 Гц); 7.65 (Д, 1Н, 1=15.5 Гц); 7.71 (ДД, 1Н, 1=1.9 Гц, 1=8.6 Гц); 7.77-7.84 (т, 3Н); 7.89 (Д, 1Н, 1=4.1 Гц); 8.03 (Д, 2Н, 1=8.2 Гц); 8.19 (Д, 1Н, 1=1.7 Гц); 8.40 (Д, 1Н, 1=4.1 Гц).
- 17 017449
Промежуточное соединение 12: 3-(3-бром-4-гидроксифенил)-1-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2ил)пропан-1-он
3-(3-Бром-4-гидроксифенил)-1-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропан-1-он получают из 3(3-бром-4-гидроксифенил)-1-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)проп-2-ен-1-она согласно общему способу С.
После перемешивания в течение 4 ч при комнатной температуре катализатор удаляют фильтрова нием, а растворитель удаляют выпариванием под уменьшенным давлением и осадок после выпаривания очищают с помощью хроматографии на силикагеле.
Элюирование: циклогексан/этилацетат: 85/15. Двуокись кремния 40-63 мкм.
’Н ЯМР (300 МГц, СОС13, δ в ррт): 2.99-3.05 (т, 2Н); 3.18-3.23 (т, 2Н); 6.96 (б, 1Н, 1=8.2 Гц); 7.107.14 (т, 1Н); 7.36-7.41 (т, 2Н); 7.66-7.69 (т, 3Н); 7.75 (б, 2Н, 1=8.2 Гц).
Промежуточное соединение 13: 3-(2,3-дихлор-4-гидроксифенил)-1-(5-(4-(трифторметил)фенил)фур-
2-ил)проп-2-ен-1-он
3-(2,3-Дихлор-4-гидроксифенил)-1 -(5-(4-(трифторметил)фенил)фур-2-ил)проп-2-ен-1-он получают из 1-(5-(4-(трифторметил)фенил)фур-2-ил)этанона и 2,3-дихлор-4-гидроксибензальдегида согласно общему способу В. Осадок после выпаривания промывают дихлорметаном.
’Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-66, δ в ррт): 7.07 (б, 1Н, 1=8.8 Гц); 7.51 (б, 1Н, 1=3.8 Гц); 7.71 (б, 1Н, 1=15.5 Гц); 7.88 (б, 2Н, 1=8.3 Гц); 7.93 (б, ’Н, 1=3.8 Гц); 8.03 (б, ’Н, 1=15.5 Гц); 8.06 (б, ’Н, 1=8.8 Гц); 8.14 (б, 2Н, 1=8.3 Гц).
Промежуточное соединение 14: 3-(2,3-дихлор-4-гидроксифенил)-1-(5-(4-(трифторметил)фенил)фур-
2-ил)пропан-1 -он
3-(2,3-Дихлор-4-гидроксифенил)-1 -(5-(4-(трифторметил)фенил)фур-2-ил)пропан-1 -он получают из 3-(2,3-дихлор-4-гидроксифенил)-1-(5-(4-(трифторметил)фенил)фур-2-ил)про-2-ен-1-она согласно общему способу С.
После перемешивания в течение 24 ч при 40°С при давлении водорода 5 бар катализатор удаляют фильтрованием, а растворитель удаляют выпариванием под уменьшенным давлением. Осадок после выпаривания очищают с помощью хроматографии на силикагеле.
Элюирование: циклогексан/этилацетат: 8/2. Двуокись кремния 40-63 мкм.
’Н ЯМР (300 МГц, С1)С1;. δ в ррт): 3.19 (т, 4Н); 6.88 (б, ’Н, 1=4.1 Гц); 6.90 (б, ’Н, 1=8,9 Гц); 7.17 (б, ’Н, 1=8.9 Гц); 7.29 (б, ’Н, 1=4.1 Гц); 7.69 (б, 2Н, 1=8.2 Гц); 7.88 (б, 2Н, 1=8.2 Гц).
Промежуточное соединение 15: 3-(2,3-дихлор-4-гидроксифенил)-1-(5-(4-(трифторметокси)фенил)тиен-2-ил)проп-2-ен-1 -он
О
3-(2,3-Дихлор-4-гидроксифенил)-1-(5-(4-(трифторметокси)фенил)тиен-2-ил)проп-2-ен-1-он получают из 1-(5-(4-(трифторметокси)фенил)тиен-2-ил)этанона и 2,3-дихлор-4-гидроксибензальдегида согласно общему способу В. Осадок после выпаривания выкристаллизовывают из ацетонитрила.
’Н ЯМР (300 МГц, ΌΜδΟ-бб, δ в ррт): 7.07 (б, ’Н, 1=9.0 Гц); 7.49 (б, 2Н, 1=8.4 Гц); 7.80-7.86 (т, 3Н); 7.93-7.98 (т, 2Н); 8.09 (б, ’Н, 1=9.0 Гц); 8.36 (б, ’Н, 1=4.2 Гц).
- 18 017449
Промежуточное соединение 16: 3-(2,3-дихлор-4-гидроксифенил)-1-(5-(4-(трифторметокси)фенил)тиен-2-ил)пропан-1-он
О
3-(2,3-Дихлор-4-гидроксифенил)-1-(5-(4-(трифторметокси)фенил)тиен-2-ил)-пропан-1-он получают из 3 -(2,3 -дихлор-4-гидроксифенил)-1 -(5-(4-(трифторметокси)фенил)тиен-2-ил)проп-2-ен-1 -она согласно общему способу С.
После перемешивания в течение 24 ч при комнатной температуре под давлением водорода 10 бар катализатор удаляют фильтрованием, а растворители удаляют выпариванием под уменьшенным давлением. Осадок после выпаривания очищают с помощью хроматографии на силикагеле.
Элюирование: циклогексан/этилацетат: 8/2. Двуокись кремния 40-63 мкм.
'Н ЯМР (300 МГц, СЭСЕ. δ в ррт): 3.13-3.23 (т, 4Η); 5.61 (8, 1Η); 6.90 (й, 1Η, 1=8.6 Гц); 7.16 (й, 1Η, 1=8.6 Гц); 7.25-7.29 (т, 3Н); 7.64-7.69 (т, 3Н).
Промежуточное соединение (трифторметил)фенил)тиен-2-ил)проп-2-ен-1-он
3-(2,3-дифтор-4-гидроксифенил)-1-(5-(417:
3-(2,3-Дифтор-4-гидроксифенил)-1 -(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)проп-2-ен-1-он получают из 1-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)этанона и 2,3-дифтор-4-гидроксибензальдегида согласно общему способу В. Осадок после выпаривания выкристаллизовывают из ацетонитрила.
'Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-ά<5, δ в ррт): 6.88 (ΐ, 1Η, 1=8.3 Гц); 7.79 (т, 5Н); 7.88 (й, 1Η, 1=3.5 Гц); 8.04 (й, 2Η, 1=7.9 Гц); 8.31 (й, 1Η, 1=3.5 Гц).
Промежуточное соединение 18: 3-(2,3-дифтор-4-гидроксифенил)-1-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропан-1-он
3-(2,3-Дифтор-4-гидроксифенил)-1 -(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропан-1 -он получают из 3-(2,3-дифтор-4-гидроксифенил)-1 -(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)проп-2-ен-1-она согласно общему способу С.
После перемешивания в течение 1 ч при 45°С катализатор удаляют фильтрованием, а растворители удаляют выпариванием под уменьшенным давлением. Осадок после выпаривания очищают с помощью хроматографии на силикагеле.
Элюирование: циклогексан/этилацетат: 7/3. Двуокись кремния 40-63 мкм.
'|| ЯМР (300 МГц, ЭМ8О-й6. δ в ррт): 2.89 (ΐ, 2Η, 1=7.3 Гц); 3.27 (ΐ, 2Η, 1=7.3 Гц); 6.69 (ΐ, 1Η, 1=8.5 Гц); 6.93 (ΐ, 1Η, 1=8.5 Гц); 7.80 (т, 3Н); 8.01 (т, 3Н).
Промежуточное соединение 19: 3-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)-1-(5-(4(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)проп-2-ен-1-он
3-(4-Гидрокси-3,5-диметилфенил)-1 -(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)проп-2-ен-1 -он получают из 1-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)этанона и 4-гидрокси-3,5-диметилбензальдегида согласно общему способу В. Осадок после выпаривания промывают дихлорметаном.
1Η ЯМР (300 МГц, СОС1;. δ в ррт): 2.22 (8, 6Η); 7.52 (8,2Η); 7.62 (й, 1Η, 1=15.5 Гц); 7.71 (й, 1Η, 1=15.5 Гц); 7.83 (й, 2Η, 1=8.3 Гц); 7.90 (й, 1Η, 1=4.1 Гц); 8.03 (й, 2Η, 1=8.3 Гц); 8.36 (й, 1Η, 1=4.1 Гц); 9.01 (8, 1Η).
- 19 017449
Промежуточное соединение 20: 3-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)-1-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропан-1-он
3-(4-Гидрокси-3,5-диметилфенил)-1 -(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)-пропан-1 -он получают из 3-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)-1-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)проп-2-ен-1-она согласно общему способу С.
После перемешивания в течение 24 ч при комнатной температуре под давлением водорода 5 бар катализатор удаляют фильтрованием, а растворители удаляют выпариванием под уменьшенным давлением. Осадок после выпаривания используют как есть для выполнения следующей стадии.
’Н ЯМР (300 МГц, ЭМ8О-й6. δ в ррт): 2.11 (8, 6Н); 2.71-2.87 (т, 2Н); 3.18-3.27 (т, 2Н); 6.80 (8, 2Н); 7.75-8.12 (т, 6Н).
Промежуточное соединение 21:
гидроксифенил)проп-2-ен-1-он
1-(5-(4-бромфенил)тиен-2-ил)-3-(2,3-дихлор-4-
1-(5-(4-Бромфенил)тиен-2-ил)-3-(2,3-дихлор-4-гидроксифенил)проп-2-ен-1-он получают из 1-(5-(4бромфенил)тиен-2-ил)этанона и 2,3-дихлор-4-гидроксибензальдегида согласно общему способу В. Оса док после выпаривания промывают дихлорметаном.
’Н ЯМР (300 МГц, ΌΜδΟ-άβ, δ в ррт): 7.08 (й, 1Н, 1=8.7 Гц); 7.68 (й, 2Н, 1=8.7 Гц); 7.77-7.82 (т, 4Н); 7.99 (й, 1Н, 1=15.5 Гц); 8.09 (й, 1Н, 1=9.0 Гц); 8.35 (й, 1Н, 1=4.2 Гц); 11.42 (8, 1Н).
Промежуточное соединение 22: 1-(5-(4-бромфенил)тиен-2-ил)-3-(2,3-дихлор-4гидроксифенил)пропан-1-он
1-(5-(4-Бромфенил)тиен-2-ил)-3-(2,3-дихлор-4-гидроксифенил)проп-2-ен-1-он растворяют в дихлорметане (0,7 г; 1,5 моль/л). Последовательно добавляют по каплям триэтилсилан (2,1 экв.) и трифторуксусную кислоту (8 экв.). После перемешивания в течение 16 ч при комнатной температуре реакционную смесь промывают водой, а затем дихлорметан удаляют выпариванием под уменьшенным давлением. Осадок после выпаривания очищают с помощью хроматографии на силикагеле.
Элюирование: циклогексан/этилацетат: 9/1 до 8/2. Двуокись кремния 40-63 мкм.
’Н ЯМР (300 МГц, С1)С1;. δ в ррт): 3.15-3.20 (т, 4Н); 6.90 (й, 1Н, 1=8.6 Гц); 7.16 (й, 1Н, 1=8.6 Гц); 7.29 (й, 1Н, 1=4.2 Гц); 7.50 (й, 2Н, 1=9.0 Гц); 7.55 (й, 2Н, 1=9.0 Гц); 7.65 (й, 1Н, 1=4.2 Гц).
Промежуточное соединение 23: 3-(2,3-дихлор-4-гидроксифенил)-1-(5-(4-(метилтио)фенил)тиен-2ил)проп-2-ен-1 -он
О
3-(2,3-Дихлор-4-гидроксифенил)-1-(5-(4-(метилтио)фенил)тиен-2-ил)проп-2-ен-1-он получают из 1(5-(4-(метилтио)фенил)тиен-2-ил)этанона и 2,3-дихлор-4-гидроксибензальдегида согласно общему способу В. Осадок после выпаривания используют как есть для выполнения следующей стадии.
’Н ЯМР (300 МГц, ЭМ8О-й6. δ в ррт): 2.53 (8, 3Н); 7.07 (й, 1Н, 1=8.8 Гц); 7.35 (й, 2Н, 1=8.7 Гц); 7.32-7.78 (т, 3Н); 7.83 (й, 1Н, 1=15.3 Гц); 7.99 (й, 1Н, 1=15.3 Гц); 8.09 (й, 1Н, 1=8.8 Гц); 8.33 (й, 1Н, 1=3.9 Гц).
- 20 017449
Промежуточное соединение 24: 3-(2,3-дихлор-4-гидроксифенил)-1-(5-(4-(метилтио)фенил)тиен-2ил)пропан-1-он
О
3-(2,3-Дихлор-4-гидроксифенил)-1-(5-(4-(метилтио)фенил)тиен-2-ил)пропан-1-он получают из 3(2,3-дихлор-4-гидроксифенил)-1-(5-(4-(метилтио)фенил)тиен-2-ил)проп-2-ен-1-она согласно общему способу С в растворе тетрагидрофурана.
После перемешивания в течение 24 ч при 50°С под давлением водорода 10 бар катализатор удаляют фильтрованием, а растворитель удаляют выпариванием под уменьшенным давлением. Осадок после выпаривания очищают с помощью хроматографии на силикагеле.
Элюирование: циклогексан/этилацетат: 8/2. Двуокись кремния 40-63 мкм.
'Н ЯМР (300 МГц, СОСЪ. δ в ррт): 2.52 (8, 3Н); 3.11-3.24 (т, 4Н); 5.61 (ΐ>8, 1Н); 6.91 (й, 1Н, 1=8.6 Гц); 7.17 (й, 1Н, 1=8.6 Гц); 7.23-7.29 (т, 3Н); 7.56 (й, 2Н, 1=8.5 Гц); 7.64 (й, 1Н, 1=4.1 Гц).
Промежуточное соединение 25: 3-(2,3-дихлор-4-гидроксифенил)-1-(5-фенилтиен-2-ил)пропан-1-он
О
3-(2,3-Дихлор-4-гидроксифенил)-1-(5-фенилтиен-2-ил)пропан-1-он получают из 1-(5-(4бромфенил)тиен-2-ил)-3-(2,3-дихлор-4-гидроксифенил)проп-2-ен-1-она согласно общему способу С.
После перемешивания в течение 24 ч при 40°С под давлением водорода 10 бар катализатор удаляют фильтрованием, а растворитель удаляют выпариванием под уменьшенным давлением. Осадок после выпаривания очищают с помощью хроматографии на силикагеле.
Элюирование: циклогексан/этилацетат: от 9/1 до 8/2. Двуокись кремния 40-63 мкм.
'Н ЯМР (300 МГц, С1)С1;. δ в ррт): 3.16-3.21 (т, 4Н); 6.91 (й, 1Н, 1=8.6 Гц); 7.17 (й, 1Н, 1=8.6 Гц); 7.31 (й, 1Н, 1=3.9 Гц); 7.39-7.42 (т, 3Н); 7.64-7.67 (т, 3Н).
Промежуточное соединение 26: 3-(4-гидрокси-3-метилфенил)-1-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2ил)проп-2-ен-1-он
3-(4-Гидрокси-3-метилфенил)-1-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)проп-2-ен-1-он получают из 1-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)этанона и 4-гидрокси-3-метил бензальдегида согласно общему способу В. Осадок после выпаривания промывают дихлорметаном.
'|| ЯМР (300 МГц, ЭМ8О-й6. δ в ррт): 2.18 (8, 3Н); 6.86 (й, 1Н, 1=8.3 Гц); 7.55 (йй, 1Н, 1=2.4 Гц, 1=8.3 Гц); 7.65 (й, 1Н, 1=15.6 Гц); 7.71 (й, 1Н, 1=15.6 Гц); 7.72 (й, 1Н, 1=2.4 Гц); 7.84 (й, 2Н, 1=8.2 Гц); 7.91 (й, 1Н, 1=4.1 Гц); 8.04 (й, 2Н, 1=8.2 Гц); 8.35 (й, 1Н, 1=4.1 Гц); 10.10 (ΐ>8, 1Н).
Промежуточное соединение 27: 3-(4-гидрокси-3-метилфенил)-1-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2ил)пропан-1-он
3-(4-Гидрокси-3-метилфенил)-1-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропан-1-он получают из 3(4-гидрокси-3-метилфенил)-1-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)проп-2-ен-1-она согласно общему способу С.
После перемешивания в течение 40 ч при 40°С под давлением водорода 5 бар катализатор удаляют фильтрованием, а растворители удаляют выпариванием под уменьшенным давлением. Осадок после выпаривания очищают с помощью хроматографии на силикагеле.
Элюирование: циклогексан/этилацетат: 9/1 до 8/2. Двуокись кремния 40-63 мкм.
'Н ЯМР (300 МГц, С1)С1;. δ в ррт): 2.24 (8, 3Н); 2.96-3.01 (т, 2Н); 3.17-3.22 (т, 2Н); 4.68 (8, 1Н); 6.71 (й, 1Н, 1=8.1 Гц); 6.96 (йй, 1Н, 1=2.3 Гц, 1=8.1 Гц); 7.01 (й, 1Н, 1=2.3 Гц); 7.38 (й, 1Н, 1=3.9 Гц); 7.667.68 (т, 3Н); 7.75 (й, 2Н, 1=8.4 Гц).
- 21 017449
Промежуточное соединение 28: 3-(4-гидроксифенил)-1-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)проп2-ен-1-он
3-(4-Гидроксифенил)-1-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)проп-2-ен-1-он получают из 1-(5-(4(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)этанона и 4-гидроксибензальдегида согласно общему способу В. Осадок после выпаривания очищают с помощью хроматографии на силикагеле.
Элюирование: циклогексан/этилацетат: 6/4. Двуокись кремния 40-63 мкм.
1Н ЯМР (300 МГц, δ в ррт): 6.91 (б, 1Н, 1=8.4 Гц); 7.32 (б, 1Н, 1=15.4 Гц); 7.46 (б, 1Н, 1=4.1
Гц); 7.59 (б, 2Н, 1=8.4 Гц); 7.79-7.88 (т, 4Н).
Промежуточное соединение 29: 3-(4-гидроксифенил)-1-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2ил)пропан-1-он
3-(4-Гидроксифенил)-1-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропан-1-он получают из 3-(4гидроксифенил)-1-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)проп-2-ен-1-она согласно общему способу С.
После перемешивания в течение 1,5 ч при комнатной температуре катализатор удаляют фильтрованием, а растворители удаляют выпариванием под уменьшенным давлением. Осадок после выпаривания очищают с помощью хроматографии на силикагеле.
Элюирование: циклогексан/этилацетат: 8/2. Двуокись кремния 40-63 мкм.
1Н ЯМР (300 МГц, СОСУ δ в ррт): 3.01-3.06 (т, 2Н); 3.19-3.24 (т, 2Н); 4.72 (Ьз, 1Н); 6.78 (б, 2Н, 1=8.5 Гц); 7.13 (б, 2Н, 1=8.5 Гц); 7.38 (б, 1Н, 1=4.1 Гц); 7.67-7.68 (т, 3Н); 7.76 (б, 2Н, 1=8.2 Гц).
Промежуточное соединение 30: 3-(2,3-дихлор-4-гидроксифенил)-1-(5-(3-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)проп-2-ен-1 -он
3-(2,3-Дихлор-4-гидроксифенил)-1 -(5-(3 -(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)проп-2-ен-1-он получают из 1-(5-(3-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)этанона и 2,3-дихлор-4-гидроксибензальдегида согласно общему способу В при 50°С в течение 30 ч. Осадок после выпаривания очищают с помощью хроматографии на силикагеле.
Элюирование: циклогексан/этилацетат: 7/3. Двуокись кремния 40-63 мкм.
1Н ЯМР (300 МГц, СОСУ δ в ррт): 5.95 (з, 1Н); 7.06 (б, 1Н, 1=8.8 Гц); 7.33 (б, 1Н, 1=15.5 Гц); 7.46 (б, 1Н, 1=4.1 Гц); 7.55-7.70 (т, 3Н); 7.85 (б, 1Н, 1=4.1 Гц); 7.88-7.93 (т, 2Н); 8.21 (б, 1Н, 1=15.5 Гц).
Промежуточное соединение 31: 3-(2,3-дихлор-4-гидроксифенил)-1-(5-(3-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропан-1-он
3-(2,3-Дихлор-4-гидроксифенил)-1 -(5-(3 -(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропан-1 -он получают из 3-(2,3-дихлор-4-гидроксифенил)-1-(5-(3-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)проп-2-ен-1-она согласно общему способу С.
После перемешивания в течение 3 ч при 40°С катализатор удаляют фильтрованием, а растворители удаляют выпариванием под уменьшенным давлением. Осадок после выпаривания очищают с помощью хроматографии на силикагеле.
Элюирование: циклогексан/этилацетат: 8/2. Двуокись кремния 40-63 мкм.
1Н ЯМР (300 МГц, СОСУ δ в ррт): 3.15-3.25 (т, 4Н); 5.57 (з, 1Н); 6.92 (б, 1Н, 1=8.4 Гц); 7.17 (б, 1Н, 1=8.4 Гц); 7.38 (б, 1Н, 1=4.1 Гц); 7.56 (т, 1Н); 7.63 (б, 1Н, 1=7.9 Гц); 7.69 (б, 1Н, 1=4.1 Гц); 7.82 (б, 1Н, 1=7.9 Гц); 7.89 (з, 1Н).
- 22 017449
Пример 4. Синтез соединений согласно изобретению.
Соединение 1: трет-бутил 2-(2,3-дихлор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2ил)пропил)фенокси)-2-метилпропаноат
трет-Бутил 2-(2,3-дихлор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропаноат получают из 3-(2,3-дихлор-4-гидроксифенил)-1-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2ил)пропан-1-она и трет-бутил бромизобутирата согласно общему способу Ό.
После перемешивания в течение 16 ч растворитель удаляют выпариванием под уменьшенным давлением. Осадок после выпаривания очищают с помощью хроматографии на силикагеле.
Элюирование: циклогексан/этилацетат: 95/5. Двуокись кремния 40-63 мкм.
1Н ЯМР (300 МГц, СИС13, δ в ррт): 1.46 (к, 9Н); 1.61 (к, 6Н); 3.16-3.26 (т, 4Н); 6.81 (6, 1Н, 1=8.5 Гц); 7.11 (6, 1Н, 1=8.5 Гц); 7.39 (6, 1Н, 1=3.8 Гц); 7.66-7.69 (т, 3Н); 7.77 (6, 2Н, 1=8.2 Гц).
Соединение 2: 2-(2,3-дихлор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропановая кислота
2-(2,3-Дихлор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропановую кислоту получают из трет-бутил 2-(2,3-дихлор-4-(3-оксо-3-(5-(4(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2-метилпропаноата согласно общему способу Е с использованием 10 экв. трифторуксусной кислоты.
Через 16 ч при комнатной температуре реакционную смесь промывают водой, а затем дихлорметан удаляют выпариванием под уменьшенным давлением. Осадок после выпаривания перекристаллизовывают из метиленхлорида.
1Н ЯМР (300 МГц, ΟΌΟ13, δ в ррт): 1.64 (к, 6Н); 3.19-3.28 (т, 4Н); 6.96 (6, 1Н, 1=8.5 Гц); 7.21 (6, 1Н, 1=8.5 Гц); 7.39 (6, 1Н, 1=4.1 Гц); 7.67-7.69 (т, 3Н); 7.76 (6, 2Н, 1=8.5 Гц).
Макк (Ε8+): 531/533 (М+1).
Т.п.=153-154°С.
Соединение 3: трет-бутил 2-(2,3-дихлор-4-(3-гидрокси-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2ил)пропил)фенокси)-2-метилпропаноат
трет-Бутил 2-(2,3-дихлор-4-(3-гидрокси-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)2-метилпропаноат получают из трет-бутил 2-(2,3-дихлор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2ил)пропил)фенокси)-2-метилпропаноата согласно общему способу О.
1Н ЯМР (300 МГц, ΟΌΟ13, δ в ррт): 1.46 (к, 9Н); 1.60 (к, 6Н); 2.15-2.22 (т, 2Н); 2.79-3.01 (т, 2Н); 4.95 (ί, 1Н, 1=6.6 Гц); 6.83 (6, 1Н, 1=8.5 Гц); 7.01 (6, 1Н, 1=3.8 Гц); 7.05 (6, 1Н, 1=8.5 Гц); 7.28 (т, 1Н); 7.63 (6, 2Н, 1=8.5 Гц); 7.69 (6, 2Н, 1=8.5 Гц).
Соединение 4: 2-(2,3-дихлор-4-(3-гидрокси-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2ил)пропил)фенокси)-2-метилпропановая кислота
2-(2,3-Дихлор-4-(3-гидрокси-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропановую кислоту получают из 2-(2,3-дихлор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2ил)пропил)фенокси)-2-метилпропановой кислоты согласно общему способу О.
Осадок после выпаривания очищают с помощью хроматографии на силикагеле.
Элюирование: дихлорметан/метанол: 95/5. Двуокись кремния 40-63 мкм.
1Н ЯМР (300 МГц, ΟΌΟ13, δ в ррт): 1.65 (к, 6Н); 2.17-2.24 (т, 2Н); 2.82-3.04 (т, 2Н); 4.98 (ί, 1Н,
- 23 017449
1=6.6 Гц); 6.97 (б, 1Н, 1=8.5 Гц); 7.02 (б, 1Н, 1=3.8 Гц); 7.14 (б, 1Н, 1=8.5 Гц); 7.28 (т, 1Н); 7.64 (б, 2Н, 1=8.3 Гц); 7.69 (б, 2Н, 1=8.3 Гц).
Мазз (Е8+): 515/517 (М-ОН); 550 (Μ-ΝΙΓ)'; 555/557 (Μ+Ν)+.
М.р.=54-56°С.
Соединение 5: трет-бутил 2-(4-(3-(4-иодобензилокси)-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2ил)пропил)-2,3-дихлорфенокси)-2-метилпропаноат
трет-Бутил 2-(4-(3-(4-иодобензилокси)-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)-2,3дихлорфенокси)-2-метилпропаноат получают из трет-бутил 2-(2,3-дихлор-4-(3-гидрокси-3-(5-(4(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2-метилпропаноата с использованием 1,1 экв. гидрида натрия и 1,1 экв. 4-иодобензилбромида согласно общему способу Н.
Осадок после выпаривания очищают с помощью хроматографии на силикагеле.
Элюирование: циклогексан/этилацетат: 95/5. Двуокись кремния 40-63 мкм.
Ή ЯМР (300 МГц, С0С1;. δ в ррт): 1.46 (з, 9Н); 1.58 (з, 6Н); 2.05-2.31 (т, 2Н); 2.71-2.97 (т, 2Н); 4.33 (б, 1Н, 1=11.7 Гц); 4.53-4.59 (т, 2Н); 6.79 (б, 1Н, 1=8.6 Гц); 6.95 (б, 1Н, 1=8.6 Гц); 6.99 (б, 1Н, 1=3.5 Гц); 7.11 (б, 2Н, 1=7.9 Гц); 7.28 (т, 1Н); 7.64 (б, 2Н, 1=8.5 Гц); 7.70 (т, 4Н).
Соединение 6: 2-(4-(3 -(4-иодобензилокси)-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)-2,3дихлорфенокси)-2-метилпропановая кислота
I
2-(4-(3-(4-Иодобензилокси)-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)-2,3-дихлорфенокси)-2метилпропановую кислоту получают из трет-бутил 2-(4-(3-(4-иодобензилокси)-3-(5-(4(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)-2,3-дихлорфенокси)-2-метилпропаноата согласно общему способу Е с использованием 10 экв. трифторуксусной кислоты.
После перемешивания в течение 16 ч при комнатной температуре реакционную смесь промывают водой, а затем дихлорметан удаляют выпариванием под уменьшенным давлением. Осадок после выпаривания очищают с помощью хроматографии на силикагеле.
Элюирование: метиленхлорид/метанол: 9/1. Двуокись кремния 40-63 мкм.
1Н ЯМР (300 МГц, СОС1;. δ в ррт): 1.61 (з, 6Н); 2.02-2.25 (т, 2Н); 2.70-2.95 (т, 2Н); 4.32 (б, 1Н, 1=11.9 Гц); 4.52-4.58 (т, 2Н); 6.91 (б, 1Н, 1=8.6 Гц); 6.87 (б, 1Н, 1=8.6 Гц); 6.98 (б, 1Н, 1=3.5 Гц); 7.09 (б, 2Н, 1=8.2 Гц); 7.27 (т, 1Н); 7.61-7.72 (т, 6Н).
Мазз (Е8-): 747/748/749 (М-1).
Выход: вязкое масло.
Соединение 7: 2-(4-(3-(бензилокси)-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)-2,3дихлорфенокси)-2-метилпропановая кислота
2-(4-(3-(Бензилокси)-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)-2,3-дихлорфенокси)-2метилпропановую кислоту получают из 2-(2,3-дихлор-4-(3-гидрокси-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен2-ил)пропил)фенокси)-2-метилпропановой кислоты с использованием 2,2 экв. гидрида натрия и 2,2 экв. бензилбромида согласно общему способу Н.
Осадок после выпаривания растворяют в этаноле в присутствии 2 Ν гидроксида натрия (20 экв.).
- 24 017449
После перемешивания в течение 16 ч растворители удаляют выпариванием под уменьшенным давлением. Осадок после выпаривания подкисляют с помощью разбавленного раствора соляной кислоты и затем экстрагируют с дихлорметаном. Органическую фазу высушивают над сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют под уменьшенным давлением. Осадок после выпаривания очищают с помощью хроматографии на силикагеле (препаративная НРЬС, ЛсЬгокркег (Мегск) ВР18 12 мкм 100А, колонка: 25x250 мм).
Элюирование: градиент воды, метанола + 0,1% трифторуксусной кислоты: от 22/78 до 0/100.
Ή ЯМР (300 МГц, СБС13, δ в ррт): 1.64 (к, 6Н); 2.31-2.08 (т, 2Н); 3.01-2.74 (т, 2Н); 4.39 (й, 1Н, 1=11.7 Гц); 4.57-4.66 (т, 2Н); 6.91 (й, 1Н, 1=8.5 Гц); 6.99 (й, 1Н, 1=8.5 Гц); 7.01 (й, 1Н, 1=3.5 Гц); 7.27-7.38 (т, 6Н); 7.63 (й, 2Н, 1=8.5 Гц); 7.70 (й, 2Н, 1=8.5 Гц).
Макк (Е8+): 640/642 (Μ+ΝΉ4)+, 645/647 (М-\а)'.
М.р.=46-48°С.
Соединения 7а и 7Ь:
разделяют с помощью хирально-колоночной полупреперативной
Два энантиомера соединения 7
НРЬС СЫга1рак®АБ-Н (250x20 мм, 5 мкм, СЫга1 Тес1то1од1ек Еигоре) при комнатной температуре. Элюирование выполняют изократически с н-гептан-этанол (95-5) мобильной фазой с 0,1% трифторуксусной кислотой при скорости потока 18 мл/мин.
Энантиомерную чистоту каждого из двух полученных таким образом энантиомеров проверяют с помощью НРЬС: колонка СЫга1рак АБ-Н (250x46 мм, 5мкм, Баюе1 СЬетюа1 1пйиккгек, Ь!й.) при 30°С; изократическое элюирование с мобильной фазой н-гептан-этанол (92-8) с добавлением 0,1% трифторуксусной кислоты; скорость потока 1 мл/мин;
υν определение при 298 нм.
Соединение 7а: ®=11.85 мин, ее=100%
Соединение 7Ь: Ж=16.28 мин, ее=99.6%
Соединение 8: трет-бутил ил)пропил)фенокси)бутаноат
2-(2,3-дихлор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-
трет-Бутил 2-(2,3-дихлор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)бутаноат получают из 3-(2,3-дихлор-4-гидроксифенил)-1-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропан1-она и трет-бутил 2-бромбутаноата согласно общему способу Ό.
После перемешивания в течение 2 ч смесь подкисляют с помощью разбавленного раствора соляной кислоты и затем экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу высушивают над сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют под уменьшенным давлением. Осадок после выпаривания очищают с помощью хроматографии на силикагеле.
Элюирование: циклогексан/этилацетат: 9/1. Двуокись кремния 40-63 мкм.
Ή ЯМР (300 МГц, СОСЕ δ в ррт): 1.11 (ΐ, 3Н, 1=7.6 Гц); 1.43 (к, 9Н); 1.97-2.07 (т, 2Н); 3.14-3.26 (т, 4Н); 4.45 (ΐ, 1Н, 1=5.8 Гц); 6.66 (й, 1Н, 1=8.8 Гц); 7.13 (й, 1Н, 1=8.8 Гц); 7.38 (й, 1Н, 1=4.1 Гц); 7.66-7.69 (т, 3Н); 7.75 (й, 2Н, 1=8.2 Гц).
Соединение 9: 2-(2,3-дихлор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)бутановая кислота
2-(2,3-Дихлор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)бутановую кислоту получают из трет-бутил 2-(2,3-дихлор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)бутаноата согласно общему способу Е с использованием 17 экв. трифторуксусной кислоты.
После перемешивания в течение 4 ч при комнатной температуре реакционную смесь промывают
- 25 017449 водой, а затем дихлорметан удаляют выпариванием под уменьшенным давлением. Осадок после выпаривания очищают с помощью хроматографии на силикагеле (препаративная НРЬС, 11сйго8рйег (Мегск) ВР18 12 мкм 100 А, колонка: 25x250 мм).
Элюирование: градиент воды, метанола + 0,1% трифторуксусной кислоты: от 30/70 до 10/90.
’Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-66, δ в ррт): 1.01 (ΐ, 3Н, 1=7.3 Гц); 1.84-1.98 (т, 2Н); 3.03 (ΐ, 2Н, 1=7.5 Гц); 3.31 (ΐ, 2Н, 1=7.5 Гц); 4.82 (ΐ, ’Н, 1=6.4 Гц); 6.92 (б, ’Н, 1=8.8 Гц); 7.32 (б, ’Н, 1=8.8 Гц); 7.79-7.83 (т, 3Н); 7.99 (б, 2Н, 1=8.2 Гц); 8.05 (б, ’Н, 1=4.2 Гц); 13.15 (8, ’Н).
Ма88 (Е§+): 531 (М+1).
Т.п.=169-171°С.
Соединение 10: трет-бутил ил)пропил)фенокси)-2-метилпропаноат
Р
2-(2,3-дихлор-4-(3-оксо-3-(4-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-
О трет-Бутил 2-(2,3-дихлор-4-(3-оксо-3-(4-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропаноат получают из 3-(2,3-дихлор-4-гидроксифенил)-1-(4-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2ил)пропан-1-она и трет-бутил бромизобутирата согласно общему способу Ό.
После перемешивания в течение 18 ч смесь подкисляют с помощью разбавленного раствора соляной кислоты и затем экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу высушивают над сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют под уменьшенным давлением. Осадок после выпаривания очищают с помощью хроматографии на силикагеле.
Элюирование: циклогексан/этилацетат: 9/1. Двуокись кремния 40-63 мкм.
’Н ЯМР (300 МГц, СЭСк. δ в ррт): 1.45 (8, 9Н); 1.57 (8, 6Н); 3.16-3.21 (т, 2Н); 3.25-3.30 (т, 2Н); 6.79 (б, ’Н, 1=8.5 Гц); 7.09 (б, ’Н, 1=8.5 Гц); 7.68 (т, 4Н); 7.8 (б, ’Н, 1=1.5 Гц); 7.95 (б, ’Н, 1=1.5 Гц).
Соединение 11: 2-(2,3-дихлор-4-(3-оксо-3-(4-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)2-метилпропановая кислота
О
2-(2,3-Дихлор-4-(3-оксо-3-(4-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропановую кислоту получают из трет-бутил 2-(2,3-дихлор-4-(3-оксо-3-(4-(4(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2-метилпропаноата согласно общему способу Е с использованием 17 экв. трифторуксусной кислоты.
После перемешивания в течение 4 ч при комнатной температуре реакционную смесь промывают водой, а затем дихлорметан удаляют выпариванием под уменьшенным давлением. Осадок после выпаривания очищают с помощью хроматографии на силикагеле.
Элюирование: метиленхлорид/метанол: 9/1. Двуокись кремния 40-63 мкм.
’Н ЯМР (300 МГц, ПМЗО-бб, δ в ррт): 1.52 (8, 6Н); 3.03 (ΐ, 2Н, 1=7.9 Гц); 3.38 (ΐ, 2Н, 1=7.9 Гц); 6.88 (б, ’Н, 1=8.6 Гц); 7.32 (б, ’Н, 1=8.6 Гц); 7.78 (б, 2Н, 1=8.3 Гц); 8.03 (б, 2Н, 1=8.3 Гц); 8.51 (8, ’Н); 8.57 (8, 1Н).
Ма88 (Е§-): 529 (М-1).
Т.п.=99-101°С.
Соединение 12: метил 5-(2,3-дихлор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2ил)пропил)фенокси)-2,2-диметилпентаноат
Метил 5-(2,3-дихлор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2,2диметилпентаноат получают из 3-(2,3-дихлор-4-гидроксифенил)-1-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2ил)пропан-1-она и метил 5-иодо-2,2-диметилпентаноата согласно общему способу Ό.
После перемешивания в течение 2 ч смесь подкисляют с помощью разбавленного раствора соляной
- 26 017449 кислоты и затем экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу высушивают над сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют под уменьшенным давлением. Осадок после выпаривания очищают с помощью хроматографии на силикагеле.
Элюирование: циклогексан/этилацетат: 8/2. Двуокись кремния 40-63 мкм.
’Н ЯМР (300 МГц, С1)С1;. δ в ррт): 1.22 (8, 6Н); 1.72-1.81 (т, 6Н); 3.16-3.25 (т, 4Н); 3.67 (8, 3Н); 6.76 (й, 1Н, 1=8.5 Гц); 7.18 (й, 1Н, 1=8.5 Гц); 7.39 (й, 1Н, 1=4.1 Гц); 7.66-7.69 (т, 3Н); 7.75 (й, 2Н, 1=8.5 Гц).
Соединение 13: 5-(2,3-дихлор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-
5-(2,3-Дихлор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2,2-диметилпентановую кислоту получают из метил 5-(2,3-дихлор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2ил)пропил)фенокси)-2,2-диметилпентаноата согласно общему способу Е с использованием 10 экв. раствора 2 N гидроксида натрия.
После перемешивания в течение 18 ч при 50°С растворители удаляют выпариванием под уменьшенным давлением. Осадок после выпаривания переносят в разбавленный раствор соляной кислоты и затем экстрагируют с метиленхлоридом. Органическую фазу высушивают над сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют под уменьшенным давлением. Осадок после выпаривания очищают с помощью хроматографии на силикагеле.
Элюирование: метиленхлорид/метанол: 95/5. Двуокись кремния 40-63 мкм.
’Н ЯМР (300 МГц, ЭМ8О-й6. δ в ррт): 1.10 (8, 6Н); 1.58-1.70 (т, 4Н); 3.03 (1, 2Н, 1=7.6 Гц); 3.31 (1, 2Н, 1=5.9 Гц); 4.03 (1, 2Н, 1=5.6 Гц); 7.08 (й, 1Н, 1=8.8 Гц); 7.33 (й, 1Н, 1=8.8 Гц); 7.79-7.82 (т, 3Н); 7.99 (й, 2Н, 1=8.2 Гц); 8.04 (й, 1Н, 1=4.1 Гц); 12.12 (8, 1Н).
Ма88 (Е8-): 571 (М-1).
Т.п.=167-169°С.
Соединение 14: трет-бутил 2-(2,3-дихлор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2ил)пропил)фенокси)ацетат
трет-Бутил 2-(2,3-дихлор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)ацетат получают из 3-(2,3-дихлор-4-гидроксифенил)-1-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропан-1-она и трет-бутилбромацетата согласно общему способу Ό.
После перемешивания в течение 2 ч смесь подкисляют с помощью разбавленного раствора соляной кислоты и затем экстрагируют этилацетатом. Комбинированную органическую фазу высушивают над сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют под уменьшенным давлением. Осадок после выпаривания очищают с помощью хроматографии на силикагеле.
Элюирование: циклогексан/этилацетат: 9/1. Оксид кремния 40-63 мкм.
’Н ЯМР (300 МГц, С1)С1;. δ в ррт): 1.45 (8, 9Н); 3.16-3.26 (т, 4Н); 4.60 (8, 2Н); 6.68 (й, 1Н, 1=8.4 Гц); 7.18 (й, 1Н, 1=8.4 Гц); 7.39 (й, 1Н, 1=3.8 Гц); 7.66-7.69 (т, 3Н); 7.76 (й, 2Н, 1=8.2 Гц).
Соединение 15: 2-(2,3-дихлор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)уксусная кислота
2-(2,3-Дихлор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)уксусную кислоту получают из трет-бутил 2-(2,3-дихлор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2ил)пропил)фенокси)ацетата согласно общему способу Е с использованием 7 экв. трифторуксусной кислоты.
После перемешивания в течение 4 ч при комнатной температуре реакционную смесь промывают водой, а затем дихлорметан удаляют выпариванием под уменьшенным давлением. Осадок после выпаривания очищают с помощью хроматографии на силикагеле (препаративная НРЬС, 11с11го8р11сг (Мегск)
- 27 017449
КР18 12 мкм 100 А, колонка: 25x250 мм).
Элюирование: градиент воды, метанола + 0,1% трифторуксусной кислоты: от 14/86 до 10/90.
'|| ЯМР (300 МГц, ОМ8О-йб, δ в ррт): 3.04 (1, 2Н, 1=7.5 Гц); 3.31 (1, 2Н, 1=7.5 Гц); 4.83 (8, 2Н); 7.01 (й, 1Н, 1=8.6 Гц); 7.33 (й, 1Н, 1=8.6 Гц); 7.79-7.83 (т, 3Н); 7.99 (й, 2Н, 1=8.2 Гц); 8.06 (й, 1Н, 1=4.1 Гц); 13.13 (8, 1Н).
Ма88 (Е8-): 501 (М-1).
Т.п.=217-219°С.
Соединение 16: этил 2-(2,3-дихлор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2ил)пропил)фенокси)-2-фенилэтилацетат
2-(2,3-дихлор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2Этил фенилэтилацетат получают из 3-(2,3-дихлор-4-гидроксифенил)-1-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2ил)пропан-1-она и 2-бромфенилэтилацетата согласно общему способу Ό.
После перемешивания в течение 16 ч смесь подкисляют с помощью разбавленного раствора соляной кислоты и затем экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу высушивают над сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют под уменьшенным давлением. Осадок после выпаривания очищают с помощью хроматографии на силикагеле.
Элюирование: циклогексан/этилацетат: 9/1. Двуокись кремния 40-63 мкм.
'|| ЯМР (300 МГц, СОСЪ. δ в ррт): 1.24 (1, 3Н, 1=7.6 Гц); 3.17-3.22 (т, 4Н); 4.15 (д, 2Н, 1=7.6 Гц); 5.64 (8, 1Н); 6.75 (й, 1Н, 1=8.7 Гц); 7.13 (й, 1Н, 1=8.7 Гц); 7.32-7.46 (т, 6Н); 7.62-7.67 (т, 3Н); 7.72-7.77 (т, 2Н).
Соединение 17: 2-(2,3-дихлор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)2-фенилуксусная кислота
ΌΗ
2-(2,3-Дихлор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2фенилуксусную кислоту получают из этил 2-(2,3-дихлор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2ил)пропил)фенокси)-2-фенилацетата согласно общему способу Р с использованием 20 экв. раствора 2 N гидроксида натрия.
После перемешивания в течение 16 ч при 40°С смесь подкисляют с помощью разбавленного раствора соляной кислоты и затем экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу высушивают над сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют под уменьшенным давлением. Осадок после выпаривания очищают с помощью хроматографии на силикагеле (препаративная НРЬС, 11сйго8рйег (Мегск) КР18 12 мкм 100А, колонка: 25x250 мм).
Элюирование: градиент воды, метанола + 0,1% трифторуксусной кислоты: от 14/86 до 10/90.
'|| ЯМР (300 МГц, ОМ8О-йб, δ в ррт): 3.03 (1, 2Н, 1=7.6 Гц); 3.31 (1, 2Н, 1=7.6 Гц); 6.02 (8, 1Н); 7.07 (й, 1Н, 1=8.8 Гц); 7.35 (й, 1Н, 1=8.8 Гц); 7.38-7.47 (т, 3Н); 7.58 (й, 2Н, 1=6.5 Гц); 7.79-7.82 (т, 3Н); 7.99 (й, 2Н, 1=8.2 Гц); 8.06 (й, 1Н, 1=4.1 Гц); 13.35 (8, 1Н).
Ма88 (Е8-): 577 (М-1).
Т.п.=189-191°С.
Соединение 18: трет-бутил 2-(2-хлор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2ил)пропил)фенокси)-2-метилпропаноат
С1 О о
2-(2-хлор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2трет-Бутил метилпропаноат получают из 3-(3-хлор-4-гидроксифенил)-1-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2ил)пропан-1-она и трет-бутилбромизобутирата согласно общему способу Ό.
После перемешивания в течение 2 ч смесь подкисляют с помощью 1 Ν разбавленного раствора лимонной кислоты и затем экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу высушивают над сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют под уменьшенным давлением. Осадок после выпаривания
- 28 017449 очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле.
Элюирование: циклогексан/дихлорметан: 5/5. Двуокись кремния 40-63 мкм.
Ή ЯМР (300 МГц, СБС1з, δ в ррт): 1.46 (8, 9Н); 1.57 (8, 6Н); 3.01 (1, 2Н, 1=7.3 Гц); 3.2 (1, 2Н, 1=7.3 Гц); 6.88 (ά, 1Н, 1=8.5 Гц); 7.01 (άά, 1Н, 1=2.1 Гц, 1=8.5 Гц); 7.26 (т, 1Н); 7.39 (ά, 1Н, 1=3.8 Гц); 7.66-7.69 (т, 3Н); 7.76 (ά, 2Н, 1=8.2 Гц).
Соединение 19: 2-(2-хлор-4-(3 -оксо-3 -(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропановая кислота
2-(2-Дихлор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропановую кислоту получают из трет-бутил 2-(2-хлор-4-(3-оксо-3-(5-(4(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2-метилпропаноата согласно общему способу Е с использованием 17 экв. трифторуксусной кислоты.
Через 1 ч при комнатной температуре реакционную смесь промывают водой, а затем дихлорметан удаляют выпариванием под уменьшенным давлением. Осадок после выпаривания выкристаллизовывают из смеси метиленхлорид/гептан: 5/5.
Ή ЯМР (300 МГц, ΌΜδΟ-άβ, δ в ррт): 1.49 (8, 6Н); 2.87 (1, 2Н, 1=7.7 Гц); 3.32 (1, 2Н, 1=7.7 Гц); 6.84 (ά, 1Н, 1=8.3 Гц); 7.15 (άά, 1Н, 1=2.3 Гц, 1=8.3 Гц); 7.39 (ά, 1Н, 1=2.3 Гц); 7.79-7.82 (т, 3Н); 7.99 (ά, 2Н, 1=8.2 Гц); 8.05 (ά, 1Н, 1=4.1 Гц).
Ма88 (Е8-): 495 (М-1).
Т.п.=136-137°С.
2-(3-хлор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2Соединение
20: трет-бутил
трет-Бутил 2-(3-хлор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропаноат получают из 3-(2-хлор-4-гидроксифенил)-1-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2ил)пропан-1-она и трет-бутил бромизобутирата согласно общему способу Ό.
После перемешивания в течение 2 ч смесь подкисляют с помощью 1 N разбавленного раствора лимонной кислоты и затем экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу высушивают над сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют под уменьшенным давлением. Осадок после выпаривания очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле.
Элюирование: циклогексан/дихлорметан: 5/5. Двуокись кремния 40-63 мкм.
Ή ЯМР (300 МГц, СБС13, δ ррт): 1.50 (8, 9Н); 1.55 (8, 6Н); 3.09-3.14 (т, 2Н); 3.18-3.24 (т, 2Н); 6.7 (άά, 1, 1=2.4 Гц, 1=8.5 Гц); 6.91 (ά, 1Н, 1=2.6 Гц); 7.15 (ά, 1Н, 1=8.5 Гц); 7.38 (ά, 1Н, 1=3.8 Гц); 7.66-7.69 (т, 3Н); 7.75 (ά, 2Н, 1=8.2 Гц).
Соединение 21: 2-(3 -хлор-4-(3 -оксо-3 -(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропановая кислота
2-(3-Дихлор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропановую кислоту получают из трет-бутил 2-(3-хлор-4-(3-оксо-3-(5-(4(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2-метилпропаноата согласно общему способу Е с использованием 17 экв. трифторуксусной кислоты.
Через 1 ч при комнатной температуре реакционную смесь промывают водой, а затем дихлорметан удаляют выпариванием под уменьшенным давлением. Осадок после выпаривания выкристаллизовывают из смеси метиленхлорид/гептан: 5/5.
Ή ЯМР (300 МГц, ΌΜδΟ-άβ, δ в ррт): 1.49 (8, 6Н); 2.97 (1, 2Н, 1=8.2 Гц); 3.28 (1, 2Н, 1=8.2 Гц); 6.76 (άά, 1, 1=2.6 Гц, 1=8.6 Гц); 6.88 (ά, 1Н, 1=2.6 Гц); 7.32 (ά, 1Н, 1=8.6 Гц); 7.79-7.83 (т, 3Н); 7.99 (ά, 2Н, 1=8.2 Гц); 8.04 (ά, 1Н, 1=4.1 Гц).
Μα88 (Е8-): 495 (Μ-1).
Μ^.=104-106°0
- 29 017449
2-(2-фтор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2Соединение 22:
трет-бутил
трет-Бутил 2-(2-фтор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропаноат получают из 3-(3-фтор-4-гидроксифенил)-1-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2ил)пропан-1-она и трет-бутил бромизобутирата согласно общему способу Ό.
После перемешивания в течение 16 ч растворитель удаляют выпариванием под уменьшенным давлением, а осадок после выпаривания переносят в дихлорметан. Органическую фазу промывают насыщенным раствором хлорида аммония, высушивают над сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют под уменьшенным давлением.
Элюирование: циклогексан/этилацетат: градиент от 97/3 до 9/1. Двуокись кремния 40-63 мкм.
'Н ЯМР (300 МГц, СЭСЕ,. δ в ррт): 1.46 (8, 9Η); 1.54 (8, 6Η); 3.02 (т, 2Η); 3.21 (т, 2Н); 6.9 (т, 3Н); 7.36 (й, 1Η, 1=4.1 Гц); 7.67 (т, 3Н); 7.76 (й, 2Η 1=8.1 Гц).
Соединение 23: 2-(2-фтор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропановая кислота
2-(2-Фтор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2-метилпропановую кислоту получают из трет-бутил 2-(2-фтор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2ил)пропил)фенокси)-2-метилпропаноата согласно общему способу Е с использованием 17 экв. трифторуксусной кислоты.
После перемешивания в течение 4 ч при комнатной температуре реакционную смесь промывают водой, а затем дихлорметан удаляют выпариванием под уменьшенным давлением. Осадок после выпаривания очищают с помощью хроматографии на силикагеле.
Элюирование: метиленхлорид/метанол: 95/5. Двуокись кремния 40-63 мкм.
1Η ЯМР (300 МГц, СОС1;. δ в ррт): 1.57 (8, 6Η); 3.07 (т, 2Η); 3.24 (т, 2Η); 6.99 (т, 3Н); 7.39 (й, 1Η, 1=4.1 Гц); 7.68 (т, 3Н); 7.76 (й, 2Η, 1=8.2 Гц).
Ма88 (Е8+): 481 (М+1); 498 (Μ+ΝΗ4)+; 503 (\Е\а)'.
М.р.=150-151°С.
Соединение 24: трет-бутил 2-(2-фтор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2ил)пропил)фенокси)ацетат
трет-Бутил 2-(2-фтор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)ацетат получают из 3-(3-фтор-4-гидроксифенил)-1-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропан-1-она и третбутил бромацетата согласно общему способу Ό.
После перемешивания в течение 18 ч растворитель удаляют выпариванием под уменьшенным давлением, осадок после выпаривания переносят в этилацетат. Органическую фазу промывают насыщенным раствором хлорида аммония, высушивают над сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют под уменьшенным давлением. Осадок после выпаривания очищают с помощью хроматографии на силикагеле.
Элюирование: циклогексан/этилацетат: 95/5. Двуокись кремния 40-63 мкм.
'Н ЯМР (300 МГц, СОС1;. δ в ррт): 1.46 (8, 9Η); 3.01-3.06 (т, 2Η); 3.21 (т, 2Η); 4.56 (8, 2Η); 6.796.98 (т, 3Н); 7.39 (й, 1Н, 1=4.1 Гц); 7.65-7.69 (т, 3Н); 7.75 (т, 2Η).
- 30 017449
Соединение 25: 2-(2-фтор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)уксусная кислота
2-(2-Фтор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)уксусную кислоту получают из трет-бутил 2-(2-фтор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)ацетата согласно общему способу Е с использованием 17 экв. трифторуксусной кислоты.
После перемешивания в течение 18 ч при комнатной температуре реакционную смесь промывают водой, а затем дихлорметан удаляют выпариванием под уменьшенным давлением. Осадок после выпаривания очищают с помощью хроматографии на силикагеле.
Элюирование: метиленхлорид/метанол: градиент от 95/5 до 9/1. Двуокись кремния 40-63 мкм.
1Н ЯМР (300 МГц, СИС13, δ в ррт): 3.04 (ί, 2Н, 1=4.5 Гц); 3.22 (ί, 2Н, 1=4.5 Гц); 4.72 (з, 2Н); 6.897.06 (т, 3Н); 7.39 (б, 1Н, 1=3.8 Гц); 7.69 (т, 3Н); 7.76 (б, 2Н, 1=8.2 Гц).
Мазз (Е8+): 453 (М+1); 470 (Μ+ΝΉ4)+; 475 (М+Ыа)+.
Т.п.=170-171°С.
Соединение 26: 2-(2-фтор-4-(3-гидрокси-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)уксусная кислота
2-(2-Фтор-4-(3-гидрокси-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)уксусную кислоту получают из 2-(2-фтор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)уксусной кислоты согласно общему способу С.
1Н ЯМР (300 МГц, СОСЕ δ в ррт): 2.11-2.22 (т, 2Н); 2.67-2.76 (т, 2Н); 4.69 (з, 2Н); 4.91 (т, 1Н); 6.86-6.99 (т, 4Н); 7.25 (б, 1Н, 1=3.8 Гц); 7.62 (б, 2Н, 1=8.5 Гц); 7.68 (б, 2Н, 1=8.5 Гц).
Соединение 27:
фторфенокси)уксусная кислота
2-(4-(3-(бензилокси)-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)-2-
2-(4-(3-(Бензилокси)-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)-2-фторфенокси)уксусную кислоту получают из 2-(2-фтор-4-(3-гидрокси-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)уксусной кислоты с использованием 2,2 экв. гидрида натрия и 2,2 экв. бензилбромида согласно общему способу Н.
Осадок после выпаривания растворяют в этаноле в присутствии 2 Ν гидроксида натрия (20 экв.). После перемешивания в течение 16 ч растворители удаляют выпариванием под уменьшенным давлением. Осадок после выпаривания подкисляют с помощью разбавленного раствора соляной кислоты и затем экстрагируют метиленхлоридом. Органическую фазу высушивают над сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют под уменьшенным давлением. Осадок после выпаривания очищают с помощью хроматографии на силикагеле (препаративная НРЬС, ПскгозрНег (Мегск) ВР18 12 мкм 100А, колонка: 25x250 мм).
Элюирование: градиент воды, метанола + 0,1% трифторуксусной кислоты: от 22/78 до 10/90.
1Н ЯМР (300 МГц, δ в ррт): 1.99-2.11 (т, 1Н); 2.23-2.35 (т, 1Н); 2.58-2.80 (т, 2Н); 4.35 (б,
1Н, 1=11.4 Гц); 4.53 (т, 1Н); 4.61 (б, 1Н, 1=11.4 Гц); 4.71 (з, 2Н); 6.82-6.93 (т, 3Н); 6.97 (б, 1Н, 1=3.5 Гц); 7.27-7.39 (т, 6Н); 7.63 (б, 2Н, 1=8.5 Гц); 7.71 (б, 2Н, 1=8.5 Гц).
Мазз (МАМИ-ТОЕ: 566 (МУа)'.
- 31 017449
Соединение 28:
ил)пропил)фенокси)бутаноат трет-бутил
2-(2-фтор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-
трет-Бутил 2-(2-фтор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)бутаноат получают из 3-(3-фтор-4-гидроксифенил)-1-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропан-1-она и третбутил 2-бромбутаноата согласно общему способу Ό.
После перемешивания в течение 16 ч растворитель удаляют выпариванием под уменьшенным давлением. Осадок после выпаривания переносят в этилацетат. Органическую фазу промывают насыщенным раствором хлорида аммония, высушивают над сульфатом магния и затем концентрируют под уменьшенным давлением. Осадок после выпаривания очищают с помощью хроматографии на силикагеле.
Элюирование: циклогексан/этилацетат: градиент от 95/5 до 9/1. Двуокись кремния 40-63 мкм. 1Н ЯМР (300 МГц, СИС13, δ в ррт): 1.09 (ί, 3Н, 1=7.3 Гц); 1.43 (к, 9Н); 1.98 (т, 2Н); 3.02 (ί, 2Н, 1=4.5 Гц); 3.23 (ί, 2Н, 1=4.5 Гц); 4.42 (ί, 1Н, 1=6.1 Гц); 6.81-7.01 (т, 3Н); 7.38 (6, 1Н, 1=4.1 Гц); 7.66-7.69 (т, 3Н);
7.76 (6, 2Н, 1=8.2 Гц). Соединение 29: | 2-(2-фтор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)- |
бутановая кислота
2-(2-Фтор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)бутановую кислоту получают из трет-бутил 2-(2-фтор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)бутаноата согласно общему способу Е с использованием 17 экв. трифторуксусной кислоты.
После перемешивания в течение 6 ч при комнатной температуре реакционную смесь промывают водой, а затем дихлорметан удаляют выпариванием под уменьшенным давлением. Осадок после выпаривания очищают с помощью хроматографии на силикагеле. Полученное масло выкристаллизовывают из дихлорметана.
Элюирование: метиленхлорид/метанол: 9/1. Двуокись кремния 40-63 мкм.
1Н ЯМР (300 МГц, ΟΌΟ13, δ в ррт): 1.11 (ί, 3Н, 1=7.3 Гц); 2.03 (т, 2Н); 3.01 (ί, 2Н, 1=7.4 Гц); 3.19 (ί, 2Н, 1=7.4 Гц); 4.58 (ί, 1Н, 1=5.7 Гц); 6.86-7.01 (т, 3Н); 7.37 (6, 1Н, 1=3.8 Гц); 7.66 (т, 3Н); 7.76 (6, 2Н, 1=7.9 Гц).
Макк (МЛ1 ,ΙΉ-ТОР): 481 (М+1).
Т.п.=119-120°С.
Соединение 30: 2-(2-фтор-4-(3-гидрокси-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)бутановая кислота
2-(2-Фтор-4-(3-гидрокси-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)бутановую кислоту получают из 2-(2-фтор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)бутановой кислоты согласно общему способу О.
Осадок после выпаривания очищают с помощью хроматографии на силикагеле.
Элюирование: метиленхлорид/метанол: 95/5. Двуокись кремния 40-63 мкм.
1Н ЯМР (300 МГц, ΟΌΟ13, δ в ррт): 1.12 (ί, 3Н, 1=7.6 Гц); 1.98-2.25 (т, 4Н); 2.69 (т, 2Н); 4.59 (ί, 1Н, 1=6.6 Гц); 4.9 (ί, 1Н, 1=5.8 Гц); 6.83-6.96 (т, 4Н); 7.23 (6, 1Н, 1=3.8 Гц); 7.61 (6, 2Н, 1=8.7 Гц); 7.66 (6, 2Н, 1=8.7 Гц).
Макк (Ε8+): 483 (М+1).
Выход: бесцветное вязкое масло.
- 32 017449
Соединение 31:
ил)пропил)фенокси)бутаноат трет-бутил
2-(2-бром-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-
трет-Бутил 2-(2-бром-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)бутаноат получают из 3-(3-бром-4-гидроксифенил)-1-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропан-1-она и третбутил 2-бромбутаноата согласно общему способу Ό.
После перемешивания в течение 2 ч смесь подкисляют с помощью 1 N разбавленного раствора лимонной кислоты и затем экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу высушивают над сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют под уменьшенным давлением. Осадок после выпаривания очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле.
Элюирование: циклогексан/этилацетат: 8/2. Двуокись кремния 40-63 мкм.
Ή ЯМР (300 МГц, δ в ррт): 0.95-1.25 (т, 3Н); 1.45 (8, 9Н); 1.84-2.06 (т, 2Н); 3.01 (т, 2Н);
3.2 (ΐ, 2Н, 1=7.3 Гц); 4.45 (ΐ, 1Н, 1=6.1 Гц); 6.69 (Д, 1Н, 1=8.5 Гц); 7.09 (ДД, 1Н, 1=2.1 Гц, 1=8.5 Гц); 7.377.39 (т, 1Н); 7.45 (Д, 1Н, 1=2.1 Гц); 7.65-7.69 (т, 3Н); 7.76 (Д, 2Н, 1=8.5 Гц).
Соединение 32: 2-(2-бром-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)бутановая кислота
2-(2-Бром-4-(3-оксо-3 -(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)бутановую кислоту получают из трет-бутил 2-(2-бром-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)бутаноата согласно общему способу Е с использованием 17 экв. трифторуксусной кислоты.
Через 1 ч при комнатной температуре реакционную смесь промывают водой, а затем дихлорметан удаляют выпариванием под уменьшенным давлением. Осадок после выпаривания очищают с помощью хроматографии на силикагеле (препаративная НРЬС, 11сйго8рйег (Мегск) КР18 12 мкм 100А, колонка:
25x250 мм).
Элюирование: градиент воды, метанола + 0,1% трифторуксусной кислоты: от 30/70 до 0/100.
Ή ЯМР (300 МГц, δ в ррт): 1.13 (ΐ, 3Н, 1=7.3 Гц); 2.11 (т, 2Н); 3.02 (ΐ, 2Н, 1=7.4 Гц); 3.21 (ΐ,
2Н, 1=7.4 Гц); 4.68 (ΐ, 1Н, 1=5.6 Гц); 6.78 (Д, 1Н, 1=8.5 Гц); 7.14 (ДД, 1Н, 1=2.1 Гц, 1=8.5 Гц); 7.39 (Д, 1Н, 1=4.1 Гц); 7.48 (Д, 1Н, 1=2.1 Гц); 7.67-7.69 (т, 3Н); 7.76 (Д, 2Н, 1=8.5 Гц).
Ма88 (Е8+): 541/543 (М+1).
Т.п.=126-128°С.
Соединение 33:
ил)пропил)фенокси)ацетат трет-бутил
2-(2-бром-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-
трет-Бутил 2-(2-бром-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)ацетат получают из 3-(3-бром-4-гидроксифенил)-1-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропан-1-она и третбутил бромацетата согласно общему способу Ό.
После перемешивания в течение 12 ч смесь подкисляют с помощью 1 N разбавленного раствора лимонной кислоты и затем экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу высушивают над сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют под уменьшенным давлением. Осадок после выпаривания очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле.
Элюирование: циклогексан/этилацетат: 85/15. Двуокись кремния 40-63 мкм.
Ή ЯМР (300 МГц, ГОСТ. δ в ррт): 1.48 (8, 9Н); 2.98-3.05 (т, 2Н); 3.2 (ΐ, 2Н, 1=7.1 Гц); 4.57 (8, 2Н); 6.72 (Д, 1Н, 1=8.2 Гц); 7.12 (ДД, 1Н, 1=2.1 Гц, 1=8.2 Гц); 7.38 (Д, 1Н, 1=3.8 Гц); 7.46 (Д, 1Н, 1=2.1 Гц); 7.647.68 (т, 3Н); 7.74 (Д, 2Н, 1=8.2 Гц).
- 33 017449
Соединение 34: 2-(2-бром-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)уксусная кислота
2-(2-Бром-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)уксусную кислоту получают из трет-бутил 2-(2-бром-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)ацетата согласно общему способу Е с использованием 17 экв. трифторуксусной кислоты.
Через 1 ч при комнатной температуре реакционную смесь промывают водой, а затем дихлорметан удаляют выпариванием под уменьшенным давлением. Осадок после выпаривания очищают с помощью хроматографии на силикагеле (препаративная №ЬС, Нсйгозрйег (Мегск) ΚΡ18 12 мкм 100А, колонка: 25x250 мм).
Элюирование: градиент воды, метанола + 0,1% трифторуксусной кислоты: от 30/70 до 0/100.
Ή ЯМР (300 МГц, СПС13, δ в ррт): 3.04 (ΐ, 2Н, 1=7.6 Гц); 3.22 (!, 2Н, 1=7.6 Гц); 4.7 (з, 2Н); 6.82 (б, 1Н, 1=8.2 Гц); 7.19 (бб, 1, 1=2.1 Гц, 1=8.2 Гц); 7.39 (б, 1Н, 1=4.1 Гц); 7.49 (б, 1Н, 1=2.1 Гц); 7.67-7.70 (т, 3Н); 7.76 (б, 2Н, 1=8.5 Гц).
Мазз (Е8+): 513/515 (М+1).
М.р.=180-182°С.
Соединение 35: трет-бутил 2-(2-бром-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2ил)пропил)фенокси)-2-метилпропаноат
трет-Бутил 2-(2-бром-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропаноат получают из 3-(3-бром-4-гидроксифенил)-1-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2ил)пропан-1-она и трет-бутил бромизобутирата согласно общему способу Ό.
После перемешивания 2 ч смесь подкисляют с помощью 1 Ν разбавленного раствора лимонной кислоты и затем экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу высушивают над сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют под уменьшенным давлением. Осадок после выпаривания очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле.
Элюирование: циклогексан/этилацетат: 9/1. Двуокись кремния 40-63 мкм.
1Н ЯМР (300 МГц, СОС1; δ в ррт): 1.46 (з, 9Н); 1.58 (з, 6Н); 2.98-3.05 (т, 2Н); 3.2 (ΐ, 2Н, 1=7.1 Гц); 6.86 (б, 1Н, 1=8.5 Гц); 7.05 (бб, 1Н, 1=2.1 Гц, 1=8.5 Гц); 7.39 (б, 1Н, 1=4.1 Гц); 7.44 (б, 1Н, 1=2.1 Гц); 7.657.69 (т, 3Н); 7.76 (б, 2Н, 1=8.2 Гц).
Соединение 36: 2-(2-бром-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропановая кислота
Вг О
2-(2-Бром-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2-метилпропановую кислоту получают из трет-бутил 2-(2-бром-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2ил)пропил)фенокси)-2-метилпропаноата согласно общему способу Е с использованием 17 экв. трифторуксусной кислоты.
После перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре реакционную смесь промывают водой, а затем дихлорметан удаляют выпариванием под уменьшенным давлением. Осадок после выпаривания очищают с помощью хроматографии на силикагеле (препаративная НГГС. Нсйгозрйег (Мегск) ΚΡ18 12 мкм 100А, колонка: 25x250 мм).
Элюирование: градиент воды, метанола + 0,1% трифторуксусной кислоты: от 30/70 до 0/100.
1Н ЯМР (300 МГц, СПС13, δ в ррт): 1.64 (з, 6Н); 3.05 (ΐ, 2Н, 1=7.6 Гц); 3.23 (ΐ, 2Н, 1=7.6 Гц); 7.01 (б, 1Н, 1=8.3 Гц); 7.15 (бб, 1Н, 1=2.1 Гц, 1=8.3 Гц); 7.39 (б, 1Н, 1=4.1 Гц); 7.5 (б, 1Н, 1=2.1 Гц); 7.67-7.70 (т, 3Н); 7.76 (б, 2Н, 1=8.5 Гц).
Мазз (Е8+): 541/543 (М+1).
Т.п.=102-104°С.
- 34 017449
Соединение 37: трет-бутил 2-(2,3-дихлор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)фур-2ил)пропил)фенокси)-2-метилпропаноат
трет-Бутил 2-(2,3-дихлор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)фур-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропаноат получают из 3-(2,3-дихлор-4-гидроксифенил)-1-(5-(4-(трифторметил)фенил)фур-2ил)пропан-1-она и трет-бутил бромизобутирата согласно общему способу Ό.
После перемешивания в течение 16 ч растворитель удаляют выпариванием под уменьшенным давлением. Осадок после выпаривания переносят в этилацетат. Органическую фазу промывают насыщенным раствором хлорида аммония, высушивают над сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют под уменьшенным давлением. Осадок после выпаривания очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле.
Элюирование: циклогексан/этилацетат: градиент 95/5 до 8/2. Двуокись кремния 40-63 мкм.
Ή ЯМР (300 МГц, СБС13, δ в ррт): 1.45 (к, 9Н); 1.57 (к, 6Н); 3.19 (т, 4Н); 6.79 (й, 1Н, 1=8.6 Гц); 6.87 (й, 1Н, 1=3.7 Гц); 7.10 (й, 1Н, 1=8.6 Гц); 7.27 (й, 1Н, 1=3.7 Гц); 7.69 (й, 2Н, 1=8.5 Гц); 7.88 (й, 2Н, 1=8.5 Гц).
Соединение 38: 2-(2,3-дихлор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)фур-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропановая кислота
2-(2,3-Дихлор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)фур-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропановую кислоту получают из трет-бутил 2-(2,3-дихлор-4-(3-оксо-3-(5-(4(трифторметил)фенил)фур-2-ил)пропил)фенокси)-2-метилпропаноата согласно общему способу Е с использованием 17 экв. трифторуксусной кислоты.
После перемешивания в течение 2 ч при комнатной температуре реакционную смесь промывают водой, а затем дихлорметан удаляют выпариванием под уменьшенным давлением. Осадок после выпаривания очищают с помощью хроматографии на силикагеле.
Элюирование: дихлорметан/метанол: 9/1. Двуокись кремния 40-63 мкм.
Ή ЯМР (300 МГц, СБС13, δ в ррт): 1.63 (к, 6Н); 3.19 (т, 4Н); 6.86 (й, 1Н, 1=3.7 Гц); 6.92 (й, 1Н, 1=8.5 Гц); 7.13 (й, 1Н, 1=8.5 Гц); 7.29 (й, 1Н, 1=3.7 Гц); 7.65 (й, 2Н, 1=8.5 Гц); 7.84 (й, 2Н, 1=8.5 Гц); 11.07 (к, 1Н).
Макк (Е8-): 513/515 (М-1).
Т.п.=85°С.
Соединение 39: 2-(2,3-дихлор-4-(3-(пиридин-3-илметокси)-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2ил)пропил)фенокси)-2-метилпропановая кислота
2-(2,3-Дихлор-4-(3-(пиридин-3-илметокси)-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2-метилпропановую кислоту получают из 2-(2,3-дихлор-4-(3-гидрокси-3-(5-(4(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2-метилпропановой кислоты с использованием 8 экв. гидрида натрия и 2,1 экв. 3-(бромметил)пиридин гидробромида согласно общему способу Н.
После перемешивания в течение 12 ч при 70°С реакционную смесь разбавляют водой, подкисляют раствором 1 Ν соляной кислоты и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу концентрируют под уменьшенным давлением, обрабатывают раствором 2 Ν гидроксида натрия и экстрагируют дихлорметаном. После подкисления раствором 1 Ν лимонной кислоты дихлорметан удаляют выпариванием под уменьшенным давлением и осадок после выпаривания очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле.
Элюирование: дихлорметан/метанол: от 100/0 до 95/5. Двуокись кремния 40-63 мкм.
Ή ЯМР (300 МГц, СБС13, δ в ррт): 1.73 (к, 6Н); 2.22-2.35 (т, 2Н); 2.85-2.97 (т, 2Н); 4.35 (й, 1Н, 1=12.5 Гц); 4.55 (й, 1Н, 1=12.5 Гц); 4.59-4.67 (т, 1Н); 6.86 (й, 1Н, 1=7.6 Гц); 6.96 (й, 1Н, 1=3.5 Гц); 7.01 (й, 1Н, 1=7.6 Гц); 7.27-7.36 (т, 1Н); 7.61-7.64 (т, 3Н); 7.68 (й, 2Н, 1=8.4 Гц); 8.06 (Ьк, 1Н); 8.52 (й, 2Н, 1=4.1
- 35 017449
Гц).
Ма88 (Е8-): 622/624/623 (М-1).
Т.п.=75-77°С.
Соединения 39а и 39Ь:
Два энантиомера соединения 39 разделяют с помощью хирально-колоночной полупрепаративной НРЬС СЫга1рак® ΆΌ-Н (250x20 мм, 5 мкм, СЫга1 Тесйио1од1е8 Еигоре) при комнатной температуре. Элюирование осуществляют изократически с мобильной фазой н-гептан-этанол (87-13) при скорости потока 12 мл/мин.
Энантиомерную чистоту каждого из двух полученных таким образом энантиомеров проверяют с помощью аналитической НРЬС: колонка СЫга1рак®ЛО-Н (250x46 мм, 5 мкм, Эа1се1 Сйеш1са1 1ийи81пе8, Ь1й.) при 30°С; изократическое элюирование с н-гептан-изопропанол (87-13) мобильной фазой; скорость потока 1 мл/мин; ИУ определение при 205 нм.
Соединение 39а: 1К=16,2 мин, ее=96%.
Соединение 39Ь: 1К=19,3 мин, ее=99,1%.
Соединение 40: 2-(2,3-дихлор-4-(3-метокси-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2-метилпропановая кислота
С1 о
2-(2,3-Дихлор-4-(3-метокси-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропановую кислоту получают из 2-(2,3-дихлор-4-(3-гидрокси-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен2-ил)пропил)фенокси)-2-метил пропановой кислоты с использованием 2,2 экв. гидрида натрия и 2,2 экв. иодометана согласно общему способу Н.
Осадок после выпаривания очищают с помощью хроматографии на силикагеле (элюирование: циклогексан/этилацетат: 9/1. Двуокись кремния 40-63 мкм). Выделенное масло растворяют в этаноле в присутствии 2 N гидроксида натрия (20 экв.). После перемешивания в течение 16 ч растворители удаляют выпариванием под уменьшенным давлением. Осадок после выпаривания подкисляют с помощью разбавленного раствора соляной кислоты и затем экстрагируют с дихлорметаном. Органическую фазу высушивают над сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют под уменьшенным давлением.
’Н ЯМР (300 МГц, СПС13, δ в ррт): 1.65 (8, 6Н); 2.03-2.29 (т, 2Н); 2.75-2.97 (т, 2Н); 3.34 (8, 3Н); 4.38 (йй, 1Н, 1=5.7, 7.7 Гц); 6.95 (й, 1Н, 1=8.6 Гц); 6.99 (й, 1Н, 1=3.6 Гц); 7.07 (й, 1Н, 1=8.6 Гц); 7.27 (й, 1Н, 1=3.6 Гц); 7.62 (й, 2Н, 1=8.5 Гц); 7.68 (й, 2Н, 1=8.5 Гц).
Ма88 (Е8+): 564/566 (М+ΝΉΧ 569/571 (М+№)+, 585/587 (М+К)+.
М.р=46-48°С.
Соединения 40а и 40Ь:
Два энантиомера соединения 409 разделяют с помощью хирально-колоночной полупрепаративной НРЬС СЫга1рак®ЛО-Н (250x20 мм, 5 мкм, СЫга1 Тесйио1од1е8 Еигоре) при комнатной температуре. Элюирование осуществляют изократически с мобильной фазой н-гептан-этанол (93-7) с добавлением трифторуксусной кислоты при скорости потока от 16 до 18 мл/мин.
Энантиомерную чистоту каждого из двух полученных таким образом энантиомеров проверяют с помощью аналитической НРЬС: колонка СЫга1рак®ЛО-Н (250x46 мм, 5 мкм, Эа1се1 С11ет1са1 1ийи81пе8, Ь1й.) при 30°С; изократическое элюирование с мобильной фазой н-гептан-этанол (92-8) с добавлением 0,1% трифторуксусной кислоты; скорость потока 1 мл/мин; ИУ определение при 292 нм.
Соединение 40а: 1К=13,4 мин, ее=100%.
Соединение 40Ь: 1К=18,3 мин, ее=99.4%.
- 36 017449
Соединение 41: 2-(2,3-дихлор-4-(3-этокси-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2-метилпропановая кислота
2-(2,3-Дихлор-4-(3-этокси-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропановую кислоту получают из 2-(2,3-дихлор-4-(3-гидрокси-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен2-ил)пропил)фенокси)-2-метилпропановой кислоты с использованием 8 экв. гидрида натрия и 2,1 экв. иодоэтана согласно общему способу Н.
После перемешивания в течение 20 мин при 70°С реакционную смесь приводили обратно к комнатной температуре, обрабатывали раствором 2 Ν гидроксида натрия, затем подкисляли раствором 1 Ν соляной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу концентрируют под уменьшенным давлением и осадок после выпаривания очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле.
Элюирование: дихлорметан/метанол: от 100/0 до 95/5. Двуокись кремния 40-63 мкм.
'|| ЯМР (300 МГц, СИСЬ δ в ррт): 1.24 (1, 3Н, 1=7.0 Гц); 1.64 (8, 6Н); 2.03-2.28 (т, 2Н); 2.78-2.99 (т, 2Н); 3.37-3.47 (т, 1Н); 3.53-3.63 (т, 1Н); 4.48 (йй, 1Н, 1=5.5 Гц, 1=7.6 Гц); 6.92-6.97 (т, 2Н); 7.10 (й, 1Н, 1=8.5 Гц); 7.25 (й, 1Н, 1=3.9 Гц); 7.27 (й, 1Н, 1=3.8 Гц); 7.62 (й, 2Н, 1=8.3 Гц); 7.69 (й, 2Н, 1=8.3 Гц).
Ма88 (Е8-): 559/561 (М-1).
Выход: вязкое желтое масло.
Соединение 42: 2-(2,3-дихлор-4-(3-(циклогексилметокси)-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2ил)пропил)фенокси)-2-метилпропановая кислота
2-(2,3-Дихлор-4-(3-(циклогексилметокси)-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2-метилпропановую кислоту получают из 2-(2,3-дихлор-4-(3-гидрокси-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2-метилпропановой кислоты с использованием 8 экв. гидрида натрия и 2,5 экв. бромметил циклогексана согласно общему способу Н.
После перемешивания в течение 18 ч при 70°С реакционную смесь подкисляют раствором 1 Ν соляной кислоты и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу концентрируют под уменьшенным давлением и осадок после выпаривания очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле.
Элюирование: дихлорметан/метанол: от 100/0 до 9/1. Двуокись кремния 40-63 мкм.
'Н ЯМР (300 МГц, СИСЬ δ в ррт): 0.89-0.99 (т, 3Н); 1.14-1.28 (т, 4Н); 1.55-1.84 (т, 10Н); 2.032.27 (т.2Н); 2.78-3.01 (т, 2Н); 3.14 (йй, 1Н, 1=6.4 Гц, 1=9.0 Гц); 3.22 (йй, 1Н, 1=6.7 Гц, 1=8.7 Гц); 4.43 (йй, 1Н, 1=4.9 Гц, 1=7.8 Гц); 6.94-6.97 (т, 2Н); 7.11 (й, 1Н, 1=8.4 Гц); 7.25 (й, 1Н, 1=3.9 Гц); 7.27 (й, 1Н, 1=3.8 Гц); 7.62 (й, 2Н, 1=8.3 Гц); 7.69 (й, 2Н, 1=8.3 Гц).
Ма88 (Е8-): 627/629 (М-1).
Выход: вязкое желтое масло.
Соединение 43: трет-бутил 2-(2,3-дихлор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметокси)фенил)тиен-2ил)пропил)фенокси)-2-метилпропаноат
О трет-Бутил 2-(2,3-дихлор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметокси)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропаноат получают из 3-(2,3-дихлор-4-гидроксифенил)-1-(5-(4-(трифторметокси)фенил)тиен-2ил)пропан-1-она и трет-бутил бромизобутирата согласно общему способу Ό.
После перемешивания в течение 6 ч смесь разбавляют насыщенным раствором хлорида аммония и затем экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу высушивают над сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют под уменьшенным давлением.
Осадок после выпаривания очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле.
Элюирование: циклогексан/этилацетат: 9/1. Двуокись кремния 40-63 мкм.
- 37 017449 'Η ЯМР (300 МГц, СЭСЕ. δ в ррт): 1.44 (8, 9Η); 1.58 (8, 6Η); 3.14-3.24 (т, 4Н); 6.79 (й, 1Η, 1=8.6 Гц); 7.09 (й, 1Η, 1=8.6 Гц); 7.25-7.29 (т, 3Н); 7.64-7.68 (т, 3Н).
Соединение 44: 2-(2,3-дихлор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметокси)фенил)тиен-2ил)пропил)фенокси)-2-метилпропановая кислота
2-(2,3-Дихлор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметокси)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропановую кислоту получают из трет-бутил 2-(2,3-дихлор-4-(3-оксо-3-(5-(4(трифторметокси)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2-метилпропаноата согласно общему способу Е с использованием 10 экв. трифторуксусной кислоты.
После перемешивания в течение 48 ч при комнатной температуре растворители удаляют выпариванием под уменьшенным давлением. Осадок после выпаривания очищают с помощью хроматографии на силикагеле.
Элюирование: циклогексан/этилацетат: от 9/1 до 0/100. Двуокись кремния 40-63 мкм.
1Η ЯМР (300 МГц, СОС1;. δ в ррт): 1.63 (8, 6Η); 3.17-3.26 (т, 4Η); 6.93 (й, 1Η, 1=8.4 Гц); 7.18 (й, 1Η, 1=8.4 Гц); 7.17-7.29 (т, 3Н); 7.64-7.68 (т, 3Н).
Ма88 (Е8-): 545/547 (М-1).
Т.п.=135-136°С.
Соединение 45: трет-бутил 2-(2,3-дифтор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2ил)пропил)фенокси)-2-метилпропаноат
трет-Бутил 2-(2,3-дифтор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропаноат получают из 3-(2,3-дифтор-4-гидроксифенил)-1-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2ил)пропан-1-она и трет-бутил бромизобутирата согласно общему способу Ό.
После перемешивания в течение 4 ч смесь подкисляют с помощью разбавленного раствора 1 Ν лимонной кислоты и затем экстрагируют дихлорметаном.
Органическую фазу высушивают над сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют под уменьшенным давлением. Осадок после выпаривания очищают с помощью флэш-хроматографии на си ликагеле.
Элюирование: циклогексан/этилацетат: 92/8. Двуокись кремния 40-63 мкм.
'|| ЯМР (300 МГц, СОС1;. δ в ррт): 1.46 (8, 9Η); 1.56 (8, 6Η); 3.08 (ΐ, 2Н, 1=7.0 Гц); 3.22 (ΐ, 2Η, 1=7.0 Гц); 6.70 (т, 1Η); 6.86 (т, 1Η); 7.38 (й, 1Η, 1=4.1 Гц); 7.67 (т, 3Н); 7.75 (й, 2Н, 1=8.2 Гц).
Соединение 46: 2-(2,3-дифтор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)2-метилпропановая кислота
Е О
2-(2,3-Дифтор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропановую кислоту получают из трет-бутил 2-(2,3-дифтор-4-(3-оксо-3-(5-(4(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2-метилпропаноата согласно общему способу Е с использованием 15 экв. трифторуксусной кислоты.
После перемешивания в течение 18 ч при комнатной температуре реакционную смесь промывали водой, а затем дихлорметан удаляли выпариванием под уменьшенным давлением. Осадок после выпаривания очищают с помощью хроматографии на силикагеле.
Элюирование: дихлорметан/метанол: 9/1. Двуокись кремния 40-63 мкм.
'|| ЯМР (300 МГц, СОС1;. δ в ррт): 1.59 (8, 6Η); 3.11 (ΐ, 2Η, 1=7.6 Гц); 3.25 (ΐ, 2Η, 1=7.6 Гц); 6.80 (ΐ, 1Η, 1=8.2 Гц); 6.96 (ΐ, 1Η, 1=8.2 Гц); 7.39 (й, 1Η, 1=3.8 Гц); 7.68 (т, 3Н); 7.76 (й, 2Η, 1=8.2 Гц).
Ма88 (МАЕШ-ТОЕ): 499 (М+1), 516 ΑίΛΗ4'!, 521 (М+№+).
Т.п.=165-166°С.
- 38 017449
Соединение 47: трет-бутил ил)пропил)фенокси)-2-метилпропаноат
2-(2,6-диметил-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-
трет-Бутил 2-(2,6-диметил-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропаноат получают из 3-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)-1-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2ил)пропан-1-она согласно общему способу Ό с использованием 15 экв. трет-бутил бромизобутирата и 15 экв. карбоната калия, добавленных порциями по 3 экв. в течение реакции.
После перемешивания в течение 4 дней при 100°С растворители удаляют выпариванием под уменьшенным давлением. Осадок после выпаривания переносят в этилацетат и промывают насыщенным раствором хлорида аммония. Осадок после выпаривания очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле.
Элюирование: циклогексан/этилацетат: от 95/5 до 9/1. Двуокись кремния 40-63 мкм.
1Н ЯМР (300 МГц, СИС13, δ в ррт): 1.41 (к, 9Н); 1.51 (к, 6Н); 2,20 (к, 6Н); 2.92-2.97 (т, 2Н); 3.15-3.21 (т, 2Н); 6.83 (к, 2Н); 7.37 (6, 1Н, 1=3.9 Гц); 7.65 (6, 1Н, 1=3.9 Гц); 7.67 (6, 2Н, 1=8.4 Гц); 7.75 (6, 2Н, 1=8.4 Гц).
Соединение 48: 2-(2,6-диметил-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)2-метилпропановая кислота
2-(2,6-Диметил-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропановую кислоту получают из трет-бутил-(2,6-диметил-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2-метилпропаноата согласно общему способу Е с использованием 10 экв. трифторуксусной кислоты.
После перемешивания в течение 48 ч при комнатной температуре растворители удаляют выпариванием под уменьшенным давлением. Осадок после выпаривания очищают с помощью хроматографии на силикагеле.
Элюирование: дихлорметан/метанол: от 97/3 до 0/100. Двуокись кремния 40-63 мкм.
1Н ЯМР (300 МГц, ΟΌΟ13, δ в ррт): 1.51 (к, 6Н); 2.22 (к, 6Н); 2.96 (ί, 2Н, 1=7.5 Гц); 3.19 (ί, 2Н, 1=7.5 Гц); 6.88 (к, 2Н); 7.37 (6, 1Н, 1=3.9 Гц); 7.65-7.67 (т, 3Н); 7.74 (6, 2Н, 1=8.4 Гц).
Макк (Ε8-): 489 (М-1).
Т.п.=157-158°С.
Соединение 49: 2-(2,3-дихлор-4-(3-(гидроксиимино)-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2ил)пропил)фенокси)-2-метилпропановая кислота
С1 О
2-(2,3-Дихлор-4-(3-(гидроксиимино)-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропановую кислоту получают из 2-(2,3-дихлор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2ил)пропил)фенокси)-2-метилпропановой кислоты и гидроксиламин гидрохлорида согласно общему способу I.
Элюирование: дихлорметан/метанол: от 98/2 до 95/5. Двуокись кремния 40-63 мкм.
Основная конформация:
1Н ЯМР (300 МГц, МеОИ, δ в ррт): 1.39 (к, 6Н); 2.92-2.97 (т, 4Н); 6.7 (6, 1Н, 1=8.4 Гц); 6.99 (6, 1Н, 1=8.4 Гц); 7.03 (6, 1Н, 1=3.9 Гц); 7.28 (6, 1Н, 1=3.9 Гц); 7.57 (6, 2Н, 1=8.4 Гц); 7.69 (6, 2Н, 1=8.4 Гц).
Минорная конформация:
1Н ЯМР (300 МГц, МеОИ, δ в ррт): 1.47 (к, 6Н); 2.82-3.01 (т, 4Н); 6.81 (6, 1Н, 1=8.4 Гц); 7.03 (6, 1Н, 1=8.4 Гц); 7.43 (6, 1Н, 1=4.2 Гц); 7.48 (6, 1Н, 1=4.2 Гц); 7.60 (6, 2Н, 1=8.2 Гц); 7.78 (6, 2Н, 1=8.2 Гц).
Макк (Ε8-): 544/546 (М-1).
Т.п.=135-136°С.
- 39 017449
Соединение 50: 2-(2,3-дихлор-4-(3-(метоксиимино)-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2ил)пропил)фенокси)-2-метилпропановая кислота
С1 О
2-(2,3-Дихлор-4-(3-(метоксиимино)-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропановую кислоту получают из 2-(2,3-дихлор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2ил)пропил)фенокси)-2-метилпропановой кислоты и О-метилгидроксиламин гидрохлорида согласно общем способу I.
Элюирование: дихлорметан/метанол: 98/2. Двуокись кремния 40-63 мкм.
Основная конформация:
’Н ЯМР (300 МГц, МеОЭ. δ в ррт): 1.58 (8, 6Н); 2.91-3.17 (т, 4Н); 3.96 (8, 3Н); 6.91 (б, ’Н, 1=8.4 Гц); 7.11 (б, ’Н, 1=8.4 Гц); 7.12 (б, ’Н, 1=3.9 Гц); 7.24 (б, ’Н, 1=3.9 Гц); 7.61 (б, 2Н, 1=8.4 Гц); 7.67 (б, 2Н, 1=8.4 Гц).
Минорная конформация:
’Н ЯМР (300 МГц, МеОЭ. δ в ррт): 1.64 (8, 6Н); 2.95-3.15 (т, 4Н); 4.07 (8, 3Н); 6.94 (б, ’Н, 1=8.4 Гц); 7.05 (б, ’Н, 1=8.4 Гц); 7.36 (б, ’Н, 1=4.2 Гц); 7.51 (б, ’Н, 1=4.2 Гц); 7.64 (б, 2Н, 1=8.2 Гц); 7.76 (б, 2Н, 1=8.2 Гц).
Ма88 (Е§-): 558/560 (М-1).
Т.п.=68-69°С.
Соединение 51: трет-бутил 2-(4-(3-(5-(4-бромфенил)тиен-2-ил)-3-оксопропил)-2,3-дихлорфенокси)2-метилпропаноат
О трет-Бутил 2-(4-(3-(5-(4-бромфенил)тиен-2-ил)-3-оксопропил)-2,3-дихлорфенокси)-2метилпропаноат получают из 1-(5-(4-бромфенил)тиен-2-ил)-3-(2,3-дихлор-4-гидроксифенил)пропан-1она согласно общему способу Ό с использованием 4 экв. трет-бутил бромизобутирата и 5 экв. карбоната калия.
После перемешивания в течение 16 ч при 80°С смесь разбавляют насыщенным раствором хлорида аммония и экстрагируют с этилацетатом. Органическую фазу высушивают над сульфатом магния, фильтруют или концентрируют под уменьшенным давлением. Осадок после выпаривания очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле.
Элюирование: циклогексан/этилацетат: 95/5. Двуокись кремния 40-63 мкм.
’Н ЯМР (300 МГц, СЭСк. δ в ррт): 1.44 (8, 9Н); 1.58 (8, 6Н); 3.12-3.25 (т, 4Н); 6.79 (б, ’Н, 1=8.6 Гц); 7.08 (б, ’Н, 1=8.6 Гц); 7.28 (б, ’Н, 1=4.1 Гц); 7.49 (б, 2Н, 1=9.1 Гц); 7.54 (б, 2Н, 1=9.1 Гц); 7.64 (б, ’Н, 1=4.2 Гц).
Соединение 52: 2-(4-(3-(5-(4-бромфенил)тиен-2-ил)-3-оксопропил)-2,3-дихлорфенокси)-2метилпропановая кислота
С! О
О
2-(4-(3-(5-(4-Бромфенил)тиен-2-ил)-3-оксопропил)-2,3-дихлорфенокси)-2-метилпропановую кислоту получают из трет-бутил 2-(4-(3-(5-(4-бромфенил)тиен-2-ил)-3-оксопропил)-2,3-дихлорфенокси)-2метилпропаноата согласно общему способу Е с использованием 38 экв. трифторуксусной кислоты.
После перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре растворители удаляют выпариванием под уменьшенным давлением. Осадок после выпаривания очищают с помощью хроматографии на силикагеле.
Элюирование: дихлорметан/метанол: от 97/3 до 0/100. Двуокись кремния 40-63 мкм.
’Н ЯМР (300 МГц, МеОЭ. δ в ррт): 1.58 (8, 6Н); 3.11-3.19 (т, 2Н); 3.23-3.30 (т, 2Н); 6.93 (б, ’Н, 1=8.7 Гц); 7.21 (б, ’Н, 1=8.7 Гц); 7.49 (б, ’Н, 1=4.1 Гц); 7.61 (б, 2Н, 1=8.7 Гц); 7.66 (б, 2Н, 1=8.7 Гц); 7.81 (б, ’Н, 1=4.1 Гц).
Ма88 (Е§-): 539/541/542/543 (М-1).
- 40 017449
Т.п.=155-157°С.
Соединение 53: трет-бутил оксопропил)фенокси)-2-метилпропаноат
2-(2,3-дихлор-4-(3-(5-(4-(метилтио)фенил)тиен-2-ил)-3-
трет-Бутил 2-(2,3-дихлор-4-(3-(5-(4-(метилтио)фенил)тиен-2-ил)-3-оксопропил)фенокси)-2метилпропаноат получают из 3-(2,3-дихлор-4-гидроксифенил)-1-(5-(4-(метилтио)фенил)тиен-2ил)пропан-1-она, растворенного в тетрагидрофуране, согласно общему способу Ό.
После перемешивания в течение 20 ч при 70°С смесь разбавляют насыщенным раствором хлорида аммония и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу высушивают над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют под уменьшенным давлением. Осадок после выпаривания очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле.
Элюирование: циклогексан/этилацетат: 9/1. Двуокись кремния 40-63 мкм.
Ή ЯМР (300 МГц, СБС13, δ в ррт): 1.44 (8, 9Н); 1.59 (8, 6Н); 2.52 (8, 3Н); 3.16-3.23 (т, 4Н); 6.95 (ά, 1Н, 1=8.5 Гц); 7.21 (ά, 1Н, 1=8.5 Гц); 7.27-7.30 (т, 3Н); 7.56 (ά, 2Н, 1=8.5 Гц); 7.66 (ά, 1Н, 1=4.1 Гц).
Соединение 54: 2-(2,3-дихлор-4-(3-(5-(4-(метилтио)фенил)тиен-2-ил)-3-оксопропил)фенокси)-2метилпропановая кислота
О
2-(2,3-Дихлор-4-(3-(5-(4-(метилтио)фенил)тиен-2-ил)-3-оксопропил)фенокси)-2-метилпропановую кислоту получают из 2-(2,3-дихлор-4-(3-(5-(4-(метилтио)фенил)тиен-2-ил)-3-оксопропил)фенокси)-2метилпропаноата согласно общему способу Е с использованием 10 экв. трифторуксусной кислоты.
После перемешивания в течение 18 ч при комнатной температуре реакционную смесь промывают водой и затем дихлорметан удаляют выпариванием под уменьшенным давлением. Осадок после выпаривания очищают с помощью хроматографии на силикагеле.
Элюирование: дихлорметан/метанол: 9/1. Двуокись кремния 40-63 мкм.
Ή ЯМР (300 МГц, СБС13, δ в ррт): 1.63 (8, 6Н); 2.53 (8, 3Н); 3.18-3.25 (т, 4Н); 6.95 (ά, 1Н, 1=8.5 Гц); 7.20 (ά, 1Н, 1=8.5 Гц); 7.26-7.29 (т, 3Н); 7.57 (ά, 2Н, 1=8.5 Гц); 7.65 (ά, 1Н, 1=4.1 Гц).
Μα88 (Е8-): 507/508 (М-1).
М.р .= 171-172°С.
Соединение 55: 2-(2,3-дихлор-4-(3-изопропокси-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2ил)пропил)фенокси)-2-метилпропановая кислота
2-(2,3-Дихлор-4-(3-изопропокси-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропановую кислоту получают из 2-(2,3-дихлор-4-(3-гидрокси-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен2-ил)пропил)фенокси)-2-метилпропановой кислоты с использованием 5 экв. гидрида натрия и 4 экв. 2бромпропана согласно общему способу Н.
После перемешивания в течение 12 ч при 70°С смесь разбавляли водой, подкисляли раствором 0,5 N соляной кислоты и экстрагировали с этилацетатом. Органическую фазу концентрируют под уменьшенным давлением. Осадок после выпаривания очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле.
Элюирование: циклогексан/этилацетат: 8/2. Двуокись кремния 40-63 мкм.
Ή ЯМР (300 МГц, СБС13, δ в ррт): 1.24 (ά, 6Н, 1=6.3 Гц); 1.59 (8, 6Н); 2.12-2.23 (т, 2Н); 2.76-2.97 (т, 2Н); 4.91-4.95 (т, 1Н); 5.09 (8ер, 1Н, 1=6.3 Гц); 6.78 (ά, 1Н, 1=8.6 Гц); 6.98 (ά, 1Н, 1=3.7 Гц); 7.02 (ά, 1Н, 1=8.6 Гц); 7.24 (ά, 1Н, 1=3.7 Гц); 7.61 (ά, 2Н, 1=8.6 Гц); 7.66 (ά, 2Н, 1=8.6 Гц).
Μα88 (Е8+): 557/559 (Μ+1), 592/594 (ΝΉ4)+, 597/599 (ΜΐΝ;ι)'.
Т.п.=88-90°С.
- 41 017449
Соединение 56: трет-бутил 2-(2,3-дихлор-4-(3-оксо-3-(5-фенилтиен-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропаноат
трет-Бутил 2-(2,3-дихлор-4-(3-оксо-3-(5-фенилтиен-2-ил)пропил)фенокси)-2-метилпропаноат получают из 3-(2,3-дихлор-4-гидроксифенил)-1-(5-фенилтиен-2-ил)пропан-1-она, растворенного в тетрагидрофуране, согласно общему способу Ό.
После перемешивания в течение 12 ч при 80°С смесь разбавляют насыщенным раствором хлорида аммония и экстрагируют с этилацетатом. Органическую фазу концентрируют под уменьшенным давлением. Осадок после выпаривания промывают циклогексаном.
1Н ЯМР (300 МГц, СОСЕ δ в ррт): 1.44 (з, 9Н); 1.57 (з, 6Н); 3.11-3.25 (т, 4Н); 6.79 (б, 1Н, 1=8.4 Гц); 7.09 (б, 1Н, 1=8.4 Гц); 7.31 (б, 1Н, 1=3.9 Гц); 7.34-7.44 (т, 3Н); 7.63-7.66 (т, 3Н).
Соединение 57: 2-(2,3-дихлор-4-(3-оксо-3-(5-фенилтиен-2-ил)пропил)фенокси)-2-метилпропановая кислота
2-(2,3-Дихлор-4-(3-оксо-3-(5-фенилтиен-2-ил)пропил)фенокси)-2-метилпропановую кислоту получают из трет-бутил 2-(2,3-дихлор-4-(3-оксо-3-(5-фенилтиен-2-ил)пропил)фенокси)-2-метилпропаноата согласно общему способу Е с использованием 12 экв. трифторуксусной кислоты.
После перемешивания в течение 12 ч при комнатной температуре реакционную смесь промывают водой и затем дихлорметан удаляют выпариванием под уменьшенным давлением.
1Н ЯМР (300 МГц, СИС13, δ в ррт): 1.63 (з, 6Н); 3.13-3.28 (т, 4Н); 6.94 (б, 1Н, 1=8.6 Гц); 7.18 (б, 1Н, 1=8.6 Гц); 7.31 (б, 1Н, 1=4.2 Гц); 7.35-7.46 (т, 3Н); 7.61-7.67 (т, 3Н).
Мазз (Е8-): 461/463 (М-1).
Т.п.=179-180°С.
Соединение 58: трет-бутил 2-метил-2-(2-метил-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2ил)пропил)фенокси)пропаноат
трет-Бутил 2-метил-2-(2-метил-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)пропаноат получают из 3-(4-гидрокси-3-метилфенил)-1-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропан-1она, растворенного в тетрагидрофуране, согласно общему способу Ό.
После перемешивания в течение 12 ч при 70°С смесь разбавляют насыщенным раствором хлорида аммония и экстрагируют с этилацетатом. Органическую фазу концентрируют под уменьшенным давлением. Осадок после выпаривания очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле.
Элюирование: циклогексан/этилацетат: 8/2. Двуокись кремния 40-63 мкм.
1Н ЯМР (300 МГц, СЕСЕ δ в ррт): 1.45 (з, 9Н); 1.55 (з, 6Н); 2.23 (з, 3Н); 2.93-2.98 (т, 2Н); 3.17-3.22 (т, 2Н); 6.79 (б, 1Н, 1=8.4 Гц); 6.98-7.01 (т, 1Н); 7.08 (т, 1Н); 7.39 (б, 1Н, 1=3.9 Гц); 7.66-7.72 (т, 3Н); 7.75 (б, 2Н, 1=8.4 Гц).
Соединение 59: 2-метил-2-(2-метил-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)пропановая кислота
2-Метил-2-(2-метил-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)пропановую кислоту получают из трет-бутил 2-метил-2-(2-метил-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)пропаноата согласно общему способу Е с использованием 10 экв. трифторуксусной кислоты.
После перемешивания в течение 25 ч при комнатной температуре реакционную смесь промывают водой и затем дихлорметан удаляют выпариванием под уменьшенным давлением. Осадок после выпаривания очищают с помощью хроматографии на силикагеле.
Элюирование: дихлорметан/метанол: 9/1. Двуокись кремния 40-63 мкм.
- 42 017449 1Н ЯМР (300 МГц, СПС13, δ в ррт): 1.60 (з, 6Н); 2.24 (з, 3Н); 3.02 (!, 2Н, 1=8.2 Гц); 3.21 (!, 2Н, 1=8.2 Гц); 6.79 (б, 1Н, 1=8.4 Гц); 6.98-7.01 (т, 1Н); 7.08 (з, 1Н); 7.39 (б, 1Н, 1=4.0 Гц); 7.67-7.70 (т, 3Н); 7.76 (б, 2Н, 1=8.4 Гц).
Мазз (Е8-): 475 (М-1).
Т.п.=130-131°С.
Соединение 60: 2-(2,3-дихлор-4-(3-гидрокси-3-(4-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)-
2-(2,3-Дихлор-4-(3-гидрокси-3-(4-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропановую кислоту получают из 2-(2,3-дихлор-4-(3-оксо-3-(4-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2ил)пропил)фенокси)-2-метилпропановой кислоты согласно общему способу О. Осадок после выпаривания используют как есть для выполнения следующей стадии.
1Н ЯМР (300 МГц, СПС13, δ в ррт): 1.64 (з, 6Н); 2.14-2.22 (т, 2Н); 3.01-2.78 (т, 2Н); 4.99 (!, 1Н, 1=6.5 Гц); 6.92 (б, 1Н, 1=8.6 Гц); 7.07 (б, 1Н, 1=8.6 Гц); 7.29 (б, 1Н, 1=1.2 Гц); 7.45 (б, 1Н, 1=1.2 Гц); 7.617.67 (т, 4Н).
Соединение 61: 2-(4-(3-(бензилокси)-3-(4-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)-2,3дихлорфенокси)-2-метилпропановая кислота
2-(4-(3-(Бензилокси)-3-(4-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)-2,3-дихлорфенокси)-2метилпропановую кислоту получают из 2-(2,3-дихлор-4-(3-гидрокси-3-(4-(4-(трифторметил)фенил)тиен2-ил)пропил)фенокси)-2-метилпропановой кислоты с использованием 2,2 экв. гидрида натрия и 2,2 экв. бензилбромида согласно общему способу Н.
Осадок после выпаривания растворяют в этаноле в присутствии 2 Ν гидроксида натрия (20 экв.). После перемешивания в течение 16 ч растворители удаляют выпариванием под уменьшенным давлением. Осадок после выпаривания подкисляют с помощью разбавленного раствора соляной кислоты и затем экстрагируют с дихлорметаном. Органическую фазу высушивают над сульфатом магния, фильтруют или концентрируют под уменьшенным давлением. Осадок после выпаривания очищают с помощью хроматографии на силикагеле.
Элюирование: циклогексан/этилацетат 7/3 затем дихлорметан/метанол: 9/1. Двуокись кремния 4063 мкм.
1Н ЯМР (300 МГц, СПС13, δ в ррт): 1.62 (з, 6Н); 2.08-2.18 (т, 1Н); 2.21-2.29 (т, 1Н); 2.75-2.85 (т, 1Н); 3.01-2.92 (т, 1Н); 4.40 (!, 1Н, 1=11.7 Гц); 4.62-4.65 (т, 2Н); 6.90 (б, 1Н, 1=8.5 Гц); 7.01 (б, 1Н, 1=8.5 Гц); 7.29-7.37 (т, 6Н); 7.51 (б, 1Н, 1=1.2 Гц); 7.67-7.70 (т, 4Н).
Мазз (Е8-): 621/623 (М-1).
Т.п.=58-59°С.
Соединение 62: 2-(2,3-дифтор-4-(3-гидрокси-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2ил)пропил)фенокси)-2-метилпропановая кислота
2-(2,3-Дифтор-4-(3-гидрокси-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропановую кислота получают из 2-(2,3-дифтор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2ил)пропил)фенокси)-2-метилпропановой кислоты согласно общему способу О. Осадок после выпаривания используют как есть для выполнения следующей стадии.
1Н ЯМР (300 МГц, СПС13, δ в ррт): 1.56 (з, 6Н); 2.14-2.23 (т, 2Н); 2.74-2.87 (т, 2Н); 4.95 (!, 1Н, 1=7.4 Гц); 6.79 (т, 2Н); 6.99 (б, 1Н, 1=3.8 Гц); 7.25 (б, 1Н, 1=3.7 Гц); 7.62 (б, 2Н, 1=8.6 Гц); 7.64 (б, 2Н, 1=8.6 Гц).
- 43 017449
Соединение 63: 2-(4-(3-(бензилокси)-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)-2,3дифторфенокси)-2-метилпропановая кислота
2-(4-(3-(Бензилокси)-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)-2,3-дифторфенокси)-2метилпропановую кислоту получают из 2-(4-(3-(бензилокси)-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2ил)пропил)-2,3-дифторфенокси)-2-метилпропановой кислоты с использованием 2,2 экв. гидрида натрия и 2,2 экв. бензилбромида согласно общему способу Н.
Осадок после выпаривания очищают с помощью хроматографии на силикагеле (элюирование: циклогексан/этилацетат: 9/1. Двуокись кремния 40-63 мкм). Выделенное масло растворяют в этаноле в присутствии 2 N гидроксида натрия (20 экв.). После перемешивания в течение 16 ч растворители удаляют выпариванием под уменьшенным давлением. Осадок после выпаривания подкисляют с помощью разбавленного раствора соляной кислоты и затем экстрагируют с дихлорметаном. Органическую фазу концентрируют под уменьшенным давлением. Осадок после выпаривания очищают с помощью хроматографии на силикагеле.
Элюирование: циклогексан/этилацетат 7/3 затем дихлорметан/метанол: 9/1. Двуокись кремния 4063 мкм.
Ή ЯМР (300 МГц, δ в ррт): 1.59 (8, 6Н); 2.03-2.33 (т, 2Н); 2.63-2.82 (т, 2Н); 4.37 (Д, 1Н,
1=11.7 Гц); 4.58 (т, 2Н); 6.77 (т, 2Н); 6.98 (Д, 1Н, 1=3.5 Гц); 7.30 (т, 6Н); 7.63 (Д, 2Н, 1=8.5 Гц); 7.70 (Д, 2Н, 1=8.5 Гц).
Ма88 (Е8-): 589 (М-1).
Выход: вязкое масло.
Соединение 64:
ил)пропил)фенокси)бутаноат
2-(4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2трет-бутил
трет-Бутил 2-(4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)бутаноат получают из 3-(4-гидроксифенил)-1-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропан-1-она и трет-бутил 2бромбутаноата согласно общему способу Ό.
После перемешивания в течение 16 ч растворитель удаляют выпариванием под уменьшенным давлением. Осадок после выпаривания переносят в этилацетат. Органическую фазу промывают насыщенным раствором хлорида аммония, высушивают над сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют под уменьшенным давлением. Осадок после выпаривания используют как есть для выполнения следующей стадии.
Соединение 65: 2-(4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)бутановая кислота
2-(4-(3-Оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)бутановую кислоту получают из трет-бутил 2-(4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)бутаноата согласно общему способу Е с использованием 10 экв. трифторуксусной кислоты.
После перемешивания в течение 12 ч при комнатной температуре реакционную смесь промывают водой и затем дихлорметан удаляют выпариванием под уменьшенным давлением. Осадок после выпаривания очищают с помощью хроматографии на силикагеле (препаративная НРЬС, 11сЬго8рйег (Мегск) КР18 12 мкм 100А, колонка: 25x250 мм).
Элюирование: градиент воды, метанола + 0,1% трифторуксусной кислоты: от 30/70 до 0/100.
Элюирование: дихлорметан/метанол: 9/1. Двуокись кремния 40-63 мкм.
Ή ЯМР (300 МГц, СОСВ. δ в ррт): 1.10 (ΐ, 3Н, 1=7.3 Гц); 1.98-2.08 (т, 2Н); 3.03 (ΐ, 2Н, 1=7.5 Гц); 3.18-3.24 (т, 2Н); 4.61 (ΐ, 1Н, 1=6.0 Гц); 6.86 (Д, 2Н, 1=8.8 Гц); 7.18 (Д, 2Н, 1=8.8 Гц); 7.38 (Д, 1Н, 1=3.8 Гц);
- 44 017449
7.65-7.69 (т, 3Н); 7.76 (й, 2Н, 1=8.5 Гц). Макк (Е8+): 461 (М+1).
Т.п.=116-117°С.
трет-Бутил 2-метил-2-(4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)пропаноат получают из 3-(4-гидроксифенил)-1-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропан-1-она и 2трет-бутилбромизобутирата согласно общему способу Ό.
После перемешивания в течение 16 ч растворитель удаляют выпариванием под уменьшенным давлением. Осадок после выпаривания переносят в этилацетат. Органическую фазу промывают насыщенным раствором хлорида аммония, высушивают над сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют под уменьшенным давлением. Осадок после выпаривания используют как есть для выполнения следующей стадии.
Соединение 67: 2-(4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропановая кислота
О
2-(4-(3-Оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2-метилпропановую кислоту получают из трет-бутил 2-метил-2-(4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2ил)пропил)фенокси)пропаноата согласно общему способу Е с использованием 10 экв. трифторуксусной кислоты.
После перемешивания в течение 12 ч при комнатной температуре реакционную смесь промывают водой и затем дихлорметан удаляют выпариванием под уменьшенным давлением. Осадок после выпаривания очищают с помощью хроматографии на силикагеле (препаративная НРЬС, ЛсЬгокркег (Мегск)
ВР18 12 мкм 100А, колонка: 25x250 мм). Элюирование: градиент воды, метанола + 0,1% трифторуксусной кислоты: от 30/70 до 0/100.
Ή ЯМР (300 МГц, СБС13, δ в ррт): 1.57 (к, 6Н); 3.06 (ΐ, 2Н, 1=7.9 Гц); 3.23 (ΐ, 2Н, 1=6.7 Гц); 6.89 (й,
2Н, 1=8.5 Гц); 7.18 (й, 2Н, 1=8.5 Гц); 7.38 (й, 1Н, 1=4.1 Гц); 7.66-7.69 (т, 3Н); 7.75 (й, 2Н, 1=8.2 Гц). Макк (Е8+): 463 (М+1).
Т.п.=154-155°С.
Соединение 68: трет-бутил 2-(4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)ацетат
трет-Бутил 2-метил-2-(4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)пропаноат получают из 3-(4-гидроксифенил)-1-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропан-1-она и трет-бутилбромацетата согласно общему способу Ό.
После перемешивания в течение 18 ч смесь подкисляют раствором лимонной кислоты и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают насыщенным раствором хлорида аммония, высушивают над сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют под уменьшенным давлением. Осадок после выпаривания очищают с помощью хроматографии на силикагеле.
Элюирование: циклогексан/этилацетат: 85/15.
Ή ЯМР (300 МГц, СБС13, δ в ррт): 1.49 (к, 9Н); 3.01-3.06 (т, 2Н); 3.18-3.23 (т, 2Н); 4.50 (к, 2Н); 6.85 (й, 2Н, 1=8.5 Гц); 7.17 (й, 2Н, 1=8.5 Гц); 7.39 (й, 1Н, 1=4.1 Гц); 7.65-7.69 (т, 3Н); 7.76 (й, 2Н, 1=8.4
Гц).
- 45 017449
Соединение 69: 2-(4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)уксусная кислота
2-(4-(3-Оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)уксусную кислоту получают из трет-бутил 2-(4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)ацетата согласно общему способу Е с использованием 10 экв. трифторуксусной кислоты.
После перемешивания в течение 12 ч при комнатной температуре реакционную смесь промывают водой и затем дихлорметан удаляют выпариванием под уменьшенным давлением. Осадок после выпаривания очищают с помощью хроматографии на силикагеле.
Элюирование: дихлорметан/метанол: 9/1. Двуокись кремния 40-63 мкм.
’Н ЯМР (300 МГц, СЭСк. δ в ррт): 3.03-3.08 (т, 2Н); 3.19-3.24 (т, 2Н); 4.66 (8, 2Н); 6.89 (б, 2Н, 1=8.8 Гц); 7.22 (б, 2Н, 1=8.8 Гц); 7.38 (б, ’Н 1=4.1 Гц); 7.66-7.69 (т, 3Н); 7.76 (б, 2Н, 1=8.5 Гц).
Ма88 (Е§+): 435 (М+1).
Т.п.=182-183°С.
Соединение 70: 2-(4-(3 -(бензилокси)-3 -(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)-2фторфенокси)бутановая кислота
2-(4-(3-(Бензилокси)-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)-2-фторфенокси)бутановую кислоту получают из 2-(2-фтор-4-(3-гидрокси-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)бутановой кислоты с использованием 2,1 экв. гидрида натрия и 2,1 экв. бензилбромида согласно общему способу Н.
Осадок после выпаривания очищают с помощью хроматографии на силикагеле (элюирование: циклогексан/этилацетат: от 95/5 до 8/2. Оксид кремния 40-63 мкм). Выделенное масло растворяют в этаноле в присутствии 2 N гидроксида натрия (20 экв.). После перемешивания в течение 18 ч растворители удаляют выпариванием под уменьшенным давлением. Осадок после выпаривания подкисляют с помощью разбавленного раствора соляной кислоты и затем экстрагируют с дихлорметаном. Органическую фазу концентрируют под уменьшенным давлением. Осадок после выпаривания очищают с помощью хроматографии на силикагеле (препаративная НРЬС, 1юйго8рйег (Мегск) ВР18 12 мкм 100 А, колонка: 25x250 мм).
Элюирование: градиент воды, метанола + 0,1% трифторуксусной кислоты: от 28/72 до 10/90.
’Н ЯМР (300 МГц, СЭСк. δ в ррт): 1.13 (ΐ, 3Н, 1=7.3 Гц); 2.01-2.11 (т, 3Н); 2.23-2.34 (т, ’Н); 2.582.98 (т, 2Н); 4.32 (б, ’Н, 1=11.7 Гц); 4.52 (бб, ’Н, 1=5.6 Гц, 1=7.6 Гц); 4.59-4.63 (т, 2Н); 6.79-6.92 (т, 3Н); 6.97 (б, ’Н, 1=3.5 Гц); 7.26-7.27 (т, ’Н); 7.29-7.39 (т, 5Н); 7.62 (б, 2Н, 1=8.5 Гц); 7.70 (б, 2Н, 1=8.5 Гц).
Ма88 (Е§+): 573 (М+1).
Выход: вязкое масло.
Соединение 71: 2-(2,3 -дихлор-4-(3-гидрокси-3 -(5-(4-(трифторметил)фенил)фур-2ил)пропил)фенокси)-2-метилпропановая кислота
С1 о
2-(2,3-Дихлор-4-(3-гидрокси-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)фур-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропановую кислоту получают из 2-(2,3-дихлор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)фур-2ил)пропил)фенокси)-2-метилпропановой кислоты согласно общему способу С. Осадок после выпаривания используют как есть для выполнения следующей стадии.
- 46 017449
Соединение 72: 2-(2,3-дихлор-4-(3-метокси-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)фур-2-ил)пропил)фенокси)-2-метилпропановая кислота
2-(2,3-Дихлор-4-(3-метокси-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)фур-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропановую кислоту получают из 2-(2,3-дихлор-4-(3-гидрокси-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)фур2-ил)пропил)фенокси)-2-метилпропановой кислота с использованием 2,1 экв. гидрида натрия и 2,1 экв. иодометана согласно общему способу Н.
Осадок после выпаривания очищают с помощью хроматографии на силикагеле (элюирование: циклогексан/этилацетат: 9/1. Двуокись кремния 40-63 мкм). Выделенное масло растворяют в этаноле в присутствии 2 Ν гидроксида натрия (5 экв.). После перемешивания в течение 18 ч растворители удаляют выпариванием под уменьшенным давлением. Осадок после выпаривания подкисляют с помощью разбавленного раствора соляной кислоты и затем экстрагируют с этилацетатом. Органическую фазу концентрируют под уменьшенным давлением.
'Н ЯМР (300 МГц, СИСЬ δ в ррт): 1.63 (8, 6Н); 2.11-2.32 (т, 2Н); 2.75-2.97 (т, 2Н); 3.34 (8, 3Н); 4.25 (йй, 1Н, 1=5.8 Гц 1=7.6 Гц); 6.42 (й, 1Н, 1=3.4 Гц); 6.73 (й, 1Н, 1=3.4 Гц); 6.93 (й, 1Н, 1=8.5 Гц); 7.05 (й, 1Н, 1=8.5 Гц); 7.62 (й, 2Н, 1=8.3 Гц); 7.75 (й, 2Н, 1=8.3 Гц).
Ма88 (Е8-): 529/531 (М-1).
Выход: вязкое масло.
Соединение 73: 2-(4-(3-гидрокси-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)-2,6диметилфенокси)-2-метилпропановая кислота
2-(4-(3-Гидрокси-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)-2,6-диметилфенокси)-2метилпропановую кислоту получают из 2-(2,6-диметил-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2ил)пропил)фенокси)-2-метилпропановой кислоты согласно общему способу С. Осадок после выпаривания используют как есть для выполнения следующей стадии.
'Н ЯМР (300 МГц, С1)С1;. δ в ррт): 1.51 (8, 6Н); 2.07-2.28 (т, 8Н); 2.56-2.76 (т, 2Н); 4.90-4.95 (т, 1Н); 6.84 (8, 2Н); 6.97 (й, 1Н, 1=3.7 Гц); 7.25 (й, 1Н, 1=3.7 Гц); 7.61 (й, 2Н, 1=8.6 Гц); 7.66 (й, 2Н, 1=8.6 Гц).
Соединение 74: 2-(4-(3 -метокси-3 -(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)-2,6диметилфенокси)-2-метилпропановая кислота
2-(4-(3-Метокси-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)-2,6-диметилфенокси)-2метилпропановую кислоту получают из 2-(4-(3-гидрокси-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2ил)пропил)-2,6-диметилфенокси)-2-метилпропановой кислоты с использованием 2,1 экв. гидрида натрия и 2,1 экв. иодометана согласно общему способу Н.
Осадок после выпаривания очищают с помощью хроматографии на силикагеле (элюирование: циклогексан/этилацетат: 9/1. Двуокись кремния 40-63 мкм). Выделенное масло растворяют в этаноле в присутствии 2 Ν гидроксида натрия (5 экв.). После перемешивания в течение 18 ч растворители удаляют выпариванием под уменьшенным давлением. Осадок после выпаривания подкисляют с помощью разбавленного раствора соляной кислоты и затем экстрагируют с этилацетатом. Органическую фазу концентрируют под уменьшенным давлением.
'Н ЯМР (300 МГц, МеОЭ. δ в ррт): 1.43 (8, 6Н); 1.91-2.06 (т, 1Н); 2.11-2.23 (т, 7Н); 2.48-2.68 (т, 2Н); 3.28 (8, 3Н); 4.37 (1, 1Н, 1=6.7 Гц); 6.81 (8, 2Н); 7.01 (й, 1Н, 1=3.8 Гц); 7.41 (й, 1Н, 1=3.8 Гц); 7.67 (й, 2Н, 1=8.2 Гц); 7.80 (й, 2Н, 1=8.2 Гц).
Ма88 (Е8+): 524 (М+ΝΉΖ), 530 (М+№+), 545 (М+К+).
Выход: вязкое масло.
- 47 017449
Соединение 75: этил ил)пропил)фенокси)-2-метилпропаноат
2-(2,3-дихлор-4-(3-оксо-3-(5-(3-(трифторметил)фенил)тиен-2-
Этил 2-(2,3-дихлор-4-(3-оксо-3-(5-(3-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропаноат получают из 3-(2,3-дихлор-4-гидроксифенил)-1-(5-(3-(трифторметил)фенил)тиен-2ил)пропан-1-она и этилбромизобутирата согласно общему способу Ό.
После перемешивания в течение 16 ч смесь подкисляют раствором лимонной кислоты и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают насыщенным раствором хлорида аммония, высушивают над сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют под уменьшенным давлением. Осадок после выпаривания очищают с помощью хроматографии на силикагеле.
Элюирование: циклогексан/этилацетат: от 100/0 до 8/2.
1Н ЯМР (300 МГц, ΟΌΟ13, δ в ррт): 1.27 (1, 3Н, 1=7.0 Гц); 1.61 (8, 6Н); 3.18-3.24 (т, 4Н); 4.25 (φ 2Н, 1=7.0 Гц); 6.77 (й, 1Н, 1=8.4 Гц); 7.11 (й, 1Н, 1=8.4 Гц); 7.38 (й, 1Н, 1=3.9 Гц); 7.56 (т, 1Н); 7.63 (й, 1Н, 1=8.2 Гц); 7.68 (й, 1Н, 1=3.9 Гц); 7.82 (й, 1Н, 1=7.6 Гц); 7.88 (8, 1Н).
Соединение 76: 2-(2,3 -дихлор-4-(3 -оксо-3 -(5-(3-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)2-метилпропановая кислота
С1 о
2-(2,3-Дихлор-4-(3-оксо-3-(5-(3-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропановую кислоту получают из этил 2-(2,3-дихлор-4-(3-оксо-3-(5-(3-(трифторметил)фенил)тиен2-ил)пропил)фенокси)-2-метилпропаноата согласно общему способу Г с использованием 10 экв. 2 N рас твора гидроксида натрия.
Через 16 ч при комнатной температуре реакционную смесь концентрируют под уменьшенным давлением, подкисляют с помощью разбавленного раствора соляной кислоты, затем экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу промывают насыщенным раствором хлорида аммония, высушивают над сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют под уменьшенным давлением. Осадок после выпаривания очищают с помощью хроматографии на силикагеле.
Элюирование: дихлорметан/метанол: 9/1. Двуокись кремния 40-63 мкм.
1Н ЯМР (300 МГц, ΟΌΟ13, δ в ррт): 1.64 (8, 6Н); 3.18-3.28 (т, 4Н); 6.95 (й, 1Н, 1=8.4 Гц); 7.19 (й, 1Н, 1=8.4 Гц); 7.37 (й, 1Н, 1=3.9 Гц); 7.56 (т, 1Н); 7.63 (й, 1Н, 1=7.6 Гц); 7.69 (й, 1Н, 1=3.9 Гц); 7.82 (й, 1Н, 1=7.6 Гц); 7.88 (8, 1Н).
Соединение 77: этил 2-(2,3-дихлор-4-(3-гидрокси-3-(5-(3-(трифторметил)фенил)тиен-2ил)пропил)фенокси)-2-метилпропаноат
Этил 2-(2,3-дихлор-4-(3-гидрокси-3-(5-(3-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропаноат получают из этил 2-(2,3-дихлор-4-(3-оксо-3-(5-(3-(трифторметил)фенил)тиен-2ил)пропил)фенокси)-2-метилпропаноата согласно общему способу О. Осадок после выпаривания используют как есть для выполнения следующей стадии.
1Н ЯМР (300 МГц, ΟΌΟ13, δ в ррт): 1.28 (1, 3Н, 1=7.1 Гц); 1.62 (8, 6Н); 2.14-2.22 (т, 2Н); 2.81-2.97 (т, 2Н); 4.27 (ф 2Н, 1=7.1 Гц); 4.95 (1, 1Н, 1=6.4 Гц); 6.78 (й, 1Н, 1=8.6 Гц); 7.00 (й, 1Н, 1=3.5 Гц); 7.05 (й, 1Н, 1=8.6 Гц); 7.24 (й, 1Н, 1=3.5 Гц); 7.47-7.55 (т, 2Н); 7.75 (й, 1Н, 1=7.Гц); 7.82 (8, 1Н).
Соединение 78: этил 2-(2,3-дихлор-4-(3-метокси-3-(5-(3-(трифторметил)фенил)тиен-2ил)пропил)фенокси)-2-метилпропаноат
Этил
2-(2,3-дихлор-4-(3-метокси-3-(5-(3-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2- 48 017449 метилпропаноат получают из этил 2-(2,3-дихлор-4-(3-гидрокси-3-(5-(3-(трифторметил)фенил)тиен-2ил)пропил)фенокси)-2-метилпропаноата с использованием 1,1 экв. гидрида натрия и 1,1 экв. иодометана согласно общему способу Н.
После перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре реакционную смесь подвергают гидролизу и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу концентрируют под уменьшенным давлением и осадок после выпаривания очищают с помощью хроматографии на силикагеле.
Элюирование: циклогексан/этилацетат: 9/1. Двуокись кремния 40-63 мкм.
1Н ЯМР (300 МГц, СПС13, δ в ррт): 1.28 (!, 3Н, 1=7.1 Гц); 1.61 (з, 6Н); 2.02-2.23 (т, 2Н); 2.71-2.94 (т, 2Н); 4.25 (ф 2Н, 1=7.1 Гц); 3.32 (з, 3Н); 4.32-4.36 (т, 1Н); 6.73 (б, 1Н, 1=8.5 Гц); 6.96 (б, 1Н, 1=3.5 Гц); 7.01 (б, 1Н, 1=8.5 Гц); 7.24 (б, 1Н, 1=3.5 Гц); 7.48-7.50 (т, 2Н); 7.74 (б, 1Н, 1=7.3 Гц); 7.81 (з, 1Н).
Соединение 79:
2-(2,3 -дихлор-4-(3-гидрокси-3 -(5-(4-(трифторметокси)фенил)тиен-2ил)пропил)фенокси)-2-метилпропановая кислота
2-(2,3-Дихлор-4-(3-гидрокси-3-(5-(4-(трифторметокси)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропановую кислоту получают из 2-(2,3-дихлор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметокси)фенил)тиен-2ил)пропил)фенокси)-2-метилпропановой кислоты согласно общему способу О. Осадок после выпаривания используют как есть для выполнения следующей стадии.
Соединение 80: 2-(2,3 -дихлор-4-(3 -метокси-3 -(5-(4-(трифторметокси)фенил)тиен-2ил)пропил)фенокси)-2-метилпропановая кислота
2-(2,3-Дихлор-4-(3-метокси-3-(5-(4-(трифторметокси)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропановую кислоту получают из 2-(2,3-дихлор-4-(3-гидрокси-3-(5-(4-(трифторметокси)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2-метилпропановой кислоты с использованием 2,1 экв. гидрида натрия и 2,1 экв. иодометана согласно общему способу Н.
Осадок после выпаривания очищают с помощью хроматографии на силикагеле (элюирование: циклогексан/этилацетат: 9/1. Двуокись кремния 40-63 мкм). Выделенное масло растворяют в этаноле в присутствии 2 Ν гидроксида натрия (6 экв.). После перемешивания в течение 18 ч растворители удаляют выпариванием под уменьшенным давлением. Осадок после выпаривания подкисляют с помощью разбавленного раствора соляной кислоты и затем экстрагируют с этилацетатом. Органическую фазу концентрируют под уменьшенным давлением.
1Н ЯМР (300 МГц, СПС13, δ в ррт): 1.60 (з, 6Н); 1.98-2.29 (т, 2Н); 2.72-2.97 (т, 2Н); 3.32 (з, 3Н); 4.35 (!, 1Н, 1=6.5 Гц); 6.89-6.97 (т, 2Н); 7.01-7.08 (т, 1Н); 7.16 (б, 1Н, 1=3.5 Гц); 7.22 (б, 2Н, 1=8.6 Гц); 7.59 (б, 2Н, 1=8.6 Гц).
Мазз (Е8+): 563/565 (М+1).
Выход: вязкое масло.
Пример 5. Оценка ίη νίίΐΌ ΡΡΑΚ-активирующих свойств соединений согласно изобретению - метод 1. Принцип.
Активацию ΡΡΑΚ оценивали ίη νίΐΐΌ на линии фибробластов почки обезьяны (ί.Ό8-7) посредством измерения транскрипционной активности химер, образованных из ДНК-связывающего домена транскрипционного фактора Оа14 дрожжей и лиганд-связывающего домена различных ΡΡΑΚ. Соединения были проверены в дозах между 10-5 и 100 мкМ на химерах ^а14-ΡΡΑΚα, γ или δ, и были определены соответствующие значения ЕС50.
Протокол
Культура клеток
Клетки ί.Ό8-7 получали от АТСС и культивировали в среде ЭМЕМ с добавлением 10% (об./об.) сыворотки эмбрионов крупного рогатого скота, 100 и/мл пенициллина (О1Ьсо, Великобритания) и 2 мМ Ь-глутамина (О1Ьсо, Ρа^з1еу, Великобритания). Клетки инкубировали при 37°С во влажной атмосфере, содержащей 5% СО2.
Описание плазмид, использованных при трансфекции.
Плазмиды 6а14(ΚЕ)_Τкр6^3, р6а14-йΡΡΑΚα, р6а14-йΡΡΑΚγ, р6а14-йΡΡΑΚδ и р6а14-ф описаны в литературе (Еазре Е. е! а1., 1999). Конструкции р6а14-йΡΡΑΚα, р6а14-йΡΡΑΚγ и р6а14-йΡΡΑΚδ были получены клонированием ДНК фрагментов, амплифицированных с помощью ПЦР, соответствующих ЭЕЕ доменам ядерных рецепторов человека ΡΡΑΚα, ΡΡΑΚγ и ΡΡΑΚδ в вектор р6а14-ф.
- 49 017449
Трансфекция.
Клетки СО8-7 в суспензии трансфицировали 150 нг ДНК на лунку, при отношении рОа14ΡΡΑΚ/Оа14(ΚΕ)_ТкрО^3 1/10, в присутствии 10% сыворотки эмбрионов крупного рогатого скота. Клетки высевали в 96-луночные планшеты (4х104 клеток/лунку) и затем инкубировали при 37°С в течение 24 ч. Активацию испытываемыми соединениями проводили в течение 24 ч при 37°С в среде без сыворотки. В конце эксперимента клетки лизировали и определяли активность люциферазы с помощью 81еа6у-Ы1е™ НТ8 (Тегкш ΕΠικι·), следуя рекомендациям поставщика.
Результаты.
Неожиданно изобретатели продемонстрировали значительное дозозависимое увеличение активности люциферазы в клетках, трансфицированных плазмидами рОа14-йΡΡΑΚ и обработанных соединениями согласно изобретению. Экспериментальные данные суммированы ниже в табл. 1, которые представляют показатель ЕС50, измеренный для каждой изоформы ΡΡΑΚ, а также максимальный процент ответа, достигнутый с помощью каждого соединения относительно эталона (фенофиброевая кислота для ΡΡΑΚα, росиглитазон для ΡΡΑΚγ и С\У501516 для ΡΡΑΚδ).
Определенные активности отличаются в зависимости от проверяемого соединения, а также среди соединений изобретения наблюдалась большая или меньшая селективность в отношении изоформ ΡΡΑΚ:
отдельные соединения согласно изобретению являются селективными относительно подтипа ΡΡΑΚ; другие соединения согласно изобретению являются активаторами двух или трех подтипов одновременно.
Таблица 1
ЪРРАК.альфа | ЕРРАКгамма | ЪРРАКдельта | ||||
Соединение № | % макс | ЕС5011М | % макс | ес50цм | % макс | ЕС50 μΜ |
2 | 43 | 0,053 | 11 | 0,06 | 91 | 0,007 |
4 | 50 | 0,125 | 38 | ΝΏ | 107 | 0,034 |
9 | 54 | 0,006 | 41 | 0,28 | 84 | 0,019 |
11 | 39 | 0,288 | 55 | 1,17 | 105 | 0,003 |
13 | 20 | 0,977 | 58 | 0,49 | 1 | ΝΟ |
15 | 46 | 0,163 | 32 | 5,66 | 88 | 0,253 |
17 | 5 | 0,228 | 27 | 0,19 | 0 | ΝΟ |
19 | 47 | 0,001 | 27 | 0,18 | 85 | 0,015 |
21 | 50 | 0,017 | 63 | 0,08 | 97 | 0,008 |
23 | 48 | 0,000 | 49 | 0,40 | 95 | 0,016 |
27 | 47 | 1,314 | 30 | 2,82 | 77 | 0,589 |
29 | 56 | 0,002 | 65 | 1,27 | 88 | 0,037 |
32 | 52 | 0,008 | 67 | 0,21 | 75 | 0,036 |
34 | 61 | 0,060 | 37 | Νϋ | 95 | 0,114 |
36 | 47 | 0,005 | 63 | ΝΟ | 85 | 0,009 |
44 | 54 | 0,016 | 46 | 0,10 | 109 | 0,027 |
46 | 58 | 0,011 | 30 | ΝΟ | 105 | 0,018 |
48 | 49 | 0,000 | 85 | 0,56 | 86 | 0,006 |
49 | 46 | 0,043 | 24 | 0,66 | 93 | 0,045 |
61 | 42 | 0,591 | 78 | 0,03 | 101 | 0,006 |
65 | 52 | 0,004 | 73 | Νΰ | 79 | 0,109 |
69 | 61 | 0,033 | 15 | 3,53 | 90 | 0,292 |
70 | 47 | 0,227 | 56 | 0,97 | 67 | 0,216 |
Заключение.
Эти результаты показывают, что соединения согласно изобретению связываются с рецепторами и значительно активируют рецепторы ΗΡΡΑΚα, ΗΡΡΑΚγ, и/или ΗΡΡΑΚδ. Активность соединения согласно изобретению изменяется в зависимости от химической структуры испытываемого соединения и в соответствии с исследуемым подтипом ΡΡΑΚ.
Пример 6. Оценка ίη νίίΐΌ ΡΡΑΚ-активирующих свойств соединений согласно изобретению - метод 2.
В данном примере также использовали принцип, клетки и плазмиды, использованные в примере 5. Немного различалось только применение стадии трансфекции. Подробности представлены ниже.
Прикрепленные СО8-7 клетки трансфицируют 40 мкг ДНК на 225 см2 чашку, при отношении рОа14-ΡΡΑΚ/Оа14(ΚΕ)_ТкрО^3 1/10, в присутствии 10% сыворотки эмбрионов крупного рогатого скота. Затем клетки отделяют и высевают при отсутствии сыворотки в 384-луночные планшеты (2х104 клеток/лунку) и инкубируют в течение 4 ч при 37°С.
Затем соединения разводят в 96-луночных планшетах и переносят в 384-луночные планшеты. Активацию с помощью испытываемых соединений проводят в течение дополнительных 24 ч при 37°С в присутствии 1% синтетической сыворотки И14гокег™ без липидов (Вюкерга). Эти последние две стадии автоматизированы с помощью установки Оеиекщ Ргее6от 200™ (Тесаи). В конце эксперимента клетки лизируют и определяют активность люциферазы с помощью 81еа6у-Ы1е™ НТ8 (Тегкш Ε1η^Γ), следуя рекомендациям поставщика.
- 50 017449
Результаты.
Неожиданно изобретатели продемонстрировали значительное дозозависимое увеличение активности люциферазы в клетках, трансфицированных плазмидами рСа14-ИРРАВ и обработанных соединениями согласно изобретению. Экспериментальные данные суммированы ниже в табл. 2, которые представляют показатель ЕС50, измеренный для каждой изоформы РРАВ, а также максимальный процент ответа, достигнутый с помощью каждого соединения относительно эталона (фенофиброевая кислота для РРАВа, росиглитазон для РРАВу и СА501516 для РРАКБ).
Определенные активности отличаются в зависимости от проверяемого соединения, а также между соединениями изобретения наблюдалась большая или меньшая селективность в отношении изоформ РРАВ:
отдельные соединения согласно изобретению являются селективными относительно подтипа РРАК; другие соединения согласно изобретению являются активаторами двух или трех подтипов одновременно.
Таблица 2
ЫТАКальфа | ЪРРАКгамма | ЫЗРАКдельта | ||||
Соединение № | % макс | ЕС30цМ | % макс | ЕС50цМ | % макс | ЕСзоцМ |
6 | 41 | 7,86 | 55 | 4,И | 92 | 0,53 |
7 | 20 | 5,46 | 40 | 1,70 | 92 | 0,03 |
25 | 55 | 1,68 | 27 | 36,47 | 75 | 7,45 |
30 | 51 | 0,05 | 45 | 3,93 | 80 | 1,53 |
38 | 44 | 0,20 | 37 | 1,84 | 89 | 0,014 |
38 | 40 | 0,32 | 39 | 0,81 | 94 | 0,009 |
39 | 36 | 1,01 | 52 | 0,55 | 90 | 0,006 |
40 | 35 | 0,59 | 32 | 0,99 | 78,29 | 0,005 |
41 | 49 | 0,61 | 36 | 1,49 | 76 | 0,01 |
42 | 28 | 2,00 | 47 | 0,89 | 82,12 | 0,26 |
50 | 38 | 0,26 | 32 | 0,27 | 78 | 0,05 |
52 | 53 | 0,21 | 57 | 1,02 | 104 | 0,05 |
54 | 43 | 0,15 | 62 | 0,86 | 107 | 0,07 |
55 | 25 | 2,80 | 2 | да | 34 | 4,71 |
57 | 44 | 1,00 | 39 | 1,52 | 88 | 0,35 |
59 | 47 | 0,00 | 57 | 0,23 | 107 | 0,03 |
63 | 46 | 4,21 | 44 | 7,91 | 97 | 0,18 |
67 | 45 | 0,01 | 37 | 4,82 | 75 | 0,36 |
72 | 59 | 0,27 | 70 | 0,16 | 97 | да |
Заключение.
Эти результаты показывают, что соединения согласно изобретению связываются с рецепторами и значительно активируют рецепторы ИРРАКа, ИРРАКу и/или НРРАГО. Активность соединений согласно изобретению изменяется в зависимости от химической структуры испытываемого соединения и в соответствии с исследуемым подтипом РРАК.
Пример 7. Оценка ίη νίίτο РРАКБ-активирующих свойств соединений согласно изобретению посредством измерения экспрессии генов-мишеней РРАК/5 в миоцитах мыши.
Принцип.
Стимулирующие эффекты соединений согласно изобретению на липидный и углеводный обмен и потребление энергии оценивали посредством измерения экспрессии пируват дегидрогеназкиназы 4 (РИК4), карнитин палмитоилтрансферазы 1Ь (СРТ1Ь), разобщающего белка 2 (ИСР2) и разобщающего белка 3 (ИСР3) миоцитами мыши, обработанными соединениями согласно изобретению в течение 24 ч. Установили, что у данного типа клеток регуляция экспрессии этих генов прямо контролируется РРАК/5. Чем больше увеличивается экспрессия генов, тем больше стимулирующее действие соединения согласно изобретению на метаболизм в мышечных клетках.
Протокол.
Дифференцировка клеток С2С12 в миоциты.
Клетки мышей линии С2С12 (полученные от ЕСАСС) культивируют в среде ИМЕМ (Όί^ο; 41965039) с добавлением 1% Ь-глутамина (Όί^ο; 25030), 1% пенициллина/стрептомицина (УАК; ВА8ТЬ0022/100) и 10% декомлементированной сыворотки эмбрионов крупного рогатого скота (ЕС8. СЬто; 10270-106).
Клетки высевали на 24-луночные планшеты с плотностью 50х103 клеток/лунку. При слиянии среду заменяли дифференцировочной средой (основная питательная среда с добавлением 2% сыворотки лошади (СЛот; 26050-088)), затем инкубировали при 37°С и 5% СО2 в течение 4 дней для того, чтобы видоизменить их в миоциты.
Обработка.
После 5 дней дифференциации клетки помещали в депривационную среду (основная питательная среда без сыворотки) на 6 ч. Затем клетки обрабатывали соединениями согласно изобретению в депривационной среде. Соединения 2, 4, 7, 11, 39, 40, 46, 49 и 72 имели дозозависимый эффект, соответствующий 1х, 10х и 100 х их ЕС50 РРАК/5. Соединения согласно изобретению растворяли в диметилсульфокси
- 51 017449 де (ИМ8О, 81дта; Ό5879). Клетки обрабатывали в течение 24 ч при 37°С и 5% СО2. Эффект соединений согласно изобретению сравнивали с эффектом одного ЭМ8О.
Выделение РНК, обратная транскрипция и количественная ПЦР.
После обработки общую РНК выделяли из клеток с помощью набора Шс1ео8рй1® 96 ΚΝΆ (Масйегеу №1дек Ноегй1, Франция), следуя инструкциям поставщика.
мкг общей РНК (количество, определенное на основе показаний УФ-спектрофотометра) был обратно транскрибирован в комплементарную ДНК посредством проведения реакции в течение 1 ч при 37°С в общем объеме 30 мкл, содержащем буфер 1Х (1пуйгодеп), 1,5 мМ ИТТ, 0,18 мМ й№ТР8 (Рготеда), 200 нг рйЖ> (Лтег8Йат), 30И ингибитора РНКазы (Рготеда) и 1 мкл ММЬУ-КТ (1пуйгодеп).
Эксперименты с количественной ПЦР проводили с использованием системы МуЮ 8шд1е-Со1ог Кеа1-Т1те РСК Эе1ес11оп 8у81ет (Бюгай, Мате8-1а-Содиейе, Франция) и выполняли с использованием набора ίθ 8УБК Сгееп 8ирепп1х, следуя рекомендациям поставщика, в 96-луночных планшетах, на 5 мкл разбавленных реакционных смесей для обратной транскрипции при температуре гибридизации 60°С. Использовали пары праймеров, специфические для исследуемых генов РИК4, СРТ1Ь, ИСР2 и ИСР3:
шРИК4: смысловой праймер 5'-ТЛСТССЛСТССТсСаЛСЛССТС-3' (8ЕО ГО Ж: 11) и антисмысловой праймер 5'-СТТСТТСССТТСССТССТТС-3' (8ЕЮ ГО \о: 12);
тСРТ’Ь: смысловой праймер 5'-ССАСТСАСАСТСТСССТТССТС-3' (8ЕО ГО Ж: 7) и антисмысловой праймер 5'-АСТССТТСССССАТСТССТТ-3' (8ЕЮ ГО \о: 8);
тИСР2: смысловой праймер 5'-СТСССАСАТАССАСАССАСТСТСС-3' (8ЕО ГО Ж: 13) и антисмысловой праймер 5'-САСАТСААСАССССАССССА-3' (8ЕО ГО Ж: 14);
тИСР3: смысловой праймер 5'-ССАСССССАСАТСАСТТТТС-3' (8ЕО ГО Ж: 15) и антисмысловой праймер 5'-САСССТССАСТССТССССТС-3' (8ЕЮ ГО \о: 16).
Количество излученной флуоресценции прямо пропорционально количеству комплементарной ДНК, присутствующей в начале реакции и амплифицированной во время проведения ПЦР. Для каждой исследуемой мишени интервал (диапазон) получается последовательными разведениями пула, составленного из нескольких микролитров различных реакционных смесей для обратной транскрипции. Уровни относительной экспрессии каждой мишени, таким образом, определяют, используя кривые эффективности, полученные с помощью точек в данном интервале.
Затем уровни экспрессии представляющих интерес генов были нормализованы относительно уровня экспрессии эталонного гена 36В4 (специфическими праймерами которого являются смысловой праймер 5'-САТССТСААСАТСТСССССТТСТСС-3' (8ЕО ГО Ж: 19) и антисмысловой праймер 5'СССААССТСТААТСССТСТССАСАС-3' (8ЕО ГО Ж: 20)). Затем вычисляли фактор индукции, т.е. отношение относительного сигнала (вызванного соединением согласно изобретению) к среднему значению относительных значений контрольной группы. Чем выше этот фактор, тем больше активирующий характер соединений согласно изобретению относительно экспрессии гена. Окончательный результат представлен как средняя величина значений индукции в каждой экспериментальной группе.
Результаты.
Также на миоцитах мыши ш уйго изобретатели показали, что соединения 2, 4, 7, 11, 39, 40, 46, 48, 63 и 72 обладают стимулирующим действием на экспрессию генов, участвующих в углеводном и липидном обмене и в терморегуляции. Полученные результаты представлены ниже в табл. 3. Эти результаты показали, что соединения согласно изобретению, начиная от 1х ЕС50 РРАК5, вызывают значительное дозозависимое увеличение экспрессии РИК4, СРТ1Ь, ИСР2 и ИСР3 в миоцитах.
Таблица 3
РЦК4 | СРТ1Ь | исР2 | исгз | |||||||||||
Сое дин. | Доза (мкМ) | Индукция | 80 | 1- Тест | Индук -дня | 80 | ί- Тест | Индук -ция | 8ϋ | ί- Тест | Индук -ция | 8ϋ | г- Тест | |
2 | 1х ЕС50 | 0.006 | 1.62 | 0.24 | 1.81 | 0.40 | * | 3.46 | 0.34 | *** | 4.29 | 0.43 | φψψ | |
Юх ЕС50 | 0.06 | 2.11 | 0.02 | *** | 1.66 | 0.91 | 3.98 | 0.47 | **·* | 4.62 | 1.31 | ** | ||
ЮОх ЕС50 | 0.6 | 2.39 | 0.41 | *** | 2.97 | 0.62 | 4.67 | 1.34 | 6.95 | 1.82 | ψ ** | |||
4 | 1х ЕС50 | 0.02 | 2.19 | 0.08 | 1.78 | 0.34 | *** | 2.79 | 0.27 | *** | 2.45 | 0.25 | ** | |
Юх ЕС50 | 0.2 | 2.35 | 0.13 | *** | 1.93 | 0.27 | *** | 2.41 | 0.13 | *** | 2.34 | 0.36 | ||
ЮОх ЕС50 | 2 | 2.13 | 0.11 | *** | 1.98 | 0.38 | * ** | 2.92 | 0.22 | *** | 2.37 | 0.36 | ||
7 | 1х ЕС50 | 0.01 | 3.45 | 0.41 | *** | 1.71 | 0.34 | 3.41 | 1.16 | 4.30 | 0.32 | |||
Юх ЕС50 | 0.1 | 5.30 | 0.56 | *** | 2.14 | 0.41 | *** | 3.95 | 0.88 | 5.09 | 1.32 | |||
ЮОх ЕС50 | 1 | 5.14 | 0.57 | *** | 2.50 | 0.62 | 2.14 | 0.27 | 5.24 | 1.45 | ||||
И | 1х ЕС50 | 0.003 | 1.32 | 0.04 | 0.96 | 0.25 | 2.15 | 0.49 | 1.45 | 0.53 |
- 52 017449
РИК4 | СРТ1Ь | исрг | исрз | |||||||||||
Сое дин. | Доза (мкМ) | Индукция | δϋ | ΐ- Тест | Индук -ция | Ξϋ | ί- Тест | Индук -ция | δυ | ΐ- Тест | Индук -ция | δϋ | ί- Тест | |
Юх ЕС50 | 0.03 | 2.85 | 0.42 | *** | 1.42 | 0.29 | 1.68 | 1.16 | 2.56 | 0.81 | 44* | |||
ЮОх ЕС50 | 0.3 | 4.58 | 0.47 | *** | 1.51 | 0.08 | * | 3.85 | 1.06 | *** | 4.96 | 1.02 | 44* | |
39 | 1х ЕС50 | 0.007 | 3.66 | 0.27 | *** | 2.46 | 0.85 | 444 | 4.38 | 0.75 | 4*4 | 3.39 | 0.82 | 4*4 44* |
Юх ЕС50 | 0.07 | 6.22 | 0.63 | *** | 2.16 | 0.39 | 4+ | 4.56 | 2.07 | *** | 3.85 | 0.87 | ||
ЮОх ЕС50 | 0.7 | 5.17 | 0.50 | **4 | 3.81 | 0.21 | 4*4 | 5.63 | 1.28 | *** | 5.24 | 0.63 | 44* | |
40 | 1х ЕС50 | 0.006 | 3.79 | 0.14 | *** | 1.94 | 0.55 | 44 | 4.86 | 0.36 | *** | 4.12 | 0.41 | *** |
Юх ЕС50 | 0.06 | 4.05 | 0.12 | 4*4 | 2.13 | 0.31 | $4* | 3.47 | 0.73 | *** | 2.97 | 0.74 | 4*4 | |
ЮОх ЕС50 | 0.6 | 3.88 | 0.81 | 4*4 | 1.91 | 0.77 | 4* | 2.99 | 1.60 0.64 | 4* 4*4 | 2.72 | 0.39 | 44* | |
46 | 1х ЕС50 | 0.01 | 1.81 | 0.04 | 2.03 | 0.36 | *** | 3.27 | 3.38 | 0.92 | *** | |||
Юх ЕС50 | 0.1 | 2.68 | 0.21 | *** | 2.63 | 0.59 | 4*4 | 5.37 | 0.82 | 444 | 5.60 | 0.36 | *** | |
ЮОх ЕС50 | 1 | 2.67 | 0.21 | *44 | 2.91 | 0.40 | 4*4 | 4.58 | 0.34 | 4*4 | 5.61 | 1.63 | *** | |
48 | 1х ЕС50 | 0.006 | 0.84 | 0.08 | 1.32 | 0.42 | 1.13 | 0.18 | 1.42 | 0.08 | 4 | |||
Юх ЕС50 | 0.06 | 1.01 | 0.04 | 1.95 | 0.39 | 4*4 | 2.04 | 0.33 | 4*4 | 1.82 | 0.53 | 4* | ||
ЮОх ЕС50 | 0.6 | 1.78 | 0.16 | 44* | 2.17 | 0.50 | 444 | 4.64 | 0.18 | *** | 3.83 | 1.19 | *** | |
63 | 1х ЕС50 | 0.06 | 1.86 | 0.14 | 4*4 | 1.84 | 0.65 | 44 | 3.36 | 0.41 | *** | 4.60 | 0.29 | *** |
Юх ЕС50 | 0.60 | 2.04 | 0.21 | 4*4 | 2.04 | 0.32 | 444 | 4.44 | 0.47 | 444 | 5.44 | 0.43 | *** | |
ЮОх ЕС50 | 1.6 | 2.63 | 0.86 | 4 + 4 | 2.61 | 0.63 | 444 | 4.23 | 0.44 | +4* | 5.52 | 1.45 | **4 | |
72 | 1х ЕС50 | 0.01 | 4.01 | 0.30 | 44* | 2.24 | 0.25 | 44 4 | 3.09 | 0.87 | 444 | 3.17 | 0.68 | *** |
Юх ЕС50 | 0.1 | 5.05 | 0.20 | 4*4 | 2.96 | 0.43 | 444 | 4.25 | 0.97 | 4*4 | 3.79 | 0.73 | **♦ | |
ЮОх ЕС50 | 1 | 5.64 |θ.52 | 44* | 3.67 | 0.64 | 444 | 4.31 | 1.10 | 4*4 | 4.48 | 0.25 | **♦ |
Заключение.
Неожиданно представленные экспериментальные данные показали, что соединения согласно изобретению оказывают метаболическое действие на миоциты мыши посредством активации ΡΡАЯδ.
Пример 8. Оценка ίη νίνο на мыши Е2/Е2 антилипемических и стимулирующих синтез ΗΌΕхолестерина свойств соединений согласно изобретению с помощью исследований липидов и измерения экспрессии генов, участвующих в липидном и углеводном обмене и диссипации энергии.
Принцип.
Антилипемические и стимулирующие синтез ΗΌΕ-холестерина свойства соединений согласно изобретению были оценены ίη νίνο с помощью исследования липидов плазмы, исследований распределения холестерина и триглицеридов в разных фракциях липопротеинов в плазме и с помощью измерения экспрессии генов-мишеней РРАЯ в печени и скелетной мышце после обработки мышей Е2/Е2 с дислипидемией соединением 2.
Использованная мышиная модель представляет собой мышь типа АроЕ2/Е2, трансгенную мышь по изоформе Е2 аполипопротеина Е человека (8ιι11ίναη Р.М. с! а1., 1998). У людей этот аполипопротеин, компонент липопротеинов низкой и очень низкой плотности (ΕΌΕ-ΥΕΌΕ), встречается в трех изоформах Е2, Е3 и Е4. Форма Е2 имеет мутацию по аминокислоте в положении 158, которая сильно ослабляет аффинность этого белка к рецептору ΕΌΕ. Клиренс νΕΌΕ представляет собой соответственно почти ноль. Далее имеет место накопление липопротеинов низкой плотности и смешанная гиперлипидимия, называемая гиперлипедимией III типа (высокий холестерин и триглицериды).
РРАЯа регулирует экспрессию генов, участвующих в транспорте липидов (аполипопротеинов, таких как АрοАI, АрοАII и АрοСIII, мембранных транспортеров, таких как ЕАТ) или катаболизме липидов (АотХ1, СРТ-Σ или СРТ-П, ферментов β-окисления жирных кислот). Следовательно, обработка активаторами РРАЯа вызывает, у человека и у грызунов, уменьшение циркулирующих уровней триглицеридов и свободных жирных кислот. Измерение липидов и свободных жирных кислот в плазме после обработки соединениями согласно изобретению является, следовательно, показателем агонистического характера РРАЯ и, следовательно, антилипемического характера соединения согласно изобретению.
РРАЯа агонистические свойства молекул согласно изобретению, предварительно измеренные ίη νίΐτο, должны отражаться на уровне печени в модуляции (изменении) экспрессии генов-мишеней, находя
- 53 017449 щихся прямо под контролем рецептора РРЛЛа. Гены, исследованные в этом эксперименте, являются генами, кодирующими ΡΌΚ4 (изоформа 4 пируватдегидрогеназкиназы, фермента углеводного обмена), АсоХ1 (АсоХ1, имеющийся у мыши, соответствует гену АСО у человека (ацил кофермент А оксидаза, ключевой фермент в механизме β-окисления жирных кислот)) и АроСШ (аполипопротеин, участвующий в липидном обмене).
Обработка активаторами ΡΡΑΚδ отражается, у человека и грызунов, в увеличении уровня НБЬхолестерина в плазме.
Анализ распределения холестерина после обработки соединениями согласно изобретению может, следовательно, продемонстрировать стимулирующий характер действия на синтез НБЬ-холестерина соединений согласно изобретению.
ΡΡΑΚδ агонистические свойства молекул согласно изобретению, предварительно измеренные ίη νί1го, также должны отражаться, на уровне скелетной мышцы, в сверхэкспресии генов-мишеней, находящихся непосредственно под контролем рецептора ΡΡΑΚδ. Гены, которые были изучены в этом эксперименте, представляют собой гены, кодирующие ΡΌΚ4 (изоформа 4 пируватдегидрогеназкиназы, фермент углеводного обмена) и υί.'Ρ2 (разобщающий белок 2, митохондриальный транспортер, участвующий в терморегуляции).
Измерение транскрипционной активности генов-мишеней ΡΡΑΚ после обработки соединениями согласно изобретению, следовательно, также является показателем антилипемического характера соединений согласно изобретению.
Протокол.
Лечение животных.
Трансгенных мышей Аро Е2/Е2 содержали при соблюдении цикла чередования света и темноты 12/12 ч при постоянной температуре 20±3°С. После акклиматизации в течение одной недели, мышей взвешивали и распределяли по группам из 6 животных, выбранных таким образом, чтобы распределение их веса тела и уровней липидов в их плазме, определенных в первый раз перед экспериментом, было одинаковым. Испытываемые соединения суспендировали в карбоксиметилцеллюлозе (81дта С4888) и вводили путем внутрижелудочного насильственного кормления, один раз в день в течение 13 дней, в выбранной дозе. Животные имели сободный доступ к воде и пище (стандартная диета). В конце эксперимента после голодания в течение 4 ч животных обезболивали и отбирали образцы крови с применением антикоагулянта (ЕБТА), затем мышей взвешивали и подвергали эвтаназии. Плазму отделяли центрифугированием при 3000 об/мин в течение 20 мин и хранили образцы при 4°С.
Были взяты образцы тканей печени и скелетной мышцы и немедленно заморожены в жидком азоте, причем образцы хранили при -80°С для дальнейших исследований.
Анализ распределения холестерина во фракциях липопротеинов в плазме.
Разные липидные фракции (УЪБЬ, ЬБЬ, НБЬ) плазмы разделяли с помощью гель-фильтрационной хроматографии. Затем измеряли концентрации холестерина и триглицеридов в каждой фракции с помощью ферментативных методов анализа (Ь^оΜе^^еиx-^уоη-Ε^аηсе), следуя рекомендациям поставщика.
Измерение общего холестерина в плазме.
Концентрации общего холестерина в плазме измеряли с помощью ферментативных методов анализа (Ь^оΜе^^еиx-^уоη-Ε^аηсе), следуя рекомендациям поставщика.
Измерение НБЬ-холестерина.
Липопротеины низкой плотности (УЪБЬ и ЬБЬ) осаждали фосфовольфраматом. Осадок удаляли центрифугированием. Количественное определение НБЬ-холестерина, присутствующего в супернатанте, проводили с помощью ферментативных методов анализа (Ь^оΜе^^еиx-^уоη-Ε^аηсе), следуя рекомендациям поставщика.
Анализ экспрессии генов с помощью количественной КТ-ПЦР.
Ткань печени.
Общую РНК выделяли из фрагментов печени с помощью набора М.1с1ео8рт® 96 ΚNΑ ^аскету №1де1. НоеМ1, Франци), следуя рекомендациям поставщика.
Мышечная ткань.
Общую РНК выделяли из фрагментов икроножной скелетной мышцы с помощью набора Л№а8у® Е1Ьгои8 Т188ие кй (Р1адеп), следуя рекомендациям поставщика.
Затем 1 мкг общей РНК (количественно определенной с помощью спектрофотометрии) был обратно транскрибирован в комплементарную ДНК посредством проведения реакции в течение 1 ч при 37°С в общем объеме 30 мкл, содержащем буфер 1Х (1№Йгодеп), 1,5 мМ БТТ, 0,18 мМ άΝΤΡ8 (Ρ^отеда), 200 нг рй№ (Атег8Йат), 30И ингибитора РНКазы (Тготеда) и 1 мкл ΜΜΕν-ЛТ (1п\'йгодеп).
Эксперименты с применением количественной ПЦР проводили на системе Μ\'ίΟ 8тд1е-Со1ог Кеа1Т1те Ρί’Κ Бе1есйоп 8у81ет (ВюпЛ Μа^ηе8-1а-Со^ие11е, Франция) и выполняли с использованием набора ίθ 8ΥΒΚ Сгееп 8ирегт1х, следуя рекомендациям поставщика, в 96-луночных планшетах, на 5 мкл разбавленных реакционных смесей для обратной транскрипции при температуре гибридизации 60°С. Использовали пары праймеров, специфические для исследуемых генов ΡΌΚ4, АсоХ1, АроСШ и υСΡ2:
- 54 017449 тРЭК.4: смысловой праймер 5'-ТАСТССАСТ6СТССААСАССТ6-3' (8ЕЦ ΙΌ Νο: 11) и антисмысловой праймер 5'-6ТТСТТС66ТТСССТ6СТТ6-3' (ЧЕС) ГО Νο: 12);
тАсоХ1: смысловой праймер 5'-6АА6ССА6С6ТТАС6А66Т6-3' (8ЕЦ ГО Νο: 3) и антисмысловой праймер 5'-Т66А6ТТСТТ666АС666Т6-3' (ЧЕС) ГО Νο: 4);
тАроСш: смысловой праймер 5'-СТСТТ66СТСТССТ66САТС-3' (ЧЕЦ ГО Νο: 5) и антисмысловой праймер 5'-6САТССТ66АСС6ТСТТ66А-3' (ЧА) ГО Νο: 6);
тИСР2: смысловой праймер 5'-6ТС66А6АТАССА6А6САСТ6ТС6-3' (ЧЕЦ ГО Νο: 13) и антисмысловой праймер 5'-САСАТСААСА6666А66С6А-3' (ЧЕЦ ГО Νο: 14).
В обоих случаях (ткань печени и ткань скелетной мышцы) количество выделенной флуоресценции прямо пропорционально количеству комплементарной ДНК, присутствующей в начале реакции и амплифицированной во время проведения ПЦР. Для каждой исследуемой мишени диапазон получается последовательными разведениями пула, составленного из нескольких микролитров различных реакционных смесей для обратной транскрипции. Уровни относительной экспрессии каждой мишени, таким образом, определяют, используя кривые эффективности, полученные с помощью точек в данном интервале.
Затем уровни экспрессии представляющих интерес генов были нормализованы относительно уровня экспрессии эталонного гена 36В4 в ткани печени (специфическими праймерами которого являются смысловой праймер 5'-САТ6СТСААСАТСТСССССТТСТСС-3' (ЧЕЦ ГО Νο: 19) и антисмысловой праймер 5'-666АА66Т6ТААТСС6ТСТССАСА6-3' (ЧЕЦ ГО Νο: 20)), а в ткани скелетной мышцы относительно уровня экспрессии эталонного гена 18Ч (специфическими праймерами которого являются смысловой праймер 5'-С66АСАС66АСА66АТТ6АСА6-3' (ЧЕЦ ГО Νο: 21) и антисмысловой праймер 5'ААТСТС666Т66СТ6ААС6С-3' (ЧЕЦ ГО Νο: 22)). Затем вычисляли фактор индукции, т.е. отношение относительного сигнала (вызванного соединением согласно изобретению) к среднему значению относительных значений контрольной группы. Чем выше этот фактор, тем больше активирующий характер соединений согласно изобретению относительно экспрессии гена. Окончательный результат представлен как средняя величина значений индукции в каждой экспериментальной группе.
Результаты.
Фиг. 1-1 сравнивает уровень общего холестерина в плазме после 7 и 13 дней лечения соединением 2 в дозе 50 мкд с уровнями, полученным у контрольных животных. Неожиданно уровни общего холестерина в плазме значительно понижались при обработке, начиная с 7 дней.
Фиг. 1-2 сравнивает уровень НОЬ-холестерина в плазме после 7 и 13 дней лечения соединением 2 в дозе 50 мкд с уровнями, полученными у контрольных животных. Неожиданно уровни НОЬ-холестерина в плазме значительно понижались при обработке, начиная с 7 дней.
Фиг. 1-3 представляет распределение холестерина в разных фракциях липопротеинов в плазме мышей Е2/Е2, контрольных или леченых в течение 13 дней соединением 2 в дозе 50 мкд. Неожиданно уровни НОЬ-холестерина в плазме увеличивались при лечении соединением 2, введенным в дозе 50 мкд. Мы также отмечаем значительное снижение уровней ЬПЬ и УЪПЬ в плазме при лечении соединением 2, введенным в дозе 50 мкд.
Фиг. 1-4 представляет распределение триглицеридов в разных фракциях липопротеинов в плазме мышей Е2/Е2, контрольных или леченых в течение 13 дней соединением 2 в дозе 50 мкд. Неожиданно уровни триглицеридов, присутствующих в УЪПЬ, понижались при лечении соединением 2, введенным в дозе 50 мкд.
Анализ экспрессии генов с помощью количественной КТ-ПЦР.
Также ίη νίνο изобретатели показали, что соединения согласно изобретению являются регуляторами экспрессии генов-мишеней РРАК. Результаты, представленные на фиг. с 1-5 по 1-9, показывают, что соединение 2 при введении в дозе 50 мкд в течение 13 дней мышам Е2/Е2 вызывает значительное увеличение в печени экспрессии генов, кодирующих РЭК4 (фиг. 1-5), АсоХ1 (фиг. 1-6), уменьшение в печени экспрессии генов, кодирующих АроСШ (фиг. 1-7), а также значительное увеличение генов, кодирующих РЭК4 (фиг. 1-8) и ИСР2 (фиг. 1-9), в скелетной мышце. Эти гены кодируют ферменты, участвующие в липидном и углеводном обмене, а также диссипации энергии, причем факт, что их экспрессия модулируется соединениями согласно изобретению, усиливает представление, что эти соединения имеют существенное значение в области метаболических патологий.
Заключение.
Представленные экспериментальные данные показывают, что соединения согласно изобретению стимулируют синтез НОЬ-холестерина ίη νίνο, несмотря на то что есть антилипемический эффект (снижение уровней холестерина и триглицеридов в плазме). Более того, представленные экспериментальные данные показывают, что соединения согласно изобретению модулируют экспрессию генов, регулируемых активацией РРАК, которые кодируют ферменты, участвующие в липидном и углеводном обмене и в диссипации энергии.
- 55 017449
Пример 9. Оценка ίη νίνο на мыши С57В16 антилипемических и стимулирующих синтез НОЬхолестерина свойств соединений согласно изобретению.
Принцип.
Эффект соединения 2, введенного в зависимости доза-эффект, оценивают ίη νίνο на мыши С57В16 после 14 дней лечения путем перорального приема. В конце лечения антилипемический эффект соединения 2 оценивают посредством измерения уровней общего холестерина, НОЬ-холестерина, триглицеридов и свободных жирных кислот в плазме.
Показано, что лечение активаторами ΡΡΑΚδ отражается у человека и у грызунов в увеличении уровня НОЬ-холестерина в плазме.
ΡΡΑΚα агонистические свойства молекул согласно изобретению, предварительно измеренные ίη νίΐτο, должны отражаться на уровне скелетной мышцы в сверхэкспрессии генов-мишеней, находящихся прямо под контролем рецептора ΡΡΆΚα: гены, которые были изучены в этом эксперименте, представляют собой гены, кодирующие υ0Ρ2 (разобщающий белок 2, митохондриальный транспортер, участвующий в терморегуляции) и ΡΌΚ4 (изоформа 4 пируватдегидрогеназкиназы, фермент углеводного обмена).
Измерение транскрипционной активности генов-мишеней ΡΡΑΚ после обработки соединениями согласно изобретению, следовательно, также является показателем антилипемического характера соединений согласно изобретению.
Протокол.
Лечение животных.
Самок мышей С57В16 содержали при соблюдении цикла чередования света и темноты 12/12 ч при постоянной температуре 20±3°С. После акклиматизации в течение одной недели мышей взвешивали и распределяли по группам из 6 животных, выбранных таким образом, чтобы распределение их веса тела и уровней липидов в их плазме, определенных в первый раз перед экспериментом, было одинаковым. Испытываемые соединения суспендировали в карбоксиметилцеллюлозе (81дша С4888) и вводили путем внутрижелудочного насильственного кормления, один раз в день в течение 13 дней, в выбранной дозе. Животные имели свободный доступ к воде и пище (стандартная диета). В конце эксперимента после голодания в течение 4 ч животных обезболивали и отбирали образцы крови с применением антикоагулянта (ΕΏΤΑ), затем мышей взвешивали и подвергали эвтаназии. Плазму отделяли центрифугированием при 3000 об/мин в течение 20 мин и хранили образцы при +4°С.
Были взяты образцы тканей скелетной мышцы и немедленно заморожены в жидком азоте, причем образцы хранили при -80°С для дальнейших исследований.
Измерение общего холестерина и триглицеридов в плазме.
Концентрации общего холестерина и триглицеридов в плазме измеряли с помощью ферментативных способов анализа (ЬюМепеих-Ьуоп-Ргапсе), следуя рекомендациям поставщика.
Измерение НОЬ-холестерина.
Липопротеины низкой плотности (УЬОЬ и ЬОЬ) осаждали фосфовольфраматом.
Осадок удаляли центрифугированием. НОЬ-холестерин, присутствующий в супернатанте, количественно определяли с помощью ферментативных методов анализа (ЬюМепеих-Ьуоп-Ргапсе), следуя рекомендациям поставщика.
Измерение свободных жирных кислот в плазме.
Концентрации свободных жирных кислот в плазме измеряли с помощью ферментативных способов анализа (ЭДАСО сйетюак), следуя рекомендациям поставщика.
Анализ экспрессии генов с помощью количественной ΚΤ-ПЦР.
Скелетно-мышечная ткань.
Общую РНК выделяли из фрагментов икроножной скелетной мышцы с помощью набора КИеазу® Р1Ьгои8 ТЬзие ΚίΙ ^адеи), следуя рекомендациям поставщика.
Затем 1 мкг общей РНК (количественно определенной на основе показаний спектрофотометрии) был обратно транскрибирован в комплементарную ДНК посредством проведения реакции в течение 1 ч при 37°С в общем объеме 30 мкл, содержащем буфер 1Х (ΙηνίϋΌ^η), 1,5 мМ ΏΤΤ, 0,18 мМ άΝΤΡδ (Ьготеда), 200 нг ράΝ6 (Ашегзйаш), 30υ ингибитора РНКазы (Еготеда) и 1 мкл ММЬУ-ΚΤ (Ιηνίΐτο^η).
Эксперименты с применением количественной ПЦР проводили на системе МутО 8шд1е-Со1ог Кеа1Нте Ρί’Κ Ое1ес1юо 8уз1ет (Вюгай, Мате8-1а-Содиейе, Франция) и выполняли с использованием набора ίθ 8ΥΒΚ Сгеен 8ирегт1х, следуя рекомендациям поставщика, в 96-луночных планшетах, на 5 мкл разбавленных реакционных смесей для обратной транскрипции при температуре гибридизации 60°С. Использовали пары праймеров, специфические для исследуемых генов:
111ΡΟΚ4: смысловой праймер 5'-ΤΑСΤССΑСΤ6СΤССΑΑСΑССΤ6-3' (8ΕΟ ГО №: 11) и антисмысловой праймер 5'-6πΌπΌ66πΌ^Τ6ΟΤΤ6-3' (8ΕΟ ГО №: 12);
тυСΡ2: смысловой праймер 5'-6ΤС66Α6ΑΤΑССΑ6Α6СΑСΤ6ΤС6-3' (8ΕΟ ГО №: 13) и антисмысловой праймер 5'-СΑСΑΤСΑΑСΑ6666Α66С6Α-3' (8ΕΟ ГО №: 14).
Количество излученной флуоресценции прямо пропорционально количеству комплементарной
- 56 017449
ДНК, присутствующей в начале реакции и амплифицированной во время проведения ПЦР. Для каждой исследуемой мишени диапазон получается последовательными разведениями пула, составленного из нескольких микролитров различных реакционных смесей для обратной транскрипции. Уровни относительной экспрессии каждой мишени, таким образом, определяют, используя кривые эффективности, полученные с помощью точек в данном интервале.
Затем уровни экспрессии представляющих интерес генов были нормализованы относительно уровня экспрессии эталонного гена 188 (специфическими праймерами которого являются смысловой праймер 5'-С66АСАС66АСА66АТТ6АСА6-3' (8Е0 ΙΌ Νο: 21) и антисмысловой праймер 5'ААТСТС666Т66СТ6ААС6С-3' (8ЕО ΙΌ Νθ: 22)).
Затем вычисляли фактор индукции, т.е. отношение относительного сигнала (вызванного соединением согласно изобретению) к среднему значению относительных значений контрольной группы. Чем выше этот фактор, тем больше активирующий характер соединений согласно изобретению относительно экспрессии гена. Окончательный результат представлен как средняя величина значений индукции в каждой экспериментальной группе.
Результаты.
В общем, полученные результаты показывают, что соединение 2 улучшает липидный профиль мышей С57В16, которых лечили в течение 14 дней.
Фиг. 2-1 сравнивает уровни общего холестерина в плазме после 14 дней лечения соединением 2, введенным в дозе 1, 5, 10 и 50 мкд, с уровнями, полученными у контрольных животных. Неожиданно уровни общего холестерина в плазме значительно увеличивались при 5 и 50 мкд.
Фиг. 2-2 сравнивает уровни НБЬ-холестерина в плазме после 14 дней лечения соединением 2, введенным в дозе 1, 5, 10 и 50 мкд, с уровнями, полученными у контрольных животных. Неожиданно уровни НБЬ-холестерина в плазме значительно увеличивались при лечении дозозависимым образом, начиная от 1 мкд.
Фиг. 2-3 сравнивает уровни триглицеридов в плазме после 14 дней лечения соединением 2, введенным в дозе 1, 5, 10 и 50 мкд, с уровнями, полученными у контрольных животных. Неожиданно уровни триглицеридов в плазме показали дозозависимое уменьшение, со значительным эффектом при дозе 50 мкд.
Фиг. 2-4 сравнивает уровни свободных жирных кислот в плазме после 14 дней лечения соединением 2, введенным в дозе 1, 5, 10 и 50 мкд, с уровнями, полученными у контрольных животных. Неожиданно уровни свободных жирных кислот в плазме значительно понизились, начиная с дозы 10 мкд.
Анализ экспрессии генов с помощью количественной ВТ-ПЦР.
Изобретатели также показали, что соединения согласно изобретению являются ίη νίνο регуляторами экспрессии генов-мишеней РРАВ. Результаты, представленные на фиг. 2-5 и 2-6, показывают, что соединение 2 при введении в дозе 50 мкд в течение 14 дней мышам С57В16 вызывает значительное увеличение экспрессии генов, кодирующих РБК4 (фиг. 2-5) и иСР2 (фиг. 2-6) в скелетной мышце. Эти гены кодируют протеины, участвующие в углеводном обмене и диссипации энергии, причем факт, что их экспрессия модулируется соединениями согласно изобретению, усиливает представление, что эти соединения имеют существенное значения в области метаболических патологий.
Заключение.
Неожиданно экспериментальные данные показывают, что соединения согласно изобретению стимулируют ίη νίνο синтез НБЬ-холестерина, несмотря на то что есть антилипемический эффект (снижение уровней триглицеридов и свободных жирных кислот в плазме). Более того, экспериментальные данные показывают, что соединения согласно изобретению модулируют экспрессию генов, регулируемых активацией РРАВ в скелетной мышце, указанных генов, кодирующих ферменты, участвующие в углеводном обмене и диссипации энергии.
Пример 10. Оценка ίη νίνο на мыши С57В16 стимулирующих синтез НБЬ-холестерина свойств соединения согласно изобретению с помощью исследований липидов и измерения экспрессия генов, участвующих в липидном и углеводном обмене и диссипации энергии.
Принцип.
Эффект соединений согласно изобретению оценивали ίη νίνο на мыши С57В16 после 14 дней лечения путем перорального приема. В конце лечения определяли распределение холестерина в различных липопротеиновых фракциях в плазме. Его сравнили с профилем, полученным у контрольных животных (которых не лечили соединениями согласно изобретению). Эффект соединений согласно изобретению оценивали у мыши С57В16 посредством измерения уровней общего холестерина и НБЬ-холестерина после 14 дней лечения путем перорального приема. Эти уровни сравнивали с уровнями, полученными у контрольных животных (которых не лечили соединениями согласно изобретению). Определенное различие представляет доказательство антилипемического действия соединений согласно изобретению.
Показано, что лечение активаторами РРΑВδ отражается у человека и у грызунов в увеличении уровня НБЬ-холестерина в плазме.
РРАВа агонистические свойства молекул согласно изобретению, предварительно измеренные
- 57 017449 ίη νίΐΓο, должны отражаться на уровне скелетной мышцы в сверхэкспрессии генов-мишеней, находящихся прямо под контролем рецептора РРАВа: гены, которые были изучены в этом эксперименте, представляют собой гены, кодирующие РИК4 (фермент углеводного обмена), СРТ’Ь (фермент липидного обмена), ИСР2 и ИСР3 (митохондриальные транспортеры, участвующие в терморегуляции).
Измерение транскрипционной активности генов-мишеней РРАВ после обработки соединениями согласно изобретению, следовательно, также является показателем антилипемического характера соединений согласно изобретению.
Протокол.
Лечение животных.
Самок мышей С57В16 содержали при соблюдении цикла чередования света и темноты 12/12 ч при постоянной температуре 20±3°С. После акклиматизации в течение одной недели мышей взвешивали и распределяли по группам из 6 животных, выбранных таким образом, чтобы распределение их веса тела и уровней липидов в их плазме, определенных в первый раз перед экспериментом, было одинаковым. Испытываемые соединения суспендировали в карбоксиметилцеллюлозе (81дта С4888) и вводили путем внутрижелудочного насильственного кормления, один раз в день в течение 14 дней, в выбранной дозе. Животные имели свободный доступ к воде и пище (стандартная диета). В конце эксперимента после голодания в течение 4 ч животных обезболивали и отбирали образцы крови с применением антикоагулянта (ЕИТА), затем мышей взвешивали и подвергали эвтаназии. Плазму отделяли центрифугированием при 3000 об/мин в течение 20 мин и хранили образцы при +4°С.
Были взяты образцы тканей скелетной мышцы и немедленно заморожены в жидком азоте, причем образцы хранили при -80°С для дальнейших исследований.
Измерение общего холестерина в плазме.
Концентрации общего холестерина в плазме измеряли с помощью ферментативных способов анализа (ЬюМепеих-Ьуоп-Егапсе), следуя рекомендациям поставщика.
Измерение НИЬ-холестерина.
Липопротеины низкой плотности (УЬИЬ и ЬИЬ) осаждали фосфовольфраматом. Осадок удаляли центрифугированием. НИЬ-холестерин, присутствующий в супернатанте, количественно определяли с помощью ферментативных методов анализа (ЫоМепеих-Ьуоп-Егапсе), следуя рекомендациям поставщика.
Анализ распределения холестерина в липопротеиновых фракциях в плазме.
Различные фракции липидов (УЬИЬ, ЬИЬ, НИЬ) плазмы разделяли с помощью гельфильтрационной хроматографии. Затем концентрации холестерина измеряли в каждой фракции с помощью ферментативных методов анализа (ЫоМепеих-Ьуоп-Егапсе), следуя рекомендациям поставщика.
Анализ экспрессии генов с помощью количественной ВТ-ПЦР.
Общую РНК выделяли из фрагментов икроножной скелетной мышцы с помощью набора В№а8у® Е1Ьгои8 Т188ие к11 (01адеп). следуя рекомендациям поставщика.
Затем 1 мкг общей РНК (количественно определенной на основе показаний спектрофотометрии) был обратно транскрибирован в комплементарную ДНК посредством проведения реакции в течение 1 ч при 37°С в общем объеме 30 мкл, содержащем буфер 1Х (^йгодеп), 1,5 мМ ИТТ, 0,18 мМ бЭТР8 (Рготеда), 200 нг рбЖ> (Атег8Йат), 30И ингибитора РНКазы (Рготеда) и 1 мкл ММЬУ-ВТ (ЫуЦгодеп).
Эксперименты с количественной ПЦР проводили на системе МугО 8тд1е-Со1ог Веа1-Т1те РСВ Ие1есЕоп 8у81ет (Вюгаб, Магпе8-1а-Содиейе, Франция) и выполняли с использованием набора ίθ 8ΥΒΒ Сгееп 8ирегт1х, следуя рекомендациям поставщика, в 96-луночных планшетах, на 5 мкл разбавленных реакционных смесей для обратной транскрипции при температуре гибридизации 60°С. Использовали пары праймеров, специфические для исследуемых генов:
тРИК4: смысловой праймер 5'-ТАСТССАСТССТССААСАССТС-3' (8ЕЦ Ш Ж: 11) и антисмысловой праймер 5'-СТТСТТСССТТСССТССТТС-3' (8ЕО Ю Ж: 12);
тСРТ’Ь: смысловой праймер 5'-ССАСТСАСАСТСТСССТТССТС-3' (8ЕЦ Ш Ж: 7) и антисмысловой праймер 5'-АСТССТТСССССАТСТССТТ-3' (8ЕО Ю Ж: 8);
тИСР2: смысловой праймер 5'-СТСССАСАТАССАСАССАСТСТСС-3' (8ЕЦ Ш Ж: 13) и антисмысловой праймер 5'-САСАТСААСАССССАССССА-3' (8ЕЦ Ш Ж: 14);
тИСР3: смысловой праймер 5'-ССАСССССАСАТСАСТТТТС-3' (8ЕЦ Ш Ж: 15) и антисмысловой праймер 5'-САСССТССАСТССТССССТС-3' (8ЕО Ю Ж: 16).
Количество излученной флуоресценции прямо пропорционально количеству комплементарной ДНК, присутствующей в начале реакции и амплифицированной во время проведения ПЦР. Для каждой исследуемой мишени диапазон получается последовательными разведениями пула, составленного из нескольких микролитров различных реакционных смесей для обратной транскрипции. Уровни относительной экспрессии каждой мишени, таким образом, определяют, используя кривые эффективности, полученные с помощью точек в данном интервале.
Затем уровни экспрессии представляющих интерес генов были нормализованы относительно уровня экспрессии эталонного гена 188 (специфическими праймерами которого являются смысловой прай
- 58 017449 мер 5'-С66АСАС66АСА66АТТ6АСА6-3' (8ЕЦ ΙΌ Νο: 21) и антисмысловой праймер 5'ААТСТС666Т66СТ6ААС6С-3' (81 Α) ΙΌ Νο: 22)).
Затем вычисляли фактор индукции, т.е. отношение относительного сигнала (вызванного соединением согласно изобретению) к среднему значению относительных значений контрольной группы. Чем выше этот фактор, тем больше активирующий характер соединений согласно изобретению относительно экспрессии гена. Окончательный результат представлен как средняя величина значений индукции в каждой экспериментальной группе.
Результаты.
В общем, полученные результаты показывают, что соединения 4 и 7 согласно изобретению улучшают липидный профиль у мышей С57В16, которых лечили в течение 14 дней.
Фиг. 3-1 сравнивает уровень общего холестерина в плазме после 14 дней лечения соединениями 4 и 7 согласно изобретению при введении в дозе 50 мкд с уровнями, полученными у контрольных животных. Неожиданно уровни общего холестерина в плазме значительно увеличивались при лечении соединениями 4 и 7 в дозе 50 мкд.
Фиг. 3-2 сравнивает уровень НИЬ-холестерина в плазме после 14 дней лечения соединениями 4 и 7 согласно изобретению при введении в дозе 50 мкд с уровнями, полученными у контрольных животных. Неожиданно уровни НИЬ-холестерина в плазме значительно увеличивались при лечении соединением 4 в дозе 50 мкд. Лечение соединением 7 согласно изобретению в дозе 50 мкд вызывало незначительное увеличение уровня НИЬ-холестерина.
Фиг. 3-3 представляет распределение холестерина во фракциях липопротеинов в плазме мышей С57В16, контрольных и леченых в течение 14 дней соединениями 4 и 7 в дозе 50 мкд. Неожиданно уровни НИЬ-холестерина в плазме увеличивались при лечении соединениями 4 и 7.
Анализ экспрессии генов с помощью количественной КТ-ПЦР.
Изобретатели также показали, что соединения согласно изобретению являются ίη νίνο регуляторами экспрессии генов-мишеней РРАК. Результаты, представленные на фиг. с 3-4 по 3-7, показывают, что соединения 4 и 7 согласно изобретению при введении в дозе 50 мкд в течение 14 дней мышам С57В16 вызывают значительное увеличение генов, кодирующих ΡΌΚ4 (фиг. 3-4), СРТ1Ь (фиг. 3-5), ИСР2 (фиг. 3-6) и иСР3 (фиг. 3-7) в скелетной мышце. Эти гены кодируют ферменты, строго участвующие в углеводном обмене и диссипации энергии, причем факт, что их экспрессия модулируется соединениями согласно изобретению, усиливает представление, что эти соединения имеют существенное значения в области метаболических патологий.
Заключение.
Неожиданно представленные экспериментальные данные показывают, что соединения согласно изобретению стимулируют ίη νίνο синтез НИЬ-холестерина. Более того, представленные экспериментальные данные показывают, что в скелетной мышце соединения согласно изобретению модулируют экспрессию генов, регулируемых активацией РРАК, которые кодируют ферменты, явно участвующие в углеводном обмене и диссипации энергии.
Пример 11. Оценка ίη νίνο на мыши йЬ/йЬ антилипемических, антидиабетических и РРАКактивирующих свойств соединений согласно изобретению.
Принцип.
Эффект соединений согласно изобретению оценивали ίη νίνο на мыши йЬ/йЬ посредством измерения триглицеридов в плазме и инсулинемии после 28 дней лечения соединением 2 путем перорального приема. Эти уровни сравнивали с уровнями, полученными у контрольных животных (которых не лечили соединением согласно изобретению). Определенное различие представляет доказательство антилипемического действия и действия на резистентность к инсулину соединения согласно изобретению.
Эффективность соединения согласно изобретению также оценивали посредством измерения, в ткани печени и мышцы, экспрессии генов, участвующих в углеводном и липидном обмене и диссипации энергии. Уровни экспрессии каждого гена нормализуют относительно уровня экспрессии эталонных генов - 36В4 в печени и 188 в скелетной мышце. Затем вычисляли фактор индукции, т.е. отношение относительного сигнала (вызванного соединением согласно изобретению) к среднему значению относительных значений контрольной группы. Чем выше этот фактор, тем больше активирующий характер соединений согласно изобретению относительно экспрессии гена. Окончательный результат представлен как средняя величина значений индукции в каждой экспериментальной группе.
Протокол.
Лечение животных.
Самок мышей йЬ/йЬ содержали при соблюдении цикла чередования света и темноты 12/12 ч при постоянной температуре 20±3°С. После акклиматизации в течение одной недели мышей взвешивали и распределяли по группам из 6 животных, выбранных таким образом, чтобы распределение их веса тела и уровней липидов в их плазме, определенных в первый раз перед экспериментом, было одинаковым. Испытываемые соединения суспендировали в карбоксиметилцеллюлозе (81дта С4888) и вводили путем внутрижелудочного насильственного кормления, один раз в день в течение 14 дней, в выбранной дозе. Животные имели свободный доступ к воде и пище (стандартная диета). В конце эксперимента после го
- 59 017449 лодания в течение 4 ч животных обезболивали и отбирали образцы крови с применением антикоагулянта (ЕМА.), затем мышей взвешивали и подвергали эвтаназии. Плазму отделяли центрифугированием при 3000 об/мин в течение 20 мин и хранили образцы при +4°С.
Были взяты образцы тканей скелетной мышцы и немедленно заморожены в жидком азоте, причем образцы хранили при -80°С для дальнейших исследований.
Измерение уровня триглицеридов в плазме.
Концентрации триглицеридов в плазме измеряли с помощью ферментативных способов анализа (ЫоМепеих-Ьуоп-Егапсе), следуя рекомендациям поставщика.
Измерение инсулинемии в плазме.
Мышиный инсулин оценивали с помощью метода ЕЫ8Л (с использованием набора ΙΝ8ΕΚ020 от поставщика Сгуз!а1 сйет). Мышиные антиинсулин антитела фиксировали на микропланшетах. Затем на этот планшет наносили сыворотку, которую следовало проверить на инсулин. Антиинсулин антитела морской свинки должны узнавать инсулин/мышь моноклональный антиинсулин антительный комплекс и присоединяться к нему. Наконец, добавляются меченые пероксидазой антиантитела морской свинки и связываются с антиинсулин антителами морской свинки. Проводят колориметрическую реакцию, добавляя фермент ΟΡΌ (ортофенилдиамин) к субстрату. Интенсивность окраски пропорциональна количеству инсулина, присутствующего в образце.
Анализ экспрессии генов с помощью количественной ΚΤ-ПЦР.
Ткань печени.
Общую РНК выделяли из фрагментов печени с помощью набора Шс1ео8рт® 96 ΚΝΑ (Масйегеу №де1, Ноегб!, Франция), следуя рекомендациям поставщика.
Мышечная ткань.
Общую РНК выделяли из фрагментов мышцы с помощью набора ^еазу® НЬгоиз Т1ззие (О1адеп), следуя рекомендациям поставщика.
Затем 1 мкг общей РНК (количественно определенной с помощью УФ-спектрофотометрии) был обратно транскрибирован в комплементарную ДНК посредством проведения реакции в течение 1 ч при 37°С в общем объеме 30 мкл, содержащем буфер 1Х (^йгодеп), 1,5 мМ ΌΤΤ, 0,18 мМ бХТКз (Еготеда), 200 нг рбЖ> (Αте^зйат), 30И ингибитора РНКазы (Гготеда) и 1 мкл ММЬУ-ΚΤ Вптйгодеп).
Эксперименты с применением количественной ПЦР проводили на системе МузО 8тд1е-Со1ог Реа1Ъте ΡΟΚ Эе1ес11оп 8уз!ет (Вюгаб, Магпез-1а-Содие!!е, Франция) и выполняли с использованием набора ίθ 8ΥΒΚ Огееп 8ирегт1х, следуя рекомендациям поставщика, в 96-луночных планшетах, на 5 мкл разбавленных реакционных смесей для обратной транскрипции при температуре гибридизации 60°С. Парами праймеров, специфическими для исследуемых генов, являются следующие:
ιηΡΌΙ<4: смысловой праймер 5'-ΤΑСΤССΑСΤ6СΤССΑΑСΑССΤ6-3' (8Е0 ΙΌ Ж: 11) и антисмысловой праймер 5'-6ΤΤСΤΤС66ΤΤСССΤ6СΤΤ6-3' (8Е0 ΙΌ Ж: 12);
тΑсоX1: смысловой праймер 5'-6ΑΑ6ССΑ6С6ΤΤΑС6Α66Τ6-3' (8Е0 ΙΌ Ж: 3) и антисмысловой праймер 5'-Τ66Α6ΤΤСΤΤ666ΑС666Τ6-3' (8Е0 ΙΌ Ж: 4);
тСΡΤ1Ь: смысловой праймер 5'-66ΑСΤ6Α6ΑСΤ6Τ6С6ΤΤССΤ6-3' (8Е0 ΙΌ Ж: 7) и антисмысловой праймер 5'-Α6Τ6СΤΤ66С66ΑΤ6Τ66ΤΤ-3' (8Е0 ΙΌ Ж: 8);
тυСΡ3: смысловой праймер 5'-6СΑСС6ССΑ6ΑΤ6Α6ΤΤΤΤ6-3' (8Е0 ΙΌ Ж: 15) и антисмысловой праймер 5'-6ΑС6СΤ66Α6Τ66ΤСС6СΤС-3' (8Е0 ΙΌ Ж: 16).
Количество излученной флуоресценции прямо пропорционально количеству комплементарной ДНК, присутствующей в начале реакции и амплифицированной во время проведения ПЦР. Для каждой исследуемой мишени диапазон получается последовательными разведениями пула, составленного из нескольких микролитров различных реакционных смесей для обратной транскрипции. Уровни относительной экспрессии каждой мишени, таким образом, определяют, используя кривые эффективности, полученные с помощью точек в данном интервале.
Затем уровни экспрессии представляющих интерес генов были нормализованы: в ткани печени относительно уровня экспрессии эталонного гена 36В4 (специфическими праймерами которого являются 5'-СΑΤ6СΤСΑΑСΑΤСΤСССССΤΤСΤСС-3' (8Е0 ΙΌ Ж: 19) и антисмысловой праймер 5'666ΑΑ66Τ6ΤΑΑΤСС6ΤСΤССΑСΑ6-3' (8Е0 ΙΌ Ж: 20)) и в мышечной ткани относительно уровня экспрессии эталонного гена 188 (специфическими праймерами которого являются смысловой праймер 5'-С66ΑСΑС66ΑСΑ66ΑΤΤ6ΑСΑ6-3' (8Е0 Ш Ж: 21) и антисмысловой праймер 5'ΑΑΤСΤС666Τ66СΤ6ΑΑС6С-3' (8Е0 ΙΌ Ж: 22)). Фактор индукции вычисляли для каждого образца. Чем выше этот фактор, тем больше активирующий характер соединений согласно изобретению относительно экспрессии гена. Окончательный результат представлен как средняя величина значений индукции в каждой экспериментальной группе.
Результаты.
Измерение уровней триглицеридов в плазме.
Фиг. 4-1 сравнивает уровни триглицеридов в плазме после 28 дней лечения соединением 2 при введении в дозе 50 мкд с уровнями, полученными у контрольных животных. Неожиданно уровень тригли
- 60 017449 церидов значительно снижается при лечении соединением согласно изобретению.
Измерение инсулинемии.
Фиг. 4-2 сравнивает уровни инсулина в плазме после 28 дней лечения соединением 2 при введении в дозе 50 мкд с уровнями, полученными у контрольных животных. Неожиданно инсулинемия значительно снижается после 28 дней лечения животных соединением 2.
Анализ экспрессии генов с помощью количественной КТ-ПЦР.
Изобретатели также продемонстрировали ίη νίνο, что соединения согласно изобретению являются регуляторами экспрессии генов-мишеней РРАК. Результаты, представленные на фиг. 4-3 и 4-4, показывают, что соединение 2 при введении в дозе 50 мкд в течение 28 дней у мышей йЬ/йЬ вызывает значительное увеличение экспрессии генов, кодирующих ΡΌΚ4 (фиг. 4-3) и АсоХ1 (фиг. 4-4) в печени.
Эти гены кодируют ферменты, участвующие в липидном и углеводном обмене, и считаются генамимишенями РРАКа в печени. Факт, что их экспрессия модулируется соединением 2, усиливает представление, что это соединение имеет существенное значение по отношению к метаболическим патологиям.
Кроме того, изобретатели также продемонстрировали ίη νίνο, что соединение 2 является регулятором экспрессии генов-мишеней РРАК в скелетной мышце. Результаты, представленные на фиг. с 4-5 по 4-7, показывают, что соединение 2 при введении в дозе 50 мкд в течение 28 дней у мышей йЬ/йЬ вызывает значительное увеличение экспрессии генов, кодирующих СРТ1Ь (фиг. 4-5), РИК4 (фиг. 4-6) и ИСР2 (фиг. 4-7) в скелетной мышце.
Эти гены кодируют протеины, участвующие в углеводном обмене и терморегуляции, и известно, что они являются генами-мишенями РРАК в мышце. Факт, что их экспрессия модулируется соединением 2, усиливает представление, что это соединение имеет существенное значение по отношению к метаболическим патологиям.
Заключение.
Неожиданно представленные экспериментальные данные показывают, что соединение 2 обладает антилипемическими и антидиабетическими свойствами у мыши йЬ/йЬ. Более того, экспериментальные данные показывают, соединения согласно изобретению модулируют экспрессию генов, регулируемых активацией РРАК, которые кодируют ферменты, участвующие в углеводном обмене и терморегуляции.
Пример 12. Оценка ίη νίίτο метаболических свойств соединения согласно изобретению на модели миоцитов мыши.
Принцип.
Стимулирующие эффекты соединения согласно изобретению оценивали посредством измерения βокисления жирных кислот в миоцитах мыши, предварительно обработанных соединениями согласно изобретению в течение 24 ч. Чем больше повышается индукция β-окисления жирных кислот, тем больше стимулирующее действие соединения согласно изобретению на обмен в мышечных клетках.
Целью является измерение количества насыщенной тритием воды, образованной во время митохондриального окисления 3Н-меченых жирных кислот.
Протокол.
Дифференциация С2С12 клеток в миоциты.
Линию клеток мыши С2С12 (полученную от ЕСАСС) культивировали в среде ΌΜΕΜ (О1Ьсо; 41965-039) с добавлением 1% Ь-глутамина (О1Ьсо; 25030), 1% пенициллин/стрептомицина (УАК; ВА8ТЬ0022/100) и 10% декомплементированной сыворотки эмбрионов крупного рогатого скота (ЕС8. ОпЬсо; 10270-106).
Клетки высевали на 48-луночные планшеты с плотностью 25х103 клеток/лунку. При слиянии среду заменяли дифференцировочной средой (основная среда с добавлением 2% сыворотки лошади (О1Ьсо; 26050-088)), затем инкубировали при 37°С и 5% СО2 в течение 4 дней для дифференциации клеток в миоциты.
Обработка.
Через 4 дня дифференциации клетки обрабатывали соединениями согласно изобретению, добавленными к среде для дифференциации. Соединение 2 было проверено по показателю доза-эффект от 0,01 до 1 мкМ, а другие были проверены в дозе 1 мкМ. Соединения согласно изобретению растворяют в диметилсульфоксиде (ΌΜ8Θ, 81дта; Ό5879). Клетки обрабатывают в течение 24 ч при 37°С, 5% СО2. Эффект соединения согласно изобретению сравнивают с эффектом одного ΌΜ8Θ.
Измерение β-окисления.
После 24 ч обработки культуральную среду заменяли средой ΌΜΕΜ 1 г/л глюкозы (О1Ьсо; 21885025) с добавлением 1% Ь-глутамина (О1Ьсо; 25030), 1% пенициллин/стрептомицина (УАК; ВА8ТЬ0022/100) и 1 мМ Ь-карнитина (А1£а Ае£ат; А 17618). Затем клетки инкубируют с меченным тритием комплексом пальмитат/В8А (0,1 мМ) при 37°С в присутствии 5% СО2. Реакцию останавливают через 1, 2 и 3 ч и протеины осаждают с помощью распределения ТСА 10%.
Во-первых, подсчет трития выполняют на 100 мкл осажденного культурального супернатанта.
Во-вторых, 50 мкл осажденного супернатанта обезвоживают (выпаривают) в течение 2 дней, затем измеряют остаточный тритий для того, чтобы оценить количество меченного тритием пальмитата, не
- 61 017449 преобразованного в воду.
Стандартный диапазон получают последовательными разведениями меченного тритием комплекса пальмитат/ΒδΑ для того, чтобы оценить количество пальмитата, преобразованного в воду.
Для каждого времени кинетики, 1, 2 и 3 ч, количество в наномолях окисленного пальмитата вычисляют с помощью линейной регрессии. Площадь под кривой определяли для каждого набора условий и результаты нормализовали относительно ИМ8О.
Окончательный результат представлен как средняя величина значений индукции в каждой экспериментальной группе.
Результаты.
Также изобретатели показали ш νίΙΐΌ на миоцитах, что соединения согласно изобретению имеют стимулирующие эффекты на β-окисление жирных кислот. Результаты, представленные на фиг. 5, показывают, что соединение 2, в показателях доза-эффект, начиная от 0,01 мкМ, и соединения 4 и 11 согласно изобретению, в дозе 1 мкМ, вызывают значительное увеличение β-окисления жирных кислот в миоцитах мыши.
Заключение.
Неожиданно представленные экспериментальные данные показывают, что соединения согласно изобретению обладают метаболическим действием в миоцитах мыши, включая катаболизм жирных кислот.
Пример 13. Оценка 1и νίίΐΌ активирующих обратный транспорт холестерина свойств соединения согласно изобретению.
Принцип.
Действие соединений согласно изобретению на обратный транспорт холестерина оценивали посредством измерения экспрессии гена АВСА1 (АТР-связывающая кассета, подсемейство А, член 1; мембранный транспортер, вовлеченный в выброс холестерина) в макрофагах человека. Чем больше увеличивается экспрессия АВСА1, тем больше стимулирующее действие соединения согласно изобретению на обратный транспорт холестерина.
Протокол.
Дифференциация клеток ТНР-1 в макрофаги.
Линию моноцитов человека ТНР1 (полученную от АТСС) культивируют в среде ΚΡМI1640 с добавлением 25 мМ Нерек (01Ьсо; 42401-018), 1% глутамина (01Ьсо; 25030-24), 1% пенициллин/стрептомицина (Вюсйгот Α0; Α 2213) и 10% декомплементированной сыворотки эмбрионов крупного рогатого скота (РС8. 01Ьсо; 26050-088).
Клетки высевают на 24-луночные планшеты (Тишала ΒΌ Ра1сои) с плотностью 3х105 клеток/лунку и инкубируют при 37°С и 5% СО2 в течение 72 ч в присутствии 30 нг/мл форбол 12-миристат 13-ацетат (РМА) для дифференциации клеток в макрофаги.
Обработка.
Дифференцировочную среду отбирают и заменяют средой для обработки (та же самая композиция как культуральная среда, но без эмбриональной сыворотки и с 1% ийгокег (Ρη11 ЫГе 8аеисе; Ρ/Ν267051)).
Соединения согласно изобретению растворяют в диметилсульфоксиде (ИМ8О, Р1ика; 41640). Соединение 2 было проверено в дозе 1 мкМ. Клетки обрабатывали в течение 24 ч при 37°С, 5% СО2. Эффект соединений согласно изобретению сравнивают с эффектом одного ИМ8О.
Выделение РНК, обратная транскрипция и количественная ПЦР.
После обработки общую РНК выделяли из клеток с помощью набора Шс1ео8рт® 96 ΚΝΑ (Масйегеу Жщек Ноег6Е Франция), следуя инструкциям поставщика.
Затем 1 мкг общей РНК (количественно определенной на основе показаний спектрофотометрии) был обратно транскрибирован в комплементарную ДНК посредством проведения реакции в течение 1 ч при 37°С в общем объеме 30 мкл, содержащем буфер 1Х (^йгодеи), 1,5 мМ ИТТ, 0,18 мМ 6NТΡк (Ρ^отеда), 200 нг р6Ж> ^тешкат), 30И ингибитора РНКазы (Тготеда) и 1 мкл ММ^V-ΚТ (^йгодеи).
Эксперименты с количественной ПЦР проводили на системе Му1Ц 8тд1е-Со1ог Неа1-Т1те Ρί’Κ Эе(есЛон 8ук1ет (Вюга6, Магиек-1а-Содиейе, Франция) и выполняли с использованием набора ίθ 8ΥΒΚ Огееи 8ирегт1х, следуя рекомендациям поставщика, в 96-луночных планшетах, на 5 мкл разбавленных реакционных смесей для обратной транскрипции при температуре гибридизации 60°С. Использовали пары праймеров, специфические для исследуемых генов:
1ιΑβΟΆ1: смысловой праймер 5'-СТОΑООТТОСТОСТОТООΑΑО-3' (8ΕΟ ГО №: 1) антисмысловой праймер 5'-СΑТСТОΑОΑΑСΑООСОΑОСС-3' (8ΕΟ ГО \о: 2).
Количество излученной флуоресценции прямо пропорционально количеству комплементарной ДНК, присутствующей в начале реакции и амплифицированной во время проведения ПЦР. Для каждой исследуемой мишени диапазон получается последовательными разведениями пула, составленного из нескольких микролитров различных реакционных смесей для обратной транскрипции. Уровни относительной экспрессии каждой мишени, таким образом, определяют, используя кривые эффективности, полученные с помощью точек в данном интервале.
- 62 017449
Затем уровни экспрессии представляющих интерес генов были нормализованы относительно уровня экспрессии эталонного гена 36В4 (специфическими праймерами которого являются смысловой праймер 5'-САТССТСААСАТСТСССССТТСТСС-3' (8Е0 ΙΌ Νο: 19) и антисмысловой праймер 5'С66АА66Т6ТААТСС6ТСТССАСАС-3' (8ЕС ΙΌ Νο: 20)).
Затем вычисляли фактор индукции, т.е. отношение относительного сигнала (вызванного соединением согласно изобретению) к среднему значению относительных значений контрольной группы. Чем выше этот фактор, тем больше активирующий характер соединений согласно изобретению относительно экспрессии гена. Окончательный результат представлен как средняя величина значений индукции в каждой экспериментальной группе.
Результаты.
Изобретатели показали, что в макрофагах человека ίη νίίτο соединения согласно изобретению обладают стимулирующим действием на обратный транспорт холестерина. Результаты, представленные на фиг. 6-1, показывают, что соединение 2, в дозе 1 мкМ, вызывает значительное увеличение экспрессии гена, кодирующего АВСА1 в макрофагах человека. Результаты, представленные на фиг. 6-2, показывают, что соединения 4 и 7 согласно изобретению, в дозах 1 мкМ и 300 нМ соответственно, вызывают значительное увеличение экспрессии гена, кодирующего АВСА1 в макрофагах человека.
Заключение.
Неожиданно представленные экспериментальные данные показывают, что соединения согласно изобретению стимулируют обратный транспорт холестерина.
Пример 14. Оценка ίη νίΐτο противовоспалительных свойств соединений согласно изобретению на модели моноцитов человека.
Принцип.
Противовоспалительные эффекты соединений согласно изобретению оценивали посредством измерения секреции и экспрессии макрофагального хемоаттрактантного белка (МСР1) и матриксной металлопротеиназы 9 (ММР9) в моноцитах, обработанных соединениями согласно изобретению в течение 24 ч и стимулированных РМА (форбол 12-миристат 13-ацетат, который вызывает воспалительный ответ клеток). Чем больше уменьшено количество секретируемого МСР1, тем больше ингибирующее действие соединения согласно изобретению на воспалительную реакцию. Подобным образом, чем больше ингибирована экспрессия генов, кодирующих МСР1 и ММР9, тем больше противовоспалительный эффект соединений согласно изобретению.
Протокол.
Культура клеток ТНР-1.
Линию моноцитов человека ТНР1 (полученную от АТСС) культивировали в среде ВРМП640 с добавлением 25 мМ Нерек (С1Ьсо; 42401-018), 1% глутамина (С1Ьсо; 25030-24) 1% пенициллина/стрептомицина (ВюсЬгот АС; А 2213) и 10% декомплементированной сыворотки эмбрионов крупного рогатого скота (РС8. С1Ьсо; 10270-106).
Обработка.
Клетки высевали на 24-луночные планшеты (Рптапа ВБ Рако^ с плотностью 8.70х105 клеток/лунку в среде для обработки (такой же состав как культуральная среда, но с 0,2% декомплементированной сыворотки эмбрионов крупного рогатого скота) и в присутствии 5 нг/мл форбол 12-миристат 13ацетата (РМА) для индуцирования воспалительного ответа.
Соединения согласно изобретению исследовали при 0,1, 0,3 и/или при 1 мкМ, и растворяли в диметилсульфоксиде (БМ8О, Р1ика; 41640). Клетки обрабатывали в течение 24 ч при 37°С, 5% СО2. Действие соединений согласно изобретению сравнивали с эффектом одного БМ8О.
Измерение секреции МСР1.
Среду для обработки удаляют и измеряют концентрацию МСР1 с помощью набора для ЕЫ8А Нитаη МСР1 ЕНка ке( (ВБ ОрИА; 555179), следуя рекомендациям поставщика.
Моноклональные антитела человека антиМСР1 фиксируют на чашке, затем распределяют супернатанты, содержащие МСР1, секретированный клетками. Затем биотинилированное антиМСР1 антитело будет присоединяться к комплексу. Третье антитело, конъюгированное и соединенное с ферментом пероксидазой, позволяет в присутствии субстрата вызвать ферментативную реакцию, результатом которой является окрашивание, которое пропорционально количеству фиксированного МСР1, и которое можно измерить с помощью спектрофотометрии. Создают диапазон, начиная от известной точки концентрации, позволяющий вычислить концентрацию МСР1 в каждом образце.
Затем вычисляли фактор индукции, т. е. отношение сигнала, вызванного соединением согласно изобретению, к сигналу контрольной группы. Чем ниже этот фактор, тем больше ингибирующее действие соединения на секрецию МСР1. Окончательный результат представлен как средняя величина значений индукции в каждой экспериментальной группе.
Выделение РНК, обратная транскрипция и количественная ПЦР.
После обработки общую РНК выделяли из клеток с помощью набора №с1ео8рт® 96 ВNΑ (Маскегеу №1дек НоегйЕ Франция), следуя инструкциям поставщика.
- 63 017449
Затем 1 мкг общей РНК (количественно определенной на основе показаний спектрофотометрии) был обратно транскрибирован в комплементарную ДНК посредством проведения реакции в течение 1 ч при 37°С в общем объеме 30 мкл, содержащем буфер 1Х (Ιηνίίτο^η), 1,5 мМ ЭТТ. 0,18 мМ бЭТРз (Рготеда), 200 нг рбЖ> (АтегзИат), 30И ингибитора РНКазы (Рготеда) и 1 мкл ММЬУ-КТ (Ιηνίίτο^η).
Эксперименты с количественной ПЦР проводили на системе МузО 8ίη§^^ο1οτ Кеа1-Т1те РСК Эе1ес1юн 8узίет (Вюгаб, Μа^ηез-1а-Сο^иеίίе, Франция) и выполняли с использованием набора ίθ 8ΥΒΚ Сгеен 8иретт1х, следуя рекомендациям поставщика, в 96-луночных планшетах, на 5 мкл разбавленных реакционных смесей для обратной транскрипции при температуре гибридизации 60°С. Использовали пары праймеров, специфические для исследуемых генов МСР1 и ММР9:
ИМСР1: смысловой праймер 5'-АССААСАТСТСАСТССАСАСС-3' (8ЕО ΙΌ Νο: 9) и антисмысловой праймер 5'-АСТСТТСССАСТТТСССТТТС-3' (8ЕО ΙΌ Νο: 10);
ИММР9: смысловой праймер 5'-ТСССАССАССАСААСАТСАС-3' (8ЕО ΙΌ Νο: 17) и антисмысловой праймер 5'-АССАСААСТССТСАТССТСС-3' (8ЕО ΙΌ Νο: 18).
Количество излученной флуоресценции прямо пропорционально количеству комплементарной ДНК, присутствующей в начале реакции и амплифицированной во время проведения ПЦР. Для каждой исследуемой мишени диапазон получается последовательными разведениями пула, составленного из нескольких микролитров различных реакционных смесей для обратной транскрипции. Уровни относительной экспрессии каждой мишени, таким образом, определяют, используя кривые эффективности, полученные с помощью точек в данном интервале.
Затем уровни экспрессии представляющих интерес генов были нормализованы относительно уровня экспрессии эталонного гена 36В4 (специфическими праймерами которого являются смысловой праймер 5'-САТССТСААСАТСТСССССТТСТСС-3' (8ЕО ΙΌ Νο: 19) и антисмысловой праймер 5'СССААССТСТААТСССТСТССАСАС-3' (8ЕО ΙΌ Νο: 20)). Затем вычисляли фактор индукции, т.е. отношение относительного сигнала (вызванного соединением согласно изобретению) к среднему значению относительных значений контрольной группы. Чем ниже этот фактор, тем больше ингибирующее действие соединения на экспрессию гена. Окончательный результат представлен как средняя величина значений индукции в каждой экспериментальной группе.
Результаты.
Изобретатели также продемонстрировали на моноцитах ίη νίίτο, что соединения согласно изобретению обладают противовоспалительными действиями. Результаты, представленные на фиг. 7-1, показывают, что соединения 7 и 11 согласно изобретению, в дозе 1 мкМ, вызывают значительное уменьшение секреции МСР1 в моноцитах человека. Результаты, представленные на фиг. 7-2 и 7-3, показывают, что соединения 7 и 11 согласно изобретению, в дозе 1 мкМ, вызывают значительное уменьшение экспрессии МСР1 и ММР9 в моноцитах человека. Результаты, представленные на фиг. 7-4, показывают, что соединение 2, в дозах 0,1 и 0,3 мкМ, вызывает значительное уменьшение секреции МСР1 в моноцитах человека.
Заключение.
Неожиданно представленные экспериментальные данные показывают, что соединения согласно изобретению обладают противовоспалительным действием на моноциты, стимулированные с помощью РМА.
Общее заключение.
Изобретатели продемонстрировали, что соединения согласно изобретению обладают свойствами, стимулирующими синтез НОЬ-холестерина, антилипемическими свойствами (снижение уровней триглицеридов и свободных жирных кислот в плазме), а также антидиабетическими свойствами. Более того, изобретатели продемонстрировали, что соединения согласно изобретению являются регуляторами экспрессии генов, кодирующих ферменты, участвующие в липидном и углеводном обмене и диссипации энергии. Эти результаты, полученные ίη νίνο, представляют доказательство терапевтического потенциала соединений согласно изобретению в отношении патологий, связанных с метаболическим синдромом, таких как дислипидемия, ожирение, атеросклероз и т.д.
Кроме того, изобретатели продемонстрировали РРАК-активирующий характер на различных клеточных моделях, в частности отраженный в регуляции экспрессии генов, кодирующих ферменты, участвующие в обмене липидов и углеводов и в терморегуляции, и в увеличении катаболизма жирных кислот, а также противовоспалительное действие.
Ссылки.
бе 1а Μοηίе 8.М., еί а1., Тйетареийс гезсие οί ηеи^οбедеηе^аί^οη ίη еxре^^теηίа1 ίуре 3 б1аЬе(ез: Ке1еνаηсе ίο Акйетет'з б1зеазе, I. Акйешегз И1з, 2006, 10 (1), 89-109.
Ροχ-Тискет ί., ТИе Сагбю\аза1аг Магке! Ои^к ίο 2010, ВЕ81ХЕ88 ПМ8ЮНТ8 КЕРОКТ8, 2005, 1174.
Сгазз В., еί а1., Ρе^οx^зοте Ρ^ο1^ίе^аίο^-Асί^νаίеб КесерЮгЬ/б: А ηονе1 1агде1 ίοτ 111е ^ебисί^οη οί аШегозс1егоз1з, ЕКЕС Е18СОУЕКУ ТОЕАУ: ТНЕКАРЕИТГО 8ТКАТЕСГО8, 2005, 2 (3), 237-243.
!п1егпа1юпа1 А111егозс1егоз1з 8οс^еίу, Нагпют/еб СНшса1. СшбеНпез οη Ρ^еνеηί^οη οί АШегозскгоРс Уазси1аг И1зеазе, 2003, Κοίа В.Р., еί а1., Ап ονе^ν^е^ οη Ью^дюа! тесИашзтз οί РРАКз, РИатта^ Кез,
- 64 017449
2005, 51 (2), 85-94.
ЬеГеЬуге Р., еΐ а1., 8огйпд ои1 1Не го1е8 оГ РРАКа1рНа ίη епегду те1аЬо118т и уа8си1аг 1ютео81а818. ί. С1ш 1№е8^ 2006, 116 (3), 571-580.
ЬеНгке М. и Ьахаг М.А., ТНе тапу Гасе8 оГ РРАКдатта, Се11, 2005, 123 (6), 993-9.
Ьш Υ. и МШег А., ЫдапД8 ΐο регох18оте рго1|Гега1ог-ас11уа1еД гесерЮг8 а8 ИегареиЕс орНогь Гог теΐаЬо1к 8упДготе, ИКиб И18СОУЕОТ ТООЛУ: ТНЕКАРЕиТ1С 8ТКАТЕО1Е8, 2005, 2 (3), 165-169.
Меп8аН М., ТНе А11а8 оГ Неай И18еа8е и 81гоке, 2004.
Ро1ак, Ога1 аДтйи81га1юп оГ (Не 8е1есНуе РРАКД адош81 С\У0742 геДисеД с11шса1 8утр1от8 и геДисе8 а81гоц11а1 и т1сгод11а1 тПатта1огу асНуайоп т а тоДе1 оГ ЕАЕ, ί. №иго1шшипо1, 2005.
Ка8ре Е., еΐ а1., МоДи1аЕоп оГ га1 Иуег ароКроргсИет депе ехрге88юп апД 8егит 11р1Д 1е\'е18 Ьу 1е1гаДесуИЫоасеЕс ас1Д (ТТА) νίη РРАКа1рНа ас^аЛо^ ί. Ь1р1Д Ке8, 1999, 40 (11), 2099-110.
Claims (24)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Соединение общей формулы (I) (I), в которой Х1 представляет собой галоген, К1, -ЧК1 или -ОК1 группу;Х2 представляет собой атом серы или кислорода;Х3 представляет собой галоген, К3, -ЧК3 или -ОК3 группу;Х4 представляет собой галоген, К4, -ЧК4 или -ОК4 группу;Х5 представляет собой Υ, -8-Υ или -О-Υ, где Υ является группой К -СООК или К -ί'ΌΝΕ К ;Х6 представляет собой галоген, К6, -ЧК6 или -ОК6 группу;Х7 представляет собой галоген, К7, -ЧК7 или -ОК7 группу;К1 представляет собой водород или алкил, имеющий от 1 до 4 атомов углерода, указанный алкил необязательно является галогенированным 1-3 атомами галогена;К3, К4, К6, К7 и Х8, которые могут быть одинаковыми или разными, выбирают из водорода или алкила, имеющего от 1 до 4 атомов углерода;К5 представляет собой линейную (С1-С4)алкильную группу, возможно замещенную 1-2 заместителями, выбранными из (С1-С4)алкильной, (С1-С4)алкенильной или фенильной групп;А представляет собой:(ί) карбонил (СО), (ίί) оксим (С'-Ч-О-Н) или оксим эфирную группу (С=№О-КП), где К11 выбирают из атома водорода, алкила (линейного или разветвленного), имеющего от 1 до 7 атомов углерода, замещенного или не замещенного арилом, указанные алкил и арил необязательно являются галогенированными 1-3 атомами галогена, или (ίίί) -СНОК11, где К11 выбирают из атома водорода или алкила (линейного или разветвленного), имеющего от 1 до 7 атомов углерода, указанный алкил не замещен или замещен циклоалкилом, арилом, или гетероарилом, указанные алкил, циклоалкил, арил или гетероарил необязательно являются галогенированными 1-3 атомами галогена;В представляет собой:(ί) Сн2-СН2 группу;(ίί) СН=СН группу, циклоалкил означает алкильную группу, образующую одно кольцо с 3-8 атомами углерода;арил означает ароматическую группу, состоящую из 6, 8, 10, 12 или 14 атомов углерода и представляющую собой моно- или бицикл;гетероарил означает ароматическую группу, состоящую из 3-14 атомов углерода, прерываемых одним или более гетероатомами, выбранными из Ν, О, Ч и Р, и когда группа при необходимости галогенирована, она является замещенной группой 1-3 атомами галогена;его стереоизомеры (диастереомеры, энантиомеры), чистые или смешанные, рацемические смеси, геометрические изомеры, соли или смеси.
- 2. Соединение по п.1, где Х5 представляет собой -ОК5, где К5 представляет собой алкил, указанная углеродная цепь которого связана с -СООК12 заместителем.
- 3. Соединение по п.1 или 2, где Х5 выбирают из групп -ОС(СН3)2СООК12, -ОСН(СН2СН3)СООК12, -О(СН2)3С(СН3)2СООК12, -ОС11(С‘.Н,)СООК и -ОСН2СООК12.
- 4. Соединение по любому из пп.1-3, где А представляет собой карбонил С=О.
- 5. Соединение по любому из пп.1-3, где А представляет собой -СНОК11, где К11 выбирают из атома- 65 017449 водорода, метильной, этильной, изопропильной, циклогексилметильной, бензильной, иодобензильной и пиридинилметильной групп.
- 6. Соединение по любому из пп.1-3, где А представляет собой С=N-Ο-Κ11, где Κ11 выбирают из атома водорода и метильной группы.
- 7. Соединение по любому из пп.1-6, где кольцо II замещено кольцом I в положении С4.
- 8. Соединение по любому из пп.1-6, где кольцо II замещено кольцом I в положении С5.
- 9. Соединение по любому из пп.1-8, где Х1 находится в пара-положении относительно положения кольца II.
- 10. Соединение по любому из пп.1-9, где Х1 выбирают из трифторметильной группы, атома брома, метилокси, метилтио и трифторметокси и атома водорода.
- 11. Соединение по любому из пп.1-10, где по меньшей мере одна из групп Х3, Х4, Х6 и Х7 представляет собой атом галогена.
- 12. Соединение по любому из пп.1-11, где Х3 и Х4 являются одинаковыми и соответствуют атомам галогена.
- 13. Соединение по любому из пп.1-12, где Х3 и Х4 являются одинаковыми и соответствуют атомам хлора или фтора.
- 14. Соединение по любому из пп.1-13, где по меньшей мере одна из групп Х3, Х4, Х6 и Х7 представляет собой атом галогена, оставшаяся группа(ы) среди Х3, Х4, Х6 и Х7 представляет собой атом водорода или атомы водорода.
- 15. Соединение по любому из пп.1-10, где Х4 и/или Х6 представляют собой алкильную группу.
- 16. Соединение по любому из пп.1-10, где Х4 и Х6 представляют собой две метильные группы, а Х3, Х7 являются атомами водорода.
- 17. Соединение по любому из пп.1-16, выбираемое из трет-бутил 2-(2,3-дихлор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропаноата;2-(2,3-дихлор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропановой кислоты;трет-бутил 2-(2,3-дихлор-4-(3-гидрокси-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)2-метилпропаноата;2-(2,3-дихлор-4-(3-гидрокси-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропановой кислоты;трет-бутил 2-(4-(3-(4-иодобензилокси)-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)-2,3дихлорфенокси)-2-метилпропаноата;2-(4-(3-(4-иодобензилокси)-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)-2,3-дихлорфенокси)-2метилпропановой кислоты;2-(4-(3-(бензилокси)-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)-2,3-дихлорфенокси)-2метилпропановой кислоты;трет-бутил 2-(2,3-дихлор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)бутаноата;2-(2,3-дихлор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)бутановой кислоты;трет-бутил 2-(2,3-дихлор-4-(3-оксо-3-(4-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропаноата;2-(2,3-дихлор-4-(3-оксо-3-(4-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропановая кислота;метил 5-(2,3-дихлор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2,2диметилпентаноата;5-(2,3-дихлор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2,2диметилпентановой кислоты;трет-бутил 2-(2,3-дихлор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)ацетата;2-(2,3-дихлор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)уксусной кислоты;этил 2-(2,3-дихлор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2фенилацетата;2-(2,3-дихлор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2-фенилуксусной кислоты;трет-бутил 2-(2-хлор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропаноата;2-(2-хлор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2-метилпропановой кислоты;трет-бутил 2-(3-хлор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2- 66 017449 метилпропаноата;2-(3-хлор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2-метилпропановой кислоты;трет-бутил 2-(2-фтор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропаноата;2-(2-фтор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2-метилпропановой кислоты;трет-бутил 2-(2-фтор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)ацетата; 2-(2-фтор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)уксусной кислоты; 2-(2-фтор-4-(3-гидрокси-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)уксусной кислоты;2-(4-(3-(бензилокси)-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)-2-фторфенокси)уксусной кислоты;трет-бутил 2-(2-фтор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)бутаноата; 2-(2-фтор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)бутановой кислоты; 2-(2-фтор-4-(3-гидрокси-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)бутановой кислоты;трет-бутил 2-(2-бром-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)бутаноата; 2-(2-бром-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)бутановой кислоты;трет-бутил 2-(2-бром-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)ацетата; 2-(2-бром-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)уксусной кислоты;трет-бутил 2-(2-бром-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропаноата;2-(2-бром-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2-метилпропановой кислоты;трет-бутил 2-(2,3-дихлор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)фур-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропаноата;2-(2,3-дихлор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)фур-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропановой кислоты;2-(2,3-дихлор-4-(3-(пиридин-3-илметокси)-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2ил)пропил)фенокси)-2-метилпропановой кислоты;2-(2,3-дихлор-4-(3-метокси-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропановой кислоты;2-(2,3-дихлор-4-(3-этокси-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропановой кислоты;2-(2,3-дихлор-4-(3-(циклогексилметокси)-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2ил)пропил)фенокси)-2-метилпропановой кислоты;трет-бутил 2-(2,3-дихлор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметокси)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропаноата;2-(2,3-дихлор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметокси)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропановой кислоты;трет-бутил 2-(2,3-дифтор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропаноата;2-(2,3-дифтор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропановой кислоты;трет-бутил 2-(2,6-диметил-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропаноата;2-(2,6-диметил-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропановой кислоты;2-(2,3-дихлор-4-(3-(гидроксиимино)-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропановой кислоты;2-(2,3-дихлор-4-(3-(метоксиимино)-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропановой кислоты;трет-бутил 2-(4-(3-(5-(4-бромфенил)тиен-2-ил)-3-оксопропил)-2,3-дихлорфенокси)-2метилпропаноата;2-(4-(3-(5-(4-бромфенил)тиен-2-ил)-3-оксопропил)-2,3-дихлорфенокси)-2-метилпропановой кислоты;трет-бутил 2-(2,3-дихлор-4-(3-(5-(4-(метилтио)фенил)тиен-2-ил)-3-оксопропил)фенокси)-2метилпропаноата;2-(2,3-дихлор-4-(3-(5-(4-(метилтио)фенил)тиен-2-ил)-3-оксопропил)фенокси)-2-метилпропановой кислоты;2-(2,3-дихлор-4-(3-изопропокси-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2- 67 017449 метилпропановой кислоты;трет-бутил 2-(2,3-дихлор-4-(3-оксо-3-(5-фенилтиофен-2-ил)пропил)фенокси)-2-метилпропаноата;2-(2,3-дихлор-4-(3-оксо-3-(5-фенилтиен-2-ил)пропил)фенокси)-2-метилпропановой кислоты;трет-бутил 2-метил-2-(2-метил-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиофен-2-ил)пропил)фенокси)пропаноата;2-метил-2-(2-метил-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиофен-2ил)пропил)фенокси)пропановой кислоты;2-(2,3-дихлор-4-(3-гидрокси-3-(4-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропановой кислоты;2-(4-(3-(бензилокси)-3-(4-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)-2,3-дихлорфенокси)-2метилпропановой кислоты;2-(2,3-дифтор-4-(3-гидрокси-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропановой кислоты;2-(4-(3-(бензилокси)-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)-2,3-дифторфенокси)-2метилпропановой кислоты;трет-бутил 2-(4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)бутаноата;2-(4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)бутановой кислоты;трет-бутил 2-метил-2-(4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)пропаноата;2-(4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2-метилпропановой кислоты; трет-бутил 2-(4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)ацетата;2-(4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)уксусной кислоты;2-(4-(3-(бензилокси)-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)-2-фторфенокси)бутановой кислоты;2-(2,3-дихлор-4-(3-гидрокси-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)фуран-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропановой кислоты;2-(2,3-дихлор-4-(3-метокси-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)фур-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропановой кислоты;2-(4-(3-гидрокси-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)-2,6-диметилфенокси)-2метилпропановой кислоты;2-(4-(3-метокси-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)-2,6-диметилфенокси)-2метилпропановой кислоты;этил 2-(2,3-дихлор-4-(3-оксо-3-(5-(3-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропаноата;2-(2,3-дихлор-4-(3-оксо-3-(5-(3-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропановой кислоты;этил 2-(2,3-дихлор-4-(3-гидрокси-3-(5-(3-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропаноата;этил 2-(2,3-дихлор-4-(3-метокси-3-(5-(3-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропаноата;2-(2,3-дихлор-4-(3-гидрокси-3-(5-(4-(трифторметокси)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропановой кислоты;2-(2,3-дихлор-4-(3-метокси-3-(5-(4-(трифторметокси)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропановой кислоты.
- 18. Применение соединения по любому из пп.1-17 в качестве лекарственного средства.
- 19. Фармацевтическая композиция, содержащая в фармацевтически приемлемом носителе по меньшей мере одно соединение, как определено в пп.1-17, необязательно в комбинации с одним или более другими терапевтическими и/или косметическими действующими началами.
- 20. Фармацевтическая композиция, содержащая в фармацевтически приемлемом носителе по меньшей мере одно соединение, как определено в пп.1-17, в комбинации с одним или более соединениями, выбранными из следующего перечня:антидиабетическое средство;инсулин;антилипемическое средство и/или молекула, снижающая холестерин;антигипертензивное средство и гипотензивное средство;антитромбоцитарное средство;средство против ожирения;противовоспалительное средство;антиоксидант;средство, применяемое для лечения сердечной недостаточности;средство, применяемое для лечения коронарной недостаточности;противораковое средство;- 68 017449 противоастматическое средство;кортикоид, применяемый при лечении болезней кожи;сосудорасширяющее и/или противоишемическое средство.
- 21. Применение фармацевтической композиции по п.19 или 20 для лечения осложнений, связанных с метаболическим синдромом, резистентностью к инсулину, дислипидемией, атеросклерозом, сердечнососудистыми болезнями, ожирением, гипертензией, воспалительными заболеваниями, ишемией головного мозга, аутоиммунными заболеваниями, нейродегенеративными патологиями или раком.
- 22. Применение фармацевтической композиции по п.19 или 20 для лечения факторов риска возникновения сердечно-сосудистых болезней, связанных с нарушениями липидного и/или углеводного обмена.
- 23. Применение по п.19 или 20 для лечения диабета.
- 24. Применение по п.19 или 20 для лечения дислипидемии.Общий холестерин день 1 □День 13 контроль Соедин. 2, 50 мг/кг/деньФиг. 1-1НОЬ-холестерин □ День 13 контроль Соедин. 2; 50 мг/кг/деньФиг. 1-2Распределение холестеринаX X о. ё ¥ о X20 о -ίοШЬ-холестерин (холестерин липопротеинов \Л_О1-“Холесгерин (холестерин липопротеинов очень низкой плотности)Ηϋί-холестерин (холестерин липопротеинов высокой4 в 8 10 12 14 1в 16Элюирующий объем (мл)Фиг. 1-3КонтрольСоедин. 2; 50 мг/кг/день- 69 017449Фиг. 1-5
30 ί 25 - (X х 20 - 15 - сС X 10 - 5 ДраСШ/36В4Фиг. 1-7- 70 017449РВК4/185 контрольСоедин. 2; 50 мг/кг/деньФиг. 1-8 иСР2/18Б5.04,5 § 4.0 | 3.5. 5 3,0 ί 2.5 ί§ 2.0 ί 1.5 Д 1.00.50.0 ΐ* контроль Соедин. 2; 50 мг/кг/деньФиг. 1-9Общий холестеринФиг. 2-1ΗΟί-холестеринФиг. 2-2- 71 017449Фиг. 2-3Фиг. 2-5- 72 017449 исрг $ . сг1ЛФиг. 2-6Общий холестеринФиг. 3-1Фиг. 3-2- 73 017449Распределение холестерина18 ί 16 контроль НСЬ-холестерин (холестерин липопротеинов Д высокой С 14 —'—Соедин. 7; 50 мг/кг/день I \ плотности) Б с· ζ 12 Соедин. 4; 50 мг/кг/день ζ 10 Т, 11 X ΙΧΜ-холестерин . 14. ЕД ίΧ е УШЬ-холестермн (холестерин Ь ь (холестерин липопротеинов /I 0) липопротеинов низкой //; 1 4 очень низкой плотности) /Л плотности) 2 0 · 1 1--Т- >Ί---.------- Элюирующий объем (мл)Фиг. 3-3Р0К4И85 ***1501Д0050ООО1.80 1.ВД1.40 § 1.20 СТ >. 1.00 ι о.ео О/90 0.40 0.20 ’ о .со КонтрольФиг 3-4Соедин. 7;50 мг/кг/деньСРТ1В /183 ίКонтрольСоедин. 4;50 мг/кг/деньФиг. 3-5Соедин. 7;50 мг/кг/день1ГСР2/185Фиг. 3-6- 74 017449 исрз/185200 -I130 130 1,40 1 120 ζΓ £ 1005 озо ООО 0,40 □ 20 ООО 4Контроль Соедин. 4;50 мг/кг/деньФиг. 3-77Г1.иСоедин. 7;50 мг/кг/день250Триглицериды200 § 150 ΐ?ς:100КонтрольСоедин. 2;50 мг/кг/деньФиг. 4-1Р0К4 /36В45.04,64,0 к 3.5| 3.0* 2'5'Н 2.0 ‘1.51.0 |-0.5- ..0.0 -I-----------------------------КонтрольСоедин, 2;50 мг/кг/деньФиг. 4-3- 75 017449АС0Х1 /36В4Фиг. 4-4СРТ1Ь/36В4 θ -Контроль Соедин. 2;50 мг/кг/деньФиг. 4-5РОК4/1852.52Д1.51.00.5 •Л·Контроль Соедин. 2;50 мг/кг/деньФиг. 4-6Фиг. 4-7- 76 017449Фиг. 5А0СА1 /36В4 /36В4Контроль 0,01 мкм I 0,1 мкм I 1 мкм 1 мкм 1 мкм Соедин. 2 Соедин. 4 Соедин. 11 Фиг. 6-1Фиг. 6-2 эесгейоп οί МСР1Фиг. 7-1- 77 017449МСР1/36В4Фиг. 7-2ММР9 / 36 В4Фиг. 7-3Фиг. 7-4- 78 017449Список последовательностей <110> 6ΕΝΡΙΤ <120> РЕЯ1¥АТ1¥Е5 ОР 5иВ5Т1ТЦТЕО 3-ΡΗΕΝΥΙ_-1-(ΡΗΕΝΥΙΤΗΙΕΝΥθΡΚΟΡΑΝ-1-ΟΝΕ5 ΑΝΟ ОР 3-ΡΗΕΝΥ1_-1-(ΡΗΕΝΥΙ_ΡυΚΑΝ¥1_)ΡΒΟΡΑΝ-1-ΟΝΕ5, ΡΚΕΡΑΚΑΤΙΟΝ ΑΝϋ
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR0656067A FR2910894A1 (fr) | 2006-12-29 | 2006-12-29 | Derives de 3-phenyl-1-(phenylthienyl)propan-1-one et de 3-phenyl-1-(phenylfuranyl)propan-1-one substitues, preparation et utilisation. |
PCT/FR2007/052634 WO2008087366A2 (fr) | 2006-12-29 | 2007-12-28 | Derives de 3-phenyl-1-(phenylthienyl)propan-1-one et de 3-phenyl-1-(phenylfuranyl)propan-1-one substitues, preparation et utilisation |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA200900900A1 EA200900900A1 (ru) | 2010-02-26 |
EA017449B1 true EA017449B1 (ru) | 2012-12-28 |
Family
ID=38255443
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA200900900A EA017449B1 (ru) | 2006-12-29 | 2007-12-28 | Производные замещенных 3-фенил-1-(фенилтиенил)пропан-1-онов и 3-фенил-1-(фенилфуранил)пропан-1-онов, их получение и применение |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8088819B2 (ru) |
EP (1) | EP2079722B1 (ru) |
JP (1) | JP5371776B2 (ru) |
KR (1) | KR101505577B1 (ru) |
CN (1) | CN101605775B (ru) |
AU (1) | AU2007344310B2 (ru) |
BR (1) | BRPI0720633B8 (ru) |
CA (1) | CA2673761C (ru) |
EA (1) | EA017449B1 (ru) |
ES (1) | ES2544959T3 (ru) |
FR (1) | FR2910894A1 (ru) |
IL (1) | IL199488A (ru) |
NZ (1) | NZ577909A (ru) |
WO (1) | WO2008087366A2 (ru) |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2011107494A1 (de) | 2010-03-03 | 2011-09-09 | Sanofi | Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
EP2582709B1 (de) | 2010-06-18 | 2018-01-24 | Sanofi | Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen |
US8530413B2 (en) | 2010-06-21 | 2013-09-10 | Sanofi | Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments |
TW201221505A (en) | 2010-07-05 | 2012-06-01 | Sanofi Sa | Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament |
TW201215387A (en) | 2010-07-05 | 2012-04-16 | Sanofi Aventis | Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament |
TW201215388A (en) | 2010-07-05 | 2012-04-16 | Sanofi Sa | (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments |
WO2013037390A1 (en) | 2011-09-12 | 2013-03-21 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
WO2013045413A1 (en) | 2011-09-27 | 2013-04-04 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
MX2014004853A (es) * | 2011-10-26 | 2014-05-27 | Hoffmann La Roche | 1-cicloalquil- o 1-heterociclil-hidroxiimino-3-fenil-propanos. |
CN114901641A (zh) * | 2020-02-28 | 2022-08-12 | 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 | 芳香族化合物及其药物组合物和用途 |
WO2022238448A1 (en) | 2021-05-11 | 2022-11-17 | Genfit | Elafibranor derivatives agonists of ppar for use in the treatment of sepsis |
WO2022238450A1 (en) | 2021-05-11 | 2022-11-17 | Genfit | Ppar-agonists for use in the treatment of liver failure |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004063184A1 (en) * | 2003-01-06 | 2004-07-29 | Eli Lilly And Company | Thiophene derivative ppar modulators |
WO2006090920A1 (ja) * | 2005-02-28 | 2006-08-31 | Nippon Chemiphar Co., Ltd. | ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体δの活性化剤 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB0111523D0 (en) * | 2001-05-11 | 2001-07-04 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
AU2003303678A1 (en) | 2003-01-03 | 2004-08-10 | Genzyme Corporation | Urea derivatives and their use as anti-inflammatory agents |
EA011305B1 (ru) * | 2004-01-08 | 2009-02-27 | Жанфит | Производные 1,3-дифенилпроп-2-ен-1-она, способ их получения и применение |
-
2006
- 2006-12-29 FR FR0656067A patent/FR2910894A1/fr active Pending
-
2007
- 2007-12-28 KR KR1020097015966A patent/KR101505577B1/ko active IP Right Grant
- 2007-12-28 CN CN200780051301.5A patent/CN101605775B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2007-12-28 JP JP2009543511A patent/JP5371776B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2007-12-28 NZ NZ577909A patent/NZ577909A/en not_active IP Right Cessation
- 2007-12-28 ES ES07872038.0T patent/ES2544959T3/es active Active
- 2007-12-28 AU AU2007344310A patent/AU2007344310B2/en not_active Ceased
- 2007-12-28 US US12/448,668 patent/US8088819B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-12-28 CA CA2673761A patent/CA2673761C/fr active Active
- 2007-12-28 WO PCT/FR2007/052634 patent/WO2008087366A2/fr active Application Filing
- 2007-12-28 BR BRPI0720633A patent/BRPI0720633B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2007-12-28 EP EP07872038.0A patent/EP2079722B1/fr active Active
- 2007-12-28 EA EA200900900A patent/EA017449B1/ru not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-06-22 IL IL199488A patent/IL199488A/en active IP Right Grant
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004063184A1 (en) * | 2003-01-06 | 2004-07-29 | Eli Lilly And Company | Thiophene derivative ppar modulators |
WO2006090920A1 (ja) * | 2005-02-28 | 2006-08-31 | Nippon Chemiphar Co., Ltd. | ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体δの活性化剤 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
DATABASE CA [Online] CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; FISERA, L. ET AL.: "Thiophene derivatives. IV. .alpha.,.beta.-Unsaturated ketones of the phenylthiophene series", XP002443677, extrait de STN, Database accession no. 1979:137601, RN=69512-76-1, abrégé & ZBORNIK PRAC CHEMICKOTECHNOLOGICKEJ FAKULTY SVST, VOLUME DATE 1975-1976 91-6, CODEN: ZPCTA7; ISSN: 0524-2185, 1978 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2673761C (fr) | 2016-02-23 |
CN101605775B (zh) | 2014-11-12 |
US8088819B2 (en) | 2012-01-03 |
AU2007344310A1 (en) | 2008-07-24 |
KR20090102843A (ko) | 2009-09-30 |
FR2910894A1 (fr) | 2008-07-04 |
WO2008087366A2 (fr) | 2008-07-24 |
US20100029745A1 (en) | 2010-02-04 |
CA2673761A1 (fr) | 2008-07-24 |
BRPI0720633B1 (pt) | 2019-11-26 |
BRPI0720633B8 (pt) | 2021-05-25 |
ES2544959T3 (es) | 2015-09-07 |
CN101605775A (zh) | 2009-12-16 |
WO2008087366A3 (fr) | 2008-10-23 |
AU2007344310B2 (en) | 2013-08-15 |
EP2079722B1 (fr) | 2015-06-17 |
EP2079722A2 (fr) | 2009-07-22 |
NZ577909A (en) | 2012-03-30 |
JP5371776B2 (ja) | 2013-12-18 |
JP2010514745A (ja) | 2010-05-06 |
EA200900900A1 (ru) | 2010-02-26 |
BRPI0720633A2 (pt) | 2014-03-25 |
IL199488A (en) | 2013-10-31 |
KR101505577B1 (ko) | 2015-03-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EA017449B1 (ru) | Производные замещенных 3-фенил-1-(фенилтиенил)пропан-1-онов и 3-фенил-1-(фенилфуранил)пропан-1-онов, их получение и применение | |
ES2434071T3 (es) | Derivados sustituidos de 1,3-difenilpropano, preparados y utilizaciones | |
ES2423793T3 (es) | Compuestos agonistas de PPAR, preparación y usos para el tratamiento de la diabetes y/o dislipidemias | |
FI87922C (fi) | Foerfarande foer framstaellning 5-lipoxygenas inhiberande fenoltioetrar | |
WO2008087367A2 (fr) | Derives de (phenylthiazolyl)-phenyl-propan-1-one et de (phenyloxazodyl)-phenyl-propan-1-one substitues, preparations et utilisations | |
JP2015120698A (ja) | 代謝病の治療用の化合物 | |
CZ87297A3 (cs) | Inhibitory prostaglandin synthasy | |
FR2910892A1 (fr) | Derives de 1,3-diphenylpropane substitues, preparations et utilisations. | |
US6822120B2 (en) | Sulfone liver X-receptor modulators | |
WO2016188972A1 (en) | Pharmaceutically active compounds as dag-lipase inhibitors |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM |