BRPI0720633B1 - compostos derivados de 3-fenil-1-(feniltienil)propano-1-ona e de 3-fenil-1-(fenilfuranil)propano-1-ona substituídos e composição farmacêutica - Google Patents

compostos derivados de 3-fenil-1-(feniltienil)propano-1-ona e de 3-fenil-1-(fenilfuranil)propano-1-ona substituídos e composição farmacêutica Download PDF

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Abstract

compostos derivados de 3-fenil-1-(feniltienil)propano-1-ona e de 3-fenil-1-(fenilfuranil)propano-1-ona substituídos e composição farmacêutica a presente invenção refere-se aos compostos derivados de 3-fenil-1-(tien-2-il)propano-1-ona substituídos, às composições farmacêuticas compreendendo os mesmos, bem como suas aplicações terapêuticas, notadamente nos domínios da saúde humana e animal.

Description

COMPOSTOS DERIVADOS DE 3-FENIL-1-(FENILTIENIL)PROPANO-1-ONA E DE 3-FENIL-1-(FENILFURANIL)PROPANO-1-ONA SUBSTITUÍDOS E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA [0001] A presente invenção refere-se aos compostos derivados de 3-fenil-1(feniltienil)propano-1-ona e de 3-fenil-1-(fenilfuranil)propano-1-ona substituídos, às composições farmacêuticas compreendendo os mesmos, assim como suas aplicações terapêuticas, notadamente nos domínios da saúde humana e animal.
[0002] Os inventores evidenciaram, de maneira surpreendente, que os compostos de acordo com a invenção possuem de maneira intrínseca propriedades agonistas PPAR (Peroxisome Proliferator-Activated Receptor).
[0003] As moléculas descritas na invenção são então de um interesse particular para tratar as complicações associadas com a síndrome metabólica, aterosclerose, às doenças cardiovasculares, insulino-resistência, obesidade, hipertensão, diabete, as dislipidemias, as doenças inflamatórias (asma, etc.), isquemia cerebral, as doenças auto-imunes, as patologias neurodegenerativas (Alzheimer, etc.), os cânceres, etc., assim como para permitir a diminuição do risco cardiovascular global. Preferivelmente, os compostos de acordo com a invenção são utilizados para o tratamento das dislipidemias e a melhoria do risco global cardiovascular.
[0004] A diabete, a obesidade e as dislipidemias (taxa plasmática de colesterol LDL e de triglicerídeos elevada, taxa plasmática de colesterol HDL baixa, etc.) fazem parte dos fatores de risco cardiovasculares claramente identificados que predispõem um indivíduo a desenvolver uma patologia cardiovascular (Mensah M, 2004). Esses fatores de risco se adicionam aos fatores de risco ligados ao modo de vida como o tabagismo, a inatividade física e os regimes alimentares desequilibrados. Um efeito sinérgico existe entre estes diferentes fatores: a presença concomitante de vários entre os mesmos conduz a um agravamento dramático do risco cardiovascular e convém então falar de risco global (“global risk”) para as doenças cardiovasculares. A predominância dos dislipidemias atingia 43,6% da população em 2004 nos principais países desenvolvidos. A predominância da diabete, atualmente em nítido aumento, está prestes a tornar-se cada vez mais significativa na epidemiologia das doenças
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2/150 cardiovasculares: a predominância da diabete é, com efeito, considerada em 7,6% da população para 2010 (Fox-Tucker J, 2005).
[0005] De acordo com Internacional Atherosclerosis Society (International Atherosclerosis Society, 2003), as doenças cardiovasculares que representam a primeira causa de mortalidade nos países industrializados ficam cada vez mais freqüentes nos países em vias de desenvolvimento. Estas doenças são notadamente as doenças coronarianas, isquemia cerebral e as doenças arteriais periféricas.
[0006] Estes dados justificam então a adoção de medidas enérgicas para reduzir significativamente a morbidade e a mortalidade devido às patologias cardiovasculares e a necessidade de encontrar tratamentos eficazes, complementares de uma modificação dos hábitos de vida, agindo sobre os fatores de risco das doenças cardiovasculares e sobre as suas consequências se tornam uma urgência mundial.
[0007] Os compostos de acordo com a invenção, devido às suas propriedades agonistas PPAR, apresentam um interesse específico para o tratamento das patologias ligadas às desregulações do metabolismo lipídico e/ou glicídico, como diabetes, obesidade, dislipidemias ou inflamação, assim para a diminuição do risco cardiovascular global.
[0008] Os PPAR (α, γ e δ) são com efeito conhecidos por serem implicados neste tipo de patologias (Kota BP et al., 2005): os ligandos para estes receptores são comercializados para tratar tais patologias (Lefebvre P et al., 2006) e numerosos moduladores PPAR, agonistas ou antagônicos, seletivos ou não, estão atualmente em desenvolvimento farmacêutico avançado. Um modulador PPAR tendo efeitos benéficos sobre a resistência à insulina, obesidade, dislipidemias, hipertensão e/ou a inflamação poderia ser utilizado para o tratamento da síndrome metabólica (ou síndrome X) (Liu Y e Miller A, 2005).A família PPAR compreende três isoformas, designadas α, γ e δ (igualmente chamado β), cada uma codificada por um gene diferente. Estes receptores fazem parte da superfamília dos receptores nucleares e dos fatores de transcrição que são ativados pela ligação de certos ácidos graxos e/ou seus metabólicos lipídicos. Os PPAR ativados formam heterodímeros com os receptores do ácido retinóico 9-cis (RXR ou Retinoid X Receptor) e fixam-se sobre
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3/150 elementos de resposta específicos (PPRE ou Peroxisome Proliferator Response Element) em nível do promotor dos seus genes alvos, permitindo assim o controle da transcrição.
[0009] PPARa controla principalmente o metabolismo lipídico (hepático e muscular) e a homeostase da glicose, por um controle direto da transcrição de genes que codificam para as proteínas implicadas na homeostase lipídica. Exerce efeitos antiinflamatórios e antiproliferativos e previne os efeitos proaterogênicos da acumulação do colesterol nos macrófagos estimulando o fluxo do colesterol (Lefebvre P, Chinatti G, Fruchart JC and Staels B, 2006). Os fibratos (fenofibrato, bezafibrato, ciprofibrato, gemfibrozil), por intermédio de PPARa, são assim utilizados em clínica para o tratamento de certas dislipidemias reduzindo os triglicerídeo e aumentando as taxas plasmáticas de colesterol HDL (High Density Lipoprotein).
[0010] PPARy é implicado para o metabolismo lipídico dos adipócitos maduros (regulador-chave da adipogênese), na homeostase da glicose (notadamente na resistência à insulina), na inflamação, na acumulação de colesterol no nível dos macrófagos e na proliferação celular (Lehrke M and Lazar MA, 2005). PPARy desempenha consequentemente um papel na patogênese da obesidade, da insulinoresistência e da diabete. As tiazolidinadionas (Rosiglitazona, Troglitazona, etc.) são ligadas ao receptor PPARy utilizados para o tratamento da diabete de tipo 2.
[0011] Existem ligandos de PPARõ atualmente em desenvolvimento (por exemplo GW501516 (No. de Registro CAS 317318-70-0)), mas nenhum ligando PPARõ não é atualmente utilizado como medicamento. Este receptor é um alvo atrativo para o desenvolvimento de medicamentos utilizados para o tratamento dos fatores de riscos associados à síndrome metabólica e à aterosclerose como os dislipidemias, obesidade, a inflamação e a resistência à insulina. PPARõ é com efeito implicado para o controle dos metabolismos lipídico e glicídico, no equilíbrio energético, na proliferação e na diferenciação de neurônios, e na resposta inflamatória (Gross B et al., 2005).
[0012] Além do papel direto desempenhado pela ligação PPAR sobre a regulação
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4/150 do metabolismo dos lipídios e dos glicídeos, estas moléculas têm um espectro de ação pleiotrópica devido à grande diversidade dos genes alvos de PPAR. Estas múltiplas propriedades são alvos terapêuticos de interesse para o tratamento de diversas patologias, notadamente das patologias cardiometabólicas (isto é patologias cardiovasculares e metabólicas) assim para permitir a diminuição risco cardiovascular global.
[0013] Os ligandos de PPAR têm um papel neuroprotetor no mal de Alzheimer, esclerose em placa, mal de Parkinson e mais geralmente em qualquer patologia que implica uma morte ou uma deterioração neuronal, quer trata-se dos neurônios do sistema nervoso central ou periférico, uma morte ou uma deterioração dos oligodendrócitos, uma morte ou uma deterioração de células gliais, uma inflamação das células gliais (ou seja os astrócitos, a microglia ou os oligodendrócitos) ou as células de Schwann. Assim, foi recentemente mostrado que os agonistas de PPARõ permitiam preservar a aprendizagem e a memória em ratos em que a doença de Alzheimer tinha sido induzida (de la Monte SM et al., 2006). Foi mostrado igualmente que a administração oral de agonistas de PPARõ reduzia os sintomas clínicos e a ativação da inflamação astroglial e microglial em um exemplar de esclerose em placas (Polak, 2005).
[0014] Os compostos de acordo com a invenção, por suas propriedades agonistas de PPAR, representam, então, um instrumento terapêutico vantajoso para a melhoria das patologias ligadas às desregulações do metabolismo lipídico e/ou glicídico, para a diminuição do risco cardiovascular global assim para a neuroproteção.
[0015] Notadamente, os compostos de acordo com a invenção possuem propriedades agonistas PPARõ e PPARa e apresentam, portanto, um interesse para o tratamento das patologias metabólicas como da síndrome metabólica (entre as quais as características são obesidade (em especial a obesidade abdominal), uma concentração anormal de lipídios sanguíneos (taxa elevada de triglicerídeos e/ou taxas baixas de colesterol HDL (dislipidemia)), glicemia elevada e/ou uma resistência a insulina e hipertensão) e para o tratamento das dislipidemias.
[0016] A presente invenção tem como objeto os compostos derivados de 3-fenilPetição 870190096370, de 26/09/2019, pág. 18/295
5/150
1-(feniltienil)propano-1-ona e de 3-fenil-1-(fenilfuranil)propano-1-ona substituídos de fórmula geral (I) a seguir:
(I) na qual:
[0017] X1 representa um halogênio, um grupamento R1, -SR1 ou -OR1;
[0018] X2 representa um átomo de enxofre ou de oxigênio;
[0019] X3 representa um halogênio, um grupamento R3, -SR3 ou-OR3;
[0020] X4 representa um halogênio, um grupamento R4, -SR4 ou-OR4;
[0021] X5 representa um grupamento R5, -SR5 ou -OR5;
[0022] X6 representa um halogênio, um grupamento R6, -SR6 ou-OR6;
[0023] X7 representa um halogênio, um grupamento R7, -SR7 ou-OR7;
[0024] X8 representa um grupamento R8;
[0025] R1, R3, R4, R6, R7 e R8, idênticos ou diferentes, representando um hidrogênio ou um grupamento alquila;
[0026] R5 representando um grupamento alquila substituído por um ou vários substituinte(s) do grupo 1 ou do grupo 2;
[0027] R5 podendo, além da ou das substituições descritas acima, ser substituído por um grupamento cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila tal como definidos abaixo;
[0028] A representa:
(i) um grupamento carbonila (CO), (ii) um grupamento oxima (C=N-O-H) ou éter de oxima (C=N-O-R11), (iii) um grupamento -CR9R10, R9 e R10 diferentes, representando um hidrogênio, um grupamento alquila ou um grupamento -OR11,
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6/150 [0029] R11 representando um hidrogênio ou um grupamento arila, heterocicloalquila, ou heteroarila tal como definidos abaixo ou um grupamento alquila, substituído ou não por um grupamento cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila tal como definido abaixo;
[0030] B representa:
(i) um grupamento alquila não substituído, saturado apresentando dois átomos de carbono (CH2-CH2), (ii) um grupamento alceno não substituído, apresentando dois átomos de carbono (CH=CH), (iii) um grupamento alcino apresentando dois átomos de carbono (^=C);
[0031] os substituintes do grupo 1 são escolhidos entre -COOR12 e -CONR12R13;
[0032] os substituintes do grupo 2 são escolhidos entre -SO3H e -SO2NR12R13;
[0033] R12 e R13, idênticos ou diferentes, representando um hidrogênio ou um radical alquila não substituído;
[0034] seus estereoisômeros (diastereoisômeros, enantiômeros), puros ou em mistura, misturas racêmicas, isômeros geométricos, tautômeros, sais, hidratos, solvatos, formas sólidas assim como suas misturas.
[0035] No quadro da presente invenção:
- o termo « alquila » designa um radical hidrocarboneto saturado, linear, ramificado, halogênio ou não, tendo mais particularmente de 1 a 24 átomos de carbono, de preferência de 1 a 10, e tendo mais particularmente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de carbono. Podemos citar, por exemplo, os radicais metila, trifluorometila, etila, npropila, isopropila, n-butila, isobutila, terciobutila, sec-butila, pentila, neopentila ou n-hexila.
[0036] Em particular, um radical alquila ou alcenila tendo 1 a 4 átomos de carbono é de preferência escolhido entre os grupos metila, etila, n-propila, n-butila, isopropila, sec-butila, isobutila terciobutila e seus derivados insaturados, apresentando pelo menos uma ligação secundário (como que notadamente: CH=CH).
- o termo « cicloalquila » designa um grupo alquila tal como foi definido
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7/150 acima e formando pelo menos um ciclo. Podemos citar, à título de grupos cicloalquila tendo de 3 a 8 átomos de carbono, o ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila e ciclo-octila.
- o termo « heterocicloalquila » designa um grupo alquila saturado ou não e formando pelo menos um ciclo interrompido por um ou vários heteroátomos escolhidos entre N, O, S ou P. Podemos citar, à título de grupos heterocicloalquila, a aziridina, a pirrolidina, o tetraidrotiofeno, a imidazolina, a piperidina, a piperazina e a morfolina.
- o termo « arila » faz referência aos grupos aromáticos compreendendo de preferência 5 a 14 átomos de carbono, vantajosamente 6 a 14 átomos de carbono (isto é 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 ou 14 átomos de carbono). são geralmente mono- ou bicíclicas. Podemos citar como exemplo a fenila, benzila, α-naftila, β-naftila, antracenila ou fluorenila. Para o quadro da presente invenção, os grupamentos arilas podem serem substituídos por um ou vários substituintes, idênticos ou diferentes. Entre os substituintes dos grupos arilas, podemos citar à título de exemplo, os halogênios, os grupamentos alquila (tal como definidas acima) e alquilóxi (definido como uma cadeia alquila (tal como definida acima) ligada a molécula por intermédio de um oxigênio (ligação éter)) os grupamentos alquiltio (definido como uma cadeia alquila (tal como definida acima) ligada a molécula por intermédio de um enxofre (ligação tioéter)) tal que metila, trifluorometila, metóxi e trifluorometóxi, metiltio e trifluorometiltio, as aminas, os grupamentos nitro, os grupamentos hidróxi, os grupamentos arila, heteroarila e heterociclo.
-o termo « heteroarila » faz referência aos grupos aromáticos compreendendo de preferência 3 a 14 átomos de carbono, vantajosamente 3 a 8 átomos de carbono (isto é 3, 4, 6, 7 ou 8 átomos de carbono), interrompidos por um ou vários heteroátomos escolhidos entre N, O, S ou P. Podemos citar, à título de grupos heteroarilas tendo de 3 a 8 átomos de carbono, o pirrol, o imidazol, e a piridina.
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8/150 [0037] Entre os substituintes dos grupos heteroarilas, podemos citar à título de exemplo, os halogênios, os grupamentos alquila (tal como definidas acima) e alquilóxi (definido como uma cadeia alquila (tal como definida acima) ligada a molécula por intermédio de um oxigênio (ligação éter)) os grupamentos alquiltio (definido como uma cadeia alquila (tal como definida acima) ligada a molécula por intermédio de um enxofre (ligação tioéter)). Dos exemplos desses substituintes são o metila, o trifluorometila, o metóxi e o trifluorometóxi, o metiltio e o trifluorometiltio, as aminas, os grupamentos nitro, os grupamentos hidróxi, os grupamentos arila, heteroarila e heterociclo.
[0038] Os átomos de halogênio são escolhidos entre os átomos de bromo, flúor, iodo, cloro.
[0039] Para o quadro da presente invenção, na fórmula geral (I), os átomos do ciclo II são numerados a partir do átomo X2, portando o número 1, os outros átomos do ciclo sendo numerados a partir do carbono do ciclo II ligado ao grupamento A-B. Assim, o carbono do ciclo II ligado ao grupamento A-B é o carbono 2 (ou C2), o carbono adjacente ao C2 é o carbono 3 (ou C3), etc.
[0040] Um aspecto particular da invenção refere-se aos compostos de fórmula geral (I) na qual A representa um grupamento carbonila (CO).
[0041] Um outro aspecto particular da invenção refere-se aos compostos de fórmula geral (I) na qual A representa um grupamento oxima (C=N-O-H) ou éter de oxima (C=N-O-R11), R11 representando um grupamento alquila, ramificado ou linear, notadamente um grupamento alquila tendo 1 a 7 átomos de carbono, substituído ou não por um grupamento cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila. Preferivelmente, R11 representa um grupamento metila.
[0042] Em um modo particular de realização, quando A representa um grupamento C=N-O-R11, R11 é um grupamento alquila tendo 1 a 7 átomos de carbono substituído por um grupamento arila, notadamente um grupamento fenila. De maneira particularmente selecionadas, R11 é um grupamento metila substituído por um grupamento fenila, em de outros termos R11 é um grupamento benzila.
[0043] Um outro aspecto particular da invenção refere-se aos compostos de
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9/150 fórmula geral (I) na qual A representa um grupamento -CR9R10, R9 representando um hidrogênio e R10 representando um grupamento hidróxi, um grupamento alquila ou um grupamento -OR11, R11 representando um grupamento alquila, substituído ou não por um grupamento cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila. Os referidos grupamentos alquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila são eventualmente halogenados.
[0044] Em particular, R11 representa um grupamento alquila, linear ou ramificado, tendo 1 a 7 átomos de carbono, de preferência 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, de preferência 1 ou 2 átomos de carbono, vantajosamente R11 representa o grupamento metila ou etila. por exemplo, R11 pode igualmente ser um isopropila.
[0045] Vantajosamente R11 é substituído por um grupamento cicloalquila, notadamente ciclo-hexila, um grupamento arila, notadamente fenila, um grupamento heterocíclica ou heteroarila, notadamente piridinila, os referidos grupamento cicloalquila, arila, heterocíclica ou heteroarila sendo eventualmente halogenados. De maneira ainda mais preferencial, R11 representa um grupamento alquila, compreendendo de preferência um átomo de carbono substituído por um grupamento fenila, iodofenila, ciclo-hexila, ou piridinila.
[0046] Um outro aspecto particular da invenção refere-se aos compostos de fórmula geral (I) na qual A representa um grupamento -CR9R10, R9 representando um hidrogênio e R10 representando um grupamento hidróxi.
[0047] Um aspecto particular da invenção refere-se aos compostos de fórmula geral (I) na qual B representa um grupamento alquila não substituído, saturado compreendendo dois átomos de carbono (CH2-CH2).
[0048] Um outro aspecto particular da invenção refere-se aos compostos de fórmula geral (I) na qual X5 representa um grupamento R5, -OR5 ou -SR5, R5 representando um grupamento alquila substituído por um substituinte do grupo 1.
[0049] Ainda mais preferivelmente, X5 representa um grupamento -OR5 no qual R5 representa um grupamento alquila substituído por um substituinte do grupo 1. De preferência, o substituinte do grupo 1 é -COOR12.
[0050] De preferência, R5 representa um radical alquila formado de um cadeia
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10/150 carbonada linear e saturado tendo 1 a 4 átomos de carbono, a referida cadeia sendo ligada por sua extremidade oposta ao grupamento fenila (III), a um substituinte do grupo 1. A referida cadeia pode ser ramificada com pelo menos um grupamento alquila ou alcenila tendo 1 a 4 átomos de carbono, ou substituída por um grupamento fenila. [0051] De preferência, R12 e R13, idênticos ou diferentes, representando um hidrogênio ou um radical alquila tendo 1 a 4 átomos de carbono.
[0052] Preferivelmente, o substituinte do grupo 1 é do tipo -COOR12, R12 sendo tal como foi definido acima e reapresentando preferivelmente um hidrogênio ou um grupamento alquila compreendendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, de preferência compreendendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, em particular um grupamento terciobutila.
[0053] Em um aspecto particular da invenção, X5 é escolhido entre os grupamentos: -OC(CH3)2COOR12, -OCH(CH2CH3)COOR12, -O(CH2)3C(CH3)2COO R12, -OCH(CgH5)COOR12 e -OCH2COOR12. Vantajosamente, R12 pode notadamente ser escolhido entre hidrogênio e os grupamentos -CH3, -C(CH3)3 e CH2CH3.
[0054] Ainda mais preferivelmente, X5 representa um grupamento -OC(CH3)2COOH, -OC(CH3)2COOC(CH3)3, -OCH(CH2CH3)COOC(CH3)3 , -OCH(CH2CH3)COOH, -OCH2COOH, -OCH2COOC(CH3)3, -O(CH2)3C(CH3)2COOH, -O(CH2)3C(CH3)2COOCH3, -OCH(C6H5)COO(C2H5), ou -OCH(C6H5)COOH.
[0055] Um aspecto particular da invenção refere-se aos compostos de fórmula geral (I) na qual X8 representa um átomo de hidrogênio.
[0056] De acordo com um outro aspecto da invenção, os compostos de fórmula geral (I) presente pelo menos em um dos grupamentos X3, X4, X6 e X7 designando um átomo de halogênio ou um grupamento alquila tendo 1 a 4 átomos de carbono, de preferência um halogênio.
[0057] Um outro objeto particular da invenção refere-se aos compostos de fórmula geral (I) na qual X3 e/ou X4, idênticos ou diferentes, representando um halogênio, de preferência o cloro ou o flúor.
[0058] De preferência, X3 e X4 são idênticos e representando um halogênio,
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11/150 preferivelmente um átomo de cloro ou de flúor, ainda mais preferivelmente de cloro. [0059] Um outro objeto particular da invenção refere-se aos compostos de fórmula geral (I) na qual X3 representa um átomo de hidrogênio e X4 representa um átomo de bromo ou de flúor.
[0060] De acordo com um outro aspecto da invenção, os compostos de fórmula geral (I) presente pelo menos em um dos grupamentos X3, X4, X6 e X7 designando um átomo de halogênio ou um grupamento alquila tendo 1 a 4 átomos de carbono e o(s) grupamento(s) restante (quer dizer o(s) grupamento(s) não halogênio(s) ou não alquilados(s) escolhido(s) entre X3, X4, X6 e X7) designando um(uns) átomo(s) de hidrogênio.
[0061] Um outro objeto particular da invenção refere-se aos compostos de fórmula (I) nos quais X4 e/ou X6 designa(m) um grupamento alquila, em particular aos compostos nos quais X4 e X6 são dois grupamentos metilas, e X3 e X7 são átomos de hidrogênio.
[0062] Um outro objeto particular da invenção refere-se aos compostos de fórmula geral (I) na qual X6 e X7 representando um átomo de hidrogênio.
[0063] De preferência, X6 e X7 representa um hidrogênio e X3 e/ou X4, idênticos ou diferentes, representando um halogênio, de preferência o cloro ou o flúor.
[0064] Um outro aspecto preferido refere-se aos compostos de fórmula geral (I) na qual X1 representa um grupamento R1 ou -OR1, R1 representando um hidrogênio ou um grupamento alquila. Preferivelmente, R1 representa um grupamento alquila comportando 1, 2 ou 3 átomos de carbono, ainda mais preferivelmente o grupamento alquila é halogênio.
[0065] De maneira preferida, X1 é escolhido entre um grupamento trifluorometila, um átomo de bromo, grupamento metilóxi, um grupamento metiltio, um grupamento trifluorometóxi e um átomo de hidrogênio. Facultativamente, X1 representa um grupamento -CF3, -OCF3, -SCH3.
[0066] Um outro aspecto preferido refere-se aos compostos de fórmula geral (I) na qual X1 representa um halogênio, preferivelmente um bromo.
[0067] Um outro objeto particular da invenção refere-se aos compostos de fórmula
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12/150 geral (I) na qual X2 representa um átomo de enxofre.
[0068] Um outro objeto particular da invenção refere-se aos compostos de fórmula geral (I) na qual o ciclo II é substituído pelo ciclo I na posição C4.
[0069] Um outro objeto particular da invenção refere-se aos compostos de fórmula geral (I) na qual o ciclo II é substituído pelo ciclo I na posição C5.
[0070] Um outro objeto particular da invenção refere-se aos compostos de fórmula geral (I) na qual o ciclo I é substituído pelo grupamento X1 na posição C3 (ou na meta por relação ao ciclo II).
[0071] Um outro objeto particular da invenção refere-se aos compostos de fórmula geral (I) na qual o ciclo I é substituído pelo grupamento X1 na posição C4 (ou em relação ao ciclo II).
[0072] Um outro aspecto particular da invenção refere-se aos compostos de fórmula geral (I) na qual R1 representa um hidrogênio ou um grupamento alquila tendo 1 a 4 átomos de carbono, o referido grupamento alquila pode eventualmente ser halogênio e R3, R4, R6, R7 e R8, idênticos ou diferentes, são escolhidos entre um hidrogênio ou um grupamento alquila tendo 1 a 4 átomos de carbono.
[0073] De maneira ainda mais preferencial, a invenção tem como objeto os compostos de fórmula geral (I) na qual pelo menos uma das condições a seguir, de preferência todas as condições, é atendida:
X6 e X7, idênticos representando um hidrogênio; e/ou
X3 e/ou X4, idênticos ou diferentes, representando um halogênio, de preferência o cloro ou o flúor; e/ou
X2 representa um oxigênio ou um enxofre, de preferência o enxofre; e/ou
X5 representa um grupamento R5, -OR5 ou -SR5, R5 representando um grupamento alquila substituído por um substituinte do grupo 1; e/ou [0074] O ciclo II é substituído pelo ciclo I na posição C4 ou na posição C5.; e/ou [0075] O ciclo I é substituído pelo grupamento X1 na posição C3.ou na posição
C4.; e/ou [0076] X1 representa um halogênio, um grupamento R1, -SR1 ou -OR1, R1 representando um hidrogênio ou um grupamento alquila; e/ou
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13/150 [0077] A representa:
(i) um grupamento carbonila (CO), (ii) um grupamento oxima (C=N-O-H) ou éter de oxima (C=N-O-R11), (iii) um grupamento -CR9R10, R9 e R10 diferentes, representando um hidrogênio, um grupamento alquila ou um grupamento -OR11, R11 sendo tal como foi definido abaixo, [0078] R11 representando um hidrogênio ou um grupamento arila, heterocicloalquila, ou heteroarila tal como definido abaixo ou um grupamento alquila, substituído ou não por um grupamento cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila tal como definidas acima; e/ou [0079] B representa um grupamento alquila não substituído, saturado compreendendo dois átomos de carbono (CH2-CH2).
[0080] Em um modo de realização particularmente preferido, a invenção tem como objeto os compostos derivados de 3-fenil-1-(feniltienil)propano-1-ona e de 3-fenil-1(fenilfuranil)propano-1-ona substituídos de fórmula geral (I) a seguir:
(I) na qual:
X1 representa um halogênio, um grupamento R1, -SR1 ou -OR1;
X2 representa um átomo de enxofre ou de oxigênio;
X3 representa um halogênio, um grupamento R3, -SR3 ou -OR3;
X4 representa um halogênio, um grupamento R4, -SR4 ou -OR4;
X5 representa um grupamento R5, -SR5 ou -OR5;
X6 representa um halogênio, um grupamento R6, -SR6 ou -OR6;
X7 representa um halogênio, um grupamento R7, -SR7 ou -OR7;
X8 representa um grupamento R8;
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14/150
R1 representando um hidrogênio ou um grupamento alquila tendo 1 a 4 átomos de carbono, o referido grupamento alquila pode eventualmente ser halogênio;
[0081] R3, R4, R6, R7 e R8 idênticos ou diferentes, escolhidos entre um hidrogênio ou um grupamento alquila tendo 1 a 4 átomos de carbono;
[0082] R5 representando um radical alquila formado de uma cadeia carbonada linear e saturada, tendo 1 a 4 átomos de carbono, de preferência 1 átomo de carbono, a referida cadeia carbonada sendo:
- ligada, por sua extremidade oposta ao grupamento fenila (III), a um substituinte escolhido entre -COOR12 e -CONR12R13, R12 e R13, idênticos ou diferentes, representando um hidrogênio ou um grupamento alquila tendo 1 a 4 átomos de carbono;
- não ramificada ou ramificada com pelo menos um grupamento alquila ou alcenila tendo 1 a 4 átomos de carbono, ou substituída por um grupamento fenila;
[0083] A representa:
um grupamento carbonila (CO), um grupamento oxima (C=N-O-H) ou éter de oxima (C=N-O-R11), com R11 escolhido entre um átomo de hidrogênio, um grupamento alquila (linear ou ramificado) tendo 1 a 7 átomos de carbono, substituído ou não por um grupamento arila, notadamente um grupamento fenila, os referidos grupamentos alquila e arila sendo eventualmente halogenados, ou um grupamento -CR9R10, R9 representando um átomo de hidrogênio e R10 representando um grupamento -OR11, R11 sendo escolhido entre um átomo de hidrogênio, um grupamento alquila (linear ou ramificado) tendo 1 a 7 átomos de carbono, de preferência tendo 1, 2 ou 3 átomos de carbono, o referido grupamento alquila sendo substituído ou não substituído por um grupamento cicloalquila, notadamente ciclo-hexila, um grupamento arila, notadamente fenila, ou um grupamento heteroarila, notadamente piridinila, os referidos grupamentos alquila,
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15/150 cicloalquila, arila ou heteroarila sendo eventualmente halogenados, [0084] B representa:
(i) um grupamento alquila não substituído, saturado apresentando dois átomos de carbono (CH2-CH2), ou (ii) um grupamento alceno não substituído, apresentando dois átomos de carbono (CH=CH).
[0085] Uma variante do modo de realização particularmente preferido da invenção refere-se aos compostos de fórmula geral (I) na qual A representa um grupamento carbonila (C=O).
[0086] Uma outra variante do modo de realização particularmente preferido da invenção refere-se aos compostos de fórmula geral (I) na qual A representa um grupamento -CHOR11, R11 sendo de preferência escolhido entre um átomo de hidrogênio, um grupamento metila, etila, isopropila, ciclo-hexilmetila, benzila, iodobenzila e piridinilmetoxila.
[0087] Uma variante suplementar do modo de realização particularmente preferido da invenção refere-se aos compostos de fórmula geral (I) na qual A representa um grupamento oxima ou éter de oxima (C=N-O-R11), o grupamento R11 sendo de preferência escolhido entre um átomo de hidrogênio, um grupamento metila, etila, isopropila, ciclo-hexilmetila, benzila, iodobenzila, piridinilmetila, de maneira ainda mais preferida entre um átomo de hidrogênio e um grupamento metila.
[0088] Em uma outra variante, o modo de realização particularmente preferido da invenção refere-se aos compostos de fórmula geral (I) na qual X5 é um grupamento OR5, ou um bioisômero do grupamento -OR5, notadamente um grupamento -SR5, com R5 designando um radical alquila cuja referida cadeia carbonada é ligada a um substituinte -COOR12.
[0089] Vantajosamente, X5 é escolhido entre os grupamentos: -OC(CHs)2COOR12, -OCH(CH2CHs)COOR12, -O(CH2)sC(CH3)2COO R12, -OCH(CgH5)COOR12 e -OCH2COOR12.
[0090] Vantajosamente, R12 é escolhido entre hidrogênio e os grupamentos -CH3,
-C(CH3)3 e -CH2CH3.
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16/150 [0091] De acordo com uma variante do modo de realização particularmente preferido da invenção, X8 designa um átomo de hidrogênio.
[0092] Um objeto particular da invenção refere-se, para o modo particularmente preferido da invenção, os compostos de fórmula geral (I) na qual o ciclo II é substituído pelo ciclo I na posição C4.
[0093] Um outro objeto particular da invenção refere-se, para o modo particularmente preferido da invenção, os compostos de fórmula geral (I) na qual o ciclo II é substituído pelo ciclo I na posição C5.
[0094] O grupamento X1 pode se encontrar em qualquer posição do ciclo I, quer dizer na posição orto, meta ou para em relação ao ciclo II. Em um modo particular de realização da invenção, para o modo particularmente preferido da invenção, X1 está na posição meta ou para, de preferência na posição para, por relação ao ciclo II.
[0095] Em um modo particular de realização da invenção, para o modo particularmente preferido da invenção, X1 é escolhido entre um grupamento trifluorometila, um átomo de bromo, um grupamento metilóxi, um grupamento metiltio, um grupamento trifluorometóxi e um átomo de hidrogênio.
[0096] De acordo com um aspecto particular da invenção, para o modo particularmente preferido da invenção, os compostos de acordo com a invenção presente pelo menos em um dos grupamentos X3, X4, X6 e X7 designando um átomo de halogênio ou um grupamento alquila tendo 1 a 4 átomos de carbono. De preferência, o(s) grupamento(s) restante(s) (quer dizer o(s) grupamento(s) não halogênio(s) ou não alquilado(s) escolhido(s) entre X3, X4, X6 e X7) designando um(uns) átomo(s) de hidrogênio [0097] A título de exemplo, pode também se tratar de compostos para os quais X3 e X4 são idênticos e correspondem aos átomos de halogênio (cloro, flúor, bromo ou iodo), notadamente de cloro ou de flúor.
[0098] Pode também se tratar de compostos para aqueles X4 e/ou X6 designa(m) um grupamento alquila, em particular aos compostos para aqueles X4 e X6 são dois grupamentos metila, e X3 e X7 são átomos de hidrogênio.
[0099] De acordo com um aspecto particular da invenção, para o modo
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17/150 particularmente preferido da invenção, X4 e/ou X6 designa(m) um grupamento alquila, em particular X4 e X6 são dois grupamentos metilas, e X3 e X7 são átomos de hidrogênio.
[0100] De maneira preferida, os compostos de acordo com a invenção são escolhidos entre:
[0101] o 2-(2,3-dicloro-4-(3-oxo-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil) -fenóxi)-
2-metilpropanoato de terciobutila;
[0102] o ácido 2-(2,3-dicloro-4-(3-oxo-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)fenóxi)-2-metilpropanóico;
[0103] o 2-(2,3-dicloro-4-(3-hidróxi-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)fenóxi)-2-metilpropanoato de terciobutila;
[0104] o ácido 2-(2,3-dicloro-4-(3-hidróxi-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)fenóxi)-2-metilpropanóico;
[0105] o 2-(4-(3-(4-iodobenzilóxi)--3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)-propil)-2,3diclorofenóxi)-2-metilpropanoato de terciobutila [0106] o ácido 2-(4-(3-(4-iodobenzilóxi)--3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)-2,3-diclorofenóxi)-2-metilpropanóico;
[0107] o ácido 2-(4-(3-(benzilóxi)--3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)-2,3diclorofenóxi)-2-metilpropanóico;
[0108] o 2-(2,3-dicloro-4-(3-oxo-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil) fenóxi)butanoato de terciobutila;
[0109] o ácido 2-(2,3-dicloro-4-(3-oxo-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)fenóxi)butanóico;
[0110] o 2-(2,3-dicloro-4-(3-oxo-3-(4-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil) -fenóxi)-
2-metilpropanoato de terciobutila;
[0111] o ácido 2-(2,3-dicloro-4-(3-oxo-3-(4-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)fenóxi)-2-metilpropanóico;
[0112] o 5-(2,3-dicloro-4-(3-oxo-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil) -fenóxi)-
2,2-dimetilpentanoato de metila;
[0113] o ácido 5-(2,3-dicloro-4-(3-oxo-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)
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18/150 propil)fenóxi)-2,2-dimetilpentanóico;
[0114] o 2-(2,3-dicloro-4-(3-oxo-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil) fenóxi)acetato de terciobutila;
[0115] o ácido 2-(2,3-dicloro-4-(3-oxo-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)fenóxi)acético;
[0116] o 2-(2,3-dicloro-4-(3-oxo-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil) -fenóxi)-
2-fenilacetato de etila;
[0117] o ácido 2-(2,3-dicloro-4-(3-oxo-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)-propil)fenóxi)-2-fenilacético;
[0118] o 2-(2-cloro-4-(3-oxo-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)-fenóxi)-2metilpropanoato de terciobutila;
[0119] o ácido 2-(2-cloro-4-(3-oxo-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil) fenóxi)-2-metilpropanóico;
[0120] o 2-(3-cloro-4-(3-oxo-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)-fenóxi)-2metilpropanoato de terciobutila;
[0121] o ácido 2-(3-cloro-4-(3-oxo-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)fenóxi)-2-metilpropanóico;
[0122] o 2-(2-fluoro-4-(3-oxo-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)-fenóxi)-2metilpropanoato de terciobutila;
[0123] o ácido 2-(2-fluoro-4-(3-oxo-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)fenóxi)-2-metilpropanóico;
[0124] o 2-(2-fluoro-4-(3-oxo-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)fenóxi)acetato de terciobutila;
[0125] o ácido 2-(2-fluoro-4-(3-oxo-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)fenóxi)acético;
[0126] o ácido 2-(2-fluoro-4-(3-hidróxi-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)fenóxi)acético;
[0127] o ácido 2-(4-(3-(benzilóxi)--3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)-2fluorofenóxi)acético;
[0128] o 2-(2-fluoro-4-(3-oxo-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)Petição 870190096370, de 26/09/2019, pág. 32/295
19/150 fenóxi)butanoato de terciobutila;
[0129] o ácido 2-(2-fluoro-4-(3-oxo-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)fenóxi)butanóico;
[0130] o ácido 2-(2-fluoro-4-(3-hidróxi-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)fenóxi)butanóico;
[0131] o 2-(2-bromo-4-(3-oxo-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)fenóxi)butanoato de terciobutila;
[0132] o ácido 2-(2-bromo-4-(3-oxo-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)fenóxi)butanóico;
[0133] o 2-(2-bromo-4-(3-oxo-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)fenóxi)acetato de terciobutila;
[0134] o ácido 2-(2-bromo-4-(3-oxo-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)fenóxi)acético;
[0135] o 2-(2-bromo-4-(3-oxo-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)-fenóxi)-2metilpropanoato de terciobutila;
[0136] o ácido 2-(2-bromo-4-(3-oxo-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)fenóxi)-2-metilpropanóico;
[0137] o 2-(2,3-dicloro-4-(3-oxo-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)fur-2-il)propil)-fenóxi)2-metilpropanoato de terciobutila;
[0138] o ácido 2-(2,3-dicloro-4-(3-oxo-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)fur-2-il)propil)fenóxi)-2-metilpropanóico;
[0139] o ácido 2-(2,3-dicloro-4-(3-(piridin-3-ilmetóxi)-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)fenóxi)-2-metilpropanóico;
[0140] o ácido 2-(2,3-dicloro-4-(3-metóxi-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2il)propil)fenóxi)-2-metilpropanóico;
[0141] o ácido 2-(2,3-dicloro-4-(3-etóxi-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)fenóxi)-2-metilpropanóico;
[0142] o ácido 2-(2,3-dicloro-4-(3-(ciclo-hexilmetóxi)-3-(5-(4-(trifluorometil)-fenil)tien-2-il)propil)fenóxi)-2-metilpropanóico;
[0143] o 2-(2,3-dicloro-4-(3-oxo-3-(5-(4-(trifluorometóxi)fenil)tien-2-il)propil)
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20/150 fenóxi)-2-metilpropanoato de terciobutila;
[0144] o ácido 2-(2,3-dicloro-4-(3-oxo-3-(5-(4-(trifluorometóxi)fenil)tien-2-il)propil)fenóxi)-2-;
[0145] o 2-(2,3-difluoro-4-(3-oxo-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)-fenóxi)2-metilpropanoato de terciobutila;
[0146] o ácido 2-(2,3-difluoro-4-(3-oxo-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)fenóxi)-2-metilpropanóico;
[0147] o 2-(2,6-dimetil-4-(3-oxo-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil) -fenóxi)2-metilpropanoato de terciobutila;
[0148] o ácido 2-(2,6-dimetil-4-(3-oxo-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)-propil)fenóxi)-2-metilpropanóico;
[0149] o ácido 2-(2,3-dicloro-4-(3-(hidróxiimino)-3-(5-(4-(trifluorometil) fenil)-tien-2il)propil)fenóxi)-2-metilpropanóico;
[0150] o ácido 2-(2,3-dicloro-4-(3-(metóxiimino)-3-(5-(4-(trifluorometil) fenil)-tien-2il)propil)fenóxi)-2-metilpropanóico;
[0151] o 2-(4-(3-(5-(4-bromofenil)tien-2-il)-3-oxopropil)-2,3-diclorofenóxi)-2metilpropanoato de terciobutila;
[0152] o ácido 2-(4-(3-(5-(4-bromofenil)tien-2-il)-3-oxopropil)-2,3-dicloro-fenóxi)-2metilpropanóico;
[0153] o 2-(2,3-dicloro-4-(3-(5-(4-(metiltio)fenil)tien-2-il)-3-oxopropil)-fenóxi)-2metilpropanoato de tercio-butila;
[0154] o ácido 2-(2,3-dicloro-4-(3-(5-(4-(metiltio)fenil)tien-2-il)-3-oxo-propil)fenóxi)2-metilpropanóico;
[0155] o ácido 2-(2,3-dicloro-4-(3-isopropoxi-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil) tien-2il)propil)fenóxi)-2-metilpropanóico;
[0156] o 2-(2,3-dicloro-4-(3-oxo-3-(5-feniltiofeno-2-il)propil)fenóxi)-2-metilpropanoato de terciobutila;
[0157] o ácido 2-(2,3-dicloro-4-(3-oxo-3-(5-feniltien-2-il)propil)fenóxi)-2metilpropanóico;
[0158] o 2-metil-2-(2-metil-4-(3-oxo-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tiofeno-2-il)
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21/150 propil)fenóxi) propanoato de terciobutila;
[0159] o ácido 2-metil-2-(2-metil-4-(3-oxo-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)-tiofeno-2il)propil)fenóxi)propanóico;
[0160] o ácido 2-(2,3-dicloro-4-(3-hidróxi-3-(4-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)fenóxi)-2-metilpropanóico;
[0161] o ácido 2-(4-(3-(benzilóxi)--3-(4-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)-2,3diclorofenóxi)-2-metilpropanóico;
[0162] o ácido 2-(2,3-difluoro-4-(3-hidróxi-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)fenóxi)-2-metilpropanóico;
[0163] o ácido 2-(4-(3-(benzilóxi)--3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)-2,3difluorofenóxi)-2-metilpropanóico;
[0164] o 2-(4-(3-oxo-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)fenóxi)-butanoato de terciobutila;
[0165] o ácido 2-(4-(3-oxo-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)-fenóxi)butanóico;
[0166] o 2-metil-2-(4-(3-oxo-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)fenóxi)propanoato de terciobutila;
[0167] o ácido 2-(4-(3-oxo-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)-fenóxi)-2metilpropanóico;
[0168] o 2-(4-(3-oxo-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)fenóxi)-acetato de terciobutila;
[0169] o ácido 2-(4-(3-oxo-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil) fenóxi)acético;
[0170] o ácido 2-(4-(3-(benzilóxi)--3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)-2fluorofenóxi)butanóico;
[0171] o ácido 2-(2,3-dicloro-4-(3-hidróxi-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)furan-2-il)propil)fenóxi)-2-metilpropanóico;
[0172] o ácido 2-(2,3-dicloro-4-(3-metóxi-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)fur-2-il)propil)fenóxi)-2-metilpropanóico;
[0173] o ácido 2-(4-(3-hidróxi-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)-2,6
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22/150 dimetilfenóxi)-2-metilpropanóico;
[0174] o ácido 2-(4-(3-metóxi-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)-2,6dimetilfenóxi)-2-metilpropanóico;
[0175] o 2-(2,3-dicloro-4-(3-oxo-3-(5-(3-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil) -fenóxi)2-metilpropanoato de etila;
[0176] o ácido 2-(2,3-dicloro-4-(3-oxo-3-(5-(3-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)fenóxi)-2-metilpropanóico;
[0177] o 2-(2,3-dicloro-4-(3-hidróxi-3-(5-(3-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)fenóxi)-2-metilpropanoato de etila;
[0178] o 2-(2,3-dicloro-4-(3-metóxi-3-(5-(3-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)fenóxi)-2-metilpropanoato de etila;
[0179] o ácido 2-(2,3-dicloro-4-(3-hidróxi-3-(5-(4-(trifluorometóxi)fenil) tien-2il)propil)fenóxi)-2-metilpropanóico;
[0180] o ácido 2-(2,3-dicloro-4-(3-metóxi-3-(5-(4-(trifluorometóxi)fenil)tien-2il)propil)fenóxi)-2-metilpropanóico.
[0181] Os compostos de acordo com a invenção podem conter um ou vários centros assimétricos. A presente invenção inclui os estereoisômeros (diastereoisômeros, enantiômeros), puros ou em mistura, assim como as misturas racêmicas e os isômeros geométricos. Quando uma mistura enantiomericamente pura (ou enriquecida) é desejável, ela pode ser obtida quer por purificação do produto final ou intermediário quiral ou por síntese assimétrica dos seguintes métodos conhecidos para o versado na técnica (por exemplo utilizando reagentes e catalisadores quirais). Alguns compostos de acordo com a invenção podem ter diferentes formas estáveis tautômeros, estas e todas as formas assim como as suas misturas sendo incluídas na invenção.
[0182] A presente invenção refere-se igualmente aos sais « farmaceuticamente aceitáveis » aos compostos de acordo com a invenção. De uma maneira geral, este termo designa os sais pouco ou não tóxicos obtidos a partir de bases ou de ácidos, orgânicos ou inorgânicos. Estes sais podem ser obtidos durante a última etapa de purificação do composto de acordo com a invenção ou por incorporação do sal sobre
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23/150 o composto já purificado.
[0183] Certos compostos de acordo com a invenção e seus sais poderiam ser estáveis sob várias formas sólidas. A presente invenção inclui todas as formas sólidas aos compostos de acordo com a invenção, este que inclui as formas amorfas, polimorfas, mono - e poli-cristalinas.
[0184] Os compostos de acordo com a invenção podem existir sob forma livre ou sob forma solvatada, por exemplo, com solventes farmaceuticamente aceitáveis tais como a água (hidratos) ou o etanol.
[0185] Os compostos de acordo com a invenção marcados por um ou por isótopos são igualmente incluídos na invenção: esses compostos são estruturalmente idênticos mas diferentes pelo fato que pelo menos um átomo da estrutura é substituído por um isótopo (radioativo ou não). Os exemplos de isótopos podendo ser incluídos na estrutura dos compostos de acordo com a invenção podem ser escolhidos entre o hidrogênio, o carbono, o oxigênio, o enxofre tais que 2H, 3H, 13C, 14C, 18O, 17O, 35S respectivamente. Os isótopos radioativos 3H e 14C são particularmente preferidos porque são fáceis de preparar e detectar no quadro de estudos de biodisponibilidade in vivo de substâncias. Os Isótopos pesados (tais como 2H) são particularmente preferidos porque são usados como padrões internos nos estudos analíticos.
[0186] A presente invenção tem igualmente por objeto o processo de síntese dos compostos de fórmula geral (I), que compreende:
1. uma etapa de colocar em contato em meio básico ou em meio ácido de pelo menos um composto de fórmula (C) com pelo menos um composto de fórmula (D) 0 (C) 0 X7 (D) em que X1, X2, X3, X4, X6, X7 e X8 são tal como definidos previamente,
Y5 representa um grupamento R5, -SR5, -OR5, hidróxi ou tiol, R5 sendo tal como foi definido previamente;
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2. eventualmente uma etapa de redução dos compostos obtidos na etapa (1),
3. e eventualmente uma etapa de inserção de grupamentos funcionais. [0187] As condições de realização da etapa (1) em meio ácido ou básico e da etapa (2) são conhecidas de versado na técnica e podem variar em uma grande medida. Os protocolos de síntese podem ser em particular estes apresentados na parte « exemplos » da presente invenção.
[0188] A colocação em contato desses dois compostos é vantajosamente realizada de modo estequiométrico. Ela é realizada de preferência a uma temperatura apropriada (entre cerca de 18°C e 100°C) e de preferência em pressão atmosférica.
[0189] Em meio básico, a reação é de preferência realizada em presença de uma base forte, tal que um hidróxido de metal alcalino, como o hidróxido de sódio ou um alcoolato de metal alcalino como o etilato de sódio.
[0190] Em meio ácido, a reação é de preferência realizada em presença de um ácido forte, tal como o ácido clorídrico.
[0191] Os compostos assim obtidos podem ser isolados pelos métodos clássicos e conhecidas de versado na técnica.
[0192] A presente invenção a também por objeto os compostos tais que descritos acima, à título de medicamentos.
[0193] A presente invenção tem igualmente por objeto um composto tal como descrito acima, para o tratamento de complicações associadas com a síndrome metabólica, aterosclerose, isquemia cerebral, doenças auto-imunes, doenças cardiovasculares, insulino-resistência, obesidade, hipertensão, diabete, dislipidemias, doenças inflamatórias (tal como a asma), patologias neurodegenerativas (em particular a esclerose em placas, o mal de Parkinson, o mal de Alzheimer, os tauopatias (demências fronto-temporais, doença de Pick, degeneração córtico-basal, paralisia supranuclear progressiva), as demências corticais, as amiotrofias espinhais, os transtornos cognitivos leves (MCI: Mild Cognitive Impairment), as sinucleopatias, as patologias corporais de Lewy, a doença de Huntington, epilepsia, a esclerose amiotrófica lateral, as doenças de príons (Doença de Creutzfeldt-Jakob), síndrome de
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Down, a ataxia de Friedreich, as espino-ataxias cerebelares, a doença de CharcotMarie-Tooth como complicações neurológicas associadas com a AIDS, dor óssea, a degeneração cerebelar, a hipoxia de cerebelo as neuropatia associadas em diabetes), câncer, etc., assim como para permitir uma diminuição do risco cardiovascular global. [0194] Preferivelmente, a invenção tem como objeto um composto tal como descrito acima, para tratar os fatores de risco cardiovascular ligados às desregulações do metabolismo lipídico e/ou glicídico, notadamente as hiperlipidemias e obesidade, e em particular a diabete (diabete de tipo II).
[0195] Ainda mais preferivelmente, a invenção refere-se um composto tal como descrito acima, para o tratamento das dislipidemias.
[0196] A presente invenção tem igualmente por objeto uma composição farmacêutica compreendendo, em um suporte farmaceuticamente aceitável, pelo menos um composto tal como descrito acima, eventualmente em associação com um ou vários outros princípios ativos terapêuticos e/ou cosméticos.
[0197] Trata-se vantajosamente de uma composição farmacêutica para o tratamento de complicações associadas com as síndromes metabólicas, aterosclerose, isquemia cerebral, doenças auto-imunes, doenças cardiovasculares, insulino-resistência, obesidade, hipertensão, diabete, dislipidemias, doenças inflamatórias (tal como a asma), patologias neurodegenerativas (em particular a esclerose em placas, o mal de Parkinson, o mal de Alzheimer, as tauopatias (demências fronto-temporais, doença de Pick, degeneração córtico-basal, paralisia supranuclear progressiva), as demências corticais, as amiotrofias espinhais, os transtornos cognitivos leves (MCI: Mild Cognitive Impairment), as sinucleopatias, patologia corporal de Lewy, doença de Huntington, epilepsia, Esclerose Lateral Amiotrófica, como doenças de príons (Doença de Creutzfeldt-Jakob), síndrome de Down, ataxia de Friedreich, as espino-ataxias cerebelares, doença de Charcot-MarieTooth, como complicações neurológicas associadas com a AIDS, dor óssea, a degeneração cerebelar, hipoxia do cerebelo, as neuropatias associadas com diabetes), câncer, etc., assim como para permitir uma diminuição do risco cardiovascular global.
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26/150 [0198] Trata-se preferivelmente de uma composição farmacêutica para tratar os fatores de risco cardiovascular ligados às desregulações do metabolismo lipídico e/ou glicídico, notadamente as hiperlipidemias e obesidade, e em particular a diabete (diabete de tipo II).
[0199] Ainda mais preferivelmente, a composição farmacêutica de acordo com a invenção é destinada ao tratamento de dislipidemias.
[0200] Um outro objeto da invenção refere-se a uma composição nutricional compreendendo pelo menos um composto tal como descrito acima.
[0201] A presente invenção a também por objeto os compostos tais que descritos acima, à título de produtos cosméticos.
[0202] Um outro objeto da invenção reside na utilização de pelo menos um composto tal como descrito acima para a preparação de composições farmacêuticas destinadas ao tratamento de diversas patologias tais como definidas acima, notadamente ligadas a problemas do metabolismo dos lipídios e/ou de glicídios entre as quais podemos citar as dislipidemias. Mais geralmente, a invenção tem como objeto a utilização de pelo menos um composto tal como descrito acima para a preparação de composições farmacêuticas destinadas a tratar os fatores de riscos para as doenças cardiovasculares ligadas às desregulações do metabolismo dos lipídios e/ou dos glicídios e destinadas à diminuir assim o risco cardiovascular global.
[0203] A título de exemplo (e de maneira não limitativa), os compostos de acordo com a invenção poderiam de maneira vantajosa ser administrados em combinação com um ou vários outros agentes terapêuticos e/ou cosméticos, comercializados ou em desenvolvimento, tais que:
[0204] os anti-diabéticos: os insulino-secretores (sulfoniluréias (glibenclamida, glimepirida, gliclazida, etc.) e glinídeos (repaglinídeo, nateglinídeo, etc.)), os inibidores do alfa-glucosidase, os agonistas PPARy (tiazolidinadionas tais como rosiglitazona, pioglitazona), os agonistas mistos PPARo/PPARy (tesaglitazar, muraglitazar), os panPPAR (compostos ativando simultaneamente as 3 isoformas de PPAR), biguanidas (metformina), os inibidores da Dipeptidyl Peptidase IV (sitagliptina, vildagliptina), os agonistas do Glucagon-Like Peptide-1 (GLP-1) (exenatida), etc.
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27/150 [0205] insulina [0206] moléculas hipolipemiantes e/ou hipocolesterolemiantes: os fibratos (fenofibrato, gemfibrozil), os inibidores da HMG CoA redutase ou hidróxilmetilglutaril Coenzima A redutase (as estatinas tais como atorvastatina, simvastatina, fluvastatina), os inibidores de absorção do colesterol (ezetimiba, fitosteróis), os inibidores de CETP ou Colesteril Ester Transfer Protein (torcetrapib), os inibidores do ACAT ou Acil-Coenzima A colesterol acilTransferase (Avasimibe, Eflucimibe), os inibidores MTP (Microsomal Trigliceride Transfer Protein), os agentes sequestrantes dos ácidos biliares (colestiramina), a vitamina E, os ácidos graxos poliinsaturados, os ácidos graxos ômega 3, os derivados de tipo ácido nicotina (niacina), etc.
[0207] agentes anti-hipertensivos e os agentes hipotensivos: os inibidores de ACE (Angiotensin-Converting Enzime) (captopril, enalapril, ramipril ou quinapril), os antagonistas do receptor de angiotensina II (losartan, valsartan, telmisartan, eposartan, irbesartan, etc.), os beta-bloqueadores (atenolol, metoprolol, labetalol, propranolol), os diuréticos tiazídicos e não tiazídicos (furosemida, indapamida, hidroclortiazido, anti-aldosterona), os vasodilatadores, os bloqueadores canal de cálcio (nifedipina, felodipina ou amlodipina, diltiazem ou verapamil), etc.
[0208] agentes anti-plaquetários: Aspirina, Ticlopidina, Dipiridamol, Clopidogrel, flurbiprofeno, etc.
[0209] agentes anti-obesidade: Sibutramina, os inibidores de lipases (orlistat), os agonistas e antagonistas PPARõ, os antagonistas do receptor cannabinoide CB1 (rimonabant), etc.
[0210] agentes anti-inflamatórios: por exemplo, os corticóides (prednisona, betametasona, dexametasona, prednisolone, metilprednisolone, hidrocortisona, etc.), os AINS ou Anti-Inflamatórios não Esteróides derivados do indol (indometacina, sulindac), os AINS do grupo dos arilcarboxílicos (ácido tiaprofênico, diclofenac, etodolac, flurbiprofeno, ibuprofeno, cetoprofeno, naproxen, nabumetona, alminoprofeno), os AINS derivados do oxicam (meloxicam, piroxicam, tenoxicam), os AINS do grupo dos fenamatos, os inibidores seletivos da COX2 (celecoxib, rofecoxib), etc.
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28/150 [0211] agentes anti-oxidantes: por exemplo o probucol, etc.
[0212] agentes utilizados para o tratamento de insuficiência cardíaca: os diuréticos tiazídicos ou não tiazídicos (furosemida, indapamida, hidroclortiazido, antialdosterone), os inibidores do ACE (captopril, enalapril, ramipril ou quinapril), os digitálicos (digoxina, digitoxina), os beta bloqueadores (atenolol, metoprolol, labetalol, propranolol), os inibidores de Fosfodiesterases (enoximona, milrinona), etc.
[0213] agentes utilizados para o tratamento de insuficiência coronária: os betabloqueadores (atenolol, metoprolol, labetalol, propranolol), os bloqueadores canal de cálcio (nifedipina, felodipina ou amlodipina, bepridil, diltiazem ou verapamil), os agentes doadores de NO (trinitrina, isosorbide dinitrate, molsidomina), o Amiodarone, etc.
[0214] anticanceroso: os agentes citotóxicos (agentes interagindo com o DNA, agentes alquilantes, cisplatina e derivados), os agentes citostáticos (os semelhantes GnRH (Gonatropin-Releasing Hormone), os semelhantes da somatostatina, progestativos, os anti-estrogênios, os inibidores da aromatase, etc.), os moduladores da resposta da imunidade (interferons, IL2, etc.), etc.
[0215] anti-asmáticos tais como broncodilatadores (agonistas de receptores beta
2), corticóides, cromoglicato, os antagonistas do receptor aos leucotrienes (montelukast), etc.
[0216] corticóides utilizados para o tratamento das patologias da pele tais como a psoríase e as dermatites [0217] vasodilatadores e/ou agentes antiisquêmicos (buflomedil, extraído de Ginkgo Biloba, naftidrofuril, pentoxifilina, piribedil), etc.
[0218] A invenção refere-se igualmente a um método de tratamento de diversas patologias tais como definidas acima, notadamente ligadas aos problemas do metabolismo dos lipídios e/ou dos glicídios compreendendo a administração à um sujeito, notadamente humano, de uma quantidade eficaz de um composto ou de uma composição farmacêutica tal como definido acima.
[0219] O significado da invenção, o termo «uma quantidade eficaz » se refere a uma quantidade do composto suficiente para produzir o resultado biológico desejado.
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29/150 [0220] O termo « indivíduo» designa um mamífero e mais particularmente um humano.
[0221] O termo « tratamento » designa o tratamento curativo, sintomático e/ou preventivo. Os compostos da presente invenção podem assim ser utilizados entre os indivíduos (como os mamíferos, em particular humanos) sofrendo de uma doença declarada. Os compostos da presente invenção podem também ser utilizados para retardar ou impedir a progressão ou prevenir uma progressão mais avançada da doença, melhorando assim a condição dos indivíduos. Os compostos da presente invenção podem enfim serem administrados aos indivíduos não doentes, mas que poderiam desenvolver normalmente a doença ou que correm um risco importante de desenvolver a doença.
[0222] As composições farmacêuticas de acordo com a invenção compreendem vantajosamente um ou vários excipientes ou veículos, aceitáveis sobre o plano farmacêutico. Podemos citar como exemplo as soluções salinas, fisiológicas, isotônicas, tamponados, etc., compatíveis com uso farmacêutico e conhecidas de versado na técnica. As composições podem conter um ou vários agentes ou veículos escolhidos entre os dispersantes, solubilizantes, estabilizantes, conservantes, etc. Os agentes ou veículos utilizados nas formulações (líquidas e/ou injetáveis e/ou sólidas) são notadamente a metilcelulose, a hidroximetilcelulose, a carboximetilcelulose, o polisorbato 80, o manitol, a gelatina, a lactose, óleos vegetais, a acácia, os lipossomas, etc. As composições podem ser formuladas sob forma de suspensões injetáveis, géis, óleos, comprimidos, supositórios, pós, cápsulas de gelatina, cápsulas, aerossóis, etc., eventualmente usando formulações ou dispositivos para proporcionar uma liberação sustentada e / ou retardada. Para este tipo vantajosamente tal formulação é utilizada como um agente da celulose, carbonatos e amidos.
[0223] Os compostos ou composições de acordo com a invenção podem ser administrados de diferentes maneiras e sob diferentes formas. Assim, eles podem ser por exemplo administrados de maneira sistemática, por via oral, parenteral, por inalação ou por injeção, como por exemplo por via intravenosa, intra-muscular, subcutâneo, trans-dérmica, intra-arterial, etc. Nas injeções, os compostos são
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30/150 geralmente condicionados sob forma de suspensões líquidas, que podem ser injetadas através de seringas ou de infusões, por exemplo.
[0224] É entendido que a vazão e/ou a dose injetada podem ser adaptadas por um versado na técnica em função do paciente, da patologia, do modo de administração, etc. Tipicamente, os compostos são administrados em doses que podem variar entre 1pg e 2g por administração, preferivelmente de 0,01 mg a 1 g por administração. As administrações podem ser diárias e até mesmo repetidas por vários dias, conforme o caso. De outro lado, tais composições de acordo com uma invenção podem compreender, além disso, outros agentes ou princípios.
LEGENDAS DAS FIGURAS
Abreviações utilizadas nas figuras e nas tabelas:
Cpd = compostos;
HDL-colesterol: High-Density-Lipoprotein cholesterol LDL-colesterol: Low-Density-Lipoprotein cholesterol VLDL-colesterol: Very-Low-Density-Lipoprotein cholesterol mpk =mg/kg/dia.
[0225] Figuras 1-1 a 1-9: Avaliação in vivo, em camundongos E2/E2, de propriedades hipolipemiantes e estimuladoras da síntese de HDL-colesterol dos compostos de acordo com a invenção por dosagens lipídicas e medida da expressão de genes implicadas no metabolismo lipídico e glicídico e a dissipação de energia [0226] O efeito hipolipemiante dos compostos de acordo com a invenção foi avaliado in vivo em camundongos E2/E2 (humanizados para a isoforma E2 da apolipoproteína E) pela análise da distribuição do colesterol e dos triglicerídeos nas diferentes frações lipoprotéicas plasmáticas e pela medida das taxas de colesterol total e de HDL-colesterol plasmático após 7 e 13 dias de tratamento por via oral; essas taxas são comparadas às obtidas com os controles de animais (não tratados pelos compostos de acordo com a invenção). A diferença medida testemunha o efeito hipolipemiante aos compostos de acordo com a invenção.
[0227] Figura 1-1: taxas de colesterol total plasmático após 7 e 13 dias de tratamento com o composto 2, administrado a 50 mpk;
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31/150 [0228] Figura 1-2: taxas de HDL-colesterol plasmático após 7 e 13 dias de tratamento com o composto 2, administrado a 50 mpk;
[0229] Figura 1-3: distribuição do colesterol nas diferentes frações lipoprotéicas plasmáticas após 13 dias de tratamento com o composto 2, administrado a 50 mpk;
[0230] Figura 1-4: distribuição dos triglicerídeos nas diferentes frações lipoprotéicas plasmáticas após 13 dias de tratamento com o composto 2, administrado a 50 mpk.
[0231] A eficácia dos compostos de acordo com a invenção também foi avaliada pela medida, nos tecidos hepáticos e musculares (esqueléticos), da expressão de genes implicadas no metabolismo lipídico, glicídico e a dissipação de energia. Os níveis de expressão de cada gene foram normalizados por relação ao nível de expressão de genes de referência 36B4 para o tecido hepático ou 18S para o músculo esquelético gastrocnêmio. O fator de indução, quer dizer a relação entre o sinal relativo (induzido pelo composto de acordo com a invenção) e a média dos valores relativos do grupo controle foi em seguida calculado. Mais este fator é elevado, mais o composto tem um caráter ativador de expressão gênica. O resultado final é representado como média dos valores de indução em cada grupo experimental.
[0232] Figura 1-5: expressão de PDK4 (Piruvate Desidrogenase Quinase, isoforma 4) para o tecido hepático, em camundongos E2/E2, após 13 dias de tratamento com o composto 2 (50 mpk);
[0233] Figura 1-6: expressão do Acox1 para o tecido hepático, em camundongos E2/E2, após 13 dias de tratamento com o composto 2 (50 mpk);
[0234] Figura 1-7: expressão do ApoCIII para o tecido hepático, em camundongos E2/E2, após 13 dias de tratamento com o composto 2 (50 mpk);
[0235] Figura 1-8: expressão de PDK4 (Piruvate Desidrogenase Quinase, isoforma 4) para o músculo esquelético, em camundongos E2/E2, após 13 dias de tratamento com o composto 2 (50 mpk);
[0236] Figura 1-9: expressão de UCP2 (uncoupling protein 2 para o músculo esquelético, em camundongos E2/E2, após 13 dias de tratamento com o composto 2 (50 mpk).
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32/150 [0237] Figuras 2-1 a 2-6: Avaliação in vivo, em camundongos C57BI6, de propriedades hipolipemiantes e estimuladoras da síntese de HDL-coIesteroI dos compostos de acordo com a invenção pelas dosagens lipídicas e medida da expressão de genes implicadas no metabolismo lipídico, glicídico e a dissipação de energia.
[0238] O efeito do composto 2 de acordo com a invenção, administrado com efeito de dose, foi avaliado in vivo em camundongos C57Bl6 após 14 dias de tratamento por via oral. Depois do tratamento, o efeito hipolipemiante do composto 2 de acordo com a invenção foi avaliado pela medida das taxas de colesterol total, de HDL-colesterol, de triglicerídeo e do ácidos graxos livres plasmáticos.
[0239] Figura 2-1: taxas de colesterol total plasmático após 14 dias de tratamento com o composto 2 de acordo com a invenção, administrado a 1, 5, 10 e 50 mpk, em camundongos C57Bl6;
[0240] Figura 2-2: taxas de HDL-colesterol plasmático após 14 dias de tratamento com o composto 2 de acordo com a invenção, administrado a 1, 5, 10 e 50 mpk, em camundongos C57BL6;
[0241] Figura 2-3: taxas de triglicerídeos plasmáticos após 14 dias de tratamento com o composto 2 de acordo com a invenção, administrado a 1, 5, 10 e 50 mpk, em camundongos C57Bl6;
[0242] Figura 2-4: taxas do ácidos graxos livres plasmáticos após 14 dias de tratamento com o composto 2 de acordo com a invenção, administrado a 1,5, 10 e 50 mpk, em camundongos C57Bl6.
[0243] A eficácia dos compostos de acordo com a invenção também foi avaliada pela medida, para o tecido muscular (esquelético), da expressão de genes implicadas no metabolismo glicídico e a dissipação de energia. Os níveis de expressão de cada gene foram normalizados por relação ao nível de expressão do gene de referência 18S. O fator de indução, foi então calculado. Mais esse fator é elevado, mais os compostos têm um caráter ativador de expressão gênica. O resultado final é representado como média dos valores de indução em cada grupo experimental.
[0244] Figura 2-5: expressão de PDK4 para o músculo esquelético, em
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33/150 camundongos C57BI6, após 14 dias de tratamento por via oral com o composto 2 (50 mpk);
[0245] Figura 2-6: expressão de UCP2 para o músculo esquelético, em camundongos C57Bl6, após 14 dias de tratamento por via oral com o composto 2 (50mpk).
[0246] Figuras 3-1 a 3-7: Avaliação in vivo, em camundongos C57Bl6, de propriedades estimuladoras da síntese de HDL-colesterol dos compostos de acordo com a invenção pelas dosagens lipídicas e medida da expressão de genes implicadas no metabolismo lipídico, glicídico e a dissipação de energia.
[0247] O efeito dos compostos de acordo com a invenção foi avaliado in vivo em camundongos C57Bl6 após 14 dias de tratamento por via oral. Depois do tratamento, a distribuição do colesterol nas diferentes frações lipoprotéicas plasmáticas foi determinada. Isto foi comparado ao perfil obtido para os controles de animais (não tratados pelos compostos de acordo com a invenção). O efeito dos compostos de acordo com a invenção também foi avaliado in vivo em camundongos C57Bl6 pela medida das taxas plasmáticas de colesterol total e de HDL-colesterol após 14 dias de tratamento por via oral. Essas taxas foram comparadas às obtidas para os controles de animais (não tratados pelos compostos de acordo com a invenção). A diferença medida testemunha o efeito hipolipemiante aos compostos de acordo com a invenção. [0248] Figura 3-1: taxas de colesterol total plasmático após 14 dias de tratamento com os compostos 4 e 7 de acordo com a invenção, administrados a 50 mpk;
[0249] Figura 3-2: taxas de HDL colesterol plasmático após 14 dias de tratamento com os compostos 4 e 7 de acordo com a invenção, administrados a 50 mpk;
[0250] Figura 3-3: distribuição do colesterol nas diferentes frações lipoprotéicas plasmáticas após 14 dias de tratamento com os compostos 4 e 7 de acordo com a invenção, administrados a 50 mpk.
[0251] A eficácia aos compostos de acordo com a invenção também foi avaliada pela medida, para o tecido muscular (esquelético), da expressão de genes implicadas no metabolismo lipídico, glicídico e a dissipação de energia. Os níveis de expressão de cada gene foram normalizados por relação ao nível de expressão do gene de
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34/150 referência 18S. O fator de indução foi então calculado. Mais este fator é elevado, mais os compostos têm um caráter ativador de expressão gênica. O resultado final é representado como média dos valores de indução em cada grupo experimental.
[0252] Figura 3-4: expressão de PDK4 para o tecido muscular, em camundongos C57Bl6, após 14 dias de tratamento com o composto 7 (50 mpk);
[0253] Figura 3-5: expressão de CPT1 b para o tecido muscular, em camundongos C57Bl6, após 14 dias de tratamento com os compostos 4 e 7 (50 mpk);
[0254] Figura 3-6: expressão de UCP2 para o tecido muscular, em camundongos C57Bl6, após 14 dias de tratamento com os compostos 4 e 7 (50 mpk);
[0255] Figura 3-7: expressão de UCP3 para o tecido muscular, em camundongos C57Bl6, após 14 dias de tratamento com os compostos 4 e 7 (50 mpk).
[0256] Figuras 4-1 a 4-7: Avaliação in vivo, em camundongos db/db, de propriedades hipolipemiantes, antidiabéticas e ativadoras dos PPAR dos compostos de acordo com a invenção.
[0257] O efeito dos compostos de acordo com a invenção foi avaliado in vivo em camundongos db/db pela medida dos triglicerídeos plasmáticos e insulinemia após 28 dias de tratamento por via oral com o composto 2. Essas taxas foram comparadas às obtidas com os controles de animais (não tratados pelo composto de acordo com a invenção). A diferença medida testemunha o efeito hipolipemiante e insulinoresistência do composto de acordo com a invenção.
[0258] Figura 4-1: taxas de triglicerídeo plasmático após 28 dias de tratamento pelo composto 2, administrado a 50 mpk em camundongos db/db;
[0259] Figura 4-2: taxas de insulina plasmática após 28 dias de tratamento pelo composto 2, administrado a 50 mpk em camundongos db/db.
[0260] A eficácia do composto 2 também foi avaliada pela medida, nos tecidos hepáticos e musculares, da expressão de genes implicadas no metabolismo glicídico, lipídico, e a dissipação de energia. Os níveis de expressão de cada gene foram normalizados por relação ao nível de expressão de genes de referência 36B4 para o fígado e 18S para o músculo esquelético. O fator de indução, quer dizer a relação entre o sinal relativo (induzido pelo composto de acordo com a invenção) e a média
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35/150 dos valores relativos do grupo controle, foi então calculado. Mais este fator é elevado, mais o composto tem um caráter ativador de expressão gênica. O resultado final é representado como média dos valores de indução em cada grupo experimental.
[0261] Figura 4-3: expressão de PDK4 para o tecido hepático, em camundongos db/db, após 28 dias de tratamento com o composto 2, administrado a 50 mpk;
[0262] Figura 4-4: expressão de ACOX1 para o tecido hepático, em camundongos db/db, após 28 dias de tratamento com o composto 2, administrado a 50 mpk;
[0263] Figura 4-5: expressão de CPT1 b para o tecido hepático, em camundongos db/db, após 28 dias de tratamento com o composto 2, administrado a 50 mpk;
[0264] Figura 4-6: expressão de PDK4 para o tecido muscular, em camundongos db/db, após 28 dias de tratamento com o composto 2, administrado a 50 mpk;
[0265] Figura 4-7: expressão de UCP3 para o tecido muscular, em camundongos db/db, após 28 dias de tratamento com o composto 2, administrado a 50 mpk.
[0266] Figura 5: Avaliação in vitro de propriedades metabólicas dos compostos de acordo com a invenção por medida da β-oxidação dos ácidos graxos em miócitos murinos [0267] Os efeitos estimuladores aos compostos de acordo com a invenção foram avaliados pela medida da β -oxidação dos ácidos graxos em miócitos murinos prétratados durante 24 horas com os compostos de acordo com a invenção. Mais a indução da β-oxidação dos ácidos graxos é aumentada, mais os compostos de acordo com a invenção são estimuladores da degradação dos ácidos graxos nas células musculares.
[0268] Figuras 6-1 e 6-2: Avaliação in vitro de propriedades ativadoras do transporte inverso do colesterol dos compostos de acordo com a invenção por medida da expressão do gene ABCA1 nos macrófagos.
[0269] O efeito dos compostos de acordo com a invenção sobre o transporte inverso do colesterol foi avaliado pela medida da expressão do gene ABCA1 (ATPbinding cassette, sub-family A, member 1; transportador da membrana implicado em fluxo de colesterol) em macrófagos humanos. Mais a expressão de ABCA1 é aumentada, mais o composto de acordo com a invenção estimula o transporte inverso
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36/150 do colesterol.
[0270] Figura 6-1: expressão de ABCA1 nos macrófagos humanos, após 24 horas de tratamento com o composto 2, a ^M;
[0271] Figura 6-2: expressão de ABCA1 nos macrófagos humanos, após 24 horas de tratamento com os compostos 4 e 7 de acordo com a invenção, a 1μΜ e 300nM, respectivamente.
[0272] Figuras 7-1 a 7-4: Avaliação in vitro de propriedades anti-inflamatórias dos compostos de acordo com a invenção por medida da secreção e da expressão de MCP1 e MMP9 pelos monócitos humanos tratados com os compostos de acordo com a invenção e estimulados com PMA [0273] Os efeitos anti-inflamatórios aos compostos de acordo com a invenção foram avaliados pela medida da secreção e da expressão de Monocyte Chemoattractant Protein-1 (MCP1) assim como pela medida da expressão da matrix metalloproteinase 9 (MMP9) pelos monócitos humanos tratados durante 24 horas com os compostos de acordo com a invenção e estimulados com PMA (forbol 12-miristato 13-acetato, que provoca uma resposta inflamatória das células). Mais a quantidade de MCP1 secretada é diminuída, mais o composto de acordo com a invenção inibe a resposta inflamatória. Da mesma maneira, mais a expressão de genes MCP1 e MMP9 é inibida, mais o composto de acordo com a invenção é anti-inflamatório.
[0274] Figura 7-1: secreção de MCP1 (Monocyte Chemoattractant Protein-1) em monócitos humanos, tratados com os compostos 7 e 11 de acordo com a invenção a 1pM;
[0275] Figura 7-2: expressão de MCP1 (Monocyte Chemoattractant Protein - 1) em monócitos humanos, tratados com os compostos 7 e 11 de acordo com a invenção a ^M;
[0276] Figura 7-3: expressão de MMP9 (matrix metalloproteinase 9) em monócitos humanos, tratados com os compostos 7 e 11 de acordo com a invenção a 1 μM;
[0277] Figura 7-4: expressão de MCP1 (Monocyte Chemoattractant Protein -1) em monócitos humanos, tratados com o composto 2 a 0,1 e 0,3 μM.
[0278] Outras vantagens e aspectos da invenção aparecerão na leitura dos
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37/150 exemplos que seguem, que devem ser considerados como ilustrativos e não limitativos.
ANÁLISES ESTATÍSTICAS [0279] Os estudos estatísticos realizados consistem em um teste T de Student e/ou uma Análise da Variante univariada em um fator (ANOVA), seguida de um teste de Tukey. Os resultados são comparados por relação ao grupo controle de acordo com o valor do parâmetro p:
*: p<0,05; **: p<0,01; ***: p<0,001.
EXEMPLOS [0280] Os reativos e catalisadores usuais são disponíveis comercialmente (Aldrich, Alfa Aesar, Acros, Fluka ou Lancaster de acordo com o caso).
[0281] Nesses exemplos, diferentes análises são realizadas para a identificação aos compostos.
[0282] Os pontos de fusão (F) são dados em graus Celsius.
[0283] A pureza dos produtos é verificada por Cromatografia sobre Camada fina (CCM) e/ou por HPLC (cromatografia líquida de alto desempenho).
[0284] Os espectros de massa são realizados por ESI-MS (Electrospray Ionisation - Mass Spectroscopy), Q-TOF (Quadripol - Time of Flight) ou MALDI-TOF (Matrix Assisted Laser Desorption/Ionization - Time of Flight).
[0285] Os espectros de ressonância magnética nuclear do Proton (RMN 1H) foram registrados sobre um espectrômetro Bruker AC300P. Os deslocamentos químicos são expressos em ppm (parte por milhão) e são registrados a 300 MHz em que um solvente deuterado é indicado para cada análise: DMSO-d6, MeOD ou CDCl3.
[0286] Para a interpretação dos espectros, são utilizadas as abreviações a seguir: s para singleto, sl para singleto amplo, d para secundário, dd para secundário desdobrado, ddd para secundário desdobrado desdobrado, t para terciário, td para terciário desdobrado, q para quadrupleto, quint para quintupleto, sext para sextupleto m para multipleto ou maciço.
Exemplo 1: Descrição dos protocolos gerais de síntese de acordo com a invenção Procedimento geral A:
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38/150 [0287] O derivado bromado (0,5 a 75 g, 0,05 a 0,5 mol/mL), o carbonato de potássio (3 eq.) e a água (11 eq.) são solubilizados em N,N-dimetilformamida sob atmosfera inerte. O acetato de paládio (0,1 eq.) é adicionado, depois a solução do ácido borônico N,N-dimetilformamida (1,5 eq., 0,25g/mL) é acrescentada gota a gota. O meio é deixado sob agitação, sob atmosfera inerte em temperatura ambiente. Procedimento geral B:
[0288] A cetona (1 eq.) e o aldeído (1 eq.) são solubilizados em uma solução de etanol saturada do ácido clorídrico gasoso (0,2 g a 38 g, 0,2 a 0,5 mol/L). Após 16 horas de agitação em temperatura ambiente o solvente é eliminado por evaporação sob pressão reduzida.
Procedimento geral C:
[0289] A propenona é solubilizada em uma mistura 2:1 clorofórmio/metanol (0,2 a 14 g, 0,01 a 0,2 mol/L) depois, uma quantidade catalítica de paládio sobre carvão é acrescentada. O conjunto é colocado sob atmosfera de hidrogênio em pressão atmosférica.
Procedimento geral D:
[0290] O fenol ou o tiofenol é solubilizado em N,N-dimetilformamida (0,3 a 12 g, 0,06 a 0,2 mol/L), depois o derivado de halogênio (5 eq.) e o carbonato de potássio (5 eq.) são acrescentados. O meio reacional é mantido sob agitação forte a 70°C. Procedimento geral E:
[0291] O éster de terciobutila é solubilizado em diclorometano (0,2 a 15 g, 0,1 a 1 mol/L) depois, o ácido trifluoroacético (10 a 17 eq.) é adicionado. A agitação é mantida em temperatura ambiente.
Procedimento geral F:
[0292] O éster é solubilizado em etanol (0,2 a 0,4 g, 0,1 a 0,2 mol/L) depois uma solução de soda 2N é adicionada.
Procedimento geral G:
[0293] A propanona é solubilizada no etanol (0,2 a 4 g, 0,1 a 0,5 mol/L). O boroidreto de sódio (3 eq.) é adicionado. O conjunto é mantido 3 horas sob agitação em temperatura ambiente. O solvente é eliminado por evaporação sob pressão
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39/150 reduzida, o resíduo de evaporação é retomado por uma solução aquosa diluída do ácido clorídrico e extraído do diclorometano.
Procedimento geral H:
[0294] O álcool é solubilizado em N,N-dimetilformamida (0,2 a 3 g, 0,1 a 0,5 mol/L), a solução é resfriado a 0°C depois o hidreto de sódio é adicionado. Após 20 minutos de agitação, o halogeneto de alquila apropriado é adicionado. O meio é deixado 4 horas sob agitação em temperatura ambiente. Os solventes são eliminados por evaporação sob pressão reduzida.
Procedimento geral I:
[0295] A propanona é solubilizado na piridina (0,3 g, 0,1 mol/L). O cloridrato de Oalquilhidróxilamina (5 a 10 equivalentes) é adicionado. Após 18 h de refluxo, o meio é evaporado sob pressão reduzida, retomados por acetato de etila e lavado por uma solução do ácido clorídrico diluída. A fase orgânica é concentrada sob pressão reduzida. O resíduo de evaporação é purificado por cromatografia flash sobre gel de sílica.
Exemplo 2: Síntese das matérias primas intervindo na síntese dos compostos de acordo com a invenção:
2,3-dicloro-4-hidróxi benzaldeído
Cl
Ci^k/OH [0296] O carbonato de sódio (3,5 eq.), o hidróxido de cálcio (4,5 eq.) e o 2,3diclorofenol (0,15 g/L) são acrescentados em água, a suspensão é aquecida a 70°C durante 4 horas. O clorofórmio (2 eq.) é adicionado gota a gota e o conjunto é deixado sob agitação a 70°C durante 16 horas.
[0297] O meio reacional é resfriado a 0°C, acidulado (pH=2) por uma solução do ácido clorídrico concentrada. O conjunto é extraído por acetato de etila; as fases orgânicas são lavadas com a água, secadas sobre sulfato de magnésio e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo de evaporação é purificado por cromatografia flash sobre gel de sílica. O sólido obtido é recristalizado em isopropanol.
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40/150 [0298] Eluição: ciclo-hexano/acetato de etila: gradiente 9/1 a 7/3. sílica 40-63pm. [0299] RMN 1H (300MHz, DMSO-d6, δ em ppm): 7,20 (d, 1H, J=8,8Hz); 7,70 (d, 1H, J=8,8Hz); 10,13 (s, 1H).
4-hidróxi-3,5-dimetilbenzaldeído
[0300] O 2,6-dimetilfenol (0,34 g/mL) e o hexametilenotetramina (2 eq.) são solubilizados em uma mistura ácido acético/água: 2/1. O conjunto é aquecido a 100°C durante 4 horas. O meio reacional é resfriado em temperatura ambiente vertido sobre uma mistura água/gelo. O precipitado é secado.
[0301] RMN 1H (300MHz, CDCl3, δ em ppm): 2,33 (s, 6H); 5,90 (s, 1H); 7,55 (s, 2H); 9,81 (s, 1H).
1-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)etanona
O [0302] A 1-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)etanona é preparada a partir do ácido
5-acetil-2-tiofenoborônico e 4-bromobenzotrifluoreto de acordo com o procedimento geral A.
[0303] Após 2 horas de agitação, os solventes são eliminados por evaporação sob pressão reduzida e o resíduo de evaporação é purificado por cromatografia sobre gel de sílica.
[0304] Eluição: ciclo-hexano/acetato de etila: 8/2. sílica 40-63pm.
[0305] RMN 1H (300MHz, CDCl3, δ em ppm): 2,60 (s, 3H); 7,40 (d, 1H, J=3,8Hz); 7,66-7,70 (m, 3H); 7,76 (d, 2H, J=8,2Hz).
1-(4-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)etanona
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[0306] A 1-(4-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)etanona é preparada a partir da (4bromotien-2-il)etanona e do ácido 4-trifluorometilfenilborónico de acordo com o procedimento geral A.
[0307] Após 18 horas de agitação, os solventes são eliminados por evaporação sob pressão reduzida e o resíduo de evaporação é purificado por cromatografia sobre gel de sílica.
[0308] Eluição: ciclo-hexano/acetato de etila: 9/1. sílica 40-63pm.
[0309] RMN 1H (300MHz, CDCl3, δ em ppm): 2,63 (s, 3H); 7,70 (m, 4H); 7,82 (d, 1H, J=1,5Hz); 7,97 (d, 1H, J=1,5Hz).
1-(5-(4-(trifluorometóxi)fenil)tien-2-il)etanona
O [0310] A 1-(5-(4-(trifluorometóxi)fenil)tien-2-il)etanona é preparada a partir do ácido 5-acetil-2-tiofenoborônico e de 1-bromo-4-(trifluorometóxi)benzeno de acordo com o procedimento geral A.
[0311] Após 1 hora de agitação, o meio reacional é diluído com água, filtrado sobre celite depois extraído por acetato de etila. A fase orgânica é secada sobre sulfato de magnésio, filtrada depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo de evaporação é recristalizado em ciclo-hexano.
[0312] RMN 1H (300MHz, DMSO-d6, δ em ppm): 2,56 (s, 3H); 7,47 (d, 2H, J=8,4Hz); 7,71 (d, 1H, J=3,9Hz); 7,91 (d, 2H, J=8,4Hz); 7,98 (d, 1H, J=3,9Hz). 1-(5-(4-bromofenil)tien-2-il)etanona
Br
O
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42/150 [0313] A 1 -(5-(4-bromofenil)tien-2-il)etanona é preparada a partir do ácido 5-acetil2-tiofenoborônico e de 1-bromo-4-iodobenzeno de acordo com o procedimento geral A.
[0314] Após 12 horas de agitação, o meio reacional é diluído com água, filtrado sobre celite depois extraído por acetato de etila. A fase orgânica é secada sobre sulfato de magnésio, filtrada depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo de evaporação é purificado por cromatografia sobre gel de sílica.
[0315] Eluição: ciclo-hexano/acetato de etila: 9/1 a 8/2. sílica 40-63pm.
[0316] RMN 1H (300MHz, CDCl3, δ em ppm): 2,57 (s, 3H); 7,31 (d, 1H, J=3,9Hz); 7,51 (d, 2H, J=9,0Hz); 7,55 (d, 2H, J=9,0Hz); 7,65 (d, 1H, J=3,9Hz).
5-bromo-2-acetilfurano
[0317] O 2-acetilfurano é solubilizado em N,N-dimetilformamida (5 g, 1,1 mol/L) e o N-bromo succinimida (1 eq.) é adicionado.
[0318] Após 5 horas de agitação em temperatura ambiente, o meio reacional é vertido sobre a água gelada e o precipitado formado é secado.
[0319] RMN 1H (300MHz, CDCl3, δ em ppm): 2,47 (s, 3H); 6,49 (d, 1H, J=3,6Hz);
7,12 (d, 1H, J=3,6Hz).
1-(5-(4-(trifluorometil)fenil)fur-2-il)etanona
[0320] A 1-(5-(4-(trifluorometil)fenil)fur-2-il)etanona é preparada a partir do ácido 4-trifluorometilbenzenoborônico e de 5-bromo-2-acetilfurano de acordo com o procedimento geral A.
[0321] Após 18 horas de agitação, o meio reacional é diluído com água depois extraído por acetato de etila. A fase orgânica é secada sobre sulfato de magnésio, filtrada depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo de evaporação é purificado por cromatografia sobre gel de sílica.
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43/150 [0322] Eluição: ciclo-hexano/acetato de etila: 95/5 a 8/2. sílica 40-63pm.
[0323] RMN 1H (300MHz, CDCl3, δ em ppm): 2,55 (s, 3H); 6,89 (d, 1H, J=3,7Hz);
7,28 (d, 1H, J=3,7Hz); 7,68 (d, 1H, J=8,1Hz); 7,89 (d, 1H, J=8,1Hz).
1-(5-(4-(metiltio)fenil)tien-2-il)etanona
O [0324] A 1-(5-(4-(metiltio)fenil)tien-2-il)etanona é preparada a partir do ácido 5acetil-2-tiofenoborônico e 1-bromo-4-(metiltio)benzeno de acordo com o procedimento geral A.
[0325] Após 18 horas de agitação a 100°C, o meio reacional é diluído com água, filtrado sobre celite depois extraído por acetato de etila. A fase orgânica é secada sobre sulfato de magnésio, filtrada depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo de evaporação é purificado por cromatografia sobre gel de sílica.
[0326] Eluição: ciclo-hexano/acetato de etila: 9/1 a 8/2. sílica 40-63pm.
[0327] RMN 1H (300MHz, DMSO-d6, δ em ppm): 2,54 (s, 3H); 7,34 (d, 2H, J=8,7Hz); 7,63 (d, 1H, J=3,9Hz); 7,75 (d, 2H, J=8,7Hz); 7,94 (d, 1H, J=3,9Hz). 1-(5-(3-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)etanona
O [0328] A 1-(5-(3-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)etanona é preparada a partir do ácido 2-acetil-5-bromotiofeno e do ácido 3-trifluorometilbenzenoborônico de acordo com o procedimento geral A.
[0329] Após 4 horas de agitação, os solventes são eliminados por evaporação sob pressão reduzida e o resíduo de evaporação é purificado por cromatografia sobre gel de sílica.
[0330] Eluição: ciclo-hexano/acetato de etila: 8/2. sílica 40-63pm.
[0331] RMN 1H (300MHz, CDCl3, δ em ppm): 2,59 (s, 3H); 7,39 (d, 1H, J=3,9Hz);
7,53-7,65 (m, 2H); 7,69 (d, 1H, J=3,9Hz); 7,83 (d, 1H, J=7,6Hz); 7,90 (s, 1H).
Exemplo 3: Síntese dos compostos intermediários intervindo na síntese dos
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44/150 compostos de acordo com a invenção:
Composto intermediário 1: 3-(2,3-dicloro-4-hidróxifenil)-1-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)prop-2-en-1 -ona
Cl
CK/k^OK [0332] A 3-(2,3-dicloro-4-hidróxifenil)-1-(5-(4-(trifluorometil) fenil)tien-2-il)prop-2en-1-ona é preparada a partir de 1-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)etanona e 2,3dicloro-4-hidróxibenzaldeído de acordo com o procedimento geral B. O resíduo de evaporação é cristalizado no acetonitrila.
[0333] RMN 1H (300MHz, CDCl3, δ em ppm): 6,02 (sl, 1H); 7,06 (d, 1H, J=8,8Hz); 7,34 (d, 1H, J=15,5Hz); 7,48 (d, 1H, J=3,8Hz); 7,67-7,72 (m, 3H); 7,81 (d, 2H, J=8,2Hz); 7,86 (d, 1H, J=3,8Hz); 8,22 (d, 1H, J=15,5Hz).
Composto intermediário 2: 3-(2,3-dicloro-4-hidróxifenil)-1-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propano-1-ona
Cl
CK/k^OK [0334] A 3-(2,3-dicloro-4-hidróxifenil)-1-(5-(4-(trifluorometil)fenil) tien-2-il)propano1-ona é preparada a partir da 3-(2,3-dicloro-4-hidróxifenil)-1-(5-(4(trifluorometil)fenil)tien-2-il)prop-2-en-1-ona de acordo com o procedimento geral C.
[0335] Após 1 hora 30 de agitação a 42°C, o catalisador é eliminado por filtração e o solvente é eliminado por evaporação sob pressão reduzida. O resíduo de evaporação é purificado por cromatografia sobre gel de sílica.
[0336] Eluição: ciclo-hexano/acetato de etila: 7/3. sílica 40-63pm.
[0337] RMN 1H (300MHz, CDCl3, δ em ppm): 3,14-3,27 (m, 4H); 5,64 (sl, 1H); 6,92 (d, 1H, J=8,5Hz); 7,18 (d, 1H, J=8,5Hz); 7,39 (d, 1H, J=3,8Hz); 7,67-7,71 (m, 3H); 7,77 (d, 2H, J=8,2Hz).
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Composto intermediário 3: 3-(2,3-dicloro-4-hidróxifenil)-1-(4-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)prop-2-en-1 -ona
O [0338] A 3-(2,3-dicloro-4-hidróxifenil)-1-(4-(4-(trifluorometil) fenil)tien-2-il)prop-2en-1-ona é preparada a partir de 1-(4-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)etanona e de 2,3dicloro-4-hidróxibenzaldeído de acordo com o procedimento geral B. O resíduo de evaporação é purificado por cromatografia sobre gel de sílica.
[0339] Eluição: ciclo-hexano/acetato de etila: 8/2. sílica 40-63pm.
[0340] RMN 1H (300MHz, DMSO-d6, δ em ppm): 7,08 (d, 1H, J=8,8Hz); 7,82-8,10 (m, 7H); 8,58 (s, 1H); 8,86 (s, 1H).
Composto intermediário 4: 3-(2,3-dicloro-4-hidróxifenil)-1-(4-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propano-1-ona
O [0341] A 3-(2,3-dicloro-4-hidróxifenil)-1-(4-(4-(trifluorometil) fenil)tien-2-il)propano1-ona é preparada a partir de 3-(2,3-dicloro-4-hidróxifenil)-1-(4-(4(trifluorometil)fenil)tien-2-il)prop-2-en-1-ona de acordo com o procedimento geral C.
[0342] Após 6 horas em temperatura ambiente, o catalisador é eliminado por filtração e o solvente é eliminado por evaporação sob pressão reduzida. O resíduo de evaporação é purificado por cromatografia sobre gel de sílica.
[0343] Eluição: ciclo-hexano/acetato de etila: 8/2. sílica 40-63pm.
[0344] RMN 1H (300MHz, CDCl3, δ em ppm): 3,15-3,21 (m, 2H); 3,25-3,30 (m, 2H);
5,60 (s, 1H); 6,91 (d, 1H, J=8,5Hz); 7,17 (d, 1H, J=8,5Hz); 7,67 (m, 4H); 7,81 (d, 1H,
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J=1,3 Hz); 7,95 (d, 1H, J=1,3Hz).
Composto intermediário 5: 3-(3-cloro-4-hidróxifenil)-1-(5-(4-(trifluorometil)-fenil)tien-2 il)prop-2-en-1-ona
[0345] A 3-(3-cloro-4-hidróxifenil)-1-(5-(4-(trifluorometil)fenil) tien-2-il)prop-2-en-1ona é preparada a partir de 1-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)etanona e de 3-cloro-4hidróxibenzaldeído de acordo com o procedimento geral B. O resíduo de evaporação é purificado por cromatografia sobre gel de sílica.
[0346] Eluição: ciclo-hexano/acetato de etila: 6/4. silica 40-63pm.
[0347] RMN 1H (300MHz, DMSO-d6, δ em ppm): 7,03 (d, 1H, J=8,5Hz); 7,62-7,67 (m, 2H); 7,77-7,84 (m, 3H); 7,9 (d, 1H, J=4,1Hz); 8,03 (m, 3H); 8,39 (d, 1H, J=4,1Hz).
Composto intermediário 6: 3-(3-cloro-4-hidróxifenil)-1-(5-(4-(trifluorometil)-fenil)tien-2 il)propano-1-ona
[0348] A 3-(3-cloro-4-hidróxifenil)-1-(5-(4-(trifluorometil) fenil) tien-2-il)propano-1ona é preparada a partir da 3-(3-cloro-4-hidróxifenil)-1-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2il)prop-2-en-1-ona de acordo com o procedimento geral C.
[0349] Após 3 horas de agitação em temperatura ambiente, o catalisador é eliminado por filtração e o solvente é eliminado por evaporação sob pressão reduzida. O resíduo de evaporação é purificado por cromatografia sobre gel de silica.
[0350] Eluição: cloreto de metileno. sílica 40-63pm.
[0351] RMN 1H (300MHz, CDCl3, δ em ppm): 3,01 (t, 2H, J=7,7Hz); 3,21 (t, 2H, J=7,7Hz); 5,58 (s, 1H); 6,95 (d, 1H, J=8,2Hz); 7,07 (dd, 1H, J=2,1Hz, J=8,2Hz); 7,22 (d, 1H, J=2,1Hz); 7,38 (d, 1H, J=4,2Hz); 7,63-7,68 (m, 3H); 7,75 (d, 2H, J=8,2Hz).
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Composto intermediário 7: 3-(2-cloro-4-hidróxifenil)-1-(5-(4-(trifluorometil)-fenil)tien-2il)prop-2-en-1-ona
Cl
OH [0352] A 3-(2-cloro-4-hidróxifenil)-1-(5-(4-(trifluorometil)fenil) tien-2-il)prop-2-en-1ona é preparada a partir de 1-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)etanona e de 2-cloro-4hidróxibenzaldeído de acordo com o procedimento geral B. O resíduo de evaporação é purificado por cromatografia sobre gel de sílica.
[0353] Eluição: ciclo-hexano/acetato de etila: 6/4. sílica 40-63pm.
[0354] RMN 1H (300MHz, DMSO-d6, δ em ppm): 6,86 (dd, 1H, J=2,3Hz, J=8,5Hz); 6,94 (d, 1H, J=2,3Hz); 7,78-7,84 (m, 3H); 7,90 (d, 1H, J=4,1Hz); 7,97-8,05 (m, 3H);
8,12 (d, 1H, J=8,8Hz); 8,37 (d, 1H, J=4,1Hz).
Composto intermediário 8: 3-(2-cloro-4-hidróxifenil)-1-(5-(4-(trifluorometil)-fenil)tien-2il)propano-1-ona
Cl
OH [0355] A 3-(2-cloro-4-hidróxifenil)-1-(5-(4-(trifluorometil)fenil) tien-2-il)propano-1ona é preparada a partir da 3-(2-cloro-4-hidróxifenil)-1-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2il)prop-2-en-1-ona de acordo com o procedimento geral C.
[0356] Após 3 horas de agitação em temperatura ambiente, o catalisador é eliminado por filtração e o solvente é eliminado por evaporação sob pressão reduzida. O resíduo de evaporação é purificado por cromatografia sobre gel de sílica.
[0357] Eluição: cloreto de metileno. sílica 40-63pm.
[0358] RMN 1H (300MHz, CDCl3, δ em ppm): 3,09-3,15 (m, 2H); 3,19-3,25 (m, 2H);
6,69 (dd, 1, J=2,5Hz, J=8,2Hz); 6,9 (d, 1H, J=2,5Hz); 7,16 (d, 1H); 7,38 (d, 1H, J=3,8Hz); 7,66-7,71 (m, 3H); 7,76 (d, 1H, J=8,5Hz).
Composto intermediário 9: 3-(3-fluoro-4-hidróxifenil)-1-(5-(4-(trifluorometil)-fenil)tienPetição 870190096370, de 26/09/2019, pág. 61/295
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2-il)prop-2-en-1-ona
F
OH [0359] A 3-(3-fluoro-4-hidróxifenil)-1-(5-(4-(trifluorometil) fenil) tien-2-il)prop-2-en1 -ona é preparada a partir de 1 -(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)etanona e de 3-fluoro4-hidróxibenzaldeído de acordo com o procedimento geral B. O resíduo é cristalizado no acetonitrila.
[0360] RMN 1H (300MHz, CDCl3, δ em ppm): 5,51 (s, 1H); 7,08 (d, 1H, J=8,5Hz); 7,33-7,48 (m, 3H); 7,71 (m, 1H); 7,77-7,82 (m, 3H); 7,86 (d, 2H, J=8,5Hz).
Composto intermediário 10: 3-(3-fluoro-4-hidróxifenil)-1-(5-(4-(trifluorometil)-fenil)tien2-il)propano-1-ona
OH [0361] A 3-(3-fluoro-4-hidróxifenil)-1-(5-(4-(trifluorometil)fenil) tien-2-il)propano-1ona é preparada a partir da 3-(3-fluoro-4-hidróxifenil)-1-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien2-il)prop-2-en-1-ona de acordo com o procedimento geral C.
[0362] Após 2 horas 30 a 42°C, o catalisador é eliminado por filtração e o solvente é eliminado por evaporação sob pressão reduzida. O resíduo de evaporação é purificado por cromatografia sobre gel de sílica.
[0363] Eluição: ciclo-hexano/acetato de etila: 7/3. sílica 40-63pm.
[0364] RMN 1H (300MHz, CDCl3, δ em ppm): 3,02 (t, 2, J=7,5Hz); 3,21 (t, 2, J=7,5Hz); 5,01 (d, 1H, J=3,8Hz); 6,97 (m, 3H); 7,39 (d, 1H, J=3,9Hz); 7,68 (m, 3H);
7,75 (d, 2H, J=8,2Hz).
Composto intermediário 11: 3-(3-bromo-4-hidróxifenil)-1-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)prop-2-en-1-ona
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Br
[0365] A 3-(3-bromo-4-hidróxifenil)-1-(5-(4-(trifluorometil)fenil) tien-2-il)prop-2-en1-ona é preparada a partir de 1-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)etanona e de 3bromo-4-hidróxibenzaldeído de acordo com o procedimento geral B. O resíduo de evaporação é cristalizado no etanol.
[0366] RMN 1H (300MHz, DMSO-d6, δ em ppm): 7,01 (d, 1H, J=8,2Hz); 7,65 (d, 1H, J=15,5Hz); 7,71 (dd, 1H, J=1,9Hz, J=8,6Hz); 7,77-7,84 (m, 3H); 7,89 (d, 1H, J=4,1Hz); 8,03 (d, 2H, J=8,2Hz); 8,19 (d, 1H, J=1,7Hz); 8,40 (d, 1H, J=4,1Hz).
Composto intermediário 12: 3-(3-bromo-4-hidróxifenil)-1-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propano-1-ona
Br
[0367] A 3-(3-bromo-4-hidróxifenil)-1-(5-(4-(trifluorometil)fenil) tien-2-il)propano-1ona é preparada a partir da 3-(3-bromo-4-hidróxifenil)-1-(5-(4-(trifluorometil)-fenil)tien2-il)prop-2-en-1-ona de acordo com o procedimento geral C.
[0368] Após 4 horas de agitação em temperatura ambiente, o catalisador é eliminado por filtração, o solvente é eliminado por evaporação sob pressão reduzida, o resíduo de evaporação é purificado por cromatografia sobre gel de sílica.
[0369] Eluição: ciclo-hexano/acetato de etila: 85/15. sílica 40-63pm.
[0370] RMN 1H (300MHz, CDCl3, δ em ppm): 2,99-3,05 (m, 2H); 3,18-3,23 (m,
2H); 6,96 (d, 1H, J=8,2Hz); 7,10-7,14 (m, 1H); 7,36-7,41 (m, 2H); 7,66-7,69 (m, 3H);
7,75 (d, 2H, J=8,2Hz).
Composto intermediário 13: 3-(2,3-dicloro-4-hidróxifenil)-1-(5-(4-(trifluorometil)fenil)fur-2-il)prop-2-en-1-ona
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Cl
[0371] A 3-(2,3-dicloro-4-hidróxifenil)-1-(5-(4-(trifluorometil)fenil) fur-2-il)prop-2en-1-ona é preparada a partir de 1-(5-(4-(trifluorometil)fenil)fur-2-il)etanona e de 2,3dicloro-4-hidróxibenzaldeído de acordo com o procedimento geral B. O resíduo de evaporação é lavado pelo diclorometano.
[0372] RMN 1H (300MHz, DMSO-d6, δ em ppm): 7,07 (d, 1H, J=8,8Hz); 7,51 (d, 1H, J=3,8Hz); 7,71 (d, 1H, J=15,5Hz); 7,88 (d, 2H, J=8,3Hz); 7,93 (d, 1H, J=3,8Hz); 8,03 (d, 1H, J=15,5Hz); 8,06 (d, 1H, J=8,8Hz); 8,14 (d, 2H, J=8,3Hz).
Composto intermediário 14: 3-(2,3-dicloro-4-hidróxifenil)-1-(5-(4-(trifluorometil)fenil)fur-2-il)propano-1-ona
Cl
[0373] A 3-(2,3-dicloro-4-hidróxifenil)-1-(5-(4-(trifluorometil)fenil) fur-2-il)propano1-ona é preparada a partir da 3-(2,3-dicloro-4-hidróxifenil)-1-(5-(4-(trifluorometil)fenil)fur-2-il)prop-2-en-1-ona de acordo com o procedimento geral C.
[0374] Após 24 horas de agitação a 40°C sob 5 bars de pressão de hidrogênio, o catalisador é eliminado por filtração e os solventes são eliminados por evaporação sob pressão reduzida. O resíduo de evaporação é purificado por cromatografia sobre gel de sílica.
[0375] Eluição: ciclo-hexano/acetato de etila: 8/2. sílica 40-63pm.
[0376] RMN 1H (300MHz, CDCl3, δ em ppm): 3,19 (m, 4H); 6,88 (d, 1H, J=4,1Hz); 6,90 (d, 1H, J=8,9Hz); 7,17 (d, 1H, J=8,9Hz); 7,29 (d, 1H, J=4,1Hz); 7,69 (d, 2H, J=8,2Hz); 7,88 (d, 2H, J=8,2Hz).
Composto intermediário 15: 3-(2,3-dicloro-4-hidróxifenil)-1-(5-(4-(trifluorometóxi)fenil)tien-2-il)prop-2-en-1-ona
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[0377] A 3-(2,3-dicloro-4-hidróxifenil)-1-(5-(4-(trifluorometóxi) fenil) tien-2-il)prop2-en-1-ona é preparada a partir de 1-(5-(4-(trifluorometóxi)fenil)tien-2-il)-etanona e de
2,3-dicloro-4-hidróxibenzaldeído de acordo com o procedimento geral B. O resíduo de evaporação é cristalizado no acetonitrila.
[0378] RMN 1H (300MHz, DMSO-d6, δ em ppm): 7,07 (d, 1H, J=9,0Hz); 7,49 (d, 2H, J=8,4Hz); 7,80-7,86 (m, 3H); 7,93-7,98 (m, 2H); 8,09 (d, 1H, J=9,0Hz); 8,36 (d, 1H, J=4,2Hz).
Composto intermediário 16: 3-(2,3-dicloro-4-hidróxifenil)-1-(5-(4-(trifluorometóxi)fenil)tien-2-il)propano-1-ona
[0379] A 3-(2,3-dicloro-4-hidróxifenil)-1-(5-(4-(trifluorometóxi) fenil)tien-2-il)propano-1-ona é preparada a partir da 3-(2,3-dicloro-4-hidróxifenil)-1-(5-(4(trifluorometóxi)fenil)tien-2-il)prop-2-en-1-ona de acordo com o procedimento geral C. [0380] Após 24 horas de agitação em temperatura ambiente sob 10 bars de pressão de hidrogênio, o catalisador é eliminado por filtração e os solventes são eliminados por evaporação sob pressão reduzida. O resíduo de evaporação é purificado por cromatografia sobre gel de sílica.
[0381] Eluição: ciclo-hexano/acetato de etila: 8/2. sílica 40-63pm.
[0382] RMN 1H (300MHz, CDCl3, δ em ppm): 3,13-3,23 (m, 4H); 5,61 (s, 1H); 6,90 (d, 1H, J=8,6Hz); 7,16 (d, 1H, J=8,6Hz); 7,25-7,29 (m, 3H); 7,64-7,69 (m, 3H).
Composto intermediário 17: 3-(2,3-difluoro-4-hidróxifenil)-1-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)prop-2-en-1-ona
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F
[0383] A 3-(2,3-difluoro-4-hidróxifenil)-1-(5-(4-(trifluorometil) fenil) tien-2-il)prop-2en-1-ona é preparada a partir de 1-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)etanona e de 2,3difluoro-4-hidróxibenzaldeído de acordo com o procedimento geral B. O resíduo de evaporação é cristalizado no acetonitrila.
[0384] RMN 1H (300MHz, DMSO-d6, δ em ppm): 6,88 (t, 1H, J=8,3Hz); 7,79 (m,
5H); 7,88 (d, 1H, J=3,5Hz); 8,04 (d, 2H, J=7,9Hz); 8,31 (d, 1H, J=3,5Hz).
Composto intermediário 18:
3-(2,3-difluoro-4-hidróxifenil)-1-(5-(4-(trifluorometil)- fenil)tien-2-il)propano-1-ona
[0385] A 3-(2,3-difluoro-4-hidróxifenil)-1-(5-(4-(trifluorometil) fenil)tien-2il)propano-1-ona é preparada a partir da 3-(2,3-difluoro-4-hidróxifenil)-1-(5-(4(trifluoro-metil)fenil)tien-2-il)prop-2-en-1-ona de acordo com o procedimento geral C.
[0386] Após 1 hora de agitação a 45°C, o catalisador é eliminado por filtração e os solventes são eliminados por evaporação sob pressão reduzida. O resíduo de evaporação é purificado por cromatografia sobre gel de sílica.
[0387] Eluição: ciclo-hexano/acetato de etila: 7/3. sílica 40-63pm.
[0388] RMN 1H (300MHz, DMSO-d6, δ em ppm): 2,89 (t, 2H, J=7,3Hz); 3,27 (t, 2H, J=7,3Hz); 6,69 (t, 1H, J=8,5Hz); 6,93 (t, 1H, J=8,5Hz); 7,80 (m, 3H); 8,01 (m, 3H).
Composto intermediário 19: 3-(4-hidróxi-3,5-dimetilfenil)-1-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)prop-2-en-1-ona
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53/150 [0389] A 3-(4-hidróxi-3,5-dimetilfenil)-1-(5-(4-(trifluorometil) fenil)tien-2-il)prop-2en-1-ona é preparada a partir de 1-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)etanona e de 4hidróxi-3,5-dimetilbenzaldeído de acordo com o procedimento geral B. O resíduo de evaporação é lavado pelo diclorometano.
[0390] RMN 1H (300MHz, CDCl3, δ em ppm): 2,22 (s, 6H); 7,52 (s, 2H); 7,62 (d, 1H, J=15,5Hz); 7,71 (d, 1H, J=15,5Hz); 7,83 (d, 2H, J=8,3Hz); 7,90 (d, 1H, J=4,1Hz); 8,03 (d, 2H, J=8,3Hz); 8,36 (d, 1H, J=4,1Hz); 9,01 (s, 1H).
Composto intermediário 20: 3-(4-hidróxi-3,5-dimetilfenil)-1-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propano-1-ona
[0391] A 3-(4-hidróxi-3,5-dimetilfenil)-1-(5-(4-(trifluorometil) fenil)tien-2-il)propano-1-ona é preparada a partir da 3-(4-hidróxi-3,5-dimetilfenil)-1-(5-(4(trifluorometil)fenil)tien-2-il)prop-2-en-1-ona de acordo com o procedimento geral C.
[0392] Após 24 horas de agitação em temperatura ambiente sob 5 bars de pressão de hidrogênio, o catalisador é eliminado por filtração e os solventes são eliminados por evaporação sob pressão reduzida. O resíduo de evaporação é utilizado como tal para a realização da etapa a seguir.
[0393] RMN 1H (300MHz, DMSO-d6, δ em ppm): 2,11 (s, 6H); 2,71-2,87 (m, 2H); 3,18-3,27 (m, 2H); 6,80 (s, 2H); 7,75-8,12 (m, 6H).
Composto intermediário 21: 1-(5-(4-bromofenil)tien-2-il)-3-(2,3-dicloro-4hidróxifenil)prop-2-en-1-ona
[0394] A 1 -(5-(4-bromofenil)tien-2-il)-3-(2,3-dicloro-4-hidróxifenil)prop-2-en-1 -ona é preparada a partir de 1-(5-(4-bromofenil)tien-2-il)etanona e de 2,3-dicloro-4hidróxibenzaldeído de acordo com o procedimento geral B. O resíduo de evaporação
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54/150 é lavado pelo diclorometano.
[0395] RMN 1H (300MHz, DMSO-d6, δ em ppm): 7,08 (d, 1H, J=8,7Hz); 7,68 (d, 2H, J=8,7Hz); 7,77-7,82 (m, 4H); 7,99 (d, 1H, J=15,5Hz); 8,09 (d, 1H, J=9,0Hz); 8,35 (d, 1H, J=4,2Hz); 11,42 (s, 1H).
Composto intermediário 22: 1-(5-(4-bromofenil)tien-2-il)-3-(2,3-dicloro-4hidróxifenil)propano-1-ona
[0396] A 1 -(5-(4-bromofenil)tien-2-il)-3-(2,3-dicloro-4-hidróxifenil)prop-2-en-1 -ona é solubilizada no diclorometano (0,7 g, 1,5 mol/L). O trietilsilano (2,1 eq.) e o ácido trifluoroacético (8 eq.) são sucessivamente adicionados gota a gota. Após 16 horas de agitação em temperatura ambiente, o meio reacional é lavado com água depois o diclorometano é eliminado por evaporação sob pressão reduzida. O resíduo de evaporação é purificado por cromatografia sobre gel de sílica [0397] Eluição: ciclo-hexano/acetato de etila: 9/1 a 8/2. sílica 40-63pm.
[0398] RMN 1H (300MHz, CDCl3, δ em ppm): 3,15-3,20 (m, 4H); 6,90 (d, 1H, J=8,6Hz); 7,16 (d, 1H, J=8,6Hz); 7,29 (d, 1H, J=4,2Hz); 7,50 (d, 2H, J=9,0Hz); 7,55 (d, 2H, J=9,0Hz); 7,65 (d, 1H, J=4,2Hz).
Composto intermediário 23: 3-(2,3-dicloro-4-hidróxifenil)-1-(5-(4-(metiltio)-fenil)tien-2il)prop-2-en-1-ona
[0399] A 3-(2,3-dicloro-4-hidróxifenil)-1 -(5-(4-(metiltio)fenil)tien-2-il)prop-2-en-1 ona é preparada a partir de 1-(5-(4-(metiltio)fenil)tien-2-il)etanona e de 2,3-dicloro-4hidróxibenzaldeído de acordo com o procedimento geral B. O resíduo de evaporação é utilizado como tal para a realização da etapa a seguir.
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55/150 [0400] RMN 1H (300MHz, DMSO-d6, δ em ppm): 2,53 (s, 3H); 7,07 (d, 1H, J=8,8Hz); 7,35 (d, 2H, J=8,7Hz); 7,32-7,78 (m, 3H); 7,83 (d, 1H, J=15,3Hz); 7,99 (d, 1H, J=15,3Hz); 8,09 (d, 1H, J=8,8Hz); 8,33 (d, 1H, J=3,9Hz).
Composto intermediário 24: 3-(2,3-dicloro-4-hidróxifenil)-1-(5-(4-(metiltio)-fenil)tien-2il)propano-1-ona
[0401] A 3-(2,3-dicloro-4-hidróxifenil)-1 -(5-(4-(metiltio)fenil)tien-2-il)propano-1 -ona é preparada a partir da 3-(2,3-dicloro-4-hidróxifenil)-1-(5-(4-(metiltio)fenil)tien-2il)prop-2-en-1-ona de acordo com o procedimento geral C em solução no tetraidrofurano.
[0402] Após 24 horas de agitação a 50 °C sob 10 bars de pressão de hidrogênio, o catalisador é eliminado por filtração e o solvente é eliminado por evaporação sob pressão reduzida. O resíduo de evaporação é purificado por cromatografia sobre gel de sílica.
[0403] Eluição: ciclo-hexano/acetato de etila: 8/2. sílica 40-63pm.
[0404] RMN 1H (300MHz, CDCl3, δ em ppm): 2,52 (s, 3H); 3,11-3,24 (m, 4H); 5,61 (sl, 1H); 6,91 (d, 1H, J=8,6Hz); 7,17 (d, 1H, J=8,6Hz); 7,23-7,29 (m, 3H); 7,56 (d, 2H, J=8,5Hz); 7,64 (d, 1H, J=4,1Hz).
Composto intermediário 25: 3-(2,3-dicloro-4-hidróxifenil)-1 -(5-feniltien-2-il)-propano-1 ona
[0405] A 3-(2,3-dicloro-4-hidróxifenil)-1-(5-feniltien-2-il)propano-1-ona é preparada a partir da 1-(5-(4-bromofenil)tien-2-il)-3-(2,3-dicloro-4-hidróxifenil)prop-2en-1-ona de acordo com o procedimento geral C.
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56/150 [0406] Após 24 horas de agitação a 40 °C sob 10 bars de pressão de hidrogênio, o catalisador é eliminado por filtração e o solvente é eliminado por evaporação sob pressão reduzida. O resíduo de evaporação é purificado por cromatografia sobre gel de sílica.
[0407] Eluição: ciclo-hexano/acetato de etila: 9/1 a 8/2. sílica 40-63pm.
[0408] RMN 1H (300MHz, CDCl3, δ em ppm): 3,16-3,21 (m, 4H); 6,91 (d, 1H, J=8,6Hz); 7,17 (d, 1H, J=8,6Hz); 7,31 (d, 1H, J=3,9Hz); 7,39-7,42 (m, 3H); 7,64-7,67 (m, 3H).
Composto intermediário 26: 3-(4-hidróxi-3-metilfenil)-1-(5-(4-(trifluorometil)-fenil)tien2-il)prop-2-en-1-ona
[0409] A 3-(4-hidróxi-3-metilfenil)-1-(5-(4-(trifluorometil) fenil)tien-2-il)prop-2-en-1ona é preparada a partir de 1-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)etanona e de 4-hidróxi-
3-metilbenzaldeído de acordo com o procedimento geral B. O resíduo de evaporação é lavado pelo diclorometano.
[0410] RMN 1H (300MHz, DMSO-d6, δ em ppm): 2,18 (s, 3H); 6,86 (d, 1H, J=8,3Hz); 7,55 (dd, 1H, J=2,4Hz, J=8,3Hz); 7,65 (d, 1H, J=15,6Hz); 7,71 (d, 1H, J=15,6Hz); 7,72 (d, 1H, J=2,4Hz); 7,84 (d, 2H, J=8,2Hz); 7,91 (d, 1H, J=4,1Hz); 8,04 (d, 2H, J=8,2Hz); 8,35 (d, 1H, J=4,1Hz); 10,10 (sl, 1H).
Composto intermediário 27: 3-(4-hidróxi-3-metilfenil)-1-(5-(4-(trifluorometil)-fenil)tien2-il)propano-1-ona
[0411] A 3-(4-hidróxi-3-metilfenil)-1-(5-(4-(trifluorometil)fenil) tien-2-il)propano-1ona é preparada a partir da 3-(4-hidróxi-3-metilfenil)-1-(5-(4-(trifluorometil)-fenil)tien-2il)prop-2-en-1-ona de acordo com o procedimento geral C.
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57/150 [0412] Após 40 horas de agitação a 40°C sob 5 bars de pressão de hidrogênio, o catalisador é eliminado por filtração e os solventes são eliminados por evaporação sob pressão reduzida. O resíduo de evaporação é purificado por cromatografia sobre gel de sílica.
[0413] Eluição: ciclo-hexano/acetato de etila: 9/1 a 8/2. sílica 40-63pm.
[0414] RMN 1H (300MHz, CDCl3, δ em ppm): 2,24 (s, 3H); 2,96-3,01 (m, 2H); 3,17-
3,22 (m, 2H); 4,68 (s, 1H); 6,71 (d, 1H, J=8,1Hz); 6,96 (dd, 1H, J=2,3Hz, J=8,1Hz); 7,01 (d, 1H, J=2,3Hz); 7,38 (d, 1H, J=3,9Hz); 7,66-7,68 (m, 3H); 7,75 (d, 2H, J=8,4Hz). Composto intermediário 28: 3-(4-hidróxifenil)-1-(5-(4-(trifluorometil)fenil)-tien-2il)prop-2-en-1-ona
OH [0415] A 3-(4-hidróxifenil)-1-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)prop-2-en-1-ona é preparada a partir de 1-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)etanona e de 4hidróxibenzaldeído de acordo com o procedimento geral B. O resíduo de evaporação é purificado por cromatografia sobre gel de sílica.
[0416] Eluição: ciclo-hexano/acetato de etila: 6/4. sílica 40-63pm.
[0417] RMN 1H (300MHz, CDCl3, δ em ppm): 6,91 (d, 1H, J=8,4Hz); 7,32 (d, 1H, J=15,4Hz); 7,46 (d, 1H, J=4,1Hz); 7,59 (d, 2H, J=8,4Hz); 7,79-7,88 (m, 4H).
Composto intermediário 29: 3-(4-hidróxifenil)-1-(5-(4-(trifluorometil)fenil)-tien-2il)propano-1-ona
OH [0418] A 3-(4-hidroxifenil)-1-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propano-1-ona é preparada a partir da 3-(4-hidroxifenil)-1-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)prop-2-en-1ona de acordo com o procedimento geral C.
[0419] Após 1,5 horas de agitação em temperatura ambiente, o catalisador é
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58/150 eliminado por filtração e os solventes são eliminados por evaporação sob pressão reduzida. O resíduo de evaporação é purificado por cromatografia sobre gel de sílica. [0420] Eluição: ciclo-hexano/acetato de etila: 8/2. sílica 40-63pm.
[0421] RMN 1H (300MHz, CDCl3, δ em ppm): 3,01-3,06 (m, 2H); 3,19-3,24 (m, 2H); 4,72 (sl, 1H); 6,78 (d, 2H, J=8,5Hz); 7,13 (d, 2H, J=8,5Hz); 7,38 (d, 1H, J=4,1Hz); 7,677,68 (m, 3H); 7,76 (d, 2H, J=8,2Hz).
Composto intermediário 30: 3-(2,3-dicloro-4-hidroxifenil)-1-(5-(3-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)prop-2-en-1-ona
[0422] A 3-(2,3-dicloro-4-hidroxifenil)-1-(5-(3-(trifluorometil) fenil)tien-2-il)prop-2en-1-ona é preparada a partir de 1-(5-(3-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)etanona e de 2,3dicloro-4-hidróxibenzaldeído de acordo com o procedimento geral B, a 50°C durante 30 horas. O resíduo de evaporação é purificado por cromatografia sobre gel de sílica.
[0423] Eluição: ciclo-hexano/acetato de etila: 7/3. sílica 40-63pm.
[0424] RMN 1H (300MHz, CDCl3, δ em ppm): 5,95 (s, 1H); 7,06 (d, 1H, J=8,8Hz); 7,33 (d, 1H, J=15,5Hz); 7,46 (d, 1H, J=4,1Hz); 7,55-7,70 (m, 3H); 7,85 (d, 1H, J=4,1Hz); 7,88-7,93 (m, 2H); 8,21 (d, 1H, J=15,5Hz).
Composto intermediário 31: 3-(2,3-dicloro-4-hidroxifenil)-1-(5-(3-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propano-1-ona
[0425] A 3-(2,3-dicloro-4-hidroxifenil)-1-(5-(3-(trifluorometil) fenil)tien-2-il)propano1-ona é preparada a partir da 3-(2,3-dicloro-4-hidroxifenil)-1-(5-(3-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)prop-2-en-1-ona de acordo com o procedimento geral C.
[0426] Após 3 horas de agitação a 40°C, o catalisador é eliminado por filtração e
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59/150 os solventes são eliminados por evaporação sob pressão reduzida. O resíduo de evaporação é purificado por cromatografia sobre gel de sílica.
[0427] Eluição: ciclo-hexano/acetato de etila: 8/2. sílica 40-63pm.
[0428] RMN 1H (300MHz, CDCl3, δ em ppm): 3,15-3,25 (m, 4H); 5,57 (s, 1H); 6,92 (d, 1H, J=8,4Hz); 7,17 (d, 1H, J=8,4Hz); 7,38 (d, 1H, J=4,1Hz); 7,56 (m, 1H); 7,63 (d, 1H, J=7,9Hz); 7,69 (d, 1H, J=4,1Hz); 7,82 (d, 1H, J=7,9Hz); 7,89 (s, 1H).
Exemplo 4: Síntese dos compostos de acordo com a invenção:
Composto 1: 2-(2,3-dicloro-4-(3-oxo-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)-propil)fenóxi)2-metilpropanoato de terciobutila
Cl O
[0429] O 2-(2,3-dicloro-4-(3-oxo-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)fenóxi)2-metilpropanoato de terciobutila é preparado a partir da 3-(2,3-dicloro-4-hidroxifenil)1-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propano-1-ona e bromo isobutirato de terciobutila de acordo com o procedimento geral D.
[0430] Após 16 horas de agitação, o solvente é eliminado por evaporação sob pressão reduzida e o resíduo de evaporação é purificado por cromatografia sobre gel de sílica.
[0431] Eluição: ciclo-hexano/acetato de etila: 95/5. sílica 40-63pm.
[0432] RMN 1H (300MHz, CDCl3, δ em ppm): 1,46 (s, 9H); 1,61 (s, 6H); 3,16-3,26 (m, 4H); 6,81 (d, 1H, J=8,5Hz); 7,11 (d, 1H, J=8,5Hz); 7,39 (d, 1H, J=3,8Hz); 7,66-7,69 (m, 3H); 7,77 (d, 2H, J=8,2Hz).
Composto 2: Ácido 2-(2,3-dicloro-4-(3-oxo-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2 il)propil)fenóxi)-2-metilpropanóico
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60/150 [0433] O ácido 2-(2,3-dicloro-4-(3-oxo-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)fenóxi)-2-metilpropanóico é preparado a partir do 2-(2,3-dicloro-4-(3-oxo-3-(5-(4(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)fenóxi)-2-metilpropanoato de tercio-butila de acordo com o procedimento geral E através de 10 equivalentes do ácido trifluoroacético.
[0434] Após 16 horas em temperatura ambiente, o meio reacional é lavado com água depois o diclorometano é eliminado por evaporação sob pressão reduzida. O resíduo de evaporação é recristalizado em cloreto de metileno.
[0435] RMN 1H (300MHz, CDCl3, δ em ppm): 1,64 (s, 6H); 3,19-3,28 (m, 4H); 6,96 (d, 1H, J=8,5Hz); 7,21 (d, 1H, J=8,5Hz); 7,39 (d, 1H, J=4,1Hz); 7,67-7,69 (m, 3H); 7,76 (d, 2H, J=8,5Hz).
[0436] Massa (ES+): 531 / 533 (M+1).
[0437] F = 153-154°C.
Composto 3: 2-(2,3-dicloro-4-(3-hidróxi-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)fenóxi)-2-metilpropanoato de terciobutila
Cl
OH [0438] O 2-(2,3-dicloro-4-(3-hidróxi-3-(5-(4-(trifluorometil) fenil)tien-2-il)propil)fenóxi)-2-metilpropanoato de terciobutila é preparado a partir do 2-(2,3-dicloro-4-(3oxo-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)fenóxi)-2-metilpropanoato de terciobutila de acordo com o procedimento geral G.
[0439] RMN 1H (300MHz, CDCl3, δ em ppm): 1,46 (s, 9H); 1,60 (s, 6H); 2,15-2,22 (m, 2H); 2,79-3,01 (m, 2H); 4,95 (t, 1H, J=6,6Hz); 6,83 (d, 1H, J=8,5Hz); 7,01 (d, 1H, J=3,8Hz); 7,05 (d, 1H, J=8,5Hz); 7,28 (m, 1H); 7,63 (d, 2H, J=8,5Hz); 7,69 (d, 2H, J=8,5Hz).
Composto 4: Ácido 2-(2,3-dicloro-4-(3-hidróxi-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2il)propil)fenóxi)-2-metilpropanóico
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[0440] O ácido 2-(2,3-dicloro-4-(3-hidróxi-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2il)propil)-fenóxi)-2-metilpropanóico é preparado a partir do ácido 2-(2,3-dicloro-4-(3oxo-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)fenóxi)-2-metilpropanóico de acordo com o procedimento geral G.
[0441] O resíduo de evaporação é purificado por cromatografia sobre gel de sílica. [0442] Eluição: diclorometano/metanol: 95/5. sílica 40-63pm.
[0443] RMN 1H (300MHz, CDCl3, δ em ppm): 1,65 (s, 6H); 2,17-2,24 (m, 2H); 2,823,04 (m, 2H); 4,98 (t, 1H, J=6,6Hz); 6,97 (d, 1H, J=8,5Hz); 7,02 (d, 1H, J=3,8Hz); 7,14 (d, 1H, J=8,5Hz); 7,28 (m, 1H); 7,64 (d, 2H, J=8,3Hz); 7,69 (d, 2H, J=8,3Hz).
[0444] Massa (ES+): 515 / 517 (M-OH); 550 (M+NH4)+; 555 / 557 (M+Na)+. [0445] F = 54-56°C.
Composto 5: 2-(4-(3-(4-iodobenzilóxi)--3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)-propil)-2,3diclorofenóxi)-2-metilpropanoato de terciobutila
[0446] O 2-(4-(3-(4-iodobenzilóxi)--3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)-2,3diclorofenóxi)-2-metilpropanoato de terciobutila é preparado a partir do 2-(2,3-dicloro-
4-(3-hidróxi-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)fenóxi)-2-metilpropanoato de terciobutila através de 1,1 equivalentes de hidreto de sódio e de 1,1 equivalentes de brometo de 4-iodobenzila de acordo com o procedimento geral H.
[0447] O resíduo de evaporação é purificado por cromatografia sobre gel de sílica. [0448] Eluição: ciclo-hexano/acetato de etila: 95/5. sílica 40-63pm.
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62/150 [0449] RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ em ppm): 1,46 (s, 9H); 1,58 (s, 6H); 2,05-2,31 (m, 2H); 2,71-2,97 (m, 2H); 4,33 (d, 1H, J=11,7Hz); 4,53-4,59 (m, 2H); 6,79 (d, 1H, J=8,6Hz); 6,95 (d, 1H, J=8,6Hz); 6,99 (d, 1H, J=3,5Hz); 7,11 (d, 2H, J=7,9Hz); 7,28 (m, 1H); 7,64 (d, 2H, J=8,5Hz); 7,70 (m, 4H).
Composto 6: Ácido 2-(4-(3-(4-iodobenzilóxi)--3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2il)propil)-2,3-diclorofenóxi)-2-metilpropanóico
[0450] O ácido 2-(4-(3-(4-iodobenzilóxi)--3-(5-(4-(trifluorometil)fenil) tien-2il)propil)-2,3-diclorofenóxi)-2-metilpropanóico é preparado a partir do 2-(4-(3-(4iodobenzilóxi)--3-(5-(4-(trifluorometil) fenil)tien-2-il)propil)-2,3-diclorofenóxi)-2metilpropanoato de terciobutila de acordo com o procedimento geral E através de 10 equivalentes do ácido trifluoroacético.
[0451] Após 16 horas de agitação em temperatura ambiente, o meio reacional é lavado com água depois o diclorometano é eliminado por evaporação sob pressão reduzida. O resíduo de evaporação é purificado por cromatografia sobre gel de sílica. [0452] Eluição: cloreto de metileno/metanol: 9/1. sílica 40-63pm.
[0453] RMN 1H (300MHz, CDCl3, δ em ppm): 1,61 (s, 6H); 2,02-2,25 (m, 2H); 2,702,95 (m, 2H); 4,32 (d, 1H, J=11,9Hz); 4,52-4,58 (m, 2H); 6,91 (d, 1H, J=8,6Hz); 6,87 (d, 1H, J=8,6Hz); 6,98 (d, 1H, J=3,5Hz); 7,09 (d, 2H, J=8,2Hz); 7,27 (m, 1H); 7,61-7,72 (m, 6H).
[0454] Massa (ES-): 747 / 748 / 749 (M-1).
[0455] Aspecto: óleo viscoso
Composto 7: Ácido 2-(4-(3-(benzilóxi)--3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)-2,3diclorofenóxi)-2-metilpropanóico
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[0456] O ácido 2-(4-(3-(benzilóxi)--3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)-2,3di-clorofenóxi)-2-metilpropanóico é preparado a partir do ácido 2-(2,3-dicloro-4-(3hidróxi-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)fenóxi)-2-metil-propanóico através de
2,2 equivalentes de hidreto de sódio e de 2,2 equivalentes de brometo de benzila de acordo com o procedimento geral H.
[0457] O resíduo de evaporação é solubilizado em etanol em presença de soda 2N (20 eq.). Após 16 horas sob agitação, os solventes são eliminados por evaporação sob pressão reduzida. O resíduo de evaporação é acidulado com a ajuda de uma solução diluída do ácido clorídrico depois extraído pelo diclorometano. A fase orgânica é secada sobre sulfato de magnésio, filtrada depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo de evaporação é purificado por cromatografia sobre gel de sílica (HPLC preparativo, lichrospher (Merck) RP18 12pm 100A, coluna: 25*250 mm).
[0458] Eluição: gradiente água, metanol + 0,1% ácido trifluoroacético: 22/78 a 0/100.
[0459] RMN 1H (300MHz, CDCl3, δ em ppm): 1,64 (s, 6H); 2,31-2,08 (m, 2H); 3,012,74 (m, 2H); 4,39 (d, 1H, J=11,7Hz); 4,57-4,66 (m, 2H); 6,91 (d, 1H, J=8,5Hz); 6,99 (d, 1H, J=8,5Hz); 7,01 (d, 1H, J=3,5Hz); 7,27-7,38 (m, 6H); 7,63 (d, 2H, J=8,5Hz); 7,70 (d, 2H, J=8,5Hz).
[0460] Massa (ES+): 640 / 642 (M+NH4)+, 645 / 647 (M+Na)+.
[0461] F = 46-48°C.
Compostos 7a e 7b:
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[0462] Os dois enantiômeros do composto 7 são separados por HPLC semipreparativo sobre coluna quiral Chiralpak®AD-H (250*20mm, 5μm, Chiral Technologies Europe) em temperatura ambiente. A eluição é realizada em modo isocrático com uma fase móvel n-heptano-etanol (95-5) adicionada e 0,1% do ácido trifluoroacético na vazão de 18 ml/min.
[0463] A pureza enantiomérica de cada um dos dois enantiômeros assim obtidos é controlada por HPLC analítica: coluna Chiralpak®AD-H (250*46mm, 5μm, Daicel Chemical Industries, LTD) a 30°C; eluição isocrática com fase móvel n-heptano-etanol (92-8) adicionada e de 0.1% do ácido trifluoroacético; fluxo 1 ml/min; detecção UV a 298 nm.
[0464] Composto 7a: tR = 11,85 min, ee = 100% [0465] Composto 7b: tR = 16,28 min, ee = 99,6%
Composto________8 2-(2,3-dicloro-4-(3-oxo-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)fenóxi)butanoato de terciobutila
Cl O
[0466] O 2-(2,3-dicloro-4-(3-oxo-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)fenóxi)butanoato de terciobutila é preparado a partir da 3-(2,3-dicloro-4-hidroxifenil)-1-(5-(4(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propano-1-ona e do 2-bromobutanoato de terciobutila de acordo com o procedimento geral D.
[0467] Após 2 horas de agitação, o meio é acidulado com a ajuda de uma solução diluída do ácido clorídrico depois extraído por acetato de etila. A fase orgânica é secada sobre sulfato de magnésio, filtrada depois concentrada sob pressão reduzida.
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O resíduo de evaporação é purificado por cromatografia sobre gel de sílica.
[0468] Eluição: ciclo-hexano/acetato de etila: 9/1. sílica 40-63μm.
[0469] RMN 1H (300MHz, CDCl3, δ em ppm): 1,11 (t, 3H, J=7,6Hz); 1,43 (s, 9H); 1,97-2,07 (m, 2H); 3,14-3,26 (m, 4H); 4,45 (t, 1H, J=5,8Hz); 6,66 (d, 1H, J=8,8Hz);
7,13 (d, 1H, J=8,8Hz); 7,38 (d, 1H, J=4,1Hz); 7,66-7,69 (m, 3H); 7,75 (d, 2H, J=8,2Hz). Composto 9: Ácido 2-(2,3-dicloro-4-(3-oxo-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2il)propil)fenóxi)butanóico
Cl
OH [0470] O ácido 2-(2,3-dicloro-4-(3-oxo-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)fenóxi)butanóico é preparado a partir do 2-(2,3-dicloro-4-(3-oxo-3-(5-(4(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil) fenóxi)butanoato de terciobutila de acordo com o procedimento geral E através de 17 equivalentes do ácido trifluoroacético.
[0471] Após 4 horas de agitação em temperatura ambiente, o meio reacional é lavado com água depois o diclorometano é eliminado por evaporação sob pressão reduzida. O resíduo de evaporação é purificado por cromatografia sobre gel de sílica (HPLC preparativo, lichrospher (Merck) RP18 12μm 100A, coluna: 25*250 mm).
[0472] Eluição: gradiente água, metanol + 0,1% ácido trifluoroacético: 30/70 a 10/90.
[0473] RMN 1H (300MHz, DMSO-d6, δ em ppm): 1,01 (t, 3H, J=7,3Hz); 1,84-1,98 (m, 2H); 3,03 (t, 2H, J=7,5Hz); 3,31 (t, 2H, J=7,5Hz); 4,82 (t, 1H, J=6,4Hz); 6,92 (d, 1H, J=8,8Hz); 7,32 (d, 1H, J=8,8Hz); 7,79-7,83 (m, 3H); 7,99 (d, 2H, J=8,2Hz); 8,05 (d, 1H, J=4,2Hz); 13,15 (s, 1H).
[0474] Massa (ES+): 531 (M+1).
[0475] F = 169-171°C.
Composto_______10: 2-(2,3-dicloro-4-(3-oxo-3-(4-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)fenóxi)-2-metilpropanoato de terciobutila
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O [0476] O 2-(2,3-dicloro-4-(3-oxo-3-(4-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)fenóxi)2-metilpropanoato de terciobutila é preparado a partir da 3-(2,3-dicloro-4-hidroxifenil)1-(4-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propano-1-ona e do bromoisobutirato de terciobutila de acordo com o procedimento geral D.
[0477] Após 18 horas de agitação, o meio é acidulado com a ajuda de uma solução diluída do ácido clorídrico depois extraído por acetato de etila. A fase orgânica é secada sobre sulfato de magnésio, filtrada depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo de evaporação é purificado por cromatografia sobre gel de sílica.
[0478] Eluição: ciclo-hexano/acetato de etila: 9/1. sílica 40-63pm.
[0479] RMN 1H (300MHz, CDCl3, δ em ppm): 1,45 (s, 9H); 1,57 (s, 6H); 3,16-3,21 (m, 2H); 3,25-3,30 (m, 2H); 6,79 (d, 1H, J=8,5Hz); 7,09 (d, 1H, J=8,5Hz); 7,68 (m, 4H); 7,8 (d, 1H, J=1,5); 7,95 (d, 1H, J=1,5Hz).
Composto 11: Ácido 2-(2,3-dicloro-4-(3-oxo-3-(4-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2il)propil)fenóxi)-2-metilpropanóico
O [0480] O ácido 2-(2,3-dicloro-4-(3-oxo-3-(4-(4-(trifluorometil) fenil)tien-2-il)propil)fenóxi)-2-metilpropanóico é preparado a partir do 2-(2,3-dicloro-4-(3-oxo-3-(4-(4(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)fenóxi)-2-metilpropanoato de terciobutila de acordo com o procedimento geral E através de 17 equivalentes do ácido trifluoroacético.
[0481] Após 4 horas de agitação em temperatura ambiente, o meio reacional é lavado com água depois o diclorometano é eliminado por evaporação sob pressão reduzida. O resíduo de evaporação é purificado por cromatografia sobre gel de sílica.
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67/150 [0482] Eluição: cloreto de metileno/metanol: 9/1. sílica 40-63pm.
[0483] RMN 1H (300MHz, DMSO-d6, δ em ppm): 1,52 (s, 6H); 3,03 (t, 2H, J=7,9Hz);
3,38 (t, 2H, J=7,9Hz); 6,88 (d, 1H, J=8,6Hz); 7,32 (d, 1H, J=8,6Hz); 7,78 (d, 2H, J=8,3Hz); 8,03 (d, 2H, J=8,3Hz); 8,51 (s, 1H); 8,57 (s, 1H).
[0484] Massa (ES-): 529 (M-1).
[0485] F=99-101°C.
Composto_______12: 5-(2,3-dicloro-4-(3-oxo-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)fenóxi)-2,2-dimetilpentanoato de metila [0486] O 5-(2,3-dicloro-4-(3-oxo-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)fenóxi)2,2-dimetilpentanoato de metila é preparado a partir da 3-(2,3-dicloro-4-hidroxifenil)1-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propano-1-ona e do 5-iodo-2,2-dimetilpentanoato de metila de acordo com o procedimento geral D.
[0487] Após 2 horas de agitação, o meio é acidulado com a ajuda de uma solução diluída do ácido clorídrico depois extraído por acetato de etila. A fase orgânica é secada sobre sulfato de magnésio, filtrada depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo de evaporação é purificado por cromatografia sobre gel de sílica.
[0488] Eluição: ciclo-hexano/acetato de etila: 8/2. sílica 40-63pm.
[0489] RMN 1H (300MHz, CDCl3, δ em ppm: 1,22 (s, 6H); 1,72-1,81 (m, 6H); 3,163,25 (m, 4H); 3,67 (s, 3H); 6,76 (d, 1H, J=8,5Hz); 7,18 (d, 1H, J=8,5Hz); 7,39 (d, 1H, J=4,1Hz); 7,66-7,69 (m, 3H); 7,75 (d, 2H, J=8,5Hz).
Composto 13: Ácido 5-(2,3-dicloro-4-(3-oxo-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2il)propil)fenóxi)-2,2-dimetilpentanóico
OH
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68/150 [0490] O ácido 5-(2,3-dicloro-4-(3-oxo-3-(5-(4-(trifluorometil) fenil)tien-2-il)propil)fenóxi)-2,2-dimetilpentanóico é preparado a partir do 5-(2,3-dicloro-4-(3-oxo-3-(5-(4(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)fenóxi)-2,2-dimetilpentanoato de metila de acordo com o procedimento geral F através de 10 equivalentes de uma solução de soda 2N. [0491] Após 18 horas de agitação a 50°C, os solventes são eliminados por evaporação sob pressão reduzida. O resíduo de evaporação é retomado por uma solução diluída do ácido clorídrico depois extraído pelo cloreto de metileno. A fase orgânica é secada sobre sulfato de magnésio, filtradas depois concentradas sob pressão reduzida. O resíduo de evaporação é purificado por cromatografia sobre gel de sílica.
[0492] Eluição: cloreto de metileno/metanol: 95/5. sílica 40-63pm.
[0493] RMN 1H (300MHz, DMSO-d6,õ em ppm): 1,10 (s, 6H); 1,58-1,70 (m, 4H); 3,03 (t, 2H, J=7,6Hz); 3,31 (t, 2H, J=5,9Hz); 4,03 (t, 2H, J=5,6Hz); 7,08 (d, 1H, J=8,8Hz); 7,33 (d, 1H, J=8,8Hz); 7,79-7,82 (m, 3H); 7,99 (d, 2H, J=8,2Hz); 8,04 (d, 1H, J=4,1Hz); 12,12 (s, 1H).
[0494] Massa (ES-): 571 (M-1).
[0495] F=167-169°C.
Composto________14: 2-(2,3-dicloro-4-(3-oxo-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2il)propil)fenóxi)acetato de terciobutila
Cl O [0496] O 2-(2,3-dicloro-4-(3-oxo-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)fenóxi)acetato de terciobutila é preparado a partir da 3-(2,3-dicloro-4-hidroxifenil)-1-(5-(4(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propano-1-ona e do bromoacetato de terciobutila de acordo com o procedimento geral D.
[0497] Após 2 horas de agitação, o meio é acidulado com a ajuda de uma solução diluída do ácido clorídrico depois extraído por acetato de etila. A fase orgânica combinadas é secada sobre sulfato de magnésio, filtrada depois concentrada sob
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69/150 pressão reduzida. O resíduo de evaporação é purificado por cromatografia sobre gel de sílica.
[0498] Eluição: ciclo-hexano/acetato de etila: 9/1. sílica 40-63pm.
[0499] RMN 1H (300MHz, CDCl3, δ em ppm): 1,45 (s, 9H); 3,16-3,26 (m, 4H); 4,60 (s, 2H); 6,68 (d, 1H, J=8,4Hz); 7,18 (d, 1H, J=8,4Hz); 7,39 (d, 1H, J=3,8Hz); 7,66-7,69 (m, 3H); 7,76 (d, 2H, J=8,2Hz).
Composto 15: Ácido 2-(2,3-dicloro-4-(3-oxo-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2il)propil)fenóxi)acético
F O [0500] O ácido 2-(2,3-dicloro-4-(3-oxo-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)fenóxi)acético é preparado a partir do 2-(2,3-dicloro-4-(3-oxo-3-(5-(4(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)fenóxi)acetato de terciobutila de acordo com o procedimento geral E através de 17 equivalentes do ácido trifluoroacético.
[0501] Após 4 horas de agitação em temperatura ambiente, o meio reacional é lavado com água depois o diclorometano é eliminado por evaporação sob pressão reduzida. O resíduo de evaporação é purificado por cromatografia sobre gel de sílica (HPLC preparativo, lichrospher (Merck) RP18 12pm 100A, coluna: 25*250 mm).
[0502] Eluição: gradiente água, metanol + 0,1% ácido trifluoroacético: 14/86 a 10/90.
[0503] RMN 1H (300MHz, DMSO-d6, δ em ppm): 3,04 (t, 2H, J=7,5Hz); 3,31 (t, 2H, J=7,5Hz); 4,83 (s, 2H); 7,01 (d, 1H, J=8,6Hz); 7,33 (d, 1H, J=8,6Hz); 7,79-7,83 (m, 3H); 7,99 (d, 2H, J=8,2Hz); 8,06 (d, 1H, J=4,1Hz); 13,13 (s, 1H).
[0504] Massa (ES-): 501 (M-1).
[0505] F=217-219°C.
Composto_______16: 2-(2,3-dicloro-4-(3-oxo-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)fenóxi)-2-fenilacetato de etila
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F O [0506] O 2-(2,3-dicloro-4-(3-oxo-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)fenóxi)2-fenilacetato de etila é preparado a partir da 3-(2,3-dicloro-4-hidroxifenil)-1 -(5-(4(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propano-1-ona e do 2-bromofenilacetato de etila de acordo com o procedimento geral D.
[0507] Após 16 horas de agitação, o meio é acidulado com a ajuda de uma solução diluída do ácido clorídrico depois extraído por acetato de etila. A fase orgânica é secada sobre sulfato de magnésio, filtrada depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo de evaporação é purificado por cromatografia sobre gel de sílica.
[0508] Eluição: ciclo-hexano/acetato de etila: 9/1. sílica 40-63pm.
[0509] RMN 1H (300MHz, CDCl3, δ em ppm): 1,24 (t, 3H, J=7,6Hz); 3,17-3,22 (m, 4H); 4,15 (q, 2H, J=7,6Hz); 5,64 (s, 1H); 6,75 (d, 1H, J=8,7Hz); 7,13 (d, 1H, J=8,7Hz); 7,32-7,46 (m, 6H); 7,62-7,67 (m, 3H); 7,72-7,77 (m, 2H).
Composto 17: Ácido 2-(2,3-dicloro-4-(3-oxo-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2il)propil)fenóxi)-2-fenilacético
FO [0510] O ácido 2-(2,3-dicloro-4-(3-oxo-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)fenóxi)-2-fenilacético é preparado a partir do 2-(2,3-dicloro-4-(3-oxo-3-(5-(4(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)fenóxi)-2-fenilacetato de etila de acordo com o procedimento geral F através de 20 equivalentes de uma solução de soda 2N.
[0511] Após 16 horas a 40°C, o meio é acidulado com a ajuda de uma solução diluída do ácido clorídrico depois extraído por acetato de etila. A fase orgânica é secada sobre sulfato de magnésio, filtrada depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo de evaporação é purificado por cromatografia sobre gel de sílica (HPLC
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71/150 preparativo, lichrospher (Merck) RP18 12pm 100A, coluna: 25*250 mm).
[0512] Eluição: gradiente água, metanol + 0,1% ácido trifluoroacético: 14/86 a 10/90.
[0513] RMN 1H (300MHz, DMSO-d6, δ em ppm): 3,03 (t, 2H, J=7,6Hz); 3,31 (t, 2H, J=7,6Hz); 6,02 (s, 1H); 7,07 (d, 1H, J=8,8Hz); 7,35 (d, 1H, J=8,8Hz); 7,38-7,47 (m, 3H); 7,58 (d, 2H, J=6,5Hz); 7,79-7,82 (m, 3H); 7,99 (d, 2H, J=8,2Hz); 8,06 (d, 1H, J=4,1Hz); 13,35 (s, 1H).
[0514] Massa (ES-): 577 (M-1).
[0515] F=189-191°C.
Composto 18: 2-(2-cloro-4-(3-oxo-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)-fenóxi)-2metilpropanoato de terciobutila
O
Cl [0516] O 2-(2-cloro-4-(3-oxo-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)fenóxi)-2metilpropanoato de terciobutila é preparado a partir da 3-(3-cloro-4-hidroxifenil)-1-(5(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propano-1-ona e do bromoisobutirato de terciobutila de acordo com o procedimento geral D.
[0517] Após 2 horas de agitação, o meio é acidulado com a ajuda de uma solução diluída do ácido cítrico 1N depois extraído por acetato de etila. A fase orgânica é secada sobre sulfato de magnésio, filtrada depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo de evaporação é purificado por cromatografia flash sobre gel de sílica.
[0518] Eluição: ciclo-hexano/diclorometano: 5/5. sílica 40-63pm.
[0519] RMN 1H (300MHz, CDCl3, δ em ppm): 1,46 (s, 9H); 1,57 (s, 6H); 3,01 (t, 2H, J=7,3Hz); 3,2 (t, 2H, J=7,3Hz); 6,88 (d, 1H, J=8,5Hz); 7,01 (dd, 1H, J=2,1Hz, J=8,5Hz); 7,26 (m, 1H); 7,39 (d, 1H, J=3,8Hz); 7,66-7,69 (m, 3H); 7,76 (d, 2H, J=8,2Hz).
Composto 19: Ácido 2-(2-cloro-4-(3-oxo-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)fenóxi)-2-metilpropanóico
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72/150
Cl O
[0520] O ácido 2-(2-dicloro-4-(3-oxo-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)fenóxi)-2-metilpropanóico é preparado a partir do 2-(2-cloro-4-(3-oxo-3-(5-(4(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)fenóxi)-2-metilpropanoato de terciobutila de acordo com o procedimento geral E através de 17 equivalentes do ácido trifluoroacético.
[0521] Após 1 hora em temperatura ambiente, o meio reacional é lavado com água depois o diclorometano é eliminado por evaporação sob pressão reduzida. O resíduo de evaporação é cristalizado em uma mistura cloreto de metileno/heptano: 5/5.
[0522] RMN 1H (300MHz, DMSO-d6, δ em ppm): 1,49 (s, 6H); 2,87 (t, 2H, J=7,7Hz); 3,32 (t, 2H, J=7,7Hz); 6,84 (d, 1H, J=8,3Hz); 7,15 (dd, 1H, J=2,3Hz, J=8,3Hz); 7,39 (d, 1H, J=2,3Hz); 7,79-7,82 (m, 3H); 7,99 (d, 2H, J=8,2Hz); 8,05 (d, 1H, J=4,1Hz).
[0523] Massa (ES-): 495 (M-1).
[0524] F=136-137°C.
Composto 20: 2-(3-cloro-4-(3-oxo-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)-fenóxi)-2metilpropanoato de terciobutila
O
[0525] O 2-(3-cloro-4-(3-oxo-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)fenóxi)-2metilpropanoato de terciobutila é preparado a partir da 3-(2-cloro-4-hidroxifenil)-1-(5(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propano-1-ona e do bromoisobutirato de terciobutila de acordo com o procedimento geral D.
[0526] Após 2 horas de agitação, o meio é acidulado com a ajuda de uma solução diluída do ácido cítrico 1N depois extraído por acetato de etila. A fase orgânica é secada sobre sulfato de magnésio, filtrada depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo de evaporação é purificado por cromatografia flash sobre gel de sílica.
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73/150 [0527] Eluição: ciclo-hexano/diclorometano: 5/5. sílica 40-63pm.
[0528] RMN 1H (300MHz, CDCl3, δ em ppm): 1,50 (s, 9H); 1,55 (s, 6H); 3,09-3,14 (m, 2H); 3,18-3,24 (m, 2H); 6,7 (dd, 1, J=2,4Hz, J=8,5Hz); 6,91 (d, 1H, J=2,6Hz); 7,15 (d, 1H, J=8,5Hz); 7,38 (d, 1H, J=3,8Hz); 7,66-7,69 (m, 3H); 7,75 (d, 2H, J=8,2Hz).
Composto 21: Ácido 2-(3-cloro-4-(3-oxo-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)fenóxi)-2-metilpropanóico
[0529] O ácido 2-(3-dicloro-4-(3-oxo-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)fenóxi)-2-metilpropanóico é preparado a partir do 2-(3-cloro-4-(3-oxo-3-(5-(4(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)fenóxi)-2-metilpropanoato de terciobutila de acordo com o procedimento geral E através de 17 equivalentes do ácido trifluoroacético.
[0530] Após 1 hora em temperatura ambiente, o meio reacional é lavado com água depois o diclorometano é eliminado por evaporação sob pressão reduzida. O resíduo de evaporação é cristalizado em uma mistura cloreto de metileno/heptano: 5/5.
[0531] RMN 1H (300MHz, DMSO-d6, δ em ppm): 1,49 (s, 6H); 2,97 (t, 2H,
J=8,2Hz); 3,28 (t, 2H, J=8,2Hz); 6,76 (dd, 1, J=2,6Hz, J=8,6Hz); 6,88 (d, 1H, J=2,6Hz); 7,32 (d, 1H, J=8,6Hz); 7,79-7,83 (m, 3H); 7,99 (d, 2H, J=8,2Hz); 8,04 (d, 1H, J=4,1Hz). [0532] Massa (ES-): 495 (M-1).
[0533] F=104-106°C.
Composto 22: 2-(2-fluoro-4-(3-oxo-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)-fenóxi)
2-metilpropanoato de terciobutila
[0534] O 2-(2-fluoro-4-(3-oxo-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)fenóxi)-2metilpropanoato de terciobutila é preparado a partir da 3-(3-fluoro-4-hidroxifenil)-1-(5
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74/150 (4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propano-1-ona e do bromoisobutirato de terciobutila de acordo com o procedimento geral D.
[0535] Após 16 horas de agitação, o solvente é eliminado por evaporação sob pressão reduzida e o resíduo de evaporação é retomado com diclorometano. A fase orgânica é lavada por uma solução saturada de cloreto de amônio, secada sobre sulfato de magnésio, filtrada depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo de evaporação é purificado por cromatografia sobre gel de sílica.
[0536] Eluição: ciclo-hexano/acetato de etila: gradiente 97/3 a 9/1. sílica 40-63pm. [0537] RMN 1H (300MHz, CDCl3, δ em ppm): 1,46 (s, 9H); 1,54 (s, 6H); 3,02 (m, 2H); 3,21 (m, 2H); 6,9 (m, 3H); 7,36 (d, 1H, J=4,1Hz); 7,67 (m, 3H); 7,76 (d, 2H J=8,1Hz).
Composto 23: Ácido 2-(2-fluoro-4-(3-oxo-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2il)propil)fenóxi)-2-metilpropanóico
[0538] O ácido 2-(2-fluoro-4-(3-oxo-3-(5-(4-(trifluorometil) fenil)tien-2-il)propil)fenóxi)-2-metilpropanóico é preparado a partir do 2-(2-fluoro-4-(3-oxo-3-(5-(4(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)fenóxi)-2-metilpropanoato de terciobutila de acordo com o procedimento geral E através de 17 equivalentes do ácido trifluoroacético.
[0539] Após 4 horas de agitação em temperatura ambiente, o meio reacional é lavado com água depois o diclorometano é eliminado por evaporação sob pressão reduzida. O resíduo de evaporação é purificado por cromatografia sobre gel de sílica. [0540] Eluição: cloreto de metileno/metanol: 95/5. sílica 40-63pm.
[0541] RMN 1H (300MHz, CDCl3, δ em ppm): 1,57 (s, 6H); 3,07 (m, 2H); 3,24 (m, 2H); 6,99 (m, 3H); 7,39 (d, 1H, J=4,1Hz); 7,68 (m, 3H); 7,76 (d, 2H, J=8,2Hz).
[0542] Massa (ES+): 481 (M+1); 498 (M+NH4)+; 503 (M+Na)+.
[0543] F=150-151°C.
Composto 24: 2-(2-fluoro-4-(3-oxo-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)Petição 870190096370, de 26/09/2019, pág. 88/295
75/150 fenóxi)acetato de terciobutila
[0544] O 2-(2-fluoro-4-(3-oxo-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)fenóxi)acetato de terciobutila é preparado a partir da 3-(3-fluoro-4-hidroxifenil)-1-(5-(4(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propano-1-ona e do bromoacetato de terciobutila de acordo com o procedimento geral D.
[0545] Após 18 horas de agitação, o solvente é eliminado por evaporação sob pressão reduzida e o resíduo de evaporação é retomado por acetato de etila. A fase orgânica é lavada por uma solução saturada de cloreto de amônio, secada sobre sulfato de magnésio, filtrada depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo de evaporação é purificado por cromatografia sobre gel de sílica.
[0546] Eluição: ciclo-hexano/acetato de etila: 95/5. sílica 40-63pm.
[0547] RMN 1H (300MHz, CDCl3, δ em ppm): 1,46 (s, 9H); 3,01 -3,06 (m, 2H); 3,21 (m, 2H); 4,56 (s, 2H); 6,79-6,98 (m, 3H); 7,39 (d, 1H, J=4,1Hz); 7,65-7,69 (m, 3H); 7,75 (m, 2H).
Composto 25: Ácido 2-(2-fluoro-4-(3-oxo-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)fenóxi)acético
F O
[0548] O ácido 2-(2-fluoro-4-(3-oxo-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil) tien-2-il)propil)fenóxi)acético é preparado a partir do 2-(2-fluoro-4-(3-oxo-3-(5-(4(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)fenóxi)acetato de terciobutila de acordo com o procedimento geral E através de 10 equivalentes do ácido trifluoroacético.
[0549] Após 18 horas de agitação em temperatura ambiente, o meio reacional é lavado com água depois o diclorometano é eliminado por evaporação sob pressão
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76/150 reduzida. O resíduo de evaporação é purificado por cromatografia sobre gel de sílica. [0550] Eluição: cloreto de metileno/metanol: gradiente 95/5 a 9/1. sílica 40-63μm. [0551] RMN 1H (300MHz, CDCl3, δ em ppm): 3,04 (t, 2H, J=4,5Hz); 3,22 (t, 2H, J=4,5Hz); 4,72 (s, 2H); 6,89-7,06 (m, 3H); 7,39 (d, 1H, J=3,8Hz); 7,69 (m, 3H); 7,76 (d, 2H, J=8,2Hz).
[0552] Massa (ES+): 453 (M+1); 470 (M+NH4)+; 475 (M+Na)+.
[0553] F=170-171°C.
Composto 26: Ácido 2-(2-fluoro-4-(3-hidróxi-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2il)propil)fenóxi)acético
[0554] O ácido 2-(2-fluoro-4-(3-hidróxi-3-(5-(4-(trifluorometil) fenil)tien-2-il)propil)fenóxi)acético é preparado a partir do ácido 2-(2-fluoro-4-(3-oxo-3-(5-(4(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)fenóxi)acético de acordo com o procedimento geral G.
[0555] RMN 1H (300MHz, CDCl3, δ em ppm): 2,11-2,22 (m, 2H); 2,67-2,76 (m, 2H);
4,69 (s, 2H); 4,91 (m, 1H); 6,86-6,99 (m, 4H); 7,25 (d, 1H, J=3,8Hz); 7,62 (d, 2H, J=8,5Hz); 7,68 (d, 2H, J=8,5Hz).
Composto 27: Ácido 2-(4-(3-(benzilóxi)--3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)-propil)-2fluorofenóxi)acético
[0556] O ácido 2-(4-(3-(benzilóxi)--3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)-2fluoro-fenóxi)acético é preparado a partir do ácido 2-(2-fluoro-4-(3-hidróxi-3-(5-(4(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)fenóxi) acético através de 2,2 equivalentes de
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77/150 hidreto de sódio e de 2,2 equivalentes de brometo de benzila de acordo com o procedimento geral H.
[0557] O resíduo de evaporação é solubilizado em etanol em presença de soda 2N (20 eq.). Após 16 horas sob agitação, os solventes são eliminados por evaporação sob pressão reduzida. O resíduo de evaporação é acidulado com a ajuda de uma solução diluída do ácido clorídrico depois extraído pelo cloreto de metileno. A fase orgânica é secada sobre sulfato de magnésio, filtrada depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo de evaporação é purificado por cromatografia sobre gel de sílica (HPLC preparativo, lichrospher (Merck) RP18 12pm 100A, coluna: 25*250 mm).
[0558] Eluição: gradiente água, metanol + 0,1% ácido trifluoroacético: 22/78 a 10/90.
[0559] RMN 1H (300MHz, CDCls, δ em ppm): 1,99-2,11 (m, 1H); 2,23-2,35 (m, 1H); 2,58-2,80 (m, 2H); 4,35 (d, 1H, J=11,4Hz); 4,53 (m, 1H); 4,61 (d, 1H, J=11,4Hz); 4,71 (s, 2H); 6,82-6,93 (m, 3H); 6,97 (d, 1H, J=3,5Hz); 7,27-7,39 (m, 6H); 7,63 (d, 2H, J=8,5Hz); 7,71 (d, 2H, J=8,5Hz).
[0560] Massa (MALDI-TOF): 566 (M+Na)+.
Composto 28: 2-(2-fluoro-4-(3-oxo-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)fenóxi)butanoato de terciobutila [0561] O 2-(2-fluoro-4-(3-oxo-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)fenóxi)butanoato de terciobutila é preparado a partir da 3-(3-fluoro-4-hidroxifenil)-1-(5-(4(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propano-1-ona e de 2-bromobutanoato de terciobutila de acordo com o procedimento geral D.
[0562] Após 16 horas de agitação, o solvente é eliminado por evaporação sob pressão reduzida. O resíduo de evaporação é retomados por acetato de etila. A fase orgânica é lavada por uma solução saturada de cloreto de amônio, secada sobre sulfato de magnésio, filtrada depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo de
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78/150 evaporação é purificado por cromatografia sobre gel de sílica.
[0563] Eluição: ciclo-hexano/acetato de etila: gradiente 95/5 a 9/1. sílica 40-63μm. [0564] RMN 1H (300MHz, CDCl3, δ em ppm): 1,09 (t, 3H, J=7,3Hz); 1,43 (s, 9H); 1,98 (m, 2H); 3,02 (t, 2H, J=4,5Hz); 3,23 (t, 2H, J=4,5Hz); 4,42 (t, 1H, J=6,1Hz); 6,817,01 (m, 3H); 7,38 (d, 1H, J=4,1Hz); 7,66-7,69 (m, 3H); 7,76 (d, 2H, J=8,2Hz).
Composto 29: Ácido 2-(2-fluoro-4-(3-oxo-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)fenóxi)butanóico [0565] O ácido 2-(2-fluoro-4-(3-oxo-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)fenóxi)butanóico é preparado a partir do 2-(2-fluoro-4-(3-oxo-3-(5-(4(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)fenóxi)butanoato de terciobutila de acordo com o procedimento geral E através de 17 equivalentes do ácido trifluoroacético.
[0566] Após 6 horas de agitação em temperatura ambiente, o meio reacional é lavado com água depois o diclorometano é eliminado por evaporação sob pressão reduzida. O resíduo de evaporação é purificado por cromatografia sobre gel de sílica. O óleo obtido é cristalizada no diclorometano.
[0567] Eluição: cloreto de metileno/metanol: 9/1. sílica 40-63μm.
[0568] RMN 1H (300MHz, CDCl3, δ em ppm): 1,11 (t, 3H, J=7,3Hz); 2,03 (m, 2H); 3,01 (t, 2H, J=7,4Hz); 3,19 (t, 2H, J=7,4Hz); 4,58 (t, 1H, J=5,7Hz); 6,86-7,01 (m, 3H); 7,37 (d, 1H, J=3,8Hz); 7,66 (m, 3H); 7,76 (d, 2H, J=7,9Hz).
[0569] Massa (MALDI-TOF): 481 (M+1).
[0570] F=119-120°C.
Composto 30: Ácido 2-(2-fluoro-4-(3-hidróxi-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2il)propil)fenóxi)butanóico
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79/150
[0571] O ácido 2-(2-fluoro-4-(3-hidróxi-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)fenóxi)butanóico é preparado a partir do ácido 2-(2-fluoro-4-(3-oxo-3-(5-(4(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)fenóxi)butanóico de acordo com o procedimento geral G.
[0572] O resíduo de evaporação é purificado por cromatografia sobre gel de sílica.
[0573] Eluição: cloreto de metileno/metanol: 95/5. sílica 40-63pm.
[0574] RMN 1H (300MHz, CDCl3, δ em ppm): 1,12 (t, 3H, J=7,6Hz); 1,98-2,25 (m, 4H); 2,69 (m, 2H); 4,59 (t, 1H, J=6,6Hz); 4,9 (t, 1H, J=5,8Hz); 6,83-6,96 (m, 4H); 7,23 (d, 1H, J=3,8Hz); 7,61 (d, 2H, J=8,7Hz); 7,66 (d, 2H, J=8,7Hz).
[0575] Massa (ES+): 483 (M+1).
[0576] Aspecto: óleo viscoso incolor.
Composto 31: 2-(2-bromo-4-(3-oxo-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)fenóxi)butanoato de terciobutila
[0577] O 2-(2-bromo-4-(3-oxo-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)fenóxi)butanoato de terciobutila é preparado a partir da 3-(3-bromo-4-hidroxifenil)-1-(5-(4(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propano-1-ona e do 2-bromobutanoato de terciobutila de acordo com o procedimento geral D.
[0578] Após 2 horas de agitação, o meio é acidulado com a ajuda de uma solução diluída do ácido cítrico 1N depois extraído por acetato de etila. A fase orgânica é secada sobre sulfato de magnésio, filtrada depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo de evaporação é purificado por cromatografia flash sobre gel de sílica.
[0579] Eluição: ciclo-hexano/acetato de etila: 8/2. sílica 40-63pm.
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80/150 [0580] RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ em ppm): 0,95-1,25 (m, 3H); 1,45 (s, 9H); 1,842,06 (m, 2H); 3,01 (m, 2H); 3,2 (t, 2H, J=7,3Hz); 4,45 (t, 1H, J=6,1Hz); 6,69 (d, 1H, J=8,5Hz); 7,09 (dd, 1H, J=2,1Hz, J=8,5Hz); 7,37-7,39 (m, 1H); 7,45 (d, 1H, J=2,1Hz); 7,65-7,69 (m, 3H); 7,76 (d, 2H, J=8,5Hz).
Composto 32: Ácido 2-(2-bromo-4-(3-oxo-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2il)propil)fenóxi)butanóico
Br
OH [0581] O ácido 2-(2-bromo-4-(3-oxo-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)fenóxi)butanóico é preparado a partir do 2-(2-bromo-4-(3-oxo-3-(5-(4(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)fenóxi)butanoato de terciobutila de acordo com o procedimento geral E através de 17 equivalentes do ácido trifluoroacético.
[0582] Após 1 hora em temperatura ambiente, o meio reacional é lavado com água depois o diclorometano é eliminado por evaporação sob pressão reduzida. O resíduo de evaporação é purificado por cromatografia sobre gel de sílica (HPLC preparativo, lichrospher (Merck) RP18 12pm 100A, coluna: 25*250 mm).
[0583] Eluição: gradiente água, metanol + 0,1% ácido trifluoroacético: 30/70 a 0/100.
[0584] RMN 1H (300MHz, CDCl3, δ em ppm): 1,13 (t, 3H, J=7,3Hz); 2,11 (m, 2H); 3,02 (t, 2H, J=7,4Hz); 3,21 (t, 2H, J=7,4Hz); 4,68 (t, 1H, J=5,6Hz); 6,78 (d, 1H, J=8,5Hz); 7,14 (dd, 1H, J=2,1Hz, J=8,5Hz); 7,39 (d, 1H, J=4,1Hz); 7,48 (d, 1H, J=2,1Hz); 7,67-7,69 (m, 3H); 7,76 (d, 2H, J=8,5Hz).
[0585] Massa (ES+): 541 / 543 (M+1).
[0586] F=126-128°C.
Composto_________33: 2-(2-bromo-4-(3-oxo-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2il)propil)fenóxi)acetato de terciobutila
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F
Br O [0587] O 2-(2-bromo-4-(3-oxo-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)fenóxi)acetato de terciobutila é preparado a partir da 3-(3-bromo-4-hidroxifenil)-1-(5-(4(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propano-1-ona e do bromoacetato de terciobutila de acordo com o procedimento geral D.
[0588] Após 12 horas de agitação, o meio é acidulado com a ajuda de uma solução diluída do ácido cítrico 1N depois extraído por acetato de etila. A fase orgânica é secada sobre sulfato de magnésio, filtrada depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo de evaporação é purificado por cromatografia flash sobre gel de sílica. [0589] Eluição: ciclo-hexano/acetato de etila: 85/15. sílica 40-63pm.
[0590] RMN 1H (300MHz, CDCl3, δ em ppm): 1,48 (s, 9H); 2,98-3,05 (m, 2H); 3,2 (t, 2H, J=7,1Hz); 4,57 (s, 2H); 6,72 (d, 1H, J=8,2Hz); 7,12 (dd, 1H, J=2,1Hz, J=8,2Hz);
7,38 (d, 1H, J=3,8Hz); 7,46 (d, 1H, J=2,1Hz); 7,64-7,68 (m, 3H); 7,74 (d, 2H, J=8,2Hz). Composto 34: Ácido 2-(2-bromo-4-(3-oxo-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2il)propil)fenóxi)acético
Br
OH [0591] O ácido 2-(2-bromo-4-(3-oxo-3-(5-(4-(trifluorometil) fenil)tien-2-il)propil)fenóxi)acético é preparado a partir do 2-(2-bromo-4-(3-oxo-3-(5-(4(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)fenóxi)acetato de terciobutila de acordo com o procedimento geral E através de 17 equivalentes do ácido trifluoroacético.
[0592] Após 1 hora em temperatura ambiente, o meio reacional é lavado com água depois o diclorometano é eliminado por evaporação sob pressão reduzida. O resíduo de evaporação é purificado por cromatografia sobre gel de sílica (HPLC preparativo, lichrospher (Merck) RP18 12pm 100A, coluna: 25*250 mm).
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82/150 [0593] Eluição: gradiente água, metanol + 0,1% ácido trifluoroacético: 30/70 a 0/100.
[0594] RMN 1H (300MHz, CDCl3, δ em ppm): 3,04 (t, 2H, J=7,6Hz); 3,22 (t, 2H, J=7,6Hz); 4,7 (s, 2H); 6,82 (d, 1H, J=8,2Hz); 7,19 (dd, 1, J=2,1Hz, J=8,2Hz); 7,39 (d, 1H, J=4,1Hz); 7,49 (d, 1H, J=2,1Hz); 7,67-7,70 (m, 3H); 7,76 (d, 2H, J=8,5Hz).
[0595] Massa (ES+): 513 / 515 (M+1).
[0596] F=180-182°C.
Composto 35: 2-(2-bromo-4-(3-oxo-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)-fenóxi)2-metilpropanoato de terciobutila
[0597] O 2-(2-bromo-4-(3-oxo-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)fenóxi)-2metilpropanoato de terciobutila é preparado a partir da 3-(3-bromo-4-hidroxifenil)-1-(5(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propano-1-ona e de bromoisobutirato de terciobutila de acordo com o procedimento geral D.
[0598] Após 2 horas de agitação, o meio é acidulado com a ajuda de uma solução diluída do ácido cítrico 1N depois extraído por acetato de etila. A fase orgânica é secada sobre sulfato de magnésio, filtrada depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo de evaporação é purificado por cromatografia flash sobre gel de sílica. [0599] Eluição: ciclo-hexano/acetato de etila: 9/1. sílica 40-63pm.
[0600] RMN 1H (300MHz, CDCl3, δ em ppm): 1,46 (s, 9H); 1,58 (s, 6H); 2,98-3,05 (m, 2H); 3,2 (t, 2H, J=7,1Hz); 6,86 (d, 1H, J=8,5Hz); 7,05 (dd, 1H, J=2,1Hz, J=8,5Hz);
7,39 (d, 1H, J=4,1Hz); 7,44 (d, 1H, J=2,1Hz); 7,65-7,69 (m, 3H); 7,76 (d, 2H, J=8,2Hz). Composto 36: Ácido 2-(2-bromo-4-(3-oxo-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2il)propil)fenóxi)-2-metilpropanóico
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Br O
[0601] O ácido 2-(2-bromo-4-(3-oxo-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)fenóxi)-2-metilpropanóico é preparado a partir do 2-(2-bromo-4-(3-oxo-3-(5-(4(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)fenóxi)-2-metilpropanoato de terciobutila de acordo com o procedimento geral E através de 17 equivalentes do ácido trifluoroacético.
[0602] Após 1 hora de agitação em temperatura ambiente, o meio reacional é lavado com água depois o diclorometano é eliminado por evaporação sob pressão reduzida. O resíduo de evaporação é purificado por cromatografia sobre gel de sílica (HPLC preparativo, lichrospher (Merck) RP18 12pm 100A, coluna: 25*250 mm).
[0603] Eluição: gradiente água, metanol + 0,1% ácido trifluoroacético: 30/70 a 0/100.
[0604] RMN 1H (300MHz, CDCl3, δ em ppm): 1,64 (s, 6H); 3,05 (t, 2H, J=7,6Hz);
3,23 (t, 2H, J=7,6Hz); 7,01 (d, 1H, J=8,3Hz); 7,15 (dd, 1H, J=2,1Hz, J=8,3Hz); 7,39 (d, 1H, J=4,1Hz); 7,5 (d, 1H, J=2,1Hz); 7,67-7,70 (m, 3H); 7,76 (d, 2H, J=8,5Hz).
[0605] Massa (ES+): 541 / 543 (M+1).
[0606] F=102-104°C.
Composto 37: 2-(2,3-dicloro-4-(3-oxo-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)fur-2-il)propil)fenóxi)-2-metilpropanoato de terciobutila
[0607] O 2-(2,3-dicloro-4-(3-oxo-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)fur-2-il)propil)fenóxi)-2metilpropanoato de terciobutila é preparado a partir de 3-(2,3-dicloro-4-hidroxifenil)-1(5-(4-(trifluorometil)fenil)fur-2-il)propano-1-ona e do bromoisobutirato de terciobutila de acordo com o procedimento geral D.
[0608] Após 16 horas de agitação, o solvente é eliminado por evaporação sob
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84/150 pressão reduzida. O resíduo de evaporação é retomados por acetato de etila. A fase orgânica é lavada por uma solução saturada de cloreto de amônio, secada sobre sulfato de magnésio, filtrada depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo de evaporação é purificado por cromatografia sobre gel de sílica.
[0609] Eluição: ciclo-hexano/acetato de etila: gradiente 95/5 a 8/2. sílica 40-63pm. [0610] RMN 1H (300MHz, CDCl3, δ em ppm): 1,45 (s, 9H); 1,57 (s, 6H); 3,19 (m,
4H); 6,79 (d, 1H, J=8,6Hz); 6,87 (d, 1H, J=3,7Hz); 7,10 (d, 1H, J=8,6Hz); 7,27 (d, 1H, J=3,7Hz); 7,69 (d, 2H, J=8,5Hz); 7,88 (d, 2H, J=8,5Hz).
Composto 38: Ácido 2-(2,3-dicloro-4-(3-oxo-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)fur-2-il)propil)fenóxi)-2-metilpropanóico
[0611] O ácido 2-(2,3-dicloro-4-(3-oxo-3-(5-(4-(trifluorometil) fenil)fur-2-il)propil)fenóxi)-2-metilpropanóico é preparado a partir do 2-(2,3-dicloro-4-(3-oxo-3-(5-(4(trifluorometil)fenil)fur-2-il)propil)fenóxi)-2-metilpropanoato de terciobutila de acordo com o procedimento geral E através de 10 equivalentes do ácido trifluoroacético.
[0612] Após 2 horas de agitação em temperatura ambiente, o meio reacional é lavado com água depois o diclorometano é eliminado por evaporação sob pressão reduzida. O resíduo de evaporação é purificado por cromatografia sobre gel de sílica. [0613] Eluição: diclorometano/metanol: 9/1. sílica 40-63pm.
[0614] RMN 1H (300MHz, CDCl3, δ em ppm): 1,63 (s, 6H); 3,19 (m, 4H); 6,86 (d, 1H, J=3,7Hz); 6,92 (d, 1H, J=8,5Hz); 7,13 (d, 1H, J=8,5Hz); 7,29 (d, 1H, J=3,7Hz); 7,65 (d, 2H, J=8,5Hz); 7,84 (d, 2H, J=8,5Hz); 11,07 (s, 1H).
[0615] Massa (ES-): 513 / 515 (M-1).
[0616] F=85°C.
Composto 39: Ácido 2-(2,3-dicloro-4-(3-(piridin-3-ilmetóxi)-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)fenóxi)-2-metilpropanóico
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[0617] O ácido 2-(2,3-dicloro-4-(3-(piridin-3-ilmetóxi)-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)fenóxi)-2-metilpropanóico é preparado a partir do ácido 2-(2,3-dicloro-
4-(3-hidróxi-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)fenóxi)-2-metilpropanóico através de 8 equivalentes de hidreto de sódio e de 2,1 equivalentes de bromoidrato de 3-(bromometil)piridina de acordo com o procedimento geral H.
[0618] Após 12 horas de agitação a 70 °C, o meio reacional é diluído com água, acidulado por uma solução do ácido clorídrico 1N e, extraído por acetato de etila. A fase orgânica é concentrada sob pressão reduzida depois, tratada por uma solução de soda 2N, e extraída com diclorometano. Após acidificação por uma solução do ácido cítrico 1N, o diclorometano é eliminado por evaporação sob pressão reduzida e o resíduo de evaporação purificado por cromatografia flash sobre gel de sílica.
[0619] Eluição: diclorometano/metanol: 100/0 a 95/5. sílica 40-63pm.
[0620] RMN 1H (300MHz, CDCl3, δ em ppm): 1,73 (s, 6H); 2,22-2,35 (m, 2H); 2,85-
2,97 (m, 2H); 4,35 (d, 1H, J=12,5Hz); 4,55 (d, 1H, J=12,5Hz); 4,59-4,67 (m, 1H); 6,86 (d, 1H, J=7,6Hz); 6,96 (d, 1H, J=3,5Hz); 7,01 (d, 1H, J=7,6Hz); 7,27-7,36 (m, 1H); 7,61-7,64 (m, 3H); 7,68 (d, 2H, J=8,4Hz); 8,06 (sl, 1H); 8,52 (d, 2H, J=4,1Hz).
[0621] Massa (ES-): 622 / 624 / 623 (M-1).
[0622] F=75-77°C.
Compostos 39a e 39b:
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86/150 [0623] Os dois enantiômeros do composto 39 são separados por HPLC semipreparativo sobre coluna quiral Chiralpak®AD-H (250*20mm, 5μm, Chiral Technologies Europe) em temperatura ambiente. A eluição é realizada em modo isocrático com uma fase móvel n-heptano-etanol (87-13) na vazão de 12 ml/min.
[0624] A pureza enantiomérica de cada um dos dois enantiômeros assim obtidos é controlada por HPLC analítica: coluna Chiralpak®AD-H (250*46mm, 5μm, Daicel Chemical Industries, LTD) a 30°C; eluição isocrática com fase móvel n-heptanoisopropanool (87-13); fluxo 1 ml/min; detecção UV a 205 nm.
[0625] Composto 39a: tR = 16,2 min, ee = 96% [0626] Composto 39b: tR = 19,3 min, ee = 99,1%
Composto 40: Ácido 2-(2,3-dicloro-4-(3-metóxi-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)-tien-2il)propil)fenóxi)-2-metilpropanóico
[0627] O ácido 2-(2,3-dicloro-4-(3-metóxi-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)fenóxi)-2-metilpropanóico é preparado a partir do ácido 2-(2,3-dicloro-4-(3hidróxi-3-(5-(4-(trifluorometil) fenil)tien-2-il)propil)fenóxi)-2-metilpropanóico através de
2,2 equivalentes de hidreto de sódio e de 2,2 equivalentes de iodometano de acordo com o procedimento geral H.
[0628] O resíduo de evaporação é purificado por cromatografia sobre gel de sílica (Eluição: ciclo-hexano/acetato de etila: 9/1. sílica 40-63μm.). O óleo isolado é solubilizado em etanol em presença de soda 2N (20 eq.). Após 16 horas sob agitação, os solventes são eliminados por evaporação sob pressão reduzida. O resíduo de evaporação é acidulado com a ajuda de uma solução diluída do ácido clorídrico depois extraído pelo diclorometano. A fase orgânica é secada sobre sulfato de magnésio, filtrada depois concentrada sob pressão reduzida.
[0629] RMN 1H (300MHz, CDCl3, δ em ppm): 1,65 (s, 6H); 2,03-2,29 (m, 2H); 2,75-
2,97 (m, 2H); 3,34 (s, 3H); 4,38 (dd, 1H, J=5,7Hz J=7,7Hz); 6,95 (d, 1H, J=8,6Hz); 6,99
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87/150 (d, 1H, J=3,6Hz); 7,07 (d, 1H, J=8,6Hz); 7,27 (d, 1H, J=3,6Hz); 7,62 (d, 2H, J=8,5Hz); 7,68 (d, 2H, J=8,5Hz).
[0630] Massa (ES+): 564 / 566 (M+NH4)+, 569 / 571 (M+Na)+, 585 / 587 (M+K)+. [0631] F=46-48°C.
Compostos 40a e 40b:
[0632] Os dois enantiômeros do composto 40 são separados por HPLC semipreparativo sobre coluna quiral Chiralpak®AD-H (250*20mm, 5pm, Chiral Technologies Europe) em temperatura ambiente. A eluição é realizada em modo isocrático com uma fase móvel n-heptano-etanol (93-7) adicionado e de 0,1 % do ácido trifluoroacético na vazão de 16 a 18 ml/min.
[0633] A pureza enantiomérica de cada um dos dois enantiômeros assim obtidos é controlada por HPLC analítica: coluna Chiralpak®AD-H (250*46mm, 5pm, Daicel Chemical Industries, LTD) a 30°C; eluição isocrática com fase móvel n-heptano-etanol (93-7) adicionado e de 0.1% do ácido trifluoroacético; fluxo 1 ml/min; detecção UV a 292 nm.
[0634] Composto 40a: tR = 13,4 min, ee = 100% [0635] Composto 40b: tR = 18,3 min, ee = 99,4%
Composto 41: Ácido 2-(2,3-dicloro-4-(3-etóxi-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2il)propil)fenóxi)-2-metilpropanóico
[0636] O ácido 2-(2,3-dicloro-4-(3-etóxi-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)fenóxi)-2-metilpropanóico é preparado a partir do ácido 2-(2,3-dicloro-4-(3-hidróxi-3(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)fenóxi)-2-metilpropanóico através de 8
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88/150 equivalentes de hidreto de sódio e de 2,1 equivalentes de iodoetano de acordo com o procedimento geral H.
[0637] Após 20 minutos de agitação a 70 °C, o meio reacional é levado a temperatura ambiente, tratado por uma solução de soda 2N, depois, acidulado por uma solução do ácido clorídrico 1N e extraído por acetato de etila. A fase orgânica é concentrada sob pressão reduzida e o resíduo de evaporação purificado por cromatografia flash sobre gel de sílica.
[0638] Eluição: diclorometano/metanol: 100/0 a 95/5. sílica 40-63pm.
[0639] RMN 1H (300MHz, CDCl3, δ em ppm): 1,24 (t, 3H, J=7,0Hz); 1,64 (s, 6H); 2,03-2,28 (m, 2H); 2,78-2,99 (m, 2H); 3,37-3,47 (m, 1H); 3,53-3,63 (m, 1H); 4,48 (dd, 1H, J=5,5Hz, J=7,6Hz); 6,92-6,97 (m, 2H); 7,10 (d, 1H, J=8,5Hz); 7,25 (d, 1H, J=3,9Hz); 7,27 (d, 1H, J=3,8Hz); 7,62 (d, 2H, J=8,3Hz); 7,69 (d, 2H, J=8,3Hz).
[0640] Massa (ES-): 559 / 561 (M-1).
[0641] Aspecto: óleo amarelo viscoso.
Composto 42: Ácido 2-(2,3-dicloro-4-(3-(ciclo-hexilmetóxi)-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)fenóxi)-2-metilpropanóico
[0642] O ácido 2-(2,3-dicloro-4-(3-(ciclo-hexilmetóxi)-3-(5-(4(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)fenóxi)-2-metilpropanóico é preparado a partir do ácido 2-(2,3-dicloro-4-(3-hidróxi-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)fenóxi)-2metilpropanóico através de 8 equivalentes de hidreto de sódio e de 2,5 equivalentes de bromometilciclo-hexano de acordo com o procedimento geral H.
[0643] Após 18 horas de agitação a 70 °C, o meio reacional é acidulado por uma solução do ácido clorídrico 1N e extraído por acetato de etila. A fase orgânica é concentrada sob pressão reduzida e o resíduo de evaporação é purificado por cromatografia flash sobre gel de sílica.
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89/150 [0644] Eluição: diclorometano/metanol: 100/0 a 9/1. sílica 40-63pm.
[0645] RMN 1H (300MHz, CDCl3, δ em ppm): 0,89-0,99 (m, 3H); 1,14-1,28 (m, 4H); 1,55-1,84 (m, 10H); 2,03-2,27 (m,2H); 2,78-3,01 (m, 2H); 3,14 (dd, 1H, J=6,4Hz, J=9,0Hz); 3,22 (dd, 1H, J=6,7Hz, J=8,7Hz); 4,43 (dd, 1H, J=4,9Hz, J=7,8Hz); 6,94-
6,97 (m, 2H); 7,11 (d, 1H, J=8,4Hz); 7,25 (d, 1H, J=3,9Hz); 7,27 (d, 1H, J=3,8Hz); 7,62 (d, 2H, J=8,3Hz); 7,69 (d, 2H, J=8,3Hz).
[0646] Massa (ES-): 627 / 629 (M-1).
[0647] Aspecto: óleo amarelo viscoso.
Composto 43: 2-(2,3-dicloro-4-(3-oxo-3-(5-(4-(trifluorometóxi)fenil)tien-2-il)propil)fenóxi)-2-metilpropanoato de terciobutila
[0648] O 2-(2,3-dicloro-4-(3-oxo-3-(5-(4-(trifluorometóxi)fenil)tien-2-il)propil)fenóxi)-2-metilpropanoato de terciobutila é preparado a partir da 3-(2,3-dicloro-4hidroxifenil)-1-(5-(4-(trifluorometóxi)fenil)tien-2-il)propano-1-ona e do bromoisobutirato de terciobutila de acordo com o procedimento geral D.
[0649] Após 6 horas de agitação, o meio é diluído por uma solução de cloreto de amônio saturada e extraído por acetato de etila. A fase orgânica é secada sobre sulfato de magnésio, filtrada depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo de evaporação é purificado por cromatografia flash sobre gel de sílica.
[0650] Eluição: ciclo-hexano/acetato de etila: 9/1. sílica 40-63pm.
[0651] RMN 1H (300MHz, CDCl3, δ em ppm): 1,44 (s, 9H); 1,58 (s, 6H); 3,14-3,24 (m, 4H); 6,79 (d, 1H, J=8,6Hz); 7,09 (d, 1H, J=8,6Hz); 7,25-7,29 (m, 3H); 7,64-7,68 (m, 3H).
Composto 44: Ácido 2-(2,3-dicloro-4-(3-oxo-3-(5-(4-(trifluorometóxi) fenil)tien-2il)propil)fenóxi)-2-metilpropanóico
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[0652] O ácido 2-(2,3-dicloro-4-(3-oxo-3-(5-(4-(trifluorometóxi)fenil)tien-2-il)propil)fenóxi)-2-metilpropanóico é preparado a partir do 2-(2,3-dicloro-4-(3-oxo-3-(5-(4(trifluorometóxi)fenil)tien-2-il)propil)fenóxi)-2-metilpropanoato de terciobutila de acordo com o procedimento geral E através de 10 equivalentes do ácido trifluoroacético.
[0653] Após 48 horas de agitação em temperatura ambiente, os solventes são eliminados por evaporação sob pressão reduzida. O resíduo de evaporação é purificado por cromatografia sobre gel de sílica.
[0654] Eluição: ciclo-hexano/acetato de etila: 9/1 a 0/100. sílica 40-63pm.
[0655] RMN 1H (300MHz, CDCl3, δ em ppm): 1,63 (s, 6H); 3,17-3,26 (m, 4H); 6,93 (d, 1H, J=8,4Hz); 7,18 (d, 1H, J=8,4Hz); 7,17-7,29 (m, 3H); 7,64-7,68 (m, 3H).
[0656] Massa (ES-): 545 / 547 (M-1).
[0657] F=135-136°C.
Composto______45: 2-(2,3-difluoro-4-(3-oxo-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)fenóxi)-2-metilpropanoato de terciobutila
[0658] O 2-(2,3-difluoro-4-(3-oxo-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil) fenóxi)-2-metilpropanoato de terciobutila é preparado a partir da 3-(2,3-difluoro-4hidroxifenil)-1-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propano-1-ona e do bromoisobutirato de terciobutila de acordo com o procedimento geral D.
[0659] Após 4 horas de agitação, o meio é acidulado com a ajuda de uma solução diluída do ácido cítrico 1N depois extraído pelo diclorometano. A fase orgânica é secada sobre sulfato de magnésio, filtrada depois concentrada sob pressão reduzida.
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O resíduo de evaporação é purificado por cromatografia flash sobre gel de sílica.
[0660] Eluição: ciclo-hexano/acetato de etila: 92/8. sílica 40-63μm.
[0661] RMN 1H (300MHz, CDCl3, δ em ppm): 1,46 (s, 9H); 1,56 (s, 6H); 3,08 (t, 2H, J=7,0Hz); 3,22 (t, 2H, J=7,0Hz); 6,70 (m, 1H); 6,86 (m, 1H); 7,38 (d, 1H, J=4,1Hz); 7,67 (m, 3H); 7,75 (d, 2H, J=8,2Hz).
Composto 46: Ácido 2-(2,3-difluoro-4-(3-oxo-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2il)propil)fenóxi)-2-metilpropanóico [0662] O ácido 2-(2,3-difluoro-4-(3-oxo-3-(5-(4-(trifluorometil) fenil)tien-2-il)propil)fenóxi)-2-metilpropanóico é preparado a partir do 2-(2,3-difluoro-4-(3-oxo-3-(5-(4(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)fenóxi)-2-metilpropanoato de terciobutila de acordo com o procedimento geral E através de 15 equivalentes do ácido trifluoroacético.
[0663] Após 18 horas de agitação em temperatura ambiente, o meio reacional é lavado com água depois o diclorometano é eliminado por evaporação sob pressão reduzida. O resíduo de evaporação é purificado por cromatografia sobre gel de sílica. [0664] Eluição: diclorometano/metanol: 9/1. sílica 40-63μm.
[0665] RMN 1H (300MHz, CDCl3, δ em ppm): 1,59 (s, 6H); 3,11 (t, 2H, J=7,6Hz); 3,25 (t, 2H, J=7,6Hz); 6,80 (t, 1H, J=8,2Hz); 6,96 (t, 1H, J=8,2Hz); 7,39 (d, 1H, J=3,8Hz); 7,68 (m, 3H); 7,76 (d, 2H, J=8,2Hz).
[0666] Massa (MALDI-TOF): 499 (M+1),.516 (M+NH4+), 521 (M+Na+).
[0667] F=165-166°C.
Composto_______47: 2-(2,6-dimetil-4-(3-oxo-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)fenóxi)-2-metilpropanoato de terciobutila
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92/150 [0668] O 2-(2,6-dimetil-4-(3-oxo-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)-fenóxi)2-metilpropanoato de terciobutila é preparado a partir da 3-(4-hidróxi-3,5-dimetilfenil)1-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propano-1-ona de acordo com o procedimento geral D, através de 15 equivalentes de bromoisobutirato de terciobutila e de 15 equivalentes de carbonato de potássio acrescentados por porções de 3 equivalentes durante a reação.
[0669] Após 4 dias de agitação a 100°C, os solventes são eliminados por evaporação sob pressão reduzida. O resíduo de evaporação é retomados à o acetato de etila e lavado por uma solução de cloreto de amônio saturada. O resíduo de evaporação é purificado por cromatografia flash sobre gel de sílica.
[0670] Eluição: ciclo-hexano/acetato de etila: 95/5 a 9/1. sílica 40-63pm.
[0671] RMN 1H (300MHz, CDCl3, δ em ppm): 1,41 (s, 9H); 1,51 (s, 6H); 2,20 (s, 6H); 2,92-2,97 (m, 2H); 3,15-3,21 (m, 2H); 6,83 (s, 2H); 7,37 (d, 1H, J=3,9Hz); 7,65 (d, 1H, J=3,9Hz); 7,67 (d, 2H, J=8,4Hz); 7,75 (d, 2H, J=8,4Hz).
Composto 48: Ácido 2-(2,6-dimetil-4-(3-oxo-3-(5-(4-(trifluorometil) fenil)tien-2il)propil)fenóxi)-2-metilpropanóico
[0672] O ácido 2-(2,6-dimetil-4-(3-oxo-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)fenóxi)-2-metilpropanóico é preparado a partir do -(2,6-dimetil-4-(3-oxo-3-(5-(4(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)fenóxi)-2-metilpropanoato de terciobutila de acordo com o procedimento geral E através de 10 equivalentes do ácido trifluoroacético.
[0673] Após 48 horas de agitação em temperatura ambiente, os solventes são eliminados por evaporação sob pressão reduzida. O resíduo de evaporação é purificado por cromatografia sobre gel de sílica.
[0674] Eluição: diclorometano/metanol: 97/3 a 0/100. sílica 40-63pm.
[0675] RMN 1H (300MHz, CDCl3, δ em ppm): 1,51 (s, 6H); 2,22 (s, 6H); 2,96 (t, 2H, J=7,5Hz); 3,19 (t, 2H, J=7,5Hz); 6,88 (s, 2H); 7,37 (d, 1H, J=3,9Hz); 7,65-7,67 (m, 3H);
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7,74 (d, 2H, J=8,4Hz).
[0676] Massa (ES-): 489 (M-1).
[0677] F=157-158°C.
Composto 49: Ácido 2-(2,3-dicloro-4-(3-(hidróxiimino)-3-(5-(4-(trifluorometil)-fenil)tien2-il)propil)fenóxi)-2-metilpropanóico
[0678] O ácido 2-(2,3-dicloro-4-(3-(hidróxiimino)-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2il)propil)fenóxi)-2-metilpropanóico é preparado a partir do ácido 2-(2,3-dicloro-4-(3oxo-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)fenóxi)-2-metil propanóico e de cloridrato de hidroxilamina de acordo com o procedimento geral I.
[0679] Eluição: diclorometano/metanol: 98/2 a 95/5. sílica 40-63pm.
[0680] Conformação majoritária:
[0681] RMN 1H (300MHz, MeOD, δ em ppm): 1,39 (s, 6H); 2,92-2,97 (m, 4H); 6,7 (d, 1H, J=8,4Hz); 6,99 (d, 1H, J=8,4Hz); 7,03 (d, 1H, J=3,9Hz); 7,28 (d, 1H, J=3,9Hz); 7,57 (d, 2H, J=8,4Hz); 7,69 (d, 2H, J=8,4Hz).
[0682] Conformação minoritária:
[0683] RMN 1H (300MHz, MeOD, δ em ppm): 1,47 (s, 6H); 2,82-3,01 (m, 4H); 6,81 (d, 1H, J=8,4Hz); 7,03 (d, 1H, J=8,4Hz); 7,43 (d, 1H, J=4,2Hz); 7,48 (d, 1H, J=4,2Hz);
7,60 (d, 2H, J=8,2Hz); 7,78 (d, 2H, J=8,2Hz).
[0684] Massa (ES-): 544 / 546 (M-1).
[0685] F=135-136°C.
Composto 50: Ácido 2-(2,3-dicloro-4-(3-(metóxiimino)-3-(5-(4-(trifluorometil)-fenil)tien2-il)propil)fenóxi)-2-metilpropanóico
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94/150
[0686] O ácido 2-(2,3-dicloro-4-(3-(metóxiimino)-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2il)propil)fenóxi)-2-metilpropanóico é preparado a partir do ácido 2-(2,3-dicloro-4-(3oxo-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)fenóxi)-2-metil propanóico e de cloridrato de O-metilhidroxilamina de acordo com o procedimento geral I.
[0687] Eluição: diclorometano/metanol: 98/2. sílica 40-63pm.
[0688] Conformação majoritária:
[0689] RMN 1H (300MHz, MeOD, δ em ppm): 1,58 (s, 6H); 2,91-3,17 (m, 4H); 3,96 (s, 3H); 6,91 (d, 1H, J=8,4Hz); 7,11 (d, 1H, J=8,4Hz); 7,12 (d, 1H, J=3,9Hz); 7,24 (d, 1H, J=3,9Hz); 7,61 (d, 2H, J=8,4Hz); 7,67 (d, 2H, J=8,4Hz).
[0690] Conformação minoritária:
[0691] RMN 1H (300MHz, MeOD, δ em ppm): 1,64 (s, 6H); 2,95-3,15 (m, 4H); 4,07 (s, 3H); 6,94 (d, 1H, J=8,4Hz); 7,05 (d, 1H, J=8,4Hz); 7,36 (d, 1H, J=4,2Hz); 7,51 (d, 1H, J=4,2Hz); 7,64 (d, 2H, J=8,2Hz); 7,76 (d, 2H, J=8,2Hz).
[0692] Massa (ES-): 558 / 560 (M-1).
[0693] F=68-69°C.
Composto 51: 2-(4-(3-(5-(4-bromofenil)tien-2-il)-3-oxopropil)-2,3-dicloro-fenóxi)-2metilpropanoato de terciobutila
Cl O
O [0694] O 2-(4-(3-(5-(4-bromofenil)tien-2-il)-3-oxopropil)-2,3-diclorofenóxi)-2-metilpropanoato de terciobutila é preparado a partir da 1-(5-(4-bromofenil)tien-2-il)-3-(2,3dicloro-4-hidroxifenil)propano-1-ona de acordo com o procedimento geral D, através de 4 equivalentes de bromoisobutirato de terciobutila e de 5 equivalentes de carbonato
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95/150 de potássio.
[0695] Após 16 horas de agitação a 80°C, o meio é diluído por uma solução de cloreto de amônio saturada e extraído por acetato de etila. A fase orgânica é secada sobre sulfato de magnésio, filtrada depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo de evaporação é purificado por cromatografia flash sobre gel de sílica.
[0696] Eluição: ciclo-hexano/acetato de etila: 95/5. sílica 40-63pm.
[0697] RMN 1H (300MHz, CDCl3, δ em ppm): 1,44 (s, 9H); 1,58 (s, 6H); 3,12-3,25 (m, 4H); 6,79 (d, 1H, J=8,6Hz); 7,08 (d, 1H, J=8,6Hz); 7,28 (d, 1H, J=4,1Hz); 7,49 (d, 2H, J=9,1Hz); 7,54 (d, 2H, J=9,1Hz); 7,64 (d, 1H, J=4,2Hz).
Composto 52: Ácido 2-(4-(3-(5-(4-bromofenil)tien-2-il)-3-oxopropil)-2,3-dicloro-fenóxi)2-metilpropanóico
[0698] O ácido 2-(4-(3-(5-(4-bromofenil)tien-2-il)-3-oxopropil)-2,3-diclorofenóxi)-2metilpropanóico é preparado a partir do 2-(4-(3-(5-(4-bromofenil)tien-2-il)-3-oxopropil)-
2,3-diclorofenóxi)-2-metilpropanoato de terciobutila de acordo com o procedimento geral E através de 38 equivalentes do ácido trifluoroacético.
[0699] Após 1 hora de agitação em temperatura ambiente, os solventes são eliminados por evaporação sob pressão reduzida. O resíduo de evaporação é purificado por cromatografia sobre gel de sílica.
[0700] Eluição: diclorometano/metanol: 97/3 a 0/100. sílica 40-63pm.
[0701] RMN 1H (300MHz, MeOD, δ em ppm): 1,58 (s, 6H); 3,11-3,19 (m, 2H); 3,233,30 (m, 2H); 6,93 (d, 1H, J=8,7Hz); 7,21 (d, 1H, J=8,7Hz); 7,49 (d, 1H, J=4,1Hz); 7,61 (d, 2H, J=8,7Hz); 7,66 (d, 2H, J=8,7Hz); 7,81 (d, 1H, J=4,1Hz).
[0702] Massa (ES-): 539 / 541 / 542 / 543 (M-1).
[0703] F=155-157°C.
Composto 53: 2-(2,3-dicloro-4-(3-(5-(4-(metiltio)fenil)tien-2-il)-3-oxopropil)-fenóxi)-2metilpropanoato de terciobutila
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96/150
Cl O
O [0704] O 2-(2,3-dicloro-4-(3-(5-(4-(metiltio)fenil)tien-2-il)-3-oxopropil)fenóxi)-2metilpropanoato de terciobutila é preparado a partir da 3-(2,3-dicloro-4-hidroxifenil)-1(5-(4-(metiltio)fenil)tien-2-il)propano-1-ona solubilizado em tetraidrofurano, de acordo com o procedimento geral D.
[0705] Após 20 horas de agitação a 70°C, o meio é diluído por uma solução de cloreto de amônio saturada e extraído por acetato de etila. A fase orgânica é secada sobre sulfato de magnésio, filtrada depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo de evaporação é purificado por cromatografia flash sobre gel de sílica.
[0706] Eluição: ciclo-hexano/acetato de etila: 9/1. sílica 40-63pm.
[0707] RMN 1H (300MHz, CDCl3, δ em ppm): 1,44 (s, 9H); 1,59 (s, 6H); 2,52 (s, 3H); 3,16-3,23 (m, 4H); 6,95 (d, 1H, J=8,5Hz); 7,21 (d, 1H, J=8,5Hz); 7,27-7,30 (m, 3H); 7,56 (d, 2H, J=8,5Hz); 7,66 (d, 1H, J=4,1Hz).
Composto 54: Ácido 2-(2,3-dicloro-4-(3-(5-(4-(metiltio)fenil)tien-2-il)-3-oxopropil)fenóxi)-2-metilpropanóico
[0708] O ácido 2-(2,3-dicloro-4-(3-(5-(4-(metiltio)fenil)tien-2-il)-3-oxopropil)fenóxi)-2-metilpropanóico é preparado a partir do 2-(2,3-dicloro-4-(3-(5-(4(metiltio)fenil)tien-2-il)-3-oxopropil)fenóxi)-2-metilpropanoato de terciobutila de acordo com o procedimento geral E através de 10 equivalentes do ácido trifluoroacético.
[0709] Após 18 horas de agitação em temperatura ambiente, o meio reacional é lavado com água depois o diclorometano é eliminado por evaporação sob pressão reduzida. O resíduo de evaporação é purificado por cromatografia sobre gel de sílica. [0710] Eluição: diclorometano/metanol: 9/1. sílica 40-63pm.
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97/150 [0711] RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ em ppm): 1,63 (s, 6H); 2,53 (s, 3H); 3,18-3,25 (m, 4H); 6,95 (d, 1H, J=8,5Hz); 7,20 (d, 1H, J=8,5Hz); 7,26-7,29 (m, 3H); 7,57 (d, 2H, J=8,5Hz); 7,65 (d, 1H, J=4,1Hz).
[0712] Massa (ES-): 507 / 508 (M-1).
[0713] F=171-172°C.
Composto 55: Ácido 2-(2,3-dicloro-4-(3-isopropoxi-3-(5-(4-(trifluorometil)-fenil)tien-2il)propil)fenóxi)-2-metilpropanóico
Cl
O
OH [0714] O ácido 2-(2,3-dicloro-4-(3-isopropoxi-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2il)propil)fenóxi)-2-metilpropanóico é preparado a partir do ácido 2-(2,3-dicloro-4-(3hidróxi-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)fenóxi)-2-metilpropanóico através de 5 equivalentes de hidreto de sódio e de 4 equivalentes de 2-bromopropano de acordo com o procedimento geral H.
[0715] Após 12 horas de agitação a 70 °C, o meio reacional é diluído com água, acidulado por uma solução do ácido clorídrico 0,5N e, extraído por acetato de etila. A fase orgânica é concentrada sob pressão reduzida. O resíduo de evaporação purificado por cromatografia flash sobre gel de sílica.
[0716] Eluição: ciclo-hexano/acetato de etila: 8/2. silica 40-63pm.
[0717] RMN 1H (300MHz, CDCl3, δ em ppm): 1,24 (d, 6H, J=6,3Hz); 1,59 (s, 6H); 2,12-2,23 (m, 2H); 2,76-2,97 (m, 2H); 4,91-4,95 (m, 1H); 5,09 (sep, 1H, J=6,3); 6,78 (d, 1H, J=8,6Hz); 6,98 (d, 1H, J=3,7Hz); 7,02 (d, 1H, J=8,6Hz); 7,24 (d, 1H, J=3,7Hz);
7,61 (d, 2H, J=8,6Hz); 7,66 (d, 2H, J=8,6Hz).
[0718] Massa (ES+): 557 / 559 (M+1), 592 / 594 (NH4)+, 597 / 599 (M+Na)+. [0719] F=88-90°C.
Composto________56: 2-(2,3-dicloro-4-(3-oxo-3-(5-feniltien-2-il)propil)fenóxi)-2metilpropanoato de terciobutila
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98/150 [0720] O
O
Cl O I
2-(2,3-dicloro-4-(3-oxo-3-(5-feniltien-2-il)propil)fenóxi)-2-metil propanoato de terciobutila é preparado a partir da 3-(2,3-dicloro-4-hidroxifenil)-1-(5feniltien-2-il)propano-1-ona solubilizado em tetraidrofurano, de acordo com o procedimento geral D.
[0721] Após 12 horas de agitação a 80°C, o meio é diluído por uma solução de cloreto de amônio saturada e extraído por acetato de etila. A fase orgânica é concentrada sob pressão reduzida. O resíduo de evaporação é lavado pelo ciclohexano.
[0722] RMN 1H (300MHz, CDCl3, d em ppm): 1,44 (s, 9H); 1,57 (s, 6H); 3,11 -3,25 (m, 4H); 6,79 (d, 1H, J=8,4Hz); 7,09 (d, 1H, J=8,4Hz); 7,31 (d, 1H, J=3,9Hz); 7,34-7,44 (m, 3H); 7,63-7,66 (m, 3H).
Composto 57: Ácido 2-(2,3-dicloro-4-(3-oxo-3-(5-feniltien-2-il)propil)fenóxi)-2metilpropanóico
Cl O
O [0723] O ácido 2-(2,3-dicloro-4-(3-oxo-3-(5-feniltien-2-il)propil)fenóxi)-2-metilpropanóico é preparado a partir do 2-(2,3-dicloro-4-(3-oxo-3-(5-feniltien-2il)propil)fenóxi)-2-metilpropanoato de terciobutila de acordo com o procedimento geral E através de 12 equivalentes do ácido trifluoroacético.
[0724] Após 12 horas de agitação em temperatura ambiente, o meio reacional é lavado com água depois o diclorometano é eliminado por evaporação sob pressão reduzida.
[0725] RMN 1H (300MHz, CDCl3, δ em ppm): 1,63 (s, 6H); 3,13-3,28 (m, 4H); 6,94 (d, 1H, J=8,6Hz); 7,18 (d, 1H, J=8,6Hz); 7,31 (d, 1H, J=4,2Hz); 7,35-7,46 (m, 3H);
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99/150
7,61-7,67 (m, 3H).
[0726] Massa (ES-): 461 / 463 (M-1).
[0727] F=179-180°C.
Composto______58: 2-metil-2-(2-metil-4-(3-oxo-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2il)propil)fenóxi) propanoato de terciobutila
O [0728] O 2-metil-2-(2-metil-4-(3-oxo-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil) tien-2-il)propil)fenóxi) propanoato de terciobutila é preparado a partir da 3-(4-hidróxi-3-metilfenil)-1(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propano-1-ona solubilizado em tetraidrofurano, de acordo com o procedimento geral D.
[0729] Após 12 horas de agitação a 70°C, o meio é diluído por uma solução de cloreto de amônio saturada e extraído por acetato de etila. A fase orgânica é concentrada sob pressão reduzida. O resíduo de evaporação purificado por cromatografia flash sobre gel de sílica.
[0730] Eluição: ciclo-hexano/acetato de etila: 8/2. sílica 40-63pm.
[0731] RMN 1H (300MHz, CDCl3, δ em ppm): 1,45 (s, 9H); 1,55 (s, 6H); 2,23 (s, 3H); 2,93-2,98 (m, 2H); 3,17-3,22 (m, 2H); 6,79 (d, 1H, J=8,4Hz); 6,98-7,01 (m, 1H); 7,08 (m, 1H); 7,39 (d, 1H, J=3,9Hz); 7,66-7,72 (m, 3H); 7,75 (d, 2H, J=8,4Hz).
Composto 59: Ácido 2-metil-2-(2-metil-4-(3-oxo-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)-tien-2il)propil)fenóxi)propanóico
OH
O [0732] O ácido 2-metil-2-(2-metil-4-(3-oxo-3-(5-(4-(trifluorometil) fenil)tien-2-il)propil)fenóxi)propanóico é preparado a partir do 2-metil-2-(2-metil-4-(3-oxo-3-(5-(4(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)fenóxi) propanoato de terciobutila de acordo com o procedimento geral E através de 10 equivalentes do ácido trifluoroacético.
[0733] Após 25 horas de agitação em temperatura ambiente, o meio reacional é
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100/150 lavado com água depois o diclorometano é eliminado por evaporação sob pressão reduzida. O resíduo de evaporação é purificado por cromatografia sobre gel de sílica. [0734] Eluição: diclorometano/metanol: 9/1. sílica 40-63pm.
[0735] RMN 1H (300MHz, CDCl3, δ em ppm): 1,60 (s, 6H); 2,24 (s, 3H); 3,02 (t, 2H,
J=8,2Hz); 3,21 (t, 2H, J=8,2Hz); 6,79 (d, 1H, J=8,4Hz); 6,98-7,01 (m, 1H); 7,08 (s, 1H);
7,39 (d, 1H, J=4,0Hz); 7,67-7,70 (m, 3H); 7,76 (d, 2H, J=8,4Hz).
[0736] Massa (ES-): 475 (M-1).
[0737] F=130-131°C.
Composto 60: Ácido 2-(2,3-dicloro-4-(3-hidróxi-3-(4-(4-(trifluorometil)fenil)-tien-2il)propil)fenóxi)-2-metilpropanóico
[0738] O ácido 2-(2,3-dicloro-4-(3-hidróxi-3-(4-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2il)propil)-fenóxi)-2-metilpropanóico é preparado a partir do ácido 2-(2,3-dicloro-4-(3oxo-3-(4-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)fenóxi)-2-metilpropanóico de acordo com o procedimento geral G. O resíduo de evaporação é utilizado como tal para a realização da etapa a seguir.
[0739] RMN 1H (300MHz, CDCl3, δ em ppm): 1,64 (s, 6H); 2,14-2,22 (m, 2H); 3,012,78 (m, 2H); 4,99 (t, 1H, J=6,5Hz); 6,92 (d, 1H, J=8,6Hz); 7,07 (d, 1H, J=8,6Hz); 7,29 (d, 1H, J=1,2Hz); 7,45 (d, 1H, J=1,2Hz); 7,61-7,67 (m, 4H).
Composto 61: Ácido 2-(4-(3-(benzilóxi)--3-(4-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)-2,3diclorofenóxi)-2-metilpropanóico
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[0740] O ácido 2-(4-(3-(benzilóxi)--3-(4-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)-2,3diclorofenóxi)-2-metilpropanóico é preparado a partir do ácido 2-(2,3-dicloro-4-(3hidróxi-3-(4-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)fenóxi)-2-metilpropanóico através de
2,2 equivalentes de hidreto de sódio e de 2,2 equivalentes de brometo de benzila de acordo com o procedimento geral H.
[0741] O resíduo de evaporação é solubilizado em etanol em presença de soda 2N (20 eq.). Após 16 horas sob agitação, os solventes são eliminados por evaporação sob pressão reduzida. O resíduo de evaporação é acidulado com a ajuda de uma solução diluída do ácido clorídrico depois extraído pelo diclorometano. A fase orgânica é secada sobre sulfato de magnésio, filtrada depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo de evaporação é purificado por cromatografia sobre gel de sílica. [0742] Eluição: ciclo-hexano/acetato de etila 7/3 depois diclorometano/metanol: 9/1. sílica 40-63pm.
[0743] RMN 1H (300MHz, CDCl3, δ em ppm): 1,62 (s, 6H); 2,08-2,18 (m, 1H); 2,21-
2,29 (m, 1H); 2,75-2,85 (m, 1H); 3,01-2,92 (m, 1H); 4,40 (t, 1H, J=11,7Hz); 4,62-4,65 (m, 2H); 6,90 (d, 1H, J=8,5Hz); 7,01 (d, 1H, J=8,5Hz); 7,29-7,37 (m, 6H); 7,51 (d, 1H, J=1,2Hz); 7,67-7,70 (m, 4H).
[0744] Massa (ES-): 621 / 623 (M-1).
[0745] F=58-59°C.
Composto 62: Ácido 2-(2,3-difluoro-4-(3-hidróxi-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)-tien-2il)propil)fenóxi)-2-metilpropanóico
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[0746] O ácido 2-(2,3-difluoro-4-(3-hidróxi-3-(5-(4-(trifluorometil) fenil)tien-2il)propil)-fenóxi)-2-metilpropanóico é preparado a partir do ácido 2-(2,3-difluoro-4-(3oxo-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil) fenóxi)-2-metilpropanóico de acordo com o procedimento geral G. O resíduo de evaporação é utilizado como tal para a realização da etapa a seguir.
[0747] RMN 1H (300MHz, CDCl3, δ em ppm): 1,56 (s, 6H); 2,14-2,23 (m, 2H); 2,742,87 (m, 2H); 4,95 (t, 1H, J=7,4Hz); 6,79 (m, 2H); 6,99 (d, 1H, J=3,8Hz); 7,25 (d, 1H, J=3,7Hz); 7,62 (d, 2H, J=8,6Hz); 7,64 (d, 2H, J=8,6Hz).
Composto 63: Ácido 2-(4-(3-(benzilóxi)--3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)-propil)-
2,3-difluorofenóxi)-2-metilpropanóico
[0748] O ácido 2-(4-(3-(benzilóxi)--3-(5-(4-(trifluorometil) fenil)tien-2-il)propil)-2,3difluorofenóxi)-2-metilpropanóico é preparado a partir do ácido 2-(4-(3-(benzilóxi)--3(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)-2,3-difluorofenóxi)-2-metilpropanóico através de 2,2 equivalentes de hidreto de sódio e de 2,2 equivalentes de brometo de benzila de acordo com o procedimento geral H.
[0749] O resíduo de evaporação é purificado por cromatografia sobre gel de sílica (Eluição: ciclo-hexano/acetato de etila: 9/1. sílica 40-63pm.). O óleo isolado é solubilizado em etanol em presença de soda 2N (20 eq.). Após 16 horas sob agitação, os solventes são eliminados por evaporação sob pressão reduzida. O resíduo de evaporação é acidulado com a ajuda de uma solução diluída do ácido clorídrico depois
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103/150 extraído pelo diclorometano. A fase orgânica é concentrada sob pressão reduzida. O resíduo de evaporação é purificado por cromatografia sobre gel de sílica.
[0750] Eluição: ciclo-hexano/acetato de etila 7/3 depois diclorometano/metanol: 9/1. sílica 40-63pm.
[0751] RMN 1H (300MHz, CDCb, δ em ppm): 1,59 (s, 6H); 2,03-2,33 (m, 2H); 2,632,82 (m, 2H); 4,37 (d, 1H, J=11,7Hz); 4,58 (m, 2H); 6,77 (m, 2H); 6,98 (d, 1H, J=3,5Hz);
7,30 (m, 6H); 7,63 (d, 2H, J=8,5Hz); 7,70 (d, 2H, J=8,5Hz).
[0752] Massa (ES-): 589 (M-1).
[0753] Aspecto: óleo viscoso.
Composto 64: 2-(4-(3-oxo-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil) fenóxi)-butanoato de terciobutila
[0754] O 2-(4-(3-oxo-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)fenóxi)butanoato de terciobutila é preparado a partir da 3-(4-hidroxifenil)-1-(5-(4-(trifluorometil)-fenil)tien-2il)propano-1-ona e de 2-bromobutanoato de terciobutila de acordo com o procedimento geral D.
[0755] Após 16 horas de agitação, o solvente é eliminado por evaporação sob pressão reduzida. O resíduo de evaporação é retomados por acetato de etila. A fase orgânica é lavada por uma solução saturada de cloreto de amônio, secada sobre sulfato de magnésio, filtrada depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo de evaporação é utilizado como tal para a realização da etapa a seguir.
Composto 65: Ácido 2-(4-(3-oxo-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)fenóxi)butanóico
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104/150 [0756] O ácido 2-(4-(3-oxo-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)fenóxi)butanóico é preparado a partir do 2-(4-(3-oxo-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2il)propil)fenóxi)butanoato de terciobutila de acordo com o procedimento geral E através de 10 equivalentes do ácido trifluoroacético.
[0757] Após 12 horas de agitação em temperatura ambiente, o meio reacional é lavado com água depois o diclorometano é eliminado por evaporação sob pressão reduzida. O resíduo de evaporação é purificado por cromatografia sobre gel de sílica (HPLC preparativo, lichrospher (Merck) RP18 12pm 100A, coluna: 25*250 mm).
[0758] Eluição: gradiente água, metanol + 0,1% ácido trifluoroacético: 30/70 a 0/100.
[0759] Eluição: diclorometano/metanol: 9/1. sílica 40-63pm.
[0760] RMN 1H (300MHz, CDCl3, δ em ppm): 1,10 (t, 3H, J=7,3Hz); 1,98-2,08 (m, 2H); 3,03 (t, 2H, J=7,5Hz); 3,18-3,24 (m, 2H); 4,61 (t, 1H, J=6,0Hz); 6,86 (d, 2H, J=8,8Hz); 7,18 (d, 2H, J=8,8Hz); 7,38 (d, 1H, J=3,8Hz); 7,65-7,69 (m, 3H); 7,76 (d, 2H, J=8,5Hz).
[0761] Massa (ES+): 461 (M+1).
[0762] F=116-117°C.
Composto 66: 2-metil-2-(4-(3-oxo-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)fenóxi)propanoato de terciobutila
[0763] O 2-metil-2-(4-(3-oxo-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)fenóxi)propanoato de terciobutila é preparado a partir da 3-(4-hidroxifenil)-1-(5-(4(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propano-1-ona e de 2-bromoisobutirato de terciobutila de acordo com o procedimento geral D.
[0764] Após 16 horas de agitação, o solvente é eliminado por evaporação sob pressão reduzida. O resíduo de evaporação é retomados por acetato de etila. A fase orgânica é lavada por uma solução saturada de cloreto de amônio, secada sobre
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105/150 sulfato de magnésio, filtrada depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo de evaporação é utilizado como tal para a realização da etapa a seguir.
Composto 67: Ácido 2-(4-(3-oxo-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)-fenóxi)-2metilpropanóico
[0765] O ácido 2-(4-(3-oxo-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)fenóxi)-2metilpropanóico é preparado a partir do 2-metil-2-(4-(3-oxo-3-(5-(4(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)fenóxi)propanoato de terciobutila de acordo com o procedimento geral E através de 10 equivalentes do ácido trifluoroacético.
[0766] Após 12 horas de agitação em temperatura ambiente, o meio reacional é lavado com água depois o diclorometano é eliminado por evaporação sob pressão reduzida. O resíduo de evaporação é purificado por cromatografia sobre gel de sílica (HPLC preparativo, lichrospher (Merck) RP18 12pm 100A, coluna: 25*250 mm).
[0767] Eluição: gradiente água, metanol + 0,1% ácido trifluoroacético: 30/70 a 0/100.
[0768] RMN 1H (300MHz, CDCl3, δ em ppm): 1,57 (s, 6H); 3,06 (t, 2H, J=7,9Hz);
3,23 (t, 2H, J=6,7Hz); 6,89 (d, 2H, J=8,5Hz); 7,18 (d, 2H, J=8,5Hz); 7,38 (d, 1H, J=4,1Hz); 7,66-7,69 (m, 3H); 7,75 (d, 2H, J=8,2Hz).
[0769] Massa (ES+): 463 (M+1).
[0770] F=154-155°C.
Composto 68: 2-(4-(3-oxo-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil) fenóxi)-acetato de terciobutila
[0771] O 2-metil-2-(4-(3-oxo-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)fenóxi)
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106/150 propanoato de terciobutila é preparado a partir da 3-(4-hidroxifenil)-1 -(5-(4(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propano-1-ona e de bromoacetato de terciobutila de acordo com o procedimento geral D.
[0772] Após 18 horas de agitação, o meio é acidulado por uma solução do ácido cítrico e extraído por acetato de etila. A fase orgânica é lavada por uma solução saturada de cloreto de amônio, secada sobre sulfato de magnésio, filtrada depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo de evaporação é purificado por cromatografia sobre gel de sílica.
[0773] Eluição: ciclo-hexano/acetato de etila: 85/15.
[0774] RMN 1H (300MHz, CDCl3, δ em ppm): 1,49 (s, 9H); 3,01 -3,06 (m, 2H); 3,18-
3,23 (m, 2H); 4,50 (s, 2H); 6,85 (d, 2H, J=8,5Hz); 7,17 (d, 2H, J=8,5Hz); 7,39 (d, 1H, J=4,1Hz); 7,65-7,69 (m, 3H); 7,76 (d, 2H, J=8,4Hz).
Composto 69: Ácido 2-(4-(3-oxo-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)fenóxi)acético
[0775] O ácido 2-(4-(3-oxo-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)fenóxi) acético é preparado a partir do 2-(4-(3-oxo-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2il)propil)fenóxi)acetato de terciobutila de acordo com o procedimento geral E através de 10 equivalentes do ácido trifluoroacético.
[0776] Após 12 horas de agitação em temperatura ambiente, o meio reacional é lavado com água depois o diclorometano é eliminado por evaporação sob pressão reduzida. O resíduo de evaporação é purificado por cromatografia sobre gel de sílica. [0777] Eluição: diclorometano/metanol: 9/1. sílica 40-63pm.
[0778] RMN 1H (300MHz, CDCl3, δ em ppm): 3,03-3,08 (m, 2H); 3,19-3,24 (m, 2H); 4,66 (s, 2H); 6,89 (d, 2H, J=8,8Hz); 7,22 (d, 2H, J=8,8Hz); 7,38 (d, 1H J=4,1Hz); 7,66-
7,69 (m, 3H); 7,76 (d, 2H, J=8,5Hz).
[0779] Massa (ES+): 435 (M+1).
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107/150 [0780] F=182-183°C.
Composto 70: Ácido 2-(4-(3-(benzilóxi)--3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)-2fluorofenóxi)butanóico
[0781] O ácido 2-(4-(3-(benzilóxi)--3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)-2fluoro-fenóxi)butanóico é preparado a partir do ácido 2-(2-fluoro-4-(3-hidróxi-3-(5-(4(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)fenóxi)butanóico através de 2,1 equivalentes de hidreto de sódio e de 2,1 equivalentes de brometo de benzila de acordo com o procedimento geral H.
[0782] O resíduo de evaporação é purificado por cromatografia sobre gel de sílica (Eluição: ciclo-hexano/acetato de etila: 95/5 a 8/2. sílica 40-63pm.). O óleo isolado é solubilizado em etanol em presença de soda 2N (20 eq.). Após 18 horas sob agitação, os solventes são eliminados por evaporação sob pressão reduzida. O resíduo de evaporação é acidulado com a ajuda de uma solução diluída do ácido clorídrico depois extraído pelo diclorometano. A fase orgânica é concentrada sob pressão reduzida. O resíduo de evaporação é purificado por cromatografia sobre gel de sílica (HPLC preparativo, lichrospher (Merck) RP18 12pm 100A, coluna: 25*250 mm). Eluição: gradiente água, metanol + 0,1% ácido trifluoroacético: 28/72 a 10/90.
[0783] RMN 1H (300MHz, CDCl3, δ em ppm): 1,13 (t, 3H, J=7,3Hz); 2,01-2,11 (m, 3H); 2,23-2,34 (m, 1H); 2,58-2,98 (m, 2H); 4,32 (d, 1H, J=11,7Hz); 4,52 (dd, 1H, J=5,6Hz, J=7,6Hz); 4,59-4,63 (m, 2H); 6,79-6,92 (m, 3H); 6,97 (d, 1H, J=3,5Hz); 7,267,27 (m, 1H); 7,29-7,39 (m, 5H); 7,62 (d, 2H, J=8,5Hz); 7,70 (d, 2H, J=8,5Hz).
[0784] Massa (ES+): 573 (M+1).
[0785] Aspecto: óleo viscoso.
Composto 71: Ácido 2-(2,3-dicloro-4-(3-hidróxi-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)fur-2Petição 870190096370, de 26/09/2019, pág. 121/295
108/150 il)propil)fenóxi)-2-metilpropanóico
[0786] O ácido 2-(2,3-dicloro-4-(3-hidróxi-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)fur-2il)propil)-fenóxi)-2-metilpropanóico é preparado a partir do ácido 2-(2,3-dicloro-4-(3oxo-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)fur-2-il)propil)fenóxi)-2-metilpropanóico de acordo com o procedimento geral G. O resíduo de evaporação é utilizado como tal para a realização da etapa a seguir.
Composto 72: Ácido 2-(2,3-dicloro-4-(3-metóxi-3-(5-(4-(trifluorometil) fenil) fur-2il)propil)fenóxi)-2-metilpropanóico
[0787] O ácido 2-(2,3-dicloro-4-(3-metóxi-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)fur-2il)propil)-fenóxi)-2-metilpropanóico é preparado a partir do ácido 2-(2,3-dicloro-4-(3hidróxi-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)fur-2-il)propil)fenóxi)-2-metilpropanóico através de 2,1 equivalentes de hidreto de sódio e de 2,1 equivalentes de iodometano de acordo com o procedimento geral H.
[0788] O resíduo de evaporação é purificado por cromatografia sobre gel de sílica (Eluição: ciclo-hexano/acetato de etila: 9/1. sílica 40-63pm.). O óleo isolado é solubilizado em etanol em presença de soda 2N (5 eq.). Após 18 horas sob agitação, os solventes são eliminados por evaporação sob pressão reduzida. O resíduo de evaporação é acidulado com a ajuda de uma solução diluída do ácido clorídrico depois extraído por acetato de etila. A fase orgânica é concentrada sob pressão reduzida.
[0789] RMN 1H (300MHz, CDCl3, δ em ppm): 1,63 (s, 6H); 2,11-2,32 (m, 2H); 2,75-
2,97 (m, 2H); 3,34 (s, 3H); 4,25 (dd, 1H, J=5,8Hz J=7,6Hz); 6,42 (d, 1H, J=3,4Hz); 6,73 (d, 1H, J=3,4Hz); 6,93 (d, 1H, J=8,5Hz); 7,05 (d, 1H, J=8,5Hz); 7,62 (d, 2H, J=8,3Hz);
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109/150
7,75 (d, 2H, J=8,3Hz).
[0790] Massa (ES-): 529 / 531 (M-1).
[0791] Aspecto: óleo viscoso.
Composto 73: Ácido 2-(4-(3-hidróxi-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)-propil)-2,6dimetilfenóxi)-2-metilpropanóico
[0792] O ácido 2-(4-(3-hidróxi-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)-2,6dimetil-fenóxi)-2-metilpropanóico é preparado a partir do ácido 2-(2,6-dimetil-4-(3-oxo-
3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil) fenóxi)-2-metilpropanóico de acordo com o procedimento geral G. O resíduo de evaporação é utilizado como tal para a realização da etapa a seguir.
[0793] RMN 1H (300MHz, CDCl3, δ em ppm): 1,51 (s, 6H); 2,07-2,28 (m, 8H); 2,56-
2,76 (m, 2H); 4,90-4,95 (m, 1H); 6,84 (s, 2H); 6,97 (d, 1H, J=3,7Hz); 7,25 (d, 1H, J=3,7Hz); 7,61 (d, 2H, J=8,6Hz); 7,66 (d, 2H, J=8,6Hz).
Composto 74: Ácido 2-(4-(3-metóxi-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)-2,6dimetilfenóxi)-2-metilpropanóico
[0794] O ácido 2-(4-(3-metóxi-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)-2,6dimetilfenóxi)-2-metilpropanóico é preparado a partir do ácido 2-(4-(3-hidróxi-3-(5-(4(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)-2,6-dimetilfenóxi)-2-metilpropanóico através de 2,1 equivalentes de hidreto de sódio e de 2,1 equivalentes de iodometano de acordo com o procedimento geral H.
[0795] O resíduo de evaporação é purificado por cromatografia sobre gel de sílica (Eluição: ciclo-hexano/acetato de etila: 9/1. sílica 40-63pm.). O óleo isolado é
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110/150 solubilizado em etanol em presença de soda 2N (5 eq.). Após 18 horas sob agitação, os solventes são eliminados por evaporação sob pressão reduzida. O resíduo de evaporação é acidulado com a ajuda de uma solução diluída do ácido clorídrico depois extraído por acetato de etila. A fase orgânica é concentrada sob pressão reduzida. [0796] RMN 1H (300MHz, MeOD, δ em ppm): 1,43 (s, 6H); 1,91-2,06 (m, 1H); 2,11-
2,23 (m, 7H); 2,48-2,68 (m, 2H); 3,28 (s, 3H); 4,37 (t, 1H, J=6,7Hz); 6,81 (s, 2H); 7,01 (d, 1H, J=3,8Hz); 7,41 (d, 1H, J=3,8Hz); 7,67 (d, 2H, J=8,2Hz); 7,80 (d, 2H, J=8,2Hz). [0797] Massa (ES+): 524 (M+NH4+), 530 (M+Na+), 545 (M+K+).
[0798] Aspecto: óleo viscoso.
Composto_______75: 2-(2,3-dicloro-4-(3-oxo-3-(5-(3-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)fenóxi)-2-metilpropanoato de etila
[0799] O 2-(2,3-dicloro-4-(3-oxo-3-(5-(3-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)fenóxi)2-metilpropanoato de etila é preparado a partir da 3-(2,3-dicloro-4-hidróxi-fenil)-1-(5(3-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propano-1-ona e de bromo-isobutirato de etila de acordo com o procedimento geral D.
[0800] Após 16 horas de agitação, o meio é acidulado por uma solução do ácido cítrico e extraído por acetato de etila. A fase orgânica é lavada por uma solução saturada de cloreto de amônio, secada sobre sulfato de magnésio, filtrada depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo de evaporação é purificado por cromatografia sobre gel de sílica.
[0801] Eluição: ciclo-hexano/acetato de etila: 100/0 a 8/2.
[0802] RMN 1H (300MHz, CDCl3, δ em ppm): 1,27 (t, 3H, J=7,0Hz); 1,61 (s, 6H); 3,18-3,24 (m, 4H); 4,25 (q, 2H, J=7,0Hz); 6,77 (d, 1H, J=8,4Hz); 7,11 (d, 1H, J=8,4Hz); 7,38 (d, 1H, J=3,9Hz); 7,56 (m, 1H); 7,63 (d, 1H, J=8,2Hz); 7,68 (d, 1H, J=3,9Hz); 7,82 (d, 1H, J=7,6Hz); 7,88 (s, 1H).
Composto 76: Ácido 2-(2,3-dicloro-4-(3-oxo-3-(5-(3-(trifluorometil) fenil)tien-2Petição 870190096370, de 26/09/2019, pág. 124/295
111/150 il)propil)fenóxi)-2-metilpropanóico
[0803] O ácido 2-(2,3-dicloro-4-(3-oxo-3-(5-(3-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)fenóxi)-2-metilpropanóico é preparado a partir do 2-(2,3-dicloro-4-(3-oxo-3-(5-(3(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)fenóxi)-2-metilpropanoato de etila de acordo com o procedimento geral F através de 10 equivalentes de uma solução de soda 2N.
[0804] Após 16 horas em temperatura ambiente, o meio reacional é concentrado sob pressão reduzida, acidulado com a ajuda de uma solução diluída do ácido clorídrico depois extraído pelo diclorometano. A fase orgânica é secada sobre sulfato de magnésio, filtrada depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo de evaporação é purificado por cromatografia sobre gel de sílica.
[0805] Eluição: diclorometano/metanol: 9/1. sílica 40-63pm.
[0806] RMN 1H (300MHz, CDCl3, δ em ppm): 1,64 (s, 6H); 3,18-3,28 (m, 4H); 6,95 (d, 1H, J=8,4Hz); 7,19 (d, 1H, J=8,4Hz); 7,37 (d, 1H, J=3,9Hz); 7,56 (m, 1H); 7,63 (d, 1H, J=7,6Hz); 7,69 (d, 1H, J=3,9Hz); 7,82 (d, 1H, J=7,6Hz); 7,88 (s, 1H).
Composto 77: 2-(2,3-dicloro-4-(3-hidróxi-3-(5-(3-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)fenóxi)-2-metilpropanoato de etila
[0807] O 2-(2,3-dicloro-4-(3-hidróxi-3-(5-(3-(trifluorometil)fenil) tien-2-il)propil)fenóxi)-2-metilpropanoato de etila é preparado a partir do 2-(2,3-dicloro-4-(3-oxo-3-(5(3-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)fenóxi)-2-metilpropanoato de etila de acordo com o procedimento geral G. O resíduo de evaporação é utilizado como tal para a realização da etapa a seguir.
[0808] RMN 1H (300MHz, CDCl3, δ em ppm): 1,28 (t, 3H, J=7,1Hz); 1,62 (s, 6H);
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2,14-2,22 (m, 2H); 2,81-2,97 (m, 2H); 4,27 (q, 2H, J=7,1Hz); 4,95 (t, 1H, J=6,4Hz);
6,78 (d, 1H, J=8,6Hz); 7,00 (d, 1H, J=3,5Hz); 7,05 (d, 1H, J=8,6Hz); 7,24 (d, 1H, J=3,5Hz); 7,47-7,55 (m, 2H); 7,75 (d, 1H, J=7,1Hz); 7,82 (s, 1H).
Composto 78: 2-(2,3-dicloro-4-(3-metóxi-3-(5-(3-(trifluorometil)fenil) tien-2il)propil)fenóxi)-2-metilpropanoato de etila
[0809] O 2-(2,3-dicloro-4-(3-metóxi-3-(5-(3-(trifluorometil)fenil) tien-2-il)propil)fenóxi)-2-metilpropanoato de etila é preparado a partir do 2-(2,3-dicloro-4-(3-hidróxi3-(5-(3-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)fenóxi)-2-metilpropanoato de etila através de
1,1 equivalentes de hidreto de sódio e de 1,1 equivalentes de iodometano de acordo com o procedimento geral H.
[0810] Após 1 hora de agitação em temperatura ambiente, o meio reacional é hidrolisado e extraído por acetato de etila. A fase orgânica é concentrada sob pressão reduzida e o resíduo de evaporação é purificado por cromatografia sobre gel de sílica. [0811] Eluição: ciclo-hexano/acetato de etila: 9/1. sílica 40-63pm.
[0812] RMN 1H (300MHz, CDCl3, δ em ppm): 1,28 (t, 3H, J=7,1Hz); 1,61 (s, 6H); 2,02-2,23 (m, 2H); 2,71-2,94 (m, 2H); 4,25 (q, 2H, J=7,1Hz); 3,32 (s, 3H); 4,32-4,36 (m, 1H); 6,73 (d, 1H, J=8,5Hz); 6,96 (d, 1H, J=3,5Hz); 7,01 (d, 1H, J=8,5Hz); 7,24 (d, 1H, J=3,5Hz); 7,48-7,50 (m, 2H); 7,74 (d, 1H, J=7,3Hz); 7,81 (s, 1H).
Composto 79: Ácido 2-(2,3-dicloro-4-(3-hidróxi-3-(5-(4-(trifluorometóxi)fenil)-tien-2il)propil)fenóxi)-2-metilpropanóico
[0813] O ácido 2-(2,3-dicloro-4-(3-hidróxi-3-(5-(4-(trifluorometóxi)fenil)tien-2-il)propil)fenóxi)-2-metilpropanóico é preparado a partir do ácido 2-(2,3-dicloro-4-(3-oxo
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3-(5-(4-(trifluorometóxi)fenil)tien-2-il)propil)fenóxi)-2-metilpropanóico de acordo com o procedimento geral G. O resíduo de evaporação é utilizado como tal para a realização da etapa a seguir.
Composto 80: Ácido 2-(2,3-dicloro-4-(3-metóxi-3-(5-(4-(trifluorometóxi)fenil)-tien-2il)propil)fenóxi)-2-metilpropanóico
[0814] O ácido 2-(2,3-dicloro-4-(3-metóxi-3-(5-(4-(trifluorometóxi)fenil)tien-2-il)propil)fenóxi)-2-metilpropanóico é preparado a partir do ácido 2-(2,3-dicloro-4-(3hidróxi-3-(5-(4-(trifluorometóxi)fenil)tien-2-il)propil)fenóxi)-2-metilpropanóico através de 2,1 equivalentes de hidreto de sódio e de 2,1 equivalentes de iodometano de acordo com o procedimento geral H.
[0815] O resíduo de evaporação é purificado por cromatografia sobre gel de sílica (Eluição: ciclo-hexano/acetato de etila: 9/1. sílica 40-63pm.). O óleo isolado é solubilizado em etanol em presença de soda 2N (6 eq.). Após 18 horas sob agitação, os solventes são eliminados por evaporação sob pressão reduzida. O resíduo de evaporação é acidulado com a ajuda de uma solução diluída do ácido clorídrico depois extraído por acetato de etila. A fase orgânica é concentrada sob pressão reduzida.
[0816] RMN 1H (300MHz, CDCl3, δ em ppm): 1,60 (s, 6H); 1,98-2,29 (m, 2H); 2,72-
2,97 (m, 2H); 3,32 (s, 3H); 4,35 (t, 1H, J=6,5Hz); 6,89-6,97 (m, 2H); 7,01-7,08 (m, 1H); 7,16 (d, 1H, J=3,5Hz); 7,22 (d, 2H, J=8,6Hz); 7,59 (d, 2H, J=8,6Hz).
[0817] Massa (ES+): 563 / 565 (M+1).
[0818] Aspecto: óleo viscoso.
Exemplo 5: Avaliação in vitro de propriedades ativadoras de PPAR dos compostos de acordo com a invenção - Método 1
Princípio [0819] A ativação de PPAR foi avaliada in vitro sobre uma linhagem de fibroblastos de rim de macaco (COS-7) pela medida da atividade transcripcional de quimeras
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114/150 constituídas pelo domínio de ligação onde o DNA do fator de transcrição Gal4 da levedura e pelo domínio de ligação ao ligando dos diferentes PPARs. Os compostos foram testados em doses compreendidas entre 10-5 e ΙΟΟμΜ sobre as quimeras Gal4PPARa, γ ou δ, e os EC50 correspondentes foram determinados.
Protocolo [0820] Cultura das células [0821] As células COS-7 provenientes do ATCC foram cultivadas em um meio DMEM suplementado com 10% (vol/vol) de soro de bezerro fetal, 100 U/ml de penicilina (Gibco, Paisley, UK) e 2 mM de L-Glutamina (Gibco, Paisley, UK). As células foram incubadas a 37°C em uma atmosfera úmida contendo 5% de CO2.
[0822] Descrição dos plasmídeos utilizados em transfecção [0823] Os plasmídeos Gal4(RE)_TkpGL3, pGal4-hPPARa, pGal4-hPPARy pGal4-hPPARδ e pGaW-φ foram descritos na literatura (Raspe E et al., 1999). As construções pGal4-hPPARa, pGal4-hPPARY e pGal4-hPPARδ foram obtidas por clonagem para o vetor pGaW-φ de fragmentos de DNA amplificados por PCR correspondendo aos domínios DEF de receptores nucleares PPARa, PPARy e PPARδ humanos.
Transfecção [0824] As células COS-7 em suspensão foram transfectadas com 150 ng de DNA por cavidades, com uma relação pGal4-PPAR / Gal4(RE)_TkpGL3 de 1/10, em presença de 10% soro de bezerro fetal. As células foram em seguida semeadas em placas de 96 cavidades (4x104 células/cavidades) depois incubadas durante 24 horas a 37°C. A ativação com os compostos a testar é efetuada durante 24h a 37°C no meio sem soro. Depois da experiência, as células foram lisadas e a atividade luciférase foi determinada com a ajuda do Steady-Lite™ HTS (Perkin Elmer) de acordo com as recomendações do fornecedor.
Resultados [0825] De maneira inesperada, os inventores evidenciaram um aumento significativo e dependente de dose da atividade luciférase nas células transfectadas
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115/150 com os plasmídeos pGal4-hPPAR e tratadas com os compostos de acordo com a invenção. Os dados experimentais são resumidos na tabela 1 abaixo, que indica os EC50 medidos para cada isoforma de PPAR, assim como a porcentagem de resposta máxima atingida por cada composto com relação à referência (Ácido fenofíbrico para PPAR α, Rosiglitazona para PPARy e GW501516 para PPARõ).
[0826] As atividades medidas diferem de acordo com o composto testado e observa-se também entre os compostos da invenção maior ou menor seletividade frente às isoformas de PPAR:
[0827] certos compostos de acordo com a invenção são seletivos por relação à um sub-tipo de PPAR, [0828] outros compostos de acordo com a invenção são simultaneamente ativadores de dois ou três sub- tipos.
Tabela 1
hPPARalfa hPPARgama hPPA Rdelta
Composto n° % max EC50 μΜ % max EC50 μΜ % max EC50 μΜ
2 43 0,053 11 0,06 91 0,007
4 50 0,125 38 ND 107 0,034
9 54 0,006 41 0,28 84 0,019
11 39 0,288 55 1,17 105 0,003
13 20 0,977 58 0,49 1 ND
15 46 0,163 32 5,66 88 0,253
17 5 0,228 27 0,19 0 ND
19 47 0,001 27 0,18 85 0,015
21 50 0,017 63 0,08 97 0,008
23 48 0,000 49 0,40 95 0,016
27 47 1,314 30 2,82 77 0,589
29 56 0,002 65 1,27 88 0,037
32 52 0,008 67 0,21 75 0,036
34 61 0,060 37 ND 95 0,114
36 47 0,005 63 ND 85 0,009
44 54 0,016 46 0,10 109 0,027
46 58 0,011 30 ND 105 0,018
48 49 0,000 85 0,56 86 0,006
49 46 0,043 24 0,66 93 0,045
61 42 0,591 78 0,03 101 0,006
65 52 0,004 73 ND 79 0,109
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116/150
69 61 0,033 15 3,53 90 0,292
70 47 0,227 56 0,97 67 0,216
Conclusão:
[0829] Esses resultados mostram que os compostos de acordo com a invenção ligam e ativam os receptores hPPARa, hPPARy e/ou hPPARõ de maneira significativa. A atividades aos compostos de acordo com a invenção é variável em função da estrutura química do composto testado e de acordo com o sub- tipo de PPAR estudado.
Exemplo 6: Avaliação in vitro de propriedades ativadoras de PPAR de compostos de acordo com a invenção - Método 2 [0830] Neste exemplo, o Princípio, as células e os plasmídeos utilizados para o exemplo 5 foram retomados. Somente a realização da etapa de transfecção difere um pouco. Ela é detalhada abaixo.
[0831] As células COS-7 aderentes são transfectadas com 40pg de DNA por caixa de 225 cm2, com uma relação de pGal4-PPAR / Gal4(RE)_TkpGL3 de 1/10, em presença de 10% de soro de bezerro fetal. As células são em seguida destacadas e semeadas em ausência de soro em placas de 384 cavidades (2x104 células/cavidades) e incubadas durante 4 horas a 37°C. Os compostos são em seguida diluídos em uma placa 96 cavidades e transferidos na placa 384 cavidades. Ativação com os compostos a testar é efetuada durante 24h suplementares a 37°C em presença de 1% de soro sintético Ultroser™ (Biosepra) desprovido de lipídios. Estas 2 últimas etapas são automatizadas com a ajuda de um posto Genesis Freedom 200™ (Tecan). Depois da experiência, as células são lisadas e a atividade luciférase é determinada com a ajuda do Steady-Lite™ HTS (Perkin Elmer) de acordo com as recomendações do fornecedor.
Resultados [0832] De maneira inesperada, os inventores evidenciaram um aumento significativo e dependente de dose da atividade luciférase em células transfectadas com os plasmídeos pGal4-hPPAR e tratadas com os compostos de acordo com a invenção. Os dados experimentais são resumidos para a tabela 2 abaixo que indica
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117/150 os EC50 medidos para cada isoforma de PPAR, assim como a porcentagem de resposta máxima atingida por cada composto com relação à referência (Ácido fenofíbrico PPAR α, Rosiglitazona para PPARy e GW501516 para PPARõ).
[0833] As atividades medidas diferiram de acordo com o composto testado e observa-se também entre os compostos da invenção maior ou menor seletividade frente as isoformas PPAR:
[0834] certos compostos de acordo com a invenção são seletivos por relação à um sub- tipo de PPAR, [0835] outros compostos de acordo com a invenção são simultaneamente ativadores de dois ou três sub- tipos.
Tabela 2
hPPARalfa hPPARgama hPPA Rdelta
Composto n° % max EC50 μΜ % max EC50 μΜ % max EC50 μΜ
6 41 7,86 55 4,11 92 0,53
7 20 5,46 40 1,70 92 0,03
25 55 1,68 27 36,47 75 7,45
30 51 0,05 45 3,93 80 1,53
38 44 0,20 37 1,84 89 0,014
38 40 0,32 39 0,81 94 0,009
39 36 1,01 52 0,55 90 0,006
40 35 0,59 32 0,99 78,29 0,005
41 49 0,61 36 1,49 76 0,01
42 28 2,00 47 0,89 82,12 0,26
50 38 0,26 32 0,27 78 0,05
52 53 0,21 57 1,02 104 0,05
54 43 0,15 62 0,86 107 0,07
55 25 2,80 2 ND 34 4,71
57 44 1,00 39 1,52 88 0,35
59 47 0,00 57 0,23 107 0,03
63 46 4,21 44 7,91 97 0,18
67 45 0,01 37 4,82 75 0,36
72 59 0,27 70 0,16 97 ND
Conclusão:
[0836] Esses resultados mostram que os compostos de acordo com a invenção ligam e ativam os receptores hPPARa, hPPARy e/ou hPPARõ de maneira
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118/150 significativa. A atividade dos compostos de acordo com a invenção é variável em função da estrutura química do composto testado e de acordo com o sub- tipo de PPAR estudado.
Exemplo 7: Avaliação in vitro de propriedades ativadoras de PPARõ dos compostos de acordo com a invenção por medida da expressão de genes alvos de PPARõ em miócitos murinos
Princípio [0837] Os efeitos estimuladores do metabolismo lipídico, glicídico e do gasto energético dos compostos de acordo com a invenção foram avaliados pela medida da expressão da Piruvate Dehidrogenase Quinase 4 (PDK4), da CRNAitine Palmotoyl Transferase 1b (CPT1b), de Uncoupling Protein 2 (UCP2) e Uncoupling Protein 3 (UCP3) pelos miócitos murinos tratados durante 24 horas com os compostos de acordo com a invenção. Foi estabelecido que a regulação da expressão destes genes é diretamente controlada por PPARõ neste tipo celular. Mais a expressão de genes é aumentada, mais o composto de acordo com a invenção é estimulador do metabolismo nas células musculares.
Protocolo [0838] Diferenciação das células C2C12 em miócitos [0839] As células provenientes da linhagem celular murino C2C12 (proveniente de ECACC) são cultivadas no meio DMEM (Gibco; 41965-039) adicionado de 1% de LGlutamina (Gibco; 25030), de 1% de penicilina/estreptomicina (VWR; BWSTL0022/100) e 10% de soro de bezerro fetal descomplementado (SVF. Gibco; 10270-106).
[0840] As células são semeadas sobre placas de 24 cavidades com densidade de 50.103 células/cavidades. Em confluência, o meio é substituído por um meio de diferenciação (meio de cultura de base adicionado de 2% de soro de cavalo (Gibco; 26050-088)) depois incubadas a 37°C e 5% de CO2 durante 4 dias a fim de diferenciar as mesmas em miócitos.
Tratamento [0841] Após 5 dias de diferenciação, as células são colocadas em um meio de
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119/150 deprivação (meio de cultura de base sem soro) durante 6 horas. As células são em seguida tratadas com os compostos de acordo com a invenção para o meio de cultura de deprivação. Os compostos 2, 4, 7, 11, 39, 40, 46, 49 e 72 foram testados com efeito dose, correspondendo a 1x, 10x e 100x de seu EC50 PPARõ. Os compostos de acordo com a invenção foram dissolvidos no sulfóxido de dimetila (DMSO, Sigma; D5879). As células foram tratadas durante 24h a 37°C, 5% CO2. O efeito dos compostos de acordo com a invenção foi comparado ao efeito do DMSO sozinho. [0842] Extração de RNA, transcrição inversa e PCR quantitativo.
[0843] Após tratamento, o RNA total é extraído das células utilizando o kit NucleoSpin® 96 RNA (Macherey Nagel, Hoerdt, França) de acordo com as instruções do fabricante.
[0844] 1 pg de RNA total (quantificado por leitura do espectrofotômetro UV) foi em seguida retro-transcrito em DNA complementar por uma reação de 1 hora a 37°C em um volume total de 30 pl contendo tampão 1X (Invitrogen), 1,5mM de DTT, 0,18mM de dNTPs (Promega), 200ng de pdN6 (Amersham), 30U de inibidor de RNase (Promega) e 1pl de MMLV-RT (Invitrogen).
[0845] As experiências de PCR quantitativo foram efetuadas utilizando o MyiQ Single-Color Real-Time PCR Detection System (Biorad, MRNAes-la-Coquette, França) e foram realizadas utilizando o kit iQ SYBR Green Supermix de acordo com as recomendações do fornecedor, em placas 96 cavidades, sobre 5pl de reações de retro-transcrição diluídas com uma temperatura de hidridização de 60°C. Os pares de iniciadores específicos de genes PDK4, CPT1b, UCP2 e UCP3 estudados foram usados:
[0846] mPDK4: iniciador sentido: 5’-TACTCCACTGCTCCAACACCTG-3’ (SEQ ID n°11) e iniciador anti-sentido 5’-GTTCTTCGGTTCCCTGCTTG-3’ (SEQ ID n°12) [0847] mCPT1b: iniciador sentido: 5’-GGACTGAGACTGTGCGTTCCTG-3’ (SEQ ID n°7) e iniciador anti-sentido: 5’-AGTGCTTGGCGGATGTGGTT-3’ (SEQ ID n°8) [0848] mUCP2: iniciador sentido: 5’- GTCGGAGATACCAGAGCACTGTCG-3’ (SEQ ID n°13) e iniciador anti-sentido: 5’- CACATCAACAGGGGAGGCGA-3’ (SEQ ID n°14)
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120/150 [0849] mUCP3: iniciador sentido: 5'- GCACCGCCAGATGAGTTTTG-3’ (SEQ ID n°15) e iniciador anti-sentido: 5’- GACGCTGGAGTGGTCCGCTC-3’ (SEQ ID n°16) [0850] A quantidade de fluorescência emitida é diretamente proporcional à quantidade de DNA complementar presente no começo da reação e amplificada no curso da PCR. Para cada alvo estudado, uma gama é realizada pelas diluições sucessivas de uma poça constituída por alguns microlitros de diferentes reações de retro-transcrição. Os níveis de expressão relativos de cada triagem são assim determinados utilizando as curvas de eficácia obtidas com os pontos de gama.
[0851] Os níveis de expressão de genes de interesse foram em seguida normalizados por relação ao nível de expressão do gene de referência 36B4 (dos quais os iniciadores específicos são: iniciador sentido: 5’CATGCTCAACATCTCCCCCTTCTCC-3’ (SEQ ID n°19) e iniciador anti-sentido: 5’GGGAAGGTGTAATCCGTCTCCACAG-3’ (SEQ ID n°20)). O fator de indução, quer dizer a relação entre o sinal relativo (induzido pelo composto de acordo com a invenção) e a média dos valores relativos do grupo controle, foi então calculado. Mais este fator é elevado, mais os compostos de acordo com a invenção têm um caráter ativador da expressão gênica. O resultado final é representado como média dos valores de indução em cada grupo experimental.
Resultados [0852] Os inventores também evidenciaram, sobre miócitos murinos in vitro, que os compostos 2, 4, 7, 11, 39, 40, 46, 48, 63 e 72 possuem efeitos estimuladores da expressão de genes implicadas no metabolismo glicídico, lipídico e na termoregulação. Os resultados obtidos são apresentados para a tabela 3 abaixo. Esses resultados mostram que os compostos de acordo com a invenção, desde 1x o EC50 PPARõ, induzem um aumento significativo e dependente da dose da expressão de PDK4, CPT1b, UCP2 e UCP3 nos miócitos.
Tabela 3
PDK4 CPT1b UCP2 UCP3
Comp. Dose (μ M) Indução SD T este-t Indução SD Teste-t Indução SD T este-t Indução SD Teste-t
2 1x EC50 0,006 1,62 0,24 *** 1,81 0,40 * 3,46 0,34 *** 4,29 0,43 ***
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10x EC50 0,06 2,11 0,02 *** 1,66 0,91 3,98 0,47 *** 4,62 1,31 ***
100x EC50 0,6 2,39 0,41 *** 2,97 0,62 *** 4,67 1,34 *** 6,95 1,82 ***
4 1x EC50 0,02 2,19 0,08 *** 1,78 0,34 *** 2,79 0,27 *** 2,45 0,25 **
10x EC50 0,2 2,35 0,13 *** 1,93 0,27 *** 2,41 0,13 *** 2,34 0,36 **
100x EC50 2 2,13 0,11 *** 1,98 0,38 *** 2,92 0,22 *** 2,37 0,36 **
7 1x EC50 0,01 3,45 0,41 *** 1,71 0,34 ** 3,41 1,16 *** 4,30 0,32 ***
10x EC50 0,1 5,30 0,56 *** 2,14 0,41 *** 3,95 0,88 *** 5,09 1,32 ***
100x EC50 1 5,14 0,57 *** 2,50 0,62 *** 2,14 0,27 *** 5,24 1,45 ***
11 1x EC50 0,003 1,32 0,04 0,96 0,25 2,15 0,49 *** 1,45 0,53
10x EC50 0,03 2,85 0,42 *** 1,42 0,29 1,68 1,16 2,56 0,81 ***
100x EC50 0,3 4,58 0,47 *** 1,51 0,08 * 3,85 1,06 *** 4,96 1,02 ***
39 1x EC50 0,007 3,66 0,27 *** 2,46 0,85 *** 4,38 0,75 *** 3,39 0,82 ***
10x EC50 0,07 6,22 0,63 *** 2,16 0,39 ** 4,56 2,07 *** 3,85 0,87 ***
100x EC50 0,7 5,17 0,50 *** 3,81 0,21 *** 5,63 1,28 *** 5,24 0,63 ***
40 1x EC50 0,006 3,79 0,14 *** 1,94 0,55 ** 4,86 0,36 *** 4,12 0,41 ***
10x EC50 0,06 4,05 0,12 *** 2,13 0,31 *** 3,47 0,73 *** 2,97 0,74 ***
100x EC50 0,6 3,88 0,81 *** 1,91 0,77 ** 2,99 1,60 ** 2,72 0,39 ***
46 1x EC50 0,01 1,81 0,04 *** 2,03 0,36 *** 3,27 0,64 *** 3,38 0,92 ***
10x EC50 0,1 2,68 0,21 *** 2,63 0,59 *** 5,37 0,82 *** 5,60 0,36 ***
100x EC50 1 2,67 0,21 *** 2,91 0,40 *** 4,58 0,34 *** 5,61 1,63 ***
48 1x EC50 0,006 0,84 0,08 1,32 0,42 1,13 0,18 1,42 0,08 *
10x EC50 0,06 1,01 0,04 1,95 0,39 *** 2,04 0,33 *** 1,82 0,53 **
100x EC50 0,6 1,78 0,16 *** 2,17 0,50 *** 4,64 0,18 *** 3,83 1,19 ***
63 1x EC50 0,06 1,86 0,14 *** 1,84 0,65 ** 3,36 0,41 *** 4,60 0,29 ***
10x EC50 0,60 2,04 0,21 *** 2,04 0,32 *** 4,44 0,47 *** 5,44 0,43 ***
100x EC50 1,6 2,63 0,86 *** 2,61 0,63 *** 4,23 0,44 *** 5,52 1,45 ***
72 1x EC50 0,01 4,01 0,30 *** 2,24 0,25 *** 3,09 0,87 *** 3,17 0,68 ***
10x EC50 0,1 5,05 0,20 *** 2,96 0,43 *** 4,25 0,97 *** 3,79 0,73 ***
100x EC50 1 5,64 0,52 *** 3,67 0,64 *** 4,31 1,10 *** 4,48 0,25 ***
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Conclusão [0853] De maneira inesperada, os dados experimentais apresentados mostram que os compostos de acordo com a invenção têm uma ação metabólica nos miócitos murinos por ativação de PPARõ.
Exemplo 8: Avaliação in vivo em camundongos E2/E2, das propriedades hipolipemiantes e estimuladoras da síntese de HDL-colesterol dos compostos de acordo com a invenção pelas dosagens lipídicas e medida da expressão de genes implicadas no metabolismo lipídico e glicídico e a dissipação de energia
Princípio [0854] As propriedades hipolipemiantes e estimuladoras da síntese do HDLcolesterol dos compostos de acordo com a invenção foram avaliadas in vivo pela dosagem dos lipídios plasmáticos, a análise da distribuição do colesterol e dos triglicerídeos nas diferentes frações lipoprotéicas plasmáticas e pela medida da expressão de genes alvos dos PPAR para o fígado e o músculo esquelético após tratamento, com o composto 2 de camundongos E2/E2 dislipidêmicos.
[0855] O modelo murino utilizado é de camundongos de tipo ApoE2/E2, camundongos transgênicos para a isoforma E2 da apolipoprotéina E humana (Sullivan PM et al., 1998). No homem, esta apolipoprotéina, constituindo lipoprotéinas de fraca a muito fraca densidade (LDL-VLDL), está presente sob três isoformas E2, E3 e E4. A forma E2 apresenta uma mutação sobre um aminoácido na posição 158, o que enfraquece consideravelmente a afinidade desta proteína para o receptor de LDL. A depuração das VLDL é, deste fato, quase nula. Produz-se então um acúmulo de lipoprotéinas de fraca densidade e uma hiperlipidemia mista dita de tipo III (colesterol e triglicerídeos elevados).
[0856] PPARa regula a expressão de genes envolvidas no transporte dos lipídios (apolipoprotéinas tais como Apo AI, Apo AII e Apo CIII, transportadores da membranas tais como FAT) ou o catabolismo dos lipídios (ACOX1, CPT-I ou CPT-II, enzimas da β-oxidação dos ácidos graxos). Um tratamento pelos ativadores de PPAR α se traduz portanto, junto ao homem como junto ao roedor, por uma diminuição das taxas
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123/150 circulantes de triglicerídeos e ácidos graxos livres. A medida dos lipídios e ácidos graxos livres plasmática após tratamento pelos compostos de acordo com a invenção é então um indicador do caráter agonista dos PPAR e então do caráter hipolipemiante aos compostos de acordo com a invenção.
[0857] As propriedades agonistas de PPAR α das moléculas de acordo com a invenção previamente medidas in vitro devem se traduzir ao nível hepático por uma modulação da expressão de genes alvos diretamente sob o controle do receptor PPAR α. Os genes que foram estudados nesta experiência são os genes codificando para PDK4 (Piruvate Desidrogénase Quinase isoforma 4, enzima do metabolismo glicídico), o Acox1 (o Acox1 presente em camundongos corresponde ao gene do ACO junto ao homem (Acil Co-enzimaA Oxydase, uma enzima chave para o mecanismo da β-oxidação dos ácidos graxos)) e para Apo CIII (uma apolipoprotéina implicada para o metabolismo lipídico).
[0858] Um tratamento pelos ativadores de PPARõ se traduz junto ao homem como junto ao roedor, por um aumento do taxas de HDL-colesterol plasmático.
[0859] A análise da distribuição do colesterol após tratamento pelos compostos de acordo com a invenção permite então evidenciar o caráter estimulador da síntese do HDL-colesterol dos compostos de acordo com a invenção.
[0860] As propriedades agonistas de PPARõ das moléculas de acordo com a invenção previamente medidas in vitro devem também se traduzir ao nível do músculo esquelético por uma sobre- expressão de genes alvos diretamente sob o controle do receptor PPARõ. Os genes que foram estudados nesta experiência são os genes codificando para PDK4 (Piruvate Desidrogénase Quinase isoforma 4, enzima do metabolismo glicídico) e UCP2 (Uncoupling Protein 2, transportador mitocondrial implicado na termo-regulação).
[0861] A medida da atividade transcripcional de genes alvos dos PPAR após tratamento pelos compostos de acordo com a invenção é então também um indicador do caráter hipolipemiante dos compostos de acordo com a invenção.
Protocolo [0862] Tratamento dos animais
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124/150 [0863] Camundongos transgênicos Apo E2/E2 foram mantidos sob um ciclo luz/obscuridade de 12/12 horas a uma temperatura constante de 20 ± 3°C. Após uma aclimatação de uma semana, os camundongos foram pesados e reunidos por grupos de 6 animais selecionados de tal modo que la distribuição de seus pesos corporais e de suas taxas de lipídios plasmáticos determinados uma primeira vez antes da experiência sejam uniformes. Os compostos testados foram colocados em suspensão em carboximetilcelulose (Sigma C4888) e administrados por sonda intra-gástrica, à razão de uma vez por dia durante 13 dias na dose escolhida. Os animais tiveram acesso livre à água e a ração (regime padrão). Depois da experiência, os animais foram anestesiados após um jejum de 4 horas, um retirada de sangue foi efetuada sobre anticoagulante (EDTA) depois os camundongos foram pesados e submetidos a eutanásia. O plasma foi separado por centrifugação a 3000 rpm durante 20 minutos, os amostras foram conservadas à + 4°C.
[0864] As amostras de fígado e de tecido muscular esquelético foram retiradas e congeladas logo em nitrogênio líquido depois conservadas à -80°C para as análises posteriores.
[0865] Análise da distribuição do colesterol em frações lipoprotéicas plasmáticas. [0866] As diferentes frações lipídicas (VLDL, LDL, HDL) do plasma foram separadas por uma cromatografia Gel - Filtração. As concentrações de colesterol e de triglicerídeos foram em seguida medidas em cada fração pelas dosagens enzimáticas (bioMérieux-Lyon-França) de acordo com as recomendações do fornecedor.
[0867] Medida do colesterol total plasmático [0868] As concentrações plasmáticas de colesterol total foram medidas pelas dosagens enzimáticas (bioMérieux-Lyon-França) de acordo com as recomendações do fornecedor.
Medida do HDL-colesterol [0869] As lipoprotéinas de baixa densidade (VLDL e LDL) foram precipitadas por Fosfotungstato. O precipitado foi eliminado por centrifugação. O HDL-colesterol presente no sobrenadante foi quantificado pelas dosagens enzimáticas (bioMérieuxPetição 870190096370, de 26/09/2019, pág. 138/295
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Lyon-França) de acordo com as recomendações do fornecedor.
[0870] Análise de expressão gênica por RT-PCR quantitativo
Tecido hepático [0871] O RNA total foi extraído a partir de fragmentos de fígado utilizando o kit NucleoSpin® 96 RNA (Macherey Nagel, Hoerdt, França) de acordo com as instruções do fabricante.
Tecido esquelético [0872] O RNA total foi extraído a partir de fragmentos de músculo esquelético gastrocnêmio utilizando o kit RNeasy® Fibrous tissue kit (Qiagen) de acordo com as instruções do fabricante.
[0873] 1pg de RNA total (quantificado por espectrofotometria) foi em seguida transcrito reverso em DNA complementar por uma reação de 1 hora a 37°C em um volume total de 30pl contendo tampão 1X (Invitrogen), 1,5mM de DTT, 0,18mM de dNTPs (Promega), 200ng de pdN6 (Amersham), 30U de inibidor de RNase (Promega) e 1pl de MMLV-RT (Invitrogen).
[0874] As experiências de PCR quantitativo foram efetuadas utilizando o MyiQ Single-Color Real-Time PCR Detection System (Biorad, MRNAes-la-Coquette, França) e foram realizados utilizando o kit iQ SYBR Green Supermix de acordo com as recomendações do fornecedor, em placas 96 cavidades, sobre 5pl de reação de transcrição reversa diluída com uma temperatura de hidridização de 60°C. Pares de iniciadores específicos de genes PDK4, Acox1, ApoCIII e UCP2 estudados foram usados:
[0875] mPDK4: iniciador sentido: 5’-TACTCCACTGCTCCAACACCTG-3’ (SEQ ID n°11) e iniciador anti-sentido 5’-GTTCTTCGGTTCCCTGCTTG-3’ (SEQ ID n°12) [0876] mACOX1: iniciador sentido: 5’- GAAGCCAGCGTTACGAGGTG-3’ (SEQ ID n°3) e iniciador anti-sentido: 5’- TGGAGTTCTTGGGACGGGTG-3’ (SEQ ID n°4) [0877] mApoCIII: iniciador sentido: 5’-CTCTTGGCTCTCCTGGCATC-3’ (SEQ ID n°5) e iniciador anti-sentido 5’-GCATCCTGGACCGTCTTGGA-3’ (SEQ ID n°6) [0878] mUCP2: iniciador sentido: 5’-GTCGGAGATACCAGAGCACTGTCG-3’ (SEQ ID n°13) e iniciador anti-sentido: 5’-CACATCAACAGGGGAGGCGA-3’ (SEQ ID
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126/150 n°14) [0879] Nos dois casos (tecido hepático e tecido muscular esquelético), a quantidade de fluorescência emitida é diretamente proporcional á quantidade de DNA complementar presente no começo da reação e amplificada no curso da PCR. Para cada alvo estudado, uma gama é realizada pelas diluições sucessivas de uma poça constituída por alguns microlitros de diferentes reações de retro-transcrição. Os níveis de expressão relativos de cada triagem são assim determinados utilizando as curvas de eficácia obtidas com os pontos de gama.
[0880] Os níveis de expressão de genes de interesse foram em seguida normalizados, para o tecido hepático por relação ao nível de expressão do gene de referência 36B4 (dos quais os iniciadores específicos são: iniciador sentido: 5'CATGCTCAACATCTCCCCCTTCTCC-3' (SEQ ID n°19) e iniciador anti-sentido: 5'GGGAAGGTGTAATCCGTCTCCACAG-3' (SEQ ID n°20)) e, para o tecido muscular esquelético por relação ao nível de expressão do gene de referência 18S (dos quais os iniciadores específicos são: iniciador sentido: 5'CGGACACGGACAGGATTGACAG-3' (SEQ ID n°21) e o iniciador anti-sentido: 5'AATCTCGGGTGGCTGAACGC-3' (SEQ ID n°22).
[0881] O fator de indução, quer dizer a relação entre o sinal relativo (induzido pelo composto de acordo com a invenção) e a média dos valores relativos do grupo controle, foi então calculado para cada amostra. Mais este fator é elevado, mais o composto tem um caráter ativador de expressão gênica. O resultado final é representado como média dos valores de indução em cada grupo experimental. Resultados [0882] A figura 1-1 compara as taxas de colesterol total plasmático após 7 e 13 dias de tratamento com o composto 2 a 50 mpk às taxas obtidas com os controles de animais. De maneira inesperada, as taxas de colesterol total plasmático foram significativamente diminuídas pelo tratamento desde 7 dias.
[0883] A figura 1-2 compara as taxas de HDL-colesterol plasmático após 7 e 13 dias de tratamento com o composto 2 a 50 mpk às taxas obtidas com os controles de animais. De maneira inesperada, as taxas de HDL-colesterol plasmático foram
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127/150 significativamente aumentadas pelo tratamento desde 7 dias.
[0884] A figura 1-3 apresenta a distribuição do colesterol nas diferentes frações lipoprotéicas plasmáticas dos camundongos E2/E2 controles ou tratados durante 13 dias com o composto 2 a 50 mpk. De maneira inesperada, as taxas de HDL-colesterol plasmático foram aumentadas pelo tratamento com o composto 2, administrado a dose de 50 mpk. Observa-se igualmente uma diminuição significativa das taxas de LDL e VLDL plasmáticas pelo tratamento com o composto 2, administrado a dose de 50 mpk.
[0885] A figura 1-4 apresenta a distribuição dos triglicerídeos nas diferentes frações lipoprotéicas plasmáticas dos camundongos E2/E2 controles ou tratados durante 13 dias com o composto 2 a 50 mpk. De maneira inesperada, as taxas de triglicerídeos presentes em VLDL foram diminuídos pelo tratamento com o composto 2, administrado a dose de 50 mpk.
[0886] Análise da expressão gênica por RT-PCR quantitativo [0887] Os inventores também evidenciaram in vivo que os compostos de acordo com a invenção são reguladores da expressão de genes alvos dos PPAR. Os resultados apresentados sobre as figuras 1-5 a 1-9 mostram que o composto 2, administrado a 50 mpk durante 13 dias à camundongos E2/E2, induziram um aumento significativo da expressão hepática de genes codificando para PDK4 (figura 1-5), o Acox1 (figura 1-6), uma diminuição da expressão hepática do gene codificando para ApoCIII (figura 1-7) assim como um aumento significativo para o músculo esquelético de genes codificando para PDK4 (figura 1-8) e UCP2 (figura 1-9). Estes genes codificam para enzimas implicadas para metabolismo dos lipídios e dos glicídios assim como a dissipação de energia e o fato de que sua expressão seja modulada pelos compostos de acordo com a invenção reforça a idéia de que esses compostos apresentam um interesse principal para o quadro das patologias metabólicas. Conclusão [0888] Os dados experimentais apresentados mostram que os compostos de acordo com a invenção estimulam in vivo a síntese de HDL-colesterol ao mesmo tempo tendo um efeito hipolipemiante (diminuição das taxas plasmáticas de colesterol
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128/150 e de triglicerídeos). Além disso, os dados experimentais apresentados mostram que os compostos de acordo com a invenção modulam a expressão de genes regulados pela ativação dos PPAR que codificam para enzimas implicadas para o metabolismo dos lipídios e dos glicídios e na dissipação de energia.
Exemplo 9: Avaliação in vivo, em camundongos C57Bl6, de propriedades hipolipemiantes e estimuladoras da síntese de HDL colesterol dos compostos de acordo com a invenção
Princípio [0889] O efeito do composto 2, administrado com efeito em doses, é avaliado in vivo em camundongos C57Bl6 após 14 dias de tratamento por via oral. Depois do tratamento, o efeito hipolipemiante do composto 2 é avaliado pela medida das taxas de colesterol total, de HDL-colesterol, de triglicerídeos e do ácidos graxos livres plasmáticos.
[0890] Demonstrou-se que um tratamento pelos ativadores de PPARõ se traduz junto ao homem assim como junto ao roedor, por um aumento das taxas de HDLcolesterol plasmático.
[0891] As propriedades agonistas de PPARõ das moléculas de acordo com a invenção previamente medidas in vitro devem se traduzir ao nível do músculo esquelético por uma sobre-expressão de genes alvos diretamente sob o controle do receptor PPARõ: os genes que foram estudados nesta experiência são os genes codificando para UCP2 (Uncoupling Protein 2, transportador mitocondrial implicado na termo-regulação) e PDK4 (Piruvate Desidrogénase Quinase isoforma 4, enzima do metabolismo glicídico).
[0892] A medida da atividade transcripcional de genes alvos dos PPAR após tratamento pelos compostos de acordo com a invenção é então também um indicador do caráter hipolipemiante dos compostos de acordo com a invenção.
Protocolo [0893] Tratamento dos animais [0894] Os camundongos C57Bl6 fêmeas foram mantidos sob um ciclo luz/obscuridade de 12/12 horas a uma temperatura constante de 20 ± 3°C. Após uma
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129/150 aclimatação de uma semana, os camundongos foram pesados e reunidos por grupos de 6 animais selecionados de tal modo que a distribuição de seu peso corporal, de suas taxas de lipídios plasmáticos e de colesterol total determinados uma primeira vez antes da experiência seja uniforme. Os compostos testados foram colocados em suspensão em carboximetilcelulose (Sigma C4888) e administrados por sonda intragástrica, à razão de uma vez por dia durante 14 dias na dose escolhida. Os animais tiveram acesso livre à água e a ração (regime padrão). Depois da experiência, os animais foram anestesiados após um jejum de 4 horas. Uma retirada de sangue foi efetuada sobre anticoagulante (EDTA) depois os camundongos foram pesados e submetidos a eutanásia. O plasma foi separado por centrifugação a 3000 rpm durante 20 minutos, os amostras foram conservadas à +4°C.
[0895] As amostras de tecido muscular esquelético foram retiradas e congeladas logo em nitrogênio líquido depois conservadas à -80°C para os análises posteriores. [0896] Medida do colesterol total e dos triglicerídeos plasmáticos [0897] As concentrações plasmáticas de colesterol total e dos triglicerídeos foram medidas pelas dosagens enzimáticas (bioMérieux-Lyon-França) de acordo com as recomendações do fornecedor.
Medida do HDL-colesterol [0898] As lipoprotéinas de baixa densidade (VLDL e LDL) foram precipitadas por Fosfotungstato. O precipitado foi eliminado por centrifugação. O HDL-colesterol presente no sobrenadante foi quantificado pelas dosagens enzimáticas (bioMérieuxLyon-França) de acordo com as recomendações do fornecedor.
[0899] Medida dos ácidos graxos livres plasmáticos [0900] As concentrações plasmáticas do ácidos graxos livres foram medidas pelas dosagens enzimáticas (WACO chemicals) de acordo com as recomendações do fornecedor.
Análise de expressão gênica por RT-PCR quantitativo [0901] Tecido esquelético [0902] O RNA total foi extraído a partir de fragmentos de músculo esquelético gastrocnêmio utilizando o kit RNeasy® Fibrous tissue kit (Qiagen) de acordo com as
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130/150 instruções do fabricante.
[0903] ^g de RNA total (quantificado por leitura do espectrofotômetro) foi em seguida transcrito reverso em DNA complementar por uma reação de 1 hora a 37°C em um volume total de 30μ1 contendo tampão 1X (Invitrogen), 1,5mM de DTT, 0,18mM de dNTPs (Promega), 200ng de pdN6 (Amersham), 30U de inibidor de RNase (Promega) e ^l de MMLV-RT (Invitrogen).
[0904] As experiências de PCR quantitativo foram efetuadas utilizando o MyiQ Single-Color Real-Time PCR Detection System (Biorad, MRNAes-la-Coquette, França) e foram realizados utilizando o kit iQ SYBR Green Supermix de acordo com as recomendações do fornecedor, em placas 96 cavidades, sobre 5μl de reação de transcrição reversa diluída com uma temperatura de hidridização de 60°C. Pares de iniciadores específicos de genes estudados foram usados:
[0905] mPDK4: iniciador sentido: 5’-TACTCCACTGCTCCAACACCTG-3’ (SEQ ID n°11) e iniciador anti-sentido 5’-GTTCTTCGGTTCCCTGCTTG-3’ (SEQ ID n°12) [0906] mUCP2: iniciador sentido: 5’-GTCGGAGATACCAGAGCACTGTCG-3’ (SEQ ID n°13) e iniciador anti-sentido: 5’-CACATCAACAGGGGAGGCGA-3’ (SEQ ID n°14) [0907] A quantidade de fluorescência emitida é diretamente proporcional à quantidade de DNA complementar presente no começo da reação e amplificada no curso da PCR. Para cada alvo estudado, uma gama é realizada pelas diluições sucessivas de uma poça constituída por alguns microlitros de diferentes reações de transcrição reversa. Os níveis de expressão relativos de cada triagem são assim determinados utilizando as curvas de eficácia obtidas com os pontos de gama.
[0908] Os níveis de expressão de genes de interesse foram em seguida normalizados por relação ao nível de expressão do gene de referência 18S (dos quais os iniciadores específicos são: iniciador sentido: 5'CGGACACGGACAGGATTGACAG-3' (SEQ ID n°21) e iniciador anti-sentido: 5'AATCTCGGGTGGCTGAACGC-3' (SEQ ID n°22)).
[0909] O fator de indução, quer dizer a relação entre o sinal relativo (induzido pelo composto de acordo com a invenção) e a média dos valores relativos do grupo
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131/150 controle, foi então calculado para cada amostra. Mais este fator é elevado, mais o composto tem um caráter ativador de expressão gênica. O resultado final é representado como média dos valores de indução em cada grupo experimental. Resultados [0910] De maneira geral, os resultados obtidos mostram que o composto 2 melhora o perfil lipídico dos camundongos C57Bl6 tratados durante 14 dias.
[0911] A figura 2-1 compara as taxas de colesterol total plasmáticos após 14 dias de tratamento com o composto 2, administrado a 1, 5, 10 e 50 mpk às taxas obtidas com os controles de animais. De maneira inesperada, as taxas de colesterol total plasmático foram significativamente aumentadas a 5 e 50mpk.
[0912] A figura 2-2 compara as taxas de HDL-colesterol plasmático após 14 dias de tratamento com o composto 2, administrado a 1, 5, 10 e 50 mpk às taxas obtidas com os controles de animais. De maneira inesperada, as taxas de HDL-colesterol plasmático foram significativamente aumentadas pelo tratamento de maneira dependente da dose desde 1mpk.
[0913] A figura 2-3 compara as taxas de triglicerídeos plasmáticos após 14 dias de tratamento com o composto 2, administrado a 1, 5, 10 e 50 mpk às taxas obtidas com os controles de animais. De maneira inesperada, as taxas de triglicerídeos plasmáticos foram diminuídas de maneira dependente da dose, com um efeito significativo em 50 mpk.
[0914] A figura 2-4 compara as taxas do ácidos graxos livres plasmáticos após 14 dias de tratamento com o composto 2, administrado a 1, 5, 10 e 50 mpk às taxas obtidas com os controles de animais. De maneira inesperada, as taxas do ácidos graxos livres plasmáticos foram diminuídas significativamente desde 10 mpk.
[0915] Análise da expressão gênica por RT-PCR quantitativo [0916] Os inventores também evidenciaram que os compostos de acordo com a invenção são, in vivo, reguladores da expressão de genes alvos dos PPAR. Os resultados apresentados sobre as figuras 2-5 e 2-6 mostram que o composto 2, administrado a 50 mpk durante 14 dias aos camundongos C57Bl6, induziu para o músculo esquelético um aumento significativo da expressão de genes codificando
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132/150 para PDK4 (figura 2-5) e UCP2 (figura 2-6). Estes genes codificam para proteínas implicadas no metabolismo dos glicídios e a dissipação de energia e faz com que sua expressão seja modulada pelos compostos de acordo com a invenção e reforce a idéia de que estes compostos apresentam um interesse principal para o quadro das patologias metabólicas.
Conclusão [0917] De maneira inesperada, os dados experimentais mostram que os compostos de acordo com a invenção estimulam in vivo a síntese de HDL-colesterol ao mesmo tempo tendo um efeito hipolipemiante (diminuição da taxa plasmática de triglicerídeos e do ácidos graxos livres). Além disso, os dados experimentais mostram que os compostos de acordo com a invenção modulam para o músculo esquelético a expressão de genes regulados pela ativação de PPAR, genes que codificam para enzimas implicadas no metabolismo dos glicídios e na dissipação de energia.
Exemplo 10: Avaliação in vivo, em camundongos C57Bl6, das propriedades estimuladoras da síntese de HDL colesterol dos compostos de acordo com a invenção pelas dosagens lipídicas e medida da expressão de genes implicadas no metabolismo lipídico, glicídico e a dissipação de energia
Princípio [0918] O efeito dos compostos de acordo com a invenção foi avaliado in vivo em camundongos C57Bl6 após 14 dias de tratamento por via oral. Depois do tratamento, a distribuição do colesterol nas diferentes frações lipoprotéicas plasmáticas foi determinada. Esta foi comparada ao perfil obtido junto aos controles de animais (não tratados pelos compostos de acordo com a invenção). O efeito dos compostos de acordo com a invenção foram avaliados em camundongos C57Bl6 pela medida das taxas plasmáticas de colesterol total e de HDL-colesterol após 14 dias de tratamento por via oral. Essas taxas foram comparadas às obtidas com os controles de animais (não tratados pelos compostos de acordo com a invenção). A diferença medida testemunha o efeito hipolipemiante aos compostos de acordo com a invenção.
[0919] Demonstrou-se que um tratamento pelos ativadores de PPARõ se traduz junto ao homem como junto ao roedor, por um aumento das taxas de HDL-colesterol
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133/150 plasmático.
[0920] As propriedades agonistas de PPARõ das moléculas de acordo com a invenção previamente medidas in vitro devem se traduzir ao nível do músculo esquelético por uma sobre-expressão de genes alvos diretamente sob o controle do receptor PPARõ: os genes que foram estudados nesta experiência são os genes codificando para PDK4 (enzima do metabolismo glicídico), CPT1b (enzima do metabolismo lipídico), UCP2 e UCP3 (transportadores mitocondriais envolvidos na termo-regulação).
[0921] A medida da atividade transcripcional de genes alvos dos PPAR após tratamento pelos compostos de acordo com a invenção é então também um indicador do caráter hipolipemiante aos compostos de acordo com a invenção.
Protocolo [0922] Tratamento dos animais [0923] Os camundongos C57Bl6 fêmeas foram mantidos sob um ciclo luz/obscuridade de 12/12 horas a uma temperatura constante de 20 ± 3°C. Após uma aclimatação de uma semana, os camundongos foram pesados e reunidos por grupos de 6 animais selecionados de tal modo que a distribuição de seu peso corporal, de suas taxas de lipídios plasmáticos e de colesterol total determinados uma primeira vez antes da experiência seja uniforme. Os compostos testados foram colocados em suspensão em carboximetilcelulose (Sigma C4888) e administrados por sonda intragástrica, à razão de uma vez por dia durante 14 dias na dose escolhida. Os animais tiveram acesso livre à água e a ração (regime padrão). Depois da experiência, os animais foram anestesiados após um jejum de 4 horas, um retirada de sangue foi efetuada sobre anticoagulante (EDTA) depois os camundongos foram pesados e submetidos a eutanásia. O plasma foi separado por centrifugação a 3000 rpm durante 20 minutos, os amostras foram conservadas à + 4°C.
[0924] As amostras de tecido muscular esquelético foram retiradas e congeladas logo em nitrogênio líquido depois conservadas à -80°C para os análises posteriores. [0925] Medida do colesterol total plasmático [0926] As concentrações plasmáticas de colesterol total foram medidas pelas
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134/150 dosagens enzimáticas (bioMérieux-Lyon-França) de acordo com as recomendações do fornecedor.
Medida do HDL-colesterol [0927] As lipoprotéinas de baixa densidade (VLDL e LDL) foram precipitadas por Fosfotungstato. O precipitado foi eliminado por centrifugação. O HDL-colesterol presente no sobrenadante foi quantificado pelas dosagens enzimáticas (bioMérieuxLyon-França) de acordo com as recomendações do fornecedor.
[0928] Análise da distribuição do colesterol em frações lipoprotéicas plasmáticas [0929] As diferentes frações lipídicas (VLDL, LDL, HDL) do plasma foram separadas por uma cromatografia Gel - Filtração. As concentrações de colesterol foram em seguida medidas em cada fração pelas dosagens enzimáticas (bioMérieuxLyon-França) de acordo com as recomendações do fornecedor.
[0930] Análise de expressão gênica por RT-PCR quantitativo [0931] O RNA total foi extraído a partir de fragmentos de músculo esquelético gastrocnêmio utilizando o kit RNeasy® Fibrous tissue kit (Qiagen) de acordo com as instruções do fabricante.
[0932] 1pg de RNA total (quantificado por leitura do espectrofotômetro) foi em seguida transcrito reverso em DNA complementar por uma reação de 1 hora a 37°C em um volume total de 30pl contendo tampão 1X (Invitrogen), 1,5mM de DTT, 0,18mM de dNTPs (Promega), 200ng de pdN6 (Amersham), 30U de inibidor de RNase (Promega) e 1pl de MMLV-RT (Invitrogen).
[0933] As experiências de PCR quantitativo foram efetuadas utilizando o MyiQ Single-Color Real-Time PCR Detection System (Biorad, MRNAes-la-Coquette, França) e foram realizadas utilizando o kit iQ SYBR Green Supermix de acordo com as recomendações do fornecedor, em placas 96 cavidades, sobre 5pl de reação de transcrição reversa diluída com uma temperatura de hidridização de 60°C. Pares de iniciadores específicos de genes estudados foram usados:
[0934] mPDK4: iniciador sentido: 5’-TACTCCACTGCTCCAACACCTG-3’ (SEQ ID n°11) e iniciador anti-sentido 5’-GTTCTTCGGTTCCCTGCTTG-3’ (SEQ ID n°12) [0935] mCPT1b: iniciador sentido: 5’-GGACTGAGACTGTGCGTTCCTG-3’ (SEQ
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ID n°7) e iniciador anti-sentido: 5’-AGTGCTTGGCGGATGTGGTT-3’ (SEQ ID n°8) [0936] mUCP2: iniciador sentido: 5’- GTCGGAGATACCAGAGCACTGTCG-3’ (SEQ ID n°13) e iniciador anti-sentido: 5’- CACATCAACAGGGGAGGCGA-3’ (SEQ ID n°14) [0937] mUCP3: iniciador sentido: 5’- GCACCGCCAGATGAGTTTTG-3’ (SEQ ID n°15) e iniciador anti-sentido: 5’- GACGCTGGAGTGGTCCGCTC-3’ (SEQ ID n°16) [0938] A quantidade de fluorescência emitida é diretamente proporcional à quantidade de DNA complementar presente no começo da reação e amplificada no curso da PCR. Para cada alvo estudado, uma gama é realizada pelas diluições sucessivas de uma poça constituída por alguns microlitros de diferentes reações de transcrição reversa. Os níveis de expressão relativos de cada triagem são assim determinados utilizando as curvas de eficácia obtidas com os pontos de gama.
[0939] Os níveis de expressão de genes de interesse foram em seguida normalizados por relação ao nível de expressão do gene de referência 18S (dos quais os iniciadores específicos são: iniciador sentido: 5'CGGACACGGACAGGATTGACAG-3' (SEQ ID n°21) e iniciador anti-sentido: 5'AATCTCGGGTGGCTGAACGC-3' (SEQ ID n°22)).
[0940] O fator de indução, quer dizer a relação entre o sinal relativo (induzido pelo composto de acordo com a invenção) e a média dos valores relativos do grupo controle, foi então calculado para cada amostra. Mais este fator é elevado, mais o composto tem um caráter ativador da expressão gênica. O resultado final é representado como média dos valores de indução em cada grupo experimental.
Resultados [0941] De maneira geral, os resultados obtidos mostram que os compostos 4 e 7 de acordo com a invenção melhoram o perfil lipídico dos camundongos C57Bl6 tratados durante 14 dias.
[0942] A figura 3-1 compara as taxas de colesterol total plasmático após 14 dias de tratamento com os compostos 4 e 7 de acordo com a invenção, administrados a 50 mpk às taxas obtidas com os controles de animais. De maneira inesperada, as taxas de colesterol total plasmático foram significativamente aumentadas pelo
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136/150 tratamento com os compostos 4 e 7 a 50mpk.
[0943] A figura 3-2 compara as taxas de HDL-colesterol plasmático após 14 dias de tratamento com os compostos 4 e 7 de acordo com a invenção, administradas a 50 mpk às taxas obtidas com os controles de animais. De maneira inesperada, as taxas de HDL-colesterol plasmático foram significativamente aumentadas pelo tratamento com o composto 4 a 50mpk. O tratamento pelo composto 7 de acordo com a invenção a 50 mpk a igualmente induzido um aumento, não significativa, do taxas de HDL-colesterol.
[0944] A figura 3-3 apresenta a distribuição do colesterol nas frações lipoprotéicas plasmáticas dos camundongos C57Bl6 controles ou tratados durante 14 dias com os compostos 4 e 7 a 50 mpk. De maneira inesperada, as taxas de HDL-colesterol plasmático foram aumentadas pelos tratamentos com os compostos 4 e 7.
[0945] Análise da expressão gênica por RT-PCR quantitativo [0946] Os inventores também evidenciaram que os compostos de acordo com a invenção são, in vivo, reguladores da expressão de genes alvos dos PPAR. Os resultados apresentados sobre as figuras 3-4 a 3-7 mostram que os compostos 4 e 7 de acordo com a invenção, administrados a 50 mpk durante 14 dias aos camundongos C57Bl6, induzem para o músculo esquelético um aumento significativo de genes codificando para PDK4 (figura 3-4), CPT1b (figura 3-5), UCP2 (figura 3-6) e UCP3 (figura 3-7). Estes genes codificam para enzimas fortemente implicadas nos metabolismos lipídico, glicídico e a dissipação de energia, e o fato de que sua expressão seja modulada pelos compostos de acordo com a invenção reforça a idéia de que estes compostos apresentam um interesse potencial principal para o quadro das patologias metabólicas.
Conclusão [0947] De maneira inesperada, os dados experimentais apresentados mostram que os compostos de acordo com a invenção estimulam in vivo a síntese de HDLcolesterol. Além disso, os dados experimentais apresentados mostram que os compostos de acordo com a invenção modulam para o músculo esquelético a expressão de genes regulados pela ativação dos PPAR que codificam para enzimas
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137/150 fortemente implicadas para o metabolismo dos glicídios e na dissipação de energia. Exemplo 11: Avaliação in vivo, em camundongos db/db, das propriedades hipolipemiantes, antidiabéticas e ativadoras dos PPAR dos compostos de acordo com a invenção
Princípio [0948] O efeito dos compostos de acordo com a invenção é avaliado in vivo em camundongos db/db pela medida dos triglicerídeos plasmáticos e da insulinemia após 28 dias de tratamento por via oral com o composto 2. Essas taxas são comparadas às obtidas com os controles de animais (não tratados pelo composto de acordo com a invenção). A diferença medida testemunha o efeito hipolipemiante e sobre a insulinoresistência do composto de acordo com a invenção.
[0949] A eficácia do composto de acordo com a invenção é também avaliada pela medida, nos tecidos hepáticos e musculares, da expressão de genes envolvidos no metabolismo glicídico, lipídico, e na dissipação de energia. Os níveis de expressão de cada gene são normalizados por relação ao nível de expressão de genes de referência 36B4 para o fígado e 18S para o músculo esquelético. O fator de indução, quer dizer a relação entre o sinal relativo (induzido pelo composto de acordo com a invenção) e a média dos valores relativos do grupo controle, é em seguida calculado. Mais este fator é elevado, mais o composto tem um caráter ativador de expressão gênica. O resultado final é representado como média dos valores de indução em cada grupo experimental.
Protocolo [0950] Tratamento dos animais [0951] Os camundongos db/db fêmeas foram mantidos sob um ciclo luz/obscuridade de 12/12 horas a uma temperatura constante de 20 ± 3°C. Após uma aclimatação de uma semana, os camundongos foram pesados e reunidos por grupo de 8 animais selecionados de tal modo que a distribuição de seus pesos corporais e de suas taxas de lipídios plasmáticos determinadas uma primeira vez antes da experiência sejam uniformes. Os compostos testados foram colocados em suspensão em carboximetilcelulose (Sigma C4888) e administrados por sonda intra-gástrica, à
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138/150 razão de uma vez por dia durante 28 dias na dose escolhida. Os animais tiveram acesso livre à água e a ração (regime padrão). A ingestão de ração e o aumento de peso são registrados durante toda a experiência. Depois da experiência, os animais foram anestesiados após um jejum de 4 horas, uma retirada de sangue foi efetuada sobre anticoagulante(EDTA) depois os camundongos foram pesados e submetidos a eutanásia. O plasma foi separado por centrifugação a 3000 rpm durante 20 minutos, os amostras foram conservadas à + 4°C.
[0952] As amostras de tecidos hepático e muscular foram retiradas e congeladas logo em nitrogênio líquido depois conservadas à -80°C para análises posteriores. Medida das taxas de triglicerídeos plasmáticos [0953] As concentrações plasmáticas dos triglicerídeos foram medidas pelas dosagens enzimáticas (bioMérieux-Lyon-França) de acordo com as recomendações do fornecedor.
Medida do insulinemia plasmática [0954] A dosagem de insulina de murinos é efetuada pela método Elisa (usando o kit INSKR020 do fornecedor Crystal chem). Um anticorpo anti-insulina de camundongos é fixado sobre uma microplaca. O soro a dosar para insulina é em seguida depositado sobre esta placa. Um anticorpo anti-insulina de cobaia irá reconhecer o complexo insulina/anticorpo monoclonal anti-insulina de camundongos e se fixar no mesmo. Por fim, um anticorpo anti-cobaia marcado com peroxidase é adicionado se fixando ao anticorpo anti-insulina de cobaia. A reação colorimétrica é realizada por adição do substrato da enzima OPD (Orto Fenil Diamina). A intensidade da coloração é proporcional à quantidade de insulina presente na amostra.
[0955] Análise de expressão gênica por RT-PCR quantitativo
Tecido hepático [0956] O RNA total foi extraído a partir de fragmentos de fígado utilizando o kit NucleoSpin® 96 RNA (Macherey Nagel, Hoerdt, França) de acordo com as instruções do fabricante.
Tecido muscular [0957] O RNA total foi extraído a partir de fragmentos de músculo utilizando o kit
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RNeasy® Fibrous tissue kit (Qiagen) de acordo com as instruções do fabricante. [0958] 1 μg de RNA total (quantificado por espectrofotometria UV) foi em seguida retro- transcrito em DNA complementar por uma reação de 1 hora a 37°C em um volume total de 30μ1 contendo tampão 1X (Invitrogen), 1,5mM de DTT, 0,18mM de dNTPs (Promega), 200ng de pdN6 (Amersham), 30U de inibidor de RNase (Promega) e ^l de MMLV-RT (Invitrogen).
[0959] As experiências de PCR quantitativo foram efetuadas utilizando o MyiQ Single-Color Real-Time PCR Detection System (Biorad, MRNAes-la-Coquette, França) e foram realizados utilizando o kit iQ SYBR Green Supermix de acordo com as recomendações do fornecedor, em placas 96 cavidades, sobre 5μL de reação de retro-transcrição diluída com uma temperatura de hidridização de 60°C. Os paires de iniciadores específicos de genes estudados são os a seguir.
[0960] mPDK4: iniciador sentido: 5’-TACTCCACTGCTCCAACACCTG-3’ (SEQ ID n°11) e iniciador anti-sentido 5’-GTTCTTCGGTTCCCTGCTTG-3’ (SEQ ID n°12) [0961] mACOX1: iniciador sentido: 5’- GAAGCCAGCGTTACGAGGTG-3’ (SEQ ID n°3) e iniciador anti-sentido: 5’- TGGAGTTCTTGGGACGGGTG-3’ (SEQ ID n°4) [0962] mCPT1b: iniciador sentido: 5’-GGACTGAGACTGTGCGTTCCTG-3’ (SEQ ID n°7) e iniciador anti-sentido: 5’-AGTGCTTGGCGGATGTGGTT-3’ (SEQ ID n°8) [0963] mUCP3: iniciador sentido: 5’- GCACCGCCAGATGAGTTTTG-3’ (SEQ ID n°15) e iniciador anti-sentido: 5’- GACGCTGGAGTGGTCCGCTC-3’ (SEQ ID n°16) [0964] A quantidade de fluorescência emitida é diretamente proporcional à quantidade de DNA complementar presente no começo da reação e amplificada no curso da PCR. Para cada alvo estudado, uma gama é realizada pelos diluições sucessivas de uma poça constituída por alguns microlitros de diferentes reações de retro-transcrição. Os níveis de expressão relativos de cada triagem são assim determinados utilizando as curvas de eficácia obtidas com os pontos de gama.
[0965] Os níveis de expressão de genes de interesse foram em seguida normalizados, para o tecido hepático por relação ao nível de expressão do gene de referência 36B4 (dos quais os iniciadores específicos são: iniciador sentido: 5’CATGCTCAACATCTCCCCCTTCTCC-3’ (SEQ ID n°19) e iniciador anti-sentido: 5’Petição 870190096370, de 26/09/2019, pág. 153/295
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GGGAAGGTGTAATCCGTCTCCACAG-3’ (SEQ ID n°20)) e, para o tecido muscular por relação ao nível de expressão do gene de referência 18S (dos quais os iniciadores específicos são: iniciador sentido: 5'-CGGACACGGACAGGATTGACAG-3' (SEQ ID n°21) e o iniciador anti-sentido: 5'-AATCTCGGGTGGCTGAACGC-3' (SEQ ID n°22)). O fator de indução foi calculado para cada amostra. Mais este fator é elevado, mais o composto tem um caráter ativador de expressão gênica. O resultado final é representado como média dos valores de indução em cada grupo experimental. Resultados [0966] Medida das taxas triglicerídeos plasmáticos [0967] A figura 4-1 compara a taxa plasmática de triglicerídeos após 28 dias de tratamento com o composto 2, administrados a 50mpk em taxas obtidas para os controles de animais. De maneira inesperada, a taxa de triglicerídeos é significativamente diminuída pelo tratamento com o composto de acordo com a invenção.
Medida do insulinemia [0968] A figura 4-2 compara a taxa plasmática de insulina após 28 dias de tratamento com o composto 2, administrado a 50mpk em taxas obtidas com os controles de animais. De maneira inesperada, a insulinemia é significativamente diminuída após 28 dias de tratamento dos animais com o composto 2.
[0969] Análise da expressão gênica por RT-PCR quantitativo [0970] Os inventores também evidenciaram in vivo que os compostos de acordo com a invenção são reguladores da expressão de genes alvos dos PPAR. Os resultados apresentados sobre as figuras 4-3 e 4-4 mostram que o composto 2, administrado a 50 mpk durante 28 dias junto aos camundongos db/db, induziu para o fígado um aumento significativa da expressão de genes codificando para PDK4 (figura
4-3) e para o ACOX1 (figura 4-4).
[0971] Estes genes codificam para enzimas implicadas no metabolismo dos lipídios e dos glicídios, e são reconhecidos como sendo genes alvos de PPAR α para o fígado. O fato de que sua expressão seja modulada pelo composto 2 reforça a idéia de que esse composto apresenta um interesse principal para o quadro das patologias
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141/150 metabólicas.
[0972] Por outro lado, os inventores também evidenciaram in vivo que o composto 2 é um regulador da expressão de genes alvos de PPARõ para o músculo esquelético. Os resultados apresentados sobre as figuras 4-5 a 4-7 mostram que o composto 2 administrado a 50 mpk durante 28 dias junto aos camundongos db/db, induziu para o músculo esquelético um aumento significativo da expressão de genes codificando para CPT1b (figura 4-5), PDK4 (figura 4-6) e UCP2 (figura 4-7).
[0973] Estes genes codificam para proteínas implicadas no metabolismo dos lipídios, dos glicídios e da termo-regulação, e são conhecidos como sendo genes alvos de PPARõ para o músculo. O fato de que sua expressão seja modulada pelo composto 2 reforça a idéia de que esse composto apresenta um interesse principal para o quadro das patologias metabólicas.
Conclusão [0974] De maneira inesperada, os dados experimentais apresentados mostram que o composto 2 possui propriedades hipolipemiantes e antidiabéticas em camundongos db/db. Além disso, os dados experimentais mostram que os compostos de acordo com a invenção modulam a expressão de genes regulados pela ativação dos PPAR que codificam para enzimas implicadas para o metabolismo dos lipídios, dos glicídios e da termo-regulação.
Exemplo 12: Avaliação in vitro das propriedades metabólicas dos compostos de acordo com a invenção em um modelo de miócitos murinos
Princípio [0975] Os efeitos estimuladores dos compostos de acordo com a invenção foram avaliados pela medida da β-oxidação dos ácidos graxos pelos miócitos murinos prétratados durante 24 horas com os compostos de acordo com a invenção. mais a indução da β-oxidação dos ácidos graxos é aumentada, mais o composto de acordo com a invenção é estimulador do metabolismo nas células musculares.
[0976] O objetivo é de medir a quantidade de água tritiada formada durante a oxidação mitocondrial dos ácidos graxos marcados em 3H.
Protocolo
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142/150 [0977] Diferenciação das células C2C12 em miócitos [0978] As linhagens celulares de murinos C2C12 (proveniente de ECACC) são cultivadas no meio DMEM (Gibco; 41965-039) adicionadas de 1% L-Glutamina (Gibco; 25030), de 1% penicilina/estreptomicina (VWR; BWSTL0022/100) e 10% soro de bezerro fetal descomplementado (SVF. Gibco; 10270-106).
[0979] As células são semeadas sobre placas de 48 cavidades a densidade de 25.103 células/cavidades. Depois da confluência, o meio é substituído por um meio de diferenciação (meio de cultura de base adicionado de 2% de soro de cavalo (Gibco; 26050-088)) depois incubado a 37°C e 5% de CO2 durante 4 dias a fim de diferenciar as mesmas em miócitos.
Tratamento [0980] Após 4 dias de diferenciação, as células são tratadas com os compostos de acordo com a invenção adicionado ao meio de cultura de diferenciação. O composto 2 foi testado com efeito de dose de 0,01 a 1 μΜ, e as outras foram testadas a uma dose de 1μΜ. Os compostos de acordo com a invenção são dissolvidos no sulfóxido de dimetila (DMSO, Sigma; D5879). As células são tratadas durante 24h a 37°C, 5% CO2. O efeito dos compostos de acordo com a invenção é comparado ao efeito do DMSO sozinho.
Medida da β -oxidação [0981] Após 24 horas de tratamento, o meio de cultura é substituído por um meio DMEM 1 g/L glicose (Gibco; 21885-025) adicionado de 1% L-Glutamina (Gibco; 25030), 1% penicilina/estreptomicina (VWR; BWSTL0022/100) e 1mM L-cRNAitina (Alfa Aefar; A 17618). As células são em seguida incubadas com o complexo de palmitato tritiado / BSA (0,1mM) a 37°C em presença de 5% CO2. A reação é parada após 1, 2 e 3 horas e as proteínas são precipitadas com distribuição de TCA 10%.
[0982] Em um primeiro tempo, a contagem de trítio é realizada sobre 100μL de sobrenadante da cultura precipitada.
[0983] Em um segundo tempo, 50μL de sobrenadante precipitado são colocados em evaporação durante 2 dias depois o trítio residual medido para avaliar a quantidade de palmitato tritiado não convertido em água.
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143/150 [0984] Uma gama padrão é realizada por diluição sucessivas do complexo palmitato tritiado / BSA para determinar a quantidade de palmitato transformado em água.
[0985] Para cada tempo da cinética, 1h, 2h e 3h, a quantidade em nanomoles de palmitato oxidado é calculada por regressão linear. As áreas sob a curva são determinadas para cada condição e os resultados são normalizados com DMSO.
[0986] O resultado final é representado como média dos valores de indução em cada grupo experimental.
Resultados [0987] Os inventores também evidenciaram in vitro, sobre miócitos, que os compostos de acordo com a invenção apresentam efeitos estimuladores da βoxidação dos ácidos graxos. Os resultados apresentados sobre a figura 5 mostram que o composto 2, com efeito dose desde 0,01 μΜ e os compostos 4 e 11 de acordo com a invenção, a 1μΜ, induzem um aumento significativo da β-oxidação dos ácidos graxos nos miócitos murinos.
Conclusão [0988] De maneira inesperada, os dados experimentais apresentados mostram que os compostos de acordo com a invenção têm uma ação metabólica nos miócitos murinos ao induzirem o catabolismo dos ácidos graxos.
Exemplo 13: Avaliação in vitro das propriedades ativadoras do transporte inverso do colesterol dos compostos de acordo com a invenção.
Princípio [0989] O efeito dos compostos de acordo com a invenção sobre o transporte inverso de colesterol foi avaliado pela medida da expressão do gene ABCA1 (ATPbinding cassette, sub-family A, member 1; transportador da membrana implicado no fluxo de colesterol) em macrófagos humanos. Mais a expressão de ABCA1 é aumentada, mais o composto de acordo com a invenção estimula o transporte inverso do colesterol.
Protocolo [0990] Diferenciação das células THP-1 em macrófagos.
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144/150 [0991] A linhagem de monócitos humanos THP1 (proveniente de ATCC) é cultivada no meio RPMI1640 adicionado de 25mM Hepes (Gibco; 42401-018), 1% glutamina (Gibco; 25030-24), 1% penicilina/estreptomicina (Biochrom AG; A 2213) e 10% de soro de bezerro fetal descomplementado (SVF. Gibco; 26050-088).
[0992] As células são semeadas sobre placas de 24 cavidades (Primaria BD Falcon) a densidade de 3.105 células/cavidades e incubadas a 37°C e 5% de CO2 durante 72h em presença de 30 ng/ml de forbol 12-miristato 13-acetato (PMA) a fim de diferenciar as mesmas em macrófagos.
Tratamento [0993] O meio de diferenciação é aspirado e substituído pelo meio de tratamento (mesma composição que o meio de cultura mas sem soro de bezerro fetal e com 1% de ultroser (Pall Life Science; P/N267051)).
[0994] Os compostos de acordo com a invenção são dissolvidos no sulfóxido de dimetila (DMSO, Fluka; 41640). O composto 2 foi testado a dose de 1μΜ. As células são tratados durante 24h a 37°C, 5% CO2. O efeito dos compostos de acordo com a invenção é comparado ao efeito do DMSO sozinho.
[0995] Extração de RNA, transcrição inversa e PCR quantitativo.
[0996] Após tratamento, o RNA total é extraído das células utilizando o kit NucleoSpin® 96 RNA (Macherey Nagel, Hoerdt, França) de acordo com as instruções do fabricante.
[0997] ^g de RNA total (quantificado por leitura do espectrofotômetro) foi em seguida transcrito reverso em DNA complementar por uma reação de 1 hora a 37°C em um volume total de 30μl contendo tampão 1X (Invitrogen), 1,5mM de DTT, 0,18mM de dNTPs (Promega), 200ng de pdN6 (Amersham), 30U de inibidor de RNase (Promega) e ^l de MMLV-RT (Invitrogen).
[0998] As experiências de PCR quantitativo foram efetuadas utilizando o MyiQ Single-Color Real-Time PCR Detection System (Biorad, MRNAes-la-Coquette, França) e foram realizados utilizando o kit iQ SYBR Green Supermix de acordo com as recomendações do fornecedor, em placas 96 cavidades, sobre 5μl de reações de transcrição reversa diluídas com uma temperatura de hidridização de 60°C. Pares de
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145/150 iniciadores específicos do gene estudado foram usados:
[0999] hABCA1: iniciador sentido: 5'-CTGAGGTTGCTGCTGTGGAAG-3' (SEQ ID n°1) iniciador anti-sentido: 5'-CATCTGAGAACAGGCGAGCC-3' (SEQ ID n°2) [1000] A quantidade de fluorescência emitida é diretamente proporcional à quantidade de DNA complementar presente no começo da reação e amplificada no curso da PCR. Para cada alvo estudado, uma gama é realizada pelas diluições sucessivas de uma poça constituída por alguns μΐ de diferentes reações de transcrição reversa. Os níveis de expressão relativos de cada triagem são assim determinados utilizando as curvas de eficácia obtidas com os pontos de gama.
[1001] Os níveis de expressão de genes de interesse foram em seguida normalizados, por relação ao nível de expressão do gene de referência 36B4 (dos quais os iniciadores específicos são: iniciador sentido: 5'CATGCTCAACATCTCCCCCTTCTCC-3' (SEQ ID n°19) e iniciador anti-sentido: 5'GGGAAGGTGTAATCCGTCTCCACAG -3' (SEQ ID n°20)).
[1002] O fator de indução, quer dizer a relação entre o sinal relativo (induzido pelo composto de acordo com a invenção) e a média dos valores relativos do grupo controle, foi então calculado. Mais este fator é elevado, mais o composto tem um caráter ativador de expressão gênica. O resultado final é representado como média dos valores de indução em cada grupo experimental.
Resultados [1003] Os inventores evidenciaram que os compostos de acordo com a invenção são, in vitro nos macrófagos humanos, estimuladores do transporte inverso do colesterol. Os resultados apresentados sobre a figura 6-1 mostram que o composto 2, a 1μΜ, induziu um aumento significativo da expressão do gene codificando para ABCA1 nos macrófagos humanos. Os resultados apresentados sobre a figura 6-2 mostram que os compostos 4 e 7 de acordo com a invenção, a 1μΜ e 300nM respectivamente, induzem um aumento significativa da expressão do gene codificando para ABCA1 nos macrófagos humanos.
Conclusão [1004] De maneira inesperada, os dados experimentais apresentados mostram
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146/150 que os compostos de acordo com a invenção estimulam o transporte inverso do colesterol.
Exemplo 14: Avaliação in vitro das propriedades anti-inflamatórias dos compostos de acordo com a invenção em um modelo de monócitos humanos
Princípio [1005] Os efeitos anti-inflamatórios dos compostos de acordo com a invenção foram avaliados pela medida da secreção e da expressão de Macrophages Chemoattractant Protein (MCP1) e da Matrix metalloproteínase 9 (MMP9) pelos monócitos tratados durante 24 horas com os compostos de acordo com a invenção e estimulados com PMA (forbol 12-miristato 13-acetato, provocam uma resposta inflamatória das células). Mais a quantidade de MCP1 secretada é diminuída, mais os compostos de acordo com a invenção inibem a reação inflamatória. Da mesma maneira, mais a expressão de genes codificando para MCP1 e MMP9 é inibida, mais os compostos de acordo com a invenção são anti-inflamatórios.
Protocolo [1006] Cultura das células THP-1 [1007] A linhagem de monócitos humanos THP1 (proveniente de ATCC) é cultivada no meio RPMI1640 adicionado de 25mM Hepes (Gibco; 42401-018), 1% glutamina (Gibco; 25030-24) 1% penicilina/estreptomicina (Biochrom AG; A 2213) e 10% soro de bezerro fetal descomplementado (SVF. Gibco; 10270-106).
Tratamento [1008] As células são semeadas sobre placas de 24 cavidades (Primaria BD Falcon) na densidade de 8,70.105 células/cavidades no meio de tratamento (mesma composição que o meio de cultura mas com 0,2% de soro de bezerro fetal descomplementado) e em presença de 5 ng/mL de forbol 12-miristato 13-acetato (PMA) para induzir uma resposta inflamatória.
[1009] Os compostos de acordo com a invenção foram testados a 0,1, 0,3 e/ou a 1μΜ, e dissolvidos no sulfóxido de dimetila (DMSO, Fluka; 41640). As células são tratados durante 24h a 37°C, 5% CO2. O efeito do composto de acordo com a invenção é comparado ao efeito do DMSO sozinho.
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147/150
Medida da secreção de MCP1 [1010] O meio de tratamento é recuperado e a concentração de MCP1 é medida utilizando o kit Elisa « Human MCP1 Elisa set » (BD OptEIA; 555179) de acordo com as recomendações do fabricante.
[1011] Um anticorpo monoclonal anti-MCP1 humano é fixado sobre uma placa, depois os sobrenadantes, contendo os MCP1 secretados pelas células são distribuídos. Um anticorpo anti-MCP1 biotinilado irá em seguida se fixar ao complexo. Um terceiro anticorpo conjugado e copulado a uma enzima peroxidase permite em presença de substrato iniciar uma reação enzimática cujo resultado é uma coloração proporcional a quantidade de MCP1 fixada e pode ser medida por espectrofotometria. Uma gama é realizada a partir de um ponto de concentração conhecido e permite calcular a concentração em MCP1 de cada amostra.
[1012] O fator de indução, quer dizer a relação entre o sinal induzido pelo composto de acordo com a invenção e o sinal do grupo controle, foi então calculado. Mais este fator é fraco, mais o composto tem um caráter inibidor da secreção de MCP1. O resultado final é representado como a média dos valores de indução de cada grupo experimental.
[1013] Extração dos RNA, transcrição inversa e PCR quantitativo.
[1014] Após tratamento, o RNA total é extraído das células utilizando o kit NucleoSpin® 96 RNA (Macherey Nagel, Hoerdt, França) de acordo com as instruções do fabricante.
[1015] 1 pg de RNA total (quantificado por leitura do espectrofotômetro UV) foi em seguida retro-transcrito em DNA complementar por uma reação de 1 hora a 37°C em um volume total de 30pl contendo tampão 1X (Invitrogen), 1,5mM de DTT, 0,18mM de dNTPs (Promega), 200ng de pdN6 (Amersham), 30U de inibidor de RNase (Promega) e 1pl de MMLV-RT (Invitrogen).
[1016] As experiências de PCR quantitativo foram efetuadas utilizando o MyiQ Single-Color Real-Time PCR Detection System (Biorad, MRNAes-la-Coquette, França) e foram realizados utilizando o kit iQ SYBR Green Supermix de acordo com as recomendações do fornecedor, em placas 96 cavidades, sobre 5pl de reação de
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148/150 retro-transcrição diluídas com uma temperatura de hidridização de 60°C. Pares de iniciadores específicos de genes MCP1 e MMP9 estudados foram usados: [1017] hMCP1: iniciador sentido: 5'-AGGAAGATCTCAGTGCAGAGG-3' (SEQ ID n°9) e iniciador anti-sentido: 5'-AGTCTTCGGAGTTTGGGTTTG-3' (SEQ ID n°10) [1018] hMMP9: iniciador sentido: 5'-TGGCACCACCACAACATCAC-3' (SEQ ID n°17) e iniciador anti-sentido: 5'-ACCACAACTCGTCATCGTCG-3' (SEQ ID n°18) [1019] A quantidade de fluorescência emitida é diretamente proporcional à quantidade de DNA complementar presente no começo da reação e amplificada no curso da PCR. Para cada alvo estudado, uma gama é realizada pelas diluições sucessivas de uma poça constituída por alguns microlitros de diferentes reações de retro-transcrição. Os níveis de expressão relativos de cada triagem são assim determinados utilizando as curvas de eficácia obtidas com os pontos de gama. [1020] Os níveis de expressão de genes de interesse foram em seguida normalizados, para o tecido hepático por relação ao nível de expressão do gene de referência 36B4 (dos quais os iniciadores específicos são: iniciador sentido: 5'CATGCTCAACATCTCCCCCTTCTCC-3' (SEQ ID n°19) e iniciador anti-sentido: 5'GGGAAGGTGTAATCCGTCTCCACAG-3' (SEQ ID n°20)). O fator de indução, quer dizer a relação entre o sinal relativo (induzido pelo composto de acordo com a invenção) e a média dos valores relativos do grupo controle, foi então calculado. Mais este fator é fraco, mais o composto tem um caráter inibidor da expressão gênica. O resultado final é representado como a média dos valores de indução em cada grupo experimental.
Resultados [1021] Os inventores também evidenciaram, sobre monócitos in vitro, que os compostos de acordo com a invenção têm efeitos anti-inflamatórios. Os resultados apresentados sobre a figura 7-1 mostram que os compostos 7 e 11 de acordo com a invenção, a 1μΜ, induzem uma diminuição significativa da secreção de MCP1 nos monócitos humanos. Os resultados apresentados sobre as figuras 7-2 e 7-3 mostram que os compostos 7 e 11 de acordo com a invenção, a 1 μΜ, induzem uma diminuição significativa da expressão de MCP1 e MMP9 nos monócitos humanos. Os resultados
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149/150 apresentados sobre a figura 7-4 mostram que o composto 2, a 0,1 e 0,3μΜ, induziu uma diminuição significativa da expressão de MCP1 nos monócitos humanos. Conclusão [1022] De maneira inesperada, os dados experimentais apresentados mostram que os compostos de acordo com a invenção tem uma ação anti-inflamatória em os monócitos estimulados com PMA.
Conclusão geral [1023] Os inventores evidenciaram que os compostos de acordo com a invenção tem propriedades estimuladoras da síntese de HDL-colesterol, de propriedades hipolipemiantes (reduzindo a taxa plasmática de triglicerídeos e do ácidos graxos livres) assim que propriedades anti-diabéticas. Além disso, os inventores evidenciaram que os compostos de acordo com a invenção são reguladores da expressão de genes codificando para enzimas implicadas no metabolismo dos lipídios, dos glicídios e na dissipação de energia. Esses resultados, obtidos in vivo, testemunham o potencial terapêutico dos compostos de acordo com a invenção frente às patologias associadas à síndrome metabólica tais como as dislipidemias, obesidade, aterosclerose etc.
[1024] Por outro lado, os inventores evidenciaram o caráter ativador dos PPAR em diferentes modelos celulares se traduzindo notadamente pela regulação da expressão de genes codificando para enzimas implicadas no metabolismo dos lipídios, dos glicídios, da termo-regulação, e por um aumento do catabolismo dos ácidos graxos, assim como por uma ação anti-inflamatória.
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Claims (14)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Compostos derivados de 3-fenil-1-(feniltienil)propano-1-ona e de 3fenil-1-(fenilfuranil)propano-1-ona substituídos, caracterizados pelo fato de que eles são de fórmula geral (I):
    (I) na qual:
    X1 representa um halogênio, um grupamento R1, -SR1 ou -OR1;
    X2 representa um átomo de enxofre ou de oxigênio;
    X3 representa um halogênio, ou um grupamento R3;
    X4 representa um halogênio, ou um grupamento R4;
    X5 representa um grupamento OR5;
    X6 representa um halogênio, ou um grupamento R6;
    X7 representa um halogênio, ou um grupamento R7;
    X8 representa um átomo de hidrogênio;
    R1 representando um hidrogênio ou um grupamento alquila tendo 1 a 4 átomos de carbono, o referido grupamento alquila sendo eventualmente halogenado;
    R3, R4, R6 e R7 idênticos ou diferentes, escolhidos entre um hidrogênio ou um grupamento alquila tendo 1 a 4 átomos de carbono;
    R5 representando um radical alquila formado de uma cadeia carbonada linear e saturada, tendo 1 a 4 átomos de carbono, a referida cadeia carbonada sendo:
    - ligada, por sua extremidade oposta ao grupamento fenila (III), a um substituinte -COOR12, R12 representando um hidrogênio ou um grupamento alquila tendo 1 a 4 átomos de carbono;
    - não ramificada ou ramificada com pelo menos um grupamento alquila
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  2. 2/8 tendo 1 a 4 átomos de carbono;
    A representa:
    (i) um grupamento carbonila (CO), ou (ii) um grupamento -CR9R10, R9 representando um átomo de hidrogênio e R10 representando um grupamento -OR11, R11 sendo escolhido entre um átomo de hidrogênio ou um grupamento alquila (linear ou ramificado) tendo 1 a 7 átomos de carbono, o referido grupamento alquila sendo não substituído ou substituído por um grupamento cicloalquila, notadamente ciclo-hexila, um grupamento arila, notadamente fenila ou um grupamento heteroarila, notadamente piridinila,;
    B representa um grupamento alquila não substituído, saturado apresentando dois átomos de carbono (CH2-CH2), seus estereoisômeros (diastereoisômeros, enantiômeros), puros ou em mistura, misturas racêmicas, isômeros geométricos, tautômeros, sais, hidratos, solvatos, formas sólidas assim como suas misturas.
    2. Compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que X5 é escolhido entre os grupamentos: -OC(CHs)2COOR12, -OCH(CH2CH3)COOR12, e -OCH2COOR12.
  3. 3. Compostos de acordo com a reivindicação 2, caracterizados pelo fato de que R12 representa um hidrogênio ou um grupamento terciobutila.
  4. 4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que A representa um grupamento carbonila C=O.
  5. 5. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizados pelo fato de que o ciclo II é substituído pelo ciclo I na posição C4ou na posição C5.
  6. 6. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizados pelo fato de que X1 se encontra em para em relação à posição do ciclo II.
  7. 7. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizados pelo fato de que X1 é escolhido entre um grupamento trifluorometila,
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    3/8 um átomo de bromo, um grupamento metilóxi, um grupamento metiltio e um grupamento trifluorometóxi e um átomo de hidrogênio.
  8. 8. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizados pelo fato de que pelo menos um dos grupamentos X3, X4, X6 e X7 designa um átomo de halogênio.
  9. 9. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizados pelo fato de que X3 e X4 são idênticos e correspondem aos átomos de cloro ou de flúor.
  10. 10. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizados pelo fato de que X4 e/ou X6 designa(m) um grupamento alquila.
  11. 11. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizados pelo fato de que eles são escolhidos entre:
    - o 2-(2,3-dicloro-4-(3-oxo-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)fenóxi)-2-metilpropanoato de terciobutila;
    - o ácido 2-(2,3-dicloro-4-(3-oxo-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)- propil)fenóxi)-2-metilpropanóico;
    - o 2-(2,3-dicloro-4-(3-hidróxi-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)- propil)fenóxi)-2-metilpropanoato de terciobutila;
    - o ácido 2-(2,3-dicloro-4-(3-hidróxi-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2- il)propil)fenóxi)-2-metilpropanóico;
    - o ácido 2-(4-(3-(benzilóxi)--3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)-
    2,3-diclorofenóxi)-2-metilpropanóico;
    - o 2-(2,3-dicloro-4-(3-oxo-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)fenóxi)butanoato de terciobutila;
    - o ácido 2-(2,3-dicloro-4-(3-oxo-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)fenóxi)butanóico;
    - o 2-(2,3-dicloro-4-(3-oxo-3-(4-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)fenóxi)-2-metilpropanoato de terciobutila;
    - o ácido 2-(2,3-dicloro-4-(3-oxo-3-(4-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)fenóxi)-2-metilpropanóico;
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    4/8
    - o 5-(2,3-dicloro-4-(3-oxo-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)fenóxi)-2,2-dimetilpentanoato de metila;
    - o ácido 5-(2,3-dicloro-4-(3-oxo-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2- il)propil)fenóxi)-2,2-dimetilpentanóico;
    - o 2-(2,3-dicloro-4-(3-oxo-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)- fenóxi)acetato de terciobutila;
    - o ácido 2-(2,3-dicloro-4-(3-oxo-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)fenóxi)acético;
    - o 2-(2-cloro-4-(3-oxo-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)fenóxi)-2-metilpropanoato de terciobutila;
    - o ácido 2-(2-cloro-4-(3-oxo-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)fenóxi)-2-metilpropanóico;
    - o 2-(3-cloro-4-(3-oxo-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)fenóxi)-2-metilpropanoato de terciobutila;
    - o ácido 2-(3-cloro-4-(3-oxo-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)fenóxi)-2-metilpropanóico;
    - o 2-(2-fluoro-4-(3-oxo-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)fenóxi)-2-metilpropanoato de terciobutila;
    - o ácido 2-(2-fluoro-4-(3-oxo-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2il)propil)-fenóxi)-2-metilpropanóico;
    - o 2-(2-fluoro-4-(3-oxo-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)fenóxi)acetato de terciobutila;
    - o ácido 2-(2-fluoro-4-(3-oxo-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2il)propil)-fenóxi)acético;
    - o ácido 2-(2-fluoro-4-(3-hidróxi-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)fenóxi)acético;
    - o ácido 2-(4-(3-(benzilóxi)--3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)2-fluorofenóxi)acético;
    - o 2-(2-fluoro-4-(3-oxo-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)fenóxi)butanoato de terciobutila;
    Petição 870190096370, de 26/09/2019, pág. 168/295
    5/8
    - o ácido 2-(2-fluoro-4-(3-oxo-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2il)propil)-fenóxi)butanóico;
    - o ácido 2-(2-fluoro-4-(3-hidróxi-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)fenóxi)butanóico;
    - o 2-(2-bromo-4-(3-oxo-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)fenóxi)butanoato de terciobutila;
    - o ácido 2-(2-bromo-4-(3-oxo-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)- propil)fenóxi)butanóico;
    - o 2-(2-bromo-4-(3-oxo-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)fenóxi)acetato de terciobutila;
    - o ácido 2-(2-bromo-4-(3-oxo-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)- propil)fenóxi)acético;
    - o 2-(2-bromo-4-(3-oxo-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)fenóxi)-2-metilpropanoato de terciobutila;
    - o ácido 2-(2-bromo-4-(3-oxo-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)- propil)fenóxi)-2-metilpropanóico;
    - o 2-(2,3-dicloro-4-(3-oxo-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)fur-2-il)propil)- fenóxi)-2-metilpropanoato de terciobutila;
    - o ácido 2-(2,3-dicloro-4-(3-oxo-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)fur-2-il)- propil)fenóxi)-2-metilpropanóico;
    - o ácido 2-(2,3-dicloro-4-(3-(piridin-3-ilmetóxi)-3-(5-(4-(trifluorometil)- fenil)tien-2-il)propil)fenóxi)-2-metilpropanóico;
    - o ácido 2-(2,3-dicloro-4-(3-metóxi-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2- il)propil)fenóxi)-2-metilpropanóico;
    - o ácido 2-(2,3-dicloro-4-(3-etóxi-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2- il)propil)fenóxi)-2-metilpropanóico;
    - o ácido 2-(2,3-dicloro-4-(3-(ciclo-hexilmetóxi)-3-(5-(4-(trifluorometil)- fenil)tien-2-il)propil)fenóxi)-2-metilpropanóico;
    - o 2-(2,3-dicloro-4-(3-oxo-3-(5-(4-(trifluorometóxi)fenil)tien-2-il)- propil)fenóxi)-2-metilpropanoato de terciobutila;
    Petição 870190096370, de 26/09/2019, pág. 169/295
    6/8
    - o ácido 2-(2,3-dicloro-4-(3-oxo-3-(5-(4-(trifluorometóxi)fenil)tien-2-il)propil)fenóxi)-2-metilpropanóico;
    - o 2-(2,3-difluoro-4-(3-oxo-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)fenóxi)-2-metilpropanoato de terciobutila;
    - o ácido 2-(2,3-difluoro-4-(3-oxo-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)fenóxi)-2-metilpropanóico;
    - o 2-(2,6-dimetil-4-(3-oxo-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)- fenóxi)-2-metilpropanoato de terciobutila;
    - o ácido 2-(2,6-dimetil-4-(3-oxo-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)- propil)fenóxi)-2-metilpropanóico;
    - o 2-(4-(3-(5-(4-bromofenil)tien-2-il)-3-oxopropil)-2,3-diclorofenóxi)-2- metilpropanoato de terciobutila;
    - o ácido 2-(4-(3-(5-(4-bromofenil)tien-2-il)-3-oxopropil)-2,3-dicloro- fenóxi)-2-metilpropanóico;
    - o 2-(2,3-dicloro-4-(3-(5-(4-(metiltio)fenil)tien-2-il)-3-oxopropil)-fenóxi)-
    2-metilpropanoato de tercio-butila;
    - o ácido 2-(2,3-dicloro-4-(3-(5-(4-(metiltio)fenil)tien-2-il)-3-oxopropil)fenóxi)-2-metilpropanóico;
    - o ácido 2-(2,3-dicloro-4-(3-isopropoxi-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien2-il)propil)fenóxi)-2-metilpropanóico;
    - o 2-(2,3-dicloro-4-(3-oxo-3-(5-feniltiofeno-2-il)propil)fenóxi)-2metilpropanoato de terciobutila;
    - o ácido 2-(2,3-dicloro-4-(3-oxo-3-(5-feniltien-2-il)propil)fenóxi)-2- metilpropanóico;
    - o 2-metil-2-(2-metil-4-(3-oxo-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tiofeno-2il)propil)fenóxi) propanoato de terciobutila;
    - o ácido 2-metil-2-(2-metil-4-(3-oxo-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tiofeno-2-il)propil)fenóxi)propanóico;
    - o ácido 2-(2,3-dicloro-4-(3-hidróxi-3-(4-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2il)propil)fenóxi)-2-metilpropanóico;
    Petição 870190096370, de 26/09/2019, pág. 170/295
    7/8
    - o ácido 2-(4-(3-(benzilóxi)--3-(4-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)-
    2.3- diclorofenóxi)-2-metilpropanóico;
    - o ácido 2-(2,3-difluoro-4-(3-hidróxi-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2il)propil)fenóxi)-2-metilpropanóico;
    - o ácido 2-(4-(3-(benzilóxi)--3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)-
    2.3- difluorofenóxi)-2-metilpropanóico;
    - o 2-(4-(3-oxo-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)fenóxi)butanoato de terciobutila;
    - o ácido 2-(4-(3-oxo-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)-fenóxi)butanóico;
    - o 2-metil-2-(4-(3-oxo-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)fenóxi)propanoato de terciobutila;
    - o ácido 2-(4-(3-oxo-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)-fenóxi)2-metilpropanóico;
    - o 2-(4-(3-oxo-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)fenóxi)acetato de terciobutila;
    - o ácido 2-(4-(3-oxo-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)fenóxi)acético;
    - o ácido 2-(4-(3-(benzilóxi)--3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)2-fluorofenóxi)butanóico;
    - o ácido 2-(2,3-dicloro-4-(3-hidróxi-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)furan-2il)propil)fenóxi)-2-metilpropanóico;
    - o ácido 2-(2,3-dicloro-4-(3-metóxi-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)fur-2il)propil)fenóxi)-2-metilpropanóico;
    - o ácido 2-(4-(3-hidróxi-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)-2,6dimetilfenóxi)-2-metilpropanóico;
    - o ácido 2-(4-(3-metóxi-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)-2,6dimetilfenóxi)-2-metilpropanóico;
    - o 2-(2,3-dicloro-4-(3-oxo-3-(5-(3-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)fenóxi)-2-metilpropanoato de etila;
    Petição 870190096370, de 26/09/2019, pág. 171/295
    8/8
    - o ácido 2-(2,3-dicloro-4-(3-oxo-3-(5-(3-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)propil)fenóxi)-2-metilpropanóico;
    - o 2-(2,3-dicloro-4-(3-hidróxi-3-(5-(3-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)- propil)fenóxi)-2-metilpropanoato de etila;
    - o 2-(2,3-dicloro-4-(3-metóxi-3-(5-(3-(trifluorometil)fenil)tien-2-il)- propil)fenóxi)-2-metilpropanoato de etila;
    - o ácido 2-(2,3-dicloro-4-(3-hidróxi-3-(5-(4-(trifluorometóxi)fenil)tien-2il)propil)fenóxi)-2-metilpropanóico;
    - o ácido 2-(2,3-dicloro-4-(3-metóxi-3-(5-(4-(trifluorometóxi)fenil)tien-2il)propil)fenóxi)-2-metilpropanóico.
  12. 12. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de compreender, em um suporte aceitável sobre o plano farmacêutico, pelo menos um composto tal como foi definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, eventualmente em associação com um ou vários outros princípios ativos terapêuticos e/ou cosméticos.
  13. 13. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de que a composição é para tratar os fatores de risco cardiovascular ligados às desregulações do metabolismo lipídico e/ou glicídico.
  14. 14. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de que a composição é para o tratamento da diabete ou dislipidemias.
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