KR101505577B1 - 치환된 3-페닐-1-(페닐티에닐)프로판-1-온 및 3-페닐-1-(페닐푸라닐)프로판-1-온의 유도체, 그 제조 및 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 치환된 3-페닐-1-(페닐티에닐)프로판-1-온 및 치환된 3-페닐-1-(페닐푸라닐)프로판-1-온에서 유도된 화합물, 이를 포함하는 약학적 조성물 및 이들의 특히 인간 및 동물 건강 분야에서의 치료학적 응용에 관한 것이다.
3-페닐-1-(페닐티에닐)프로판-1-온 및 치환된 3-페닐-1-(페닐푸라닐)프로판-1-온 유도체, PPAR 작용제,

Description

치환된 3-페닐-1-(페닐티에닐)프로판-1-온 및 3-페닐-1-(페닐푸라닐)프로판-1-온의 유도체, 그 제조 및 용도{SUBSTITUTED 3-PHENYL-1-(PHENYLTHIENYL)PROPAN-1-ONE AND 3-PHENYL-1-(PHENYLFURANYL)PROPAN-1-ONE DERIVATIVES, AND PREPARATION AND USE OF SAME}
본 발명은 치환된 3-페닐-1-(페닐티에닐)프로판-1-온 및 치환된 3-페닐-1-(페닐푸라닐)프로판-1-온에서 유도된 화합물, 이를 포함하는 약학적 조성물 및 이들의 특히 인간 및 동물 건강 분야에서의 치료학적 응용에 관한 것이다.
본 발명자들은 놀랍게도 본 발명에 따른 화합물들이 내재적으로 PPAR (Peroxisome Proliferator-Activated Receptor; 퍼옥시좀 증식자-활성화된 수용체) 작용제 성질을 갖는 것을 입증하였다.
본 발명에 개시된 분자는 따라서 대사성 증후군에 수반된 합병증, 동맥경화증, 심혈관질환, 이술린 내성, 비만, 고혈압, 당뇨병, 고지혈증, 염증 질환(천식 등), 뇌경색, 자가 면역 질환, 신경변성질환(알츠하이머 등), 암 등의 치료 및 전반적인 심혈관성 위험을 경감을 위해 사용될 수 있다. 바람직하게, 본 발명에 따른 화합물은 고지혈증의 치료 및 전반적인 심혈관계 위험의 개선을 위해 사용될 수 있다.
당뇨, 비만 및 고지혈증(고 혈장 LDL-콜레스테롤 수준 및 트리글리세라이드 수준, 저 HDL-콜레스테롤 수준 등)은 명백히 규명된 심혈관 위험 인자들로서 개체에 심혈관 질환 발생의 소인이 된다(Mensah M, 2004). 이들 위험 인자들은 흡연, 물리적 비활동성 및 불균형한 식사 등의 생활습관들과 관련된 위험인자에 추가된다. 이들 인자들은 상승적 효과를 나타낸다: 이들 인자 중 몇 가지가 동시에 존재하는 경우 심혈관 질환의 위험은 현저히 상승되며, 심혈관 질환을 일으킬 전반적인 위험이 제기된다. 2004년 고지혈증의 유병율은 선진국에서 인구의 43.6%에 도달하였다. 최근의 가파른 상승을 나타내는 당뇨병의 증가는 심혈관 질환의 역학에서 매우 중요한 인자가 되고 있다: 2010년에는 7.6%의 인구가 당뇨병을 앓게 될 것으로 추산되고 있다 (Fox-Tucker J, 2005).
국제 죽상동맥경화증 협회(International Atherosclerosis Society, 2003)에 따르면, 심혈관질환은 선진국에서 제1 사망원인이며 개발 도상국에서도 유병율이 더욱 높아지고 있다. 주요 심혈관 질환은 심장 질환, 뇌경색 및 말초 동맥질환이다.
이러한 데이타들은 심혈관 질환의 이환률 및 사망율을 낮출 수 있는 강력한 수단을 요구하며, 생활 습관의 변경과 함께 심혈관 질환의 위험인자에 작용하는 효과적인 치료법 개발을 요구하며, 상기 결과를 고려해 볼 때 이는 가히 전세계적으로 긴급히 요구되는 상황이라고 할 것이다.
본 발명에 따른 화합물은 그 PPAR 작용제(agonist) 성질로 인해, 당뇨, 비만, 고지혈증 또는 염증과 같은 지질 및/또는 당 대사 이상(deregulations of lipid and/or glucid metabolism)과 관련된 질환의 치료 및 전반적인 심혈관 위험을 경감시키는데 특히 효과적이다.
PPARs (α, γ 및 δ)는 이러한 형태의 질환들의 병리에 관련되어 있음이 알려져 있다(Kota BP et al., 2005): 따라서 이들 수용체의 리간드가 이러한 질환들의 치료를 위해 시판되고 있으며(Lefebvre P et al., 2006), 다양한 특이적이거나 비특이적인 PPAR 조절제, 작용제 또는 길항제가 활발하게 개발 중에 있다. 인슐린 내성, 비만, 고지혈증, 고혈압 및/또는 염증에 유리한 효과를 나타내는 PPAR 조절제는 대사 증후군(또는 X 증후군)의 치료에 사용될 수 있다 (Liu Y and Miller A, 2005).
PPARs 패밀리는 α, γ 및 δ(β로도 알려져 있음)로 지칭되는 세개의 아이소형(isoforms)을 포함하며, 이들은 각각 상이한 유전자에 의해 코딩된다. 이들 수용체들은 핵 수용체 및 전사 인자 슈퍼 패밀리의 일부를 형성하며, 특정 지방산 및/또는 이들의 지질 대사체와 접촉하여 활성화된다. 활성화된 PPARs는 9-시스 레티노산 수용체(RXR 또는 레티노이드 X 수용체)와 함께 헤테로다이머를 형성하며, 타겟 유전자 프로모터에서 특이적 반응 인자(PPRE 또는 퍼옥시좀 증식자 반응 인자)와 결합하여 전사를 조절한다.
PPARα는 지질 항상성에 관련된 단백질을 코딩하는 유전자의 전사를 직접 조절함으로써 주로 지질 대사(간 및 근육의) 및 글루코스의 항상성을 조절한다. 이는 항염증 및 항증식 효과를 나타내며, 콜레스테롤 유출을 자극함으로써 마크로파지내 콜레스테롤 축적로 인한 프로-아테롬 효과(pro-atherogenic effects)를 방지한 다(Lefebvre P, Chinetti G, Fruchart JC and Staels B, 2006). 피브레이트(페노피브레이트, 벤자피브레이트, 시프로피브레이트, 겜피브로질)은 PPARα 중간물을 통해, 트리글리세라이드 수준을 저하하고 HDL (고밀도 지질단백) 수준을 상승시킴으로써 고지혈증을 치료하는 임상 약제로 사용된다.
PPARγ는 성숙 지방세포(지방형성의 핵심 조절자)의 지질 대사, 글루코스 항상성(특히 인슐린 내성), 염증, 마크로파지 수준에서의 콜레스테롤 축적 및 세포 증식에 관여한다(Lehrke M and Lazar MA, 2005). 따라서 PPARγ는 비만, 인슐린 내성 및 당뇨의 발병에 역할을 한다. 티아졸리디네디온(로지글리타존, 트로글리타존 등)은 제2형 당뇨병 치료에 사용되는 PPARγ 리간드이다.
PPARδ 리간드(예, GW501516(CAS 등록번호 317318-70-0))이 현재 임상 개발중에 있으나, 현재 약제로 사용되고 있는 PPARδ 리간드는 아직 없다. 그러나 이들 수용체는 고지혈증, 비만, 염증 및 인슐린 내성과 같이 대사성 증후군 및 죽상동맥경화증에 관련된 위험인자의 치료에 사용될 수 있는 약제 개발에 있어 매력적인 목표물이다: PPARδ는 실제 지질 및 글루코스 대사 조절, 에너지 균형, 뉴련의 증식 및 분화, 및 염증에 관련되어 있다(Gross B et al., 2005).
이와 같은 PPAR 리간드들의 지질 및 당 대사에서의 직접적인 역할 이외에도, 이들 분자들은 PPAR 타겟 유전자의 다양성으로 인해 다면발현성 작용 스펙트럼을 갖는다. 이러한 복합적인 성질로 인해 PPAR은 다양한 질병, 특히 심장-대사 병리(예, 심혈관 및 대사성 병리)의 치료 및 전반적인 심혈관 위험의 감소에 유용한 치료적 타겟으로 작용한다.
PPAR 리간드는 알츠하이머 질환, 다발경화증, 파킨슨병 및 더욱 일반적으로 뉴련의 치사 또는 재생, 이들 뉴런이 중추신경계 뉴런이든 말초신경계 뉴런이든에 관현되거나, 또는 희소돌기아교세포의 치사 또는 재생, 아교세포의 치사 또는 재생, 아교세포(예를 들면 성상교세포, 미세아교세포 또는 희소돌기아교세포) 또는 슈완 세포의 염증에 관련된 어떠한 병리에서 신경을 보호하는 역할을 한다. 따라서 최근 PPARδ작용제는 알츠하이머가 유발된 쥐에서 학습 및 기억을 유지시킬 수 있는 것으로 나타났다(de la Monte SM et al., 2006). 또한 PPARδ 작용제의 경구 투여는 다발경화증 모젤에서 임상 증상 및 성상교세포 및 미세아교세포 염증의 활성화를 감소시키는 것으로 나타났다(Polak, 2005).
본 발명에 따른 화합물은 이들의 PPAR 작용제 성질로 인하여, 전반적인 심혈관계 위험의 저하 및 신경보호를 위한, 지질 및/또는 탄수화물 대사 장애에 수반되는 병리의 개선을 위한 유용한 치료학적 수단이 된다.
또한 본 발명에 따른 화합물은 특이하게도 PPARδ 및 PPARα 작용제 성질을 가지고 있으므로, 대사 증후군과 같은 대사성 병리(비만(특히 복부비만)의 특징), 비정상적 혈액내 지질 농도(고수준의 트리글리세라이드 및/또는 저수준의 HDL 콜레스테롤(고지혈증)), 상승된 당혈증 및/또는 인슐린 내성 및 고혈압)의 치료 및 고지혈증 치료에 유용하다.
본 발명은 치환된 3-페닐-1-(페닐티에닐)프로판-1-온 및 3-페닐-1-(페닐푸라닐)프로판-1-온에서 유도된 하기 식 (I)의 화합물, 이들의 입체 이성질체(부분입체이성질체, 거울상 이성질체), 순수 또는 혼합된 라세미 혼합물, 기하 이성질체, 토토머, 염, 수화물, 용매화물, 고형체 또는 이들의 혼합물에 관한 것이다:
Figure 112009046542015-pct00001
상기 식에서
X1은 할로겐, R1, -SR1 또는 -OR1기이고;
X2는 황 또는 산소 원자이고;
X3은 할로겐, R3, -SR3 또는 -OR3기이고;
X4는 할로겐, R4, -SR4 또는 -OR4기이고;
X5는 R5, -SR5 또는 -OR5기이고;
X6는 할로겐, R6, -SR6 또는 -OR6기이고;
X7는 할로겐, R7, -SR7 또는 -OR7기이고;
X8는 R8기이며;
R1, R3, R4, R6, R7 및 R8는 서로 동일하거나 상이하며, 수소 또는 알킬기이고;
R5는 그룹 1 또는 그룹 2의 하나 이상의 치환체로 치환된 알킬기이며;
R5는 상기 전술한 치환이외에도 하기 정의된 바와 같은 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기로 치환될 수 있으며;
A는:
(i) 카보닐기 (CO),
(ii) 옥심기 (C=N-O-H) 또는 옥심 에테르기 (C=N-O-R11)이며,
(iii) -CR9R10기이고, R9 및 R10은 서로 다르며, 수소, 알킬기 또는 -OR11기이며,
R11는 수소원자 또는 하기 정의된 바와 같은 아릴, 헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로아릴기 또는 하기 정의된 바와 같은 사이클로알킬기, 헤테로사이클로알킬, 아릴기, 또는 헤테로아릴기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 알킬기이며;
B는:
(i) 두 탄소원자를 갖는 비치환 포화 알킬기 (CH2-CH2),
(ii) 두 탄소원자를 갖는 비치환 알켄기(CH=CH),
(iii) 두 탄소원자를 갖는 알킨기 (C≡C);
그룹 1의 치환체는 -COOR12 및 -CONR12R13에서 선택되고;
그룹 2의 치환체는 -SO3H 및 -SO2NR12R13에서 선택되며;
R12 및 R13는 서로 동일하거나 상이하게, 수소 또는 비치환 알킬 라디칼이다.
본 발명에서,
- "알킬"은 선형, 분지형, 할로겐화되거나 되지 않은 포화 탄화수소라디칼을 지칭하며, 특히 1 내지 24, 바람직하게는 1 내지 10, 더욱 바람직하게는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개의 탄소수소를 가진다. 예로서, 메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 터트-부틸, 2차-부틸, 펜틸, 네오펜틸 또는 n-헥실 등을 들 수 있다.
특히 1 내지 4 탄소원자를 갖는 알킬 또는 알케닐 라디칼은 바람직하게 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, 이소프로필, 2차-부틸, 이소부틸, 터트-부틸 및 하나 이상의 이중 결합을 갖는(CH=CH와 같은) 이들의 비포화 유도체로 된 군에서 선택된다.
- "사이클로알킬"은 하나 이상의 고리를 형성하는 상기 정의된 알킬기를 지칭한다. 예를 들면 3 내지 8 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬기로서, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸 등을 들 수 있다.
- "헤테로사이클로알킬"은 N, O, S 또는 P에서 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자가 끼어 있는 하나 이상의 고리를 형성하는 초화 또는 불포화 알킬기이다. 예를 들어 헤테로사이클로알킬기로서, 아지리딘, 피롤리딘, 테트라하이드로티오펜, 이미다졸린, 피페리딘, 피페라진 및 모르폴린 등을 들 수 있다.
- "아릴"은 바람직하게 5 내지 14, 더욱 바람직하게 6 내지 14 탄소원자(즉, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14 탄소원자)를 포함하는 방향족기를 지칭한다. 이들은 일반적으로 모노- 또는 바이-사이클릭이다. 예를 들어, 페닐, 벤질, α-나프틸, β-나프틸, 안트라세닐 또는 플루오레닐을 들 수 있다. 본 발명의 범위에서, 아릴기는 서로 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있다. 아릴기 치환체 중에서, 예를 들어 할로겐, 알킬기(상기 정의된 바와 같은) 및 알킬옥시기(상기 정의된 바와 같은 알킬쇄가 산소를 통해 분자와 결합된 것(에테르 결합)), 알킬티오기(상기 정의된 바와 같은 알킬쇄가 황을 통해 분자와 결합된 것(티오에테르 결합))를 들 수 있으며, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시 및 트리플루오로메톡시, 메틸티오 및 트리플루오로메틸티오, 아민, 니트로기, 하이드록시기, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릭기를 들 수 있다.
- "헤테로아릴"은 N, O, S 또는 P에서 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자가 끼어 있는, 바람직하게 3 내지 14 탄소 원자, 더욱 유리하게 3 내지 8 탄소원자(3, 4, 6, 7 또는 8 탄소원자)를 포함하는 방향족기를 지칭한다. 3 내지 8 탄소원자를 갖는 헤테로아릴기의 예로서 피롤, 이미다졸 및 피리딘을 들 수 있다.
헤테로아릴기의 치환체 중에, 예를 들면 할로겐, 알킬기(상기 정의된 바와 같은) 및 알킬옥시기(상기 정의된 바와 같은 알킬쇄가 산소를 통해 분자와 결합된 것(에테르 결합)), 알킬티오기(상기 정의된 바와 같은 알킬쇄가 황을 통해 분자와 결합된 것(티오에테르 결합))를 들 수 있다. 이들 치환체의 예로서, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시 및 트리플루오로메톡시, 메틸티오 및 트리플루오로메틸티오, 아민, 니트로기, 하이드록시기, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릭기를 들 수 있다.
할로겐 원자는 브롬, 불소, 요오드 및 염소 중에서 선택된다.
본 발명의 범위내에서, 일반식 (I)에서, 고리 II의 원자들은 X2를 시작으로 번호가 매겨지며, X2는 1번이 되며, 고리의 다른 원자들은 A-B기가 결합된 고리 II의 탄소에서 시작하여 번호가 매겨진다. 따라서 A-B기가 결합된 고리 II의 탄소가 2번 탄소(또는 C2)이 되고, C2 에 인접하는 탄소가 3번 탄소 (또는 C3)등이 된다.
본 발명의 일 측면은 A가 카보닐기(CO)인 일반식(I)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 측면은 A가 옥심기 (C=N-O-H) 또는 옥심 에테르기(C=N-O-R11)이며, R11이 분지형 또는 선형의 알킬기, 특히 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기로 치환되거나 치환되지 않은 탄소원자수 1 내지 7의 알킬기인 일반식(I)의 화합물에 관한 것이다. 바람직하게는 R11은 메틸기이다.
일 특정 실시형태에서, A는 C=N-O-R11기이며, R11는 아릴기, 특히 페닐기에 의해 치환된 탄소원자수 1 내지 7의 알킬기이다. 더욱 바람직하게는 R11은 페닐기로 치환된 메틸기, 즉 R11는 벤질기이다.
본 발명의 다른 측면에서, A는 -CR9R10기이며, R9는 수소원자이고, R10는 하이드록실기, 알킬기 또는 -OR11기이고, R11는 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기로 치환되거나 치환되지 않은 알킬기인 일반식 (I)의 화합물에 관한 것이다. 상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기는 임의로 할로겐화될 수 있다.
특히, R11는 1 내지 7 탄소원자, 바람직하게 1, 2, 3 또는 4 틴소원자, 더욱 바람직하게 1 또는 2 탄소원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬기로서, 유리하게 R11는 메틸기 또는 에틸기이다. 예를 들면, R11는 이소프로필기가 될 수도 있다.
유리하게 R11는 사이클로알킬기, 특히 사이클로헥실, 아릴기, 특히 페닐기, 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴기, 특히 피리디닐기로 치환되며, 상기 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴기는 임의로 할로겐화될 수 있다. 더욱 바람직하게는 R11는 알킬기, 바람직하게는 페닐, 요오드페닐, 사이클로헥실 또는 피리디닐기로 치환된 탄소 원자를 포함하는 알킬기이다.
본 발명의 다른 측면은 A가 -CR9R10기이며, R9가 수소원자이고, R10가 하이드록실기인 일반식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 일 측면은 B가 두 탄소원자를 갖는 비치환 포화 알킬기(CH2-CH2)인 일반식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 일 측면은 X5가 R5, -OR5 또는 -SR5기이고, R5가 그룹 1의 치환체로 치환된 알킬기인 일반식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
더욱 바람직하게 X5가 -OR5이고, R5가 그룹 1의 치환체로 치환된 알킬기이다. 바람직하게 상기 그룹 1의 치환체는 -COOR12이다.
바람직하게 R5는 1 내지 4 탄소원자를 갖는 포화 선형 탄소쇄로부터 형성된 알킬 라디칼이며, 상기 쇄는 페닐기(III)의 맞은편 말단에서 그룹 1의 치환체와 결합된다. 상기 쇄는 1 내지 4 탄소원자를 갖는 하나 이상의 알킬 또는 알케닐기를 갖는 분지형이거나, 또는 페닐기로 치환될 수 있다.
바람직하게 R12 및 R13는 서로 동일하거나 상이하게, 수소 또는 1 내지 4 탄소원자를 갖는 알킬 라디킬일 수 있다.
바람직하게, 상기 그룹 1의 치환체는 -COOR12 형태의 치환체이며, R12는 상기 정의된 바와 같고, 바람직하게는 수소 또는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 탄소원자, 바람직하게는 1, 2, 3 또는 4 탄소원자, 특히 터트-부틸기를 포함하는 알킬기이다.
본 발명의 특정 일 측면에서, X5는 하기 군에서 선택된다: -OC(CH3)2COOR12, -OCH(CH2CH3)COOR12, -O(CH2)3C(CH3)2COOR12, -OCH(C6H5)COOR12 및 -OCH2COOR12. 유리하게 R12는 수소 및 -CH3, -C(CH3)3 및 -CH2CH3 기에서 선택될 수 있다.
더욱 바람직하게 X5는 -OC(CH3)2COOH, -OC(CH3)2COOC(CH3)3, -OCH(CH2CH3)COOC(CH3)3, -OCH(CH2CH3)COOH, -OCH2COOH, -OCH2COOC(CH3)3, -O(CH2)3C(CH3)2COOH, -O(CH2)3C(CH3)2COOCH3, -OCH(C6H5)COO(C2H5), 또는 -OCH(C6H5)COOH 기 이다.
본 발명의 일 측면은 X8가 수소 원자인 일반식(I)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 측면에 따라, 일반식(I)은 하나 이상의 X3, X4, X6 및 X7기를 가지며, 이들은 할로겐 원자 또는 1 내지 4 탄소원자를 갖는 알킬기이며, 바람직하게는 할로겐이다.
본 발명의 다른 특정 주제는 X3 및/또는 X4가 서로 동일하거나 상이하게, 할로겐, 바람직하게는 염소 또는 불소인 일반식(I)의 화합물에 관한 것이다.
바람직하게, X3 및 X4는 동일하며 할로겐, 바람직하게 염소 또는 불소원자이며, 가장 바람직하게 염소원자이다.
본 발명의 다른 측면은 X3이 수소원자이고, X4가 브롬 또는 불소 원자인 일반식(I)의 화합물이다.
본 발명의 다른 측면에 따라 일반식(I) 화합물은 하나 이상의 X3, X4, X6 및 X7기를 가지며, 이들은 할로겐 원자 또는 1 내지 4 탄소원자를 갖는 알킬기이고 잔여기(즉 X3, X4, X6 및 X7 중에서 선택된 비할로겐화되거나 비알킬화된 기)는 수소원자 또는 수소원자들이다.
본 발명의 다른 주제는 X4 및/또는 X6가 알킬기, 특히 X4 및 X6가 두 메틸기이며, X3 및 X7가 수소원자인 식(I)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 주제는 X6 및 X7이 수소원자인 일반식(I)의 화합물에 관한 것이다.
바람직하게 X6 및 X7는 수소이며, X3 및/또는 X4는 동일하게나 상이하게, 할로겐, 바람직하게는 염소 또는 불소이다.
본 발명의 다른 바람직한 측면으로, X1이 R1 또는 -OR1기이며, R1은 수소 또는 알킬기인 일반식(I)의 화합물에 관한 것이다. 바람직하게 R1은 1, 2 또는 3 탄소원자를 갖는 알킬기이며, 더욱 바람직하게 상기 알킬기는 할로겐화된 것이다.
바람직하게 X1는 트리플루오로메틸기, 브롬 원자, 메틸옥시기, 메틸티오기, 트로플루오로메톡시기 및 수소원자에서 선택된다. 임의로, X1은 -CF3, -OCF3, -SCH3기이다.
본 발명의 다른 바람직한 측면은 X1이 할로겐, 바람직하게는 브롬인 일반식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 측면은 X2가 황 원자인 일반식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 고리 II가 C4위치에서 고리 I로 치환된 일반식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 고리 II가 C5위치에서 고리 I로 치환된 일반식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 고리 I이 C3위치에서 X1으로 치환된(또는 고리 II에 대해 메타 위치인) 일반식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 고리 I이 C4위치에서 X1으로 치환된(또는 고리 II에 대해 파라 위치인) 일반식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 측면은 R1이 수소 또는 임의로 할로겐화될 수 있는 1 내지 4 탄소원자를 갖는 알킬기이고, R3, R4, R6, R7 및 R8는 동일하거나 상이하게 수소 또는 1 내지 4 탄소원자를 갖는 알킬기에서 선택되는 일반식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
더욱 바람직하게, 본 발명은 하기 조건 중 하나 이상이, 바람직하게는 모든 조건이 만족되는 일반식 (I)의 화합물에 관한 것이다:
X6 및 X7는 동일하게 수소이며; 및/또는
X3 및/또는 X4는 동일하거나 상이하게, 할로겐 바람직하게는 염소 또는 불소이며; 및/또는
X2는 산소 또는 황, 바람직하게는 황이며; 및/또는
X5는 R5, -OR5 또는 -SR5기이고, R5는 그룹 1의 치환체에 의해 치환된 알킬기이며; 및/또는
고리 II는 C4 또는 C5위치에서 고리 I로 치환되고; 및/또는
고리 I은 C3 또는 C4위치에서 X1으로 치환되며; 및/또는
X1은 할로겐, R1, -SR1 또는 -OR1기이고, R1은 수소 또는 알킬기이며; 및/또는
A는:
(i) 카보닐기 (CO),
(ii) 옥심기 (C=N-O-H) 또는 옥심에테르기 (C=N-O-R11),
(iii) -CR9R10기이고, R9 및 R10은 서로 다르게 수소, 알킬기 또는 -OR11기이며, R11는 하기에서 정의된 바와 같이,
R11는 수소 또는 상기 정의된 바와 같은 아릴, 헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로아릴기이거나, 상기 정의된 바와 같은 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴기에 의해 치환되거나 되지 않은 알킬기이며; 및/또는
B는 두 탄소원자를 포함하는 비치환, 포화 알킬기(CH2-CH2)이다.
특히 바람직한 일 실시형태에서, 본 발명은 치환된 3-페닐-1-(페닐티에닐)프로판-1-온 및 3-페닐-1-(페닐푸라닐)프로판-1-온에서 유도된 하기 식 (I)의 화합물, 이들의 입체 이성질체(부분입체이성질체, 거울상 이성질체), 순수 또는 혼합된 라세미 혼합물, 기하 이성질체, 토토머, 염, 수화물, 용매화물, 고형체 또는 이들의 혼합물에 관한 것이다:
Figure 112009046542015-pct00002
상기 식에서
X1은 할로겐, R1, -SR1 또는 -OR1기이고;
X2는 황 또는 산소 원자이고;
X3은 할로겐, R3, -SR3 또는 -OR3기이고;
X4는 할로겐, R4, -SR4 또는 -OR4기이고;
X5는 R5, -SR5 또는 -OR5기이고;
X6는 할로겐, R6, -SR6 또는 -OR6기이고;
X7는 할로겐, R7, -SR7 또는 -OR7기이고;
X8는 R8기이며;
R1은 수소 또는 1 내지 4 탄소원자를 갖는 알킬기이고, 상기 알킬기는 임의로 할로겐화되며;
R3, R4, R6, R7 및 R8는 서로 동일하거나 상이하며, 수소 또는 탄소원자 1 내지 4를 갖는 알킬기이며;
R5는 1 내지 4 탄소원자, 바람직하게는 1 탄소원자를 갖는 포화 선형 탄소쇄로부터 형성되는 알킬라디칼이며, 상기 탄소쇄는:
- 페닐기(III)의 맞은편 말단에서, -COOR12 및 -CONR12R13에서 선택되는 치환체와 결합되며, R12 및 R13은 서로 동일하거나 상이하며, 수소 또는 1 내지 4 탄소원자를 갖는 알킬기이며;
- 1 내지 4 탄소원자를 갖는 하나 이상의 알킬기 또는 알케닐기를 갖는 분지형 또는 비분지형이거나, 또는 페닐기로 치환되며;
A는:
(i) 카보닐기 (CO),
(ii) 옥심기 (C=N-O-H) 또는 옥심 에테르기 (C=N-O-R11)이며, R11은 수소원자, 또는 1 내지 7 탄소원자를 가지며 아릴기, 특히 페닐기로 치환되거나 치환되지 않은 알킬기(선형 또는 분지형)이며, 이때 상기 알킬 및 아릴기는 임의로 할로겐화되며, 또는
(iii) -CR9R10기이고, R9는 수소원자이고 R10은 -OR11기이며, R11는 수소원자 또는 1 내지 7개의 탄소원자, 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 탄소원자를 갖는 알킬기(선형 또는 분지형)에서 선택되며, 상기 알킬기는 사이클로알킬기, 특히 사이클로헥실기, 아릴기, 특히 페닐 또는 헤테로아릴기, 특히 피리디닐기로 치환되거나 치환되지 않으며, 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기는 임의로 할로겐화되며;
B는:
(i) 두 탄소원자를 갖는 비치환 포화 알킬기 (CH2-CH2), 또는
(ii) 두 탄소원자를 갖는 비치환 알켄기(CH=CH)이다.
상기 바람직한 본 발명의 일 실시형태의 변형체는 A가 카보닐기 C=O인 일반식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
바람직한 본 발명의 일 실시형태의 다른 변형체는 A가 -CHOR11기이고, R11는 수소원자, 메틸, 에틸, 이소프로필, 사이클로헥실메틸, 벤질, 요오드벤질 및 피리디닐메톡실기 중에서 선택되는 것인 일반식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
바람직한 본 발명의 일 실시형태의 또 다른 변형체는 A가 옥심기 또는옥심에테르기(C=N-O-R11)이고, R11기가 바람직하게 수소원자, 메틸, 에틸, 이소프로필, 사이클로헥실메틸, 벤질, 요오드벤질 또는 피리디닐메틸기, 더욱 바람직하게는 수소원자 및 메틸기에서 선택되는 것인 일반식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
다른 변형체에서, 본 발명의 바람직한 일 실시형태는 X5가 -OR5기 또는 -OR5 기의 생이성질체(bioisomer), 특히 -SR5기이며, R5는 알킬 라디칼로서, 그 탄소쇄가 -COOR12 치환체에 결합된 것인 일반식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
유리하게 X5는 하기 군에서 선택된다: -OC(CH3)2COOR12, -OCH(CH2CH3)COOR12, -O(CH2)3C(CH3)2COOR12, -OCH(C6H5)COOR12 및 -OCH2COOR12.
유리하게 R12는 수소 및 -CH3, -C(CH3)3 및-CH2CH3기에서 서택된다.
본 발명의 바람직한 특정 실시형태의 변형체에 따르면, X8는 수소원자이다.
특히 본 발명의 바람직한 특정 실시형태에서, 본 발명은 고리 II가 C4위치에서 고리 I로 치환된 일반식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 바람직한 특정 실시형태에서, 본 발명은 또한 고리 II가 C5위치에서 고리 I로 치환된 것인 일반식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
X1기는 고리 I의 어느 위치에, 즉 고리 II에 대해 오르토, 메타 또는 파라 위치에 존재할 수 있다. 본 발명의 특정 바람직한 실시형태에서, X1은 고리 II에 대해 메타 또는 파라 위치, 바람직하게는 파라 위치에 존재한다.
본 발명의 바람직한 일 실시형태의 변형체에서, X1은 트리플루오로메틸기, 브롬 원자, 메틸옥시기, 메틸티오기, 트리플루오로메톡시기 및 수소 원자에서 선택된다.
본 발명의 바람직한 일 측면에 따라, 본 발명에 따른 화합물은 X3, X4, X6 및 X7기 중 하나 이상을 가지며, 이들 기는 할로겐 원자 또는 1 내지 4 탄소원자를 갖는 알킬기이다. 바람직하게, 잔여기(즉, X3, X4, X6 및 X7에서 선택되는 비할로겐화되거나 비알킬화된 기)는 수소원자 또는 수소원자들이다.
예로서, 이들은 X3 및 X4가 서로 동일하게 할로겐 원자(염소, 불소, 브롬 또는 요오드), 특히 염소 또는 불소인 화합물일 수 있다.
이들은 또한 X4 및/또는 X6가 알킬기인, 특히 X4 및 X6가 두 메틸기이고, X3 및 X7가 수소원자인 화합물일 수 있다.
본 발명의 특히 바람직한 일 실시형태의 특정 측면에 따라, X4 및/또는 X6는 알킬기, 특히 X4 및 X6가 두 메틸기이고, X3 및 X7가 수소원자이다.
바람직하게, 본 발명에 따른 화합물은 하기에서 선택된다:
- 터트-부틸 2-(2,3-디클로로-4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)-페녹시)-2-메틸프로파노에이트;
- 2-(2,3-디클로로-4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)-페녹시)-2-메틸프로판산;
- 터트-부틸 2-(2,3-디클로로-4-(3-하이드록시-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)-페녹시)-2-메틸프로파노에이트;
- 2-(2,3-디클로로-4-(3-하이드록시-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로판산;
- 터트-부틸 2-(4-(3-(4-요오드벤질옥시)-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)-2,3-디클로로페녹시)-2-메틸프로파노에이트;
- 2-(4-(3-(4-요오드벤질옥시)-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)-2,3-디클로로페녹시)-2-메틸프로판산;
- 2-(4-(3-(벤질옥시)-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)-2,3-디클로로페녹시)-2-메틸프로판산;
- 터트-부틸 2-(2,3-디클로로-4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)부타노에이트;
- 2-(2,3-디클로로-4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)부탄산;
- 터트-부틸 2-(2,3-디클로로-4-(3-옥소-3-(4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로파노에이트;
- 2-(2,3-디클로로-4-(3-옥소-3-(4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로판산;
- 메틸 5-(2,3-디클로로-4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)-2,2-디메틸펜타노에이트;
- 5-(2,3-디클로로-4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)-2,2-디메틸펜탄산;
- 터트-부틸 2-(2,3-디클로로-4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)아세테이트;
- 2-(2,3-디클로로-4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)아세트산;
- 에틸 2-(2,3-디클로로-4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)-2-페닐아세테이트;
- 2-(2,3-디클로로-4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)-2-페닐아세트산;
- 터트-부틸 2-(2-클로로-4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로파노에이트;
- 2-(2-클로로-4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로판산;
- 터트-부틸 2-(3-클로로-4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로파노에이트;
- 2-(3-클로로-4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로판산;
- 터트-부틸 2-(2-플루오로-4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로파노에이트;
- 2-(2-플루오로-4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로판산;
- 터트-부틸 2-(2-플루오로-4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)아세테이트;
- 2-(2-플루오로-4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)아세트산;
- 2-(2-플루오로-4-(3-하이드록시-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)아세트산;
- 2-(4-(3-(벤질옥시)-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)-2-플루오로페녹시)아세트산;
- 터트-부틸 2-(2-플루오로-4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)부타노에이트;
- 2-(2-플루오로-4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)부탄산;
- 2-(2-플루오로-4-(3-하이드록시-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)부탄산;
- 터트-부틸 2-(2-브로모-4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)부타노에이트;
- 2-(2-브로모-4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)부탄산;
- 터트-부틸 2-(2-브로모-4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)아세테이트;
- 2-(2-브로모-4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)아세트산;
- 터트-부틸 2-(2-브로모-4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로파노에이트;
- 2-(2-브로모-4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로판산;
- 터트-부틸 2-(2,3-디클로로-4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)푸르-2-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로파노에이트;
- 2-(2,3-디클로로-4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)푸르-2-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로판산;
- 2-(2,3-디클로로-4-(3-(피리딘-3-일 메톡시)-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로판산;
- 2-(2,3-디클로로-4-(3-메톡시-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로판산;
- 2-(2,3-디클로로-4-(3-에톡시-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로판산;
- 2-(2,3-디클로로-4-(3-(사이클로헥실메톡시)-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로판산;
- 터트-부틸 2-(2,3-디클로로-4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로파노에이트;
- 2-(2,3-디클로로-4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로판산;
- 터트-부틸 2-(2,3-디플루오로-4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로파노에이트;
- 2-(2,3-디플루오로-4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로판산;
- 터트-부틸 2-(2,6-디메틸-4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로파노에이트;
- 2-(2,6-디메틸-4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로판산;
- 2-(2,3-디클로로-4-(3-(하이드록시이미노)-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로판산;
- 2-(2,3-디클로로-4-(3-(메톡시이미노)-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로판산;
- 터트-부틸 2-(4-(3-(5-(4-브로모페닐)티엔-2-일)-3-옥소프로필)-2,3-디클로로페녹시)-2-메틸프로파노에이트;
- 2-(4-(3-(5-(4-브로모페닐)티엔-2-일)-3-옥소프로필)-2,3-디클로로-페녹시)-2-메틸프로판산;
- 터트-부틸 2-(2,3-디클로로-4-(3-(5-(4-(메닐티오)페닐)티엔-2-일)-3-옥소프로필)페녹시)-2-메틸프로파노에이트;
- 2-(2,3-디클로로-4-(3-(5-(4-(메닐티오)페닐)티엔-2-일)-3-옥소-프로필)페녹시)-2-메틸프로판산;
- 2-(2,3-디클로로-4-(3-이소프로폭시-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로판산;
- 터트-부틸 2-(2,3-디클로로-4-(3-옥소-3-(5-페닐티오펜-2-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로파노에이트;
- 2-(2,3-디클로로-4-(3-옥소-3-(5-페닐티오펜-2-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로판산;
- 터트-부틸 2-메틸-2-(2-메틸-4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티오펜-2-일)프로필)페녹시) 프로파노에이트;
- 2-메틸-2-(2-메틸-4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-티오펜-2-일)프로필)페녹시)프로판산;
- 2-(2,3-디클로로-4-(3-하이드록시-3-(4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로판산;
- 2-(4-(3-(벤질옥시)-3-(4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)-2,3-디클로로페녹시)-2-메틸프로판산;
- 2-(2,3-디플루오로-4-(3-하이드록시-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로판산;
- 2-(4-(3-(벤질옥시)-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)-2,3-디플루오로페녹시)-2-메틸프로판산;
- 터트-부틸 2-(4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)-부타노에이트;
- 2-(4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)-부탄산;
- 터트-부틸 2-메틸-2-(4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)프로파노에이트;
- 2-(4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로판산;
- 터트-부틸 2-(4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)-아세테이트;
- 2-(4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)아세트산;
- 2-(4-(3-(벤질옥시)-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)-2-플루오로페녹시)부탄산;
- 2-(2,3-디클로로-4-(3-하이드록시-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)푸란-2-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로판산;
- 2-(2,3-디클로로-4-(3-메톡시-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)푸르-2-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로판산;
- 2-(4-(3-하이드록시-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)-2,6-디메틸페녹시)-2-메틸프로판산;
- 2-(4-(3-메톡시-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)-2,6-디메틸페녹시)-2-메틸프로판산;
- 에틸 2-(2,3-디클로로-4-(3-옥소-3-(5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로파노에이트;
- 2-(2,3-디클로로-4-(3-옥소-3-(5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로판산;
- 에틸 2-(2,3-디클로로-4-(3-하이드록시-3-(5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로파노에이트;
- 에틸 2-(2,3-디클로로-4-(3-메톡시-3-(5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로파노에이트;
- 2-(2,3-디클로로-4-(3-하이드록시-3-(5-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로판산;
- 2-(2,3-디클로로-4-(3-메톡시-3-(5-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로판산.
본 발명에 따른 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 포함할 수 있다. 본 발명은 순수 또는 혼합의 입체 이성질체(부분 입체 이성질체, 광학 이성질체), 라세미 혼합물 및 기하 이성질체를 포함한다. 광학적으로 순수한(또는 강화된) 혼합물이 요망되는 경우 최종 산물 또는 키랄 중간체의 정제 또는 본 분야의 당업자에게 알려져 있는 방법에 따라 비대칭적 합성(예를 들면 시약이나 키랄 촉매를 사용하여)에 의해 수득할 수 있다. 본 발명에 따른 일부 화합물은 서로 상이한 안정한 토토머 형태들을 가질 수 있으며, 이러한 모든 형태 및 그 혼합물도 본 발명에 포함된다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 "약학적으로 허용가능한 염"에 관한 것이다. 일반적으로 이 용어는 유기 또는 무기 염기 또는 산에서 수득되는 거의 독성이 없거나 독성이 없는 염을 지칭한다. 이러한 염들은 본 발명에 따른 화합물의 최종 정제 단계 동안 또는 정제된 화합물내에 염을 삽입함으로써 수득될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물 및 이들의 염은 수개의 안정한 고형화 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 이러한 모든 본 발명에 따른 화합물의 고형화형태를 포함하며, 이는 무정형, 다형 및 모노- 및 폴리결정 형태를 포함한다.
본 발명에 따른 화합물은 자유형 또는 예를 들면 물(수화물) 또는 에탄올과 같은 약학적으로 허용가능한 용매와 함께 용매화 형태로 존재할 수 있다.
하나 이상의 동위 원소(isotopes)로 라벨된 본 발명의 화합물 또한 본 발명에 포함된다: 이들 화합물은 구조적으로 동일하나 단지 구조 중 하나 이상의 원자가 동위원소(방사성이거나 아님)로 대체되어 있다. 본 발명에 따른 화합물의 구조 내에 포함될 수 있는 동위원소의 예로는 각각 2H, 3H, 13C, 14C, 18O, 17O, 35S와 같이, 수소, 탄소, 산소, 및 황 중에서 선택될 수 있다. 특히 방사성 동위원소 3H 및 14C가 바람직한데, 제조하기 쉽고, 물질의 생체내 생체이용성 연구시 검출하기 쉽기 때문이다. 중 동위원소(예, 2H)가 특히 바람직하며 분석 연구에 내부 표준으로 사용되기 때문이다.
본 발명은 또한 일반식 (I) 화합물의 합성 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 하기를 포함한다:
1. 염기 또는 산 매질내에서, 하나 이상의 식 (C) 화합물과 하나 이상의 식 (D) 화합물을 접촉시키는 단계
Figure 112009046542015-pct00003
(상기 식에서, X1, X2, X3, X4, X6, X7 및 X8는 상기에서 정의된 바와 같으며, Y5는 R5, -SR5, -OR5, 하이드록실 또는 티올기이고, R5는 상기 정의된 바와 같다)
2. 임의(optionally) 단계로서, 상기 단계(1)에서 수득한 화합물을 환원하는 단계,
3. 임의 단계로서, 기능기를 삽입하는 단계.
상기 염기 또는 산 매질내에서 단계(1) 및 단계(2)를 시행하는 조건은 본 기술분야의 당업계에 공지되어 있으며 광범위하게 변경될 수 있다. 합성 프로토콜은 특히 본 발명의 "실시예"부분에 개시된 것일 수 있다.
이들 두 화합물을 접촉시키는 단계는 바람직하게 화학양론적으로 수행된다. 바람직하게 적합한 온도(약 18℃ 내지 100℃)에서 바람직하게 대기압하에서 수행된다.
염기매질에서, 본 반응은 바람직하게 소듐 하이드록사이드와 같은 알칼리 금속 하이드록사이드 또는 소듐 에틸레이트와 같은 알칼리 금속 알콜레이트와 같은 강염기 존재하에서 시행된다.
산성 매질에서 상기 반응은 바람직하게 염산과 같은 강산의 존재하에서 시행된다.
생성되는 화합물은 본 분야의 당업자에게 잘알려져 있는 통상의 방법으로 분리될 수 있다.
본 발명은 또한 의약품으로서의 상기 전술한 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 대사 증후군에 수반되는 합병증, 동맥경화증, 뇌경색, 자가 면역 질환, 심혈관 질환, 인슐린 내성, 비만, 고혈압, 당뇨, 고지혈증, 염증성 질환(천식 등), 신경변성 질환(특히 다발경화증, 파킨슨 병, 알츠하이머, 타우파시(tauopathies; 전측두엽치매, 피크병, 피질기저변성(cortical basal degeneration), 진행성 핵상마비), 피질 치매, 척수근위축, 경증 인지장애(MCI), 시뉴클레오패씨(synucleopathies), 루이체 병변(pathologies with Lewy bodies), 헌팅톤 무도병, 간질, 근육위축가쪽경화증, 프리온병 (크로이츠펠트-야콥병), 다운 증후군, 프리이드라이히 운동실조, 척수소뇌실조(spinocerebellar ataxia), 샤르코-마리-투스병, AIDS 수반 신경 합병증, 만성 통증, 소뇌변성, 소뇌저산소증(cerebellar hypoxia), 당뇨수반 신경병증), 암 등의 치료 및 전반적인 심혈관계 위험을 낮추는데 사용되는 전술한 화합물에 관한 것이다.
바람직하게 본 발명은 지질 및/또는 당의 대사 이상, 특히 고지혈증 및 비만, 특히 당뇨(II형 당뇨)에 관련된 심혈관 위험 인자를 치료하기 위한 전술한 바와 같은 화합물에 관한 것이다.
더욱 바람직하게는 고지혈증 치료를 위한 전술한 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 약학적으로 허용가능한 담체내에 전술한 하나 이상의 화합물과 임의로 하나 이상의 다른 치료용 및/또는 화장용 활성 물질을 조합하여 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다
바람직하게, 이는 대사 증후군에 수반되는 합병증, 동맥경화증, 뇌경색, 자가 면역 질환, 심혈관 질환, 인슐린 내성, 비만, 고혈압, 당뇨, 고지혈증, 염증성 질환(천식 등), 신경변성 질환(특히 다발경화증, 파킨슨 병, 알츠하이머, 타우파시(tauopathies; 전측두엽치매, 피크병, 피질기저변성, 진행성 핵상마비), 피질 치매, 척수근위축, 경증 인지장애(MCI), 시뉴클레오패씨, 루이체 병변, 헌팅톤 무도병, 간질, 근육위축가쪽경화증, 프리온병 (크로이츠펠트-야콥병), 다운 증후군, 프리이드라이히 운동실조, 척수소뇌실조, 샤르코-마리-투스병, AIDS 수반 신경 합병증, 만성 통증, 소뇌변성, 소뇌저산소증, 당뇨수반 신경병증), 암 등의 치료 및 전반적인 심혈관계 위험을 낮추는데 사용되는 약학적 조성물이다.
바람직하게 이는 지질 및/또는 당의 대사 이상, 특히 고지혈증 및 비만, 특히 당뇨(II형 당뇨)에 관련된 심혈관 위험 인자를 치료하기 위한 약학적 조성물에 관한 것이다.
더욱 바람직하게 본 발명에 따른 약학적 조성물은 고지혈증 치료를 위한 것이다.
본 발명은 또한 전술한 화합물을 하나 이상 포함하는 영양 조성물(nutritional composition)에 관한 것이다.
본 발명은 또한 화장품 제품으로서 전술한 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 주제는 전술한 바와 같은 하나 이상의 화합물을 상기 정의된 다양한 질환, 특히 지질 및/또는 탄수화물의 대사 이상에 관련된 질환, 예를 들면 고지혈증 치료용 약학적 조성물의 제조에 사용하는 것에 관한 것이다. 더욱 일반적으로 본 발명은 전술한 화합물 하나 이상을 전반적인 심혈관 위험을 경감시키기 위해, 지질 및/또는 탄수화물 대사 이상에 관련된 심혈관계 질환 위험 인자를 치료하기 위한 약학적 조성물의 제조에 사용하는 것에 관한 것이다.
예를 들면(비제한적으로), 본 발명에 따른 조성물은 바람직하게 하기와 같은 시판되거나 개발중인 다른 치료용 약제 및/또는 화장품제와 조합하여 투여될 수 있다:
-항 당뇨제: 인슐린 분비촉진제(설포닐유레아(글리벤클라미드, 글림피라이드, 글리클라자이드 등) 및 글리나이드(레파글리나이드, 나테글리나이드 등)), 알파-글루코시다제 저해제, PPARγ 작용제(로지글리타존, 피오글리타존과 같은 티아졸리디네디온), 혼합 PPARα/PPARγ 작용제(테사글리타자, 뮤라글리타자), 판-PPARs (3 PPAR 아이소형을 동시에 활성화시키는 화합물), 비구아나이드 (메트포민), 디펩틸 펩티다제 IV 저해제 (시타글립틴, 빌다글립틴), 글루카곤-양 펩티드-1 (GLP-1) 작용제(엑세나타이드) 등.
-인슐린
-지질저하 및/또는 콜레스테롤-저하 분자: 피브레이트(페노피브레이트, 겜피브로질), HMG CoA 리덕타제 저해제 또는 하이드록시메틸글루타릴 코엔자임 A 리덕타제 (아토바스타틴, 심바스타틴, 플루바스타틴과 같은 스타틴제), 콜레스테롤 흡수 저해제 (에제티밉, 피토스테롤), 콜레스테롤 에스테르 트랜스퍼 단백질(CETP) 저해제 (토세트라핍), 아실-코엔자임 A 콜레스테롤 아실트렌스퍼라제(ACAT) 저해제(아바시밉, 에플루시밉), 마이크로조말 트리글리세라이드 트랜스퍼 단백질(MTP)저해제, 답즙산 격리제 (콜레스티라민), 비타민 E, 폴리불포화 지방산, 오메가-3 지방산, 니코틴산 타입 유도체 (니아신) 등.
-항-고혈압제 또는 강압제: 엔지오텐신-전환 효소(ACE) 저해제 (캡토프릴, 에날라프릴, 라미프릴, 또는 퀴나프릴), 엔지오텐신 II 수용체 길항제(로사탄, 발사탄, 텔미사탄, 에포사탄, 이르베사탄 등), 베타 차단제 (아테놀롤, 메토프롤롤, 라베탈롤, 프로프라놀롤), 티아자이드 및 비-티아자이드 이뇨제 (푸루세마이드, 인다파미드, 하이드로클로로티아자이드, 항-알도스테론제), 혈관확장제, 칼슘 채널 차단제 (니페디핀, 펠로디핀, 또는 암로디핀, 딜티아젬 또는 베라파밀) 등.
-항-혈소판제: 아스피린, 티클로피딘, 디피리다몰, 클로피도그렐, 플루비프로펜 등.
-항-비만제: 시부트라민, 리파제 저해제 (오르리스타트), PPARδ 작용제 및 길항제, 칸나비노이드 CB1 수용체 길항제 (리모나반트) 등.
-항-염증제: 예를 들어, 코티코이드 (프레드니손, 베타메타손, 덱사메타손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 하이드로코티손 등), 인돌에서 유도된 비스테로이드성 항염증제(NSAIDs) (인도메타신, 설린닥), 아릴카복실기 비스테로이드성 항 염증제(티아프로펜산, 디클로페낙, 에토돌락, 플루비프로펜, 이부프로펜, 케토프로펜, 나프록센, 나부메톤, 알미노프로펜), 옥시캄 유도 비스테로이드성 항염증제(멜록시캄, 피록시캄, 테녹시캄), 페나메이트기 유래 비스테로이드성 항염증제, COX2 선택성 저해제 (셀레코시브, 로페코시브) 등.
-항산화제: 예를 들어 프로부콜 등.
-심부전치료에 사용되는 약제: 티아자이드 및 비-티아자이드계 이뇨제 (푸로세마이드, 인다파미드, 하이드로클로로티아자이드, 항알도스테론제), ACE 저해제 (캡토프릴, 에날라프릴, 라미프릴 또는 퀴나프릴), 디기탈리스제 (디곡신, 디지톡신), 베타차단제 (아테놀롤, 메토프롤롤, 라베탈롤, 프로프라놀롤), 포스포디에스테라제 저해제 (에녹시몬, 밀리논) 등.
-관상동맥부전치료에 사용되는 약제: 베타차단제 (아테놀롤, 메토프롤롤, 라베탈롤, 프로프라놀롤), 칼슘 채널 차단제 (니페디핀, 펠로디핀, 또는 암로디핀, 베프리딜, 딜티아젬 또는 베라파밀), NO 도너 (트리니트린, 이소소비드 디니트레이트, 몰시도민), 아미오다론 등.
-항암제: 세포독성제(DNA와 상호작용하는 약제, 알킬화제, 시스플라틴 및 유도체들), 세포증식억제제(고나트로핀-방출 호르몬(GnRH)아날로그, 소마토스타틴 아날로그, 프로게스토겐, 항-에스트로겐제, 아로마타제 저해제 등), 면역반응 조절제(인터페론, IL2 등) 등.
- 기관지 확장제 (beta 2 수용체 작용제), 코티코이드, 크로모글리케이트, 류코트리엔 수용체 길항제 (몬테루카스트) 등과 같은 항-천식제.
- 건선 및 피부염과 같은 피부 병변 치료에 사용되는 코티코이드.
- 혈관확장제 및/또는 항-허혈제(부플루메딜, 징코 빌로바 추출물, 나프티드로푸릴, 펜톡시필린, 피리베딜) 등.
본 발명은 또한 개체, 특히 인간에 상기 정의된 화합물 또는 약학적 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 상기 질환, 특히 지질 및/또는 탄수화물 대사 이상에 관련된 질환들을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명에서, "유효량"은 원하는 생물학적 결과를 생성하기에 충분한 화합물의 양을 지칭한다.
본 발명에서 "개체"는 포유류 및 특히 인간을 의미한다.
"치료"는 치료적, 대증적 또는 예방적 치료를 지칭한다. 본 발명의 화합물은 따라서 질병을 앓고 있는 개체(포유류, 특히 인간과 같은)에 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물들은 질병의 진행을 지연시키거나 경감시키거나 질병의 발전을 예방하는데 사용되어 개체의 상태를 개선시킬 수 있다. 본 발명의 화합물은 현재 병적 상태는 아니나, 질병을 일으킬 수 있거나 질병을 일으킬 위험이 높은 개체에 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 바람직하게 약학적으로 허용가능한 하나 이상의 부형제나 담체를 포함할 수 있다. 예로써, 본 분야의 당업자에게 잘알려져 있고 약학적 용법에 적합한 식염용액, 생리적 용액, 등장용액, 완충용액 등을 들 수 있다. 상기 조성물은 분산제, 가용화제, 안정화제, 보존제 등 중에서 선택된 하나 이상의 제제나 담체를 포함할 수 있다. 이러한 제형화(액체 및/또는 주사제 및/또는 고형)에 유용한 제제나 담체들은 특히 메틸셀롤로스, 하이드록시메틸셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스, 폴리소르베이트 80, 만니톨, 젤라틴, 락토스, 식물유, 아카시아, 리포좀 등이다. 상기 조성물은 주사용 현탁액, 젤, 오일, 정제, 좌약, 분말, 경질 젤라틴 캡슐, 캡슐, 에어로졸 등의 형태로 제형화될 수 있으며, 지연 및/또는 서방출을 보증하는 갈레닉 형태(galenic forms) 또는 장치에 의해 제형화될 수 있다. 이러한 종류의 제형화를 위해 셀룰로스, 카보네이트 또는 전분과 같은 제제들이 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물 또는 조성물은 여러 방법 및 여러 형태로 투여될 수 있다. 예를 들면 경구 또는 비경구 루트, 흡입, 또는 전신 투여 방법, 정맥주사, 근육 주사, 피하 주사, 경피 주사, 동맥내 경로 주사 등에 의해 전신적으로 투여될 수 있다. 주사용으로서 본 화합물은 일반적으로 액체 현탁액 형태로 조성되며 주사기나 관류 등을 사용하여 주입될 수 있다.
주입 속도 및/또는 용량은 환자, 그 병증, 투여 방법 등에 따라 본 분야의 당업자에 의해 변경될 수 있다. 통상 본 화합물은 투여당 1 ㎍ 내지 2 g, 바람직하게 투여당 0.01 mg 내지 1 g의 용량으로 투여된다. 날마다 또는 필요한 경우 하루에 수회 투여할 수 있다. 또한 본 발명에 따른 조성물은 다른 제제나 활성 성분을 포함할 수 있다.
도면에 사용된 약어
- Cpd = 화합물
- HDL-콜레스테롤 = 고밀도 지질단백 콜레스테롤
- LDL-콜레스테롤 = 저밀도 지질단백 콜레스테롤
- VLDL-콜레스테롤 = 초저밀도 지질단백 콜레스테롤
- mpk = mg/kg/일
도 1a 내지 1i는 지질 분석 및 지질과 탄수화물 대사 및 에너지 소모에 관여된 유전자의 발현을 측정함으로써, 본 발명에 따른 화합물의 E2/E2 마우스에 대한 지질 저하 성질 및 HDL-콜레스테롤 합성 자극 성질을 생체내 평가한 것을 나타낸 것이다. 본 발명에 따른 화합물의 지질저하효과를 E2/E2 마우스(아포지질단백 E의 E2 아이소형이 인간화된 마우스)에 대해 본 발명에 따른 화합물을 경구 투여 7일 및 13일 후에 전체 콜레스테롤 및 HDL-콜레스테롤 혈장 수준을 측정하고, 다양한 혈장 지질단백 분획에서의 콜레스테롤과 트리글리세라이드의 분포를 분석함으로써생체내 평가하였다: 이들 수준을 대조 동물(본 발명에 따른 화합물을 처치하지 않은 동물)에서 수득한 것과 대조하였다. 측정된 차이는 본 발명에 따른 화합물의 지질저하 효과를 보여준다.
- 도 1a: 화합물 2를 50 mpk로 처치 7일 및 13일 후 전체 혈장 콜레스테롤 수준을 도시한 것이다.
- 도 1b: 화합물 2를 50 mpk로 처치 7일 및 13일 후 혈장 HDL 콜레스테롤 수준을 도시한 것이다.
- 도 1c: 화합물 2를 50 mpk로 처치 13일 후 다양한 혈장 지질단백 분획에서의 콜레스테롤 분포를 도시한 것이다.
- 도 1d: 화합물 2를 50 mpk로 처치 13일 후 다양한 혈장 지질단백 분획에서 의 트리글리세라이드 분포를 도시한 것이다.
또한 본 발명에 따른 화합물의 효과를 간 및 (골격) 근육 조직에서 지질 및탄수화물 대사 및 에너지 소모에 관련된 유전자 발현을 측정하여 평가하였다. 각 유전자 발현 수준은 간에서 대조 유전자 36B4 또는 장딴지 골격근에서의 18S의 발현수준에 대해 정규화하였다. 유도 인자 즉 대조군의 개별값의 평균에 대한 (본 발명에 따른 화합물에 의해 유도된) 상대적인 시그널의 비율을 산출하였다. 유도 인자가 높을 수록 화합물의 유전자 발현 활성화 특징은 더 크다. 최종 결과를 각 실험군에서 얻은 유도값의 평균으로 나타내었다.
- 도 1e: 화합물 2(50 mpk)를 처치하고 13일 후, E2/E2 마우스의 간 조직내 PDK4(피루베이트 데하이드로게나제 키나제, 아이소형 4)의 발현을 도시한 것이다.
- 도 1f: 화합물 2(50 mpk)를 처치하고 13일 후, E2/E2 마우스의 간 조직내 AcoX1의 발현을 도시한 것이다.
- 도 1g: 화합물 2(50 mpk)를 처치하고 13일 후, E2/E2 마우스의 간 조직내 아포CIII의 발현을 도시한 것이다.
- 도 1h: 화합물 2(50 mpk)를 처치하고 13일 후, E2/E2 마우스의 골격근내 PDK4(피루베이트 데하이드로게나제 키나제, 아이소형 4)의 발현을 도시한 것이다.
- 도 1i: 화합물 2(50 mpk)를 처치하고 13일 후, E2/E2 마우스의 골격근내 UCP2 (비결합 단백질 2) 의 발현을 도시한 것이다.
도 2a 내지 2f는 지질 분석 및 지질과 탄수화물 대사 및 에너지 소모에 관여 된 유전자의 발현을 측정함으로써, 본 발명에 따른 화합물의 C57Bl6 마우스에 대한 지질 저하 성질 및 HDL-콜레스테롤 합성 자극 성질을 생체내 평가한 것을 나타낸 것이다. 본 발명에 따른 화합물 2를 용량 효과로 C57Bl6 마우스에 경구 투여하고, 14일 후 그 효과를 평가하였다. 처치가 끝날 즈음, 본 발명에 따른 화합물 2의 지질저하효과는 전체 콜레스테롤, HDL-콜레스테롤, 트리글리세라이드 및 자유지방산의 혈장 수준을 측정함으로써 평가하였다.
- 도 2a: 본 발명에 따른 화합물 2를 1, 5, 10 및 50 mpk로 C57Bl6 마우스에14일 처치 후 전체 혈장 콜레스테롤 수준을 도시한 것이다.
- 도 2b: 본 발명에 따른 화합물 2를 1, 5, 10 및 50 mpk로 C57Bl6 마우스에14일 처치 후 혈장 HDL-콜레스테롤 수준을 도시한 것이다.
- 도 2c: 본 발명에 따른 화합물 2를 1, 5, 10 및 50 mpk로 C57Bl6 마우스에14일 처치 후 혈장 트리글리세라이드 수준을 도시한 것이다.
- 도 2d: 본 발명에 따른 화합물 2를 1, 5, 10 및 50 mpk로 C57Bl6 마우스에14일 처치 후 혈장 자유지방산 수준을 도시한 것이다.
또한 본 발명에 따른 화합물의 효과를 (골격)근육 조직에서 탄수화물 대사 및 에너지 소모에 관련된 유전자 발현을 측정하여 평가하였다. 각 유전자 발현 수준은 대조 유전자 18S의 발현수준에 대해 정규화하였다. 유도 인자를 산출하였다. 유도 인자가 높을 수록 화합물의 유전자 발현 활성화 특징은 더 크다. 최종 결과를 각 실험군에서 얻은 유도값의 평균으로 나타내었다.
- 도 2e: 화합물 2(50 mpk)를 경구 투여하고 14일 후, C57Bl6 마우스의 골격 근내 PDK4의 발현을 도시한 것이다.
- 도 2f: 화합물 2(50 mpk)를 경구 투여하고 14일 후, C57Bl6 마우스의 골격근내 UCP2의 발현을 도시한 것이다.
도 3a 내지 3g는 지질 분석 및 지질과 탄수화물 대사 및 에너지 소모에 관여된 유전자의 발현을 측정함으로써, 본 발명에 따른 화합물의 C57Bl6 마우스에 대한 HDL-콜레스테롤 합성 자극 성질을 생체내 평가한 것을 나타낸 것이다. 본 발명에 따른 화합물들을 C57Bl6 마우스에 경구 투여하고, 14일 후 그 효과를 생체내 평가하였다. 처치가 끝날 즈음, 다양한 혈장 지질단백 분획내 콜레스테롤 분포를 측정하였다. 이를 대조 동물(본 발명에 따른 화합물로 처치하지 않은)에 대해 수득된 프로파일과 비교하였다. 본 발명에 따른 화합물의 효과는 또한 경구투여 14일 후 전체 콜레스테롤 및 HDL-콜레스테롤의 혈장내 수준을 측정함으로써 C57Bl6 마우스에서 생체내 평가하였다. 이 수준을 대조 동물(본 발명에 따른 화합물로 처치하지 않은)에 대해 수득된 것과 비교하였다. 측정된 차이는 본 발명에 따른 화합물들의 지절저하효과를 입증한다.
- 도 3a: 본 발명에 따른 화합물 4 및 7을 50 mpk로 처치 14일 후 전체 혈장 콜레스테롤 수준을 도시한 것이다.
- 도 3b: 본 발명에 따른 화합물 4 및 7을 50 mpk로 처치 14일 후 혈장 HDL-콜레스테롤 수준을 도시한 것이다.
- 도 3c: 본 발명에 따른 화합물 4 및 7을 50 mpk로 처치 14일 후 다양한 혈 장 지질단백 분획내 콜레스테롤 분포를 도시한 것이다.
또한 본 발명에 따른 화합물의 효과를 (골격)근육 조직에서 지질 및 탄수화물 대사 및 에너지 소모에 관련된 유전자 발현을 측정하여 평가하였다. 각 유전자 발현 수준은 대조 유전자 18S의 발현수준에 대해 정규화하였다. 유도 인자를 산출하였다. 유도 인자가 높을 수록 화합물의 유전자 발현 활성화 특징은 더 크다. 최종 결과를 각 실험군에서 얻은 유도값의 평균으로 나타내었다.
- 도 3d: 화합물 7(50 mpk)를 투여하고 14일 후, C57Bl6 마우스의 근육조직내 PDK4의 발현을 도시한 것이다.
- 도 3e: 화합물 4 및 7(50 mpk)를 투여하고 14일 후, C57Bl6 마우스의 근육조직내 CPT1b의 발현을 도시한 것이다.
- 도 3f: 화합물 4 및 7(50 mpk)를 투여하고 14일 후, C57Bl6 마우스의 근육조직내 UCP2의 발현을 도시한 것이다.
- 도 3g: 화합물 4 및 7(50 mpk)를 투여하고 14일 후, C57Bl6 마우스의 근육조직내 UCP3의 발현을 도시한 것이다.
도 4a 내지 4g는 본 발명에 따른 화합물의 db/db 마우스에서의 지질저하 및 항당뇨 성질 및 PPAR-활성화 성질을 생체내 평가한 것이다. 본 발명에 따른 화합물 2를 db/db 마우스에 경구 투여 28일 후에 혈장 트리글리세라이드 및 인슐린 수준을 측정하여 본 발명에 따른 화합물의 효과를 생체내 평가하였다. 상기 수준을 대조 동물(본 발명에 따른 화합물을 처치하지 않은 동물)에서 수득한 것과 대조하였다: 측정된 차이는 본 발명에 따른 화합물의 지질저하 효과 및 인슐린 저항에 대한 효과를 입증한다.
- 도 4a: 화합물 2를 50 mpk로 db/db 마우스에 처치 28일 후 혈장 트리글리세라이드 수준을 도시한 것이다.
- 도 4b: 화합물 2를 50 mpk로 db/db 마우스에 처치 28일 후 혈장 인슐린 수준을 도시한 것이다.
또한 화합물 2의 효과를 간 및 근육 조직에서 탄수화물 및 지질 대사 및 에너지 소모에 관련된 유전자 발현을 측정하여 평가하였다. 각 유전자 발현 수준은 간조직에서는 대조 유전자 36B4의 발현수준에 대해, 또는 골격근에서는 대조 유전자 18S의 발현수준에 대해 정규화하였다. 유도 인자 즉 대조군의 개별값의 평균에 대한 (본 발명에 따른 화합물에 의해 유도된) 상대적인 시그널의 비율을 산출하였다. 유도 인자가 높을 수록 화합물의 유전자 발현 활성화 특징은 더 크다. 최종 결과를 각 실험군에서 얻은 유도값의 평균으로 나타내었다.
- 도 4c: 화합물 2를 50 mpk로 처치 28일 후, db/db 마우스의 간 조직내 PDK4의 발현을 도시한 것이다.
- 도 4d: 화합물 2를 50 mpk로 처치 28일 후, db/db 마우스의 간 조직내 ACOX1의 발현을 도시한 것이다.
- 도 4e: 화합물 2를 50 mpk로 처치 28일 후, db/db 마우스의 간 조직내 CPT1b의 발현을 도시한 것이다.
- 도 4f: 화합물 2를 50 mpk로 처치 28일 후, db/db 마우스의 근육 조직내 PDK4의 발현을 도시한 것이다.
- 도 4g: 화합물 2를 50 mpk로 처치 28일 후, db/db 마우스의 근육 조직내 UCP3의 발현을 도시한 것이다.
도 5는 쥐 근세포에서 지방산의 β-산화를 측정함으로써 본 발명에 따른 화합물의 대사 성질을 생체내 평가한 것이다. 본 발명에 따른 화합물을 24시간 동안 전처리한 쥐 근세포에서의 지방산의 β-산화를 측정함으로써 본 발명에 따른 화합물의 촉진 효과를 평가하였다. 지방산의 β-산화의 유도가 증가될 수록 본 발명에 따른 화합물의 근육 세포내 지방산 분해에 대한 자극 효과는 더 크다.
도 6a 내지 도 6b는 마크로파지내 ABCA1 유전자 발현을 측정함으로써, 역 콜레스테롤 수송 활성화제로서의 본 발명에 따른 화합물의 성질을 생체외 평가한 것이다. 인간 마크로파지에서 ABCA1 유전자 (ATP-결합 카세트, 하위 패밀리 A, 구성원 1; 콜레스테롤 유출에 관여된 막 수송자)의 발현을 측정함으로써, 본 발명에 따른 화합물의 역 콜레스테롤 수송(reverse cholesterol transport)에 대한 효과를 평가하였다. ABCA1의 발현이 증가될 수록, 역 콜레스테롤 수송에 대한 본 발명 화합물의 자극 효과가 더 크다.
- 도 6a: 화합물 2를 1μM로 처치 24시간 후, 인간 마크로파지내 ABCA1의 발현을 도시한 것이다.
- 도 6b: 본 발명에 따른 화합물 4 및 7를 각각 1μM 및 300 nM로 처치 24시 간 후, 인간 마크로파지내 ABCA1의 발현을 도시한 것이다.
도 7a 내지 7d는 본 발명에 따른 화합물을 처치하고 PMA로 자극한 인간 단핵구에 의한 MCP1 및 MMP9의 분비 및 발현을 측정함으로써 본 발명 화합물의 항염증 성질을 생체외 평가한 것을 도시한 것이다. 본 발명에 따른 화합물의 항염증효과는 24시간 동안 본 발명에 따른 화합물로 처치하고 PMA (포볼 12-미리스테이트 13-아세테이트, 세포내에서 염증 반응을 촉진한다)로 자극시킨 인간 단핵구에 의한 단핵구 화학주성 단백질-1(MCP1)의 분비 및 발현과 기질 금속단백분해효소(MMP9)의 발현을 측정함으로써 평가되었다. 분비된 MCP-1의 양이 감소될 수록, 본 발명에 따른 화합물의 염증반응 저해효과가 커진다. 유사하게 MCP1 및 MMP9 유전자의 발현이 저해될 수록 본 발명에 따른 화합물의 항염증효과가 크다.
- 도 7a: 본 발명에 따른 화합물 7 및 11를 각각 1μM로 처치 한 후, 인간 단핵구내 MCP1(단핵구 화학주성 단백질-1)의 분비를 도시한 것이다.
- 도 7b: 본 발명에 따른 화합물 7 및 11를 각각 1μM로 처치 한 후, 인간 단핵구내 MCP1(단핵구 화학주성 단백질-1)의 발현을 도시한 것이다.
- 도 7c: 본 발명에 따른 화합물 7 및 11를 각각 1μM로 처치 한 후, 인간 단핵구내 MMP9(기질 금속단백분해효소)의 발현을 도시한 것이다.
- 도 7d: 본 발명에 따른 화합물 2를 0.1 및 0.3μM로 처치 한 후, 인간 단핵구내 MCP1(단핵구 화학주성 단백질-1)의 발현을 도시한 것이다.
통계분석
통계 연구는 스튜던트의 t검정 및/또는 변수의 단변량 ANOVA 분석으로 이루어지고 이후 터키 테스트를 수행하였다. 결과는 파라미터 p 값에 따라 대조군과 비교되었다:
*　: p<0.05; **: p<0.01; ***: p<0.001.
시약 및 촉매는 상업적 시판품(Aldrich, Alfa　Aesar, Acros, Fluka 또는 Lancaster)을 사용하였다.
본 실시예에서 다양한 분석이 화합물을 동정하는데 사용되었다.
융점(m.p)는 섭씨이다.
제품 순도는 박막크로마토그라피(TLC) 및/또는 HPLC (고성능액체크로마토그라피)에 의해 검증되었다.
질량분석스펙트럼은 ESI-MS (Electrospray Ionization - Mass Spectroscopy), Q-TOF (Quadrupole - Time of Flight) 또는 MALDI-TOF (Matrix Assisted Laser Desorption/Ionization - Time of Flight)를 사용하여 수득하였다.
프로톤 핵자기공명스펙트럼(1H-NMR)은 부루커AC300P 분광기로 측정하였다. 화학적 변위는 ppm (파트퍼밀리언)으로 표시되고 각 분석에 특정된 중소화 용매내에서 300 MHz에서 기록하였다: DMSO-d 6, MeOD 또는 CDCl3.
스펙트럼 해석에 하기 약어가 사용되었다: s는 싱글릿(singlet), bs는 브로드 싱글릿(broad singlet), d는 더블릿(doublet), dd는 더블릿의 더블릿(doublet of doublets), ddd는 더블릿의 더블릿의 더블릿(doublet of doublet of doublets), t는 트리플릿(triplet), dt는 트리플릿의 더블릿(doublet of triplets), q는 쿼드루플릿(quadruplet), quint는 퀸투플릿(quintuplet), sext는 섹스투플릿( sextuplet), m은 멀티플릿(multiplet)에 대한 약어로 각각 사용되었다.
실시예 1: 본 발명에 따른 일반적인 합성 프로토콜
일반과정 A:
브롬화 유도체(0.5 내지 75　g, 0.05 내지 0.5 mol/mL), 포타슘 카보네이트 (3 eq.) 및 물(11 eq.)을 불활성 대기하에서 N,N-디메틸포름아미드에 용해시켰다. 팔라듐 아세테이트(0.1 eq.)를 가한 후, N,N-디메틸포름아미드내 보론산 용액(1.5 eq., 0.25g/mL)을 적가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 불활성 대기하에서 교반하였다.
일반과정 B:
케톤 (1 eq.) 및 알데하이드(1 eq.)를 가스성 염산의 포화 에탄올 용액(0.2　g 내지 38　g, 0.2 내지 0.5 mol/L)내에 녹였다. 실온에서 16 시간 교반후 감압하 증발로 용매를 제거하였다.
일반과정 C:
프로페논을 클로로포롬/메탄올 2:1 혼합물내에 녹인후 (0.2 내지 14　g, 0.01 내지 0.2 mol/L), 활성탄상의 팔라듐 촉매량을 가하였다. 전체를 대기압에서 수소 대기내에 위치시켰다.
일반과정 D:
페놀 또는 티오페놀을 N,N-디메틸포름아미드내에 녹인후(0.3 내지 12　g, 0.06 내지 0.2 mol/L), 할로겐화 유도체 (5 eq.) 및 포타슘 카보네이트(5 eq.)를 가하였다. 반응 혼합물을 격렬하게 70℃에서 교반하였다.
일반과정 E:
터트-부틸 에스테르를 디클로로메탄내에 녹인 후(0.2 내지 15　g, 0.1 내지 1 mol/L), 트리플루오로아세트산(10 내지 17 eq.)을 가하였다. 실온에서 교반하였다.
일반과정 F:
에스테르를 에탄올에 녹인 후(0.2 내지 0.4　g, 0.1 내지 0.2 mol/L), 2N 소듐하이드록사이드 용액을 가하였다.
일반과정 G:
프로파논을 에탄올에 녹였다(0.2 내지 4　g, 0.1 내지 0.5 mol/L). 소듐보로하이드라이드(3 eq.)를 가하였다. 전체를 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 감압하 증발로 용매를 제거하고, 증발 잔여물을 수성희염산액에 취하고 디클로로메탄으로 추출하였다.
일반과정 H:
알콜을 N,N-디메틸포름아미드에 녹인후 (0.2 내지 3　g, 0.1 내지 0.5 mol/L), 상기 용액을 0℃로 냉각하고, 소듐 하이드라이드를 가하였다. 20분간 교반하고, 적량의 알킬할라이드를 추가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교 반하였다. 감압하 증발로 용매를 제거하였다.
일반과정 I:
프로판을 피리딘에 녹였다(0.3　g, 0.1 mol/L). O-알킬하이드록실아민 하이드로클로라이드(5 내지 10 당량)을 가하였다. 18시간 환류후, 상기 혼합물을 감압하 증발시키고, 에틸 아세테이트에 취한 후 염산희석액으로 세척하였다. 유기상을 감압하에서 농축하였다. 증발 잔여물을 실리카겔 플래시 크로마토그라피로 정제하였다.
실시예 2: 본 발명에 따른 화합물 합성에 사용되는 원료 합성 :
2,3-디클로로-4-하이드록시벤즈알데하이드
Figure 112009046542015-pct00004
소듐 카보네이트 (3.5 eq.), 칼슘 하이드록사이드 (4.5 eq.) 및 2,3-디클로로페놀(0.15　g/L)을 물에 가하고, 상기 현탁액을 70℃에서 4시간 동안 가열하였다. 클로로포름(2 eq.)을 적가하고, 전체를 70℃에서 16시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 농축 염산 용액으로 산성화(pH=2)시켰다. 전체를 에틸아세테이트로 추출하고; 유기상을 물로 세척하고, 마그네슘 설페이트상에서 건조하고 감압하에서 농축하였다. 증발 잔여물은 실리카겔 플래시 크로마토그라피로 정제하였다. 수득된 고형물을 이소프로파놀에서 재결정하였다.
용출: 사이클로헥산/에틸아세테이트: 구배 9/1 에서 7/3. Silica 40-63㎛.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6, d in ppm): 7.20 (d, 1H, J=8.8Hz); 7.70 (d, 1H, J=8.8Hz); 10.13 (s, 1H).
4-하이드록시-3,5-디메틸벤즈알데하이드
Figure 112009046542015-pct00005
2,6-디메틸페놀 (0.34　g/mL) 및 헥사메틸렌테트라민(2 eq.)을 2:1 아세트산/물 혼합물에 녹였다. 전체를 100℃에서 4시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 물/얼음 혼합물에 부었다. 침전물을 물을 빼어 건조하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3, d in ppm): 2.33 (s, 6H); 5.90 (s, 1H); 7.55 (s, 2H); 9.81 (s, 1H).
1-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)에타논
Figure 112009046542015-pct00006
1-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)에타논은 일반과정 A에 따라 5-아세틸-2-티오펜보론산 및 4-브로모벤조트리플루오라이드에서 제조하였다.
2시간 동안 교반한 후, 감압하 증발로 용매를 제거하고 증발 잔여물을 실리카겔 크로마토그라피로 정제하였다.
용출: 사이클로헥산/에틸아세테이트: 8/2. Silica 40-63㎛.
1H NMR (300MHz, CDCl3, d in ppm): 2.60 (s, 3H); 7.40 (d, 1H, J=3.8Hz); 7.66-7.70 (m, 3H); 7.76 (d, 2H, J=8.2Hz).
1-(4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)에타논
Figure 112009046542015-pct00007
1-(4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)에타논은 일반과정 A에 따라 (4-브로모티엔-2-일)에타논 및 4-트리플루오로메틸페닐보론산에서 제조하였다.
18시간 동안 교반한 후, 감압하 증발로 용매를 제거하고 증발 잔여물을 실리카겔 크로마토그라피로 정제하였다.
용출: 사이클로헥산/에틸아세테이트:9/1. Silica 40-63㎛.
1H NMR (300MHz, CDCl3, d in ppm): 2.63 (s, 3H); 7.70 (m, 4H); 7.82 (d, 1H, J=1.5Hz); 7.97 (d, 1H, J=1.5Hz).
1-(5-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)티엔-2-일)에타논
Figure 112009046542015-pct00008
1-(5-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)티엔-2-일)에타논은 5-아세틸-2-티오펜보 론산 및 1-브로모-4-(트리플루오로메톡시)벤젠으로부터 일반과정 A에 따라 제조되었다.
1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 셀라이트상에서 여과한 후 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기상을 마그네슘 설페이트상에서 건조하고, 여과한 후 감압하 증발로 농축하였다. 증발 잔여물은 사이클로헥산에서 재결정하였다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d 6 , d in ppm): 2.56 (s, 3H); 7.47 (d, 2H, J=8.4Hz); 7.71 (d, 1H, J=3.9Hz); 7.91 (d, 2H, J=8.4Hz); 7.98 (d, 1H, J=3.9Hz).
1-(5-(4-브로모페닐)티엔-2-일)에타논
Figure 112009046542015-pct00009
1-(5-(4-브로모페닐)티엔-2-일)에타논은 5-아세틸-2-티오펜보론산 및 1-브로모-4-요오드벤젠으로부터 일반과정 A에 따라 제조되었다.
12시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 셀라이트상에서 여과한 후 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기상을 마그네슘 설페이트상에서 건조하고, 여과한 후 감압하 증발로 농축하였다. 증발 잔여물을 실리카겔 크로마토그라피로 정제하였다.
용출: 사이클로헥산/에틸아세테이트:9/1에서 8/2. Silica 40-63㎛.
1H NMR (300MHz, CDCl3, d in ppm): 2.57 (s, 3H); 7.31 (d, 1H, J=3.9Hz); 7.51 (d, 2H, J=9.0Hz); 7.55 (d, 2H, J=9.0Hz); 7.65 (d, 1H, J=3.9Hz).
5-브로모-2-아세틸푸란
Figure 112009046542015-pct00010
2-아세틸푸란을 N,N-디메틸포름아미드 (5　g, 1.1 mol/L)에 녹인후, N-브로모숙신이미드(1 eq.)를 가하였다.
5 시간동안 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 얼음물에 붓고 형성되는 침전물에서 물을 빼어 말렸다.
1H NMR (300MHz, CDCl3, d in ppm): 2.47 (s, 3H); 6.49 (d, 1H, J=3.6Hz); 7.12 (d, 1H, J=3.6Hz).
1-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)루르-2-일)에타논
Figure 112009046542015-pct00011
1-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)루르-2-일)에타논은 4-트리플루오로메틸벤젠보론산 및 5-브로모-2-아세틸푸란으로부터 일반과정 A에 따라 제조되었다.
18시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기상을 마그네슘 설페이트상에서 건조하고, 여과한 후 감압하 증발로 농축하였다. 증발 잔여물을 실리카겔 크로마토그라피로 정제하였다.
용출: 사이클로헥산/에틸아세테이트:95/5에서 8/2. Silica 40-63㎛.
1H NMR (300MHz, CDCl3, d in ppm): 2.55 (s, 3H); 6.89 (d, 1H, J=3.7Hz); 7.28 (d, 1H, J=3.7Hz); 7.68 (d, 1H, J=8.1Hz); 7.89 (d, 1H, J=8.1Hz).
1-(5-(4-(메틸티오)페닐)티엔-2-일)에타논
Figure 112009046542015-pct00012
1-(5-(4-(메틸티오)페닐)티엔-2-일)에타논은 5-아세틸-2-티오펜보론산 및 1-브로모-4-(메틸티오)벤젠으로부터 일반과정 A에 따라 제조되었다.
100℃에서 18시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 셀라이트로 여과한 후 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기상을 마그네슘 설페이트상에서 건조하고, 여과한 후 감압하 증발로 농축하였다. 증발 잔여물을 실리카겔 크로마토그라피로 정제하였다.
용출: 사이클로헥산/에틸아세테이트:9/1에서 8/2. Silica 40-63㎛.
1H NMR (300MHz, DMSO-d 6 , d in ppm): 2.54 (s, 3H); 7.34 (d, 2H, J=8.7Hz); 7.63 (d, 1H, J=3.9Hz); 7.75 (d, 2H, J=8.7Hz); 7.94 (d, 1H, J=3.9Hz).
1-(5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)에타논
Figure 112009046542015-pct00013
1-(5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)에타논은 2-아세틸-5-브로모티오펜산 및 3-트리플루오로메틸벤젠보론산으로부터 일반과정 A에 따라 제조되었다.
4시간 동안 교반한 후, 감압하 증발로 용매를 제거한 후 증발 잔여물을 실리카겔 크로마토그라피로 정제하였다.
용출: 사이클로헥산/에틸아세테이트:8/2. Silica 40-63㎛.
1H NMR (300MHz, CDCl3, d in ppm): 2.59 (s, 3H); 7.39 (d, 1H, J=3.9Hz); 7.53-7.65 (m, 2H); 7.69 (d, 1H, J=3.9Hz); 7.83 (d, 1H, J=7.6Hz); 7.90 (s, 1H).
실시예 3: 본 발명에 따른 화합물 합성에 사용되는 중간체의 합성:
중간체 1: 3-(2,3-디클로로-4-하이드록시페닐)-1-(5-(4-(트리플루오로메틸)-페닐)티엔-2-일)프로프-2-엔-1-온
Figure 112009046542015-pct00014
3-(2,3-디클로로-4-하이드록시페닐)-1-(5-(4-(트리플루오로메틸)-페닐)티엔-2-일)프로프-2-엔-1-온은 1-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)에타논 및 2,3-디클로로-4-하이드록시벤즈알데하이드로부터 일반과정 B에 따라 제조되었다. 증발 잔여물은 아세토니트릴로부터 결정화되었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3, d in ppm): 6.02 (bs, 1H); 7.06 (d, 1H, J=8.8Hz); 7.34 (d, 1H, J=15.5Hz); 7.48 (d, 1H, J=3.8Hz); 7.67-7.72 (m, 3H); 7.81 (d, 2H, J=8.2Hz); 7.86 (d, 1H, J=3.8Hz); 8.22 (d, 1H, J=15.5Hz).
중간체 2: 3-(2,3-디클로로-4-하이드록시페닐)-1-(5-(4-(트리플루오로메틸)-페닐)티엔-2-일)프로판-1-온
Figure 112009046542015-pct00015
3-(2,3-디클로로-4-하이드록시페닐)-1-(5-(4-(트리플루오로메틸)-페닐)티엔-2-일)프로판-1-온은 3-(2,3-디클로로-4-하이드록시페닐)-1-(5-(4-(트리플루오로메틸)-페닐)티엔-2-일)프로프-2-엔-1-온으로부터 일반과정 C에 따라 제조되었다.
1시간 30분간 42℃에서 교반하면서, 촉매는 여과로 제거하고 감압하 증발하여 용매를 제거하였다. 증발 잔여물은 실리카겔 크로마토그라피로 정제하였다.
용출: 사이클로헥산/에틸아세테이트:7/3. Silica 40-63㎛.
1H NMR (300MHz, CDCl3, d in ppm): 3.14-3.27 (m, 4H); 5.64 (bs, 1H); 6.92 (d, 1H, J=8.5Hz); 7.18 (d, 1H, J=8.5Hz); 7.39 (d, 1H, J=3.8Hz); 7.67-7.71 (m, 3H); 7.77 (d, 2H, J=8.2Hz).
중간체 3: 3-(2,3-디클로로-4-하이드록시페닐)-1-(4-(4-(트리플루오로메틸)-페닐)티엔-2-일)프로프-2-엔-1-온
Figure 112009046542015-pct00016
3-(2,3-디클로로-4-하이드록시페닐)-1-(4-(4-(트리플루오로메틸)-페닐)티엔-2-일)프로프-2-엔-1-온은 1-(4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)에타논 및 2,3-디클로로-4-하이드록시벤즈알데하이드로부터 일반과정 B에 따라 제조되었다. 증발 잔여물은 실리카겔 크로마토그라피로 정제하였다.
용출: 사이클로헥산/에틸아세테이트:8/2. Silica 40-63㎛.
1H NMR (300MHz, DMSO-d 6 , d in ppm): 7.08 (d, 1H, J=8.8Hz); 7.82-8.10 (m, 7H); 8.58 (s, 1H); 8.86 (s, 1H).
중간체 4: 3-(2,3-디클로로-4-하이드록시페닐)-1-(4-(4-(트리플루오로메틸)-페닐)티엔-2-일)프로판-1-온
Figure 112009046542015-pct00017
3-(2,3-디클로로-4-하이드록시페닐)-1-(4-(4-(트리플루오로메틸)-페닐)티엔-2-일)프로판-1-온은 3-(2,3-디클로로-4-하이드록시페닐)-1-(4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로프-2-엔-1-온으로부터 일반과정 C에 따라 제조되었다.
실온에서 6시간 후, 촉매는 여과로 제거하고 감압하 증발하여 용매를 제거하였다. 증발 잔여물은 실리카겔 크로마토그라피로 정제하였다.
용출: 사이클로헥산/에틸아세테이트:8/2. Silica 40-63㎛.
1H NMR (300MHz, CDCl3, d in ppm): 3.15-3.21 (m, 2H); 3.25-3.30 (m, 2H); 5.60 (s, 1H); 6.91 (d, 1H, J=8.5Hz); 7.17 (d, 1H, J=8.5Hz); 7.67 (m, 4H); 7.81 (d, 1H, J=1.3 Hz); 7.95 (d, 1H, J=1.3Hz).
중간체 5: 3-(3-클로로-4-하이드록시페닐)-1-(5-(4-(트리플루오로메틸)-페닐)티엔-2-일))프로프-2-엔-1-온
Figure 112009046542015-pct00018
3-(3-클로로-4-하이드록시페닐)-1-(5-(4-(트리플루오로메틸)-페닐)티엔-2-일))프로프-2-엔-1-온은 1-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)에타논 및 3-클로로-4-하이드록시벤즈알데하이드로부터 일반과정 B에 따라 제조되었다. 증발 잔여물은 실리카겔 크로마토그라피로 정제하였다.
용출: 사이클로헥산/에틸아세테이트:6/4. Silica 40-63㎛.
1H NMR (300MHz, DMSO-d 6 , d in ppm): 7.03 (d, 1H, J=8.5Hz); 7.62-7.67 (m, 2H); 7.77-7.84 (m, 3H); 7.9 (d, 1H, J=4.1Hz); 8.03 (m, 3H); 8.39 (d, 1H, J=4.1Hz).
중간체 6: 3-(3-클로로-4-하이드록시페닐)-1-(5-(4-(트리플루오로메틸)-페닐)티엔-2-일)프로판-1-온
Figure 112009046542015-pct00019
3-(3-클로로-4-하이드록시페닐)-1-(5-(4-(트리플루오로메틸)-페닐)티엔-2-일)프로판-1-온은 3-(3-클로로-4-하이드록시페닐)-1-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로프-2-엔-1-온으로부터 일반과정 C에 따라 제조되었다.
3시간동안 실온에서 교반한 후, 촉매는 여과로 제거하고 감압하 증발하여 용매를 제거하였다. 증발 잔여물은 실리카겔 크로마토그라피로 정제하였다.
용출: 메틸렌클로라이드. Silica 40-63㎛.
1H NMR (300MHz, CDCl3, d in ppm): 3.01 (t, 2H, J=7.7Hz); 3.21 (t, 2H, J=7.7Hz); 5.58 (s, 1H); 6.95 (d, 1H, J=8.2Hz); 7.07 (dd, 1H, J=2.1Hz, J=8.2Hz); 7.22 (d, 1H, J=2.1Hz); 7.38 (d, 1H, J=4.2Hz); 7.63-7.68 (m, 3H); 7.75 (d, 2H, J=8.2Hz).
중간체 7: 3-(2-클로로-4-하이드록시페닐)-1-(5-(4-(트리플루오로메틸)-페 닐)티엔-2-일))프로프-2-엔-1-온
Figure 112009046542015-pct00020
3-(2-클로로-4-하이드록시페닐)-1-(5-(4-(트리플루오로메틸)-페닐)티엔-2-일))프로프-2-엔-1-온은 1-(5-(4-(트리플루오로메틸)-페닐)티엔-2-일)에타논 및 2-클로로-4-하이드록시벤즈알데하이드로부터 일반과정 B에 따라 제조되었다. 증발 잔여물은 실리카겔 크로마토그라피로 정제하였다.
용출: 사이클로헥산/에틸아세테이트:6/4. Silica 40-63㎛.
1H NMR (300MHz, DMSO-d 6 , d in ppm): 6.86 (dd, 1H, J=2.3Hz, J=8.5Hz); 6.94 (d, 1H, J=2.3Hz); 7.78-7.84 (m, 3H); 7.90 (d, 1H, J=4.1Hz); 7.97-8.05 (m, 3H); 8.12 (d, 1H, J=8.8Hz); 8.37 (d, 1H, J=4.1Hz).
중간체 8: 3-(2-클로로-4-하이드록시페닐)-1-(5-(4-(트리플루오로메틸)-페닐)티엔-2-일)프로판-1-온
Figure 112009046542015-pct00021
3-(2-클로로-4-하이드록시페닐)-1-(5-(4-(트리플루오로메틸)-페닐)티엔-2-일)프로판-1-온은 3-(2-클로로-4-하이드록시페닐)-1-(5-(4-(트리플루오로메틸)-페닐)티엔-2-일)프로프-2-엔-1-온으로부터 일반과정 C에 따라 제조되었다.
실온에서 3시간 교반후, 촉매는 여과로 제거하고 감압하 증발하여 용매를 제거하였다. 증발 잔여물은 실리카겔 크로마토그라피로 정제하였다.
용출: 메틸렌클로라이드. Silica 40-63㎛.
1H NMR (300MHz, CDCl3, d in ppm): 3.09-3.15 (m, 2H); 3.19-3.25 (m, 2H); 6.69 (dd, 1, J=2.5Hz, J=8.2Hz); 6.9 (d, 1H, J=2.5Hz); 7.16 (d, 1H); 7.38 (d, 1H, J=3.8Hz); 7.66-7.71 (m, 3H); 7.76 (d, 1H, J=8.5Hz).
중간체 9: 3-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)-1-(5-(4-(트리플루오로메틸)-페닐)티엔-2-일)프로프-2-엔-1-온
Figure 112009046542015-pct00022
3-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)-1-(5-(4-(트리플루오로메틸)-페닐)티엔-2-일)프로프-2-엔-1-온은 1-(5-(4-(트리플루오로메틸)-페닐)티엔-2-일)에타논 및 3-플루오로-4-하이드록시벤즈알데하이드로부터 일반과정 B에 따라 제조되었다. 잔여물은 아세토니트릴에서 결정화되었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3, d in ppm): 5.51 (s, 1H); 7.08 (d, 1H, J=8.5Hz); 7.33-7.48 (m, 3H); 7.71 (m, 1H); 7.77-7.82 (m, 3H); 7.86 (d, 2H, J=8.5Hz).
중간체 10: 3-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)-1-(5-(4-(트리플루오로메틸)-페닐)티엔-2-일)프로판-1-온
Figure 112009046542015-pct00023
3-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)-1-(5-(4-(트리플루오로메틸)-페닐)티엔-2-일)프로판-1-온은 3-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)-1-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로프-2-엔-1-온에서부터 일반과정 C에 따라 제조되었다.
42℃에서 2시간 30분후에, 촉매는 여과로 제거하고 감압하 증발하여 용매를 제거하였다. 증발 잔여물은 실리카겔 크로마토그라피로 정제하였다.
용출: 사이클로헥산/에틸아세테이트:7/3. Silica 40-63㎛.
1H NMR (300MHz, CDCl3, d in ppm): 3.02 (t, 2, J=7.5Hz); 3.21 (t, 2, J=7.5Hz); 5.01 (d, 1H, J=3.8Hz); 6.97 (m, 3H); 7.39 (d, 1H, J=3.9Hz); 7.68 (m, 3H); 7.75 (d, 2H, J=8.2Hz).
중간체 11: 3-(3-브로모-4-하이드록시페닐)-1-(5-(4-(트리플루오로메틸)-페닐)티엔-2-일)프로프-2-엔-1-온
Figure 112009046542015-pct00024
3-(3-브로모-4-하이드록시페닐)-1-(5-(4-(트리플루오로메틸)-페닐)티엔-2-일)프로프-2-엔-1-온은 1-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)에타논 및 3-브로모-4-하이드록시벤즈알데하이드로부터 일반과정 B에 따라 제조되었다. 증발 잔여 물은 에탄올에서 결정화되었다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d 6 , d in ppm): 7.01 (d, 1H, J=8.2Hz); 7.65 (d, 1H, J=15.5Hz); 7.71 (dd, 1H, J=1.9Hz, J=8.6Hz); 7.77-7.84 (m, 3H); 7.89 (d, 1H, J=4.1Hz); 8.03 (d, 2H, J=8.2Hz); 8.19 (d, 1H, J=1.7Hz); 8.40 (d, 1H, J=4.1Hz).
중간체 12: 3-(3-브로모-4-하이드록시페닐)-1-(5-(4-(트리플루오로메틸)-페닐)티엔-2-일)프로판-1-온
Figure 112009046542015-pct00025
3-(3-브로모-4-하이드록시페닐)-1-(5-(4-(트리플루오로메틸)-페닐)티엔-2-일)프로판-1-온은 3-(3-브로모-4-하이드록시페닐)-1-(5-(4-(트리플루오로메틸)-페닐)티엔-2-일)프로프-2-엔-1-온으로부터 일반과정 C에 따라 제조되었다.
실온에서 4시간 동안 교반후에, 촉매는 여과로 제거하고 감압하 증발하여 용매를 제거하였다. 증발 잔여물은 실리카겔 크로마토그라피로 정제하였다.
용출: 사이클로헥산/에틸아세테이트:85/15. Silica 40-63㎛.
1H NMR (300MHz, CDCl3, d in ppm): 2.99-3.05 (m, 2H); 3.18-3.23 (m, 2H); 6.96 (d, 1H, J=8.2Hz); 7.10-7.14 (m, 1H); 7.36-7.41 (m, 2H); 7.66-7.69 (m, 3H); 7.75 (d, 2H, J=8.2Hz).
중간체 13: 3-(2,3-디클로로-4-하이드록시페닐)-1-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)푸르-2-일)프로프-2-엔-1-온
Figure 112009046542015-pct00026
3-(2,3-디클로로-4-하이드록시페닐)-1-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)푸르-2-일)프로프-2-엔-1-온은 1-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)푸르-2-일)에타논 및 2,3-디클로로-4-하이드록시벤즈알데하이드로부터 일반과정 B에 따라 제조하였다. 증발 잔여물을 디클로로메탄으로 세척하였다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d 6 , d in ppm): 7.07 (d, 1H, J=8.8Hz); 7.51 (d, 1H, J=3.8Hz); 7.71 (d, 1H, J=15.5Hz); 7.88 (d, 2H, J=8.3Hz); 7.93 (d, 1H, J=3.8Hz); 8.03 (d, 1H, J=15.5Hz); 8.06 (d, 1H, J=8.8Hz); 8.14 (d, 2H, J=8.3Hz).
중간체 14: 3-(2,3-디클로로-4-하이드록시페닐)-1-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)푸르-2-일)프로판-1-온
Figure 112009046542015-pct00027
3-(2,3-디클로로-4-하이드록시페닐)-1-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)푸르-2-일)프로판-1-온은 3-(2,3-디클로로-4-하이드록시페닐)-1-(5-(4-(트리플루오로메 틸)페닐)푸르-2-일)프로프-2-엔-1-온으로부터 일반과정 C에 따라 제조하였다.
40℃에서 5 바 수소압하에서 24시간동안 교반한 후, 촉매는 여과로 제거하고 감압하 증발하여 용매를 제거하였다. 증발 잔여물은 실리카겔 크로마토그라피로 정제하였다.
용출: 사이클로헥산/에틸아세테이트:8/2. Silica 40-63㎛.
1H NMR (300MHz, CDCl3, d in ppm): 3.19 (m, 4H); 6.88 (d, 1H, J=4.1Hz); 6.90 (d, 1H, J=8.9Hz); 7.17 (d, 1H, J=8.9Hz); 7.29 (d, 1H, J=4.1Hz); 7.69 (d, 2H, J=8.2Hz); 7.88 (d, 2H, J=8.2Hz).
중간체 15: 3-(2,3-디클로로-4-하이드록시페닐)-1-(5-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)티엔-2-일)프로프-2-엔-1-온
Figure 112009046542015-pct00028
3-(2,3-디클로로-4-하이드록시페닐)-1-(5-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)티엔-2-일)프로프-2-엔-1-온은 1-(5-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)티엔-2-일)에타논 및 2,3-디클로로-4-하이드록시벤즈알데하이드로부터 일반과정 B에 따라 제조하였다. 증발 잔여물은 아세토니트릴에서 재결정되었다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d 6 , d in ppm): 7.07 (d, 1H, J=9.0Hz); 7.49 (d, 2H, J=8.4Hz); 7.80-7.86 (m, 3H); 7.93-7.98 (m, 2H); 8.09 (d, 1H, J=9.0Hz); 8.36 (d, 1H, J=4.2Hz).
중간체 16: 3-(2,3-디클로로-4-하이드록시페닐)-1-(5-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)티엔-2-일)프로판-1-온
Figure 112009046542015-pct00029
3-(2,3-디클로로-4-하이드록시페닐)-1-(5-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)티엔-2-일)프로판-1-온은 3-(2,3-디클로로-4-하이드록시페닐)-1-(5-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)티엔-2-일)프로프-2-엔-1-온으로부터 일반과정 C에 따라 제조되었다.
실온에서 10 바 수소압하에서 24시간동안 교반한 후, 촉매는 여과로 제거하고 감압하 증발하여 용매를 제거하였다. 증발 잔여물은 실리카겔 크로마토그라피로 정제하였다.
용출: 사이클로헥산/에틸아세테이트:8/2. Silica 40-63㎛.
1H NMR (300MHz, CDCl3, d in ppm): 3.13-3.23 (m, 4H); 5.61 (s, 1H); 6.90 (d, 1H, J=8.6Hz); 7.16 (d, 1H, J=8.6Hz); 7.25-7.29 (m, 3H); 7.64-7.69 (m, 3H).
중간체 17: 3-(2,3-디플루오로-4-하이드록시페닐)-1-(5-(4-(트리플루오로메틸)-페닐)티엔-2-일)프로프-2-엔-1-온
Figure 112009046542015-pct00030
3-(2,3-디플루오로-4-하이드록시페닐)-1-(5-(4-(트리플루오로메틸)-페닐)티엔-2-일)프로프-2-엔-1-온은 1-(5-(4-(트리플루오로메틸)-페닐)티엔-2-일)에타논 및 2,3-디플루오로-4-하이드록시벤즈알데하이드로부터 일반과정 B에 따라 제조되었다. 증발 잔여물은 아세토니트릴로부터 결정화되었다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d 6 , d in ppm): 6.88 (t, 1H, J=8.3Hz); 7.79 (m, 5H); 7.88 (d, 1H, J=3.5Hz); 8.04 (d, 2H, J=7.9Hz); 8.31 (d, 1H, J=3.5Hz).
중간체 18: 3-(2,3-디플루오로-4-하이드록시페닐)-1-(5-(4-(트리플루오로메틸)-페닐)티엔-2-일)프로판-1-온
Figure 112009046542015-pct00031
3-(2,3-디플루오로-4-하이드록시페닐)-1-(5-(4-(트리플루오로메틸)-페닐)티엔-2-일)프로판-1-온은 3-(2,3-디플루오로-4-하이드록시페닐)-1-(5-(4-(트리플루오로메틸)-페닐)티엔-2-일)프로프-2-엔-1-온으로부터 일반과정 C에 따라 제조되었다.
1시간동안 45℃에서 교반한 후, 촉매는 여과로 제거하고 감압하 증발하여 용매를 제거하였다. 증발 잔여물은 실리카겔 크로마토그라피로 정제하였다.
용출: 사이클로헥산/에틸아세테이트:7/3. Silica 40-63㎛.
1H NMR (300MHz, DMSO-d 6 , d in ppm): 2.89 (t, 2H, J=7.3Hz); 3.27 (t, 2H, J=7.3Hz); 6.69 (t, 1H, J=8.5Hz); 6.93 (t, 1H, J=8.5Hz); 7.80 (m, 3H); 8.01 (m, 3H).
중간체 19: 3-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)-1-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로프-2-엔-1-온
Figure 112009046542015-pct00032
3-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)-1-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로프-2-엔-1-온은 1-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)에타논 및 4-하이드록시-3,5-디메틸벤즈알데하이드로부터 일반과정 B에 따라 제조되었다. 증발 잔여물을 디클로로메탄으로 세척하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3, d in ppm): 2.22 (s, 6H); 7.52 (s, 2H); 7.62 (d, 1H, J=15.5Hz); 7.71 (d, 1H, J=15.5Hz); 7.83 (d, 2H, J=8.3Hz); 7.90 (d, 1H, J=4.1Hz); 8.03 (d, 2H, J=8.3Hz); 8.36 (d, 1H, J=4.1Hz); 9.01 (s, 1H).
중간체 20: 3-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)-1-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로판-1-온
Figure 112009046542015-pct00033
3-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)-1-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로판-1-온 은 3-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)-1-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로프-2-엔-1-온으로부터 일반과정 C에 따라 제조되었다.
실온에서 5 바 수소압하에서 24시간 동안 교반한 후, 촉매는 여과로 제거하고 감압하 증발하여 용매를 제거하였다. 증발 잔여물은 "그대로" 다음단계에 사용하였다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d 6 , d in ppm): 2.11 (s, 6H); 2.71-2.87 (m, 2H); 3.18-3.27 (m, 2H); 6.80 (s, 2H); 7.75-8.12 (m, 6H).
중간체 21: 1-(5-(4-브로모페닐)티엔-2-일)-3-(2,3-디클로로-4-하이드록시페닐)프로프-2-엔-1-온
Figure 112009046542015-pct00034
1-(5-(4-브로모페닐)티엔-2-일)-3-(2,3-디클로로-4-하이드록시페닐)프로프-2-엔-1-온은 1-(5-(4-브로모페닐)티엔-2-일)에타논 및 2,3-디클로로-4-하이드록시벤즈알데하이드로부터 일반과정 B에 따라 제조하였다. 증발 잔여물을 디클로로메탄으로 세척하였다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d 6 , d in ppm): 7.08 (d, 1H, J=8.7Hz); 7.68 (d, 2H, J=8.7Hz); 7.77-7.82 (m, 4H); 7.99 (d, 1H, J=15.5Hz); 8.09 (d, 1H, J=9.0Hz); 8.35 (d, 1H, J=4.2Hz); 11.42 (s, 1H).
중간체 22: 1-(5-(4-브로모페닐)티엔-2-일)-3-(2,3-디클로로-4-하이드록시페닐)프로판-1-온
Figure 112009046542015-pct00035
1-(5-(4-브로모페닐)티엔-2-일)-3-(2,3-디클로로-4-하이드록시페닐)프로펜-2-엔-1-온을 디클로로메탄에 녹였다(0.7　g, 1.5 mol/L). 트리에틸실란(2.1 eq.) 및 트리플루오로아세트산(8 eq.)을 연속적으로 적가하였다. 실온에서 16시간 교반후, 반응혼합물을 물로 세척하고 디클로메탄은 감압하 증발로 제거하였다. 증발 잔여물을 실리카겔 크로마토그라피로 정제하였다.
용출: 사이클로헥산/에틸아세테이트:9/1에서 8/2. Silica 40-63㎛.
1H NMR (300MHz, CDCl3, d in ppm): 3.15-3.20 (m, 4H); 6.90 (d, 1H, J=8.6Hz); 7.16 (d, 1H, J=8.6Hz); 7.29 (d, 1H, J=4.2Hz); 7.50 (d, 2H, J=9.0Hz); 7.55 (d, 2H, J=9.0Hz); 7.65 (d, 1H, J=4.2Hz).
중간체 23: 3-(2,3-디클로로-4-하이드록시페닐)-1-(5-(4-(메틸티오)-페닐)티엔-2-일)프로프-2-엔-1-온
Figure 112009046542015-pct00036
3-(2,3-디클로로-4-하이드록시페닐)-1-(5-(4-(메틸티오)-페닐)티엔-2-일)프로프-2-엔-1-온은 1-(5-(4-(메틸티오)페닐)티엔-2-일)에타논 및 2,3-디클로로-4-하이드록시벤즈알데하이드로부터 일반과정 B에 따라 제조하였다. 증발 잔여물은 "그대로" 다음단계에 사용하였다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d 6 , d in ppm): 2.53 (s, 3H); 7.07 (d, 1H, J=8.8Hz); 7.35 (d, 2H, J=8.7Hz); 7.32-7.78 (m, 3H); 7.83 (d, 1H, J=15.3Hz); 7.99 (d, 1H, J=15.3Hz); 8.09 (d, 1H, J=8.8Hz); 8.33 (d, 1H, J=3.9Hz).
중간체 24: 3-(2,3-디클로로-4-하이드록시페닐)-1-(5-(4-(메틸티오)-페닐)티엔-2-일)프로판-1-온
Figure 112009046542015-pct00037
3-(2,3-디클로로-4-하이드록시페닐)-1-(5-(4-(메틸티오)-페닐)티엔-2-일)프로판-1-온은 3-(2,3-디클로로-4-하이드록시페닐)-1-(5-(4-(메틸티오)-페닐)티엔-2-일)프로프-2-엔-1-온으로부터 일반과정 C에 따라 테트라하이드로푸란용액내에서 제조되었다.
50℃에서 10 바 수소압하에서 24시간동안 교반한 후, 촉매는 여과로 제거하 고 감압하 증발하여 용매를 제거하였다. 증발 잔여물은 실리카겔 크로마토그라피로 정제하였다.
용출: 사이클로헥산/에틸아세테이트:8/2. Silica 40-63㎛.
1H NMR (300MHz, CDCl3, d in ppm): 2.52 (s, 3H); 3.11-3.24 (m, 4H); 5.61 (bs, 1H); 6.91 (d, 1H, J=8.6Hz); 7.17 (d, 1H, J=8.6Hz); 7.23-7.29 (m, 3H); 7.56 (d, 2H, J=8.5Hz); 7.64 (d, 1H, J=4.1Hz).
중간체 25: 3-(2,3-디클로로-4-하이드록시페닐)-1-(5-페닐티엔-2-일)-프로판-1-온
Figure 112009046542015-pct00038
3-(2,3-디클로로-4-하이드록시페닐)-1-(5-페닐티엔-2-일)-프로판-1-온 은 1-(5-(4-브르포페닐)티엔-2-일)-3-(2,3-디클로로-4-하이드록시페닐)프로프-2-엔-1-온으로부터 일반과정 C에 따라 제조되었다.
40℃에서 10 바 수소압하에서 24시간동안 교반한 후, 촉매는 여과로 제거하고 감압하 증발하여 용매를 제거하였다. 증발 잔여물은 실리카겔 크로마토그라피로 정제하였다.
용출: 사이클로헥산/에틸아세테이트:9/1 에서 8/2. Silica 40-63㎛.
1H NMR (300MHz, CDCl3, d in ppm): 3.16-3.21 (m, 4H); 6.91 (d, 1H, J=8.6Hz); 7.17 (d, 1H, J=8.6Hz); 7.31 (d, 1H, J=3.9Hz); 7.39-7.42 (m, 3H); 7.64-7.67 (m, 3H).
중간체 26: 3-(4-하이드록시-3-메틸페닐)-1-(5-(4-(트리플루오로메틸)-페닐)티엔-2-일)프로프-2-엔-1-온
Figure 112009046542015-pct00039
3-(4-하이드록시-3-메틸페닐)-1-(5-(4-(트리플루오로메틸)-페닐)티엔-2-일)프로프-2-엔-1-온은 1-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)에타논 및 4-하이드록시-3-메틸벤즈알데하이드로부터 일반과정 B에 따라 제조되었다. 증발 잔여물은 디클로로메탄으로 세척하였다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d 6 , d in ppm): 2.18 (s, 3H); 6.86 (d, 1H, J=8.3Hz); 7.55 (dd, 1H, J=2.4Hz, J=8.3Hz); 7.65 (d, 1H, J=15.6Hz); 7.71 (d, 1H, J=15.6Hz); 7.72 (d, 1H, J=2.4Hz); 7.84 (d, 2H, J=8.2Hz); 7.91 (d, 1H, J=4.1Hz); 8.04 (d, 2H, J=8.2Hz); 8.35 (d, 1H, J=4.1Hz); 10.10 (bs, 1H).
중간체 27: 3-(4-하이드록시-3-메틸페닐)-1-(5-(4-(트리플루오로메틸)-페닐)티엔-2-일)프로판-1-온
Figure 112009046542015-pct00040
3-(4-하이드록시-3-메틸페닐)-1-(5-(4-(트리플루오로메틸)-페닐)티엔-2-일)프로판-1-온은 3-(4-하이드록시-3-메틸페닐)-1-(5-(4-(트리플루오로메틸)-페닐)티엔-2-일)프로프-2-엔-1-온으로부터 일반과정 C에 따라 제조되었다.
40℃에서 5 바 수소압하에서 40시간동안 교반한 후, 촉매는 여과로 제거하고 감압하 증발하여 용매를 제거하였다. 증발 잔여물은 실리카겔 크로마토그라피로 정제하였다.
용출: 사이클로헥산/에틸아세테이트:9/1 에서 8/2. Silica 40-63㎛.
1H NMR (300MHz, CDCl3, d in ppm): 2.24 (s, 3H); 2.96-3.01 (m, 2H); 3.17-3.22 (m, 2H); 4.68 (s, 1H); 6.71 (d, 1H, J=8.1Hz); 6.96 (dd, 1H, J=2.3Hz, J=8.1Hz); 7.01 (d, 1H, J=2.3Hz); 7.38 (d, 1H, J=3.9Hz); 7.66-7.68 (m, 3H); 7.75 (d, 2H, J=8.4Hz).
중간체 28: 3-(4-하이드록시페닐)-1-(5-(4-(트리플루오로메틸)-페닐)티엔-2-일)프로프-2-엔-1-온
Figure 112009046542015-pct00041
3-(4-하이드록시페닐)-1-(5-(4-(트리플루오로메틸)-페닐)티엔-2-일)프로프-2-엔-1-온은 1-(5-(4-(트리플루오로메틸)-페닐)티엔-2-일)에타논 및 4-하이드록시벤즈알데하이드로부터 일반과정 B에 따라 제조하였다. 증발 잔여물은 실리카겔 크로마토그라피로 정제하였다.
용출: 사이클로헥산/에틸아세테이트:6/4. Silica 40-63㎛.
1H NMR (300MHz, CDCl3, d in ppm): 6.91 (d, 1H, J=8.4Hz); 7.32 (d, 1H, J=15.4Hz); 7.46 (d, 1H, J=4.1Hz); 7.59 (d, 2H, J=8.4Hz); 7.79-7.88 (m, 4H).
중간체 29: 3-(4-하이드록시페닐)-1-(5-(4-(트리플루오로메틸)-페닐)티엔-2-일)프로판-1-온
Figure 112009046542015-pct00042
3-(4-하이드록시페닐)-1-(5-(4-(트리플루오로메틸)-페닐)티엔-2-일)프로판-1-온은 3-(4-하이드록시페닐)-1-(5-(4-(트리플루오로메틸)-페닐)티엔-2-일)프로프-2-엔-1-온으로부터 일반과정 C에 따라 제조되었다.
실온에서 1.5시간 교반후, 촉매는 여과로 제거하고 감압하 증발하여 용매를 제거하였다. 증발 잔여물은 실리카겔 크로마토그라피로 정제하였다.
용출: 사이클로헥산/에틸아세테이트:8/2. Silica 40-63㎛.
1H NMR (300MHz, CDCl3, d in ppm): 3.01-3.06 (m, 2H); 3.19-3.24 (m, 2H); 4.72 (bs, 1H); 6.78 (d, 2H, J=8.5Hz); 7.13 (d, 2H, J=8.5Hz); 7.38 (d, 1H, J=4.1Hz); 7.67-7.68 (m, 3H); 7.76 (d, 2H, J=8.2Hz).
중간체 30: 3-(2,3-디클로로-4-하이드록시페닐)-1-(5-(3-(트리플루오로메틸)-페닐)티엔-2-일)프로프-2-엔-1-온
Figure 112009046542015-pct00043
3-(2,3-디클로로-4-하이드록시페닐)-1-(5-(3-(트리플루오로메틸)-페닐)티엔-2-일)프로프-2-엔-1-온은 1-(5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)에타논 및 2,3-디클로로-4-하이드록시벤즈알데하이드로부터 50℃에서 30시간 동안 일반과정 B에 따라 제조되었다. 증발 잔여물은 실리카겔 크로마토그라피로 정제하였다.
용출: 사이클로헥산/에틸아세테이트:7/3. Silica 40-63㎛.
1H NMR (300MHz, CDCl3, d in ppm): 5.95 (s, 1H); 7.06 (d, 1H, J=8.8Hz); 7.33 (d, 1H, J=15.5Hz); 7.46 (d, 1H, J=4.1Hz); 7.55-7.70 (m, 3H); 7.85 (d, 1H, J=4.1Hz); 7.88-7.93 (m, 2H); 8.21 (d, 1H, J=15.5Hz).
중간체 31: 3-(2,3-디클로로-4-하이드록시페닐)-1-(5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-)프로판-1-온
Figure 112009046542015-pct00044
3-(2,3-디클로로-4-하이드록시페닐)-1-(5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-)프로판-1-온은 3-(2,3-디클로로-4-하이드록시페닐)-1-(5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로프-2-엔-1-온으로부터 일반과정 C에 따라 제조되었다.
40℃에서 3시간 교반후, 촉매는 여과로 제거하고 감압하 증발하여 용매를 제 거하였다. 증발 잔여물은 실리카겔 크로마토그라피로 정제하였다.
용출: 사이클로헥산/에틸아세테이트:8/2. Silica 40-63㎛.
1H NMR (300MHz, CDCl3, d in ppm): 3.15-3.25 (m, 4H); 5.57 (s, 1H); 6.92 (d, 1H, J=8.4Hz); 7.17 (d, 1H, J=8.4Hz); 7.38 (d, 1H, J=4.1Hz); 7.56 (m, 1H); 7.63 (d, 1H, J=7.9Hz); 7.69 (d, 1H, J=4.1Hz); 7.82 (d, 1H, J=7.9Hz); 7.89 (s, 1H).
실시예 4: 본 발명에 따른 화합물의 합성:
화합물 1: 터트-부틸 2-(2,3-디클로로-4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)-페녹시)-2-메틸프로파노에이트
Figure 112009046542015-pct00045
터트-부틸 2-(2,3-디클로로-4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)-페녹시)-2-메틸프로파노에이트는 3-(2,3-디클로로-4-하이드록시페닐)-1-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로판-1-온 및 터트-부틸 브로모이소부티레이트로부터 일반과정 D에 따라 제조되었다.
16시간 교반후, 감압하 증발로 용매를 제거하고 증발 잔여물은 실리카겔 크로마토그라피로 정제하였다.
용출: 사이클로헥산/에틸아세테이트:95/5. Silica 40-63㎛.
1H NMR (300MHz, CDCl3, d in ppm): 1.46 (s, 9H); 1.61 (s, 6H); 3.16-3.26 (m, 4H); 6.81 (d, 1H, J=8.5Hz); 7.11 (d, 1H, J=8.5Hz); 7.39 (d, 1H, J=3.8Hz); 7.66-7.69 (m, 3H); 7.77 (d, 2H, J=8.2Hz).
화합물 2: 2-(2,3-디클로로-4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)-페녹시)-2-메틸프로판산
Figure 112009046542015-pct00046
2-(2,3-디클로로-4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)-페녹시)-2-메틸프로판산은 10당량의 트로플루오로아세트산을 사용하여 터트-부틸 2-(2,3-디클로로-4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)-페녹시)-2-메틸프로파노에이트로부터 일반과정 E에 따라 제조하였다.
실온에서 16시간 후, 반응 혼합물을 물로 세척한 후, 디클로로메탄을 감압하 증발로 제거하였다. 증발 잔여물을 메틸렌클로라이드에서 재결정하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3, d in ppm): 1.64 (s, 6H); 3.19-3.28 (m, 4H); 6.96 (d, 1H, J=8.5Hz); 7.21 (d, 1H, J=8.5Hz); 7.39 (d, 1H, J=4.1Hz); 7.67-7.69 (m, 3H); 7.76 (d, 2H, J=8.5Hz).
Mass (ES+): 531/533 (M+1).
M.p. = 153-154℃.
화합물 3: 터트-부틸 2-(2,3-디클로로-4-(3-하이드록시-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)-페녹시)-2-메틸프로파노에이트
Figure 112009046542015-pct00047
터트-부틸 2-(2,3-디클로로-4-(3-하이드록시-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)-페녹시)-2-메틸프로파노에이트은 터트-부틸 2-(2,3-디클로로-4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)-페녹시)-2-메틸프로파노에이트로부터 일반과정 G에 따라 제조하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3, d in ppm): 1.46 (s, 9H); 1.60 (s, 6H); 2.15-2.22 (m, 2H); 2.79-3.01 (m, 2H); 4.95 (t, 1H, J=6.6Hz); 6.83 (d, 1H, J=8.5Hz); 7.01 (d, 1H, J=3.8Hz); 7.05 (d, 1H, J=8.5Hz); 7.28 (m, 1H); 7.63 (d, 2H, J=8.5Hz); 7.69 (d, 2H, J=8.5Hz).
화합물 4: 2-(2,3-디클로로-4-(3-하이드록시-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)-페녹시)-2-메틸프로판산
Figure 112009046542015-pct00048
2-(2,3-디클로로-4-(3-하이드록시-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)-페녹시)-2-메틸프로판산은 2-(2,3-디클로로-4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로판산으로부터 일반과정 G에 따라 제조되었다.
증발 잔여물은 실리카겔 크로마토그라피로 정제하였다.
용출: 디클로로메탄/메탄올:95/5. Silica 40-63㎛.
1H NMR (300MHz, CDCl3, d in ppm): 1.65 (s, 6H); 2.17-2.24 (m, 2H); 2.82-3.04 (m, 2H); 4.98 (t, 1H, J=6.6Hz); 6.97 (d, 1H, J=8.5Hz); 7.02 (d, 1H, J=3.8Hz); 7.14 (d, 1H, J=8.5Hz); 7.28 (m, 1H); 7.64 (d, 2H, J=8.3Hz); 7.69 (d, 2H, J=8.3Hz).
Mass (ES+): 515/517 (M-OH); 550 (M+NH4)+; 555/557 (M+Na)+.
M.p. = 54-56℃.
화합물 5: 터트-부틸 2-(4-(3-(4-요오드벤질옥시)-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)-2,3-디클로로페녹시)-2-메틸프로파노에이트
Figure 112009046542015-pct00049
터트-부틸 2-(4-(3-(4-요오드벤질옥시)-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)-2,3-디클로로페녹시)-2-메틸프로파노에이트는 터트-부틸 2-(2,3-디클로로-4-(3-하이드록시-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)-페녹시)-2-메틸프로파노에이트로부터 1.1 당량의 소듐 하이드라이드 및 1.1 당량의 4-요오드벤질 브로마이드를 사용하여 일반과정 H에 따라 제조하였다.
증발 잔여물은 실리카겔 크로마토그라피로 정제하였다.
용출: 디클로로메탄/메탄올:95/5. Silica 40-63㎛.
1H NMR (300MHz, CDCl3, d in ppm): 1.46 (s, 9H); 1.58 (s, 6H); 2.05-2.31 (m, 2H); 2.71-2.97 (m, 2H); 4.33 (d, 1H, J=11.7Hz); 4.53-4.59 (m, 2H); 6.79 (d, 1H, J=8.6Hz); 6.95 (d, 1H, J=8.6Hz); 6.99 (d, 1H, J=3.5Hz); 7.11 (d, 2H, J=7.9Hz); 7.28 (m, 1H); 7.64 (d, 2H, J=8.5Hz); 7.70 (m, 4H).
화합물 6: 2-(4-(3-(4-요오드벤질옥시)-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)-2,3-디클로로페녹시)-2-메틸프로판산
Figure 112009046542015-pct00050
2-(4-(3-(4-요오드벤질옥시)-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)-2,3-디클로로페녹시)-2-메틸프로판산은 터트-부틸 2-(4-(3-(4-요오드벤질옥 시)-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)-2,3-디클로로페녹시)-2-메틸프로파노에이트로부터 일반과정 E에 따라 10 당량의 트리플루오로아세트산을 사용하여 제조하였다.
16시간 실온에서 교반후, 반응 혼합물을 물로 세척한 후, 디클로로메탄을 감압하 증발로 제거하였다. 증발 잔여물을 실리카겔 크로마토그라피로 정제하였다.
용출: 메틸렌클로라이드/메탄올:9/1. Silica 40-63㎛.
1H NMR (300MHz, CDCl3, d in ppm): 1.61 (s, 6H); 2.02-2.25 (m, 2H); 2.70-2.95 (m, 2H); 4.32 (d, 1H, J=11.9Hz); 4.52-4.58 (m, 2H); 6.91 (d, 1H, J=8.6Hz); 6.87 (d, 1H, J=8.6Hz); 6.98 (d, 1H, J=3.5Hz); 7.09 (d, 2H, J=8.2Hz); 7.27 (m, 1H); 7.61-7.72 (m, 6H).
Mass (ES-): 747/748/749 (M-1).
외관:점성 오일
화합물 7: 2-(4-(3-(벤질옥시)-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)-2,3-디클로로페녹시)-2-메틸프로판산
Figure 112009046542015-pct00051
2-(4-(3-(벤질옥시)-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)- 2,3-디클로로페녹시)-2-메틸프로판산은 2-(2,3-디클로로-4-(3-하이드록시-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)-페녹시)-2-메틸프로판산으로부터 2.2 당량의 소듐 하이드라이드 및 2.2 당량의 벤질 브로마이드를 사용하여 일반과정 H에 따라 제조하였다.
증발 잔여물을 2N 소듐 하이드록사이드(20 eq.)존재하에 에탄올내에 녹였다. 16 시간 교반후, 용매는 감압하 증발로 제거하였다. 증발잔여물은 염산희석용액을 사용하여 산성화한 후 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 마그네슘 설페이트상에서 건조하고, 여과한 후 감압하 농축하였다. 증발 잔여물을 실리카겔 크로마토그라피로 정제하였다(정제용 HPLC, lichrospher (Merck) RP18 12㎛ 100A, 칼럼: 25*250　mm).
용출: 물, 메탄올 + 0.1% 트리플루오로아세트산 구배: 22/78 에서 0/100.
1H NMR (300MHz, CDCl3, d in ppm): 1.64 (s, 6H); 2.31-2.08 (m, 2H); 3.01-2.74 (m, 2H); 4.39 (d, 1H, J=11.7Hz); 4.57-4.66 (m, 2H); 6.91 (d, 1H, J=8.5Hz); 6.99 (d, 1H, J=8.5Hz); 7.01 (d, 1H, J=3.5Hz); 7.27-7.38 (m, 6H); 7.63 (d, 2H, J=8.5Hz); 7.70 (d, 2H, J=8.5Hz).
Mass (ES+): 640/642 (M+NH4)+, 645/647 (M+Na)+.
M.p. = 46-48℃.
화합물 7a 및 7b:
Figure 112009046542015-pct00052
화합물 7의 두개의 거울상 이성질체(에난티오머)는 실온에서 키랄-칼럼 반-정제용 HPLC Chiralpak®AD-H (250*20　mm, 5㎛, Chiral Technologies Europe)을 사용하여 분리하였다. 용출은 0.1%의 트리플루오로아세트산을 가한 n-헵탄-에탄올(95-5)을 이동상으로 사용하여 이소크래틱하게(isocratically)수행하였으며, 이때 유속은 18　ml/min로 하였다.
상기 두 에난티오머의 광학적 순도는 30℃에서 분석 HPLC로 확인하였다: 칼럼 Chiralpak®AD-H (250*46　mm, 5㎛, Daicel Chemical Industries, Ltd.);0.1%의 트리플루오로아세트산을 가한 n-헵탄-에탄올(92-8)을 이동상으로 사용하여 이소크래틱하게 용출하였으며; 유속은 1　ml/min로 하고; UV 검출은 298　nm에서 수행하였다.
화합물 7a: tR = 11.85 min, ee = 100%
화합물 7b: tR = 16.28 min, ee = 99.6%
화합물 8: 터트-부틸 2-(2,3-디클로로-4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)-페녹시)부타노에이트
Figure 112009046542015-pct00053
터트-부틸 2-(2,3-디클로로-4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)-페녹시)부타노에이트는 3-(2,3-디클로로-4-하이드록시페닐)-1-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로판-1-온 및 터트-부틸 2-브로모부타노에이트로부터 일반과정 D에 따라 제조하였다.
2시간 교반후, 상기 혼합물은 염산 희석 용액을 사용하여 산성화한 후 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기상을 마그네슘 설페이트상에서 건조하고, 여과한 후 감압하에서 농축하였다. 증발 잔여물을 실리카겔 크로마토그라피에 의해 정제하였다.
용출: 사이클로헥산/에틸아세테이트:9/1. Silica 40-63㎛.
1H NMR (300MHz, CDCl3, d in ppm): 1.11 (t, 3H, J=7.6Hz); 1.43 (s, 9H); 1.97-2.07 (m, 2H); 3.14-3.26 (m, 4H); 4.45 (t, 1H, J=5.8Hz); 6.66 (d, 1H, J=8.8Hz); 7.13 (d, 1H, J=8.8Hz); 7.38 (d, 1H, J=4.1Hz); 7.66-7.69 (m, 3H); 7.75 (d, 2H, J=8.2Hz).
화합물 9: 2-(2,3-디클로로-4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)-페녹시)부탄산
Figure 112009046542015-pct00054
2-(2,3-디클로로-4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)-페녹시)부탄산은 터트-부틸 2-(2,3-디클로로-4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)-페녹시)부타노에이트로부터 17당량의 트리플루오로아세트산을 사용하여 일반과정 E에 따라 제조하였다.
실온에서 4시간 교반 후, 반응 혼합물을 물로 세척한 후, 디클로로메탄을 감압하 증발로 제거하였다. 증발 잔여물을 실리카겔 크로마토그라피로 정제하였다(정제용 HPLC, lichrospher (Merck) RP18 12㎛ 100A, 칼럼: 25*250　mm).
용출: 물, 메탄올 + 0.1% 트리플루오로아세트산 구배: 30/70 에서 10/90.
1H NMR (300MHz, DMSO-d 6 , d in ppm): 1.01 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.84-1.98 (m, 2H); 3.03 (t, 2H, J=7.5Hz); 3.31 (t, 2H, J=7.5Hz); 4.82 (t, 1H, J=6.4Hz); 6.92 (d, 1H, J=8.8Hz); 7.32 (d, 1H, J=8.8Hz); 7.79-7.83 (m, 3H); 7.99 (d, 2H, J=8.2Hz); 8.05 (d, 1H, J=4.2Hz); 13.15 (s, 1H).
Mass (ES+): 531 (M+1).
M.p. = 169-171℃.
화합물 10: 터트-부틸 2-(2,3-디클로로-4-(3-옥소-3-(4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로파노에이트
Figure 112009046542015-pct00055
터트-부틸 2-(2,3-디클로로-4-(3-옥소-3-(4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로파노에이트는 3-(2,3-디클로로-4-하이드록시페닐)-1-(4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로판-1-온 및 터트-부틸 브로모이소부티레이트로부터 일반과정 D에 따라 제조하였다.
18시간 교반후, 상기 혼합물은 염산 희석 용액을 사용하여 산성화한 후 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기상을 마그네슘 설페이트상에서 건조하고, 여과한 후 감압하에서 농축하였다. 증발 잔여물을 실리카겔 크로마토그라피에 의해 정제하였다.
용출: 사이클로헥산/에틸아세테이트:9/1. Silica 40-63㎛.
1H NMR (300MHz, CDCl3, d in ppm): 1.45 (s, 9H); 1.57 (s, 6H); 3.16-3.21 (m, 2H); 3.25-3.30 (m, 2H); 6.79 (d, 1H, J=8.5Hz); 7.09 (d, 1H, J=8.5Hz); 7.68 (m, 4H); 7.8 (d, 1H, J=1.5); 7.95 (d, 1H, J=1.5Hz).
화합물 11: 2-(2,3-디클로로-4-(3-옥소-3-(4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로판산
Figure 112009046542015-pct00056
2-(2,3-디클로로-4-(3-옥소-3-(4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로판산은 터트-부틸 2-(2,3-디클로로-4-(3-옥소-3-(4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로파노에이트로부터 17 당량의 트로플루오로아세트산을 사용하여 일반과정 E에 따라 제조하였다.
실온에서 4시간 교반후, 반응 혼합물을 물로 세척한 후, 디클로로메탄은 감압하 증류로 제거하였다. 증발 잔여물을 실리카겔 크로마토그라피에 의해 정제하였다.
용출: 메틸렌클로라이드/메탄올:9/1. Silica 40-63㎛.
1H NMR (300MHz, DMSO-d 6 , d in ppm): 1.52 (s, 6H); 3.03 (t, 2H, J=7.9Hz); 3.38 (t, 2H, J=7.9Hz); 6.88 (d, 1H, J=8.6Hz); 7.32 (d, 1H, J=8.6Hz); 7.78 (d, 2H, J=8.3Hz); 8.03 (d, 2H, J=8.3Hz); 8.51 (s, 1H); 8.57 (s, 1H).
Mass (ES-): 529 (M-1).
M.p.= 99-101℃.
화합물 12: 메틸 5-(2,3-디클로로-4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)-2,2-디메틸펜타노에이트
Figure 112009046542015-pct00057
메틸 5-(2,3-디클로로-4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)-2,2-디메틸펜타노에이트는 3-(2,3-디클로로-4-하이드록시페닐)-1-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로판-1-온 및 메틸 5-요오드-2,2-디메틸펜타노에이트로부터 일반과정 D에 따라 제조하였다.
2시간 교반후, 상기 혼합물은 염산 희석 용액으로 산성화한 후 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기상을 마그네슘 설페이트상에서 건조하고, 여과한 후 감압하에서 농축하였다. 증발 잔여물을 실리카겔 크로마토그라피에 의해 정제하였다.
용출: 사이클로헥산/에틸아세테이트:8/2. Silica 40-63㎛.
1H NMR (300MHz, CDCl3, d in ppm): 1.22 (s, 6H); 1.72-1.81 (m, 6H); 3.16-3.25 (m, 4H); 3.67 (s, 3H); 6.76 (d, 1H, J=8.5Hz); 7.18 (d, 1H, J=8.5Hz); 7.39 (d, 1H, J=4.1Hz); 7.66-7.69 (m, 3H); 7.75 (d, 2H, J=8.5Hz).
화합물 13: 5-(2,3-디클로로-4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)-2,2-디메틸펜탄산
Figure 112009046542015-pct00058
5-(2,3-디클로로-4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로 필)페녹시)-2,2-디메틸펜탄산은 메틸 5-(2,3-디클로로-4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)-2,2-디메틸펜타노에이트로 부터 10 당량의 2N 소듐 하이드록사이드 용액을 사용하여 일반과정 F에 따라 제조하였다.
50℃에서 18 시간 교반 후, 용매를 감압하 증발로 제거하였다. 증발 잔여물을 희석 염산 용액에 취한 후 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기상을 마그네슘 설페이트상에서 건조하고, 여과한 후 감압하에서 농축하였다. 증발 잔여물을 실리카겔 크로마토그라피에 의해 정제하였다.
용출: 메틸렌클로라이드/메탄올:95/5. Silica 40-63㎛.
1H NMR (300MHz, DMSO-d 6 , d in ppm): 1.10 (s, 6H); 1.58-1.70 (m, 4H); 3.03 (t, 2H, J=7.6Hz); 3.31 (t, 2H, J=5.9Hz); 4.03 (t, 2H, J=5.6Hz); 7.08 (d, 1H, J=8.8Hz); 7.33 (d, 1H, J=8.8Hz); 7.79-7.82 (m, 3H); 7.99 (d, 2H, J=8.2Hz); 8.04 (d, 1H, J=4.1Hz); 12.12 (s, 1H).
Mass (ES-): 571 (M-1).
M.p.= 167-169℃.
화합물 14: 터트-부틸 2-(2,3-디클로로-4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)아세테이트
Figure 112009046542015-pct00059
터트-부틸 2-(2,3-디클로로-4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)아세테이트는 3-(2,3-디클로로-4-하이드록시페닐)-1-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로판-1-온 및 터트-부틸 브로모아세테이트로부터 일반과정 D에 따라 제조하였다.
2시간 교반후, 혼합물을 염산 희석용액으로 산성화한 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 합하여 마그네슘 설페이트상에서 건조하고, 여과한 후 감압하에서 농축하였다. 증발 잔여물을 실리카겔 크로마토그라피에 의해 정제하였다.
용출: 사이클로헥산/에틸아세테이트:9/1. Silica 40-63㎛.
1H NMR (300MHz, CDCl3, d in ppm): 1.45 (s, 9H); 3.16-3.26 (m, 4H); 4.60 (s, 2H); 6.68 (d, 1H, J=8.4Hz); 7.18 (d, 1H, J=8.4Hz); 7.39 (d, 1H, J=3.8Hz); 7.66-7.69 (m, 3H); 7.76 (d, 2H, J=8.2Hz).
화합물 15: 2-(2,3-디클로로-4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)아세트산
Figure 112009046542015-pct00060
2-(2,3-디클로로-4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)아세트산은 터트-부틸 2-(2,3-디클로로-4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)아세테이트로부터 17 당량의 트리플루오로아세트산을 사용하여 일반과정 E에 따라 제조하였다.
실온에서 4시간 교반 후, 반응 혼합물을 물로 세척한 후, 디클로로메탄을 감압하 증발로 제거하였다. 증발 잔여물을 실리카겔 크로마토그라피로 정제하였다(정제용 HPLC, lichrospher (Merck) RP18 12㎛ 100A, 칼럼: 25*250　mm).
용출: 물, 메탄올 + 0.1% 트리플루오로아세트산 구배: 14/86 에서 10/90.
1H NMR (300MHz, DMSO-d 6 , d in ppm): 3.04 (t, 2H, J=7.5Hz); 3.31 (t, 2H, J=7.5Hz); 4.83 (s, 2H); 7.01 (d, 1H, J=8.6Hz); 7.33 (d, 1H, J=8.6Hz); 7.79-7.83 (m, 3H); 7.99 (d, 2H, J=8.2Hz); 8.06 (d, 1H, J=4.1Hz); 13.13 (s, 1H).
Mass (ES-): 501 (M-1).
M.p.= 217-219℃.
화합물 16: 에틸 2-(2,3-디클로로-4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)-2-페닐아세테이트
Figure 112009046542015-pct00061
에틸 2-(2,3-디클로로-4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)-2-페닐아세테이트는 3-(2,3-디클로로-4-하이드록시페닐)-1-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로판-1-온 및 2-브로모페닐에틸아세테이트로부터 일반과정 D에 따라 제조하였다.
16시간 교반후, 혼합물을 염산 희석용액으로 산성화한 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 마그네슘 설페이트상에서 건조하고, 여과한 후 감압하에서 농축하였다. 증발 잔여물을 실리카겔 크로마토그라피에 의해 정제하였다.
용출: 사이클로헥산/에틸아세테이트:9/1. Silica 40-63㎛.
1H NMR (300MHz, CDCl3, d in ppm): 1.24 (t, 3H, J=7.6Hz); 3.17-3.22 (m, 4H); 4.15 (q, 2H, J=7.6Hz); 5.64 (s, 1H); 6.75 (d, 1H, J=8.7Hz); 7.13 (d, 1H, J=8.7Hz); 7.32-7.46 (m, 6H); 7.62-7.67 (m, 3H); 7.72-7.77 (m, 2H).
화합물 17: 2-(2,3-디클로로-4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)-2-페닐아세트산
Figure 112009046542015-pct00062
2-(2,3-디클로로-4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)-2-페닐아세트산은 에틸 2-(2,3-디클로로-4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)-2-페닐아세테이트로부터 20 당량의 2N 소듐 하이드록사이드 용액을 사용하여 일반과정 F에 따라 제조하였다.
40℃에서 16시간 교반후, 혼합물을 염산 희석용액으로 산성화한 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 마그네슘 설페이트상에서 건조하고, 여과한 후 감압하에서 농축하였다. 증발 잔여물을 실리카겔 크로마토그라피에 의해 정제하였다(정제용 HPLC, lichrospher (Merck) RP18 12㎛ 100A, 칼럼: 25*250　mm).
용출: 물, 메탄올 + 0.1% 트리플루오로아세트산 구배: 14/86 에서 10/90.
1H NMR (300MHz, DMSO-d 6 , d in ppm): 3.03 (t, 2H, J=7.6Hz); 3.31 (t, 2H, J=7.6Hz); 6.02 (s, 1H); 7.07 (d, 1H, J=8.8Hz); 7.35 (d, 1H, J=8.8Hz); 7.38-7.47 (m, 3H); 7.58 (d, 2H, J=6.5Hz); 7.79-7.82 (m, 3H); 7.99 (d, 2H, J=8.2Hz); 8.06 (d, 1H, J=4.1Hz); 13.35 (s, 1H).
Mass (ES-): 577 (M-1).
M.p.= 189-191℃.
화합물 18: 터트-부틸 2-(2-클로로-4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로파노에이트
Figure 112009046542015-pct00063
터트-부틸 2-(2-클로로-4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로파노에이트는 3-(3-클로로-4-하이드록시페닐)-1-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로판-1-온 및 터트-부틸 브로모이소부티레이트로부터 일반과정 D에 따라 제조하였다.
2시간 교반후 혼합물을 1N의 시트르산 희석 용액으로 산성화한 후 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기상을 마그네슘 설페이트상에서 건조하고, 여과한 후 감압하에서 농축하였다. 증발 잔여물을 실리카겔 플래시 크로마토그라피에 의해 정제 하였다.
용출: 사이클로헥산/에틸아세테이트:5/5. Silica 40-63㎛.
1H NMR (300MHz, CDCl3, d in ppm): 1.46 (s, 9H); 1.57 (s, 6H); 3.01 (t, 2H, J=7.3Hz); 3.2 (t, 2H, J=7.3Hz); 6.88 (d, 1H, J=8.5Hz); 7.01 (dd, 1H, J=2.1Hz, J=8.5Hz); 7.26 (m, 1H); 7.39 (d, 1H, J=3.8Hz); 7.66-7.69 (m, 3H); 7.76 (d, 2H, J=8.2Hz).
화합물 19: 2-(2-클로로-4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로판산
Figure 112009046542015-pct00064
2-(2-디클로로-4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로판산은 터트-부틸 2-(2-클로로-4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로파노에이트로부터 17 당량의 트리플루오로아세트산을 사용하여 일반과정 E에 따라 제조하였다.
실온에서 1시간 후, 반응 혼합물은 물로 세척하고, 디클로로메탄은 감압하 증발로 제거하였다. 증발 잔여물을 메틸렌클로라이드/헵탄 혼합물 : 5/5에서 결정화하였다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d 6 , d in ppm): 1.49 (s, 6H); 2.87 (t, 2H, J=7.7Hz); 3.32 (t, 2H, J=7.7Hz); 6.84 (d, 1H, J=8.3Hz); 7.15 (dd, 1H, J=2.3Hz, J=8.3Hz); 7.39 (d, 1H, J=2.3Hz); 7.79-7.82 (m, 3H); 7.99 (d, 2H, J=8.2Hz); 8.05 (d, 1H, J=4.1Hz).
Mass (ES-): 495 (M-1).
M.p.= 136-137℃.
화합물 20: 터트-부틸 2-(3-클로로-4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로파노에이트
Figure 112009046542015-pct00065
터트-부틸 2-(3-클로로-4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로파노에이트는 3-(2-클로로-4-하이드록시페닐)-1-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로판-1-온 및 터트-부틸 브로모이소부티레이트로부터 일반과정 D에 따라 제조하였다.
2시간 교반후, 혼합물을 1N 시트르산 희석 용액으로 산성화한 후 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기상을 마그네슘 설페이트상에서 건조하고, 여과한 후 감압하에서 농축하였다. 증발 잔여물을 실리카겔 플래시 크로마토그라피에 의해 정제하였다.
용출: 사이클로헥산/에틸아세테이트:5/5. Silica 40-63㎛.
1H NMR (300MHz, CDCl3, d in ppm): 1.50 (s, 9H); 1.55 (s, 6H); 3.09-3.14 (m, 2H); 3.18-3.24 (m, 2H); 6.7 (dd, 1, J=2.4Hz, J=8.5Hz); 6.91 (d, 1H, J=2.6Hz); 7.15 (d, 1H, J=8.5Hz); 7.38 (d, 1H, J=3.8Hz); 7.66-7.69 (m, 3H); 7.75 (d, 2H, J=8.2Hz).
화합물 21: 2-(3-클로로-4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로판산
Figure 112009046542015-pct00066
2-(3-디클로로-4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로판산은 터트-부틸 2-(3-클로로-4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로파노에이트로부터 17당량의 트리플루오로아세트산을 사용하여 일반과정 E에 따라 제조하였다.
실온에서 1시간 후, 반응 혼합물은 물로 세척하고, 디클로로메탄은 감압하 증발로 제거하였다. 증발 잔여물을 메틸렌클로라이드/헵탄 혼합물 : 5/5에서 결정화하였다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d 6 , d in ppm): 1.49 (s, 6H); 2.97 (t, 2H, J=8.2Hz); 3.28 (t, 2H, J=8.2Hz); 6.76 (dd, 1, J=2.6Hz, J=8.6Hz); 6.88 (d, 1H, J=2.6Hz); 7.32 (d, 1H, J=8.6Hz); 7.79-7.83 (m, 3H); 7.99 (d, 2H, J=8.2Hz); 8.04 (d, 1H, J=4.1Hz).
Mass (ES-): 495 (M-1).
M.p.= 104-106℃.
화합물 22: 터트-부틸 2-(2-플루오로-4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로파노에이트
터트-부틸 2-(2-플루오로-4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로파노에이트는 3-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)-1-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로판-1-온 및 터트-부틸 브로모이소부티레이트로부터 일반과정 D에 따라 제조하였다.
16시간 교반후, 용매는 감압하 증발로 제거하고, 증발 잔여물을 디클로로메탄내에 취하였다. 유기상을 암모늄 클로라이드 포화 용액으로 세척하고, 마그네슘 설페이트상에서 건조하고, 여과한 후 감압하에서 농축하였다. 증발 잔여물을 실리카겔 크로마토그라피에 의해 정제하였다.
용출: 사이클로헥산/에틸아세테이트: 구배 97/3 에서 9/1. Silica 40-63㎛.
1H NMR (300MHz, CDCl3, d in ppm): 1.46 (s, 9H); 1.54 (s, 6H); 3.02 (m, 2H); 3.21 (m, 2H); 6.9 (m, 3H); 7.36 (d, 1H, J=4.1Hz); 7.67 (m, 3H); 7.76 (d, 2H J=8.1Hz).
화합물 23: 2-(2-플루오로-4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로판산
Figure 112009046542015-pct00068
2-(2-플루오로-4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로판산은 터트-부틸 2-(2-플루오로-4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로파노에이트로부터 17당량의 트리플루오로아세트산을 사용하여 일반과정 E에 따라 제조하였다.
실온에서 4시간 교반 후, 반응 혼합물은 물로 세척하고, 디클로로메탄은 감압하 증발로 제거하였다. 증발 잔여물을 실리카겔 크로마토그라피에 의해 정제하였다.
용출: 메틸렌클로라이드/메탄올: 95/5. Silica 40-63㎛.
1H NMR (300MHz, CDCl3, d in ppm): 1.57 (s, 6H); 3.07 (m, 2H); 3.24 (m, 2H); 6.99 (m, 3H); 7.39 (d, 1H, J=4.1Hz); 7.68 (m, 3H); 7.76 (d, 2H, J=8.2Hz).
Mass (ES+): 481 (M+1); 498 (M+NH4)+; 503 (M+Na)+.
M.p.= 150-151℃.
화합물 24: 터트-부틸 2-(2-플루오로-4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)아세테이트
Figure 112009046542015-pct00069
터트-부틸 2-(2-플루오로-4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)아세테이트는 3-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)-1-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로판-1-온 및 터트-부틸 브로모아세테이트로부터 일반과정 D에 따라 제조하였다.
18시간 교반후, 용매는 감압하 증발로 제거하고, 증발 잔여물을 에틸아세테이트내에 취하였다. 유기상을 암모늄 클로라이드 포화 용액으로 세척하고, 마그네슘 설페이트상에서 건조하고, 여과한 후 감압하에서 농축하였다. 증발 잔여물을 실리카겔 크로마토그라피에 의해 정제하였다.
용출: 사이클로헥산/에틸아세테이트: 95/5. Silica 40-63㎛.
1H NMR (300MHz, CDCl3, d in ppm): 1.46 (s, 9H); 3.01-3.06 (m, 2H); 3.21 (m, 2H); 4.56 (s, 2H); 6.79-6.98 (m, 3H); 7.39 (d, 1H, J=4.1Hz); 7.65-7.69 (m, 3H); 7.75 (m, 2H).
화합물 25: 2-(2-플루오로-4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)아세트산
Figure 112009046542015-pct00070
2-(2-플루오로-4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)아세트산은 2-(2-플루오로-4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)아세테이트로부터 10당량의 트리플루오로아세트산을 사용하여 일반과정 E에 따라 제조하였다.
실온에서 18시간 교반 후, 반응 혼합물은 물로 세척하고, 디클로로메탄은 감압하 증발로 제거하였다. 증발 잔여물을 실리카겔 크로마토그라피에 의해 정제하였다.
용출: 메틸렌클로라이드/메탄올: 구배 95/5 에서 9/1. Silica 40-63㎛.
1H NMR (300MHz, CDCl3, d in ppm): 3.04 (t, 2H, J=4.5Hz); 3.22 (t, 2H, J=4.5Hz); 4.72 (s, 2H); 6.89-7.06 (m, 3H); 7.39 (d, 1H, J=3.8Hz); 7.69 (m, 3H); 7.76 (d, 2H, J=8.2Hz).
Mass (ES+): 453 (M+1); 470 (M+NH4)+; 475 (M+Na)+.
M.p.= 170-171℃.
화합물 26: 2-(2-플루오로-4-(3-하이드록시-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)아세트산
Figure 112009046542015-pct00071
2-(2-플루오로-4-(3-하이드록시-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)아세트산은 2-(2-플루오로-4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)아세트산으로부터 일반과정 G에 따라 제조하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3, d in ppm): 2.11-2.22 (m, 2H); 2.67-2.76 (m, 2H); 4.69 (s, 2H); 4.91 (m, 1H); 6.86-6.99 (m, 4H); 7.25 (d, 1H, J=3.8Hz); 7.62 (d, 2H, J=8.5Hz); 7.68 (d, 2H, J=8.5Hz).
화합물 27: 2-(4-(3-(벤질옥시)-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)-2-플루오로페녹시)아세트산
Figure 112009046542015-pct00072
2-(4-(3-(벤질옥시)-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)-2-플루오로페녹시)아세트산은 2-(2-플루오로-4-(3-하이드록시-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)아세트산으로부터 2.2 당량의 소듐 하이드라이드 및 2.2 당량의 벤질 브로마이드로부터 일반과정 H에 따라 제조하였다.
증발 잔여물을 2N 소듐 하이드록사이드(20 eq.) 존재하 에탄올에 녹였다. 16 시간 교반후, 감압하 증발로 용매를 제거하였다. 증발 잔여물을 염산 희석 용액으로 산성화한 후 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기상을 마그네슘 설페이트상에서 건조하고, 여과한 후 감압하에서 농축하였다. 증발 잔여물을 실리카겔 크로마토그라피에 의해 정제하였다(정제용 HPLC, lichrospher (Merck) RP18 12㎛ 100A, 칼럼: 25*250　mm).
용출: 물, 메탄올 + 0.1% 트리플루오로아세트산 구배: 22/78 에서 10/90.
1H NMR (300MHz, CDCl3, d in ppm): 1.99-2.11 (m, 1H); 2.23-2.35 (m, 1H); 2.58-2.80 (m, 2H); 4.35 (d, 1H, J=11.4Hz); 4.53 (m, 1H); 4.61 (d, 1H, J=11.4Hz); 4.71 (s, 2H); 6.82-6.93 (m, 3H); 6.97 (d, 1H, J=3.5Hz); 7.27-7.39 (m, 6H); 7.63 (d, 2H, J=8.5Hz); 7.71 (d, 2H, J=8.5Hz).
Mass (MALDI-TOF): 566 (M+Na)+.
화합물 28: 터트-부틸 2-(2-플루오로-4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)부타노에이트
Figure 112009046542015-pct00073
터트-부틸 2-(2-플루오로-4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)부타노에이트는 3-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)-1-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로판-1-온 및 터트-부틸 2-브로모부타노에이트로 부터 일반과정 D에 따라 제조하였다.
16시간 교반후, 용매는 감압하 증발로 제거하였다. 증발 잔여물을 에틸아세테이트내에 취하였다. 유기상을 암모늄 클로라이드 포화 용액으로 세척하고, 마그네슘 설페이트상에서 건조하고, 여과한 후 감압하에서 농축하였다. 증발 잔여물을 실리카겔 크로마토그라피에 의해 정제하였다.
용출: 사이클로헥산/에틸아세테이트: 95/5에서 9/1. Silica 40-63㎛.
1H NMR (300MHz, CDCl3, d in ppm): 1.09 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.43 (s, 9H); 1.98 (m, 2H); 3.02 (t, 2H, J=4.5Hz); 3.23 (t, 2H, J=4.5Hz); 4.42 (t, 1H, J=6.1Hz); 6.81-7.01 (m, 3H); 7.38 (d, 1H, J=4.1Hz); 7.66-7.69 (m, 3H); 7.76 (d, 2H, J=8.2Hz).
화합물 29: 2-(2-플루오로-4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)부탄산
Figure 112009046542015-pct00074
2-(2-플루오로-4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)부탄산은 터트-부틸 2-(2-플루오로-4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)부타노에이트로부터 17 당량의 트리플루오로아세트산을 사용하여 일반과정 E에 따라 제조하였다.
실온에서 6시간 교반 후, 반응 혼합물은 물로 세척하고, 디클로로메탄은 감 압하 증발로 제거하였다. 증발 잔여물을 실리카겔 크로마토그라피에 의해 정제하였다. 수득된 오일은 디클로로메탄에서 결정화하였다.
용출: 메틸렌클로라이드/메탄올: 9/1. Silica 40-63㎛.
1H NMR (300MHz, CDCl3, d in ppm): 1.11 (t, 3H, J=7.3Hz); 2.03 (m, 2H); 3.01 (t, 2H, J=7.4Hz); 3.19 (t, 2H, J=7.4Hz); 4.58 (t, 1H, J=5.7Hz); 6.86-7.01 (m, 3H); 7.37 (d, 1H, J=3.8Hz); 7.66 (m, 3H); 7.76 (d, 2H, J=7.9Hz).
Mass (MALDI-TOF): 481 (M+1).
M.p.= 119-120℃.
화합물 30: 2-(2-플루오로-4-(3-하이드록시-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)부탄산
Figure 112009046542015-pct00075
2-(2-플루오로-4-(3-하이드록시-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)부탄산은 2-(2-플루오로-4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)부탄산으로부터 일반과정 G에 따라 제조하였다.
증발 잔여물을 실리카겔 크로마토그라피에 의해 정제하였다.
용출: 메틸렌클로라이드/메탄올: 95/5. Silica 40-63㎛.
1H NMR (300MHz, CDCl3, d in ppm): 1.12 (t, 3H, J=7.6Hz); 1.98-2.25 (m, 4H); 2.69 (m, 2H); 4.59 (t, 1H, J=6.6Hz); 4.9 (t, 1H, J=5.8Hz); 6.83-6.96 (m, 4H); 7.23 (d, 1H, J=3.8Hz); 7.61 (d, 2H, J=8.7Hz); 7.66 (d, 2H, J=8.7Hz).
Mass (ES+): 483 (M+1).
외관: 무색의 점성 오일
화합물 31: 터트-부틸 2-(2-브로모-4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)부타노에이트
Figure 112009046542015-pct00076
터트-부틸 2-(2-브로모-4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)부타노에이트는 3-(3-브로모-4-하이드록시페닐)-1-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로판-1-온 및 터트-부틸 2-브로모부타노에이트로부터 일반과정 D에 따라 제조하였다.
2시간 교반후, 혼합물을 1N 시트르산 희석 용액으로 산성화하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기상을 마그네슘 설페이트상에서 건조하고, 여과한 후 감압하에서 농축하였다. 증발 잔여물을 실리카겔 플래시 크로마토그라피에 의해 정제하였다.
용출: 사이클로헥산/에틸아세테이트: 8/2. Silica 40-63㎛.
1H NMR (300MHz, CDCl3, d in ppm): 0.95-1.25 (m, 3H); 1.45 (s, 9H); 1.84-2.06 (m, 2H); 3.01 (m, 2H); 3.2 (t, 2H, J=7.3Hz); 4.45 (t, 1H, J=6.1Hz); 6.69 (d, 1H, J=8.5Hz); 7.09 (dd, 1H, J=2.1Hz, J=8.5Hz); 7.37-7.39 (m, 1H); 7.45 (d, 1H, J=2.1Hz); 7.65-7.69 (m, 3H); 7.76 (d, 2H, J=8.5Hz).
화합물 32: 2-(2-브로모-4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)부탄산
Figure 112009046542015-pct00077
2-(2-브로모-4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)부탄산은 터트-부틸 2-(2-브로모-4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)부타노에이트로부터 17 당량의 트리플루오로아세트산을 사용하여 일반과정 E에 따라 제조하였다.
실온에서 1시간 교반 후, 반응 혼합물은 물로 세척하고, 디클로로메탄은 감압하 증발로 제거하였다. 증발 잔여물을 실리카겔 크로마토그라피에 의해 정제하였다(정제용 HPLC, lichrospher (Merck) RP18 12㎛ 100A, 칼럼: 25*250　mm).
용출: 물, 메탄올 + 0.1% 트리플루오로아세트산 구배: 30/70 에서 0/100.
1H NMR (300MHz, CDCl3, d in ppm): 1.13 (t, 3H, J=7.3Hz); 2.11 (m, 2H); 3.02 (t, 2H, J=7.4Hz); 3.21 (t, 2H, J=7.4Hz); 4.68 (t, 1H, J=5.6Hz); 6.78 (d, 1H, J=8.5Hz); 7.14 (dd, 1H, J=2.1Hz, J=8.5Hz); 7.39 (d, 1H, J=4.1Hz); 7.48 (d, 1H, J=2.1Hz); 7.67-7.69 (m, 3H); 7.76 (d, 2H, J=8.5Hz).
Mass (ES+): 541/543 (M+1).
M.p.= 126-128℃.
화합물 33: 터트-부틸 2-(2-브로모-4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)아세테이트
Figure 112009046542015-pct00078
터트-부틸 2-(2-브로모-4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)아세테이트는 3-(3-브로모-4-하이드록시페닐)-1-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로판-1-온 및 터트-부틸 브로모아세테이트로부터 일반과정 D에 따라 제조하였다.
12시간 교반후, 혼합물을 1N 시트르산 희석 용액으로 산성화하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기상을 마그네슘 설페이트상에서 건조하고, 여과한 후 감압하에서 농축하였다. 증발 잔여물을 실리카겔 플래시 크로마토그라피에 의해 정제하였다.
용출: 사이클로헥산/에틸아세테이트: 85/15. Silica 40-63㎛.
1H NMR (300MHz, CDCl3, d in ppm): 1.48 (s, 9H); 2.98-3.05 (m, 2H); 3.2 (t, 2H, J=7.1Hz); 4.57 (s, 2H); 6.72 (d, 1H, J=8.2Hz); 7.12 (dd, 1H, J=2.1Hz, J=8.2Hz); 7.38 (d, 1H, J=3.8Hz); 7.46 (d, 1H, J=2.1Hz); 7.64-7.68 (m, 3H); 7.74 (d, 2H, J=8.2Hz).
화합물 34: 2-(2-브로모-4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)아세트산
Figure 112009046542015-pct00079
2-(2-브로모-4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)아세트산은 터트-부틸 2-(2-브로모-4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)아세테이트로부터 17 당량의 트리플루오로아세트산을 사용하여 일반과정 E에 따라 제조하였다.
실온에서 1시간 교반 후, 반응 혼합물은 물로 세척하고, 디클로로메탄은 감압하 증발로 제거하였다. 증발 잔여물을 실리카겔 크로마토그라피에 의해 정제하였다(정제용 HPLC, lichrospher (Merck) RP18 12㎛ 100A, 칼럼: 25*250　mm).
용출: 물, 메탄올 + 0.1% 트리플루오로아세트산 구배: 30/70 에서 0/100.
1H NMR (300MHz, CDCl3, d in ppm): 3.04 (t, 2H, J=7.6Hz); 3.22 (t, 2H, J=7.6Hz); 4.7 (s, 2H); 6.82 (d, 1H, J=8.2Hz); 7.19 (dd, 1, J=2.1Hz, J=8.2Hz); 7.39 (d, 1H, J=4.1Hz); 7.49 (d, 1H, J=2.1Hz); 7.67-7.70 (m, 3H); 7.76 (d, 2H, J=8.5Hz).
Mass (ES+): 513/515 (M+1).
M.p.= 180-182℃.
화합물 35: 터트-부틸 2-(2-브로모-4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로파노에이트
Figure 112009046542015-pct00080
터트-부틸 2-(2-브로모-4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로파노에이트는 3-(3-브로모-4-하이드록시페닐)-1-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로판-1-온 및 터트-부틸 브로모이소부티레이트로부터 일반과정 D에 따라 제조하였다.
2시간 교반후, 혼합물을 1N 시트르산 희석 용액으로 산성화하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기상을 마그네슘 설페이트상에서 건조하고, 여과한 후 감압하에서 농축하였다. 증발 잔여물을 실리카겔 플래시 크로마토그라피에 의해 정제하였다.
용출: 사이클로헥산/에틸아세테이트: 9/1. Silica 40-63㎛.
1H NMR (300MHz, CDCl3, d in ppm): 1.46 (s, 9H); 1.58 (s, 6H); 2.98-3.05 (m, 2H); 3.2 (t, 2H, J=7.1Hz); 6.86 (d, 1H, J=8.5Hz); 7.05 (dd, 1H, J=2.1Hz, J=8.5Hz); 7.39 (d, 1H, J=4.1Hz); 7.44 (d, 1H, J=2.1Hz); 7.65-7.69 (m, 3H); 7.76 (d, 2H, J=8.2Hz).
화합물 36: 2-(2-브로모-4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로판산
Figure 112009046542015-pct00081
2-(2-브로모-4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로판산은 터트-부틸 2-(2-브로모-4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로파노에이트로부터 17 당량의 트리플루오로아세트산을 사용하여 일반과정 E에 따라 제조하였다.
실온에서 1시간 교반 후, 반응 혼합물은 물로 세척하고, 디클로로메탄은 감압하 증발로 제거하였다. 증발 잔여물을 실리카겔 크로마토그라피에 의해 정제하였다(정제용 HPLC, lichrospher (Merck) RP18 12㎛ 100A, 칼럼: 25*250　mm).
용출: 물, 메탄올 + 0.1% 트리플루오로아세트산 구배: 30/70 에서 0/100.
1H NMR (300MHz, CDCl3, d in ppm): 1.64 (s, 6H); 3.05 (t, 2H, J=7.6Hz); 3.23 (t, 2H, J=7.6Hz); 7.01 (d, 1H, J=8.3Hz); 7.15 (dd, 1H, J=2.1Hz, J=8.3Hz); 7.39 (d, 1H, J=4.1Hz); 7.5 (d, 1H, J=2.1Hz); 7.67-7.70 (m, 3H); 7.76 (d, 2H, J=8.5Hz).
Mass (ES+): 541/543 (M+1).
M.p.= 102-104℃.
화합물 37: 터트-부틸 2-(2,3-디클로로-4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)푸르-2-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로파노에이트
Figure 112009046542015-pct00082
터트-부틸 2-(2,3-디클로로-4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)푸르-2-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로파노에이트는 3-(2,3-디클로로-4-하이드록시페닐)-1-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)푸르-2-일)프로판-1-온 및 터트-부틸 브로모이소부티레이트로부터 일반과정 D에 따라 제조하였다.
16시간 교반후, 용매는 감압하 증발로 제거하였다. 증발 잔여물을 에틸아세테이트내에 취하였다. 유기상을 암모늄 클로라이드 포화 용액으로 세척하고, 마그네슘 설페이트상에서 건조하고, 여과한 후 감압하에서 농축하였다. 증발 잔여물을 실리카겔 크로마토그라피에 의해 정제하였다.
용출: 사이클로헥산/에틸아세테이트: 95/5에서 8/2. Silica 40-63㎛.
1H NMR (300MHz, CDCl3, d in ppm): 1.45 (s, 9H); 1.57 (s, 6H); 3.19 (m, 4H); 6.79 (d, 1H, J=8.6Hz); 6.87 (d, 1H, J=3.7Hz); 7.10 (d, 1H, J=8.6Hz); 7.27 (d, 1H, J=3.7Hz); 7.69 (d, 2H, J=8.5Hz); 7.88 (d, 2H, J=8.5Hz).
화합물 38: 2-(2,3-디클로로-4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)푸르-2-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로판산
Figure 112009046542015-pct00083
2-(2,3-디클로로-4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)푸르-2-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로판산은 터트-부틸 2-(2,3-디클로로-4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)푸르-2-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로파노에이트로부터 10 당량의 트리플루오로아세트산을 사용하여 일반과정 E에 따라 제조하였다.
실온에서 2시간 교반 후, 반응 혼합물은 물로 세척하고, 디클로로메탄은 감압하 증발로 제거하였다. 증발 잔여물을 실리카겔 크로마토그라피에 의해 정제하였다.
용출: 디클로로메탄/메탄올: 9/1. Silica 40-63㎛.
1H NMR (300MHz, CDCl3, d in ppm): 1.63 (s, 6H); 3.19 (m, 4H); 6.86 (d, 1H, J=3.7Hz); 6.92 (d, 1H, J=8.5Hz); 7.13 (d, 1H, J=8.5Hz); 7.29 (d, 1H, J=3.7Hz); 7.65 (d, 2H, J=8.5Hz); 7.84 (d, 2H, J=8.5Hz); 11.07 (s, 1H).
Mass (ES-): 513/515 (M-1).
M.p.= 85℃.
화합물 39: 2-(2,3-디클로로-4-(3-(피리딘-3-일 메톡시)-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로판산
Figure 112009046542015-pct00084
2-(2,3-디클로로-4-(3-(피리딘-3-일 메톡시)-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로판산은 2-(2,3-디클로로-4-(3-하이드록시-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로판산으로부터 8 당량의 소듐 하이드라이드 및 2.1 당량의 3-(브로모메틸)피리딘 하이드로브로마이드로부터 일반과정 H에 따라 제조하였다.
70℃에서 12시간 교반하고, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 1N 염산 용액으로 산성화한 후 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기상을 감압하에서 농축하고, 2N 소듐 하이드록사이드 용액을 처리하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 1N 시트르산 용액으로 산성화한 후, 디클로로메탄을 감압하 증발로 제거한 후 증발 잔여물을 실리카겔 플래시 크로마토그라피에 의해 정제하였다.
용출: 디클로로메탄/메탄올: 100/0 에서 95/5. Silica 40-63㎛.
1H NMR (300MHz, CDCl3, d in ppm): 1.73 (s, 6H); 2.22-2.35 (m, 2H); 2.85-2.97 (m, 2H); 4.35 (d, 1H, J=12.5Hz); 4.55 (d, 1H, J=12.5Hz); 4.59-4.67 (m, 1H); 6.86 (d, 1H, J=7.6Hz); 6.96 (d, 1H, J=3.5Hz); 7.01 (d, 1H, J=7.6Hz); 7.27-7.36 (m, 1H); 7.61-7.64 (m, 3H); 7.68 (d, 2H, J=8.4Hz); 8.06 (bs, 1H); 8.52 (d, 2H, J=4.1Hz).
Mass (ES-): 622/624/623 (M-1).
M.p.= 75-77℃.
화합물 39a 및 39b:
Figure 112009046542015-pct00085
화합물 39의 두 에난티오머는 실온에서 키랄-칼럼 반-정제용 HPLC Chiralpak®AD-H (250*20　mm, 5㎛, Chiral Technologies Europe)을 사용하여 분리하였다. 용출은 n-헵탄-에탄올(87-13)을 이동상으로 사용하여 이소크래틱하게 수행하였으며, 이때 유속은 12　ml/min로 하였다.
상기 두 에난티오머의 광학적 순도는 30℃에서 분석 HPLC로 확인하였다: 칼럼 Chiralpak®AD-H (250*46　mm, 5㎛, Daicel Chemical Industries, Ltd.); n-헵탄-이소프로파놀(87-13)을 이동상으로 사용하여 이소크래틱하게 용출하였으며; 유속은 1　ml/min로 하고; UV 검출은 205　nm에서 수행하였다.
화합물 39a: tR = 16.2 min, ee = 96%
화합물 39b: tR = 19.3 min, ee = 99.1%
화합물 40: 2-(2,3-디클로로-4-(3-메톡시-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로판산
Figure 112009046542015-pct00086
2-(2,3-디클로로-4-(3-메톡시-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로판산은 2-(2,3-디클로로-4-(3-하이드록시-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로판산으로부터 2.2 당량의 소듐 하이드라이드 및 2.2 당량의 요오드메탄을 사용하여 일반과정 H에 따라 제조하였다.
증발 잔여물을 실리카겔 크로마토그라피로 정제하였다(용출: 사이클로헥산/에틸아세테이트: 9/1. Silica 40-63㎛). 분리된 오일을 2N 소듐 하이드록사이드(20 eq.)존재하 에탄올에 녹였다. 16시간 교반후, 용매를 감압하 증발로 제거하였다. 증발 잔여물을 염산 희석 용액으로 산성화한 후 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 마그네슘 설페이트상에서 건조하고 여과한 후 감압하 농축하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3, d in ppm): 1.65 (s, 6H); 2.03-2.29 (m, 2H); 2.75-2.97 (m, 2H); 3.34 (s, 3H); 4.38 (dd, 1H, J=5.7Hz J=7.7Hz); 6.95 (d, 1H, J=8.6Hz); 6.99 (d, 1H, J=3.6Hz); 7.07 (d, 1H, J=8.6Hz); 7.27 (d, 1H, J=3.6Hz); 7.62 (d, 2H, J=8.5Hz); 7.68 (d, 2H, J=8.5Hz).
Mass (ES+): 564/566 (M+NH4)+, 569/571 (M+Na)+, 585/587 (M+K)+.
M.p.= 46-48℃.
화합물 40a 및 40b:
Figure 112009046542015-pct00087
화합물 40의 두 에난티오머는 실온에서 키랄-칼럼 반-정제용 HPLC Chiralpak®AD-H (250*20　mm, 5㎛, Chiral Technologies Europe)을 사용하여 분리하였다. 용출은 0.1% 트리플루오로아세트산을 가한 n-헵탄-에탄올(93-7)을 이동상으로 사용하여 이소크래틱하게 수행하였으며, 이때 유속은 16 내지 18ml/min로 하였다.
상기 두 에난티오머의 광학적 순도는 30℃에서 분석 HPLC로 확인하였다: 칼럼 Chiralpak®AD-H (250*46　mm, 5㎛, Daicel Chemical Industries, Ltd.); 0.1% 트리플루오로아세트산을 가한 n-헵탄-에탄올(93-7)을 이동상으로 사용하여 이소크래틱하게 용출하였으며; 유속은 1　ml/min로 하고; UV 검출은 292　nm에서 수행하였다.
화합물 40a: tR = 13.4 min, ee = 100%
화합물 40b: tR = 18.3 min, ee = 99.4%
화합물 41: 2-(2,3-디클로로-4-(3-에톡시-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐) 티엔-2-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로판산
Figure 112009046542015-pct00088
2-(2,3-디클로로-4-(3-에톡시-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로판산은 2-(2,3-디클로로-4-(3-하이드록시-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로판산으로부터 8 당량의 소듐 하이드라이드 및 2.1 당량의 요오드에탄을 사용하여 일반과정 H에 따라 제조하였다.
70℃에서 20분간 교반하고, 반응혼합물을 실온으로 한 후, 2N 소듐 하이드록사이드 용액을 처리한 후 1N 염산 용액으로 산성화하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기상을 감압하에서 농축하고 증발 잔여물을 실리카겔 플래시 크로마토그라피로 정제하였다.
용출: 디클로로메탄/메탄올: 100/0 에서 95/5. Silica 40-63㎛.
1H NMR (300MHz, CDCl3, d in ppm): 1.24 (t, 3H, J=7.0Hz); 1.64 (s, 6H); 2.03-2.28 (m, 2H); 2.78-2.99 (m, 2H); 3.37-3.47 (m, 1H); 3.53-3.63 (m, 1H); 4.48 (dd, 1H, J=5.5Hz, J=7.6Hz); 6.92-6.97 (m, 2H); 7.10 (d, 1H, J=8.5Hz); 7.25 (d, 1H, J=3.9Hz); 7.27 (d, 1H, J=3.8Hz); 7.62 (d, 2H, J=8.3Hz); 7.69 (d, 2H, J=8.3Hz).
Mass (ES-): 559/561 (M-1).
외관: 점성 황색 오일.
화합물 42: 2-(2,3-디클로로-4-(3-(사이클로헥실메톡시)-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로판산
Figure 112009046542015-pct00089
2-(2,3-디클로로-4-(3-(사이클로헥실메톡시)-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로판산은 2-(2,3-디클로로-4-(3-하이드록시-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로판산으로부터 8 당량의 소듐 하이드라이드 및 2.5 당량의 브로모메틸사이클로헥산을 사용하여 일반과정 H에 따라 제조하였다.
70℃에서 18시간 교반하고, 반응혼합물을 1N 염산 용액으로 산성화하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기상을 감압하에서 농축하고 증발 잔여물을 실리카겔 플래시 크로마토그라피로 정제하였다.
용출: 디클로로메탄/메탄올: 100/0 에서 9/1. Silica 40-63㎛.
1H NMR (300MHz, CDCl3, d in ppm): 0.89-0.99 (m, 3H); 1.14-1.28 (m, 4H); 1.55-1.84 (m, 10H); 2.03-2.27 (m.2H); 2.78-3.01 (m, 2H); 3.14 (dd, 1H, J=6.4Hz, J=9.0Hz); 3.22 (dd, 1H, J=6.7Hz, J=8.7Hz); 4.43 (dd, 1H, J=4.9Hz, J=7.8Hz); 6.94-6.97 (m, 2H); 7.11 (d, 1H, J=8.4Hz); 7.25 (d, 1H, J=3.9Hz); 7.27 (d, 1H, J=3.8Hz); 7.62 (d, 2H, J=8.3Hz); 7.69 (d, 2H, J=8.3Hz).
Mass (ES-): 627/629 (M-1).
외관: 점성 황색 오일.
화합물 43: 터트-부틸 2-(2,3-디클로로-4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로파노에이트
Figure 112009046542015-pct00090
터트-부틸 2-(2,3-디클로로-4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로파노에이트는 3-(2,3-디클로로-4-하이드록시페닐)-1-(5-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)티엔-2-일)프로판-1-온 및 터트-부틸 브로모이소부티레이트로부터 일반과정 D에 따라 제조하였다.
6시간 교반후, 혼합물을 암모늄 클로라이드 포화 용액으로 희석한 후 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기상을 마그네슘 설페이트상에서 건조하고, 여과한 후 감압하에서 농축하였다. 증발 잔여물을 실리카겔 크로마토그라피에 의해 정제하였다.
용출: 사이클로헥산/에틸아세테이트: 9/1. Silica 40-63㎛.
1H NMR (300MHz, CDCl3, d in ppm): 1.44 (s, 9H); 1.58 (s, 6H); 3.14-3.24 (m, 4H); 6.79 (d, 1H, J=8.6Hz); 7.09 (d, 1H, J=8.6Hz); 7.25-7.29 (m, 3H); 7.64-7.68 (m, 3H).
화합물 44: 2-(2,3-디클로로-4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로판산;
Figure 112009046542015-pct00091
2-(2,3-디클로로-4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)-2- 메틸프로판산은 터트-부틸 2-(2,3-디클로로-4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로파노에이트로부터 10 당량의 트리플루오로아세트산을 사용하여 일반과정 E에 따라 제조하였다.
실온에서 48시간 교반 후, 용매는 감압하 증발로 제거하였다. 증발 잔여물을 실리카겔 크로마토그라피에 의해 정제하였다.
용출: 사이클로헥산/에틸아세테이트: 9/1에서 0/100. Silica 40-63㎛.
1H NMR (300MHz, CDCl3, d in ppm): 1.63 (s, 6H); 3.17-3.26 (m, 4H); 6.93 (d, 1H, J=8.4Hz); 7.18 (d, 1H, J=8.4Hz); 7.17-7.29 (m, 3H); 7.64-7.68 (m, 3H).
Mass (ES-): 545/547 (M-1).
M.p.= 135-136℃.
화합물 45: 터트-부틸 2-(2,3-디플루오로-4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로파노에이트
Figure 112009046542015-pct00092
터트-부틸 2-(2,3-디플루오로-4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로파노에이트는 3-(2,3-디플루오로-4-하이드록시페닐)-1-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로판-1-온 및 터트-부틸 브로모이소부티레이트로부터 일반과정 D에 따라 제조하였다.
4시간 교반후, 혼합물을 1N 시트르산 희석 용액으로 산성화하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 마그네슘 설페이트상에서 건조하고, 여과한 후 감압하에서 농축하였다. 증발 잔여물을 실리카겔 플래시 크로마토그라피에 의해 정제하였다.
용출: 사이클로헥산/에틸아세테이트: 92/8. Silica 40-63㎛.
1H NMR (300MHz, CDCl3, d in ppm): 1.46 (s, 9H); 1.56 (s, 6H); 3.08 (t, 2H, J=7.0Hz); 3.22 (t, 2H, J=7.0Hz); 6.70 (m, 1H); 6.86 (m, 1H); 7.38 (d, 1H, J=4.1Hz); 7.67 (m, 3H); 7.75 (d, 2H, J=8.2Hz).
화합물 46: 2-(2,3-디플루오로-4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐) 티엔-2-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로판산
Figure 112009046542015-pct00093
2-(2,3-디플루오로-4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로판산은 터트-부틸 2-(2,3-디플루오로-4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로파노에이트로부터 15 당량의 트리플루오로아세트산을 사용하여 일반과정 E에 따라 제조하였다.
실온에서 18시간 교반 후, 반응 혼합물은 물로 세척하고, 디클로로메탄은 감압하 증발로 제거하였다. 증발 잔여물을 실리카겔 크로마토그라피에 의해 정제하였다.
용출: 디클로로메탄/메탄올: 9/1. Silica 40-63㎛.
1H NMR (300MHz, CDCl3, d in ppm): 1.59 (s, 6H); 3.11 (t, 2H, J=7.6Hz); 3.25 (t, 2H, J=7.6Hz); 6.80 (t, 1H, J=8.2Hz); 6.96 (t, 1H, J=8.2Hz); 7.39 (d, 1H, J=3.8Hz); 7.68 (m, 3H); 7.76 (d, 2H, J=8.2Hz).
Mass (MALDI-TOF): 499 (M+1), 516 (M+NH4+), 521 (M+Na+).
M.p.= 165-166℃.
화합물 47: 터트-부틸 2-(2,6-디메틸-4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로파노에이트
Figure 112009046542015-pct00094
터트-부틸 2-(2,6-디메틸-4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로파노에이트는 3-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)-1-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로판-1-온으로부터 15 당량의 터트-부틸 브로모이소부티레이트 및 15 당량의 포타슘 카보네이트를 3 당량씩 반응 중에 첨가하면서 일반과정 D에 따라 제조하였다.
100℃에서 4일간 교반후, 용매는 감압하 증발로 제거하였다. 증발 잔여물을 에틸아세테이트에 취하고 암모늄 클로라이드 포화용액으로 세척하였다. 증발잔여물을 실리카겔 플래시 크로마토그라피로 정제하였다.
용출: 사이클로헥산/에틸아세테이트:95/5 에서 9/1. Silica 40-63㎛.
1H NMR (300MHz, CDCl3, d in ppm): 1.41 (s, 9H); 1.51 (s, 6H); 2.20 (s, 6H); 2.92-2.97 (m, 2H); 3.15-3.21 (m, 2H); 6.83 (s, 2H); 7.37 (d, 1H, J=3.9Hz); 7.65 (d, 1H, J=3.9Hz); 7.67 (d, 2H, J=8.4Hz); 7.75 (d, 2H, J=8.4Hz).
화합물 48: 2-(2,6-디메틸-4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로판산
Figure 112009046542015-pct00095
2-(2,6-디메틸-4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로판산은 터트-부틸 2-(2,6-디메틸-4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로파노에이트로부터 10 당량의 트리플루오로아세트산을 사용하여 일반과정 E에 따라 제조하였다.
실온에서 48시간 교반 후,용매는 감압하 증발로 제거하였다. 증발 잔여물을 실리카겔 크로마토그라피에 의해 정제하였다.
용출: 디클로로메탄/메탄올: 97/3 에서 0/100. Silica 40-63㎛.
1H NMR (300MHz, CDCl3, d in ppm): 1.51 (s, 6H); 2.22 (s, 6H); 2.96 (t, 2H, J=7.5Hz); 3.19 (t, 2H, J=7.5Hz); 6.88 (s, 2H); 7.37 (d, 1H, J=3.9Hz); 7.65-7.67 (m, 3H); 7.74 (d, 2H, J=8.4Hz).
Mass (ES-): 489 (M-1).
M.p.= 157-158℃.
화합물 49: 2-(2,3-디클로로-4-(3-(하이드록시이미노)-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로판산
Figure 112009046542015-pct00096
2-(2,3-디클로로-4-(3-(하이드록시이미노)-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로판산은 2-(2,3-디클로로-4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로판산 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 일반과정 I에 따라 제조하였다.
용출: 디클로로메탄/메탄올: 98/2 에서 95/5. Silica 40-63㎛.
주구조:
1H NMR (300MHz, MeOD, d in ppm): 1.39 (s, 6H); 2.92-2.97 (m, 4H); 6.7 (d, 1H, J=8.4Hz); 6.99 (d, 1H, J=8.4Hz); 7.03 (d, 1H, J=3.9Hz); 7.28 (d, 1H, J=3.9Hz); 7.57 (d, 2H, J=8.4Hz); 7.69 (d, 2H, J=8.4Hz).
부구조:
1H NMR (300MHz, MeOD, d in ppm): 1.47 (s, 6H); 2.82-3.01 (m, 4H); 6.81 (d, 1H, J=8.4Hz); 7.03 (d, 1H, J=8.4Hz); 7.43 (d, 1H, J=4.2Hz); 7.48 (d, 1H, J=4.2Hz); 7.60 (d, 2H, J=8.2Hz); 7.78 (d, 2H, J=8.2Hz).
Mass (ES-): 544/546 (M-1).
M.p.= 135-136℃.
화합물 50: 2-(2,3-디클로로-4-(3-(메톡시이미노)-3-(5-(4-(트리플루오로메 틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로판산
Figure 112009046542015-pct00097
2-(2,3-디클로로-4-(3-(메톡시이미노)-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로판산은 2-(2,3-디클로로-4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로판산 및 O-메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 일반과정 I에 따라 제조하였다.
용출: 디클로로메탄/메탄올: 98/2. Silica 40-63㎛.
주구조:
1H NMR (300MHz, MeOD, d in ppm): 1.58 (s, 6H); 2.91-3.17 (m, 4H); 3.96 (s, 3H); 6.91 (d, 1H, J=8.4Hz); 7.11 (d, 1H, J=8.4Hz); 7.12 (d, 1H, J=3.9Hz); 7.24 (d, 1H, J=3.9Hz); 7.61 (d, 2H, J=8.4Hz); 7.67 (d, 2H, J=8.4Hz).
부구조:
1H NMR (300MHz, MeOD, d in ppm): 1.64 (s, 6H); 2.95-3.15 (m, 4H); 4.07 (s, 3H); 6.94 (d, 1H, J=8.4Hz); 7.05 (d, 1H, J=8.4Hz); 7.36 (d, 1H, J=4.2Hz); 7.51 (d, 1H, J=4.2Hz); 7.64 (d, 2H, J=8.2Hz); 7.76 (d, 2H, J=8.2Hz).
Mass (ES-): 558/560 (M-1).
M.p.= 68-69℃.
화합물 51: 터트-부틸 2-(4-(3-(5-(4-브로모페닐)티엔-2-일)-3-옥소프로필)-2,3-디클로로페녹시)-2-메틸프로파노에이트
Figure 112009046542015-pct00098
터트-부틸 2-(4-(3-(5-(4-브로모페닐)티엔-2-일)-3-옥소프로필)-2,3-디클로로페녹시)-2-메틸프로파노에이트는 1-(5-(4-브로모페닐)티엔-2-일)-3-(2,3-디클로로-4-하이드록시페닐)프로판-1-온으로부터 4 당량의 터트-부틸 브로모이소부티레이트 및 5 당량의 포타슘 카보네이트를 사용하여 일반과정 D에 따라 제조하였다.
80℃에서 16시간 교반후, 혼합물을 암모늄 클로라이드 포화용액으로 희석하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기상을 마그네슘 설페이트상에서 건조하고, 여과한 후 감압하에서 농축하였다. 증발 잔여물을 실리카겔 플래시 크로마토그라피에 의해 정제하였다.
용출: 사이클로헥산/에틸아세테이트: 95/5. Silica 40-63㎛.
1H NMR (300MHz, CDCl3, d in ppm): 1.44 (s, 9H); 1.58 (s, 6H); 3.12-3.25 (m, 4H); 6.79 (d, 1H, J=8.6Hz); 7.08 (d, 1H, J=8.6Hz); 7.28 (d, 1H, J=4.1Hz); 7.49 (d, 2H, J=9.1Hz); 7.54 (d, 2H, J=9.1Hz); 7.64 (d, 1H, J=4.2Hz).
화합물 52: 2-(4-(3-(5-(4-브로모페닐)티엔-2-일)-3-옥소프로필)-2,3-디클로로-페녹시)-2-메틸프로판산
Figure 112009046542015-pct00099
2-(4-(3-(5-(4-브로모페닐)티엔-2-일)-3-옥소프로필)-2,3-디클로로-페녹시)-2-메틸프로판산은 터트-부틸 2-(4-(3-(5-(4-브로모페닐)티엔-2-일)-3-옥소프로필)-2,3-디클로로페녹시)-2-메틸프로파노에이트로부터 38 당량의 트리플루오로아세트산을 사용하여 일반과정 E에 따라 제조하였다.
실온에서 1시간 교반 후, 용매는 감압하 증발로 제거하였다. 증발 잔여물을 실리카겔 크로마토그라피에 의해 정제하였다.
용출: 디클로로메탄/메탄올: 97/3 에서 0/100. Silica 40-63㎛.
1H NMR (300MHz, MeOD, d in ppm): 1.58 (s, 6H); 3.11-3.19 (m, 2H); 3.23-3.30 (m, 2H); 6.93 (d, 1H, J=8.7Hz); 7.21 (d, 1H, J=8.7Hz); 7.49 (d, 1H, J=4.1Hz); 7.61 (d, 2H, J=8.7Hz); 7.66 (d, 2H, J=8.7Hz); 7.81 (d, 1H, J=4.1Hz).
Mass (ES-): 539/541/542/543 (M-1).
M.p.= 155-157℃.
화합물 53: 터트-부틸 2-(2,3-디클로로-4-(3-(5-(4-(메닐티오)페닐)티엔-2-일)-3-옥소프로필)페녹시)-2-메틸프로파노에이트
Figure 112009046542015-pct00100
터트-부틸 2-(2,3-디클로로-4-(3-(5-(4-(메닐티오)페닐)티엔-2-일)-3-옥소프로필)페녹시)-2-메틸프로파노에이트는 테트라하이드로푸란에 녹인 3-(2,3-디클로로-4-하이드록시페닐)-1-(5-(4-(메닐티오)페닐)티엔-2-일)프로판-1-온으로부터 일반과정 D에 따라 제조하였다.
70℃에서 20시간 교반후, 혼합물을 암모늄 클로라이드 포화용액으로 희석하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기상을 마그네슘 설페이트상에서 건조하고, 여과한 후 감압하에서 농축하였다. 증발 잔여물을 실리카겔 플래시 크로마토그라피에 의해 정제하였다.
용출: 사이클로헥산/에틸아세테이트: 9/1. Silica 40-63㎛.
1H NMR (300MHz, CDCl3, d in ppm): 1.44 (s, 9H); 1.59 (s, 6H); 2.52 (s, 3H); 3.16-3.23 (m, 4H); 6.95 (d, 1H, J=8.5Hz); 7.21 (d, 1H, J=8.5Hz); 7.27-7.30 (m, 3H); 7.56 (d, 2H, J=8.5Hz); 7.66 (d, 1H, J=4.1Hz).
화합물 54: 2-(2,3-디클로로-4-(3-(5-(4-(메닐티오)페닐)티엔-2-일)-3-옥소-프로필)페녹시)-2-메틸프로판산
Figure 112009046542015-pct00101
2-(2,3-디클로로-4-(3-(5-(4-(메닐티오)페닐)티엔-2-일)-3-옥소-프로필)페녹시)-2-메틸프로판산은 디클로로-4-(3-(5-(4-(메닐티오)페닐)티엔-2-일)-3-옥소-프로필)페녹시)-2-메틸프로파노에이트로부터 10 당량의 트리플루오로아세트산을 사용하여 일반과정 E에 따라 제조하였다.
실온에서 18시간 교반 후, 반응 혼합물을 물로 세척한 후 디클로로메탄을 감압하 증발로 제거하였다. 증발 잔여물을 실리카겔 크로마토그라피에 의해 정제하였다.
용출: 디클로로메탄/메탄올: 9/1. Silica 40-63㎛.
1H NMR (300MHz, CDCl3, d in ppm): 1.63 (s, 6H); 2.53 (s, 3H); 3.18-3.25 (m, 4H); 6.95 (d, 1H, J=8.5Hz); 7.20 (d, 1H, J=8.5Hz); 7.26-7.29 (m, 3H); 7.57 (d, 2H, J=8.5Hz); 7.65 (d, 1H, J=4.1Hz).
Mass (ES-): 507/508 (M-1).
M.p.= 171-172℃.
화합물 55: 2-(2,3-디클로로-4-(3-이소프로폭시-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로판산
Figure 112009046542015-pct00102
2-(2,3-디클로로-4-(3-이소프로폭시-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔- 2-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로판산은 2-(2,3-디클로로-4-(3-하이드록시-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로판산으로부터 5 당량의 소듐 하이드라이드 및 4 당량의 2-브로모프로판을 사용하여 일반과정 H에 따라 제조하였다.
70℃에서 12시간 교반하고, 반응혼합물을 물로 희석하고, 0.5N 염산 용액으로 산성화하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기상을 감압하에서 농축하였다. 증발 잔여물을 실리카겔 플래시 크로마토그라피로 정제하였다.
용출: 사이클로헥산/에틸아세테이트: 8/2. Silica 40-63㎛.
1H NMR (300MHz, CDCl3, d in ppm): 1.24 (d, 6H, J=6.3Hz); 1.59 (s, 6H); 2.12-2.23 (m, 2H); 2.76-2.97 (m, 2H); 4.91-4.95 (m, 1H); 5.09 (sep, 1H, J=6.3); 6.78 (d, 1H, J=8.6Hz); 6.98 (d, 1H, J=3.7Hz); 7.02 (d, 1H, J=8.6Hz); 7.24 (d, 1H, J=3.7Hz); 7.61 (d, 2H, J=8.6Hz); 7.66 (d, 2H, J=8.6Hz).
Mass (ES+): 557/559 (M+1), 592/594 (NH4)+, 597/599 (M+Na)+.
M.p.= 88-90℃.
화합물 56: 터트-부틸 2-(2,3-디클로로-4-(3-옥소-3-(5-페닐티엔-2-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로파노에이트
Figure 112009046542015-pct00103
터트-부틸 2-(2,3-디클로로-4-(3-옥소-3-(5-페닐티엔-2-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로파노에이트는 테트라하이드로푸란에 녹인 3-(2,3-디클로로-4-하이드록시페닐)-1-(5-페닐티엔-2-일)프로판-1-온으로부터 일반과정 D에 따라 제조하였다.
80℃에서 12시간 교반후, 혼합물을 암모늄 클로라이드 포화용액으로 희석하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기상을 감압하에서 농축하였다. 증발 잔여물을 사이클로헥산으로 세척하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3, d in ppm): 1.44 (s, 9H); 1.57 (s, 6H); 3.11-3.25 (m, 4H); 6.79 (d, 1H, J=8.4Hz); 7.09 (d, 1H, J=8.4Hz); 7.31 (d, 1H, J=3.9Hz); 7.34-7.44 (m, 3H); 7.63-7.66 (m, 3H).
화합물 57: 2-(2,3-디클로로-4-(3-옥소-3-(5-페닐티엔-2-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로판산
Figure 112009046542015-pct00104
2-(2,3-디클로로-4-(3-옥소-3-(5-페닐티엔-2-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로판산은 터트-부틸 2-(2,3-디클로로-4-(3-옥소-3-(5-페닐티엔-2-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로파노에이트로부터 12 당량의 트리플루오로아세트산을 사용하여 일반과정 E에 따라 제조하였다.
실온에서 12시간 교반 후, 반응 혼합물을 물로 세척한 후 디클로로메탄을 감 압하 증발로 제거하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3, d in ppm): 1.63 (s, 6H); 3.13-3.28 (m, 4H); 6.94 (d, 1H, J=8.6Hz); 7.18 (d, 1H, J=8.6Hz); 7.31 (d, 1H, J=4.2Hz); 7.35-7.46 (m, 3H); 7.61-7.67 (m, 3H).
Mass (ES-): 461/463 (M-1).
M.p.= 179-180℃.
화합물 58: 터트-부틸 2-메틸-2-(2-메틸-4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시) 프로파노에이트
Figure 112009046542015-pct00105
터트-부틸 2-메틸-2-(2-메틸-4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시) 프로파노에이트는 테트라하이드로푸란에 녹인 3-(4-하이드록시-3-메틸페닐)-1-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로판-1-온을 사용하여 일반과정 D에 따라 제조하였다.
70℃에서 12시간 교반후, 혼합물을 암모늄 클로라이드 포화용액으로 희석하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기상을 감압하에서 농축하였다. 증발 잔여물을 실리카겔 플래시 크로마토그라피로 정제하였다.
용출: 사이클로헥산/에틸아세테이트: 8/2. Silica 40-63㎛.
1H NMR (300MHz, CDCl3, d in ppm): 1.45 (s, 9H); 1.55 (s, 6H); 2.23 (s, 3H); 2.93-2.98 (m, 2H); 3.17-3.22 (m, 2H); 6.79 (d, 1H, J=8.4Hz); 6.98-7.01 (m, 1H); 7.08 (m, 1H); 7.39 (d, 1H, J=3.9Hz); 7.66-7.72 (m, 3H); 7.75 (d, 2H, J=8.4Hz).
화합물 59: 2-메틸-2-(2-메틸-4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-티오펜-2-일)프로필)페녹시)프로판산
Figure 112009046542015-pct00106
2-메틸-2-(2-메틸-4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-티엔-2-일)프로필)페녹시)프로판산은 터트-부틸 2-메틸-2-(2-메틸-4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시) 프로파노에이트로부터 10 당량의 트리플루오로아세트산을 사용하여 일반과정 E에 따라 제조하였다.
실온에서 25시간 교반 후, 반응 혼합물을 물로 세척한 후 디클로로메탄을 감압하 증발로 제거하였다. 증발 잔여물을 실리카겔 크로마토그라피로 정제하였다.
용출: 디클로로메탄/메탄올: 9/1. Silica 40-63㎛.
1H NMR (300MHz, CDCl3, d in ppm): 1.60 (s, 6H); 2.24 (s, 3H); 3.02 (t, 2H, J=8.2Hz); 3.21 (t, 2H, J=8.2Hz); 6.79 (d, 1H, J=8.4Hz); 6.98-7.01 (m, 1H); 7.08 (s, 1H); 7.39 (d, 1H, J=4.0Hz); 7.67-7.70 (m, 3H); 7.76 (d, 2H, J=8.4Hz).
Mass (ES-): 475 (M-1).
M.p.= 130-131℃.
화합물 60: 2-(2,3-디클로로-4-(3-하이드록시-3-(4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로판산
Figure 112009046542015-pct00107
2-(2,3-디클로로-4-(3-하이드록시-3-(4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로판산은 2-(2,3-디클로로-4-(3-옥소-3-(4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로판산으로부터 일반과정 G에 따라 제조하였다. 증발 잔여물은 "그대로" 다음 단계에서 사용되었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3, d in ppm): 1.64 (s, 6H); 2.14-2.22 (m, 2H); 3.01-2.78 (m, 2H); 4.99 (t, 1H, J=6.5Hz); 6.92 (d, 1H, J=8.6Hz); 7.07 (d, 1H, J=8.6Hz); 7.29 (d, 1H, J=1.2Hz); 7.45 (d, 1H, J=1.2Hz); 7.61-7.67 (m, 4H).
화합물 61: 2-(4-(3-(벤질옥시)-3-(4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)-2,3-디클로로페녹시)-2-메틸프로판산
Figure 112009046542015-pct00108
2-(4-(3-(벤질옥시)-3-(4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)-2,3-디클로로페녹시)-2-메틸프로판산은 2-(2,3-디클로로-4-(3-하이드록시-3-(4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로판산으로부터 2.2 당량의 소듐 하이드라이드 및 2.2 당량의 벤질브로마이드을 사용하여 일반과정 H에 따라 제조하였다.
증발잔여물을 2N 소듐 하이드록사이드(20 eq.)존재하 에탄올에 녹였다. 16시간 교반후, 용매를 감압하 증발로 제거하였다. 증발 잔여물을 염산 희석 용액으로 산성화한 후 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 마그네슘 설페이트상에서 건조하고 여과한 후 감압하 농축하였다. 증발 잔여물을 실리카겔 크로마토그라피로 정제하였다.
용출: 사이클로헥산/에틸아세테이트: 7/3 이후 디클로로메탄/메탄올:9/1. Silica 40-63㎛.
1H NMR (300MHz, CDCl3, d in ppm): 1.62 (s, 6H); 2.08-2.18 (m, 1H); 2.21-2.29 (m, 1H); 2.75-2.85 (m, 1H); 3.01-2.92 (m, 1H); 4.40 (t, 1H, J=11.7Hz); 4.62-4.65 (m, 2H); 6.90 (d, 1H, J=8.5Hz); 7.01 (d, 1H, J=8.5Hz); 7.29-7.37 (m, 6H); 7.51 (d, 1H, J=1.2Hz); 7.67-7.70 (m, 4H).
Mass (ES-): 621/623 (M-1).
M.p.= 58-59℃.
화합물 62: 2-(2,3-디플루오로-4-(3-하이드록시-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로판산
Figure 112009046542015-pct00109
2-(2,3-디플루오로-4-(3-하이드록시-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로판산은 2-(2,3-디플루오로-4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로판산으로부터 일반과정 G에 따라 제조하였다. 증발 잔여물은 "그대로" 다음 단계에서 사용되었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3, d in ppm): 1.56 (s, 6H); 2.14-2.23 (m, 2H); 2.74-2.87 (m, 2H); 4.95 (t, 1H, J=7.4Hz); 6.79 (m, 2H); 6.99 (d, 1H, J=3.8Hz); 7.25 (d, 1H, J=3.7Hz); 7.62 (d, 2H, J=8.6Hz); 7.64 (d, 2H, J=8.6Hz).
화합물 63: 2-(4-(3-(벤질옥시)-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)-2,3-디플루오로페녹시)-2-메틸프로판산
Figure 112009046542015-pct00110
2-(4-(3-(벤질옥시)-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)-2,3-디플루오로페녹시)-2-메틸프로판산은 2-(4-(3-(벤질옥시)-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)-2,3-디플루오로페녹시)-2-메틸프로판산으로부터 2.2 당량의 소듐 하이드라이드 및 2.2 당량의 벤질브로마이드을 사용하여 일반과정 H에 따라 제조하였다.
증발잔여물을 실리카겔 크로마토그라피로 정제하였다(용출: 사이클로헥산/에틸아세테이트:9/1. Silica 40-63㎛). 분리된 오일을 2N 소듐 하이드록사이드(20 eq.)존재하 에탄올에 녹였다. 16시간 교반후, 용매를 감압하 증발로 제거하였다. 증발 잔여물을 염산 희석 용액으로 산성화한 후 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 감압하 농축하였다. 증발 잔여물을 실리카겔 크로마토그라피로 정제하였다.
용출: 사이클로헥산/에틸아세테이트: 7/3 이후 디클로로메탄/메탄올:9/1. Silica 40-63㎛.
1H NMR (300MHz, CDCl3, d in ppm): 1.59 (s, 6H); 2.03-2.33 (m, 2H); 2.63-2.82 (m, 2H); 4.37 (d, 1H, J=11.7Hz); 4.58 (m, 2H); 6.77 (m, 2H); 6.98 (d, 1H, J=3.5Hz); 7.30 (m, 6H); 7.63 (d, 2H, J=8.5Hz); 7.70 (d, 2H, J=8.5Hz).
Mass (ES-): 589 (M-1).
외관: 점성 오일.
화합물 64: 터트-부틸 2-(4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)-부타노에이트
Figure 112009046542015-pct00111
터트-부틸 2-(4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)-부타노에이트는 3-(4-하이드록시페닐)-1-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로판-1-온 및 터트-부틸 2-브로모부타노에이트로부터 일반과정 D에 따라 제조하였다.
16시간 교반후, 용매를 감압하 증발로 제거하였다. 증발 잔여물을 에틸 아세테이트에 취했다. 유기상을 암모늄 클로라이드 포화용액으로 세척하고, 마그네슘 설페이트상에서 건조하고, 여과후 감압하 농축하였다. 증발 잔여물은 "그대로" 다음 단계에 사용되었다.
화합물 65: 2-(4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)-부탄산
Figure 112009046542015-pct00112
2-(4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)-부탄산은 터트-부틸 2-(4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)-부타노에이트로부터 10 당량의 트리플루오로아세트산을 사용하여 일반과정 E에 따라 제조하였다.
실온에서 12시간 교반 후, 반응 혼합물을 물로 세척한 후 디클로로메탄을 감압하 증발로 제거하였다. 증발 잔여물을 실리카겔 크로마토그라피로 정제하였다(정제용 HPLC, lichrospher (Merck) RP18 12㎛ 100A, 칼럼: 25*250　mm).
용출: 물, 메탄올 + 0.1% 트리플루오로아세트산 구배: 30/70 에서 0/100. Silica 40-63㎛.
1H NMR (300MHz, CDCl3, d in ppm): 1.10 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.98-2.08 (m, 2H); 3.03 (t, 2H, J=7.5Hz); 3.18-3.24 (m, 2H); 4.61 (t, 1H, J=6.0Hz); 6.86 (d, 2H, J=8.8Hz); 7.18 (d, 2H, J=8.8Hz); 7.38 (d, 1H, J=3.8Hz); 7.65-7.69 (m, 3H); 7.76 (d, 2H, J=8.5Hz).
Mass (ES+): 461 (M+1).
M.p.= 116-117℃.
화합물 66: 터트-부틸 2-메틸-2-(4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)프로파노에이트
Figure 112009046542015-pct00113
터트-부틸 2-메틸-2-(4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)프로파노에이트는 3-(4-하이드록시페닐)-1-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로판-1-온 및 2-터트-부틸 브로모이소부티레이트로부터 일반과정 D에 따라 제조하였다.
16시간 교반후, 용매를 감압하 증발로 제거하였다. 증발 잔여물을 에틸 아세테이트에 취했다. 유기상을 암모늄 클로라이드 포화용액으로 세척하고, 마그네슘 설페이트상에서 건조하고, 여과후 감압하 농축하였다. 증발 잔여물은 "그대로" 다음 단계에 사용되었다.
화합물 67: 2-(4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로판산
Figure 112009046542015-pct00114
2-(4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로판산은 터트-부틸 2-메틸-2-(4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)프로파노에이트로부터 10 당량의 트리플루오로아세트산을 사용하여 일반과정 E에 따라 제조하였다.
실온에서 12시간 교반 후, 반응 혼합물을 물로 세척한 후 디클로로메탄을 감압하 증발로 제거하였다. 증발 잔여물을 실리카겔 크로마토그라피로 정제하였다(정제용 HPLC, lichrospher (Merck) RP18 12㎛ 100A, 칼럼: 25*250　mm).
용출: 물, 메탄올 + 0.1% 트리플루오로아세트산 구배: 30/70 에서 0/100.
1H NMR (300MHz, CDCl3, d in ppm): 1.57 (s, 6H); 3.06 (t, 2H, J=7.9Hz); 3.23 (t, 2H, J=6.7Hz); 6.89 (d, 2H, J=8.5Hz); 7.18 (d, 2H, J=8.5Hz); 7.38 (d, 1H, J=4.1Hz); 7.66-7.69 (m, 3H); 7.75 (d, 2H, J=8.2Hz).
Mass (ES+): 463 (M+1).
M.p.= 154-155℃.
화합물 68: 터트-부틸 2-(4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)-아세테이트
Figure 112009046542015-pct00115
터트-부틸 2-메틸-(4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)-프로파노에이트는 3-(4-하이드록시페닐)-1-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로판-1-온 및 터트-부틸 브로모아세테이트로부터 일반과정 D에 따라 제조하였다.
18시간 교반후, 혼합물을 시트르산으로 상성화하고 에틸아세테이트로 추출하 였다. 유기상을 암모늄 클로라이드 포화용액으로 세척하고, 마그네슘 설페이트상에서 건조하고, 여과후 감압하 농축하였다. 증발 잔여물은 실리카겔 크로마토그라피로 정제하였다.
용출: 사이클로헥산/에틸아세테이트: 85/15.
1H NMR (300MHz, CDCl3, d in ppm): 1.49 (s, 9H); 3.01-3.06 (m, 2H); 3.18-3.23 (m, 2H); 4.50 (s, 2H); 6.85 (d, 2H, J=8.5Hz); 7.17 (d, 2H, J=8.5Hz); 7.39 (d, 1H, J=4.1Hz); 7.65-7.69 (m, 3H); 7.76 (d, 2H, J=8.4Hz).
화합물 69: 2-(4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)아세트산
Figure 112009046542015-pct00116
2-(4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)아세트산은 터트-부틸 2-(4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)-아세테이트로부터 10 당량의 트리플루오로아세트산을 사용하여 일반과정 E에 따라 제조하였다.
실온에서 12시간 교반 후, 반응 혼합물을 물로 세척한 후 디클로로메탄을 감압하 증발로 제거하였다. 증발 잔여물을 실리카겔 크로마토그라피로 정제하였다.
용출: 디클로로메탄/메탄올: 9/1. Silica 40-63㎛.
1H NMR (300MHz, CDCl3, d in ppm): 3.03-3.08 (m, 2H); 3.19-3.24 (m, 2H); 4.66 (s, 2H); 6.89 (d, 2H, J=8.8Hz); 7.22 (d, 2H, J=8.8Hz); 7.38 (d, 1H J=4.1Hz); 7.66-7.69 (m, 3H); 7.76 (d, 2H, J=8.5Hz).
Mass (ES+): 435 (M+1).
M.p.= 182-183℃.
화합물 70: 2-(4-(3-(벤질옥시)-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)-2-플루오로페녹시)부탄산
Figure 112009046542015-pct00117
2-(4-(3-(벤질옥시)-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)-2-플루오로페녹시)부탄산은 2-(2-플루오로-4-(3-하이드록시-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)부탄산으로부터 2.1 당량의 소듐 하이드라이드 및 2.1 당량의 벤질 브로마이드을 사용하여 일반과정 H에 따라 제조하였다.
증발잔여물을 실리카겔 크로마토그라피로 정제하였다(용출: 사이클로헥산/에틸아세테이트:95/5에서 8/2. Silica 40-63㎛). 분리된 오일을 2N 소듐 하이드록사이드(20 eq.)존재하 에탄올에 녹였다. 18시간 교반후, 용매를 감압하 증발로 제거하였다. 증발 잔여물을 염산 희석 용액으로 산성화한 후 디클로로메탄으로 추출하 였다. 유기상을 감압하 농축하였다. 증발 잔여물을 실리카겔 크로마토그라피로 정제하였다(정제용 HPLC, lichrospher (Merck) RP18 12㎛ 100A, 칼럼: 25*250　mm). 용출: 물, 메탄올 + 0.1% 트리플루오로아세트산 구배: 28/72 에서 10/90.
1H NMR (300MHz, CDCl3, d in ppm): 1.13 (t, 3H, J=7.3Hz); 2.01-2.11 (m, 3H); 2.23-2.34 (m, 1H); 2.58-2.98 (m, 2H); 4.32 (d, 1H, J=11.7Hz); 4.52 (dd, 1H, J=5.6Hz, J=7.6Hz); 4.59-4.63 (m, 2H); 6.79-6.92 (m, 3H); 6.97 (d, 1H, J=3.5Hz); 7.26-7.27 (m, 1H); 7.29-7.39 (m, 5H); 7.62 (d, 2H, J=8.5Hz); 7.70 (d, 2H, J=8.5Hz).
Mass (ES+): 573 (M+1).
외관: 점성 오일.
화합물 71: 2-(2,3-디클로로-4-(3-하이드록시-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)푸르-2-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로판산
Figure 112009046542015-pct00118
2-(2,3-디클로로-4-(3-하이드록시-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)푸르-2-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로판산은 2-(2,3-디클로로-4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)푸르-2-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로판산으로부터 일반과정 G에 따라 제조하였다. 증발 잔여물은 "그대로" 다음 단계에서 사용되었다.
화합물 72: 2-(2,3-디클로로-4-(3-메톡시-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)푸르-2-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로판산
Figure 112009046542015-pct00119
2-(2,3-디클로로-4-(3-메톡시-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)푸르-2-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로판산은 2-(2,3-디클로로-4-(3-하이드록시-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)푸르-2-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로판산으로부터 2.1 당량의 소듐 하이드라이드 및 2.1 당량의 요오드메탄을 사용하여 일반과정 H에 따라 제조하였다.
증발잔여물을 실리카겔 크로마토그라피로 정제하였다(용출: 사이클로헥산/에틸아세테이트:9/1. Silica 40-63㎛). 분리된 오일을 2N 소듐 하이드록사이드(5 eq.)존재하 에탄올에 녹였다. 18시간 교반후, 용매를 감압하 증발로 제거하였다. 증발 잔여물을 염산 희석 용액으로 산성화한 후 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기상을 감압하 농축하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3, d in ppm): 1.63 (s, 6H); 2.11-2.32 (m, 2H); 2.75-2.97 (m, 2H); 3.34 (s, 3H); 4.25 (dd, 1H, J=5.8Hz J=7.6Hz); 6.42 (d, 1H, J=3.4Hz); 6.73 (d, 1H, J=3.4Hz); 6.93 (d, 1H, J=8.5Hz); 7.05 (d, 1H, J=8.5Hz); 7.62 (d, 2H, J=8.3Hz); 7.75 (d, 2H, J=8.3Hz).
Mass (ES-): 529/531 (M-1).
외관: 점성 오일.
화합물 73: 2-(4-(3-하이드록시-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)-2,6-디메틸페녹시)-2-메틸프로판산
Figure 112009046542015-pct00120
2-(4-(3-하이드록시-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)-2,6-디메틸페녹시)-2-메틸프로판산은 2-(2,6-디메틸-4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로판산으로부터 일반과정 G에 따라 제조하였다. 증발 잔여물은 "그대로" 다음 단계에서 사용되었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3, d in ppm): 1.51 (s, 6H); 2.07-2.28 (m, 8H); 2.56-2.76 (m, 2H); 4.90-4.95 (m, 1H); 6.84 (s, 2H); 6.97 (d, 1H, J=3.7Hz); 7.25 (d, 1H, J=3.7Hz); 7.61 (d, 2H, J=8.6Hz); 7.66 (d, 2H, J=8.6Hz).
화합물 74: 2-(4-(3-메톡시-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)-2,6-디메틸페녹시)-2-메틸프로판산
Figure 112009046542015-pct00121
2-(4-(3-메톡시-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)-2,6-디메틸페녹시)-2-메틸프로판산은 2-(4-(3-하이드록시-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)-2,6-디메틸페녹시)-2-메틸프로판산으로부터 2.1 당량의 소듐 하이드라이드 및 2.1 당량의 요오드메탄을 사용하여 일반과정 H에 따라 제조하였다.
증발잔여물을 실리카겔 크로마토그라피로 정제하였다(용출: 사이클로헥산/에틸아세테이트:9/1. Silica 40-63㎛). 분리된 오일을 2N 소듐 하이드록사이드(5 eq.)존재하 에탄올에 녹였다. 18시간 교반후, 용매를 감압하 증발로 제거하였다. 증발 잔여물을 염산 희석 용액으로 산성화한 후 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기상을 감압하 농축하였다.
1H NMR (300MHz, MeOD, d in ppm): 1.43 (s, 6H); 1.91-2.06 (m, 1H); 2.11-2.23 (m, 7H); 2.48-2.68 (m, 2H); 3.28 (s, 3H); 4.37 (t, 1H, J=6.7Hz); 6.81 (s, 2H); 7.01 (d, 1H, J=3.8Hz); 7.41 (d, 1H, J=3.8Hz); 7.67 (d, 2H, J=8.2Hz); 7.80 (d, 2H, J=8.2Hz).
Mass (ES+): 524 (M+NH4 +), 530 (M+Na+), 545 (M+K+).
외관: 점성 오일.
화합물 75: 에틸 2-(2,3-디클로로-4-(3-옥소-3-(5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로파노에이트
Figure 112009046542015-pct00122
에틸 2-(2,3-디클로로-4-(3-옥소-3-(5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로파노에이트는 3-(2,3-디클로로-4-하이드록시페닐)-1-(5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로판-1-온 및 에틸 브로모-이소부티레이트로부터 일반과정 D에 따라 제조하였다.
16시간 교반후, 혼합물을 시트르산으로 상성화하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기상을 암모늄 클로라이드 포화용액으로 세척하고, 마그네슘 설페이트상에서 건조하고, 여과후 감압하 농축하였다. 증발 잔여물은 실리카겔 크로마토그라피로 정제하였다.
용출: 사이클로헥산/에틸아세테이트: 100/0 에서 8/2.
1H NMR (300MHz, CDCl3, d in ppm): 1.27 (t, 3H, J=7.0Hz); 1.61 (s, 6H); 3.18-3.24 (m, 4H); 4.25 (q, 2H, J=7.0Hz); 6.77 (d, 1H, J=8.4Hz); 7.11 (d, 1H, J=8.4Hz); 7.38 (d, 1H, J=3.9Hz); 7.56 (m, 1H); 7.63 (d, 1H, J=8.2Hz); 7.68 (d, 1H, J=3.9Hz); 7.82 (d, 1H, J=7.6Hz); 7.88 (s, 1H).
화합물 76: 2-(2,3-디클로로-4-(3-옥소-3-(5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로판산
Figure 112009046542015-pct00123
2-(2,3-디클로로-4-(3-옥소-3-(5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로판산은 에틸 2-(2,3-디클로로-4-(3-옥소-3-(5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로파노에이트로부터 10 당량의 2N 소듐 하이드록사이드 용액을 사용하여 일반과정 F에 따라 제조하였다.
실온에서 16시간 교반후, 혼합물을 감압하에서 농축하고, 염산 희석용액으로 산성화한 후 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 마그네슘 설페이트상에서 건조하고, 여과한 후 감압하에서 농축하였다. 증발 잔여물을 실리카겔 크로마토그라피에 의해 정제하였다.
용출: 디클로로메탄/메탄: 9/1. Silica 40-63㎛.
1H NMR (300MHz, CDCl3, d in ppm): 1.64 (s, 6H); 3.18-3.28 (m, 4H); 6.95 (d, 1H, J=8.4Hz); 7.19 (d, 1H, J=8.4Hz); 7.37 (d, 1H, J=3.9Hz); 7.56 (m, 1H); 7.63 (d, 1H, J=7.6Hz); 7.69 (d, 1H, J=3.9Hz); 7.82 (d, 1H, J=7.6Hz); 7.88 (s, 1H).
화합물 77: 에틸 2-(2,3-디클로로-4-(3-하이드록시-3-(5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로파노에이트
Figure 112009046542015-pct00124
에틸 2-(2,3-디클로로-4-(3-하이드록시-3-(5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로파노에이트는 에틸 2-(2,3-디클로로-4-(3-옥소-3-(5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로파노에이트로부터 일반과정 G에 따라 제조되었다. 증발 잔여물은 "그대로" 다음 단계에서 사용되었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3, d in ppm): 1.28 (t, 3H, J=7.1Hz); 1.62 (s, 6H); 2.14-2.22 (m, 2H); 2.81-2.97 (m, 2H); 4.27 (q, 2H, J=7.1Hz); 4.95 (t, 1H, J=6.4Hz); 6.78 (d, 1H, J=8.6Hz); 7.00 (d, 1H, J=3.5Hz); 7.05 (d, 1H, J=8.6Hz); 7.24 (d, 1H, J=3.5Hz); 7.47-7.55 (m, 2H); 7.75 (d, 1H, J=7.1Hz); 7.82 (s, 1H).
화합물 78: 에틸 2-(2,3-디클로로-4-(3-메톡시-3-(5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로파노에이트
Figure 112009046542015-pct00125
에틸 2-(2,3-디클로로-4-(3-메톡시-3-(5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로파노에이트는 에틸 2-(2,3-디클로로-4-(3-하이드록시 -3-(5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로파노에이트로부터 1.1 당량의 소듐 하이드라이드 및 1.1 당량의 요오드메탄을 사용하여 일반과정 H에 따라 제조하였다.
실온에서 1시간 교반후, 반응 혼합물을 가수분해하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기상을 감압하 농축하고 증발 잔여물을 실리카겔 크로마토그라피로 정제하였다
용출: 사이클로헥산/에틸아세테이트:9/1. Silica 40-63㎛
1H NMR (300MHz, CDCl3, d in ppm): 1.28 (t, 3H, J=7.1Hz); 1.61 (s, 6H); 2.02-2.23 (m, 2H); 2.71-2.94 (m, 2H); 4.25 (q, 2H, J=7.1Hz); 3.32 (s, 3H); 4.32-4.36 (m, 1H); 6.73 (d, 1H, J=8.5Hz); 6.96 (d, 1H, J=3.5Hz); 7.01 (d, 1H, J=8.5Hz); 7.24 (d, 1H, J=3.5Hz); 7.48-7.50 (m, 2H); 7.74 (d, 1H, J=7.3Hz); 7.81 (s, 1H).
화합물 79: 2-(2,3-디클로로-4-(3-하이드록시-3-(5-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로판산
Figure 112009046542015-pct00126
2-(2,3-디클로로-4-(3-하이드록시-3-(5-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로판산은 2-(2,3-디클로로-4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리 플루오로메톡시)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로판산으로부터 일반과정 G에 따라 제조되었다. 증발 잔여물은 "그대로" 다음 단계에 사용되었다.
화합물 80: 2-(2,3-디클로로-4-(3-메톡시-3-(5-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로판산
Figure 112009046542015-pct00127
2-(2,3-디클로로-4-(3-메톡시-3-(5-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로판산은 2-(2,3-디클로로-4-(3-하이드록시-3-(5-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로판산으로부터 2.1 당량의 소듐 하이드라이드 및 2.1 당량의 요오드메탄을 사용하여 일반과정 H에 따라 제조하였다.
증발잔여물을 실리카겔 크로마토그라피로 정제하였다(용출: 사이클로헥산/에틸아세테이트:9/1. Silica 40-63㎛). 분리된 오일을 2N 소듐 하이드록사이드(6 eq.)존재하 에탄올에 녹였다. 18시간 교반후, 용매를 감압하 증발로 제거하였다. 증발 잔여물을 염산 희석 용액으로 산성화한 후 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기상을 감압하 농축하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3, d in ppm): 1.60 (s, 6H); 1.98-2.29 (m, 2H); 2.72-2.97 (m, 2H); 3.32 (s, 3H); 4.35 (t, 1H, J=6.5Hz); 6.89-6.97 (m, 2H); 7.01-7.08 (m, 1H); 7.16 (d, 1H, J=3.5Hz); 7.22 (d, 2H, J=8.6Hz); 7.59 (d, 2H, J=8.6Hz).
Mass (ES+): 563/565 (M+1).
외관: 점성 오일.
실시예 5: 본 발명에 따른 화합물의 PPAR-활성화 성질의 생체외 평가-방법 1
원리
PPAR 활성화는 원숭이 신장 섬유모세포 라인(COS-7)상에서, 효모 Gal4 전사인자의 DNA 결합 도메인 및 상이한 PPARs의 리간드에 대한 결합 도메인으로 구성된 키메라의 전사 활성을 측정함으로써, 생체외 평가되었다. 화합물들은 Gal4-PPARα,γ 및 δ 키메라에 대해 10-5 내지 100 μM 용량으로 테스트되었다.
프로토콜
세포 배양
ATCC로부터 COS-7 세포를 입수하여, 10%(v/v) 소태아혈청, 100U/ml 페니실린(Gibco, Paisley, UK) 및 2mM의 L-글루타민(Gibco, Paisley, UK) 보충 DMEM 배지에서 배양하였다. 세포들을 5% CO2를 함유하는 습성 대기에서 37℃에서 인큐베이션하였다.
트랜스펙션에 사용되는 플라즈미드에 대한 설명
플라즈미드 Gal4(RE)_TkpGL3, pGal4-hPPARα, pGal4-hPPARγ, pGal4-hPPARδ 및 pGal4-φ는 문헌에 잘 기술되어 있다(Raspe E et al., 1999). 이들 구축체 pGal4-hPPARα, pGal4-hPPARγ, 및 pGal4-hPPARδ는 인간 핵수용체 PPARα, PPARγ 및 PPARδ의 DEF 도메인에 해당하고 PCR로 증폭된 DNA 단편을 pGal4-φ 벡터내에 클로닝하여 수득하였다.
트랜스펙션
현탁액내 COS-7 세포를 1/10 비율의 pGal4-PPAR / Gal4(RE)_TkpGL3로 10% 소태아혈청 존재하에 웰당 150 ng의 DNA로 트랜스펙션하였다. 상기 세포를 96-웰 플레이트에 위치시키고 (4x104 세포/웰), 이후 24시간 동안 37℃에서 인큐베이션하였다. 테스트 화합물로의 활성화는 혈청이 없는 매질내에서 24시간 동안 37℃에서 수행되었다. 실험이 끝났을 때, 세포들을 용해시키고 Steady-LiteTM HTS (Perkin Elmer)를 제조자 지시대로 사용하여 루시퍼라제 활성을 측정하였다.
결과
예기치 않게, 플라즈미드 pGal4-hPPAR를 트랜스팩션하고 본 발명에 따른 화합물을 처리한 세포들에서는 상당한 용량-의존적인 루시퍼라제 활성 증대가 나타났다. 실험 결과를 하기 표 1에 나타내었으며, 각 PPAR 이소형에 대해 측정된 EC50 및 대조(PPARα에 대해서는 페노피브르산, hPPARγ에 대해서는 로지글리타존, hPPARδ에 대해서는 GW501516)에 대해 각 화합물에 의해 수득된 최대 반응 퍼센트를 나타내었다.
측정된 활성은 시험된 화합물에 따라 달랐으며, 본 발명의 화합물들은 PPAR 이소형에 대해 다소의 선택성을 나타내었다:
- 본 발명에 따른 어떤 화합물들은 PPAR 하위타입에 대해 선택적이며,
- 본 발명에 따른 다른 화합물들은 두개 또는 세개의 하위 타입에 대해 동시에 활성자로 작용한다.
[표 1]
Figure 112009046542015-pct00128
결론:
상기 결과는 본 발명에 따른 화합물들이 hPPARα, hPPARγ, 및/또는 hPPARδ에 상당히 결합하고 활성화함을 보여준다. 본 발명에 따른 화합물의 활성은 검사된 화합물의 화학적 구조 및 탐구된 hPPAR의 하위타입에 따라 다양하였다.
실시예 6: 본 발명에 따른 화합물의 PPAR-활성화 성질의 생체외 평가-방법 2
상기 실시예 5와 원리 및 사용된 세포 및 플라즈미드는 동일하였다. 다만, 트랜스펙션 단계 적용이 약간 다르며 하기에 자세히 후술하였다.
유착성 COS-7 세포는 1/10 비율의 pGal4-PPAR/Gal4(RE)_TkpGL3로 10% 소태아혈청 존재하에 225　cm2접시당 40㎍의 DNA로 트랜스팩션되었다. 이후 세포들을 떼어내어 혈청이 없는 384-웰 플레이트(2x104 cells/well)에 접종하고, 4시간동안 37℃에서 인큐베이션하였다. 화합물들은 96-웰 플레이트에서 희석한 후 384-웰 플레이트로 옮겼다. 1% Ultroser™ 지질이 없는 합성 혈청(Biosepra)존재하에 37℃에서 24시간 동안 테스트 화합물로 활성화하였다. 이 마지막 두 단계는 Genesis Freedom 200™ station (Tecan)로 자동화로 수행되었다. 실험이 끝났을 때, 세포를 용해시키고 루시퍼라제 활성을 제조자지시에 따라 Steady-Lite™ HTS (Perkin Elmer)를 사용하여 측정하였다.
결과
예기치 않게, 플라즈미드 pGal4-hPPAR를 트랜스팩션하고 본 발명에 따른 화합물을 처리한 세포들에서는 상당한 용량-의존적인 루시퍼라제 활성 증대가 나타났다. 실험 결과를 하기 표 2에 나타내었으며, 각 PPAR 이소형에 대해 측정된 EC50 및 대조(PPARα에 대해서는 페노피브르산, hPPARγ에 대해서는 로지글리타존, hPPARδ에 대해서는 GW501516)에 대해 각 화합물에 의해 수득된 최대 반응 퍼센트를 나타내었다.
측정된 활성은 시험된 화합물에 따라 달랐으며, 본 발명의 화합물들은 PPAR 이소형에 대해 다소의 선택성을 나타내었다:
- 본 발명에 따른 어떤 화합물들은 PPAR 하위타입에 대해 선택적이며,
- 본 발명에 따른 다른 화합물들은 두개 또는 세개의 하위 타입에 대해 동시에 활성자로 작용한다.
[표 2]
Figure 112009046542015-pct00129
결론:
상기 결과는 본 발명에 따른 화합물들이 hPPARα, hPPARγ, 및/또는 hPPARδ에 상당히 결합하고 활성화함을 보여준다. 본 발명에 따른 화합물의 활성은 검사된 화합물의 화학적 구조 및 탐구된 hPPAR의 하위타입에 따라 다양하였다.
실시예 7: 쥐 근세포에서 PPARδ의 타겟 유전자의 발현을 측정함으로써 본 발명에 따른 화합물의 PPARδ-활성화 성질의 생체외 평가
원리
지질 및 탄수화물 대사 및 에너지 소비에 대한 본 발명에 따른 화합물의 자극 효과는 24시간동안 본 발명에 따른 화합물로 처리한 쥐 근세포에 의한 피루베이트 데하이드로게나제 키나제 4 (PDK4), 카르니틴 팔미토일트랜스퍼라제1b (CPT1b), 비결합 단백질 2 (UCP2) 및 비결합 단백질 3 (UCP3)의 발현을 측정함으로써 평가하였다. 이들 유전자의 발현 조절이 이들 세포 타입에서 PPARδ에 의해 직접 조절됨이 확립되어 있다. 이들 유전자의 발현이 증가할 수록 본 발명에 따른 화합물의 근육 세포에서의 대사에 대한 자극 활성은 더 크다.
프로토콜
C2C12세포의 근세포로의 분화
쥐 세포주 C2C12 (ECACC에서 수득)세포를 1% L-글루타민 (Gibco; 25030), 1% 페니실린/스트렙토마이신 (VWR; BWSTL0022/100) 및 10% 탈보체된 소태아혈청(FCS. Gibco; 10270-106)이 첨가된 DMEM 배지(Gibco; 41965-039)에서 배양하였다.
이들 세포들을 50×103 cells/well의 밀도로 24-웰에 접종하였다. 포화(confluence)시, 배지는 분화배지(기저 배지에 2% 말 혈청을 첨가(Gibco; 26050- 088))로 교체한 후 37℃, 5% CO2 에서 4일간 인큐베이트하여 근세포로 분화시켰다.
처치
분화 5일 후, 세포를 박탈배지(혈청이 없는 기저 배지)에 6시간 동안 두었다. 이후 상기 세포를 상기 박탈배지내 본 발명에 따른 화합물로 처리하였다. 화합물 2, 4, 7, 11, 39, 40, 46, 49 및 72은 용량효과(dose effect)상태, 즉 이들 EC50 PPARδ의 1x, 10x 및 100x에 해당하도록 하였다. 본 발명에 따른 화합물을 디메틸설폭사이드(DMSO, Sigma; D5879)에 녹였다. 세포들을 24시간 동안 37℃, 5% CO2에서 처리하였다. 본 발명에 따른 화합물의 효과를 DMSO 단독 효과와 비교하였다.
RNAs추출, 역전사 및 정량 PCR
처치후, NucleoSpin®96 RNA 키트(Macherey Nagel, Hoerdt, France)를 제조자 지시에 따라 사용하여 세포들로부터 전체 RNA를 추출하였다.
이후 1 ㎍의 전체 RNA (UV 분광계 판독에 기초하여 정량)를 1X 버퍼 (Invitrogen), 1.5mM의 DTT, 0.18mM의 dNTPs (Promega), 200ng의 pdN6 (Amersham), 30U의 RNase 저해제 (Promega), 및 1㎕의 MMLV-RT (Invitrogen)를 함유하는 용액내에 전체 30㎕ 부피가 되도록 하여 37℃에서 1시간 반응시켜 상보 DNA로 역전사하였다.
PCR 정량 시험은 MyiQ Single-Color 실시간 PCR 검출 시스템(Biorad, Marnes-la-Coquette, France)을 사용하고, iQ SYBR Green Supermix키트를 제조자 지시에 따라 사용하며, 96-웰 플레이트내 혼성화 온도 60℃에서 5㎕의 희석 역전사 반응 혼합물상에서 수행하였다. 연구된 PDK4, CPT1b, UCP2 및 UCP3 유전자 특이적 프라이머쌍은 하기와 같다:
?mPDK4: 센스 프라이머: 5'-TACTCCACTGCTCCAACACCTG-3'(서열번호: 11) 및 안티센스 프라이머 5'-GTTCTTCGGTTCCCTGCTTG-3'(서열번호: 12)
?mCPT1b: 센스 프라이머: 5'-GGACTGAGACTGTGCGTTCCTG-3'(서열번호: 7) 및 안티센스 프라이머 5'-AGTGCTTGGCGGATGTGGTT-3'(서열번호: 8)
?mUCP2: 센스 프라이머: 5'-GTCGGAGATACCAGAGCACTGTCG-3'(서열번호: 13) 및 안티센스 프라이머 5'-CACATCAACAGGGGAGGCGA-3'(서열번호: 14)
?mUCP3: 센스 프라이머: 5'-GCACCGCCAGATGAGTTTTG-3'(서열번호: 15) 및 안티센스 프라이머 5'-GACGCTGGAGTGGTCCGCTC-3'(서열번호: 16)
방출되는 형광량은 반응시작시 존재하고 PCR로 증폭된 상보 DNA의 양에 직접적으로 비례한다. 연구된 각 타겟에 대하여, 일정범위 즉 수 ㎕의 다양한 역-전사 반응 혼합물로 이루어진 연속적인 희석액 혼합물로 수행하였다. 상기 범위의 포인트로부터 얻어진 효능 곡선을 사용하여 각 타겟에 대한 상대적인 발현 수준이 측정되었다.
이후 관심 유전자의 발현 수준을 대조 유전자 36B4 (특이적 프라이머: 센스프라이머: 5'-CATGCTCAACATCTCCCCCTTCTCC-3' 서열번호: 19) 및 안티센스 프라이머: 5'-GGGAAGGTGTAATCCGTCTCCACAG-3' (서열번호: 20))의 발현수준에 대해 정규화하였다. 유도 인자 즉 대조군의 개별값의 평균에 대한 (본 발명에 따른 화합물에 의해 유도된) 상대적인 시그널의 비율을 산출하였다. 유도 인자가 높을 수록 본 발명에 따른 화합물의 유전자 발현 활성화 활성이 더 크다. 최종 결과를 각 실험군에서 얻은 유도값의 평균으로 나타내었다.
결과
본 화합물 2, 4, 7, 11, 39, 40, 46, 48, 63 및 72는 생체외 쥐 근세포상에서, 탄수화물 및 지질 대사 및 열조절에 관련된 유전자 발현에 대해 자극 효과를 가지는 것으로 나타났다. 얻어진 결과는 하기 표 3에 나타내었다. 이들 결과는 본 발명에 따른 화합물은 1x EC50 PPARδ에서 시작하여, 근세포내 PDK4, CPT1b, UCP2 및 UCP3의 발현을 유의적으로, 용량-의존적으로 유도한다.
[표 3]
Figure 112009046542015-pct00130
결론
예기치않게, 상기 실험결과는 본 발명에 따른 화합물이 PPARδ를 활성화함 으로써 쥐 근세포에서 대사활성을 갖는 것을 보여주었다.
실시예 8: 지질 분석 및 지질과 탄수화물 대사 및 에너지 소모에 관여된 유전자의 발현을 측정함으로써, 본 발명에 따른 화합물의 E2/E2 마우스에서의 지질 저하 성질 및 HDL-콜레스테롤 합성 자극 성질의 생체내 평가
원리
본 발명에 따른 화합물 2를 고지혈증 E2/E2 마우스에 처치한 후 혈장 지질 및 다양한 혈장 지질 단백 분획내 콜레스테롤 및 트리글리세라이드의 분포를 분석하고 간 및 골격근내 PPAR 타겟 유전자의 발현을 평가함으로써 본 발명에 따른 화합물의 지질저하 및 HDL-콜레스테롤 합성 자극 효과를 생체내 평가하였다.
사용된 쥐 모델은 인간 아포지질단백 E 아이소형 E2를 갖는 형질전환 마우스인 아포 E2/E2 마우스이다(Sullivan PM et al., 1998). 아포지질단백은 저밀도 및 초저밀도 지질단백(LDL-VLDL)의 구성성분으로 인간에서 3개의 아이소형 E2, E3 및 E4로 존재한다. E2 형은 아미노산 위치 158에 돌연변이를 나타내어, LDL 수용체에 대한 이 단백질의 친화성을 매우 약화시킨다. 따라서 VLDL 소실이 거의 존재하지 않는다. 이후 저-밀도 지질단백의 축적이 일어나고 타입 III로 알려져 있는 혼합 고지혈증이 일어난다(고 콜레스테롤 및 트리글리세라이드 수준).
PPARα는 지방 수송(아포 AI, 아포 AII 및 아포 CIII와 같은 아포지질단백, FAT와 같은 막 수송자) 또는 지방의 이화(ACOX1, CPT-I 또는 CPT-II, 지방산 β-산화 효소)에 관련된 유전자 발현을 조절한다. 따라서 PPARα 활성화제의 처치는 쥐 뿐 아니라 인간에서 순환 트리글리세라이드 및 자유 지방산 수준의 감소를 초래한다. 본 발명에 따른 화합물을 처치한 후 혈장 지질 및 자유 지방산을 측정함으로써 본 발명에 따른 화합물의 PPAR 작용제 성질 및 지질저하효과를 확인할 수 있다.
생체외에서 미리 측정된 본 발명에 따른 분자의 PPARα 작용제 성질은 PPARa 수용체 조절하에서 직접 타겟 유전자 발현의 조절에서 간 수준에서 반영된다. 본 시험에서 탐구된 유전자는 PDK4 (피루베이트 데하이드로게나제 키나제 이소형 4, 탄수화물 대사 효소), AcoX1 (마우스에 존재하는 AcoX1는 인간의 ACO 유전자(아실조효소 A 옥시다제, 지방산 β-산화 기전의 핵심 효소에 상응한다)) 및 Apo CIII (지질 대사에 관여하는 아포지질단백)를 코딩하는 유전자들이다.
PPARδ 활성화제의 처치는 쥐에서와 마찬가지로 인간에서 혈장 HDL-콜레스테롤 수준의 상승으로 반영된다. 따라서 본 발명에 따른 화합물을 처치한 후에 콜레스테롤의 분포 분석은 본 발명에 따른 화합물의 HDL-콜레스테롤 합성 자극 성질을 입증할 수 있다.
생체외에서 미리 측정된 본 발명에 따른 분자의 PPARδ 작용제 성질은, 골격근 수준에서 PPARδ 수용체의 조절하 타겟 유전자의 과잉발현으로 직접 반영된다. 본 실험에서 연구된 유전자는 PDK4 (피루베이트 데하이드로게나제 키나제 이소형 4, 탄수화물 대사 효소) 및 UCP2 (비결합 단백질 2, 열조절에 관련된 미토콘드리아 전달자)를 코딩하는 유전자이다.
따라서 본 발명에 따른 화합물을 처치한 후 PPAR 타겟 유전자들의 전사활성 을 측정함으로써, 본 발명에 따른 화합물의 지질저하 효과를 평가할 수 있다.
프로토콜
동물처치
아포 E2/E2 형질전환마우스들은 20±3℃의 일정 온도에서 12시간/12시간 광 및 암 사이클하에서 보존되었다. 1주간의 적응기간이 지난후, 마우스의 체중을 측정하고, 실험전 가장 처음 측정된 체중 및 혈장 지질 수준이 고르게 분포하도록 6마리씩 군을 나누었다. 테스트 화합물을 카복시메틸셀룰로스(시그마 C4888)에 현탁시키고 경-위 튜브(intra-gastric tube)를 사용하여 1일 1회 13일간 선택한 용량으로 투여하였다. 동물들은 음식과 물에 자유롭게 접근할 수 있도록 하였다(표준 식사). 실험이 끝났을 때, 동물을 4시간 절식후 마취시키고, 항응고제(EDTA)를 사용하여 혈액 샘플을 취하고, 체중을 잰후 안락사시켰다. 3000 회전/분의 속도로 20분간 원심분리하여 혈장을 수득하고, 샘플을 + 4℃에서 보관하였다.
간 및 골격근 조직 샘플을 적출하여 액체 질소내에 바로 냉동시킨 후 이후 분석을 위해 -80℃에서 보관하였다.
혈장 지질단백 분획에서 콜레스테롤 분포 분석
혈장의 다양한 지질 분획 (VLDL, LDL, HDL)을 겔 여과 크로마토그라피로 분리하였다. 각 분획에서 콜레스테롤과 트리글리세라이드의 농도를 제조자 지시에 따 라 효소 분석으로 측정하였다(bioMerieux-Lyon-France).
혈장 전체 콜레스테롤 측정
전체 혈장 콜레스테롤 농도를 제조자 지시에 따라 효소 분석으로 측정하였다(bioMerieux-Lyon-France).
HDL-콜레스테롤의 측정
저밀도 지질단백(VLDL 및 LDL)을 포스포텅스테이트로 침전시켰다. 침전물을 원심분리로 제거하였다. 상등액에 존재하는 HDL 콜레스테롤을 제조자 지시에 따라 효소법(bioMerieux-Lyon-France)으로 측정하였다.
정량적 RT-PCR에 의한 유전자 발현 분석
간 조직
NucleoSpin®96 RNA 키트(Macherey Nagel, Hoerdt, France)를 제조자 지시에 따라 사용하여 간 단편으로부터 전체 RNA를 추출하였다.
골격 조직
RNeasy®Fibrous Tissue kit (Qiagen)를 제조자 지시에 따라 사용하여 장딴지 골격근 단편으로부터 전체 RNA를 추출하였다.
1 ㎍의 전체 RNA (UV 분광계 판독에 기초하여 정량)를 1X 버퍼 (Invitrogen), 1.5mM의 DTT, 0.18mM의 dNTPs (Promega), 200ng의 pdN6 (Amersham), 30U의 RNase 저해제 (Promega) 및 1㎕의 MMLV-RT (Invitrogen)를 함유하는 용액내에 전체 30㎕ 부피가 되도록 하여 37℃에서 1시간 반응시켜 상보 DNA로 역전사하였 다.
PCR 정량 시험은 MyiQ Single-Color 실시간 PCR 검출 시스템(Biorad, Marnes-la-Coquette, France)을 사용하고, iQ SYBR Green Supermix키트를 제조자 지시에 따라 사용하며, 96-웰 플레이트내 혼성화 온도 60℃에서 5㎕의 희석 역전사 반응 혼합물상에서 수행하였다. 연구된 PDK4, AcoX1, ApoCIII 및 UCP2 유전자 특이적 프라이머쌍은 하기와 같다:
- mPDK4: 센스 프라이머: 5'-TACTCCACTGCTCCAACACCTG-3'(서열번호: 11) 및 안티센스 프라이머 5'-GTTCTTCGGTTCCCTGCTTG-3'(서열번호: 12)
- mACOX1: 센스 프라이머: 5'-GAAGCCAGCGTTACGAGGTG-3'(서열번호: 3) 및 안티센스 프라이머 5'-TGGAGTTCTTGGGACGGGTG-3'(서열번호: 4)
- mApoCIII: 센스 프라이머: 5'-CTCTTGGCTCTCCTGGCATC-3'(서열번호: 5) 및 안티센스 프라이머 5'-GCATCCTGGACCGTCTTGGA-3'(서열번호: 6)
- mUCP2: 센스 프라이머: 5'-GTCGGAGATACCAGAGCACTGTCG-3'(서열번호: 13) 및 안티센스 프라이머 5'-CACATCAACAGGGGAGGCGA-3'(서열번호: 14)
양 경우에서(간조직 및 골격근 조직), 방출되는 형광량은 반응시작시 존재하고 PCR로 증폭된 상보 DNA의 양에 직접적으로 비례한다. 연구된 각 타겟에 대하여, 일정범위 즉 수 ㎕의 다양한 역-전사 반응 혼합물로 이루어진 연속적인 희석액 혼합물로 수행하였다. 상기 범위의 포인트로부터 얻어진 효능 곡선을 사용하여 각 타겟에 대한 상대적인 발현 수준이 측정되었다.
이후 관심 유전자의 발현 수준을 대조 유전자 36B4 (특이적 프라이머: 센스 프라이머: 5'-CATGCTCAACATCTCCCCCTTCTCC-3' 서열번호: 19) 및 안티센스 프라이머: 5'-GGGAAGGTGTAATCCGTCTCCACAG-3' (서열번호: 20))의 발현수준에 대해 정규화하고, 골격근 조직에서는 대조 유전자 18S (특이적 프라이머: 센스프라이머: 5'-CGGACACGGACAGGATTGACAG-3' (서열번호: 21) 및 안티센스 프라이머: 5'-AATCTCGGGTGGCTGAACGC-3' (서열번호: 22)의 발현수준에 대해 정규화하였다.
유도 인자 즉 대조군의 개별값의 평균에 대한 (본 발명에 따른 화합물에 의해 유도된) 상대적인 시그널의 비율을 산출하였다. 유도 인자가 높을 수록 본 발명에 따른 화합물의 유전자 발현 활성화 활성이 더 크다. 최종 결과를 각 실험군에서 얻은 유도값의 평균으로 나타내었다.
결과
도 1a는 화합물 2를 50 mpk로 처치 7일 및 13일 후, 전체 혈장 콜레스테롤 수준을 대조 동물에서의 수준과 비교한 것이다. 예기치않게, 전체 혈장 콜레스테롤 수준은 처치 7일째부터 현저히 감소되었다.
도 1b는 화합물 2를 50 mpk로 처치 7일 및 13일 후, 혈장 HDL-콜레스테롤 수준을 대조 동물에서의 수준과 비교한 것이다. 예기치않게, 혈장 HDL-콜레스테롤 수준은 처치 7일째부터 현저히 증가되었다.
도 1c는 화합물 2를 50 mpk로 13일간 처치한 E2/E2 마우스와 대조 마우스의 다양한 혈장 지질단백 분획에서의 콜레스테롤 분포를 도시한 것이다. 예기치않게, 혈장 HDL-콜레스테롤 수준은 화합물 2를 50 mpk로 처치함으로써 증가되었으며, LDL 및 VLDL의 혈장 수준은 현저히 감소하였다.
도 1d는 화합물 2를 50 mpk로 13일간 처치한 E2/E2 마우스와 대조 마우스의 다양한 혈장 지질단백 분획에서의 트리글리세라이드의 분포를 도시한 것이다. 예기치않게, VLDL내 트리글리세라이드 수준은 화합물 2를 50 mpk로 처치함으로써 감소되었다.
정량적 RT-PCR에 의한 유전자 발현 분석
본 발명의 화합물들은 생체내에서 PPAR의 타겟 유전자 발현의 조절자임이 입증되었다. 그 결과를 도 1e 내지 도 1i에 나타내었으며, 이로부터 화합물 2를 E2/E2 마우스에 50 mpk로 13일간 투여시 PDK4 (도 1e), AcoX1 (도 1f)를 코딩하는 유전자의 간 발현을 현저히 증가시키고, ApoCIII (도 1g)를 코딩하는 유전자의 간발현은 감소시키며, PDK4 (도 1h)과 UCP2(도 1i)를 코딩하는 유전자의 골격근에서의 발현은 현저히 증가시킴을 알 수 있다. 이들 유전자는 탄수화물 대사와 에너지 소모에 관여하는 단백질을 코딩하며, 이들 발현이 본 발명의 화합물에 의해 조절된다는 사실은 본 발명에 따른 화합물이 대사 병리 부분에서 매우 중요한 역할을 할 수 있음을 밑받침한다.
결론
이상의 실험결과는 본 발명의 화합물들이 HDL-콜레스테롤의 생체내 합성을 자극하며, 동시에 지질저하효과(혈장 콜레스테롤 및 트리글리세라이드 저하)를 가짐을 보여준다. 또한 상기 실험결과는 본 발명에 따른 화합물들이 지질 및 탄소화물 대사 및 에너지 소모에 관여하는 효소를 코딩하는 유전자의 발현을 PPAR를 활성 화함으로써 조절할 수 있음을 보여준다.
실시예 9: 본 발명 화합물의 C57Bl6 마우스에서의 지질저하 및 HDL 콜레스테롤 합성 자극 성질의 생체내 평가
원리
본 발명에 따른 화합물 2를 C57Bl6 마우스에 14일간 경구 처치하고 용량 효과를 생체내 평가하였다. 처치가 끝났을때, 전체 콜레스테롤, HDL-콜레스테롤, 트리글리세라이드 및 자유지방산의 혈장내 수준을 측정함으로써, 화합물 2의 지질저하 효과를 평가하였다.
PPARδ 활성화제를 처리하는 경우, 인간 및 쥐에서 혈장 HDL-콜레스테롤 수준의 증가로 반영되었다.
미리 생체외에서 측정된 본 발명에 따른 분자의 PPARδ 작용제 성질은 골격근 수준에서 PPARδ 수용체 조절하에 있는 타겟 유전자의 과발현으로 직접 반영된다: 본 실험에서 조사된 유전자들은 UCP2 (비결합 단백질 2, 열조절에 관련된 미토콘드리아 전달자) 및 PDK4 (피루베이트 데하이드로게나제 키나제 이소형 4, 탄수화물 대사 효소)를 코딩하는 유전자이다.
따라서 본 발명의 화합물 처치후 PPAR 타겟 유전자들의 전사활성의 측정은 본 발명에 따른 화합물들의 지절저하 특징의 지시자이다.
프로토콜
동물처치
암컷 C57Bl6 마우스들을 20±3℃의 일정 온도에서 12시간/12시간 광 및 암 사이클하에서 보존하였다. 1주간의 적응기간이 지난후, 마우스의 체중을 측정하고, 실험전 가장 처음 측정된 체중 및 혈장 지질 수준 및 전체 콜레스테롤 수준이 고르게 분포하도록 6마리씩 군을 나누었다. 테스트 화합물을 카복시메틸셀룰로스(시그마 C4888)에 현탁시키고 경-위 튜브를 사용하여 1일 1회 14일간 선택한 용량으로 투여하였다. 동물들은 음식과 물에 자유롭게 접근할 수 있도록 하였다(표준 식사). 실험이 끝났을 때, 동물을 4시간 절식후 마취시키고, 항응고제(EDTA)를 사용하여 혈액 샘플을 취하고, 체중을 잰후 안락사시켰다. 3000 회전/분의 속도로 20분간 원심분리하여 혈장을 수득하고, 샘플을 + 4℃에서 보관하였다.
골격근 조직 샘플을 적출하여 액체 질소내에 바로 냉동시킨 후 이후 분석을 위해 -80℃에서 보관하였다.
혈장 전체 콜레스테롤 및 트리글리세라이드의 측정
전체 콜레스테롤 및 트리글리세라이드의 혈장 농도를 제조자 지시에 따라 효소 분석으로 측정하였다(bioMerieux-Lyon-France).
HDL-콜레스테롤의 측정
저밀도 지질단백(VLDL 및 LDL)을 포스포텅스테이트로 침전시켰다. 침전물을 원심분리로 제거하였다. 상등액에 존재하는 HDL-콜레스테롤을 제조자 지시에 따라 효소 분석(bioMerieux-Lyon-France)으로 측정하였다.
혈장 자유지방산의 측정
자유지방산의 혈중 농도를 제조자 지시에 따라 효소 분석(WACO chemicals)으로 측정하였다.
정량적 RT-PCR에 의한 유전자 발현 분석
골격 조직
RNeasy®Fibrous Tissue kit (Qiagen)를 제조자 지시에 따라 사용하여 장딴지 골격근 단편으로부터 전체 RNA를 추출하였다.
1 ㎍의 전체 RNA (UV 분광계 판독에 기초하여 정량)를 1X 버퍼 (Invitrogen), 1.5mM의 DTT, 0.18mM의 dNTPs (Promega), 200ng의 pdN6 (Amersham), 30U의 RNase 저해제 (Promega) 및 1㎕의 MMLV-RT (Invitrogen)를 함유하는 용액내에 전체 30㎕ 부피가 되도록 하여 37℃에서 1시간 반응시켜 상보 DNA로 역전사하였다.
PCR 정량 시험은 MyiQ Single-Color 실시간 PCR 검출 시스템(Biorad, Marnes-la-Coquette, France)을 사용하고, iQ SYBR Green Supermix키트를 제조자 지시에 따라 사용하며, 96-웰 플레이트내 혼성화 온도 60℃에서 5㎕의 희석 역전사 반응 혼합물상에서 수행하였다. 연구된 유전자 특이적 프라이머쌍은 하기와 같다:
- mPDK4: 센스 프라이머: 5'-TACTCCACTGCTCCAACACCTG-3'(서열번호: 11) 및 안티센스 프라이머 5'-GTTCTTCGGTTCCCTGCTTG-3'(서열번호: 12)
- mUCP2: 센스 프라이머: 5'-GTCGGAGATACCAGAGCACTGTCG-3'(서열번호: 13) 및 안티센스 프라이머 5'-CACATCAACAGGGGAGGCGA-3'(서열번호: 14)
방출되는 형광량은 반응시작시 존재하고 PCR로 증폭된 상보 DNA의 양에 직접적으로 비례한다. 연구된 각 타겟에 대하여, 일정범위 즉 수 ㎕의 다양한 역-전사 반응 혼합물로 이루어진 연속적인 희석액 혼합물로 수행하였다. 상기 범위의 포인트로부터 얻어진 효능 곡선을 사용하여 각 타겟에 대한 상대적인 발현 수준이 측정되었다.
이후 관심 유전자의 발현 수준을 대조 유전자 18S (특이적 프라이머: 센스프라이머: 5'-CGGACACGGACAGGATTGACAG-3' (서열번호: 21) 및 안티센스 프라이머: 5'-AATCTCGGGTGGCTGAACGC-3' (서열번호: 22)의 발현수준에 대해 정규화하였다.
유도 인자 즉 대조군의 개별값의 평균에 대한 (본 발명에 따른 화합물에 의해 유도된) 상대적인 시그널의 비율을 각 샘플에 대해 산출하였다. 유도 인자가 높을 수록 화합물의 유전자 발현 활성화 활성이 더 크다. 최종 결과를 각 실험군에서 얻은 유도값의 평균으로 나타내었다.
결과
일반적으로 상기 결과로부터 화합물 2를 C57Bl6 마우스에 14일간 처치한 경우, 지질 프로파일을 개선시킴을 알 수 있었다.
도 2a는 화합물 2를 1, 5, 10 및 50 mpk로 처치 14일 후, 전체 혈장 콜레스테롤 수준을 대조 동물에서의 수준과 비교한 것이다. 예기치않게, 전체 혈장 콜레 스테롤 수준은 5 및 50 mpk에서 증가하였다.
도 2b는 화합물 2를 1, 5, 10 및 50 mpk로 처치 14일 후, 혈장 HDL-콜레스테롤 수준을 대조 동물에서의 수준과 비교한 것이다. 예기치않게, 혈장 HDL-콜레스테롤 수준은 1 mpk에서부터 용량-의존적으로 처치에 의해 유의적으로 증가되었다.
도 2c는 화합물 2를 1, 5, 10 및 50 mpk로 처치 14일 후, 혈장 트리글리세라이드 수준을 대조 동물에서의 수준과 비교한 것이다. 예기치않게, 혈장 트리글리세라이드 수준은 용량-의존적으로 감소하였으며, 50 mpk에서 유의한 효과를 나타내었다.
도 2d는 화합물 2를 1, 5, 10 및 50 mpk로 처치 14일 후, 혈장 자유지방산 수준을 대조 동물에서의 수준과 비교한 것이다. 예기치않게, 혈장 자유지방산 수준은 10 mpk에서부터 유의적으로 감소하였다.
정량적 RT-PCR에 의한 유전자 발현 분석
본 발명의 화합물들은 생체내에서 PPAR의 타겟 유전자 발현의 조절자임이 입증되었다. 그 결과를 도 2e 및 도 2f에 나타내었으며, 이로부터 화합물 2를 C57Bl6 마우스에 50 mpk로 14일간 투여시 골격근에서 PDK4 (도 2e) 및 UCP2 (도 2f)를 코딩하는 유전자의 발현을 유의적으로 증가시킴을 알 수 있다. 이들 유전자는 탄수화물 대사와 에너지 소모에 관여하는 단백질을 코딩하며, 이들 발현이 본 발명의 화합물에 의해 조절된다는 사실은 본 발명에 따른 화합물이 대사 병리 부분에서 매우 중요한 역할을 할 수 있음을 밑받침한다.
결론
이상의 실험결과는 본 발명의 화합물들이 HDL-콜레스테롤의 생체내 합성을 자극하며, 동시에 지질저하효과(혈장 트리글리세라이드 및 자유 지방산 수준 저하)를 가짐을 보여준다. 또한 상기 실험결과는 본 발명에 따른 화합물들이 골격근에서 지질 및 탄소화물 대사 및 에너지 소모에 관여하는 효소를 코딩하는 유전자의 발현을 PPAR를 활성화함으로써 조절할 수 있음을 보여준다.
실시예 10: 지질 분석 및 지질과 탄수화물 대사 및 에너지 소모에 관여된 유전자의 발현을 측정함으로써, 본 발명에 따른 화합물의 C57Bl6 마우스에서의 HDL-콜레스테롤 합성 자극 성질의 생체내 평가
원리
본 발명에 따른 화합물을 C57Bl6 마우스에 14일간 경구 처치하고 그 효과를 생체내 평가하였다. 처치가 끝났을때, 다양한 혈장 지질단백 분획에서 콜레스테롤 분포를 측정하였다. 이를 대조 동물(본 발명의 화합물을 처치하지 않은)에서 얻어진 프로파일과 비교하였다. 본 발명의 화합물의 효과를 C57Bl6 마우스에 14일간 경구 처치하고 전체 콜레스테롤, HDL-콜레스테롤의 혈장내 수준을 측정함으로써 평가하였다. 이 수준을 대조 동물(본 발명의 화합물을 처치하지 않은)에서 얻어진 값과 비교하였다. 측정된 차이는 본 발명에 따른 화합물의 지질저하 효과를 입증한다.
PPARδ 활성화제를 처리하는 경우, 인간 및 쥐에서 혈장 HDL-콜레스테롤 수 준의 증가로 반영되었다.
미리 생체외에서 측정된 본 발명에 따른 분자의 PPARδ 작용제 성질은 골격근 수준에서 PPARδ 수용체 조절하에 있는 타겟 유전자의 과발현으로 직접 반영된다: 본 실험에서 조사된 유전자들은 PDK4 (탄수화물 대사 효소), CPT1b (지질 대사 효소), UCP2 및 UCP3 (열조절에 관련된 미토콘드라이 전달체)를 코딩하는 유전자이다.
따라서 본 발명의 화합물 처치후 PPAR 타겟 유전자들의 전사활성의 측정함으로써 본 발명에 따른 화합물들의 지절저하 특성을 나타낼 수 있다.
프로토콜
동물처치
암컷 C57Bl6 마우스들을 20±3℃의 일정 온도에서 12시간/12시간 광 및 암 사이클하에서 보존하였다. 1주간의 적응기간이 지난후, 마우스의 체중을 측정하고, 실험전 가장 처음 측정된 체중 및 혈장 지질 수준 및 전체 콜레스테롤 수준이 고르게 분포하도록 6마리씩 군을 나누었다. 테스트 화합물을 카복시메틸셀룰로스(시그마 C4888)에 현탁시키고 경-위 튜브를 사용하여 1일 1회 14일간 선택한 용량으로 투여하였다. 동물들은 음식과 물에 자유롭게 접근할 수 있도록 하였다(표준 식사). 실험이 끝났을 때, 동물을 4시간 절식후 마취시키고, 항응고제(EDTA)를 사용하여 혈액 샘플을 취하고, 체중을 잰후 안락사시켰다. 3000 회전/분의 속도로 20분간 원심분리하여 혈장을 수득하고, 샘플을 + 4℃에서 보관하였다.
골격근 조직 샘플을 적출하여 액체 질소내에 바로 냉동시킨 후 이후 분석을 위해 -80℃에서 보관하였다.
혈장 전체 콜레스테롤의 측정
전체 콜레스테롤의 혈장 농도를 제조자 지시에 따라 효소 분석으로 측정하였다(bioMerieux-Lyon-France).
HDL-콜레스테롤의 측정
저밀도 지질단백(VLDL 및 LDL)을 포스포텅스테이트로 침전시켰다. 침전물을 원심분리로 제거하였다. 상등액에 존재하는 HDL-콜레스테롤을 제조자 지시에 따라 효소 분석(bioMerieux-Lyon-France)으로 측정하였다.
혈장 지질단백 분획에서 콜레스테롤 분포 분석
혈장의 다양한 지질 분획 (VLDL, LDL, HDL)을 겔 여과 크로마토그라피로 분리하였다. 각 분획에서 콜레스테롤의 농도를 제조자 지시에 따라 효소 분석으로 측정하였다(bioMerieux-Lyon-France).
정량적 RT-PCR에 의한 유전자 발현 분석
RNeasy®Fibrous Tissue kit (Qiagen)를 제조자 지시에 따라 사용하여 장딴지 골격근 단편으로부터 전체 RNA를 추출하였다.
1 ㎍의 전체 RNA (UV 분광계 판독에 기초하여 정량)를 1X 버퍼 (Invitrogen), 1.5mM의 DTT, 0.18mM의 dNTPs (Promega), 200ng의 pdN6 (Amersham), 30U의 RNase 저해제 (Promega) 및 1㎕의 MMLV-RT (Invitrogen)를 함유하는 용액내에 전체 30㎕ 부피가 되도록 하여 37℃에서 1시간 반응시켜 상보 DNA로 역전사하였 다.
PCR 정량 시험은 MyiQ Single-Color 실시간 PCR 검출 시스템(Biorad, Marnes-la-Coquette, France)을 사용하고, iQ SYBR Green Supermix키트를 제조자 지시에 따라 사용하며, 96-웰 플레이트내 혼성화 온도 60℃에서 5㎕의 희석 역전사 반응 혼합물상에서 수행하였다. 연구된 유전자 특이적 프라이머쌍은 하기와 같다:
- mPDK4: 센스 프라이머: 5'-TACTCCACTGCTCCAACACCTG-3'(서열번호: 11) 및 안티센스 프라이머 5'-GTTCTTCGGTTCCCTGCTTG-3'(서열번호: 12)
- mCPT1b: 센스 프라이머: 5'-GGACTGAGACTGTGCGTTCCTG-3'(서열번호: 7) 및 안티센스 프라이머 5'-AGTGCTTGGCGGATGTGGTT-3'(서열번호: 8)
- mUCP2: 센스 프라이머: 5'-GTCGGAGATACCAGAGCACTGTCG-3'(서열번호: 13) 및 안티센스 프라이머 5'-CACATCAACAGGGGAGGCGA-3'(서열번호: 14)
- mUCP3: 센스 프라이머: 5'-GCACCGCCAGATGAGTTTTG-3'(서열번호: 15) 및 안티센스 프라이머 5'-GACGCTGGAGTGGTCCGCTC-3'(서열번호: 16)
방출되는 형광량은 반응시작시 존재하고 PCR로 증폭된 상보 DNA의 양에 직접적으로 비례한다. 연구된 각 타겟에 대하여, 일정범위 즉 수 ㎕의 다양한 역-전사 반응 혼합물로 이루어진 연속적인 희석액 혼합물로 수행하였다. 상기 범위의 포인트로부터 얻어진 효능 곡선을 사용하여 각 타겟에 대한 상대적인 발현 수준이 측정되었다.
이후 관심 유전자의 발현 수준을 대조 유전자 18S (특이적 프라이머: 센스프라이머: 5'-CGGACACGGACAGGATTGACAG-3' (서열번호: 21) 및 안티센스 프라이머: 5'- AATCTCGGGTGGCTGAACGC-3' (서열번호: 22)의 발현수준에 대해 정규화하였다.
유도 인자 즉 대조군의 개별값의 평균에 대한 (본 발명에 따른 화합물에 의해 유도된) 상대적인 시그널의 비율을 각 샘플에 대해 산출하였다. 유도 인자가 높을 수록 화합물의 유전자 발현 활성화 활성이 더 크다. 최종 결과를 각 실험군에서 얻은 유도값의 평균으로 나타내었다.
결과
일반적으로 상기 결과로부터 본 발명에 따른 화합물 4 및 7를 C57Bl6 마우스에 14일간 처치한 경우, 지질 프로파일을 개선시킴을 알 수 있었다.
도 3a는 본 발명에 따른 화합물 4 및 7를 50 mpk로 처치 14일 후, 전체 혈장 콜레스테롤 수준을 대조 동물에서의 수준과 비교한 것이다. 예기치않게, 전체 혈장 콜레스테롤 수준은 화합물 4 및 7를 50 mpk로 처치시 증가하였다.
도 3b는 본 발명에 따른 화합물 4 및 7를 50 mpk로 처치 14일 후, 혈장 HDL-콜레스테롤 수준을 대조 동물에서의 수준과 비교한 것이다. 예기치않게, 혈장 HDL-콜레스테롤 수준은 화합물 4를 50 mpk 처치함으로써 유의적으로 증가하였다. 화합물 7을 50 mpk로 처치한 경우 혈장 HDL-콜레스테롤 수준을 비유의적으로 증가시켰다.
도 3c는 본 발명에 따른 화합물 4 및 7를 50 mpk로 14일간 처치한 C57Bl6 마우스와 대조 마우스의 혈장 지질단백 분획내 콜레스테롤 분포를 도시한 것이다. 예기치 않게 혈장 HDL-콜레스테롤 수준은 화합물 4 및 7의 처치에 의해 증가되었다.
정량적 RT-PCR에 의한 유전자 발현 분석
본 발명의 화합물들은 생체내에서 PPAR의 타겟 유전자 발현의 조절자임이 입증되었다. 그 결과를 도 3d 내지 도 3g에 나타내었으며, 이로부터 본 발명에 따른 화합물 4 및 7을 C57Bl6 마우스에 50 mpk로 14일간 투여하는 경우, 골격근에서 PDK4 (도 3d), CPT1b (도 3e), UCP2 (도 3f) 및 UCP3 (도 3g)를 코딩하는 유전자의 발현을 유의적으로 증가시켰다. 이들 유전자는 지질 및 탄수화물 대사와 에너지 소모에 강하게 관여하는 효소들을 코딩하며, 이들 발현이 본 발명의 화합물에 의해 조절된다는 사실은 본 발명에 따른 화합물이 대사 병리 부분에서 매우 중요한 역할을 할 수 있음을 밑받침한다.
결론
예기치 않게, 이상의 실험결과는 본 발명의 화합물들이 HDL-콜레스테롤의 생체내 합성을 자극함을 보여준다. 또한 상기 실험결과는 본 발명에 따른 화합물들이 골격근에서 탄소화물 대사 및 에너지 소모에 강하게 관여하는 효소를 코딩하는 유전자의 발현을 PPAR를 활성화함으로써 조절할 수 있음을 보여준다.
실시예 11: 본 발명에 따른 화합물의 db/db 마우스에서의 지질저하, 항당뇨 및 PPAR-활성화 성질의 생체내 평가
원리
화합물 2를 db/db 마우스에 경구 투여하고 28일후 혈장 트리글리세라이드 및 인슐린 수준을 측정함으로써, 본 발명에 따른 화합물의 db/db 마우스에서의 효과를 생체내 평가하였다. 이 수준을 대조동물(본 발명의 화합물을 처치하지 않은)에서 얻은 값과 대조하였다. 측정된 차이는 본 발명에 따른 화합물의 지질저하 효과 및 인슐린 내성에 대한 효과를 입증한다.
본 발명에 따른 화합물의 효능은 또한 간 및 근육 조직에서, 탄수화물 및 지질 대사와 에너지 소모에 관련된 유전자 발현을 측정함으로써 평가되었다. 각 유전자의 발현 수준은 간에서 대조 유전자 36B4의 발현 수준 및 골격근에서는 18S의 발현수준에 대해 정규화되었다. 유도 인자 즉 대조군의 개별값의 평균에 대한 (본 발명에 따른 화합물에 의해 유도된) 상대적인 시그널의 비율을 각 샘플에 대해 산출하였다. 유도 인자가 높을 수록 화합물의 유전자 발현 활성화 활성이 더 크다. 최종 결과를 각 실험군에서 얻은 유도값의 평균으로 나타내었다.
프로토콜
동물 처치
암컷 db/db 마우스들은 20±3℃의 일정 온도에서 12시간/12시간 광/암 사이클하에서 보존되었다. 1주간의 적응기간이 지난후, 마우스의 체중을 측정하고, 실험 전 처음 측정한 체중 및 혈장 지질 수준이 고르게 분포하도록 8마리씩 군을 나누었다. 테스트 화합물을 카복시메틸셀룰로스(시그마 C4888)에 현탁시키고 경-위 튜브를 사용하여 1일 1회 28일간 선택한 용량으로 투여하였다. 동물들은 음식과 물에 자유롭게 접근할 수 있도록 하였다(표준 식사). 실험 중 음식을 섭취하고 체중 증가를 기록하였다. 실험이 끝났을 때, 동물을 4시간 절식후 마취시키고, 항응고제(EDTA)를 사용하여 혈액 샘플을 취하고, 체중을 잰후 안락사시켰다. 3000 회전/분의 속도로 20분간 원심분리하여 혈장을 수득하였다. 샘플을 + 4℃에서 보관하였 다.
간 및 근육 조직 샘플들을 적출하여 액체 질소내에서 냉동시킨 후 이후 분석을 위해 -80℃에서 보관하였다.
혈장 트리글리세라이드 수준의 측정
트리글리세라이드의 혈장 농도를 제조자 지시에 따라 효소 분석으로 측정하였다(bioMerieux-Lyon-France).
혈장 인슐린 수준의 측정
쥐 인슐린은 ELISA법에 의해 측정되었다(INSCR020키트 사용, Crystal chem사 제공). 쥐 항인슐린 항체를 마이크로플레이트에 고정하였다. 인슐린을 분석할 혈청을 상기 플레이트에 위치시켰다. 귀니피그 항-인슐린 항체를 사용하여 인슐린/마우스 단클론 항인슐린 항체 복합체를 인식하고 이에 부착시켰다. 최종적으로 퍼옥시다제로 라벨한 항-귀니피그 항체를 가하고 귀니피그 항인슐린 항체와 결합시켰다. OPD (오르토 페닐 디아민)효소 기질을 추가하여 비색 반응을 수행하였다. 색의 강도는 샘플내 존재하는 인슐린의 양과 비례한다.
정량적 RT-PCR에 의한 유전자 발현 분석
간 조직
NucleoSpin®96 RNA 키트(Macherey Nagel, Hoerdt, France)를 제조자 지시에 따라 사용하여 간 단편으로부터 전체 RNA를 추출하였다.
골격 조직
RNeasy®Fibrous Tissue kit (Qiagen)를 제조자 지시에 따라 사용하여 장딴지 골격근 단편으로부터 전체 RNA를 추출하였다.
1 ㎍의 전체 RNA (UV 분광계 판독에 기초하여 정량)를 1X 버퍼 (Invitrogen), 1.5mM의 DTT, 0.18mM의 dNTPs (Promega), 200ng의 pdN6 (Amersham), 30U의 RNase 저해제 (Promega) 및 1㎕의 MMLV-RT (Invitrogen)를 함유하는 용액내에 전체 30㎕ 부피가 되도록 하여 37℃에서 1시간 반응시켜 상보 DNA로 역전사하였다.
PCR 정량 시험은 MyiQ Single-Color 실시간 PCR 검출 시스템(Biorad, Marnes-la-Coquette, France)을 사용하고, iQ SYBR Green Supermix키트를 제조자 지시에 따라 사용하며, 96-웰 플레이트내 혼성화 온도 60℃에서 5㎕의 희석 역전사 반응 혼합물상에서 수행하였다. 연구된 유전자 특이적 프라이머쌍은 하기와 같다:
- mPDK4: 센스 프라이머: 5'-TACTCCACTGCTCCAACACCTG-3'(서열번호: 11) 및 안티센스 프라이머 5'-GTTCTTCGGTTCCCTGCTTG-3'(서열번호: 12)
- mACOX1: 센스 프라이머: 5'-GAAGCCAGCGTTACGAGGTG-3'(서열번호: 3) 및 안티센스 프라이머 5'-TGGAGTTCTTGGGACGGGTG-3'(서열번호: 4)
- mCPT1b: 센스 프라이머: 5'-GGACTGAGACTGTGCGTTCCTG-3'(서열번호: 7) 및 안티센스 프라이머 5'-AGTGCTTGGCGGATGTGGTT-3'(서열번호: 8)
- mUCP3: 센스 프라이머: 5'-GCACCGCCAGATGAGTTTTG-3'(서열번호: 15) 및 안티센스 프라이머 5'-GACGCTGGAGTGGTCCGCTC-3'(서열번호: 16)
방출되는 형광량은 반응시작시 존재하고 PCR로 증폭된 상보 DNA의 양에 직접적으로 비례한다. 연구된 각 타겟에 대하여, 일정범위 즉 수 ㎕의 다양한 역-전사 반응 혼합물로 이루어진 연속적인 희석액 혼합물로 수행하였다. 상기 범위의 포인트로부터 얻어진 효능 곡선을 사용하여 각 타겟에 대한 상대적인 발현 수준이 측정되었다.
이후 관심 유전자의 발현 수준을 대조 유전자 36B4 (특이적 프라이머: 센스프라이머: 5'-CATGCTCAACATCTCCCCCTTCTCC-3' 서열번호: 19) 및 안티센스 프라이머: 5'-GGGAAGGTGTAATCCGTCTCCACAG-3' (서열번호: 20))의 발현수준에 대해 정규화하고, 골격근 조직에서는 대조 유전자 18S (특이적 프라이머: 센스프라이머: 5'-CGGACACGGACAGGATTGACAG-3' (서열번호: 21) 및 안티센스 프라이머: 5'-AATCTCGGGTGGCTGAACGC-3' (서열번호: 22)의 발현수준에 대해 정규화하였다. 유도 인자를 각 샘플에 대해 산출하였다. 유도 인자가 높을 수록 화합물의 유전자 발현 활성화 활성이 더 크다. 최종 결과를 각 실험군에서 얻은 유도값의 평균으로 나타내었다.
결과
혈장 트리글리세라이드 수준의 측정
도 4a는 화합물 2를 50　mpk로 28일간 투여후 혈장 트리글리세라이드 수준을 대조 동물에서 얻어진 수준과 비교하여 도시한 것이다. 예기치않게 본 발명에 따른 화합물의 처치에 의해 트리글리세라이드 수준이 현저히 감소되었다.
혈중 인슐린 측정
도 4b는 화합물 2를 50　mpk로 28일간 투여후 혈장 인슐린 수준을 대조 동물에서 얻어진 수준과 비교하여 도시한 것이다. 예기치않게 본 발명에 따른 화합물 2를 28일간 처치한 결과 혈중 인슐린 수준(insulinemia)이 현저히 감소되었다.
정량적 RT-PCR에 의한 유전자 발현 분석
본 발명의 화합물들은 생체내에서 PPAR의 타겟 유전자 발현의 조절자임이 입증되었다. 그 결과를 도 4c 및 도 4d에 나타내었으며, 이로부터 화합물 2를 db/db 마우스에 50 mpk로 28일간 투여시 간에서 PDK4 (도 4c), AcoX1 (도 4d)를 코딩하는 유전자의 발현을 현저히 증가시킴을 알 수 있다.
이들 유전자는 지질 및 탄수화물 대사에 관여하는 효소를 코딩하며, 간에서 PPARα의 타겟 유전자로 알려져 있다. 이들 발현이 화합물 2에 의해 조절된다는 것은 이 화합물이 대사 질환에 관련되어 매우 중요한 역할을 할 수 있는 것을 의미한다.
또한 화합물 2는 골격근에서 PPARδ의 타겟 유전자의 발현 조절자임이 밝혀졌다. 이 결과는 도 4e 내지 도 4g에 나타냈으며, 이로부터 화합물 2를 db/db 마우스에 50 mpk로 28일간 투여시 골격근에서 CPT1b (도 4e), PDK4 (도 4f) 및 UCP2 (도 4g)를 코딩하는 유전자의 발현을 현저히 증가시킴을 알 수 있다.
이들 유전자는 지질 및 탄수화물 대사 및 열조절에 관여하는 단백질을 코딩 하며, 근육에서 PPARδ의 타겟 유전자로 알려져 있다. 이들 발현이 화합물 2에 의해 조절된다는 것은 이 화합물이 대사 질환에 관련되어 매우 중요한 역할을 할 수 있는 것을 의미한다.
결론
예기치 않게 이상의 실험결과는 본 발명의 화합물2가 db/db 마우스에서 지질저하 및 항당뇨 성질을 가짐을 보여주었다. 또한 상기 실험결과는 본 발명의 화합물들이 지질 및 탄소화물 대사 및 열조절에 관여하는 효소를 코딩하는 유전자의 발현을 PPAR를 활성화함으로써 조절할 수 있음을 보여준다.
실시예 12: 본 발명에 따른 화합물의 대사 성질의 쥐 근세포 모델에서의 생체외 평가
원리
본 발명에 따른 화합물을 24시간 동안 전처리한 쥐 근세포에서의 지방산의 β-산화를 측정함으로써 본 발명에 따른 화합물의 촉진 효과를 평가하였다. 지방산의 β-산화의 유도가 증가될 수록 본 발명에 따른 화합물의 근육 세포내 지방산 분해에 대한 자극 효과는 더 크다.
본 시험의 목적은 3H-라벨된 지방산의 미토콘드리아 산화동안 형성된 삼중수의 양을 측정하는 것이다.
프로토콜
C2C12세포의 근세포로의 분화
C2C12 쥐 세포주(ECACC에서 수득)를 1% L-글루타민 (Gibco; 25030), 1% 페니실린/스트렙토마이신 (VWR; BWSTL0022/100) 및 10% 탈보체 소태아혈청(FCS. Gibco; 10270-106)을 가한 DMEM 배지(Gibco; 41965-039)에서 배양하였다.
이들 세포들을 25×103 cells/well의 밀도로 48-웰에 접종하였다. 포화시, 배지는 분화배지(기저 배지에 2% 말 혈청을 첨가(Gibco; 26050-088))로 교체한 후 37℃, 5% CO2 에서 4일간 인큐베이트하여 근세포로 분화시켰다.
처치
분화 4일 후, 분화용 배양배지에 첨가한 본 발명의 화합물을 상기 세포에 처리하였다. 화합물 2는 용량 효과를 보기 위해 0.01 내지 1 μM로 테스트하고, 다른 화합물들은 1 μM로 테스트하였다. 본 발명에 따른 화합물을 디메틸설폭사이드(DMSO, Sigma; D5879)에 녹였다. 세포들을 24시간 동안 37℃, 5% CO2에서 처리하였다. 본 발명에 따른 화합물의 효과를 DMSO 단독 효과와 비교하였다.
β-산화의 측정
24시간 처리후, 상기 배양 배지를 1% L-글루타민(Gibco; 25030), 1% 페니실린/스트렙토마이신 (VWR; BWSTL0022/100) 및 1　mM L-카르니틴(Alfa Aefar; A 17618)을 가한 DMEM 배지 1g/L 글루코스 (Gibco; 21885-025)로 대체하였다. 이후 상기 세포를 삼중화 팔미테이트/ BSA 복합체 (0.1　mM)와 함께 37℃에서 5% CO2존재하에 인큐베이션하였다. 1, 2 및 3시간 후 상기 반응을 멈추고, TCA 10%를 분포시 켜 단백질을 침전시켰다.
먼저, 트리튬 계수를 100μL의 침전 배양 상등액에 대해 수행하였다.
두번째로 50μL의 침전 배양 상등액을 2일간 증발시킨 후 잔여 트리튬을 측정하여 물로 변환되지 않은 삼중화 팔미테이트 양을 측정하였다.
표준 범위는 삼중화 팔미테이트/ BSA 복합체를 단계 희석하여 준비하고, 이로써 물로 전환된 팔미테이트 양을 측정하였다.
키네틱의 각 시간 1h, 2h 및 3h에 대해 산화된 팔미테이트의 나노몰 양을 선형 회귀분석으로 산출하였다. 각 조건 세트마다 곡선하 면적을 결정하고 그 결과를 DMSO에 대해 정규화하였다.
최종 결과를 각 실험군에서 평균 유도값으로 나타내었다.
결과
본 발명의 화합물들은 생체외 근세포에서 지방세포의 β-산화를 자극하는 효과가 있음이 입증되었다. 그 결과를 도 5에 나타내었으며, 본 발명의 화합물 2는 0.01μM에서부터 용량 효과적으로, 화합물 4 및 11은 1μM에서 쥐 근세포에서 지방산의 β-산화를 유의적으로 증가시켰다.
결론
예기치않게 상기 실험 결과는 본 발명의 화합물들이 쥐 근세포에서 지방산의 이화를 유도하는 대사 활성을 가짐을 보여주었다.
실시예 13: 본 발명의 화합물의 역콜레스테롤 수송활성 성질의 생체외 평가
원리
역 콜레스테롤 수송(reverse cholesterol transport)에 대한 본 발명에 따른 화합물의 효과를 인간 마크로파지에서 ABCA1 유전자 (ATP-결합 카세트, 하위-패밀리 A, 구성원 1; 콜레스테롤 유출에 관여된 막 수송자)의 발현을 측정함으로써 평가하였다. ABCA1의 발현이 증가될 수록, 역 콜레스테롤 수송에 대한 본 발명 화합물의 자극 효과가 더 크다.
프로토콜
THP-1 세포의 마크로파지로의 분화
THP1 인간 단핵구 세포주(ATCC에서 수득)를 25　mM Hepes (Gibco; 42401-018), 1% 글루타민 (Gibco; 25030-24), 1% 페니실린/스트렙토마이신 (Biochrom AG; A 2213) 및 10% 탈보체 소태아혈청(FCS. Gibco; 26050-088)을 가한 RPMI1640 배지에서 배양하였다.
상기 세포를 3×105 cells/well의 밀도로 24-웰 플레이트(Primaria BD Falcon)에 접종하고, 37℃에서 5% CO2 하에 72시간 동안 30 ng/ml 포볼 12-미리스테이트 13-아세테이트(PMA) 존재하에 인큐베이션하여 마크로파지로 분화하였다.
처치
상기 분화 배지를 버리고 처치 배지(소태아혈청이 없고 1% 울트로소(ultroser ; Pall Life Science; P/N267051)가 있는 것을 제외하고는 상기 배양 배지와 동일한 조성)로 대체하였다. 본 발명의 화합물을 디메틸설폭사이드에 녹였 다(DMSO, Fluka; 41640). 화합물 2를 1μM의 용량에서 테스트하였다. 상기 세포들에 37℃에서 5% CO2 하에 24시간 동안 처치하였다. 본 발명의 화합물의 효과를 DMSO 단독의 효과와 비교하였다.
RNA 추출, 역전사 및 정량적 PCR
처치후, 전체 RNA를 상기 세포로부터 NucleoSpin®96 RNA 키트 (Macherey Nagel, Hoerdt, France)를 제조자 지시에 따라 사용하여 추출하였다.
1 ㎍의 전체 RNA (UV 분광계 판독에 기초하여 정량)를 1X 버퍼 (Invitrogen), 1.5mM의 DTT, 0.18mM의 dNTPs (Promega), 200ng의 pdN6 (Amersham), 30U의 RNase 저해제 (Promega) 및 1㎕의 MMLV-RT (Invitrogen)를 함유하는 용액내에 전체 30㎕ 부피가 되도록 하여 37℃에서 1시간 반응시켜 상보 DNA로 역전사하였다.
PCR 정량 시험은 MyiQ Single-Color 실시간 PCR 검출 시스템(Biorad, Marnes-la-Coquette, France)을 사용하고, iQ SYBR Green Supermix키트를 제조자 지시에 따라 사용하며, 96-웰 플레이트내 혼성화 온도 60℃에서 5㎕의 희석 역전사 반응 혼합물상에서 수행하였다. 연구된 유전자 특이적 프라이머쌍은 하기와 같다:
- hABCA1: 센스 프라이머: 5'-CTGAGGTTGCTGCTGTGGAAG-3'(서열번호: 1) 및 안티센스 프라이머: 5'-CATCTGAGAACAGGCGAGCC-3'(서열번호: 2)
방출되는 형광량은 반응시작시 존재하고 PCR로 증폭된 상보 DNA의 양에 직접적으로 비례한다. 연구된 각 타겟에 대하여, 일정범위 즉 수 ㎕의 다양한 역-전사 반응 혼합물로 이루어진 연속적인 희석액 혼합물로 수행하였다. 상기 범위의 포인트로부터 얻어진 효능 곡선을 사용하여 각 타겟에 대한 상대적인 발현 수준이 측정되었다.
이후 관심 유전자의 발현 수준을 대조 유전자 36B4 (특이적 프라이머: 센스프라이머: 5'-CATGCTCAACATCTCCCCCTTCTCC-3' 서열번호: 19) 및 안티센스 프라이머: 5'-GGGAAGGTGTAATCCGTCTCCACAG-3' (서열번호: 20))의 발현수준에 대해 정규화하였다.
유도 인자 즉 대조군의 개별값의 평균에 대한 (본 발명에 따른 화합물에 의해 유도된) 상대적인 시그널의 비율을 각 샘플에 대해 산출하였다. 유도 인자가 높을 수록 화합물의 유전자 발현 활성화 활성이 더 크다. 최종 결과를 각 실험군에서 얻은 유도값의 평균으로 나타내었다.
결과
본 발명의 화합물은 생체외 인간 마크로파지에서, 역 콜레스테롤 수송에 대해 자극 활성을 가짐이 입증되었다. 이 결과를 도 6a에 도시하였으며, 이로부터 화합물 2는 1μM의 농도에서 인간 마크로파지내 ABCA1를 코딩하는 유전자 발현을 유의적으로 증가시킴을 알 수 있다. 도 6b는 본 발명의 화합물 4 및 7이 각각 1μM 및 300nM에서 인간 마크로파지내 ABCA1를 코딩하는 유전자 발현을 유의적으로 증가시킴을 보여준다.
결론
예기치않게, 상기 실험결과는 본 발명의 화합물이 역 콜레스테롤 수송을 자 극하는 것을 보여준다.
실시예 14: 인간 단핵구 모델에서 본 발명의 화합물의 항염증 성질의 생체외 평가
원리
본 발명에 따른 화합물의 항-염증효과는 24시간 동안 본 발명에 따른 화합물로 처리하고 동시에 PMA (포볼 12-미리스테이트 13-아세테이트, 세포내에서 염증 반응을 촉진한다)로 자극시킨 단핵구에 의한 화학주성 단백질-1(MCP1) 및 기질 금속단백분해효소(MMP9)의 분비 및 발현을 측정함으로써 평가되었다. 분비된 MCP-1의 양이 감소될 수록, 본 발명에 따른 화합물의 염증반응 저해효과가 커진다. 유사하게 MCP1 및 MMP9를 코딩하는 유전자의 발현이 저해될 수록, 본 발명에 따른 화합물의 항염증효과가 크다.
프로토콜
THP-1 세포 배양
THP-1 인간 단핵구 라인(ATCC에서 수득)은 25mM 헤페스 (Gibco; 42401-018), 1% 글루타민 (Gibco; 25030-24), 1% 페니실린/스트렙토마이신 (Biochrom AG; A 2213) 및 10% 탈보체 소태아혈청(FCS. Gibco; 10270-106)를 보충한 RPMI1640 배지 에서 배양하였다.
처치
상기 세포를 24-웰 플레이트 (Primaria BD Falcon)에 8.70×105 세포/웰의 밀도로 처리 배지내(0.2% 탈보체 소태아혈청이 있는 것을 제외하고는 상기 배양 배지와 동일한 조성) 및 염증반응을 유발하기 위한 5 ng/ml의 포볼 12-미리스테이트 13-아세테이트 (PMA) 존재하에 접종하였다.
본 발명에 따른 화합물을 디메틸설폭사이드(DMSO, Fluka; 41640)에 0.1, 0.3 및/또는 1μM 로 녹이고 테스트하였다. 상기 세포를 24시간 동안 37℃, 5% CO2에서 처치하였다. 본 발명에 따른 화합물의 효과를 DMSO 단독 효과와 비교하였다.
MCP1 분비 측정
처리 배지를 회수하고 MCP1 농도를 ELISA 키트 "Human MCP-1 ELISA Set"(BD OptEIA; 555179)를 사용하여 제조자 지시에 따라 측정하였다.
인간 항MCP1 단클론 항체를 플레이트에 고정한 후, 세포가 분비한 MCP1을 함유하는 상등액을 분배하였다. 이후 비오틴화 항MCP1 항체를 복합체에 부착하였다. 제3항체 즉 퍼옥시다제 효소에 콘쥬게이트하고 결합된 항체는 기질 존재하에서, 효소반응을 개시할 수 있게 하고, 그 결과는 고정된 MCP1의 양과 비례하는 색 변화로 나타나며, 이는 분광학적 방법에 의해 측정될 수 있다. 기지 농도를 나타내는 일정 범위의 포인트에 대해 시험을 수행하고 이로부터 각 샘플내 MCP1 농도를 산출하였 다.
유도 인자, 즉 본 발명에 따른 화합물에 의해 유도되는 시그널과 대조군에 의해 유도되는 시그널간의 비율을 산출하였다. 이 인자가 낮을 수록 MCP1 분비에 대한 화합물의 저해효과가 더 크다. 최종 결과는 각 실험군에서 얻어진 유도값의 평균으로 표시하였다.
RNA 추출, 역전사, 정량적 PCR
처치후, 전체 RNA는 세포로부터 NucleoSpin®96 RNA 키트 (Macherey Nagel, Hoerdt, France)를 제조자 지시에 따라 사용하여 추출하였다.
1 ㎍의 전체 RNA (UV 분광계 판독에 기초하여 정량)를 1X 버퍼 (Invitrogen), 1.5mM의 DTT, 0.18mM의 dNTPs (Promega), 200ng의 pdN6 (Amersham), 30U의 RNase 저해제 (Promega) 및 1㎕의 MMLV-RT (Invitrogen)를 함유하는 용액내에 전체 30㎕ 부피가 되도록 하여 37℃에서 1시간 반응시켜 상보 DNA로 역전사하였다.
PCR 정량 시험은 MyiQ Single-Color 실시간 PCR 검출 시스템(Biorad, Marnes-la-Coquette, France)을 사용하고, iQ SYBR Green Supermix키트를 제조자 지시에 따라 사용하며, 96-웰 플레이트내 혼성화 온도 60℃에서 5㎕의 희석 역전사 반응 혼합물상에서 수행하였다. 연구된 MCP1 및 MMP9 유전자 특이적 프라이머쌍은 하기와 같다:
- hMCP1: 센스 프라이머: 5'-AGGAAGATCTCAGTGCAGAGG-3'(서열번호: 9) 및 안 티센스 프라이머: 5'-AGTCTTCGGAGTTTGGGTTTG-3'(서열번호: 10)
- hMMP9: 센스 프라이머: 5'-TGGCACCACCACAACATCAC-3'(서열번호: 17) 및 안티센스 프라이머: 5'-ACCACAACTCGTCATCGTCG-3'(서열번호: 18)
방출되는 형광량은 반응시작시 존재하고 PCR로 증폭된 상보 DNA의 양에 직접적으로 비례한다. 연구된 각 타겟에 대하여, 일정범위 즉 수 ㎕의 다양한 역-전사 반응 혼합물로 이루어진 연속적인 희석액 혼합물로 수행하였다. 상기 범위의 포인트로부터 얻어진 효능 곡선을 사용하여 각 타겟에 대한 상대적인 발현 수준이 측정되었다.
이후 관심 유전자의 발현 수준을 간조직에서, 대조 유전자 36B4 (특이적 프라이머: 센스프라이머: 5'-CATGCTCAACATCTCCCCCTTCTCC-3' 서열번호: 19) 및 안티센스 프라이머: 5'-GGGAAGGTGTAATCCGTCTCCACAG-3' (서열번호: 20))의 발현수준에 대해 정규화하였다. 유도 인자 즉 대조군의 개별값의 평균에 대한 (본 발명에 따른 화합물에 의해 유도된) 상대적인 시그널의 비율을 각 샘플에 대해 산출하였다. 유도 인자가 높을 수록 화합물의 유전자 발현 활성화 활성이 더 크다. 최종 결과를 각 실험군에서 얻은 유도값의 평균으로 나타내었다.
결과
본 발명에 따른 화합물은 생체외 단핵구에서 항-염증효과를 나타내었다. 도 7a로부터 알 수 있는 바와 같이 본 발명에 따른 화합물 7 및 11은 1μM에서 인간 단핵구에 의한 MCP1 분비를 유의적으로 감소시킨다. 도 7b 및 7c로부터 알 수 있는 바와 같이 본 발명에 따른 화합물 7 및 11은 1μM에서 인간 단핵구에서 MCP1 및 MMP9의 발현을 유의적으로 저하시킨다. 도 7d로부터 알 수 있는 바와 같이 화합물 2는 0.1 및 0.3μM에서 인간 단핵구에서 MCP1의 발현을 유의적으로 저하시킨다.
결론
예기치않게 상기 개시된 실험결과는 본 발명에 따른 화합물들이 PMA에 의해 자극된 단핵구에서 항-염증효과를 나타냄을 보여준다.
전체적인 결론
본 발명에 따른 화합물들은 HDL-콜레스테롤 합성 자극능, 지질저하능(혈장 트리글리세라이드 및 자유지방산 수준의 감소) 및 항 당뇨 효과를 나타낸다. 또한 본 발명에 따른 화합물은 지질 및 탄수화물 대사 및 에너지 소모에 관련된 효소들를 코딩하는 유전자의 발현을 조절한다. 이러한 생체내에서 수득된 결과들은 본 발명의 화합물들이 고지혈증, 비만, 동맥경화증 등 대사 증후군에 수반된 질병들의 치료에 효과적임을 입증한다.
또한 본 발명에 따른 화합물은 다양한 세포 모델에서, PPAR 활성화 특징을 나타내며, 이는 지질 및 탄수화물의 대사 및 열조절 및 지방산의 이화 증가 및 항염증 반응에 관련된 효소들을 코딩하는 유전자의 발현 조절로 반영된다.
참고문헌
de la Monte SM, et al., Therapeutic rescue of neurodegeneration in experimental type 3 diabetes: Relevance to Alzheimer's disease, J Alzheimers Dis, 2006, 10 (1), 89-109
Fox-Tucker J, The Cardiovasular Market Outlook to 2010, BUSINESS INSIGHTS REPORTS, 2005, 1-174
Gross B, et al., Peroxisome Proliferator-Activated Receptor b/d: A novel target for the reduction of atherosclerosis, DRUG DISCOVERY TODAY: THERAPEUTIC STRATEGIES, 2005, 2 (3), 237-243
International Atherosclerosis Society, Harmonized Clinical. Guidelines on Prevention of Atherosclerotic Vascular Disease, 2003,
Kota BP, et al., An overview on biological mechanisms of PPARs, Pharmacol Res, 2005, 51 (2), 85-94
Lefebvre P, et al., Sorting out the roles of PPARalpha in energy metabolism and vascular homeostasis, J Clin Invest, 2006, 116 (3), 571-580
Lehrke M and Lazar MA, The many faces of PPARgamma, Cell, 2005, 123 (6), 993-9
Liu Y and Miller A, Ligands to peroxisome proliferator-activated receptors as therapeutic options for metabolic syndrome, DRUG DISCOVERY TODAY: THERAPEUTIC STRATEGIES, 2005, 2 (3), 165-169
Mensah M, The Atlas of Heart Disease and Stroke, 2004,
Polak, Oral administration of the selective PPARd agonist GW0742 reduced clinical symptoms and reduces astroglial and microglial inflammatory activation in a model of EAE, J Neuroimmunol, 2005,
Raspe E, et al., Modulation of rat liver apolipoprotein gene expression and serum lipid levels by tetradecylthioacetic acid (TTA) via PPARalpha activation, J Lipid Res, 1999, 40 (11), 2099-110
SEQUENCE LISTING <110> GENFIT <120> SUBSTITUTED 3-PHENYL-1-(PHENYLTHIENYL)PROPAN-1-ONE AND 3-PHENYL-1-(PHENYLFURANYL)PROPAN-1-ONE DERIVATIVES, AND PREPARATION AND USE OF SAME <130> IP20091357 <150> FR0656067 <151> 2006-12-29 <160> 22 <170> KopatentIn 1.71 <210> 1 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> Sense primer hABCA1 <400> 1 ctgaggttgc tgctgtggaa g 21 <210> 2 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> Antisense primer hABCA1 <400> 2 catctgagaa caggcgagcc 20 <210> 3 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> Sense primer mACOX1 <400> 3 gaagccagcg ttacgaggtg 20 <210> 4 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> Antisense primer mACOX1 <400> 4 tggagttctt gggacgggtg 20 <210> 5 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> Sense primer mApoCIII <400> 5 ctcttggctc tcctggcatc 20 <210> 6 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> Antisense primer mApoCIII <400> 6 gcatcctgga ccgtcttgga 20 <210> 7 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> Sense primer mCPT1b <400> 7 ggactgagac tgtgcgttcc tg 22 <210> 8 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> Antisense primer mCPT1b <400> 8 agtgcttggc ggatgtggtt 20 <210> 9 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> Sense primer hMCP1 <400> 9 aggaagatct cagtgcagag g 21 <210> 10 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> Antisense primer hMCP1 <400> 10 agtcttcgga gtttgggttt g 21 <210> 11 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> Sense primer mPDK4 <400> 11 tactccactg ctccaacacc tg 22 <210> 12 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> Antisense primer mPDK4 <400> 12 gttcttcggt tccctgcttg 20 <210> 13 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> Sense primer mUCP2 <400> 13 gtcggagata ccagagcact gtcg 24 <210> 14 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> Antisense primer mUCP2 <400> 14 cacatcaaca ggggaggcga 20 <210> 15 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> Sense primer mUCP3 <400> 15 gcaccgccag atgagttttg 20 <210> 16 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> Antisense primer mUCP3 <400> 16 gacgctggag tggtccgctc 20 <210> 17 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> Sense primer hMMP9 <400> 17 tggcaccacc acaacatcac 20 <210> 18 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> Antisense primer hMMP9 <400> 18 accacaactc gtcatcgtcg 20 <210> 19 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> Sense primer 36B4 <400> 19 catgctcaac atctccccct tctcc 25 <210> 20 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> Antisense primer 36B4 <400> 20 gggaaggtgt aatccgtctc cacag 25 <210> 21 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> Sense primer 18S <400> 21 cggacacgga caggattgac ag 22 <210> 22 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> Antisense primer 18S <400> 22 aatctcgggt ggctgaacgc 20

Claims (24)

  1. 치환된 3-페닐-1-(페닐티에닐)프로판-1-온 및 3-페닐-1-(페닐푸라닐)프로판-1-온에서 유도된 하기 식 (I)의 화합물, 이들의 입체 이성질체(부분입체이성질체, 거울상 이성질체), 순수 또는 혼합된 라세미 혼합물, 기하 이성질체, 토토머, 염, 수화물, 용매화물, 고형체 또는 이들의 혼합물:
    Figure 112014102091866-pct00131
    상기 식에서
    X1은 할로겐, R1, -SR1 또는 -OR1기이고;
    X2는 황 또는 산소 원자이고;
    X3은 할로겐 또는 R3기이고;
    X4는 할로겐 또는 R4기이고;
    X5는 R5 또는 -OR5기이고;
    X6는 할로겐 또는 R6기이고;
    X7는 할로겐 또는 R7기이고;
    X8는 수소이며;
    R1은 수소 또는 1 내지 4 탄소원자를 갖는 알킬기이고, 상기 알킬기는 임의로 할로겐화되며;
    R3, R4, R6 및 R7은 서로 동일하거나 상이하며, 수소 또는 1 내지 4 탄소원자를 갖는 알킬기이며;
    R5는 1 내지 4 탄소원자를 갖는 포화 선형 탄소쇄로부터 형성되는 알킬라디칼이며, 상기 탄소쇄는:
    - 페닐기(III)의 맞은편 말단에서, -COOR12에서 선택되는 치환체와 결합되며, R12는 수소 또는 1 내지 4 탄소원자를 갖는 알킬기이며;
    - 1 내지 4 탄소원자를 갖는 하나 이상의 알킬기를 갖는 분지형 또는 비분지형이거나, 또는 페닐기로 치환되며;
    A는:
    (i) 카보닐기 (CO),
    (ii) 옥심기 (C=N-O-H) 또는 옥심 에테르기 (C=N-O-R11)이며, R11은 수소원자 또는 1 내지 7 탄소원자를 가지며 아릴기로 치환되거나 치환되지 않은 선형 또는 분지형 알킬기이며, 이때 상기 알킬 및 아릴기는 임의로 할로겐화되며, 또는
    (iii) -CR9R10기이고, R9는 수소원자이고 R10은 -OR11기이며, R11는 수소원자 또는 1 내지 7개의 탄소원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬기이며, 상기 알킬기는 사이클로알킬기, 아릴기 또는 헤테로아릴기로 치환되거나 치환되지 않으며, 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기는 임의로 할로겐화되며;
    B는 CH2-CH2임.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 X5가 -OR5기고, 상기 R5는 알킬라디칼로서, 그 탄소쇄가 -COOR12 치환체와 결합된 것인 화합물.
  3. 제1항에 있어서,
    X5가 -OC(CH3)2COOR12, -OCH(CH2CH3)COOR12, -O(CH2)3C(CH3)2COOR12, -OCH(C6H5)COOR12 및 -OCH2COOR12로 이루어진 군에서 선택되는 것인 화합물.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 A가 카보닐기 C=O인 화합물.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 A가 -CHOR11기이고, R11는 수소원자, 메틸, 에틸, 이소프로필, 사이클로헥실메틸, 벤질, 요오드벤질 및 피리디닐메틸기 중에서 선택되는 것인 화합물.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 A가 C=N-O-R11기이며, R11는 수소원자 또는 메틸기인 화합물.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 고리 II가 C4위치에서 고리 I로 치환된 것인 화합물.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 고리 II가 C5위치에서 고리 I로 치환된 것인 화합물.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 X1이 고리 II의 위치에 대해 파라 위치인 화합물.
  10. 제1항에 있어서,
    상기 X1이 트리플루오로메틸기, 브롬 원자, 메틸옥시기, 메틸티오기 및 트로플루오로메톡시기 및 수소원자에서 선택되는 것인 화합물.
  11. 제1항에 있어서,
    X3, X4, X6 및 X7 중 하나 이상의 기가 할로겐 원자인 화합물.
  12. 제1항에 있어서,
    X3 및 X4가 동일하며 할로겐 원자인 화합물.
  13. 제1항에 있어서,
    X3 및 X4가 동일하며 염소 또는 불소 원자인 화합물.
  14. 제1항에 있어서,
    X3, X4, X6 및 X7 중 하나 이상의 기가 할로겐 원자이며, X3, X4, X6 및 X7 중 잔여기가 수소원자인 화합물.
  15. 제1항에 있어서,
    X4, X6, 또는 X4 및 X6가 알킬기인 화합물.
  16. 제1항에 있어서,
    X4 및 X6가 두 메틸기이며, X3, X7가 수소원자인 화합물.
  17. 제1항에 있어서,
    하기에서 선택되는 화합물:
    - 터트-부틸 2-(2,3-디클로로-4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)-페녹시)-2-메틸프로파노에이트;
    - 2-(2,3-디클로로-4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)-페녹시)-2-메틸프로판산;
    - 터트-부틸 2-(2,3-디클로로-4-(3-하이드록시-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)-페녹시)-2-메틸프로파노에이트;
    - 2-(2,3-디클로로-4-(3-하이드록시-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)-페녹시)-2-메틸프로판산;
    - 터트-부틸 2-(4-(3-(4-요오드벤질옥시)-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)-2,3-디클로로페녹시)-2-메틸프로파노에이트;
    - 2-(4-(3-(4-요오드벤질옥시)-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)-2,3-디클로로페녹시)-2-메틸프로판산;
    - 2-(4-(3-(벤질옥시)-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)-2,3-디클로로페녹시)-2-메틸프로판산;
    - 터트-부틸 2-(2,3-디클로로-4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)-페녹시)부타노에이트;
    - 2-(2,3-디클로로-4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)-페녹시)부탄산;
    - 터트-부틸 2-(2,3-디클로로-4-(3-옥소-3-(4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로파노에이트;
    - 2-(2,3-디클로로-4-(3-옥소-3-(4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로판산;
    - 메틸 5-(2,3-디클로로-4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)-2,2-디메틸펜타노에이트;
    - 5-(2,3-디클로로-4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)-2,2-디메틸펜탄산;
    - 터트-부틸 2-(2,3-디클로로-4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)아세테이트;
    - 2-(2,3-디클로로-4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)아세트산;
    - 에틸 2-(2,3-디클로로-4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)-2-페닐아세테이트;
    - 2-(2,3-디클로로-4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)-2-페닐아세트산;
    - 터트-부틸 2-(2-클로로-4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로파노에이트;
    - 2-(2-클로로-4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로판산;
    - 터트-부틸 2-(3-클로로-4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로파노에이트;
    - 2-(3-클로로-4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로판산;
    - 터트-부틸 2-(2-플루오로-4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로파노에이트;
    - 2-(2-플루오로-4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로판산;
    - 터트-부틸 2-(2-플루오로-4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)아세테이트;
    - 2-(2-플루오로-4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)아세트산;
    - 2-(2-플루오로-4-(3-하이드록시-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)아세트산;
    - 2-(4-(3-(벤질옥시)-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)-2-플루오로페녹시)아세트산;
    - 터트-부틸 2-(2-플루오로-4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)부타노에이트;
    - 2-(2-플루오로-4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)부탄산;
    - 2-(2-플루오로-4-(3-하이드록시-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)부탄산;
    - 터트-부틸 2-(2-브로모-4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)부타노에이트;
    - 2-(2-브로모-4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)부탄산;
    - 터트-부틸 2-(2-브로모-4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)아세테이트;
    - 2-(2-브로모-4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)아세트산;
    - 터트-부틸 2-(2-브로모-4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로파노에이트;
    - 2-(2-브로모-4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로판산;
    - 터트-부틸 2-(2,3-디클로로-4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)푸르-2-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로파노에이트;
    - 2-(2,3-디클로로-4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)푸르-2-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로판산;
    - 2-(2,3-디클로로-4-(3-(피리딘-3-일 메톡시)-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로판산;
    - 2-(2,3-디클로로-4-(3-메톡시-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로판산;
    - 2-(2,3-디클로로-4-(3-에톡시-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로판산;
    - 2-(2,3-디클로로-4-(3-(사이클로헥실메톡시)-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로판산;
    - 터트-부틸 2-(2,3-디클로로-4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로파노에이트;
    - 2-(2,3-디클로로-4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로판산;
    - 터트-부틸 2-(2,3-디플루오로-4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로파노에이트;
    - 2-(2,3-디플루오로-4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로판산;
    - 터트-부틸 2-(2,6-디메틸-4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로파노에이트;
    - 2-(2,6-디메틸-4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로판산;
    - 2-(2,3-디클로로-4-(3-(하이드록시이미노)-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로판산;
    - 2-(2,3-디클로로-4-(3-(메톡시이미노)-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로판산;
    - 터트-부틸 2-(4-(3-(5-(4-브로모페닐)티엔-2-일)-3-옥소프로필)-2,3-디클로로페녹시)-2-메틸프로파노에이트;
    - 2-(4-(3-(5-(4-브로모페닐)티엔-2-일)-3-옥소프로필)-2,3-디클로로-페녹시)-2-메틸프로판산;
    - 터트-부틸 2-(2,3-디클로로-4-(3-(5-(4-(메닐티오)페닐)티엔-2-일)-3-옥소프로필)페녹시)-2-메틸프로파노에이트;
    - 2-(2,3-디클로로-4-(3-(5-(4-(메닐티오)페닐)티엔-2-일)-3-옥소-프로필)페녹시)-2-메틸프로판산;
    - 2-(2,3-디클로로-4-(3-이소프로폭시-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로판산;
    - 터트-부틸 2-(2,3-디클로로-4-(3-옥소-3-(5-페닐티오펜-2-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로파노에이트;
    - 2-(2,3-디클로로-4-(3-옥소-3-(5-페닐티엔-2-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로판산;
    - 터트-부틸 2-메틸-2-(2-메틸-4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티오펜-2-일)프로필)페녹시) 프로파노에이트;
    - 2-메틸-2-(2-메틸-4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-티오펜-2-일)프로필)페녹시)프로판산;
    - 2-(2,3-디클로로-4-(3-하이드록시-3-(4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로판산;
    - 2-(4-(3-(벤질옥시)-3-(4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)-2,3-디클로로페녹시)-2-메틸프로판산;
    - 2-(2,3-디플루오로-4-(3-하이드록시-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로판산;
    - 2-(4-(3-(벤질옥시)-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)-2,3-디플루오로페녹시)-2-메틸프로판산;
    - 터트-부틸 2-(4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)-부타노에이트;
    - 2-(4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)-부탄산;
    - 터트-부틸 2-메틸-2-(4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)프로파노에이트;
    - 2-(4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로판산;
    - 터트-부틸 2-(4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)-아세테이트;
    - 2-(4-(3-옥소-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)아세트산;
    - 2-(4-(3-(벤질옥시)-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)-2-플루오로페녹시)부탄산;
    - 2-(2,3-디클로로-4-(3-하이드록시-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)푸란-2-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로판산;
    - 2-(2,3-디클로로-4-(3-메톡시-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)푸르-2-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로판산;
    - 2-(4-(3-하이드록시-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)-2,6-디메틸페녹시)-2-메틸프로판산;
    - 2-(4-(3-메톡시-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)-2,6-디메틸페녹시)-2-메틸프로판산;
    - 에틸 2-(2,3-디클로로-4-(3-옥소-3-(5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로파노에이트;
    - 2-(2,3-디클로로-4-(3-옥소-3-(5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로판산;
    - 에틸 2-(2,3-디클로로-4-(3-하이드록시-3-(5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로파노에이트;
    - 에틸 2-(2,3-디클로로-4-(3-메톡시-3-(5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로파노에이트;
    - 2-(2,3-디클로로-4-(3-하이드록시-3-(5-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로판산;
    - 2-(2,3-디클로로-4-(3-메톡시-3-(5-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)티엔-2-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로판산.
  18. 약학적으로 허용가능한 담체내에 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물을 포함하는, 당뇨병, 인슐린 내성, 고지혈증, 동맥경화증, 심혈관질환, 비만, 고혈압, 염증 질환, 뇌경색, 자가 면역 질환, 신경변성질환 또는 암 치료용 약학적 조성물.
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Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8933024B2 (en) 2010-06-18 2015-01-13 Sanofi Azolopyridin-3-one derivatives as inhibitors of lipases and phospholipases
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
EP2760862B1 (en) 2011-09-27 2015-10-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
CA2851062A1 (en) * 2011-10-26 2013-05-02 F. Hoffmann-La Roche Ag 1-cycloalkyl- or 1-heterocyclyl-hydroxyimino-3-phenyl-propanes
WO2021169769A1 (zh) * 2020-02-28 2021-09-02 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 芳香族化合物及其药物组合物和用途
CA3214544A1 (en) 2021-05-11 2022-11-17 Vanessa LEGRY Elafibranor derivatives agonists of ppar for use in the treatment of sepsis
EP4337184A1 (en) 2021-05-11 2024-03-20 Genfit Ppar-agonists for use in the treatment of liver failure

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004063184A1 (en) * 2003-01-06 2004-07-29 Eli Lilly And Company Thiophene derivative ppar modulators
WO2006090920A1 (ja) * 2005-02-28 2006-08-31 Nippon Chemiphar Co., Ltd. ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体δの活性化剤
KR20060132903A (ko) * 2004-01-08 2006-12-22 장피트 1,3-디페닐프로프-2-엔-1-온 유도체 화합물, 그 제조방법및 용도

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0111523D0 (en) * 2001-05-11 2001-07-04 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US7186725B2 (en) 2003-01-03 2007-03-06 Genzyme Corporation Anti-inflammatory compositions and methods

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004063184A1 (en) * 2003-01-06 2004-07-29 Eli Lilly And Company Thiophene derivative ppar modulators
KR20060132903A (ko) * 2004-01-08 2006-12-22 장피트 1,3-디페닐프로프-2-엔-1-온 유도체 화합물, 그 제조방법및 용도
WO2006090920A1 (ja) * 2005-02-28 2006-08-31 Nippon Chemiphar Co., Ltd. ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体δの活性化剤

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