KR20070113253A - 페록시좀 증식제 활성화 수용체 δ 의 활성화제 - Google Patents

페록시좀 증식제 활성화 수용체 δ 의 활성화제 Download PDF

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KR20070113253A
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alkyl group
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salt
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쇼고 사쿠마
노부타카 모치두키
리에 다카하시
도시타케 히라이
도미오 야마카와
세이이치로 마스이
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닛뽕 케미파 가부시키가이샤
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Abstract

다음 일반식 (Ⅱ)
Figure 112007068843156-PCT00109
(식 중, R11 및 R13 은 수소 원자, 탄소수 1∼8 의 알킬기, 탄소수 1∼8 의 알콕시기, 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8 의 알킬기 등을 나타내고, R12 는 수소 원자, 탄소수 1∼8 의 알킬기, 탄소수 1∼8 의 알콕시기, 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8 의 알킬기 등을 나타내고, R14 및 R15 는 수소 원자, 탄소수 1∼8 의 알킬기 또는 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8 의 알킬기를 나타내고, X1 은 CH 또는 N 을 나타내고, Z1 은 산소 원자 또는 황 원자를 나타내고, W1 은 산소 원자 또는 CH2 를 나타내고, 그리고, q 는 2∼4 의 정수를 나타낸다)
로 표시되는 화합물 또는 그 염을 PPARδ 의 활성화제로서 사용한다.

Description

페록시좀 증식제 활성화 수용체 δ 의 활성화제{ACTIVATOR FOR PEROXISOME PROLIFERATOR ACTIVATING RECEPTOR δ}
본 발명은 페록시좀 증식제 활성화 수용체 (PPAR) δ 의 활성화제에 관한 것이다.
페록시좀 증식제 활성화 수용체 (peroxisome proliferator activated receptor : PPAR) 는 지금까지 크게 나누어 3 개의 서브타입의 존재가 알려져 있고, PPARα, PPARγ 및 PPARδ 로 불리고 있다 (비특허 문헌 1 : Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91, p7335-7359, 1994).
그리고, 지금까지 여러 가지의 화합물에 대해서, PPAR 각 서브타입의 전사 활성화 작용, 또한 혈당 강하, 지질 대사 개선 작용 등에 관하여 보고되어 있다.
예를 들어, WO 97/28115 (특허 문헌 1) 에는, L-165041 (메르크) 의 당뇨병 치료제나 항비만약으로서의 사용이 기재되어 있고, WO 99/04815 (특허 문헌 2) 에는, YM-16638 (야마노우치) 이 혈청 콜레스테롤 저하 작용, LDL-콜레스테롤 저하 작용을 갖는다고 기재되어 있고, WO 2004/7439 (특허 문헌 3) 에서는, 비아릴 유도체의 혈중 HDL 을 상승시키는 약물로서의 사용이 기재되어 있고, 그 밖에, WO 01/40207 (특허 문헌 4 : GW-590735, GSK), WO 2004/63166 (특허 문헌 5 : 피라졸 유도체, 릴리), WO 02/092590 (특허 문헌 6 : 티오펜 유도체, GSK), WO 03/099793 (특허 문헌 7 : 아졸 유도체, 다케다) 외 다수의 특허가 출원되어 있다.
그리고 WO 01/603 (특허 문헌 8) 에 기재된 다음 식,
Figure 112007068843156-PCT00001
로 표시되는 GW-501516 (GSK) 에 대해서는, 현재, 지질 대사 개선제로서 개발이 진행중이라고 보고되어 있다.
한편, 본 발명자들도 이미 티아졸 고리를 갖는 PPARδ 의 전사 활성화 작용을 갖는 화합물 등에 대하여 특허 출원하고 있다 (WO 02/14291 (특허 문헌 9), WO 03/16291 (특허 문헌 10) 외).
후기 일반식 (Ⅰ), (Ⅱ) 및 (Ⅲ) 으로 표시되는 본 발명 화합물과 상기 GW-501516 은, 구조상의 명확한 차이가 있고, 또한 상기 서술한 공지 문헌에는 명확하게는 이들 화합물은 기재되어 있지 않다.
발명의 개시
본 발명의 목적은 페록시좀 증식제 활성화 수용체의 활성화 작용을 갖는 하기 일반식 (Ⅰ), (Ⅱ) 및 (Ⅲ) 으로 표시되는 화합물을 제공하는 것에 있다.
즉, 본 발명은, 다음 일반식 (Ⅰ)
Figure 112007068843156-PCT00002
(식 중, R1 및 R4 는 동일하거나 또는 상이해도 되고, 수소 원자, 탄소수 1∼8 의 알킬기, 탄소수 2∼8 의 알케닐기, 탄소수 2∼8 의 알키닐기, 탄소수 1∼8 의 알콕시기, 할로겐 원자, 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8 의 알킬기, 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8 의 알콕시기, 수산기, 니트로기, 탄소수 2∼8 의 아실기, 탄소수 6∼10 의 아릴기 또는 5 혹은 6 원자 고리의 복소환기를 나타내고,
R2 는 수소 원자를 나타내고,
R3 은 탄소수 1∼8 의 알킬기를 나타내거나,
또는 R2 및 R3 은 함께 =O 또는 =C(R7)(R8) 을 나타내고, 여기에서 R7 및 R8 은 동일하거나 또는 상이해도 되고, 수소 원자 또는 탄소수 1∼8 의 알킬기를 나타내고,
R5 및 R6 은 동일하거나 또는 상이해도 되고, 수소 원자, 탄소수 1∼8 의 알킬기 또는 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8 의 알킬기를 나타내고,
X 및 Y 는 동일하거나 또는 상이해도 되고, CH 또는 N 을 나타내고,
Z 는 산소 원자 또는 황 원자를 나타내고,
A 는 치환기로서 탄소수 1∼8 의 알킬기, 3∼7 원자 고리의 시클로알킬기, 탄소수 2∼8 의 알케닐기, 탄소수 2∼8 의 알키닐기, 탄소수 1∼8 의 알콕시기, 3∼7 원자 고리의 시클로알킬기로 치환된 탄소수 1∼8 의 알킬기, 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8 의 알킬기, 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8 의 알콕시기, 탄소수 6∼10 의 아릴기, 5 또는 6 원자 고리의 복소환기, 아르알킬기 (아릴 부분의 탄소수는 6∼10 이고, 알킬렌 부분의 탄소수는 1∼8) 또는 5 혹은 6 원자 고리의 복소환기로 치환된 탄소수 1∼8 의 알킬기에서 선택되는 것을 갖고 있어도 되는 피라졸, 티오펜, 푸란 또는 피롤에서 선택되는 헤테로 5 원자 고리를 나타내고,
B 는 치환기로서 탄소수 1∼8 의 알킬기, 3∼7 원자 고리의 시클로알킬기, 탄소수 2∼8 의 알케닐기, 탄소수 2∼8 의 알키닐기, 탄소수 1∼8 의 알콕시기, 할로겐 원자, 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8 의 알킬기, 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8 의 알콕시기에서 선택되는 것을 갖고 있어도 되는 탄소수 1∼6 의 알킬렌 사슬 (탄소수가 2∼6 인 경우에는, 이중 결합을 갖고 있어도 된다) 을 나타내고,
그리고, n 은 0∼5 의 정수를 나타낸다) 로 표시되는 화합물 또는 그 염에 관한 것이다.
또한, 본 발명은, 다음 일반식 (Ⅱ)
Figure 112007068843156-PCT00003
(식 중, R11 및 R13 은 동일하거나 또는 상이해도 되고, 수소 원자, 탄소수 1∼8 의 알킬기, 탄소수 2∼8 의 알케닐기, 탄소수 2∼8 의 알키닐기, 탄소수 1∼8 의 알콕시기, 할로겐 원자, 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8 의 알킬기, 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8 의 알콕시기, 수산기, 니트로기, 탄소수 2∼8 의 아실기, 탄소수 6∼10 의 아릴기 또는 5 혹은 6 원자 고리의 복소환기를 나타내고,
R12 는 수소 원자, 탄소수 1∼8 의 알킬기, 3∼7 원자 고리의 시클로알킬기, 탄소수 2∼8 의 알케닐기, 탄소수 2∼8 의 알키닐기, 탄소수 1∼8 의 알콕시기, 3∼7 원자 고리의 시클로알킬기로 치환된 탄소수 1∼8 의 알킬기, 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8 의 알킬기, 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8 의 알콕시기, 탄소수 6∼10 의 아릴기, 5 또는 6 원자 고리의 복소환기, 아르알킬기 (아릴 부분의 탄소수는 6∼10 이고, 알킬렌 부분의 탄소수는 1∼8) 또는 5 혹은 6 원자 고리의 복소환기로 치환된 탄소수 1∼8 의 알킬기를 나타내고,
R14 및 R15 는 동일하거나 또는 상이해도 되고, 수소 원자, 탄소수 1∼8 의 알킬기 또는 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8 의 알킬기를 나타내고,
X1 은 CH 또는 N 을 나타내고,
Z1 은 산소 원자 또는 황 원자를 나타내고,
W1 은 산소 원자 또는 CH2 를 나타내고,
그리고, q 는 2∼4 의 정수를 나타낸다) 로 표시되는 화합물 또는 그 염에 관한 것이다.
또한, 본 발명은, 다음 일반식 (Ⅲ)
Figure 112007068843156-PCT00004
(식 중, R21 및 R23 은 동일하거나 또는 상이해도 되고, 수소 원자, 탄소수 1∼8 의 알킬기, 탄소수 2∼8 의 알케닐기, 탄소수 2∼8 의 알키닐기, 탄소수 1∼8 의 알콕시기, 할로겐 원자, 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8 의 알킬기, 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8 의 알콕시기, 수산기, 니트로기, 탄소수 2∼8 의 아실기, 탄소수 6∼10 의 아릴기 또는 5 혹은 6 원자 고리의 복소환기를 나타내고,
R22 는 수소 원자, 탄소수 1∼8 의 알킬기, 3∼7 원자 고리의 시클로알킬기, 탄소수 2∼8 의 알케닐기, 탄소수 2∼8 의 알키닐기, 탄소수 1∼8 의 알콕시기, 3∼7 원자 고리의 시클로알킬기로 치환된 탄소수 1∼8 의 알킬기, 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8 의 알킬기, 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8 의 알콕시기, 탄소수 6∼10 의 아릴기, 5 또는 6 원자 고리의 복소환기, 아르알킬기 (아릴 부분의 탄소수는 6∼10 이고, 알킬렌 부분의 탄소수는 1∼8) 또는 5 혹은 6 원자 고리의 복소환기로 치환된 탄소수 1∼8 의 알킬기를 나타내고,
R24 및 R25 는 동일하거나 또는 상이해도 되고, 수소 원자, 탄소수 1∼8 의 알킬기 또는 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8 의 알킬기를 나타내고,
X2 는 CH 또는 N 을 나타내고,
Z2 는 산소 원자 또는 황 원자를 나타내고,
W2 는 산소 원자 또는 CH2 를 나타내고,
그리고, r 은 2∼4 의 정수를 나타낸다)
로 표시되는 화합물 또는 그 염에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 상기 일반식 (Ⅰ), (Ⅱ) 또는 (Ⅲ) 으로 표시되는 화합물 또는 그 염을 유효 성분으로서 함유하는 페록시좀 증식제 활성화 수용체 δ 의 활성화제에 관한 것이다.
발명을 실시하기 위한 최선의 형태
다음으로 본 발명을 상세하게 설명한다.
상기 일반식 (Ⅰ) 에 있어서 R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, 그리고 A 의 헤테로 5 원자 고리가 갖고 있어도 되는 치환기, 및 B 의 탄소수 2∼6 의 알킬렌 사슬이 갖고 있어도 되는 치환기의 탄소수 1∼8 의 알킬기로는, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, i-부틸기, t-부틸기, 펜틸기 또는 헥실기 등을 들 수 있다.
R1 및 R4, 그리고 A 의 헤테로 5 원자 고리가 갖고 있어도 되는 치환기, 및 B 의 탄소수 2∼6 의 알킬렌 사슬이 갖고 있어도 되는 치환기의 탄소수 2∼8 의 알케닐기로는, 비닐기 또는 알릴기 등을 들 수 있다.
R1 및 R4, 그리고 A 의 헤테로 5 원자 고리가 갖고 있어도 되는 치환기, 및 B 의 탄소수 2∼6 의 알킬렌 사슬이 갖고 있어도 되는 치환기의 탄소수 2∼8 의 알키닐기로는, 프로파르길기 등을 들 수 있다.
A 의 헤테로 5 원자 고리가 갖고 있어도 되는 치환기, 및 B 의 탄소수 2∼6 의 알킬렌 사슬이 갖고 있어도 되는 치환기의 3∼7 원자 고리의 시클로알킬기로는, 시클로프로필기, 시클로펜틸기 또는 시클로헥실기 등을 들 수 있다.
R1 및 R4, 그리고 A 의 헤테로 5 원자 고리가 갖고 있어도 되는 치환기, 및 B 의 탄소수 2∼6 의 알킬렌 사슬이 갖고 있어도 되는 치환기의 탄소수 1∼8 의 알콕시기로는, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 부톡시기, i-부톡시기, t-부톡시기, 펜틸옥시기 또는 헥실옥시기 등을 들 수 있다.
R1, R4 및 B 의 탄소수 2∼6 의 알킬렌 사슬이 갖고 있어도 되는 치환기의 할로겐 원자로는, 불소 원자, 염소 원자, 또는 브롬 원자 등을 들 수 있다.
R1, R4, R5, R6, 그리고 A 의 헤테로 5 원자 고리가 갖고 있어도 되는 치환기, 및 B 의 탄소수 2∼6 의 알킬렌 사슬이 갖고 있어도 되는 치환기의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8 의 알킬기로는, 1∼3 개의 불소 원자, 염소 원자 또는 브롬 원자 등의 할로겐 원자에 의해 치환된 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기 또는 t-부틸기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 트리플루오로메틸기, 클로로메틸기, 2-클로로에틸기, 2-브로모에틸기 또는 2-플루오로에틸기 등을 들 수 있다.
R1, R4, 그리고 A 의 헤테로 5 원자 고리가 갖고 있어도 되는 치환기, 및 B 의 탄소수 2∼6 의 알킬렌 사슬이 갖고 있어도 되는 치환기의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8 의 알콕시기로는 1∼3 개의 불소 원자, 염소 원자 또는 브롬 원자 등의 할로겐 원자에 의해 치환된 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로필옥시기, 부틸옥시기 또는 t-부틸옥시기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 트리플루오로메틸옥시기, 클로로메틸옥시기, 2-클로로에틸옥시기, 2-브로모에틸옥시기 또는 2-플루오로에틸옥시기 등을 들 수 있다.
R1 및 R4 의 탄소수 2∼8 의 아실기로는, 아세틸기 또는 프로피오닐기 등을 들 수 있다.
R1 및 R4, 그리고 A 의 헤테로 5 원자 고리가 갖고 있어도 되는 치환기의 탄소수 6∼10 의 아릴기로는, 페닐기 등을 들 수 있다.
R1 및 R4, 그리고 A 의 헤테로 5 원자 고리가 갖고 있어도 되는 치환기의 5 또는 6 원자 고리의 복소환기로는, 피리딜기 등을 들 수 있다.
A 의 헤테로 5 원자 고리가 갖고 있어도 되는 치환기의 3∼7 원자 고리의 시클로알킬기로 치환된 탄소수 1∼8 의 알킬기로는, 시클로프로필기, 시클로펜틸기 또는 시클로헥실기 등으로 치환된 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, i-부틸기, t-부틸기, 펜틸기 또는 헥실기 등을 들 수 있다.
A 의 헤테로 5 원자 고리가 갖고 있어도 되는 치환기의 아르알킬기 (아릴 부분의 탄소수는 6∼10 이고, 알킬렌 부분의 탄소수는 1∼8) 로는, 벤질기 또는 펜에틸기 등을 들 수 있다.
A 의 헤테로 5 원자 고리가 갖고 있어도 되는 치환기의 5 또는 6 원자 고리의 복소환기로 치환된 탄소수 1∼8 의 알킬기로는, 피리딜기 등으로 치환된 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, i-부틸기, t-부틸기, 펜틸기 또는 헥실기 등을 들 수 있다.
일반식 (Ⅱ) 중의 R11 및 R13, 그리고 일반식 (Ⅲ) 중의 R21 및 R23 으로 표시되고, 탄소수 1∼8 의 알킬기, 탄소수 2∼8 의 알케닐기, 탄소수 2∼8 의 알키닐기, 탄소수 1∼8 의 알콕시기, 할로겐 원자, 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8 의 알킬기, 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8 의 알콕시기, 탄소수 2∼8 의 아실기, 탄소수 6∼10 의 아릴기 및 5 또는 6 원자 고리의 복소환기의 예로는, 상기 일반식 (Ⅰ) 중의 R1 또는 R4 로 예시한 것과 동일한 것을 들 수 있다.
일반식 (Ⅱ) 중의 R12 및 일반식 (Ⅲ) 중의 R22 로 표시되는 탄소수 1∼8 의 알킬기, 3∼7 원자 고리의 시클로알킬기, 탄소수 2∼8 의 알케닐기, 탄소수 2∼8 의 알키닐기, 탄소수 1∼8 의 알콕시기, 3∼7 원자 고리의 시클로알킬기로 치환된 탄소수 1∼8 의 알킬기, 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8 의 알킬기, 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8 의 알콕시기, 탄소수 6∼10 의 아릴기, 5 또는 6 원자 고리의 복소환기, 아르알킬기 (아릴 부분의 탄소수는 6∼10 이고, 알킬렌 부분의 탄소수는 1∼8) 및 5 또는 6 원자 고리의 복소환기로 치환된 탄소수 1∼8 의 알킬기의 예로는, 상기 일반식 (Ⅰ) 중의 A 로 표시되는 헤테로 5 원자 고리가 갖고 있어도 되는 치환기로 예시한 것과 동일한 것을 들 수 있다.
일반식 (Ⅱ) 중의 R14 및 R15, 그리고 일반식 (Ⅲ) 중의 R24 및 R25 로 표시되는 탄소수 1∼8 의 알킬기 및 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8 의 알킬기의 예로는, 상기 일반식 (Ⅰ) 중의 R5 또는 R6 으로 예시한 것과 동일한 것을 들 수 있다.
또, 상기 일반식 (Ⅰ) 중의 R1, 일반식 (Ⅱ) 중의 R11 및 일반식 (Ⅲ) 중의 R21 에 대해서는, R1 등이 치환되어 있는 벤젠 고리 등에, 동일하거나 또는 상이한 것이 1∼3 개 존재하고 있어도 된다.
또한 상기 일반식 (Ⅰ) 중의 R4, 일반식 (Ⅱ) 중의 R13 및 일반식 (Ⅲ) 중의 R23 에 대해서도, 동일하게 R4 등이 치환되어 있는 벤젠 고리에 동일하거나 또는 상이한 것이 1∼3 개 존재하고 있어도 된다.
또, 상기 일반식 (Ⅰ) 중의 A 로 표시되는 헤테로 5 원자 고리의 치환기, 그리고 일반식 (Ⅱ) 중의 R12 및 일반식 (Ⅲ) 중의 R22 에 대해서도, 이들 헤테로 5 원자 고리에 대한 치환기는, 동일하거나 또는 상이한 것이 1 또는 2 개 존재하고 있어도 된다.
또한, 본 발명 화합물로는, 다음에 나타내는 화합물이 바람직하다.
(1) 본 발명 화합물로는, 상기 일반식 (Ⅰ) 로 표시되는 화합물로, A 가 피라졸인 화합물 또는 그 염이 바람직하다.
(2) 본 발명 화합물로는, 상기 (1) 에서, -(CH2)n- 가 피라졸의 1 위치에서 결합되어 있는 화합물 또는 그 염이 바람직하다.
(3) 본 발명 화합물로는, 상기 (1) 에서, -(CH2)n- 가 피라졸의 3 위치에서 결합되어 있는 화합물 또는 그 염이 바람직하다.
(4) 본 발명 화합물로는, 상기 (2) 또는 (3) 에서, -B- 가 피라졸의 4 또는 5 위치에서 결합되어 있는 화합물 또는 그 염이 바람직하다.
(5) 본 발명 화합물로는, 상기 일반식 (Ⅰ) 로 표시되는 화합물로, A 가 티오펜, 푸란 또는 피롤인 화합물 또는 그 염이 바람직하다.
(6) 본 발명 화합물로는, 상기 (5) 에서, -(CH2)n- 가 헤테로 5 원자 고리의 2 위치에서 결합되어 있는 화합물 또는 그 염이 바람직하다.
(7) 본 발명 화합물로는, 상기 일반식 (Ⅰ) 로 표시되는 화합물로, A 가 티오펜인 화합물 또는 그 염이 바람직하다.
(8) 본 발명 화합물로는, 상기 (7) 에서, -(CH2)n- 가 티오펜의 2 위치에서 결합되어 있는 화합물 또는 그 염이 바람직하다.
(9) 본 발명 화합물로는, 상기 일반식 (Ⅰ) 로 표시되는 화합물 또는 상기 (1)∼(8) 의 화합물로, n 이 0 인 화합물 또는 그 염이 바람직하다.
(10) 본 발명 화합물로는, 상기 일반식 (Ⅰ) 로 표시되는 화합물 또는 상기 (1)∼(9) 의 화합물로, X 및 Y 가 모두 CH 인 화합물 또는 그 염이 바람직하다.
(11) 본 발명 화합물로는, 상기 일반식 (Ⅰ) 로 표시되는 화합물 또는 상기 (1)∼(10) 의 화합물로, R2 및 R3 이 함께 =O 를 형성하는 화합물 또는 그 염이 바람직하다.
(12) 본 발명 화합물로는, 상기 일반식 (Ⅰ) 로 표시되는 화합물 또는 상기 (1)∼(11) 의 화합물로, B 가 치환기로서 탄소수 1∼8 의 알킬기 또는 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8 의 알킬기를 갖고 있어도 되는 탄소수 2∼4 의 알킬렌 사슬인 화합물 또는 그 염이 바람직하다.
(13) 본 발명 화합물로는, 상기 일반식 (Ⅰ) 로 표시되는 화합물 또는 상기 (1)∼(12) 의 화합물로, B 가 에틸렌 사슬인 화합물 또는 그 염이 바람직하다.
(14) 본 발명 화합물로는, 상기 일반식 (Ⅰ) 로 표시되는 화합물 또는 상기 (1)∼(13) 의 화합물로, R1 및 R4 가 동일하거나 또는 상이해도 되고, 수소 원자, 탄소수 1∼8 의 알킬기, 탄소수 1∼8 의 알콕시기, 할로겐 원자, 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8 의 알킬기 또는 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8 의 알콕시기인 화합물 또는 그 염이 바람직하다.
(15) 본 발명 화합물로는, 상기 일반식 (Ⅰ) 로 표시되는 화합물 또는 상기 (1)∼(14) 의 화합물로, R5 및 R6 이 동일하거나 또는 상이해도 되는, 수소 원자 또는 탄소수 1∼8 의 알킬기인 화합물 또는 그 염이 바람직하다.
(16) 본 발명 화합물로는, 상기 일반식 (Ⅰ) 로 표시되는 화합물 또는 상기 (1)∼(15) 의 화합물로, A 의 헤테로 5 원자 고리가 갖고 있어도 되는 치환기가 탄소수 1∼8 의 알킬기 또는 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8 의 알킬기인 화합물 또는 그 염이 바람직하다.
(17) 본 발명 화합물로는, 상기 일반식 (Ⅱ) 로 표시되는 화합물로, X1 이 CH 인 화합물 또는 그 염이 바람직하다.
(18) 본 발명 화합물로는, 상기 일반식 (Ⅱ) 로 표시되는 화합물로, R11-페닐 또는 R11-피리딜이 피라졸의 1 위치에서 결합되어 있는 화합물 또는 그 염이 바람직하다.
(19) 본 발명 화합물로는, 상기 일반식 (Ⅱ) 로 표시되는 화합물로, R11-페닐 또는 R11-피리딜이 피라졸의 3 위치에서 결합되어 있는 화합물 또는 그 염이 바람직하다.
(20) 본 발명 화합물로는, 상기 일반식 (Ⅱ) 로 표시되는 화합물 또는 상기 (17)∼(19) 의 화합물로, -(CH2)qC(=W1)- 가 피라졸의 4 또는 5 위치에서 결합되어 있는 화합물 또는 그 염이 바람직하다.
(21) 본 발명 화합물로는, 상기 일반식 (Ⅱ) 로 표시되는 화합물 또는 상기 (17)∼(20) 의 화합물로, W1 이 산소 원자인 화합물 또는 그 염이 바람직하다.
(22) 본 발명 화합물로는, 상기 일반식 (Ⅱ) 로 표시되는 화합물 또는 상기 (17)∼(21) 의 화합물로, R11 및 R13 이 동일하거나 또는 상이해도 되고, 수소 원자, 탄소수 1∼8 의 알킬기, 탄소수 1∼8 의 알콕시기, 할로겐 원자, 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8 의 알킬기 또는 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8 의 알콕시기인 화합물 또는 그 염이 바람직하다.
(23) 본 발명 화합물로는, 상기 일반식 (Ⅱ) 로 표시되는 화합물 또는 상기 (17)∼(21) 의 화합물로, R11 및 R13 이 동일하거나 또는 상이해도 되고, 탄소수 1∼8 의 알킬기, 또는 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8 의 알킬기인 화합물 또는 그 염이 바람직하다.
(24) 본 발명 화합물로는, 상기 일반식 (Ⅱ) 로 표시되는 화합물 또는 상기 (17)∼(23) 의 화합물로, R14 및 R15 가 동일하거나 또는 상이해도 되는, 수소 원자 또는 탄소수 1∼8 의 알킬기인 화합물 또는 그 염이 바람직하다.
(25) 본 발명 화합물로는, 상기 일반식 (Ⅱ) 로 표시되는 화합물 또는 상기 (17)∼(24) 에서, R12 가 수소 원자, 탄소수 1∼8 의 알킬기, 탄소수 1∼8 의 알콕시기, 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8 의 알킬기 또는 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8 의 알콕시기인 화합물 또는 그 염이 바람직하다.
(26) 본 발명 화합물로는, 상기 일반식 (Ⅱ) 로 표시되는 화합물 또는 상기 (17)∼(24) 에서, R12 가 탄소수 1∼8 의 알킬기 또는 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8 의 알킬기인 화합물 또는 그 염이 바람직하다.
(27) 본 발명 화합물로는, 상기 일반식 (Ⅱ) 로 표시되는 화합물 또는 상기 (17)∼(26) 에서, q 가 2 인 화합물 또는 그 염이 바람직하다.
(28) 본 발명 화합물로는, 상기 일반식 (Ⅲ) 으로 표시되는 화합물로, X2 가 CH 인 화합물 또는 그 염이 바람직하다.
(29) 본 발명 화합물로는, 상기 일반식 (Ⅲ) 으로 표시되는 화합물로, R21-페닐 또는 R21-피리딜이 티오펜의 2 위치에서 결합되어 있는 화합물 또는 그 염이 바람직하다.
(30) 본 발명 화합물로는, 상기 일반식 (Ⅲ) 으로 표시되는 화합물 또는 상기 (28) 또는 (29) 의 화합물로, W2 가 산소 원자인 화합물 또는 그 염이 바람직하다.
(31) 본 발명 화합물로는, 상기 일반식 (Ⅲ) 으로 표시되는 화합물 또는 상기 (28)∼(30) 의 화합물로, R21 및 R23 이 동일하거나 또는 상이해도 되고, 수소 원자, 탄소수 1∼8 의 알킬기, 탄소수 1∼8 의 알콕시기, 할로겐 원자, 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8 의 알킬기 또는 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8 의 알콕시기인 화합물 또는 그 염이 바람직하다.
(32) 본 발명 화합물로는, 상기 일반식 (Ⅲ) 으로 표시되는 화합물 또는 상기 (28)∼(30) 에서, R21 및 R23 이 동일하거나 또는 상이해도 되고, 탄소수 1∼8 의 알킬기, 또는 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8 의 알킬기인 화합물 또는 그 염이 바람직하다.
(33) 본 발명 화합물로는, 상기 일반식 (Ⅲ) 으로 표시되는 화합물 또는 상기 (28)∼(32) 에서, R24 및 R25 가 동일하거나 또는 상이해도 되는, 수소 원자 또는 탄소수 1∼8 의 알킬기인 화합물 또는 그 염이 바람직하다.
(34) 본 발명 화합물로는, 상기 일반식 (Ⅲ) 으로 표시되는 화합물 또는 상기 (28)∼(33) 에서, R22 가 수소 원자, 탄소수 1∼8 의 알킬기, 탄소수 1∼8 의 알콕시기, 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8 의 알킬기 또는 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8 의 알콕시기인 화합물 또는 그 염이 바람직하다.
(35) 본 발명 화합물로는, 상기 일반식 (Ⅲ) 으로 표시되는 화합물 또는 상기 (28)∼(33) 에서, R22 가 탄소수 1∼8 의 알킬기 또는 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8 의 알킬기인 화합물 또는 그 염이 바람직하다.
(36) 본 발명 화합물로는, 상기 일반식 (Ⅲ) 으로 표시되는 화합물 또는 상기 (28)∼(35) 에서, r 이 2 인 화합물 또는 그 염이 바람직하다.
상기 일반식 (Ⅰ), (Ⅱ) 및 (Ⅲ) 으로 표시되는 화합물은, 약리학적으로 허용되는 염이어도 되고, 예를 들어 나트륨, 칼륨, 리튬 등의 알칼리 금속염을 들 수 있다.
본 발명 화합물에는, 광학 활성체, 라세미체 등의 광학 이성체나 시스, 트랜스의 기하 이성체 등이 존재하는 경우도 있는데, 모두 본 발명에 포함된다.
다음으로 상기 일반식 (Ⅰ) 로 표시되는 본 발명 화합물의 합성 반응식을 이하에 나타낸다.
합성 방법 1 : 일반식 (Ⅰ) 에서, Z=O, R2 와 R3 으로 =O 를 형성하는 경우
Figure 112007068843156-PCT00005
(식 중, Q1 및 Q2 는 염소 원자, 브롬 원자 등의 할로겐 원자를 나타내고, Ra 및 Rb 는 에틸기 등의 저급 알킬기를 나타내고, Bn 은 벤질기를 나타내고, m 은 1∼5 의 정수를 나타내고, 그리고 R1, R4, R5, R6, X, Y, A 및 n 은 상기와 동일하다)
일반식 (c) 로 표시되는 페놀 화합물은, 일반식 (a) 로 표시되는 화합물과 일반식 (b) 로 표시되는 화합물을, 수소화 나트륨 등의 염기의 존재하, THF 등의 반응에 관여하지 않는 용매 중에서 반응시킨 후, 염산-아세트산으로 탈탄산, 탈벤질화함으로써 얻을 수 있다.
이어서, 얻어진 일반식 (c) 로 표시되는 페놀 화합물과 일반식 (d) 로 표시되는 화합물을 탄산 칼륨 등의 염기의 존재하, 2-부탄온 등의 반응에 관여하지 않는 용매 중에서 반응시킴으로써, 일반식 (e) 로 표시되는 에스테르 화합물을 얻을 수 있다.
여기에서, 얻어진 일반식 (e) 로 표시되는 에스테르 화합물을, 수산화 나트륨, 탄산 칼륨, 수산화 리튬 등의 염기의 존재하, 가수분해 반응에 제공함으로써 일반식 (f) 로 표시되는 본 발명 화합물을 얻을 수 있다.
합성 방법 2 : 일반식 (Ⅰ) 에서, Z=O, R2 와 R3 으로 =CH2 를 형성하는 경우
Figure 112007068843156-PCT00006
(식 중, Rb, R1, R4, R5, R6, X, Y, A, m 및 n 은 상기와 동일하다)
일반식 (g) 로 표시되는 엑소메틸렌 화합물은, 메틸트리페닐포스포닐브로마이드에 나트륨아미드 등의 강염기를 작용시킴으로써 얻어지는 위티그 시약을 상기 합성 방법 1 에 기재된 일반식 (e) 로 표시되는 에스테르 화합물에 작용시킴으로써 얻을 수 있다.
여기에서, 얻어진 일반식 (g) 로 표시되는 엑소메틸렌 화합물을, 수산화 나트륨, 탄산 칼륨 등의 염기의 존재하, 가수분해 반응에 제공함으로써 일반식 (h) 로 표시되는 본 발명 화합물을 얻을 수 있다.
합성 방법 3 : 일반식 (Ⅰ) 에서, Z=O, R2=H 이고, R3=CH3 인 경우
Figure 112007068843156-PCT00007
(식 중, Rb, R1, R4, R5, R6, X, Y, A, m 및 n 은 상기와 동일하다)
일반식 (i) 로 표시되는 에스테르 화합물은, 상기 합성 방법 2 에 기재된 일반식 (g) 로 표시되는 엑소메틸렌 화합물을 팔라듐-탄소를 사용한 접촉 수소화 반응에 제공함으로써 얻을 수 있다.
여기에서, 얻어진 일반식 (i) 로 표시되는 에스테르 화합물을, 수산화 나트륨, 탄산 칼륨 등의 염기의 존재하, 가수분해 반응에 제공함으로써 일반식 (j) 로 표시되는 본 발명 화합물을 얻을 수 있다.
합성 방법 4 : 일반식 (Ⅰ) 에서, Z=O, R2 와 R3 으로 =O 를 형성하는 경우
Figure 112007068843156-PCT00008
Figure 112007068843156-PCT00009
(식 중, Q3 은 염소 원자, 브롬 원자 등의 할로겐 원자를 나타내고, Rc 는, 에틸기 등의 저급 알킬기를 나타내고, p 는 0∼4 의 정수를 나타내고, 그리고 R1, R4, R5, R6, X, Y, Bn, A 및 n 은 상기와 동일하다)
일반식 (m) 으로 표시되는 비닐 화합물은, 일반식 (k) 로 표시되는 알데히드 화합물과 일반식 (1) 로 표시되는 아세토페논 화합물을 염기의 존재하, 알돌 축합 반응에 의해 얻을 수 있다. 그리고 일반식 (n) 으로 표시되는 페놀 화합물은, 상기 일반식 (m) 으로 표시되는 비닐 화합물을 올레핀 부분의 환원 반응 및 탈벤질화 반응에 제공함으로써 얻을 수 있다.
이어서, 일반식 (n) 으로 표시되는 페놀 화합물과 일반식 (o) 로 표시되는 화합물을 반응시킴으로써 일반식 (p) 로 표시되는 에스테르 화합물을 얻을 수 있다.
여기에서, 얻어진 일반식 (p) 로 표시되는 에스테르 화합물을, 수산화 나트륨, 탄산 칼륨 등의 염기의 존재하, 가수분해 반응에 제공함으로써 일반식 (q) 로 표시되는 본 발명 화합물을 얻을 수 있다.
합성 방법 5 : 일반식 (Ⅰ) 에서, Z=O, R2 와 R3 으로 =CH2 를 형성하는 경우
Figure 112007068843156-PCT00010
(식 중, Rc, R1, R4, R5, R6, X, Y, A, p 및 n 은 상기와 동일하다)
일반식 (r) 로 표시되는 엑소메틸렌 화합물은, 일반식 (p) 로 표시되는 에스테르 화합물에 위티그 시약을 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
여기에서, 얻어진 일반식 (r) 로 표시되는 엑소메틸렌 화합물을, 수산화 나트륨, 탄산 칼륨 등의 염기의 존재하, 가수분해 반응에 제공함으로써 일반식 (s) 로 표시되는 본 발명 화합물을 얻을 수 있다.
또한 상기 일반식 (Ⅰ) 로 표시되는 본 발명 화합물은, 후기의 실시예 외에, 상기 특허 문헌 및 공지 문헌 등을 참고로 하여 제조할 수도 있다.
이와 같이 하여 얻어진 본 발명 화합물예를 표에 나타낸다.
(1) 다음 일반식
Figure 112007068843156-PCT00011
로 표시되는 화합물. (식 중, R11, R12, R13, R14, R15, X1 및 Z1 은 표 1 및 2 에 기재된 것)
Figure 112007068843156-PCT00012
Figure 112007068843156-PCT00013
(2) 다음 일반식
Figure 112007068843156-PCT00014
로 표시되는 화합물. (식 중, R11, R12, R13, R14, R15, X1 및 Z1 은 표 3 및 4 에 기재된 것)
Figure 112007068843156-PCT00015
Figure 112007068843156-PCT00016
(3) 다음 일반식
Figure 112007068843156-PCT00017
로 표시되는 화합물. (식 중, R11, R12, R13, R14, R15, X1 및 Z1 은 표 5 및 6 에 기재된 것)
Figure 112007068843156-PCT00018
Figure 112007068843156-PCT00019
(4) 다음 일반식
Figure 112007068843156-PCT00020
로 표시되는 화합물. (식 중, R11, R12, R13, R14, R15, X1 및 Z1 은 표 7 및 8 에 기재된 것)
Figure 112007068843156-PCT00021
Figure 112007068843156-PCT00022
(5) 다음 일반식
Figure 112007068843156-PCT00023
로 표시되는 화합물. (식 중, R11, R12, R13, R14, R15, W1, q 및 위치 (-(CH2)q-C(=W1)- 의 벤젠 고리로의 치환 위치) 는 표 9 및 10 에 기재된 것)
Figure 112007068843156-PCT00024
Figure 112007068843156-PCT00025
(6) 다음 일반식
Figure 112007068843156-PCT00026
로 표시되는 화합물. (식 중, R11, R12, R13, R14, R15, W1, q 및 위치 (-(CH2)q-C(=W1)- 의 벤젠 고리로의 치환 위치) 는 표 11 및 12 에 기재된 것)
Figure 112007068843156-PCT00027
Figure 112007068843156-PCT00028
(7) 다음 일반식
Figure 112007068843156-PCT00029
로 표시되는 화합물. (식 중, R2=H 이고, R1, R3, R4, R5, R6, R0 및 X 는 표 13 에 기재된 것)
Figure 112007068843156-PCT00030
(8) 다음 일반식
Figure 112007068843156-PCT00031
로 표시되는 화합물. (식 중, R2=H 이고, R1, R3, R4, R5, R6, R0 및 X 는 표 14 에 기재된 것)
Figure 112007068843156-PCT00032
(9) 다음 일반식
Figure 112007068843156-PCT00033
로 표시되는 화합물. (식 중, R21, R22, R23, R24, R25, W2, X2 및 Z2 는 표 15 및 16 에 기재된 것)
Figure 112007068843156-PCT00034
Figure 112007068843156-PCT00035
(10) 다음 일반식
Figure 112007068843156-PCT00036
로 표시되는 화합물. (식 중, R1, R2, R3, R4, R5, W0, X 및 Z 는 표 17 및 18 에 기재된 것)
Figure 112007068843156-PCT00037
Figure 112007068843156-PCT00038
(11) 다음 일반식
Figure 112007068843156-PCT00039
로 표시되는 화합물. (식 중, R1, R2, R3, R4, R5, W0, X 및 Z 는 표 19 및 20 에 기재된 것)
Figure 112007068843156-PCT00040
Figure 112007068843156-PCT00041
(12) 다음 일반식
Figure 112007068843156-PCT00042
로 표시되는 화합물. (식 중, R21, R22, R23, R24, R25, r 및 위치 (-(CH2)r-C(=O)- 의 벤젠 고리로의 치환 위치) 는 표 21 및 22 에 기재된 것)
Figure 112007068843156-PCT00043
Figure 112007068843156-PCT00044
(13) 다음 일반식
Figure 112007068843156-PCT00045
로 표시되는 화합물. (식 중, R1, R2, R3, R4, R5, r 및 위치 (-(CH2)r-C(=O)- 의 벤젠 고리로의 치환 위치) 는 표 23 및 24 에 기재된 것)
Figure 112007068843156-PCT00046
Figure 112007068843156-PCT00047
(14) 다음 일반식
Figure 112007068843156-PCT00048
로 표시되는 화합물. (식 중, R1, R0, R4, R5, R6, m 및 위치 (-(CH2)m-C(=O)- 의 벤젠 고리로의 치환 위치) 는 표 25 및 26 에 기재된 것)
Figure 112007068843156-PCT00049
Figure 112007068843156-PCT00050
다음으로 본 발명의 약리 효과에 대해서 서술한다.
본 발명 화합물의 PPARδ 활성화 작용은, 시험 화합물 (실시예 화합물) 의 PPAR 활성화 작용을 이하와 같이 측정하였다.
CV-1 세포 (ATCC) 에 수용체 발현 플라스미드 (pSG5-GAL4-hPPARα or γ or δ (LBD), 루시페라아제 발현 플라스미드 (pUC8-MH100×4-TK-Luc) 및 β-갈락토시다아제 발현 플라스미드 (pCMX-β-GAL) (Kliewer, S. A. et. al., (1992) Nature, 358 : 771-774) 를 도입하였다. 리포펙션 시약 DMRIE-C 또는 Lipofectamin 2000 (Invitrogen) 을 사용하여 유전자 도입을 실시한 후, 공시 화합물 존재 하에서 42 시간 배양하였다. 가용화 세포를 루시페라아제 활성 및 β-GAL 활성 측정에 사용하였다. 루시페라아제 활성은 β-GAL 활성으로 보정하고, PPARα 는 상기 특허 문헌 4 의 실시예 2 에 기재된 화합물 (PPARα 선택적 agonist) 을, PPARγ 는 Rosiglitazone 을, PPARδ 는 GW-501516 으로 처리한 세포의 루시페라아제 활성값을 100% 로 하여, 상대적인 리간드 활성을 산출하였다 (후기의 실시예 22 및 23).
표 27 및 28 로부터 명확한 바와 같이 본 발명 화합물은 우수한 PPARδ 활성화 작용을 나타냈다.
따라서, 본 발명의 일반식 (Ⅰ), (Ⅱ) 및 (Ⅲ) 으로 표시되는 화합물은, 우수한 PPARδ 활성화 작용을 갖는 점에서, 혈당 강하제, 비만, 신드롬 X, 고콜레스테롤 혈증, 고리포단백혈증 등의 대사 이상 질환, 고지혈증, 동맥 경화증, 순환기계 질환, 과식증, 허혈성 질환, 폐암, 유방암, 결장암, 대장암, 난소암 등의 악성 종양, 알츠하이머병, 염증성 질환 등의 예방, 또는 치료제로서 기대된다.
본 발명 화합물은, 인간에 대하여 일반적인 경구 투여 또는 비경구 투여와 같은 적당한 투여 방법에 의해 투여할 수 있다.
제제화하기 위해서는, 제제의 기술 분야에서의 통상의 방법에 의해 정제, 과립제, 산제, 캡슐제, 현탁제, 주사제, 좌약 등의 제형으로 제조할 수 있다.
이들의 조제에는, 통상의 부형제, 붕괴제, 결합제, 활택제, 색소, 희석제 등이 사용된다. 여기에서, 부형제로는, 젖당, D-만니톨, 결정 셀룰로오스, 포도당 등을, 붕괴제로는, 전분, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘 (CMC-Ca) 등을, 활택제로는, 스테아르산 마그네슘, 탤크 등을, 결합제로는, 히드록시프로필셀룰로오스 (HPC), 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈 (PVP) 등을 들 수 있다.
투여량은 통상 성인에 있어서는, 주사제로 유효 성분인 본 발명 화합물을 1 일 약 0.1㎎∼100㎎, 경구 투여로 1 일 1㎎∼2000㎎ 인데, 연령, 증상 등에 따라 증감할 수 있다.
다음으로, 실시예를 들어 본 발명을 더욱 상세하게 설명하는데, 본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
2-[4-[3-[3-이소프로필-1-(4-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸-4-일]프로피오닐]-2-메틸페녹시]-2-메틸프로피온산
(1) 1-(4-히드록시-3-메틸페닐)-3-[3-이소프로필-1-(4-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸-4-일]프로판-1-온
[3-이소프로필-1-(4-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸-4-일]메탄올 (224㎎, 0.788mmol) 을 벤젠 (2.5mL) 에 용해시킨 후, 이어서 빙냉 하에서, 염화 티오닐 (0.07mL, 0.946mmol) 의 벤젠 용액 (1.5mL) 을 적하하고, 실온에서 3 시간 교반하였다. 감압 하에서 용매를 증류 제거함으로써 잔류물에 4-클로로메틸-3-이소프로필-1-(4-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸 (240㎎) 을 얻었다.
이어서, 질소 분위기하, 55% 수소화 나트륨 (38㎎, 0.869mmol) 을 무수 테트라히드로푸란 (10mL) 에 현탁시킨 후, 빙냉 하에서 3-(4-벤질옥시-3-메틸페닐)-3-옥소프로피온산 에틸 (247㎎, 0.790mmol) 의 무수 테트라히드로푸란 (3mL) 용액을 10 분에 걸쳐 적하하였다. 30 분 후, 상기 4-클로로메틸-3-이소프로필-1-(4-트 리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸 (240㎎) 의 무수 테트라히드로푸란 용액 (3mL) 을 15 분에 걸쳐 적하하고, 23 시간 가열 환류하였다. 실온까지 방랭시킨 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축, 잔류물에 아세트산 (5.2mL) 및 진한 염산 (1mL) 을 첨가하고, 110℃ 에서 20 시간 가열 교반하였다. 실온까지 방랭시킨 후, 포화 중조수 (30mL) 를 첨가하여 아세트산 에틸 (50mL) 로 추출하였다. 유기층을 분취하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 (30mL×3), 포화 식염수 (30mL) 및 물 (30mL) 로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거한 후, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 제공하여 헥산:아세트산 에틸 (6:1, v/v) 유분 (流分) 으로부터 표제 화합물 (213㎎, 수율 65%) 을 백색 결정으로서 얻었다.
Figure 112007068843156-PCT00051
(2) 2-[4-[3-[3-이소프로필-1-(4-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸-4-일]프로피오닐]-2-메틸페녹시]-2-메틸프로피온산 에틸
상기에서 얻은 1-(4-히드록시-3-메틸페닐)-3-[이소프로필-1-(4-트리플루오로 메틸페닐)-1H-피라졸-4-일]프로판-1-온 (100㎎, 0.240mmol) 및 탄산 칼륨 (166㎎, 1.20mmol) 을 2-부탄온 (3mL) 에 현탁시킨 후, 2-브로모이소부티르산 에틸 (0.18mL, 1.20mmol) 을 첨가하여 13 시간 가열 환류하였다. 실온까지 방랭시킨 후, 포화 염화 암모늄 수용액 (10mL) 을 첨가하여 아세트산 에틸 (30mL×2) 로 추출하였다. 유기층을 분취하고, 포화 식염수 (30mL) 로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거한 후, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 제공하여 헥산:아세트산 에틸 (15:1, v/v) 유분으로부터 표제 화합물 (119㎎, 수율 93%) 을 무색 유상물로서 얻었다.
Figure 112007068843156-PCT00052
(3) 2-[4-[3-[3-이소프로필-1-(4-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸-4-일]프로피오닐]-2-메틸페녹시]-2-메틸프로피온산
상기에서 얻어진 2-[4-[3-[3-이소프로필-1-(4-트리플루오로메틸페닐)-1H-피 라졸-4-일]프로피오닐]-2-메틸페녹시]-2-메틸프로피온산 에틸 (119㎎, 0.224mmol) 을 에탄올 (2mL) 및 물 (1mL) 의 혼합 용매에 용해하고, 수산화 리튬 1 수화물 (28㎎, 0.673mmol) 을 첨가하고, 1 시간 가열 환류하였다. 실온까지 방랭시킨 후, 빙수 및 1N 염산을 첨가하여 산성으로 하고, 아세트산 에틸 (10mL) 로 추출하였다. 유기층을 분취하고, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 제공하여 클로로포름:메탄올 (20:1, v/v) 유분으로부터 표제 화합물 (86㎎, 76%) 을 담황색 어모퍼스로서 얻었다.
담황색 어모퍼스
수율 76%
Figure 112007068843156-PCT00053
실시예 2
4-[3-[3-이소프로필-1-(4- 트리플루오로메틸페닐 )-1H- 피라졸 -4-일] 프로피오 닐 ]-2- 메틸페녹시아세트산
(1) 4-[3-[3-이소프로필-1-(4-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸-4-일]프로피오닐]-2-메틸페녹시아세트산 에틸
1-(4-히드록시-3-메틸페닐)-3-[이소프로필-1-(4-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸-4-일]프로판-1-온 (110㎎, 0.264mmol) 및 탄산 칼륨 (73㎎, 0.528mmol) 을 2-부탄온 (1.8mL) 에 현탁시켜 빙냉 하에서, 브로모아세트산 에틸 (0.06mL, 0.528mmol) 을 천천히 첨가하였다. 실온에서 2 시간 교반한 후, 포화 염화 암모늄 수용액 (10mL) 을 첨가하여 아세트산 에틸 (30mL×2) 로 추출하였다. 유기층을 분취하고, 포화 식염수 (30mL) 로 세정한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 증류 제거한 후, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 제공하여 헥산:아세트산 에틸 (12:1, v/v) 유분으로부터 표제 화합물 (122㎎, 수율 92%) 을 무색 유상물로서 얻었다.
Figure 112007068843156-PCT00054
(2) 4-[3-[3-이소프로필-1-(4-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸-4-일]프로피오닐]-2-메틸페녹시아세트산
실시예 1 (3) 과 동일한 수법을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
백색 결정
수율 81%
Figure 112007068843156-PCT00055
실시예 3
2-[4-[3-[3-이소프로필-1-(5-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-일]프로피오닐]-2-메틸페녹시]-2-메틸프로피온산
(1) 1-(4-히드록시-3-메틸페닐)-3-[3-이소프로필-1-(5-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-일]프로판-1-온
[3-이소프로필-1-(5-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-일]메탄올을 사용하고, 실시예 1 (1) 과 동일한 수법을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112007068843156-PCT00056
(2) 2-[4-[3-[3-이소프로필-1-(5-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-일]프로피오닐]-2-메틸페녹시]-2-메틸프로피온산 에틸
실시예 1 (2) 와 동일한 수법을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112007068843156-PCT00057
(3) 2-[4-[3-[3-이소프로필-1-(5-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-일]프로피오닐]-2-메틸페녹시]-2-메틸프로피온산
실시예 1 (3) 과 동일한 수법을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
담황색 유상물
Figure 112007068843156-PCT00058
실시예 4
4-[3-[3-이소프로필-1-(5-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-일]프로피오닐]-2-메틸페녹시아세트산
(1) 4-[3-[3-이소프로필-1-(5-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-일]프로피오닐]-2-메틸페녹시아세트산 에틸
실시예 2 (1) 과 동일한 수법을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112007068843156-PCT00059
(2) 4-[3-[3-이소프로필-1-(5-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-일]프로피오닐]-2-메틸페녹시아세트산
실시예 2 (2) 와 동일한 수법을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
백색 결정
Figure 112007068843156-PCT00060
실시예 5
2-[4-[3-[1-이소프로필-3-(4-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸-5-일]프로피오닐]-2-메틸페녹시]-2-메틸프로피온산
(1) 1-이소프로필-3-(4-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸-5-카르복실산 에틸
3-(4-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸-5-카르복실산 에틸 (2.85g, 10.0mmol) 을 아세톤 (50mL) 에 용해시킨 후, 탄산 칼륨 (1.66g, 12.0mmol) 을 첨가하고, 실온에서 20 분간 교반하였다. 다음으로, 2-요오드프로판 (1.20mL, 12.0mmol) 을 첨가하고, 5 시간 가열 환류하였다. 실온까지 방랭시킨 후, 빙수 (100mL) 를 첨가하고, 염화 메틸렌 (100mL, 50mL) 으로 추출하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거한 후, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산 에틸/헥산=1/10) 로 정제함으로써, 표제 화합물을 담갈색 결정으로서 2.17g (수율 66%) 얻었다.
Figure 112007068843156-PCT00061
(2) [1-이소프로필-3-(4-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸-5-일]메탄올
질소 분위기하, 수소화 리튬알루미늄 (247㎎, 6.51mmol) 을 건조 테트라히드로푸란 (50mL) 에 현탁시킨 후, 빙냉하, 상기에서 얻은 1-이소프로필-3-(4-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸-5-카르복실산 에틸 (2.12g, 6.50mmol) 의 건조 테트라히드로푸란 (50mL) 용액을 15 분에 걸쳐 적하하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 다음으로, 빙냉하, 포화 황산 나트륨 수용액 및 아세트산 에틸 (100mL) 을 첨가하고, 유기층을 분취한 후, 포화 식염수 (50mL) 로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거함으로써, 표제 화합물을 백색 결정으로서 1.85g (수율 100%) 얻었다.
Figure 112007068843156-PCT00062
(3) 1-(4-하이드록시-3-메틸페닐)-3-[1-이소프로필-3-(4-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸-5-일]프로판-1-온
상기에서 얻은 [1-이소프로필-3-(4-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸-5-일]메탄올 (1.77g, 6.23mmol) 을 건조 염화 메틸렌 (70mL) 에 용해시킨 후, 빙냉하, 3브롬화 인 (0.22mL, 2.08mmol) 을 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 탄산 나트륨 수용액 (100mL) 에 부어 넣은 후, 염화 메틸렌 (150mL×2) 으로 추출하였다. 유기층을 분취한 후, 물 (100mL×3) 및 포화 식염수 (100mL) 로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거함으로써, 5-브로모메틸-1-이소프로필-3-(4-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸을 담황색 유상물로서 1.84g (수율 85%) 얻었다. 질소 분위기하, 60% 수소화 나트륨 (116㎎, 2.90mmol) 을 건조 테트라히드로푸란 (10mL) 에 현탁시킨 후, 빙냉하, 3-(4-벤질옥시-3-메틸페닐)-3-옥소프로피온산 에틸 (900㎎, 2.28mmol) 의 건조 테트라히드로푸란 (5mL) 용액을 5 분에 걸쳐 적하하고, 실온에서 20 분간 교반하였다. 다음으로, 빙냉하, 상기에서 얻은 5-브로모메틸-1-이소프로필-3-(4-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸 (1.00g, 2.88mmol) 의 건조 테트라히드로푸란 (10mL) 용액을 첨가하고, 16 시간 가열 환류하였다. 실온까지 방랭시킨 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 얻어진 잔류물에 아세트산 (8mL) 및 진한 염산 (2mL) 을 첨가하고, 100℃ 에서 7 시간 가열 교반하였다. 실온까지 방랭시킨 후, 빙수 (50mL) 및 포화 중조수를 첨가하고, pH7 로 하였다. 아세트산 에틸 (100mL×2) 로 추출한 후, 유기층을 물 (50mL) 로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거한 후, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (메탄올/클로로포름=1/100∼1/20) 로 정제함으로써, 표제 화합물을 백색 결정으로서 951㎎ (수율 79%) 얻었다.
Figure 112007068843156-PCT00063
(4) 2-[4-[3-[1-이소프로필-3-(4-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸-5-일]프로피오닐]-2-메틸페녹시]-2-메틸프로피온산 에틸
상기에서 얻은 1-(4-하이드록시-3-메틸페닐)-3-[1-이소프로필-3-(4-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸-5-일]프로판-1-온 (150㎎, 0.360mmol) 및 탄산 칼륨 (359 ㎎, 2.60mmol) 을 2-부탄온 (10mL) 에 현탁시킨 후, 2-브로모이소부티르산 에틸 (0.38mL, 2.59mmol) 을 첨가하고, 32 시간 가열 환류하였다. 실온까지 방랭시킨 후, 불용물을 여과하고, 여과액을 감압하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산 에틸/헥산=1/10) 로 정제함으로써, 표제 화합물을 백색 결정으로서 179㎎ (수율 94%) 얻었다.
Figure 112007068843156-PCT00064
(5) 2-[4-[3-[1-이소프로필-3-(4-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸-5-일]프로피오닐]-2-메틸페녹시]-2-메틸프로피온산
상기에서 얻은 2-[4-[3-[1-이소프로필-3-(4-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸-5-일]프로피오닐]-2-메틸페녹시]-2-메틸프로피온산 에틸 (169㎎, 0.32mmol) 을 에탄올 (10mL) 및 테트라히드로푸란 (5mL) 에 용해시킨 후, 빙냉하, 2M 수산화 나트륨 수용액 (0.96mL, 1.92mmol) 을 첨가하고, 실온에서 24 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시킨 후, 얻어진 잔류물에 빙수 및 1M 염산 수용액을 첨가하고, pH3 으로 하였다. 아세트산 에틸 (50mL×2) 로 추출한 후, 유기층을 물 (30mL) 및 포화 식염수 (30mL) 로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거함으로써, 표제 화합물을 백색 어모퍼스로서 121㎎ (수율 76%) 얻었다.
Figure 112007068843156-PCT00065
실시예 6
[4-[3-[1-이소프로필-3-(4-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸-5-일]프로피오닐]-2-메틸페녹시]아세트산
(1) [4-[3-[1-이소프로필-3-(4-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸-5-일]프로피오닐]-2-메틸페녹시]아세트산 에틸
실시예 5 의 (3) 에서 얻은 1-(4-하이드록시-3-메틸페닐)-3-[1-이소프로필- 3-(4-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸-5-일]프로판-1-온 (150㎎, 0.360mmol) 및 탄산 칼륨 (150㎎, 1.09mmol) 을 아세톤 (10mL) 에 현탁시킨 후, 브로모아세트산 에틸 (0.12mL, 1.08mmol) 을 첨가하고, 24 시간 가열 환류하였다. 실온까지 방랭시킨 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 얻어진 잔류물에 물 (50mL) 을 첨가하였다. 아세트산 에틸 (50mL×2) 로 추출한 후, 유기층을 물 (30mL) 및 포화 식염수 (30mL) 로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거한 후, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산 에틸/헥산=1/10∼1/5) 로 정제함으로써, 표제 화합물을 백색 결정으로서 181㎎ (수율 100%) 얻었다.
Figure 112007068843156-PCT00066
(2) [4-[3-[1-이소프로필-3-(4-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸-5-일]프로피오닐]-2-메틸페녹시]아세트산
실시예 5 (5) 와 동일한 수법을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
백색 결정
수율 90%
Figure 112007068843156-PCT00067
실시예 7
2-[4-[1-[2-[1-이소프로필-3-(4-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸-5-일]에틸]비닐]-2-메틸페녹시]-2-메틸프로피온산
(1) 2-[4-[1-[2-[1-이소프로필-3-(4-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸-5-일]에틸]비닐]-2-메틸페녹시]-2-메틸프로피온산 에틸
질소 분위기하, 메틸트리페닐포스포늄브로마이드 (536㎎, 1.50mmol) 를 건조 테트라히드로푸란 (25mL) 에 현탁시킨 후, 나트륨아미드 (78㎎, 2.00mmol) 를 첨가하고, 실온에서 18 시간 교반하였다. 다음으로, 2-[4-[3-[1-이소프로필-3-(4-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸-5-일]프로피오닐]-2-메틸페녹시]-2-메틸프로피온산 에틸 (531㎎, 1.00mmol) 의 건조 테트라히드로푸란 (10mL) 용액을 15 분에 걸쳐 적하한 후, 실온에서 30 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수 (150mL) 에 부어 넣고, 아세트산 에틸 (150mL×2) 로 추출한 후, 유기층을 포화 식염수 (100mL×2) 로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거한 후, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산 에틸/헥산=1/20∼1/10) 로 정제함으로써, 표제 화합물을 무색 유상물로서 95㎎ (수율 18%) 얻었다.
Figure 112007068843156-PCT00068
(2) 2-[4-[1-[2-[1-이소프로필-3-(4-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸-5-일]에틸]비닐]-2-메틸페녹시]-2-메틸프로피온산
상기에서 얻은 2-[4-[1-[2-[1-이소프로필-3-(4-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸-5-일]에틸]비닐]-2-메틸페녹시]-2-메틸프로피온산 에틸 (43㎎, 0.081mmol) 을 에탄올 (4mL)-물 (2mL) 에 용해시킨 후, 수산화 리튬 1 수화물 (20.6㎎, 0.49mmol) 을 첨가하고, 3 시간 가열 환류하였다. 실온까지 방랭시킨 후, 빙냉하, 물 (20mL) 및 1M 염산을 첨가하고, pH3 으로 하였다. 아세트산 에틸 (50mL) 로 추출한 후, 유기층을 물 (20mL) 및 포화 식염수 (20mL) 로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거함으로써, 표제 화합물을 무색 유상물로서 40㎎ (수율 98%) 얻었다.
Figure 112007068843156-PCT00069
실시예 8
2-[4-[3-[1-이소프로필-3-(4-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸-5-일]-1-메틸프로필]-2-메틸페녹시]-2-메틸프로피온산
(1) 2-[4-[3-[1-이소프로필-3-(4-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸-5-일]-1-메틸프로필]-2-메틸페녹시]-2-메틸프로피온산 에틸
실시예 7 의 (1) 에서 얻은 2-[4-[1-[2-[1-이소프로필-3-(4-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸-5-일]에틸]비닐]-2-메틸페녹시]-2-메틸프로피온산 에틸 (52㎎, 0.098mmol) 을 에탄올 (10mL) 에 용해시킨 후, 10% 팔라듐-탄소 (10㎎, 0.0093mmol) 를 첨가하고, 실온에서 24 시간 접촉 수소 첨가하였다. 촉매를 여과한 후, 여과액을 감압하에 농축시킴으로써, 표제 화합물을 담황색 유상물로서 36㎎ (수율 69%) 얻었다.
Figure 112007068843156-PCT00070
(2) 2-[4-[3-[1-이소프로필-3-(4-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸-5-일]-1-메틸프로필]-2-메틸페녹시]-2-메틸프로피온산
실시예 7 (2) 와 동일한 수법을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
담황색 유상물
수율 100%
Figure 112007068843156-PCT00071
실시예 9
2-[4-[3-[1-이소프로필-3-(4-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸-5-일]프로피오닐]-2-메틸페녹시]프로피온산
(1) 2-[4-[3-[1-이소프로필-3-(4-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸-5-일]프로피오닐]-2-메틸페녹시]프로피온산 에틸
실시예 5 (4) 와 동일한 수법을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
백색 결정
수율 86%
Figure 112007068843156-PCT00072
(2) 2-[4-[3-[1-이소프로필-3-(4-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸-5-일]프로피오닐]-2-메틸페녹시]프로피온산
실시예 7 (2) 와 동일한 수법을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
백색 결정
수율 100%
Figure 112007068843156-PCT00073
실시예 10
2-[4-[3-[1-헥실-3-(4-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸-5-일]프로피오닐]-2-메틸페녹시]-2-메틸프로피온산
(1) 1-헥실-3-(4-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸-5-카르복실산 에틸
실시예 5 (1) 과 동일한 수법을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
담황색 유상물
수율 88%
Figure 112007068843156-PCT00074
(2) [1-헥실-3-(4-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸-5-일]메탄올
실시예 5 (2) 와 동일한 수법을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
백색 결정
수율 98%
Figure 112007068843156-PCT00075
(3) 3-[1-헥실-3-(4-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸-5-일]-1-(4-하이드록시-3-메틸페닐)프로판-1-온
상기에서 얻은 [1-헥실-3-(4-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸-5-일]메탄올 (1.36㎎, 4.17mmol) 을 건조 벤젠 (20mL)-건조 염화 메틸렌 (20mL) 에 용해시킨 후, 빙냉하, 염화 티오닐 (0.46mL, 6.31mmol) 을 첨가하고, 실온에서 6 시간 교반하였다. 용매를 감압하 증류 제거함으로써, 5-클로로메틸-1-헥실-3-(4-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸을 얻었다.
이하, 실시예 5 (3) 과 동일한 수법을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
백색 결정
수율 59%
Figure 112007068843156-PCT00076
(4) 2-[4-[3-[1-헥실-3-(4-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸-5-일]프로피오닐]-2-메틸페녹시]-2-메틸프로피온산 에틸
실시예 5 (4) 와 동일한 수법을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
백색 결정
수율 89%
Figure 112007068843156-PCT00077
(5) 2-[4-[3-[1-헥실-3-(4-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸-5-일]프로피오닐]-2-메틸페녹시]-2-메틸프로피온산
실시예 7 (2) 와 동일한 수법을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
백색 어모퍼스
수율 86%
Figure 112007068843156-PCT00078
실시예 11
[4-[3-[1-헥실-3-(4-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸-5-일]프로피오닐]-2-메틸페녹시]아세트산
(1) [4-[3-[1-헥실-3-(4-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸-5-일]프로피오닐]-2-메틸페녹시]아세트산 에틸
실시예 6 (1) 과 동일한 수법을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
백색 결정
수율 100%
Figure 112007068843156-PCT00079
(2) [4-[3-[1-헥실-3-(4-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸-5-일]프로피오닐]-2-메틸페녹시]아세트산
실시예 7 (2) 와 동일한 수법을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
백색 결정
수율 96%
Figure 112007068843156-PCT00080
실시예 12
2-메틸-2-[2-메틸-4-[3-[3-메틸-5-(4-트리플루오로메틸페닐)티오펜-2-일]프로피오닐]페녹시]프로피온산
(1) 1-(4-하이드록시-3-메틸페닐)-3-[3-메틸-5-(4-트리플루오로메틸페닐)티오펜-2-일]프로판-1-온
[3-메틸-5-(4-트리플루오로메틸페닐)티오펜-2-일]메탄올 (WO 02/092590) 을 사용하고, 실시예 10 (3) 및 실시예 5 (3) 과 동일한 수법을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
담황색 결정
수율 85%
Figure 112007068843156-PCT00081
(2) 2-메틸-2-[2-메틸-4-[3-[3-메틸-5-(4-트리플루오로메틸페닐)티오펜-2-일]프로피오닐]페녹시]프로피온산 에틸
실시예 5 (4) 와 동일한 수법을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
백색 결정
수율 92%
Figure 112007068843156-PCT00082
(3) 2-메틸-2-[2-메틸-4-[3-[3-메틸-5-(4-트리플루오로메틸페닐)티오펜-2-일]프로피오닐]페녹시]프로피온산
실시예 5 (5) 와 동일한 수법을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
황색 유상물
수율 100%
Figure 112007068843156-PCT00083
실시예 13
[2- 메틸 -4-[3-[3- 메틸 -5-(4- 트리플루오로메틸페닐 )티오펜-2-일] 프로피오닐 ]페녹시]아세트산
(1) [2-메틸-4-[3-[3-메틸-5-(4-트리플루오로메틸페닐)티오펜-2-일]프로피오닐]페녹시]아세트산 에틸
실시예 6 (1) 과 동일한 수법을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
황색 유상물
수율 100%
Figure 112007068843156-PCT00084
(2) [2-메틸-4-[3-[3-메틸-5-(4-트리플루오로메틸페닐)티오펜-2-일]프로피오닐]페녹시]아세트산
실시예 5 (5) 와 동일한 수법을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
담황색 결정
수율 98%
Figure 112007068843156-PCT00085
실시예 14
2-[4-[3-[1-헥실-3-(4-메틸페닐)-1H-피라졸-5-일]프로피오닐]-2-메틸페녹시]-2-메틸프로피온산
(1) 3-(1-헥실-3-(4-메틸페닐)-1H-피라졸-5-일)-1-(4-하이드록시-3-메틸페닐)프로판-1-온
5-클로로메틸-1-헥실-3-(4-메틸페닐)-1H-피라졸과 3-(4-벤질옥시-3-메틸페닐)-3-옥소프로피온산 에틸을 사용하고, 실시예 5 (3) 과 동일한 수법으로 표제 화합물을 얻었다.
담갈색 결정
수율 35%
Figure 112007068843156-PCT00086
(2) 2-[4-[3-[1-헥실-3-(4-메틸페닐)-1H-피라졸-5-일]프로피오닐]-2-메틸페녹시]-2-메틸프로피온산 에틸
실시예 5 (4) 와 동일한 수법을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
무색 유상물
수율 89%
Figure 112007068843156-PCT00087
(3) 2-[4-[3-[1-헥실-3-(4-메틸페닐)-1H-피라졸-5-일]프로피오닐]-2-메틸페녹시]-2-메틸프로피온산
실시예 7 (2) 와 동일한 수법을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
백색 어모퍼스
수율 91%
Figure 112007068843156-PCT00088
실시예 15
2-[4-[3-[3-이소프로필-5-(4-트리플루오로메틸페닐)티오펜-2-일]프로피오닐]-2-메틸페녹시]-2-메틸프로피온산
(1) 1-(4-하이드록시-3-메틸페닐)-3-[3-이소프로필-5-(4-트리플루오로메틸페닐)티오펜-2-일]프로판-1-온
[3-이소프로필-5-(4-트리플루오로메틸페닐)티오펜-2-일]메탄올 (WO 2004/063184) 을 사용하고, 실시예 10 (3) 및 실시예 5 (3) 과 동일한 수법으로 표제 화합물을 얻었다.
갈색 결정
수율 83%
Figure 112007068843156-PCT00089
(2) 2-[4-[3-[3-이소프로필-5-(4-트리플루오로메틸페닐)티오펜-2-일]프로피오닐]-2-메틸페녹시]-2-메틸프로피온산 에틸
실시예 5 (4) 와 동일한 수법을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
황색 유상물
수율 91%
Figure 112007068843156-PCT00090
(3) 2-[4-[3-[3-이소프로필-5-(4-트리플루오로메틸페닐)티오펜-2-일]프로피오닐]-2-메틸페녹시]-2-메틸프로피온산
실시예 7 (2) 와 동일한 수법을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
담황색 어모퍼스
수율 96%
Figure 112007068843156-PCT00091
실시예 16
[4-[3-[3-이소프로필-5-(4-트리플루오로메틸페닐)티오펜-2-일]프로피오닐]-2-메틸페녹시]아세트산
(1) [4-[3-[3-이소프로필-5-(4-트리플루오로메틸페닐)티오펜-2-일]프로피오닐]-2-메틸페녹시]아세트산 에틸
실시예 6 (1) 과 동일한 수법을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
황색 유상물
수율 97%
Figure 112007068843156-PCT00092
(2) [4-[3-[3-이소프로필-5-(4-트리플루오로메틸페닐)티오펜-2-일]프로피오닐]-2-메틸페녹시]아세트산
실시예 7 (2) 와 동일한 수법을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
백색 결정
수율 90%
m.p.: 139 - 143℃
FAB-MS (m/e): 491 (M+1)
Figure 112007068843156-PCT00093
실시예 17
2-[4-[3-[3-헥실-5-(4-메틸페닐)티오펜-2-일]프로피오닐]-2-메틸페녹시]-2-메틸프로피온산
실시예 5 (4) 와 동일한 수법을 사용하고, 2-[4-[3-[3-헥실-5-(4-메틸페닐)티오펜-2-일]프로피오닐]-2-메틸페녹시]-2-메틸프로피온산 에틸을 얻었다.
다음으로, 실시예 7 (2) 와 동일한 수법을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
황색 유상물
Figure 112007068843156-PCT00094
실시예 18
4-[3-[1-시클로프로필메틸-3-(4-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸-5-일]프로피오닐]-2-메틸페녹시아세트산
(1) 3-[1-시클로프로필메틸-3-(4-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸-5-일]-1-(4-하이드록시-3-메틸페닐)프로판-1-온
5-클로로메틸-1-시클로프로필메틸-3-(4-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸과 3-(4-벤질옥시-3-메틸페닐)-3-옥소프로피온산 에틸을 사용하고, 실시예 5 (3) 과 동일한 수법으로 표제 화합물을 얻었다.
백색 결정
수율 38%
Figure 112007068843156-PCT00095
(2) 4-[3-[1-시클로프로필메틸-3-(4-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸-5-일]프로피오닐]-2-메틸페녹시아세트산 에틸
실시예 5 (4) 와 동일한 수법을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
백색 결정
수율 80%
(3) 4-[3-[1-시클로프로필메틸-3-(4-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸-5-일]프로피오닐]-2-메틸페녹시아세트산
실시예 7 (2) 와 동일한 수법을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
백색 결정
mp : 168-175℃
수율 91%
Figure 112007068843156-PCT00096
실시예 19
2-[4-[3-[1-시클로프로필메틸-3-(4-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸-5-일]프로피오닐]-2-메틸페녹시]-2-메틸프로피온산
(1) 2-[4-[3-[1-시클로프로필메틸-3-(4-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸-5-일]프로피오닐]-2-메틸페녹시]-2-메틸프로피온산 에틸
실시예 5 (4) 와 동일한 수법을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
무색 유상물
수율 59%
Figure 112007068843156-PCT00097
(2) 2-[4-[3-[1-시클로프로필메틸-3-(4-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸-5-일]프로피오닐]-2-메틸페녹시]-2-메틸프로피온산
실시예 7 (2) 와 동일한 수법을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
백색 결정
m.p.: 55 - 60℃
Figure 112007068843156-PCT00098
실시예 20
2-[4-[3-[1-벤질-3-(4-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸-5-일]프로피오닐]-2-메틸페녹시]-2-메틸프로피온산
(1) 3-[1-벤질-3-(4-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸-5-일]-1-(4-하이드록시-3-메틸페닐)프로판-1-온
5-클로로메틸-1-벤질-3-(4-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸과 3-(4-벤질옥시-3-메틸페닐)-3-옥소프로피온산 에틸을 사용하고, 실시예 5 (3) 과 동일한 수법으로 표제 화합물을 얻었다.
백색 결정
수율 50%
Figure 112007068843156-PCT00099
(2) 2-[4-[3-[1-벤질-3-(4- 트리플루오로메틸페닐 )-1H- 피라졸 -5-일] 프로피오닐 ]-2- 메틸페녹시 ]-2- 메틸프로피온산 에틸
실시예 5 (4) 와 동일한 수법을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
백색 결정
수율 65%
Figure 112007068843156-PCT00100
(3) 2-[4-[3-[1-벤질-3-(4-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸-5-일]프로피오닐]-2-메틸페녹시]-2-메틸프로피온산
실시예 7 (2) 와 동일한 수법을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
백색 결정
m.p.: 55℃
Figure 112007068843156-PCT00101
실시예 21
4-[3-[1-벤질-3-(4-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸-5-일]프로피오닐]-2-메틸페녹시아세트산
(1) 4-[3-[1-벤질-3-(4-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸-5-일]프로피오닐]-2-메틸페녹시아세트산 에틸
실시예 5 (4) 와 동일한 수법을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
백색 결정
수율 96%
Figure 112007068843156-PCT00102
(2) 4-[3-[1-벤질-3-(4-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸-5-일]프로피오닐]-2-메틸페녹시아세트산
실시예 7 (2) 와 동일한 수법을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
백색 결정
Figure 112007068843156-PCT00103
실시예 22 약리 실험
Ⅰ. 시험 방법
시험 화합물 (실시예 화합물) 의 PPAR 활성화 작용을 이하와 같이 측정하였다.
CV-1 세포 (ATCC) 에 수용체 발현 플라스미드 (pSG5-GAL4-hPPARα or γ or δ (LBD), 루시페라아제 발현 플라스미드 (pUC8-MH100×4-TK-Luc) 및 β-갈락토시다아제 발현 플라스미드 (pCMX-β-GAL) (Kliewer, S. A. et. al., (1992) Nature, 358 : 771-774) 를 도입하였다. 리포펙션 시약 (DMRIE-C 또는 Lipofectamin 2000 (Invitrogen)) 을 사용하여 유전자 도입을 실시한 후, 공시 화합물 존재 하에서 40 시간 배양하였다. 가용화 세포를 루시페라아제 활성 및 β-GAL 활성 측정에 사용하였다. 루시페라아제 활성은 β-GAL 활성으로 보정하고, PPARα 는 상기 특허 문헌 4 의 실시예 2 에 기재된 화합물 (PPARα 선택적 agonist) 을, PPARγ 는 Rosiglitazone 을, PPARδ 는 GW-501516 으로 처리한 세포의 루시페라아제 활성값을 100% 로 하여, 상대적인 리간드 활성을 산출하였다.
Ⅱ. 시험 결과
시험 결과를 표 27 에 나타낸다.
Figure 112007068843156-PCT00104
PPAR 활성 : 대조약을 100% 로 했을 때의 시험 화합물 10-6M 에서의 상대값 (%)
α : 특허 문헌 4 의 실시예 2 에 기재된 화합물 10-6M
γ : Rosiglitazone 10-5M
δ : GW-501516 10-7M
IA : 활성 없음 (inactive)
단, 실시예 8 및 10 의 α 의 시험 화합물 10-7M
실시예 5, 8 및 10 의 δ 의 시험 화합물 10-7M
표 27 로부터 명확한 바와 같이, 실시예 화합물은 우수한 PPARδ 의 활성화 작용을 나타냈다.
실시예 23 약리 실험
실시예 22 에 기재된 시험 방법과 동일한 방법을 사용하여 표 28 의 시험 결과를 얻었다.
Figure 112007068843156-PCT00105
PPAR 활성 : 대조약을 100% 로 했을 때의 시험 화합물 10-6M 에서의 상대값
α : 특허 문헌 4 의 실시예 2 에 기재된 화합물 : 10-6M
γ : Rosiglitazone : 10-5M
δ : GW-501516 : 10-7M
표 28 로부터 명확한 바와 같이, 실시예 화합물은 우수한 PPARδ 의 활성화 작용을 나타냈다.

Claims (40)

  1. 다음 일반식 (Ⅰ)
    Figure 112007068843156-PCT00106
    (식 중, R1 및 R4 는 동일하거나 또는 상이해도 되고, 수소 원자, 탄소수 1∼8 의 알킬기, 탄소수 2∼8 의 알케닐기, 탄소수 2∼8 의 알키닐기, 탄소수 1∼8 의 알콕시기, 할로겐 원자, 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8 의 알킬기, 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8 의 알콕시기, 수산기, 니트로기, 탄소수 2∼8 의 아실기, 탄소수 6∼10 의 아릴기 또는 5 혹은 6 원자 고리의 복소환기를 나타내고,
    R2 는 수소 원자를 나타내고,
    R3 은 탄소수 1∼8 의 알킬기를 나타내거나,
    또는 R2 및 R3 은 함께 =O 또는 =C(R7)(R8) 을 나타내고, 여기에서 R7 및 R8 은 동일하거나 또는 상이해도 되고, 수소 원자 또는 탄소수 1∼8 의 알킬기를 나타내고,
    R5 및 R6 은 동일하거나 또는 상이해도 되고, 수소 원자, 탄소수 1∼8 의 알킬기 또는 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8 의 알킬기를 나타내고,
    X 및 Y 는 동일하거나 또는 상이해도 되고, CH 또는 N 을 나타내고,
    Z 는 산소 원자 또는 황 원자를 나타내고,
    A 는 치환기로서 탄소수 1∼8 의 알킬기, 3∼7 원자 고리의 시클로알킬기, 탄소수 2∼8 의 알케닐기, 탄소수 2∼8 의 알키닐기, 탄소수 1∼8 의 알콕시기, 3∼7 원자 고리의 시클로알킬기로 치환된 탄소수 1∼8 의 알킬기, 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8 의 알킬기, 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8 의 알콕시기, 탄소수 6∼10 의 아릴기, 5 또는 6 원자 고리의 복소환기, 아르알킬기 (아릴 부분의 탄소수는 6∼10 이고, 알킬렌 부분의 탄소수는 1∼8) 또는 5 혹은 6 원자 고리의 복소환기로 치환된 탄소수 1∼8 의 알킬기에서 선택되는 것을 갖고 있어도 되는 피라졸, 티오펜, 푸란 또는 피롤에서 선택되는 헤테로 5 원자 고리를 나타내고,
    B 는 치환기로서 탄소수 1∼8 의 알킬기, 3∼7 원자 고리의 시클로알킬기, 탄소수 2∼8 의 알케닐기, 탄소수 2∼8 의 알키닐기, 탄소수 1∼8 의 알콕시기, 할로겐 원자, 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8 의 알킬기, 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8 의 알콕시기에서 선택되는 것을 갖고 있어도 되는 탄소수 1∼6 의 알킬렌 사슬 (탄소수가 2∼6 인 경우에는, 이중 결합을 갖고 있어도 된다) 을 나타내고,
    그리고, n 은 0∼5 의 정수를 나타낸다)
    로 표시되는 화합물 또는 그 염.
  2. 제 1 항에 있어서,
    A 가 피라졸인 화합물 또는 그 염.
  3. 제 2 항에 있어서,
    -(CH2)n- 가 피라졸의 1 위치에서 결합되어 있는 화합물 또는 그 염.
  4. 제 2 항에 있어서,
    -(CH2)n- 가 피라졸의 3 위치에서 결합되어 있는 화합물 또는 그 염.
  5. 제 3 항 또는 제 4 항에 있어서,
    -B- 가 피라졸의 4 또는 5 위치에서 결합되어 있는 화합물 또는 그 염.
  6. 제 1 항에 있어서,
    A 가 티오펜, 푸란 또는 피롤인 화합물 또는 그 염.
  7. 제 6 항에 있어서,
    -(CH2)n- 가 헤테로 5 원자 고리의 2 위치에서 결합되어 있는 화합물 또는 그 염.
  8. 제 1 항에 있어서,
    A 가 티오펜인 화합물 또는 그 염.
  9. 제 8 항에 있어서,
    -(CH2)n- 가 티오펜의 2 위치에서 결합되어 있는 화합물 또는 그 염.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    n 이 0 인 화합물 또는 그 염.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    X 및 Y 가 모두 CH 인 화합물 또는 그 염.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2 및 R3 이 함께 =O 를 형성하는 화합물 또는 그 염.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    B 가 치환기로서 탄소수 1∼8 의 알킬기 또는 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8 의 알킬기를 갖고 있어도 되는 탄소수 2∼4 의 알킬렌 사슬인 화합물 또는 그 염.
  14. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    B 가 에틸렌 사슬인 화합물 또는 그 염.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1 및 R4 가 동일하거나 또는 상이해도 되고, 수소 원자, 탄소수 1∼8 의 알킬기, 탄소수 1∼8 의 알콕시기, 할로겐 원자, 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8 의 알킬기 또는 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8 의 알콕시기인 화합물 또는 그 염.
  16. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5 및 R6 이 동일하거나 또는 상이해도 되고, 수소 원자 또는 탄소수 1∼8 의 알킬기인 화합물 또는 그 염.
  17. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,
    A 의 헤테로 5 원자 고리가 갖고 있어도 되는 치환기가 탄소수 1∼8 의 알킬기 또는 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8 의 알킬기인 화합물 또는 그 염.
  18. 다음 일반식 (Ⅱ)
    Figure 112007068843156-PCT00107
    (식 중, R11 및 R13 은 동일하거나 또는 상이해도 되고, 수소 원자, 탄소수 1∼8 의 알킬기, 탄소수 2∼8 의 알케닐기, 탄소수 2∼8 의 알키닐기, 탄소수 1∼8 의 알콕시기, 할로겐 원자, 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8 의 알킬기, 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8 의 알콕시기, 수산기, 니트로기, 탄소수 2∼8 의 아실기, 탄소수 6∼10 의 아릴기 또는 5 혹은 6 원자 고리의 복소환기를 나타내고,
    R12 는 수소 원자, 탄소수 1∼8 의 알킬기, 3∼7 원자 고리의 시클로알킬기, 탄소수 2∼8 의 알케닐기, 탄소수 2∼8 의 알키닐기, 탄소수 1∼8 의 알콕시기, 3∼7 원자 고리의 시클로알킬기로 치환된 탄소수 1∼8 의 알킬기, 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8 의 알킬기, 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8 의 알콕시기, 탄소수 6∼10 의 아릴기, 5 또는 6 원자 고리의 복소환기, 아르알킬기 (아릴 부분의 탄소수는 6∼10 이고, 알킬렌 부분의 탄소수는 1∼8) 또는 5 혹은 6 원자 고리의 복소환기로 치환된 탄소수 1∼8 의 알킬기를 나타내고,
    R14 및 R15 는 동일하거나 또는 상이해도 되고, 수소 원자, 탄소수 1∼8 의 알킬기 또는 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8 의 알킬기를 나타내고,
    X1 은 CH 또는 N 을 나타내고,
    Z1 은 산소 원자 또는 황 원자를 나타내고,
    W1 은 산소 원자 또는 CH2 를 나타내고,
    그리고, q 는 2∼4 의 정수를 나타낸다)
    로 표시되는 화합물 또는 그 염.
  19. 제 18 항에 있어서,
    X1 이 CH 인 화합물 또는 그 염.
  20. 제 18 항에 있어서,
    R11-페닐 또는 R11-피리딜이 피라졸의 1 위치에서 결합되어 있는 화합물 또는 그 염.
  21. 제 18 항에 있어서,
    R11-페닐 또는 R11-피리딜이 피라졸의 3 위치에서 결합되어 있는 화합물 또는 그 염.
  22. 제 18 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서,
    -(CH2)qC(=W1)- 가 피라졸의 4 또는 5 위치에서 결합되어 있는 화합물 또는 그 염.
  23. 제 18 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 있어서,
    W1 이 산소 원자인 화합물 또는 그 염.
  24. 제 18 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R11 및 R13 이 동일하거나 또는 상이해도 되고, 수소 원자, 탄소수 1∼8 의 알킬기, 탄소수 1∼8 의 알콕시기, 할로겐 원자, 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8 의 알킬기 또는 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8 의 알콕시기인 화합물 또는 그 염.
  25. 제 18 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R11 및 R13 이 동일하거나 또는 상이해도 되고, 탄소수 1∼8 의 알킬기, 또는 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8 의 알킬기인 화합물 또는 그 염.
  26. 제 18 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R14 및 R15 가 동일하거나 또는 상이해도 되고, 수소 원자 또는 탄소수 1∼8 의 알킬기인 화합물 또는 그 염.
  27. 제 18 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R12 가 수소 원자, 탄소수 1∼8 의 알킬기, 탄소수 1∼8 의 알콕시기, 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8 의 알킬기 또는 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8 의 알콕시기인 화합물 또는 그 염.
  28. 제 18 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R12 가 탄소수 1∼8 의 알킬기 또는 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8 의 알킬기인 화합물 또는 그 염.
  29. 제 18 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 있어서,
    q 가 2 인 화합물 또는 그 염.
  30. 다음 일반식 (Ⅲ)
    Figure 112007068843156-PCT00108
    (식 중, R21 및 R23 은 동일하거나 또는 상이해도 되고, 수소 원자, 탄소수 1∼8 의 알킬기, 탄소수 2∼8 의 알케닐기, 탄소수 2∼8 의 알키닐기, 탄소수 1∼8 의 알콕시기, 할로겐 원자, 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8 의 알킬기, 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8 의 알콕시기, 수산기, 니트로기, 탄소수 2∼8 의 아실기, 탄소수 6∼10 의 아릴기 또는 5 혹은 6 원자 고리의 복소환기를 나타내고,
    R22 는 수소 원자, 탄소수 1∼8 의 알킬기, 3∼7 원자 고리의 시클로알킬기, 탄소수 2∼8 의 알케닐기, 탄소수 2∼8 의 알키닐기, 탄소수 1∼8 의 알콕시기, 3∼7 원자 고리의 시클로알킬기로 치환된 탄소수 1∼8 의 알킬기, 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8 의 알킬기, 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8 의 알콕시기, 탄소수 6∼10 의 아릴기, 5 또는 6 원자 고리의 복소환기, 아르알킬기 (아릴 부분의 탄소수는 6∼10 이고, 알킬렌 부분의 탄소수는 1∼8) 또는 5 혹은 6 원자 고리의 복소환기로 치환된 탄소수 1∼8 의 알킬기를 나타내고,
    R24 및 R25 는 동일하거나 또는 상이해도 되고, 수소 원자, 탄소수 1∼8 의 알 킬기 또는 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8 의 알킬기를 나타내고,
    X2 는 CH 또는 N 을 나타내고,
    Z2 는 산소 원자 또는 황 원자를 나타내고,
    W2 는 산소 원자 또는 CH2 를 나타내고,
    그리고, r 은 2∼4 의 정수를 나타낸다)
    로 표시되는 화합물 또는 그 염.
  31. 제 30 항에 있어서,
    X2 가 CH 인 화합물 또는 그 염.
  32. 제 30 항에 있어서,
    R21-페닐 또는 R21-피리딜이 티오펜의 2 위치에서 결합되어 있는 화합물 또는 그 염.
  33. 제 30 항 내지 제 32 항 중 어느 한 항에 있어서,
    W2 가 산소 원자인 화합물 또는 그 염.
  34. 제 30 항 내지 제 33 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R21 및 R23 이 동일하거나 또는 상이해도 되고, 수소 원자, 탄소수 1∼8 의 알킬기, 탄소수 1∼8 의 알콕시기, 할로겐 원자, 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8 의 알킬기 또는 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8 의 알콕시기인 화합물 또는 그 염.
  35. 제 30 항 내지 제 33 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R21 및 R23 이 동일하거나 또는 상이해도 되고, 탄소수 1∼8 의 알킬기, 또는 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8 의 알킬기인 화합물 또는 그 염.
  36. 제 30 항 내지 제 35 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R24 및 225 가 동일하거나 또는 상이해도 되고, 수소 원자 또는 탄소수 1∼8 의 알킬기인 화합물 또는 그 염.
  37. 제 30 항 내지 제 36 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R22 가 수소 원자, 탄소수 1∼8 의 알킬기, 탄소수 1∼8 의 알콕시기, 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8 의 알킬기 또는 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8 의 알콕시기인 화합물 또는 그 염.
  38. 제 30 항 내지 제 36 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R22 가 탄소수 1∼8 의 알킬기 또는 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8 의 알킬기인 화합물 또는 그 염.
  39. 제 30 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 있어서,
    r 이 2 인 화합물 또는 그 염.
  40. 제 1 항 내지 제 39 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 염을 유효 성분으로서 함유하는 페록시좀 증식제 활성화 수용체 δ 의 활성화제.
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