WO2006126714A1 - ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体の活性化剤 - Google Patents

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Shogo Sakuma
Nobutaka Mochiduki
Rie Takahashi
Toshitake Hirai
Tomio Yamakawa
Seiichiro Masui
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Nippon Chemiphar Co., Ltd.
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Definitions

  • the present invention relates to an activator of peroxisome proliferator activated receptor (PPAR).
  • PPAR peroxisome proliferator activated receptor
  • P PAR re Peroxisome proliferato ractivated receptor: P PAR re (Makore! (Proc. C. Tl. A cd. S ci. USA, 9 1, p 7 3 3 5-7 3 5 9, 1 9 9 4 (Non-patent Document 1))
  • KR P-297 (Merck-Kyorin) and non-TZD derivatives] iuraglitazar (BMS / Merck), Tesaglitazar (Astra Zeneca), etc.
  • PPAR ⁇ as the main action and have been developed as anti-diabetic drugs. It has been reported that the activity of P PAR c is not necessarily strong.
  • PP AR ⁇ selective agonist as PP AR ⁇ selective agonist,
  • GW— 5 0 1 5 1 6 (G S K) is known, and it has been reported that development is in progress as an agent for improving lipid metabolism.
  • Patent Document 1 WO 0 1/6 0 3 (Patent Document 1)
  • the following formula is a fibrate derivative in which a phenyl-lazine residue is introduced into the methyl group of the thiazole ring of GW-5 0 1 5 1 6 ,
  • An object of the present invention is to provide a compound represented by the following general formulas (I) and ( ⁇ ), which has an activating effect on a peroxyseme proliferator-activated receptor. That is, the present invention provides the following general formula (I)
  • A represents CH or a nitrogen atom
  • B represents an oxygen atom or C (R 8 ) (R 9 ), wherein R 8 and R 9 may be the same or different and each represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms,
  • X and Y differently represent an oxygen atom, a sulfur atom, a nitrogen atom or CR 12 where R 12 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms,
  • Z 1 represents a bond, an oxygen atom, a sulfur atom or C (R 13 ) (R 14 ), wherein R 13 and R 14 may be the same or different, and may be a hydrogen atom or an alkyl having 1 to 8 carbon atoms. Represents the group
  • RR 2 and R 3 may be the same or different and are a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 8 carbon atoms, an alkynyl group having 2 to 8 carbon atoms, or 1 to 8 carbon atoms.
  • R 4 and R 5 may be the same or different and each represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, or an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with a halogen atom;
  • R 6 and R 7 may be the same or different and substituted with a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 8 carbon atoms, an alkynyl group having 2 to 8 carbon atoms, or a halogen atom. Represents an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms,
  • ⁇ represents an integer of 1 to 5.
  • Z 2 represents an oxygen atom or a sulfur atom
  • R 21 , R 22 and R 23 may be the same or different from each other; a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 8 carbon atoms, an alkynyl group having 2 to 8 carbon atoms, and a carbon number of 1 to 8 alkoxy groups, halogen atoms, alkyl groups having 1 to 8 carbon atoms substituted with halogen atoms, alkoxy groups having 1 to 8 carbon atoms substituted with halogen atoms, hydroxyl groups, nitro groups, 2 to 8 carbon atoms
  • An acyl group of 6 to 10 carbon atoms or a 5- or 6-membered heterocyclic group, and R 24 and R 25 may be the same or different from each other, a hydrogen atom, and a carbon number of 1 to 8 O represents an alkyl group or a C1-C8 alkyl group substituted with a halogen atom o)
  • the present invention relates to a peroxisome proliferator-activated receptor activator comprising as an active ingredient the compounds represented by the above general formulas (I) and (II) or salts thereof.
  • Examples of the alkyl group having 1 to 8 carbon atoms of 4 include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an i-butyl group, a t-butyl group, a pentyl group, and a hexyl group.
  • Examples of the alkenyl group having 2 to 8 carbon atoms of R 1 , R 2 , R 3 , R 6 and R 7 include a vinyl group and an aryl group.
  • Examples of the alkyl group having 2 to 8 carbon atoms of R 1 , R 2 , R 3 , R 6, and R 7 include an open pargyl group.
  • alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms of R 1 , R 2 and R 3 examples include methoxy group, ethoxy group, propoxy group, isopropoxy group, butoxy group, i-ptoxy group, t-butoxy group, pentyloxy group Group or hexyloxy group.
  • halogen atoms examples include a fluorine atom, a chlorine atom, or a fluorine atom.
  • R 1 R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6, and R 7 substituted with halogen atoms include 1 to 8 carbon atoms, such as 1 to 3 fluorine atoms, chlorine atoms, or fluorine atoms. Examples thereof include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group or a t-butyl group substituted with a halogen atom such as an atom, preferably a trifluoromethylol group, a chloromethyl group, a 2-chloroethyl group, and a 2-chloroethyl group. Group, 2-bromoethynole group or 2-monofluoroethyl group.
  • alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms substituted by the halogen atom of R 1 , R 2 or R 3 a group substituted by a halogen atom such as 1 to 3 fluorine atom, chlorine atom or bromine atom is used.
  • Toxyl group, ethoxy group, propoxy group, isopropyloxy group, butyloxy group or tert-butyloxy group, etc. are preferable, preferably trifluoromethenoreoxy group, quino, oral romethinoreoxy group, 2-chloroethenoreoxy group, 2-butyl group
  • Examples include lomoethyloxy group and 2-fluoroethyloxy group.
  • the acyl group having 2 to 8 carbon atoms of R 1 R 2 and R 3 include a acetyl group or a propionyl group.
  • Examples of the aryl group having 6 to 10 carbon atoms of R 1 R 2 and R 3 include a phenyl group.
  • Examples of the 5- or 6-membered heterocyclic group of R 1 R 2 and R 3 include a pyridyl group.
  • Examples of the group, the aryl group having 6 to 10 carbon atoms, or the 5- or 6-membered heterocyclic group include those exemplified for RR 2 and R 3 in the general formula (I).
  • R 24 and R 25 alkyl groups having 1 to 8 carbon atoms or alkyl groups having 1 to 8 carbon atoms substituted by a halogen atom include those in the above general formula (I).
  • the same as those exemplified for R 4 and R 5 in FIG. R 1 , R 2 , and R 3 in the general formula (I) and R 2 1 , R 2 2, and R 2 3 in the general formula (II) are substituted with benzene substituted by R 1 or the like.
  • R 1 to 3 identical or different ones may be present.
  • the compound of the present invention the following compounds are preferred.
  • the compound of the present invention is preferably a compound represented by the above general formula (I) wherein A is CH or a salt thereof.
  • the compound of the present invention is preferably a compound of the above general formula (I), wherein B is an oxygen atom, or a salt thereof or a salt thereof.
  • the compound of the present invention is preferably the compound represented by the above general formula (I), wherein W 1 is a bond, or the compound of the above (1) or (2) or a salt thereof.
  • X is a sulfur atom and Y is a nitrogen atom, and the compound of the above general formula (I), or the above (1) to (4) or a salt thereof is preferable.
  • Z 1 is preferably an oxygen atom or a sulfur atom, or a compound or a salt thereof described in the above general formula (I), or (1) to (6) above.
  • R 1 R 2 and R 3 may be the same or different, a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 8 carbon atoms, or 1 to
  • R 4 and R 5 which may be the same or different, are a hydrogen atom or a methyl group, or a compound described in the above general formula (I) or (1) to (8) Or a salt thereof.
  • R 6 and R 7 may be the same or different, and may be a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, or the above general formula (I) or (1) To (9) The compound or a salt thereof is preferred.
  • n is an integer of 2 to 4, and the compounds described in the above general formula (I) or (1) to (10) or salts thereof are preferable.
  • the compound of the present invention is preferably a compound represented by the above general formula (II) or a salt thereof wherein W 2 is a bond.
  • R 21 , R 22 and R 23 may be the same or different, and may be a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 8 carbon atoms, or 1 carbon atom.
  • the above general formula (I 1) which is an alkoxy group having ⁇ 8, a halogen atom, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with a halogen atom, or an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms substituted with a halogen atom.
  • the compound described in (13) above or a salt thereof is preferred. .
  • R 24 and R 25 may be the same or different and the hydrogen atom or the methyl group is the above general formula (1 1) or the above (1 3) or (14) Or a salt thereof.
  • the compound of the present invention represented by the above general formula (I) or (II) may be a pharmacologically acceptable salt such as sodium, potassium, lithium and the like. Is mentioned.
  • the compound of the present invention may contain optical isomers such as optically active substances and racemates, and geometric isomers of cis and trans, etc., all of which are included in the present invention.
  • a synthesis scheme of the compound of the present invention represented by the general formula (I) is shown below. In the case of an oxygen atom, a compound represented by the general formula (I)
  • the compound represented by the general formula (c) is represented by the compound represented by the general formula (a) and the general formula (b). It can be obtained by reacting the compound with a solvent such as THF that does not participate in the reaction.
  • the compound represented by the general formula (c) and the compound represented by the general formula (d) are mixed with the presence of potassium carbonate in a solvent that does not participate in the reaction such as acetone or 2-butanone.
  • the compound represented by the general formula (e) can be obtained by reaction.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (f) can be obtained by subjecting the compound represented by the general formula (e) to a hydrolysis reaction using lithium hydroxide or the like.
  • the compound represented by the general formula (a) as the starting material can be obtained, for example, by the following method.
  • R represents a lower alkyl group such as an ethyl group
  • B n represents a benzyl group
  • THP represents a tetrahydropyrael group
  • J represents an integer of 1 to 4
  • Q 3 represents a chlorine atom.
  • A, X, Y, R 1 and R 3 are the same as described above.
  • the compound represented by the general formula (3) is a benzoyl oxalate ester represented by the general formula (1).
  • the derivative and the compound represented by the general formula (b) are reacted in a solvent that does not participate in the reaction such as THF in the presence of a base such as sodium hydride, and then decarburized with monoacetic acid hydrochloride. It can be obtained by acid, debenzylation, and chlorine substitution of THP.
  • the bur compound represented by the general formula (6) consists of an aldehyde compound represented by the general formula (5) and an acetophenone compound represented by the general formula (4) in the presence of a base. It can be obtained by a condensation reaction.
  • the phenol compound represented by the general formula (7) can be obtained by subjecting the bur compound represented by the general formula (6) to the reductive reaction and debenzylation reaction of the olefin moiety.
  • the compound represented by the general formula (8) can be obtained by acting monoacetic acid hydrochloride on the compound of the general formula (7) thus obtained.
  • the compound of the present invention represented by the above general formula (I) or general formula (II) can also be produced by referring to the above-mentioned synthesis method and the examples described below, as well as the above-mentioned patent documents and known documents. . Examples of the compounds of the present invention thus obtained are shown in the table c
  • the PPAR activation action of the compound of the present invention was measured as follows.
  • Receptor expression plasmid (p SG 5— GAL 4—h PPAR aoryor ⁇ (L BD), luciferase expression plasmid (p UC 8 -MH 1 00 X 4— TK—L uc) ) And] 3-Galactosidase expression plasmid (p CMX-] 3-GAL) (K 1 iewer, S. A. et. A 1., (1 9 9 2) Nature, 3 5 8: 7 7 The gene was introduced using lipofection reagent D MR IE-C or Lipofectamine, 2000 (Invitrogen), and then cultured for 42 hours in the presence of the test compound.
  • Solubilized cells were used to measure luciferase activity and —GA L activity.Luciferase activity was corrected by one GAL activity, and P PAR ⁇ was GW— 5 9 0 7 3 5 (PPAR ⁇ selective agonist) EC 5 was calculated by calculating the relative ligand activity with PAR ⁇ y as the rosiglitazone and P PAR S as the luciferase activity value of cells treated with GW_ 50 15 5 16 as 100%.
  • Fruit Example 1 7) As is clear from Table 17, the compound of the present invention showed an excellent PPAR activation action.
  • the compounds represented by the general formulas (I) and (II) of the present invention were excellent PP Since it has AR activation action, hypoglycemic agent, obesity, syndrome X, hypercholesterolemia, metabolic disorders such as hyperlipoproteinemia, hyperlipidemia, arteriosclerosis, circulatory system disease, It is expected as a prophylactic or therapeutic agent for bulimia, ischemic disease, lung cancer, breast cancer, colon cancer, colon cancer, ovarian cancer, etc., Alzheimer's disease, inflammatory disease, etc.
  • the compound of the present invention is expected.
  • a granule, a tablet, granule, or the like can be administered by a conventional method in the technical field of preparation.
  • Scattered It can be manufactured into dosage forms such as pills, capsules, suspensions, injections, and suppositories.
  • dosage forms such as pills, capsules, suspensions, injections, and suppositories.
  • usual excipients, disintegrants, binders, lubricants, dyes, diluents, etc. are used.
  • lactose, D-mannitol, crystalline cellulose, glucose, etc. are used as excipients
  • starch, carboxymethyl cellulose calcium (CMC—Ca), etc. are used as lubricants as disintegrants.
  • examples include magnesium stearate_ and tanolec
  • examples of binders include hydroxyprovir cellulose (HP C), gelatin, and polyvinylpyrrolidone (PVP).
  • Example Example 1 In adults, the dosage of the compound of the present invention, which is an active ingredient in injections, should be increased or decreased depending on the age, symptoms, etc. Can do. Next, the present invention will be described in more detail with reference to examples, but the present invention is not limited thereto.
  • Example Example 1 In adults, the dosage of the compound of the present invention, which is an active ingredient in injections, should be increased or decreased depending on the age, symptoms, etc. Can do.
  • the title compound was obtained as a colorless oil in the same manner as (2) of Example 1 using 11 (41-isopropylphenyl) piperazine.
  • the title compound was obtained as a colorless oil in the same manner as (2) of Example 1 using 11 (41 ethoxyphenyl) piperazine.
  • the title compound was obtained as a colorless oil in the same manner as in Example 1 using 1- (41 trifluoromethoxyphenyl) piperazine.
  • the PPAR activation action of the test compound was measured as follows.
  • Receptor expression plasmid p SG 5— GAL 4—h PPAR aoryor ⁇ (LBD)
  • luciferase expression plasmid p UC 8 -MH 1 00 X 4— TK_L uc
  • C V-1 cells AT CC
  • 3-galactosidase expression plasmid p CMX- (8- GAL) (K 1 iewer, S. A. et.

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Abstract

次の一般式、　（式中、Ｗ２は結合手、Ｃ（＝Ｏ）又はＣＨ２を表し、　Ｚ２は酸素原子又は硫黄原子を表し、　Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３は水素原子、炭素数１～８のアルキル基、炭素数１～８のアルコキシ基、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換された炭素数１～８のアルキル基他を表し　そして、Ｒ２４及びＲ２５は水素原子、炭素数１～８のアルキル基又はハロゲン原子で置換された炭素数１～８のアルキル基を表す。）　で表される化合物又はその塩をＰＰＡＲの活性化剤として使用する。　

Description

ペルォキシソーム増殖剤活性化受容体の活性化剤 技術分野
本発明はペルォキシソーム増殖剤活性化受容体 （P P AR) の活性化剤に関す る。 一
背景技術 ,
ペルォキシソーム増殖剤活性化受容体 （p e r o x i s o m e p r o l i f e r a t o r a c t i v a t e d明 r e c e p t o r : P PARリ （まこれよ！、、 大きく分けて 3つのサブタイプの存在が知られており、 P PARひ、 P P AR y 及び P P AR δ と称せられている。 （P r o書c . t l . A c d . S c i . U S A, 9 1， p 7 3 3 5 - 7 3 5 9 , 1 9 9 4 (非特許文献 1 ) )
そして、 これまで種々の化合物について、 P P AR各サブタイプの転写活性化 作用、 さらには血糖降下、 脂質代謝改善作用等に関する報告がなされている。 たとえば、 脂質代謝改善作用を有する選択的な a a g o n i S t と して、 GW - 5 9 0 7 3 5 (G S K) 、 KR P— 1 0 1 (キヨ一リン） 及び N S— 2 2 0 ( R o c h e - 0本新薬） などが報告されている。 （ J P h a r m a c o l E X p T h e r 3 0 9 (8 ) : 9 7 0 , J u n 2 0 0 1 (非特許文献 2 ) ) また、 P PAR y と P PAR aの d u a l a g o n i s t活性を示す薬物も多 数知られており、 T Z D (チアゾリジンジオン） 誘導体の次式、
Figure imgf000004_0001
KRP-297(Kyorin)
Figure imgf000004_0002
Muraglitazar(BMS)
Figure imgf000004_0003
Tesaglitazar (Astra Zeneca)
で表される KR P - 2 9 7 (M e r c k -K y o r i n) や非 T Z D誘導体の] i u r a g l i t a z a r ( B M S /M e r c k ) , T e s a g l i t a z a r ( A s t r a Z e n e c a ) 等が報告されている。 尚、 これらの化合物は P PAR γの作用を主作用とし、 糖尿病治療薬として開発されおり、 P PAR c の活性は 必ずしも強くはないと報告されている。 また、 P P AR δ選択的 a g o n i s t としては次式、
Figure imgf000005_0001
で表される GW— 5 0 1 5 1 6 (G S K) が知られており、 現在、 脂質代謝改善 剤として開発が進行中である旨の報告がなされている。 （WO 0 1 /6 0 3 ( 特許文献 1) ) さらにまた、 上記 GW— 5 0 1 5 1 6のチアゾール環のメチル基にフエ二ルビ- ラジン残基が導入されたフイブラート誘導体である次式、
Figure imgf000005_0002
で表されるピぺラジン誘導体については、 強力な血糖降下作用を示すことが報告 されている。 （WO 0 2/5 9 0 98 (特許文献 2) ) 、 WO 0 2/6 7 9 1 2 (特許文献 3) )
一方、 本発明者らも既にチアゾール環を有する P P AR δの転写活性化作用を 有する化合物等につき、 特許出願している。 （WO 0 2/ 1 4 2 9 1 (特許文 献 4) , WO 0 3/1 6 2 9 1 (特許文献 5 ) 他） 後記一般式 （ I ) 及び （ I I ) で表される本発明化合物は上記 GW— 5 0 1 5 1 6等とは、 構造上の明確な相違があり、 また上述した公知文献にもこれらの化 合物の記載はなされていない。 発明の開示
本発明の目的はペルォキシシーム増殖剤活性化受容体の活性化作用を有する下 記一般式 （ I ) 及び （Π) で表される化合物を提供することにある。 即ち、 本発明は、 次の一般式 （ I )
Figure imgf000006_0001
(式中、 Aは CH又は窒素原子を表し、
Bは酸素原子又は C (R8) (R9) を表し、 ここで、 R8及び R9は同一又は異 なっていても良く水素原子又は炭素数 1〜 8のアルキル基を表し、
W1は結合手、 C (=0) 又は （一 C (R 1 °) ( R 1 1 ) ―) mを表し、 ここで R 1 G及び R 1 1は同一又は異なっていても良く水素原子又は炭素数 1〜 8のアルキ ル基を表し、 mは 1〜 3の整数を表し、
X及び Yは異なって酸素原子、 硫黄原子、 窒素原子又は CR12を表し、 ここで R 12は水素原子又は炭素数 1〜 8のアルキル基を表し、
Z 1は結合手、 酸素原子、 硫黄原子又は C (R13) (R14) を表し、 ここで R 13及び R 14は同一又は異なっていても良く水素原子又は炭素数 1〜 8のアルキ ル基を表し、 .
R R 2及び R 3は同一又は異なっていても良く水素原子,、 炭素数 1〜8のァ ルキル基、 炭素数 2 ~ 8のアルケニル基、 炭素数 2〜 8のアルキニル基、 炭素数 1〜8のアルコキシ基、 ハロゲン原子、 ハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8 のアルキル基、 ハロゲン原子で置換された炭素数 1〜8のアルコキシ基、 水酸基 、 ニ トロ基、 炭素数 2〜 8のァシル基、 炭素数 6〜 1 0のァリール基又は 5若し くは 6員環の複素環基を表し
R 4及び R 5は同一又は異なっていても良く水素原子、 炭素数 1〜8のアルキ ル基、 又はハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基を表し、
R 6及び R 7は同一又は異なっていても良く水素原子、 炭素数 1〜 8のアルキ ル基、 炭素数 2〜 8のアルケニル基、 炭素数 2〜 8のアルキニル基又はハロゲン 原子で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基を表し、
そして、 ηは 1〜 5の整数を表す。 ）
で表される化合物又はその塩に関する。 また、 本発明は、 次の一般式 （ I I )
Figure imgf000008_0001
(式中、 W2は結合手、 C (=0) 又は CH2を表し、 ： '
Z 2は酸素原子又は硫黄原子を表し、
R21、 R22及び R23は同一又は異なっていても良く水素原子、 炭素数 1〜8 のアルキル基、 炭素数 2〜 8のアルケニル基、 炭素数 2〜 8のアルキニル基、 炭 素数 1〜 8のアルコキシ基、 ハロゲン原子、 ハロゲン原子で置換された炭素数 1 〜 8のアルキル基、 ハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルコキシ基、 水 酸基、 ニトロ基、 炭素数 2 ~ 8のァシル基、 炭素数 6〜 1 0のァリール基又は 5 若しくは 6員環の複素環基を表し , そして、 R24及び R 25は同一又は異なっていても良く水素原子、 炭素数 1〜 8のアルキル基又はハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基を表す o )
で表ざれる化合物又はその塩に関する。
更にまた、 本発明は上記一般式 （ I ) 及び （ I I ) で表される化合物又はその 塩を有効成分と して含有するペルォキシソーム増殖剤活性化受容体の活性化剤に 関する。 発明を実施するための最良の形態
次に本発明を詳細に説明する。
上記一般式 （ I ) において R 1 R2 、 R3 、 R4 、 R5 、 R6 、 R7 、 R8 、 R9 、 R 1 0 、 R 1 1 R 1 2 、 R 1 3 及び R1 4 の炭素数 1〜8のアルキル 基としては、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 i —プチル基、 t一ブチル基、 ペンチル基又はへキシル基等が挙げられる。
R1 、 R2 、 R3 、 R 6 及び R 7 の炭素数 2〜 8のァルケ-ル基としては、 ビ ニル基又はァリル基等が挙げられる。 ,
R 1 、 R 2 、 R 3 、 R 6 及び R 7 の炭素数 2〜 8のアルキ-ル基としては、 プ 口パルギル基等が挙げられる。
R1 、 R 2 及び R3 の炭素数 1〜8のアルコキシ基と しては、 メ トキシ基、 ェ トキシ基、 プロポキシ基、 イソプロポキシ基、 ブトキシ基、 i —プトキシ基、 t ーブトキシ基、 ペンチルォキシ基又はへキシルォキシ基等が挙げられる。
R 1 、 R 2 及び R 3 のハロゲン原子としては、 フッ素原子、 塩素原子、 又は臭 素原子等が挙げられる。
R1 R2 、 R3 、 R4 、 R5 、 R6 及び R7 のハロゲン原子で置換された炭 素数 1〜 8のアルキル基としては、 1〜 3個のフッ素原子、 塩素原子若しくは臭 素原子等のハロゲン原子により置換されたメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 ィ ソプロピル基、 ブチル基又は t _ブチル基等が挙げられ、 好ましくはトリフルォ ロメチノレ基、 クロロメチ /レ基、 2—クロロェチ /レ基、 2—ブロモェチノレ基又は 2 一フルォロェチル基等が挙げられる。
R 1 、 R 2 及び R 3 のハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルコキシ基 と しては 1 ~ 3個のフッ素原子、 塩素原子若しくは臭素原子等のハロゲン原子に より置換されたメ トキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 イソプロピルォキシ基 、 ブチルォキシ基又は t一ブチルォキシ基等が挙げられ、 好ましくはトリフルォ ロメチノレオキシ基、 ク,口ロメチノレオキシ基、 2—クロロェチノレオキシ基、 2—ブ ロモェチルォキシ基又は 2—フルォロェチルォキシ基等が挙げられる。 R 1 R 2 及び R 3 の炭素数 2〜 8のァシル基としては、 ァセチル基又はプロ ピオニル基等が挙げられる。
R 1 R2 及び R3 の炭素数 6〜 1 0のァリール基としては、 フエニル基等が 挙げられる。
R 1 R2 及び R3 の 5若しくは 6員環の複素環基としては、 ピリジル基等が 挙げられる。 上記一般式 （ I I ) 中の R21、 R 22及び R 23の炭素数 1,〜 8のアルキル基、 炭素数 2〜 8のアルケニル基、 炭素数 2〜 8のアルキニル基、 炭素数 1〜 8のァ ルコキシ基、 ハロゲン原子、 ハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルキル 基、 ハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルコキシ基、 水酸基、 ニトロ基 、 炭素数 2〜8のァシル基、 炭素数 6〜 1 0のァリール基又は 5若しくは 6員環 の複素環基としては、 上記一般式 （ I ) 中の R R 2及び R 3で例示したものと 同じものが挙げられる。 また、 上記一般式 （ I I ) 中の R 24及び R 25の炭素数 1〜 8のアルキル基又 はハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基としては、 上記一般式 （ I ) 中の R4及び R5で例示したものと同じものが挙げられる。 なお、 上記一般式 （ I ) 中の R 1 、 R2 、 及び R3 並びに一般式 （ I I ) 中の R2 1 、 R2 2 及び R2 3 については、 R 1 等が置換しているベンゼン環等に、 . 同一又は異なったものが 1〜 3個存在していても良い。 さらに、 本発明化合物としては、 次に示す化合物が好ましい。
( 1 ) 本発明化合物としては、 Aが CHである上記一般式 （ I ) で表される化 合物又はその塩が好ましい。
(2) 本発明化合物としては、 Bが酸素原子である上記一般式 （ I ) 、 又は上 記 （ 1 ) 記載の化合物又はその塩が好ましい。 (3) 本発明化合物としては、 W1が結合手である上記一般式 （ I ) 、 又は上 記 （ 1 ) 若しくは （2) 記載の化合物又はその塩が好ましい。
(4) 本発明化合物としては、 W1がメチレン又は C ( = 0) である上記一般 式 （ I ) 、 又は上記 （—1) 若しくは （2) 記載の化合物又はその塩が好ましい。
(5) 本発明化合物としては、 X及び Yが異なって酸素愿子、 硫黄原子又は窒 素原子である上記一般式 （ I ) 、 又は上記 （ 1 ) 〜 （4) 記載の化合物又はその 塩が好ましい。
(6) 本発明化合物としては、 Xが硫黄原子で、 Yが窒素原子である上記一般 式 （ I ) 、 又は上記 （ 1 ) 〜 （4) 記載の化合物又はその塩が好ましい。
' (7) 本発明化合物としては、 Z 1が酸素原子又は硫黄原子である上記一般式 ( I ) 、 又は上記 （ 1) 〜 （6) 記載の化合物又はその塩が好ましい。
(8 ) 本発明化合物としては、 R1 R 2及び R3が同一又は異なつていでも良 く水素原子、 炭素数 1〜 8のアルキル基、 炭素数 2〜 8のアルケニル基、 炭素数 1〜8のアルコキシ基、 ハロゲン原子、 ハロゲン原子で置換された炭素数 1〜8 のアルキル基、 又はハロゲン原子で置換された炭素数 1〜8のアルコキシ基であ る上記一般式 （ I ) 、 又は上記 （ 1) 〜 （7) 記載の化合物又はその塩が好まし い。
(9) 本発明化合物としては、 R4及び R5が同一又は異なっていても良く水 素原子又はメチル基である上記一般式 （ I ) 、 又は上記 （ 1) 〜 （8) 記載の化 合物又はその塩が好ましい。
( 1 0) 本発明化合物としては、 R 6及ぴ R 7が同一又は異なっていても良く水 素原子又は炭素数 1〜8のアルキル基である上記一般式 （ I ) 、 又は上記 （ 1 ) 〜 （9) 記載の化合物又はその塩が好ましい。
( 1 1 ) 本発明化合物としては、 nが 2〜4の整数である上記一般式 （ I ) 、 又 は上記 （ 1 ) 〜 （ 1 0) 記載の化合物又はその塩が好ましい。
( 1 2) 本発明化合物としては、 nが 2である上記一般式 （ I ) 、 又は上記 （ 1 ) ~ ( 1 0) 記載の化合物又はその塩が好ましい。
( 1 3) 本 明化合物としては、 W2が結合手である上記一般式 （ I I ) で表さ れる化合物又はぞの塩が好ましい。 /
( 1 4) 本発明化合物としては、 R21、 R22及び R23が同一又は異なっていて も良く水素原子、 炭素数 1〜 8のアルキル基、 炭素数 2〜8のアルケニル基、 炭 素数 1〜8のアルコキシ基、 ハロゲン原子、 ハロゲン原子で置換された炭素数 1 〜 8のアルキル基、 又はハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルコキシ基 である上記一般式 （ I 1 ). 、 又は上記 （ 1 3) 記載の化合物又はその塩が好まし い。 .
(1 5) 本発明化合物としては、 R24及び R25が同一又は異なっていても良く 水素原子又はメチル基である上記一般式 （ 1 1 ) 、 又は上記 （ 1 3) 若しくは （ 1 4) 記載の化合物又はその塩が好ましい。 上記一般式 （ I ) 又は （ I I ) で表される本発明化合物は、 薬理学的に許容さ れる塩であってもよく、 例えば、 ナトリ ウム、 カリ ウム、 リチウム等のアル力.リ 金属塩が挙げられる。 . また本発明化合物には、 光学活性体、 ラセミ体等の光学異性体やシス、 トラン スの幾何異性体等が存在する場合もあるが、 何れも本発明に含まれる。 次に上記一般式 （ I ) で表される本発明化合物の合成スキームを以下に示す t記一般式 （ I ) で表される化合物で、 酸素原子の場合
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000013_0002
Figure imgf000014_0001
(0
(式中、 Q 1及び Q2は、 塩素原子等のハロゲン原子を表し、 Rはェチル基等の 低級アルキル基を表し、 そして A， B、 X、 Y、 W\ R 1, R 2， R3, R4, R 5, R6及び R7は前記と同じ） 一般式 （c ) で表される化合物は、 一般式 （a ) で表される化合物と一般式 （ b ) で表される化合物とを TH F等の反応に関与しない溶媒中で、 反応させるこ とで得ることができる。
次いで、 得られた一般式 （c ) で表される化合物と一般式 （d) で表される化合 物とをアセ トン、 2—ブタノン等の反応に関与しない ί§媒中、 炭酸カリウムの存 在下、 反応させることで一般式 （e ) で表される化合物を得ることができる。 一般式 （ f ) で表される本発明化合物は前記一般式 （e ) で表される化合物を、 水酸化リチウム等を用いて加水分解反応に付することにより得ることができる。 なお、 上記出発原料である一般式 （ a ) で表される化合物は、 例えば次に示す 方法により得ることができる。
Figure imgf000015_0001
(3)
(式中、 Rはェチル基等の低級アルキル基を表し、 B nはベンジル基を表し、 T H Pは、 テトラヒ ドロピラエル基を表し、 Jは 1〜4の整数を表し、 Q3は、 塩 素原子等のハロゲン原子を表し、 そして A， X、 Y、 R1及び R3は前記と同じ ) 一般式 （3) で表される化合物は、 一般式 （ 1) で表されるベンゾィル齚酸ェ ステル誘導体と一般式 （b) で表される化合物を、 水素化ナトリウム等の塩基の 存在下、 THF等の反応に関与しない溶媒中で反応させた後、 塩酸一酢酸で脱炭 酸、 脱ベンジル化並びに〇一 THPを塩素置換することで得ることができる。 原料の合成方法 （2)
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000016_0002
(式中、 B nはベンジル基を表し、 THPは、 テ トラヒ ドロビラ二ル基を表し、 kは 1〜3の整数を表し、 そして A， X、 Y、 R 1及び R 3は前記と同じ） 一般式 （6) で表されるビュル化合物は、 一般式 （5) で表されるアルデヒ ド化 合物と一般式 （4) で表されるァセトフ.ヱノン化合物を塩基の存在下、 アルド一 ル縮合反応により得ることができる。 そして一般式 （7) で表されるフエノール 化合物は、 上記一般式 （6) で表されるビュル化合物をォレフイン部分の還元反 応及び脱ベンジル化反応に付することで得ることができる。,斯く して得られた一 般式 （7) の化合物に塩酸一酢酸を作用することで、 一般式 （8) で表される化 合物を得ることができる。
上記一般式 （ I ) 又は一般式 （ I I ) で表される本発明化合物は、 上記の合成 方法、 後記の実施例の他、 前記の特許文献及び公知文献等を参考にして製造する こともできる。 斯く して得られた本発明化合物例を表に示す c
( 1 ) 次の一般式、
Figure imgf000017_0001
で表される化合物 c (式中、 W、 Z、 R 1 、 R2 、 R3 、 R 及び R5 は表
3記載のもの） 【表 1】
Figure imgf000018_0001
【表 2】
Figure imgf000018_0002
【表 3】
Figure imgf000019_0002
( 2 ) 次の一般式、
Figure imgf000019_0001
【表 4】
Figure imgf000020_0001
【表 5】
Figure imgf000020_0002
Figure imgf000021_0002
(3) 次の一般式、
Figure imgf000021_0001
で表される化合物。 （式中、 X、 Y、 Z、 R 1 , R 3 及び ηは表 7〜 1 0記載の もの） 【表 7】
Figure imgf000022_0001
【表 8】
Figure imgf000022_0002
【表 9】
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000023_0002
(4) 次の一般式、
Figure imgf000024_0001
で表される化合物。 （式中、 X、 Y、 Z、 R 1 、 R 3 及び nは表 1 1〜 1 4記載 のもの）
【表 1 1】
Figure imgf000024_0002
【表 12】
Figure imgf000025_0001
【表 13】
Figure imgf000025_0002
【表 1 4】
Figure imgf000026_0002
(5) 次の一般式、
Figure imgf000026_0001
で表される化合物 c (式中、 W、 Z、 R2 、 R3 、 R4 及び R5 は表 1 5及び 1
6記載のもの） 【表 1 5】
Figure imgf000027_0001
【表 1 6】
Figure imgf000027_0002
次に本発明の薬理効果について述べる。
本発明化合物の P PAR活性化作用は、 以下のように測定した。
C V— 1細胞 （ATC C) に受容体発現プラスミ ド （p SG 5— GAL 4— h P P A R a o r y o r δ (L BD) , ルシフェラーゼ発現プラスミ ド （p U C 8 -MH 1 00 X 4— TK— L u c ) 及び ]3—ガラク トシダーゼ発現プラス ミ ド （p CMX— ]3— GAL) (K 1 i e w e r , S . A. e t . a 1. ， （ 1 9 9 2) N a t u r e , 3 5 8 : 7 7 1— 7 74) を導入した。 リポフエクシ ョ ン試薬 D MR I E— C又は L i p o f e c t a m i n e , 2000 ( I n v i t r o g e n) を用いて遺伝子導入を行った後， 供試化合物存在下で 4 2時間培 養した。 可溶化細胞をルシフェラーゼ活性及び — G.A L活性測定に用いた。 ル. シフェラーゼ活性は 一 G A L活性で補正し， P PAR αは GW— 5 9 0 7 3 5 ( P P A R α選択的 a g o n i s t) を、 P PAR ^yは R o s i g l i t a z o n eを、 P PAR Sは GW_ 50 1 5 1 6で処理した細胞のルシフェラーゼ活性 値を 1 00%として， 相対的なリガンド活性を算出し、 EC5。を求めた。 （後 記の実施例 1 7) 表 1 7から明らかなように本発明化合物は優れた P PAR活性化作用を示した 従って、 本発明の一般式 （ I ) 及び （ I I ) で表される化合物は、 優れた P P AR活性化作用を有することから、 血糖降下剤、 肥満、 シンドローム X, 高コレ ステロール血症、 高リポ蛋白血症等の代謝異常疾患、 高脂血症、 動脈硬化症、 循 環器系疾患、 過食症、 虚血性疾患、 肺ガン、 乳がん、 結腸ガン、 大腸ガン、 卵巣 ガン等の悪性腫瘍、 アルツハイマー病、 炎症性疾患等の予防、 あるいは治療剤と して期待される.。 本発明化合物は、 ヒ 卜に対して一般的な経口投与又は非経口投与のような適当 な投与方法によって投与することができる。 製剤化するためには、 製剤の技術分野における通常の方法で錠剤、 顆粒剤、 散 剤、 カプセル剤、 懸濁剤、 注射剤、 坐薬等の剤型に製造することができる。 これらの調製には、 通常の賦形剤、 崩壊剤、 結合剤、 滑沢剤、 色素、 希釈剤な どが用いられる。 ここで、 賦形剤としては、 乳糖、 D—マンニトール、 結晶セル ロース、 ブドウ糖などが、 崩壊剤としては、 デンプン、 カルボキシメチルセル口 ースカルシウム （CMC— C a ) などが、 滑沢剤と しては、 ステアリン酸マグネ シゥム _、 タノレクなどが、 結合剤としては、 ヒ ドロキシプロビルセルロース （HP C) 、 ゼラチン、 ポリ ビニルピロリ ドン （PVP) などが挙，げられる。 投与量は通常成人においては、 注射剤で有効成分である本発明化合物を 1 日約 0. l mg〜 1 00mg， 経口投与で 1 日 l mg〜 2000mgである力 年齢 、 症状等により増減することができる。 次に、 実施例を挙げ本発明を更に詳細に説明するが、 本発明はこれらに限定さ れるものではない。 実施例 実施例 1
2— [4 - [3— [4— [4— (4—メ トキシフエニル） ピぺラジン一 1ーィル メチル] — 2— （ 4一 ト リフルォロメチノレフェ-ノレ） 一 5—チアゾリル] プロピ. ォニル] — 2—メチルフエノキシ] プロピオン酸
( 1) 3 - [4一クロロメチノレー 2— (4— ト リ フルォロメチルフエニル） 一 5 一チアゾリル] 一 1一 （4—ヒ ドロキシー 3—メチルフエニル） プロパン一 1一 オン 氷冷した THF ( 1 0 mL) に 60%水素化ナトリ ウム （ 1 3mg, 0. 3 2 2 mm o 1 ) を加えた。 続いて 2— [ ( 3—メチルー 4一ベンジルォキシ） ベンゾ ィノレ] 酢酸ェチノレ （9 2mg， 0. 3 00 mm o 1 ) の T H F ( 3. 0 m L ) 溶 液を 30分間で滴下した。
室温に戻し 30分攪拌した後、 5—クロロメチルー4— (テトラヒ ドロピラン一 2—イノレオキシメチノレ） 一 2— (4— ト リ フノレオロ メ チノレフェニノレ） チアゾーノレ ( 1 1 8 m g , 0. 3 0 1 mm o 1 ) を加え、 窒素雰囲気下にて 2ひ時間加熱還 流した。 室温に戻した後、 T HFを減圧留去し残渣に酢酸 （4. OmL) —濃塩 酸 （ 1. 3mL) を加え 20時間加熱還流した。
放冷後、 反応溶液を氷冷水に注ぎ、 酢酸ェチルを加え有機層を分取した。 有機層 を飽和の炭酸水素ナトリ ゥム水溶液、 水、 食塩水で洗浄後、，無水硫酸ナトリ ウム で乾燥、 濾取した。 酢酸ェチルを減圧留去後、 残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー （へキサン Z酢酸ェチル = 3ゾ 1 _ 2Z 1 ) にて精製し上記の標題化 合物を微黄白色結晶 （2 3m g) として得た。 （収率 1 8 %)
1 H-NMR (CD C 1 a, 400MH z ) δ ：
2. 2 9 ( s , 3 H) ，
3. 3 5 ( s , 4 H) .
4. 80 ( s , 2 H) ，
5. 1 5 ( s， 1 H)
6. 8 1 ( d， 1 H, J = 8 H
7. 6 6 ( d , 2 H, J = 8 H
7. 75 ( d d , 1 H ， J = 2
7. 80 ( d, 1 H, J = 2 H
8. 00 ( d， 2 H, J = 8 H
(2) 1一 (4 -ハイ ドロキシ - [4 - [4— (4 ーメ トキシフエ二ル） ピペラジ 2 ( 4一 ト リ フルォロ メチノレフェニル） チアゾ —ノレ一
3— [ 4一クロロメチノレー 2— ( 4— ト リ フルォロメチルフエニル） 一 5—チ ァゾリル] — 1一 （ 4ーヒ ドロキシ一 3—メチルフエ二ノレ） プロパン一 1一オン (2 2 m g , 0. 0 5 0 m m o 1 ) ならびに 1— (4—メ トキシフエ二ノレ） ピぺ ラジン （20mg， 0. 1 04 mm o 1 ) を THF (4. 0 m L) に溶解した後
、 窒素雰囲気下で 20時間加熱還流した。 室温に戻した後、 THFを減圧留去し
、 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （へキサン Z齚酸ェチル = 1 1
) で精製し上記の標題化合物を無色油状物 （26mg) として得た。 （収率 8 7
%)
:H -NMR (CDC 1 3， 4 00 MH
2. 2.5 ( s. ϊ 3 H)
2. 7 2. 8 (m， 4 H)
3. 0一 3. 1 (m, 4 H) ，
3. 34 ( s ί 4 H) ，
3. 76 (b r s , 3 H) ,
3. 7 9 ( s ， 2 H)
6. 94 (d ， 1 H, J = 8 H z) ,
7. 8 - 7. 9 (m, 4 H) ，
7. 6 5 U ， 2 H, J = 8 H z ) ,
7. 7 2 (d 1 H, J = 8 H z) ,
7. 7 7 ( s ， 1 H)
8. 00 (d 2 H, J - 8 H z ) .
(3) 2— [4— [3— [4— [4— (4ーメ トキシフエニル） ピぺラジン一 1 ーィルメチノレ] 一 2— （4 _ ト リ フノレオロメチノレフェニノレ） 一 5—チアゾリノレ] プロピオニル] 一 2—メチルフエノキシ] プロピオン酸ェチノレ
1一 （ 4—ハイ ド口キシー 3—メチルフエ二ノレ） 一 3— [4— [4— (4ーメ トキシフエニル） ピぺラジン一 1—ィルメチル] — 2— (4—ト リフノレオロメチ ノレフエニル） チアゾールー 5—ィノレ] プロパン一 1—オン （5 0mg， 0. 08 4 mm o 1 ) 、 2—ブロモプロピオン酸ェチル （2 3mg , 0. 1 2 6 mm o 1 ) ) 、 炭酸力リ ウム （ 1 7m g, 0. 1 26 mm o 1 ) をアセ トン （5mL) に 懸濁させた後、 室温で 20時間攪拌した。 アセ トンを減圧留去後、 残渣に水、 酢 酸ェチルを加え有機層を分取した。 有機層を水、 食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥、 濾取した。 酢酸ェチルを減圧留去後、 残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー （へキサンノ酢酸ェチル == 2 1 ) にて精製し上記の標題化合物 を無色油状物 （ 5 3mg) と して得た。 （収率 9 1 %)
1 H-NMR (CDC 1 3, 40 0 MH z ) δ ：
1. 2 3 ( t 3 H, J = 7 H z ) ，
1. 6 5 (d 3 H, J = 6 H z ) ，
2. 2 9 ( s 3 H) II
'·'
2. 7 - 2. 8 (m， 4 H) '
3. 0 - 3. 1 (m, 4 H) ,
3. 3— 3. 4 (m, 4 H) ，
3. 7 6 ( s 3 H)
3. 7 8 ( s 2 H)' ，
4. 1 9 (q 2 H， J = 7 H z ) ，
4. 8 0 (q 1 H, J = 6 H z) ,
6. 6 6 (d 1 H, z ) , '
6. 8— 6. 9 (m, 4 H) ，
7. 6 5 (d 2 H, J = 8 H z) ,
7 - 7 5 (d d , 1 H , J = 2 , 8 H z ) ，
7. 80 (d 1 H, J = 2 H z) ，
8. 00 (d 2 H, J = 8 H
(4) 2 - [4一 [3一 [4一 [4— (4ーメ トキシフエニル）
一ィルメチル] 一 2— (4— ト リ フノレオロメチルフエニル） 一 5
プロピオニル] — 2—メチルフエノキシ] プロピオン酸 上記のエステノレ体 （5 2mg， 0. 0 7 5 mm o 1 ) をェタノ一ノレ一水 （ 3 m L 一 1 mL) の混合溶媒に懸濁させた後、 水酸化リチウムの一水和物 （6mg , 0 . 1 5 0 mm o 1 ) を加え 2時間加熱還流した。 原料の消失を確認した後、 室温 に戻し氷を加え、 続いて 1 N塩酸を加え p H 5〜 6とした。 酢酸ェチルを加え有 機層を分取した後、 水、 食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリ ウムで乾燥、 濾取した。 酢酸ェチルを減圧留去することで残渣に標題化合物を無色アモルファス （4.0m g) として得た。 （収率 8 0%)
1 H-NMR (CD ,OD, 400 MH z ) δ ：
1. 5 9 ( d 3 H, J = 6 H z)
2. 2 7 ( s 3 H)
3. 2 ― 3 4 (m， 1 2 H) ，
3. 7 4 ( S 3 H)
4. 3 5 ( S 2 H) ,
4. 6 6 ( q 1 H, J = 6 H z)
6. 7一 7 0 (m, 5 H) ,
7. 7 ― 7 9 (m, 4 H) ,
8. 1 0 ( d 2 H, J = 8 H z) 実施例 2
4 - [3— [4 - 「4— (4—メ トキシフエニル） ピぺラジン一 1—ィルメチル ] — 2— (4— ト リ フルォロメチルフエニル） 一 5—チアゾリル 1 プロピオ二ノレ 1 一 2 _メチルフエノキシ酢酸
( 1) 4一 [3— [4 - [4— (4—メ トキシフエニル） ピぺラジン一 1—ィル メチル] - 2 - ( 4— ト リフルォロメチノレフェニノレ） 一 5—チアゾリル] プロピ ォニノレ] — 2—メチノレフエノキシ酢酸ェチノレ 実施例 1の （2) で得た 1— (4—ハイ ドロキシ一 3—メチルフエニル） 一 3— [4— [4— (4—メ トキシフエ-ル） ピぺラジン一 1一ィルメチル] — 2— （ 4一 ト リフノレオロメチノレフェニル） チアゾール一 5—ィル] プロパン一 1一オン . ( 2 5 m g , 0. 04 2 mm o 1 ) 、 2—プロモ酢酸ェチノレ （ 1 2 m g , 0. 0 7 1 mm o 1 ) ) 、 炭酸力リ ウム （ 1 2m g， 0. 08 8 mm o 1 ) をアセ トン ( 3 mL) に懸濁させた後、 室温で 20時間攪拌した。 アセ トンを留去後、 水、 酢酸ェチルを加え有機層を分取した。 有機層を飽和の炭酸水素ナトリ ゥム水溶液
、 水、 食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリ ウムで乾燥、 濾取した。 酢酸ェチルを減圧 留去後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン/酢酸ェチル = 3 / 1 ) にて精製し上記の標題化合物を無色油状物 （2 8 m g ) として得た。 （ 収率 9 7 %)
X H-NMR (C D C 1 a, 4 0 0 MH z ) δ ：
1 . 2 9 ( t , 3 H, J = 7 H z ) ，
2 3 0 ( s ， 3 H)
2 7 2. 8 (m, 4 H)
3 0 3. 1 ( , 4 H)
3 3 3. 4 (m, 4 H)
3. 7 ( s 3 H)
3. 7 ( s 2 H)
4 2 2 H, J = 7 H z ) ,
4 6 ( s 2 H)
6 6 (d 1 H, J = 8 H z ) ，
6 8 6. 9 (m, 4 H) ,
7 6 (d ， 2 H, J = 8 H z ) ,
7 7 7. 9 (m, 2 H) ,
8 0 0 (d ， 2 H, J = 8 H z ) .
( 2 ) 4 - [ 3 — [ 4— [ 4一 （4ーメ トキシフエ二ノレ） ピぺラジン一 1ーィノレ メチル] - 2 - ( 4一 ト リ フルォロメチルフエ-ル） 一 5 —チアゾリル] プロピ ォ-ノレ] 一 2—メチルフエノキシ酢酸 実施例 1の （4 ) と同様の手法を用い標題化合物を白色結
収率 7 9 %
1 H-NMR (C D 3 0D, 4 0 OMH ζ ) δ ：
2. 2 8 ( s , 3 Η) ， 3. 2― 3. 6 (m, 1 2 H) ,
3. 7 4 ( s 3 H)
3 7 ( s ， 2 H)
4. 5 8 ( s 2 H)
6. 8 7. 0 (m, 5 H) ，
7. 7 7. 9 (m, 4 H) ,
8. 1 1 ( d 2 H, J = 8 H z 実施例 3
2 — [ 4一 「 3— 「4— [4一 （4ーメ トキシフエニル） ピペラジン一 1ーィル メチル] 一 2— （ 4— ト リ フルォロメチルフエ-ル) 一 5—チアゾリル] プロピ ォ-ル 1 — 2—メチルフエノキシ] 一 2—メチルプロピオン酸
( 1 ) 2— [4一 [ 3— [ 4— [4— ( 4ーメ トキシフエ-ル） ピぺラジン一 1 一イノレメチノレ] 一 2— （ 4一 ト リ フノレオロメチルフエニル） 一 5—チアゾリル] プロピオニル] 一 2—メチルフエノキシ] — 2—メチルプロピオン酸ェチル
1 一 （ 4—ハイ ドロキシ一 3—メチルフエ-ル） 一 3— [ 4— [ 4— ( 4ーメ ト キシフエ二ノレ） ピぺラジン一 1一イノレメチノレ] ー 2— （ 4一 ト リ フノレオロメチル フエニル） チアゾールー 5—ィノレ] プロパン— 1 —オン （4 7 m g , 0. 0 7 9 mm o 1 ) 、 2—ブロモー 2—メチルプロピオン酸ェチル （4 6 m g， 0. 2 3 6 mm o 1 ) ) 、 炭酸力 リ ウム （ 3 3 m g， 0. 2 3 6 m m o 1 ) を 2—ブタノ. ン （4 m L) に懸濁させた後、 2 0時間加熱還流した。 2—ブタノンを留去後、 水、 酢酸ェチルを加え有機層を分取した。 '有機層を水、 食塩水で洗浄し無水硫酸 ナトリ ウムで乾燥、 濾取した。 酢酸ェチルを減圧留去後、 残渣をシリカゲルカラ ムクロマ トグラフィー （へキサン/酢酸ェチル = 3 1一 2Z 1 ) にて精製し上 記の標題化合物を白色結晶 （ 2 8 m g ) として得た。 （収率 9 5 %)
1 H-NMR (CD C 1 a, 4 0 0 MH z ) δ ：
1 . 2 0 ( t , 3 H, J = 7 H z ) ,
1 . 6 4 ( s， 6 H) , 2. 2 4 ( s , 3 H)
2. 7 - 2. 8 (m， 4 H) ，
3. 0— 3. 1 (m， 4 H) ，
3. 3 - 3. 4 (m, 4 H) ,
3. 7 6 ( s , 3 H)
3. 7 8 ( s , 2 H)
4. 2 0 ( q， 2 H, J = 7 H z ) ，
6. 6 0 ( d , 1 H, J = 8 H z ) , ,
6. 8 - 6. 9 (m, 4 Η) ,
7. 6 5 ( d , 2 H, J = 8 Η ζ ) ,
7. 7 1 ( d d ， 1 H , J = 2 , 8 Η ζ ) ,
7. 7 9 ( d , 1 H, J = 2 Η ζ ) ,
8. 0 0 ( d， 2 H, J = 8 Η ζ )
( 2 ) 2 - [4一 [ 3 ― [4一 [ 4— ( 4ーメ トキシフエエル） ピぺラジン一 1
—ィルメチル] 一 2— ( 4— ト リ フルォロメチルフエニル） 一 5—チアゾリル] プロピオニル] 一 2—メチルフエノキシ] 一 2—メチルプロピオン酸 実施例 1の （4 ) と同様の手法を用い標題化合物を白色結晶として得た, 収率 7 1 %
X H-NMR (C D 3OD, 4 0 0 MH z ) δ
1 . 6 1 ( s 6 Η) ，
2. 2 3 ( s 3 Η)
3 . 2 ― 3. 6 (m, 1 2 Η) ,
3. 7 4 ( s 3 Η)
4. 3 5 ( s 2 Η) y
6. 8 7. 0 (m, 5 Η) ,
7. 7 7. 9 (m, 4 Η) ,
8. 1 1 ( d ， 2 Η, J = 8 Η ζ 実施例 4
2 - [ 4— [ 3 — [4一 「4一 （3—メ トキシフエ二ノレ） ピぺラジン一 1 —ィノレ メチル] — 2— ( 4— トリフルォロメチルフエニル） 一 5—チアゾリル] プロピ ォニル] 一 2 —メチルフエノキシ] — 2—メチルプロピオン酸
( 1 ) 1 — ( 4一ハイ ド口キシー 3—メチノレフエニル） ー 3 — [4 - [ 4一 （3 ーメ トキシフエ二ノレ） ピぺラジン一 1 —イノレメチノレ] - 2 - (4— ト リ フノレオ口 メチノレフエ二ノレ） チアゾーノレ一 5—ィノレ] プロノ ン一 1 —才ン
1 - ( 3—メ トキシフエニル） ピぺラジンを用い実施例 1の （2 ) と同様の手法 で標題化合物を無色油状物として得た。
収率 8 1 %
-NMR (C D C 1 3 , 4 0 0 MH z )
2. 2 5 ( s 3 H) ，
2. 7 2 - 8 (m, 4 H) J
3. 1 - 3 2 (m, 4 H)
3. 3 4 S y 4 H)
3. 7 8 S ， 2 H)
3. 7 8 S 3 H) ，
6. 3一 6 - 4 (m, 2 H)
6. 5 2 1 H ， d d ， J = 2 , 8 H z ) ，
6. 7 4 d ， 1 H, J = 8 H z ) ，
7. 1 5 t 1 H, J = 8 H z ) ，
7. 6 5 d ， 2 H, J = 8 H z ) ，
7. 7 1 d d , 1 H J = 2 , 8 H z ) ，
7. 7 7 d ， 1 H, J = 2 H z ) ，
8 · 0 0 d 2 H, J = 8 H z ) .
( 2) 2— [ 4 — [ 3— [4— [4 - ( 3—メ トキシフエニル） ピぺラジン一 1 一ィルメチル] 一 2 _ ( 4— ト リ フノレオロメチノレフェニル） _ 5—チアゾリノレ] プロピオニル] — 2—メチルフエノキシ] 一 2—メチルプロピオン酸ェチル 実施例 3の （ 1 ) と同様の手法を用い標題化合物を無色油状物として得た。 . 収率 9 2 %
1 H-NMR (C D C 1 a. 4 0 0MH z ) 8 ：
1 . 2 0 ( t 3 H, J —― 7 H z ) ，
1 . 6 4 ( s 6 H)
2. 2 4 ( s 3 H)
2. 7 ― 2. 8 (m, 4 H)
3. 1 ― 3. 3 (m, 4 H)
3. 3 5 ( s 4 H)
3. 7 8 ( s 2 H) ，
3. 7 8 ( s 3 H) ，
4. 2 0 ( q 2 H, J = 7 H z ) ，
6. 3 ― 6. 5 (m, 2 H)
6. 5 2 ( d d , 1 H J = 2 ， 8 H
6. 6 0 ( d ， 1 H, J = 8 H z ) ，
7. 1 5 ( t ， 1 H, J = 8 H 5 ) ，
7： 6 5 ( d 2 H, J = 8 H z ) ，
7. 7 0 ( d d ， 1 H J = 2 , 8 H
7. 7 9 ( d ， 1 H, J = 2 H z ) ,
8. 0 0 ( d ， 2 H, J = 8 H z ) ·
( 3 ) 2— [4 - [ 3 — [4 - [4 - ( 3 —メ トキシフエニル） ピぺラジン一 1 一ィルメチル] 一 2 _ ( 4— ト リ フ /レオロメチルフエニル） 一 5—チアゾリル] プロピオニル] 一 2—メチルフエノキシ] — 2—メチルプロピオン酸 と同様の手法を用い標題化合物を淡黄色アモルファスとして得 た。
収率 9 5 %
2H一 NMR (C D 3 OD, 4 0 OMH
1. 6 0 ( s 6 H)
2. 2 2 ( s 3 H) ，
3. 1一 3. 5 (m, 1 2 H) ,
Figure imgf000039_0001
4. 2 4 ( s 2 H) ，
6. 4一 6. 6 (m, 3 H) ,
6. 8 2 ( d 1 H, J = 8 H z ) ,
7. 1 5 ( t 1 H, J = 8 H z ) ,
7. 7一 7. 8 (m, 4 H) ，
8. 1 1 ( d 2 H, J = 8 H z ) . 実施例 5
2 - [4一 [3— [4一 [4— (4— ト リ フノレオロメチノレフェニノレ） ピぺラジン 一 1—イノレメチノレ] — 2— ( 4— ト リフノレオロメチノレフェニノレ） 一 5—チアゾリ ル] プロピオニル] 一 2—メチルフエノキシ] 一 2—メチルプロピオン酸
( 1 ) 1 一 （4—ハイ ド口キシー 3 _メチルフエニル） _ 3— [4— [4 - (4 一 ト リフノレオロメチノレフェニノレ） ピぺラジン一 1—イノレメチノレ] ー 2— （4ー ト リ フノレオロメチノレフェニノレ） チアゾーノレ _ 5—ィノレ] プロパン一 1 —オン
]_ 一 （4一 トリ フルォロメチルフエニル） ピぺラジンを用い実施例 1の （ 2) と 同様の手法をで撐題化合物を無色油状物と して得た。
収率 9 0 %
1 H-NMR (CDC 1 3, 4 0 0MH z ) 5 ：
2. 2 5 ( s , 3 H) ,
2. 7 - 2. 8 (m， 4 H) ，
3. 2— 3. 3 (m, 4 H) , 3. 3 6 ( b r s , 4 H) ,
3. 7 8 "， 2 H) ，
5. 2 ( b r s ， 1 H)
6. 7 7 ( d , 1 H, J = 8 H z ) ，
6. 8 9 ( d , 2 H, 】 = 8 H z )
1 ，
7. 4 6 ( d， 2 H, J = 8 H z ) ，
O C
7. 6 5 ( d， 2 H, J = 8 H z ) ，
7. 7 4 ( d d ' 1 H, J =寸 2 ' 8 H
7. 7 9 ( d , 1 H, J = 2 H z ) ，
8. 0 0 ( d， 2 H, J = 8 H z ) .
( 2 ) 2一 [ 4 ― [[ 44一一 （ 4— ト リ フノレオロメチノレフェニノレ） ピぺ ラジン一 1一イノレメチノレ] ― 2一 （ 4
ァゾリル] プロピオニル] — 2—メチルフエノキシ] 一 2—メチルプロピオン酸: ェチル 実施例 3の （ 1 ) と同様の手法を用い標題化合物を無色油状物として得た。
収率 8 5 %
1 H-NMR (C D C 1 3, 4 0 0 MH z ) 6 ：
1 . 2 0 ( t 3 H, J = 7 H z )
1 . 6 3 ( s 6 H)
2. 2 3 ( s 3 H) ，
2. 6一 2 8 (m, 4 H)
3. 2 ― 3 3 (m, 4 H)
3. 3 5 ( b r s , 4 H) ，
3. 7 8 ( s 2 H) 、
4. 2 0 ( q 2 H, J = 7 H z )
6. 6 0 ( d 1 H, J = 8 H z )
6. 8 9 ( d 2 H, J = 8 H z ) 7. 46 (d， 2 H, J = 8 H z) ，
7. 6 5 (d, 2 H, J = 8 H z ) ，
7. 70 (d d , 1 H, J = 2 , 8 H z )
7. 78 ( d , 1 H, J = 2 H z ) ，
8. 00 ( d , 2 H, J = 8 H z ) .
( 3).. 2— [4一 [3— [4一 [4一 （4一 ト リ フルォロメチルフエニル） ピぺ ラジン一 1—イノレメチル] — 2— （ 4— ト リフルォロメチルフエニル） _ 5—チ ァゾリル] プロ ピオ-ル] — 2—メチルフエノキシ] — 2—メチルプロピオン酸 実施例 1の （4) と同様の手法を用い標題化合物を淡黄色アモルファスと して得 た。
収率 7 9 %
-NMR (C D 3 OD， 40 OMH
1. 60 ( s 6 H)
2. 2 1 ( s 3 H)
3. 0 - 3. 5 (m, 1 2 H) ,
4. 1 1 ( s 2 H) ，
4. 80 (d 1 H, J二 8 H z ) ，
7. 06 (d 2 H, J = 8 H z ) ,
7. 4 9 (d 2 H, J = 8 H z ) ,
7. 7 7. 9 (m, 4 H) ，
8. 1 0 (d 2 H, J = 8 H z ) . 実施例 6
2— [4— 「3— [4— [4一 （4一メチルフエニル） ピぺラジン一 1—イノレメ チル] — 2— （ 4 _ ト リ フルォロメチルフエ-ル） 一 5—チアゾリル] プロピオ ニル] 一 2—メチルフエノキシ] 一 2 _メチルプロピオン酸
( 1 ) 1— (4—ヒ ドロキシ一 3—メチノレフエ二ノレ） 一 3— [4— [4— (4— メチルフエ-ル） ピぺヲジン _ 1—ィルメチル] — 2 ( 4— ト リ フルォロメチ ノレフエニル） チアゾーノレ一 5 _ィル] プロパン一 1—オン
1一 （4一メチルフエニル） ピぺラジンを用い実施例 1の （2) と同様の手法で 標題化合物を無色油状物として得た。
収率 9 1 %
H-NMR. (CDC 1 3 40 OMH z ) δ ：
2 2 5 ( s , 3 H) ,
2 2 6 ( s， 3 H) ，
2 7 - 2. 8 (m, 4 H)
3 2 - 3. 3 (m, 4 H)
3 3 5 (b r s , 4 H) ,
3 7 8 ( s , 2 H)
6 7 3 d， 1 H, J = 8 H z) ,
6 8 1 d , 2 H, J = 8 H z) ,
7 0 5 d , 2 H, J = 8 H z) ，
7 6 5 d , 2 H, J - 8 H z) ,
7 70 d d ' 1 H, J = 2 , 8 H z )
7 7 6 d， 1 H, J = 2 H z) ,
8 00 d , 2 H, J = 8 H z) .
(2) 2 - [4一 [3— [4— [4— (4—メチルフエニル） ピぺラジン一 1一 ィルメチル] — 2— （4一 ト リ フルォロメチルフエ二ノレ） 一 5—チアゾリル] プ 口ピオニル] 一 2—メチルフエノキシ] 一 2 _メチルプロピオン酸ェチル 実施例 1の （3) と同様の手法を用い標題化合物を無色油状物として得た c 収率 7 7 %
'H-NMR (CDC 1 a , 400MH z) δ
1. 20 ( t , 3 H, J = 7 H z ) , 1. 6 H) ,
2. 3 H) ,
2. 3 H) ，
2. 2. (m, 4 H) ，
3. 3. (m， 4 H) ，
3. 3 (b s， 4 H) ，
3. 7 8 ( s. 2 H) ,
4. 20 2 H, J = 7 H z )
6. 6 0 (d 1 H, J = 8 H z )
6. 8 2 (d 2 H, 】 = 8 H z )
7. 0 6 (d 2 H, J = 8 H z )
7. 6 5 (d 2 H, J = 8 H z )
7. 70 (d ， 1 H, J = 2 , 8 H z )
7. 7 9 (d 1 H， J = 2 H z ) ,
8. 00 (d 2 H, J = 8 H z ) .
(3) 2 - [4— [3— [4— [4 - (4—メチルフエニル） ピぺラジン一 1— ィルメチル] — 2— (4— ト リ フルォロメチルフエニル） 一 5—チアゾリル] プ 口ピオニル] 一 2—メチルフエノキシ] — 2—メチルプロピオン酸 実施例 1の （4) と同様の手法を用い標題化合物を褐色アモルファスとして得た' 収率 9 7 %
^H-NMR (CD 30D, 40 0MH ζ ) δ ：
1. 6 0 ( s , 6 Η) ，
2. 2 1 ( s , 3 Η) ,
2. 24 ( s , 3 Η) ,
3. 2— 3. 4 (m, 1 2 Η) ，
4. 2 5 ( s , 2 Η) , 6. 8 1 (d， 1 H, J = 8 H z )
6. 8 9 (d, 2 H， J = 8 H z )
7. 0 7 (d, 2 H, J = 8 H z)
7. 7 ― 7. 8 (m, 4 H) ，
8. 1 0 (d, 2 H, J = 8 H z ) 実施例 7
2— [4 - [3— [4— [4— (4—メ トキシベンジル） ピぺラジン一 1ーィル メチノレ] — 2— （ 4— ト リフノレオロメチノレフェニノレ） 一 5—チアゾリノレ] プロピ ォニル] 一 2—メチルフエノキシ] — 2—メチルプロピオン酸
( 1 ) 1— (4一ハイ ドロキシ一 3—メチルフエニル） 一 3— [4— [4一 （4 ーメ トキシベンジル） ピぺラジン一 1一ィルメチル] — 2— (4— ト リ フルォロ メチノレフエニル） チアゾーノレ一 5—ィノレ] プロパン一 1—オン
1一 （4—メ トキシベンジル） ピぺラジンを用い実施例 1の （2) と同様の手法 を用い標題化合物を無色油状物として得た。
収率 7 2 %
1 H-NMR (C D C 1 a, 400MH z ) δ ：
2. 2 6 ( s 3 H)
2. 3一 2 · 8 (m, 8 H) ，
3. 2 7 (b r s , 4 H) ，
3. 4 3 ( s 2 H) ，
3. 7 2 ( s ， 2 H)
3. 7 8 ( s 3 H)
6. 6 ― 6 · 7 (m, 1 H) ,
6. 8 3 (d 2 H, J = 8 H
7. 1 9 (d ， 2 H, J = 8 H
7. 6 ― 7. 7 (m, 3 H) ，
7. 7 5 ( s 1 H) 7. 9 7 ( d , 2 H, J = 8 H z )
( 2 ) 2 - [ 4一 [ 3— [4— [ 4— ( 4ーメ トキシベンジル） ピぺラジン一 1 —イノレメチノレ] — 2— （4一 ト リ フノレオロメチノレフェニゾレ） 一 5—チアゾリノレ] プロピオニル] 一 2—メチルフエノキシ] 一 2—メチルプロピオン酸ェチル 実施例 3の （ 1 ) と同様の手法を用い標題化合物を無色油状物として得た。
収率 8 4 %
' Η -NMR (C D C 1 a, 4 0 OMH z )
1. 2 1 ( t 3 H, J = 7 H z ) ,
1. 6 6 ( s 6 H)
2. 2 7 ( s 3 H)
2. 3 ― 2. 8 (m， 8 H) ,
3. 3 ― 3 , 4 (m, 4 H) ，
3. 4 3 ( s 2 H)
3. 7 2 ( s ， 2 H)
3. 7 9 ( s 3 H) ，
4. 2 2 ( q ， 2 H, J = 7 H z ) ，
6. 6 2 ( d 1 H, J 二 8 H z ) ，
6. 8 3 ( d 2 H, J = 8 H z ) ，
7. 2 0 ( d 2 H, J = 8 H z ) ,
7. 6 4 ( d ， 2 H, J = 8 H z ) ，
7. 7 2 ( d d ， 1 H, J = 2 ' 8 H z ) ,
7. 8ひ ( d 1 H, J = 2 H z )
7. 9 8 ( d ， 2 H, J = 8 H z ) ·
( 3 ) 2 - [4一 [ 3 — [4— [4— ( 4 —メ トキシベンジル） ピぺラジン一 1 —ィルメチル] 一 2— （4一 トリフルォロメチルフエニル） 一 5—チアゾリル] プロピオニル〕 一 2—メチルフエノキシ] — 2—メチルプロピオン酸 実施例 1の （4) と同様の手法を用い標題化合物を褐色アモルファスと して得た 収率 6 5%
1 H-NMR (CD 30D, 40 OMH z ) 5 ：
1. 6 4 ( s ， 6 H) ，
2. 2 5 ( s 3 H) ，
2. 5 ― 3. 4 (m, 1 2 H) ，
3. 7 0 ( s 2 H)
4. 0 6 ( s 2 H)
6. 8 7 (d 1 H, J = 8 H z)
6. 9 5 (d 2 H, J = 8 H z)
7. 3 8 (d ， 2 H, J = 8 H z)
7. 7一 7. 8 (m, 4 H) ，
8. 0 7 (d 2 H, J = 8 H z) 実施例 8
2 - 「4 _ [3— [4— 「4— (4—メ トキシベンゾィル） ピぺラジン一 1—ィ ルメチル] 一 2— ( 4— ト リ フルォロメチノレフェニル） 一 5—チアゾリル] プロ ピオ-ル] 一 2—メチルフエノキシ] — 2—メチルプロピオン酸
( 1) 1一 （4—ハイ ド口キシ一 3—メチルフエニル） 一 3— [4— [4— (4 ーメ トキシベンゾィル） ピぺラジン一 1—ィルメチル] — 2— (4— ト リフノレオ ロメチノレフェニノレ） チアゾーノレ一 5—ィノレ] プロパン一 1 _オン
1一 （4ーメ トキシベンゾィル） ピぺラジンを用い実施例 1の （2) と同様の手 法を用い標題化合物を無色油状物として得た。
定量的収率
1 H-NMR (CDC 】 3, 400MH z) 6 ：
2. 2 7 ( s , 3 Η) , 2. 5一 2. 7 (m, 4 H) ,
3 . 3 2 ( b r s , 4 H) ,
3 . 4 ― 3 . 8 . (m 4 H) ，
3 . 7 5 ( s , 2 H)
3 . 8 2 ( s , 3 H)
7 8 ( d， 1 H, J = 8 H z )
6 . 8 ― 7 ... 0 (m， 2 H) ，
7 . 3 ― 7 . 4 (m, 2 H) ，
7. 6 4 ( d , 2 H, J = 8 H z )
7 . 6 9 ( d , 1 H, J = 8 H z )
7 . 7 8 ( s , 1 H)
7 . 9 8 ( d , 2 H, J = 8 H z )
( 2 ) 2 — [ 4 [ 3 — [ 4 — [ 4 — ( 4—メ トキシベンゾィル） ピぺラジン一 - 2 - ( 4 _ ト リ フルォロメチノレフエ-ノレ） 一 5—チアゾリノレ
] プロピオニル] - 2—メチルフエノキシ， - 2—メチルプロピオン酸ェチル 実施例 3の （1 ) と同様の手法を用い標題化合物を無色油状物として得た。
収率 9 1 % - 1 H - N M R (C D C 1 3， 4 0 0 MH z ) δ
1 . 2 1 ( t 3 H, J = 7 H z )
1 . 6 6 ( s 6 H)
2 . 2 7 ( s 3 H)
2. 4 ― 2. 7 (m, 4 H) ，
3 . 3 2 ( b r s， 4 H) ，
3 . 4一 3. 8 . (m ， 4 H) ，
3 . 7 5 ( s 2 H)
3 . 8 2 ( s 3 H) ，
4. 2 4 ( q 2 H, J = 7 H z ) 6. 6 1 (d， 1 H, J = 8 H z ) ，
6. 8 ― 7. 0 (m, 2 H)
7. 3 ― 7. 4 (m, 2 H)
7. 6 5 (d 2 H, J = 8 H z ) ，
7. 6 9 (d d ， 1 H ， J = 2 ， 8 H
7. 7 8 (d 1 H, J = 2 H z) ，
7. 9— 8 (d ， 2 H, J = 8 H z) .
( 3) 2— [4— [3— [4— [4一 （4ーメ トキシベンゾィル） ピぺラジン一 1 _イノレメチノレ] - 2 - (4一 ト リ フルォロメチノレフエ-ノレ） 一 5—チアゾリノレ ] プロ ピオニル] — 2—メチルフエノキシ] — 2—メチルプロ ピオン酸 実施例 1の （4) と同様の手法を用い標題化合物を無色アモルファスとして得た 収率 6 6 %
1 H-NMR (CD3OD， 400 MH z ) 6 ：
1. 6 3 ， 6 H)
2. 2 4 ( s ， 3 H) ，
2. 6一 3. 8 (m, 1 2 H)
3. 8 3 ( s ， 3 H)
3. 8 5 ( s ， 2 H)
6. 8 0 (d 1 H, J = 8 H z )
6. 9 8 (d 2 H, J = 8 H z )
7. 3 8 (d ， 2 H, J = 8 H z )
7. 7 7. 8 (m, 4 H) ，
8. 0 7 (d ， 2 H, J = 8 H z) 実施例 9
2 - [4一 「3— [4 - [4— (2—メ トキシフエ-ル） ピぺラジン一 1—ィル チル] — 2— （ 4 _ ト リ フルォロメチルフエニル） — 5—チアゾリル] プロピ ォ -ル] 一 2—メチルフエノキシ] — 2—メチルプロピオン酸
( 1 ) 1 一 （4—ハイ ド口キシ一 3—メチルフエニル） 一 3— [4— [4 - ( 2 —メ トキシフエニル） ピペラジン一 1 一イノレメチル] 一 2— （ 4— ト リ フノレオ口 メチノレフエ二ノレ） チアゾールー 5—ィノレ] プロパン一 1 —オン
1一..（2—メ トキシフエニル） ピぺラジンを用い実施例 1の （ 2) と同様の手法 にて標題化合物を無色油状物として得た。
収率 8 9 %
^-NMR (CD C 1 a. 4 0 0 MH z ) 6 ：
2. 2 6 ( s ， 3 H)
2. 7 - 2. 8 (m， 4 H)
3. 0— 3. 1 (m, 4 H)
3. 3 5 ( b r s , 4 H) ，
3. 8 0 ( s , 2 H)
3. 8 5 ( s , 3 H) ，
6. 7 6 ( d ， 1 H, J = 8 H z ) ，
6. 8 - 7. 0 (m, 4 H) ，
7. 6 5 ( d , 2 H, J = 8 H z ) ，
7. 7 3 ( d ， 1 H, J = 2 8 H z ) ,
7. 7 8 ( d ， 1 H, J = H z ) ，
8. 0 0 ( d , H, J = 8 H z ) .
( 2) 2 - [4— [ 3一 [4一 [ 4 - ( 2—メ トキシフエ二ル）
ーィ /レメチノレ] — 2— (4一 リ フノレオロメチノレフエ-ノレ） - 5
プロピオニル] — 2—メチルフエノキシ] 一 2 _メチルプロピオン酸ェチル 実施例 3の （ 1 ) と同様の手法を用い標題化合物を無色油状物として得た。 収率 9 1 % -NMR (CD C 1 a, 4 0 0 MH z )
1. 2 0 ( t 3 H, J = 7 H z ) ，
i . 6 4 ( s 6 H)
2. 2 5 ( s 3 H)
2. 7 2. 8 (m, 4 H)
3. 0一 3. 1 (m, 4 H)
3. 3 6 (b r s， 4 H) ,
3. 8 0 ( s ， 2 H) ，
3. 8 5 ( s 3 H)
4. 2 0 ( q 2 H, J = 7 H z ) ，
6. 6 1 ( d ， 1 H, J = 8 H z ) ，
6. 8 5 (d 1 H, J = 8 H z ) ,
6. 9一 7. 0 (m, 3 H) ，
7. 6 5 ( d 2 H, J = 8 H z ) ，
7. 7 2 (d 1 H, J = 2 ， 8 H z ) ，
7. 8 0 (d ， 1 H, J = 2 H z ) ，
8. 0 0 ( d 2 H, J = 8 H z ) .
( 3) 2— [4— [ 3— [4— [4 - ( 2—メ トキシフエニル） ピぺラジン一 1 —イノレメチノレ] — 2— (4— ト リ フルォロメチルフエ二ル） 一 5—チアゾリル] プロピオ-ル] _ 2—メチルフエノキシ] — 2—メチルプロピオン酸 実施例 1の （4 ) と同様の手法を用い標題化合物を無色アモルファスとして得た 収率 7 8 %
1 H-NMR (C D a O D, 4 0 0 MH z ) 6 ：
1. 5 9 ( s , 6 H) ,
2. 2 3 ( s， 3 H) ,
3. 2 - 3. 5 (m, 1 2 H) , 3 . 8 6 ( s， 3 H)
4 . 3 3 ( s , 2 H)
6 . 8 3 ( d， 1 H, J = 8 H z ) ,
6 . 9 - 7. 1 (m, 4 H) ，
7 . 7 — 7. 8 (m, 4 H) ，
8 . 1 2 ( d , 2 H, J = 8 H z ) . 実施例 1 0
2 - [ 4 - [ 3 — [ 4 — 「 4一 （ 4—フノレオロフェニノレ） ピぺラジン一 1 —ィノレ メチル] — 2 — ( 4— トリフルォロメチルフエニル） 一 5—チアゾリル] プロピ ォ -ル] — 2—メチルフエノキシ] 一 2—メチルプロピオン酸
( 1 ) 1 — ( 4 _ハイ ドロキシ一 3—メチノレフエ二ノレ） 一 3 — [ 4 — [ 4 — ( 4 ーフノレオロフェニル） ピぺラジン一 1—ィルメチル] 一 2 — ( 4—トリフルォロ メチノレフエニル） チアゾーノレ一 5—ィル] プロパン一 1 一オン
1 - ( 4 —フルオロフェニル） ピぺラジンを用い実施例 1の （2 ) と同様の手法 にて標題化合物を無色油状物として得た。
収率 8 3 %
- NMR (C D C 1 3， 4 0 O MH z )
2 5 ( s ， - 3 H)
2 . 7 — 2 . 8 (m, 4 H) ,
3 . 0一 3 . 2 (m, 4 H) ，
3 . 3 5 ( s 4 H)
3 . 7 9 ( s 2 H)
6 . 7 5 ( d 1 H, J = 8 H z ) ,
6 . 8 - 7 . 0 (m, 4 H) ,
7. 6 5 ( d ， 2 H, J = 8 H z ) ，
7. 7 2 ( d d ， 1 H, J = 2 , 8 H z ) ,
7 . 7 9 ( d 1 H, J = 2 H z ) ， 8. 0 0 (d， 2 H, J = 8 H z )
( 2) 2 - [4一 [ 3— [4一 [4 - (4一フルオロフェニル） ピぺラジン一 1 —イノレメチル] 一 2— (4— トリ フノレオロメチノレフェニノレ） 一 5—チアゾリノレ] プロピオエル] 一 2—メチルフエノキシ] 一 2—メチルプロピオン酸ェチル 実施例 3の （ 1 ) と同様の手法を用い標題化合物を無色油状物として得た。
収率 9 1 %
1 H-NMR ( C D C 1 3 , 4 0 0MH z ) δ ：
1. 2 0 ( t , 3 H, J = 7 H z ) ，
1. 6 4 ( s , 6 H) ，
2. 2 4 ( s , 3 H) ，
2. 7 ― 2. 8 (m, 4 H) ，
3. 0一 3. 1 (m, 4 H) ，
3. 3 5 (b r s， 4 H) ,
3. 7 8 "， 2 H)
4. 2 0 (q , 2 H, J = 7 H z ) ，
6. 6 0 (d， 1 H, J = 8 H z ) ，
6. 8 ― 7. 0 (m, 4 H)
7. 6 5 u， 2 H, J = 8 H z ) ,
7. 7 0 ( d d ， 1 H ， J = 2 ， 8 H
7. 7 9 ( d， 1 H, J = 2 H z ) ，
8. 0 0 ( d， 2 H, J = 8 H z ) .
( 3) 2 - [4 - [3— [4一 [4一 （ 4ーフノレオロフェニノレ） ピぺラジン一 1 一イノレメ.チル] — 2— ( 4— ト リ フルォロメチルフエニル） 一 5—チアゾリル] プロピオニル] 一 2—メチルフエノキシ] 一 2 _メチルプロピオン酸 実施例 1の （4) と同様の手法を用い標題化合物を無色アモルフ ァスとして得た 収率 8 2 %
1 H-NMR (C D 3 O D, 400 MH z ) δ ：
1. 6 0 ( s 6 H) ϊ
2. 2 2 ( s ， 3 H) ，
3. 1 ― 3. 5 (m， 1 2 Η)
4. 1 6 ( s. ， 2 H)
6. 8 2 (d 1 H, J = 8 Η ζ)
6. 9一 7. 0 (m， 4 Η) ,
7. 7一 7. 8 (m, 4 Η) ,
8. 1 0 (d ， 2 H, J = 8 Η ζ ) 実施例 1 1
2— [4 - [3— [4— [4— (4一イソプロピルフエニル） ピぺラジン一 1一 ィルメチル 1 一 2 _ (4— ト リフルォロメチルフエ-ル） 一 5—チアゾリル] プ 口 ピオニル] 一 2—メチルフエノキシ] 一 2 _メチルプロピオン酸
( 1 ) 1— ( 4—ハイ ド口キシ一 3—メチルフエニル） 一 3— [4一 [4 - (4 一イソプロピノレフェニル） ピぺラジン一 1一イノレメチノレ] 一 2— （4— ト リ フノレ ォロメチノレフェニノレ） チアゾーノレ一 5—ィノレ] プロパン一 1一オン
1一 （4一イソプロピルフエニル） ピぺラジンを用い実施例 1の （2) と同様の 手法にて標題化合物を無色油状物として得た。
定量的収率
1 H-NMR (C D C 1 3. 400MH z ) 8 ：
1. 2 1 ( d , 6 H, J = 6 H z ) ,
2. 2 5 ( s， 3 H) ,
2. 7 - 2. 8 (m, 4 H) ,
2. 8 3 ( d q , 1 H, J = 6 H z , J = 6 H z ) ,
3. 1— 3. 2 (m， 4 H) ， 3. 3 5 ( b r s， 4 H) ,
3. 7 8 ( s， 2 H)
6. 7 6 (d, 1 H, J = 8 H z) ，
6. 8 4 (d, 2 H, J = 8 H z) ，
7 · 0 5 (d, 2 H, J = 8 H z) ,
7. 6 4 (d, 2 H， J = 8 H z) ,
7. 7 3 ( d d ， 1 H ， J 1 ， 8 H
7. 7 8 (d, 1 H, J = 1 H z) ，
8. 0 0 (d， 2 H, J = 8 H z) .
(2) 2 - [4一 [3— [4 - [4— (4—イ ソプロピルフエニル） ピぺラジン — 1—イノレメチ /レ] — 2— （ 4 _ トリ フノレオロメチノレフェニノレ） 一 5—チアゾリ ル] プロピオニル] — 2—メチルフエノキシ] 一 2—メチルプロピオン酸ェチル 実施例 3の （ 1 ) と同様の手法を用い標題化合物を無色油状物として得た。 収率 6 1 %
1 H-NMR (CD C 1 3. 400MH z) δ ：
1. 2 0 ( t , 3 H, J = H z) ,
1. 2 1 (d, 6 H, J = 6 H z) ,
1. 6 4 ( s , 6 H)
2. 2 4 ( s， 3 H) ，
2. 7 ― 2. 8 (m, 4 H) ，
2. 8 3 (d q ， 1 H , J = 6 H z ,
3. 1一 3. 2 (m, 4 H)
3. 3 5 (b r s， 4 H) ,
3. 7 8 ( s , 2 H) r
4. 2 0 (d， 2 H, J = 7 H z) ,
6. 6 0 (d， 1 H, J = 8 H z ) ，
6. 8 4 (d, 2 H, J = 8 H z) , 7. 1 1 (d, 2 H, J = 8 H z ) ，
7. 6 5 (d, 2 H, J = 8 H z ) ,
7. 7 0 ( d d ， 1 H J = 2 , 8 H
7. 7 9 (d， 1 H, J = 2 H z ) ，
8. 0 0 (d, 2 H, J = 8 H z ) .
(3). 2— [4— [3— [4— [4一 （4—イ ソプロピルフエ二ル）. ピぺラジン — 1—ィルメチル] 一 2— （ 4一 ト リ フルォロメチルフエ ル） _ 5—チアゾリ ル Ί プロピオニル] — 2—メチルフエノキシ ] — 2—メチルプロピオン酸 と同様の手法を用い標題化合物を微褐色ァモルファスとして得
D3OD, 400MH z ) δ ：
1. 2 0 (d， 6 H, J = 6 H z )
1. 6 0 "， 6 H) ，
2. 2 3 ( s , 3 H) ，
2. 8 2 (d q ， 1 H ， J = 6 H z
3. 2一 3. 5 (m, 1 2 H) ，
4. 2 5 "， 2 H)
6. 8 2 (d, 1 H, J = 8 H z )
6. 9 3 (d, 2 H, J = 8 H z )
7. 1 3 (d, 2 H, J = 8 H z )
7. 7 ― 7. 8 (m, 4 H) ，
8. 1 0 (d, 2 H, J = 8 H z ) 実施例 1 2
2— [4— 「3— [4一 [4— (3, 4—ジメ トキシフエニル） ピぺラジン一 1 ーィルメチル Ί — 2— （4一 ト リフルォロメチノレフエ-ノレ） 一 5—チアゾリノレ丄 プロピオニル 1 一 2—メチルフエノキシ] — 2—メチルプロピオン酸
( 1 ) 1— (4—ハイ ドロキシ _ 3—メチルフエニル） 一 3— [4 - [4— (3 ， 4ージメ トキシフエニル） ピぺラジン一 1ーィルメチル ] _ 2— (4— ト リ フ ノレオロメチノレフェニノレ） チアゾールー 5—イ スレ] プロパン一 1—オン
1— (3， 4ージメ トキシフエニル） ピぺラジンを用い実施例 1の （ 2) と同様 の手法にて標題化合物を無色油状物として得た。
収率 84% ，
-NMR (CDC 1 3 , 4 00 MH z )
2. 26 3 H)
2. 7 2. 8 (m, 4 H) ，
3. 0 - 3. 1 (m, 4 H) ，
3. 3 5 (b r s , 4 H) ,
3. 7 9 s 2 H) ，
3. 8 3 s 3 H)
3. 8 5 ( S 3 H)
6. 4 2 ( d d , 1 H , J = 2 ' 8 H z ) ,
6. 5 5 ( d ， 1 H, J = 8 H z) ，
6. 7 6 ( d ， 1 H, J = 8 H z) ，
6. 7 7 ( d j 1 H, J = 8 H z) ，
7. 6 5 ( d 2 H, J = 8 H z) ，
7. 74 ( d d ， 1 H ， J = 2 ， 8 H z ) ，
7. 7 9 ( d 1 H, J = 2 H z ) ，
8. 00 ( d ， 2 H, J = 8 H z) .
(2) 2— [4— [3— [4 - [4 - (3， 4ージメ トキシフエニル） ピペラジ ン一 1—イノレメチノレ] 一 2— ( 4一 ト リ フノレオロメチルフエニル） 一 5—チアゾ リル] プロピオニル] — 2—メチルフエノキシ] — 2—メチルプロピオン酸ェチ ノレ 実施例 3の （ 1 ) と同様の手法を用い標題化合物を無色油状物として得た。 収率 9 2 %
1 H-NMR (CDC 1 3, 400 H z ) δ ：
20 ( t 3 Η, J = 7 Η ζ ) ,
64 ( s 6 H) ,
24 ( s 3 H) ,
7 - 2. 8 (m, 4 H) , . ,
0 - 3. 1 (m, 4 Η) ,
3 5 b s , 4 Η)
7 9 2 Η) ，
8 3 3 Η) ,
8 5 3 Η) ，
20 2 Η, J = 7 H z )
4 2 ， 1 Η, J = 2 ' 8 H z )
56 1 Η, J 2 H z )
6 1 1 Η, J = 8 H z)
78 1 Η, J二 8 H z ) )
7. 2 Η, J = 8 H z)
7. , 1 Η, J = 2 ， 8 H z )
7. 1 Η, J 2 H z)
8. 2 Η, J 8 H z )
( 3 ) 2— [4 - [ 3— [4 - [4— (3， 4—ジメ トキシフエ-ル） ピペラジ ンー 1一イノレメチノレ] ― 2— （ 4— ト リ フノレオロメチノレフェニノレ） 一 5—チアゾ リル] プロピオニル] ― 2—メチルフエノキシ] — 2—メチルプロピオン酸 と同様の手法を用い標題化合物を微褐色アモルファスとして得 収率 8 8 %
1 H- NMR (CD 3OD, 4 00 MH z ) 6 ：
1. 6 0 ( s 6 H)
2. 2 3 ( s 3 H) ，
3. 2一 3. 5 (m， 1 2 H) ，
3. 7 7 ( s 3 H)
3. 8 1 ( s. 3 H)
4. 2 5 ( s 2 H)
6. 5 2 (d d , 1 H, J = 2 , 8 H
6. 6 8 (d 1 H, J = 2 H z ) ，
6. 8 2 (d ， 1 H, J = 8 H z ) ,
6. 8 6 (d 1 H, J = 8 H z ) ，
7. 7 ― 7. 8 (m， 4 H) ,
8. 1 0 (d ， 2 H, J = 8 H z ) . 実施例 1 3
2 - [4— [3— 「4— [4— (4—エ トキシフエニル） ピぺラジン一 1—ィル メチル] 一 2 _ (4— ト リ フルォロメチルフエニル） — 5—チアゾリル 1 プロピ ォニル] — 2—メチルフエノキシ] _ 2—メチルプロピオン酸
( 1 ) 1— (4—ハイ ド口キシー 3—メチルフエ二ル） 一 3— [4一 [4— (4 一エ トキシフエニル） ピぺラジン一 1—イノレメチノレ] — 2— (4— ト リ フノレオ口. メチノレフエ二ノレ） チアゾーノレ一 5—ィノレ] プロノヽ。ン一 1—オン
1一 （4一エ トキシフエニル） ピぺラジンを用い実施例 1の （2) と同様の手法 にて標題化合物を無色油状物と して得た。
収率 8 4 %
1 H-NMR (C D C 1 3, 40 0MH z) δ ：
1. 3 8 ( t , 3 H, J = 7 H z ) ,
2. 2 5 ( s , 3 Η) , 2. 7一 2. 8 (m, 4 H) ，
3. 0 ― 3. 1 (m, 4 H) ，
3. 3 5 (b r s， 4H) ,
3. 7 8 ( s ， 2 H)
3. 9 8 (q 2 H, J = 7 H z ) ,
6. 7 6 (d 1 H, J = 8 H z ) ,
6. 8一 6. 9 (m, 4 H) ，
7. 6 5 (d 2 H, J = 8 H z ) ,
7. 7 3 (d d , 1 H , J = 2, 8 H
7. 7 8 (d ， 1 H, J = 2 H z ) ,
8. 0 0 (d 2 H, J = 8 H z ) .
(2) 2 - [4一 [3— [4— [4 - (4一エトキシフエニル） ピぺラジン一 1 —イノレメチノレ] — 2— （4一 ト リ フノレオロメチノレフェニル） 一 5—チアゾリノレ] プロピオニル] — 2—メチルフエノキシ] 一 2 _メチルプロピオン酸ェチル 実施例 1の （ 3) と同様の手法を用い標題化合物を無色油状物として得た。
収率 7 8 %
1 H-NMR (C D C 1 3, 40 0MH z ) δ ：
1. 2 0 ( t， 3 H, J = H z)
1.. 3 8 ( t , 3 H, J = 7 H z)
1. 6 4 ( s , 6 H) ，
2. 2 4 ( s , 3 H) ，
2. 7一 2 . 8 (m, 4 H) ，
3. 0一 3 . 1 (m, 4 H) ，
3. 3 5 ( b r s , 4 H) ,
3. 7 8 ( s， 2 H) ，
3. 9 8 ( q， 2 H, J = H z)
4. 2 0 ( q , 2 H, J = H z) 6. 6 0 ( d， 1 H, J = 8 H z ) ,
6. 8 ― 6. 9 (m, 4 H)
7. 6 5 ( d 2 H, J = 8 H z ) ,
7. 7 1 ( d d ， 1 H ， J = 2 ， 8 H
7. 7 9 ( d 1 H， J = 2 H z ) ,
8. 0 0 ( d 2 H, J = 8 H z ) ,
( 3 ) 2— [ 4— [ 3 - [4一 [ 4 - ( 4一エ トキシフエ二ノレ） ピぺラジン一 1 一イノレメチル] — 2— (4— ト リ フノレオロメチノレフェニル） 一 5—チアゾリノレ] プロピオニル] 一 2—メチルフエノキシ] _ 2—メチルプロピオン酸 実施例 1の （4 ) と同様の手法を用い標題化合物を微褐色アモルファスとして得 た。
収率 8 9 %
1 H-NMR (C D , O D, 4 0 0 MH z ) δ ：
1 . 2 5 ( t 3 H, J = 7 H
1 . 6 0 ( s 6 H)
2. 2 2 ( s 3 H)
3. 2 ― 3. 4 (m , 1 2 H)
3. 3 5 ( s 4 H) ，
3. 9 7 ( q ， 2 H, J = 7 H
4. 2 6 ( s ， 2 H)
6. 8 ― 7. 0 (m, 5 H) ,
7. 7一 7. 8 (m， 4 H) ,
8. 0 9 ( d ， 2 H, J = 8 H 実施例 1 4
2— [ 4 - 「 3 — 「4— [ 4 - (4—メ トキシフエニル） ピぺラジン一 1 ーィル メチル Ί 一 2— し 4一 ト リ フルォロメチルフエニル _) — 5 _チアゾリノレ] プロ ピ ォニル] フエノキシ〕 一 2—メチルプロピオン酸
( 1 ) 1一 （4 _ハイ ドロキシフエニル） 一 3 — [ 4一 [4— ( 4ーメ トキシフ ェニル） ピぺラジン一 1 一ィルメチル] — 2 — （4一トリフノレオロメチルフエ二 ノレ） チアゾーノレ一 5—ィノレ] プロノヽ0ン一 1 —オン 氷冷した T H F ( 1 0 m L) に 6 0 %水素化ナトリウム （ 1 0 m g， 0. 2 5 4 mm o 1 ) を加えた。 続いて 2— [ ( 4—ベンジルォキシ） ベンゾィル] 酢酸 ェチル （6 9 m g， 0. 2 3 1 mm o 1 ) の T H F ( 3. 0 m L ) 溶液を 3 0分 間で滴下した。
室温に戻し 3 0分攪拌した後、 5—クロロメチルー 4— (テトラヒ ドロピラン一 2—ィルォキシメチル） 一 2— （4—トリフルォロメチノレフェニル） チアゾーノレ ( 9 1 m g , 0. 2 3 1 mm o 1 ) を加え、 窒素雰囲気下にて 2 0時間加熱還流 した。 室温に戻した後、 T H Fを減圧留去し、 残渣に酢酸 （2 m L) —濃塩酸 （ 2 m L) を加え 2 0時間加熱還流した。 反応溶液を氷冷水に注ぎ、 酢酸ェチルを 加え抽出、 有機層を分取した。 有機層を飽和の炭酸水素ナトリ ウム水溶液、 水、 食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリ ウムで乾燥、 濾取した。 酢酸ェチルを減圧留去後 、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン/酢酸ェチル = 3 / 1 - 1 / 3 ) にて精製し上記の標題化合物を微黄白色結晶 （ 1 8 m g ) として得た 。 （収率 1 8 %)
1 H-NMR (C D C 1 3, 4 0 0 MH z ) δ ：
3. 3一 3. 4 (m, 4 H) ，
4. 8 0 ( s , 2 H) ，
5. 4 4 ( b r s , 1 H) ,
6. 8 8 ( d , 2 H, J = 8 H z )
7. 6 6 ( d , 2 H, J = 8 H z )
7. 9 2 ( d , 2 H, J = 8 H z )
8. 0 0 ( d， 2 H, J = 8 H z )
( 2 ) 1 — （4一ハイ ドロキシフエ-ル） 一 3— [4— [4 - (4ーメ トキシフ ェニル） ピぺラジン一 イノレメチノレ] — 2— （4— ト リ フノレオロメチノレフェニ ル） チアゾーノレ一 5—ィノレ] プロノヽ0ン一 1—オン
1一 （4—メ トキシフエニル） ピぺラジンを用い実施例 1の （2) と同様の手法 にて標題化合物を無色油状物として得た。
収率 9 6 %
- MR (CD C 1 3 - 4 00 MH z ) δ
2. 7一 2. 8 (m， 4 H)
3. 0一 3. 1 (m, 4 H)
3. 3一 3. 4 (m, 4 H)
3. 7 6 ( s 3 H)
3. 7 9 ( s ， 2 H) ，
6. 7一 6. 9 (m, 6 H)
7. 64 (d 2 H, J = 8 H z) ，
7. 8 5 (d 2 H, J = 8 H z) ，
7. 7 8 (d ， 2 H, J = 8 H z) ·
(3) 2— [4一 [3— [4一 [4— (4ーメ トキシフエニル） ピぺラジン一 1 一ィルメチル] — 2— （ 4 _ トリフルォロメチル.フエニル） _ 5—チアゾリル] プロピオニル] フエノキシ] 一 2—メチルプロピオン酸ェチル 実施例 3の （ 1 ) と同様の手法を用い標題化合物を無色油状物として得た。
収率 7 8 %
1 H-NMR (CDC 1 a , 400MH z) δ ：
1. 20 ( t , 3 H, J = 7 H z ) ,
1. 64 ( s， 6 H) ,
2. 6 - 2. 8 (m， 4 H) ，
3. 0— 3. 1 (m， 4 H) ,
3. 3 5 ,(b r s , 4 H) , 3. 7 6 ( s 3 H)
3. 7 8 ( s ， 2 H)
4. 2 0 (q 2 H, J = 7 H z)
6. 8 ― 6. 9 (m, 6 H) ，
7. 6 5 (d 2 H, J = 8 H z )
7. 8 ― 7. 9 (m, 2 H) ，
7. 7 8 (d 2 H, J = 8 H z)
(4) 2 - [4一 [3— [4— [4一 （4—メ トキシフエ二ル） ピべラジン一 1 一ィルメチル] — 2— ( 4— ト リフノレオロメチルフエニル） 一 5—チアゾリノレ] プロピオニル】 フエノキシ] — 2—メチルプロピオン酸 実施例 1の （4) と同様の手法を用い標題化合物を淡黄色アモルファスとして得 た。
収率 8 9 %
1 H-NMR (CD3OD， 40 OMH z ) δ ：
1. 5 9 ( s 6 H)
3. 2 — 3. 5 (m, 1 2 H) ，
3. 7 4 ( s 3 H)
4. 2 8 ( s 2 H)
6. 8一 7. 0 (m, 6 H)
7. 7 6 (d 2 H, J = 8 H z)
7. 8 ― 8. 0 (m, 2 H)
8. 1 0 (d 2 H, J = 8 H z) 実施例 1 5
2 - [4一 「3— [4 - [4一 （4— ト リフルォロメ トキシフエニル） ピペラジ ン一 1ーィルメチノレ] — 2— (4— ト リ フルォロメチノレフェニル） 一 5—チアゾ リル] プロピオ-ル] — 2—メチルフエノキシ] 一 2—メチルプロピオン酸 ( 1 ) 1一 （4一ハイ ド口キシー 3—メチルフエニル） 一 3— [4— [4— （4
— ト リ フルォロメ トキシフエニル） ピぺラジン一 1 —ィルメチル] — 2— （4一 ト リ フノレオロメチ,レフェニノレ） チアゾーノレ一 5ーィノレ] プロパン一 1 —オン
1 - (4一 ト リ フルォロメ トキシフエニル） ピぺラジンを用い実施例 1の と同様の手法にて標題化合物を無色油状物として得た。
収率 9 3 %
1 H-NMR (C D C 1 3 . 4 0 0MH ζ ) δ "： ,·
2. 2 5 ( s ， 3 H) ，
2. 7 ― 2. 8 (m， 4 H) ，
3. 0 ― 3. 1 (m, 4 H)
3. 3 5 ( b r s , 4 H) ，
3. 7 8 ( s ， 2 H) ,
6. 7 6 ( d 1 H, J = 8 H z ) ,
6. 8 5 (d 2 H, J = 8 H z ) ,
7. 0 9 (d 2 H, J = 8 H z ) ，
7. 6 5 (d 2 H, J = 8 H z ) ，
7. 7 3 ( d d ， 1 H, J = 2 , 8 H
7. 7 8 (d 1 H, J = 2 H z ) ，
8. 0 0 (d ， 2 H, J = 8 H z ) -
( 2) 2一 [4一 [ 3— [4 [4 - (4一 ト リ フルォロメ トキシフエニル） ピ ペラジン一 1一ィルメチル] 2 - (4— ト リ フノレオロメチノレフェニノレ） _ 5— チアゾリル] プロピオニル] 2—メチルフエノキシ] 一 2—メチルプロピオン 酸ェチル 実施例 3の （ 1 ) と同様の手法を用い標題化合物を無色油状物として得た。 収率 8 5 %
1 H-NMR (CD C 1 a, 4 0 0MH z ) 6 ： 1. 20 ( t , 3 H, J = 7 H z)
1. 64 ( s ， 6 H) ，
2. 2 3 ( s 3 H) ，
2. 6— 2. 8 (m， 4 H)
3. 1一 3. 2 (m, 4 H) ，
3. 3 5 ( b r s , 4 H) ，
3. 78 ( s 2 H)
4. 20 ( q 2 H, J = 7 H z)
6. 60 ( d 1 H, J = 8 H z)
6. 8 5 ( d 2 H, J = 8 H z)
7. 0 9 ( d ， 2 H, J = 8 H z)
7. 6 5 ( d 2 H, J = 8 H z)
7. 70 ( d d , 1 H, J = 2 , 8 H z ) ,
7 - 7 8 ( d 1 H, J = 2 H z)
8. 00 ( d 2 H, J = 8 H z)
(3) 2一 [ 4一 [3一 [4 ― [4 — ( 4— ト リフルォロメ トキシフエニル） ピ ペラジン一 1一ィルメチル] 一 2一 (4 _ト リ フノレオロメチノレフェニノレ） 一 5— チアゾリル] プロピ才 . ,ル] 一 2一メチルフエノキシ] 一 2—メチルプロピオン 酸 実施例 1の （4) と同様の手法を用い標題化合物を淡黄色アモルファスとして得 た。
収率 8 9 %
1 H-NMR (CD3OD, 40 0 MH ζ ) δ ：
1. 60 ( s， 6 Η) ，
2. 2 2 ( s , 3 Η) ,
3. 0— 3. 5 (m, 1 2 Η) ，
4. 1 5 ( s , 2 Η) , 6. 8 1 ( d， 1 H， J = 8 H z )
7. 0 ― 7. 2 (m, 4 H)
7. 7 ― 7. 9 (m， 4 H) ，
8. 1 0 ( d , 2 H, J = 8 H z ) 実施例 1 6 '
2— [4— 「 3 — [ 4一 [ 4一 （4—イソプロピルォキシフエニル） ピぺラジン 一 1一ィルメチル] — 2— （ 4一 ト リ フルォロメチルフエ ル） 一 5 —チアゾリ ル 1 プロピオニル] — 2—メチルフエノキシ] — 2—メチルプロピオン酸
( 1 ) 1 — ( 4—ハイ ド口キシー 3—メ ノレフエニル） 一 3 — [4 - [4— ( 4 一イソプロピルォキシフエニル） ピぺラジン一 1—ィルメチル] 一 2 _ ( 4— ト リ フルォロメチルフエ二ノレ） チアゾールー 5—ィル] プロパン一 1一オン
1 - (4一イソプロピルォキシフエニル） ピぺラジンを用い実施例 1の （ 2 ) と 同様の手法にて標題化合物を無色油状物として得た。
収率 9 3 % .
1 H-NMR ( C D C 1 a , 4 0 0MH z ) δ ：
1 . 2 9 ( d 6 H, J = 6 H z ) ,
2. 2 5 ( s ， 3 H) ，
2. 7 ― 2. 8 (m, 4 H) ，
3. 0 ― 3. 1 ( , 4 H) ，
3. 3 5 ( b r s , 4 H) ,
3. 7 8 ( s 2 H) ,
4. 4 0 ( d q , 1 H， J = 6 H z ,
6. 7 ― 6. 9 (m， 5 H) ,
7. 6 5 ( d 2 H， J = 8 H z ) ，
7. 7 3 ( d d , 1 H, J = 2 , 8 H
7. 7 8 ( d ， 1 H， J = 2 H z ) ,
8. 0 0 ( d 2 H, J = 8 H z ) . (2) 2 - [4一 [3— [4 - [4一 （4—イソプロピルォキシフエニル） ピぺ ラジン一 1—イノレメチノレ] — 2— （ 4— ト リフノレオロメチノレフェニノレ） _ 5—チ ァゾリル] プロピオニル] _ 2—メチルフエノキシ] — 2—メチルプロピオン酸 ェチル 実施例 3の ..（ 1 ) と同様の手法を用い標題化合物を無色油状物として得た。 収率 8 5 % '"
1 H-NMR (CDC 1 3 , 40 0MH z) 5 ：
1. 2 0 "， 3 H, J = 7 H z ) ,
1. 2 9 (d， 6 H, J = 6 H z ) ，
1. 64 ( s , 6 H)
2. 2 5 ( s , 3 H)
2. 7一 2. 8 (m, 4 H) ，
3. 0 ― 3. 1 (m, 4 H) ，
3. 3 5 ( b r s , 4 H) ,
3. 7 8 ( s , 2 H) ，
4. 1 7 (q, 1 H, J = 7 H z ) ，
4. 4 2 (d q ， 1 H J = 6 H z，
6. 6 0 (d, 1 H, J = 8 H z ) ，
6. 7 ― 6. 8 (m， 4 H) ，
7. 6 5 , 2 H, J = 8 H z) ，
7. 7 1 ( d d ， 1 H J = 2 , 8 H
7. 7 9 (d, 1 H, J = 2 H z ) ，
8. 0 0 (d, 2 H, J = 8 H z ) .
( 3) 2 - [4 - [3— [4— [4— (4—イソプロピルォキシフエニル） ピぺ ラジン一 1—イノレメチノレ] — 2— （ 4 _ ト リフノレオロメチノレフエ-ノレ） 一 5—チ ァゾリル] プロピオニル] _ 2—メチルフエノキシ] — 2—メチルプロピオン酸 実施例 1の （4) と同様の手法を用い標題化合物を淡黄色アモルファスとして得 た。
収率 8 9 %
1 H-NMR (CD.OD, 400 MH ζ ) δ ：
1. 2.6 (d -， 6 H, J = 6 H z ) ,
1. 6 0 ( s 6 H)
2. 2 3 ( s 3 H)
3. 2一 3. 5 (m, 1 2 H) ,
4. 2 5 ( s 2 H)
4. 4 7 (d q ， 1 H J = 6 H z , J = 6 H z
6. 8 - 7. 0 (m, 5 H) ,
7. 7 7. 8 (m, 4 H) ,
8. 1 0 (d 2 H, J = 8 H z ) .
実施例 1 7 薬理実験
I . 試験方法
試験化合物 （実施例化合物） の P PAR活性化作用を以下のように測定した。 C V- 1細胞 （AT C C) に受容体発現プラスミ ド （p S G 5— GAL 4— h P P A R a o r y o r δ (L B D) , ルシフェラーゼ発現プラスミ ド （p U C 8 -MH 1 00 X 4— TK_L u c ) 及び 3—ガラク トシダーゼ発現プラス ミ ド （p CMX— (8— GAL) (K 1 i e w e r , S . A. e t . a 1. , ( 1 9 9 2) N a t u r e , 3 5 8 ： 7 7 1 - 7 74) を導入した。 リポフエクシ ョ ン試薬 （DMR I E— C又は L i p o f e c t a m i n e 2000 ( I n v i t r o g e n) ) を用いて遺伝子導入を行った後， 供試化合物存在下で約 40 時間培養した。 可溶化細胞をルシフェラーゼ活性及び _GAL活性測定に用い た。 ルシフェラーゼ活性は ]3—G A L活性で補正し， P PAR c iGW— 5 90 7 3 5 ( P P A R α選択的 a g o n i s t ) を、 P PAR yは R o s i g 1 i t a z o n eを、 P PAR 5は GW— 5 0 1 5 1 6で処理した細胞のルシフェラー ゼ活性値を 1 00%として， 相対的なリガンド活性を算出し E C 5。を求めた。
I I . 試験結果
試験結果を表 1 7に示す
【表 1 7】
試験化合物 y δ
実施例 3 > 1 0 0. 6 6 0. 9 2 .
実施例 4 0. 2 1 1 . 3 4. 4
実施例 5 0. 0 9 0 3. 2 5. 2
実施例 6 0. 5 5 0. 4 9 4. 9
実施例 1 1 0. 0 9 2 0. 3 0 3. 0
実施例 1 2 0. 9 4 ' 1 . 7 3'. 8
実施例 1 3 0. 3 3 0. 2 8 1 . 1
実施例 1 5 0. 2 9 0. 7 5 6. 3
実施例 1 6 0. 1 8 0. 2 9 2. 3
Rosig丄 itazone > 1 0 0 - 1 0 > 1 0
R P - 2 9 7 0. 4 0 0. 9 0 1 3 . 9
Ρ P AR活性： 対照薬を 1 0 0 %とした時の試験化合物 1 0— 6 Mでの相対値を リガンド活性を算出して得られた E C 5。 ： μ Μ
a ： GW- 5 9 0 7 3 5 1 0— 6 M
y ： R o s i g l i t a z o n e 1 0— " M
δ ： GW— 5 0 1 5 1 6 1 0— 7 M 表 1 7から明らかなように、 実施例化合物は優れた P P ARの活性化作用を示 し、 特に実施例 5の化合物は強力でかつ選択的な P P A Rひ ァ ゴニス ト作用を示 し、 実施例 1 1及び 1 6の化合物は良好な ct/ の d u a 1 ァゴュス ト活性を 示した。

Claims

請求の範囲
1 次の一般式 （ I ) 、
Figure imgf000071_0001
(式中、 Aは CH又は窒素原子を表し、
Bは酸素原子又は C (R8 ) (R 9 ) を表し、 ここで、 R8 及び R9 は同一又は 異なっていても良く水素原子又は炭素数 1〜8のアルキル基を表し、
W1 は結合手、 C (=0) 又は （一 C (R1 ° ) (R 1 1 ) _) m を表し、 ここ で R1 0 及び R 1 1 は同一又は異なっていても良く水素原子又は炭素数 1〜8の アルキル基を表し、 mは 1〜 3の整数を表し、
X及び Yは異なって酸素原子、 硫黄原子、 窒素原子又は CR1 2 を表し、 ここで R 1 2 は水素原子又は炭素数 1〜8のアルキル基を表し、
Z 1 は結合手、 酸素原子、 硫黄原子又は C (R1 3 ) (R1 4 ) を表し、 ここ で R1 3 及び R 1 4 は同一又は異なっていても良く水素原子又は炭素数 1〜 8の アルキル基を表し、 R 1 、 R 2 及び R 3 は同一又は異なっていても良く水素原子、 炭素数 1〜8の アルキル基、 炭素数 2〜 8のアルケニル基、 炭素数 2〜 8のアルキ-ル基、 炭素 数 1〜8のアルコキシ基、 ハロゲン原子、 ハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基、 ハロゲン原子で置換された炭素数 1〜8のアルコキシ基、 水酸 基、 ニ トロ基、 炭素数 2〜8のァシル基、 炭素数 6〜 1 0のァリール基又は 5若 しくは 6員環の複素環基を表し
R 4 及び R 5 は同一又は異なっていても良く水素原子、 炭素数 1〜8のアルキ ル基、 又はハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基を表し、
R 6 及び R 7 は同一又は異なっていても良く水素原子、 炭素数 1〜8のアルキ ル基、 炭素数 2〜 8のアルケニル基、 炭素数 2〜 8のアルキニル基又はハロゲン 原子で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基を表し、
そして、 nは 1〜5の整数を表す。 ）
で表される化合物又はその塩。
2 Aが C Hである請求の範囲第 1項に記載の化合物又はその塩。
3 Bが酸素原子である請求の範囲第 1項又は第 2項に記載の化合物又はその塩
4 W 1 が結合手である請求の範囲第 1〜 3項の何れかの項に記載の化合物又は その塩。
5 W 1 がメチレン又は C ( = 0 ) である請求の範囲第 1〜 3項の何れかの項に 記載の化合物又はその塩。
6 X及び Yが異なって酸素原子、 硫黄原子又は窒素原子である請求の範囲第 1 〜 5項の何れかの項に記載の化合物又はその塩。
7 Xが硫黄原子で、 Yが窒素原子である請求の範囲第 1〜 5項の何れかの項に 記載の化合物又はその塩。
8 Z 1 が酸素原子又は硫黄原子である請求の範囲第 1〜 7項の何れかの項に記 載の化合物又はその塩。
9 R 1 , R 2 及び R 3 が同一又は異なっていても良く水素原子、 炭素数 1〜8 のアルキル基、 炭素数 2〜 8のアルケニル基、 炭素数 1〜 8のアルコキシ基、 ハ ロゲン原子、 ハロゲン原子で置換された炭素数 1〜8のアルキル基、 又はハロゲ ン原子で置換された炭素数 1〜8のアルコキシ基である請求の範囲第 1〜8項の 何れかの項に記載の化合物又はその塩。
1 0 R 4 及び R 5 が同一又は異なっていても良く水素原子又はメチル基である 請求の範囲第 1〜 9項の何れかの項に記載の化合物又はその塩。
1 1 R 6 及び R 7 が同一又は異なっていても良く水素原子又は炭素数 1〜 8の アルキル基である請求の範囲第 1〜 1 0項の何れかの項に記載の化合物又はその
1 2 nが 2〜 4の整数である請求の範囲第 1〜 1 1項の何れかの項に記載の化 合物又はその塩。
1 3 nが 2である請求の範囲第 1〜 1 1項の何れかの項に記載の化合物又はそ の塩。
1 4 次の一般式 （ 1 1 ) 、
Figure imgf000073_0001
(式中、 W2 は結合手、 C (二 O) 又は CH2 を表し、
Z 2 は酸素原子又は硫黄原子を表し、
R2 1 、 R2 2 及び R2 3 は同一又は異なっていても良く水素原子、 炭素数 1 〜8のアルキル基、 炭素数 2〜 8のアルケニル基、 炭素数 2〜 8のアルキニル基 、 炭素数 1〜 8のアルコキシ基、 ハロゲン原子、 ハロゲン原子で置換された炭素 数 1〜8のアルキル基、 ハロゲン原子で置換された炭素数 1〜8のアルコキシ基 、 水酸基、 トロ基、 炭素数 2〜8のァシル基、 炭素数 6〜 1 0のァリール基又 は 5若しくは 6員環の複素環基を表し ,'
そして、 R2 4 及び R2 5 は同一又は異なっていても良く水素原子、 炭素数 1 〜 8のアルキル基又はハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基を表 す。 ）
で表される化合物又はその塩。
1 5 W2 が結合手である請求の範囲第 1 4項記載の化合物又はその塩。
1 6 R2 1 、 R2 2 及び R2 3 が同一又は異なっていても良く水素原子、 炭素 数 1〜 8のァノレキノレ基、 炭素数 2〜 8のァノレケニノレ基、 炭素数 1〜8のァノレコキ シ基、 ハロゲン原子、 ハロゲン原子で置換された炭素数 1〜8のアルキル基、 又 はハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルコキシ基である請求の範囲第 1 4項又は第 1 5項に記載の化合物又はその塩。
1 7 R2 4 及び R2 5 が同一又は異なっていても良く水素原子又はメチル基で ある請求の範囲第 1 4~ 1 6項の何れかの項に記載の化合物又はその塩。
1 8 請求の範囲第第 1〜 1 7項の何れかの項に記載の化合物又はその塩を有効 成分として含有するペルォキシソーム増殖剤活性化受容体の活性化剤。
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