CN101228144A - 过氧化物酶体增殖剂激活受体的激活剂 - Google Patents

过氧化物酶体增殖剂激活受体的激活剂 Download PDF

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Abstract

一种可用作PPAR激活剂的以下通式表示的化合物或其盐。式中，W2表示键、C(＝O)或CH2；Z2表示氧原子或硫原子；R21、R22和R23表示氢原子、碳原子数为1～8的烷基、碳原子数为1～8的烷氧基、卤原子、被卤原子取代的碳原子数为1～8的烷基；R24和R25表示氢原子、碳原子数为1～8的烷基或被卤原子取代的碳原子数为1～8的烷基。

Description

过氧化物酶体增殖剂激活受体的激活剂
技术领域
本发明涉及过氧化物酶体增殖剂激活受体(PPAR)的激活剂。
背景技术
关于过氧化物酶体增殖剂激活受体(peroxisome proliferatoractivated receptor：PPAR)，迄今为止大分类已知存在3种亚型，称为PPARα、PPARγ和PPARδ(Proc.Natl.Acad.Sci.USA，91，7335-7359页，1994(非专利文献1))。
而且，迄今为止关于各种化合物，有人报道了有关PPAR各亚型的转录激活作用、以及降血糖、脂质代谢改善作用等。
例如，作为具有脂质代谢改善作用的选择性α激动剂，有人报道了GW-59073 5(GSK)、KRP-101(kyorin)和NS-220(Roche-日本新药)等(J Pharmacol Exp Ther 309(3)：970，Jun 2001(非专利文献2))。
另外，还已知多种显示出PPARγ和PPARα的双重激动剂活性的药物，有人报道了属于TZD(噻唑烷二酮)衍生物的下式表示的KRP-297(Merck-Kyorin)和属于非TZD衍生物的莫格他唑(Muraglitazar)(BMS/Merck)、Tesaglitazar(AstraZeneca)等。尚需说明的是，有报道称这些化合物以PPARγ的作用为主要作用，开发作为糖尿病治疗药，它们的PPARα活性未必强。
Figure S2006800266598D00021
莫格他唑(BMS)
Figure S2006800266598D00022
另外，作为PPARδ选择性激动剂，已知下式表示的GW-501516(GSK)，有人报道了其作为脂质代谢改善剂目前正在开发中(WO01/603(专利文献1))。
并且，关于向上述GW-501516的噻唑环的甲基中导入了苯基哌嗪残基的纤维酸(fibrate)衍生物—下式表示的哌嗪衍生物，有报道称其显示出强效的降血糖作用(WO 02/59098(专利文献2))、WO 02/67912(专利文献3)。
Figure S2006800266598D00031
另一方面，本发明人等已经就具有噻唑环的具有PPARδ转录激活作用的化合物等申请了专利(WO 02/14291(专利文献4)、WO03/16291(专利文献5)等)。
后述通式(I)和(II)表示的本发明化合物，和上述GW-501516等在结构上具有明确的不同，并且上述公知文献也没有记载这些化合物。
发明内容
本发明的目的在于提供具有过氧化物酶体增殖剂激活受体的激活作用的下述通式(I)和(II)表示的化合物。
即，本发明涉及以下通式(I)表示的化合物或其盐：
Figure S2006800266598D00041
式中，A表示CH或氮原子；
B表示氧原子或C(R8)(R9)，其中，R8和R9可以相同或不同，表示氢原子或碳原子数为1～8的烷基；
W1表示键、C(＝O)或(-C(R10)(R11)-)m，其中，R10和R11可以相同或不同，表示氢原子或碳原子数为1～8的烷基；m表示1～3的整数；
X和Y不同，表示氧原子、硫原子、氮原子或CR12，其中，R12表示氢原子或碳原子数为1～8的烷基；
Z1表示键、氧原子、硫原子或C(R13)(R14)，其中，R13和R14可以相同或不同，表示氢原子或碳原子数为1～8的烷基；
R1、R2和R3可以相同或不同，表示氢原子、碳原子数为1～8的烷基、碳原子数为2～8的烯基、碳原子数为2～8的炔基、碳原子数为1～8的烷氧基、卤原子、被卤原子取代的碳原子数为1～8的烷基、被卤原子取代的碳原子数为1～8的烷氧基、羟基、硝基、碳原子数为2～8的酰基、碳原子数为6～10的芳基或者5或6元环的杂环基；
R4和R5可以相同或不同，表示氢原子、碳原子数为1～8的烷基、或被卤原子取代的碳原子数为1～8的烷基；
R6和R7可以相同或不同，表示氢原子、碳原子数为1～8的烷基、碳原子数为2～8的烯基、碳原子数为2～8的炔基或被卤原子取代的碳原子数为1～8的烷基；
而且，n表示1～5的整数。
另外，本发明还涉及以下通式(II)表示的化合物或其盐：
Figure S2006800266598D00051
式中，W2表示键、C(＝O)或CH2；
Z2表示氧原子或硫原子；
R21、R22和R23可以相同或不同，表示氢原子、碳原子数为1～8的烷基、碳原子数为2～8的烯基、碳原子数为2～8的炔基、碳原子数为1～8的烷氧基、卤原子、被卤原子取代的碳原子数为1～8的烷基、被卤原子取代的碳原子数为1～8的烷氧基、羟基、硝基、碳原子数为2～8的酰基、碳原子数为6～10的芳基或者5或6元环的杂环基；
而且，R24和R25可以相同或不同，表示氢原子、碳原子数为1～8的烷基或被卤原子取代的碳原子数为1～8的烷基。
并且，本发明还涉及含有上述通式(I)和(II)表示的化合物或其盐作为有效成分的过氧化物酶体增殖剂激活受体的激活剂。
实施发明的最佳方式
以下，对本发明进行详细说明。
上述通式(I)中，作为R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13和R14的碳原子数为1～8的烷基，可以列举出：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基等。
作为R1、R2、R3、R6和R7的碳原子数为2～8的烯基，可以列举出：乙烯基或烯丙基等。
作为R1、R2、R3、R6和R7的碳原子数为2～8的炔基，可以列举出：丙炔基等。
作为R1、R2和R3的碳原子数为1～8的烷氧基，可以列举出：甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基或己氧基等。
作为R1、R2和R3的卤原子，可以列举出：氟原子、氯原子或溴原子等。
作为R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7的被卤原子取代的碳原子数为1～8的烷基，可以列举出：被1～3个氟原子、氯原子或溴原子等卤原子取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔丁基等；优选三氟甲基、氯甲基、2-氯乙基、2-溴乙基或2-氟乙基等。
作为R1、R2和R3的被卤原子取代的碳原子数为1～8的烷氧基，可以列举出：被1～3个氟原子、氯原子或溴原子等卤原子取代的甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基或叔丁氧基等；优选三氟甲氧基、氯甲氧基、2-氯乙氧基、2-溴乙氧基或2-氟乙氧基等。
作为R1、R2和R3的碳原子数为2～8的酰基，可以列举出：乙酰基或丙酰基等。
作为R1、R2和R3的碳原子数为6～10的芳基，可以列举出：苯基等。
作为R1、R2和R3的5或6元环的杂环基，可以列举出：吡啶基等。
作为上述通式(1I)中的R21、R22和R23的碳原子数为1～8的烷基、碳原子数为2～8的烯基、碳原子数为2～8的炔基、碳原子数为1～8的烷氧基、卤原子、被卤原子取代的碳原子数为1～8的烷基、被卤原子取代的碳原子数为1～8的烷氧基、羟基、硝基、碳原子数为2～8的酰基、碳原子数为6～10的芳基或者5或6元环的杂环基，可以列举出和上述通式(I)中的R1、R2和R3中例示的基团相同的基团。
另外，作为上述通式(II)中的R24和R25的碳原子数为1～8的烷基或被卤原子取代的碳原子数为1～8的烷基，可以列举出和上述通式(I)中的R4和R5中例示的基团相同的基团。
应说明的是，关于上述通式(I)中的R1、R2和R3以及通式(II)中的R21、R22和R23，在R1等取代的苯环等中可以存在1～3个相同或不同的上述基团。
并且，作为本发明化合物，优选以下所示的化合物。
(1)上述通式(I)表示的化合物或其盐，作为本发明化合物，优选A为CH。
(2)上述通式(I)或上述(1)记载的化合物或其盐，作为本发明化合物，优选B为氧原子。
(3)上述通式(I)或上述(1)或(2)记载的化合物或其盐，作为本发明化合物，优选W1为键。
(4)上述通式(I)或上述(1)或(2)记载的化合物或其盐，作为本发明化合物，优选W1为亚甲基或C(＝O)。
(5)上述通式(I)或上述(1)～(4)记载的化合物或其盐，作为本发明化合物，优选X和Y不同、且为氧原子、硫原子或氮原子。
(6)上述通式(I)或上述(1)～(4)记载的化合物或其盐，作为本发明化合物，优选X为硫原子、Y为氮原子。
(7)上述通式(I)或上述(1)～(6)记载的化合物或其盐，作为本发明化合物，优选Z1为氧原子或硫原子。
(8)上述通式(I)或上述(1)～(7)记载的化合物或其盐，作为本发明化合物，优选R1、R2和R3可以相同或不同、且表示氢原子、碳原子数为1～8的烷基、碳原子数为2～8的烯基、碳原子数为1～8的烷氧基、卤原子、被卤原子取代的碳原子数为1～8的烷基或被卤原子取代的碳原子数为1～8的烷氧基。
(9)上述通式(I)或上述(1)～(8)记载的化合物或其盐，作为本发明化合物，优选R4和R5可以相同或不同、且表示氢原子或甲基。
(10)上述通式(I)或上述(1)～(9)记载的化合物或其盐，作为本发明化合物，优选R6和R7可以相同或不同、且表示氢原子或碳原子数为1～8的烷基。
(11)上述通式(I)或上述(1)～(10)记载的化合物或其盐，作为本发明化合物，优选n为2～4的整数。
(12)上述通式(I)或上述(1)～(10)记载的化合物或其盐，作为本发明化合物，优选n为2。
(13)上述通式(II)表示的化合物或其盐，作为本发明化合物，优选W2为键。
(14)上述通式(II)或上述(13)记载的化合物或其盐，作为本发明化合物，优选R21、R22和R23可以相同或不同、且表示氢原子、碳原子数为1～8的烷基、碳原子数为2～8的烯基、碳原子数为1～8的烷氧基、卤原子、被卤原子取代的碳原子数为1～8的烷基或被卤原子取代的碳原子数为1～8的烷氧基。
(15)上述通式(II)或上述(13)或(14)记载的化合物或其盐，作为本发明化合物，优选R24和R25可以相同或不同、且表示氢原子或甲基。
上述通式(I)或(II)表示的本发明化合物，可以是药理学上可接受的盐，可以列举如：钠、钾、锂等的碱金属盐。
本发明化合物中，有时还存在旋体体、外消旋体等光学异构体或顺式、反式几何异构体等，均包括在本发明中。
其次，以下表示上述通式(I)表示的本发明化合物的合成方案。
上述通式(I)表示的化合物，Z1为氧原子的情况
Figure S2006800266598D00081
Figure S2006800266598D00091
式中，Q1和Q2表示氯原子等卤原子；R表示乙基等低级烷基；而A、B、X、Y、W1、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7同上。
通式(c)表示的化合物，可以通过使通式(a)表示的化合物和通式(b)表示的化合物在THF等不参与反应的溶剂中进行反应而得到。
接下来，使所得通式(c)表示的化合物和通式(d)表示的化合物在丙酮、2-丁酮等不参与反应的溶剂中、在碳酸钾的存在下进行反应，可以得到通式(e)表示的化合物。
通式(f)表示的本发明化合物，可以通过使用氢氧化锂等，使上述通式(e)表示的化合物发生水解反应而得到。
应说明的是，上述起始原料-通式(a)表示的化合物，可以利用例如以下所示的方法而得到。
原料的合成方法(1)
Figure S2006800266598D00101
式中，R表示乙基等低级烷基；Bn表示苄基；THP表示四氢吡喃基；J表示1～4的整数；Q3表示氯原子等卤原子；而A、X、Y、R1和R3同上。
通式(3)表示的化合物，可以通过使通式(I)表示的苯甲酰乙酸酯衍生物和通式(b)表示的化合物，在氢化钠等碱的存在下，在THF等不参与反应的溶剂中进行反应后，用盐酸-乙酸进行脱羧基、脱苄基以及对O-THP进行氯取代而得到。
原料的合成方法(2)
Figure S2006800266598D00111
式中，Bn表示苄基；THP表示四氢吡喃基；k表示1～3的整数；而A、X、Y、R1和R3同上。
通式(6)表示的乙烯基化合物，可以通过使通式(5)表示的醛化合物和通式(4)表示的苯乙酮化合物在碱的存在下进行醇醛缩合反应而得到。而通式(7)表示的酚化合物，可以通过使上述通式(6)表示的乙烯基化合物进行烯烃部分的还原反应和脱苄基反应而得到。通过使盐酸-乙酸和如此得到的通式(7)的化合物作用，可以得到通式(8)表示的化合物。
上述通式(I)或通式(II)表示的本发明化合物，除了参考上述合成方法、后述实施例以外，还可以参考上述专利文献和公知文献等来制备。
如此得到的本发明化合物的例子如表所示。
(1)以下通式表示的化合物：
Figure S2006800266598D00121
式中，W、Z、R1、R2、R3、R4和R5为表1～3记载的基团。
[表1]
  W   Z   R1   R2   R3   R4/R5
  键   O   4-CF3   4-OMe   2-Me   Me/H
  键   O   4-CF3   4-OMe   2-Me   H/H
  键   O   4-CF3   4-OMe   2-Me   Me/Me
  键   O   4-CF3   3-OMe   2-Me   Me/Me
  键   O   4-CF3   4-CF3   2-Me   Me/Me
  键   O   4-CF3   4-Me   2-Me   Me/Me
  CH2   O   4-CF3   4-OMe   2-Me   Me/Me
  C＝0   O   4-CF3   4-OMe   2-Me   Me/Me
  键   O   4-CF3   2-OMe   2-Me   Me/Me
[表2]
  W   Z   R1   R2   R3   R4/R5
  键   O   4-CF3   4-F   2-Me   Me/Me
  键   O   4-CF3   4-iPr   2-Me   Me/Me
  键   O   4-CF3   3，4-OMe   2-Me   Me/Me
  键   O   4-CF3   4-OEt   2-Me   Me/Me
  键   O   4-CF3   4-OMe   H   Me/Me
  键   O   4-CF3   4-OCF3   2-Me   Me/Me
  键   O   4-CF3   4-OiPr   2-Me   Me/Me
  键   O   4-Me   4-OMe   2-Me   Me/Me
  键   O   4-OCF3   4-OMe   2-Me   Me/Me
[表3]
  W   Z   R1   R2   R3   R4/R5
  键   O   4-OMe   4-OMe   3-Me   Me/Me
  键   O   4-Cl   4-OMe   3-Me   Me/Me
  键   O   4-CF3   4-OMe   2-烯丙基   Me/Me
  键   S   4-CF3   4-OMe   2，3-Me   Me/Me
  键   S   4-CF3   4-CF3   3，6-Me   Me/Me
  键   S   4-CF3   4-iPr   2-Et   Me/Me
  C＝0   S   4-Me   4-OMe   2-Cl   Me/Me
  C＝0   S   4-Me   4-OiPr   2-Me   Me/H
(2)以下通式表示的化合物：
Figure S2006800266598D00131
式中，X、Y、R1、R2、R3、R4和R5为表4～6记载的基团。
[表4]
    X   Y   R1   R2  R3   R4/R5
    O   N   4-CF3   4-OMe  2-Me   Me/Me
    N   O   4-Me   4-OMe  2-烯丙基   Me/H
    N   S   4-OCF3   4-OMe   2-OMe   H/H
    CH   S   4-Cl   4-OMe   2-Cl   Me/Me
    S   CH   4-CF3   4-OMe   2-Me   Me/Me
    O   N   4-CF3   4-CF3   2，6-Me   Me/Me
    N   O   4-Me   4-CF3   2-烯丙基   Me/H
    N   S   4-OCF3   4-CF3   2-OMe   H/H
    CH   S   4-Cl   4-CF3   2-Cl   Me/Me
[表5]
    X   Y   R1   R2  R3   R4/R5
    S   CH   4-CF3   4-CF3  2-Me   Me/Me
    O   N   4-CF3   4-iPr  2-Me   Me/Me
    N   O   2，4-Cl   4-iPr  2-烯丙基   H/H
    N   S   4-OCF3   4-iPr  2-烯丙基   Me/Me
    CH   S   4-Cl   4-iPr  3-Cl   Me/Me
    S   CH   4-CF3   4-iPr  2-Me   Me/Me
    O   N   4-CF3   3-OMe  2-Me   H/H
    N   O   4-Me   3-OMe  2-烯丙基   Me/Me
    N   S   4-OCF3   3-OMe   3-OMe   Me/Me
[表6]
    X     Y   R1     R2   R3   R4/R5
    CH     S   4-Cl     3-OMe   2-Cl   Me/Me
    S     CH   4-CF3     3-OMe   2-Me   H/H
    O     N   4-CF3     4-Cl   2-Me   Me/Me
    N     O   2-OH，4-Cl     4-Cl   2-烯丙基   Me/Me
    N     S   4-OCF3     4-Cl   2-OMe   Me/H
    CH     S   4-Cl     4-Cl   2-Cl   Me/Me
    S     CH   4-CF3     4-Cl   2-Me   Me/Me
(3)以下通式表示的化合物：
Figure S2006800266598D00151
式中，X、Y、Z、R1、R3和n为表7～10记载的基团。
[表7]
    X   Y   Z   R1     R3     n
    S   N   键   4-CF3     H     2
    S   N   键   4-OCF3     H     3
    S   N   键   4-Me     H     4
    S   CH   键   4-OMe     H     2
    S   CH   键   2，4-Cl     H     3
    S   CH   键   4-CF3     H     4
    O   N   键   4-OCF3     H     2
    O   N   键   4-Me     H     3
[表8]
    X   Y   Z     R1     R3     n
    O   N   键     4-OMe     H     4
    S   N   CH2     4-Cl     H     2
    S   N   CH2     4-CF3     H     3
    S   N   CH2     4-OCF3     H     4
    S   CH   CH2     4-Me     H     2
    S   CH   CH2     4-OMe     H     3
    S   CH   CH2     4-Cl     H     4
    S   N   键     4-CF3     2-Me     2
[表9]
    X   Y   Z   R1   R3     n
    S   N   键   4-OCF3   3-Me     3
    S   N   键   4-Me   2-Cl     4
    S   CH   键   4-OMe   2-F     2
    S   CH   键   4-Cl   2，3-Me     3
    S   CH   键   4-CF3   2-OMe     4
    O   N   键   4-OCF3   3-OMe     2
    O   N   键   4-Me   2，6-OMe     3
    O   N   键   4-OMe   3，5-OMe     4
[表10]
    X   Y     Z   R1   R3     n
    S   N     CH2   2，4-Cl   2-Me     2
    S   N     CH2   4-CF3   3-Me     3
    S   N     CH2   4-OCF3   2-Cl     4
    S   CH     CH2   4-Me   2-F     2
    S   CH     CH2   4-OMe   2，3-Me     3
    S   CH     CH2   4-Cl   2-OMe     4
(4)以下通式表示的化合物：
Figure S2006800266598D00161
式中，X、Y、Z、R1、R3和n为表11～14记载的基团。
[表11]
    X   Y   Z   R1     R3     n
    S   N   键   4-CF3     H     2
    S   N   键   4-OCF3     H     3
    S   N   键   4-Me     H     4
    S   CH   键   4-OMe     H     2
    S   CH   键   2，4-Cl     H     3
    S   CH   键   4-CF3     H     4
    O   N   键   4-OCF3     H     2
    O   N   键   4-Me     H     3
[表12]
    X   Y   Z   R1     R3     n
    O   N   键   4-OMe     H     4
    S   N   CH2   2，4-Cl     H     2
    S   N   CH2   4-CF3     H     3
    S   N   CH2   4-OCF3     H     4
    S   CH   CH2   3，4-Me     H     2
    S   CH   CH2   4-OMe     H     3
    S   CH   CH2   4-Cl     H     4
    S   N   键   4-CF3     2-Me     2
[表13]
    X   Y   Z   R1   R3     n
    S   N   键   4-OCF3   6-Me     3
    S   N   键   4-Me   2-Cl     4
    S   CH   键   4-OMe   2-F     2
    S   CH   键   2-OH，4-Cl   2，5-Me     3
    S   CH   键   4-CF3   2-OMe     4
    O   N   键   4-OCF3   4-OMe     2
    O   N   键   4-Me   5-OMe     3
    O   N   键   4-OMe   6-OMe     4
[表14]
    X   Y     Z     R1     R3     n
    S   N     CH2     4-Cl     2-Me     2
    S   N     CH2     4-CF3     6-烯丙基     3
    S   N     CH2   4-OCF3   2-Cl     4
    S   CH     CH2   4-Me   2-F     2
    S   CH     CH2   4-OMe   2，4-Me     3
    S   CH     CH2   4-Cl   2-OMe     4
(5)以下通式表示的化合物：
式中，W、Z、R2、R3、R4和R5为表15和16记载的基团。
[表15]
  W   Z   R2   R3   R4/R5
  键   O   4-OMe   2-Me   Me/H
  键   O   4-OMe   2-Cl   H/H
    键   O   4-OMe   2-Me   Me/Me
  键   O   3-OMe   2-烯丙基   Me/Me
  键   O   4-CF3   2-Me   Me/Me
  键   O   4-Me   2-Me   Me/Me
  CH2   O   4-OMe   2-Me   Me/Me
  C＝O   O   4-OMe   2-Me   Me/Me
[表16]
  W   Z     R2   R3   R4/R5
  键   O     2-OMe   3-Me   Me/Me
  键   S     4-F   3，5-Me   Me/Me
  键   O     4-iPr   2-Me   Me/Me
  键   O   3，4-OMe   2-Me   Me/Me
  键   S   4-OEt   2-Me   Me/Me
  键   O   4-OMe   H   Me/Me
  键   O   4-OCF3   2-Me   Me/Me
  键   O   4-OiPr   2-Me   Me/Me
以下，叙述本发明的药理效果。
本发明化合物的PPAR激活作用如下测定。
将受体表达质粒(pSG5-GAL4-hPPARα或γ或δ(LBD)、萤光素酶表达质粒(pUC8-MH100×4-TK-Luc)和β-半乳糖苷酶表达质粒(pCMX-β-GAL)(Kliewer，S.A.et.al.(1992)Nature，358：771-774)导入到CV-1细胞(ATCC)中。使用脂质转染试剂DMRIE-C或Lipofectamine 2000(Invitrogen)进行基因转染后，在供试化合物存在下培养42小时。可溶细胞用于测定萤光素酶活性和β-GAL活性。萤光素酶活性用β-GAL活性修正，以用GW-590735(PPARα选择性激动剂)处理的细胞的萤光素酶活性值作为100％，算出PPARα的相对配体活性；以用罗格列酮(Rosiglitazone)处理的细胞的萤光素酶活性值作为100％，算出PPARγ的相对配体活性；以用GW-501516处理的细胞的萤光素酶活性值作为100％，算出PPARδ的相对配体活性，求出EC50(后述的实施例17)。
由表17可知：本发明化合物显示出优异的PPAR激活作用。
因此，本发明的通式(I)和(II)表示的化合物具有优异的PPAR激活作用，因而可以期待成为降血糖剂、肥胖、X综合征、高胆固醇血症、高脂蛋白血症等代谢异常疾病、高脂血症、动脉硬化症、循环系统疾病、过食症、缺血性疾病、肺癌、乳腺癌、结肠癌、大肠癌、卵巢癌等恶性肿瘤、阿尔茨海默氏病、炎症性疾病等的预防或治疗剂。
本发明化合物对于人可以通过一般的口服给药或非口服给药等适当的给药方法进行给药。
为了制成制剂，可以按照制剂技术领域的常规方法制成片剂、颗粒剂、散剂、胶囊剂、悬浮剂、注射剂、栓剂等剂型。
配制这些剂型时，可以使用通常的赋形剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、色素、稀释剂等。其中，作为赋形剂，可以列举出：乳糖、D-甘露醇、结晶纤维素、葡萄糖等；作为崩解剂，可以列举出：淀粉、羧甲基纤维素钙(CMC-Ca)等；作为润滑剂，可以列举出：硬脂酸镁、滑石粉等；作为粘合剂，可以列举出：羟丙基纤维素(HPC)、明胶、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)等。
通常对于成人的给药量，按照有效成分的本发明化合物计，注射给药时每天约0.1mg～100mg；口服给药时每天1mg～2000mg，可以根据年龄、症状等增减。
以下列举实施例，来更详细地说明本发明，但本发明并不受限于此。
实施例
实施例1
2-[4-[3-[4-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基甲基]-2-(4-三氟甲基苯基)-5-噻 唑基]丙酰基]-2-甲基苯氧基]丙酸 
(1)3-[4-氯甲基-2-(4-三氟甲基苯基)-5-噻唑基]-1-(4-羟基-3-甲基苯基)丙-1-酮
向10mL冰冷的THF中加入13mg(0.322mmol)60％的氢化钠。接着用30分钟滴加92mg(0.300mmol)2-[(3-甲基-4-苄氧基)苯甲酰基]乙酸乙酯的3.0mL THF溶液。
恢复至室温并搅拌30分钟后，加入118mg(0.301mmol)5-氯甲基-4-(四氢吡喃-2-基羟甲基(oxymethyl))-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑，在氮气氛下加热回流20小时。恢复至室温后，减压馏去THF，向残余物中加入4.0mL乙酸/1.3mL浓盐酸，加热回流20小时。
放冷后，将反应溶液注入冰冷水中，加入乙酸乙酯，分离收集有机层。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、水、食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，过滤收集。减压馏去乙酸乙酯后，残余物用硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝3/1-2/1)进行纯化，得到23 mg为微黄白色晶体的上述标题化合物(收率18％)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：
2.29(s，3H)，
3.35(s，4H)，
4.80(s，2H)，
5.15(s，1H)，
6.81(d，1H，J＝8Hz)，
7.66(d，2H，J＝8Hz)，
7.75(dd，1H，J＝2,8Hz)，
7.80(d，1H，J＝2Hz)，
8.00(d，2H，J＝8Hz).
(2)1-(4-羟基-3-甲基苯基)-3-[4-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基甲基]-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]丙-1-酮
将22mg(0.050mmol)3-[4-氯甲基-2-(4-三氟甲基苯基)-5-噻唑基]-1-(4-羟基-3-甲基苯基)丙-1-酮和20mg(0.104mmol)1-(4-甲氧基苯基)哌嗪溶解在4.0mL THF中，之后在氮气氛下加热回流20小时。恢复至室温后，减压馏去THF，残余物用硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝1/1)进行纯化，得到26mg为无色油状物的上述标题化合物(收率87％)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：
2.25(s，3H)，
2.7-2.8(m，4H)，
3.0-3.1(m，4H)，
3.34(s，4H)，
3.76(brs，3H)，
3.79(s，2H)，
6.94(d，1H，J＝8Hz)，
7.8-7.9(m，4H)，
7.65(d，2H，J＝8Hz)，
7.72(d，1H，J＝8Hz)，
7.77(s，1H)，
8.00(d，2H，J＝8Hz).
(3)2-[4-[3-[4-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基甲基]-2-(4-三氟甲基苯基)-5-噻唑基]丙酰基]-2-甲基苯氧基]丙酸乙酯
将50mg(0.084mmol)1-(4-羟基-3-甲基苯基)-3-[4-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基甲基]-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]丙-1-酮、23mg(0.126mmol)2-溴丙酸乙酯和17mg(0.126mmol)碳酸钾悬浮在5mL丙酮中，之后在室温下搅拌20小时。减压馏去丙酮后，向残余物中加入水、乙酸乙酯，分离收集有机层。有机层用水、食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥，过滤收集。减压馏去乙酸乙酯后，残余物用硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝2/1)进行纯化，得到53mg为无色油状物的上述标题化合物(收率91％)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：
1.23(t，3H，J＝7Hz)，
1.65(d，3H，J＝6Hz)，
2.29(s，3H)，
2.7-2.8(m，4H)，
3.0-3.1(m，4H)，
3.3-3.4(m，4H)，
3.76(s，3H)，
3.78(s，2H)，
4.19(q，2H，J＝7Hz)，
4.80(q，1H，J＝6Hz)，
6.66(d，1H，J＝8Hz)，
6.8-6.9(m，4H)，
7.65(d，2H，J＝＝8Hz)，
7.75(dd，1H，J＝2,8Hz)，
7.80(d，1H，J＝2Hz)，
8.00(d，2H，J＝8Hz).
(4)2-[4-[3-[4-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基甲基]-2-(4-三氟甲基苯基)-5-噻唑基]丙酰基]-2-甲基苯氧基]丙酸
将52mg(0.075mmol)上述酯体悬浮在乙醇-水(3mL-1mL)的混合溶剂中，之后加入6mg(0.150mmol)氢氧化锂的一水合物，加热回流2小时。确认原料消失后，恢复至室温，加入冰，继续加入1N盐酸至pH 5～6。加入乙酸乙酯，分离收集有机层后，用水、食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥，过滤收集。通过减压馏去乙酸乙酯，由残余物得到4.0mg为无色无定形的标题化合物(收率80％)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ：
1.59(d，3H，J＝6Hz)，
2.27(s，3H)，
3.2-3.4(m，12H)，
3.74(s，3H)，
4.35(s，2H)，
4.66(q，1H，J＝6Hz)，
6.7-7.0(m，5H)，
7.7-7.9(m，4H)，
8.10(d，2H，J＝8Hz).
实施例2
4-[3-[4-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基甲基]-2-(4-三氟甲基苯基)-5-噻唑 基]丙酰基]-2-甲基苯氧基乙酸
(1)4-[3-[4-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基甲基]-2-(4-三氟甲基苯基)-5-噻唑基]丙酰基]-2-甲基苯氧基乙酸乙酯
将25mg(0.042mmol)实施例1之(2)得到的1-(4-羟基-3-甲基苯基)-3-[4-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基甲基]-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]丙-1-酮、12mg(0.071mmol)2-溴乙酸乙酯、12mg(0.088mmol)碳酸钾悬浮在3mL丙酮中，之后在室温下搅拌20小时。馏去丙酮后，加入水、乙酸乙酯，分离收集有机层。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、水、食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥，过滤收集。减压馏去乙酸乙酯后，残余物用硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝3/1)进行纯化，得到28mg为无色油状物的上述标题化合物(收率97％)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：
1.29(t，3H，J＝7Hz)，
2.30(s，3H)，
2.7-2.8(m，4H)，
3.0-3.1(m，4H)，
3.3-3.4(m，4H)，
3.76(s，3H)，
3.79(s，2H)，
4.26(q，2H，J＝7Hz)，
4.68(s，2H)，
6.69(d，1H，J＝8Hz)，
6.8-6.9(m，4H)，
7.65(d，2H，J＝8Hz)，
7.7-7.9(m，2H)，
8.00(d，2H，J＝8Hz).
(2)4-[3-[4-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基甲基]-2-(4-三氟甲基苯基)-5-噻唑基]丙酰基]-2-甲基苯氧基乙酸
利用与实施例1之(4)相同的方法，得到为白色晶体的标题化合物(收率79％)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ：
2.28(s，3H)，
3.2-3.6(m，12H)，
3.74(s，3H)，
4.37(s，2H)，
4.58(s，2H)，
6.8-7.0(m，5H)，
7.7-7.9(m，4H)，
8.11(d，2H，J＝8Hz).
实施例3
2-[4-[3-[4-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基甲基]-2-(4-三氟甲基苯基)-5-噻 唑基]丙酰基]-2-甲基苯氧基]-2-甲基丙酸
(1)2-[4-[3-[4-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基甲基]-2-(4-三氟甲基苯基)-5-噻唑基]丙酰基]-2-甲基苯氧基]-2-甲基丙酸乙酯
将47mg(0.079mmol)1-(4-羟基-3-甲基苯基)-3-[4-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基甲基]-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]丙-1-酮、46mg(0.236mmol)2-溴-2-甲基丙酸乙酯、33mg(0.236mmol)碳酸钾悬浮在4mL2-丁酮中，之后加热回流20小时。馏去2-丁酮后，加入水、乙酸乙酯，分离收集有机层。有机层用水、食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥，过滤收集。减压馏去乙酸乙酯后，残余物用硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝3/1-2/1)进行纯化，得到28 mg为白色晶体的上述标题化合物(收率95％)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：
1.20(t，3H，J＝7Hz)，
1.64(s，6H)，
2.24(s，3H)，
2.7-2.8(m，4H)，
3.0-3.1(m，4H)，
3.3-3.4(m，4H)，
3.76(s，3H)，
3.78(s，2H)，
4.20(q，2H，J＝7Hz)，
6.60(d，1H，J＝8Hz)，
6.8-6.9(m，4H)，
7.65(d，2H，J＝8Hz)，
7.71(dd，1H，J＝2,8Hz)，
7.79(d，1H，J＝2Hz)，
8.00(d，2H，J＝8Hz).
(2)2-[4-[3-[4-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基甲基]-2-(4-三氟甲基苯基)-5-噻唑基]丙酰基]-2-甲基苯氧基]-2-甲基丙酸
利用与实施例1之(4)相同的方法，得到为白色晶体的标题化合物(收率71％)。
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ：
1.61(s，6H)，
2.23(s，3H)，
3.2-3.6(m，12H)，
3.74(s，3H)，
4.35(s，2H)，
6.8-7.0(m，5H)，
7.7-7.9(m，4H)，
8.11(d，2H，J＝8Hz).
实施例4
2-[4-[3-[4-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基甲基]-2-(4-三氟甲基苯基)-5-噻 唑基]丙酰基]-2-甲基苯氧基]-2-甲基丙酸
(1)1-(4-羟基-3-甲基苯基)-3-[4-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基甲基]-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]丙-1-酮
使用1-(3-甲氧基苯基)哌嗪，利用与实施例1之(2)相同的方法，得到为无色油状物的标题化合物(收率81％)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：
2.25(s，3H)，
2.7-2.8(m，4H)，
3.1-3.2(m，4H)，
3.34(s，4H)，
3.78(s，2H)，
3.78(s，3H)，
6.3-6.4(m，2H)，
6.52(1H，dd，J＝2,8Hz)，
6.74(d，1H，J＝8Hz)，
7.15(t，1H，J＝8Hz)，
7.65(d，2H，J＝8Hz)，
7.71(dd，1H，J＝2,8Hz)，
7.77(d，1H，J＝2Hz)，
8.00(d，2H，J＝8Hz).
(2)2-[4-[3-[4-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基甲基]-2-(4-三氟甲基苯基)-5-噻唑基]丙酰基]-2-甲基苯氧基]-2-甲基丙酸乙酯
利用与实施例3之(1)相同的方法，得到为无色油状物的标题化合物(收率92％)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：
1.20(t，3H，J＝7Hz)，
1.64(s，6H)，
2.24(s，3H)，
2.7-2.8(m，4H)，
3.1-3.3(m，4H)，
3.35(s，4H)，
3.78(s，2H)，
3.78(s，3H)，
4.20(q，2H，J＝7Hz)，
6.3-6.5(m，2H)，
6.52(dd，1H，J＝2,8Hz)，
6.60(d，1H，J＝8Hz)，
7.15(t，1H，J＝8Hz)，
7.65(d，2H，J＝8Hz)，
7.70(dd，1H，J＝2,8Hz)，
7.79(d，1H，J＝2Hz)，
8.00(d，2H，J＝8Hz).
(3)2-[4-[3-[4-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基甲基]-2-(4-三氟甲基苯基)-5-噻唑基]丙酰基]-2-甲基苯氧基]-2-甲基丙酸
利用与实施例1之(4)相同的方法，得到为淡黄色无定形的标题化合物(收率95％)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ：
1.60(s，6H)，
2.22(s，3H)，
3.1-3.5(m，12H)，
3.75(s，3H)，
4.24(s，2H)，
6.4-6.6(m，3H)，
6.82(d，1H，J＝8Hz)，
7.15(t，1H，J＝8Hz)，
7.7-7.8(m，4H)，
8.11(d，2H，J＝8Hz).
实施例5
2-[4-[3-[4-[4-(4-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基甲基]-2-(4-三氟甲基苯基)-5- 噻唑基]丙酰基]-2-甲基苯氧基]-2-甲基丙酸
(1)1-(4-羟基-3-甲基苯基)-3-[4-[4-(4-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基甲基]-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]丙-1-酮
使用1-(4-三氟甲基苯基)哌嗪，利用与实施例1之(2)相同的方法，得到为无色油状物的标题化合物(收率90％)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：
2.25(s，3H)，
2.7-2.8(m，4H)，
3.2-3.3(m，4H)，
3.36(brs，4H)，
3.78(s，2H)，
5.2(brs，1H)，
6.77(d，1H，J＝8Hz)，
6.89(d，2H，J＝8Hz)，
7.46(d，2H，J＝8Hz)，
7.65(d，2H，J＝8Hz)，
7.74(dd，1H，J＝2,8Hz)，
7.79(d，1H，J＝2Hz)，
8.00(d，2H，J＝8Hz).
(2)2-[4-[3-[4-[4-(4-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基甲基]-2-(4-三氟甲基苯基)-5-噻唑基]丙酰基]-2-甲基苯氧基]-2-甲基丙酸乙酯
利用与实施例3之(1)相同的方法，得到为无色油状物的标题化合物(收率85％)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：
1.20(t，3H，J＝7Hz)，
1.63(s，6H)，
2.23(s，3H)，
2.6-2.8(m，4H)，
3.2-3.3(m，4H)，
3.35(brs，4H)，
3.78(s，2H)，
4.20(q，2H，J＝7Hz)，
6.60(d，1H，J＝8Hz)，
6.89(d，2H，J＝8Hz)，
7.46(d，2H，J＝8Hz)，
7.65(d，2H，J＝8Hz)，
7.70(dd，1H，J＝2,8Hz)，
7.78(d，1H，J＝2Hz)，
8.00(d，2H，J＝8Hz).
(3)2-[4-[3-[4-[4-(4-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基甲基]-2-(4-三氟甲基苯基)-5-噻唑基]丙酰基]-2-甲基苯氧基]-2-甲基丙酸
利用与实施例1之(4)相同的方法，得到为淡黄色无定形的标题化合物(收率79％)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ：
1.60(s，6H)，
2.21(s，3H)，
3.0-3.5(m，12H)，
4.11(s，2H)，
4.80(d，1H，J＝8Hz)，
7.06(d，2H，J＝8Hz)，
7.49(d，2H，J＝8Hz)，
7.7-7.9(m，4H)，
8.10(d，2H，J＝8Hz).
实施例6
2-[4-[3-[4-[4-(4-甲基苯基)哌嗪-1-基甲基]-2-(4-三氟甲基苯基)-5-噻唑 基]丙酰基]-2-甲基苯氧基]-2-甲基丙酸
(1)1-(4-羟基-3-甲基苯基)-3-[4-[4-(4-甲基苯基)哌嗪-1-基甲基]-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]丙-1-酮
使用1-(4-甲基苯基)哌嗪，利用与实施例1之(2)相同的方法，得到为无色油状物的标题化合物(收率91％)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：
2.25(s，3H)，
2.26(s，3H)，
2.7-2.8(m，4H)，
3.2-3.3(m，4H)，
3.35(brs，4H)，
3.78(s，2H)，
6.73(d，1H，J＝8Hz)，
6.81(d，2H，J＝8Hz)，
7.05(d，2H，J＝8Hz)，
7.65(d，2H，J＝8Hz)，
7.70(dd，1H，J＝2,8Hz)，
7.76(d，1H，J＝2Hz)，
8.00(d，2H，J＝8Hz).
(2)2-[4-[3-[4-[4-(4-甲基苯基)哌嗪-1-基甲基]-2-(4-三氟甲基苯基)-5-噻唑基]丙酰基]-2-甲基苯氧基]-2-甲基丙酸乙酯
利用与实施例1之(3)相同的方法，得到为无色油状物的标题化合物(收率77％)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：
1.20(t，3H，J＝7Hz)，
1.64(s，6H)，
2.24(s，3H)，
2.26(s，3H)，
2.7-2.8(m，4H)，
3.1-3.2(m，4H)，
3.35(brs，4H)，
3.78(s，2H)，
4.20(q，2H，J＝7Hz)，
6.60(d，1H，J＝8Hz)，
6.82(d，2H，J＝8Hz)，
7.06(d，2H，J＝8Hz)，
7.65(d，2H，J＝8Hz)，
7.70(dd，1H，J＝2,8Hz)，
7.79(d，1H，J＝2Hz)，
8.00(d，2H，J＝8Hz).
(3)2-[4-[3-[4-[4-(4-甲基苯基)哌嗪-1-基甲基]-2-(4-三氟甲基苯基)-5-噻唑基]丙酰基]-2-甲基苯氧基]-2-甲基丙酸
利用与实施例1之(4)相同的方法，得到为褐色无定形的标题化合物(收率97％)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ：
1.60(s，6H)，
2.21(s，3H)，
2.24(s，3H)，
3.2-3.4(m，12H)，
4.25(s，2H)，
6.81(d，1H，J＝8Hz)，
6.89(d，2H，J＝8Hz)，
7.07(d，2H，J＝8Hz)，
7.7-7.8(m，4H)，
8.10(d，2H，J＝8Hz).
实施例7
2-[4-[3-[4-[4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基甲基]-2-(4-三氟甲基苯基)-5-噻 唑基]丙酰基]-2-甲基苯氧基]-2-甲基丙酸
(1)1-(4-羟基-3-甲基苯基)-3-[4-[4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基甲基]-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]丙-1-酮
使用1-(4-甲氧基苄基)哌嗪，利用与实施例1之(2)相同的方法，得到为无色油状物的标题化合物(收率72％)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：
2.26(s，3H)，
2.3-2.8(m，8H)，
3.27(brs，4H)，
3.43(s，2H)，
3.72(s，2H)，
3.78(s，3H)，
6.6-6.7(m，1H)，
6.83(d，2H，J＝8Hz)，
7.19(d，2H，J＝8Hz)，
7.6-7.7(m，3H)，
7.75(s，1H)，
7.97(d，2H，J＝8Hz).
(2)2-[4-[3-[4-[4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基甲基]-2-(4-三氟甲基苯基)-5-噻唑基]丙酰基]-2-甲基苯氧基]-2-甲基丙酸乙酯
利用与实施例3之(1)相同的方法，得到为无色油状物的标题化合物(收率84％)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：
1.21(t，3H，J＝7Hz)，
1.66(s，6H)，
2.27(s，3H)，
2.3-2.8(m，8H)，
3.3-3.4(m，4H)，
3.43(s，2H)，
3.72(s，2H)，
3.79(s，3H)，
4.22(q，2H，J＝7Hz)，
6.62(d，1H，J＝8Hz)，
6.83(d，2H，J＝8Hz)，
7.20(d，2H，J＝8Hz)，
7.64(d，2H，J＝8Hz)，
7.72(dd，1H，J＝2,8Hz)，
7.80(d，1H，J＝2Hz)，
7.98 (d，2H，J＝8Hz).
(3)2-[4-[3-[4-[4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基甲基]-2-(4-三氟甲基苯基)-5-噻唑基]丙酰基]-2-甲基苯氧基]-2-甲基丙酸
利用与实施例1之(4)相同的方法，得到为褐色无定形的标题化合物(收率65％)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ：
1.64(s，6H)，
2.25(s，3H)，
2.5-3.4(m，12H)，
3.70(s，2H)，
4.06(s，2H)，
6.87(d，1H，J＝8Hz)，
6.95(d，2H，J＝8Hz)，
7.38(d，2H，J＝8Hz)，
7.7-7.8(m，4H)，
8.07(d，2H，J＝8Hz).
实施例8
2-[4-[3-[4-[4-(4-甲氧基苯甲酰基)哌嗪-1-基甲基]-2-(4-三氟甲基苯 基)-5-噻唑基]丙酰基]-2-甲基苯氧基]-2-甲基丙酸
(1)1-(4-羟基-3-甲基苯基)-3-[4-[4-(4-甲氧基苯甲酰基)哌嗪-1-基甲基]-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]丙-1-酮
使用1-(4-甲氧基苯甲酰基)哌嗪，利用与实施例1之(2)相同的方法，得到为无色油状物的标题化合物(定量的收率)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：
2.27(s，3H)，
2.5-2.7(m，4H)，
3.32(brs，4H)，
3.4-3.8(m，4H)，
3.75(s，2H)，
3.82(s，3H)，
6.78(d，1H，J＝8Hz)，
6.8-7.0(m，2H)，
7.3-7.4(m，2H)，
7.64(d，2H，J＝8Hz)，
7.69(d，1H，J＝8Hz)，
7.78(s，1H)，
7.98(d，2H，J＝8Hz).
(2)2-[4-[3-[4-[4-(4-甲氧基苯甲酰基)哌嗪-1-基甲基]-2-(4-三氟甲基苯基)-5-噻唑基]丙酰基]-2-甲基苯氧基]-2-甲基丙酸乙酯
利用与实施例3之(1)相同的方法，得到为无色油状物的标题化合物(收率91％)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：
1.21(t，3H，J＝7Hz)，
1.66(s，6H)，
2.27(s，3H)，
2.4-2.7(m，4H)，
3.32(brs，4H)，
3.4-3.8(m，4H)，
3.75(s，2H)，
3.82(s，3H)，
4.24(q，2H，J＝7Hz)，
6.61(d，1H，J＝8Hz)，
6.8-7.0(m，2H)，
7.3-7.4(m，2H)，
7.65(d，2H，J＝8Hz)，
7.69(dd，1H，J＝2,8Hz)，
7.78(d，1H，J＝2Hz)，
7.98(d，2H，J＝8Hz).
(3)2-[4-[3-[4-[4-(4-甲氧基苯甲酰基)哌嗪-1-基甲基]-2-(4-三氟甲基苯基)-5-噻唑基]丙酰基]-2-甲基苯氧基)-2-甲基丙酸
利用与实施例1之(4)相同的方法，得到为无色无定形的标题化合物(收率66％)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ：
1.63(s，6H)，
2.24(s，3H)，
2.6-3.8(m，12H)，
3.83(s，3H)，
3.85(s，2H)，
6.80(d，1H，J＝8Hz)，
6.98(d，2H，J＝8Hz)，
7.38(d，2H，J＝8Hz)，
7.7-7.8(m，4H)，
8.07(d，2H，J＝8Hz).
实施例9
2-[4-[3-[4-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基甲基]-2-(4-三氟甲基苯基)-5-噻 唑基]丙酰基]-2-甲基苯氧基]-2-甲基丙酸
(1)1-(4-羟基-3-甲基苯基)-3-[4-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基甲基]-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]丙-1-酮
使用1-(2-甲氧基苯基)哌嗪，利用与实施例1之(2)相同的方法，得到为无色油状物的标题化合物(收率89％)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：
2.26(s，3H)，
2.7-2.8(m，4H)，
3.0-3.1(m，4H)，
3.35(brs，4H)，
3.80(s，2H)，
3.85(s，3H)，
6.76(d，1H，J＝8Hz)，
6.8-7.0(m，4H)，
7.65(d，2H，J＝8Hz)，
7.73(d，1H，J＝2,8Hz)，
7.78(d，1H，J＝2Hz)，
8.00(d，2H，J＝8Hz).
(2)2-[4-[3-[4-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基甲基]-2-(4-三氟甲基苯基)-5-噻唑基]丙酰基]-2-甲基苯氧基]-2-甲基丙酸乙酯
利用与实施例3之(1)相同的方法，得到为无色油状物的标题化合物(收率91％)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：
1.20(t，3H，J＝7Hz)，
1.64(s，6H)，
2.25(s，3H)，
2.7-2.8(m，4H)，
3.0-3.1(m，4H)，
3.36(brs，4H)，
3.80(s，2H)，
3.85(s，3H)，
4.20(q，2H，J＝7Hz)，
6.61(d，1H，J＝8Hz)，
6.85(d，1H，J＝8Hz)，
6.9-7.0(m，3H)，
7.65(d，2H，J＝8Hz)，
7.72(d，1H，J＝2,8Hz)，
7.80(d，1 H，J＝2Hz)，
8.00(d，2H，J＝8Hz).
(3)2-[4-[3-[4-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基甲基]-2-(4-三氟甲基苯基)-5-噻唑基]丙酰基]-2-甲基苯氧基]-2-甲基丙酸
利用与实施例1之(4)相同的方法，得到为无色无定形的标题化合物(收率78％)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ：
1.59(s，6H)，
2.23(s，3H)，
3.2-3.5(m，12H)，
3.86(s，3H)，
4.33(s，2H)，
6.83(d，1H，J＝8Hz)，
6.9-7.1(m，4H)，
7.7-7.8(m，4H)，
8.12(d，2H，J＝8Hz).
实施例10
2-[4-[3-[4-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基甲基]-2-(4-三氟甲基苯基)-5-噻唑基] 丙酰基]-2-甲基苯氧基]-2-甲基丙酸
(1)1-(4-羟基-3-甲基苯基)-3-[4-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基甲基]-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]丙-1-酮
使用1-(4-氟苯基)哌嗪，利用与实施例1之(2)相同的方法，得到为无色油状物的标题化合物(收率83％)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：
2.25(s，3H)，
2.7-2.8(m，4H)，
3.0-3.2(m，4H)，
3.35(s，4H)，
3.79(s，2H)，
6.75(d，1H，J＝8Hz)，
6.8-7.0(m，4H)，
7.65(d，2H，J＝8Hz)，
7.72(dd，1H，J＝2,8Hz)，
7.79(d，1H，J＝2Hz)，
8.00(d，2H，J＝8Hz).
(2)2-[4-[3-[4-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基甲基]-2-(4-三氟甲基苯基)-5-噻唑基]丙酰基]-2-甲基苯氧基]-2-甲基丙酸乙酯
利用与实施例3之(1)相同的方法，得到为无色油状物的标题化合物(收率91％)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：
1.20(t，3H，J＝7Hz)，
1.64(s，6H)，
2.24(s，3H)，
2.7-2.8(m，4H)，
3.0-3.1(m，4H)，
3.35(brs，4H)，
3.78(s，2H)，
4.20(q，2H，J＝7Hz)，
6.60(d，1H，J＝8Hz)，
6.8-7.0(m，4H)，
7.65(d，2H，J＝8Hz)，
7.70(dd，1H，J＝2,8Hz)，
7.79(d，1H，J＝2Hz)，
8.00(d，2H，J＝8Hz).
(3)2-[4-[3-[4-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基甲基]-2-(4-三氟甲基苯基)-5-噻唑基]丙酰基]-2-甲基苯氧基]-2-甲基丙酸
利用与实施例1之(4)相同的方法，得到为无色无定形的标题化合物(收率82％)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ：
1.60(s，6H)，
2.22(s，3H)，
3.1-3.5(m，12H)，
4.16(s，2H)，
6.82(d，1H，J＝8Hz)，
6.9-7.0(m，4H)，
7.7-7.8(m，4H)，
8.10(d，2H，J＝8Hz).
实施例11
2-[4-[3-[4-[4-(4-异丙基苯基)哌嗪-1-基甲基]-2-(4-三氟甲基苯基)-5-噻 唑基]丙酰基]-2-甲基苯氧基]-2-甲基丙酸
(1)1-(4-羟基-3-甲基苯基)-3-[4-[4-(4-异丙基苯基)哌嗪-1-基甲基]-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]丙-1-酮
使用1-(4-异丙基苯基)哌嗪，利用与实施例1之(2)相同的方法，得到为无色油状物的标题化合物(定量的收率)。
1H-NMIR(CDCl3，400MHz)δ：
1.21(d，6H，J＝6Hz)，
2.25(s，3H)，
2.7-2.8(m，4H)，
2.83(dq，1H，J＝6Hz，J＝6Hz)，
3.1-3.2(m，4H)，
3.35(brs，4H)，
3.78(s，2H)，
6.76(d，1H，J＝8Hz)，
6.84(d，2H，J＝8Hz)，
7.05(d，2H，J＝8Hz)，
7.64(d，2H，J＝8Hz)，
7.73(dd，1H，J＝1,8Hz)，
7.78(d，1H，J＝1Hz)，
8.00(d，2H，J＝8Hz).
(2)2-[4-[3-[4-[4-(4-异丙基苯基)哌嗪-1-基甲基]-2-(4-三氟甲基苯基)-5-噻唑基]丙酰基]-2-甲基苯氧基]-2-甲基丙酸乙酯
利用与实施例3之(1)相同的方法，得到为无色油状物的标题化合物(收率61％)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：
1.20(t，3H，J＝7Hz)，
1.21(d，6H，J＝6Hz)，
1.64(s，6H)，
2.24(s，3H)，
2.7-2.8(m，4H)，
2.83(dq，1H，J＝6Hz，J＝6Hz)，
3.1-3.2(m，4H)，
3.35(brs，4H)，
3.78(s，2H)，
4.20(q，2H，J＝7Hz)，
6.60(d，1H，J＝8Hz)，
6.84(d，2H，J＝8Hz)，
7.11(d，2H，J＝8Hz)，
7.65(d，2H，J＝8Hz)，
7.70(dd，1H，J＝2,8Hz)，
7.79(d，1H，J＝2Hz)，
8.00(d，2H，J＝8Hz).
(3)2-[4-[3-[4-[4-(4-异丙基苯基)哌嗪-1-基甲基]-2-(4-三氟甲基苯基)-5-噻唑基]丙酰基]-2-甲基苯氧基]-2-甲基丙酸
利用与实施例1之(4)相同的方法，得到为微褐色无定形的标题化合物(收率84％)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ：
1.20(d，6H，J＝6Hz)，
1.60(s，6H)，
2.23(s，3H)，
2.82(dq，1H，J＝6Hz，J＝6Hz)，
3.2-3.5(m，12H)，
4.25(s，2H)，
6.82(d，1H，J＝8Hz)，
6.93(d，2H，J＝8Hz)，
7.13(d，2H，J＝8Hz)，
7.7-7.8(m，4H)，
8.10(d，2H，J＝8Hz).
实施例12
2-[4-[3-[4-[4-(3，4-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基甲基]-2-(4-三氟甲基苯 基)-5-噻唑基]丙酰基]-2-甲基苯氧基]-2-甲基丙酸
(1)1-(4-羟基-3-甲基苯基)-3-[4-[4-(3，4-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基甲基]-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]丙-1-酮
使用1-(3，4-二甲氧基苯基)哌嗪，利用与实施例1之(2)相同的方法，得到为无色油状物的标题化合物(收率84％)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：
2.26(s，3H)，
2.7-2.8(m，4H)，
3.0-3.1(m，4H)，
3.35(brs，4H)，
3.79(s，2H)，
3.83(s，3H)，
3.85(s，3H)，
6.42(dd，1H，J＝2,8Hz)，
6.55(d，1H，J＝8Hz)，
6.76(d，1H，J＝8Hz)，
6.77(d，1H，J＝8Hz)，
7.65(d，2H，J＝8Hz)，
7.74(dd，1H，J＝2,8Hz)，
7.79(d，1H，J＝2Hz)，
8.00(d，2H，J＝8Hz).
(2)2-[4-[3-[4-[4-(3，4-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基甲基]-2-(4-三氟甲基苯基)-5-噻唑基]丙酰基]-2-甲基苯氧基]-2-甲基丙酸乙酯
利用与实施例3之(1)相同的方法，得到为无色油状物的标题化合物(收率92％)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：
1.20(t，3H，J＝7Hz)，
1.64(s，6H)，
2.24(s，3H)，
2.7-2.8(m，4H)，
3.0-3.1(m，4H)，
3.35(brs，4H)，
3.79(s，2H)，
3.83(s，3H)，
3.85(s，3H)，
4.20(q，2H，J＝7Hz)，
6.42(dd，1H，J＝2,8Hz)，
6.56(d，1H，J＝2Hz)，
6.61(d，1H，J＝8Hz)，
6.78(d，1H，J＝8Hz)，
7.65(d，2H，J＝8Hz)，
7.71(dd，1H，J＝2,8Hz)，
7.79(d，1H，J＝2Hz)，
8.00(d，2H，J＝8Hz).
(3)2-[4-[3-[4-[4-(3，4-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基甲基]-2-(4-三氟甲基苯基)-5-噻唑基]丙酰基]-2-甲基苯氧基]-2-甲基丙酸
利用与实施例1之(4)相同的方法，得到为微褐色无定形的标题化合物(收率88％)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ：
1.60(s，6H)，
2.23(s，3H)，
3.2-3.5(m，12H)，
3.77(s，3H)，
3.81(s，3H)，
4.25(s，2H)，
6.52(dd，1H，J＝2,8Hz)，
6.68(d，1H，J＝2Hz)，
6.82(d，1H，J＝8Hz)，
6.86(d，1H，J＝8Hz)，
7.7-7.8(m，4H)，
8.10(d，2H，J＝8Hz).
实施例13
2-[4-[3-[4-[4-(4-乙氧基苯基)哌嗪-1-基甲基]-2-(4-三氟甲基苯基)-5-噻 唑基]丙酰基]-2-甲基苯氧基]-2-甲基丙酸
(1)1-(4-羟基-3-甲基苯基)-3-[4-[4-(4-乙氧基苯基)哌嗪-1-基甲基]-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]丙-1-酮
使用1-(4-乙氧基苯基)哌嗪，利用与实施例1之(2)相同的方法，得到为无色油状物的标题化合物(收率84％)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：
1.38(t，3H，J＝7Hz)，
2.25(s，3H)，
2.7-2.8(m，4H)，
3.0-3.1(m，4H)，
3.35(brs，4H)，
3.78(s，2H)，
3.98(q，2H，J＝7Hz)，
6.76(d，1H，J＝8Hz)，
6.8-6.9(m，4H)，
7.65(d，2H，J＝8Hz)，
7.73(dd，1H，J＝2,8Hz)，
7.78(d，1H，J＝2Hz)，
8.00(d，2H，J＝8Hz).
(2)2-[4-[3-[4-[4-(4-乙氧基苯基)哌嗪-1-基甲基]-2-(4-三氟甲基苯基)-5-噻唑基]丙酰基]-2-甲基苯氧基]-2-甲基丙酸乙酯
利用与实施例1之(3)相同的方法，得到为无色油状物的标题化合物(收率78％)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：
1.20(t，3H，J＝7Hz)，
1.38(t，3H，J＝7Hz)，
1.64(s，6H)，
2.24(s，3H)，
2.7-2.8(m，4H)，
3.0-3.1(m，4H)，
3.35(brs，4H)，
3.78(s，2H)，
3.98(q，2H，J＝7Hz)，
4.20(q，2H，J＝7Hz)，
6.60(d，1H，J＝8Hz)，
6.8-6.9(m，4H)，
7.65(d，2H，J＝8Hz)，
7.71(dd，1H，J＝2,8Hz)，
7.79(d，1H，J＝2Hz)，
8.00(d，2H，J＝8Hz).
(3)2-[4-[3-[4-[4-(4-乙氧基苯基)哌嗪-1-基甲基]-2-(4-三氟甲基苯基)-5-噻唑基]丙酰基]-2-甲基苯氧基]-2-甲基丙酸
利用与实施例1之(4)相同的方法，得到为微褐色无定形的标题化合物(收率89％)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ：
1.25(t，3H，J＝7Hz)，
1.60(s，6H)，
2.22(s，3H)，
3.2-3.4(m，12H)，
3.35(s，4H)，
3.97(q，2H，J＝7Hz)，
4.26(s，2H)，
6.8-7.0(m，5H)，
7.7-7.8(m，4H)，
8.09(d，2H，J＝8Hz).
实施例14
2-[4-[3-[4-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基甲基]-2-(4-三氟甲基苯基)-5-噻 唑基]丙酰基]苯氧基]-2-甲基丙酸
(1)1-(4-羟苯基)-3-[4-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基甲基]-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]丙-1-酮
向10mL冰冷的THF中加入10mg(0.254mmol)60％的氢化钠。接着，用30分钟滴加69mg(0.231mmol)2-[(4-苄氧基)苯甲酰基]乙酸乙酯的3.0mL THF溶液。
恢复至室温并搅拌30分钟后，加入91mg(0.231mmol)5-氯甲基-4-(四氢吡喃-2-基羟甲基)-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑，在氮气氛下加热回流20小时。恢复至室温后，减压馏去THF，向残余物中加入2mL乙酸/2mL浓盐酸，加热回流20小时。将反应溶液注入冰冷水中，加入乙酸乙酯进行萃取，分离收集有机层。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、水、食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥，过滤收集。减压馏去乙酸乙酯后，残余物用硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝3/1-1/3)进行纯化，得到18mg为微黄白色晶体的上述标题化合物(收率18％)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：
3.3-3.4(m，4H)，
4.80(s，2H)，
5.44(brs，1H)，
6.88(d，2H，J＝8Hz)，
7.66(d，2H，J＝8Hz)，
7.92(d，2H，J＝8Hz)，
8.00(d，2H，J＝8Hz).
(2)1-(4-羟苯基)-3-[4-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基甲基]-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]丙-1-酮
使用1-(4-甲氧基苯基)哌嗪，利用与实施例1之(2)相同的方法，得到为无色油状物的标题化合物(收率96％)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：
2.7-2.8(m，4H)，
3.0-3.1(m，4H)，
3.3-3.4(m，4H)，
3.76(s，3H)，
3.79(s，2H)，
6.7-6.9(m，6H)，
7.64(d，2H，J＝8Hz)，
7.85(d，2H，J＝8Hz)，
7.78(d，2H，J＝8Hz).
(3)2-[4-[3-[4-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基甲基]-2-(4-三氟甲基苯基)-5-噻唑基]丙酰基]苯氧基]-2-甲基丙酸乙酯
利用与实施例3之(1)相同的方法，得到为无色油状物的标题化合物(收率78％)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：
1.20(t，3H，J＝7Hz)，
1.64(s，6H)，
2.6-2.8(m，4H)，
3.0-3.1(m，4H)，
3.35(brs，4H)，
3.76(s，3H)，
3.78(s，2H)，
4.20(q，2H，J＝7Hz)，
6.8-6.9(m，6H)，
7.65(d，2H，J＝8Hz)，
7.8-7.9(m，2H)，
7.78(d，2H，J＝8Hz).
(4)2-[4-[3-[4-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基甲基]-2-(4-三氟甲基苯基)-5-噻唑基]丙酰基]苯氧基]-2-甲基丙酸
利用与实施例1之(4)相同的方法，得到为淡黄色无定形的标题化合物(收率89％)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ：
1.59(s，6H)，
3.2-3.5(m，12H)，
3.74(s，3H)，
4.28(s，2H)，
6..8-7.0(m，6H)，
7.76(d，2H，J＝8Hz)，
7.8-8.0(m，2H)，
8.10(d，2H，J＝8Hz).
实施例15
2-[4-[3-[4-[4-(4-三氟甲氧基苯基)哌嗪-1-基甲基]-2-(4-三氟甲基苯 基)-5-噻唑基]丙酰基]-2-甲基苯氧基]-2-甲基丙酸
(1)1-(4-羟基-3-甲基苯基)-3-[4-[4-(4-三氟甲氧基苯基)哌嗪-1-基甲基]-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]丙-1-酮
使用1-(4-三氟甲氧基苯基)哌嗪，利用与实施例1之(2)相同的方法，得到为无色油状物的标题化合物(收率93％)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：
2.25(s，3H)，
2.7-2.8(m，4H)，
3.0-3.1(m，4H)，
3.35(brs，4H)，
3.78(s，2H)，
6.76(d，1H，J＝8Hz)，
6.85(d，2H，J＝8Hz)，
7.09(d，2H，J＝8Hz)，
7.65(d，2H，J＝8Hz)，
7.73(dd，1H，J＝2,8Hz)，
7.78(d，1H，J＝2Hz)，
8.00(d，2H，J＝8Hz).
(2)2-[4-[3-[4-[4-(4-三氟甲氧基苯基)哌嗪-1-基甲基]-2-(4-三氟甲基苯基)-5-噻唑基]丙酰基]-2-甲基苯氧基]-2-甲基丙酸乙酯
利用与实施例3之(1)相同的方法，得到为无色油状物的标题化合物(收率85％)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：
1.20(t，3H，J＝7Hz)，
1.64(s，6H)，
2.23(s，3H)，
2.6-2.8(m，4H)，
3.1-3.2(m，4H)，
3.35(brs，4H)，
3.78(s，2H)，
4.20(q，2H，J＝7Hz)，
6.60(d，1H，J＝8Hz)，
6.85(d，2H，J＝8Hz)，
7.09(d，2H，J＝8Hz)，
7.65(d，2H，J＝8Hz)，
7.70(dd，1H，J＝2,8Hz)，
7.78(d，1H，J＝2Hz)，
8.00(d，2H，J＝8Hz).
(3)2-[4-[3-[4-[4-(4-三氟甲氧基苯基)哌嗪-1-基甲基]-2-(4-三氟甲基苯基)-5-噻唑基]丙酰基]-2-甲基苯氧基]-2-甲基丙酸
利用与实施例1之(4)相同的方法，得到为淡黄色无定形的标题化合物(收率89％)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ：
1.60(s，6H)，
2.22(s，3H)，
3.0-3.5(m，12H)，
4.15(s，2H)，
6.81(d，1H，J＝8Hz)，
7.0-7.2(m，4H)，
7.7-7.9(m，4H)，
8.10(d，2H，J＝8Hz).
实施例16
2-[4-[3-[4-[4-(4-异丙氧基苯基)哌嗪-1-基甲基]-2-(4-三氟甲基苯基)-5- 噻唑基]丙酰基]-2-甲基苯氧基]-2-甲基丙酸
(1)1-(4-羟基-3-甲基苯基)-3-[4-[4-(4-异丙氧基苯基)哌嗪-1-基甲基]-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]丙-1-酮
使用1-(4-异丙氧基苯基)哌嗪，利用与实施例1之(2)相同的方法，得到为无色油状物的标题化合物(收率93％)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：
1.29(d，6H，J＝6Hz)，
2.25(s，3H)，
2.7-2.8(m，4H)，
3.0-3.1(m，4H)，
3.35(brs，4H)，
3.78(s，2H)，
4.40(dq，1 H，J＝6Hz，J＝6Hz)，
6.7-6.9(m，5H)，
7.65(d，2H，J＝8Hz)，
7.73(dd，1H，J＝2,8Hz)，
7.78(d，1H，J＝2Hz)，
8.00(d，2H，J＝8Hz).
(2)2-[4-[3-[4-[4-(4-异丙氧基苯基)哌嗪-1-基甲基]-2-(4-三氟甲基苯基)-5-噻唑基]丙酰基]-2-甲基苯氧基]-2-甲基丙酸乙酯
利用与实施例3之(1)相同的方法，得到为无色油状物的标题化合物(收率85％)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：
1.20(t，3H，J＝7Hz)，
1.29(d，6H，J＝6Hz)，
1.64(s，6H)，
2.25(s，3H)，
2.7-2.8(m，4H)，
3.0-3.1(m，4H)，
3.35(brs，4H)，
3.78(s，2H)，
4.17(q，1H，J＝7Hz)，
4.42(dq，1H，J＝6Hz，J＝6Hz)，
6.60(d，1H，J＝8Hz)，
6.7-6.8(m，4H)，
7.65(d，2H，J＝8Hz)，
7.71(dd，1H，J＝2,8Hz)，
7.79(d，1H，J＝2Hz)，
8.00(d，2H，J＝8Hz).
(3)2-[4-[3-[4-[4-(4-异丙氧基苯基)哌嗪-1-基甲基]-2-(4-三氟甲基苯基)-5-噻唑基]丙酰基]-2-甲基苯氧基]-2-甲基丙酸
利用与实施例1之(4)相同的方法，得到为淡黄色无定形的标题化合物(收率89％)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ：
1.26(d，6H，J＝6Hz)，
1.60(s，6H)，
2.23(s，3H)，
3.2-3.5(m，12H)，
4.25(s，2H)，
4.47(dq，1H，J＝6Hz，J＝6Hz)，
6.8-7.0(m，5H)，
7.7-7.8(m，4H)，
8.10(d，2H，J＝8Hz).
实施例17  药理实验
I.试验方法
试验化合物(实施例化合物)的PPAR激活作用如下测定。
将受体表达质粒(pSG5-GAL4-hPPARα或γ或δ(LBD)、萤光素酶表达质粒(pUC8-MH100×4-TK-Luc)和β-半乳糖苷酶表达质粒(pCMX-β-GAL)(Kliewer，S.A.et.al.(1992)Nature，358：771-774)导入到CV-1细胞(ATCC)中。使用脂质转染试剂(DMRIE-C或Lipofectamine 2000(Invitrogen))进行基因转染后，在供试化合物存在下培养约40小时。可溶细胞用于测定萤光素酶活性和β-GAL活性。萤光素酶活性用β-GAL活性修正，以用GW-590735(PPARα选择性激动剂)处理的细胞的萤光素酶活性值作为100％，算出PPARα的相对配体活性；以用罗格列酮处理的细胞的萤光素酶活性值作为100％，算出PPARγ的相对配体活性；以用GW-501516处理的细胞的萤光素酶活性值作为100％，算出PPARδ的相对配体活性，求出EC50。
II.试验结果
试验结果如表17所示。
[表17]
  试验化合物     α     γ     δ
    实施例3     ＞10     0.66     0.92
    实施例4     0.21     1.3     4.4
    实施例5     0.090     3.2     5.2
    实施例6     0.55     0.49     4.9
    实施例11     0.092     0.30     3.0
    实施例12     0.94     1.7     3.8
    实施例13     0.33     0.28     1.1
    实施例15     0.29     0.75     6.3
    实施例16     0.18     0.29     2.3
    罗格列酮     ＞10     0.10     ＞10
    KRP-297     0.40     0.90     13.9
PPAR活性：以对照药为100％，算出试验化合物浓度为10-6M时的相对配体活性而得到的EC50：μM
α：GW-590735   10-6M
γ：罗格列酮    10-5M
δ：GW-501516   10-7M
由表17可知：实施例化合物显示出优异的PPAR激活作用，特别是实施例5的化合物显示出强效且选择性的PPARα激动剂作用，实施例11和16的化合物显示出良好的α/γ双重激动剂活性。

Claims (18)

1.以下通式(I)表示的化合物或其盐：
Figure S2006800266598C00011
式中，A表示CH或氮原子；
B表示氧原子或C(R8)(R9)，其中，R8和R9可以相同或不同，表示氢原子或碳原子数为1～8的烷基；
W1表示键、C(＝O)或(-C(R10)(R11)-)m，其中，R10和R11可以相同或不同，表示氢原子或碳原子数为1～8的烷基；m表示1～3的整数；
X和Y不同，表示氧原子、硫原子、氮原子或CR12，其中，R12表示氢原子或碳原子数为1～8的烷基；
Z1表示键、氧原子、硫原子或C(R13)(R14)，其中，R13和R14可以相同或不同，表示氢原子或碳原子数为1～8的烷基；
R1、R2和R3可以相同或不同，表示氢原子、碳原子数为1～8的烷基、碳原子数为2～8的烯基、碳原子数为2～8的炔基、碳原子数为1～8的烷氧基、卤原子、被卤原子取代的碳原子数为1～8的烷基、被卤原子取代的碳原子数为1～8的烷氧基、羟基、硝基、碳原子数为2～8的酰基、碳原子数为6～10的芳基或者5或6元环的杂环基；
R4和R5可以相同或不同，表示氢原子、碳原子数为1～8的烷基或被卤原子取代的碳原子数为1～8的烷基；
R6和R7可以相同或不同，表示氢原子、碳原子数为1～8的烷基、碳原子数为2～8的烯基、碳原子数为2～8的炔基或被卤原子取代的碳原子数为1～8的烷基；
n表示1～5的整数。
2.权利要求1的化合物或其盐，其中A为CH。
3.权利要求1或2的化合物或其盐，其中B为氧原子。
4.权利要求1～3中任一项的化合物或其盐，其中W1为键。
5.权利要求1～3中任一项的化合物或其盐，其中W1为亚甲基或C(＝O)。
6.权利要求1～5中任一项的化合物或其盐，其中X和Y不同，表示氧原子、硫原子或氮原子。
7.权利要求1～5中任一项的化合物或其盐，其中X为硫原子，Y为氮原子。
8.权利要求1～7中任一项的化合物或其盐，其中Z1为氧原子或硫原子。
9.权利要求1～8中任一项的化合物或其盐，其中R1、R2和R3可以相同或不同，表示氢原子、碳原子数为1～8的烷基、碳原子数为2～8的烯基、碳原子数为1～8的烷氧基、卤原子、被卤原子取代的碳原子数为1～8的烷基或被卤原子取代的碳原子数为1～8的烷氧基。
10.权利要求1～9中任一项的化合物或其盐，其中R4和R5可以相同或不同，表示氢原子或甲基。
11.权利要求1～10中任一项的化合物或其盐，其中R6和R7可以相同或不同，表示氢原子或碳原子数为1～8的烷基。
12.权利要求1～11中任一项的化合物或其盐，其中n为2～4的整数。
13.权利要求1～11中任一项的化合物或其盐，其中n为2。
14.以下通式(II)表示的化合物或其盐：
Figure S2006800266598C00031
式中，W2表示键、C(＝O)或CH2；
Z2表示氧原子或硫原子；
R21、R22和R23可以相同或不同，表示氢原子、碳原子数为1～8的烷基、碳原子数为2～8的烯基、碳原子数为2～8的炔基、碳原子数为1～8的烷氧基、卤原子、被卤原子取代的碳原子数为1～8的烷基、被卤原子取代的碳原子数为1～8的烷氧基、羟基、硝基、碳原子数为2～8的酰基、碳原子数为6～10的芳基或者5或6元环的杂环基；
R24和R25可以相同或不同，表示氢原子、碳原子数为1～8的烷基或被卤原子取代的碳原子数为1～8的烷基。
15.权利要求14的化合物或其盐，其中W2为键。
16.权利要求14或15的化合物或其盐，其中R21、R22和R23可以相同或不同，表示氢原子、碳原子数为1～8的烷基、碳原子数为2～8的烯基、碳原子数为1～8的烷氧基、卤原子、被卤原子取代的碳原子数为1～8的烷基或被卤原子取代的碳原子数为1～8的烷氧基。
17.权利要求14～16中任一项的化合物或其盐，其中R24和R25可以相同或不同，表示氢原子或甲基。
18.一种过氧化物酶体增殖剂激活受体的激活剂，该激活剂含有权利要求1～17中任一项的化合物或其盐作为有效成分。
CNA2006800266598A 2005-05-25 2006-05-24 过氧化物酶体增殖剂激活受体的激活剂 Pending CN101228144A (zh)

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