KR20080014075A - 페록시좀 증식제 활성화 수용체의 활성화제 - Google Patents

페록시좀 증식제 활성화 수용체의 활성화제 Download PDF

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KR20080014075A
KR20080014075A KR1020077030183A KR20077030183A KR20080014075A KR 20080014075 A KR20080014075 A KR 20080014075A KR 1020077030183 A KR1020077030183 A KR 1020077030183A KR 20077030183 A KR20077030183 A KR 20077030183A KR 20080014075 A KR20080014075 A KR 20080014075A
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쇼고 사쿠마
노부타카 모치두키
리에 다카하시
도시타케 히라이
도미오 야마카와
세이이치로 마스이
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닛뽕 케미파 가부시키가이샤
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Abstract

다음의 일반식,
Figure 112007092750149-PCT00083
(식 중, W2 는 결합수, C(=O) 또는 CH2 를 나타내고, Z2 는 산소 원자 또는 황 원자를 나타내고, R21, R22 및 R23 은 수소 원자, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 할로겐 원자, 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기 외를 나타내고, 그리고, R24 및 R25 는 수소 원자, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기 또는 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기를 나타낸다)
로 표시되는 화합물 또는 그 염을 PPAR 의 활성화제로서 사용한다.

Description

페록시좀 증식제 활성화 수용체의 활성화제{ACTIVATOR FOR PEROXISOME PROLIFERATOR-ACTIVATED RECEPTOR}
본 발명은 페록시좀 증식제 활성화 수용체 (PPAR) 의 활성화제에 관한 것이다.
페록시좀 증식제 활성화 수용체 (peroxisome proliferator activated receptor : PPAR) 는 지금까지 크게 나누어 3 개의 서브타입의 존재가 알려져 있고, PPARα, PPARγ 및 PPARδ 로 칭해지고 있다 (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91, p7335-7359, 1994 (비특허 문헌 1)).
그리고, 지금까지 다양한 화합물에 대하여, PPAR 각 서브타입의 전사 활성화 작용, 나아가서는 혈당 강하, 지질 대사 개선 작용 등에 관한 보고가 이루어지고 있다.
예를 들어 지질 대사 개선 작용을 갖는 선택적인 α agonist 로서, GW-590735 (GSK), KRP-101 (쿄린) 및 NS-220 (Roche-니혼 신약) 등이 보고되어 있다 (J Pharmacol Exp Ther 309(3) : 970, Jun 2001 (비특허 문헌 2)).
또, PPARγ 와 PPARα 의 dual agonist 활성을 나타내는 약물도 다수 알려져 있고, TZD (티아졸리딘디온) 유도체의 다음 식,
Figure 112007092750149-PCT00001
으로 표시되는 KRP-297 (Merck-Kyorin) 이나 비 TZD 유도체의 Muraglitazar (BMS/Merck), Tesaglitazar (AstraZeneca) 등이 보고되어 있다. 또한, 이들 화합물은 PPARγ 의 작용을 주작용으로 하고, 당뇨병 치료약으로서 개발되고 있으며, PPARα 의 활성은 반드시 강하지는 않다고 보고되어 있다.
또, PPARδ 선택적 agonist 로는 다음 식,
Figure 112007092750149-PCT00002
으로 표시되는 GW-501516 (GSK) 이 알려져 있고, 현재, 지질 대사 개선제로 서 개발이 진행 중이라는 보고가 이루어지고 있다 (WO 01/603 (특허 문헌 1)).
또한, 상기 GW-501516 의 티아졸고리의 메틸기에 페닐피페라진 잔기가 도입된 피브레이트 유도체인 다음 식,
Figure 112007092750149-PCT00003
으로 표시되는 피페라진 유도체에 대해서는, 강력한 혈당 강하 작용을 나타내는 것이 보고되어 있다 (WO 02/59098 (특허 문헌 2)), WO 02/67912 (특허 문헌 3)).
한편, 본 발명자들도 이미 티아졸고리를 갖는 PPARδ 의 전사 활성화 작용을 갖는 화합물 등에 대하여 특허 출원하였다 (WO 02/14291 (특허 문헌 4), WO 03/16291 (특허 문헌 5) 외).
후기 일반식 (I) 및 (II) 로 표시되는 본 발명 화합물은 상기 GW-501516 등과는 구조상의 명확한 상위가 있고, 또 상기 서술한 공지 문헌에도 이들 화합물의 기재는 이루어지지 않았다.
발명의 개시
본 발명의 목적은 페록시좀 증식제 활성화 수용체의 활성화 작용을 갖는 하기 일반식 (I) 및 (II) 로 표시되는 화합물을 제공하는 것에 있다.
즉, 본 발명은 다음의 일반식 (I),
Figure 112007092750149-PCT00004
(식 중, A 는 CH 또는 질소 원자를 나타내고,
B 는 산소 원자 또는 C(R8)(R9) 를 나타내고, 여기서, R8 및 R9 는 동일하거나 상이해도 되고, 수소 원자 또는 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기를 나타내고,
W1 은 결합수(結合手), C(=O) 또는 (-C(R10)(R11)-)m 을 나타내고, 여기서 R10 및 R11 은 동일하거나 상이해도 되고, 수소 원자 또는 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기를 나타내고, m 은 1 ∼ 3 의 정수를 나타내고,
X 및 Y 는 상이하며, 산소 원자, 황 원자, 질소 원자 또는 CR12 를 나타내고, 여기서 R12 는 수소 원자 또는 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기를 나타내고,
Z1 은 결합수, 산소 원자, 황 원자 또는 C(R13)(R14) 를 나타내고, 여기서 R13 및 R14 는 동일하거나 상이해도 되고, 수소 원자 또는 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기를 나타내고,
R1, R2 및 R3 은 동일하거나 상이해도 되고, 수소 원자, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 탄소수 2 ∼ 8 의 알케닐기, 탄소수 2 ∼ 8 의 알키닐기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 할로겐 원자, 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 수산기, 니트로기, 탄소수 2 ∼ 8 의 아실기, 탄소수 6 ∼ 10 의 아릴기 또는 5 혹은 6 원자고리의 복소환기를 나타내고,
R4 및 R5 는 동일하거나 상이해도 되고, 수소 원자, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 또는 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기를 나타내고,
R6 및 R7 은 동일하거나 상이해도 되고, 수소 원자, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 탄소수 2 ∼ 8 의 알케닐기, 탄소수 2 ∼ 8 의 알키닐기 또는 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기를 나타내고,
그리고, n 은 1 ∼ 5 의 정수를 나타낸다)
로 표시되는 화합물 또는 그 염에 관한 것이다.
또, 본 발명은 다음의 일반식 (II),
Figure 112007092750149-PCT00005
(식 중, W2 는 결합수, C(=O) 또는 CH2 를 나타내고,
Z2 는 산소 원자 또는 황 원자를 나타내고,
R21, R22 및 R23 은 동일하거나 상이해도 되고, 수소 원자, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 탄소수 2 ∼ 8 의 알케닐기, 탄소수 2 ∼ 8 의 알키닐기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 할로겐 원자, 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 수산기, 니트로기, 탄소수 2 ∼ 8 의 아실기, 탄소수 6 ∼ 10 의 아릴기 또는 5 혹은 6 원자고리의 복소환기를 나타내고,
그리고, R24 및 R25 는 동일하거나 상이해도 되고, 수소 원자, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기 또는 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기를 나타낸다)
로 표시되는 화합물 또는 그 염에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 상기 일반식 (I) 및 (II) 로 표시되는 화합물 또는 그 염을 유효 성분으로서 함유하는 페록시좀 증식제 활성화 수용체의 활성화제에 관한 것이다.
발명을 실시하기 위한 최선의 형태
다음으로 본 발명을 상세하게 설명한다.
상기 일반식 (I) 에 있어서 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13 및 R14 의 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기로는, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, i-부틸기, t-부틸기, 펜틸기 또는 헥실기 등을 들 수 있다.
R1, R2, R3, R6 및 R7 의 탄소수 2 ∼ 8 의 알케닐기로는, 비닐기 또는 알릴기 등을 들 수 있다.
R1, R2, R3, R6 및 R7 의 탄소수 2 ∼ 8 의 알키닐기로는, 프로파르길기 등을 들 수 있다.
R1, R2 및 R3 의 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기로는, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 부톡시기, i-부톡시기, t-부톡시기, 펜틸옥시기 또는 헥실옥시기 등을 들 수 있다.
R1, R2 및 R3 의 할로겐 원자로는, 불소 원자, 염소 원자, 또는 브롬 원자 등을 들 수 있다.
R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7 의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기로는, 1 ∼ 3 개의 불소 원자, 염소 원자 혹은 브롬 원자 등의 할로겐 원자에 의해 치환된 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기 또는 t-부틸기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 트리플루오로메틸기, 클로로메틸기, 2-클로로에틸기, 2-브로모에틸기 또는 2-플루오로에틸기 등을 들 수 있다.
R1, R2 및 R3 의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기로는 1 ∼ 3 개의 불소 원자, 염소 원자 혹은 브롬 원자 등의 할로겐 원자에 의해 치환된 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로필옥시기, 부틸옥시기 또는 t-부틸옥시기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 트리플루오로메틸옥시기, 클로로메틸옥시기, 2-클로로에틸옥시기, 2-브로모에틸옥시기 또는 2-플루오로에틸옥시기 등을 들 수 있다.
R1, R2 및 R3 의 탄소수 2 ∼ 8 의 아실기로는, 아세틸기 또는 프로피오닐기 등을 들 수 있다.
R1, R2 및 R3 의 탄소수 6 ∼ 10 의 아릴기로는, 페닐기 등을 들 수 있다.
R1, R2 및 R3 의 5 혹은 6 원자고리의 복소환기로는, 피리딜기 등을 들 수 있다.
상기 일반식 (II) 중의 R21, R22 및 R23 의 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 탄소수 2 ∼ 8 의 알케닐기, 탄소수 2 ∼ 8 의 알키닐기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 할로겐 원자, 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 수산기, 니트로기, 탄소수 2 ∼ 8 의 아실기, 탄소수 6 ∼ 10 의 아릴기 또는 5 혹은 6 원자고리의 복소환기로는, 상기 일반식 (I) 중의 R1, R2 및 R3 으로 예시한 것과 동일한 것을 들 수 있다.
또, 상기 일반식 (II) 중의 R24 및 R25 의 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기 또는 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기로는, 상기 일반식 (I) 중의 R4 및 R5 로 예시한 것과 동일한 것을 들 수 있다.
또한, 상기 일반식 (I) 중의 R1, R2 및 R3 그리고 일반식 (II) 중의 R21, R22 및 R23 에 대해서는, R1 등이 치환되어 있는 벤젠고리 등에, 동일하거나 상이한 것이 1 ∼ 3 개 존재하고 있어도 된다.
또한, 본 발명 화합물로는, 다음에 나타내는 화합물이 바람직하다.
(1) 본 발명 화합물로는, A 가 CH 인 상기 일반식 (I) 로 표시되는 화합물 또는 그 염이 바람직하다.
(2) 본 발명 화합물로는, B 가 산소 원자인 상기 일반식 (I), 또는 상기 (1) 에 기재된 화합물 또는 그 염이 바람직하다.
(3) 본 발명 화합물로는, W1 이 결합수인 상기 일반식 (I), 또는 상기 (1) 혹은 (2) 에 기재된 화합물 또는 그 염이 바람직하다.
(4) 본 발명 화합물로는, W1 이 메틸렌 또는 C(=O) 인 상기 일반식 (I), 또는 상기 (1) 혹은 (2) 에 기재된 화합물 또는 그 염이 바람직하다.
(5) 본 발명 화합물로는, X 및 Y 가 상이하며, 산소 원자, 황 원자 또는 질소 원자인 상기 일반식 (I), 또는 상기 (1) ∼ (4) 에 기재된 화합물 또는 그 염이 바람직하다.
(6) 본 발명 화합물로는, X 가 황 원자이고, Y 가 질소 원자인 상기 일반식 (I), 또는 상기 (1) ∼ (4) 에 기재된 화합물 또는 그 염이 바람직하다.
(7) 본 발명 화합물로는, Z1 이 산소 원자 또는 황 원자인 상기 일반식 (I), 또는 상기 (1) ∼ (6) 에 기재된 화합물 또는 그 염이 바람직하다.
(8) 본 발명 화합물로는, R1, R2 및 R3 이 동일하거나 상이해도 되고, 수소 원자, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 탄소수 2 ∼ 8 의 알케닐기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 할로겐 원자, 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 또는 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기인 상기 일반식 (I), 또는 상기 (1) ∼ (7) 에 기재된 화합물 또는 그 염이 바람직하다.
(9) 본 발명 화합물로는, R4 및 R5 가 동일하거나 상이해도 되고, 수소 원자 또는 메틸기인 상기 일반식 (I), 또는 상기 (1) ∼ (8) 에 기재된 화합물 또는 그 염이 바람직하다.
(10) 본 발명 화합물로는, R6 및 R7 이 동일하거나 상이해도 되고, 수소 원자 또는 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기인 상기 일반식 (I), 또는 상기 (1) ∼ (9) 에 기재된 화합물 또는 그 염이 바람직하다.
(11) 본 발명 화합물로는, n 이 2 ∼ 4 의 정수인 상기 일반식 (I), 또는 상기 (1) ∼ (10) 에 기재된 화합물 또는 그 염이 바람직하다.
(12) 본 발명 화합물로는, n 이 2 인 상기 일반식 (I), 또는 상기 (1) ∼ (10) 에 기재된 화합물 또는 그 염이 바람직하다.
(13) 본 발명 화합물로는, W2 가 결합수인 상기 일반식 (II) 로 표시되는 화합물 또는 그 염이 바람직하다.
(14) 본 발명 화합물로는, R21, R22 및 R23 이 동일하거나 상이해도 되고, 수소 원자, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 탄소수 2 ∼ 8 의 알케닐기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 할로겐 원자, 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 또는 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기인 상기 일반식 (II), 또는 상기 (13) 에 기재된 화합물 또는 그 염이 바람직하다.
(15) 본 발명 화합물로는, R24 및 R25 가 동일하거나 상이해도 되고, 수소 원자 또는 메틸기인 상기 일반식 (II), 또는 상기 (13) 혹은 (14) 에 기재된 화합물 또는 그 염이 바람직하다.
상기 일반식 (I) 또는 (II) 로 표시되는 본 발명 화합물은, 약리학적으로 허용되는 염이어도 되고, 예를 들어 나트륨, 칼륨, 리튬 등의 알칼리 금속염을 들 수 있다.
또 본 발명 화합물에는, 광학 활성체, 라세미체 등의 광학 이성체나 시스, 트랜스의 기하 이성체 등이 존재하는 경우도 있으나, 모두 본 발명에 포함된다.
다음으로 상기 일반식 (I) 로 표시되는 본 발명 화합물의 합성 스킴을 이하에 나타낸다.
상기 일반식 (I) 로 표시되는 화합물로, Z 1 = 산소 원자인 경우
Figure 112007092750149-PCT00006
Figure 112007092750149-PCT00007
(식 중, Q1 및 Q2 는, 염소 원자 등의 할로겐 원자를 나타내고, R 은 에틸기 등의 저급 알킬기를 나타내고, 그리고 A, B, X, Y, W1, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7 은 상기와 동일)
일반식 (c) 로 표시되는 화합물은, 일반식 (a) 로 표시되는 화합물과 일반식 (b) 로 표시되는 화합물을 THF 등의 반응에 관여하지 않는 용매 중에서, 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
이어서, 얻어진 일반식 (c) 로 표시되는 화합물과 일반식 (d) 로 표시되는 화합물을 아세톤, 2-부타논 등의 반응에 관여하지 않는 용매 중, 탄산칼륨의 존재하, 반응시킴으로써 일반식 (e) 로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다.
일반식 (f) 로 표시되는 본 발명 화합물은 상기 일반식 (e) 로 표시되는 화합물을, 수산화리튬 등을 사용하여 가수 분해 반응에 제공함으로써 얻을 수 있다.
또한, 상기 출발 원료인 일반식 (a) 로 표시되는 화합물은, 예를 들어 다음에 나타내는 방법에 의해 얻을 수 있다.
원료의 합성 방법 (1)
Figure 112007092750149-PCT00008
(식 중, R 은 에틸기 등의 저급 알킬기를 나타내고, Bn 은 벤질기를 나타내고, THP 는 테트라히드로피라닐기를 나타내고, J 는 1 ∼ 4 의 정수를 나타내고, Q3 은 염소 원자 등의 할로겐 원자를 나타내고, 그리고 A, X, Y, R1 및 R3 은 상기와 동일)
일반식 (3) 으로 표시되는 화합물은, 일반식 (1) 로 표시되는 벤조일아세트산에스테르 유도체와 일반식 (b) 로 표시되는 화합물을, 수소화나트륨 등의 염기의 존재하, THF 등의 반응에 관여하지 않는 용매 중에서 반응시킨 후, 염산-아세트산으로 탈탄산, 탈벤질화 그리고 O-THP 를 염소 치환함으로써 얻을 수 있다.
원료의 합성 방법 (2)
Figure 112007092750149-PCT00009
(식 중, Bn 은 벤질기를 나타내고, THP 는 테트라히드로피라닐기를 나타내고, k 는 1 ∼ 3 의 정수를 나타내고, 그리고 A, X, Y, R1 및 R3 은 상기와 동일)
일반식 (6) 으로 표시되는 비닐 화합물은, 일반식 (5) 로 표시되는 알데히드 화합물과 일반식 (4) 로 표시되는 아세토페논 화합물을 염기의 존재하, 알돌 축합 반응에 의해 얻을 수 있다. 그리고 일반식 (7) 로 표시되는 페놀 화합물은, 상기 일반식 (6) 으로 표시되는 비닐 화합물을 올레핀 부분의 환원 반응 및 탈벤질화 반응에 제공함으로써 얻을 수 있다. 이렇게 하여 얻어진 일반식 (7) 의 화합물에 염산-아세트산을 작용시킴으로써, 일반식 (8) 로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다.
상기 일반식 (I) 또는 일반식 (II) 로 표시되는 본 발명 화합물은, 상기의 합성 방법, 후기의 실시예 외에, 상기의 특허 문헌 및 공지 문헌 등을 참고로 하여 제조할 수도 있다.
이렇게 하여 얻어진 본 발명 화합물예를 표에 나타낸다.
(1) 다음의 일반식,
Figure 112007092750149-PCT00010
으로 표시되는 화합물 (식 중, W, Z, R1, R2, R3, R4 및 R5 는 표 1 ∼ 3 에 기재된 것).
Figure 112007092750149-PCT00011
Figure 112007092750149-PCT00012
Figure 112007092750149-PCT00013
(2) 다음의 일반식,
Figure 112007092750149-PCT00014
으로 표시되는 화합물 (식 중, X, Y, R1, R2, R3, R4 및 R5 는 표 4 ∼ 6 에 기재된 것).
Figure 112007092750149-PCT00015
Figure 112007092750149-PCT00016
Figure 112007092750149-PCT00017
(3) 다음의 일반식,
Figure 112007092750149-PCT00018
으로 표시되는 화합물 (식 중, X, Y, Z, R1, R3 및 n 은 표 7 ∼ 10 에 기재된 것).
Figure 112007092750149-PCT00019
Figure 112007092750149-PCT00020
Figure 112007092750149-PCT00021
Figure 112007092750149-PCT00022
(4) 다음의 일반식,
Figure 112007092750149-PCT00023
으로 표시되는 화합물 (식 중, X, Y, Z, R1, R3 및 n 은 표 11 ∼ 14 에 기재된 것).
Figure 112007092750149-PCT00024
Figure 112007092750149-PCT00025
Figure 112007092750149-PCT00026
Figure 112007092750149-PCT00027
(5) 다음의 일반식,
Figure 112007092750149-PCT00028
으로 표시되는 화합물 (식 중, W, Z, R2, R3, R4 및 R5 는 표 15 및 16 에 기재된 것).
Figure 112007092750149-PCT00029
Figure 112007092750149-PCT00030
다음으로 본 발명의 약리 효과에 대하여 서술한다.
본 발명 화합물의 PPAR 활성화 작용은, 이하와 같이 측정하였다.
CV-1 세포 (ATCC) 에 수용체 발현 플라스미드 (pSG5-GAL4-hPPARα 또는 γ 또는 δ (LBD)), 루시페라아제 발현 플라스미드 (pUC8-MH100×4-TK-Luc) 및 β-갈락토시다아제 발현 플라스미드 (pCMX-β-GAL) (Kliewer, S. A. et. al., (1992) Nature, 358 : 771-774) 를 도입하였다. 리포펙션 시약 DMRIE-C 또는 Lipofectamine 2000 (Invitrogen) 을 사용하여 유전자 도입을 실시한 후, 공시 화합물 존재하에서 42 시간 배양하였다. 가용화 세포를 루시페라아제 활성 및 β-GAL 활성 측정에 사용하였다. 루시페라아제 활성은 β-GAL 활성으로 보정하고, PPARα 는 GW-590735 (PPARα 선택적 agonist) 를, PPARγ 는 Rosiglitazone 을, PPARδ 는 GW-501516 으로 처리한 세포의 루시페라아제 활성치를 100％ 로 하여, 상대적인 리간드 활성을 산출하고, EC50 을 구하였다 (후기의 실시예 17).
표 17 에서 알 수 있는 바와 같이 본 발명 화합물은 우수한 PPAR 활성화 작용을 나타냈다.
따라서, 본 발명의 일반식 (I) 및 (II) 로 표시되는 화합물은, 우수한 PPAR 활성화 작용을 갖기 때문에, 혈당 강하제, 비만, 신드롬 X, 고콜레스테롤 혈증, 고리포 단백혈증 등의 대사 이상 질환, 고지혈증, 동맥경화증, 순환기계 질환, 과식증, 허혈성 질환, 폐암, 유방암, 결장암, 대장암, 난소암 등의 악성 종양, 알츠하이머병, 염증성 질환 등의 예방, 혹은 치료제로서 기대된다.
본 발명 화합물은, 인간에 대하여 일반적인 경구 투여 또는 비경구 투여와 같은 적당한 투여 방법에 따라 투여할 수 있다.
제제화하기 위해서는, 제제의 기술 분야에 있어서의 통상적인 방법으로 정제, 과립제, 산제, 캡슐제, 현탁제, 주사제, 좌약 등의 제형으로 제조할 수 있다.
이들 조제에는, 통상적인 부형제, 붕괴제, 결합제, 활택제, 색소, 희석제 등이 사용된다. 여기서, 부형제로는, 젖당, D-만니톨, 결정 셀룰로오스, 포도당 등이, 붕괴제로는, 전분, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘 (CMC-Ca) 등이, 활택제로는, 스테아르산마그네슘, 탤크 등이, 결합제로는, 히드록시프로필셀룰로오스 (HPC), 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈 (PVP) 등을 들 수 있다.
투여량은 통상 성인에 있어서는, 주사제로 유효 성분인 본 발명 화합물을 1 일 약 0.1㎎ ∼ 100㎎, 경구 투여로 1 일 1㎎ ∼ 2000㎎ 인데, 연령, 증상 등에 따라 증감할 수 있다.
다음으로, 실시예를 들어 본 발명을 더욱 상세하게 설명하는데, 본 발명은 이들로 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
2-[4-[3-[4-[4-(4- 메톡시페닐 )피페라진-1- 일메틸 ]-2-(4- 트리플루오로메틸페 닐)-5- 티아졸릴 ] 프로피오닐 ]-2- 메틸페녹시 ]프로피온산
(1) 3-[4-클로로메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)-5-티아졸릴]-1-(4-히드록시-3-메틸페닐)프로판-1-온
빙랭시킨 THF (10mL) 에 60％ 수소화나트륨 (13㎎, 0.322mmol) 을 첨가하였다. 이어서 2-[(3-메틸-4-벤질옥시)벤조일]아세트산에틸 (92㎎, 0.300mmol) 의 THF (3.0mL) 용액을 30 분 동안 적하하였다.
실온으로 되돌려 30 분 교반한 후, 5-클로로메틸-4-(테트라히드로피란-2-일 옥시메틸)-2-(4-트리플루오로메틸페닐)티아졸 (118㎎, 0.301mmol) 을 첨가하고, 질소 분위기하에서 20 시간 가열 환류시켰다. 실온으로 되돌린 후, THF 를 감압 증류제거하고 잔사에 아세트산 (4.0mL) - 진한염산 (1.3mL) 을 첨가하여 20 시간 가열 환류시켰다.
방랭 후, 반응 용액을 빙랭수에 붓고, 아세트산에틸을 첨가하여 유기층을 분취하였다. 유기층을 포화의 탄산수소나트륨 수용액, 물, 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 채취하였다. 아세트산에틸을 감압 증류제거 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸 = 3/1-2/1) 로 정제하여 상기의 표제 화합물을 미황백색 결정 (23㎎) 으로서 얻었다 (수율 18％).
Figure 112007092750149-PCT00031
(2) 1-(4-하이드록시-3-메틸페닐)-3-[4-[4-(4-메톡시페닐)피페라진-1-일메틸]-2-(4-트리플루오로메틸페닐)티아졸-5-일]프로판-1-온
3-[4-클로로메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)-5-티아졸릴]-1-(4-히드록시-3-메틸페닐)프로판-1-온 (22㎎, 0.050mmol) 그리고 1-(4-메톡시페닐)피페라진 (20㎎, 0.104mmol) 을 THF (4.0mL) 에 용해시킨 후, 질소 분위기하에서 20 시간 가열 환류 시켰다. 실온으로 되돌린 후, THF 를 감압 증류제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸 = 1/1) 로 정제하여 상기의 표제 화합물을 무색 유상물 (26㎎) 로서 얻었다 (수율 87％).
Figure 112007092750149-PCT00032
(3) 2-[4-[3-[4-[4-(4-메톡시페닐)피페라진-1-일메틸]-2-(4-트리플루오로메틸페닐)-5-티아졸릴]프로피오닐]-2-메틸페녹시]프로피온산에틸
1-(4-하이드록시-3-메틸페닐)-3-[4-[4-(4-메톡시페닐)피페라진-1-일메틸]-2-(4-트리플루오로메틸페닐)티아졸-5-일]프로판-1-온 (50㎎, 0.084mmol), 2-브로모프로피온산에틸 (23㎎, 0.126mmol)), 탄산칼륨 (17㎎, 0.126mmol) 을 아세톤 (5mL) 에 현탁시킨 후, 실온에서 20 시간 교반하였다. 아세톤을 감압 증류제거 후, 잔사에 물, 아세트산에틸을 첨가하여 유기층을 분취하였다. 유기층을 물, 식염수로 세정하고 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 채취하였다. 아세트산에틸을 감압 증류제거 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸 = 2/1) 로 정제하여 상기의 표제 화합물을 무색 유상물 (53㎎) 로서 얻었다 (수율 91％).
Figure 112007092750149-PCT00033
(4) 2-[4-[3-[4-[4-(4-메톡시페닐)피페라진-1-일메틸]-2-(4-트리플루오로메틸페닐)-5-티아졸릴]프로피오닐]-2-메틸페녹시]프로피온산
상기의 에스테르체 (52㎎, 0.075mmol) 를 에탄올-물 (3mL-1mL) 의 혼합 용매에 현탁시킨 후, 수산화리튬의 1 수화물 (6㎎, 0.150mmol) 을 첨가하여 2 시간 가열 환류시켰다. 원료의 소실을 확인한 후, 실온으로 되돌려 얼음을 첨가하고, 이어서 1N 염산을 첨가하여 pH 5 ∼ 6 으로 하였다. 아세트산에틸을 첨가하여 유기층을 분취한 후, 물, 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 채취하였다. 아세트산에틸을 감압 증류제거함으로써 잔사에 표제 화합물을 무색 아모 르퍼스 (40㎎) 로서 얻었다 (수율 80％).
Figure 112007092750149-PCT00034
실시예 2
4-[3-[4-[4-(4- 메톡시페닐 )피페라진-1- 일메틸 ]-2-(4- 트리플루오로메틸페닐 )-5-티 아졸 릴] 프로피오닐 ]-2- 메틸페녹시아세트산
(1) 4-[3-[4-[4-(4-메톡시페닐)피페라진-1-일메틸]-2-(4-트리플루오로메틸페닐)-5-티아졸릴]프로피오닐]-2-메틸페녹시아세트산에틸
실시예 1 의 (2) 에서 얻은 1-(4-하이드록시-3-메틸페닐)-3-[4-[4-(4-메톡시페닐)피페라진-1-일메틸]-2-(4-트리플루오로메틸페닐)티아졸-5-일]프로판-1-온 (25㎎, 0.042mmol), 2-브로모아세트산에틸 (12㎎, 0.071mmol), 탄산칼륨 (12㎎, 0.088mmol) 을 아세톤 (3mL) 에 현탁시킨 후, 실온에서 20 시간 교반하였다. 아세톤을 증류제거 후, 물, 아세트산에틸을 첨가하여 유기층을 분취하였다. 유기층을 포화의 탄산수소나트륨 수용액, 물, 식염수로 세정하고 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 채취하였다. 아세트산에틸을 감압 증류제거 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸 = 3/1) 로 정제하여 상기의 표제 화합 물을 무색 유상물 (28㎎) 로서 얻었다 (수율 97％).
Figure 112007092750149-PCT00035
(2) 4-[3-[4-[4-(4-메톡시페닐)피페라진-1-일메틸]-2-(4-트리플루오로메틸페닐)-5-티아졸릴]프로피오닐]-2-메틸페녹시아세트산
실시예 1 의 (4) 와 동일한 수법을 사용하여 표제 화합물을 백색 결정으로서 얻었다.
수율 79％
Figure 112007092750149-PCT00036
실시예 3
2-[4-[3-[4-[4-(4- 메톡시페닐 )피페라진-1- 일메틸 ]-2-(4- 트리플루오로메틸페 닐)-5- 티아졸릴 ] 프로피오닐 ]-2- 메틸페녹시 ]-2- 메틸프로피온산
(1) 2-[4-[3-[4-[4-(4-메톡시페닐)피페라진-1-일메틸]-2-(4-트리플루오로메틸페닐)-5-티아졸릴]프로피오닐]-2-메틸페녹시]-2-메틸프로피온산에틸
1-(4-하이드록시-3-메틸페닐)-3-[4-[4-(4-메톡시페닐)피페라진-1-일메틸]-2-(4-트리플루오로메틸페닐)티아졸-5-일]프로판-1-온 (47㎎, 0.079mmol), 2-브로모-2-메틸프로피온산에틸 (46㎎, 0.236mmol), 탄산칼륨 (33㎎, 0.236mmol) 을 2-부타논 (4mL) 에 현탁시킨 후, 20 시간 가열 환류시켰다. 2-부타논을 증류제거 후, 물, 아세트산에틸을 첨가하여 유기층을 분취하였다. 유기층을 물, 식염수로 세정하고 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 채취하였다. 아세트산에틸을 감압 증류제거 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸 = 3/1-2/1) 로 정제하여 상기의 표제 화합물을 백색 결정 (28㎎) 으로서 얻었다 (수율 95％).
Figure 112007092750149-PCT00037
(2) 2-[4-[3-[4-[4-(4-메톡시페닐)피페라진-1-일메틸]-2-(4-트리플루오로메틸페닐)-5-티아졸릴]프로피오닐]-2-메틸페녹시]-2-메틸프로피온산
실시예 1 의 (4) 와 동일한 수법을 사용하여 표제 화합물을 백색 결정으로서 얻었다.
수율 71％
Figure 112007092750149-PCT00038
실시예 4
2-[4-[3-[4-[4-(3- 메톡시페닐 )피페라진-1- 일메틸 ]-2-(4- 트리플루오로메틸페닐 )-5- 티아졸릴 ] 프로피오닐 ]-2- 메틸페녹시 ]-2- 메틸프로피온산
(1) 1-(4-하이드록시-3-메틸페닐)-3-[4-[4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-일메틸]-2-(4-트리플루오로메틸페닐)티아졸-5-일]프로판-1-온
1-(3-메톡시페닐)피페라진을 사용하여 실시예 1 의 (2) 와 동일한 수법으로 표제 화합물을 무색 유상물로서 얻었다.
수율 81％
Figure 112007092750149-PCT00039
(2) 2-[4-[3-[4-[4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-일메틸]-2-(4-트리플루오로메틸페닐)-5-티아졸릴]프로피오닐]-2-메틸페녹시]-2-메틸프로피온산에틸
실시예 3 의 (1) 과 동일한 수법을 사용하여 표제 화합물을 무색 유상물로서 얻었다.
수율 92％
Figure 112007092750149-PCT00040
(3) 2-[4-[3-[4-[4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-일메틸]-2-(4-트리플루오로메틸페닐)-5-티아졸릴]프로피오닐]-2-메틸페녹시]-2-메틸프로피온산
실시예 1 의 (4) 와 동일한 수법을 사용하여 표제 화합물을 담황색 아모르퍼스로서 얻었다.
수율 95％
Figure 112007092750149-PCT00041
실시예 5
2-[4-[3-[4-[4-(4- 트리플루오로메틸페닐 )피페라진-1- 일메틸 ]-2-(4- 트리플루 오로메틸페닐)-5- 티아졸릴 ] 프로피오닐 ]-2- 메틸페녹시 ]-2- 메틸프로피온산
(1) 1-(4-하이드록시-3-메틸페닐)-3-[4-[4-(4-트리플루오로메틸페닐)피페라진-1-일메틸]-2-(4-트리플루오로메틸페닐)티아졸-5-일]프로판-1-온
1-(4-트리플루오로메틸페닐)피페라진을 사용하여 실시예 1 의 (2) 와 동일한 수법으로 표제 화합물을 무색 유상물로서 얻었다.
수율 90％
Figure 112007092750149-PCT00042
Figure 112007092750149-PCT00043
(2) 2-[4-[3-[4-[4-(4-트리플루오로메틸페닐)피페라진-1-일메틸]-2-(4-트리플루오로메틸페닐)-5-티아졸릴]프로피오닐]-2-메틸페녹시]-2-메틸프로피온산에틸
실시예 3 의 (1) 과 동일한 수법을 사용하여 표제 화합물을 무색 유상물로서 얻었다.
수율 85％
Figure 112007092750149-PCT00044
(3) 2-[4-[3-[4-[4-(4-트리플루오로메틸페닐)피페라진-1-일메틸]-2-(4-트리플루오로메틸페닐)-5-티아졸릴]프로피오닐]-2-메틸페녹시]-2-메틸프로피온산
실시예 1 의 (4) 와 동일한 수법을 사용하여 표제 화합물을 담황색 아모르퍼스로서 얻었다.
수율 79％
Figure 112007092750149-PCT00045
실시예 6
2-[4-[3-[4-[4-(4- 메틸페닐 )피페라진-1- 일메틸 ]-2-(4- 트리플루오로메틸페닐 )-5-티 아졸 릴] 프로피오닐 ]-2- 메틸페녹시 ]-2- 메틸프로피온산
(1) 1-(4-히드록시-3-메틸페닐)-3-[4-[4-(4-메틸페닐)피페라진-1-일메틸]-2-(4-트리플루오로메틸페닐)티아졸-5-일]프로판-1-온
1-(4-메틸페닐)피페라진을 사용하여 실시예 1 의 (2) 와 동일한 수법으로 표제 화합물을 무색 유상물로서 얻었다.
수율 91％
Figure 112007092750149-PCT00046
(2) 2-[4-[3-[4-[4-(4-메틸페닐)피페라진-1-일메틸]-2-(4-트리플루오로메틸페닐)-5-티아졸릴]프로피오닐]-2-메틸페녹시]-2-메틸프로피온산에틸
실시예 1 의 (3) 과 동일한 수법을 사용하여 표제 화합물을 무색 유상물로서 얻었다.
수율 77％
Figure 112007092750149-PCT00047
(3) 2-[4-[3-[4-[4-(4-메틸페닐)피페라진-1-일메틸]-2-(4-트리플루오로메틸페닐)-5-티아졸릴]프로피오닐]-2-메틸페녹시]-2-메틸프로피온산
실시예 1 의 (4) 와 동일한 수법을 사용하여 표제 화합물을 갈색 아모르퍼스로서 얻었다.
수율 97％
Figure 112007092750149-PCT00048
실시예 7
2-[4-[3-[4-[4-(4-메톡시벤질)피페라진-1- 일메틸 ]-2-(4- 트리플루오로메틸페닐 )-5- 티아졸릴 ] 프로피오닐 ]-2- 메틸페녹시 ]-2- 메틸프로피온산
(1) 1-(4-하이드록시-3-메틸페닐)-3-[4-[4-(4-메톡시벤질)피페라진-1-일메틸]-2-(4-트리플루오로메틸페닐)티아졸-5-일]프로판-1-온
1-(4-메톡시벤질)피페라진을 사용하고 실시예 1 의 (2) 와 동일한 수법을 사용하여 표제 화합물을 무색 유상물로서 얻었다.
수율 72％
Figure 112007092750149-PCT00049
(2) 2-[4-[3-[4-[4-(4-메톡시벤질)피페라진-1-일메틸]-2-(4-트리플루오로메틸페닐)-5-티아졸릴]프로피오닐]-2-메틸페녹시]-2-메틸프로피온산에틸
실시예 3 의 (1) 과 동일한 수법을 사용하여 표제 화합물을 무색 유상물로서 얻었다.
수율 84％
Figure 112007092750149-PCT00050
(3) 2-[4-[3-[4-[4-(4-메톡시벤질)피페라진-1-일메틸]-2-(4-트리플루오로메틸페닐)-5-티아졸릴]프로피오닐]-2-메틸페녹시]-2-메틸프로피온산
실시예 1 의 (4) 와 동일한 수법을 사용하여 표제 화합물을 갈색 아모르퍼스로서 얻었다.
수율 65％
Figure 112007092750149-PCT00051
실시예 8
2-[4-[3-[4-[4-(4- 메톡시벤조일 )피페라진-1- 일메틸 ]-2-(4- 트리플루오로메틸 페닐)-5- 티아졸릴 ] 프로피오닐 ]-2- 메틸페녹시 ]-2- 메틸프로피온산
(1) 1-(4-하이드록시-3-메틸페닐)-3-[4-[4-(4-메톡시벤조일)피페라진-1-일메틸]-2-(4-트리플루오로메틸페닐)티아졸-5-일]프로판-1-온
1-(4-메톡시벤조일)피페라진을 사용하고 실시예 1 의 (2) 와 동일한 수법을 사용하여 표제 화합물을 무색 유상물로서 얻었다.
정량적 수율
Figure 112007092750149-PCT00052
(2) 2-[4-[3-[4-[4-(4-메톡시벤조일)피페라진-1-일메틸]-2-(4-트리플루오로메틸페닐)-5-티아졸릴]프로피오닐]-2-메틸페녹시]-2-메틸프로피온산에틸
실시예 3 의 (1) 과 동일한 수법을 사용하여 표제 화합물을 무색 유상물로서 얻었다.
수율 91％
Figure 112007092750149-PCT00053
(3) 2-[4-[3-[4-[4-(4-메톡시벤조일)피페라진-1-일메틸]-2-(4-트리플루오로메틸페닐)-5-티아졸릴]프로피오닐]-2-메틸페녹시]-2-메틸프로피온산
실시예 1 의 (4) 와 동일한 수법을 사용하여 표제 화합물을 무색 아모르퍼스로서 얻었다.
수율 66％
실시예 9
2-[4-[3-[4-[4-(2- 메톡시페닐 )피페라진-1- 일메틸 ]-2-(4- 트리플루오로메틸페 닐)-5- 티아졸릴 ] 프로피오닐 ]-2- 메틸페녹시 ]-2- 메틸프로피온산
(1) 1-(4-하이드록시-3-메틸페닐)-3-[4-[4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일메틸]-2-(4-트리플루오로메틸페닐)티아졸-5-일]프로판-1-온
1-(2-메톡시페닐)피페라진을 사용하여 실시예 1 의 (2) 와 동일한 수법으로 표제 화합물을 무색 유상물로서 얻었다.
수율 89％
Figure 112007092750149-PCT00055
(2) 2-[4-[3-[4-[4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일메틸]-2-(4-트리플루오로메틸페닐)-5-티아졸릴]프로피오닐]-2-메틸페녹시]-2-메틸프로피온산에틸
실시예 3 의 (1) 과 동일한 수법을 사용하여 표제 화합물을 무색 유상물로서 얻었다.
수율 91％
Figure 112007092750149-PCT00056
(3) 2-[4-[3-[4-[4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일메틸]-2-(4-트리플루오로메틸페닐)-5-티아졸릴]프로피오닐]-2-메틸페녹시]-2-메틸프로피온산
실시예 1 의 (4) 와 동일한 수법을 사용하여 표제 화합물을 무색 아모르퍼스로서 얻었다.
수율 78％
Figure 112007092750149-PCT00057
실시예 10
2-[4-[3-[4-[4-(4- 플루오로페닐 )피페라진-1- 일메틸 ]-2-(4- 트리플루오로메틸페닐 )-5- 티아졸릴 ] 프로피오닐 ]-2- 메틸페녹시 ]-2- 메틸프로피온산
(1) 1-(4-하이드록시-3-메틸페닐)-3-[4-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일메틸]-2-(4-트리플루오로메틸페닐)티아졸-5-일]프로판-1-온
1-(4-플루오로페닐)피페라진을 사용하여 실시예 1 의 (2) 와 동일한 수법으로 표제 화합물을 무색 유상물로서 얻었다.
수율 83％
Figure 112007092750149-PCT00058
(2) 2-[4-[3-[4-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일메틸]-2-(4-트리플루오로메틸페닐)-5-티아졸릴]프로피오닐]-2-메틸페녹시]-2-메틸프로피온산에틸
실시예 3 의 (1) 과 동일한 수법을 사용하여 표제 화합물을 무색 유상물로서 얻었다.
수율 91％
Figure 112007092750149-PCT00059
(3) 2-[4-[3-[4-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일메틸]-2-(4-트리플루오로메틸페닐)-5-티아졸릴]프로피오닐]-2-메틸페녹시]-2-메틸프로피온산
실시예 1 의 (4) 와 동일한 수법을 사용하여 표제 화합물을 무색 아모르퍼스로서 얻었다.
수율 82％
Figure 112007092750149-PCT00060
실시예 11
2-[4-[3-[4-[4-(4- 이소프로필페닐 )피페라진-1- 일메틸 ]-2-(4- 트리플루오로메 틸페닐)-5- 티아졸릴 ] 프로피오닐 ]-2- 메틸페녹시 ]-2- 메틸프로피온산
(1) 1-(4-하이드록시-3-메틸페닐)-3-[4-[4-(4-이소프로필페닐)피페라진-1-일메틸]-2-(4-트리플루오로메틸페닐)티아졸-5-일]프로판-1-온
1-(4-이소프로필페닐)피페라진을 사용하여 실시예 1 의 (2) 와 동일한 수법으로 표제 화합물을 무색 유상물로서 얻었다.
정량적 수율
Figure 112007092750149-PCT00061
(2) 2-[4-[3-[4-[4-(4-이소프로필페닐)피페라진-1-일메틸]-2-(4-트리플루오로메틸페닐)-5-티아졸릴]프로피오닐]-2-메틸페녹시]-2-메틸프로피온산에틸
실시예 3 의 (1) 과 동일한 수법을 사용하여 표제 화합물을 무색 유상물로서 얻었다.
수율 61％
Figure 112007092750149-PCT00062
(3) 2-[4-[3-[4-[4-(4-이소프로필페닐)피페라진-1-일메틸]-2-(4-트리플루오로메틸페닐)-5-티아졸릴]프로피오닐]-2-메틸페녹시]-2-메틸프로피온산
실시예 1 의 (4) 와 동일한 수법을 사용하여 표제 화합물을 미갈색 아모르퍼스로서 얻었다.
수율 84％
Figure 112007092750149-PCT00063
실시예 12
2-[4-[3-[4-[4-(3,4- 디메톡시페닐 )피페라진-1- 일메틸 ]-2-(4- 트리플루오로메 틸페닐)-5- 티아졸릴 ] 프로피오닐 ]-2- 메틸페녹시 ]-2- 메틸프로피온산
(1) 1-(4-하이드록시-3-메틸페닐)-3-[4-[4-(3,4-디메톡시페닐)피페라진-1-일메틸]-2-(4-트리플루오로메틸페닐)티아졸-5-일]프로판-1-온
1-(3,4-디메톡시페닐)피페라진을 사용하여 실시예 1 의 (2) 와 동일한 수법으로 표제 화합물을 무색 유상물로서 얻었다.
수율 84％
Figure 112007092750149-PCT00064
(2) 2-[4-[3-[4-[4-(3,4-디메톡시페닐)피페라진-1-일메틸]-2-(4-트리플루오로메틸페닐)-5-티아졸릴]프로피오닐]-2-메틸페녹시]-2-메틸프로피온산에틸
실시예 3 의 (1) 과 동일한 수법을 사용하여 표제 화합물을 무색 유상물로서 얻었다.
수율 92％
Figure 112007092750149-PCT00065
(3) 2-[4-[3-[4-[4-(3,4-디메톡시페닐)피페라진-1-일메틸]-2-(4-트리플루오로메틸페닐)-5-티아졸릴]프로피오닐]-2-메틸페녹시]-2-메틸프로피온산
실시예 1 의 (4) 와 동일한 수법을 사용하여 표제 화합물을 미갈색 아모르퍼스로서 얻었다.
수율 88％
Figure 112007092750149-PCT00066
실시예 13
2-[4-[3-[4-[4-(4- 에톡시페닐 )피페라진-1- 일메틸 ]-2-(4- 트리플루오로메틸페닐 )-5- 티아졸릴 ] 프로피오닐 ]-2- 메틸페녹시 ]-2- 메틸프로피온산
(1) 1-(4-하이드록시-3-메틸페닐)-3-[4-[4-(4-에톡시페닐)피페라진-1-일메틸]-2-(4-트리플루오로메틸페닐)티아졸-5-일]프로판-1-온
1-(4-에톡시페닐)피페라진을 사용하여 실시예 1 의 (2) 와 동일한 수법으로 표제 화합물을 무색 유상물로서 얻었다.
수율 84％
Figure 112007092750149-PCT00067
(2) 2-[4-[3-[4-[4-(4-에톡시페닐)피페라진-1-일메틸]-2-(4-트리플루오로메틸페닐)-5-티아졸릴]프로피오닐]-2-메틸페녹시]-2-메틸프로피온산에틸
실시예 1 의 (3) 과 동일한 수법을 사용하여 표제 화합물을 무색 유상물로서 얻었다.
수율 78％
Figure 112007092750149-PCT00068
(3) 2-[4-[3-[4-[4-(4-에톡시페닐)피페라진-1-일메틸]-2-(4-트리플루오로메틸페닐)-5-티아졸릴]프로피오닐]-2-메틸페녹시]-2-메틸프로피온산
실시예 1 의 (4) 와 동일한 수법을 사용하여 표제 화합물을 미갈색 아모르퍼스로서 얻었다.
수율 89％
Figure 112007092750149-PCT00069
실시예 14
2-[4-[3-[4-[4-(4- 메톡시페닐 )피페라진-1- 일메틸 ]-2-(4- 트리플루오로메틸페닐 )-5- 티아졸릴 ] 프로피오닐 ] 페녹시 ]-2- 메틸프로피온산
(1) 1-(4-하이드록시페닐)-3-[4-[4-(4-메톡시페닐)피페라진-1-일메틸]-2-(4-트리플루오로메틸페닐)티아졸-5-일]프로판-1-온
빙랭시킨 THF (10mL) 에 60％ 수소화나트륨 (10㎎, 0.254mmol) 을 첨가하였다. 이어서 2-[(4-벤질옥시)벤조일]아세트산에틸 (69㎎, 0.231mmol) 의 THF (3.0mL) 용액을 30 분 동안 적하하였다.
실온으로 되돌려 30 분 교반한 후, 5-클로로메틸-4-(테트라히드로피란-2-일옥시메틸)-2-(4-트리플루오로메틸페닐)티아졸 (91㎎, 0.231mmol) 을 첨가하고, 질소 분위기하에서 20 시간 가열 환류시켰다. 실온으로 되돌린 후, THF 를 감압 증류제거하고, 잔사에 아세트산 (2mL) - 진한염산 (2mL) 을 첨가하여 20 시간 가열 환류시켰다. 반응 용액을 빙랭수에 붓고, 아세트산에틸을 첨가하여 추출, 유기층을 분취하였다. 유기층을 포화의 탄산수소나트륨 수용액, 물, 식염수로 세정하고 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 채취하였다. 아세트산에틸을 감압 증류제거 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸 = 3/1-1/3) 로 정제하여 상기의 표제 화합물을 미황백색 결정 (18㎎) 으로서 얻었다 (수율 18％).
Figure 112007092750149-PCT00070
(2) 1-(4-하이드록시페닐)-3-[4-[4-(4-메톡시페닐)피페라진-1-일메틸]-2-(4-트리플루오로메틸페닐)티아졸-5-일]프로판-1-온
1-(4-메톡시페닐)피페라진을 사용하여 실시예 1 의 (2) 와 동일한 수법으로 표제 화합물을 무색 유상물로서 얻었다.
수율 96％
Figure 112007092750149-PCT00071
(3) 2-[4-[3-[4-[4-(4-메톡시페닐)피페라진-1-일메틸]-2-(4-트리플루오로메틸페닐)-5-티아졸릴]프로피오닐]페녹시]-2-메틸프로피온산에틸
실시예 3 의 (1) 과 동일한 수법을 사용하여 표제 화합물을 무색 유상물로서 얻었다.
수율 78％
Figure 112007092750149-PCT00072
(4) 2-[4-[3-[4-[4-(4-메톡시페닐)피페라진-1-일메틸]-2-(4-트리플루오로메틸페닐)-5-티아졸릴]프로피오닐]페녹시]-2-메틸프로피온산
실시예 1 의 (4) 와 동일한 수법을 사용하여 표제 화합물을 담황색 아모르퍼스로서 얻었다.
수율 89％
Figure 112007092750149-PCT00073
실시예 15
2-[4-[3-[4-[4-(4- 트리플루오로메톡시페닐 )피페라진-1- 일메틸 ]-2-(4- 트리플루오로메틸페닐 )-5- 티아졸릴 ] 프로피오닐 ]-2- 메틸페녹시 ]-2- 메틸프로피온산
(1) 1-(4-하이드록시-3-메틸페닐)-3-[4-[4-(4-트리플루오로메톡시페닐)피페라진-1-일메틸]-2-(4-트리플루오로메틸페닐)티아졸-5-일]프로판-1-온
1-(4-트리플루오로메톡시페닐)피페라진을 사용하여 실시예 1 의 (2) 와 동일한 수법으로 표제 화합물을 무색 유상물로서 얻었다.
수율 93％
Figure 112007092750149-PCT00074
(2) 2-[4-[3-[4-[4-(4-트리플루오로메톡시페닐)피페라진-1-일메틸]-2-(4-트리플루오로메틸페닐)-5-티아졸릴]프로피오닐]-2-메틸페녹시]-2-메틸프로피온산에틸
실시예 3 의 (1) 과 동일한 수법을 사용하여 표제 화합물을 무색 유상물로서 얻었다.
수율 85％
Figure 112007092750149-PCT00075
(3) 2-[4-[3-[4-[4-(4-트리플루오로메톡시페닐)피페라진-1-일메틸]-2-(4-트리플루오로메틸페닐)-5-티아졸릴]프로피오닐]-2-메틸페녹시]-2-메틸프로피온산
실시예 1 의 (4) 와 동일한 수법을 사용하여 표제 화합물을 담황색 아모르퍼스로서 얻었다.
수율 89％
Figure 112007092750149-PCT00076
실시예 16
2-[4-[3-[4-[4-(4- 이소프로필옥시페닐 )피페라진-1- 일메틸 ]-2-(4- 트리플루오 로메틸페닐)-5- 티아졸릴 ] 프로피오닐 ]-2- 메틸페녹시 ]-2- 메틸프로피온산
(1) 1-(4-하이드록시-3-메틸페닐)-3-[4-[4-(4-이소프로필옥시페닐)피페라진-1-일메틸]-2-(4-트리플루오로메틸페닐)티아졸-5-일]프로판-1-온
1-(4-이소프로필옥시페닐)피페라진을 사용하여 실시예 1 의 (2) 와 동일한 수법으로 표제 화합물을 무색 유상물로서 얻었다.
수율 93％
Figure 112007092750149-PCT00077
(2) 2-[4-[3-[4-[4-(4-이소프로필옥시페닐)피페라진-1-일메틸]-2-(4-트리플루오로메틸페닐)-5-티아졸릴]프로피오닐]-2-메틸페녹시]-2-메틸프로피온산에틸
실시예 3 의 (1) 과 동일한 수법을 사용하여 표제 화합물을 무색 유상물로서 얻었다.
수율 85％
Figure 112007092750149-PCT00078
(3) 2-[4-[3-[4-[4-(4-이소프로필옥시페닐)피페라진-1-일메틸]-2-(4-트리플루오로메틸페닐)-5-티아졸릴]프로피오닐]-2-메틸페녹시]-2-메틸프로피온산
실시예 1 의 (4) 와 동일한 수법을 사용하여 표제 화합물을 담황색 아모르퍼스로서 얻었다.
수율 89％
Figure 112007092750149-PCT00079
실시예 17 약리 실험
I. 시험 방법
시험 화합물 (실시예 화합물) 의 PPAR 활성화 작용을 이하와 같이 측정하였다.
CV-1 세포 (ATCC) 에 수용체 발현 플라스미드 (pSG5-GAL4-hPPARα 또는 γ 또는 δ (LBD)), 루시페라아제 발현 플라스미드 (pUC8-MH100×4-TK-Luc) 및 β-갈락토시다아제 발현 플라스미드 (pCMX-β-GAL) (Kliewer, S. A. et. al., (1992) Nature, 358 : 771-774) 를 도입하였다. 리포펙션 시약 (DMRIE-C 또는 Lipofectamine 2000 (Invitrogen)) 을 사용하여 유전자 도입을 실시한 후, 공시 화합물 존재하에서 약 40 시간 배양하였다. 가용화 세포를 루시페라아제 활성 및 β-GAL 활성 측정에 사용하였다. 루시페라아제 활성은 β-GAL 활성으로 보정하고, PPARα 는 GW-590735 (PPARα 선택적 agonist) 를, PPARγ 는 Rosiglitazone 을, PPARδ 는 GW-501516 으로 처리한 세포의 루시페라아제 활성치를 100％ 로 하 고, 상대적인 리간드 활성을 산출하여 EC50 을 구하였다.
II . 시험 결과
시험 결과를 표 17 에 나타낸다.
Figure 112007092750149-PCT00080
PPAR 활성 : 대조약을 100％ 로 하였을 때의 시험 화합물 10-6M 에서의 상대치를 리간드 활성을 산출하여 얻어진 EC50 : μM
α : GW-590735 10-6M
γ : Rosiglitazone 10-5M
δ : GW-501516 10-7M
표 17 에서 알 수 있는 바와 같이, 실시예 화합물은 우수한 PPAR 의 활성화 작용을 나타내고, 특히 실시예 5 의 화합물은 강력하며 또한 선택적인 PPARα 애고니스트 작용을 나타내고, 실시예 11 및 16 의 화합물은 양호한 α/γ 의 dual 애고니스트 활성을 나타냈다.

Claims (18)

  1. 다음의 일반식 (I),
    Figure 112007092750149-PCT00081
    (식 중, A 는 CH 또는 질소 원자를 나타내고,
    B 는 산소 원자 또는 C(R8)(R9) 를 나타내고, 여기서, R8 및 R9 는 동일하거나 상이해도 되고, 수소 원자 또는 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기를 나타내고,
    W1 은 결합수(結合手), C(=O) 또는 (-C(R10)(R11)-)m 을 나타내고, 여기서 R10 및 R11 은 동일하거나 상이해도 되고, 수소 원자 또는 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기를 나타내고, m 은 1 ∼ 3 의 정수를 나타내고,
    X 및 Y 는 상이하며, 산소 원자, 황 원자, 질소 원자 또는 CR12 를 나타내고, 여기서 R12 는 수소 원자 또는 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기를 나타내고,
    Z1 은 결합수, 산소 원자, 황 원자 또는 C(R13)(R14) 를 나타내고, 여기서 R13 및 R14 는 동일하거나 상이해도 되고, 수소 원자 또는 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기를 나타내고,
    R1, R2 및 R3 은 동일하거나 상이해도 되고, 수소 원자, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 탄소수 2 ∼ 8 의 알케닐기, 탄소수 2 ∼ 8 의 알키닐기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 할로겐 원자, 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 수산기, 니트로기, 탄소수 2 ∼ 8 의 아실기, 탄소수 6 ∼ 10 의 아릴기 또는 5 혹은 6 원자고리의 복소환기를 나타내고,
    R4 및 R5 는 동일하거나 상이해도 되고, 수소 원자, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 또는 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기를 나타내고,
    R6 및 R7 은 동일하거나 상이해도 되고, 수소 원자, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 탄소수 2 ∼ 8 의 알케닐기, 탄소수 2 ∼ 8 의 알키닐기 또는 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기를 나타내고,
    그리고, n 은 1 ∼ 5 의 정수를 나타낸다)
    로 표시되는 화합물 또는 그 염.
  2. 제 1 항에 있어서,
    A 가 CH 인 화합물 또는 그 염.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    B 가 산소 원자인 화합물 또는 그 염.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    W1 이 결합수인 화합물 또는 그 염.
  5. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    W1 이 메틸렌 또는 C(=O) 인 화합물 또는 그 염.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    X 및 Y 가 상이하며, 산소 원자, 황 원자 또는 질소 원자인 화합물 또는 그 염.
  7. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    X 가 황 원자이고, Y 가 질소 원자인 화합물 또는 그 염.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Z1 이 산소 원자 또는 황 원자인 화합물 또는 그 염.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1, R2 및 R3 이 동일하거나 상이해도 되고, 수소 원자, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 탄소수 2 ∼ 8 의 알케닐기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 할로겐 원자, 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 또는 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기인 화합물 또는 그 염.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4 및 R5 가 동일하거나 상이해도 되고, 수소 원자 또는 메틸기인 화합물 또는 그 염.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R6 및 R7 이 동일하거나 상이해도 되고, 수소 원자 또는 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기인 화합물 또는 그 염.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    n 이 2 ∼ 4 의 정수인 화합물 또는 그 염.
  13. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    n 이 2 인 화합물 또는 그 염.
  14. 다음의 일반식 (II),
    Figure 112007092750149-PCT00082
    (식 중, W2 는 결합수, C(=O) 또는 CH2 를 나타내고,
    Z2 는 산소 원자 또는 황 원자를 나타내고,
    R21, R22 및 R23 은 동일하거나 상이해도 되고, 수소 원자, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 탄소수 2 ∼ 8 의 알케닐기, 탄소수 2 ∼ 8 의 알키닐기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 할로겐 원자, 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 수산기, 니트로기, 탄소수 2 ∼ 8 의 아실기, 탄소수 6 ∼ 10 의 아릴기 또는 5 혹은 6 원자고리의 복소환기를 나타내고,
    그리고, R24 및 R25 는 동일하거나 상이해도 되고, 수소 원자, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기 또는 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기를 나타낸다)
    로 표시되는 화합물 또는 그 염.
  15. 제 14 항에 있어서,
    W2 가 결합수인 화합물 또는 그 염.
  16. 제 14 항 또는 제 15 항에 있어서,
    R21, R22 및 R23 이 동일하거나 상이해도 되고, 수소 원자, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 탄소수 2 ∼ 8 의 알케닐기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 할로겐 원자, 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 또는 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기인 화합물 또는 그 염.
  17. 제 14 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R24 및 R25 가 동일하거나 상이해도 되고, 수소 원자 또는 메틸기인 화합물 또는 그 염.
  18. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 염을 유효 성분으로서 함유하는 페록시좀 증식제 활성화 수용체의 활성화제.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6787552B2 (en) * 2000-08-11 2004-09-07 Nippon Chemiphar Co., Ltd. PPAR delta activators
GB0031103D0 (en) * 2000-12-20 2001-01-31 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
JP4157381B2 (ja) * 2001-03-23 2008-10-01 日本ケミファ株式会社 ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体の活性化剤
GB0111523D0 (en) * 2001-05-11 2001-07-04 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
PT1424330E (pt) * 2001-08-10 2011-12-22 Nippon Chemiphar Co Activador do receptor ä responsivo a proliferadores peroxissomais

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