WO2006057448A1 - アリールアルカン酸誘導体 - Google Patents

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WO2006057448A1
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ring
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pyrazole
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Tsuyoshi Maekawa
Osamu Ujikawa
Hidenori Abe
Izumi Nomura
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Takeda Pharmaceutical Company Limited
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    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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    • C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5
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    • C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C07D231/22—One oxygen atom attached in position 3 or 5 with aryl radicals attached to ring nitrogen atoms
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

Definitions

  • the present invention relates to a novel aryloalkanoic acid derivative which has an excellent blood glucose lowering action and blood lipid lowering action and is useful as a preventive / therapeutic agent for diabetes, hyperlipidemia, glucose intolerance and the like.
  • alkanoic acid derivative compounds described in the following documents are known.
  • a r I, A r II and A r III represent aryl, condensed arylol cycloalkyl, fused aryl cyclyl, etc .;
  • A, B and D represent oxygen atoms, bonds, NR, etc.
  • E represents a bond or an ethylene group;
  • Z represents R 21 0 2 C—, R 21 OC— (R 2 represents a hydrogen atom, etc.), tedrazolyl, thiazolidinediol, etc .;
  • a, b, c e. represents 0-4; d. represents 0-5; f represents 0-6;
  • Ri ⁇ R ⁇ P represents a hydrogen atom, etc.
  • a compound represented by ⁇ is described. .
  • X is carboxy, etc .; X 1 is oxygen atom, etc .; X 2 is oxygen atom, etc .; R 1 and R 2 are hydrogen atoms, etc .; n is 1 or 2; A nitrogen atom, the other represents a sulfur atom or an oxygen atom; y represents 0 to 5; R 3 represents trifluoromethyl, etc.]
  • Ongoing Publication No. 0 2 Z05 3547 pamphlet includes a formula useful as a prophylactic agent for diabetes, etc .:
  • R 1 is an optionally substituted 5-membered aromatic heterocyclic group; X is 0 such as a bond; Q is C. Y represents a bond, etc.
  • Ring A represents an optionally substituted aromatic ring; Z represents one (CH 2 ) n— Z 1 — (n represents 1 to 8, Z 1 represents an oxygen atom, etc.);
  • Ring B represents an optionally substituted benzene, etc .;
  • U represents a bond, etc .;
  • W represents C n.
  • Divalent hydrocarbon group; 'R 3 is one OH +.
  • R 1 represents an optionally substituted 5-membered heterocyclic group
  • X and Y represent a bond, 0 oxygen atom, sulfur atom, etc .
  • Q represents a divalent 20 hydrocarbon group
  • ring A Represents an aromatic ring which may further have 1 to 3 substituents
  • Z represents one (CH 2 ) n— Z 1 —
  • ring B represents a 5-membered heterocyclic ring which may further have 1 to 3 substituents
  • W is divalent: C _ 2. Saturated hydrocarbon group; R 2 represents 1 OH, etc.]
  • WO 03Z0249 No. 37 pamphlet has formulas useful for the treatment of hyperglycemia, diabetes, etc .:
  • X represents a carbon atom, etc .
  • R 1 to R 5 represent a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted aryl alkyl, etc .
  • A may be substituted
  • Alkyl represents;
  • B represents a single bond, .pi.> Optionally substituted alkyl.
  • Panflet has a formula useful for the prevention and treatment of diabetes and the like:
  • ring A represents a ring optionally having 1 to 3 substituents
  • ring B represents a 1,2-azole ring optionally having 1 to 3 substituents
  • a 1) Joy (: is a bond, —O—, etc .
  • Y a is a divalent aliphatic hydrocarbon residue
  • Yb and Y c are bonds, divalent C _ 2
  • ring C represents a monocyclic aromatic ring optionally having 1 to 3 substituents
  • R represents one OH, etc.
  • A represents an optionally substituted aryl, etc .
  • B represents one of the formulas (G-Li n -G 2 (G 1 ) m — CG 1 represents an oxygen atom, etc .
  • G. 2 represents an alkylene, etc. N and m.
  • Each represents 0 or 1] and the like
  • R 1 represents a hydrogen atom and the like
  • R 2 represents a hydrogen atom and the like
  • Y represents the formula CFi— (G 3 ) n — G 4 [G 3 represents oxygen atom, etc .
  • G 4 represents alkyl, n represents 0 or 1], etc.]
  • A is an optionally substituted alkyl, etc .; Z 1 is alkyl, aryl, etc .; Z 2 is alkyl, etc .; n is 0-3; G is CQOR 1 (R 1 is H, etc.] -E; hydrogen atom, etc .; X represents hydrogen atom]
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. 4-2 1 7 6 6 8 discloses an agricultural and horticultural fungicide having the formula:
  • R i and R 2 represent a hydrogen atom, the same alkyl group, etc .;
  • B represents methoxycarbonyl, etc .;
  • P PAR y Peroxisome proliferator-responsive receptor gamma
  • RXR retinoic X receptor
  • prostaglandin J 2 may be an endogenous ligand of P PAR ⁇
  • P a kind of insulin sensitizer represented by P
  • its strength is in parallel with hypoglycemic action or adipocyte differentiation promoting action
  • Cell, 8 3 The Journal of Biological Chemistry, 2 70 ⁇ , 1 2 9 5 3 (p. 80 3 (1 9 9 5); The 'Journal of Biological Chemistry 1 9 9 5); Journal of Medicinal Chemistry, 3 9 ⁇ , 6 5 5 (1 9 9 6)].
  • PPAR ⁇ is expressed in cultured cells derived from human liposarcoma, and its growth is stopped by the addition of PPAR ligand [Proceedings of the National Academy ⁇ Sciences ⁇ Ob ⁇ The ⁇ United 'States of America ⁇ Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 9 4 ⁇ , 2 3 7 (1 9 9 7)], 2)
  • PPAR ligand Proceedings of the National Academy ⁇ Sciences ⁇ Ob ⁇ The ⁇ United 'States of America ⁇ Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 9 4 ⁇ , 2 3 7 (1 9 9 7)]
  • Non-steroidal anti-inflammatory drugs represented by indomethacin and phenoprofen have P PAR y ligand activity
  • a r represents an optionally substituted aromatic ring; Xa, Xc, Ya, Yc, ⁇ oppi ⁇ , the same or different, bond, oxygen, sulfur, —CO—, one CS—, -CR 3 (OR 4 ) —, — NR 5 —, 1 SO—, 1 S 0 2 —, 1 CONR 6 — or 1 NR 6 CO— 3 ⁇ 4 (R 3 represents a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group, R 4 represents a hydrogen atom Or a protective group for a hydroxyl group, R 5 represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group or an amino group, and R 6 represents a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group. );
  • Hibisobi is the same or different and each has a divalent hydrocarbon group with 1 or 20 carbon atoms and no bond.
  • R 1 represents an optionally substituted hydrocarbon group
  • Ring A represents an aromatic ring which may be further converted (provided that the ring is not a benzimidazole);
  • n is an integer from 1 to 8;
  • Ring B represents an optionally substituted aromatic ring (which is not oxazole);
  • W represents a divalent saturated hydrocarbon group having 1 to 20 carbon atoms
  • R 2 represents one OR 8 (R 8 represents a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group) or one NR 9 R 1 Q.
  • R 9 and R 1 G are the same or different, Each represents a non-substituted hydrocarbon group, a substituted.
  • An optionally substituted heterocyclic group, or an acyl group, or R 9 and R 1 Q are bonded to each other. , Together with the adjacent nitrogen atom, forms an optionally substituted ring): X, X a, X b and X c are not all bonds;
  • Z 1 and Z 2 are not all bonds or oxygen atoms; when ring A is a benzene ring, X c and Y c must be bonded to adjacent carbon atoms on the benzene ring. And Z 2 is not a sulfur atom]
  • X a is a bond or an oxygen atom
  • Xb is a bond or a divalent hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms
  • X c is a bond, an oxygen atom, one CO— or 1 NR 6 CO— (wherein R 6 is a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms);
  • Y a is a bond, oxygen atom, sulfur atom, one NR 5 — (R 5 is an alkyl group having 1 or 4 carbon atoms), one S0 2 —, one CONR 6 — or one NR 6 CO — (R 6 is a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms), Yb is a bond or a divalent hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms, and Y c is a bond or oxygen.
  • R 2 is one OR 8 , and R 8 is a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 or 4 carbon atoms; [1 5] 3 — ⁇ 3-[3— (2- ⁇ [3—Black mouth 1-5— (Trifluoromethenole) pyridine 1 2-yl] oxy ⁇ — 4 1 Isopropoxyphenyl) Propoxy] — 1—Ethyl 1 H-pyrazo "one 5-yl ⁇ propanoic acid,
  • a pharmaceutical comprising compound (I) or a prodrug thereof;
  • Retinoid-related receptor function modulator comprising compound (I) or a prodrug thereof;
  • Insulin resistance improving agent comprising compound (I) or a prodrug thereof
  • [2 5] A method for preventing or treating diabetes in a mammal, comprising administering the compound (I) or a prodrug thereof to the mammal;
  • a method for preventing or treating hyperlipidemia in a mammal comprising administering Compound (I) or a prodrug thereof to the mammal;
  • [2 7] A method for preventing or treating impaired glucose tolerance in a mammal, comprising administering Compound (I) or a prodrug thereof to the mammal;
  • ⁇ 2 ⁇ represents an oxygen atom, a sulfur atom or —NR 5 — (R 5 has the same meaning as [1] above, and other symbols have the same meaning as [1] above]]
  • the compound of the present invention has an excellent blood glucose lowering action and blood lipid lowering action, and is useful as a prophylactic / therapeutic agent for diabetes, hyperlipidemia, glucose intolerance and the like.
  • Ar represents a substituted aromatic ring which may be T.
  • aromatic ring in the “optionally substituted aromatic ring” represented by Ar include, for example, a benzene ring, a condensed aromatic hydrocarbon ring, a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic ring, and a condensed aromatic heterocyclic ring. A ring etc. are mentioned.
  • examples of the “condensed aromatic hydrocarbon ring” include a condensed aromatic hydrocarbon ring having 9 to 14 carbon atoms, and may be partially hydrogenated. Specific examples include naphthalene, indene, fluorene, and anthracene.
  • Examples of the “5- or 6-membered aromatic heterocycle” include a 5- or 6-membered aromatic heterocycle containing 1 to 3 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom. .
  • the “fused aromatic heterocycle” includes, for example, 9 to 14 member (preferably 9 or 10 member) containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to carbon atom And a condensed aromatic heterocycle.
  • benzofuran, benzothiophene, benzimidazole, benzoxazole, benzothiazole, benzisothiazole, naphtho [2,3-b] thiophene isoquinoline, quinoline, indole, quinoxaline, phenanthridine, phenoxazine, phenoxazine, Examples include phthalazine, naphthyridine, quinazoline, cinnoline, carbazole, monocarboline, acridine, and phenazine.
  • aromatic ring in the “optionally substituted aromatic ring” represented by Ar is preferably a benzene ring, a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic ring (eg, pyridine, oxazole, etc.), 9 Or 1 to 4 membered condensed aromatic heterocycles (eg quinoline) More preferred are a benzene ring, a pyridine ring, an oxazole ring, a quinoline ring and the like.
  • the “aromatic ring” in the “optionally substituted aromatic ring” represented by Ar may have 1 to 4, preferably 1 to 3 substituents at substitutable positions.
  • substituents include, for example, “halogen atom”, “nitro group”, “optionally substituted aliphatic hydrocarbon group”, “optionally substituted alicyclic hydrocarbon” Group “,” optionally substituted aromatic hydrocarbon group “,” optionally substituted heterocyclic group “,” optionally substituted acyl group “,” optionally substituted amino group “. , “Optionally substituted hydroxy group”, “optionally substituted mercapto group”, and the like. When there are two or more substituents, the substituents may be the same or different.
  • halogen atom examples include fluorine, chlorine, bromine and iodine. Among them, fluorine and chlorine are preferable.
  • aliphatic hydrocarbon group in the “optionally substituted aliphatic hydrocarbon group” examples include a linear or branched aliphatic hydrocarbon group having 1 to 15 carbon atoms, such as an alkyl group, an alkenyl group, and the like. Group, alkynyl S and the like.
  • naralkyl group examples include alkyl groups having from 10 to 10 carbon atoms, such as methyl, til, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl,. Tert-butyl, petyl, isopentyl, neopetyl 1-ethylpropyl, hexyl, isohexyl, 1,1-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 3,3-dimethylinoleptyl, 2-ethynolebutyl, heptinole, octyl, noel, decyl and the like.
  • alkenyl group examples include alkenyl groups having 2 to 10 carbon atoms, such as ethenole, 1-propenyl, 2-propenyl, 2-methynole 1-propenyl, 1-butenyl.
  • alkynyl group examples include alkynyl groups having 2 to 10 carbon atoms such as ethynyl, 1-probule, 2-probule, 1-butulyl, 2-butynyl, 3-butulyl, 1-pentul, Examples include pentynyl, 3-pentur, 4-pentinole, 1-hexinole, 2-hexinole, 3-hex / re, 4-hexyl, 5-hexynyl, 1-heptul, 1-octynyl, etc.
  • substituent in the “optionally substituted aliphatic hydrocarbon group” examples include pentynyl, 3-pentur, 4-pentinole, 1-hexinole, 2-hexinole, 3-hex / re, 4-hexyl, 5-hexynyl, 1-heptul, 1-octynyl, etc.
  • a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms eg, cyclohexyl
  • a 6 to 14 carbon aryl group eg phenyl, naphthyl
  • Aromatic heterocyclic groups eg, cetyl, furyl, pyridyl, oxazolyl, thiazolyl
  • Non-aromatic heterocyclic groups eg, tetrahydrofuryl, morpholino, thiomorpholino, piperidino, pyrrolidinyl, piperazinyl
  • amino group mono- or di-substituted by an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or an acyl group having 2 to 8 carbon atoms eg, an aralkylcarbonyl group
  • a C 2-8 acyl group (eg, an alkylcarbonyl group),
  • a rubamoyl group a sulfamoyl group mono- or di-substituted with an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms,
  • Sulfamoyl group mono- or di-substituted with an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • Carboxanol group
  • alkoxycarbonyl group having 2 to 8 carbon atoms eg, methoxycarbonyl, ethoxycanoleboninole
  • H. droxy group
  • alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms eg, methoxy, ethoxy, silane
  • 1 to 3 halogen atoms eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine
  • halogen atoms eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine.
  • allyloxy cycloalkyl having 3 to 7 carbon atoms
  • An oxy group eg, cyclohexyloxy
  • a aralkyloxy group having 7 to 9 carbon atoms eg, benzyloxy
  • An aryloxy group having 6 to 14 carbon atoms eg, phenyloxy, nabutoxy
  • alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms eg, methylthio, ethylthio
  • halogen atoms eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine
  • a aralkylthio group having 7 to 9 carbon atoms eg, benzylthio
  • Halogen atom eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine
  • the number of substituents is, for example, 1 to 3. When two or more substituents are present, the substituents may be the same or different.
  • the alicyclic hydrocarbon group in the optionally substituted alicyclic hydrocarbon group j includes a saturated or unsaturated alicyclic hydrocarbon group having 3 to 12 carbon atoms, such as alkyl Group, a cycloalkenyl group, a cyclic alkenyl group and the like.
  • Preferred examples of the cycloalkyl group include cyclohexyl groups having 3 to 10 carbon atoms, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexinole, cycloheptylcyclooctenole, and bicyclo [2.2.1].
  • cycloalkenyl group examples include a cycloalkenyl group having 3 to 10 carbon atoms, such as 2-cyclopentene 1-yl, 3-cyclopentene 1-inole, 2-cyclohexene 1-inole, Examples include 3-cyclohexene 1-1-inore.
  • cyclaalkenylenyl group examples include C 4 to C 10 alkanolcadienyl groups such as 2,4-cyclopentagen 1-isure, 2,4-cyclohexagen 1 1 And 2, 5-cyclohexagen_ 1-yl.
  • aromatic hydrocarbon group in the “optionally substituted aromatic hydrocarbon group” examples include an aromatic hydrocarbon group having 6 to 14 carbon atoms (eg, aryl group), such as phenyl, naphthynole, anthryl, phenanthrinol. , Acenaphthyleninore, biphenylyl and the like. Of these, phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl and the like are preferable.
  • the aromatic hydrocarbon group may be partially hydrogenated, and examples of the partially hydrogenated aromatic hydrocarbon group include tetrahydronaphthalenyl.
  • heterocyclic group in the “optionally substituted heterocyclic group” examples include an aromatic heterocyclic group and a non-aromatic heterocyclic group.
  • the aromatic heterocyclic group includes, for example, 1 to 5 heteroatoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom, monocyclic, bicyclic or 3 Examples thereof include cyclic aromatic heterocyclic groups.
  • the monocyclic aromatic heterocyclic group include furyl, chenyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, imidazolinole, pyrazolyl, oxadiazolyl (1, 2, 3-oxadiazolyl, ⁇ , 2, 41 Oxadiazolyl, 1, 3, 4—Oxadiazolyl), Frazzanil, .Thiadiazolyl (1, 2, 3—Thiadiazolyl, 1, 2, 4-Thiasia: Zolyl, 1, 3, 4-Thiadiazolyl), Triazolyl (1, 2 , 3-triazolyl, 1,2,4-triazolinole), tetrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrajur, triazinyl and the like.
  • bicyclic or tricyclic aromatic heterocyclic group include benzofuranyl, isobenzofuranyl, benzo [b : ] cheninole, indolyl, isoindolyl, 1H-indazolyl, benzimidazolyl, benz Oxazolyl, benzothiazolyl, 1 H-benzotriazolyl, quinolinol, isoquinolyl, cinnolyl, quinazolyl, quinoxalinyl, phthalazinyl, naphthyridinyl, purinyl, pteridinyl, carbazolyl, ⁇ -carbolysole, 0-carbodi Ryl, ⁇ -Carbonyl, Atalidinyl, Phenoxazinyl, Phenothiazinyl, Phenazinyl, Phenoxathiinyl, Thianthrenyl, Indolizinyl, Pyromouth [1, 2-b] Pyrid
  • non-aromatic heterocyclic group examples include, for example, a non-aromatic group having 2 to 10 carbon atoms containing 1 to 3 heteroatoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom in addition to a carbon atom as a ring constituent atom.
  • heterocyclic groups Suitable examples of the non-aromatic heterocyclic group include Zolidinyl, dioxothiazolidinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperazinyl, pyrrolidinyl, piperidino, morpholino, thiomorpholino and the like.
  • alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine),
  • alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine),
  • a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms eg, cyclohexyl
  • a 6 to 14 carbon aryl group eg phenyl, naphthyl
  • Aromatic heterocyclic groups eg, cetyl, furyl, pyridyl, oxazolyl, thiazolyl
  • Non-aromatic heterocyclic groups eg, tetrahydrofuryl, morpholino, thiomorpholino, piperidino, pyrrolidinyl, piperazur
  • an amino group mono- or di-substituted with an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or an acyl group having 2 to 8 carbon atoms eg, an alkylcarbonyl group
  • a C 2-8 acyl group (eg, an alkylcarbonyl group),
  • alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms eg, methoxy, ethoxy
  • halogen atoms eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • alkenyloxy group having 2 to 5 carbon atoms eg, aryloxy
  • 1 to 3 halogen atoms eg, fluorine, chlorine, bromine “iodine”
  • a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms alkoxy group e.g., Kishiruokishi cyclohexylene
  • Ararukiruokishi group having 7 to 9 carbon atoms e.g., Benjiruokishi:..
  • Ariruokishi group 'of from 1 4 6 -C e.g., Fueniruokishi, nub, Chiruoki:. Shi
  • alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms eg, methylthio, ethylthio
  • 1 to 3 halogen atoms eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine
  • a aralkylthio group having 7 to 9 carbon atoms eg, benzylthio
  • Halogen atom eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine
  • the number of substituents is, for example, 1 to 3. When two or more substituents are present, the substituents may be the same or different.
  • acyl group in the “optionally substituted acyl group” examples include one COR 1 — CO— OR 1 i, —SO 2 R 1 — SOR 1 ′ —PO (OR 1 1 ) (OR 12), - CO- NR 13 R 14, _C S- NR 13 R 14, - SO 2 -NR 13 R 14 [R 11 and R 12 are the same or different and each is a hydrogen atom, charcoal s Kamizu shows the original, or a heterocyclic group, R 13 and R 14 are the same or different, their respective hydrogen atom, or a hydrocarbon group or a heterocyclic group, or R 13 and R 1 4 are joined to each other And form a nitrogen-containing heterocycle with the adjacent nitrogen atom '.
  • hydrocarbon group represented by R ll , R 1 Z , Rl 3 or RH
  • examples of the “hydrocarbon group” represented by R ll , R 1 Z , Rl 3 or RH include an aliphatic hydrocarbon group, an alicyclic hydrocarbon group, an alicyclic monoaliphatic hydrocarbon group, and an araliphatic group.
  • examples include hydrocarbon groups and aromatic hydrocarbon groups. These hydrocarbon groups preferably have 1 to 15 carbon atoms.
  • the “optionally substituted aromatic ring” represented by the aforementioned Ar may be substituted. What was illustrated as a group, respectively is mentioned.
  • Examples of the alicyclic monoaliphatic hydrocarbon group include those in which the alicyclic hydrocarbon group and the aliphatic hydrocarbon group are bonded (eg, cycloalkyl monoalkyl group, cycloalkenyl-alkyl group). Of these, an alicyclic monoaliphatic hydrocarbon group having 4 to 9 carbon atoms is preferred.
  • Suitable examples of the alicyclic-aliphatic hydrocarbon group include cyclopropinoremethinole, cyclopropinoreethinore, cycloptylmethyl, cyclopentinoremethinole, 2-cyclopentenoremethinole, 3-cyclo Examples include penteninoremethinole, cyclohexenoremethinole, 2-cyclohexenoremethinole, 3-cyclohexenolemethinore, cyclohexenoretinore, cyclohexenorepropinole, cycloheptylmethyl, cycloheptylethyl and the like.
  • the araliphatic hydrocarbon group examples include an araliphatic hydrocarbon group having 7 to 13 carbon atoms (eg, an aralkyl group having 7 to 13 carbon atoms, an aryl alkenyl group having 8 to 13 carbon atoms), etc. Is mentioned.
  • Preferable examples of the araliphatic hydrocarbon group include those having 7 to 9 carbon atoms such as benzinole, phenethyl, 1-monophenolethinole, 1-phenylpropinole, 2-phenylpropyl, 3-phenylpropyl and the like.
  • the hydrocarbon group is preferably an alkyl group having 1 to 1 carbon atoms, an alkenyl group having 2 carbon atoms, an alkenyl group having 10 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms, or 3 to 10 carbon atoms.
  • heterocyclic group represented by 1 1 , R 1 2 , R 1 3 or R 14 may have the following: “Aromatic ring optionally substituted” represented by A r Examples of the substituent are as follows.
  • nitrogen-containing heterocycle formed by R 1 3 and R 14 bonded together with adjacent nitrogen atoms include, for example, at least one nitrogen atom in addition to carbon atoms as a ring-constituting atom, and oxygen Examples thereof include 5- to 7-membered nitrogen-containing heterocycles which may contain 1 to 2 heteroatoms derived from atoms, sulfur atoms and nitrogen atoms.
  • nitrogen-containing heterocycle include pyrrolidine, imidazolidine, virazolidine, piperidine, piperazine, morpholine, thiomorpholine and the like.
  • the acyl group may have 1 to 3 substituents at substitutable positions.
  • substituents include:
  • a C-6 alkyl group eg, methyl, ethyl
  • 1 to 3 halogen atoms eg, fluorine, chlorine, .iodine
  • a Cr- 6 alkoxy group eg, methoxy, .sup.: Toxi
  • halogen atoms eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine
  • Halogen atoms eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine
  • Suitable examples of the acyl group include, for example, '
  • Alkyl monocarbonyl groups eg, acetyl, propionyl, ptylyl, isobutyrinole, octrelinole, isovaleryl, pivalol, hexanoyl, heptanol, octanoyl
  • Alkyl monocarbonyl groups eg, acetyl, propionyl, ptylyl, isobutyrinole, octrelinole, isovaleryl, pivalol, hexanoyl, heptanol, octanoyl
  • a cycloalkynole monocarbonyl group eg, cyclobutane canreboninole, cyclopentane cannoleboninole, cyclohexane cannoleboninole, cycloheptane cannolebonol
  • cycloalkynole monocarbonyl group eg, cyclobutane canreboninole, cyclopentane cannoleboninole, cyclohexane cannoleboninole, cycloheptane cannolebonol
  • C 6 — 4 aryl monocarbonyl groups eg, benzoyl, 1 naphthoyl, 2-naphthoyl
  • Aromatic heterocyclic carbonyl group eg, nicotinol, isonicotinoyl
  • non-aromatic heterocyclic carbonyl group eg, pyrrolidinylcarbonyl, piperidinocarbonyl
  • Ci-6 alkoxy-carbonyl group eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, butoxycarbonyl, tert-ptoxycanolenyl
  • C 6 14 aryloxycarbonyl group eg, phenyloxycarbonyl nabutinoreoxycanoleboninole
  • a rubamoyl group eg, methylcarbamoyl :, ethylcarno. Moyle, Dimethi Recanorevamoy. Nore, Jetylcarbamoyl, Ethylmethino Canoleva Moinole, Pi Pirkano Levamoy: Nole, Trifnoreo Lorechino Recano Moire
  • methylcarbamoyl ethylcarno. Moyle, Dimethi Recanorevamoy. Nore, Jetylcarbamoyl, Ethylmethino Canoleva Moinole, Pi Pirkano Levamoy: Nole, Trifnoreo Lorechino Recano Moire
  • Mono or di (C_ 6 anoalkyl which may be substituted with 1 to 3 halogens) thiocarbamoyl group eg, methylthio force rubamoyl, ethyl thio force norevamoinole
  • thiocarbamoyl group eg, methylthio force rubamoyl, ethyl thio force norevamoinole
  • C 3 10 alkyl rubamoyl group eg, propyl canolamoyl
  • C-mer 13 aralkylose-canolevamoy / re group (eg, benzylcarbamoyl),
  • Alkylsulfinyl groups eg, methylsulfinyl, ethylsulfinyl
  • C — i Q alkylsulfonyl group eg, methylsulfonyl, ethylsulfonyl
  • C 6 — 14 arylsulfonyl group eg, phenylsulfonyl
  • Mono- or di-C — o alkylphosphono group eg, dimethylphosphono, diethylphosphono, diisopropylphosphono, dibutylphosphono
  • Sulfamoyl group eg, methinolesnorefamoyl, ethenoresulf-moyl
  • Examples of the “optionally substituted amino group” include, for example, an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 10 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms, and a carbon number. Examples thereof include an amino group which may be mono- or di-substituted with a 3 to 10 cycloalkenyl group, an aryl group with 6 to 14 carbon atoms, an acyl group with 1 to 13 carbon atoms, and the like.
  • alkyl group having 1 to 10 carbon atoms “alkenyl group having 2 to 10 carbon atoms”, “cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms”, “cyclocarbon having 3 to 10 carbon atoms”
  • Examples of the “aryl group having 6 to 14 carbon atoms” include those exemplified as the substituents that the “optionally substituted aromatic ring” represented by Ar may have.
  • substituted amino group examples include methylamino, dimethylamino, ethylamino, jetylamino, propylamino, dibutylamino, diarylamino, cyclohexylamino, acetylamino, propionylamino, benzoylamino, phenylamino, N-methyl-1-N-amino Is mentioned.
  • Examples of the “optionally substituted hydroxy group” include, for example, an optionally substituted alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms, and 2 carbon atoms. 1 to 10 alkenyl groups, 3 to 10 carbon cycloalkenyl groups, 7 to 13 carbon atoms aralkyl groups, 1 to 1 carbon atoms Examples thereof include a hydroxyl group of 3 and an aryl group having 6 to 14 carbon atoms, and a hydroxyl group.
  • an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms is an optionally substituted alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms, and 2 carbon atoms. 1 to 10 alkenyl groups, 3 to 10 carbon cycloalkenyl groups, 7 to 13 carbon atoms aralkyl groups, 1 to 1 carbon atoms Examples thereof include a hydroxyl group of 3 and an ary
  • substituents that the aralkyl group having 3, the acyl group having 1 to 13 carbon atoms and the aryl group having 6 to 14 carbon atoms may have, for example,
  • Halogen atoms eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine
  • Ci 6 alk oxy groups (eg, methoxy, ⁇ to: si), which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine):
  • halogen atoms eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine
  • the number of substituents is, for example, 1 or 2. When two or more substituents are present, the substituents may be the same or different.
  • Examples of the substituted hydroxy group include, for example, an optionally substituted alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms, a cycloalkyloxy group having 3 to 10 carbon atoms, and a group having no 2 carbon atoms.
  • An alkenyloxy group having 3 to 10 carbon atoms Chloalkenyloxy group, C7-C13 aralkyloxy group, C1-C1-3 acyloxy group, C6-C1-4 aryloxy group, etc.
  • alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms examples include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-ptoxy, ter-ptoxy, pentyloxy, isopentyloxy, neopentyloxy, Xyloxy, heptyloxy, nonyloxy and the like.
  • Examples of the cycloalkyloxy group having 3 to 10 carbon atoms include cyclobutoxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy and the like.
  • Examples of the alkenyloxy group having 2 to 10 carbon atoms include allyloxy, crotyloxy, 2_pentenyloxy, 3-hexenyloxy and the like.
  • Examples of the cycloalkenyloxy group having 3 to 10 carbon atoms include 2-cyclopentenylmethoxy and 2-cyclohexenylmethoxy.
  • the aralkyloxy group having 7 to 13 carbon atoms is preferably one having 7 to 10 carbon atoms, and examples thereof include a phenyl C i- 4 alkyloxy group (eg, benzyloxy, phenethyloxy) and the like.
  • the C1-C1 acyloxy group is preferably a C2-C1 alkyl group, particularly a C2-C4 alkylcarbonyloxy group (e.g., acetyloxy, propionyloxy, butylyloxy, isobutyryl). Roxy) and the like are preferable.
  • Examples of the aryloxy group having 6 to 14 carbon atoms include phenoxy and naphthyloxy.
  • the ruoxy group may have 1 to 2 substituents at substitutable positions. When two or more substituents are present, the substituents may be the same or different. Examples of such substituents include:
  • Halogen atoms eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine
  • halogen atoms eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine
  • C-6 alkoxy groups eg, methoxy, ethoxy
  • Examples of the “optionally substituted mercapto group” include, for example, an optionally substituted alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, an alkyl group having 3 to 10 carbon atoms, and 7 carbon atoms. And a mercapto group which may be substituted with a aralkyl group having 1 to 13 carbon atoms, an acyl group having 1 to 13 carbon atoms, an aryl group having 6 to 14 carbon atoms, or a heteroaryl group.
  • an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms "a cigroalkyl group having 3 to 10 carbon atoms” and “an aryl group having 6 to 14 carbon atoms” are represented by the aforementioned Ar.
  • Examples of the substituents that the “optionally substituted aromatic ring” may have include those exemplified above.
  • Examples of the “aralkyl group having 7 to 1: 3 carbon atoms ;!” include those exemplified as the “hydrocarbon group” represented by the above R 11 .
  • the “acyl group having 1 to 13 carbon atoms” the “optionally substituted aromatic ring” represented by Ar may have a force S.
  • carbon The number is 1 to 1 3.
  • heteroaryl group examples include pyridyl (eg, 2-pyridyl, 3_pyridyl), imidazolinole (eg, 2-imidazolyl), triazolinole (eg, 1, .2,4, 1-driazol “5_yl”).
  • pyridyl eg, 2-pyridyl, 3_pyridyl
  • imidazolinole eg, 2-imidazolyl
  • triazolinole eg, 1, .2,4, 1-driazol “5_yl”.
  • an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms
  • an aralkyl group having 7 to 13 carbon atoms an alkyl group having 1 to .13 carbon atoms.
  • alkyl group, aryl group having 6 to 14 carbon atoms and heteroaryl group may have include, for example,
  • Halogen atoms eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine
  • a C 6 alkoxy group eg, methoxy, ethoxy
  • 1 to 3 halogen atoms eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine
  • the number of substituents is, for example, 1 or 2. When two or more substituents are present, the substituents may be the same or different.
  • Examples of the substituted mercapto group include, for example, an alkylthio group having 1 to 10 carbon atoms, an alkylthio group having 3 to 10 carbon atoms, an aralkylthio group having 7 to 13 carbon atoms, and an alkyl group having 1 to 13 carbon atoms.
  • alkylthio group having 1 to 10 carbon atoms examples include, for example, methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, isobutylthio, s ec-butinoretio, tert-butinoretio, pentinoretio, isopentinoretino, neopentylthio, hexylthio, to Puchiruchio preferred examples of the cycloalkylthio group 1 0 to the t 3 -C and the like nonylthio, for example, cyclopropyl Petit Lucio, cyclopentylthio, such as the Ru mentioned cyclohexylthio cyclohexylene.
  • the aralkylthio group having 7 to 13 carbon atoms is preferably one having 7 to 10 carbon atoms, and examples thereof include phenyl-C- 4 alkylthio (eg, benzylthio, phenethylthio) and the like.
  • an alkyl carbonylthio group having 2 to 4 carbon atoms eg, acetylylthio, propionylthio, butyrylthio, isobutyrylthio
  • aryl group having 6 to 14 carbon atoms include phenylthio and naphthylthio.
  • heteroaryl ⁇ "o groups include pyridylthio (eg, .2- ⁇ lydylthio, 3-pyridylthio), imidazolylthio (eg, 2_imidazolylthio), triazolylthio (eg, 1, 2, 4-triazole, 5-ylthio) and the like.
  • the substituent in A r is preferably
  • a halogen atom eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine
  • C1-C6 alkoxy group optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine), halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, An alkyl group having 1 to 10 carbon atoms (preferably 1 to 4 carbon atoms) optionally having 1 to 3 substituents selected from a nitrogen group, a double-oxygen group, a t-doxy group and an amino group;
  • halogen atoms eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine
  • halogen atoms eg, fluorine, chlorine, bromine
  • Alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, .bromine, iodine), halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine) ),
  • halogen atoms eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine
  • An aralkoxy group having 1 to 10 carbon atoms preferably 1 to 4 carbon atoms
  • the substituent in A r is A halogen atom (preferably fluorine, chlorine),
  • alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms preferably methoxy, ethoxy, isopropoxy
  • the number of substituents in Ar is preferably 1 to 3, more preferably 1 or 2.
  • a r is preferably
  • a halogen atom eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine
  • halogen atoms eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine
  • An alkyl group having 1 to 10 carbon atoms preferably 1 to 4) optionally having 1 to 3 substituents selected from a nitro group, a hydroxy group and an amino group;
  • Alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine), halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine)
  • halogen atoms eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine
  • An alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms preferably 1 to 4 carbon atoms
  • a r is more preferably
  • Halogen atom preferably fluorine, chlorine
  • alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms preferably methoxy, .small oxy,: isopropoxy
  • X a, X c, Y a, Y c, Z 1 and Z 2 are the same or different and are each a bond, an oxygen atom, a sulfur atom, —CO_, _C S—, and one CR 3 (OR 4 ) -,-NR 5- , 1 SO-, 1 S0 2 _, 1 CONR 6 -or _NR 6 CO_ (R 3 is a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group, R 4 is a hydrogen atom or a hydroxyl group R 5 represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group or an amino group, and R 6 represents a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group. .
  • examples of the “hydrocarbon group” in the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by R 3 , R 5 or R 6 include those exemplified as the aforementioned R 11 .
  • the hydrocarbon group is preferably an optionally substituted alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-ptyl, tert-ptyl and the like.
  • the hydrocarbon group may have 1 to 3 substituents at substitutable positions. Examples of such substituents include:
  • Halogen atoms eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine
  • alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, t ert-butoxy
  • hydroxy group eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, t ert-butoxy
  • acyl groups eg, formyl; acetyl and propionyl alkylcarbonyl groups having 2 to 4 carbon atoms
  • aryl group having 6 to 14 carbon atoms eg phenyl
  • Non-aromatic heterocyclic groups optionally substituted by 1 to 3 oxo groups (eg, pyro'-lysinyl)
  • Aralkyl monocarbonyl group eg, benzylcarbonyl
  • 2-tetrahydrobiranyl group 2-tetrahydrofuranyl group
  • silyl group eg, trimethinoresilinore, triechinoresilinore, dimethylphenylsilinore, tert- Petit Le butyldimethylsilyl, tert- Petit Rougier chill silyl
  • C 2 - 6 alkenyl group (example 1 Ariru) and the like.
  • These groups include halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine), — 6 alkyl groups (eg, methyl, ethyl, propyl) C i-6 alkoxy groups (eg, methoxy, ethoxy, propoxy) and nitro It may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the group. When two or more substituents are present, the substituents may be the same or different.
  • Examples of the “protecting group for the amiso group” represented by R 5 include a formyl group, d-
  • alkyl monocarbonyl groups eg, acetyl, propionyl
  • C-carbonyl group (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, ter_butoxycarbonyl), benzoyl group, C 7 —.
  • Aralkyl monocarbonyl 3 ⁇ 4 eg, benzylcarbonyl
  • C 7 —1 4 aralkyloxycarbonyl group eg, benzyloxycarbonyl, 9-fluorenylenomethoxycarbonyl
  • trityl group phthaloyl group, N, N-dimethylaminomethylene group
  • a silyl group e.g., trimethylsilyl, triethyl Chino Les silyl, dimethyl phenylalanine silyl, tert- butyl Le butyldimethylsilyl, tert- butyl GETS chill silyl
  • C 2 _ 6 alkenyl group e.g., 1, etc.
  • 3 ⁇ 4 are 1 to 3 substituents selected from a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine), a Ci-e alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy, propoxy) and a ditro group. It may be replaced. When two or more substituents are present, the substituents may be the same or different.
  • a halogen atom eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine
  • Ci-e alkoxy group eg, methoxy, ethoxy, propoxy
  • X a is preferably a bond or an oxygen atom, more preferably a bond.
  • X c is preferably a bond, an oxygen atom, one CO— or one NR 6 CO— (where R 6 is a water atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms), and more preferably A bond is an enzyme atom, one CO— or one NHC 2 O—, and particularly preferably a bond or an oxygen atom.
  • Ya is preferably a bond, an oxygen atom, a sulfur atom, —NR 5 — (R 5 is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms), one S0 2 —, one CONR 6 —, or one R 6 CO— (R 6 is a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms). More preferably, a bond, an oxygen atom, a sulfur atom, one N (CH 3 ) one, -CON (CH 2 CH 3 ) —, 1 SO 2 — or 1 N (CH 2 CH 3 ) CO—, particularly preferably a bond.
  • Y c is preferably a bond or an oxygen atom.
  • . z 1 is preferably a bond or an oxygen atom, and more preferably a bond.
  • Z 2 is preferably an oxygen atom.
  • Hiyobi! ⁇ Is the same or different and each represents a bond or a divalent hydrocarbon group having 1 or 20 carbon atoms.
  • Examples of the “divalent hydrocarbon group having 1 to 20 carbon atoms” represented by X b or Y b include, for example, “a divalent acyclic hydrocarbon group” and “a divalent cyclic hydrocarbon group”. Or a divalent group obtained by combining one or more “divalent acyclic hydrocarbon group” and one or more “divalent cyclic hydrocarbon group”.
  • the “divalent acyclic hydrocarbon group” includes, for example, an alkylene group having 1 to 20 carbon atoms, an alkenylene group having 2 to 20 carbon atoms, and an alkynylene group having 2 to 20 carbon atoms. Groups and the like.
  • “Divalent cyclic hydrocarbon group” includes a cycloalkane having 3 to 20 carbon atoms, a cycloalkene having 5 to 20 carbon atoms, or an aromatic hydrocarbon having 6 to 18 carbon atoms (eg, benzene, naphthalene). , Anthracene, etc., including partially hydrogenated compounds such as indene) and divalent groups obtained by removing any two hydrogen atoms.
  • "Divalent hydrocarbon group having 1 to 20 carbon atoms" is preferably 1 to 1 to
  • C] - 6 alkylene group e.g., one CH 2 -, - (CH 2 ) 2 -, - (CH 2) 3 _, - (CH 2) 4 -, - (CH 2) 5 -, one (CH 2 ) 6 _, -CH (CH 3) —, 1 C (CH 3 ) 2 —, 1 (CH (CH 3 )) 2 _, 1 (CH 2 ). 2 C (CH 3 ) 2 —, One (CH 2 ) 3 C (CH 3 ) 2 — etc.);
  • C 2-6 alkynylene group e.g., single C ⁇ C- one CH 2 - C ⁇ C-, one CH 2 - C ⁇ C- CH 2 - CH 2 - , etc.
  • Etc. are preferable.
  • Particularly preferred is a bond, —CH.
  • One, one CH (CH 3 ), etc. : Yb is preferably a bond or a carbon number 1 : to ..6 divalent hydrocarbon group
  • X a is a bond or oxygen atom
  • Xb is a bond or a divalent hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms (preferably Ci — 6 alkylene group)
  • X c is a bond, an oxygen atom, —CO— or —NR 6 CO— (R 6 is a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms).
  • X a, X b and Xc are more suitable combinations. “Xa is a bond, and Xb is a bond or a divalent hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms (preferably a C 6 alkylene group (preferably one CH 2 _, —CH (CH 3 ) one). ) And X c is an oxygen atom ”
  • X a is a bond
  • Xb is a divalent hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms (preferably a C 6 alkylene group (preferably one CH 2 —, —CH (CH 3 )-))).
  • X c is a bond
  • X a is an oxygen atom and X b is a divalent hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms (preferably a C-to- 6 alkylene group (preferably one CH 2 —, one CH (CH 3 )-)) And a combination in which X c is a bond ”
  • Y a is a bond, an oxygen atom, a sulfur atom, one NR 5 — (R 5 is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms), —S 0 2 —, One CONR 6 —or— NR 6 CO— (wherein R 6 is a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms) and Y b is a bond or a divalent hydrocarbon having 1 to 6 carbon atoms.
  • a combination (preferably a C ⁇ s alkylene group) and Y c is a bond or an oxygen atom. Furthermore, it is preferable that ⁇ & ⁇ ⁇ 1? Is a joint.
  • Y a is a bond, an oxygen atom, a sulfur atom, —N (CH 3 ) —, —CON (CH 2 CH 3 ) —, —S0 2 — or One N (CH 2 CH 3 ) CO—
  • Y b is a bond or a C-6 alkylene group (preferably one CH 2 —,-(CH 2 ) 2- )
  • Yc is a bond or The combination which is an oxygen atom is mentioned. Further, it is preferable ⁇ 3 Oyobi ⁇ 1 3 is a bond.
  • R 1 represents an optionally substituted hydrocarbon group.
  • R 1 is preferably an optionally substituted alkyl group having 1 to 10 (preferably 1 to 4) carbon atoms, more preferably
  • Halogen atoms eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine
  • alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, 'sec-butoxy, tert-butoxy
  • hydroxy group eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, 'sec-butoxy, tert-butoxy
  • acyl groups eg, formyl; acetyl and propionyl alkyl groups having 2 to 4 carbon atoms
  • Non-aromatic heterocyclic groups optionally substituted by 1 to 3 oxo groups (eg pyrrolidinyl)
  • alkyl group having 1 to 10 carbon atoms (preferably 1 to 4), which may have 1 to 3 substituents selected from the following: (preferably methyl, ethyl, propynole, isop ⁇ pyr, Ptyl, isoptil).
  • R 1 is more preferably
  • Non-aromatic heterocyclic groups optionally substituted by 1 to 3 oxo groups (eg pyrrolidinyl)
  • alkyl group having 1 to 4 carbon atoms which may have 1 to 3 substituents selected from: particularly preferably an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • the ring Alpha showing still the optionally substituted aromatic ring (where the ring is not a base Nzuimidazo Lumpur) 0
  • ⁇ The ⁇ ⁇ aromatic ring j '' in the ⁇ ⁇ optionally substituted aromatic ring '' represented by A is the ⁇ ⁇ optionally substituted aromatic candy '' represented by A r. ⁇ ⁇ Aromatic ring J (But excluding benzimidazole).
  • Preferred are a benzene ring, a 5- or 6-membered aromatic heterocycle (eg, pyridine, pyrimidine, pyrazole, thiazole), and more preferably a benzene ring, a pyridine ring, a pyrimidine ring, a pyrazole ring, A thiazole ring, particularly preferably a benzene ring.
  • Ring A may have 1 to 3, preferably 1 to 2 substituents at substitutable positions in addition to X c, Y c and Z 1 .
  • substituents include “optionally substituted aliphatic hydrocarbon group (preferably alkyl group)”, “optionally substituted hydroxyl group”, “halogen atom”, “ And an optionally substituted acyl group ”,“ nitro group ”,“ optionally substituted amino group ”and the like.
  • substituents include those exemplified as the substituents that the “optionally substituted aromatic ring” represented by Ar may have. When two or more substituents are present, the substituents may be the same or different.
  • the substituent in ring A is preferably
  • Ring A is preferably
  • Halogen atom A benzene ring or a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic ring preferably pyridine, pyrimidine, pyrazole, thiazole, etc. each optionally further having 1 to 2 substituents selected from
  • Ring A is more preferably a benzene ring, a pyridine ring, a pyrimidine ring, a virazole ring or a thiazole ring (preferably a benzene ring).
  • X c and Y c are preferably bonded to the meta position on the benzene ring.
  • n represents an integer of 1 to 8. n is preferably an integer of 1 to 4, more preferably an integer of 1 to 3.
  • a suitable combination of Z n and Z 2 includes a combination in which Z 1 is a bond, n is an integer of 1 or 4, and Z 2 is an oxygen atom.
  • Ring B represents an optionally substituted aromatic ring (provided that the ring is not oxazole).
  • aromatic ring j examples include those exemplified as “aromatic ring j” of the “optionally substituted aromatic ring” represented by Ar
  • Preferred examples include benzene ring, condensed aromatic hydrocarbon ring having 9 to 14 carbon atoms (eg, naphthalene), 5- or 6-membered aromatic heterocycle (however, excluding oxazole) Pyridine, virazol, thiazole, etc., more preferably benzene ring, naphthalene Ring, pyridine ring, pyrazole ring, thiazole ring, etc., particularly preferably pyrazole ring.
  • Ring B may have 1 to 3, preferably 1 to 2 substituents at substitutable positions in addition to Z 2 and W.
  • substituents include “halogen atom”, “nitro group”, ““ optionally substituted aliphatic hydrocarbon group ”,“ optionally substituted alicyclic hydrocarbon group ”.
  • the substituent in ring B is preferably
  • alkyl group having 1 to 10 carbon atoms (preferably 1 to 4 carbon atoms) (eg, methyl, ethyl, isopropyl, isobutyl),
  • alkoxy group eg, methyl, ethoxy
  • Aryl groups of prime numbers 6 to 14 (preferably 6 to 10) (eg, phenol),
  • a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms (preferably 3 to 8 carbon atoms) (eg, cyclohexenole)
  • Ring B is preferably
  • An alkyl group having 1 to 10 carbon atoms (preferably 1 to 4) (preferably methylol, ethyl, isopropyl, isobutyl, etc.),.
  • Alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms (preferably 1 to 4) (preferably methoxy, ethoxy, etc.)
  • An aryl group having 6 to 14 carbon atoms (preferably 6 to 10 carbon atoms) (preferably phenyl etc.) and
  • a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms (preferably 3 to 8) (preferably hexyl etc.)
  • Ring B is more preferably
  • alkyl group having 1 to 4 carbon atoms preferably methyl, ethyl, isopropyl, isoptyl
  • alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms preferably methoxy, ethoxy
  • an aryl group having 6 to 10 carbon atoms preferably phenyl
  • a ring preferably a pyrazole ring).
  • ring B is a benzene ring, naphthalene ring, pyridine ring or thiazole ring, Z 2 and W are preferably bonded to adjacent constituent atoms of the ring.
  • W represents a divalent saturated hydrocarbon group having 1 to 20 carbon atoms.
  • the “divalent saturated hydrocarbon group having 1 to 20 carbon atoms” represented by W the “saturated divalent hydrocarbon group having 1 to 20 carbon atoms” exemplified as the above-mentioned X b is saturated.
  • j the “saturated divalent hydrocarbon group having 1 to 20 carbon atoms” exemplified as the above-mentioned X b is saturated.
  • W is preferably a divalent saturated hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms, more preferably a C 6 alkylene group, and particularly preferably one CH 2 —, ⁇
  • R 2 is —OR 8 (R 8 represents a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon 3 ⁇ 4) or one NR 9 R 1 C) (R 9 and R 1 Q are the same or different and Each represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted heterocyclic group, or an acyl group, or R 9 and R 1 () are bonded to each other; And forms an optionally substituted ring with the adjacent nitrogen atom).
  • R 8 , R 9 or R 1 Q those exemplified as the aforementioned R 3 can be mentioned.
  • the “optionally substituted hydrocarbon group” is preferably “an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms” or the like.
  • alkyl group having 1 to 4 carbon atoms for example, methyl, ethyl, propyl, butyl, isoptyl, sec-butyl, tert-butyl and the like can be mentioned, among which methyl and ethyl are preferable.
  • R 9 The “optionally substituted heterocyclic group” and the “acyl group” represented by R 1 Q still have the “optionally substituted aromatic ring” represented by the aforementioned Ar. Examples of the substituents that may be used are those exemplified above.
  • Examples of the ring formed by R 9 and R 1 (5 together with the adjacent nitrogen atom include a 5- to 7-membered nitrogen-containing heterocycle.
  • Preferred examples of the 5- to 7-membered nitrogen-containing heterocycle Examples include pyrrolidine, piperidine, hexamethyleneimine, morpholine, thiomorpholine, piperazine and the like.
  • the ring may have 1 to 3 substituents at substitutable positions.
  • substituents are: Halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine),
  • alkyl groups eg, methyl, ethyl
  • optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine
  • Ci-6 alkoxy group eg, methoxy, ethoxy
  • halogen atoms eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine
  • R 2 is preferably one OR 8 (R 8 is as defined above), and R 8 is preferably a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms (eg, methyl, ethyl). It is. R 2 is particularly preferably 1 OH.
  • R 8 is as defined above
  • R 8 is preferably a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms (eg, methyl, ethyl). It is.
  • R 2 is particularly preferably 1 OH.
  • X a, X b and X c are not all bonds
  • Z 1 and Z 2 are not all bonds or oxygen atoms; when ring A is a benzene ring, £ : and $ are not bonded to adjacent carbon atoms on the benzene ring. And Z 2 is not a sulfur atom.
  • Preferable examples of the compound represented by the general formula (I) include the following compounds.
  • alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms, a halogen atom, a nitro group, a hydroxy group or an opamino group.
  • X a is a bond
  • X b is a bond or a divalent hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms (preferably a C 6 alkylene group)
  • X c is a bond, an oxygen atom, —CO— or _ NR 6 CO— (R 6 is a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms);
  • Halogen atoms eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine
  • alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms for example, methoxy, dioxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy), hydroxyl group,
  • acyl groups eg formyl, acetyl and propionyl alkylcarbonyl groups having 2 to 4 carbon atoms.
  • Y a is a bond, oxygen atom, sulfur atom, one NR 5 — (R 5 is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms) or — SO 2 —, Y b is a bond or 2 having 1 to 6 carbon atoms A valent hydrocarbon group (preferably a C alkylene group), Y c is a bond or an oxygen atom;
  • a benzene ring or a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic ring (preferably a pyridine ring, a pyrimidin ring, a pyrazole ring, a thiazole ring, etc.) each optionally further having 1 to 2 substituents selected from And
  • Z 1 is a bond or an oxygen atom, n is an integer of 1 to 3, and Z 2 is an oxygen atom;
  • a benzene ring a condensed aromatic hydrocarbon ring having 9 to 14 carbon atoms (preferably naphthalene) or a 5- or 6-membered aromatic group, each optionally further having 1 to 3 substituents selected from A heterocyclic ring (excluding oxazole; preferably pyridine, pyrazole, thiazole);
  • Halogen atom preferably fluorine, chlorine
  • alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms preferably methoxy, ethoxy, isopropoxy
  • X a is a bond
  • X b is a bond
  • or a C ⁇ -e alkylene group (preferably one CH V—, .— CH (CH 3 ) ⁇ _):,:
  • X c is a bond, oxygen atom. 2 CO or — N HCO—;
  • R 1 is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms (preferably methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, or isoptyl)
  • Ya is a bond, oxygen atom, sulfur atom, — N (CH 3 ) — or — S0 2 —
  • Yb is a bond or Ci-6 alkylene group (preferably one CH 2 —,-(CH 2 ) 2 —)
  • Y c is a bond or an oxygen atom;
  • ⁇ A is a benzene ring, pyridine ring, pyrimidine ring, pyrazole ring or thiazole ring;
  • Z 1 is a bond or an oxygen atom, n is an integer of 1 to 3, and
  • Z 2 is an oxygen atom;
  • alkyl group having 1 to 4 carbon atoms preferably methyl or ethyl
  • W is a C-6 alkylene group (preferably one CH 2 —);
  • R 2 is 1 OH
  • Benzene ring, 5- or 6-membered aromatic heterocycle preferably pyridine, oxazole
  • 9 or 1 to 4-membered condensed aromatic heterocycle which may have 1 to 3 substituents each selected from Preferably quinoline
  • X a is a bond or an oxygen atom
  • X b is a bond or a divalent hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms (preferably a C i- 6 alkylene group)
  • X c is a bond, an oxygen atom, —CO— Or one NR 6 CO— (wherein R 6 is a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms);
  • Halogen atom eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine
  • alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms eg, methoxy, ethoxy, propyloxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec -butoxy, tert-butoxy), hydroxy group, :: etro group, amino group,
  • a 1 to 4 carbon acyl group (preferably formyl; an alkylcarbonyl group having 2 to 4 carbon atoms such as acetyl and propionyl),
  • An aryl group having 6 to 14 carbon atoms (preferably phenyl) and
  • Non-aromatic heterocyclic group preferably pyrrolidinyl
  • An alkyl group having 1 to 10 carbon atoms preferably 1 to 4 optionally having 1 to 3 substituents selected from:
  • Y a is a bond, oxygen atom, sulfur atom, — NR 5 — (R 5 is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms), one S 0 2 —, one CONR 6 — or one NR 6 CO_ (R 6 Is a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms), Yb is a bond or a divalent hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms (preferably a C- 6 alkylene group), and Y c is a bond. Or an oxygen atom;
  • a benzene ring or a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic ring (preferably pyridine, pyrimidine, pyrazole, thiazole), each of which may further have 1 to 2 substituents selected from:
  • Z 1 is a bond, n is an integer of 1 to 4, Z 2 is an oxygen atom;
  • .W is a divalent saturated hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms
  • R 2 is one OR 8 , and R 8 is a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms (preferably methyl, ethyl);
  • a pharmacologically acceptable salt is preferable as the salt.
  • a salt with an inorganic base a salt with an organic base, a salt with an inorganic acid, an organic acid And salt, basic or acidic amino acid, and acid salt.
  • suitable salts with inorganic bases include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt; aluminum salt and ammonium salt Is mentioned.
  • Preferable examples of the salt with an organic base include trimethylamine, doryethylamine. Pyridine, picoline, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, tromethamine [tris (hydroxymethyl) methylamine], tert-ptynoleamine, Salts with cyclohexylamine, benzenoleamine, dicyclohexylamine, N, N-dibenzyltylenediamine, etc. are fisted.
  • Suitable examples of inorganic acid salt include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, acid,: nitric acid,: sulfuric acid, phosphoric acid and the like.
  • salts with organic acids include formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, phthalic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, genoic acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzene sulphonone And salts with acid, ⁇ -tonoleenesulfonic acid and the like.
  • Preferable examples of the salt with basic amino acid include salts with arginine, lysine, ornithine and the like.
  • Preferable examples of the salt with acidic amino acid include salts with aspartic acid, glutamic acid and the like.
  • a prodrug of compound (I) is a compound that is converted to compound (I) by a reaction with an enzyme, gastric acid, or the like under physiological conditions in the living body, that is, enzymatically oxidized, reduced, hydrolyzed, etc. ) Or a compound that changes to compound (I) due to hydrolysis or the like caused by gastric acid.
  • a compound in which the amino group of the compound (I) is acylated, alkylated or phosphorylated eg, the amino group of the compound (I) is eicosanoyl, alanylated, pentylated, Minocarbonylation, (5-Methyl-2-oxo-1,1,3-Dioxolene, 4-methyl) Methoxycarbonylation, Tetrahydrofurranylation, Tetrahydrobrolanylation, Pyrrolidylmethylation, Bivaloyloxymethylation , Tert-butylated compounds, etc.); Compounds in which the hydroxyl group of compound (I) is aminolated, alkylated, phosphorylated, borated (eg, the hydroxyl group of compound (I) is acetylated, panolemic Toylation, propanoylation, bivalloyation, succinylation, fumarylation, valanylation, dimethyl
  • Compound (I) may be a crystal, and the crystal form of the crystal may be single or double.
  • Crystals can be produced using crystallization methods known per se.
  • Compound (I) may be a solvate (for example, a hydrate) or a non-solvate, and these are all encompassed in compound (I).
  • Isotope e.g., 3 H, 1 4 C, 3 5 S, 1 2 5 I
  • compounds labeled with like are also encompassed by the reduction 0 Go (I).
  • Compound (I) or a prodrug thereof (hereinafter simply abbreviated as the compound of the present invention) is toxic (eg, acute toxicity, chronic toxicity, genotoxicity, reproductive toxicity, cardiotoxicity, drug interaction, carcinogen (5) pharmacologically acceptable and mixed with a pharmacologically acceptable carrier to form a pharmaceutical composition, so that mammals (eg, humans, mice, rats, rabbits, dogs, cats, Can be used as preventive and therapeutic agents for various diseases described below. .
  • mammals eg, humans, mice, rats, rabbits, dogs, cats, Can be used as preventive and therapeutic agents for various diseases described below. .
  • pharmacologically acceptable carriers various organic or inorganic base materials are used as pharmaceutical materials, and excipients, lubricants, 0 binders, disintegrants in solid preparations are used. ; Solvents in liquid preparations: solubilizers, suspending agents, tonicity agents, .buffers, soothing agents If necessary, formulation additives such as preservatives, antioxidants, colorants, sweeteners, etc. can be used.
  • excipients include lactose, sucrose, D-mannitol, D-sorbitol, starch, arsenic starch, dextrin, crystalline cellulose, low conversion degree 5 hydroxypropylcellulose, carboxymethylcellulose sodium Arabia rubber, pullulan, light anhydrous carboxylic acid, synthetic aluminum silicate, metasilicate magnesium aluminate and the like.
  • lubricant include magnesium stearate, calcium stearate, talc, colloidal silica and the like.
  • binders include pregelatinized starch, sucrose, gelatin, gum arabic, methyl senorelose, carboxy methino reseno relose, sodium carboxy methino res eno relose, crystalline cellulose, sucrose, D-mannitol, trehalose dex Examples thereof include trinline, punoreran, hydroxypropenoresenololose, hydroxypropylmethylcellulose, and polyvinylpyrrolidone.
  • disintegrant examples include lactose, sucrose, starch, carboxymethyl cellulose, canolepoxymethylenoresenorelose canoleum, cross force noromerose sodium, carboxymethyl starch sodium, light anhydrous key acid And low-substituted hydroxypropylcellulose.
  • the solvent include water for injection, physiological saline, Ringer's solution, alcoholate, propylene glycolate, polyethylene glycolone, sesame oil, corn oil, olive oil, cottonseed oil and the like.
  • solubilizers include polyethylene glycol, propylene dariconole, D-mannito monole, trenorose, benzenole benzoate, ethanolenole, trisaminomethane, cholesterol, triethanolamine, carbonic acid
  • solubilizers include polyethylene glycol, propylene dariconole, D-mannito monole, trenorose, benzenole benzoate, ethanolenole, trisaminomethane, cholesterol, triethanolamine, carbonic acid
  • solubilizers include polyethylene glycol, propylene dariconole, D-mannito monole, trenorose, benzenole benzoate, ethanolenole, trisaminomethane, cholesterol, triethanolamine, carbonic acid
  • examples include sodium, sodium citrate, sodium salicylate, and sodium acetate.
  • suspending agents examples include surfactants such as stearinotriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, and glyceryl monostearate; Hydrophilic polymers such as polybutyl alcohol, polyvinyl pyrrolidone, carboxy methenoresenololose sodium, methinoresenorelose, hydroxymethinoresenoreose, hydroxychetinoresenorelose, hydroxypropinoresenorelose Polysorbates, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, and the like.
  • the tonicity agent include sodium chloride, glycerin, D-mannitol, D-sorbitol, glucose and the like.
  • buffering agent examples include buffer solutions such as phosphate, acetate, carbonate, citrate and the like.
  • a suitable example of the soothing agent is benzyl alcohol.
  • preservative examples include paraoxybenzoates, chlorobutanol, benzeno alcohol, phenethyl alcohol, dehydroacetic acid, sonolevic acid and the like.
  • antioxidants include sulfite and ascorbate. :.
  • colorants include water-soluble edible tar dyes (eg, edible dyes such as edible red Nos. 2 and 3, edible yellow Nos. 4 and 5, and edible blue Nos. 1 and 2), water-insoluble 'Lake dye (eg, aluminum salt of water-soluble edible tar dye), natural dye (eg, 3-carotene, chlorophyll, Bengala) and the like.
  • water-soluble edible tar dyes eg, edible dyes such as edible red Nos. 2 and 3, edible yellow Nos. 4 and 5, and edible blue Nos. 1 and 2
  • water-insoluble 'Lake dye eg, aluminum salt of water-soluble edible tar dye
  • natural dye eg, 3-carotene, chlorophyll, Bengala
  • sweetening agent examples include saccharin sodium, dipotassium glycyrrhizinate, aspartame, stevia and the like.
  • Examples of the dosage form of the pharmaceutical composition include tablets (including sublingual tablets and orally disintegrating tablets), capsules (including soft capsules and microcapsules): granules, powders, lozenges, and lozenges. , Syrups, emulsions, suspensions and other oral preparations ;; and injections (eg, 0 subcutaneous injections, intravenous injections, intramuscular injections, intraperitoneal injections, infusions), external preparations (eg, , Transdermal preparations, ointments), suppositories (eg, rectal suppositories, vaginal suppositories), pellets, nasal preparations, pulmonary preparations (inhalants), and parenterals such as eye drops. Each can be safely administered orally or parenterally.
  • preparations may be controlled-release preparations such as immediate-release preparations or sustained-release preparations (eg, sustained-release microcapsules). :.
  • the pharmaceutical composition can be produced by a method commonly used in the field of pharmaceutical technology, for example, the method described in this pharmacopoeia. .
  • the content of the compound of the present invention in the pharmaceutical composition varies depending on the dosage form, the dose of the compound of the present invention, etc., but is, for example, about 0.1 to 100% by weight.
  • the compound of the present invention can be used as an insulin sensitizer, an insulin sensitivity enhancer, a retinoid-related receptor function regulator, a peroxisome proliferator-responsive receptor ligand, a retinoic X receptor ligand, and the like.
  • the term “function regulator” means both antagonist and antagonist.
  • the function regulator may be a partial agonist (partial antagonist) or a partial antagonist (partial antagonist).
  • the compound of the present invention has a blood glucose lowering action, a blood lipid lowering action, a blood insulin lowering action, an insulin resistance improving action, an insulin sensitivity enhancing action and a retinoid related receptor function regulating action.
  • retinoid-related receptors are DNA-binding transcription factors that are contained in nuclear receptors and have signal molecules such as fat-soluble vitamins as ligands. These are monomeric receptors, Either a homodimeric receptor or a dimeric receptor may be used.
  • retinoic O receptor for example, retinoic O receptor (hereinafter sometimes abbreviated as ROR) a (GenBank Accession No. L14611), ROR ⁇ (GenBank Accession No. L14160), ROR ⁇ (GenBank Accession No. U16997); R ev— erba (GenBank Accession No. M24898), R ev-erb ⁇ (GenBank Accession No. L31785); ERR a (GenBank Accession No. X51416), ERR] 3 ( GenBank Accession No. X51417); F tz-FI (GenBank Accession No. S65876), F tz—FI ⁇ (Gen Bank Accession No. M81385); TI x (GenBank Accession No. S7748 2); GCN F (GenBank Accession No U14666).
  • ROR retinoic O receptor
  • the homodimeric receptor for example, retinoid X receptor (hereinafter, sometimes force s abbreviated as RXR) (GenBank Accession No. X52773) , R XR ⁇ (GenBank Accession No. M84820), RXR (GenBank Accession No. U 38480); COU P (GenBank Accession No. X12795), COU P ⁇ (GenBank Accession No. M64497), COU P ⁇ (GenBank Accession No. X127 94); TR 2a (GenBank Accession No. M29960), TR 2 j3 (GenBank Accession No. L27586); or HNF 4 ⁇ 3 ⁇ 4 (GenBank Accession No. X76930), HNF 4 y (GenBank Accession No. Z49826) and the like.
  • RXR retinoid X receptor
  • heterodimeric receptors include the above-described retinoic X receptor (R XR a, R XR 3 or R XR ⁇ ) and retinoic acupuncture receptor (hereinafter abbreviated as RAR) a (GenBank Accession No. X06614), RAR ⁇ (GenBank Accession No. Y00291), R AR ⁇ (GenBank Accession No. M2485 7); Thyroid hormone receptor (hereinafter abbreviated as TR) a (GenBank Accession No. M24748), TR] 3 (GenBank Accession No. M26747); Vitamin D receptor (VDR) (GenBank Accession No.
  • P PAR Penoleosome proliferator-responsive receptor
  • P PAR Penoleosome proliferator-responsive receptor
  • A GenBank Accession No. L02932
  • PPAR 3 PP AR S
  • PP AR ⁇ GenBank Accession No. 40904
  • LXR a GenBank Accession No. U22662
  • LXR j3 GenBank Accession No. U14534
  • FXR GenBank Accession No. U18374
  • MB 6 7 GeneBank Accession No. L29263
  • O NR GenBank Accession No. X7516 3
  • one selected from ⁇ and NURa GeneBank Accession No. L13740
  • NU R ⁇ GeneBank Accession No. X75918)
  • NU R y GeneBank Accession No. U12767
  • Examples include heterodimers formed with receptors.
  • the compound of the present invention includes retinoic X receptor (RXR a, R XR / 3, R XR y) and peroxisome proliferator-responsive receptor (P PAR a, PP AR ⁇ (P PAR 5) and P PAR y) have excellent ligand activity (activation) and It is useful as a support, partial agonist (partial agonist), antagonist or partial antagonist (partial antagonist).
  • the compound of the present invention is a heterodimeric receptor formed by a retinoid X receptor and a peroxisome proliferator-responsive receptor (eg, a heterodimeric receptor formed by RXRa and PPARS). It has excellent ligand activity (activation effect) for peroxisome proliferator-responsive receptors in heterodimer type receptors formed by RXR a and P PAR y. :
  • the retinoid-related receptor ligand of the present invention is suitably used as a peroxisome proliferator-responsive receptor ligand or a retinoid X receptor ligand. What .
  • the compound of the present invention has a selective gonist (including partial agonist) action on P PAR ⁇ and P PAR y, and is useful as a glucose-lowering agent without weight gain.
  • the compound of the present invention is, for example, a prophylactic agent for diabetes (eg, type 1 diabetes, type 2 diabetes, gestational diabetes); hyperlipidemia (eg, hypertriglyceridemia, hypercholesterolemia, Hypolipidemia, postprandial hyperlipidemia) Prevention 'Therapeutic agent; Insulin resistance improver; Insulin sensitivity enhancer; Glucose intolerance [I GT (Impaired Glucose To lerance)] preventive and therapeutic agent; from ability failure and migration inhibitor to diabetes: it can be used in tooth. :. :::
  • diabetes is a fasting blood glucose level (Darcos concentration in venous plasma) of 12 emgZd 1 or higher, 75 g transglucose tolerance test (75 gOG TT).
  • glucose concentration at 200 mgZd 1 or higher and the blood glucose level at any time is 2.0 OmgZ ⁇ i 1 or higher.
  • diabetes is a fasting blood glucose level (darcose concentration in venous plasma) of 1 26 mg / d 1 or more, and a 75-hour transglucose tolerance test 2 hour value (venous (Glucose concentration in plasma) is 200 mg d 1 or more.
  • glucose intolerance is a fasting blood glucose level (glucose concentration in venous plasma) of less than 126 mgZd 1 and a 75-g transglucose glucose tolerance test for 2 hours (intravenous)
  • the plasma glucose concentration is 140 mgZd 1 or more and less than 20 Omg “d 1.
  • fasting blood glucose glucose (glucose concentration in venous plasma) is 110 mg / dl or more.
  • the state below 1 2 6 mg Z d 1 is called IFG (Impaired Fasting Glucose) —WHO reports that the I FG (Impaired Fasting Glucose) is a 75 g trans glucose tolerance test.
  • Two-hour value (glucose concentration in venous plasma) Force S 14 Og gZd 1 is less than I FG (Impaired Fasting Glyce mia).
  • the compound of the present invention is also used as a prophylactic / therapeutic agent for diabetes, borderline type, hypoglycemic dysfunction, IFG (Impaired Fasting Glucose) and IFG (Impaired Fasting Glycemia) determined by the above new criteria . Furthermore, the compound of the present invention can also prevent progression from borderline type, impaired glucose tolerance, IFG (Impaired Fasting Glucose) or IFG (Impaired Fasting Glycemia) to diabetes.
  • the compound of the present invention can be used, for example, for diabetic complications [eg, neuropathy, nephropathy, retinopathy, cataract, macrovascular disorder, osteopenia, diabetic hyperosmotic coma, infection (eg, respiratory system] Infection, urinary tract infection, gastrointestinal infection, skin soft tissue infection, leg infection), urinary gangrene, xerostomia, hearing loss, cerebrovascular disorder, peripheral blood circulation disorder], obesity, osteoporosis Cachexia (eg, cancer cachexia, tuberculosis cachexia, diabetic cachexia, blood disease cachexia, endocrine cachexia, infectious cachexia or acquired immunodeficiency syndrome) Quality), fatty liver, hypertension, polycystic ovary syndrome, kidney disease (eg, glycourea nephr mouth pathy, glomerulonephritis, glomerulosclerosis, nephrotic syndrome, hypertensive nephrosclerosis, end-stage renal disease) , Muscular dystrophy, myo
  • Hypertension abdominal obesity and glucose intolerance, 3 or more conditions, hyperinsulinemia, hyperinsulinemia sensory disorder, tumor (eg, leukemia) Breast cancer, prostate cancer, skin cancer), irritable bowel syndrome, acute or chronic diarrhea, inflammatory disease (eg, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, osteoarthritis, low back pain, gout, inflammation after surgical trauma, Prophylaxis and treatment of swelling, neuralgia, sore throat, cystitis, hepatitis (including non-alcoholic steatohepatitis), pneumonia, inflammation, inflammatory bowel disease, ulcerative colitis, etc. Can also be used.
  • inflammatory disease eg, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, osteoarthritis, low back pain, gout, inflammation after surgical trauma, Prophylaxis and treatment of swelling, neuralgia, sore throat, cystitis, hepatitis (including non-alcoholic steatohepatitis), pneumonia, inflammation, inflammatory bowel disease
  • the compound of the present invention has a total cholesterol-lowering effect and increases plasma anti-I-pulse sclerosis index [(HDL cholesterol / total uresterol) XI 00], so that arteriosclerosis (eg, atherosclerosis, etc.) It can also be used as a preventive and therapeutic agent.
  • the compound of the present invention can also be used to improve symptoms such as peptic ulcer, acute or chronic gastritis, biliary dyskinesia, cholecystitis, abdominal pain, nausea, vomiting, and upper abdominal discomfort.
  • the compound of the present invention is also used as a prophylactic or therapeutic drug for inflammatory diseases involving TNF-spider.
  • an inflammatory disease involving TNF- ⁇ is an inflammatory disease that develops in the presence of TNF-o: and can be treated through a TNF ct inhibitory effect.
  • inflammatory diseases include diabetic complications (eg, retinopathy, nephropathy, neuropathy, macrovascular disorders), rheumatoid arthritis, osteoarthritis, osteoarthritis, low back pain, gout, surgery ⁇ Post-traumatic inflammation, swelling, neuralgia, sore throat, cystitis, hepatitis, pneumonia, gastric mucosal damage (including gastric mucosal damage caused by aspirin).
  • the compound of the present invention has an inhibitory effect on apoptosis and can also be used as a prophylactic / therapeutic agent for diseases involving the promotion of apoptosis.
  • diseases related to the promotion of apoptosis include viral diseases (eg, AIDS, fulminant hepatitis), neurodegenerative diseases (eg, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, amyotrophic lateral sclerosis, pigmented) Retinitis, cerebellar degeneration), spinal dysplasia (eg, aplastic anemia), ischemic disease (eg, myocardial infarction, stroke), liver disease (eg, alcoholic hepatitis, hepatitis B, hepatitis C), Examples include joint diseases (eg, osteoarthritis) and atherosclerosis.
  • viral diseases eg, AIDS, fulminant hepatitis
  • neurodegenerative diseases eg, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, amyotrophic lateral
  • the compound of the present invention reduces visceral fat, suppresses visceral fat accumulation, improves glucose metabolism, improves lipid metabolism, improves insulin resistance, suppresses oxidized LDL production, improves lipodanpak metabolism, improves coronary metabolism, prevents cardiovascular complications ⁇ Treatment, prevention of heart failure complications ⁇ Treatment, reduction of blood remnant, anovulation prevention ⁇ Treatment, prevention of hirsutism ⁇ Treatment, prevention of hyperandrogenemia
  • the compound of the present invention is also used for secondary prevention and suppression of progression of the various diseases described above (eg, cardiovascular events such as myocardial infarction).
  • cardiovascular events such as myocardial infarction
  • the dose of the compound of the present invention varies depending on the administration subject, administration route, target disease, symptom, etc., but for example, when administered orally to an adult diabetic patient, the dose is usually about 0.05 to 5 5 O mg Z kg body weight, preferably 0.0 1 to 2 mg Z kg body weight, more preferably 0.0 2 5 to 0.5 mg kg body weight. It is desirable to administer multiple doses.
  • the compound of the present invention is a therapeutic agent for diabetes, a therapeutic agent for diabetic complications, an antihyperlipidemic agent, a hypotensive agent, an antiobesity agent, a diuretic agent, a chemotherapeutic agent, an immunotherapeutic agent, an antithrombotic agent, and osteoporosis treatment. It can be used in combination with drugs (hereinafter abbreviated as concomitant drugs) such as drugs, anti-dementia drugs, erectile dysfunction-improving drugs, urinary incontinence / frequent urination drugs, and dysuria drugs.
  • concomitant drugs may be low molecular weight compounds, high molecular proteins, peptides, antibodies, or vaccines.
  • the administration timing of the compound of the present invention and the concomitant drug is not limited, and these may be administered to the administration subject at the same time, or may be given after a time difference. .
  • Examples of dosage forms include: (1) administration of a single preparation obtained by simultaneously formulating the compound of the present invention and a concomitant drug; (2) obtained by separately formulating the compound of the present invention and a concomitant drug 2 Simultaneous administration of the same formulation by the same route of administration, (3) Administration of the two formulations obtained by formulating the compound of the present invention and the concomitant drug separately with a time difference in the same route of administration, (4) Obtained by separately formulating the compound of the present invention and the concomitant drug : Simultaneous administration of two different preparations by different administration routes, (5) Obtained by formulating the compound of the present invention and the concomitant drug separately 2 Administration of different preparations at different time intervals (for example, administration of the compound of the present invention and a concomitant drug in the order, or administration in the reverse order).
  • the dose of the concomitant drug can be appropriately selected based on the clinically used dose.
  • the compounding ratio of the compound of the present invention and the concomitant drug can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, target disease, symptom, combination and the like.
  • insulin preparations eg, urine, animal insulin preparations extracted from pig knees; human insulin preparations synthesized by genetic engineering using Escherichia coli and Ysudo; insulin zinc; protamine insulin Zinc; fragments or derivatives of insulin (eg, INS-1 etc.), oral insulin preparations, insulin resistance improvers (eg, pioglitazone or a salt thereof (preferably hydrochloride), rosiglitazone or a salt thereof (Preferably maleate), Regl i xane (TTT-501), Netogl itazone (MCC-55) 5), Rivoglitazone (CS-011), FK-614, W099 58510 compounds (for example, (E) -4- [4- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmeth) Xy) benzyloxymino] -4-phenylbutyric acid), compounds described in W001 / 38325, Tes
  • Antidiabetic reductase inhibitors eg, torrestat, eno, norrestat, zenarestat, zoponolestat, minarerestat, vidarestat, CT-1 1 2, lanirestat (AS-3201)
  • Neurotrophic factor and its increasing drug eg, NGF, NT-3, BDNF, neurotrophin production described in WO 0 1 1 4 3 7 2 'secretion promoter (eg, 4
  • Antihyperlipidemic agents include HMG—CoA reductase inhibitors (eg, pravastatin, syn z statins, ronoclastatin, atono statins, funole statins, ita / statins, rospastatin, pitapastatin or their salts (Eg, sodium salt, calcium salt)), squalene synthase inhibitors (eg, compounds described in WO 9 7/1 0 2 24, such as N — [[(3R, 5S) -1- (3- Acetoxy-2,2-dimethylpropyl) -7-chloro-5_ (2,3-dimethyloxy) -2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepine- 3-yl] acetyl] piperidine-4-acetic acid, etc., fibrate compounds (eg, bezafibrate, clofibrate, simfibrate, clinofibrate),
  • Antihypertensive agents include angiotensin-converting enzyme inhibitors (eg, captopril, enalapril, delapril), angiotensin II antagonists (eg, candesartan cilexetinore, rosanoretane, eprosanoletan, nonoresantane, tenoremisanosartan, 1-[[2,-(2,5-Dihydro-5-oxo-4H-1,2,4-oxadiazol-3-inole) biphenyl-4-inole] methinole] -2-ethoxy-1 H-benz Imidazole-7-carboxylic acid), calcium antagonists (eg, manidipine, diphedipine, dicardipine, amlodipine, efonidipine), potassium channel openers (eg, lebucromacarim, L-27152, AL 0671, NIP-121), cronidine Etc.
  • angiotensin-converting enzyme inhibitors e
  • Anti-obesity agents include, for example, central anti-obesity drugs (eg, dexfenfluramine, fenf ⁇ / lamin, fuentenoremin, sibutramine, amphepramon, dexamphetamine, mazindonore, fenenorepropanoreamine, clobenzore MCH receptor antagonist (eg, SB-568849; SNAP-7941; compounds described in W001 / 82925 and W001 / 87834); Neuropeptide Y antagonist (eg, CP-42293 5); Cannabinoid receptor antagonist Drugs (eg, SR-141716, SR-147778); Darrelin antagonists; 11—Hydrocysteloy dodehydrogenase inhibitors (eg, BVT-349 8)), Knee lipase inhibitors (eg, Orlystat, ATL-962) ) / 3 3agonist (eg, AJ— 9 6 7 7), peptidic appetite suppress
  • diuretics examples include xanthine derivatives (eg, sodium salicylate tebromine, calcium salicylate theobromine), thiazide preparations (eg, ethiazide, cyclopenthiazide, trichloromethiazide, hydrochlorothiazide, hydroflumethiazide, benzil hydrobromide.
  • xanthine derivatives eg, sodium salicylate tebromine, calcium salicylate theobromine
  • thiazide preparations eg, ethiazide, cyclopenthiazide, trichloromethiazide, hydrochlorothiazide, hydroflumethiazide, benzil hydrobromide.
  • Antialdosterone preparation eg, Spironoratatone, Triamterene
  • Carbonic anhydrase inhibitor eg, Acetazolamide
  • Chlorbenzenesulfonamide preparation eg, Chlorthalidone, Mefluside, Indapamide
  • Azosemide isosorbide, ethacrynic acid, piretanide, bumetanide, fu
  • chemotherapeutic agents include alkylating agents (eg, cyclophosphamide, ifosfamide), antimetabolites (eg, mesotrexate, 5-fluorouracil and its derivatives), anticancer antibiotics (eg, Mitomycin, adriamycin), plant-derived anticancer agents (eg, vincristine, vindesine, taxol), cisplatin, carboplatin, and etoposide.
  • alkylating agents eg, cyclophosphamide, ifosfamide
  • antimetabolites eg, mesotrexate, 5-fluorouracil and its derivatives
  • anticancer antibiotics eg, Mitomycin, adriamycin
  • plant-derived anticancer agents eg, vincristine, vindesine, taxol
  • cisplatin carboplatin
  • carboplatin etoposide.
  • 5-fluorouracil derivatives such as
  • immunotherapeutic agents include microorganisms or bacterial components (eg, muramyl dipeptide derivatives, picibanil), immunopotentiating polysaccharides (eg, lentinan, schizophyllan, krestin), sites obtained by genetic engineering techniques.
  • Force-in eg, interferon, interleukin (IL)
  • colony-stimulating factor eg, condyle granulocyte colony-stimulating factor, erythropoietin
  • Interleukin is preferred.
  • Antithrombotic agents include, for example, heparin (eg, heparin sodium, heparin canoleum, dal teparin sodium), sulphalin (eg, sulphaline potassium), antithrombin drugs (eg, argatroban (ar agatroban)), thrombolytic drugs (eg, urokinase, ti sokinase, anoreteplase (al teplase), natelase nateplase), monteplase (monteplase) (pami teplase), ⁇ , Plate aggregation inhibitors (eg, ti cl opidine hydrochlori de, cilostazol, cicosazopentate, beraprost sodium) ost sodium), sarpogrelate hydrochloride)), and the like.
  • heparin eg, heparin sodium, heparin canoleum, d
  • Osteoporosis treatment includes, for example, alfacalcidol (al facalcido 1), canorecitriol, calenotriol, elcatonin, salmon canrecitonin, calitonin salmon, estriol, yip Iprif lavone, risedronate disodium, nomidronate disodium, pamidronate di sodium, alendronate sodium hydrate, reminderonate disodium (i ncadronate disodium).
  • anti-dementia agents examples include tacrine, donepezi 1, rivast igmine, galanthamine, and the like.
  • Examples of the erectile dysfunction-improving agent include apomorphine and sildenafil taenate.
  • urinary incontinence / frequent urination treatment agents examples include flavoxate hydrochloride, 3 ⁇ 4i oxybutynin hydrochloride, propiverine hydrochloride, and the like.
  • dysuria therapeutic agents include acetylcholinesterase inhibitors (eg, distigmine).
  • Concomitant drugs include drugs that have been shown to improve cachexia in animal models and clinically: cycloxygenase inhibitors (eg, indomethacin), progesterone derivatives (eg, megsterol acetate), carbohydrate steroids Do
  • shinpo regeneration-promoting drugs eg, Y—128, VX-853, prosapt i de
  • antidepressants eg, desipramine, amitriptyline, imipramine
  • antiepileptic drugs eg, desipramine, amitriptyline, imipramine
  • Eg, lamotrigine antiarrhythmic drugs (eg, mexiletine), acetylcholine receptor ligands (eg, ABT-594), endothelin receptor antagonists (eg, ABT- 627 ), monoamine uptake inhibitors (eg, tramadol) ), Narcotic analgesics (eg, morphine), GABA receptor agonists (eg, gaibapentin), ⁇ 2 receptor agonists (eg, chlorodin), topical analgesics (eg, kabusaicin), anti-anxiety drugs (eg, Benzodiazepines), dopamine agonists (eg, apomorphine), midazolam, ketoconazole and the like.
  • Narcotic analgesics eg, morphine
  • GABA receptor agonists eg, gaibapentin
  • ⁇ 2 receptor agonists eg, chlorodin
  • topical analgesics eg,
  • the concomitant drug is preferably an insulin preparation, an insulin sensitizer, a c-glucosidase inhibitor, a biguanide, an insulin secretagogue (preferably a sulfonylurea).
  • Two or more of the above concomitant drugs may be used in combination at an appropriate ratio.
  • Examples of preferable combinations when two or more kinds of concomitant drugs are used include the following.
  • Insulin resistance improving agent Insulin resistance improving agent, insulin preparation and ⁇ -darcosidase inhibitor
  • Insulin resistance improving agent Insulin resistance improving agent, insulin secretagogue and biguanide agent
  • Insulin resistance improving agent Insulin resistance improving agent, insulin secretagogue and ⁇ -darcosidase inhibitor
  • Insulin resistance improving agent, biguanide agent and ⁇ -darcosidase inhibitor Insulin resistance improving agent, biguanide agent and ⁇ -darcosidase inhibitor.
  • the amount of each agent can be reduced within a safe range in consideration of the opposite effect of those agents.
  • insulin resistance improvers, insulin secretagogues and biguanides can be reduced from normal doses. Therefore, the adverse effects that would be caused by these agents can be safely prevented.
  • the doses of anti-diabetic complications, antihyperlipidemic agents, and antihypertensive agents can be reduced, and the adverse effects that would be caused by these agents can be effectively prevented.
  • the manufacturing method of this invention compound is demonstrated.
  • Compound (I) can be produced by a method known per se, for example, the following methods V to F or methods analogous thereto.
  • the starting compound may be used as a salt, and as such a salt, those exemplified as the salt of the compound (I) can be used.
  • Z 2 is Z 2 a (Z 2 a is an oxygen atom, a sulfur atom or one NR 5 (where R 5 is as defined above)) (I 1 1 ) Is produced, for example, by the following method A.
  • the leaving group represented by E for example, a hydroxy group, a halogen atom, one OS0 2 R 21 (R 21 is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or carbon And an aryl group having 6 to 10 carbon atoms which may be substituted with an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms).
  • R 21 is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or carbon
  • aryl group having 6 to 10 carbon atoms which may be substituted with an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • Examples of the alkyl group include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isoptyl, sec-butyl and tert-butyl. Among them, methyl is preferable.
  • examples of the aryl group having 6 to 10 carbon atoms in the “aryl group having 6 to 10 carbon atoms which may be substituted with an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms” represented by R 21 include, for example, , Phenyl, and naphthyl. Among them, phenyl is preferable.
  • R 21 is particularly preferably methyl, tolyl and the like.
  • compound (I 1 1) is produced by reacting compound (I I) with compound (I I I).
  • this reaction is carried out by a method known per se, for example, the method described in Synthesis page 1 (199 1), or a method analogous thereto. That is, this reaction is usually performed in the presence of an organophosphorus compound and an electrophilic agent in a solvent that does not adversely influence the reaction.
  • organophosphorus compound examples include triphenylphosphine and trypylphosphine.
  • electrophile examples include jetyl azodicarboxylate, diisopropyl azodicarboxylate, 1,1'-azodicarbonyldipiperidine, etc.
  • the amount of organophosphorus compound and electrophile used is 1 mol of compound (III). Preferably, it is about 1 to about 5 moles.
  • the amount of compound (II) to be used is preferably about 1 to about 5 mol per 1 mol of compound (III).
  • solvents that do not adversely affect the reaction include ethers such as jetyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane; halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; aromatic carbon such as benzene, toluene, and xylene Hydrogen; Amides such as N, N-dimethylformamide; Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 50 to about 150 ° C., preferably about 10 to about 100 ° C.
  • the reaction time is usually about 0.5 to about 20 hours.
  • bases include alkali metal salts such as hydroxy hydroxide, sodium hydroxide, sodium hydrogen carbonate, and lithium carbonate; pyridine, triethylamine, N, N-dimethylaniline, 1,8-diazabicyclo [5.4. 0] Wunde force 1-7-ene and other amines; potassium hydride, sodium hydride and other metal hydrides; sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium tert-ptoxide and other strong metal alkoxides Can be mentioned.
  • alkali metal salts such as hydroxy hydroxide, sodium hydroxide, sodium hydrogen carbonate, and lithium carbonate
  • pyridine triethylamine, N, N-dimethylaniline, 1,8-diazabicyclo [5.4. 0] Wunde force 1-7-ene and other amines
  • potassium hydride sodium hydride and other metal hydrides
  • the amount of these bases to be used is preferably about 1 to about 5 monolayers per 1 mol of compound (III).
  • the amount of compound (I I) to be used is preferably about 1 to about 5 mol per 1 mol of compound (I I I).
  • Solvents that do not adversely affect the reaction include, for example, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, and jetyl ether; ketones such as acetone and 2-butanone; chloroform And halogenated hydrocarbons such as dichloromethane; amides such as N, N-dimethylformamide; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 50 to about 150 ° C., preferably about 10 to about 100 ° C.
  • the reaction time is usually about 0.5 to about 20 hours.
  • the compound (1-1) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography, etc. it can.
  • the compound (I I) used as a raw material compound in the above Method A is produced, for example, by Method E described later.
  • Compound (I I I) can be produced, for example, by the method described in WO O 1 3 8 3 2 5, WO 0 3/9 9 7 93 or the like, or a method analogous thereto.
  • X (Y c 1 represents an oxygen atom, a sulfur atom or —NR 5 — (R 5 is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms)) (I — 1 a ) Is produced, for example, by the following method A2.
  • compound (I 1 1a) is produced by reacting compound (IV) with compound (V).
  • This method is carried out in the same way as method A described above.
  • the compound (I-la) thus obtained must be isolated and purified by known separation and purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography, etc. Can do.
  • the compound (IV) used as a raw material compound in the above method A 2 is produced, for example, by Method F described later.
  • Compound (V) can be produced according to a method known per se.
  • compound (I 1 3) is produced by subjecting compound (I 1 2) to an oxidation reaction.
  • This reaction is usually performed using an oxidizing agent in a solvent that does not adversely influence the reaction.
  • oxidizing agent examples include 3-chloroperbenzoic acid, sodium periodate, hydrogen peroxide, and peracetic acid.
  • the amount of the oxidizing agent to be used is preferably about 1 to about 10 monolayers per 1 mol of compound (I 1 2).
  • Solvents that do not adversely affect the reaction include, for example, etherols such as jetyl ether, tetrahydrofuran and dioxane; halogenated hydrocarbons such as chlorophonolem and dichloromethane; aromatic carbons such as benzene, toluene and xylene Hydrogens; Amides such as N, N-dimethylformamide; Alcohols such as ethanol and methanol. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 50 to about 150 ° C., preferably about 10 to about 100 ° C.
  • the reaction time is usually about 0.5 to about 20 hours.
  • the compound (1-3) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography, etc. it can.
  • the compound (I-12) used as the starting compound in the above-mentioned method B is produced, for example, by the above-mentioned method A and method A2.
  • the compound (1-5) in which R 2 is —OH in the general formula (I) can also be produced, for example, by the following method C.
  • R 22 represents an optionally substituted hydrocarbon group, and other symbols are as defined above]
  • compound (I-15) is produced by subjecting compound (I-14) to hydrolysis.
  • R 22 has the same meaning as the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by R 8 .
  • R 22 is preferably an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, more preferably methyl, ethyl or the like.
  • This reaction is carried out in a water-containing solvent in the presence of an acid or a base according to a conventional method.
  • the acid include inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, and hydrobromic acid; organic acids such as acetic acid.
  • bases include alkali metal carbonates such as potassium carbonate and sodium carbonate; alkali metals such as sodium methoxide C- 6 alkoxides; alkali metal hydroxides such as potassium hydroxide, sodium hydroxide and lithium hydroxide. And so on.
  • the amount of acid or base used is usually in excess of compound (1-4).
  • the acid is used in an amount of about 2 to about 50 equivalents relative to the compound (1-4)
  • the base is used in an amount of about 1.2 to about 5 equivalents relative to the compound (1-4). It is.
  • hydrous solvent examples include alcohols such as methanol and ethanol; ethers such as tetrahydrofuran, dioxane and jetyl ether; a mixed solvent of at least one solvent selected from dimethyl sulfoxide and acetone and water, etc. Is mentioned.
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 20 to about 150 ° C., preferably about ⁇ 10 to about 100 ° C.
  • the reaction time is usually about 0.1 to about 20 hours.
  • the compound (1_5) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography, etc. it can.
  • the compound (1-4) used as the starting compound in the above-mentioned method C is produced, for example, by the above-mentioned method A, method A2 or method B.
  • compound (I-16) is produced by subjecting compound (I-15) to an amidation reaction.
  • a method known per se for example, a method in which compound (1-5) and compound (VI) are directly condensed, or a reactive derivative of compound (I-5) and compound (VI) are reacted.
  • the method is used.
  • the reactive derivative of the compound (1-5) include an acid anhydride and an acid halide.
  • acid chloride for example, acid chloride, acid bromide), imidazolide, or mixed acid anhydrides (for example, anhydrides with methyl carbonate, ethyl carbonate, and isoptyl carbonate).
  • acid anhydrides for example, anhydrides with methyl carbonate, ethyl carbonate, and isoptyl carbonate.
  • the method of directly condensing compound (I-15) and compound (V I) is carried out in the presence of a condensing agent in a solvent that does not adversely influence the reaction.
  • condensing agent examples include carbodiimide-based condensing reagents such as dicyclohexylcarbodiimide, diisopropylcarbodiimide, 1-ethyl-3-dimethylaminopropylcarbodiimide and its hydrochloride; jetyl cyanophosphate, azidation
  • carbodiimide-based condensing reagents such as dicyclohexylcarbodiimide, diisopropylcarbodiimide, 1-ethyl-3-dimethylaminopropylcarbodiimide and its hydrochloride
  • jetyl cyanophosphate azidation
  • condensing agents such as phosphoric acid condensation reagents such as diphenyl phosphoryl; carbodidiimidazole, 2-chloro-1,3-dimethylimidazole tetrafluoroborate.
  • the amount of the condensing agent to be used is generally 0.1 to 10 mol, preferably 0.3 to 3 mol, per 1 mol of compound (1-5).
  • the amount of compound (VI) to be used is generally 0.1 to 1 mol, preferably 0 to 3 to 3 mol, per 1 mol of compound (1-5).
  • solvents examples include amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide; halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; ′ Aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene; Ethers such as tetrahydrofuran, dioxane and jetyl ether; Ethyl acetate and water. These solvents may be used by mixing at an appropriate ratio.
  • an appropriate condensing accelerator eg, 1-hydroxyl-7-azabenzotriazole, 1-hydroxybenzotriazole, N-hydroxysuccinate
  • the reaction efficiency can be improved by using acid imide, N-hydroxyphthalimide, or the like.
  • a phosphoric acid-based condensing reagent is used as the condensing agent, the reaction efficiency can usually be improved by adding an organic amine base such as triethylamine.
  • the amount of the above condensation accelerator and organic amine base used is usually 0.1 to 10 mol, preferably 0.3 to 3 mol, relative to 1 mol of the compound (I-15).
  • the reaction temperature is usually-30 ° C to 100 ° C.
  • the reaction time is usually 0.5 to 60 hours.
  • reaction is carried out in the presence of a base in a solvent that does not adversely influence the reaction.
  • Examples of the base include amines such as triethylamine, N-methylmorpholine, N, N-dimethylaniline; and alkali metal salts such as sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, and carbonic acid lithium.
  • amines such as triethylamine, N-methylmorpholine, N, N-dimethylaniline
  • alkali metal salts such as sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, and carbonic acid lithium.
  • the amount of the base to be used is generally 0.1 to 10 mol, preferably 0.3 to 3 mol, per 1 mol of compound (1-5).
  • the amount of compound (VI) to be used is generally 0.1 to 10 mol, preferably 0.3 to 3 mol, per 1 mol of compound (1-5).
  • solvents that do not adversely influence the reaction include halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene; ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, and jetyl ether. , Ethyl acetate, and water. These solvents may be used by mixing at an appropriate ratio.
  • the reaction temperature is usually from ⁇ 30 ° C. to 100 ° C.
  • the reaction time is usually 0.5 to 20 hours.
  • compound (I 15) and carbonic acid ester eg, methyl methyl carbonate, ethyl ethyl carbonate, isoptil carbonic acid carbonate
  • a base eg, amines such as triethylamine, N-methylmorpholine, N, N-dimethylaniline; alkali metal salts such as sodium bicarbonate, sodium carbonate, potassium carbonate
  • VI further compound
  • the amount of compound (VI) to be used is generally 0.:! To 10 monole, preferably 0.3 to 3 mol, per 1 mol of compound (1-5).
  • the reaction temperature is usually from 130 ° C to 100 ° C.
  • the reaction time is usually 0.5 to 20 hours.
  • the thus obtained compound (I 16) can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography, etc. it can.
  • the compound (I-15) used as a raw material compound by the said D method is manufactured by the said A method-C method, for example.
  • Compound (VI) can be produced according to a method known per se.
  • the compound (II) used as raw material compounds in Method A above the compound (I 1-1) in which Z 1 is a bond, n is 3 and E is a hydroxyl group is prepared by, for example, the following method Is done.
  • R 23 and R 24 are the same or different and each represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and other symbols are as defined above]
  • Examples of the “alkyl group having 1 to 6 carbon atoms” represented by R 23 or R 24 include those exemplified as the aforementioned R 22 .
  • compound (V I I I) is produced by subjecting compound (V I I) to a reduction reaction.
  • This reaction is usually performed in the presence of a reducing agent in a solvent that does not adversely influence the reaction.
  • reducing agents include metal hydride compounds such as bis (2-methoxyethoxy) aluminum hydride, disobutylaluminum hydride; sodium borohydride, sodium borohydride, aluminum hydride Examples include metal hydride complexes such as lithium and sodium hydride. '
  • the amount of the reducing agent to be used is generally 1 to 20 mol per 1 mol of compound (V I I).
  • solvents that do not adversely affect the reaction include alcohols such as methanol, ethanol, propanol, 2-propanol, butanol, isobutanol and tert-butanol; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; Aliphatic hydrocarbons such as xane and heptane; ethers such as jetyl ether, diisopropyl ether, tert-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and dimethoxetane; N, N-dimethylformamide, N, N —Amids such as dimethylacetamide and N-methylpyrrolidone; and halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chlorophonolem, 1,2-dichloroethane, 1,1,2,2-tetrachloroethane, etc. . These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • the reaction temperature is usually from 70 to 150 ° C, preferably from 20 to L0 0 ° C.
  • the reaction time is usually from 0.1 to 100 hours, preferably from 0.1 to 40 hours.
  • the compound (VIII) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means, such as concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography, etc. .
  • Compound (V I I) can be produced, for example, by the method described in WO 0 1 3 8 3 2 5 or the like, or a method analogous thereto.
  • compound (IX) is produced by subjecting compound (VIII) to an oxidation reaction.
  • This reaction is usually performed in the presence of an oxidizing agent in a solvent that does not adversely influence the reaction.
  • the oxidizing agent include metal oxidizing agents such as manganese dioxide, pyridinium chlorochromate, pyridinium dichlorocumate, and ruthenium oxide.
  • the amount of the metal oxidant to be used is generally 1 to 50 mol, preferably 1 to 10 mol, per 1 mol of compound (V I I I).
  • Solvents that do not adversely affect the reaction include, for example, etherols such as jetyl ether, tetrahydrofuran and dioxane; halogenated hydrocarbons such as chlorophenol and dichloromethane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene. Etc. These solvents may be used by mixing at an appropriate ratio.
  • the reaction temperature is usually about 150 to about 150 ° C, preferably about 10 to about 100 ° C.
  • the reaction time is usually about 0.5 to about 20 hours.
  • Compound (IX) is obtained by dissolving compound (VIII) in a mixed solvent of dimethyls ⁇ oxide or dimethylsulfoxide and a halogenated hydrocarbon (eg, chloroformate, dichloromethan) in an appropriate ratio, and then trioxide. It can also be produced by adding a sulfur pyridine complex or oxalyl chloride and further reacting with an organic base (eg, triethylamine, N-methylmorpholine).
  • a halogenated hydrocarbon eg, chloroformate, dichloromethan
  • the amount of sulfur trioxide pyridine complex or oxalyl chloride to be used is generally 1 to 50 mol, preferably 1 to 10 mol, per 1 mol of compound (V I I I).
  • the amount of the organic base to be used is generally 1 to 50 mol, preferably 1 to 10 mol, per 1 mol of compound (VIIII).
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 100 to about 150 ° C., preferably about ⁇ 70 to about 100 ° C.
  • the reaction time is usually about 0.5 to about 20 hours.
  • the compound (IX) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography and the like.
  • compound (X) is produced by subjecting compound (I X) to a carbon augmentation reaction.
  • This reaction is usually performed using an organophosphorus reagent in the presence of a base in a solvent that does not adversely influence the reaction.
  • Bases include, for example, hydroxylated lithium, sodium hydroxide, sodium bicarbonate, carbonated lithium, and the like; pyridine, triethylamine, N, N-dimethylaniline, 1,8-diazabicyclo [5 4. 0] Wunde force 1-7—Amines such as hydrogen; metal hydrides such as hydrogenated power and sodium hydride; metal powers such as sodium methoxide, sodium ethoxide and potassium tert-butoxide. Metal C alkoxide is mentioned.
  • the amount of base used is usually 1 to 50 moles per mole of compound (IX). ⁇ 10 Mono.
  • organophosphorus reagent examples include trimethyl phosphonoacetate, methyl cetylphosphonoacetate, triethyl phosphonoacetate, tert-butyl ethylphosphonoacetate, and the like.
  • the amount of organophosphorus reagent used is usually 1 to 50 mol, preferably :! ⁇ 10 moles.
  • Solvents that do not adversely affect the reaction include, for example, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; aliphatic hydrocarbons such as hexane and heptane; jetyl ether, disopropyl etherol, tert- Ethers such as ptylmethinoleate, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxetane; halogenated hydrocarbons such as black mouth form, dichloromethane; N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N —Methylpyrrolidone etc. And sulfoxides such as dimethyl sulfoxide. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene
  • aliphatic hydrocarbons such as hexane and heptane
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 100 to about 150 ° C., preferably about 10 to about 10 ° C.
  • the reaction time is usually about 0.5 to about 20 hours.
  • the compound (X) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography, etc. it can.
  • compound (X I) is produced by subjecting compound (X) to a hydrogenation reaction.
  • This reaction adversely affects the reaction in the presence of a metal catalyst and hydrogen source such as palladium-carbon, palladium black, palladium chloride, platinum oxide, platinum black, platinum-palladium, Raney nickel, Raney cobalt, etc. This can be done in a non-solvent.
  • a metal catalyst and hydrogen source such as palladium-carbon, palladium black, palladium chloride, platinum oxide, platinum black, platinum-palladium, Raney nickel, Raney cobalt, etc. This can be done in a non-solvent.
  • the amount of the metal catalyst to be used is generally 0.001 to 1000 mol, preferably 0.01 to 100 mol, per 1 mol of compound (X).
  • Examples of the hydrogen source include hydrogen gas, formic acid, formic acid amine salt, phosphinate, hydrazine and the like.
  • reaction temperature and reaction time are the same as in Step 1 above.
  • the compound (XI) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography, and the like.
  • This step is performed in the same manner as the above step 1.
  • the compound thus obtained (II-11) should be isolated and purified by known separation and purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography, etc. Can do.
  • the compound (IV) used as a raw material compound in the above method A2 is produced, for example, by the following method F.
  • Examples of the protecting group represented by Pro include a protecting group for a hydroxyl group, a protecting group for a mercapto group, and a protecting group for an amino group, depending on the type of Y c 1 .
  • the protection group of mercapto includes, for example, CI- 6 alkyl group (e.g., methyl, Echinore, tert- butyl), phenyl group, preparative Richinore group, C 7 _ 10 Ararukiru group
  • — 6 alkyl groups eg, methyl, ethyl, propyl
  • phenyl groups eg, d-6 alkoxy groups (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isobutoxy)
  • acylamino groups eg, acetylamino, benzoylamino
  • cyano groups and It may be substituted with 1 to 3 substituents selected from nitro groups. When two or more substituents are present, the substituents may be the same or different.
  • Examples of the protecting group for an amino group include those exemplified as the aforementioned R 5 .
  • compound (IV) is produced by subjecting compound (II-12) to a deprotection reaction.
  • This reaction is carried out according to a method known per se, depending on the type of protecting group represented by P ro.
  • the compound (IV) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography, and the like.
  • Compound (I I 1 2) is produced, for example, by the above-mentioned method A.
  • a protective group generally used in peptide chemistry or the like is introduced into these groups.
  • the target compound can be obtained by removing the protecting group as necessary after the reaction.
  • Examples of the protecting group for an amino group include those exemplified as the aforementioned R 5 .
  • Examples of the protecting group for the carboxyl group include a C ⁇ s alkyl group (eg, methyl.ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl), an aralkyl group (eg, benzyl), a phenyl group, a trityl group, and a silyl group.
  • C 2 - 6 Anorekeninore group (e.g., 1 one Ariru), and the like. These groups are substituted with 1 to 3 substituents selected from halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine), —6 alkoxy groups (eg, methoxy, ethoxy, propoxy), nitro groups, etc. May be.
  • halogen atoms e.g, fluorine, chlorine, bromine, iodine
  • —6 alkoxy groups eg, methoxy, ethoxy, propoxy
  • nitro groups etc. May be.
  • hydroxyl-protecting group examples include those exemplified as the aforementioned R 4 .
  • Examples of the protecting group for the carboel group include a cyclic acetal (eg, 1,3-dioxane), an acyclic acetal (eg, a di-C 6 alkyl acetal), and the like.
  • a cyclic acetal eg, 1,3-dioxane
  • an acyclic acetal eg, a di-C 6 alkyl acetal
  • the method for removing these protecting groups is a method known per se, for example, those described in Protective Groups in Organic Synthesis, published by John Wiley and Son's (1980). What is necessary is just to follow the law. For example, acid, base, ultraviolet light, hydrazine, phenylhydrazine, N-methyldithiocarbamate natrivum, tetraptylammonium fluoride, palladium acetate, trialkylsilyl halides (eg, trimethylsilyl iodide, A method using trimethylsilyl bromide) or a reduction method is used.
  • the room temperature means a temperature of 1 to 30 ° C.
  • the test compound was mixed with powdered feed (CE-2, CLEA Japan) at a ratio of 0.05% (however, the compound of Example 105 was 0.01%) and was not obese and insulin-independent.
  • Type K diabetic (type 2 diabetes) model KKA y mice (9.-12 weeks old, 5 mice per group) were given freely for 4 days. During this time, water was given freely.
  • Blood was collected from the orbital venous plexus, and plasma glucose and triglyceride separated from the blood were collected using L-type KOKO G 1 u 2 (Wako Pure Chemical Industries) and L-type KOKO TG ⁇ H (Wako Pure Chemical Industries), respectively. And quantified by enzymatic method. The results are shown in Table 1.
  • blood glucose lowering effect (%) means the rate of decrease in blood glucose level (%) in the test compound administration group when the blood glucose level in the test compound non-administration group is 100%.
  • the “blood lipid lowering effect (%)” is the rate of decrease in blood triglyceride value in the test compound administration group when the blood triglyceride value in the test compound non-administration group is 100%. (%).
  • the compound of the present invention has excellent blood glucose lowering action and blood lipid lowering action, such as diabetes, hyperlipidemia (particularly hypertriglyceridemia), glucose intolerance, etc. This proves to be useful as a preventive / therapeutic agent.
  • the test compound was mixed with powdered feed (CE-2, CLEA Japan) at a ratio of 0.05% (however, the compound of Example 105 was 0.01%) and was not obese and insulin-independent.
  • Plasma HD L cholesterol precipitation reagent (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) was added to a portion of the sample to precipitate non-HD L lipoprotein, and the cholesterol (HD L cholesterol level) of the supernatant was measured.
  • the anti-arteriosclerosis index [(HD L cholesterol cholesterol total cholesterol) X100] was calculated, and the results are shown in Table 2.
  • “Plasma anti-atherosclerotic index increase effect This represents the rate of increase (%) in the plasma anti-arteriosclerosis index of the test compound administration group when the plasma anti-arteriosclerosis index is 100%.
  • the compound of the present invention has an excellent total cholesterol lowering action and is useful as a preventive / therapeutic agent for hyperlipidemia (particularly hypercholesterolemia).
  • the compound of the present invention has an excellent plasma anti-arteriosclerotic index-increasing action, and is found to be useful as a prophylactic / therapeutic agent for hyperlipidemia (particularly, low HD L blood) and arteriosclerosis. .
  • the induction factor was calculated from the luciferase activity of each test compound when the luciferase activity of the test compound non-administered group was 1. EC 5 of the test compound was analyzed by analyzing the value of the test compound concentration and the induction ratio using Prism (PRI SM) [manufactured by GraphPad Software, Inc., USA]. The value (concentration of compound showing 50% of the maximum induction factor) was calculated. The results are shown in Table 3.
  • Test compound EC 5 0 (Example number) lnM) _
  • the compound of the present invention has an excellent P P AR ⁇ —RXR ⁇ heterodimer ligand activity.
  • WO 03/099 79 3 The transformant described in Reference Example 9a is a DMEM medium containing 0.1% fatty acid-free urine serum albumin (BSA) (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) Life Technologies, Inc.), suspended in US, 96 well white plate [Corning Coster Corporation, USA] each well becomes 1 X 10 4 ce 1 1 s / well Thus, 80 ⁇ 1 was seeded. Subsequently, a test compound 20 mu 1 was added, and 36-48 hours at 3 7 ° C, 5% C0 2 conditions.
  • BSA urine serum albumin
  • EC 5 of the test compound was analyzed by analyzing the value of the test compound concentration and the induction ratio using Prism (PRISM) [manufactured by GraphPad Software, Inc., USA]. The value (concentration of compound showing 50% of the maximum induction factor) was calculated. The results are shown in Table 4.
  • the compound of the present invention was found to have excellent PP AR ⁇ —RXR ⁇ heterodimer ligand activity.
  • Reference Example 1 8 3- (3- ⁇ f Sopropoxy 1 H-pyrazole 1-yl) Ethyl propionate (1.00 g), 2-chloromethylquinoline hydrochloride (1.04 g). Potassium carbonate (1.22 g) and a mixture of N, N-dimethylformamide (15 ml) were stirred at 50 ° C for 1 hour. Water (30 ml) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate (30 ml IX 2). The organic layer was washed with brine, dried (MgSO 4 ), filtered and concentrated.

Description

明細書
ァリールアルカン酸誘導体
技術分野
本発明は、 優れた血糖低下作用および血中脂質低下作用を有し、 糖尿病、 高 脂血症、 耐糖能不全などの予防 '治療剤として有用な新規ァリールアルカン酸 誘導体に関する。 - 背景技術
アルカン酸誘導体としては、 下記文献に記載の化合物が知られている。
(1) 国際公開第 0 OZ64876号パンフレッ トには、 P PARリガンド受. 容体結合剤として、 式：
Figure imgf000003_0001
〔式中、 A r I、 A r I Iおよび A r I I Iはァリール、 縮合ァリールシクロ アルキル、 縮合ァリ一ルへテ口シクリルなどを； A、 Bおよび Dは酸素原子、 結合手、 NR、などを； Eは結合手またはエチレン基を； Zは R2102C—、 R 21OC— （R 2 は水素原子などを示す） .、 テドラゾリル、 チアゾリジンジォ 二ノレなどを； a , b , c , e.は 0~4を； d.は 0~5を； f は 0〜6を； Ri ^ R ^ Pは水素原子など:を示す〕
で表される化合物が記載され τいる。 .
(2) 国際公開第 0 1ノ 00603号パンブレッ トには、 P PAR Sァゴニス トとして、 式：
Figure imgf000003_0002
[式中、 Xはカルボキシなどを； X1は酸素原子などを； X 2は酸素原子など を； R1および R2は水素原子などを； nは 1または 2を； Yおよび Zは一方 が窒素原子を、 他方が硫黄原子または酸素原子を； yは 0〜5を； R3ぼトリ フルォロメチルなどを示す]
5 で表される化合物が記載されている。
(3) 囪際公開第 0 2ゾ05 3547号パンフレットには、 糖尿病などの予 防 '治療剤として有用な式：
Figure imgf000004_0001
[式中、 R1は置換されていてもよい 5員芳香族複素環基を； X 結合手など0 を； Qは C 。の 2価の炭化水素基を ; Yは結合手などを 環 Aは置換され . ていてもよい芳香環を； Zは一 （CH2) n— Z1— (nは 1〜8を、 Z 1は酸 素原子などを示す） などを；環 Bは置換されていてもよいベンゼンなどを； U は結合手などを； Wは C n。の 2価の炭化水素基を；' R 3は一 OHなどを +.' す]
5 で表される化合物が記載されている。
(4) 国際公開第 02/076 959号パンフ：レッ トには、 糖尿病などの予
(I)
Figure imgf000004_0002
[式中、 R1は置換されていてもよい 5員複素環基を； Xおよび Yは結合手、0 酸素原子、. 硫黄原子などを； Qは 2価の 20炭化水素基を；環 Aは 1〜3 .の置換基をさらに有していてもよい芳香環を； Zは一 （CH2) n— Z 1—
(nは.1〜8を、 Z 1は酸素原子などを示す） などを；環 Bは 1〜3の置換基 をさらに有していてもよい 5員複素環を； Wは 2価の： C _ 2。飽和炭化水素基 を； R2は一 OHなどを示す]
5 で表される化合物が記載されている。 (5) 国際公開第 03Z0249 37号パンフレツトには、 高血糖症、 糖尿病 などの治療に有用な式：
Figure imgf000005_0001
[式中、 Xは炭素原子などを； R 1〜R 5は水素原子、 置換されていてもょレ' アルキル、 置換されていてもよいァリールアルキルなどを ； Aは置換されてい てもよいアルキルを； Bは単結合、 · π>置換されていてもよいアルキルを示す] で表される化合物が記載されている。
(6) 国際公開第 03,0997 93号パンフレツトには、 糖尿病などの予 防 .治療に有用な式：
Figure imgf000005_0002
[式中、 環 Aは 1〜 3個の置換基を有していてもよい環を；環 Bは 1〜3個の 置換基を有していてもよい 1 , 2—ァゾール環を； X a、 1)ぉょび （：は結 合手、 —O—などを； Y aは 2価の 脂肪族炭化水素残基を； Ybおよ び Y cは結合手、 2価の C _ 2。脂肪族炭化水素残基を；環 Cは 1〜 3個の置 換基を有していてもよい単環式芳香環を； Rは一 OHなどを示す]
で表される化合物が記載されている。
(7) 国際公開第 2004/0225 5 1号パンフレツトには、 糖尿病などの 予防 ·治療に有用な式：
(I)
Figure imgf000005_0003
[式中、 Rは置換されていてもよい炭化水素基などを； pは 0〜2を； R1は 水素原子などを； R2は置換されていてもよい芳香族基を；環 Aは置換されて い.てもよい単環性芳香環などを； X1は酸素原子などを； X2は結合手、 酸素 原子などを； Yは結合手、 酸素原子などを； M1, M2, M3は結合手、 置換さ れていてもよい 2価脂肪族炭化水素基を； M4は置換されていてもよい ^価脂 肪族炭化水素基を示す]
で表される化合物が記載されている。
(8) 国際公開第 0 1ノ 20 9 9 3号パンフレッ トには、 殺虫剤などとして、 式：
Figure imgf000006_0001
[式中、 Aは置換されていてもよいァリ ルなどを； Bは式一（Gリ n-G2 一 (G1) m— CG1は酸素原子などを； G.2はアルキレンなどを； nおよび m . は 0または 1を示す〕 などを； R 1は水素原子などを； R 2は水素原子など を； Dは式一 C (= Y) COX 〔Xは OHなどを； Yは式 CFi— （G3) n— G4 〔G3：酸素原子などを； G4はアルキルなどを； nは 0または 1を示す〕 などを示す〕 などを示す]
で表される化合物が記載されている。
(9) 米国特許出願公開第 2 00.3/00 8 3 3. 2 9号明細書 は、 P F* A R yァゴニスト 'アンタゴニストとして、 式：.
Figure imgf000006_0002
[Aは置換されていてもよいアルキルなど； Z 1はアルキル、 ァリ一ルなど を； Z 2はアルキルなどを； nは 0〜 3を； Gは一 CQOR 1 (R1は Hなど) - などを； Eば水素原子などを； Xは水素原子などを示す]
で表される化合物が記載されている。 ( 1 0) 特開平 4— 2 1 7 6 6 8号公報には、 農園芸用殺菌剤として、 式：
Figure imgf000007_0001
[式中、 R iおよび R2は水素原子、 じ アルキル基などを； Bはメ トキシ カルボニルなどを； Aは
Figure imgf000007_0002
(式中、 nは 1〜5を； mは 1〜2を ； Xは総原子数 5〜 1 4の C2 13へテ ロアリールォキシなどを示す） を示す]
で表される化合物が記載されている。
ペルォキシソーム増殖剤応答性受容体ガンマ （P PAR y) は、 ステロイ ド ホルモン受容体や甲状腺ホルモン受容体に代表される核内ホルモン受容体スー パ一ファミリーの一員で、 脂肪細胞分化のごく初期にその発現が誘導され、 マ スターレギュレーターとして脂肪細胞の分化に重要な役割を果たしている。 P PAR yは、 リガンドと結合することによりレチノイ ド X受容体 （RXR) と 二量体を形成し、 核內で標的遺伝子の応答性部位と結合して転写効率を直接制 御 （活性化） している。 近年、 プロスタグランジン D 2の代謝物である 1 5— デォキシ一△ 1 2. 1 4プロスタグランジン J 2が P PAR γの内因性リガン ドである可能性が示唆され、 さらに、 チアゾリジンジオン誘導体に代表される 一種のィンスリン感受性増強薬が P PAR γのリガンド活性を有し、 その強さ と血糖低下作用あるいは脂肪細胞分化促進作用が平行することが判明した [セ ル （Cell) 、 8 3卷、 80 3頁 （1 9 9 5年） ；ザ ' ジャーナル ·ォブ ·ノく ィォロシ yノレ - ケ； ス 卜 リー (The Journal of Biological Chemistry) 、 2 70卷、 1 2 9 5 3頁 （1 9 9 5年） ； ジヤーナル 'ォブ ' メデイシナル - ケミストリー (Journal of Medicinal Chemistry) 、 3 9卷、 6 5 5頁 （1 9 9 6年） ] 。 さらに、 最近、 1 ) ヒ ト脂肪肉腫由来の培養細胞に P PAR γ が発現し、 P PAR リガンドの添加によってその増殖が停止すること [プロ シーディングス ·ォブ ·ザ ·ナショナル ·アカデミー ·ォブ ·サイェンシズ · ォブ ·ザ ·ュナイテツド 'ステイツ 'ォブ ·アメリカ （Proceedings of The National Academy of Sciences of The United States of America) 、 9 4卷、 2 3 7頁、 （1 9 9 7年） ] 、 2) インドメタシン、 フエノプロフェン に代表されるノンステロイド抗炎症薬が P PAR yリガンド活性を持つこと
[ザ ·ジャーナル ·ォブ ·バイオロジカノレ 'ケミストリー （The Journal of Biological -Chemistry) 、 2 7 2卷、 3 4 0 6頁 （1 9 9 7年） ] 、 3 ) 活 性化されたマクロファージで P PAR γが高発現し、 そのリガンド添加によつ て炎症に関与する遺伝子の転写が阻害されること [ネイチヤー （Nature) 、 3 9 1巻、 7 9頁 （1 9 9 8年） ] 、 4) P P AR yリガンドが、 単球による 炎症性サイ ト力イン （TN Fひ、 I L _ l j3、 I L— 6) の産生を抑制するこ と [ネイチヤー （Nature) 、 3 9 1巻、 8 2頁 （1 9 9 8年） ] などが判明 している。
発明の開示
糖尿病、 高脂血症、 耐糖能不全などの予防 ·治療剤として有用であり、 かつ 副作用が少ないなど、 医薬として優れた性質を有する新規化合物の開発が望ま れている。
本発明者らは、 このような化合物を見出すべく鋭意検討した結果、 本発明を 完成するに至った。 すなわち、 本発明は、
[-1 ] 一般式 （ I ) ：
Figure imgf000008_0001
[式中、
A rは、 置換されていてもよい芳香環を； X.a、 X c、 Y a、 Y c、 ぉょぴ ^ま、 同一または異なって、 それぞれ 結合手、 酸素原子、 硫黄原子、 — CO—、 一 C S―、 -CR3 (OR4) ―、 — NR5—、 一 S O—、 一 S 02—、 一 CONR6—または一 NR6CO— ¾ (R 3は、 水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を、 R4は、 水素原子 または水酸基の 護基を、 R 5は、 水素原子、 置換されていてもよい炭化水素 基またはァミノ基の保護基を、 R6は、 水素原子または置換されていてもよい. 炭化水素基を示す） を ;
ヒぉょび丫ヒは、 同一または異なって、 それぞれ結合手まだは炭素数 1ない し 20の 2価の炭化水素基を；
R1は、 置換されていてもよい炭化水素基を.;
環 Aは、 さらに ¾換されていてもよい芳香環 （但し、 該環はべンズイミダゾ一 ルではない） を；
nは、 1ないし 8の整数を；
環 Bは、 さらに置換されていてもよい芳香環 (伹し、 該環はォキサゾールでは ない） を；
Wは、 炭素数 1ないし 2 0の 2価の飽和炭化水素基を；
R2は、 一OR8 (R8は、 水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を 示す） または一NR9R 1 Q. (R9および R1 Gは、 同一または異なづて、 それぞ れ永素原牛、： 置換されていてもよい炭化水素基、 置換.されていてもよい複素環 基、 またはァシル基を示すか、 あるいは R9および R1 Qは、 互いに結合して、 隣接する窒素原子と共に、 置換ざれていてもよい環を形成する） を示す： 伹し、 X a、 X bおよび X cが全て結合手であることはなく ；
Z 1および Z 2が全て結合手であるかまたは酸素原子であることはなく ； 環 Aがベンゼン環である場合、 X cと Y cは、 ベンゼン環上の隣り合う炭素原 子に結合することはなく、 かつ、 Z 2は硫黄原子ではない]
で表される化合物またはその塩 （以下、 化合物 （ I ) と略称する場合があ る） ； [2] A rで示される芳香環が、 ベンゼン環、 ピリジン環、 ォキサゾール環ま たはキノリン環である、 上記 [1] 記載の化合物；
[3] X aが結合手または酸素原子であり、 Xbが結合手または炭素数 1ない し 6の 2価の炭化水素基であり、 かつ X cが結合手、 酸素原子、 一 CO—また は一 NR6CO— (R 6が水素原子または炭素数 1ないし 4のアルキル基であ る） である、 上記 [1] 記載の化合物；
[4] X aが結合手であり、 X bが結合手または炭素数 1ないし 6の 2価の炭 化水素基であり、 かつ X cが酸素原子である、 上記 [3] 記載の化合物；
[5] X aが結合手であり、 Xbが炭素数 1ないし 6の 2価の炭化水素基であ り、 かつ X cが結合手である、 上記 [3] 記載の化合物；
[6] R1が置換されていてもよい炭素数 1ないし 1 0のアルキル基である、 上記 [ 1 ] 記載の化合物；
[7] Y aが結合手、 酸素原子、 硫黄原子、 一 NR5— （R5が炭素数 1ない し 4のアルキル基である） 、 一 S02—、 一 CONR6—または一 NR6CO— (R6が水素原子または炭素数 1ないし 4のアルキル基である） であり、 Yb が結合手または炭素数 1ないし 6の 2価の炭化水素基であり、 かつ Y cが結合 手または酸素原子である、 上記 [1] 記載の化合物；
[8] Y aおよび Y bが結合手である、 上記 [7] 記載の化合物；
[9] 環 Aで示される芳香環が、 ベンゼン環、 ピリジン環、 ピリミジン環、 ピ ラゾール環またはチアゾール環である、 上記 [1] 記載の化合物；
[10] 環 Aで示される芳香環がベンゼン環である、 上記 [9] 記載の化合 物；
[1 1] Z1が結合手であり、 nが 1ないし 4の整数であり、 かつ Z2が酸素 原子である、 上記 [1] 記載の化合物；
[1 2] 環 Bで示される芳香環が、 ベンゼン環、 ナフタレン環、 ピリジン環、 ピラゾール環またはチアゾール環である、 上記 [1] 記載の化合物； [ 1 3] 環 Bで示される芳香環がピラゾール環である、 上記 [8] 記載の化合 物 ί . · '
[、1 4] R2が、 一OR 8であり、 かつ、 R 8が水素原子または炭素数 1な 4いし 4のアルキル基である、 上記 [ 1 ] 記載の化合物； ' [ 1 5] 3— { 3 - [3— (2 - { [3—クロ口 一 5— (トリフルォロメチ ノレ） ピリジン一 2—ィル] ォキシ } — 4一イソプロポキシフエ二.ル） プロポキ シ] — 1—ェチル一 1 H—ピラゾ " 一 5—ィル } プロパン酸、
3 - (3— { 3 - [2— { [3—クロ口一 5— (トリフルォ口メチル） ピリジ ン一 2—ィル] ォキシ } —4— (2—メ トキシエトキシ） フエニル] プロポキ シ}—— 1—工チル一 1 Ή—ピラゾ:ール一 5—ィノレ) プ口パン酸、 .
{ 2 - [3 - (2— { [ 3—クロロー 5 - (トリフルォロメチル） ビリジン一 2 Tル] ォキシ } — 4—イソプロポキシフエニル） プロボキシ] — 3—メ ト キシフヱ二ル} 酢酸、
( 1—ベンジノレ一 3— { 3 - [ 1— (2, 4—ジクロ ロべンジノレ） 一 3—イソ プロポキシ一 1 H—ピラゾール一 5—ィル] プロポキシ } 1 H—ピラゾール 一 4—ィル） 酢酸、 .
(2 { 3 _ [ 1— (2 , 4—ジクロロベンジル） 一 3 _イソプロポキシ一 1 H—ピラゾールー 5—ィル] プロポキシ } 一 3—メ トキシフエ二ル） 酢酸、 ： (4— { 3 [ 1 - (2, :4:—ジクロ口べンジル）. 一.3—ィジプロポキ、ンー 1 H—ピラゾール一 5—ィル] プロポキシ } — 2—メチル一 1， 3—チアゾール - 5—ィル） 酢酸、
[2— (3— { 1一 [2—クロロー 4— (トリフルォロメチル） ベンジル] 一 3—ィソプロピル一 1 H—ピラゾールー 5—ィル } プロポキシ） ピリジン一 3 一ィル] 酢酸、
(3— { 3 - [2— (.2, 4—ジクロロフエノキシ) .一 6—イソプロポキシピ リジン一 3—ィル] プロポキシ } _ 1—メチル一 1 H—ピラゾール一 4—ィ ル） 酢酸、.または ( 1一 { 3 - [ 1 - (2, 4—ジクロロベンジル） 一3—イソプロポキシ一1
H—ピラゾール一 5—ィル] プロポキシ } 一 2—ナフチル） 酢酸
である、 上記 [ 1 ] 記載の化合物；
[ 1 6] 化合物 （ I ) のプロ ドラッグ；
[ 1 7] 化合物 （I ) またはそのプロドラッグを含有してなる医薬；
[1 8] 糖尿病の予防 '治療剤である、 上記 [ 1 7] 記載の医薬；
[ 1 9] 高脂血症の予防 ·治療剤である、 上記 [ 1 7] 記載の医薬；
[2 0] 耐糖能不全の予防 '治療剤である、 上記 [ 1 7] 記載の医薬；
[2 1 ] 化合物 （I ) またはそのプロドラッグを含有してなるレチノイ ド関連 受容体機能調節剤；
[2 2] ペルォキシソーム増殖剤応答性受容体リガンドである、 上記 [2 1 ] 記載のレチノィ ド関連受容体機能調節剤；
[2 3] レチノィド X受容体リガンドである、 上記 〔2 1 ] 記載のレチノィ ド 関連受容体機能調節剤；
[24] 化合物 （I ) またはそのプロドラッグを含有してなる、 インスリ ン抵 抗性改善剤；
[2 5] 化合物 （ I ) またはそのプロドラッグを哺乳動物に投与することを包 含する、 該哺乳動物における糖尿病の予防または治療方法；
[2 6] 化合物 （ I ) またはそのプロドラッグを哺乳動物に投与することを包 含する、 該哺乳動物における高脂血症の予防または治療方法；
[2 7] 化合物 （ I ) またはそのプロドラッグを哺乳動物に投与することを包 含する、 該哺乳動物における耐糖能不全の予防または治療方法；
[28] 糖尿病の予防 ·治療剤を製造するための、 化合物 （I ) またはそのプ 口 ドラッグの使用；
[2 9] 高脂血症の予防 ·治療剤を製造するための、 化合物 （ I ) またはその プロドラッグの使用； [3 0] I糖能不全の予防 '治療剤を製造するための、 化合物 （ I ) またはそ のプロ ドラッグの使用 ；
[3 1 ] 一般式 （ I I ) ：
Figure imgf000013_0001
[式中、 Eは脱離基 示し、 他の記号は上記 [ 1 ] と同意義を示す] で表される化合物またはその塩 （以下、 化合物 （ I I ) と略称する場合があ る） と、 一般式 （I I I ) ：
Figure imgf000013_0002
[式中、 Ζ 2 βは、 酸素原子、 硫黄原子または— NR5— (R5は上記 [ 1 ] と 同意義を示す） を示し、 他の記号は上記 [ 1 ] と同意義を示す]
で表される化合物またはその塩 （以下、 化合物 （ I I I ) と略称する場合があ る） を反応させることを特徴とする、 一般式 （ I 一 1 ) ：
Figure imgf000013_0003
:: [ま中の各記号は上記: [ 1]：と同意義を示す]
で表される化合物 （以下、 化合物 （ I 一 1 ) と略称 る場合がある） の製造方 法；
などに関する。
本発明化合物は、 優れた血糖低下作用および血中脂質低下作用を有し、 糖尿 病、 高脂血症、 耐糖能不全などの予防 ·治療剤として有用である。
発明を実施するだめの最良の形態
以下、 式中の各定義について説明する。
A rは、 置換されてい Tもよい芳香環を示す。 · A rで示される 「置換されていてもよい芳香環」 における 「芳香環」 として は、 例えば、 ベンゼン環、 縮合芳香族炭化水素環、 5ま こは 6員芳香族複素環、 縮合芳香族複素環などが挙げられる。
ここで、 「縮合芳香族炭化水素環」 としては、 例えば、 炭素数 9ないし 1 4 の縮合芳香族炭化水素環などが挙げられ、'部分的に水素化されていてもよい。 具体的には、 ナフタレン、 インデン、 フルオレン、 アントラセンなどが挙げら れる。
「5または 6員芳香族複素環」 としては、 例えば、 炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 3個含む 5または 6員芳香族複素環などが挙げられる。 具体的には、 チオフユン、 フラン、 ピロ ール、 イミダゾール、 ピラゾール、 チアゾール、 イソチアゾール、 ォキサゾー ノレ、 イソォキサゾール、 ピリジン、 ピラジン、 ピリミジン、 ピリダジン、 1 , 2， 4 _ォキサジァゾール、 1 , 3 ， 4—ォキサジァゾール、 1 , 2 , 4—チ アジアゾール、 1 , 3 , 4—チアジアゾール、 フラザンなどが挙げられる。
「縮合芳香族複素環」 としては、 例えば、 炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原 子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含む 9ないし 1 4員 (好ましくは 9または 1 0員）.の縮合芳香族複素環などが挙げられる。 具体的 には、 ベンゾフラン、 ベンゾチォフェン、 ベンズイミダゾーノレ、 ベンズォキサ ゾール、 ベンゾチアゾール、 ベンズイソチアゾール、 ナフト [ 2 , 3 - b ] チ ォフェン、 イソキノリン、 キノリン、 インドール、 キノキサリン、 フエナント リジン、 フエノチアジン、 フエノキサジン、 フタラジン、 ナフチリジン、 キナ ゾリン、 シンノリン、 カルバゾール、 一カルボリン、 ァクリジン、 フエナジ ンなどが挙げられる。
A rで示される 「置換されていてもよい芳香環」 における 「芳香環」 は、 好 ましくは、 ベンゼン環、 5または 6員芳香族複素環 （例、 ピリジン、 ォキサゾ ールなど） 、 9ないし 1 4員縮合芳香族複素環 （例、 キノリンなど） などであ り、 さらに好ましくはベンゼン環、 ピリジン環、 ォキサゾール環、 キノリン環 などである。
A rで示される 「置換されていてもよい芳香環」 における 「芳香環」 ほ、 置 換可能な位置に 1ないし 4個、 好ましくは 1ないし 3個の置換基を有していて もよい。 このような置換基としては、 例えば、 「ハロゲン原子」 、 「ニトロ ,基」 、 「置換されていてもよい脂肪族炭化水素基」..、 「置換されていてもょ 、 脂環式炭化水素基」 、 「置換されていてもよい芳香族炭化水素基」 、 「置換さ れていてもよい複素環基」 、 「置換されていてもよいァシル基」 、 「置換ざれ ていてもよいアミノ基」 、 「置換されていてもよいヒ ドロキシ基」 、 「置換さ れていてもよいメルカプト基」，な:どが挙げられる。 置換基が.2個以上の場合、 置換基は同一であっても異なっていても い。
「ハロゲン原子」 としては、 フッ素、 塩素、 臭素およびヨウ素が挙げられ、 中でも、 フッ素および塩素が好ましい。
「置換されていてもよい脂肪族炭化水素基」 における脂肪族炭化水素基とし ては、 炭素数 1ないし 1 5の直鎖状または分枝状の脂肪族炭化水素基、 例えば、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル Sなどが挙げられる。
ナルキル基の好適な例としては、 炭素数 Ίないし 1 0のアルキル基、 例えば、 メチル、 チル、 プロピル、 ィソプロピル、 ブチル、 ィソプチル、 sec-プチ ル、 . tert-プチル、 ペ チル、 イソペンチル、 ネオペ チル、 1—ェチルプロ ピル、 へキシル、 イソへキシル、 1 ， 1—ジメチルブチル、 2 , 2—ジメチル ブチル、 3 , 3—ジメチノレプチル、 2—ェチノレブチル、 へプチノレ、 ォクチル、 ノエル、 デシルなどが挙げられる。
アルケニル基の好適な例としては、 炭素数 2ないし 1 0のアルケニル基、 例 えば、 .エテュノレ、 1一プロぺニル、 2—プロぺニノレ、 2—メチノレ一 1—プロぺ ニル、 1—ブテニル、 . 2—ブテュル、 3—ブテュル、 3一メチル一 2—ブテニ ノレ、 1一ペンテ二ノレ、 2—ペンテ二ノレ、 3—ペンテ二ノレ、 4 _ペンテ二ノレ、 4 ーメチレ一 3 _ペンテ二ノレ、 1 _へキセニノレ、 3—へキセニノレ、 5—へキセニ ル、. 1 一ヘプテュル、 1ーォクテュルなどが げられる。
アルキニル基の好適な例としては、 炭素数 2ないし 1 0のアルキニル基、 例 えば、 ェチニル、 1 一プロビュル、 2—プロビュル、 1ーブチュル、 2—ブチ ニル、 3—ブチュル、 1 —ペンチュル、 2—ペンチニル、 3—ペンチュル、 4 —ペンチ二ノレ、 1 —へキシュノレ、 2—へキシュノレ、 3—へキシュ/レ、 4—へキ シェル、 5—へキシニル、 1—ヘプチュル、 1—ォクチニルなどが挙げられる, 「置換されていてもよい脂肪族炭化水素基」 における置換基としては、 例え ば、
炭素数 3ないし 1 0のシクロアルキル基 （例、 シクロへキシル） 、
炭素数 6ないし 1 4のァリール基 （例、 フエニル、 ナフチル） 、
芳香族複素環基 （例、 チェニル、 フリル、 ピリジル、 ォキサゾリル、 チアゾリ ル） 、
非芳香族複素環基 （例、 テトラヒ ドロフリル、 モルホリノ、 チオモルホリノ、 ピペリジノ、 ピロリジニル、 ピペラジニル） 、
アミノ基、
炭素数 1ないし 4のアルキル基あるいは炭素数 2ないし 8のァシル基 （例、 ァ ノレキルカルボニル基） でモノあるいはジ置換されたァミノ基、
アミジノ基、
炭素数 2ないし 8のァシル基 （例、 アルキルカルボニル基） 、
カノレバモイノレ基、
炭素数 1ないし 4のアルキル基でモノあるいはジ置換された力ルバモイル基、 スルファモイル基、
炭素数 1ないし 4のアルキル基でモノあるいはジ置換されたスルファモイル基. カルボキシノレ基、
炭素数 2ないし 8のアルコキシカルボニル基 （例、 メ トキシカルボニル、 エト キシカノレボニノレ） 、 ヒ.ドロキシ基、
1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） で置 され - ていてもよい炭素数 1ないし 6のアルコキシ基 （例、 メ トキシ、 ェトキ、シ） 、
1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） で置換され ていてもよい炭素数 2ないし 5のァルケ-ルォキシ基.（例、 ァリルォキシ） 、 炭素数 3ないし 7のシクロアルキルォキシ基 （例、 シクロへキシルォキシ) 、 . 炭素数 7ないし 9のァラルキルォキシ基 （例、 ベンジルオギシ） 、
炭素数 6ないし 1 4のァリールォキシ基 （例、 フエニルォキシ、 ナブチルォキ シ） 、
メルカプト基、
1ないし 3個のハロゲン原芋 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） で置換され ていてもよい炭素数 1ないし 6のアルキルチオ基 （例、 メチルチオ、 ェチルチ ォ） 、 .
炭素数 7ないし 9のァラルキルチオ基 （例、 ベンジルチオ） 、
炭素数 6ないし 1 4のァリールチオ基 （例、 フエ二ルチオ、 ナフチルチオ） 、 スルホ基、
シァノ基、
ニト口基.、
ユトロソ基、
ハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、： ヨウ素） ノ
などが挙げられる。 置換基の数は、 例えば、 1ないし 3個である。 置換基が 2 個以上の場合、 置換基は同一であっても異なっていてもよい。
「置換されていてもよい脂環式炭化水素基 j における脂環式炭化水素基とし ては、 .炭素数 3ないし 1 2の飽和または不飽和の脂環式炭化水素基、 例えば、 シク口アルキル基、 シゥロアルケニル基、 シク口アル力ジェニル基などが挙げ られる。 シク口アルキル基の好適な例としては、 炭素数 3ないし 10のシク口アルキ ル基、 例えば、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキ シノレ、 シクロへプチ シクロォクチノレ、 ビシクロ [2. 2. 1] ヘプチ^^、 ビシクロ [2. 2. 2] ォクチル、 ビシクロ [3. 2. 1] ォクチル、 ビシク 口 [3. 2. 2] ノニル、 ビシクロ [3. · 3. 1] ノニル、 ビシクロ [4. 2. 1] ノニル、 ビシクロ [4. 3. 1] デシルなどが挙げられる。
シクロアルケニル基の好適な例としては、 炭素数 3ないし 1 0のシクロアル ケニル基、 例えば、 2—シクロペンテン一 1—ィル、 3—シクロペンテン一 1 —ィノレ、 2—シクロへキセン一 1—ィノレ、 3—シクロへキセン一 1ーィノレなど が挙げられる。
シク口アルカジエニル基の好適な例としては、 炭素数 4ないし 1 0のシク口 ァノレカジエ二ノレ基、 例えば、 2, 4—シクロペンタジェン一 1—イスレ、 2， 4 —シクロへキサジェン一 1一ィル、 2, 5—シクロへキサジェン _ 1—ィルな どが挙げられる。
「置換されていてもよい芳香族炭化水素基」 における芳香族炭化水素基とし ては、 炭素数 6ないし 14の芳香族炭化水素基 （例、 ァリール基） 、 例えば、 フエニル、 ナフチノレ、 アントリル、 フエナントリノレ、 ァセナフチレ二ノレ、 ビフ ェニリルなどが挙げられる。 中でも、 フエニル、 1—ナフチル、 2—ナフチル などが好ましい。 該芳香族炭化水素基は、 部分的に水素化されていてもよく、 部分的に水素化された芳香族炭化水素基としては、 例えば、 テトラヒ ドロナフ タレニルなどが挙げられる。
「置換されていてもよい複素環基」 における複素環基どしては、 芳香族複素 環基および非芳香族複素環基が挙げられる。
該芳香族複素環基としては、 例えば、 環構成原子として炭素原子以外に酸素 原子、 硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 5個含有す る、 単環式、 2環式または 3環式の芳香族複素環基などが挙げられる。 単環式芳香族複素環基の好適な例としては、 フリル、 チェニル、 ピロリル、 ォキサゾリル、 イソォキサゾリル、 チアゾリル、 イソチアゾリル、 イミダゾリ ノレ、 ピラゾリル、 ォキサジァゾリル （ 1 , 2, 3—ォキサジァゾリル、 ί， 2， 4一ォキサジァゾリル、 1 , 3， 4—ォキサジァゾリル） 、 フラザ二ル、.チア ジァゾリル （ 1 , 2， 3—チアジアゾリル、 1 , 2， 4—チアジア:ゾリル、 1， 3， 4ーチアジアゾリル） 、 トリァゾリル （ 1 , 2， 3— トリァゾリル、 1， 2, 4— トリアゾリノレ） 、 テトラゾリル、 ピリジル、 ピリ ミジニル、 ピリダジ ニル、 ピラジュル、 トリアジニルなどが挙げられる。
2環式または 3環式の芳香族複素環基の好適な例としては、 ベンゾフラニル、 ィソベンゾフラニル、 ベンゾ [b:] チェ二ノレ、 インドリル、 イソインドリル、 1 H—インダゾリル、 ベンズイミダゾリル、 ベンズォキサゾリル、 ベンゾチア ゾリル、 1 H—ベンゾトリァゾリル、 キノ リノレ、 イソキノ リル、 シンノ リル、 キナゾリル、 キノキサリニル、 フタラジニル、 ナフチリジニル、 プリニル、 プ テリジニル、 カルバゾリル、 α—カルボ二リソレ、 0—カルボ二リル、 γ—カル ボニリル、 アタリジニル、 フエノキサジニル、 フエノチアジニル、 フエナジ二 ノレ、 フエノキサチイニル、 チアントレニル、 インドリジニル、 ピロ口 [ 1 , 2 - b ] ピリダジニル、 ピラゾ口 [ 1， 5— a ] ピリジル、 ィミダゾ [ 1， 2— a] ピリジル、 イミダゾ [ 1， 5— a ] ピリジル、 イミダゾ [ , 2— b] ピ :リダジニル、. イミダゾ [ 1:, 2 - a ] ピ .ミジニル、 i , :2， 4一トリァヅロ [4, 3— a ] ピリジル、 1， 2， 4—トリァゾロ [4 , 3— b ] ピリダジニ ルなどが挙げられる。
非芳香族複素環基としては、 例えば、 環構成原子として炭素原子以外に酸素 原子、 硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 3個含有す る炭素数 2ないし 1 0の非芳香族複素環基などが挙げられる。 非芳香族複素環 基の好適な例としては、 ォキシラエル、 ァゼチジエル;、 ォキセタニル、 チエタ ニル、 ピロリジニル、 テトラヒ ドロフリル、 テトラヒ ドロビラニル、 ォキサゾ リニル、 ォキサゾリジ；ル、 ジォキソォキサゾリジニル、 チアゾリニル、 チア ゾリジニル、 ジォキソチアゾリジニル、 モルホリニル、 チオモルホリニル、 ピ ペラジニル、 ピロリジニル、 ピペリジノ、 モルホリノ、 チオモルホリソなどが 挙げられる。
前記 「置換されていてもよい脂環式炭化水素基」 、 「置換されていてもよい 芳香族炭化水素基」 および 「置換されていてもよい複素環基」 における置換基 としては、 例えば、
1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） で置換され ていてもよい炭素数 1ないし 6のアルキル基、
1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） で置換され ていてもよい炭素数 2ないし 6のアルケニル基、
炭素数 3ないし 1 0のシクロアルキル基 （例、 シクロへキシル） 、
炭素数 6ないし 1 4のァリール基 （例、 フエニル、 ナフチル） 、
芳香族複素環基 （例、 チェニル、 フリル、 ピリジル、 ォキサゾリル、 チアゾリ ル） 、
非芳香族複素環基 （例、 テトラヒ ドロフリル、 モルホリノ、 チオモルホリノ、 ピペリジノ、 ピロリジニル、 ピぺラジュル） 、
炭素数 7ないし 9のァラルキル基 （例、 ベンジル） 、
アミノ基、
炭素数 1ないし 4のアルキル基あるいは炭素数 2ないし 8のァシル基 （例、 ァ ルキルカルボニル基） でモノあるいはジ置換されたァミノ基、
アミジノ基、
炭素数 2ないし 8のァシル基 （例、 アルキルカルボニル基） 、
カノレバモイノレ基、
炭素数 1ないし 4のアルキル基でモノあるいはジ置換された力ルバモイル基、 スノレファモイノレ基、
炭素数 1ないし 4のアルキル基でモノあるいはジ置換されたスルファモイル基, 力ノレボキシノレ基、 炭素数 2ないし 8のアルコキシカルボニル基 （例、 メ トキシカルボニル、 エト キシカルボニル） 、
ヒ ドロキシ基、
1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） で置換 ざれていてもよい炭素数 1ないし 6のアルコキシ基 （例、 メ トキシ、 ェトキ シ） 、
1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素「 ヨウ素） で置換され ていてもよい炭素数 2ないし 5のアルケニルォキシ基 （例、 ァリルォキシ） 、 炭素数 3ないし 7のシクロアルキルォキシ基 （例、 シクロへキシルォキシ） 、 炭素数 7ないし 9のァラルキルォキシ基 （例、 ベンジルォキシ) 、 .： 炭素数 6ないし 1 4のァリールォキシ基' . (例、. フエニルォキシ、 ナブ,チルォキ: シ） 、
メルカプト基、
1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素) で置換され ていてもよい炭素数 1ないし 6のアルキルチオ基 （例、 メチルチオ、 ェチルチ ォ） 、 ' ' ·
炭素数 7ないし 9のァラルキルチオ基 （例、 ベンジルチオ） 、
炭素数 6ないし 1 4のァリールチオ基 （例、 フエ.二ルチオ、. ナフチルチオ） 、 スルホ基、
シァノ基、
ニトロ基、
ニトロソ基、
ハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素）
などが挙げられる。 置換基の数は、 例えば、 1ないし 3個である。 置換基が 2 個以上の場合、 置換基は同一であっても異なっていてもよい。
「置換されていてもよいァシル基」 におけるァシル基としては、 例えば、 一 C O R 1 — C O— O R 1 i、 - S O 2 R 1 - S O R 1 ' - P O ( O R 1 1 ) (OR12) 、 — CO— NR13R14、 _C S— NR13R14、 - S O2-NR 13 R14 [R 11および R 12は、 同一または異なって、 それぞれ水素原子、 炭 s化水 素基または複素環基を示し、 R13および R14は、 同一または異なって、 それ ぞれ水素原子、 炭化水素基または複素環基を示すか、 あるいは R 13および R1 4は、 互いに結合して、 隣接する窒素原子'とともに含窒素複素環を形成する] などが挙げられる。
R l l、 R1 Z、 Rl3または RHで示される 「炭化水素基」 としては、 例えば、 脂肪族炭化水素基、 脂環式炭化水素基、 脂環式一脂肪族炭化水素基、 芳香脂肪 族炭化水素基、 芳香族炭化水素基などが挙げられる。 これらの炭化水素基の炭 素数は、 好ましくは 1ないし 1 5である。
ここで、 脂肪族炭化水素基、 脂環式炭化水素基および芳香族炭化水素基とし ては、 前記 A rで示される 「置換されていてもよい芳香環」 が有していてもよ い置換基としてそれぞれ例示したものが挙げられる。
脂環式一脂肪族炭化水素基としては、 例えば、 前記脂環式炭化水素基と前記 脂肪族炭化水素基とが結合したもの （例、 シクロアルキル一アルキル基、 シク ロアルケニル—アルキル基） が挙げられ、 中でも、 炭素数 4ないし 9の脂環式 一脂肪族炭化水素基が好ましい。 脂環式—脂肪族炭化水素基の好適な例として は、 シクロプロピノレメチノレ、 シクロプロピノレエチノレ、 シクロプチルメチル、 シ クロペンチノレメチノレ、 2—シクロペンテニノレメチノレ、 3—シクロペンテニノレメ チノレ、 シクロへキシノレメチノレ、 2—シクロへキセニノレメチノレ、 3—シクロへキ セニノレメチノレ、 シクロへキシノレェチノレ、 シクロへキシノレプロピノレ、 シクロヘプ チルメチル、 シクロへプチルェチルなどが挙げられる。
芳香脂肪族炭化水素基としては、 例えば、 炭素数 7ないし 1 3の芳香脂肪族 炭化水素基 （例、 炭素数 7ないし 1 3のァラルキル基、 炭素数 8ないし 1 3の ァリールアルケニル基） などが挙げられる。 芳香脂肪族炭化水素基の好適な例 としては、 ベンジノレ、 フエネチル、 1一フエニノレエチノレ、 1—フエニルプロピ ノレ、 2—フエニルプロピル、 3—フエニルプロピルなどの炭素数 7ないし 9の フ.ェニルアルキル； α—ナフチルメチル、 ひ一ナフチルェチル、 ]3—ナフチル メチル、 ]3—ナフチルェチルなどの炭素数 1 1ないし 1 3のナフチルアルキ ノレ ；スチリルなどの炭素数 8ないし 1 0のフエニルァルケニル； 2— ( 2—ナ フチルビニル） などの炭素数 1 2ないし 1 3のナフチルアルケニルなどが挙げ られる。 '
. 該炭化水素基は、 好ましくは炭素数 1ないし 1 ひのアルキル基、 炭素数 2な レ、し 1 0のアルケニル基、 炭素数 3ないし 1 0のシクロアルキル基、 炭素数 3 ないし 1 0のシクロアルケニル基、 炭素数 6ないし 1 4のァリール基などであ る。
1 1、 R 1 2、 R 1 3または R 1 4で示される 「複素環基」. としては、：前記 A r で示される 「置換されていてもよい芳香璩」 が有していてもよい置換基として 示したものが挙げられる。
R 1 3および R 1 4が互いに結合して隣接する窒素原子とともに形成す 6 「含 窒素複素環」 としては、 例えば、 環構成原子として炭素原子以外に少なくとも 1個の窒素原子を含み、 さらに酸素原子、 硫黄原子および窒素原チから ばれ るへテロ原子を 1ないし 2個含有していてもよい 5ないし 7員の含窒素複素環 が挙げられる。 該含窒素複素環の好適な例としては、 ピロリジン、 ィミダゾリ ジン、 ビラゾリジン、 ピペリジン、 ピペラジン、 モルホリン、 チオモルホリン などが挙げられる。
該ァシル基は、 置換可能な位置に 1ないし 3個の置換基を有していてもよい。 このような置換基としては、 例えば、
1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 .ヨウ素） で置換されていて もよい C — 6アルキル基 （例、. メチル、 ェチル） 、
1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） で置換され ていてもよい C r— 6アルコキシ基 (例、 メ トキシ、. ェ:トキシ） 、 .
ハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） 、
ニトロ基、. 200
ヒ ドロキシ基、
アミノ基
などが挙げられる。 置換基が 2個以上の場合、 置換基は同一であっても異なつ ていてもよい。
ァシル基の好適な例としては、 例えば、'
ホルミル基、
カルボキシル基、
力ルバモイル基、
チォカルバモイノレ基、
C i。アルキル一カルボニル基 （例、 ァセチル、 プロピオニル、 プチリル、 イソブチリノレ、 ノくレリノレ、 イソバレリル、 ピバロィル、 へキサノィノレ、 ヘプタ ノィル、 ォクタノィル） 、
C z—i。アルケニル一カルボニル基 （例、 クロ トニノレ） 、
C 。シクロアルキノレ一カルボニル基 （例、 シクロブタンカノレボニノレ、 シク 口ペンタンカノレボニノレ、 シクロへキサンカノレボニノレ、 シクロヘプタンカノレボニ ル） 、
C g— i。シクロアルケニル一カルボニル基 （例、 2—シクロへキセンカルボ二 ル） 、 .
C 6— 4ァリール一カルボニル基 （例、 ベンゾィル、 1 一ナフ トイル、 2—ナ フトイル） 、
C 7— 3ァラルキル—カルボニル基 （例、 ベンジルカルボニル、 フエネチルカ ノレボニノレ） 、
芳香族複素環カルボニル基 （例、 ニコチノィル、 イソニコチノィル） 、 非芳香族複素環カルボニル基 （例、 ピロリジニルカルボニル、 ピペリジノカル ボニル） 、 C.i- 6アルコキシ—カルボニル基 （例、 メ トキシカルボニル、 エトキシカルボ ニル、 プロポキシカルボニル、 ブトキシカルボニル、 t e r t —プトキシカノレ ボニル） 、
C6 14ァリールォキシ一カルボニル基 （例、 フエニルォキシカルボニル ナ ブチノレオキシカノレボニノレ） 、
C 7— 3ァラルキルォキシ一カルボニル基 （例、 ベンジルォキシカルボ二ノレ、 フエネチノレオキシカノレポ二ノレ） 、
モノーまたはジ一 （ハロゲン原子および C 6アルコキシ一カルボニルから選 ばれる 1ないし 3個の置換基を有していてもよい Ci— 6アルキル） 一力ルバモ ィ レ基 （例、 メチルカルバモイル:、 ェチルカルノ .モイル、 ジメチ レカノレバモイ . ノレ、 ジェチルカルバモイル、 ェチルメチノ カノレバモイノレ、 プ πピルカノレバモイ: ノレ、 ト リフノレオロェチノレカノレバモイノレ） 、
モノーまたはジー （ 1ないし 3個のハロゲンで置換されていてもよい C _6ァ ノレキル） チォカルバモイル基 （例、 メチルチオ力ルバモイル、 ェチルチオ力 ノレバモイノレ） 、
C 6 14ァリール一力ルバモイル基 （例、 フ 二ルカルバモイル） 、
C3 10シク口アルキル一力ルバモイル基 （例、 シク口プロピルカノレバモイ ル） 、 ■
Cマ— 13ァラルキゾレ一カノレバモイ/レ基 （例、 ベンジルカルバモイル） 、
Cぃ6アルコキシ一力ルバモイル基 （例、 メ トキシカルバモイル） 、
c ！。アルキルスルフィニル基 （例、 メチルスルフィニル、 ェチルスルフィ ニル） 、
C — i Qアルキルスルホニル基 （例、 メチルスルホニル、 ェチルスルホニル） 、 C6_14ァリールスルホニル基 （例、 フエニルスルホニル） 、
モノ一もしくはジ一 C — oアルキルホスホノ基 （例、 ジメチルホスホノ、 ジ ェチルホスホノ、 ジイソプロピルホスホノ、 ジブチルホスホノ） 、 モノ一またはジー （ 1ないし 3個のハロゲンで置換されていてもよい C i— 6ァ ノレキノレ） スルファモイル基 （例、 メチノレスノレファモイル、 ェチノレスルフ モイ ル）
などが挙げられる。
「置換されていてもよいアミノ基」 とじては、 例えば、 炭素数 1ないし 1 0 のアルキル基、 炭素数 2ないし 1 0のアルケニル基、 炭素数 3ないし 1 0のシ クロアルキル基、 炭素数 3ないし 1 0のシクロアルケニル基、 炭素数 6ないし 1 4のァリール基、 炭素数 1ないし 1 3のァシル基などでモノまたはジ置換さ れていてもよいアミノ基が挙げられる。 ここで、 「炭素数 1ないし 1 0のアル キル基」 、 「炭素数 2ないし 1 0のアルケニル基」 、 「炭素数 3ないし 1 0の シクロアルキル基」 、 「炭素数 3ないし 1 0のシクロアルケニル基」 および
「炭素数 6ないし 1 4のァリール基」 としては、 前記 A rで示される 「置換さ れていてもよい芳香環」 が有していてもよい置換基としてそれぞれ例示したも のが挙げられる。 また、 「炭素数 1ないし 1 3のァシル基」 としては、 前記 A rで示される 「置換されていてもよい芳香環」 が有していてもよい置換基とし て例示したァシル基のうち、 炭素数が 1ないし 1 3のものが挙げられ、 好まし くは炭素数 2ないし 1 0のアルキルカルボニル基、 炭素数 7ないし 1 3のァリ ールカルボニル基などである。
置換されたァミノ基の好適な例としては、 メチルァミノ、 ジメチルァミノ、 ェチルァミノ、 ジェチルァミノ、 プロピルァミノ、 ジブチルァミノ、 ジァリル ァミノ、 シクロへキシルァミノ、 ァセチルァミノ、 プロピオニルァミノ、 ベン ゾィルァミノ、 フエニルァミノ、 N—メチル一N—フエニルァミノなどが挙げ られる。
「置換されていてもよいヒ ドロキシ基」 としては、 例えば、 それぞれ置換さ れていてもよい、 炭素数 1ないし 1 0のアルキル基、 炭素数 3ないし 1 0のシ クロアルキル基、 炭素数 2ないし 1 0のアルケニル基、 炭素数 3ないし 1 0の シクロアルケニル基、 炭素数 7ないし 1 3のァラルキル基、 炭素数 1ないし 1 3のァシル基、 炭素数 6ないし 1 4のァリール基などで置換されていてもょレ、 ヒ ドロキシ基が挙げられる。 ここで、 「炭素数 1ないし 1 0のアルキル基」 、
i
「炭素数 3ないし 1 0のシクロアルキル基」 、 「炭素数2ないし 1 0のナルケ ニル基」 、 「炭素数 3ないし 1 0のシクロアルケニル基」 および 「炭素数 6な いし 1 4のァリール基」 とし は、 前記 A rで示される 「置換され：ていてもよ い芳香環」 が有していてもよい置換基としてそれぞれ例示したものが挙げられ る。 「炭素数 7ないし 1 3のァラルキル基」 としては、 前記 R 1 1で示される 「炭化水素基」 として例示したものが挙げられる。 「炭素数 1ないし 1 3のァ シル基」 としては、 前記 A rで示される 「置換されていてもよい芳香環」 が有 していてもよい置換基として例示:したアシノ 基のうち、 炭素数が 1 .ないし 1 3 のものが挙げられる。
前記した、 炭素数 1ないし 1 0のアルキル基、 炭素数 3ないし 1 0のシクロ アルキル ¾、 炭素数 2ないし 1 0のアルケニル基、 炭素数 3ないし 1 0のシク ロアルケニル基、 炭素数 7ないし 1 3のァラルキル基、 炭素数 1ないし 1 3の ァシル基および炭素数 6ないし 1 4のァリール基が有していてもよい置換基と しては、 例えば、
ハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） 、
1ないし 3俥のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） で置換され てレ、てもよい C i 6アルコ:キシ基 (例、 メ.トキシ、 ^ト: シ） 、： . .
ヒ ドロキシ S、
ニトロ基、
アミノ基
などが挙げられる。 置換基の数は、 例えば、 1ないし 2個である。 置換基が 2 個以上の場合、 置換基は同一であっても異なっていてもよい。
置換されたヒ ドロキシ基としては、 例えば、.それぞれ置換されていてもよい、 炭素数 1ないし 1 0のアルコキシ基、 炭素数 3ないし 1 0のシクロアルキルォ キシ基、 炭素数 2ないレ 1 0のアルケニルォキシ基、 炭素数 3ないし 1 0のシ クロアルケニルォキシ基、 炭素数 7ないし 1 3のァラルキルォキシ基、 炭素数 1ないし 1 3のァシルォキシ基、 炭素数 6ないし 1 4のァリールォキシ基など
i が挙げられる。
炭素数 1ないし 1 0のアルコキシ基としては、 例えば、 メ トキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 イソプロポキシ、 ブトキシ、 イソブトキシ、 sec—プトキシ、 te rt—プトキシ、 ペンチルォキシ、 イソペンチルォキシ、 ネオペンチルォキシ、 へキシルォキシ、 ヘプチルォキシ、 ノニルォキシなどが挙げられる。
炭素数 3ないし 1 0のシクロアルキルォキシ基としては、 例えば、 シクロブ トキシ、 シクロペンチルォキシ、 シクロへキシルォキシなどが挙げられる。 炭素数 2ないし 1 0のアルケニルォキシ基としては、 例えば、 ァリル （al l yl) ォキシ、 クロチルォキシ、 2 _ペンテニルォキシ、 3—へキセニルォキ シなどが挙げられる。
炭素数 3ないし 1 0のシクロアルケニルォキシ基としては、 例えば、 2—シ クロペンテニルメ トキシ、 2—シクロへキセニルメ トキシなどが挙げられる。 炭素数 7ないし 1 3のァラルキルォキシ基としては、 炭素数 7ないし 1 0の ものが好ましく、 例えば、 フエ二ルー C i— 4アルキルォキシ基 （例、 ベンジル ォキシ、 フエネチルォキシ） などが挙げられる。
炭素数 1ないし 1 3のァシルォキシ基としては、 炭素数 2ないし 1 3のもの が好ましく、 特に、 炭素数 2ないし 4のアルキルカルボニルォキシ基 （例、 ァ セチルォキシ、 プロピオニルォキシ、 プチリルォキシ、 イソブチリルォキシ） などが好ましい。
炭素数 6ないし 1 4のァリールォキシ基としては、 例えば、 フエノキシ、 ナ フチルォキシなどが挙げられる。
上記した炭素数 1ないし 1 0のアルコキシ基、 炭素数 3ないし 1 0のシクロ アルキルォキシ基、 炭素数 2ないし 1 0のアルケニルォキシ基、 炭素数 3ない し 1 0のシクロアルケニルォキシ基、 炭素数 7ないし 1 3のァラルキルォキシ 基、 炭素数 1ないし 1 3のァシルォキシ基および炭素数 6ないし 1 4のァリー ルォキシ基は、 置換可能な位置に 1ないし 2個の置換基を有していてもよい。 置換基が 2個以上の場合、 置換基は同一であっても異なっていてもよい。 この ような置換基としては、 例えば、
ハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） 、
1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） ^置換され ていてもよい C - 6アルコキシ基 （例、 メ トキシ、 エトキシ） 、
ヒドロキシ基、
二卜口基、
アミノ基
などが挙げられる。
「置換されていてもよいメルカプト基」 としては、 例えば、 それぞれ置換ざ れていてもよい、 炭素数 1ないし 1 0のアルキル基、 炭素数 3ないし 1 0のシ ク口アルキル基、 炭素数 7ないし 1 3のァラルキル基、 炭素数 1ないし 1 3の ァシル基、 炭素数 6ないし 1 4のァリール基、 ヘテロァリール基などで置換さ れていてもよいメルカプト基が挙げられる。 ここで、 . 「炭素数 1ないし 1 0の アルキル基」 、 「炭素数 3ないし 1 0のシグロアルキル基」 および.「炭素数 6 ないし 1 4のァリール基」 としては、 前記 A rで示される 「置換されていても よい芳香環」 が有していてもよい置換基としてそれぞれ例示しだものが挙げら れる。 「炭素数 7ないし 1: 3 :のァラルキル基;! としては、 前記 R 1 1で示ざれ る 「炭化水素基」 として例示したものが挙げられる。 「炭素数 1ないし 1 3の ァシル基」 としては、 前記 A rで示される 「置換されていてもよい芳香環」 力 S 有していても.よい置換基として例示したァシル基のうち、 炭素数が 1ないし 1 3のものが挙げられる。 ヘテロァリール基の好適な例としては、 ピリジル （例、 2 -ピリジル、 3 _ピリジル） 、 イミダゾリノレ （例、 2—イミダゾリル） 、 ト リアゾリノレ （例、 1 , .2， 4一ドリアゾール「 5 _ィル) などが挙げられる。 前記した、 炭素数 1ないし 1 0のアルキル基、 炭素数 3ないし 1 0のシクロ アルキル基、 炭素数 7ないし 1 3のァラルキル基、.炭素数 1ないし.1 3のァシ W
ル基、 炭素数 6ないし 1 4のァリ一ル基およびへテロアリール基が有していて もよい置換基としては、 例えば、
ハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） 、
1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） で置換され ていてもよい C 6アルコキシ基 （例、 メ トキシ、 エトキシ） 、
ヒ ドロキシ基、
ニトロ基、
アミノ基
などが挙げられる。 置換基の数は、 例えば、 1ないし 2個である。 置換基が 2 個以上の場合、 置換基は同一であっても異なっていてもよい。
置換されたメルカプト基としては、 例えば、 炭素数 1ないし 1 0のアルキル チォ基、 炭素数 3ないし 1 0のシク口アルキルチオ基、 炭素数 7ないし 1 3の ァラルキルチオ基、 炭素数 1ないし 1 3のァシルチオ基、 炭素数 6ないし 1 4 のァリ一ルチオ基、 ヘテロァリ一ルチオ基などが挙げられる。
炭素数 1ないし 1 0のアルキルチオ基としては、 例えば、 メチルチオ、 ェチ ルチオ、 プロピルチオ、 イソプロピルチオ、 ブチルチオ、 イソブチルチオ、 s ec—ブチノレチォ、 tert—ブチノレチォ、 ペンチノレチォ、 イソペンチノレチ才、 ネ ォペンチルチオ、 へキシルチオ、 へプチルチオ、 ノニルチオなどが挙げられる t 炭素数 3ないし 1 0のシクロアルキルチオ基の好適な例としては、 例えば、 シクロプチルチオ、 シクロペンチルチオ、 シクロへキシルチオなどが挙げられ る。
炭素数 7ないし 1 3のァラルキルチオ基としては、 炭素数 7ないし 1 0のも のが好ましく、 例えば、 フエニル— C — 4アルキルチオ （例、 ベンジルチオ、 フエネチルチオ） などが挙げられる。
炭素数 1ないし 1 3のァシルチオ基としては、 炭素数 2ないし 4のアルキル カルボ二ルチオ基 （例、 ァセチルチオ、 プロピオ二ルチオ、 ブチリルチオ、 ィ ソブチリルチオ） などが好ましい。 炭素数 6ないし 1 4のァリールチオ基としては、 例えば、 フエ二ルチオ、 ナ フチルチオなどが挙げられる。
ヘテロァリ一ル^ "ォ基の好適な例としては、 ピリジルチオ （例、 . 2— ^リジ ルチオ、 3 —ピリジルチオ） 、 イミダゾリルチオ （例、 2 _イミダゾリルチ ォ) 、 トリアゾリルチオ （例、 1， 2 , 4—トリァゾール一 5—ィルチオ） な どが挙げられる。
A rにおける置換基は、 好ましぐは、
1 ) ハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） ；
2 ) 1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） で置換 されていてもよい炭素数 1ないし 6のアルコキシ基、 ハロゲン.原子. （例、 フッ 素、 塩素、 臭素、 ョゥ素） 、 二ト口基、 t ドロキシ基およびアミノ基から選ば れる 1ないし 3個の置換基を有していてもよい炭素数 1ないし 1 0 (好ましく は 1ないし 4 ) のアルキル基；
3 ) 1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 .臭素、 ヨウ素） で置換 されていてもよい炭素数 1ないし 6のアルコキシ基、 ハロゲン原子 （例、 フッ 素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） 、 ニトロ基、 t ドロキシ基おょぴアミソ基から選ぱ れる 1ないし 3個の置換基を有していてもよい炭素数 1ないし 1 0 (好ましく は 1ないし 4 ) のァノレコキシ基；，
4 ) 1ないし 3個のハ Pゲン原子 (例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） で置換 されていてもよい炭素数 1ないし 6のアルキル基、 1ないし 3個のハロゲン原 子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） で置換されていてもよい炭素数 1ない し 6のアルコキシ基、 ハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） 、 二 トロ基、 ヒ ドロキシ基およびアミノ基から選ばれる 1ないし 3個の置換基を有 していてもよい炭素数 6ないし 1 4のァリール基 （好ましくはフエニルな ど） ；
などである。
A rにおける置換基は、 さらに好ましぐは、 ハロゲン原子 （好ましくはフッ素、 塩素） 、
1ないし 3個のハロゲン原子 （好ましくはフッ素） で置換されていてもよい炭 素数 1ないし 4のアルキル基 （好ましくはメチル） 、
炭素数 1ないし 4のアルコキシ基 （好ましくはメ トキシ、 エトキシ、 イソプロ ポキシ） 、
フエニル '
などである。
A rにおける置換基の数は、 好ましくは 1ないし 3個、 さらに好ましくは 1 または 2個である。
A rは、 好ましくは、
1 ) ハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） ；
2 ) 1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） で置換 されていてもよい炭素数 1ないし 6のアルコキシ基、 ハロゲン原子 （例、 フッ 素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） 、 ニトロ基、 ヒ ドロキシ基およびアミノ基から選ば れる 1ないし 3個の置換基を有していてもよい炭素数 1ないし 1 0 (好ましく は 1ないし 4 ) のアルキル基；
3 ) 1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） で置換 されていてもよい炭素数 1ないし 6のアルコキシ基、 ハロゲン原子 （例、 フッ 素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） 、 ニトロ基、 ヒ ドロキシ基およびアミノ基から選ば れる 1ないし 3個の置換基を有していてもよい炭素数 1ないし 1 0 (好ましく は 1ないし 4 ) のアルコキシ基；および
4 ) 1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） で置換 されていてもよい炭素数 1ないし 6のアルキル基、 1ないし 3個のハロゲン原 子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） で置換されていてもよい炭素数 1ない し 6のアルコキシ基、 ハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） 、 二 トロ基、 ヒ ドロキシ基およびアミノ基から選ばれる 1ないし 3個の置換基を有 していてもよい炭素数 6ないし 1 4のァリール基 （好ましくはフエニルな ど） ；
から選ばれる 1ないし 3個の置換基をそれぞれ有していてもよい、 ベン ン環、 5または 6員芳香族複素環 （好ましくはピリジン、 ォキサゾールなど） または 9ないし 14員縮合芳香族複素環 （好まじくはキノリンなど） である。
A rは、 さらに好ましくは、
ハロゲン原子 （好ましぐはフッ素、 塩素） 、.
1ないし 3個のハロゲン原子 （好ましくはフッ素） で置換されていてもよい炭 素数 1ないし 4のアルキル基 （好ましくはメチル） 、
炭素数 1ないし4のアルコキシ基.（好ましぐはメ トキシ、.ェ小キシ、：イソプロ . ポキシ） および
フエ二ノレ
から選ばれる 1ないし 2個の置換基をそれぞれ有していてもよい、 ベンゼン環、 ピリジン環、 ォキサゾール環またはキノリン環である。
X a、 X c、 Y a、 Y c、 Z 1および Z 2は、 同一または異なって、 それぞ れ結合手、 酸素原子、 硫黄原子、 — CO_、 _C S—、 一 CR3 (OR4) ―、 — NR5—、 一 SO—、 一 S02_、 一 CONR6—または _NR6CO_ (R 3は、 水素原子または置換されていでもよい炭化水素基を、 R4は、 水素原子 または水酸基の保護基を、 R5は、 水素原子、 置換されていてもよい炭化水素 基またはァミノ基の保護基を、 R6は、 水素原子または置換されていてもよい 炭化水素基を示す） を示す。
ここで、 R3、 R5またほ R6で示される 「置換されていてもよい炭化水素 基」 における 「炭化水素基」 としては、 前記 R11として例示したものが挙げ られる。 該炭化水素基は、 好ましくは、 置換されていてもよい炭素数 1ないし 4のアルキル基、 例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 sec -プチル、 tert-プチルなどである.。 ■ 該炭化水素基は、 置換可能な位置に 1ないし 3個の置換基を有していてもよ く、 このような置換基としては、 例えば、
ハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） 、
炭素数 1ないし 4のアルコキシ基 （例、 メ トキシ、 エトキシ、 プロポキシ、 ィ ソプロボキシ、 ブトキシ、 イソブトキシ、 sec—ブトキシ、 t ert—ブトキシ） ヒ ドロキシ基、
ニトロ基、
アミノ基、
炭素数 1ないし 4のァシル基 （例、 ホルミル； ァセチル、 プロピオニルなどの 炭素数 2ないし 4のアルキルカルボニル基） 、
炭素数 6ないし 1 4のァリール基 （例、 フエニル） 、
1ないし 3個のォキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（例、 ピロ ' リジニル）
などが挙げられる。
R 4で示される 「水酸基の保護基」 としては、 例えば、 d _ 6アルキル基
(例、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 tert—プチル） フエニル基、 ト リチノレ基、 C 7— 。ァラノレキノレ基 （例、 ベンジノレ） 、 ホノレミノレ 基、 C i— 6アルキル一カルボニル基 （例、 ァセチル、 プロピオニル） 、 ベンゾ ィル基、 C 7— 。ァラルキル一カルボニル基 （例、 ベンジルカルボニル） 、 2 —テトラヒ ドロビラ二ル基、 2—テトラヒ ドロフラニル基、 シリル基 （例、 ト リメチノレシリノレ、 ト リエチノレシリノレ、 ジメチルフエ二ルシリノレ、 tert—プチ ルジメチルシリル、 tert—プチルジェチルシリル） 、 C 2— 6アルケニル基 （例 1ーァリル） などが挙げられる。 これらの基は、 ハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） 、 — 6アルキル基 （例、 メチル、 ェチル、 プロピル） C i - 6アルコキシ基 （例、 メ トキシ、 エトキシ、 プロボキシ） およびニトロ基 から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい。 置換基が 2個以 上の場合、 置換基は同一であっても異なっていてもよい。 R5で示される 「アミソ基の保護基」 としては、 例えば、 ホルミル基、 d―
6アルキル一カルボニル基 （例、 ァセチル、 プロピオニル） 、 C^ eアルコキ
i シーカルボニル基 （例、 メ トキシカルボニル、 エトキシカルボニル、 ter _ ブトキシカルボニル） 、 ベンゾィル基、 C 7— 。ァラルキル一カルボニル ¾ (例、 ベンジルカルボニル） 、 C 7— 14ァラルキルォキシ—カルボニル基 （例、 ベンジルォキシカルボニル、 9—フルォレニノレメ トキシカルボニル） 、 、トリチ ル基、 フタロイル基、 N， N—ジメチルアミノメチレン基、 シリル基 （例、 ト リメチルシリル、 トリエチノレシリル、 ジメチルフエニルシリル、 tert—ブチ ルジメチルシリル、 tert—ブチルジェチルシリル） 、 C2_6アルケニル基 （例、 1，ァリルなど) などが挙げられる。 これらの ¾は、 ハロゲン原子 (例、 フッ 素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） 、 Ci- eアルコキシ基 (例、 メ トキシ、 エトキシ、 プロボキシ） および二トロ基から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されて いてもよい。 置換基が 2個以上の場合、 置換基は同一であっても異なっていて もよい。
X aは、 好ましくは、 結合手または酸素原子であり、 さちに好ましくは結合 手である。
X cは、 好ましくは、 結合手、 酸素原子、 一 CO—または一 NR6CO— (R6が水奉原子または炭素数 1ないし 4のアルキル基である） であり、 ら に好ましぐは、 結合手 酵素原子、 一 C O—または一 NHC O—であり、 特に 好ましくは、 結合手または酸素原子である。
Yaは、 好ましくは、 結合手、 酸素原子、 硫黄原子、 — NR5— (R5が炭 素数 1ないし 4のアルキル基である） 、 一 S02—、 一 CONR6—または一 R6CO- (R6が水素原子または炭素数 1ないし 4のアルキル基である） であり.、 さらに好ましくは、 結合手、 酸素原子、 硫黄原子、 一 N (CH3) 一、 -CON (CH2 CH3) ―、 一 S O 2—または一 N ( C H 2 C H 3 ) CO—で あり、 特に好ましくは、 結合手である。
Y cは、 好ましくは、.結合手または酸素原子である。. z 1は、 好ましくは、 結合手または酸素原子であり、 さらに好ましくは、 結 合手である。
Z 2は、 好ましくは、 酸素原子である。 ヒぉょび丫！^は、 同一または異なって、 それぞれ結合手または炭素数 1な いし 2 0の 2価の炭化水素基を示す。
X bまたは Y bで示される 「炭素数 1ないし 2 0の 2価の炭化水素基」 とし ては、 例えば、 「2価の非環式炭化水素基」 、 「2価の環式炭化水素基」 、 ま たは 1種以上の 「2価の非環式炭化水素基」 と 1種以上の 「2価の環式炭化水 素基」 とを組み合わせることによって得られる 2価基が挙げられる。
' ここで、 「2価の非環式炭化水素基」 としては、 例えば、 炭素数 1ないし 2 0のアルキレン基、 炭素数 2ないし 2 0のァルケ二レン基、 炭素数 2ないし 2 0のアルキニレン基などが挙げられる。
「2価の環式炭化水素基」 としては、 炭素数 3ないし 2 0のシクロアルカン、 炭素数 5ないし 2 0のシクロアルケンまたは炭素数 6ないし 1 8の芳香族炭化 水素 （例、 ベンゼン、 ナフタレン、 アントラセンなど。 インデンなどの部分的 に水素化されたものも含む） から任意の 2個の水素原子を除いて得られる 2価 基などが挙げられる。 具体例としては、 1 , 2—シクロプロピレン、 1 , 2— シクロブチレン、 1， 3—シクロブチレン、 1， 2—シクロペンチレン、 1 , 3 —シクロペンチレン、 1， 2—シクロへキシレン、 1， 3—シクロへキシレ ン、 1， 4—シクロへキシレン、 1 , 2—シクロへプチレン、 1 , 3—シクロ ヘプチレン、 1， 4—シクロへプチレン、 3—シクロへキセン一 1， 4—ィレ ン、 3—シクロへキセン一 1， 2—ィレン、 2， 5 —シクロへキサジェンー 1 , 4—ィレン、 1 , 2—フエ二レン、 1， 3 —フエ二レン、 1， 4—フエ二レン、 1 , 4—ナフチレン、 1， 6—ナフチレン、 2 , 6—ナフチレン、 2， 7—ナ フチレン、 1 , 5—インデニレン、 2 , 5—インデニレンなどが挙げられる。 . 「炭素数 1ないし 20の 2価の炭化水素基」 は、 好ましくは炭素数 1ないし
6の 2価の炭化水素基であり、 中でも、
. . i
(1) C】— 6アルキレン基 （例えば、 一 CH2—、 - (CH2) 2—、 - (CH 2) 3_、 - (CH2) 4—、 - (CH2) 5 -、 一 (CH2) 6_、 -CH (CH 3) —、 一 C (CH3) 2—、 一 (CH (CH3) ) 2_、 一 (CH2) .2 C (C H3) 2—、 一 (CH2) 3C (CH3) 2—など） ；
(2) C2_6アルケニレン基 （例えば、 一 CH-CH—、 一 CH2— CH=C H―、 一 C (CH3) 2— CH = CH―、 _CH2— CH = CH— CH2_、 一 CH2-CH2-CH = CH- 一 CH = CH— CH=CH—、 一 CH=CH — CH2— CH2— CH2—など）
(3) C 2— 6アルキニレン基 (例えば、 一 C≡C―、 一 CH2— C≡C—、 一 CH2— C≡C— CH2— CH2—など）
などが好ましい。
Xbは、 好ましくは、 結合手または炭素数 1ないし 6の 2¼の炭化水素基で あり、 より好ましくは、 結合手、 Ci— 6アルキレン基または C2— 6アルケニレ ン基であり、 さらに好ましくは、 結合手、 一 CH2—、 一 （CH2) 2—、 一 C H (CH3) ―、 一 (CH2) 3—、 - (CHゥ ) 4—、 一 CH=CH—などで あり、 .特に好ましくは、 結合手、 — CH。一、 一 CH (CH3) などである。. ： Ybは、 好ましくは、 結合手または炭素数 1:ないし..6め 2価の炭化水素基
(好ましくはじ 6アルキレン基） であり、 さらに好ましくは、 結合手、 一 C H2—、 一 (CH2) 2—などであり、 特に好ましくは、 結合手である。
X a、 X bおよび X cの好適な組合せとしては、 X aが結合手または酸素原 子であり、 Xbが結合手または炭素数 1ないし 6の 2価の炭化水素基 （好まし くは C.i— 6アルキレン基） であり、 かつ X cが結合手、 酸素原子、 —CO—ま たは— NR6CO— (R6が水素原子または炭素数 1ないし 4のアルキル基で ある） である組合せが挙げられる。
X a、 X bおよび Xcめさらに好適な組合せとしそは、 「X aが結合手であり、 Xbが結合手または炭素数 1ないし 6の 2価の炭化水 素基 （好ましくは C 6アルキレン基 （好ましくは一 CH2_、 -CH (CH 3) 一） ) であり、 かつ X cが酸素原子である組合せ」 、
「X aが結合手であり、 Xbが炭素数 1ないし 6の 2価の炭化水素基 （好まし くは C 6アルキレン基 （好ましくは一 CH2—、 -CH (CH3) -) ) で あり、 かつ X cが結合手である組合せ」 および
「X aが酸素原子であり、 X bが炭素数 1ないし 6の 2価の炭化水素基 （好ま しくは Cト6アルキレン基 （好ましくは一 CH2—、 一 CH (CH3) -) ) であり、 かつ X cが結合手である組合せ」
が挙げられる。
Ya、 Y bおよび Y cの好適な組合せとしては、 Y aが結合手、 酸素原子、 硫黄原子、 一 NR5— (R5が炭素数 1ないし 4のアルキル基である） 、 —S 02—、 一CONR6—または— NR6CO— (R6が水素原子または炭素数 1 ないし 4のアルキル基である） であり、 Y bが結合手または炭素数 1ないし 6 の 2価の炭化水素基 （好ましくは C^ sアルキレン基） であり、 かつ Y cが結 合手または酸素原子である組合せが挙げられる。 さらに、 ¥ &ぉょび¥1?は結 合手であることが好ましい。
Ya、 Y bおよび Y cのさらに好適な組合せとしては、 Y aが結合手、 酸素 原子、 硫黄原子、 — N (CH3) ―、 -CON (CH2CH3) ―、 — S02— または一 N (CH2CH3) CO—であり、 Y bが結合手または C — 6アルキ レン基 （好ましくは一 CH2—、 - (CH2) 2-) であり、 かつ Ycが結合手 または酸素原子である組合せが挙げられる。 さらに、 丫 3ぉょび丫13は結合手 であることが好ましい。 R1は、 置換されていてもよい炭化水素基を示す。
R1で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 としては、 前記 R3と して例示したものが挙げられる。 R 1は、 好ましくは、 置換されていてもよい炭素数 1ないし 1 0 (好ましく は 1ないし 4 ) のアルキル基であり、 より好ましくは、
ハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） 、
炭素数 1ないし 4のアルコキシ基 （例、 メ トキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 ィ ゾプロボキシ、 ブトキシ、 イソブトキシ、 ' sec—ブトキシ、 tert—ブトキシ) ヒドロキシ基、
ニトロ基、
アミノ基、
炭素数 1ないし 4のァシル基 （例、 ホルミル；ァセチル、 プロピオニルなどの 炭素数 2ないし 4のアルキル力ノレボニル基） Λ .
炭素数 6ないし 1. 4のァリール基 （例、 クェニル） および
1ないし 3個のォキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（例、 ピロ リジニル）
から選ばれる 1ないし 3個の置換基を有していてもよい、 炭素数 1ないし 1 0 (好ましくは 1ないし 4 ) のアルキル基 （好ましぐはメチル、 ェチル、 プロピ ノレ、 イソプ πピル、 プチル、 イソプチル) である。
R 1は、 さらに好ましくは、
炭素数 6な 、し 1 4のァリール基 (例、 フエニル） および ：
1ないし 3個のォキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基 (例、 ピロ リジニル）
から選ばれる 1ないし 3個の置換基を有していてもよい、 炭素数.1ないし 4の アルキル基であり、 特に好ましくは炭素数 1ないし 4のアルキル基である。 環 Αは、 さらに置換されていてもよい芳香環 （但し、 該環はべンズイミダゾ ールではない） を示す 0
脔 Aで示される 「さらに置換されていてもよい芳香環」 における 「芳香環 j としては、 前記 A rで示される 「置換されていてもよい芳香罈 の.「芳香環 J として例示したもの （但し、 ベンズイミダゾールを除く） が挙げられる。 好ま しくは、 ベンゼン環、 5、 6員芳香族複素環 （例、 ピリジン、 ピリ ミジン、 ピ ラゾール、 チアゾール） などであり、 さらに好ましくは、 ベンゼン環、 ピリジ ン環、 ピリ ミジン環、 ピラゾール環、 チアゾール環などであり、 特に好ましく は、 ベンゼン環である。
環 Aは、 X c、 Y cおよび Z 1に加えて、 置換可能な位置に 1ないし 3個、 好ましくは 1ないし 2個の置換基を有していてもよい。 このような置換基とし ては、 例えば、 「置換されていてもよい脂肪族炭化水素基 （好ましくはアルキ ル基） 」 、 「置換されていてもよいヒ ドロキシ基」 、 「ハロゲン原子」 、 「置 されていてもよいァシル基」 、 「ニトロ基」 、 「置換されていてもよいアミ ノ基」 などが挙げられる。 これら置換基は、 いずれも前記 A rで示される 「置 換されていてもよい芳香環」 が有していてもよい置換基として例示したものが 挙げられる。 置換基が 2個以上の場合、 置換基は同一であっても異なっていて もよい。
環 Aにおける置換基は、 好ましくは、
炭素数 1ないし 4のアルキル基、
ヒ ドロキシ基、
炭素数 1ないし 4のアルコキシ基 （好ましくはメ トキシ） 、
炭素数 7ないし 1 0のァラルキルォキシ基、
ハロゲン原子
である。
環 Aは、 好ましくは、
炭素数 1ないし 4のアルキル基、
ヒ ドロキシ基、
炭素数 1ないし 4のアルコキシ基 （好ましくはメ トキシ） 、
炭素数 7ないし 1 0のァラルキルォキシ基および
ハロゲン原子 から選ばれる 1ないし 2個の置換基をそれぞれさらに有していてもよい、 ベン ゼン環あるいは 5または 6員芳香族複素環 （好ましくはピリジン、 ピリ ミジン、 ピラゾール、 チアゾールなど） である。
環 Aは、 さらに好ましくは、 ベンゼン環、 ピリジン環、 ピリ ミジン環、 ビラ ゾール環またはチヶゾール環 （好ましくはベンゼン環） である。
環 Aがベンゼン環である場合、 X cと Y cは、 ベンゼン環上のメタ位に結合 することが好ましい。
すなわち、
であり、 ,
Figure imgf000041_0001
nは 1ないし 8の整数を示す。 nは、 好ましくは 1ないし 4の整数であり、 さらに好ましくは 1ないし 3の整数である。
Z nおよび Z 2の好適な組合せとしては、 Z 1が結合手であり、 nが 1な いし 4の整数であり、 かつ Z 2が酸素原子である組合せが挙げられる。 環 Bは、 さらに置換されていてもよい芳香環 （但し、 該環はォキサゾールで はない） を示す。
環 Bで示される 「さらに置換されていてもよい芳香環」 における 「芳香環」 としては、 前記 A rで示される 「置換されていてもよい芳香環」 の 「芳香環 j として例示したもの （伹し、 ォキサゾールを除く） が挙げられる。 好ましくは、 ベンゼン環、 炭素数 9ないし 1 4の縮合芳香族炭化水素環 （例、 ナフタレン） ， 5または 6員芳香族複素環 （但し、 ォキサゾールを除く。 例、 ピリジン、 ビラ ゾ一ル、 チアゾール） などであり、 さらに好ましくは、 ベンゼン環、 ナフタレ ン.環、 ピリ.ジン環、 ピラゾール環、 チアゾール環などであり、 特に好ましくは ピラゾール環である。
環 Bは、 Z 2および Wに加えて、 置換可能な位置に 1ないし 3個、 好 しく は 1ないし 2個の置換基を有していてもよい。 このような置換基としては、 例 えば、 「ハロゲン原子」 、 「ニトロ基」 、 ' 「置換されていてもよい脂肪族炭化 水素基」 、 「置換されていてもよい脂環式炭化水素基」 、 「置換されていても よい芳香族炭化水素基」 、 「置換されていてもよい複素潭基」 、 「置換されて いてもよいァシル基」 、 「置換されていてもよいァミノ基』 、 「置換されてい てもよぃヒ ドロキシ基」 、 「置換されていてもよいメルカプト基」 などが挙げ られる。 いずれも前記 A rで示ざれる 「置 されていてもよい芳香環 J が有し. ていてもよい置換基として例示したものが挙げられる。 置換基が 2個以上の場 合、 置換基は同一であっても異なっていてもよい。
環 Bにおける置換基は、 好ましくは、
炭素数 1ないし 1 0 (好ましくは 1ないし 4 ) のアルキル基 (例、 メチル、 ェ チル、 イソプロピル、 イソブチル） 、
炭素数 6ないし 1 4のァリール基—炭素 ic 1:ないし 1 0 (好ましぐは 1ないし 4 ) のアルキル基 （例、 ベンジル） 、
炭素数 1ないし 1 0 (好ましくは 1ないし 4 ) めアルコキシ基 （例、 メ キシ、 エトキシ）
素数 6ないし 1 4 (好ましくは 6ないし 1 0 ) のァリ一ル基 （例、 フエ二 ル） 、
炭素数 3ないし 1 0 (好ましくは 3ないし 8 ) のシクロアルキル基 （例、 シク 口へキシノレ）
などである。
環 Bは、 好ましくは、
炭素数 1ないし 1 0 (好ましくは 1ないし 4 ) のアルキル基 （好ましくはメチ ノレ、 ェチル、 イソプロ.ビル、 イソブチルなど） 、 . 炭素数 6ないし 1 4のァリール基一炭素数 1ないし 1 0 (好ましくは 1ないし 4 ) のアルキル基 （好ましくはべンジルなど）
炭素数 1ないし 1 0 (好ましくは 1ないし 4 ) のアルコキシ基 （好ましくはメ トキシ、 ェトキシなど）
炭素数 6ないし 1 4 (好ましくは 6ないし 1 0 ) のァリール基 （好ましくはフ ェニルなど） および、
炭素数 3ないし 1 0 (好ましくは 3ないし 8 ) のシクロアルキル基 （好ましく はシク口へキシルなど）
から選ばれる 1ないし 3個の置換基をそれぞれさらに有していてもよい、 ベン ゼン環、 炭素数 9ないし 1 4の縮合芳香族炭化水素環 （好ましくはナフタレン など） あるいは 5または 6員芳香族複素環 （伹し、 ォキサゾ一ルを除く。 好ま しくはピリジン、 ピラゾール、 チアゾールなど） である。
環 Bは、 さらに好ましくは、
炭素数 1ないし 4のアルキル基 （好ましくはメチル、 ェチル、 イソプロピル、 ィソプチル） 、
炭素数 6ないし 1 4のァリール基—炭素数 1ないし 4のアルキル基 （好ましく はベンジル）
炭素数 1ないし 4のアルコキシ基 （好ましくはメ トキシ、 エトキシ） 炭素数 6ないし 1 0のァリール基 （好ましくはフエニル） および、
炭素数 3ないし 8のシクロアルキル基 （好ましくはシクロへキシル） から選ばれる 1ないし 3個の置換基をそれぞれさらに有していてもよい、 ベン ゼン環、 ナフタレン環、 ピリジン環、 ピラゾール環またはチアゾール環 （好ま しくはピラゾール環） である。
環 Bがベンゼン環、 ナフタレン環、 ピリジン環またはチアゾール環である場 合、 Z 2と Wは、 当該環の隣り合う構成原子に結合していることが好ましい。
Wは、 炭素数 1ないし 2 0の 2価の飽和炭化水素基を示す Wで示される 「炭素数 1ないし 2 0の 2価の飽和炭化水素基」 としては、 前 記 X bとして例示した 「炭素数 1ないし 2 0の 2価の炭化水素基」 のうち、 飽 和のものが挙げられる。 j
Wは、 好ましくは、 炭素数 1ないし 6の 2価の飽和炭化水素基であり、 さら に好ましぐは、 C 6アルキレン基であり ·、 特に好ましくは、 一 CH2—、 -
( C H 2 ) 2—などである。
R2は、 —OR8 (R8は、 水素原子または置換されていてもよい炭化水素 ¾ を示す） または一 NR9R1 C) (R9および R 1 Qは、 同一または異なって、 それ ぞれ水素原子、 置換されていてもよい炭化水素基、 置換されていてもよい複素 環基、 またはァシル基を示すか、 あるいほ R9および R 1 ()は、 互いに.結合して、 隣接する窒素原子と共に、 置換されていてもよい環を形成する） を示す。
R8、 R9または R1 Qで示される 「置換されていてもよい炭化水素基 とし ては、 前記 R3として例示したものが挙げられる。
該 「置換されていてもよい炭化水素基」 は、 好ましくは、 「炭素数 1ないし 4のアルキル基」 などである。 ここで、 「炭素数 1ないし 4のアルキル基 と しては、 例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 ブチル、 イソプチル、 sec—ブ チル、 tert—ブチルなどが挙げられ、 中でも、 メチル、 ェチルが好ましい。 : R9まだは R1 Qで示される 「置換されていてもよい複素環基」 および 「ァシ ル基」 としては、 前記 A rで示される 「置換されていてもよい芳香環」 が有し ていてもよい置換基としてそれぞれ例示したものが挙げられる。
R 9および R 1 (5が互いに結合して隣接する窒素原子と共に形成する環として は、 例えば、 5ないし 7員の含窒素複素環が挙げられる。 該 5ないし 7員の含 窒素複素環の好適な例としては、 ピロリジン、 ピぺリジン、 へキサメチレンィ ミン、 モルホリン、 チオモルホリン、 ピぺラジンなどが挙げられる。
該環は、 置換可能な位置に 1ないし 3の置換基を有していてもよい。 このよ うな置換基として.は、 .例えば、 ハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） 、
1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） で置 され ていてもよいじ卜 6アルキル基 （例、 メチル、 ェチル） 、
1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） で置換され ていてもよい Ci— 6アルコキシ基 （例、 メ'トキシ、 エトキシ） 、
ニトロ基、
ヒ ドロキシ基、
アミノ基
などが挙げられる。 置換基が 2個以上の場合、 置換基は同一であっても異なつ ていてもよい。
R2は、 好ましくは、 一OR8 (R 8は前記と同意義を示す） であり、 R8は、 好ましくは、 水素原子または炭素数 1ないし 4のアルキル基 （例、 メチル、 ェ チル） である。 R2は、 特に好ましくは一 OHである。 但し、 一般式 （ I ) 中、
X a、 X bおよび X cが全て結合手であることはなく ；
Z 1および Z 2が全て結合手であるかまたは酸素原子であることはなく ； 環 Aがベンゼン環である場合、 £：と¥ は、 ベンゼン環上の隣り合う炭素原 子に結合することはなく、 かつ、 Z 2は硫黄原子ではない。 一般式 （ I ) で表される化合物の好適な例としては、 以下の化合物が挙げら れる。
[化合物 A]
A rが、
1) ハロゲン原子；
2) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数 1ないし 6の アルコキシ基、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 ヒ ドロキシ基おょぴァミノ基から潠 ばれる 1ないし 3個の置換基を有していてもよい炭素数 1ないし 1 0のアルキ ル基；
3 ) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換きれていてもよい炭素数 1ない 6の アルコキシ基、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 ヒ ドロキシ基およびアミノ基から選 ばれる 1ないし 3個の置換基を有していてもよい炭素数 1ないし 1 : 0のアルコ キシ基；および
4 ) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数 1ないし 6の アルキル基、 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数 1な いし 6のアルコキシ基、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 ヒ ドロキシ基おょぴァミノ 基^ち選ばれる 1ないし 3個の置換基を有して 、てもよい炭素数 ないし 1. 4 のァリール基 （好ましくはフエニルなど)： ；
から選ばれる 1ないし 3個の置換基をそれぞれ有していてもよい、 ベンゼン環、 5または' 6員芳香族複素環 （好ましくはピリジン、 ォキサゾール） または 9な いし 1 4員縮合芳香族複素環 （好ましくはキノリン） であり ；
X aが結合手、 X bが結合手または炭素数 1ないし 6の 2価の炭化水素基 (好ましぐは C 6アルキレン基） 、 X cが結合手、 酸素原子、 — C O—また は _ N R 6 C O— ( R 6が水素原子または炭素数 1.ないし 4のアルキル基であ る） であり ；
： 1が、 ：
ハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素 ヨウ素） 、
炭素数 1ないし 4のアルコキシ基 （例、 メ トキシ、 ェ小キシ、 プロボキシ、 ィ ソプロボキシ、 ブトキシ、 イソブトキシ、 sec—ブトキシ、 tert—ブトキシ） 、 ヒ ドロキシ基、
ニトロ基、
ァミノ基おょぴ .
炭素数 1ないし 4のァシル基 （例、 ホルミル、 ァセチル、 プロピオニルなどの 炭素数 2ないし 4のアルキルカルボニル基） . から選ばれる 1ないし 3個の置換基を有していてもよい炭素数 1ないし 1 0 (好ましくは 1ないし 4 ) のアルキル基であり ；
Y aが結合手、 酸素原子、 硫黄原子、 一 N R 5— （R 5が炭素数 1ないし 4 のアルキル基である） または— S O 2—、 Y bが結合手または炭素数 1ないし 6の 2価の炭化水素基 （好ましくは Cい アルキレン基） 、 Y cが結合手また は酸素原子であり ；
環 Aが、
炭素数 1ないし 4のアルキル基、
ヒ ドロキシ基、
炭素数 1ないし 4のアルコキシ基、
炭素数 7ないし 1 0のァラルキルォキシ基および
ハロゲン原子
から選ばれる 1ないし 2個の置換基をそれぞれさらに有していてもよい、 ベン ゼン環あるいは 5または 6員芳香族複素環 （好ましくはピリジン環、 ピリ ミジ ン環、 ピラゾール環、 チアゾール環など） であり ；
Z 1が結合手または酸素原子、 nが 1ないし 3の整数、 Z 2が酸素原子であ り ；
環 Bが、
炭素数 1ないし 1 0のアルキル基、
炭素数 6ないし 1 4のァリール基一炭素数 1ないし 1 0のアルキル基および 炭素数 1ないし 1 0のアルコキシ基
から選ばれる 1ないし 3個の置換基をそれぞれさらに有していてもよい、 ベン ゼン環、 炭素数 9ないし 1 4の縮合芳香族炭化水素環 （好ましくはナフタレ ン） あるいは 5または 6員芳香族複素環 （ォキサゾールを除く。 好ましくはピ リジン、 ピラゾール、 チアゾール） であり ；
Wが、 炭素数 1ないし 6の 2価の飽和炭化水素基であり ； .R2が、 .一 OR8であり、 かつ、 R8が水素原子または炭素数 1ないし 4のァ ルキル基 （好ましくはメチル、 ェチル） であり ；
但し、 X a、 X bおよび X cが全て結合手であることはなく ；
環 Aがベンゼン環である場合、 X cと Y cは、 ベンゼン環上の隣り合う炭素原 子に結合することはない；
化合物。
[化合物 B]
A rが、
ハロゲン原子 （好ましぐはフッ素、 塩素) 、
1ないし 3個のハロゲン原子 （好ましぐはフッ素） で置換されていてもよい炭 素数 1ないし 4のアルキル基 （好ましぐはメチル） 、
炭素数 1'ないし 4のアルコキシ基 （好ましくはメ トキシ、 エトキシ、 イソプロ ポキシ） および
フエ二ノレ
から選ばれる 1ないし 2個の置換基をそれぞれ有していてもよい、 ベンゼン環. ピリジン環、 ォキサゾール環またはキノリン癀であり ；：
X aが結^ ^手、 X bが結合手または C^-eアルキレン基 （好ましくは一 CH V—、 .— CH (CH 3) ·_): 、: X cが結合手、 酸素原子.、 二 CO または— N HCO—であり ；
R1が、 炭素数 1ないし 4のアルキル基 （好ましくはメチル、 ェチル、 プロ ピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソプチル） であり
Yaが結合手、 酸素原子、 硫黄原子、 — N (CH3) —または— S02—、 Ybが結合手または Ci— 6アルキレン基 （好ましくは一 CH2—、 - (CH 2) 2— ) 、 Y cが結合手または酸素原子であり ； .
瓌 Aが、 ベンゼン環、 ピリジン環、 ピリ ミジン環、 ピラゾール環またはチア ゾール環であり. ； Z 1が結合手または酸素原子、 nが 1ないし 3の整数、 Z 2が酸素原子であ り ；
環 Bが、
炭素数 1ないし 4のアルキル基 （好ましくはメチル、 ェチル） 、
炭素数 6ないし 1 4のァリール基—炭素数' 1ないし 4のアルキル基 （好ましく はベンジル） および
炭素数 1ないし 4のアルコキシ基 （好ましくはメ トキシ、 エトキシなど） から選ばれる 1ないし 3個の置換基をそれぞれさらに有していてもよい、 ベン ゼン環、 ナフタレン環、 ピリジン環、 ピラゾール環またはチアゾール環であ り ；
Wが、 C — 6アルキレン基 （好ましくは一 C H 2— ) であり ；
R 2が、 一 O Hであり ；
但し、 X a、 X bおよび X cが全て結合手であることはなく ；
瓌 Aがベンゼン環である場合、 X cと Y cは、 ベンゼン環上の隣り合う炭素原 子に結合することはない；
化合物。
[化合物。]
A rが、
1 ) ハロゲン原子；
2 ) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数 1ないし 6の アルコキシ基、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 ヒ ドロキシ基およびアミノ基から選 ばれる 1ないし 3個の置換基を有していてもよい炭素数 1ないし 1 0のアルキ ノレ基；
3 ) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数 1ないし 6の アルコキシ基、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 ヒ ドロキシ基およびァミノ基から選 ばれる 1ないし 3個の置換基を有していてもよい炭素数 1ないし l 0のアルコ キシ基；および
4 ) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数 1ない 6の アルキル基、 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数 1な いし 6のアルコキシ基、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 ヒ ドロキシ基お：よびァミノ 基から選ばれる 1ないし 3個の置換基を有していてもよい炭素数 6ないし 1 4 のァリール基 （好ましぐはフエニルなど） ；
から選ばれる 1ないし 3個の置換基をそれぞれ有していてもよい、 ベンゼン環、 5または 6員芳香族複素環 （好ましくはピリジン、 ォキサゾール） または 9な いし 1 4員縮合芳香族複素環 （好ましくはキノリン) であり.； . . . ·
X aが結合手または酸素原子、 X bが結合手または炭素数 1ないし 6の 2価 の炭化水素基 （好ましくは C i - 6アルキレン基） 、 X cが結合手、 酸素原子、 — C O—または一 N R 6 C O— ( R 6が水素原子または炭素数 1ないし 4のァ ルキル基である） であり ；
R 1が、
ハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素）
炭素数 1ないし 4のアルコキシ基 （例、 メ トキシ、 エトキシ、 プ ΰポキシ、 ィ ソプロボキシ、 ブトキシ、 イソブトキシ、 s e c—ブトキシ、 tert—ブトキシ） 、 ヒドロキシ基、 ：： エトロ基、 アミノ基、
炭素数 1ないし 4のァシル基 （好ましくはホルミル； ァセチル、 プロピオニル などの炭素数 2ないし 4のアルキルカルボニル基） 、
炭素数.6ないし 1 4のァリール基 （好ましくはフエニル） および
1ないし 3個のォキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（好ましく はピロリジニル） から選ばれる 1ないし 3個の置換基を有していてもよい炭素数 1ないし 1 0 (好ましくは 1ないし 4) のアルキル基であり ；
i
Y aが結合手、 酸素原子、 硫黄原子、 — NR5— （R5が炭素数 1ないし 4 のアルキル基である） 、 一 S 02—、 一 CONR6—または一 NR6CO_ (R 6が水素原子または炭素数 1ないし 4のアルキル基である） 、 Ybが結合手ま たは炭素数 1ないし 6の 2価の炭化水素基 （好ましくは C — 6アルキレン基） 、 Y cが結合手または酸素原子であり ；
環 Aが、
炭素数 1ないし 4のアルキル基、
ヒ ドロキシ基、
炭素数 1ないし 4のアルコキシ基、
炭素数 7ないし 1 0のァラルキルォキシ基および
ハロゲン原子
から選ばれる 1ないし 2個の置換基をそれぞれさらに有していてもよい、 ベン ゼン環あるいは 5または 6員芳香族複素環 （好ましくはピリジン、 ピリ ミジン、 ピラゾール、 チアゾール） であり ；
Z 1が結合手、 nが 1ないし 4の整数、 Z 2が酸素原子であり ；
環 Bが、
炭素数 1ないし 1 0のアルキル基、
炭素数 6ないし 1 4のァリール基一炭素数 1ないし 1 0のアルキル基、 炭素数 1ないし 1 0のアルコキシ基、
炭素数 6ないし 1 4のァリール基おょぴ
炭素数 3ないし 1 0のシク口アルキル基
から選ばれる 1ないし 3個の置換基をそれぞれさらに有していてもよい、 ベン ゼン環、 炭素数 9ないし 1 4の縮合芳香族炭化水素環 （好ましくはナフタレ ン） あるいは 5または 6員芳香族複素環 （ォキサゾールを除く。 好ましくはピ リジン、 ピラゾール、 チアゾ一ル） であり ； W
.Wが、 炭素数 1ないし 6の 2価の飽和炭化水素基であり ；
R2が、 一OR 8であり、 かつ、 R8が水素原子または炭素数 1ないし 4のァ ルキル基 （好ましくはメチル、 ェチル） であり ；
但し、 X a、 X bおよび X cが全て結合手であることはなく ；
5 環 Aがベンゼン環である場合、 X cと丫 は、 ベンゼン環上の隣り合う炭素原 ■· 子に結合することはない；
化合物。
[化合物 D]
10 上記化合物 Cのうち、 X a、 X bおよび X cの組合せが、. .
「X aが結合手であり、 X bが結合手または炭素数 1ないし 6の 2価の炭化水 素基 （好ましくは アルキレン基） であり、 かつ X cが酸素原子である組 合せ」 、 '
「X aが結合手であり、 X bが炭素数 1ないし 6の 2価の炭化水素基 （好まし 15 くは Ci— 6アルキレン基） であり、 かつ X cが結合手である組合せ」 または
「X aが酸素原子であり、 X bが炭素数 1ないし 6の 2価め炭化水素基 （好ま しくは Cj— 6アルキレン基） であり、 かつ X cが結合手である組合せ」 であ り ；
：' 環 Bが、
20 炭素数 1ないし 1 0のアルキル基、
炭素数 6ないし 14のァリール基—炭素数: Lないし 1 0のアルキル基、 炭素数 1ないし 10のアルコキシ基、
： 炭素数 6ないし 1 4のァリール基および
炭素数 3ないし 10のシク口アルキル基
25 から選ばれる 1ないレ 3個の置換基をそれぞれさらに有していてもよい、 ベン ゼン環、 ナフタレン環、 ピリジン環、 ピラゾール環またはチアゾール環であ り ； · ... ■ ■' . 環 Aがベンゼン環である場合、 X cと Y cがベンゼン環上のメタ位に結合す る化合物。
[化合物 E]
3 - { 3 - [3— (2 - { [3—クロ口一 5— (トリフルォロメチル） ピリ ジン— 2—ィル] ォキシ } _ 4—イソプロポキシフエニル） プロポキシ] ー 1 —ェチル一 1 H—ピラゾールー 5—ィル } プロパン酸 （実施例 1 4 1) 、 3— ( 3— { 3 - [2— { [3—クロ口一 5— (トリフルォロメチル） ピリジ ン一 2—ィル] ォキシ } -4 - (2—メ トキシェトキシ） フエニル] プロポキ シ} — 1 _ェチル— 1 H—ピラゾール— 5—ィル） プロパン酸 （実施例 1 4 9) 、
{ 2 - [3 - ( 2— { [3—クロ口一 5— （トリフルォロメチル） ピリジン一 2—ィル] ォキシ } — 4—イソプロポキシフエニル） プロポキシ] — 3—メ ト キシフエ二ル} 酢酸 （実施例 1 1 5) 、
( 1—ベンジル一 3— { 3 - [ 1 - ( 2, 4—ジクロロベンジル） _ 3—イソ プロポキシ一 1 H—ピラゾール— 5—ィル] プロポキシ } 一 1 H—ピラゾール 一 4一ィル） 酢酸 （実施例 8 6) 、
(2— { 3 - [ 1— (2, 4—ジクロロベンジル） 一 3—イソプロポキシ一 1 H—ピラゾール一 5—ィル] プロポキシ } _ 3—メ トキシフエニル） 酢酸 （実 施例 1 6 ) 、
(4— { 3 - [ 1— (2, 4—ジクロロベンジル） 一 3—イソプロポキシ一 1 H—ピラゾールー 5—ィル] プロポキシ } — 2—メチルー 1 , 3—チアゾール 一 5—ィル） 酢酸 （実施例 3 6) 、
[2— (3— { 1 - [2—クロ口一 4— (トリフノレオロメチノレ） ベンジノレ] - 3—イソプロピル一 1 H—ピラゾールー 5—ィル } プロボキシ） ピリジン一 3 一ィル] 酢酸 （実施例 7 7) 、 (. 3— { 3 - [ 2 - ( 2 , 4—ジクロロフエノキシ） 一 6—イソプロポキシピ リジン一 3—ィル] プロポキシ } — 1 —メチルー 1 H—ピラゾールー 4 ィ ノレ） 酢酸 （実施例 1 3 0 ) 、 または
( 1 - { 3 - [ 1一 ( 2 , 4—ジクロロベンジル） 一 3—イソプロポキシ一 1 H—ピラゾール一 5—ィル] プロポキシ } · _ 2—ナフチル） 酢酸 （実施例 8 ） 。 化合物 （ I ) が塩である場合、 該塩としては、 薬理学的に許容される塩が好 ましく、 例えば、 無機塩基との塩、 有機塩基との塩、 無機酸との塩、 有機酸と の塩、 塩基性または酸性ァミノ.酸との塩などが学げられる。
無機塩基との塩の好適な例どしては、 ナトリゥム塩、 カリ.ゥム塩などのアル カリ金属塩 ； カルシウム塩、 マグネシウム塩などのアルカリ土頻金属塩 ； アル ミニゥム'塩、 アンモユウム塩などが挙げられる。
有機塩基との塩の好適な例としては、 トリメチルァミン、 ドリエチルァミン. ピリジン、 ピコリン、 エタノールァミン、 ジエタノールァミン、 トリエタノー ルァミン、 トロメタミン [トリス （ヒ ドロキシメチル） メチルアミ.ン] 、 ter t—プチノレアミン、 シクロへキシルァミン、 ベンジノレアミン、 ジシクロへキシ ルァミン、 N， N—ジベンジル チレンジァミンなどとの塩が拳げられる。 無機酸 の塩め好適な例どレては、 塩酸、 臭化水素.酸、 :硝酸、:硫酸、 リン酸 などとの塩が挙げられる。
有機酸との塩の好適な例としては、 ギ酸、 酢酸、 トリフルォロ酢酸、 フタル 酸、 フマル酸、 シユウ酸、 酒石酸、 マレイン酸、 グェン酸、 コハク酸、 リンゴ • 酸、 メタンスルホン酸、 ベンゼンスノレホン酸、 ρ— トノレエンスルホン酸などと の塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例として.は、 アルギニン、 リジン、 オルニチ ンなどとの塩が挙げられる。 酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、 ァスパラギン酸、 グルタミン酸な どとの塩が挙げられる。
i 上記した塩の中でも、 ナトリウム塩、 カリウム塩、 塩酸塩などが好ましい。 化合物 （ I ) のプロ ドラッグは、 生体内における生理条件下で酵素や胃酸な どによる反応により化合物 （ I ) に変換する化合物、 すなわち酵素的に酸化、 還元、 加水分解などを起こして化合物 （ I ) に変化する化合物、 胃酸などによ り加水分解などを起こして化合物 （ I ) に変化する化合物をいう。 化合物 ( I ) のプロドラッグとしては、 化合物 （ I ) のァミノ基がァシル化、 アルキ ル化、 リン酸化された化合物 （例、 化合物 （ I ) のァミノ基がエイコサノィル ィ匕、 ァラニル化、 ペンチルァミノカルボニル化、 （ 5—メチルー 2—ォキソ一 1 , 3—ジォキソレン一 4一ィル） メ トキシカルボニル化、 テ トラヒ ドロフラ ニル化、 テ トラヒ ドロビラニル化、 ピロリジルメチル化、 ビバロイルォキシメ チル化、 tert—プチル化された化合物など） ；化合物 （ I ) の水酸基がァシ ノレ化、 アルキル化、 リン酸化、 ホウ酸化された化合物 （例、 化合物 （ I ) の水 酸基がァセチル化、 パノレミ トイル化、 プロパノィル化、 ビバロイル化、 サクシ ニル化、 フマリル化、 ァラニル化、 ジメチルァミノメチルカルボニル化、 テ ト ラヒ ドロビラニル化された化合物など） ；化合物 （ I ) のカルボキシル基がェ ステル化、 アミ ド化された化合物 （例、 化合物 （ I ) のカルボキシル基がェチ ノレエステノレ化、 フエ二ノレエステノレ化、 カノレボキシメチノレエステノレ化、 ジメチノレ アミノメチルエステル化、 ビバロイルォキシメチルエステル化、 エトキシカル ボニルォキシェチルエステノレ化、 フタリジノレエステル化、 （5—メチノレー 2— ォキソ _ 1， 3—ジォキソレン一 4—ィル） メチルエステル化、 シクロへキシ ルォキシカルボニルェチルエステル化、 メチルアミ ド化された化合物など） ； などが挙げられる。 これらの化合物は自体公知の方法によって、 化合物 （ I ) から製造することができる。 また、 化合物 （ I ) のプロ ドラッグは、 広川書店 1 9 9 0年刊 「医薬品の開 発」 第 7卷分子設計 1 6 3頁から 1 9 8頁に記載されているような、 生理的条 件で化合物 U ) に変化するものであってもよい。
化合物 （ I ) は、 結晶であってもよく、 該結晶の結晶形は単一であっても複
5 数であってもよい。 結晶は、 自体公知の結晶化法を用いて製造する:ことができ る。
化合物 （ I ) は、 溶媒和物 （例えば、 水和物など) であっても、 無溶媒和物 であってもよく、 これらはいずれも化合物 （ I ) に包含される。
同位元素 （例、 3 H、 1 4 C、 3 5 S、 1 2 5 I ) などで標識された化合物も、 化0 合 （ I ) に包含される。 化合物 （ I ) またはそのプロ ドラッグ （以下、 単に本発明化合物と略記する ことがある） は、 毒性 （例、 急性毒性、 慢性毒性、 遺伝毒性、 生殖毒性、 心毒 性、 薬物相互作用、 癌原性） が低く、 そのまま、 または薬理学的に許容し得る5 担体などと混合して医薬組成物とすることにより、 哺乳動物 (例、 ヒ ト、 マウ ス、 ラット、 ゥサギ、 ィヌ、 ネコ、 ゥシ、 ゥマ、 ブダ、 サルなど) に対して、 後述する各種疾患の予防 ·治療剤として用いることができる。 .
ここにおいて、 薬理学的に許容し得る担体としては、 製剤素材として憒用の , . 各種有機あるいは無機 ¾体物質が用いられ、 固形製剤 おける賦形剤、 滑沢剤、0 結合剤、 崩壊剤；液状製剤における溶剤、：溶解補助剤、 懸濁化剤、 等張化剤、 . 緩衝剤、 無痛化剤などとして配合される。 また必要に応じて、 防腐剤、 抗酸化 剤、 着色剤、 甘味剤などの製剤添加物を用いること.もできる。
賦形剤の好適な例としては、 乳糖、 白糖、 D—マンニトール、 D—ソルビト ール、 デンプン、 ひ化デンプン、 デキストリン、 結晶セルロース、 低匱換度ヒ5 ドロキシプロピルセルロース、 カルボキシメチルセルロースナトリ ウム、 ァラ ビアゴム、 プルラン、 軽質無水ケィ酸、 合成ケィ酸アルミニウム、 メタケイ酸 アルミン酸マグネシウムなどが挙げられる。 滑沢剤の好適な例としては、 ステアリン酸マグネシウム、 ステアリン酸カル シゥム、 タルク、 コロイ ドシリカなどが挙げられる。
ί 結合剤の好適な例としては、 α化デンプン、 ショ糖、 ゼラチン、 アラビアゴ ム、 メチルセノレロース、 カルボキシメチノレセノレロース、 カルボキシメチノレセノレ ロースナトリウム、 結晶セルロース、 白糖、 D—マンニトール、 トレハロース デキス トリン、 プノレラン、 ヒ ドロキシプロピノレセノレロース、 ヒ ドロキシプロピ ルメチルセルロース、 ポリビニルピロリ ドンなどが挙げられる。
崩壊剤の好適な例としては、 乳糖、 白糖、 デンプン、 カルボキシメチルセル ロース、 カノレポキシメチノレセノレロースカノレシゥム、 クロス力ノレメロースナトリ ゥム、 カルボキシメチルスターチナトリウム、 軽質無水ケィ酸、 低置換度ヒ ド ロキシプロピルセルロースなどが挙げられる。
溶剤の好適な例としては、 注射用水、 生理的食塩水、 リンゲル液、 アルコー ノレ、 プロピレングリ コーノレ、 ポリエチレングリ コーノレ、 ゴマ油、 トウモロコシ 油、 ォリーブ油、 綿実油などが挙げられる。
溶解補助剤の好適な例としては、 ポリエチレングリコール、 プロピレンダリ コーノレ、 D—マンニ ト一ノレ、 ト レノヽロース、 安息香酸ベンジノレ、 ェタノ一ノレ、 トリスァミノメタン、 コレステロール、 トリエタノールァミン、 炭酸ナトリウ ム、 クェン酸ナトリウム、 サリチル酸ナトリウム、 酢酸ナトリウムなどが挙げ られる。
懸濁化剤の好適な例としては、 例えば、 ステアリノレ ト リエタノールァ ミ ン、 ラウリル硫酸ナトリウム、 ラウリルアミノプロピオン酸、 レシチン、 塩化ベン ザルコニゥム、 塩化べンゼトニゥム、 モノステアリン酸グリセリンなどの界面 活性剤；例えば、 ポリ ビュルアルコール、 ポリ ビニルピロリ ドン、 カルボキシ メチノレセノレロースナトリウム、 メチノレセノレロース、 ヒ ドロキシメチノレセノレロー ス、 ヒ ドロキシェチノレセノレロース、 ヒ ドロキシプロピノレセノレロースなどの親水 性高分子；ポリソルベート類、 ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などが挙げら れる。 等張化剤の好適な例としては、 塩化ナトリウム、 グリセリン、 D—マンニト . ール、 D—ソルビトール、 ブドウ糖などが挙げられる。
緩衝剤の好適な例としては、 例えば、 リン酸塩、 酢酸塩、 炭酸塩、 ク ン酸 塩などの緩衝液などが挙げられる。 ,
5 無痛化剤の好適な例としては、 ベンジルアルコールなどが挙げられる。
防腐剤の好適な例としては、 パラォキシ安息香酸エステル類、 クロロブタノ ール、 ベンジノレアルコ"ル、 フエネチルァノレコール、 デヒ ドロ酢酸、 ソノレビン 酸などが挙げられる。
抗酸化剤の好適な例としては、 亜硫酸塩、 ァスコルビン酸塩などが挙げられ0 '.る。： . .
着色剤の好適な例としては、 水溶性食用タール色素 （例、 食用赤色 2号およ び 3号、 食用黄色 4号および 5号、 食用青色 1号および 2号などの食用色素） 、 水不溶性'レーキ色素 （例、 前記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩） 、 天 然色素 （例、 ]3—カロチン、 クロロフィル、 ベンガラ） などが挙げられる。
5 甘味剤の好適な例としては、 サッカリンナトリウム、 グリチルリチン酸二力 リウム、 アスパルテーム、 ステビアなどが挙げられる。
前記医薬組成物の剤形としては、 例えば、 錠剤 （舌下錠、 口腔内崩壌錠を含 む） 、 カプセル剤 （ソフトカプセル、 マイクロカプセルを含む） :、 顆粒剤、.散 ；. 剤、 トローチ剤、 シロップ剤、 乳剤、 懸濁剤などの経口剤:；および注射剤 （例、0 皮下注射剤、 静脈内注射剤、 筋肉内注射剤、 腹腔内注射剤、 点滴剤） 、 外用剤 (例、 経皮製剤、 軟膏剤） 、 坐剤 （例、 直腸坐剤、 膣坐剤） 、 ペレツ ト、 経鼻 剤、 経肺剤 （吸入剤） 、 点眼剤などの非経口剤が挙げられ、 これちはそれぞれ .: 経口的あるいは非経口的に安全に投与できる。
これ.らの製剤は、 速放性製剤または徐放性製剤などの放出制御製剤 （例、 徐5 放性マイクロカプセル) であってもよい。 ：.
医薬組成物は、 製剤技術分野において慣用の方法、 例えば、 本薬局方に記 載の方法などにより製造することができる。 . なお、 医薬組成物中の本発明化合物の含量は、 剤形、 本発明化合物の投与量 などにより異なるが、 例えば、 約 0. 1〜1 0 0重量％である。
本発明化合物は、 インスリン抵抗性改善剤、 インスリン感受性増強剤、 レチ ノィ ド関連受容体機能調節剤、 ペルォキシソーム増殖剤応答性受容体リガンド、 レチノイ ド X受容体リガンドなどとして使用できる。 ここでいう機能調節剤と は、 ァゴニス トおょぴアンタゴニス トの両方を意味する。 該機能調節剤は、 部 分ァゴニス ト （パーシャルァゴニス ト） または部分アンタゴニス ト （パーシャ ルアンタゴニス ト） であってもよい。
本発明化合物は、 血糖低下作用、 血中脂質低下作用、 血中インスリン低下作 用、 インスリン抵抗性改善作用、 インスリン感受性増強作用およびレチノイ ド 関連受容体機能調節作用を有する。
ここで、 レチノィ ド関連受容体とは、 核内レセプターに含まれ、 脂溶性ビタ ミンなどのシグナル分子をリガンドとする DN A結合性の転写因子であり、 こ れらは単量体型受容体、 ホモ二量体型受容体およびへテ口二量体型受容体のい ずれであってもよい。
ここで、 単量体型受容体としては、 例えば、 レチノイ ド O受容体 （以下、 R ORと略記することがある） a (GenBank Accession No. L14611) 、 R OR β (GenBank Accession No. L14160) 、 R O R γ (GenBank Accession No. U16997) ； R e v— e r b a (GenBank Accession No. M24898) 、 R e v - e r b β (GenBank Accession No. L31785) ； E R R a (GenBank Ac cession No. X51416) 、 E R R ]3 (GenBank Accession No. X51417) ； F t z - F I (GenBank Accession No. S65876) 、 F t z— F I β (Ge nBank Accession No. M81385) ； T I x (GenBank Accession No. S7748 2) ； GCN F (GenBank Accession No. U14666) などが挙げられる。
ホモ二量体型受容体としては、 例えば、 レチノイ ド X受容体 （以下、 R X R と略記すること力 sある） (GenBank Accession No. X52773) 、 R XR β (GenBank Accession No. M84820) 、 R X R (GenBank Acces sion No. U 38480) ； COU P (GenBank Accession No. X12795) 、 C OU P β (Gen Bank Accession No. M64497) 、 COU P γ (GenBank Accession No. X127 94) ； T R 2 a (GenBank Accession No. M29960) 、 T R 2 j3 (GenBank Ac cession No. L27586) ；または HN F 4 <¾ (GenBank Accession No. X7693 0) 、 HN F 4 y (GenBank Accession No. Z49826) などが开成するホモ二 量体が挙げられる。
ヘテロ二量体型受容体としては、 例えば、 上記したレチノィ ド X受容体 （R XR a、 R XR 3または R XR γ ) と、 レチノィ ド Α受容体 （以下、 RARと 略記することがある） a (GenBank Accession No. X06614) 、 RAR β (Ge nBank Accession No. Y00291) 、 R AR γ (GenBank Accession No. M2485 7) ； 甲状腺ホルモン受容体 （以下、 T Rと略記することがある） a (GenBan k Accession No. M24748) 、 T R ]3 (GenBank Accession No. M26747) ； ビタミン D受容体 （VDR) (GenBank Accession No. J03258) ；ぺノレォキ シソーム増殖剤応答性受容体 （以下、 P PARと略記することがある） a (G enBank Accession No. L02932) 、 P P A R 3 (P P AR S ) (GenBank Acc ession No. U10375) 、 P P AR γ (GenBank Accession No. し 40904) ； L X R a (GenBank Accession No. U22662) 、 L X R j3 (GenBank Accession No. U14534) ； F X R (GenBank Accession No. U18374) ； MB 6 7 (Gen Bank Accession No. L29263) ； ONR (GenBank Accession No, X7516 3) ；ぉよび NUR a (GenBank Accession No. L13740) 、 NU R β (GenBa nk Accession No. X75918) 、 NU R y (GenBank Accession No. U12767) から選ばれる 1種の受容体とが形成するへテロ二量体が挙げられる。
本発明化合物は、 上記したレチノイ ド関連受容体の中でも、 とりわけレチノ イ ド X受容体 （RXR a、 R XR /3、 R XR y ) およびペルォキシソーム増殖 剤応答性受容体 （P PAR a、 P P AR ^ (P PAR 5 ) 、 P PAR y ) に対 して優れたリガンド活性 （活性化作用） を有し、 これら受容体に対するァゴニ ス.ト、 部分ァゴニス ト （パーシャルァゴニス ト） 、 アンタゴニス トまたは部分 アンタゴニスト （パーシャルアンタゴニスト） として有用である。
さらに、 本発明化合物は、 レチノイド X受容体とペルォキシソーム増殖剤応 答性受容体とが形成するへテロ二量体型受容体 （例、 RXRaと P PAR Sと が形成するへテロ二量体型受容体、 RXR aと P PAR yとが形成するへテロ 二量体型受容体など） におけるペルォキシソーム増殖剤応答性受容体に対して 優れたリガンド活性 （活性化作用） を有する。 ：
よって、 本発明のレチノイ ド関連受容体リガンドは、 ペルォキシソーム增殖 剤応答性受容体リガンドまたはレチノィド X受容体リガンドとして好適に用い られる。 へ .
本発明化合物は、 とりわけ P PAR δおよび P PAR yに対する選択的な ゴニス ト （パーシャルァゴニス トを含む） 作用を有し、 体重増加を伴わない血 糖低下剤'として有用である。
本発明化合物は、 例えば、 糖尿病 （例、 1型糖尿病、.2型糖尿病、 妊娠糖尿 病） の予防 '治療剤；高脂血症 （例、 高トリグリセリ ド血症、 高コレステロ一 ル血症、 低 HDL血症、 食後高脂血症） 予防 '治療剤； インスリン抵抗性改 善剤；ィンスリン感受性増強剤；耐糖能不全 [ I GT (Impaired Glucose To lerance) ] の予防 ·治療剤；.および耐糖能不全から糖尿病への移行抑制剤と :しで用いることができる。：. ：：
糖尿病の判定基準については、 1 9 99年に日本糖尿病学会から新たな判定 基準が報告されている。
この報告によれば、 糖尿病とは、 空腹時血糖値 （静脈血漿におけるダルコ一 ス濃度） が 1 2 emgZd 1以上、 7 5 g経ロブドウ糖負荷試験 （75 gOG TT) .2時間値 （静脈血漿におけるグルコース濃度） が 200mgZd 1以上、 随時血糖値 （静脈血漿におけるグルコース濃度）.が 2.0 OmgZ^i 1以上のい ずれかを示す状態である。 また、 上記糖尿病に該当せず、 かつ、 「空腹時血糖 値 （諍脈血漿におけるグルコー 濃度） 1 1 Omg d 1未満または 75 g 経ロブドウ糖負荷試験 （7 5 g OGTT) 2時間値 （静脈血漿におけるダルコ —ス濃度） が 1 40mg d 1未満を示す状態」 （正常型） でない状態を、
「境界型」 と呼ぶ。
また、 糖尿病の判定基準については、 1 9 9 7年に ADA (米国糖尿病学 会） から、 1 9 9 8年に WHOから、 新たな判定基準が報告されている。
これらの報告によれば、 糖尿病とは、 空腹時血糖値 （静脈血漿におけるダル コース濃度) が 1 2 6m g/d 1以上であり、 かつ、 7 5 g経ロブドウ糖負荷 試験 2時間値 （静脈血漿におけるグルコース濃度） が 200mg d 1以上を 示す状態である。
また、 上記報告によれば、 耐糖能不全とは、 空腹時血糖値 （静脈血漿におけ るグルコース濃度） が 1 26mgZd 1未満であり、 かつ、 7 5 g経ロブドウ 糖負荷試験 2時間値 （静脈血漿におけるグルコース濃度） が 140mgZd 1 以上 2 0 Om g "d 1未満を示す状態である。 さらに、 ADAの報告によれば、 空腹時血糖値 （静脈血漿におけるグルコース濃度） が 1 1 0mg/d l以上 1 2 6 m gZ d 1未満の状態を I F G (Impaired Fasting Glucose) と呼ぶ。 —方、 WHOの報告によれば、 該 I FG (Impaired Fasting Glucose) のう ち、 7 5 g経ロブドウ糖負荷試験 2時間値 （静脈血漿におけるグルコース濃 度） 力 S 1 4 Om gZd 1未満である状態を I FG (Impaired Fasting Glyce mia) と呼ぶ。
本発明化合物は、 上記した新たな判定基準により決定される糖尿病、 境界型、 而ォ糖能不全、 I FG (Impaired Fasting Glucose) および I FG (Impaired Fasting Glycemia) の予防 ·治療剤としても用いられる。 さらに、 本発明化 合物は、 境界型、 耐糖能不全、 I FG (Impaired Fasting Glucose) または I FG (Impaired Fasting Glycemia) から糖尿病への進展を防止すること もできる。
本発明化合物は、 例えば、 糖尿病性合併症 [例、 神経障害、 腎症、 網膜症、 白内障、 大血管障害、 骨減少症、 糖尿病性高浸透圧昏睡、 感染症 （例、 呼吸器 感染症、 尿路感染症、 消化器感染症、 皮膚軟部組織感染症、 下肢感染症） 、 糖 尿病性壊疽、 口腔乾燥症、 聴覚の低下、 脳血管障害、 末梢血行障害] 、 肥満、 骨粗鬆症、 悪液質 （例、 癌性悪液質、 結核性悪液質、 糖尿病性悪液質、 血液疾 患性悪液質、 内分泌疾患性悪液質、 感染症性悪液質または後天性免疫不全症候 群による悪液質） 、 脂肪肝、 高血圧、 多嚢胞性卵巣症候群、 腎臓疾患 （例、 糖 尿病性ネフ口パシー、 糸球体腎炎、 糸球体硬化症、 .ネフローゼ症候群、 高血圧 性腎硬化症、 末期腎臓疾患） 、 筋ジス トロフィー、 心筋梗塞、 狭心症、 脳血管 障害 （例、 脳梗塞、 脳卒中） 、 インスリン抵抗性症候群、 シンドローム X、 メ タボリックシンドローム （例、 高トリグリセライド （TG) 血症、 低 HDLコ レステロール （HDL— C) ΐίΐ症.、 高血圧、 腹部肥満および耐糖能不全から選 ばれる 3つ以上を保有する病態） 、 高インスリン血症、 高インスリン血症にお ける知覚障害、 腫瘍 （例、 白血病、 乳癌、 前立腺癌、 皮膚癌） 、 過敏性腸症候 群、 急性または慢性下痢、 炎症性疾患 （例、 慢性関節リウマチ、 変形性脊椎炎、 変形性関節炎、 腰痛、 痛風、 手術外傷後の炎症、 腫脹、 神経痛、 咽喉頭炎、 膀 胱炎、 肝炎 （非アルコール性脂肪性肝炎を含む） 、 肺炎、 降炎、 炎症性大腸疾 患、 潰瘍性大腸炎） 、 内臓肥満症候群などの予防'治療剤としても用いること ができる。
本発明化合物は、 総コレステロール低卞作用を有し、 血漿抗 «I脈硬化指数 [ (HDLコレステロール/総ユレステロール） X I 00] を上昇させるため、 動脈硬化症 （例、 ァテローム性動脈硬化症など） などの予防 ·治療剤としても 用いることができる。
また、 本発明化合物は、 消化性潰瘍、 急性または慢性胃炎、 胆道ジスキネジ ァ一、 胆のう炎などに伴う腹痛、 悪心、 嘔吐、 上腹部不快感などの症状の改善 などに.も用いることができる。
本発明化合物は、 TNF—ひが関与する炎症性疾患め予防 '治療薬としても 用いられる。 ここで、 TNF— αが関与する炎症性疾患とは、 TNF— ο:の存 在により発症し、 T NF ct抑制効果を介して治療さ; 得る炎症性疾患である。 このような炎症性疾患としては、 例えば、 糖尿病性合併症 （例、 網膜症、 腎症、 神経障害、 大血管障害） 、 慢性関節リウマチ、 変形性脊椎症、 変形性関節炎、 腰痛、 痛風、 手術 ·外傷後の炎症、 腫脹、 神経痛、 咽喉頭炎、 膀胱炎、 肝炎、 肺炎、 胃粘膜損傷 （アスピリンにより引き起こされた胃粘膜損傷を含む） など が挙げられる。
本発明化合物は、 アポトーシス抑制作用を有し、 アポトーシスの促進が関わ る疾患の予防 ·治療薬としても用いられる。 ここで、 アポトーシスの促進が関 わる疾患としては、 例えば、 ウィルス疾患 （例、 エイズ、 劇症肝炎） 、 神経変 性疾患 （例、 アルツハイマー病、 パーキンソン病、 筋萎縮性側索硬化症、 色素 性網膜炎、 小脳変性） 、 脊髄異形成疾患 （例、 再生不良性貧血） 、 虚血性疾患 (例、 心筋梗塞、 脳卒中） 、 肝疾患 （例、 アルコール性肝炎、 B型肝炎、 C型 肝炎） 、 関節疾患 （例、 変形性関節症） 、 ァテローム性動脈硬化症などが挙げ られる。 - 本発明化合物は、 内臓脂肪の減少、 内臓脂肪蓄積の抑制、 糖代謝改善、 脂質 代謝改善、 インスリン抵抗性改善、 酸化 L D L産生抑制、 リポダンパク代謝改 善、 冠動脈代謝改善、 心血管合併症の予防 ·治療、 心不全合併症の予防 ·治療、 血中レムナント低下、 無排卵症の予防 ·治療、 多毛症の予防 ·治療、 高アンド ロゲン血症の予防 '治療などにも用いられる。
本発明化合物は、 上記した各種疾患 （例、 心筋梗塞などの心血管イベント） の 2次予防および進展抑制にも用いられる。
本発明化合物の投与量は、 投与対象、 投与ルート、 対象疾患、 症状などによ つても異なるが、 例えば、 成人の糖尿病患者に経口投与する場合、 通常 1回量 として約 0 . 0 0 5ないし 5 O m g Z k g体重、 好ましくは 0 . 0 1ないし 2 m g Z k g体重であり、 さらに好ましくは 0 . 0 2 5なぃし0 . 5 m g k g 体重であり、 この量を 1 日 1回ないし 3回投与するのが望ましい。
本発明化合物は、 糖尿病治療剤、 糖尿病性合併症治療剤、 抗高脂血症剤、 降 圧剤、 抗肥満剤、 利尿剤、 化学療法剤、 免疫療法剤、 抗血栓剤、 骨粗鬆症治療 剤、 抗痴呆剤、 勃起不全改善剤、 尿失禁 ·頻尿治療剤、 排尿困難治療剤などの 薬剤 （以下、 併用薬剤と略記する） と組み合わせて用いることができる。 これ らの併用薬剤は、 低分子化合物であ てもよく、 また高分子の蛋白、 ポ ぺプ チド、 抗体であるか、 あるいはワクチンなどであってもよい。
本発明化合物および併用薬剤の投与時期は限定されず、 これらを投与対象に 対し、 同時に投与してもよいし、 時間差をおいて S与してもよい。.
投与形態としては、 例えば、 （1 ) 本発明化合物と併用薬剤とを同時に製剤 化して得られる単一の製剤の投与、 （2) 本発明化合物と併用薬剤とを別々に 製剤化して得られる 2種の製剤の同一投与経路での同時投与、 （3)本発明化合 物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる 2種 製剤の同一投与経路での 時間差をおいての投与、 （4)本発明化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得 : ちれる 2種の製剤の異なる投与経路での同時投与、 （5)本発明化合物と併用薬 剤とを別々に製剤化して得られる 2種の製剤の異なる投与経路での時間差を おいての投与 （例えば、 本発明化合物および併用薬剤の順序での投与、 あるい は逆の順序での投与） などが挙げられる。
併用薬剤の投与量は、 臨床上用いられている用量を基準として適宜選択する ことができる。 また、 本発明化合物と併用薬剤の配合比は、 投与対象、 投与ル ート、 対象疾患、 症状、 組み合わせなどにより適宜選択するこどができ 。 例 :えば、 ^与対象がヒ トである場合、 本発明化合物 1重暈部に対じ、 併用薬剤を 0 . 0 1ないし 1 0 0重量部用いればよい。 .
なお、 糖尿病治療剤としては、 インスリン製剤 （例、 ゥシ、 ブタの膝臓から 抽出された動物インスリン製剤；大腸菌、 ィースドを用い遺伝子工学的に合成 したヒ トインスリン製剤； ィンスリ ン亜鉛；プロタミンインスリ ン亜鉛；ィン スリンのフラグメントまたは誘導体 （例、 I N S— 1など） 、 経口インスリン 製剤） 、 インスリン抵抗性改善剤 （例、 ピオグリタゾンまたはその塩 （好まし くは塩酸塩） 、 ロシグリタゾンまたはその塩 （好ましくはマレイン酸塩） 、 レ グリキサン (Regl i xane) (TTT-501)、 ネトグリタゾン（Netogl itazone) (MCC-55 5)、 リボグリタゾン（Rivoglitazone) (CS- 011)、 FK- 614、 W099 58510に記 載の化合物 （例えば、 （E)- 4- [4- (5-メチル -2 -フエニル -4-ォキサゾリルメ ト キシ）ベンジルォキシィミノ]- 4-フエニル酪酸） 、 W001/38325に記載の化合 物、 テサグリタザール （Tesaglitazar) (AZ-242) 、 ラガグリタザール （Ra gaglitazar) (NN- 622) 、 ムラグリタザ ノレ (Muraglitazar) (BMS-29858 5) 、 0N0 - 5816、 ェダグリタゾン（Edaglitazone) (BM- 13-1258)、 LM - 4156、 M BX- 102、 ナベグリタザール （Naveglitazar) (LY-519818) 、 MX- 6054、 LY - 5 10929、 バラグリタゾン（Balaglitazone) (NN- 2344)、 T- 131またはその塩、 Τ HR-0921) 、 α—ダルコシダーゼ阻害剤 （例、 ボグリボース、 ァカルボース、 ミグリ トール、 エミダリテートなど） 、 ビグアナイ ド剤 （例、 フェンホルミン、 メ トホルミン、 ブホルミンまたはそれらの塩 （例、 塩酸塩、 フマル酸塩、 コハ ク酸塩） ） 、 ィ_ンスリン分泌促進剤 [スルホニルゥレア剤 （例、 トルプタミ ド、 グリベンクラミ ド、 グリクラジド、 クロノレプロパミ ド、 トラザミ ド、 ァセトへ キサミ ド、 グリクロビラミ ド、 グリメピリ ド、 ダリピザィ ド、 グリブゾール） 、 レパグリニド、 ナテグリニド、 ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物] 、 ジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害剤 （例、 ヴィダグリプチン（Vidagliptin) (LAF237)、 P32/98、 MK- 431、 P93/01、 PT- 100、 サクサグリプチン（Saxagl ipt in) (BMS-477118), T— 6666、 TS—021) 、 ]3 3ァゴニス ト （例、 A J— 9 6 7 7) 、 GPR40 ァゴニスト、 GLP- 1 受容体ァゴニスト [例、 GLP- 1、 GLP-1MR 剤、 NN- 2211、 AC-2993(exendin- 4)、 BIM- 51077、 Aib (8， 35) hGLP- 1 (7， 37) NH2、 C JC-1131] 、 アミリンァゴニス ト （例、 プラムリンチド） 、 ホスホチロシンホ スファターゼ阻害剤 （例、 バナジン酸ナトリウム） .、 糖新生阻害剤 （例、 ダリ コーゲンホスホリラーゼ阻害剤、 グルコース一 6—ホスファターゼ阻害剤、 .グ ルカゴン拮抗剤など） 、 SG LUT (sodium-glucose cotransporter) 阻害 剤 （例、 T— 1 09 5) 、 113—ヒ ドロキシステロイ ドデヒ ドロゲナーゼ阻 害薬 （例、 BVT-3498) 、 アジポネクチンまたはその作動薬、 IKK 阻害薬 （例、 AS- 2868) 、 レブチン抵抗性改善薬、 ソマトスタチン受容体作動薬 （例、 W001 /25228、 W003/42204、 動 8/44921、 W098/45285、 W099/22735などに記載の 化合物） 、 ダルコキナーゼ活性化薬 （例、 Ro-28- 1675) などが挙げられる。 糖尿病性合併症治療剤としては、 アルドース還元酵素阻害剤 （例、 トルレス タツト、 エノ、。ノレレスタツト、 ゼナレスタツ ト、 ゾポノレレスタツ ト、 ミナノレレス タツト、 ブイダレスタツ ト、 CT— 1 1 2、 ラニレスタツ ト （AS-3201) ) 、 神経栄養因子およびその増加薬 （例、 NG F、 NT- 3, BDNF、 WO 0 1 1 4 3 7 2に記載のニューロ トロフィン産生 '分泌促進剤 （例えば、 4一
(4—クロ口フエニル） 一 2— (2—メチル一 1—イミダゾリル） 一 5— [3 一 （2—メチルフエノキシ） プロピル] ォキサゾールなど） ） 、 PKC阻害剤 (例、 ノレボキシスタウリ ン メシレー ト （ruboxistaurin mesylate) ) 、 A GE阻害剤 （例、 ALT 94 6、 ピマゲジン、 ピラトキサチン、 N—フエナシ ルチアゾリゥム ブロマイ ド （ALT 7 6 6) 、 EXO— 2 2 6、 ピリ ドリン (Pyridorin) 、 ピリ ドキサミン） 、 活性酸素消去薬 （例、 チォク ト酸） 、 脳 血管拡張剤 （例、 チアプリ ド、 メキシレチン） 、 ソマトスタチン受容体作動薬 (例、 BIM23190) 、 アポトーシスシグナルレギユレ一ティングキナーゼ- 1 (A SK-1) 阻害薬が挙げられる。
抗高脂血症剤としては、 HMG— CoA還元酵素阻害剤 （例、 プラバスタチン、 シン zくスタチン、 ロノくスタチン、 アトノレノ スタチン、 フノレノくスタチン、 イタ/く スタチン、 ロスパスタチン、 ピタパスタチンまたはそれらの塩 （例、 ナトリウ ム塩、 カルシウム塩） ） 、 スクアレン合成酵素阻害剤 （例、 WO 9 7/ 1 0 2 24に記載の化合物、 例えば、 N— [ [(3R, 5S)-1- (3-ァセトキシ- 2, 2-ジメ チルプロピル） -7-クロロ- 5_(2， 3-ジメ トキシフエ ル） -2-ォキソ -1, 2, 3, 5- テトラヒ ドロ- 4, 1-ベンゾォキサゼピン- 3-ィル] ァセチル] ピぺリジン- 4 -酢 酸など） 、 フイブラート系化合物 （例、 ベザフイブラート、 クロフイブラート、 シムフイブラート、 クリノフイブラート） 、 ACAT阻害剤 （例、 アバシマイ ブ （Avasimibe) 、 エフルシマイブ （Eflucimibe) ) 、 陰イオン交換樹脂 （例、 コレスチラミン） 、 プロプコール、 ニコチン酸系薬剤 （例、 ニコモール（nico mol)、 ニセリ ト ロール（niceritrol)) 、 ィコサペント酸ェチノレ、 植物ステロ 一ノレ （例、 ソイステロール（soysterol)、 ガンマオリザノーノレ（ γ— oryzano 1)) などが挙げられる。
降圧剤としては、 アンジォテンシン変換酵素阻害剤 （例、 カプトプリル、 ェ ナラプリル、 デラプリル） 、 アンジォテンシン II拮抗剤 （例、 カンデサルタ ン シレキセチノレ、 ロサノレタン、 ェプロサノレタン、 ノ ノレサンタン、 テノレミサノレ タン、 ィルベサルタン、 タソサルタン、 1-[[2，-(2,5-ジヒ ドロ- 5-ォキソ - 4H - 1, 2, 4-ォキサジァゾール- 3-ィノレ）ビフエニル -4-ィノレ]メチノレ]- 2-ェトキシ- 1 H-ベンズイミダゾール- 7-カルボン酸） 、 カルシウム拮抗剤 （例、 マニジピン、 二フエジピン、 二カルジピン、 アムロジピン、 エホニジピン） 、 カリウムチヤ ンネル開口薬 （例、 レブクロマカリム、 L-27152、 AL 0671、 NIP- 121) 、 ク ロニジンなどが挙げられる。
抗肥満剤としては、 例えば、 中枢性抗肥満薬 （例、 デキスフェンフルラミン、 フェンフ^/ラミン、 フエンテノレミン、 シブトラミン、 アンフエプラモン、 デキ サンフエタミン、 マジンドーノレ、 フエ二ノレプロパノーノレアミン、 クロべンゾレ ックス ； MCH受容体拮抗薬 （例、 SB- 568849； SNAP-7941 ； W001/82925および W001/87834に記載の化合物） ；ニューロペプチド Y拮抗薬 （例、 CP- 42293 5) ；カンナビノィ ド受容体拮抗薬 （例、 SR- 141716、 SR-147778) ； ダレリン 拮抗薬； 11 —ヒ ドロキシステロイ ドデヒ ドロゲナーゼ阻害薬 （例、 BVT-349 8) ) 、 膝リパーゼ阻害薬 （例、 オルリ スタツト、 ATL- 962) 、 /3 3ァゴニス ト （例、 A J— 9 6 7 7) 、 ペプチド性食欲抑制薬 （例、 レプチン、 CNT F (毛様体神経栄養因子） ） 、 コレシストキニンァゴニス卜 （例、 リンチトリプ ト、 F P L— 1 5 8 4 9) 、 摂食抑制薬 （例、 P- 57) などが挙げられる。
利尿剤としては、 例えば、 キサンチン誘導体 （例、 サリチル酸ナトリウムテ ォブロミン、 サリチル酸カルシウムテオブロミン） 、 チアジド系製剤 （例、 ェ チアジド、 シクロペンチアジド、 トリクロルメチアジド、 ヒ ドロクロロチアジ ド、 ヒ ドロフルメチアジド、 ベンチルヒ ドロクロ口チアジド、 ペンフルチジド、 ポリチアジド、 メチクロチアジド） 、 抗アルドステロン製剤 （例、 スピロノラ タ トン、 トリアムテレン） 、 炭酸脱水酵素阻害剤 （例、 ァセタゾラミ ド） 、 ク ロルベンゼンスルホンアミ ド系製剤 （例、 クロルタリ ドン、 メフルシド、 イン ダパミ ド） 、 ァゾセミ ド、 イソソルビド、 エタクリン酸、 ピレタニド、 ブメタ ニド、 フロセミ ドなどが挙げられる。
化学療法剤としては、 例えば、 アルキル化剤 （例、 サイクロフォスフアミ ド、 ィフォスフアミ ド） 、 代謝拮抗剤 （例、 メソ トレキセート、 5—フルォロウラ シルおよびその誘導体） 、 抗癌性抗生物質 （例、 マイ トマイシン、 アドリアマ イシン） 、 植物由来抗癌剤 （例、 ビンクリスチン、 ビンデシン、 タキソール） 、 シスプラチン、 カルボプラチン、 エトポシドなどが挙げられる。 中でも、 5— フルォロゥラシル誘導体であるフルッロンあるいはネオフルッロンなどが好ま しい。
免疫療法剤としては、 例えば、 微生物または細菌成分 （例、 ムラミルジぺプ チド誘導体、 ピシバニール） 、 免疫増強活性のある多糖類 （例、 レンチナン、 シゾフィラン、 クレスチン） 、 遺伝子工学的手法で得られるサイ ト力イン （例、 インターフェロン、 インターロイキン （ I L ) ) 、 コロニー刺激因子 （例、 顆 粒球コロニー刺激因子、 エリスロポエチン） などが挙げられ、 中でも、 I L— 1、 I L— 2、 I L— 1 2などのインターロイキンが好ましい。
抗血栓剤としては、 例えば、 へパリン （例、 へパリンナトリウム、 へパリン カノレシゥム、 ダルテパリ ンナトリ ウム（dal teparin sodium) ) 、 ヮルファ リ ン （例、 ヮルフアリンカリ ウム） 、 抗トロンビン薬 （例、 アルガトロバン（ar agatroban) ) 、 血栓溶角 薬 （例、 ゥロキナーゼ（urok i nase)、 チソキナーゼ (t i sokinase)、 ァノレテプラーゼ (al teplase)、 ナテアラーゼ nateplase)、 モ ンテプラーゼ (monteplase八 ノ ミテプラーセ (pami teplase) ) 、 Λ Ι、板凝集 抑制薬 （例、 塩酸チクロビジン（t i cl opidi ne hydrochlori de)、 シロスタゾ 一ノレ（ci lostazol )、 ィコサペント酸ェチノレ、 ベラプロス トナトリウム（berapr ost sodium) , 塩酸サノレポグレラー卜（sarpogrelate hydrochloride) ) など が挙げられる。
i 骨粗鬆症治療剤としては、 例えば、 アルファカルシドール （al facalcido 1) 、 カノレシトリオ一ノレ （calci triol) 、 ェノレカ トニン （elcatonin) 、 サケ カノレシトニン (calcitonin salmon) 、 エス 卜リオ一ノレ (estriol) 、 ィプ リフラボン （iprif lavone) 、 リセドロン酸ニナトリウム （risedronate dis odium) 、 ノ ミ ドロン酸ニナトリウム■ (pamidronate di sodium) 、 アレンド ロン酸ナ卜リ ウム水和物 (alendronate sodium hydrate) 、 インカ ドロン 酸ニナトリウム (i ncadronate disodium) など力挙げられる。
抗痴呆剤としては、 例えば、 タクリン （tacrine) 、 ドネぺジル （donepezi 1) 、 リ ノくスチグミン (rivast igmine) 、 ガランタミン (galanthamine) な どが挙げられる。
勃起不全改善剤としては、 例えば、 アポモルフイン （apomorphine) 、 タエ ン酸シルデナフィル （s i ldenafi l ci trate) などが挙げられる。
尿失禁 ·頻尿治療剤としては、 例えば、 塩酸フラボキサート （flavoxate hydrochlori de) 、 ¾i酸ォキシフチニン (oxybutynin hydrochloride) 、 塩 酸プロピベリン '（propiverine hydrochloride) などカ挙げられる。
排尿困難治療剤としては、 例えば、 アセチルコリンエステラーゼ阻害薬 （例、 ジスチグミン） などが挙げられる。
また、 併用薬剤としては、 動物モデルや臨床で悪液質改善作用が認められて いる薬剤、 すなわち、 シクロォキシゲナ一ゼ阻害剤 （例、 インドメタシン） 、 プロゲステロン誘導体 （例、 メグステロールアセテート） 、 糖質ステロイ ド
(例、 デキサメサゾン） 、 メ トクロプラミ ド系薬剤、 テトラヒ ドロカンナビノ ール系薬剤、 脂肪代謝改善剤 （例、 エイコサペンタエン酸） 、 成長ホルモン、 I G F— 1、 あるいは悪液質を誘導する因子である T N F— α、 L I F、 I L 一 6、 オンコスタチン Mに対する抗体なども挙げられる。 さらに、 併用薬剤としては、 神铎再生促進薬 （例、 Y— 1 2 8、 V X - 8 5 3、 prosapt i de) 、 抗うつ薬 （例、 デシプラミン、 アミ トリプチリン、 イミ プラミン） 、 抗てんかん薬 （例、 ラモ トリジン） 、 抗不整脈薬 （例、 メキシレ チン） 、 アセチルコリン受容体リガンド （例、 ABT- 594) 、 エンドセリン受容 体拮抗薬 （例、 ABT- 627) 、 モノアミン取り込み阻害薬 （例、 トラマドル） 、 麻薬性鎮痛薬 （例、 モルヒネ） 、 GABA 受容体作動薬 （例、 ギヤバペンチン） 、 α 2受容体作動薬 （例、 クロュジン) 、 局所鎮痛薬 （例、 カブサイシン） 、 抗 不安薬 （例、 ベンゾジァゼピン） 、 ドーパミン作動薬 （例、 アポモルフイン） 、 ミダゾラム、 ケトコナゾールなども挙げられる。
併用薬剤は、 好ましくはィンスリン製剤、 インスリン抵抗性改善剤、 c —グ ルコシダーゼ阻害剤、 ビグアナイ ド剤、 インスリン分泌促進剤 （好ましくはス ルホニルゥレア剤） などである。
上記併用薬剤は、 2種以上を適宜の割合で組み合わせて用いてもよい。 2種 以上の併用薬剤を用いる場合の好ましい組み合わせとしては、 例えば、 以下の ものが挙げられる。
1 ) インスリン抵抗性改善剤およびィンスリン製剤；
2 ) インスリン抵抗性改善剤およびィンスリン分泌促進剤；
3 ) インスリン抵抗性改善剤および α —ダルコシダーゼ阻害剤；
4 ) インスリン抵抗性改善剤およびビグアナィ ド剤；
5 ) インスリン抵抗性改善剤、 インスリン製剤およびビグアナィ ド剤；
6 ) インスリン抵抗性改善剤、 インスリン製剤およびィンスリン分泌促進剤；
7 ) インスリン抵抗性改善剤、 インスリ ン製剤および α—ダルコシダーゼ阻害 剤；
8 ) インスリン抵抗性改善剤、 インスリン分泌促進剤およびビグアナィ ド剤 ； 9 ) インスリン抵抗性改善剤、 インスリン分泌促進剤および α —ダルコシダー ゼ阻害剤；および 10) インスリン抵抗性改善剤、 ビグアナイド剤および α—ダルコシダーゼ阻 害剤。
本発明化合物が併用薬剤と組み合せて使用される場合には、 お互いの剤の量 は、 それらの剤の反対効果を考えて安全な範囲内で低減できる。 特に、 インス リン抵抗性改善剤、 インスリン分泌促進剤およびビグアナィド剤は通常の投与 量よりも低減できる。 したがって、 これらの剤により引き起こされるであろう 反対効果は安全に防止できる。 それに加えて、 糖尿病合併症治療剤、 抗高脂血 症剤、 降圧剤の投与量は低減でき、 その結果これらの剤により引き起こされる であろう反対効果は効果的に防止できる。 以下、 本発明化合物の製造法について説明する。
化合物 （ I ) は、 自体公知の方法、 例えば、 以下に示す Α法〜 F法あるいは これらに準ずる方法により製造することができる。 なお、 以下の各製造法にお いて、 原料化合物は塩として用いてもよく、 このような塩としては、 前記化合 物 （ I ) の塩として例示したものが用いられる。
一般式 （ I ) 中、 Z2が Z2 a (Z2 aは、 酸素原子、 硫黄原子または一 NR5 一 （R5は前記と同意義を示す） を示す） である化合物 （ I一 1) は、 例えば、 以下の A法によって製造される。
[A法]
Figure imgf000072_0001
[式中、 Eは脱離基を、 その他の記号は前記と同意義を示す]
ここで、 Eで示される脱離基としては、 例えば、 ヒドロキシ基、 ハロゲン原 子、 一 OS02R21 (R21は、 炭素数 1ないし 4のアルキル基、 または炭素 数 1ないし 4のアルキル基で置換されていてもよい炭素数 6ないし 1 0のァリ 一ル基を示す） などが挙げられる。 3
R 21で示される 「炭素数 1ないし 4のアルキル基」 および 「炭素数 1ない し 4のアルキル基で置換されていてもよい炭素数 6ないし 1 0のァリール基 J における炭素数 1ないし 4のアルキル基としては、 例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソプチル、 sec-ブチル、 tert-プチルが 挙げられ、 中でも、 メチルが好ましい。
また、 R21で示される 「炭素数 1ないし 4のアルキル基で置換されていて もよい炭素数 6ないし 1 0のァリール基」 における炭素数 6ないし 1 0のァリ ール基としては、 例えば、 フエニル、 ナフチルが挙げられ、 中でも、 フエニル が好ましい。
R21は、 特に好ましくはメチル、 トリルなどである。
本法では、 化合物 （ I I ) と化合物 （ I I I ) との反応により化合物 （ I一 1) を製造する。
Eがヒ ドロキシ基である場合、 本反応は、 自体公知の方法、 例えば、 シンセ シス（Synthesis) 1頁 （ 1 9 8 1年） に記載の方法、 あるいはそれに準じた 方法により行われる。 すなわち、 本反応は、 通常、 有機リン化合物および親電 子剤の存在下、 反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
有機リン化合物としては、 例えば、 トリフエニルホスフィン、 トリプチルホ スフインなどが挙げられる。
親電子剤としては、 例えば、 ァゾジカルボン酸ジェチル、 ァゾジカルボン酸 ジイソプロピル、 1， 1 ' —ァゾジカルボ二ルジピペリジンなどが挙げられる, 有機リン化合物および親電子剤の使用量は、 化合物 （ I I I ) 1モルに対し て、 好ましくは約 1〜約 5モルである。
化合物 （ I I ) の使用量は、 化合物 （ I I I ) 1モルに対して、 好ましくは 約 1〜約 5モルである。 反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、 例えば、 ジェチルエーテル、 テト ラヒ ドロフラン、 ジォキサンなどのエーテル類； クロ口ホルム、 ジクロロメタ ンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、 トルエン、 キシレンなどの芳香族 炭化水素類； N, N—ジメチルホルムアミ ドなどのアミ ド類； ジメチルスルホ キシドなどのスルホキシド類などが挙げられる。 これらの溶媒は、 適宜の割合 で混合して用いてもよい。
反応温度は、 通常、 約— 5 0〜約 1 5 0°C、 好ましくは約一 1 0〜約 1 0 0°Cである。
反応時間は、 通常、 約 0. 5〜約 2 0時間である。
Eがハロゲン原子または一 O S O2R21である場合、 本反応は、 常法に従い、 塩基の存在下、 反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
塩基としては、 例えば、 水酸化力リゥム、 水酸化ナトリゥム、 炭酸水素ナト リゥム、 炭酸力リゥムなどのアルカリ金属塩； ピリジン、 トリェチルァミン、 N, N—ジメチルァニリン、 1， 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] ゥンデ力 一 7—ェンなどのアミン類；水素化カリウム、 水素化ナトリウムなどの金属水 素化物；ナトリウムメ トキシド、 ナトリウムエトキシド、 カリウム tert-プト キシドなどのアル力リ金属アルコキシドが挙げられる。
これら塩基の使用量は、 化合物 （ I I I ) 1モルに対して、 好ましくは約 1 〜約 5モノレである。
化合物 （ I I ) の使用量は、 化合物 （ I I I ) 1モルに対して、 好ましくは 約 1〜約 5モルである。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、 例えば、 ベンゼン、 トルエン、 キ シレンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジェチル エーテルなどのエーテル類； アセトン、 2—ブタノンなどのケトン類； クロロ ホルム、 ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類； N， N—ジメチルホル ムアミ ドなどのアミ ド類； ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが 挙げられる。 これらの溶媒は、 適宜の割合で混合して用いてもよい。 反応温度は、 通常、 約— 5 0〜約 1 50°C、 好ましくは約一 1 0〜約 1 0 0°Cである。
反応時間は、 通常、 約 0. 5〜約 2 0時間である。
このようにして得られる化合物 （ 1 — 1 ) は、 公知の分離精製手段、 例えば、 濃縮、 減圧濃縮、 溶媒抽出、 晶出、 再結晶、 転溶、 クロマトグラフィーなどに より単離精製することができる。
上記 A法で原料化合物として用いられる化合物 （ I I ) は、 例えば、 後述の E法により製造される。 また化合物 （ I I I ) は、 例えば、 WO O 1 3 8 3 2 5、 WO 0 3/9 9 7 9 3などに記載の方法、 あるいはこれに準ずる方法に よって製造することができる。
一般式 （ I ) 中、 X (Y c 1は、 酸素原子、 硫黄原子または— N R5- (R5が炭素数 1ないし 4のアルキル基である） を示す） である化合物 ( I — 1 a ) は、 例えば、 以下の A 2法によって製造される。
[A 2法]
Figure imgf000075_0001
[式中の記号は前記と同意義を示す]
本法では、 化合物 （ I V) と化合物 （V) との反応により化合物 （ I一 1 a) を製造する。
本法は、 前述の A法と同様にして行われる。
このようにして得られる化合物 （ I — l a) は、 公知の分離精製手段、 例え ば、 濃縮、 減圧濃縮、 溶媒抽出、 晶出、 再結晶、 転溶、 クロマトグラフィーな どにより単離精製することができる。 なお、 上記 A 2法で原料化合物として用いられる化合物 （ I V) は、 例えば、 後述の F法により製造される。 また、 化合物 （V) は、 自体公知の方法にした がって製造することができる。
一般式 （ I ) 中、 Ύ Έ> (O) m- (mは 1または 2を示す） である化 合物 （ I 一 3) は、 例えば、 以下の B法によって製造される。
[B法]
Figure imgf000076_0001
[式中の記号は前記と同意義を示す]
本法では、 化合物 （ I 一 2) を酸化反応に付すことにより化合物 （ I 一 3 ) を製造する。 本反応は、 通常、 酸化剤を用いて、 反応に悪影響を及ぼさない溶 媒中で行われる。
酸化剤としては、 例えば、 3—クロ口過安息香酸、 過ヨウ素酸ナトリウム、 過酸化水素、 過酢酸などが挙げられる。
酸化剤の使用量は、 化合物 （ I 一 2 ) 1モルに対して、 好ましくは約 1〜約 1 0モノレである。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、 例えば、 ジェチルエーテル、 テト ラヒ ドロフラン、 ジォキサンなどのェ一テノレ類； クロロホノレム、 ジクロロメタ ンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、 トルエン、 キシレンなどの芳香族 炭化水素類； N, N—ジメチルホルムアミ ドなどのアミ ド類；エタノール、 メ タノールなどのアルコール類などが挙げられる。 これらの溶媒は、 適宜の割合 で混合して用いてもよい。 反応温度は、 通常、 約— 50〜約 1 50°C、 好ましくは約一 1 0〜約 10 0°Cである。
反応時間は、 通常、 約 0. 5〜約 20時間である。
このようにして得られる化合物 （ 1—3) は、 公知の分離精製手段、 例えば、 濃縮、 減圧濃縮、 溶媒抽出、 晶出、 再結晶、 転溶、 クロマトグラフィーなどに より単離精製することができる。
なお、 上記 B法で原料化合物として用いられる化合物 （ I一 2) は、 例えば、 上記 A法および A 2法により製造される。
一般式 （ I ) 中、 R2が— OHである化合物 （ 1— 5) は、 例えば、 以下の C法によっても製造される。
[C法]
Figure imgf000077_0001
[式中、 R22は置換されていてもよい炭化水素基を、 その他の記号は前記と 同意義を示す]
本法では、 化合物 （ I一 4) を加水分解反応に付すことにより、 化合物 （ I 一 5) を製造する。
ここで、 上記 R22で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 は、 前 記 R8で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 と同意義である。 R22 は、 好ましくは、 炭素数 1ないし 6のアルキル基であり、 さらに好ましくは、 メチル、 ェチルなどである。
本反応は、 常法に従い、 酸または塩基の存在下、 含水溶媒中で行われる。 酸としては、 例えば、 塩酸、 硫酸、 臭化水素酸などの無機酸；酢酸などの有 機酸などが挙げられる。 ， 塩基としては、 例えば、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属 炭酸塩；ナトリウムメ トキシドなどのアルカリ金属 C卜 6アルコキシド；水酸 化カリウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化リチウムなどの水酸化アルカリ金属な どが挙げられる。
酸または塩基の使用量は、 通常、 化合物 （1 — 4) に対して過剰量である。 好ましくは、 酸の使用量は、 化合物 （ 1 — 4) に対して約 2〜約 5 0当量、 塩 基の使用量は、 化合物 （ 1 — 4) に対して約 1. 2〜約 5当量である。
含水溶媒としては、 例えば、 メタノール、 エタノールなどのアルコール類； テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジェチルエーテルなどのエーテル類；ジメ チルスルホキシドおよびァセトンなどから選ばれる 1種以上の溶媒と水との混 合溶媒などが挙げられる。
反応温度は、 通常、 約— 2 0〜約 1 5 0°C、 好ましくは約— 1 0〜約 1 0 0°Cである。
反応時間は、 通常、 約 0. 1〜約 20時間である。
このようにして得られる化合物 （ 1 _ 5) は， 公知の分離精製手段、 例えば、 濃縮、 減圧濃縮、 溶媒抽出、 晶出、 再結晶、 転溶、 クロマトグラフィーなどに より単離精製することができる。
上記 C法で原料化合物として用いられる化合物 （ 1 — 4) は、 例えば、 上記 A法、 A 2法または B法により製造される。
一般式 （ I ) 中、 R2が— NR9R10 (R9および R10は前記と同意義を示 す） である化合物 （ 1 — 6) は、 例えば、 以下の D法によっても製造される。
[D法]
Figure imgf000079_0001
[式中の記号は前記と同意義を示す]
本法では、 化合物 （ I一 5) をアミ ド化反応に付すことにより、 化合物 （ I 一 6) を製造する。 本反応は、 自体公知の方法、 例えば、 化合物 （ 1— 5) と 化合物 （V I ) とを直接縮合させる方法、 あるいは、 化合物 （ I一 5) の反応 性誘導体と化合物 （V I ) とを反応させる方法などを用いて行われる。 ここで、 化合物 （ 1— 5) の反応性誘導体としては、 例えば、 酸無水物、 酸ハライ ド
(例、 酸クロリ ド、 酸ブロミ ド） 、 イミダゾリ ド、 あるいは混合酸無水物 （例 えば、 メチル炭酸、 ェチル炭酸、 イソプチル炭酸との無水物など） などが挙げ られる。
化合物 （ I一 5) と化合物 （V I ) とを直接縮合させる方法は、 縮合剤の存 在下、 反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
縮合剤としては、 例えば、 ジシクロへキシルカルボジイミ ド、 ジイソプロピ ルカルボジィミ ド、 1ーェチルー 3—ジメチルァミノプロピルカルボジィミ ド 及びその塩酸塩などのカルボジィミ ド系縮合試薬；シアノリン酸ジェチル、 ァ ジ化ジフエニルホスホリルなどのリン酸系縮合試薬； カルボエルジイミダゾ一 ノレ、 2—クロ口一 1 , 3—ジメチルイミダゾリゥムテトラフルォロボレートな ど一般に知られている縮合剤が挙げられる。
縮合剤の使用量は、 化合物 （ 1— 5) 1モルに対して、 通常、 0. 1〜1 0 モル、 好ましくは 0. 3〜3モルである。 化合物 （V I ) の使用量は、 化合物 （ 1— 5) 1モルに対して、 通常、 0. 1〜： I 0モル、 好ましくは 0 · 3〜 3モルである。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、 例えば、 N, N—ジメチルホルム アミ ド、 N, N—ジメチルァセトアミ ドなどのアミ ド類； クロ口ホルム、 ジク ロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；'ベンゼン、 トルエンなどの芳香族炭 化水素類；テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジェチルエーテルなどのエーテ ル類；酢酸ェチル、 水などが挙げられる。 これらの溶媒は、 適宜の割合で混合 して用いてもよい。
縮合剤として、 カルポジイミ ド系縮合試薬を用いる場合、 必要に応じて適当 な縮合促進剤 （例、 1ーヒ ドロキシ一 7—ァザべンゾトリァゾール、 1—ヒ ド ロキシベンゾトリァゾール、 N—ヒ ドロキシコハク酸イミ ド、 N—ヒ ドロキシ フタルイミ ドなど） を用いることにより反応効率を向上させることができる。 また、 縮合剤として、 リン酸系縮合試薬を用いる場合、 通常、 トリェチルアミ ンなどの有機ァミン性塩基を添加することにより反応効率を向上させることが できる。
上記した縮合促進剤や有機アミン性塩基の使用量は、 化合物 （ I一 5) 1モ ルに対して、 通常、 0. 1〜 1 0モル、 好ましくは 0. 3〜3モルである。 反応温度は、 通常、 — 30°C〜 100°Cである。
反応時間は、 通常、 0. 5〜60時間である。
化合物 （ 1— 5) の反応性誘導体を用いる方法において、 例えば、 化合物
( 1 - 5) の反応性誘導体として酸ハライ ドを用いる場合、 反応は、 塩基の存 在下、 反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
塩基としては、 例えば、 トリェチルァミン、 N—メチルモルホリン、 N， N —ジメチルァ二リンなどのアミン類；炭酸水素ナトリゥム、 炭酸ナトリゥム、 炭酸力リゥムなどのアルカリ金属塩などが挙げられる。
塩基の使用量は、 化合物 （ 1— 5) 1モルに対して、 通常、 0. 1〜 10モ ル、 好ましくは 0. 3〜3モルである。 化合物 （V I ) の使用量は、 化合物 （ 1 — 5) 1モルに対して、 通常、 0. 1 ~ 1 0モル、 好ましくは 0. 3〜3モルである。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、 例えば、 クロ口ホルム、 ジクロロ メタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、 トルエンなどの芳香族炭化水 素類；テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジェチルエーテルなどのエーテル類、 酢酸ェチル、 水などが挙げられる。 これらの溶媒は、 適宜の割合で混合して用 いてもよい。
反応温度は、 通常、 — 3 0°C〜 1 0 0°Cである。
反応時間は、 通常、 0. 5〜2 0時間である。
また、 化合物 （ I 一 5) の反応性誘導体として混合酸無水物を用いる場合、 化合物 （I 一 5) とクロ口炭酸エステル （例、 クロ口炭酸メチル、 クロ口炭酸 ェチル、 クロ口炭酸イソプチル） を塩基 （例、 トリェチルァミン、 N—メチル モルホリン、 N， N—ジメチルァニリンなどのアミン類；炭酸水素ナトリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウムなどのアルカリ金属塩） の存在下に反応させ、 さらに化合物 （V I ) と反応させる。
化合物 （V I ) の使用量は、 化合物 （ 1 — 5) 1モルに対して、 通常、 0. ：!〜 1 0モノレ、 好ましくは 0. 3〜3モルである。
反応温度は、 通常、 一 3 0°C〜 1 0 0°Cである。
反応時間は、 通常、 0. 5〜2 0時間である。
このようにして得られる化合物 （ I 一 6) は、 公知の分離精製手段、 例えば、 濃縮、 減圧濃縮、 溶媒抽出、 晶出、 再結晶、 転溶、 クロマトグラフィーなどに より単離精製することができる。
なお、 上記 D法で原料化合物として用いられる化合物 （ I一 5) は、 例えば、 上記 A法〜 C法により製造される。 また、 化合物 （V I ) は、 自体公知の方法 にしたがって製造することができる。 上記 A法で原料化合物として用いられる化合物 （ I I ) のうち、 Z 1が結合 手、 nが 3かつ Eがヒ ドロキシ基である化合物 （ I 1— 1) は、 例えば、 以下 の Ε法によって製造される。
[Ε法]
Figure imgf000082_0001
[式中、 R 23および R 24は、 同一または異なって、 それぞれ炭素数 1ないし 6のアルキル基を、 その他の記号は前記と同意義を示す]
R23または R24で示される 「炭素数 1ないし 6のアルキル基」 としては、 前記 R22として例示したものが挙げられる。
[工程 1]
本工程では、 化合物 （V I I ) を還元反応に付すことにより、 化合物 （V I I I ) を製造する。
本反応は、 通常、 還元剤の存在下、 反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行わ れる。
還元剤としては、 例えば、 水素化ビス （2—メ トキシエトキシ） アルミニゥ ムナトリゥム、 水素化ジィソブチルアルミニウムなどの金属水素化合物；水素 化ホウ素ナトリウム、 シアン化水素化ホウ素ナトリウム、 水素化アルミニウム リチウム、 水素化アルミニウムナトリ ゥムなどの金属水素錯 合物などが挙げ られる。 '
還元剤の使用量は、 化合物 （V I I ) 1モルに対して、 通常、 1ないし 2 0 モルである。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、 例えば、 メタノール、 エタノール、 プロパノール、 2—プロパノール、 ブタノール、 イソブタノール、 tert-ブタ ノールなどのアルコール類；ベンゼン、 トルエン、 キシレンなどの芳香族炭化 水素類；へキサン、 ヘプタンなどの脂肪族炭化水素類；ジェチルエーテル、 ジ イソプロピルエーテル、 tert-ブチルメチルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジメ トキシェタンなどのエーテル類； N, N—ジメチルホルムァ ミ ド、 N， N—ジメチルァセトアミ ド、 N—メチルピロリ ドンなどのアミ ド 類； ジクロロメタン、 クロロホノレム、 1 , 2—ジクロロェタン、 1 , 1 , 2， 2—テトラクロロェタンなどのハロゲン化炭化水素類などが挙げられる。 これ らの溶媒は、 適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、 通常、 一 70〜 1 5 0°C、 好ましくは一 2 0〜： L 0 0°Cである。 反応時間は、 通常、 0. 1〜 1 00時間、 好ましくは 0. 1〜4 0時間であ る。
このようにして得られる化合物 （V I I I ) は、 公知の分離精製手段、 例え ば、 濃縮、 減圧濃縮、 溶媒抽出、 晶出、 再結晶、 転溶、 クロマトグラフィーな どにより単離精製することができる。
化合物 （V I I ) は、 例えば、 WO 0 1 3 8 3 2 5などに記載の方法、 あ るいはこれに準ずる方法によって製造することができる。
[工程 2]
本工程では、 化合物 （V I I I ) を酸化反応に付すことにより、 化合物 （ I X) を製造する。 本反応は、 通常、 酸化剤の存在下、 反応に悪影響を及ぼさな い溶媒中で行われる。 酸化剤としては、 例えば、 二酸化マンガン、 ピリジユウムクロロクロメート ピリジニゥムジクロロク口メート、 酸化ルテニウムなどの金属酸化剤が挙げら れる。
金属酸化剤の使用量は、 化合物 （V I I I ) 1モルに対し、 通常、 1〜5 0 モル、 好ましくは 1〜 1 0モルである。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、 例えば、 ジェチルエーテル、 テト ラヒ ドロフラン、 ジォキサンなどのエーテノレ類； クロロホノレム、 ジクロロメタ ンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、 トルエン、 キシレンなどの芳香族 炭化水素類などが挙げられる。 これらの溶媒は、 適宜の割合で混合して用いて もよい。
反応温度は、 通常、 約一 5 0〜約 1 5 0°C、 好ましくは約一 1 0〜約 1 0 0°Cである。
反応時間は、 通常、 約 0. 5〜約 2 0時間である。
化合物 （ I X) は、 化合物 （V I I I ) をジメチルス^^ホキシドまたはジメ チルスルホキシドとハロゲン化炭化水素類 （例、 クロ口ホルム、 ジクロロメタ ン） との適宜の割合での混合溶媒に溶解後、 三酸化硫黄ピリジン錯体または塩 化ォキサリルを加え、 さらに有機塩基 （例、 トリェチルァミン、 N—メチルモ ルホリ ン） を反応させることによつても製造することができる。
三酸化硫黄ピリジン錯体または塩化ォキサリルの使用量は、 化合物 （V I I I ) 1モルに対し、 通常、 1〜 5 0モル、 好ましくは 1〜 1 0モルである。 有機塩基の使用量は、 化合物 （V I I I ) 1モルに対し、 通常、 1〜5 0モ ル、 好ましくは 1〜 1 0モルである。
反応温度は、 通常約— 1 0 0〜約 1 5 0°C、 好ましくは約— 70〜約 1 0 0°Cである。
反応時間は、 通常約 0. 5〜約 20時間である。 このようにして得られる化合物 （ I X) は、 公知の分離精製手段、 例えば、 濃縮、 減圧濃縮、 溶媒抽出、 晶出、 再結晶、 転溶、 クロマトグラフィーなどに より単離精製することができる。
[工程 3]
本工程では、 化合物 （ I X) を增炭反応に付すことにより、 化合物 （X) を 製造する。 本反応は、 通常、 反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、 塩基の存在下、 有機リン試薬を用いて行われる。
塩基としては、 例えば、 水酸化力リゥム、 水酸化ナトリゥム、 炭酸水素ナト リゥム、 炭酸力リゥムなどのアル力リ金属塩； ピリジン、 トリエチルアミン、 N, N—ジメチルァニリン、 1, 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] ゥンデ力 一 7—ェンなどのァミン類；水素化力リゥム、 水素化ナトリゥムなどの金属水 素化物；ナトリウムメ トキシド、 ナトリウムエトキシド、 カリウム tert-ブト キシドなどのアル力リ金属 C アルコキシドが挙げられる。
塩基の使用量は、 化合物 （ I X) 1モルに対し、 通常、 1〜50モル、 好ま しくは：！〜 1 0モノレである。
有機リン試薬としては、 例えば、 ホスホノ酢酸トリメチル、 ジェチルホスホ ノ酢酸メチル、 ホスホノ酢酸トリェチル、 ジェチルホスホノ酢酸 tert—ブチ ルなどが挙げられる。
有機リン試薬の使用量は、 化合物 （ I X) 1モルに対し、 通常、 1〜50モ ル、 好ましくは：！〜 10モルである。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、 例えば、 ベンゼン、 トルエン、 キ シレンなどの芳香族炭化水素類；へキサン、 ヘプタンなどの脂肪族炭化水素 類；ジェチルエーテル、 ジィソプロピルエーテノレ、 tert-プチルメチノレエーテ ノレ、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジメ トキシェタンなどのエーテル類； クロ口ホルム、 ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類； N， N—ジメチ ルホルムアミ ド、 N, N—ジメチルァセトアミ ド、 N—メチルピロリ ドンなど のアミ ド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられる。 これらの溶媒は、 適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、 通常、 約— 1 00〜約 1 5 0°C、 好ましくは約一 1 0〜約 1 0 o°cである。
反応時間は、 通常、 約 0. 5〜約 2 0時間である。
このようにして得られる化合物 （X) は、 公知の分離精製手段、 例えば、 濃 縮、 減圧濃縮、 溶媒抽出、 晶出、 再結晶、 転溶、 クロマトグラフィーなどによ り単離精製することができる。
[工程 4]
本工程では、 化合物 （X) を水素化反応に付すことにより、 化合物 （X I ) を製造する。
本反応は、 例えば、 パラジウム一炭素、 パラジウム黒、 塩化パラジウム、 酸 化白金、 白金黒、 白金一パラジウム、 ラネ一ニッケル、 ラネーコバルトなどの 金属触媒および水素源の存在下、 反応に悪影響をおよぼさない溶媒中で行うこ とができる。
金属触媒の使用量は、 化合物 （X) 1モルに対し、 通常、 0. 0 0 1ないし 1 00 0モル、 好ましくは 0. 0 1ないし 1 00モルである。
水素源としては、 例えば、 水素ガス、 ギ酸、 ギ酸ァミン塩、 ホスフィン酸塩. ヒ ドラジンなどが挙げられる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、 前記工程 1において例示したもの が用いられる。
反応温度および反応時間は、 前記工程 1と同様である。
このようにして得られる化合物 （X I ) は、 公知の分離精製手段、 例えば、 濃縮、 減圧濃縮、 溶媒抽出、 晶出、 再結晶、 転溶、 クロマトグラフィーなどに より単離精製することができる。
[工程 5]
本工程は、 上記工程 1と同様にして行われる。 このようにして得られる化合物 （ I I一 1) は， 公知の分離精製手段、 例え ば、 濃縮、 減圧濃縮、 溶媒抽出、 晶出、 再結晶、 転溶、 クロマトグラフィーな どにより単離精製することができる。
上記 A 2法で原料化合物として用いられる化合物 （ I V) は、 例えば、 以下 の F法によって製造される。
[F法]
Figure imgf000087_0001
[式中、 P r oは保護基を示し、 その他の記号は前記と同意義を示す]
P r oで示される保護基としては、 Y c 1の種類に応じて、 水酸基の保護基、 メルカプト基の保護基およびアミノ基の保護基が挙げられる。
ここで、 水酸基の保護基としては、 前記 R 4として例示したものが挙げられ る。
メルカプト基の保護基としては、 例えば、 Ci- 6アルキル基 （例、 メチル、 ェチノレ、 tert—ブチル） 、 フエニル基、 ト リチノレ基、 C7_10ァラルキル基
(例、 ベンジル） 、 Cぃ6アルキル一カルボニル基 （例、 ァセチル、 プロピオ ニル） 、 ベンゾィル基、 C 7 。ァラルキル一カルボニル基 （例、 ベンジルカ ノレボニル） 、 C i— 6アルコキシ一カルボニル基 （例、 メ トキシカルボニル、 ェ トキシカルボニル、 プロポキシカルボニル、 ブトキシカルボニル、 t e r t - ブトキシカルボニル） 、 じ6_14ァリールォキシ一カルボニル基 （例、 フエ二 ルォキシカノレボニル、 ナフチルォキシカルボニル） 、 C 7— 3ァラルキノレオキ シ一力ノレボニノレ基 （例、 ペンジノレオキシ力/レポ二ノレ、 フエネチノレオキシカノレポ ニル） 、 2—テトラヒ ドロビラ二ル基、 C 一 6アルキルァミノ一カルボニル基 (例、 メチルァミノカルボニル、 ェチルァミノカルボニル） 、 などが挙げられ る。 これらの基は、 ハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） 、 d
—6アルキル基 （例、 メチル、 ェチル、 プロピル） 、 フエニル基、 d— 6アル コキシ基 （例、 メ トキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 イソブトキシ） 、 ァシルァ ミノ基 （例、 ァセチルァミノ、 ベンゾィルァミノ） 、 シァノ基およびニトロ基 から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい。 置換基が 2個以 上の場合、 置換基は同一であっても異なっていてもよい。
ァミノ基の保護基としては、 前記 R 5として例示したものが挙げられる。
本法では、 化合物 （ I I 一 2 ) を脱保護反応に付すことにより、 化合物 （ I V ) を製造する。
本反応は、 P r oで示される保護基の種類に応じて、 自体公知の方法にした がって行われる。
このようにして得られる化合物 （ I V ) は， 公知の分離精製手段、 例えば、 濃縮、 減圧濃縮、 溶媒抽出、 晶出、 再結晶、 転溶、 クロマトグラフィーなどに より単離精製することができる。
化合物 （ I I 一 2 ) は、 例えば、 上記 A法により製造される。 前記の各反応において、 原料化合物が置換基としてアミノ基、 カルボキシル 基、 水酸基またはカルボ二ル基を有する場合、 これらの基にペプチド化学など で一般的に用いられるような保護基が導入されていてもよく、 反応後に必要に 応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
ァミノ基の保護基としては、 前記 R 5として例示したものが挙げられる。
カルボキシル基の保護基としては、 例えば、 C ^ sアルキル基 （例、 メチル. ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 tert—プチル） 、 ァラル キル基 （例、 ベンジル） 、 フエニル基、 トリチル基、 シリル基 （例、 トリメチ ノレシリノレ、 トリェチルシリノレ、 ジメチノレフエニノレシリノレ、 tert—ブチノレジメ チノレシリノレ、 tert—ブチルジェチルシリル） 、 C 2— 6ァノレケニノレ基 （例、 1 一 ァリル） などが挙げられる。 これらの基は、 ハロゲン原子 （例、 フッ素. 塩素 臭素、 ヨウ素） 、 — 6アルコキシ基 （例、 メ トキシ、 エトキシ、 プロポキ シ） 、 ニトロ基などから選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよ い。
水酸基の保護基としては、 前記 R 4として例示したものが挙げられる。
カルボエル基の保護基としては、 例えば、 環状ァセタール （例、 1 , 3—ジ ォキサン） 、 非環状ァセタール （例、 ジー C 6アルキルァセタール） などが 挙げられる。
また、 これらの保護基の除去方法は、 自体公知の方法、 例えば、 プロテクテ イブ グノレープス イン オーガニック シンセシス （Protect ive Groups i n Organic Synthes is) ， John Wi ley and Son's 刊 ( 1 9 8 0 ) に記載の方 法などに準じて行えばよい。 例えば、 酸、 塩基、 紫外光、 ヒ ドラジン、 フエ二 ルヒ ドラジン、 N—メチルジチォ力ルバミン酸ナトリヴム、 テトラプチルアン モニゥムフルオリ ド、 酢酸パラジウム、 トリアルキルシリルハライ ド （例、 ト リメチルシリルョージド、 トリメチルシリルブロミ ド） などを使用する方法、 還元法などが用いられる。
化合物 （ I ) 力 光学異性体、 立体異性体、 位置異性体、 回転異性体を含有 する場合には、 これらも化合物 （ I ) として含有されるとともに、 自体公知の 合成手法、 分離手法によりそれぞれを単品として得ることができる。 例えば、 化合物 （ I ) に光学異性体が存在する場合には、 該化合物から分割された光学 異性体も化合物 （ I ) に包含される。 実施例
以下に、 試験例、 参考例、 実施例および製剤例を挙げて本発明をさらに詳細 に説明するが、 本発明はこれらにより限定されるものではない。 以下の参考例および実施例において、 。/。は特記しない限り重量パーセントを 示す。 また、 室温とは、 1〜3 0 °Cの温度を示す。
試験例 1
マウスにおける血糖および血中脂質 （トリグリセリ ド） 低下作用
被検化合物を粉末飼料 （C E— 2、 日本クレア） に 0 . 0 0 5 % (ただし、 実施例 1 0 5の化合物は 0 . 0 1 %) の割合で混合し、 肥満 ·インスリン非依 存型糖尿病 （2型糖尿病） モデルである KKAyマウス （9.〜 1 2週齢、 1群 5 匹） に自由に 4日間与えた。 この間、 水は自由に与えた。 血液を眼窩静脈叢か ら採取し、 血液から分離した血漿中のグルコースおよびトリグリセリ ドを、 そ れぞれ Lタイプヮコー G 1 u 2 (和光純薬） および Lタイプヮコー T G · H (和光純薬） を用いて、 酵素法により定量した。 結果を表 1に示す。
表中、 「血糖低下作用 （％) 」 は、 被検化合物非投与群の血中グルコース値 を 1 0 0 %とした場合の被検化合物投与群の血中グルコース値の低下率 （％) を表す。 また、 「血中脂質低下作用 （％) 」 は、 被検化合物非投与群の血中ト リグリセリ ド値を 1 0 0 %とした場合の被検化合物投与群の血中トリグリセリ ド値の低下率 （％) を表す。
被検化合物 血糖低下作用 血中脂質低下作用
(実施例番号） (%) (%)
1 6 5 7 2 8
1 7 5 7 7 8
2 1 5 1 7 8
2 2 4 9 5 3
3 1 4 4 5 5
6 0 5 4 7 6
6 1 5 1 9 0
6 2 4 8 6 1
6 4 5 9 7 1
7 6 6 4 5 7
7 7 6 3 4 2
7 8 6 3 5 5
8 6 5 1 5 1
9 5 6 5 6 5
1 0 5 6 4 6 4
1 1 1 6 4 4 5
1 1 7 4 9 1 8
1 2 2 7 2 3 3
1 3 6 5 7 3 8
1 4 1 4 4 4 1
1 4 9 5 7 5 1
1 5 0 5 8 5 4 このように本発明化合物は、 優れた血糖低下作用および血中脂質低下作用を 有し、 糖尿病、 高脂血症 （特に、 高トリグリセリ ド血症） 、 耐糖能不全などの 予防 ·治療剤として有用であることが分かる。
試験例 2
マウスにおける血漿抗動脈硬化指数上昇作用
被検化合物を粉末飼料 （C E— 2、 日本クレア） に 0 . 0 0 5 % (ただし、 実施例 1 0 5の化合物は 0 . 0 1 %) の割合で混合し、 肥満 · インスリン非依 存型糖尿病 （2型糖尿病） モデルである K K A yマウス （9- 12週齢、 1群 5 匹） に自由に 4日間与えた。 この間、 水は自由に与えた。 血液を眼底静脈叢 から採取し、 血液から分離した血漿を用いて成分測定を行った。 総コレステロ ールは、 Lタイプヮコーコレステロール （和光純薬） で定量した。 また、 血漿 の一部に、 HD Lコレステロール沈殿試薬 （和光純薬） を加えて、 非 HD Lリ ポ蛋白を沈殿させ、 その上清のコレステロール （HD Lコレステロール〗 を測 定した。 これらのコレステロール値から血漿抗動脈硬化指数 [ (HD Lコレス テロールノ総コレステロール） X100] を算出した。 結果を表 2に示す。 表中 「血漿抗動脈硬化指数上昇作用.（％) 」 は、 被検化合物非投与群の血漿抗動脈 硬化指数を 1 0 0%とした場合の被検化合物投与群の血漿抗動脈硬化指数の上 昇率 （％) を表す。
表 2
被検化合物 血漿抗動脈硬化指数
(実施例番号） 上昇作用 （％)
1 6 1 3
2 2 1 2
5 1 1 5
5 7 1 5
5 6 1 2
6 2 1 3
1 0 5 1 3
1 0 7 1 3
1 0 8 1 2
1 1 1 1 1 このように本発明化合物は、 優れた総コレステロール低下作用を有し、 高脂 血症 （特に、 高コレステロール血症） などの予防 ·治療剤として有用であるこ とが分かる。 また、 本発明化合物は、 優れた血漿抗動脈硬化指数上昇作用を有 し、 高脂血症 （特に、 低 HD L血症） 、 動脈硬化症などの予防 ·治療剤として 有用であることが分かる。
試験例 3 (P PAR y -RXR a ヘテロ二量体リガンド活性）
WO O 3/0 9 9 7 9 3に記載の P PAR γ ： R X R α ： 4 E R P P/CH O— K 1細胞を 1 0%ゥシ胎児血清 [ライフテクノロジ一社 （Life
Technologies, Inc. ) 製、 米国] を含むハム F 1 2培地 [ライフテクノロジ 一社 （Life Technologies, Inc. ) 製、 米国] で培養した後、 9 6ゥェルホ ワイ トプレート [コーユング コースター社 (Corning Coster Corporation) 製、 米国] へ 2 X 1 04 cellsノ well となるように播種し、 3 7 °Cの炭酸ガスインキュベータ一中でー晚培養した。
ついで、 9 6ゥエルホワイ トプレートより培地を除去後、 80μ 1 の 0. 1 % 脂肪酸不含ゥシ血清アルブミン （B SA) を含むハム F 1 2培地と被検化合物 20 μ ΐ とを添加し、 3 7 °Cの炭酸ガスインキュベータ一中で 18〜24時間培養 した。 培地を除去後、 HBSS (HANKS' BALANCED SALT SOLUTION) [バイオ フイツタカ一社（BIO WHITTAKER)製、.米国] で 2倍希釈したピツカジーン 7. 5 (和光純薬製） を 40 1 添加し、 撹拌後、 1420 ARVOマルチラベル カウンター （Multilabel Counter) [パーキンエノレマ一社 (PerkinElmer) 製、 米国] を用いて、 ルシフェラーゼ活性を測定した。
被検化合物非投与群のルシフェラーゼ活性を 1 としたときの、 各被検化合物 のルシフユラーゼ活性から誘導倍率を算出した。 被検化合物濃度と誘導倍率の 値をプリズム （P R I SM) [グラフパッド ソフトウェア社 （GraphPad Software, Inc. ) 製、 米国] を用いて解析することにより、 被検化合物の E C5。値 （誘導倍率の最大値の 5 0%を示す化合物濃度） を算出した。 結果を 表 3に示す。
被検化合物 E C 50 (実施例番号) lnM)_
1 6 2 3 1 7 6 2 1 9 3 2 2 1 4 1
22 1 5 3 1 14
33 30 34 7 35 2 7 36 20 37 6 4 5 1 3 9 57 4
59 23 6 1 25
62 34 64
66 2
68 6 0 7 1 3 9
73 3 0 75 9 76 1 5 77 5 4
78 3
80 5 4 82 26 83 1 8 85 2 6
86 2 5
92 5 93 4 2 95 2 4 98 5
3 8
1 1 2 0 57 1 1 6 6 1 1 7 0 78 1 18 0 75 1 20 3 3 1 2 1 3 3
1 22 4
1 32 1 33 1. 2
1 36 0. 4 2
1 37 0. 6 1
1 38 1. 2
1 39 9. 0
14 1 1. 6
142 7. 0
143 1. 4
144 3. 7
145 2. 6
147 0. 3 5
149 5. 0
1 50 2. 6
1 56 0. 9 9
1 58 7. 1
1 60 5. 3
1 66 24
1 77 1. 5
1 96 1 6 このように、 本発明化合物は、 優れた P P AR γ— RXR α ヘテロ二量体 リガンド活性を有することが分かる。
試験例 4 (P PAR S— RXRa ヘテロ二量体リガンド活性）
WO 03/099 79 3の参考例 9 aに記載の形質転換体を 0. 1 %脂肪酸 不含ゥシ血清アルブミン （B SA) (和光純薬製） を含む DMEM培地 [ライ フテクノロジ一社 （Life Technologies, Inc. ) 製、 米国] に懸濁後、 96 ウエノレホワイ トプレート [コ一ユング コースター社 (Corning Coster Corporation) 製、 米国] の各ゥエルへ 1 X 104 c e 1 1 s /well となるよ うに 80 μ 1づっ播種した。 続いて、 被験化合物を 20 μ 1添加し、 3 7°C、 5%C02条件下で 36〜48時間培養した。 96ゥエルホワイ トプレートよ り培地を除去後、 HBSS (HANKS' BALANCED SALT SOLUTION) [ノくィォ フィ ッタカ一社（BIO WHITTAKER)製、 米国] で 2倍希釈したピツカジーン L T 7. 5 (和光純薬製） を 40 1添カ卩し、 撹拌後、 1420 ARVOマルチラベル カウンター （Multilabel Counter) [パーキンエノレマ一社 (PerkinElmer) 製、 米国] を用いて、 ルシフェラーゼ活性を測定した。 被検化合物非投与群のルシフユラーゼ活性を 1としたときの、 各被検化合物 のルシフェラーゼ活性から誘導倍率を算出した。 被検化合物濃度と誘導倍率の 値をプリズム （P R I S M) [グラフパッド ソフトウェア社 （GraphPad Software, Inc. ) 製、 米国] を用いて解析することにより、 被検化合物の E C 5。値 （誘導倍率の最大値の 5 0 %を示す化合物濃度） を算出した。 結果を 表 4に示す。
表 4
被検化合物 E C 50
(実施例番号） (nM)
1 6 1 4
5 7 2 1
64 9 3
6 6 2. 8
6 8 7 4
7 0 6 0
1 0 1 44
1 0 2 5 4
1 1 1 7 7
1 1 2 5 7
1 1 3 4 4
1 1 4 2 5
1 1 5 2. 5
1 1 6 9. 3
1 1 7 4. 3
1 1 8 9. 2
1 1 9 3 9
1 20 2 3
1 2 1 7. 6
1 2 2 7 6
1 3 2 8 8
1 3 6 2. 5
1 3 8 4. 0
1 3 9 1 7
1 4 1 6. 9
1 4 2 1 4
1 4 3 1 1
1 4 7 4. 4
1 5 6 3. 4
1 5 8 1 7
1 6 0 6. 0
1 6 6 2. 2
1 9 6 1 1 このように、 本発明化合物は、 優れた P P AR δ— RXR α ヘテロ二量体 リガンド活性を有することが分かった。
参考例 1
3—ヒ ドロキシ一 4—プロピル一 1 Η—ピラゾール一 1—カルボン酸 t e r t—ブチル （8. 8 8 g) 、 （キノ リン一 2—ィル） メタノール （6. 2 5 g) およびトリブチルホスフィン （2 0m l ) のテトラヒ ドロフラン （2 00 m l ) に 1， 1 ' —ァゾジカルボ二ルジピペリジン （1 9. 8 g) を加え、 6 0°C下 2時間かき混ぜた。 反応混合物を濃縮し、 ジイソプロピルエーテルを加 え、 析出した結晶をろ過により除いた。 ろ液を濃縮して得ら _れた残留物をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチルーへキサン （2 : 1、 V /v) で溶出し、 濃縮した。
得られた油状物の酢酸ェチル （1 5 0m l ) 溶液に 4規定塩化水素一酢酸ェ チル （1 5 0m l ) を加え、 室温下 1晚かき混ぜた。 反応混合物を飽和炭酸水 素ナトリウム水 （4 00m l ) に注ぎ込み、 有機層を分離した。 有機層を食塩 水で洗浄し、 乾燥 （Mg S04) 後、 ろ過し、 濃縮した。 得られた結晶をへキ サンで洗い込みながら濾取し、 乾燥し、 2— { [ (4—プロピル一 1 H—ビラ ゾール一 3—ィル） ォキシ] メチル } キノリンを無色結晶 （5. 7 3 g、 収率 5 5 %) として得た。 融点 9 4〜 9 5 °C。
参考例 2
2 - { [ (4一プロピル一 1 H—ピラゾール一 3—ィル） ォキシ] メチル } キノリン （3. 0 g) の N， N—ジメチルホルムアミ ド （ 1 5m l ) 溶液に水 素化ナトリウム 6 0%油状物 （0. 5 8 g) を加え、 室温下 1時間かき混ぜた。 次いでブロモ酢酸ェチル （1. 4m l ) を加え、 室温下 2時間かき混ぜた。 反 応混合物に水 （ 1 0 0m l ) を加え、 析出した結晶を濾取、 水洗、 乾燥した。 得られた粗結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチルー へキサン （3 ： 2、 v/v) で溶出し、 濃縮した。 へキサン一酢酸ェチルから 再結晶し、 [4—プロピル一 3— (キノ リ ン一 2—ィルメ トキシ） 一 1 H—ピ ラゾールー 1一ィル] 酢酸ェチルを無色結晶 （2. 6 0 gs 収率 6 6%) とし て得た。 融点 8 2〜8 3°C。
参考例 3
[4—プロピル一 3— (キノリン一 2—ィルメ トキシ） 一 1 H—ピラゾール — 1 _ィル] 酢酸ェチル （2. 2 g) のテ トラヒ ドロフラン （20m l ) 溶液 に氷冷下ジイソブチルアルミニウムヒ ドリ ド 1. 5 Mトルエン溶液 （14m 1 ) を 20分間で加えた。 室温下 30分間かき混ぜた後、 反応混合物にェタノ ール （10m l ) および飽和塩化アンモニゥム水 （2m l ) を加え、 析出した 固体をろ別し、 アセ トンで洗浄した。 ろ液を濃縮し、 残留物をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィーに付し、 アセトン」へキサン （2 ： 3、 v/ v) で溶出 し、 濃縮して、 2— [4—プロピル一 3— （キノリン一 2 Tルメ トキシ） 一 1 H—ピラゾール _ 1 _ィル] エタノールを無色結晶 （1. 70 g、 収率 8 8 %) として得た。 融点 6 1〜 6 2 °C。
参考例 4
2- { [ (4—プロピル一 1 H—ピラゾール一 3—ィル） ォキシ] メチル } キノリン （2. 0 g) の N， N—ジメチルホルムアミ ド （20m l ) 溶液に水 素化ナトリウム 60%油状物 （0. 36 g) を加え、 室温下 30分間かき混ぜ た。 次いで 2— (3—ブロモプロボキシ） テトラヒ ドロ一 2H—ピラン （2. 0 g) を加え、 60°C下 2時間かき混ぜた。 反応混合物に水 （30m l ) を加 え、 酢酸ェチル （30m l X 2) で抽出した。 有機層を食塩水で洗浄し、 乾燥 (Mg S04) 後、 ろ過し、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一に付し、 酢酸ェチル—へキサン （2 : 3、 v/v) で溶出して、 黄色 油状物 （2. 26 g) を得た。
得られた油状物のメタノール （20m l ) 溶液に 1 0%塩化水素一メタノ一 ル （1 5m l ) を加え、 室温下 1晚かき混ぜた。 反応混合物に 4規定水酸化ナ トリウム水を加えて中和し、 酢酸ェチル （4 Om 1 X 2) で抽出した。 有機層 を食塩水で洗浄し、 乾燥 （Mg SO4) 後、 ろ過し、 濃縮した。 残留物をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル一へキサン （3 : 1、 V / v) で溶出して、 3— [4—プロピル一 3— (キノ リン一 2—ィルメ トキ シ） — 1 H—ピラゾール— 1一ィル] プロパン— 1一オールを無色油状物 （ 1. 63 g、 収率 6 7 %) として得た。 W - NMR (300 MHz, CDC13) δ : 0.95 (3 Η， t, J= 7.3 Hz), 1.58 (2 H， sextet, J = 7.4 Hz), 1.83 - 2.00 (2 H, m), 2.38 (2 H, t, J = 7.5 Hz), 3.08 (1 H， brs), 3.54 (2 H, t, J = 5.4 Hz), 4.03 (2 H, t, J = 6.2 Hz), 5.50 (2 H， s), 7.00 (1 H, s), 7.46 - 7.86 (4 H， m)， 8.03 - 8.23 (2 H, m)0
参考例 5
3—ヒ ドロキシ一 1 H—ピラゾールー 5—カルボン酸メチル （1 0. O g) 、 炭酸力リウム （ 1 9. 5 g) 、 2— (ク口ロメチル） キノリン塩酸塩 （ 1 6. 6 g) および N, N—ジメチルホルムアミ ド （1 5 0m l ) の混合物を室温下 1晚かき混ぜた。 反応混合物に水 （3 00m l ) を加え、 析出した結晶を濾取 し、 水洗、 エタノール洗浄後、 乾燥し、 3― (キノリン一 2—ィルメ トキシ） — 1 H—ピラゾール一 5—力ルボン酸メチルを無色結晶 （5. 4 8 g、 収率 2 7%) として得た。 融点 1 7 5°C以上 （分解） 。 -NMR (300 MHz, DMS0-d6) δ : 3.81 (3 Η, s), 5.43 (2 Η， s), 6.34 (1 Η， s), 7.56 - 7.85 (3 Η, m), 7.95 一 8.06 (2 Η, m) , 8.40 (1 Η, d, J = 8.4Ηζ：)。
参考例 6
水素化ナトリウム 6 0%油状物 （0. 9 3 g) の N, N—ジメチルホルムァ ミ ド （3 0m l ) 懸濁液に 3— （キノリン一 2 _ィルメ トキシ） 一 1 H_ビラ ゾールー 5—カルボン酸メチル （5. 4 8 g) を加え、 室温下 3 0分間かき混 ぜた後、 1—ョードプロパン （2. 2m l ) を加え、 2時間かき混ぜた。 反応 混合物に水 （5 0m l ) を加え、 酢酸ェチル （3 0m l x 2) で抽出した。 有 機層を食塩水で洗浄し、 乾燥 （Mg S 04) 後、 ろ過し、 濃縮した。 残留物を シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチルーへキサン （ 1 : 1、 v/v) で溶出して、 1一プロピル一 3— （キノリン— 2—ィルメ トキシ） 一 1 H—ピラゾール— 5—カルボン酸メチル （参考例 6 a ) を黄色油状物 （3. 0 8 g、 収率 4 9 %) として得た。 NMR (300 MHz, CDC13) δ : 0.87 (3 Η, t, J = 7.4 Hz), 1.73 - 1.88 (2 H， m), 3.84 (3 H, s)， 4.38 (2 H, t, J = 7.1 Hz), 5.48 (2 H, s), 6.28 (1 H, s), 7.50 - 7.85 (4 H, m) , 8.03 - 8.23 (2 H, m)。 次いで 1一プロピル一 5— （キノリン一 2— fルメ トキシ） 一 1 H—ピラゾ 一ルー 3—力ルボン酸メチル （参考例 6 b) を黄色結晶 （1. 0 9 g、 収率 1
7 %) として得た。 融点 7 1〜 7 2 °C。
参考例 7
1—プロピル一 3— （キノリン一 2—ィルメ トキシ） 一 1 H—ピラゾール一 5—力ルボン酸メチル （ 1. 0 9 g) を氷冷下水素化アルミニウムリチウム (0. 1 6 g) のテトラヒ ドロフラン ( 1 Om l ) 懸濁液に加えた後、 室温下 3 0分間かき混ぜた。 反応混合物にエタノール （2m l ) をゆっく り加えた後、 水 （0. 5m l ) を加えた。 析出した固体をろ別し、 アセトンで洗浄した。 ろ 液を濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 ァセトン一へキサン （2 ： 3、 v/v) で溶出して、 [ 1—プロピル一 3—
(キノリン一 2—ィルメ トキシ） 一 1 H—ピラゾールー 5 Tル] メタノール を無色結晶 （ 0. 7 8 g、 収率 7 8 %) として得た。 融点 9 5〜 9 6 °C。
参考例 8
1—プロピル一 5— (キノリン一 2—ィルメ トキシ） 一 1 H—ピラゾール一 3—カルボン酸メチル （ 1. 5 0 g) を水冷下水素化アルミニウムリチウム (0. 2 5 g) のテトラヒ ドロフラン （2 0m l ) 懸濁液に加えた後、 室温下 30分間かき混ぜた。 反応混合物にエタノール （2m l ) をゆっく り加えた後、 水 （0. 7m l ) を加えた。 析出した固体を濾別し、 アセトンで洗浄した。 ろ 液を濃縮し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチ ルーへキサン （ 1 : 1、 vZv) で溶出して、 [ 1—プロピル一 5— (キノリ ンー 2—ィルメ トキシ） 一 1 H—ビラゾール一 3—ィル] メタノールを無色結 晶 （0. 7 0 g、 収率 7 5%) として得た。 融点 9 8〜9 9°C。
参考例 9
3—プロポキシ一 1— (キノリン一 2—ィルメチル） 一 1 H—ピラゾール一 5—カルボン酸メチル （8. 2 6 g) のテトラヒ ドロフラン （ 1 0 0m l ) 溶 液に氷冷下ジイソブチルアルミニウムヒ ドリ ド 1. 5 Mトルエン溶液 （4 3. Om l ) を 30分間で加えた。 室温下 3 0分間かき混ぜた後、 反応混合物にェ タノール （20m l ) および飽和塩化アンモニゥム水 （2 0m l ) を加え、 析 出した固体をろ別し、 アセトンで洗浄した。 ろ液を濃縮し、 残留物をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィーに付し、 アセトン一へキサン （2 ： 3、 v/v) で溶出して、 [3—プロポキシ一 1— (キノリン一 2—ィルメチル） 一 1 H— ピラゾールー 5—ィル] メタノールを黄色結晶 （3. 6 0 g、 収率 48 %) と して得た。 融点 9 0〜9 1°C。
参考例 1 0
3—ヒ ドロキシ一 1 H—ピラゾール一 5—カルボン酸ェチル （6. O O g) 、 2—ョードプロパン （4. 2 0m l ) 、 炭酸カリウム （5. 3 0 g) および N， N—ジメチルホルムアミ ド （5 0m l ) の混合物を室温下 5時間かき混ぜた。 反応混合物に水 （8 0m l ) を加え、 酢酸ェチル （5 0m 1 X 2) で抽出した。 有機層を食塩水で洗浄し、 乾燥 （Mg S04) 後、 ろ過し、 濃縮した。 残留物 をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル一へキサン （1 ： 2、 v/v) で溶出して、 3 f ソプロポキシ一 1 H—ピラゾール一 5—カル ボン酸ェチルを黄色油状物 （5. 0 6 g、 収率 6 6%) として得た。 ^-NMR (300 MHz, CDC13) δ ： 1.32 — 1.43 (9 H， m) , 4.35 (2 H, q, J = 7.0 Hz), 4.75 (1 H, septet, J = 6.1 Hz) , 6.19 (1 H, s) , 10.56 (1 H, brs)
参考例 1 1
3—イソプロポキシ一 1 H—ピラゾールー 5—力ルボン酸ェチル （5. 0 6 g) 、 2—クロロメチルキノリン塩酸塩 （5. 7 0 g) 、 炭酸カリウム （7. 00 g) および N, N—ジメチルホルムアミ ド （3 0m l ) の混合物を室温下 1晚かき混ぜた。 反応混合物に水 （6 0m l ) を加え、 酢酸ェチル （5 0m l X 2) で抽出した。 有機層を食塩水で洗浄し、 乾燥 （Mg S Oj 後、 ろ過し、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル —へキサン （1 ： 3から 1 ： 2、 v/v) で溶出して、 3 _イソプロポキシ一 1 - (キノリン一 2—ィルメチル） 一 1 H—ピラゾール一 5—力ルボン酸ェチ ノレ （5. 4 1 g、 収率 6 2%) を黄色油状物として得た。 -NMR (300 MHz, CDC13) 6 ： 1.26 (3 Η, t, J = 6.9 Hz), 1.35 (6 H， d, J = 6.3 Hz), 4.24 (2 H, q， J = 7.0 Hz), 4.75 (l H, septet, J = 6.2 Hz), 5.93 (2 H, s)， 6.33 (1 H, s)， 6.90 (1 H， d, J = 8.7 Hz), 7.47 - 7.55 (1 H, m), 7.66 - 7.78 (2 H, m) , 8.06 (1 H， d, J = 8.4 Hz；)。
参考例 1 2
3—イソプロポキシ一 1— (キノリン一 2—ィルメチル） 一 1 H—ピラゾー ノレ一 5—力ノレボン酸ェチノレ （ 5. 4 1 g ) のテトラヒ ドロフラン （1 0 0m 1 ) 溶液に氷冷下ジイソブチルアルミニウムヒ ドリ ド 1. 5Mトルエン溶液
(2 5. 5m l ) を 30分間で加えた。 室温下 3 0分間かき混ぜた後、 反応混 合物にエタノール （20m l ) および飽和塩化アンモニゥム水 （1 5m l ) を 加え、 析出した固体をろ別し、 アセ トンで洗浄した。 ろ液を濃縮して得られた 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 酢酸ェチルーへキサン ( 1 ： 2、 v/v) で溶出して、 [3—イソプロポキシ一 1— (キノ リ ン一 2 一ィルメチル） — 1 H—ピラゾールー 5—ィル] メタノールを黄色油状物 （2. 94 g、 収率 6 2%) として得た。 -NMR (300 MHz, CDC13) δ : 1.27 (6 Η, d, J = 6.2 Hz), 4.58 (1 H, septet, J = 6.2 Hz), 4.72 (2 H, brs), 5.39 (2 H, s), 5.69 (1 H, s), 6.46 (1 H, brs), 7.49 ― 8.00 (5 H, m), 8.21 (1 H， d, J = 8.4 Hz)。
参考例 1 3
3—ヒ ドロキシー 1 H—ピラゾーノレ一 5—カルボン酸メチノレ （ 1 2. 00 g) 、 ベンジルプロミ ド （1 0. 5m 1 ) 、 炭酸力リウム （1 1. 7 g) およ び N, N—ジメチルホルムアミ ド （7 0m l ) の混合物を室温下 5時間かき混 ぜた。 反応混合物に水 （1 0 0m l ) を加え、 酢酸ェチル （ 1 00m 1 X 2) で抽出した。 有機層を食塩水で洗浄し、 乾燥 （Mg S 04) 後、 ろ過し、 濃縮 した。 残留物にジイソプロピルエーテルを加え、 析出した結晶を濾取、 乾燥し、 1一べンジノレ一 3— ヒ ドロキシー 1 H—ピラゾーノレ一 5—力ノレボン酸メチノレ (参考例 1 3 a ) (4. 2 3 g、 収率 2 2 %) を無色結晶として得た。 融点 1 7 7〜 1 7 8°C。
ろ液を濃縮し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル一 へキサン （1 : 2、 v/v) で溶出して、 3—ベンジルォキシ一 1 H—ピラゾ 一ルー 5—カルボン酸メチル （参考例 1 3 b) ( 1 1. 3 9 g、 収率 5 8%) を無色結晶として得た。 融点 8 2〜 8 4°C。
参考例 1 4
3—ベンジルォキシ一 1 H—ピラゾール一 5—カルボン酸メチル （1 1. 3 9 g) 、 2—ョードプロパン （5. 4m l ) 、 炭酸カリウム （6. 8 0 g) お よび N, N—ジメチルホルムアミ ド （5 0m l ) の混合物を室温下 1晚かき混 ぜた。 反応混合物に水 （1 0 0m l ) を加え、 酢酸ェチル （5 0m 1 X 2) で 抽出した。 有機層を食塩水で洗浄し、 乾燥 （Mg SO4) 後、 ろ過し、 濃縮し た。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル一へキ サン （ 1 ： 4から 1 ： 2、 v/v) で溶出して、 3—ベンジルォキシ一 1ーィ ソプロピル一 1 H—ピラゾール一 5—カルボン酸メチル （参考例 1 4 a ) (8. 9 0 g、 収率 6 6%) を無色油状物として得た。 -NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.44 (6 Η, d, J = 6.6 Hz) , 3.84 (3 H, s)， 5.18 (2 H， s) , 5.41 (1 H, septet, J = 6.6 Hz), 6.18 (1 H， s)， 7.20 ― 7.50 (5 H, m)。
次いで 5—ベンジルォキシー 1ーィソプロピル一 1 H—ビラゾールー 3—力 ルボン酸メチル （参考例 1 4 b) (3. 7 0 g、 収率 2 8%) を無色結晶とし て得た。 融点 7 3〜 74°C。
参考例 1 5
5—ベンジノレオキシ一 1—ィソプロピノレー 1 H—ピラゾール一 3—力ノレボン 酸メチル （3. 70 g) 、 1 0%パラジウム一炭素 （0. 7 5 g) およびエタ ノール （2 5m l ) の混合物を 5 0°C、 水素雰囲気下 1晚かき混ぜた。 触媒を ろ別後、 ろ液を濃縮し、 5—ヒ ドロキシー 1一イソプロピル一 1 H—ピラゾー ル一 3—力ルボン酸メチルを無色結晶 （2. 3 5 g、 収率 9 5 %) として得た c 融点 1 6 2〜 1 6 3 ° (：。
参考例 1 6
5—ヒ ドロキシ一 1—イソプロピル一 1 H—ピラゾール一 3—カルボン酸メ チル （ 2. 3 5 g ) 、 炭酸力リ ウム （3.· 9 0 g) 、 2 _クロロメチルキノ リ ン塩酸塩 （3. 0 0 g ) および N, N—ジメチルホルムァミ ド （2 5m l ) の 混合物を室温下 1晚かき混ぜた。 反応混合物に水 （3 0m l ) を加え、 酢酸ェ チル （40m I X 2) で抽出した。 有機層を食塩水で洗浄し、 乾燥 （Mg SO 4) 後、 ろ過し、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに 付し、 酢酸ェチル一へキサン （ 1 : 1、 vZv) で溶出して、 1—イソプロピ ルー 5— (キノ リン一 2—ィルメ トキシ） 一 1 H—ピラゾール一 3—カルボン 酸メチルを無色結晶 （3. 2 8 g、 収率 7 9%) として得た。 融点 1 0 6〜 1 0 7°C。
参考例 1 7
1—イソプロピル一 5— (キノ リン一 2—ィルメ トキシ） 一 1 H—ピラゾー ル一 3 _カルボン酸メチル （3. 2 8 g) のテトラヒ ドロフラン （3 0m l ) 溶液に氷冷下ジイソブチルアルミニウムヒ ドリ ド 1. 5 Mトルエン溶液 （ 1 6. 0m l ) を 1 5分間で加えた。 室温下 30分間かき混ぜた後、 反応混合物にェ タノール （ 2 0m l ) および飽和塩化アンモニゥム水 （5. 0m l ) を加え、 析出した固体をろ別し、 アセ トンで洗浄した。 ろ液を濃縮し、 酢酸ェチル （3 Om l ) を加え、 乾燥 （Mg SOj 後、 ろ過した。 ろ液を濃縮し、 得られた 粗結晶をジイソプロピルエーテルで洗い込みながら濾取し、 乾燥し、 [ 1ーィ ソプロピル一 5— (キノ リン一 2—ィルメ トキシ） 一 1 H—ピラゾール一 3 _ ィル] メタノールを無色結晶 （2. 5 0 8、 収率8 3 %) として得た。 融点 1 1 8〜 1 1 9。C。
参考例 1 8 3— （3—^ f ソプロポキシ一 1 H—ピラゾール一 5—ィル） プロピオン酸ェ チル （1. 00 g) 、 2—クロロメチルキノリン塩酸塩 （1. 04 g) . 炭酸 カリウム （1. 22 g) および N， N—ジメチルホルムアミ ド （1 5m l ) の 混合物を 50°C下 1晚かき混ぜた。 反応混合物に水 （30m l ) を加え、 酢酸 ェチル （30m I X 2) で抽出した。 有機層を食塩水で洗浄し、 乾燥 （M g S O4) 後、 ろ過し、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー に付し、 酢酸ェチル一へキサン （1 : 1、 v/v) で溶出して、 3— [3—ィ ソプロポキシ一 1一 （キノリン— 2—ィルメチル） 一： L H—ピラゾールー 5— ィル] プロピオン酸ェチルを黄色油状物 （1. 10 g、 収率 68%) として得 た。 ^-NMR (300 MHz, CDC13) δ : 1.20 (3 Η, t, J = 7.2 Hz), 1.35 (6 H， d, J = 6.0 Hz), 2.54 (2 H, t, J = 7.7 Hz), 2.85 (2 H， t, J = 7.7 Hz), 4.09 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 4.73 (1 H, septet, J = 6.1 Hz) : 5.45 (2 H, s), 5.53 (1 H, s)， 7.04 (1 H, d， J = 8.7 Hz), 7.47 一
7.58 (1 H， m)， 7.68 - 7.83 (2 H, m) , 8.02 一 8.13 (2 H, m)。
参考例 1 9
3 - [3—イソプロポキシ一 1— (キノリン一 2—ィルメチル） 一 1 H—ピ ラゾールー 5—ィル] プロピオン酸ェチル （ 1. 10 g) のテトラヒ ドロフラ ン （20m l ) 溶液に氷冷下ジイソブチルアルミニウムヒ ドリ ド 1. 5Mトル ェン溶液 （4. '8m l ) を 1 5分間で加えた。 室温下 30分間かき混ぜた後、 反応混合物にエタノール （20m l ) および飽和塩化アンモニゥム水 （2. 0 m l ) を加え、 析出した固体をろ別し、 アセ トンで洗浄した。 ろ液を濃縮して 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ.ィ一に付し、 酢酸ェチルー へキサン （3 ： 1、 v/v) で溶出して、 3— [3—イソプロポキシ一 1一 (キノリン一 2 _ィルメチル） 一 1 H—ピラゾールー 5—ィル] プロパン一 1 一オールを無色油状物 （0. 64 g、 収率 67%) として得た。 NMR (300 MHz, CDC13) δ : 1.33 (6 H， d， J = 6.3 Hz), 1.73 - 1.88 (2 H, m) , 2.72 (2 H， t, J = 7.4 Hz), 3.14 (1 H, brs), 3.59 (2 H, t, J = 5.7 Hz), 4.68 (1 H， septet, J = 6.2 Hz) , 5.40 (2 H, s) , 5.52 (1 H, s)， 7.29 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 7.50 - 7.58 (1 H, m) , 7.67 - 7.84 (2 H， m), 8.03 - 8.17 (2 H, tn)。
参考例 2 0
3— [3—プロポキシ一 1— (キノリン一 2—ィルメチル） 一 1 H—ピラゾ ール一 5—ィル] プロピオン酸ェチル （1. 9 7 g) のテトラヒ ドロフラン
(40m l ) 溶液に氷冷下ジィソブチルアルミニウムヒ ドリ ド 1. 5Mトルェ ン溶液 （1 0. Om l ) を 3 0分間で加えた。 室温下 3 0分間かき混ぜた後、 反応混合物にエタノール （2 0m l ) および飽和塩化アンモニゥム水 （3. 0 m l ) を加え、 析出した固体をろ別し、 アセトンで洗浄した。 ろ液を濃縮して 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 酢酸ェチルー へキサン （6 ： 1、 v/v) で溶出して、 3— [3—プロポキシ一 1— (キノ リン一 2—ィルメチル） 一 1 H—ビラゾール一 5—ィル] プロパン一 1ーォー ルを黄色油状物 （1. 2 1 g、 収率 7 0%) として得た。 - NMR (300 MHz, CDC13) δ : 1.01 (3 H, t, J = 7.4 Hz)， 1.68 ― 1.90 (4 H, m)， 2.73 (2 H, t, J = 7.2 Hz), 3.06 (1 H， brs), 3.59 (2 H, t, J = 6.0 Hz), 4.05 (2 H, t, J = 6.6 Hz), 5.41 (2 H, s)， 5.54 (1 H, s), 7.29 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 7.50 - 7.58 (1 H, m)， 7.66 - 7.84 (2 H, m) , 8.03 ―8.16 (2 H, m)。
参考例 2 1
3 - (ベンジルォキシ） 一 1—イソプロピル一 1 H—ピラゾールー 5—カル ボン酸メチル （4. O O g) 、 5 %パラジウム一炭素 （0. 8 0 g) およびェ タノール （2 5m l ) の混合物を 5 0 °Cで、 水素雰囲気下 1晚かき混ぜた。 触 媒をろ別後、 ろ液を濃縮し粗結晶を得た。 得られた粗結晶、 炭酸カリウム （4. O O g) 、 2—クロロメチルキノリン塩酸塩 （3. 4 0 g) および N, N—ジ メチルホルムアミ ド （3 0m l ) の混合物を 7 0°C下 4時間かき混ぜた。 反応 混合物に水 （5 0m l ) を加え、 酢酸ェチル （4 0m l X 2) で抽出した。 有 機層を食塩水で洗浄し、 乾燥 （Mg S04) 後、 ろ過し、 濃縮した。 残留物を シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチルーへキサン （1 : 3、 v/v) で溶出して、 1—イソプロピル一 3— (キノリン一 2—ィルメ トキ シ） 一 1 H—ピラゾール— 5—カルボン酸メチルを無色結晶 （3. 53 g、 収 率 74 %) として得た。 融点 64〜 65 °C。
参考例 22
1—イソプロピル一 3— （キノリン一 2—ィルメ トキシ） 一 1 H—ピラゾー ルー 5—カルボン酸メチル （3. 53 g) のテトラヒ ドロフラン （50m l ) 溶液に水冷下ジイソプチルアルミニウムヒ ドリ ド 1. 5 Mトルエン溶液 （1 8. Om l ) を 1 5分間で加えた。 室温下 30分間かき混ぜた後、 反応混合物にェ タノ一ル （20m l ) および飽和塩化アンモニゥム水 （4. Om l ) を加え、 析出した固体をろ別し、 アセ トンで洗浄した。 ろ液を濃縮し、 酢酸ェチル （3 Om l ) を加え、 乾燥 （Mg S04) 後、 ろ過した。 ろ液を濃縮して得られた 粗結晶をジイソプロピルエーテルで洗い込みながら濾取し、 乾燥し、 [ 1一^ r ソプロピル一 3— (キノリン一 2—ィルメ トキシ） 一 1 H—ピラゾールー 5— ィル] メタノールを無色結晶 （2. 90 g、 収率 90%) として得た。 融点 1 37〜 1 38°C。
参考例 23
5—ベンジルォキシ一 1ーィソプロピル一 1 H—ピラゾール一 3—力ルボン 酸メチル （4. 8 7 g) を氷冷下水素化アルミニウムリチウム （0. 84 g) のテトラヒ ドロフラン （25m l ) 懸濁液に 20分間で加えた後、 室温下 30 分間かき混ぜた。 反応混合物にエタノール （1 0m l ) をゆっく り加えた後、 水 （2. 5m l ) を加えた。 析出した固体をろ別し、 アセ トンで洗浄した。 ろ 液を濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 酢酸ェチル一へキサン （1 ： 2、 v/v) で溶出して、 （5—ベンジルォキシ 一 1—ィソプロピル一 1 H—ビラゾール一 3—ィル） メタノールを無色油状物 (3. 1 9 g、 収率 73%) として得た。 - NMR (300 MHz, CDC13) δ ： 1.39 (6 H, d, J = 7.0 Hz), 2.44 (1 H， t, J = 5.9 Hz), 4.50 (1 H, septet, J = 6.8 Hz), 4.57 (1 H, d, J = 5.8 Hz), 5.07 (2 H, s)， 5.58 (1 H, s), 7.30 ― 7.43 (5 H， m)。
参考例 2 4
( 5—ベンジルォキシー 1 一^ f ソプロピル一 1 H—ピラゾールー 3—ィル） メタノール （3. 1 9 g ) 、 二酸化マンガン （1 5. 0 g ) およびテトラヒ ド 口フラン （5 0 m l ) の混合物を室温下 1晚かき混ぜた。 二酸化マンガンをろ 別し、 アセトンでよく洗浄した。 ろ液を濃縮し、 5—ベンジルォキシ一 1—ィ ソプロピル一 1 H—ピラゾールー 3 _カルバルデヒ ドの黄色油状物 （2. 5 9 g) を得た。
得られた黄色油状物およびジェチルホスホノ酢酸ェチル （2. 6 0 g ) のテ トラヒ ドロフラン （5 m l ) 溶液を水素化ナトリウム 6 0 %油状物 （0. 5 0 g) の N, N—ジメチルホルムアミ ド （2 0m l ) 懸濁液に氷冷下 1 5分間で 加えた後、 室温下 1時間かき混ぜた。 反応混合物に水 （5 0m l ) を加え、 齚 酸ェチル （5 0 m l X 2) で抽出した。 有機層を食塩水で洗浄し、 乾燥 （M g so4) 後、 ろ過し、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一に付し、 酢酸ェチルーへキサン （1 : 4、 v/w) で溶出して、 （2 E) — 3 - ( 5—ベンジルォキシー 1—イソプロピル一 1 H—ピラゾール一 3—ィ ル） プロペン酸ェチルを無色油状物 （2. 7 5 g、 収率 6 7 %) として得た。 'H-NMR (300 MHz, CDC13) δ ： 1.30 (3 Η, t, J = 7. 1 Hz), 1.43 (6 H, d, J = 6.6 Hz), 4.22 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 4.55 (1 H, septet, J = 6.7 Hz), 5.09 (2 H, s)， 5.78 (1 H， s) , 6.24 (1 H, d, J = 15.8 Hz), 7.34 - 7.46 (5 H, m) , 7.59 (1 H, d, J = 15.6 Hz；)。
参考例 2 5
( 2 E) - 3 - ( 5—ベンジルォキシ一 1 一イソプロピル一 1 H—ピラゾー ル— 3—ィル） プロペン酸ェチル （2. 7 5 g) 、 1 0 %パラジウム—炭素 (0. 5 5 g) およびエタノール （2 0 m l ) の混合物を 5 0°C、 水素雰囲気 下 5時間かき混ぜた。 触媒をろ別後、 ろ液を濃縮し、 3— (4 , 5—ジヒ ドロ — 1—ィソプロピル一 5—ォキソ一 1 H—ピラゾールー 3—ィル） プロピオン 酸ェチルを黄色油状物 （1. 9 7 g、 収率 9 9%) として得た。 NMR (300 MHz, CDC13) δ ： 1.23 — 1.50 (9 Η, m) , 2.62 - 2.76 (4 H, m)， 3.21 (2 H, s), 4.16 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 4.38 (1 H, septet, J = 6.7 Hz：)。 参考例 2 6
3 - (4， 5—ジヒ ドロ一 1—イソプロピル一 5—ォキソ一 1 H—ピラゾー ル— 3—ィル） プロピオン酸ェチル （1. 9 7 g) 、 炭酸カリゥム （2. 4 0 g) 、 2—クロロメチルキノリン塩酸塩 （2. 0 5 g ) および N, N—ジメチ ルホルムアミ ド （2 0m l ) の混合物を 7 0°C下 1晚かき混ぜた。 反応混合物 に水 （3 0m l ) を加え、 酢酸ェチル （3 0m l X 2) で抽出した。 有機層を 食塩水で洗浄し、 乾燥 （Mg S04) 後、 ろ過し、 濃縮した。 残留物をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル一へキサン （1 : 1、 vZ V ) で溶出して、 3— [ 1—ィソプロピル一 5 - (キノリン一 2—ィルメ トキ シ） — 1 H—ピラゾール _ 3 _ィル] プロピオン酸ェチルを黄色油状物 （1. 5 8 g、 収率 4 9 %) として得た。 -NMR (300 MHz, CDC13) δ : 1.21 (3 Η, t, J = 7.2 Hz), 1.46 (6 H, d, J = 6.9 Hz), 2.55 ― 2.64 (2 H, m) , 2.80 ― 2.90 (2 H， m)， 4.10 (2 H， q， J = 7.2 Hz), 4.57 (1 H, septet, J = 6.8 Hz), 5.35 (2 H, s), 5.38 (1 H, s) , 7.54 - 7.63 (2 H， m)， 7.72 - 7.88 (2 H, m) , 8.08 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 8.22 (1 H, d, J = 8.4 Hz)。
参考例 2 7
3— [1—ィソプロピル一 5— (キノリン一 2—ィルメ トキシ） _ 1 H—ピ ラゾール一 3—ィル] プロピオン酸ェチル （ 1. 5 8 g) のテトラヒ ドロフラ ン （2 Om 1 ) 溶液に氷冷下ジイソプチルアルミニウムヒ ドリ ド 1. 5Mトノレ ェン溶液 （ 7. 2m l ) を 1 5分間で加えた。 室温下 3 0分間かき混ぜた後、 反応混合物にエタノール （ 1 0m l ) および飽和塩化アンモニゥム水 （1. 8 m l ) を加え、 析出した固体をろ別し、 アセ トンで洗浄した。 ろ液を濃縮し、 酢酸ェチル （3 0m l ) を加え、 乾燥 （Mg S04) 後、 ろ過した。 ろ液を濃 縮し、 3— [ 1 Tソプロピル一 5— （キノ リン一 2—ィルメ トキシ） 一 1 —ピラゾール一 3—ィル] プロパン一 1—オールを黄色油状物 （ 1. 2 8 g、 収率 9 1 %) として得た。 -NMR (300 MHz, CDC13) δ : 1.45 (6 Η, d, J = 6.6 Hz), 1.80 - 1.94 (2 H, m) , 2.66 (2 H, t, J = 6.7 Hz), 3.63 - 3.75 (3 H, m), 4.57 (1 H， septet, J = 6.8 Hz), 5.36 (2 H, s) , 5.38 (1 H, s), 7.52 ― 7.63 (1 H, m), 7.70 - 7.90 (2 H, m) , 8.08 (1 H， d J = 8.4 Hz), 8.22 (1 H, d, J = 8.4 Hz)。
参考例 2 8
3— (3—ヒ ドロキシ一 1ーィソプロピル一 1 H—ピラゾール一 5—ィル） プロピオン酸ェチル （2. O O g) 、 炭酸カリ ウム （ 2. 70 g) 、 2—クロ ロメチルキノ リン塩酸塩 （2. 1 0 g) および N, N—ジメチルホルムアミ ド ( 1 5m l ) の混合物を 70°C下 1晚かき混ぜた。 反応混合物に水 （3 0m 1 ) を加え、 酢酸ェチル （3 0m I X 2) で抽出した。 有機層を食塩水で洗浄 し、 乾燥 （Mg S04) 後、 ろ過し、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一に付し、 酢酸ェチル一へキサン （1 ： 2、 v/v) で溶出し て、 3— [ 1一イソプロピル一 3— (キノ リン一 2—ィルメ トキシ） 一 1 H— ピラゾール一 5 fル] プロピオン酸ェチルを黄色油状物 （2. 2 5 g、 収率 6 9 %) として得た。 H- NMR (300 MHz, CDC13) δ ： 1.24 (3 Η, t, J = 7.1 Hz), 1.41 (6 H， d, J = 6.6 Hz), 2.54 - 2.68 (2 H, m) , 2.80 - 2.94 (2 H, m), 4.13 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 4.32 (1 H, septet, J = 6.6 Hz)， 5.43 (2 H， s) , 5.49 (1 H, s) , 7.48 - 7.58 (1 H, m) , 7.65 - 7.86 (3 H, m), 8.07 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 8.17 (1 H, d, J = 8.4 Hz)。
参考例 2 9 3— [ 1—ィソプロピル一 3— （キノリン一 2 Tルメ トキシ） 一 1 H—ピ ラゾールー 5—ィル] プロピオン酸ェチル （2. 2 5 g) のテトラヒ ドロフラ ン （3 0m l ) 溶液に氷冷下ジィソブチルアルミニウムヒ ドリ ド 1. 5Mトル ェン溶液 （ 1 0. 2m l ) を 1 5分間で加えた。 室温下 3 0分間かき混ぜた後、 反応混合物にエタノール （2 0m ) および飽和塩化アンモニゥム水 （2. 4 m l ) を加え、 析出した固体をろ別し、 アセトンで洗浄した。 ろ液を濃縮して 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 酢酸ェチル一 へキサン （4 ： 1、 v/v) で溶出して、 3 _ [ 1—イソプロピル一 3— （キ ノリン一 2—ィルメ トキシ） 一 1 H—ピラゾール一 5—ィル] プロパン一 1― オールを無色油状物 （1. 6 9 g、 収率 8 5%) として得た。 -NMR (300 MHz, CDC13) δ : 1.40 (6 Η, d, J = 6.6 Hz), 1.57 (1 H, brs)， 1.80 - 1.92 (2 H, m), 2.65 (2 H， t, J = 7.7 Hz), 3.71 (2 H, brs), 4.30 (1 H, septet, J = 6.5 Hz) , 5.43 (2 H, s)， 5.49 (1 H, s) , 7.48 - 7.56 (1 H, m)， 7.66 - 7.84 (3 H, m)， 8.05 (1 H， d， J = 8.4 Hz), 8.16 (1 H, d， J = 8.4 Hz；)。
参考例 3 0
3一ベンジルォキシ一 1—ィソプロピル一 1 H—ピラゾール一 5一力ルボン 酸メチル （2 2. 1 6 g) を氷冷下水素化アルミニウムリチウム （3. 9 0 g) のテトラヒ ドロフラン （80m l ) 懸濁液に 3 0分間で加えた後、 室温下 3 0分間かき混ぜた。 反応混合物にエタノール （3 0m l ) をゆっく り加えた 後、 水 （1 1 m l ) を加えた。 析出した固体をろ別し、 アセトンで洗浄した。 ろ液を濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラム.ク口マトグラフィ一に付し、 酢酸ェチル一へキサン （1 ： 1、 V v) で溶出して、 （3—ベンジルォキシ — 1—イソプロピル一 1 H—ビラゾール一 5—ィル） メタノールを無色結晶 ( 1 7. 7 1 g、 収率 8 7%) として得た。 融点 8 1〜8 2°C。
参考例 3 1 (3—ベンジルォキシー 1ーィソプロピル一 1 H—ピラゾールー 5—ィル） メタノール （1 1. 0 g) 、 二酸化マンガン （4 5. 0 g) およびテトラヒ ド
ί 口フラン （ 1 0 0m l ) の混合物を室温下 1晚かき混ぜた。 二酸化マンガン (4 5. 0 g) を追加し、 5 0°C下 7時間かき混ぜた。 二酸化マンガンをろ別 し、 アセトンでよく洗浄した。 ろ液を濃縮して得られた残留物をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチルーへキサン （ 1 : 2、 v/y) で 溶出して、 3—ベンジルォキシ一 1—ィソプロピル一 1 H—ピラゾールー 5 - カルバルデヒ ドの黄色油状物 （6. 3 0 g) を得た。
得られた黄色油状物およびジェチルホスホノ酢酸ェチル （6. 4 0 g) のテ トラヒ ドロフラン （ 1 Om 1 ) 溶液を水素化ナトリウム 6 0%油状物 （1. 2 4 g) の N， N—ジメチルホルムアミ ド （5 0m l ) 懸濁液に氷冷下 2 0分間 で加えた後、 室温下 3 0分間かき混ぜた。 反応混合物に水 （5 0m l ) を加え、 酢酸ェチル （5 0m l X 2) で抽出した。 有機層を食塩水で洗浄し、 乾燥 （M g so4) 後、 ろ過し、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一に付し、 酢酸ェチルーへキサン （1 ： 6、 v/v) で溶出して、 （2 E) — 3— (3—ベンジルォキシー 1—プロピル一 1 H—ピラゾール一 5—ィル） プロペン酸ェチルを無色結晶 （6. 5 7 g、 収率 4 7%) として得た。 融点 5 8〜 5 90C。
参考例 3 2
(2 E) - 3 - ( 3—ベンジルォキシ一 1一イソプロピル一 1 H—ピラゾー ノレ一 5—ィル） プロペン酸ェチル （6. 5 7 g) 、 1 0%パラジウム一炭素
( 1. 3 g) およびエタノール （ 3 5m l ) の混合物を室温、 水素雰囲気下 5 時間かき混ぜた。 触媒をろ別後、 ろ液を濃縮し、 3— （3—ヒ ドロキシ一 1一 イソプロピル— 1 H—ピラゾール— 5—ィル） プロピオン酸ェチルを無色結晶 (4. 2 7 g、 収率 9 0%) として得た。 融点 1 1 9〜 1 20°C。
参考例 3 3 3— （ 3—ヒ ドロキシ一 1—ィソプロピル一 1 H—ピラゾール一 5—ィル） プロピオン酸ェチル （0. 6 2 g) を水素化ナトリウム 6 0%油状物 （0. 1 3 g) の N, N—ジメチルホルムアミ ド （6m l ) 懸濁液に加えた後、 室温下 1 0分間かき混ぜた。 次いで 2—クロ口キノリン （0. 5 0 g) を加え、 1 1 0°C下 1晚かき混ぜた。 反応混合物に水 （20m l ) を加え、 酢酸ェチル （3 Om 1 X 2) で抽出した。 有機層を食塩水で洗浄し、 乾燥 （Mg S 04) 後、 ろ過し、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢 酸ェチル—へキサン （1 : 2、 v/v) で溶出して、 3— [ 1—イソプロピル — 3— (キノ リン一 2—ィルォキシ） 一 1 H—ピラゾール一 5—ィル] プロピ オン酸ェチルを黄色油状物 （0. 3 8 g、 収率 4 1 %) として得た。 -NMR (300 MHz, CDC13) δ : 1.27 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 1.50 (6 H, d, J = 6.6 Hz), 2.68 - 2.77 (2 H, m) , 2.95 - 3.05 (2 H, m) , 4.18 (2 H， q, J = 7.1 Hz), 4.45 (1 H, septet, J = 6.6 Hz), 6.21 (1 H， s) , 7.15 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 7.40 - 7.47 (1 H, m) , 7.60 - 7.67 (1 H, m) , 7.74 - 7.80 (1 H, m) , 7.84 - 7.90 (1 H, ra) , 8.10 (1 H, d, J = 8.4 Hz：)。
参考例 34
3 - [ 1—イソプロピル一 3— (キノ リン一 2—ィルォキシ） 一 1 H—ビラ ゾール一 5—ィル] プロピオン酸ェチル （0. 3 8 g) のテ トラヒ ドロフラン ( 1 Om 1 ) 溶液に氷冷下ジイソプチルアルミニウムヒ ドリ ド 1. 5Mトルェ ン溶液 （1. 9m l ) を 5分間で加えた。 室温下 3 0分間かき混ぜた後、 反応 混合物にエタノール （ 1 0m l ) および飽和塩化アンモニゥム水 （0. 5 m 1 ) を加え、 析出した固体をろ別し、 アセ トンで洗浄した。 ろ液を濃縮し、 酢 酸ェチル （3 0m l ) を加え、 乾燥 （Mg S04) 後、 ろ過した。 ろ液を濃縮 し、 3— [ 1—イソプロピル一 3— (キノ リン一 2—ィルォキシ） 一 1 H—ピ ラゾールー 5—ィル] プロパン— 1一オールを無色油状物 （0. 3 3 g、 収率 q u a n t . ) として得た。 ^-NMR (300 MHz, CDC13) 6 : 1.49 (6 H， d, J = 6.6 Hz), 1.61 (1 H, brs), 1.88 - 2.05 (2 H， m) , 2.78 (2 H, t, J = 7.7 Hz), 3.72 - 3.83 (2 H, m) , 4.43 (1 H, septet, J = 6.6 Hz), 6.19 (1 H， s), 7.15 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 7.37 - 7.48 (1 H， m) , 7.57 - 7.92 (3 H, m) , 8.09 (1 H, d, J = 8.8 Hz)。
参考例 3 5
3—イソプロポキシ一 1 H—ピラゾール一 5—カルボン酸メチル （1 1. 0 8 g) 、 2 , 4—ジク口口ベンジルクロリ ド （ 1 3. 0 g ) 、 炭酸力リゥム ( 1 0. 0 0 g ) および N, N—ジメチルホルムァミ ド （8 0m l ) の混合物 を室温下 1晚かき混ぜた。 反応混合物に水 （1 0 0m l ) を加え、 酢酸ェチル ( 1 0 Om 1 X 2) で抽出した。 有機層を食塩水で洗浄し、 乾燥 （M g S O 4) 後、 ろ過し、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに 付し、 酢酸ェチル一へキサン （1 ： 8力 ら 1 ： 2、 vZv) で溶出して、 1— (2， 4—ジクロロベンジル） 一 3 _イソプロポキシ一 1 H—ピラゾールー 5 —カルボン酸メチル （参考例 3 5 a ) ( 1 3. 6 8 g、 収率 6 6 %) を無色油 状物として得た。 -NMR (300 MHz, CDC13) δ : 1.34 (6 Η, d, J = 5.8
Hz), 3.81 (3 H, s)， 4.72 (1 H, septet, J = 6.2 Hz) , 5.67 (2 H, s), 6.28 (1 H， s)， 6.54 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 7.12 (1 H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.38 (1 H, d, J = 2.2 Hz)。
次いで、 1— (2, 4—ジクロ口ベンジル） 一 5—イソプロポキシ一 1 H— ピラゾール一 3—カルボン酸メチル （参考例 3 5 b) (6. O O g、 収率 2 9%) を無色結晶として得た。 融点 8 9〜9 0°C。
参考例 3 6
1一 （2， 4—ジクロロベンジル） 一 3—イソプロポキシ一 1 H—ピラゾー ルー 5—カルボン酸メチル （ 1 3. 6 8 g ) のテトラヒ ドロフラン （4 0m 1 ) 溶液を氷冷下、 水素化アルミニウムリチウム （ 1. 9 O g) のテトラヒ ド 口フラン （70m l ) 懸濁液に 4 5分間で加えた後、 3 0分間かき混ぜた。 反 応混合物にエタノール （ 20m l ) 、 次いで飽和塩化アンモニゥム水 （7. 0 m l ) を加え、 析出した無機物をろ別し、 アセ トンで洗浄した。 残留物に酢酸 ェチル （1 0 Om 1 ) を加え、 乾燥 （Mg S04) 後、 ろ過し、 濃縮し、 [ 1 一 （2, 4—ジクロロベンジル） 一 3—イソプロポキシ一 1 H—ピラゾール一 5一^ Tル] メタノールを無色結晶 （1 2. 0 5 g、 収率 9 6%) として得た。 融点 8 9〜 9 0 °C。
参考例 3 7
ジメチルスルホキシド （ 1 0. 8m l ) のジクロロメタン （ 1 0 0m l ) 溶 液を— 7 0 °Cに冷却し、 塩化ォキサリル （6. 7 0m l ) を 2 0分間で加えた 後、 2 0分間かき混ぜた。 次いで [ 1— (2， 4—ジクロロベンジル） 一 3— イソプロポキシ _ 1 H—ピラゾール一 5—ィル] メタノール （ 1 2. 0 5 g ) のジクロロメタン （1 5m l ) 溶液を 20分間で加えた後、 3 0分間かき混ぜ た。 反応混合物にトリェチルァミン （2 9m l ) を 1 0分間で加えた後、 室温 までゆっく り昇温した。 反応混合物に 1規定塩酸 （1 00m l ) を加え、 ジク ロロメタン層を分離後、 濃縮し、 残留物を得た。 一方、 水層を酢酸ェチル （1 0 0m l ) で抽出し、 先の残留物と合わせた。 有機層を食塩水で洗浄し、 乾燥 (Mg S04) 後、 ろ過し、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一に付し、 酢酸ェチルーへキサン （1 ： 6、 v/v) で溶出して、 1— (2， 4—ジクロロベンジル） 一 3—イソプロポキシ一 1 H—ピラゾール一 5 一カルバルデヒ ドを黄色油状物 （ 1 1. 3 7 g、 収率 9 5 %) として得た。 ^-NMR (300 MHz, CDC13) δ ： 1.35 (6 Η, d, J = 6.2 Hz), 4.76 (1 H， septet, J = 6.1 Hz), 5.64 (2 H, s), 6.31 (1 H, s), 6.60 (1 H, d, J = 8.4 Hz) , 7.13 (1 H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz) , 7.39 (1 H, d， J = 2.2 Hz), 9.74 (1 H, s)。
参考例 3 8
1— (2, 4—ジクロ口ベンジル） 一 3—イソプロポキシ一 1 H—ピラゾー ル一 5—力ノレバルデヒ ド （ 1 1. 3 7 g) およびジェチノレホスホノ酢酸ェチノレ (8. 9 5 g) のテトラヒ ドロフラン （4 0m l ) 溶液を水素化ナトリウム 6 0%油状物 （1. 7 5 g) の N, N—ジメチルホルムアミ ド （1 4 0m l ) 懸 濁液に氷冷下 4 0分間で加えた後、 室温下 3 0分間かき混ぜた。 反応混合物に 水 （2 00m l ) を加え、 酢酸ェチル （1 0 Om 1 X 2) で抽出した。 有機層 を食塩水で洗浄し、 乾燥 （Mg S O4) 後、 ろ過し、 濃縮した。 残留物をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル一へキサン （ 1 : 6、 V /v) で溶出して、 （2 E) — 3— [ 1 - (2， 4—ジクロロベンジル） _ 3 一^ Γソプロボキシ一 1 H—ピラゾール— 5—ィル] プロペン酸ェチルを黄色油 状物 （1 2. 7 8 g、 収率 9 2%) として得た。 - NMR (300 MHz, CDC13) δ : 1.30 (3 H， t, J = 6.9 Hz), 1.34 (6 H, d, J = 6.2 Hz), 4.23 (2 H: q, J = 7.2 Hz), 4.72 (1 H, septet, J = 6.4 Hz), 5.33 (2 H, s)，
6.00 (1 H, s), 6.27 (1 H, d, J = 15.9 Hz), 6.66 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 7.15 (1 H, dd, J = 8.2, 1.8 Hz), 7.35 ― 7.45 (2 H， m)。
参考例 3 9
(2 E) - 3 - [ 1— (2, 4—ジクロロベンジル） 一 3—イソプロポキシ — 1 H—ピラゾールー 5—ィル] プロペン酸ェチル （1 2. 7 8 g) 、 5 %パ ラジウム一炭素 （1. O g) およびテトラヒ ドロフラン （8 0m l ) の混合物 を室温、 水素雰囲気下 6時間かき混ぜた。 触媒をろ別後、 ろ液を濃縮し、 残留 物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチルーへキサン
( 1 ： 6、 v/v) で溶出して、 3— [1— (2, 4—ジクロロベンジル） 一 3—イソプロポキシ一 1 H—ピラゾールー 5 _ィル] プロピオン酸ェチルを淡 黄色油状物 （1 1. 3 7 g、 収率 8 9 %) として得た。 lH-NMR (300 MHz, CDC13) δ : 1.24 (3 Η, t, J = 7.2 Hz), 1.33 (6 H， d, J = 6.2 Hz), 2.47 - 2.64 (2 H, m), 2.69 - 2.85 (2 H， m) , 4.12 (2 H， q, J = 7.2 Hz), 4.63 - 4.80 (1 H， m) , 5.18 (2 H, s), 5.52 (1 H， s), 6.56 (1 H， d, J = 8.5 Hz), 7.15 (1 H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 7.38 (1 H, d, J = 2.1 Hz)。
参考例 40 3 - (3—イソプロピル一 1 H—ピラゾール一 5—ィル） プロピオン酸ェチ ノレ （ 1. 2 2 g ) 、 2， 4ージクロ口ベンジルクロリ ド （0. 8 2m l ) 、 炭 酸カリウム （0. 7 5 g) および N， N—ジメチルホルムアミ ド （ 1 0m l ) の混合物を 80°C下 1晚かき混ぜた。 反応混合物に水 （1 5m l ) を加え、 酢 酸ェチル （20m l X 2) で抽出した。 有機層を食塩水で洗浄し、 乾燥 （M g so4) 後、 ろ過し、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一に付し、 酢酸ェチルーへキサン （1 : 7、 v/v) で溶出して、 3— [ 1— (2, 4—ジクロロベンジル） 一 3—イソプロポキシ _ 1 H—ピラゾール一 5 Tル] プロピオン酸ェチルを黄色油状物 （1. 1 2 g、 収率 54%) として 得た。 - NMR (300 MHz, CDC13) S : 1.24 (3 H， t, J = 7.1 Hz), 1.33 (6 H, d, J = 5.8 Hz), 2.50 - 2.63 (2 H, m), 2.70 - 2.82 (2 H， ra), 4.12 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 4.70 (1 H， septet, J = 6.2 Hz) , 5.18 (2 H, s), 5.52 (1 H, s)， 6.56 (1 H, d, J = 8.0 Hz), 7.15 (1 H, dd， J = 8.4， 2.2 Hz), 7.38 (1 H, d, J = 2.2 Hz：)。
参考例 4 1
3 - [ 1— ( 2, 4—ジクロロベンジル） 一 3—イソプロポキシ一 1 H—ピ ラゾール一 5—ィル] プロピオン酸ェチル （ 1. 1 2 g) のテトラヒ ドロフラ ン （1 5m l ) 溶液に氷冷下ジィソプチルアルミニウムヒ ドリ ド 1. 5Mトノレ ェン溶液 （5. Om l ) を 1 0分間で加えた。 室温下 3 0分間かき混ぜた後、 反応混合物にエタノール （ 1 0m l ) および飽和塩化アンモニゥム水 （ 1. 1 m l ) を加え、 析出した固体をろ別し、 アセトンで洗浄した。 ろ液を濃縮し、 酢酸ェチル （3 0m l ) を加え、 乾燥 （Mg S04). 後、 ろ過した。 ろ液を濃 縮し、 3— [ 1— (2, 4—ジクロロベンジル） 一 3—^ Tソプロポキシ一 1 H ーピラゾール一 5—ィル] プロパン一 1—オールを無色結晶 （ 1. 00 g、 収 率 q u a n t . ) として得た。 融点 5 1〜 5 2°C。
参考例 4 2 2 ' ， 4， 一ジクロロァセトフエノン （3. 0 g) のメタノール （1 5m
1 ) 溶液に氷冷下水素化ホウ素ナトリウム （0. 3 3 g) をゆつく り加えた。 室温下 3 0分間かき混ぜた後、 水 （3 0m l ) を加え、 酢酸ェチル （3 0m l X 2) で抽出した。 有機層を食塩水で洗浄し、 乾燥 （Mg S Oj 後、 ろ過し、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムク マトグラフィーに付し、 酢酸ェチル —へキサン （2 ： 1、 vZv) で溶出して、 1— (2 , 4—ジクロ口フエ二 ノレ） エタノールを無色油状物 （3. 00 g、 収率 9 9 %) として得た。 - NMR (300 MHz, CDC13) 6 : 1.47 (3 H, d, J = 6.2 Hz), 1.94 (1 H, d, J = 3.6 Hz), 5.25 (1 H, qd, J = 6.3, 3.9 Hz), 7.23 - 7.37 (2 H, m) , 7.55 (1 H, d, J = 8.0 Hz)。
参考例 4 3
1— (2, 4—ジクロ口フエニル） ェタノ一ノレ （ 3. 0 0 g ) の トノレエン ( 1 Om 1 ) 溶液に塩化チォニル （2. 4 0m l ) を加え、 8 0°C下 3時間か き混ぜた。 室温まで冷却し、 酢酸ェチル （3 0m l ) を加えた。 有機層を食塩 水、 炭酸水素ナトリウム水、 食塩水の順に洗浄し、 乾燥 （Mg S04) 後、 ろ 過した。 ろ液を濃縮し、 2, 4—ジクロロ一 1一 （1—クロロェチル） ベンゼ ンを無色油状物 （3. 0 3 g、 収率 9 2%) として得た。 Ή-NMR (300 MHz, CDC13) 6 : 1.80 (3 H, d, J = 6.9 Hz), 5.50 (1 H， q, J = 6.8 Hz), 7.25 - 7.39 (2 H, m) , 7.57 (1 H， d, J = 8.4 Hz)0
参考例 44
3—イソプロポキシ一 1 H—ピラゾール一 5—力ルボン酸メチル （2. 5 0 g) 、 炭酸カリウム （2. O O g) 、 2， 4ージグロ口一 1— ( 1一クロロェ チル） ベンゼン （3. 0 3 g) および N, N—ジメチルホルムアミ ド （ 1 5m 1 ) の混合物を 1 00°C下 24時間かき混ぜた。 反応混合物に水 （3 0m l ) を加え、 酢酸ェチル （3 0m I X 2) で抽出した。 有機層を食塩水で洗浄し、 乾燥 （Mg S0.4) 後、 ろ過し、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一に付し、 酢酸ェチル—へキサン （1 ： 6から 1 ： 3、 V /ν) で 溶出して、 1— [1— (2, 4—ジクロロフエニル） ェチル] 一 3—イソプロ ポキシ一 1 H—ピラゾールー 5—カルボン酸メチル （参考例 4 4 a ) ( 1. 9 i
2 g、 収率 3 9 %) を無色油状物として得た。 - NMR (300 MHz, CDC13) δ : 1.38 (6 H， d, J = 6.0 Hz), 1.80 (3 H, d, J = 6.8 Hz), 3.80 (3 H s), 4.69 (1 H, septet, J = 6.2 Hz), 6.26 (1 H, s), 6.65 (1 H， q, J = 7.0 Hz), 7.01 (1 H， d， J = 8.4 Hz)， 7.13 (l H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 7.35 (1 H, d, J = 2.2 Hz)。
次いで、 1— [ 1— (2， 4—ジクロロフエニル） ェチル] 一 5—イソプロ ポキシ— 1 H—ピラゾールー 3—カルボン酸メチル （参考例 44 b) ( 1. 1 4 g、 収率 2 3%) を無色油状物として得た。 - NMR (300 MHz, CDC13)
8 ： 1.11 (3 H, d， J = 6.0 Hz), 1.33 (3 H， d, J = 6.0 Hz), 1.84 (3 H: d, J = 6.9 Hz), 3.92 (3 H, s) , 4.33 (1 H， septet, J = 6.2 Hz), 5.92 (1 H, q, J = 7.1 Hz), 6.06 (1 H, s)， 7.11 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 7.15 (1 H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.36 (1 H, dd, J = 1.8, 0.6 Hz)。
参考例 4 5
1— [ 1—一 （2， 4—ジクロロフエニル） ェチル] — 3—イソプロポキシ一 1 H—ピラゾーノレ一 5—力ノレボン酸メチノレ （ 1. 9 2 g) のテトラヒ ドロフラ ン （2 0m l ) 溶液に氷冷下ジイソプチルアルミニウムヒ ドリ ド 1. 5Mトル ェン溶液 （9. 3m l ) を 1 5分間で加えた後、 室温下 3 0分間かき混ぜた。 反応溶液にエタノール （20m l ) 、 次いで飽和塩化アンモニゥム水 （2. 0 m l ) を加えた。 析出した無機物をろ別し、 アセ トンで洗浄した。 ろ液を濃縮 し、 酢酸ェチル （3 0m l ) を加え、 乾燥 （Mg S04) 後、 ろ過し、 ろ液を 濃縮し、 { 1一 [ 1 - ( 2, 4—ジクロ口フエニル） ェチル] — 3—イソプロ ポキシ _ 1 H—ピラゾール一 5—ィル } メタノールを無色結晶 （1. 4 8 g、 収率 8 4%) として得た。 - NMR (300 MHz, CDC13) δ : 1.37 (6 H, d, J = 6.3 Hz), 1.53 (1 H， t, J = 5.7 Hz), 1.80 (3 H, d, J = 6.9 Hz), W
4.50 (2 H, d, J = 5.4 Hz), 4.67 (1 H， septet, J = 6.1 Hz), 5.66 (1
H, s)， 5.86 (1 H, q, J = 6.9 Hz), 7.17 (1 H, dd， J = 8.6, 2.0 Hz)， 7.29 (1 H， d, J = 8.4 Hz), 7.35 (1 H, dd， J = 1.8, 0.3 Hz)。
参考例 46
ジメチルスルホキシド （ 1. 3 Om 1 ) のジクロロメタン （ 1 5 m 1 ) 溶液 を一 7 0°Cに冷却し、 塩化ォキサリル （0. 7 9m l ) を 1 5分間で加えた後 20分間かき混ぜた。 次いで { 1ー .[ 1— (2, 4ージクロ口フエニル） ェチ ル] — 3—イソプロポキシ一 1 H—ピラゾールー 5—ィル } メタノール （ 1. 4 8 g) のジクロロメタン （2m l ) 溶液を 1 0分間で加えた後、 2 0分間か き混ぜた。 反応混合物にトリェチルァミン （3. 5m l ) を 1 0分間で加えた 後、 室温までゆっく り昇温した。 反応混合物を濃縮して得られた残留物をシリ 力ゲルショートカラム （酢酸ェチル一へキサン = 2 ： 1、 ν/ν) を通した。 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 酢酸ェチルー へキサン （ 1 ： 6、 v/v) で溶出して、 1一 [ 1— (2 , 4—ジクロロフエ ニル） ェチル] — 3 _イソプロポキシ一 1 H—ピラゾールー 5—カルバルデヒ ドを無色油状物 （1. 4 1 g、 収率 9 6%) として得た。 - NMR (300 MHz, CDC13) δ : 1.37 (6 H, d, J = 6.3 Hz), 1.38 (1 H, d, J = 6.0 Hz),
I.81 (3 H, d， J = 6.9 Hz), 4.73 (1 H, septet, J = 6.1 Hz), 6.26 (1 H, s), 6.55 (1 H， q, J = 7.0 Hz), 7.06 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 7.14 (1 H, dd, J = 8.3, 2.0 Hz), 7.35 (1 H， d, J = 1.8 Hz), 9.68 (1 H, s)。
参考例 4 7
1— [ 1 - (2, 4—ジクロロフエニル） ェチル] — 3—イソプロポキシ一 1 H—ピラゾール一 5—カルバルデヒ ド （ 1. 4 1 g) およびジェチルホスホ ノ酢酸ェチル （ 1. 1 0 g) のテトラヒ ドロフラン （2m 1 ) 溶液を水素化ナ トリウム 6 0%油状物 （0. 2 1 g) の N， N—ジメチルホルムァミ ド （1 0 m l ) 懸濁液に氷冷下 1 0分間で加えた後、 室温下 3 0分間かき混ぜた。 反応 混合物に水 （2 0m l ) を加え、 酢酸ェチル （3 0m l X 2) で抽出した。 有 機層を食塩水で洗浄し、 乾燥 （Mg S 04) 後、 ろ過し、 濃縮した。 残留物を シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル一へキサン （1 : 6 v/v) で溶出して、 3— { 1 - [ 1— (2, 4—ジクロロフエニル） ェチ ノレ] — 3—イソプロポキシ一 1 H—ピラゾール一 5—ィル } プロペン酸ェチル (E,Z= 7 7 2 3の混合物） を無色油状物 （ 1. 5 8 g、 収率 9 6 %) と して得た。 匪 R (300 MHz, CDC13) δ ： 1.24 — 1.45 (9 H， m)， 1.34 (6 H, d, J = 6.2 Hz), 4.22 (2 H， q, J = 7.1 Hz), 4.73 (1 H， septet, J = 6.2 Hz), 5.28 (2 H, s), 5.96 (1 H, s), 6.24 (1 H, d, J = 15.8 Hz), 7.10 ― 7.37 (5 H, m) , 7.46 (1 H, d, J = 15.8 Hz)。
参考例 4 8
3 - { 1 - [ 1— (2, 4—ジクロロフエニル） ェチル] — 3—イソプロボ キシー 1 H—ピラゾール一 5—ィル } プロペン酸ェチル （EZZ= 7 7/2 3 の混合物、 1. 5 8 g) 、 酸化白金 （0. 0 3 g) およびエタノール （ 1 5m 1 ) の混合物を室温、 水素雰囲気下 6時間かき混ぜた。 触媒をろ別後、 ろ液を 濃縮し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル一 へキサン （ 1 ： 8、 v/v) で溶出して、 3— { 1 - [ 1— (2， 4—ジクロ 口フエニル） ェチル] — 3—イソプロポキシ一 1 H—ピラゾール一 5 _イノレ} プロピオン酸ェチルを無色油状物 （1. 3 1 g、 収率 8 0%) として得た。 'H-NMR (300 MHz, CDC13) δ ： 1.23 (3 Η， t, J = 7.1 Hz), 1.35 (6 H, d, J = 6.2 Hz), 1.79 (3 H, d, J = 6.6 Hz) , 2.40 - 2.96 (4 H, m) , 4.11 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 4.65 (1 H， septet, J = 6.2 Hz) , 5.47 (1 H, s), 5.68 (1 H, q, J = 6· 9 Hz), 7.10 - 7.23 (2 H, m) , 7.35 (1 H, dd, J = 2.0, 0.8 Hz)。
参考例 4 9
3 - { 1 - [ 1— (2 , 4—ジクロロフエニル） ェチル] — 3—イソプロボ キシ— 1 H—ピラゾール _ 5—ィル } プロピオン酸ェチル （ 1. 3 1 g) のテ トラヒ ドロフラン （2 0 m l ) 溶液に氷冷下ジィソブチルアルミニウムヒ ドリ ド 1. 5 Mトルエン溶液 （6. O m l ) を 1 0分間で加えた。 室温下 3 0分間 。 かき混ぜた後、 反応溶液にエタノール （2 5 m l ) 、 次いで飽和塩化アンモニ ゥム水 （2. O m l ) を加えた。 析出した無機物をろ別し、 アセトンで洗浄し た。 ろ液を濃縮し、 酢酸ェチル （3 0 m l ) を加え、 乾燥 （M g S 04) 後、 ろ過し、 ろ液を濃縮し、 3— { 1 - [ 1— ( 2 , 4—ジクロ口フエニル） ェチ ル] 一 3—イソプロポキシ一 1 H—ピラゾール一 5—ィル } プロパン一 1ーォ ールを黄色油状物 （ 1. 1 3 g、 収率 q u a n t . ) として得た。 -NMR (300 MHz, CDC13) δ : 1.36 (6 H, d, J = 6.2 Hz), 1.26 (1 H， brs), 1.64 ― 1.84 (5 H, m) , 2.34 ― 2.72 (2 H, m)， 3.55 - 3.68 (2 H, m)， 4.66 (1 H, septet, J = 6.2 Hz), 5.49 (1 H, s), 5.66 (1 H, q, J = 6.9 Hz) , 7. 14 (1 H, dd, J = 8.7, 2. 1 Hz)， 7.22 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 7.34 (1 H， d, J = 1.8 Hz)。
参考例 5 0
3 - ( 3—イソプロポキシ _ 1 H—ピラゾールー 5 fル） プロピオン酸ェ チル （ 1. 9 7 g ) 、 炭酸力リウム （3. 0 0 g ) 、 2 - (クロロメチル） ピ リジン塩酸塩 （ 1. 7 1 g) および N, N—ジメチルホルムアミ ド （ 2 Om
1 ) の混合物を 8 0°C下 1晚かき混ぜた。 炭酸カリウム （0. 8 4 g ) 、 2— (クロロメチル） ピリジン塩酸塩 （0. 5 0 g) を追加し、 1 0 0°Cで 5時間 かき混ぜた。 反応混合物に水 （3 0 m l ) を加え、 酢酸ェチル （3 0 m l X
2) で抽出した。 有機層を食塩水で洗浄し、 乾燥 （M g S 04) 後、 ろ過し、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル —へキサン （2 ： 1、 v/v) で溶出して、 3— [ 3—イソプロポキシ一 1 —
(ピリジン一 2—ィルメチル） — 1 H—ピラゾール一 5—ィル] プロピオン酸 ェチルを黄色油状物 （ 1. 0 2 g、 収率 3 7 %) として得た。 -NMR (300 MHz, CDCI3) δ ： 1.20 - 1.40 (9 H， m) , 2.50 ― 2.67 (2 H, m) , 2.77 - 2.91 (2 H, m), 4. 12 (2 H, q, J = 7.7 Hz), 4.70 (1 H, septet, J = 6.1 Hz), 5.27 (2 H, s), 5.51 (1 H, s) , 6.84 (1 H， d, J = 7.6 Hz), 7.12 - 7.23 (1 H, m) , 7.61 (1 H， td, J = 7.7, 1.8 Hz), 8.50 - 8.58 (1 H, m)0
参考例 5 1
3— [3—イソプロポキシ一 1— (ピリジン一 2—ィルメチル） 一 1 H—ピ ラゾールー 5—ィル] プロピオン酸ェチル （ 1. 0 2 g) のテ トラヒ ドロフラ ン （1 5m l ) 溶液に氷冷下ジィソプチルアルミニウムヒ ドリ ド 1. 5Mトノレ ェン溶液 （6. Om l ) を 1 0分間で加えた。 室温下 3 0分間かき混ぜた後、 反応溶液にエタノール （ 20m l ) 、 次いで飽和塩化アンモニゥム水 （1. 5 m l ) を加えた。 析出した無機物をろ別し、 アセ トンで洗浄した。 ろ液を濃縮 し、 酢酸ェチル （3 0m l ) を加え、 乾燥 （Mg S04) 後、 ろ過し、 ろ液を 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル —メタノール （ 1 : 0から 9 5 : 5、 vZv) で溶出して、 3 _ [3—イソプ 口ポキシ一 1— (ピリジン一 2 _ィルメチル） 一 1 H—ピラゾール一 5—ィ ル] プロパン一 1一オールを黄色油状物 （0. 4 5 g、 収率 5 0%) として得 た。 — NMR (300 MHz, CDC13) 6 : 1.31 (6 H, d, J = 6.2 Hz), 1.76 - 1.92 (5 H, m)， 2.74 (2 H, t, J = 7.2 Hz), 3.59 (2 H, t, J = 5.9 Hz), 4.64 (1 H, septet, J = 6.2 Hz), 5.21 (2 H, s) , 5.50 (1 H, s), 7.10 - 7.25 (2 H, m)， 7.66 (1 H, td, J = 7.7, 1.8 Hz), 8.46 - 8.53 (1 H, m)。
参考例 5 2
3— （3 _プロポキシ— 1 H—ピラゾール一 5—ィル） プロピオン酸ェチル ( 1. 5 0 g) 、 炭酸力リウム （1. 3 0 g) 、 2, 4ージクロ口一 1— ( 1 一クロロェチル） ベンゼン （3. 5 0 g ) および N, N—ジメチルホルムアミ ド （2 0m l ) の混合物を 1 00°C下 2日間かき混ぜた。 反応混合物に水 （3 Om l ) を加え、 酢酸ェチル （3 0m I X 2) で抽出した。 有機層を食塩水で 洗浄し、 乾燥 （Mg SOj 後、 ろ過し、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチルーへキサン （1 ： 6、 v/v) で溶 出して、 3— { 1 - [ 1 - (2, 4—ジクロロフエニル） ェチル] — 3—プロ
ί ポキシ一 1 Η—ピラゾールー 5—ィル } プロピオン酸ェチルを黄色油状物 （0. 5 0 g、 収率 2 0%) として得た。 NMR (300 MHz, CDC13) 6 : 1.03 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.23 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 1.70 ― 1.90 (5 H, m) , 2.43 - 2.96 (4 H， m) , 4.04 (2 H, t, J = 6.7 Hz), 4.11 (2 H， q, J 二 7.2 Hz), 5.49 (1 H， s)， 5.68 (1 H, q, J = 6.9 Hz), 7.11 - 7.23 (2 H, m), 7.33 - 7.38 (1 H, m)。
参考例 5 3
3 - { 1 - [ 1 - ( 2 , 4ージクロ口フエニル） ェチル] — 3—プロポキシ — 1 Η—ピラゾール一 5—ィル } プロピオン酸ェチル （0. 5 0 g) のテトラ ヒ ドロフラン （ 1 0m l ) 溶液に氷冷下ジィソブチルアルミニウムヒ ドリ ド 1. 5 Mトルエン溶液 （2. 2m l ) を 1 0分間で加えた。 室温下 3 0分間かき混 ぜた後、 反応溶液にエタノール （ 1 0m l ) 、 次いで飽和塩化アンモニゥム水 (0. 6m l ) を加えた。 析出した無機物をろ別し、 アセトンで洗浄した。 ろ 液を濃縮し、 酢酸ェチル （3 0m l ) を加え、 乾燥 （Mg S 04) 後、 ろ過し、 ろ液を濃縮し、 3— { 1 - [ 1— (2 , 4—ジクロロフエニル） ェチル] — 3 —プロボキシ一 1 H—ピラゾール— 5—ィル } プロパン— 1—オールを黄色油 状物 （0. 44 g、 収率 q u a n t . ) として得た。 NMR (300 MHz,
CDC13) δ : 1.03 (3 Η, t, J = 7.5 Hz), 1.46 (1 H, brs), 1.64 ― 1.90 (7 H, m), 2.33 - 2, 72 (2 H, m) , 3.54 - 3.72 (2 H, m) , 4.05 (2 H, t, J = 6.6 Hz), 5.52 (1 H, s)， 5.66 (1 H, q, J = 6.9 Hz) , 7.10 — 7.40 (3 H, m)0
参考例 54
3—イソプロポキシ一 1 H—ピラゾール一 5—カルボン酸メチル （1 0. 6 2 g) 、 ベンジルプロミ ド （7. 54m l ) , 炭酸力リウム （8. 0 g) およ び N, N—ジメチルホルムアミ ド （5 0m l ) の混合物を室温下 1晚かき混ぜ た。 反応混合物に水 （1 0 0m l ) を加え、 酢酸ェチル （8 0m l X 2) で抽 出した。 有機層を食塩水で洗浄し、 乾燥 （Mg S 04) 後、 ろ過し、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 酢酸ェチル一へキサン ( 1 ： 6から 1 ： 2、 ν/ν) で溶出して、 1一ベンジル一 3—イソプロポキ シ一 1 Η—ピラゾ一ル— 5—カルボン酸メチル （参考例 5 4 a ) を無色油状物 ( 1 0. 9 4 g、 収率 6 9%) として得た。 lH- NMR (300 MHz, CDC13) δ ： 1.34 (6 Η， d, J = 6.2 Hz), 3.82 (3 H， s), 4.71 (1 H， septet, J = 6.2 Hz), 5.60 (2 H, s)， 6.21 (1 H, s)， 7.20 - 7.40 (5 H, m)。
次いで、 1—ベンジルー 5—ィソプロボキシ一 1 H—ピラゾール一 3—カル ボン酸メチル （参考例 5 4 b) を無色油状物 （3. 5 2 g、 収率 2 2%) とし て得た。 NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.30 (6 Η, d, J = 6.0 Hz), 3.90 (3 H, s)， 4.40 (1 H, septet, J = 6.2 Hz) , 5.21 (2 H, s)， 6.07 (1 H, s), 7.18 - 7.40 (5 H, m)。
参考例 5 5
1—ベンジル一 3—ィソプロボキシ一 1 H—ピラゾール一 5—カルボン酸メ チル （8. 5 6 g) のテトラヒ ドロフラン （5m l ) 溶液を氷冷下、 水素化ァ ノレミニゥムリチウム （1. 5 0 g) のテトラヒ ドロフラン （6 0m l ) 懸濁液 に 20分間で加えた後、 2 0分間かき混ぜた。 反応混合物にエタノール （2 0 m l ) 、 次いで飽和塩化アンモニゥム水 （4. 5 m l ) を加え、 析出した無機 物をろ別し、 アセトンで洗浄した。 残留物に酢酸ェチル （5 0m l ) を加え、 乾燥 （Mg S04) 後、 ろ過し、 濃縮し、 （1—ベンジルー 3—イソプロポキ シ一 1 H—ピラゾール一 5—ィル） メタノールを無色油状物 （7. 9 1 g、 収 率 q u a n t . ) として得た。 NMR (300 MHz, CDC13) 6 : 1.34 (6 H， d, J = 5.8 Hz), 1.67 (1 H, brs), 4.48 (2 H, brs), 4.71 (1 H, septet, J = 6.2 Hz), 5.23 (2 H, s), 5.65 (1 H, s), 7.10 - 7.38 (5 H， m)。 参考例 5 6 ジメチルスルホキシド （9. 1 0m l ) のジクロロメタン （ 1 0 0m l ) 溶 液を一 7 0 °Cに冷却し、 塩化ォキサリル （5. 6 0m l ) を 1 5分間で加えた
ί 後、 2 0分間かき混ぜた。 次いで （1—ベンジルー 3 Τソプロポキシ一 1 H —ビラゾールー 5—ィノレ） メタノール （7. 9 1 g) のジクロロメタン （2 0 m l ) 溶液を 2 0分間で加えた後、 2 0分間かき混ぜた。 反応混合物にトリエ チルァミン （2 5m l ) を 1 0分間で加えた後、 室温までゆっく り昇温した。 反応混合物に 1規定塩酸 （5 0m l ) を加え、 ジクロロメタン層を分離後、 濃 縮し、 残留物を得た。 一方、 水層を酢酸ェチル （ 1 0 0m l ) で抽出し、.先の 残留物と合わせた。 有機層を食塩水で洗浄し、 乾燥 （Mg S Oj 後、 ろ過し、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル —へキサン （ 1 ： 6、 v/v) で溶出して、 1—ベンジル一 3 _イソプロポキ シー 1 H—ピラゾール一 5—カルバルデヒ ドを黄色油状物 （7. 2 2 g、 収率 9 5%) として得た。 NMR (300 MHz, CDC13) 6 ： 1.36 (6 H, d, J = 5.8 Hz), 4.77 (1 H， septet, J = 6.2 Hz) , 5.56 (2 H, s)， 6.24 (1 H， s), 7.20 一 7.35 (5 H, ra) , 9.71 (1 H, s)。
参考例 5 7
1—ベンジノレ一 3—ィ ソプロポキシ一 1 H—ピラゾーノレ一 5—カノレバノレデヒ ド （7. 2 2 g) およぴジェチルホスホノ酢酸ェチル （7. 3 0 g) のテトラ ヒ ドロフラン （ 1 0m l ) 溶液を水素化ナトリウム 6 0%油状物 （1. 4 2 g) の N， N—ジメチルホルムアミ ド （8 0m l ) 懸濁液に氷冷下 20分間で 加えた後、 室温下 3 0分間かき混ぜた。 反応混合物に水 （ 1 0 0m l ) を加え、 酢酸ェチル （5 0m l X 2) で抽出した。 有機層を食塩水で洗浄し、 乾燥 （M g SO4) 後、 ろ過し、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一に付し、 酢酸ェチル一へキサン （1 ： 4、 v/v) で溶出して、 （2 E) 一 3— ( 1—ベンジルー 3—イソプロポキシ一 1 H—ピラゾール一 5—ィル） プロペン酸ェチルを黄色油状物 （7. 5 7 g、 収率 8 1 %) として得た。
N R (300 MHz, CDC13) δ : 1.30 (3 Η, t, J = 7.4 Hz), 1.34 (6 H, d， J = 6.2 Hz), 4.22 (2 H， q, J = 7.1 Hz), 4.73 (1 H, septet, J = 6.2 Hz), 5.28 (2 H, s)， 5.96 (1 H, s)， 6.24 (1 H, d, J = 15.8 Hz),. 7.10 - 7.37 (5 H, m), 7.46 (1 H, d, J = 15.8 Hz)。
参考例 5 8
(2 E) - 3 - ( 1一べンジルー 3—イソプロポキシ一 1 H—ピラゾール一
5—ィル） プロペン酸ェチル （7. 5 7 g) 、 1 0%パラジウム一炭素 （1. 5 0 g) およびエタノール （4 5m l ) の混合物を 5 0°C、 水素雰囲気下 1晚 かき混ぜた。 触媒をろ別後、 ろ液を濃縮し、 3— （3—イソプロポキシ一 1 H ーピラゾール— 5—ィル） プロピオン酸ェチルを淡黄色油状物 （5. 4 1 g、 収率 9 9%) として得た。 NMR (300 MHz, CDC13) δ : 1.26 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 1.34 (6 H, d, J = 6.2 Hz), 2.58 - 2.70 (2 H, m)， 2.83 ― 2.95 (2 H, m), 4.16 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 4.70 (1 H， septet, J = 6.2 Hz), 5.48 (1 H, s), 8.33 (1 H, brs)。
参考例 5 9
( 2 E) - 3 - ( 1—ベンジル一 3 _イソプロポキシ一 1 H—ピラゾールー
5—ィル） プロペン酸ェチル （5. 9 4 g) 、 5 %パラジウム一炭素 （ 1. 0 g) およびテトラヒ ドロフラン （5 0m l ) の混合物を室温、 水素雰囲気下 2 時間かき混ぜた。 触媒をろ別後、 ろ液を濃縮し、 残留物をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一に付し、 酢酸ェチルーへキサン （1 ： 4から 4 ： 1、 V / v) で溶出して、 3— （ 1— ンジル一 3—イソプロポキシ一 1 H—ピラゾー ルー 5—ィル） プロピオン酸ェチルを無色油状物 （3. 8 0 g、 収率 6 3%) として得た。 -NMR (300 MHz, CDC13) δ : 1.23 (3 Η, t, J = 7.1 Hz), 1.33 (6 H, d, J = 5.8 Hz)， 2.45 ― 2.58 (2 H, m) , 2.70 - 2.83 (2 H, m)， 4.11 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 4.71 (1 H, septet, J = 6.2 Hz), 5.15 (2 H， s)， 5.48 (1 H, s), 7.03 - 7.12 (2 H， m) , 7.18 - 7.36 (3 H, m)0
参考例 6 0 3— ( 1—ベンジルー 3—ィソプロボキシ一 1 H—ビラゾール— 5—ィル） プロピオン酸ェチル （0. 9 0 g) のテトラヒ ドロフラン （1 5m l ) 溶液に 水冷下ジイソブチルアルミニウムヒ ドリ ド 1. 5Mトルエン溶液 （5. Om 1 ) を 1 0分間で加えた。 室温下 3 0分間かき混ぜた後、 反応溶液にエタノー ル （ 1 0m l ) 、 次いで飽和塩化アンモ^ウム水 （1. 4m l ) を加えた。 析 出した無機物をろ別し、 アセトンで洗浄した。 ろ液を濃縮し、 酢酸ェチル （3 Om l ) を加え、 乾燥 （Mg S〇4) 後、 ろ過し、 ろ液を濃縮し、 3— ( 1— ベンジル一 3—ィソプロボキシ一 1 H—ピラゾールー 5—ィル） プロパン一 1 —オールを黄色油状物 （0. 7 7 g、 収率 q u a n t . ) として得た。 NMR (300 MHz, CDC13) δ ： 1.34 (6 H， d, J = 6.2 Hz), 1.70 ― 1.83 (2 H, m), 2.55 (2 H, t, J = 7.5 Hz), 3.55 - 3.66 (2 H, brm) , 4.71 (1 H, septet, J = 6.2 Hz), 5.14 (2 H, s), 5.50 (1 H， s), 7.02 - 7.13 (2 H, m)， 7.18 -7 .35 (3 H, m)。
参考例 6 1
3 - ( 3—イソプロポキシ一 1 H—ピラゾールー 5—^ Tル） プロピオン酸ェ チノレ （ 1. 5 0 g) の N, N—ジメチルホルムアミ ド （2 Ofn 1 ) 溶液に水素 化ナトリウム 6 0%油状物 （0. 3 0 g) を加え、 室温下 20分間かき混ぜた 後、 2—メチルベンジルブロミ ド （1. 3 5 g) を加えた。 3 0分間かき混ぜ た後、 氷水 （3 0m l ) を加え、 酢酸ェチル （2 0m l X 2) で抽出した。 有 機層を食塩水で洗浄し、 乾燥 （Mg S 04) 後、 ろ過し、 濃縮した。 残留物を シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル一へキサン （1 ： 6, v/v) で溶出して、 3— [3—イソプロポキシ一 1— (2—メチルベンジ ノレ） 一 1 H—ピラゾール一 5—ィル] プロピオン酸ェチルを無色油状物 （0. 54 g、 収率 2 5 %) として得た。 NMR (300 MHz, CDC13) 5 ： 1.23 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 1.33 (6 H, d, J = 5.8 Hz), 2.33 (3 H, s) , 2.46 - 2.60 (2 H, m), 2.67 - 2.80 (2 H, m) , 4.11 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 4.72 (1 H, septet, J = 6.2 Hz),, 5.13 (2 H， s), 5.51 (1 H, s) , 6.53 (1 H, d, J = 6.6 Hz), 7.03 - 7.23 (3 H， m)。
参考例 6 2
3 - [3—イソプロポキシ一 1 _ ( 2—メチルベンジル） 一 1 H—ピラゾー ノレ一 5—ィル] プロピオン酸ェチル （ 1. ■ 1 6 g) のテトラヒ ドロフラン （1 5m l ) 溶液に氷冷下ジイソブチルアルミニウムヒ ドリ ド 1. 5 Mトルエン溶 液 （5. 8 5m l ) を 1 0分間で加えた後、 室温下 3 0分間かき混ぜた。 反応 溶液にエタノール （20m l ) 、 次いで飽和塩化アンモニゥム水 （1. 3 m 1 ) を加えた。 析出した無機物をろ別し、 アセ トンで洗浄した。 ろ液を濃縮し、 酢酸ェチル （3 0m l ) を加え、 乾燥 （Mg SOj 後、 ろ過した。 ろ液を濃 縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 酢酸ェ チル一へキサン ： vZv) で溶出して、 3— [3—イソプロポキシ一 1 - (2—メチルベンジル） _ 1 H—ピラゾール一 5—ィル] プロパン一 1— オールを無色油状物 （0. 8 8 g、 収率 8 7 %) として得た。 -NMR (300 MHz, CDC13) δ ： 1.33 (6 H, d, J = 5.8 Hz), 1.70 - 1.86 (2 H, m) , 2.32 (3 H, s)， 2.52 (2 H, t, J = 7.7 Hz), 3.61 (2 H, q, J = 5.6 Hz), 4.72 (1 H， septet, J = 6.1 Hz), 5.11 (2 H, s)， 5.53 (1 H, s)， 6.53 (1 H, d, J = 6.6 Hz), 7.02 - 7.18 (3 H, m)。
参考例 6 3
2， 4—ジクロ口べンジノレクロリ ド （2 7. 0 g) 、 カルバジン酸メチノレ (2 5. l g) 、 炭酸水素ナトリウム （1 1. 6 g) およびェタノール （ 2 0 Om l ) の混合物を加熱還流下 1晚かき混ぜた。 反応混合物に水 （40 0m 1 ) を加え、 ジェチルエーテル （ 1 0 0m I X 3) で抽出した。 有機層を食塩 水で洗浄し、 乾燥 （Mg S04) 後、 ろ過し、 濃縮した。 残留物をシリカゲル カラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル ^キサン （丄 ： 2、 V /v) で溶出して、 N' - (2， 4ージクロ口ベンジル） カルバジン酸メチルを無色 結晶 （ 2 3. 1 9 g、 収率 6 7 %) として得た。 融点 8 2〜 8 3 °C。 参考例 6 4
N， 一 （ 2 , 4—ジクロロベンジル） カルバジン酸メチル （ 2 3. 1 9 g ) およびアセチレンジカルボン酸ジメチルのメタノール （1 0 0 m l ) 溶液を加 熱還流下 2時間かき混ぜた。 反応混合物に氷冷下 2 8%ナトリウムメ トキシド メタノール溶液 （1 8. 9 g ) をゆっく り'加えた後、 加熱還流下 1時間かき混 ぜた。 反応混合物に氷水 （1 0 0 m l ) および濃塩酸 （1 0m l ) を加え、 析 出した結晶を濾取し、 水洗後、 乾燥し、 1 — ( 2 , 4—ジクロ口ベンジル） 一 3—ヒ ドロキシ— 1 H—ピラゾ一ルー 5—力ルボン酸メチルを淡黄色結晶 （2 7. 8 8 g、 収率 9 0 %) として得た。 融点 2 2 2〜 2 2 3 °C。
参考例 6 5
1— ( 2 , 4—ジクロロベンジル） 一 3—ヒ ドロキシ一 1 H—ピラゾーノレ一 5 _カルボン酸メチル （2. 5 7 g) 、 炭酸カリウム （ 1. 7 7 8) ぉょび ^: N—ジメチルホルムアミ ド （3 5 m l ) の混合物にクロロメチルメチルエーテ ノレ （ 1. 0 0 m l ) のテトラヒ ドロフラン （1 0 m l ) 溶液を氷冷下 3 0分間 で加えた。 室温下 1晚かき混ぜた後、 反応混合物に水 （6 0m l ) を加え、 酢 酸ェチル （3 0 m l X 2) で抽出した。 有機層を食塩水で洗浄し、 乾燥 （M g so4) 後、 ろ過し、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一に付し、 酢酸ェチル—へキサン （1 ： 4、 v/v) で溶出して、 1— ( 2， 4—ジクロロベンジル） 一 3— (メ トキシメ トキシ） 一 1 H—ピラゾールー 5 —カルボン酸メチルを無色油状物 （2. 6 6 g、 収率 9 0 %) として得た。
^-NMR (300 MHz, CDC13) δ : 3.52 (3 Η， s), 3.83 (3 Η, s), 5.23 (2 Η, s), 5.70 (2 Η, s)， 6.44 (1 Η, s), 6.57 (1 Η, d, J = 8.0 Hz), 7.12 (1 Η, dd， J = 8.0, 2.0 Hz), 7.39 (1 H, d, J = 1.8 Hz；)。
参考例 6 6
1 — ( 2 , 4—ジクロロベンジル） 一 3— (メ トキシメ トキシ） 一 1 H—ピ ラゾールー 5—力ルボン酸メチル （6. 3 6 g ) のテ トラヒ ドロフラン （8 0 m l ) 溶液に氷冷下ジイソブチルアルミニウムヒ ドリ ド 1. 5 Mトルエン溶液 (3 1. Om l ) を 3 0分間で加えた。 室温下 3 0分間かき混ぜたが、 原料が 残っていたので、 更にジイソブチルアルミニウムヒ ドリ ド 1. 5 Mトルエン溶 液 （2. 5 m l ) を追加した。 室温下 3 0分間かき混ぜた後、 反応溶液にエタ ノール （ 1 5m l ) 、 次いで飽和塩化アンモニゥム水 （6. 7m l ) を加えた, 析出した無機物をろ別し、 アセトンで洗浄した。 ろ液を濃縮し、 酢酸ェチル
(3 0m l ) を加え、 乾燥 （Mg SO4) 後、 ろ過し、 ろ液を濃縮した。 残留 物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 酢酸ェチル一へキサン
(2 : 3、 v/v) で溶出して、 [ 1— (2, 4—ジクロロベンジル） 一 3—
(メ トキシメ トキシ） 一 1 H—ピラゾール一 5 _ィル] メタノールを無色結晶 (5. 3 5 g、 収率 9 2%) として得た。 融点 8 2〜8 3°C。
参考例 6 7
ジメチルスルホキシド （4. 8 0m l ) のジクロロメタン （8 0m l ) 溶液 を— 7 0 °Cに冷却し、 塩化ォキサリル （2. 90m l ) を 20分間で加えた後, 20分間かき混ぜた。 次いで [ 1— (2, 4—ジクロロベンジル） 一 3— (メ トキシメ トキシ） 一 1 H—ピラゾール一 5—ィル] メタノール （5. 3 5 g) のジクロロメタン （1 5m l ) 溶液を 3 0分間で加えた後、 2 0分間かき混ぜ た。 反応混合物にトリェチルァミン （ 1 3. Om l ) を 1 0分間で加えた後、 室温までゆつく り昇温した。 反応混合物を濃縮し、 析出塩をろ別し、 ジイソプ 口ピルエーテルで洗浄した。 ろ液を濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル一へキサン （1 ： 3、 v/v) で溶 出して、 1ー （2， 4—ジクロロベンジル） 一 3— (メ トキシメ トキシ） 一 1 H—ピラゾ一ルー 5—カルバルデヒ ドを黄色油状物 （5. 2 2 g、 収率 9 8%) として得た。 ^-NMR (300 MHz, CDC13) δ : 3.52 (3 Η, s), 5.24 (2 Η, s), 5.67 (2 Η, s)， 6.48 (1 Η, s), 6.65 (1 Η, d, J = 8.4 Hz), 7.13 (1 Η, dd, J = 8.6, 2.2 Hz), 7.39 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 9.75 (1 H, s)0
参考例 6 8 1一 （2, 4—ジクロ口ベンジル） 一 3— (メ トキシメ トキシ） 一 1 H—ピ ラゾール一 5—カルバルデヒ ド （5. 2 2 g) およびジェチルホスホノ酢酸ェ チル （4. 1 0 g) のテトラヒ ドロフラン （1 5m l ) 溶液を水素化ナトリウ ム 6 0%油状物 （0. 8 0 g) の N, N—ジメチルホルムアミ ド （3 5m l ) 懸濁液に氷冷下 20分間で加えた後、 室温下 30分間かき混ぜた。 反応混合物 に水 （5 0m l ) を加え、 酢酸ェチル （4 0m I X 2) で抽出した。 有機層を 食塩水で洗浄し、 乾燥 （Mg SO4) 後、 ろ過し、 濃縮した。 残留物をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチルーへキサン （1 : 4、 V / V ) で溶出して、 （2 E) — 3— [ 1— ( 2， 4—ジクロ口ベンジル） 一 3— (メ トキシメ トキシ） 一 1 H—ピラゾール一 5—ィル] プロペン酸ェチルを無 色結晶 （ 5. 9 3 g、 収率 9 3 %) として得た。 融点 9 8〜 9 9 °C。
参考例 6 9
(2 E) 一 3— [ 1— ('2, 4—ジクロロベンジル） 一 3— (メ トキシメ ト キシ） _ 1 H—ピラゾールー 5—ィル] プロペン酸ェチル （5. 9 3 g) 、 5%パラジウム一炭素 （0. 6 0 g) およびテトラヒ ドロフラン （5 0m 1 ) の混合物を室温、 水素雰囲気下 1晚かき混ぜた。 触媒をろ別後、 ろ液を濃縮し て得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 酢酸ェチル 一へキサン （1 ： 3、 vZv) で溶出して、 3— [ 1— ( 2, 4—ジクロロべ ンジル） 一 3— （メ トキシメ ドキシ） 一 1 H—ピラゾールー 5—ィル] プロピ オン酸ェチルを無色結晶 （5. 7 2 g、 収率 9 6 %) として得た。 融点 4 7〜 4 9。C。
参考例 70
3— [ 1 - ( 2 , 4—ジクロロベンジル） 一 3— (メ トキシメ トキシ） 一 1 H-ピラゾールー 5—ィル] プロピオン酸ェチル （5. 7 2 g) のテトラヒ ド 口フラン （8 0m 1 ) 溶液に氷冷下ジイソブチルアルミニウムヒ ドリ ド 1. 5 Mトルエン溶液 （2 5. Om l ) を 3 0分間で加えた。 室温下 3 0分間かき混 ぜた後、 反応溶液にエタノール （2 0m l ) 、 次いで飽和塩化アンモニゥム水 (5. Om l ) を加えた。 析出した無機物をろ別し、 アセ トンで洗浄した。 ろ 液を濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチルーへキサン （3 ： 2、 v/v) で溶出して、 3— [ 1— (2， 4— ジクロロベンジル） 一 3— (メ トキシメ トキシ） 一 1 H—ピラゾ^"ル一 5—ィ ル] プロパン一 1—オールを無色油状物 （·4. 9 8 g、 収率 9 7%) として得 た。 NMR (300 MHz, CDC13) 6 : 1.40 (6 H， t, J = 4.9 Hz), 1.74 - 1.90 (2 H， m)， 2.57 (2 H, t, J = 7.7 Hz), 3.52 (3 H, s)， 3.66 (2 H, q, J = 5.7 Hz), 5.20 (2 H, s), 5.21 (2 H, s)， 5.68 (1 H， s)， 6.60 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 7.15 (1 H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 7.38 (1 H, d, J = 2.2 Hz)。
参考例 7 1
(2— { 3 - [ 1— (2， 4—ジクロロベンジル） 一 3— (メ トキシメ トキ シ） 一 1 H—ピラゾール一 5—ィル] プロポキシ } — 3—メ トキシフエニル） 酢酸メチル （4. 3 4 g) のメタノール （3 0m l ) 溶液に濃塩酸 4滴を加 え、 加熱還流下 1晚かき混ぜた。 反応混合物を濃縮し、 生じた結晶をジイソプ 口ピルエーテルで洗い込みながら濾取し、 （2— { 3 - [ 1 - (2， 4—ジク ロロべンジノレ） 一 3—ヒ ドロキシ一 1 H—ピラゾーノレ一 5—ィノレ] プロポキ シ} — 3—メ トキシフヱニル） 酢酸メチルを淡黄色結晶 （3. 8 0 g、 収率 9 6 %) として得た。 融点 1 1 0〜： L 1 1 °C。
参考例 7 2
t e r t—ブトキシカリ ウム （ 5 5. 1 g) のテトラヒ ドロフラン （3 0 0 m l ) 混合物に 3—メチルブタン一 2—オン （3 0. 0 g) とォキサル酸ジェ チル （5 1. 0 g) の混合物を室温下 1時間で加えた。 室温下 1晚かき混ぜた 後、 酢酸 （4 7. 7m 1 ) およびヒ ドラジン 1水和物 （1 9. O g) を加え、 加熱還流下 2時間かき混ぜた。 反応混合物を濃縮し、 水 （20 0m l ) を加え、 酢酸ェチル （1 5 0m l X 2) で抽出した。 有機層を食塩水で洗浄し、 乾燥 (Mg SOJ 後、 ろ過し、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一に付し、 酢酸ェチルーへキサン （ 1 : 1、 vZv) で溶出して、 3— イソプロピル一 1 H—ピラゾールー 5—力ルボン酸ェチルを褐色油状物 （3 1. 8 2 g、 収率 5 0%) として得た。 - NMR (300 MHz, CDC13) δ : 1.30 (6 Η, d, J = 7.0 Hz), 1.38 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 3.04 (1 H, septet, J = 6.8 Hz), 4.37 (2 H, q, J = 6.8 Hz), A.37 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 6.63 (1 H, d, J = 0.6 Hz；)。
参考例 7 3
3—イソプロピノレー 1 H—ピラゾーノレ一 5—力ノレボン酸ェチノレ ( 1 0. 0 0 g) 、 2， 4ージクロ口べンジルクロリ ド （1 1. 8 g) 、 炭酸カリゥム （9. 0 g) および N, N—ジメチルホルムアミ ド （5 0m l ) を室温下 1晚かき混 ぜた。 反応混合物に水 （80m l ) を加え、 酢酸ェチル （5 0m l X 2) で抽 出した。 有機層を食塩水で洗浄し、 乾燥 （Mg S 04) 後、 ろ過し、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 酢酸ェチル一へキサン ( 1 ： 1 5から 1 ： 4、 v/ v) で溶出して、 1一 （2， 4ージクロロべンジ ル） 一 3—イソプロピル一 1 H—ピラゾール一 5—カルボン酸ェチル （参考例 7 3 a ) を褐色油状物 （1 0. 5 2 g、 収率 5 6 %) として得た。 - NMR (300 MHz, CDC13) δ : 1.29 (6 H, d, J = 6.8 Hz), 1.29 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 3.02 (1 H, septet, J = 6.9 Hz) , 4.26 (2 H, q, J = 7.1 Hz)， 5.77 (2 H， s), 6.34 (1 H, d， J = 8.6 Hz), 6.78 (1 H, s)， 7.09 (1 H， dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 7.38 (1 H， dd, J = 2.2 Hz) 0
次いで 1— ( 2， 4—ジクロロベンジル） _ 5 _イソプロピル一 1 H—ビラ ゾール— 3—力ルボン酸ェチル （参考例 7 3 b) (8. 7 3 g、 収率 4 7%) を得た。 NMR (300 MHz, CDC13) δ : 1.18 (6 H, d, J = 7.0 Hz), 1.40 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.79 (l.H, septet, J = 6.8 Hz), 4.42 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 5.46 (2 H, s)， 6.49 (1 H, d, J = 8.0 Hz), 6.70 (1 H， s), 7.13 (1 H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 7.40 (1 H， dd, J = 1.8 Hz)。 参考例 74 1一 （2 , 4—ジクロロベンジル） 一 3 _イソプロピル一 1 H—ピラゾール - 5—力ルボン酸ェチル （ 1 0. 5 2 g) のテ トラヒ ドロフラン （ 1 0 0m 1 ) 溶液に氷冷下ジイソブチルアルミニウムヒ ドリ ド 1. 5 Mトルエン溶液 (5 1. 5 m l ) を 3 0分間で加えた。 室温下 3 0分間かき混ぜた後、 反応溶 液にエタノール （3 0m l ) 、 次いで飽和塩化アンモニゥム水 （1 3m l ) を 加えた。 析出した無機物をろ別し、 アセ トンで洗浄した。 ろ液を濃縮して得ら れた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 酢酸ェチル一へキ サン （ 1 ： 2、 v/v) で溶出して、 [ 1— (2， 4ージクロ口ベンジル） 一 3—イソプロピル一 1 H—ピラゾール一 5—ィル] メタノールを無色結晶 （7. 90 8、 収率8 6%) として得た。 融点 8 9〜9 0°C。
参考例 7 5
ジメチルスルホキシド （7. 5 0m l ) のジクロロメタン （1 00m l ) 溶 液を一 70 °Cに冷却し、 塩化ォキサリル （4. 6 0m l ) を 1 5分間で加えた 後、 1 5分間かき混ぜた。 次いで [ 1一 （ 2, 4—ジグロロベンジル） 一 3— イソプロピル一 1 H—ピラゾール一 5—ィル] メタノール （7. 9 0 g ) のジ クロロメタン （2 5m l ) 溶液を 20分間で加えた後、 2 0分間かき混ぜた。 反応混合物にトリェチルァミン （20. Om l ) を 1 0分間で加えた後、 室温 までゆつく り昇温した。 反応混合物を濃縮し、 析出塩をろ別し、 ジイソプロピ ルエーテルで洗浄した。 ろ液を濃縮して得られた残留物をシリ力ゲルカラムク 口マトグラフィ一に付し、 酢酸ェチル一へキサン （1 ： 1 5から 1 ： 6、 V / V ) で溶出して、 1— (2, 4—ジクロロベンジル） 一 3—イソプロピル一 1 H—ピラゾール _ 5 _カルバルデヒ ドを黄色油状物 （7. 0 8 g、 収率 9 0%) として得た。 ^-NMR (300 MHz, CDC13) δ : 1.30 (6 Η, d, J = 7.0 Hz), 3.05 (1 H, septet, J = 6.9 Hz) , 5.75 (2 H, s) , 6.42 (1 H， d, J = 8.6 Hz), 6.81 (1 H, s), 7.10 (1 H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 7.39 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 9.79 (1 H， s)。
参考例 7 6 1— (2， 4—ジクロロベンジル） 一 3—イソプロピル一 1 H—ピラゾール 一 5—カルバルデヒ ド （7. 0 8 g) およびジェチルホスホノ酢酸ェチル （5. 8 7 g) のテトラヒ ドロフラン （1 5 m l ) 溶液を水素化ナトリウム 6 0%油 状物 （ 1. 1 5 g) の N， N—ジメチルホルムアミ ド （4 0m l ) 懸濁液に氷 冷下 2 0分間で加えた後、 室温下 1時間がき混ぜた。 反応混合物に水 （8 0m 1 ) を加え、 酢酸ェチル （4 0m I X 2) で抽出した。 有機層を食塩水で洗浄 し、 乾燥 （Mg S04) 後、 ろ過し、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一に付し、 酢酸ヱチルーへキサン （1 ： 4、 v/v) で溶出し て、 （2 E) — 3— [ 1— （2, 4—ジクロロベンジル） 一 3—イソプロピル — 1 H—ピラゾール— 5—ィル] プロペン酸ェチルを黄色油状物 （7. 0 7 g、 収率 8 1 %) として得た。 - NMR (300 MHz, CDC13) δ ： 1.22 - 1.37 (9 Η, m), 2.99 (1 Η, septet, J = 6.9 Hz), 4.22 (2 H， q， J = 7.2 Hz), 5.44 (2 H， s)， 6.30 (1 H, d, J = 15.8 Hz), 6.44 ― 6.53 (2 H， m) , 7.13 (1 H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 7.40 (1 H, d， J = 2.2 Hz), 7.41 (1 H, d, J = 15.8 Hz)。
参考例 7 7
( 2 E) — 3— [ 1— (2, 4—ジクロロベンジル） 一 3—イソプロピノレ一 - 1 H—ピラゾールー 5—ィル] プロペン酸ェチル （7. 0 7 g ) 、 5%パラジ ゥム一炭素 （1. 4 g) およびテトラヒ ドロフラン （4 5m l ) の混合物を室 温、 水素雰囲気下 4時間かき混ぜた。 触媒をろ別後、 ろ液を濃縮した。 残留物 をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 齚酸ェチル一へキサン （1 ： 6、 v/v) で溶出して、 3— [ 1 - (2， 4ージクロ口ベンジル） 一 3—ィ ソプロピル一 1 H—ビラゾールー 5—ィル] プロピオン酸ェチルを無色油状物 (5. 3 6 g、 収率 7 6 %) として得た。 iH- NMR (300 MHz, CDC13) δ ： 1.20 - 1.32 (9 H， m)， 2.53 ― 2.65 (2 H, m) , 2.72 - 2.85 (2 H, m) , 2.96 (1 H, septet, J = 7.0 Hz), 4.13 (2 H， q, J = 7.2 Hz), 5.30 (2 H, s), 5.94 (1 H, s), 6.38 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 7.13 (1 H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 7.38 (1 H， d, J = 2.2 Hz)。 , 参考例 7 8
3— [ 1— (2， 4—ジクロロベンジル） 一 3—イソプロピル一 1 H—ビラ ゾール一 5—ィル] プロピオン酸ェチル ' (4. 3 4 g) のテトラヒ ドロフラン (6 0m l ) 溶液に水冷下ジイソブチルアルミニウムヒ ドリ ド 1. 5Mトルェ ン溶液 （2 0. Om l ) を 2 0分間で加えた。 室温下 3 0分間かき混ぜた後、 反応溶液にエタノール （2 0m l ) 、 次いで飽和塩化アンモニゥム水 （40 m 1 ) を加えた。 析出した無機物をろ別し、 アセ トンで洗浄した。 ろ液を濃縮し て得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル —へキサン （3 ： 2、 v/v) で溶出して、 3— [ 1 - (2, 4—ジクロ口べ ンジル） 一 3—イソプロピル一 1 H—ピラゾール一 5—ィル] プロパン一 1— オールを無色油状物 （3. 7 0 g、 収率 9 6%) として得た。 - NMR (300 MHz, CDC13) δ : 1.27 (6 H， d, J = 6.6 Hz), 1.42 (1 H, brs), 1.75 - 1.92 (2 H, m), 2.55 (2 H, t, J = 7.7 Hz), 2.97 (1 H, septet, J = 7.0 Hz), 3.65 (2 H, q, J = 5.5 Hz), 5.29 (2 H, s)， 5.97 (1 H， s)， 6.38 (1 H， d， J = 8.4 Hz)， 7.12 (1 H， dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 7.38 (1 H, d, J = 1.8 Hz：)。
参考例 7 9
3 - [ 1 - ( 2, 4—ジクロロベンジル） 一 3—イソプロポキシ一 1 H—ピ ラゾール一 5—ィル] プロパン一 1 _オール （ 1. 0 0 g) 、 4—ヒ ドロキシ — 2—メチル一 1， 3—チアゾール一 5—力ルボン酸ェチル （0. 6 0 g) お よびトリブチルホスフィン （ 1. 4 5 m l ) のテトラヒ ドロフラン （6 0m 1 ) 溶液に 1， 1 ' —ァゾジカルボ二ルジピペリジン （1. 4 7 g) を加え、 60°C下 4時間かき混ぜた。 反応混合物を濃縮し、 ジイソプロピルエーテルを 加え、 析出した結晶をろ別した。 ろ液を濃縮し、 残留物をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一に付し、 酢酸ェチル一へキサン （1 ： 4、 v/v) で溶出し て、 4— { 3— [ 1— (2, 4ージクロ口ベンジル） 一 3 Tソプロボキシ一 1 H—ピラゾールー 5—ィル] プロポキシ } _ 2—メチル一 1 , 3—チアゾー ノレ一 5—カルボン酸ェチルを無色結晶 （ 1. 5 2 g、 収率 q u a n t . ) とし て得た。 融点 9 2〜 9 3 °C。
参考例 8 0
4— { 3 - [ 1 - (2, 4—ジクロ口ベンジル） 一 3—イソプロポキシ一 1 H—ピラゾールー 5—ィル] プロポキシ } — 2—メチル一 1 , 3 _チアゾール — 5—カルボン酸ェチル （1. 4 7 g) のテトラヒ ドロフラン （3 0m l ) 溶 液に氷冷下ジイソブチルアルミニウムヒ ドリ ド 1. 5Mトルエン溶液 （4. 8 Om l ) を 1 0分間で加えた。 室温下 3 0分間かき混ぜた後、 反応溶液にエタ ノール （ 1 0m l ) 、 次いで飽和塩化アンモニゥム水 （1 5m l ) を加えた。 析出した無機物をろ別し、 アセトンで洗浄した。 ろ液を濃縮して得られた残留 物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 酢酸ェチルーへキサン
(2 ： 3、 v/v) で溶出して、 （4— { 3— [ 1— (2 , 4—ジクロロベン ジル） — 3—イソプロポキシ一 1 H—ピラゾール一 5—ィル] プロポキシ } ― 2—メチル一 1 , 3—チアゾール一 5—ィル） メタノールを無色油状物 （0. 9 8 g、 収率 7 3 %) として得た。 -NMR (300 MHz, CDC13) δ : 1.33 (6 Η, d, J = 6.2 Hz), 1.80 (1 H, t, J = 5.9 Hz), 1.90 - 2.06 (2 H, m)， 2.54 - 2.66 (5 H， m) , 4.28 (2 H， t, J = 6.2 Hz), 4.58 (2 H, d, J = 5.8 Hz), 4.70 (1 H, septet, J = 6.2 Hz), 5.15 (2 H， s) , 5.57 (1 H, s), 6.57 (1 H, d， J = 8.4 Hz), 7.11 (1 H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 7.36 (1 H, d, J = 1.8 Hz；)。
参考例 8 1
(4一 { 3 - [ 1— (2, 4—ジクロ口ベンジル） 一 3—イソプロポキシ一 1 H—ピラゾール一 5—ィル] プロポキシ } — 2—メチル _ 1， 3—チアゾー ル一 5—ィル） メタノール （0. 9 8 g) 、 ァセ トンシアンヒ ドリ ン （0. 4 0 g ) およびトリブチルホスフイン （ 1. 0 5m l ) のテトラヒ ドロフラン (6 0m l ) 溶液に 1， 1 ' 一ァゾジカルボ二ルジピペリジン （ 1. 0 6 g) を加え、 室温下 3時間かき混ぜた。 反応混合物を濃縮し、 ジイソプロピケエー テルを加え、 析出した結晶をろ別した。 ろ液を濃縮して得られた残留物をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチルーへキサン （1 : 4、 V /v) で溶出して、 （4— { 3 - [ 1— (2, 4—ジクロロベンジル） 一 3— イソプロポキシ一 1 H—ピラゾールー 5—ィル] プロポキシ } — 2—メチル一 1， 3—チアゾール— 5—ィル） ァセ トニトリルを黄色栲晶 （0. 7 2 g、 収 率 7 1 %) として得た。 融点 9 2〜 9 3 °C。
参考例 8 2
3—エトキシ一 1 H—ピラゾールー 4—カルボン酸ェチル （ 1 3. 0 g) と 2， 4—ジクロロベンジルァミン （ 1 4. 5m l ) の混合物を 1 8 0 °Cで終夜 かき混ぜた。 反応混合物を室温まで冷却した後、 生じた沈殿物をろ過により集 め、 N— (2, 4—ジクロロベンジル） 一 3—エトキシ一 1 H—ピラゾールー 4—カルボキサミ ド （1 5. 5 g、 収率 7 0%) を白色固体として得た。 酢酸 ェチルーへキサンから再結晶し、 無色結晶を得た。 融点 1 9 7〜 1 9 8°C。 参考例 8 3
N- (2 , 4—ジクロロベンジル） 一 3—エトキシ _ 1 H—ピラゾーノレ一 4 —カルボキサミ ド （ 9. 8 6 g) の N， N—ジメチルホルムアミ ド （ 1 00m 1 ) 溶液に炭酸カリウム （6. 5 0 g) およびブロモ酢酸ェチル （5. 2 1 m 1 ) を加えた後、 室温で終夜かき混ぜた。 反応混合物に水を加えた後、 酢酸ェ チルで抽出した。 抽出液を希塩酸および飽和食塩水で洗浄し、 乾燥 （Mg S O 4) 後、 濃縮した。 得られた淡褐色固体を酢酸ェチルーへキサンから再結晶し、 (4— { [ (2, 4—ジクロ口ベンジル） ァミノ] カルボ二ル} — 3—ェトキ シー 1 H—ピラゾール一 1—ィル） 酢酸ェチル （ 1 0. 6 g、 収率 84%) を 無色結晶として得た。 融点 1 2 0〜 1 2 1 °C。
参考例 84 (4— { [ (2, 4—ジクロロべンジノレ） ァミノ] カルボ二ノレ } — 3—エト キシ一 1 H—ピラゾールー 1一ィル） 酢酸ェチル （5. 00 g ) 、 テトラヒ ド 口フラン （ 2 0m l ) およびメタノール （8 0m l ) の混合物に水素化ホウ素 ナトリウム （2. 3 6 g) を 0°Cで加えた後、 同じ温度で 3 0分間かき混ぜた。 反応混合物に希塩酸を加えた後、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を希塩酸およ び飽和食塩水で洗浄し、 乾燥 （Mg S O4) 後、 濃縮した。 得られた白色固体 を酢酸ェチル一へキサンから再結晶し、 N— (2 , 4—ジクロ口ベンジル） 一 3—エ トキシ一 1— (2—ヒ ドロキシェチル） 一 1 H—ピラゾール一 4一カル ボキサミ ド （ 3. 5 9 g、 収率 8 0 %) を無色結晶として得た。 融点 1 5 2〜 1 5 3。C。
参考例 8 5
1— t e r t—ブチノレ 4—ェチノレ 3— ヒ ドロキシ一 1 H—ピラゾーノレ一 1， 4—ジカルボキシラート （ 1 5. 2 g ) 、 イソプロパノール （ 5. 4 6m 1 ) 、 トリブチルホスフイン （2 9. 6m l ) およびテトラヒ ドロフラン （2 50m l ) の混合物にァゾジカルボン酸ジェチルの 4 0%トルエン溶液 （5 4. l m l ) を加えた後、 室温で終夜かき混ぜた。 反応溶液を濃縮した後、 残留物 をジイソプロピルエーテルで洗浄した。 洗浄液を濃縮後、 残留物をシリカゲル カラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル一へキサン （1 ： 9から 1 : 4、 v/v) 溶出部から淡黄色油状物を得た。 得られた油状物、 4 0%メチルアミ ン水溶液 （ 1 0 0m l ) およびテ トラヒ ドロフラン （20 0m l ) の混合物を 室温で 1時間かき混ぜた後、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗 浄し、 乾燥 （Mg S 04) 後、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一に付し、 酢酸ェチル一へキサン （3 ： 7、 v/v) 溶出部から、 3 一イソプロポキシ一 1 H—ピラゾール _ 4 _カルボン酸ェチル （5. 6 8 g、 収率 6 6%) を白色固体として得た。 酢酸ェチルーへキサンから再結晶し、 無 色結晶を得た。 融点 5 5〜 5 6 °C。
参考例 8 6 3—イソプロポキシ一 1 H—ピラゾール一4—カルボン酸ェチル （5. 4 3 g) と 2， 4—ジクロロベンジルァミン （ 5. 5 3m l ) の混合物を 1 8 0。C で終夜かき混ぜた。 反応混合物を室温まで冷却した後、 生じた沈殿物をろ過に より集め、 N— (2, 4—ジクロ口ベンジル） 一 3—イソプロポキシ一 1 H— ピラゾール一 4一カルボキサミ ド （5. 9· 7 g、 収率 6 6 %) を白色固体とし て得た。 酢酸ェチルーへキサンから再結晶し、 無色結晶を得た。 融点 1 8 5〜 1 8 6 °C。
参考例 8 7
N— (2， 4—ジクロロベンジル） 一 3—イソプロポキシ一 1 H—ピラゾー ル一 4—カルボキサミ ド （3. 5 0 g ) の N， N—ジメチルホルムアミ ド （5 Om l ) 溶液にプロモ酢酸ェチル （ 1.. 7 9m l ) および炭酸力リウム （2. 2 3 g) を加えた後、 室温で 3時間かき混ぜた。 反応混合物に水を加えた後、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和塩化アンモニア水溶液および飽和食塩水 で洗浄し、 乾燥 （Mg S 04) 後、 濃縮した。 得られた白色固体、 テ トラヒ ド 口フラン （ 2 0m l ) およびメタノール （6 0m l ) の混合物に水素化ホウ素 ナトリウム （2. 0 2 g) を 0°Cで加えた後、 同じ温度で 1時間かき混ぜた。 反応混合物に希塩酸を加えた後、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を希塩酸およ び飽和食塩水で洗浄し、 乾燥 （Mg SO4) 後、 濃縮した。 得られた白色固体 を酢酸ェチル—へキサンから再結晶し、 N— (2 , 4—ジクロ口ベンジル） 一 1— ( 2—ヒ ドロキシェチル） _ 3—イソプロポキシ一 1 H—ピラゾールー 4 —カルボキサミ ド （2. 9 8 g、 収率 7 5%) を無色結晶として得た。 融点 1 2 2〜 ： I 2 3。C。
参考例 8 8
3 _イソプロポキシ一 1 H—ピラゾール— 4—カルボン酸ェチル （3. 0 0 g) のテトラヒ ドロフラン （8 0m l ) 溶液に 0°Cで水素化ナトリウム 6 0% 油状物 （1. 0 9 g) を加えた後、 室温で 30分間かき混 た。 次いで、 2— (3—ブロモプロポキシ） テトラヒ ドロ一 2 H—ピラン （4. 40 g) の N, N—ジメチルホルムアミ ド （4 0m l ) 溶液を加えた後、 5 0°Cで 1時間かき 混ぜた。 反応混合物に水を加えた後、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和塩 化アンモニア水溶液および飽和食塩水で洗浄し、 乾燥 （Mg S Oj 後、 濃縮 した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチルーへ キサン （1 ： 3、 v/ v) 溶出部から、 3—イソプロポキシ一 1— [3— (テ トラヒ ドロー 2 H—ピラン一 2—ィルォキシ） プロピル] 一 1 H—ピラゾール 一 4—カルボン酸ェチル （3. 7 6 g、 収率 7 3 %) を無色油状物として得た。 1 H-NMR (300 MHz, CDC13) δ ： 1.31 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 1.39 (6 H, d， J = 6.3 Hz), 1.48 - 1.62 (4 H, m) , 1.65 - 1.88 (2 H, m)， 2.04 - 2.15 (2 H, m)， 3.30 - 3.39 (1 H， m) , 3.45 - 3.54 (1 H, m) , 3.69 一 3.78 (1 H， m), 3.80 ― 3.89 (1 H, m)， 4.02 - 4.10 (2 H， m) , 4.24 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 4.51 - 4.56 (1 H, m) , 4.86 - 4.96 (1 H, m) , 7.70 (1 H, s)。
参考例 8 9
3—イソプロポキシ一 1— [3— (テトラヒ ドロ一 2H—ピラン一 2 Tル ォキシ） プロピノレ] — 1 H—ピラゾーノレ一 4—力ノレボン酸ェチノレ （ 1 2. 0 g) のエタノール （1 00m l ) 溶液に 1規定水酸化ナトリゥム水溶液 （ 1 0 Om l ) を加えた後、 5 0°Cで 5時間かき混ぜた。 反応混合物に 1規定塩酸 ( 1 0 0m l ) を 0°Cで滴下して加えた後、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を 飽和食塩水で洗浄し、 乾燥 （Mg S 04) 後、 濃縮した。 得られた無色油状物、 2， 4—ジクロロベンジルァミン （5. 6 7m l ) 、 トリェチルァミン （5. 8 7m l ) 、 塩酸 1—ェチル一3— （ 3—ジメチルァミノプロピル） カルボジ イミ ド （8. 0 7 g) 、 1—ヒ ドロキシベンゾトリアゾール 1水和物 （6. 4 5 g) および N, N—ジメチルホルムアミ ド （2 00m l ) の混合物を室温で 終夜かき混ぜた後、 飽和塩化アンモニア水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和塩化アンモニア水溶液および飽和食塩水で洗浄し、 乾燥 （Mg S O4) 後、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル一へキサン （ 1 ： i、 vZv) 溶出部から、 N— (2, 4—ジクロ 口ベンジル） 一 3—イソプロポキシ一 1— [3— (テトラヒ ドロー 2 H—ビラ ン一 2—ィルォキシ） プロピル] — 1 H—ピラゾール一 4—カルボキサミ ド ( 1 4. 9 g、 収率 9 0%) を無色油状物として得た。 1 H- NMR (300 MHz, CDC13) δ : 1.38 (6 H, d， J = 6.0 Hz), 1.46 - 1.88 (6 H, m) , 2.02 - 2.12 (2 H, m), 3.28 — 3.37 (1 H， m) , 3.44 - 3.53 (1 H， m) , 3.69 - 3.88 (2 H, m), 4.02 ― 4.09 (2 H, m) , 4.50 - 4.56 (1 H, m)， 4.60 (2 H， d, J = 6.3 Hz), 4.93 - 5.03 (1 H, m), 7.19 ― 7.24 (1 H, m) , 7.35 - 7.43 (3 H， m) , 7.73 (1 H, s)。
参考例 9 0
N— (2, 4—ジクロロベンジル） 一 3—イソプロポキシ _ 1— [3— (テ トラヒ ドロ一 2 H—ピラン一 2—ィルォキシ） プロピル] — 1 H—ピラゾール — 4—カルボキサミ ド （ 1 5. 6 g) 、 メタノール （ 1 5 0m l ) および 1規 定塩酸 （5 0m l ) の混合物を室温で終夜かき混ぜた後、 酢酸ェチルで抽出し た。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 乾燥 （Mg S 04) 後、 濃縮した。 残留物 をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル溶出部から、 N— (2, 4—ジクロロベンジル） 一 1— (3—ヒ ドロキシプロピル） 一 3 (ソ プロポキシ一 1 H—ビラゾール一 4—カルボキサミ ド （ 1 1. 5 g、 収率 9 0%) を白色固体として得た。 酢酸ェチルーへキサンから再結晶し、 無色結晶 を得た。 融点 9 1〜 9 2°C。
参考例 9 1
4—ヒ ドロキシ一 2—メチノレー 1 , 3—チアゾーノレ一 5—力ノレボン酸ェチノレ (7. 00 g) 、 イソプロパノール （3. 44m l ) 、 トリプチルホスフィン ( 1 8. 6 m l ) およびテトラヒ ドロフラン （2 00m l ) の混合物にァゾジ カルボン酸ジェチルの 4 0%トルエン溶液 （34. l m l ) を加えた後、 室温 で終夜かき混ぜた。 反応溶液を濃縮した後、 残留物をジイソプロピルエーテル で洗浄した。 洗浄液を濃縮後、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー に付し、 酢酸ェチルーへキサン （1 : 1 9、 v/ v) 溶出部から、 4一イソプ 口ポキシ一 2—メチノレ一 1 , 3—チアゾーノレ一 5—力ノレボン酸ェチノレ （ 6. 7 l g、 収率 7 8 %) を淡黄色油状物として得た。 1 H-NMR (300 MHz, CDC13)
6 : 1.32 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 1.40 (6 H， d, J = 6.0 Hz), 2.61 (3 H, s)， 4.27 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 5.13 - 5.26 (1 H, m)。
参考例 9 2
4—ィソプロボキシ— 2—メチル— 1 , 3—チアゾール一 5—カルボン酸ェ チル （6. 2 1 g) 、 N—ブロモスクシンイミ ド （5. 3 O g) および四塩化 炭素 （1 5 0m l ) の混合物に 2, 2， ーァゾビス （イソプチロニ トリル） (44 5m g) を室温で加えた後、 加熱還流下で 2時間かき混ぜた。 反応混合 物を室温まで冷却後、 不溶物をろ過により取り除き、 ろ液を濃縮した。 残留物 をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル一へキサン （1 ： 1 9、 v/ v) 溶出部から、 2— （プロモメチル） 一 4 _イソプロポキシ一 1 , 3—チアゾール _ 5—力ルボン酸ェチル （5. 4 3 g、 収率 6 5%) を淡黄色 固体として得た。 酢酸ェチルーへキサンから再結晶し、 無色結晶を得た。 融点
7 7〜 7 8 °C。
参考例 9 3
2— （ブロモメチル） _ 4—イソプロポキシ一 1 , 3—チアゾール一 5—力 ルボン酸ェチル （5. 7 6 g) の N， N—ジメチルホルムアミ ド （ 1 0 Om 1 ) 溶液に酢酸カリウム （3. 6 7 g) を加えた後、 室温で 5時間かき混ぜた。 反応混合物に飽和塩化アンモニア水溶液を加えた後、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を希塩酸および飽和食塩水で洗浄し、 乾燥 （Mg S 04) 後、 濃縮した。 残留物をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 酢酸ェチルーへキサン (3 : 1 7、 v/v) 溶出部から、 2— [ (ァセチルォキシ） メチル] 一 4一 イソプロポキシ一 1 , 3—チアゾール— 5—カルボン酸ェチル （4. 2 2 g、 収率 7 9%) を黄色油状物として得た。 1 H - NMR (300 MHz, CDCL) 6 : 1.33 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 1.41 (6 H, d, J = 6.0 Hz), 2.19 (3 H, s) ,
4.29 (2 H， q, J = 7.2 Hz), 5.14 - 5.28 (1 H， m) , 5.26 (2 H， s)。
参考例 94
2— [ (ァセチルォキシ） メチル] — 4—イソプロポキシ一 1， 3—チアゾ ール一 5—力ルボン酸ェチル （4. 6 0 g) のエタノール （8 0m l ) 溶液に 炭酸カリウム （2. 6 5 g) を加えた後、 室温で 1時間かき混ぜた。 反応混合 物に希塩酸を加えた後、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 乾燥 （Mg SO4) 後、 濃縮した。 得られた黄色固体、 3， 4—ジヒ ドロ一 2 H—ピラン （4. 3 8m l ) およぴテトラヒ ドロフラン （1 2 0m l ) の混合 物に （+ ) _ 1 0—カンファースルホン酸 （3 7 2m g) を室温で加えた後、 5 0°Cで 3時間かき混ぜた。 反応混合物に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加 えた後、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 乾燥 （Mg S 04) 後、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル一へキサン （1 ： 9、 v/v) 溶出部から、 4—イソプロポキシ一 2— [ (テトラヒ ドロ一 2H—ピラン一 2—ィルォキシ） メチル] — 1， 3— チアゾール一 5—カルボン酸ェチル （5. 2 0 g、 収率 9 9%) を黄色油状物 として得た。 1 H— NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.34 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.40 (6 H, d, J = 6.2 Hz), 1.50 - 2.00 (6 H, m) , 3.51 ― 3.64 (1 H， m), 3.80 - 3.96 (1 H, m) , 4.29 (2 H， q, J = 7.4 Hz), 4.70 (1 H, d, J = 15.4 Hz), 4.78 - 4.84 (1 H, m) , 4.90 (1 H, d, J = 15.4 Hz), 5.08 - 5.28 (1 H, m)。
参考例 9 5
4—イソプロポキシ一 2— [ (テトラヒ ドロ一 2 H—ピラン一 2—ィルォキ シ） メチル] — 1 , 3—チアゾール— 5—カルボン酸ェチル （5. 20 g ) の エタノール （6 0m l ) 溶液に 1規定水酸化ナトリウム水溶液 （5 0m l ) を 加えた後、 5 0°Cで 3時間かき混ぜた。 反応混合物に 1規定塩酸 （50m l ) を 0°Cで滴下して加えた後、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗 浄し、 乾燥 （Mg S 04) 後、 濃縮した。 得られた黄色固体、 2, 4—ジクロ 口ベンジルァミン （2. 44 m l ) 、 トリェチルァミン （2. 5 2m l ) 、 塩 酸 1—ェチル一 3— (3—ジメチルァミノプロピル） カルポジイミ ド （3. 4 7 g) 、 1ーヒ ドロキシベンゾトリアゾール 1水和物 （2. 7 7 g ) および N, N—ジメチルホルムアミ ド （ 1 0 Om 1 ) の混合物を室温で終夜かき混ぜた後、 飽和塩化アンモニア水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和塩化 アンモニア水溶液および飽和食塩水で洗浄し、 乾燥 （Mg S04) 後、 濃縮し た。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル一へキ サン （3 : 1 7、 v/v) 溶出部から、 N— (2, 4—ジクロロベンジル） 一 4—イソプロポキシ一 2— [ (テトラヒ ドロ一 2 H—ピラン一 2—ィルォキ シ） メチル] — 1 , 3—チアゾール一 5—カルボキサミ ド （6. 1 2 g、 収率 84%) を淡黄色油状物として得た。 1 H- NMR (300 MHz, CDC13) δ ： 1.38 (6 H, d, J = 6.0 Hz), 1.50 - 1.96 (6 H, m) , 3.52 - 3.60 (1 H, m) , 3.82 ― 3.92 (1 H, m) , 4.63 (2 H, d， J = 6.3 Hz), 4.69 (1 H, d， J = 15.0 Hz), 4.78 - 4.82 (1 H, m), 4.86 (1 H, d, J = 15.0 Hz), 5.16 - 5.30 (1 H, m), 7.22 (1 H, dd, J = 2.1， 8.4 Hz), 7.38 - 7.44 (2 H, m)， 7.64 - 7.71 (1 H, brm)。
参考例 9 6
N- (2, 4—ジクロ口ベンジル） 一4—イソプロポキシ一 2— [ (テトラ ヒ ドロ一 2 H—ピラン一 2—ィルォキシ） メチル] ー 1， 3—チアゾールー 5 —カルボキサミ ド （6. 1 2 g) 、 エタノール （6 0m l ) および 1規定塩酸 (20m l ) の混合物を室温で終夜かき混ぜた後、 酢酸ェチルで抽出した。 抽 出液を飽和食塩水で洗浄し、 乾燥 （Mg S 04) 後、 濃縮した。 N_ ( 2, 4 —ジクロ口ベンジル） 一 2— (ヒ ドロキシメチル） _ 4—イソプロポキシ一 1 , 3 _チアゾール一 5—カルボキサミ ド （4. 9 7 g、 定量的） を白色固体とし て得た。 酢酸ェチル—へキサンから再結晶し、 無色結晶を得た。 融点 1 2 7〜 1 2 8 °C。 参考例 9 7
3 - (3—イソプロポキシ一 1 H—ピラゾール— 5—ィル） プロパン酸ェチ ル （1. 9 6 g) 、 4— (トリフノレオロメチル） ベンジルブ口ミ ド （ 2. 2 8 g) および N， N—ジメチルホルムアミ ド （3 0m l ) の混合物に炭酸力リウ ム （1. 3 2 g) を室温で加えた後、 80°Cで終夜かき混ぜた。 反応混合物に 4— (トリフルォロメチル） ベンジルブロミ ド （2. 2 8 g) および炭酸カリ ゥム （1. 3 2 g) を加え、 1 2 0°Cで 5時間かき混ぜた。 反応混合物に飽和 塩化アンモニア水溶液を加えた後、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和塩化 アンモニア水溶液および飽和食塩水で洗浄し、 乾燥 （Mg S04) 後、 濃縮し た。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル一へキ サン （3 ： 1 7、 v/v) 溶出部から、 3 _ { 3 (ソプロボキシ一 1— [4 - (トリフルォロメチル） ベンジル] 一 1 H—ピラゾール一 5—ィル } プロパ ン酸ェチル （5 00mg、 収率 1 5%) を黄色油状物として得た。 1 H-NMR (300 MHz, CDC13) δ : 1.23 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 1.33 (6 H， d， J = 6.0 Hz), 2.51 - 2.60 (2 H, m) , 2.73 - 2.81 (2 H， m)， 4.12 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 4.64 一 4.77 (1 H, m) , 5.21 (2 H, s) , 5.51 (1 H, s), 7.18 (2 H， d, J = 8.4 Hz), 7.56 (2 H, d, J = 8.4 Hz) 0
参考例 9 8
3 - { 3 _イソプロポキシ一 1— [4— (トリフルォロメチル） ベンジル] 一 1 H—ピラゾール一 5—ィル } プロパン酸ェチル （5 0 0m g) のテトラヒ ドロフラン （2 5m l ) 溶液にジィソブチルアルミニゥムヒ ドリ ド 1. 5Mト ルェン溶液 （2. 6 0m l ) を 0°Cで滴下した後、 同じ温度で 3 0分間かき混 ぜた。 反応混合物に希塩酸を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を希塩酸お よび飽和食塩水で洗浄し、 乾燥 （Mg S04) 後、 濃縮して、 3— { 3—イソ プロポキシ一 1— [4— (トリフルォロメチル） ベンジル] 一 1 H—ピラゾー ノレ一 5—ィル } プロパン一 1一オール （4 1 Om g、 収率 9 2 %) を黄色油状 物として得た。 1 H-NMR (300 MHz, CDC13) δ : 1.34 (6 H, d, J = 6.2 Hz) 1.73 ― 1.88 (2 H, m) , 2.51 - 2.61 (2 H, m) , 3.61 - 3.70 (2 H, ra) , 4.60 - 4.77 (1 H， m) , 5.19 (2 H， s)， 5.53 (1 H, s) , 7.17 (2 H, d,
i
J = 8.0 Hz), 7.56 (2 H, d, J = 8.0 Hz：)。
参考例 9 9
( 2 , 4—ジクロ口フエニル） 酢酸 （1 0. 0 g) 、 ォキサリルクロリ ド
(4. 6 8m l ) およびテトラヒ ドロフラン （ 1 00m l ) の混合物に数滴の N, N—ジメチルホルムアミ ドを加えて室温で 1時間かき混ぜた後、 濃縮して 褐色油状物を得た。 イソシァノ酢酸ェチル （ 1 0. 7m l ) のテトラヒ ドロフ ラン （20 0m l ) 溶液に n—ブチルリチウム 1. 6 Mへキサン溶液 （6 1. Om l ) を一 7 8 °Cで滴下して加え、 その温度で 1時間かき混ぜた後に、 上述 の油状物のテトラヒ ドロフラン （5 0m l ) 溶液を滴下して加えた。 反応混合 物を一 7 8°Cで 1時間かき混ぜた後、 ゆっく りと室温まで昇温した。 反応混合 物に飽和塩化アンモニア水溶液を加えた後、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を 飽和塩化アンモニア水溶液および飽和食塩水で洗浄し、 乾燥 （Mg S04) 後、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル —へキサン （1 ： 6、 v/ v) 溶出部から、 5— (2， 4—ジクロロべンジ ノレ） 一 1 , 3—ォキサゾーノレ一 4—カルボン酸ェチル （9. 7 4 g、 収率 6 6 %) を黄色油状物として得た。 1 H- NMR (300 MHz, CDC13) δ : 1.40 (3 Η， t, J = 7.2 Hz), 4.41 (2 H， q, J = 7.2 Hz), 4.52 (2 H, s) , 7.15 (1 H, d， J = 8.4 Hz), 7.19 (1 H, dd, J = 2.4, 8.4 Hz), 7.41 (1 H， d, J = 2.4 Hz), 7.77 (1 H, s)。
参考例 1 0 0
5— ( 2 , 4—ジクロロベンジル） 一 1， 3—ォキサゾーノレ一 4—力ノレボン 酸ェチル （ 9. 74 g ) のェタノール （ 1 00m l ) 溶液に濃塩酸 （2 0m 1 ) を加えた後、 5 0°Cで終夜かき混ぜた。 反応混合物を濃縮した後、 残留物 をジイソプロピルエーテルで洗浄し、 白色固体を得た。 得られた固体の N, N —ジメチルァセ トアミ ド （ 1 5 0m l ) 溶液に塩化ィソプチリル （ 3. 3 2m 1 ) を加え、 室温で 1時間かき混ぜた。 反応混合物に水 （ 1 5 0m l ) を加え た後、 生成した白色析出物をろ過で集めて、 4— (2， 4—ジクロロフエ二 ル） - 2 - (イソブチリルァミノ） 一 3—ォキソブタン酸ェチル （ 9. O O g、 収率 7 7%) を白色固体として得た。 酢酸ェチルーへキサンから再結晶し、 無 色結晶を得た。 融点 1 3 9〜 1 4 0 °C。
参考例 1 0 1
4— ( 2 , 4—ジクロロフェニル） .一 2 _ (イソブチリルァミノ） 一 3—ォ キソブタン酸ェチル （8. 9 0 g) 、 ローソン試薬 （ 1 1. O g) およびトル ェン （ 1 2 5m l ) の混合物を加熱還流下で終夜かき混ぜた後、 反応混合物を 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル —へキサン （1 ： 7、 v/v) 溶出部から、 5— (2， 4—ジクロロべンジ ノレ） 一 2—イソプロピノレ一 1， 3 _チアゾール _ 4 _カルボン酸ェチル （8. 4 1 g、 収率 9 5%) を淡黄色固体として得た。 1 H- NMR (300 MHz, CDC13) 6 : 1.34 (6 H, d, J = 6.9 Hz)， 1.40 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 3.25 - 3.40 (1 H, ra), 4.43 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 4.63 (2 H, s), 7.17 - 7.24 (2 H, m), 7.41 - 7.43 (1 H, m)。
参考例 1 0 2
5— (2, 4—ジクロ口ベンジル） 一 2—イソプロピル _ 1， 3 _チアゾー ノレ一 4—カルボン酸ェチル （ 8. 3 1 g) のテトラヒ ドロフラン （ 1 2 0m 1 ) 溶液にジィソブチルアルミニゥムヒ ドリ ド 1. 5M ル.ェン溶液 （7 0m 1 ) を 0°Cで滴下した後、 その温度で 1時間かき混ぜた。 反応混合物に希塩酸 を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を希塩酸および飽和食塩水で洗浄し、 乾燥 （Mg SOJ 後、 濃縮した。 残留物の塩化メチレン （ 1 2 0m l ) 溶液 にデス—マーチン試薬 （1 0. O g) を 0°Cで加えた後、 室温で 1時間かき混 ぜた。 反応混合物に飽和亜硫酸ナトリゥム水溶液および飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液を加え、 生成した不溶物をろ過により除去した後、 酢酸ェチルで抽出 した。 抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、 乾 燥 （Mg S Oj 後、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一に付し、 酢酸ェチル一^ >キサン （3 : 3 7、 v/v) 溶出部から、 5— (2, 4—ジクロロべンジノレ） 一 2—イソプロピノレ _ 1 , 3—チアゾ一ノレ一 4一力ノレ バルデヒ ド （6. 44 g、 収率 8 8%) を黄色油状物として得た。 1 H-NMR (300 MHz, CDC13) δ : 1.37 (6 H, d, J.= 6.9 Hz), 3.18 - 3.33 (1 H, m), 4.65 (2 H， s)， 7.20 (1 H, dd， J = 2.1， 8.4 Hz), 7.27 (1 H， d， J = 8.4 Hz), 7.41 (1 H, d, J = 2.1 Hz), 10.18 (1 H, s)。
参考例 1 0 3
ジェチルホスホノ酢酸ェチノレ （ 2. 0 8m l ) の N, N—ジメチノレホルムァ ミ ド （5 Om 1 ) 溶液に 0°Cで水素化ナトリウム 6 0 %油状物 （4 2 Omg) を加え、 室温で 1時間かき混ぜた。 次いで、 5— （2, 4—ジクロ口べンジ ル） 一 2—イソプロピルー 1， 3—チアゾール一 4—カルバルデヒ ド （ 3 · 0 0 g) の N, N—ジメチルホルムアミ ド （1 0m l ) 溶液を一 4 5 °Cで加え、 その温度で 1時間かき混ぜた。 反応溶液に飽和塩化アンモニア水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和塩化アンモニア水溶液および飽和食塩水 で洗浄し、 乾燥 （Mg S 04) 後、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一に付し、 酢酸ェチル一へキサン （1 : 7、 v/v) 溶出部から、 ( 2 E) — 3— [5 - (2， 4—ジクロロベンジル） 一 2—イソプロピル一 1， 3—チアゾール— 4—ィル] アクリル酸ェチル （2. 9 3 g、 収率 8 0%) を 黄色油状物として得た。 1 H- NMR (300 MHz, CDC13) δ : 1.32 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 1.35 (6 H, d, J = 6.9 Hz), 3.14 - 3.29 (1 H, m) , 4.26 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 4.27 (2 H， s), 6.82 (1 H, d， J = 15.6 Hz), 7.07 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 7.19 (1 H, dd， J = 2.4, 8.4 Hz), 7.41 (1 H, d， J = 2.4 Hz), 7.67 (1 H, d, J = 15.6 Hz：)。
参考例 1 04
( 2 E) - 3 - [ 5 - (2 , 4—ジクロ口ベンジル） 一 2—イソプロピル一 1， 3—チアゾール一 4—ィル] アクリル酸ェチル （3. 1 3 g) 、 5 %パラ ジゥム一炭素 （6 2 6mg) およびエタノール （ 7 5m l ) の混合物を、 水素 雰囲気下、 室温で終夜かき混ぜた。 パラジウム一炭素をろ過により除去した後、 ろ液を濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸 ェチル一へキサン （1 ： 4、 v/v) 溶出部から、 3— [5— (2， 4—ジク ロロべンジノレ） 一 2—イソプロピノレ一 1， ' 3—チアゾール一 4—ィノレ] プロピ オン酸ェチル （ 1. 5 5 g、 収率 4 9 %) を無色油状物として得た。 1 H-NMR (300 MHz, CDC13) δ : 1.24 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 1.32 (6 H, d, J = 6.9 Hz), 2.68 ― 2.76 (2 H, m) , 2.94 一 3.01 (2 H, m)， 3.10 一 3.25 (1 H, m), 4.11 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 4.13 (2 H， s)， 7.06 (1 H, d, J = 8.1 Hz) , 7.17 (1 H， dd, J = 1.8， 8.1 Hz) , 7.38 (1 H, d, J = 1.8 Hz)。
参考例 1 0 5
3 - [5— （2, 4—ジクロロベンジル） 一 2—イソプロピル一 1 , 3—チ ァゾールー 4 _ィル] プロピオン酸ェチル （3. 7 8 g) 、 塩化カルシウム (2. 1 8 g) 、 エタノール （5 Om 1 ) およびテトラヒ ドロフラン （5 Om 1 ) の混合物に水素化ホウ素ナトリウム （ 1. 4 4 g) を 0°Cで加えた後、 室 温で 3時間かき混ぜた。 反応混合物に飽和塩化アンモニア水溶液を加え、 酢酸 ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 乾燥 （Mg S04) 後、 濃 縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチルー へキサン （3 ： 2、 v/v) 溶出部から、 3— [ 5 - (2 , 4—ジクロ口ベン ジル） 一 2—イソプロピル一 1 , 3—チアゾール一 4 _ィル] プロパン一 1— オール （3. 2 8 g、 収率 9 7%) を無色油状物として得た。 1 H- NMR (300 MHz, CDCI3) δ : 1.34 (6 H, d, J = 6.9 Hz), 1.84 ― 1.94 (2 H, m) , 2.78 - 2.87 (2 H， m) , 3.12 - 3.27 (1 H, m)， 3.67 ― 3.74 (2 H, m)， 4.10 (2 H, s)， 7.06 (1 H， d, J = 8.1 Hz), 7.19 (1 H, dd, J = 2.4, 8.1 Hz), 7.40 (1 H, d, J = 2.4 Hz；)。
参考例 1 0 6 3—プロポキシ一 1 H—ピラゾール一 5—力ルボン酸メチル （2 5. 3 g) の N, N—ジメチルホルムアミ ド溶液 （1 5 0m l ) にベンジルブロミ ド （1 8. Om 1 ) 、 炭酸カリウム （2 1. 3 g) を室温で加え、 室温で 3日間かき 混ぜた。 反応混合物に水を注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を水お よび飽和食塩水で洗浄後、 乾燥 （Mg S04) し、 濃縮した。 残留物をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチルーへキサン （1 ： 1 0から 1 ： 5、 v/v) で溶出し、 1—ベンジルー 3—プロポキシ一 1 H—ピラゾー ルー 5—カルボン酸メチルを無色油状物として得た （2 9. 5 g、 収率 7 8%) 。 -NMR (300 MHz, CDC13) δ : 1.01 (3 Η, t, J = 7.4 Hz), 1.69 - 1.92 (2 H, m)， 3.82 (3 H， s)， 4.08 (2 H， t, J = 6.7 Hz), 5.60 (2
H, s), 6.23 (1 H, s)， 7.20 - 7.48 (5 H, m)。
参考例 1 0 7
1—ベンジル一 3—プロボキシ一 1 H—ピラゾール一 5—力ルボン酸メチル (2 9. 5 g) のテトラヒ ドロフラン溶液 （1 5 0m l ) に水素化アルミニゥ ムリチウム （4. 1 g) を室温で加え、 3 0分間かき混ぜた。 この反応混合物 に硫酸ナトリウム 1 0水和物 （3 4. 6 g) を加え、 セライ トでろ過した後濃 縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチルー へキサン （ 1 ： 3、 v/v) で溶出し、 （ 1—ベンジル一 3—プロポキシ一 1 H—ピラゾールー 5—ィル） メタノールを無色油状物として得た （1 9. 3 g、 収率 7 3 %) 。 NMR (300 MHz, CDC13) δ : 0.99 (3 Η, t, J = 7.4 Hz),
I.70 - 1.84 (2 H, m), 2.44 (1 H, brs) , 4.03 (2 H， t, J = 7.0 Hz),
4.44 (2 H, s), 5.18 (2 H, s) , 5.63 (1 H, s).， 7.06 - 7.45 (5 H， m) 0 参考例 1 0 8
( 1—ベンジル一 3 _プロポキシ一 1 H—ピラゾール一 5—ィル） メタノー ノレ （ 1 9. 3 g) の塩化メチレン溶液 （2 5 0m l ) にトリエチルアミン （3 3. Om l ) 、 ジメチルスルホキシド （1 6. 6 m l ) を室温で加えた。 この 反応混合物に三酸化硫黄ピリジン錯体 （3 7. 4 g) を加え、 20時間かき混 ぜた。 反応混合物に水を注ぎ、 塩化メチレンで抽出した。 塩化メチレン層を水 および飽和食塩水で ¾浄後、 乾燥 （Mg S 04) し、 濃縮した。 残留物をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチルーへキサン （ 1 ： 1 0、 v/v) で溶出し、 1—ベンジル一 3—プロポキシ一 1 H—ピラゾールー 5— カルバルデヒ ドを無色油状物として得た （ 1 4. 2 g、 収率 7 4%) 。 - NMR (300 MHz, CDC13) δ ： 1.02 (3 Η, t, J = 7.4 Hz), 1.72 - 1.88 (2 H, m), 4.11 (2 H, t, J = 6.6 Hz), 5.56 (2 H, s)， 6.26 (1 H, s), 7.20 - 7.48 (5 H， m), 9.71 (1 H， s)。
参考例 1 0 9
ジェチルホスホノ酢酸ェチル （ 1 8. 8 m 1 ) のテトラヒ ドロフラン溶液 (20 0m l ) に水素化ナトリウム 6 0%油状物 （3. 0 g) を室温で加え、 1 0分間かき混ぜた。 この反応混合物に、 1—ベンジルー 3 _プロポキシ— 1 H—ビラゾーノレ一 5—力ルバルデヒ ド （ 1 4. 2 g ) のテトラヒ ドロフラン溶 液 （5 0m l ) を滴下し、 室温で 1 0分間かき混ぜた。 反応混合物に飽和塩化 アンモニゥム水を注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を水および飽和 食塩水で洗浄後、 乾燥 （Mg S04) し、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル一へキサン （1 ： 1 0、 vZv) で 溶出し、 （2 E) — 3— ( 1—ベンジル一 3—プロポキシ一 1 H—ピラゾール — 5—ィル） アクリル酸ェチルを無色油状物として得た （ 1 7. 2 g、 収率 9 4%) 。 酢酸ェチル一へキサンから再結晶して、 無色プリズム晶を得た。 融点 5 6〜 5 7 °C。
参考例 1 1 0
(2 E) 一 3— ( 1—ベンジル一 3—プロポキシ一 1 H—ピラゾール一 5— ィル） ァクリル酸ェチル （1 7. 2 g) のテトラヒ ドロフラン一エタノール混 合溶液 （1 ： 1、 vZv、 2 00m l ) に 1 0%パラジウム一炭素 （1. 6 g) を加え、 水素雰囲気下で 2 0時間かき混ぜた。 反応混合物をろ過し、 ろ液 を濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチ ルーへキサン （ 1 ： 3、 v/v) で溶出し、 3— （ 1—ベンジルー 3—プロボ キシー 1 H—ピラゾールー 5—ィル） プロパン酸ェチルを無色油状物として得 た （1 2. 3 g、 収率 7 1 %) 。 -NMR (300 MHz, CDC13) δ : 1.00 (3 Η， t, J = 7.4 Hz), 1.23 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 1.69 - 1.85 (2 H, m) , 2.46 - 2.56 (2 H, m)， 2.72 - 2.82 (2 H, m)，. 4.01 - 4.16 (4 H， m) , 5.16 (2 H, s), 5.50 , (1 H, s)， 7.03 - 7.12 (2 H, m) , 7.19 - 7.48 (3
H, m)。
参考例 1 1 1
3 - ( 1—ベンジルー 3—プロポキシ _ 1 H—ピラゾールー 5—ィル） プロ パン酸ェチル （ 1. 0 g) のテトラヒ ドロフラン溶液 （3 Om 1 ) に水素化ァ ルミニゥムリチウム （1 2 0mg) を室温で加え、 3 0分間かき混ぜた。 この 反応混合物に硫酸ナトリウム 1 0水和物 （ 1. O g) を加え、 セライ トでろ過 した後濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸 ェチル一へキサン （1 ： 3、 v/v) で溶出し、 3— ( 1—ベンジル一 3—プ 口ポキシ一 1 H—ピラゾ一ル一 5 _ィル） プロパン一 1—オールを無色油状物 として得た （7 1 l mg、 収率 8 2 %) 。 NMR (300 MHz, CDC13) δ ：
I.01 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.29 (1 H, t, J = 4.7 Hz), 1.70 一 1.86 (4 H, m), 2.51 - 2.61 (2 H, m) , 3.55 ― 3.66 (2 H, m)， 4.06 (2 H, t: J = 6.7 Hz), 5.15 (2 H, s), 5.52 (1 H, s), 7.03 - 7.13 (2 H, m) , 7.18 - 7.39 (3 H, m) 0
参考例 1 1 2
3 - ( 1—ベンジル一 3—プロポキシ一 1 H—ピラゾ一ルー 5—ィル） プロ パン酸ェチル （1 1. 3 g ) のェタノール溶液 （ 1 5 0m l ) に 1 0 %パラジ ゥム一炭素 （1 1. 3 g) を室温で加えた。 この反応混合物にギ酸 （7 5m 1 ) を滴下し、 1時間加熱還流した。 反応混合物をろ過し、 濃縮した。 残留物 を飽和炭酸アンモニゥム水溶液で中和し、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル 層を水および飽和食塩水で洗浄後、 乾燥 （Mg S 04) し、 濃縮した。 残留物 をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチルーへキサン （1 ： 1、 v/v) で溶出し、 3— （3—プロポキシ _ 1 H—ピラゾールー 5—ィ
i ノレ） プロパン酸ェチルを無色油状物として得た （8. l g、 収率 1 00%) 。 l\i-MR (300 MHz, CDC13) δ 1.00 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.25 (3 H, t， J = 7.2 Hz)， 1.68 - 1.88 (2 H, m) , 2.63 (2 H, t, J = 6.9 Hz), 2.88 (2 H, t, J = 6.9 Hz), 4.06 (2 H, t, J = 6.7 Hz), 4.15 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 5.49 (1 H， s), 9.85 (1 H, brs)。
参考例 1 1 3
3 - (3 _プロポキシ一 1 H—ピラゾールー 5—ィル） プロパン酸ェチル ( 1. 5 g ) の N, N—ジメチルホルムアミ ド溶液 （ 3 0 m 1 ) に 2 , 4—ジ クロロベンジルクロリ ド （ 1. 4m l ) 、 炭酸力リウム （ 1. 0 g) を室温で 加え、 8 0°Cで 1 2時間かき混ぜた。 反応混合物に水を注ぎ、 酢酸ェチルで抽 出した。 酢酸ェチル層を水および飽和食塩水で洗浄後、 乾燥 （Mg S 04) し、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル —へキサン （1 ： 1 0、 vZv) で溶出し、 3— [ 1— ( 2, 4—ジクロロべ ンジル） _ 3—プロポキシ - 1 H—ピラゾール一 5—ィル] プロパン酸ェチル を黄色油状物として得た （1. 1 g、 収率 44%) 。 -NMR (300 MHz,
CDCI3) δ : 1.00 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.24 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 1.69 - 1.85 (2 H, m) , 2.57 (2 H, t, J = 7.4 Hz), 2.77 (2 H, t, J = 7.4 Hz), 3.98 - 4.20 (4 H， m) , 5.19 (2 H， s)， 5.55 (1 H， s)， 6.55 (1 H, d， J = 8.5 Hz), 7.15 (1 H, dd, J = 8.5, 2.1 Hz), 7.38 (1 H, d， J = 2.1 Hz；)。
参考例 1 1 4
3 - [ 1— ( 2， 4—ジクロロベンジル） 一 3—プロポキシ - 1 H—ピラゾ ール— 5—ィル] プロパン酸ェチル （ 1. 1 g) のテトラヒ ドロフラン溶液 (3 0m l ) に、 ジイソブチルアルミニウムヒ ドリ ド 1. 5 Mトルエン溶液 (5. Om l ) を 0°Cで加え、 1 5分間かき混ぜた。 反応混合物に飽和塩化ァ ンモニゥム水溶液 （ 1. 3m l ) を加え、 セライ トろ過した後、 濃縮した。 残 留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 酢酸ェチルーへキサン
i
(1 : 4、 v/ v) で溶出し、 3— [ 1— (2, 4—ジクロ口ベンジル） 一 3 一プロポキシ— 1 H—ピラゾール一 5—ィル] プロパン一 1一オールを無色油 状物として得た （7 9 5mg、 収率 8 1 %) 。 ^-NMR (300 MHz, CDC13) δ ： 1.01 (3 Η， t, J = 7.4 Hz), 1.38 (1 H, t, J = 5.0 Hz), 1.69 - 1.88 (4 H, m), 2.49 - 2.61 (2 H, m) , 3.58 - 3.73 (2 H, m) , 4.05 (2 H, t, J = 6.7 Hz), 5.18 (2 H, s), 5.57 (1 H, s)， 6.54 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 7.14 (1 H， dd， J = 8.5, 2.1 Hz), 7.37 (1 H, d, J = 2.1 Hz：)。
参考例 1 1 5
3 - (3—プロポキシ一 1 H—ピラゾール一 5—^ fル） プロピオン酸ェチル ( 1. 5 0 g) と N, N—ジメチルホルムアミ ド （1 0m l ) の混合物に、 水 素化ナトリウム 6 0%油状物 （0. 2 9 g) を室温で加え、 1 5分間かき混ぜ た。 反応混合物に 4一 （トリフルォロメチル） ベンジルブロミ ド （ 1. 74 g) を加え、 室温で 2. 5曰間かき混ぜた後、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出し た。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄、 乾燥 （Mg S 04) 後、 濃縮した。 残 留物をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 酢酸ェチル—へキサン ( 1 ： 9から 1 ： 4、 v/v) で溶出して、 3— { 3 _プロポキシ一 1— [4 一 （トリフルォロメチル） ベンジル] — 1 H—ピラゾール一 5—イノレ} プロパ ン酸ェチル （1. 2 1 g、 収率 4 8%) を無色油状物として得た。 'H-NMR (300 MHz, CDC13) δ : 1.01 (3 H， t, J = 7.2 Hz), 1.25 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 1.71 ― 1.83 (2 H, m) ' 2.55 (2 H, t, J = 7.4 Hz), 2.77 (2 H, t, J = 7.4 Hz), 4.05 (2 H, t, J = 7.2 Hz), 4.11 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 5.22 (2 H, s), 5.53 (1 H, s), 7.16 - 7.19 (2 H, m) , 7.54 - 7.58 (2 H， m)D
参考例 1 1 6 3 - { 3—プロポキシ一 1— [4— (トリフルォロメチル） ベンジル] — 1 H—ピラゾール一 5—ィル } プロパン酸ェチル （ 1. 20 g) のテ トラヒ ドロ フラン （3 0m l ) の溶液にジィソブチルアルミニゥムヒ ドリ ド 1. 5Mトル ェン溶液 （1 0. 3m l ) を 0°Cで加えた後、 室温で 2時間かき混ぜた。 反応 溶液に飽和塩化アンモニゥム水 （2. 8m l ) を加え、 3 0分間かき混ぜた。 生じた不溶物をろ過により除いた。 ろ液を濃縮して得られた残留物をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィーに付し、.酢酸ェチル一へキサン （ 1 : 1、 V / V ) で溶出して、 3— { 3—プロポキシ一 1— [4— (トリフルォロメチル） ベンジノレ] — 1 H—ピラゾーノレ一 5—イノレ} プロパン一 1—ォーノレ （ 1. 0 0 g、 収率 9 4%) を無色油状物として得た。 -NMR (300 MHz, CDC13) δ ： 1.01 (3 Η, t, J = 7.5 Hz), 1.26 - 1.31 (1 H, m) , 1.72 - 1.86 (4 H, m)， 2.56 (2 H, t， J = 5.2 Hz), 3.62 - 3.68 (2 H, m) , 4.06 (2 H, t, J = 4.5 Hz), 5.20 (2 H, s), 5.55 (1 H, s)， 7.15 - 7.16 (2 H， m)， 7.54 - 7.61 (2 H, m)。
参考例 1 1 7
3 - ( 3—イソプロポキシ _ 1 H—ピラゾール一 5—ィル） プロピオン酸ェ チル （ 1. 5 0 g) の N， N—ジメチルホルムァミ ド （2 0m l ) 溶液に、 水 素化ナトリウム 60%油状物 （2 9 0mg) を室温で加え、 1 0分間かき混ぜ た。 反応混合物に 2, 4—ジフルォロベンジルブロミ ド （1. 6 5 g) を加え、 室温で 4時間かき混ぜた後、 1規定塩酸を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸 ェチル層を、 水および飽和食塩水で洗浄、 乾燥 （Mg SO4) 後、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 酢酸ェチル一へキサン ( 1 : 4 9から 1 : 3、 v/v) で溶出して、 3— [ 1 - (2 , 4—ジフルォ 口ベンジル） 一 3—イソプロポキシ一 1 H—ピラゾール一 5—ィル] プロピオ ン酸ェチル （6 60mg、 収率 2 8%) を無色油状物として得た。 -NMR (300 MHz, CDC13) δ : 1.24 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 1.32 (6 H, d, J = 6.3 Hz), 2.52 - 2.62 (2 H, m) , 2.77 - 2.87 (2 H, m) , 4.12 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 4.60 ― 4.76 (1 H, m)， 5.13 (2 H, s)， 5.47 (l H, s)， 6.66 - 6.97 (3 H, m)。
参考例 1 1 8
3— [ 1— (2, 4—ジフルォロベンジル） 一 3—イソプロポキシ _ 1 H— ピラゾール一 5—ィル] プロピオン酸ェチル （5 0 Omg) のテトラヒ ドロフ ラン （ 1 0m l ) 溶液にジィソブチルアルミニゥムヒ ドリ ド 1. 5Mトルェン 溶液 （2. 4m l ) を 0°Cで加えた。 室温で 1時間かき混ぜた後、 メタノール を加え反応を停止した。 1 0%ロッシエル塩水溶液 （1 0 0m l ) を加え、 4 時間かき混ぜた後、 ジェチルエーテルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄、 乾燥 （Mg SOj 後、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一に付し、 酢酸ェチルーへキサン （1 ： 1 9から 1 ： 1、 vZv) で溶出し て、 3— [ 1— (2， 4—ジフルォロベンジル） 一 3—イソプロポキシ一 1 H -ビラゾールー 5 _ィル] プロパン一 1—オール （ 3 40 m g、 収率 7 7 %) を無色油状物として得た。 - NMR (200 MHz, CDC13) δ : 1.33 (6 H, d, J = 6.2 Hz), 1.73 ― 1.90 (2 H, m) , 2.53 - 2.66 (2 H, m) , 3.60 - 3.72 (2 H, m), 4.59 - 4.78 (1 H, m) , 5.12 (2 H, s), 5.51 (1 H, s) , 6.72 - 7.00 (3 H， m)。
参考例 1 1 9
3— （3—イソプロポキシ一 1 H—ピラゾール一 5—ィル） プロピオン酸ェ チル （ 1. 5 0 g) の N， N—ジメチルホルムアミ ド （2 Om 1 ) 溶液に、 水 素化ナトリウム 6 0%油状物 （2 9 Omg) を室温で加え、 1 0分間かき混ぜ た。 反応混合物に 2—クロ口べンジルクロリ ド （1. 2 8 g) を加え、 室温で 4時間かき混ぜた後、 1規定塩酸を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル 層を水および飽和食塩水で洗浄、 乾燥 （Mg SO4) 後、 濃縮した。 残留物を シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチルーへキサン （ 1 : 4 9から 1 : 4、 vZv) で溶出して、 3— [ 1— (2—クロ口ベンジル） 一 3 一イソプロポキシ一 1 H—ピラゾールー 5—ィル] プロピオン酸ェチル （ 1. 25 g、 収率 54%) を無色油状物として得た。 l-NMR (300 MHz, CDC13) δ ： 1·.24 (3 Η, t, J = 6.9 Hz), 1.33 (6 H， d， J = 6.3 Hz), 2.52 - 2.62 (2 H, ra), 2.72 - 2： 82 (2 H, m) , 4.11 (2 H， q, J = 6.9 Hz), 4.64 - 4.77 (1 H, m) , 5.23 (2 H, s), 5.52 (1 H， s), 6.55-6.62 (1 H, m)， 7.09 - 7.22 (2 H, m) , 7.30 - 7.40 (1 H, m)0
参考例 1 20
3 - [ 1 - (2—クロ口ベンジル） 一3—イソプロポキシ一 1 H—ピラゾー ル一 5—ィル] プロピオン酸ェチル （ 1. 25 g ) のテトラヒ ドロフラン （3 Om l ) 溶液にジイソブチルアルミニウムヒ ドリ ド 1. 5 Mトルエン溶液 （8. 9m l ) を 0°Cで加えた。 室温で 1時間かき混ぜた後、 メタノールを加え反応 を停止した。 1 0%ロッシエル塩水溶液 （ 10 Om 1 ) を加え、 4時間かき混 ぜた後、 ジェチルエーテルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄、 乾燥 （M g so4) 後、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付 し、 酢酸ェチル—へキサン （ 1 ： 1 9から 1 ： 2、 v/v) で溶出して、 3― [1— (2—クロ口ベンジル） 一 3—イソプロポキシ一 1 H—ピラゾール一 5 ル] プロパン一 ι _オール （990mg、 収率 90%) を無色油状物とし て得た。 LH- NMR (300 MHz, CDC13) δ : 1.33 (6 Η, d， J = 6.0 Hz), 1.74 - 1.86 (2 H, m), 2.51 一 2.58 (2 H, m) , 3.60 - 3.68 (2 H, m) , 4.65 - 4.78 (1 H， m), 5.22 (2 H， s)， 5.54 (1 H, s)， 6.57 - 6.63 (1 H, m), 7.10 — 7.21 (2 H, m) , 7.31 一 7.36 (1 H, m)。
参考例 1 2 1
3 - (3—イソプロポキシ一 1 H—ピラゾール一 5—ィル） プロピオン酸ェ チル （ 1. 50 g) の N, N—ジメチルホルムァミ ド （20m l ) 溶液に、 水 素化ナトリウム 60%油状物 （290mg) を室温で加え、 1 0分間かき混ぜ た。 反応混合物に 2—メ トキシベンジルクロリ ド （1. 25 g) を加え、 室温 で 4時間かき混ぜた後、 1規定塩酸を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチ ル層を、 水および飽和食塩水で洗浄、 乾燥 （Mg SO4) 後、 濃縮した。 残留 物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 酢酸ェチル一へキサン
( 1 ： 4 9から 1 : 4、 ν/ν) で溶出して、 3— [ 1— (2—メ トキシベン ジル） 一 3—イソプロポキシ— 1 H—ピラゾール一 5—ィル] プロピオン酸ェ チル （8 7 0m g、 収率 3 7%) を無色油状物として得た。 LH- NMR (300 MHz CDC13) δ : 1.24 (3 H, t, J = 6.9 Hz); 1.32 (6 H, d, J = 6.0 Hz), 2.51 - 2.58 (2 H， m) , 2.76 - 2.84 (2 H, m) , 3.85 (3 H, s), 4.11 (2
H, q, J = 6.9 Hz), 4.64 - 4.75 (1 H, tn) , 5.13 (2 H， s)， 5.47 (1 H, s), 6.62-6.68 (1 H, m) , 6.78 - 6.88 (2 H, m)， 7.14 - 7.24 (1 H, m) , 参考例 1 2 2
3— [ 1— (2—メ トキシベンジル） 一 3—イソプロポキシ一 1 H—ピラゾ ール一 5—ィノレ] プロピオン酸ェチル （8 7 Om g) のテトラヒ ドロフラン (20m l ) 溶液にジィソブチルアルミニウムヒ ドリ ド 1. 5 Mトルエン溶液 (4. 2m l ) を 0°Cで加えた。 室温で 1時間かき混ぜた後、 メタノールを加 え反応を停止した。 1 0%口ッシェル塩水溶液 （1 0 0m l ) を加え、 4時間 かき混ぜた後、 ジェチルエーテルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄、 乾 燥 （Mg S 04) 後、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一に付し、 酢酸ェチル一へキサン （1 ： 1 9から 1 ： 2、 v/v) で溶出して. 3— [ 1— (2—メ トキシベンジル） 一 3—イソプロポキシ一 1 H—ピラゾー ル— 5—ィル] プロパン— 1—オール （6 5 Om g、 収率 8 5 %) を無色油状 物として得た。 NMR (300 MHz, CDC13) δ ： 1.33 (6 H， d, J = 6.0 Hz),
I, 75 - 1.86 (2 H, m)， 2.52 ― 2.60 (2 H， m) , 3.58 - 3.66 (2 H, m) , 3.85 (3 H, s), 4.65 - 4.78 (1 H, m) , 5.13 (2 H, s) , 5.50 (1 H, s)， 6.60 - 6.64 (1 H, m)， 6.81 - 6.86 (2 H, m) , 7.10 - 7.23 (1 H, m)。 参考例 1 2 3
3— ( 3—イソプロポキシ一 1 H—ピラゾール一 5—ィル） プロピオン酸ェ チル （ 1. 5 0 g) の N， N—ジメチルホルムァミ ド （2 0m l ) 溶液に、 水 素化ナトリウム 60%油状物 （2 9 Omg) を室温で加え、 1 0分間かき混ぜ た。 反応混合物に 2， 3—ジクロロべンジルクロリ ド （ 1. 5 5 g) を加え、 室温で 4時間かき混ぜた後、 1規定塩酸を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸 ェチル層を、 水および飽和食塩水で洗浄、 乾燥 （Mg SO4) 後、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 酢酸ェチル一へキサン ( 1 : 4 9から 1 : 4、 v/ v) で溶出じて、 3— [ 1— (2 , 3—ジクロロ ベンジル） 一 3—イソプロポキシ一 1 H—ピラゾール一 5—ィル] プロピオン 酸ェチル （ 1. 1 9 g、 収率 7 2%) を淡黄色油状物として得た。 -NMR (300 MHz, CDC13) δ : 1.24 (3 Η, t, J = 7.2 Hz), 1.32 (6 H, d, J = 6.0 Hz), 2.52 - 2.62 (2 H, m) , 2.72 一 2.82 (2 H, m) , 4.12 (2 H， q, J = 7.2 Hz), 4.64 - 4.76 (1 H, m) , 5.23 (2 H, s)， 5.53 (1 H, s)， 6.41 - 6.45 (1 H， m)， 7.12 (1 H, t, J = 8.0 Hz), 7.34 - 7.38 (1 H， m)0
参考例 1 24
3— [ 1— (2, 3—ジクロ口ベンジル） 一 3—イソプロポキシ一 1 H—ピ ラゾール一 5—ィル] プロピオン酸ェチル （ 1. 1 9 g) のテ トラヒ ドロフラ ン （3 0m l ) 溶液にジイソブチルアルミニウムヒ ドリ ド 1. 5 Mトルエン溶 液 （5. 2m l ) を 0°Cで加えた。 室温で 1時間かき混ぜた後、 メタノールを 加え反応を停止した。 1 0%ロッシエル塩水溶液 （ 1 0 Om 1 ) を加え、 4時 間かき混ぜた後、 ジェチルエーテルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄、 乾燥 （Mg SO4) 後、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一に付し、 酢酸ェチルーへキサン （1 : 1 9力 ら 1 : 4、 v/v) で溶出し て、 3— [ 1 - (2， 3—ジクロ口ベンジル） 一 3—イソプロポキシ一 1 H— ピラゾールー 5—ィル] プロパン一 1 _オール （ 7 7 Om g、 収率 7 3 %) を 無色油状物として得た。 - NMR (300 MHz, CDC13) 6 : 1.33 (6 H, d, J = 6.0 Hz), 1.75 - 1.90 (2 H, m) , 2.49 - 2.60 (2 H, m) , 3.60 - 3.75
(2 H, m), 4.64 ― 4.78 (1 H, m) , 5.22 (2 H, s)， 5.55 (1 H， s) , 6.44 (1 H, d J = 8.1 Hz), 7.09 (1 H， t, J = 8.1 Hz), 7.34 (1 H, d, J = 8.1 Hz)。
参考例 1 2 5
3 - (3—イソプロポキシ一 1 H—ピラゾール一 5—ィル） プロピオン酸ェ チル （ 1. 00 g) の N, N—ジメチルホルムアミ ド （2 Om 1 ) 溶液に、 水 素化ナトリウム 6 0%油状物 （1 90mg) を室温で加え、 1 0分間かき混ぜ た。 反応混合物に 2—クロ口一 4—フルォロベンジルブロミ ド （1. 5 5 g) を加え、 室温で 4時間かき混ぜた後、 1規定塩酸を加え、 酢酸ェチルで抽出し た。 酢酸ェチル層を、 水および飽和食塩水で洗浄、 乾燥 （Mg SO4) 後、 濃 縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチルー へキサン （ 1 ： 4 9から 1 ： 4、 v/v) で溶出して、 3— [ 1— (2—クロ 口一 4一フルォロベンジル） 一 3—ィソプロボキシ一 1 H—ピラゾール一 5 - ィル] プロピオン酸ェチル （7 9 0m g、 収率 4 8%) を無色油状物として得 た。 — NMR (300 MHz, CDC13) 6 : 1.24 (3 H， t, J = 7.2 Hz), 1.32 (6 H, d, J = 6.0 Hz), 2.53 - 2.59 (2 H, m)， 2.74 - 2.80 (2 H, m) , 4.12 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 4.63 - 4.75 (1 H, m) , 5.18 (2 H, s) , 5.51 (1 H, s)， 6.61 (1 H, dd, J = 6.0， 8.7 Hz), 6.85 - 6.91 (1 H, m), 7.10 (1 H, dd, J = 2.5， 8.3 Hz)。
参考例 1 2 6
3— [ 1— ( 2—クロ口一 4—フノレオ口ベンジル） 一 3—イソプロポキシ一 1 H-ビラゾール一 5—ィル] プロピオン酸ェチル （ 1. 1 9 g) のテ トラヒ ドロフラン （20m l ) 溶液にジィソブチルアルミニウムヒ ドリ ド 1. 5Mト ル ン溶液 （3. 6m l ) を 0°Cで加えた。 室温で 1時間かき混ぜた後、 メタ ノールを加え反応を停止した。 1 0%ロッシエル塩水溶液 （1 0 0m l ) を加 え、 4時間かき混ぜた後、 ジェチルエーテルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水 で洗浄、 乾燥 （Mg SO4) 後、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一に付し、 酢酸ェチル一へキサン （1 ： 4 8から 3 ： 7、 v/v) で溶出して、 3— [ 1— ( 2—クロ口一 4—フルォロベンジル） 一 3—イソプ 口ポキシ _ 1 H—ピラゾール一 5—ィル] プロパン一 1—オール （5 0 0mg、 収率 7 1 %) を無色油状物として得た。 - NMR (300 MHz, CDC13) δ : 1.33 (6 H, d, J = 6.0 Hz), 1.75 ― 1.87 (2 H, m)， 2.52 - 2.59 (2 H， m) , 3.61 - 3.70 (2 H, m), 4.64 ― 4.76 (1· H， m)， 5.16 (2 H, s), 5.54 (1 H, s), 6.61 (1 H, dd, J = 6.0, 9.0 Hz), 6.83 - 6.91 (1 H, m)， 7.10 (1 H, dd, J = 2.7, 8.4 Hz)。
参考例 1 2 7
3 - (3—イソプロポキシ _ 1 H—ピラゾールー 5 _ィル） プロピオン酸ェ チル （1. 00 g) の N, N—ジメチルホルムアミ ド （2 Om 1 ) 溶液に、 水 素化ナトリウム 6 0%油状物 （1 90mg) を室温で加え、 1 0分間かき混ぜ た。 反応混合物に 4—クロロ一 2—フルォロベンジルブ口ミ ド （ 1. 5 5 g ) を加え、 室温で 4時間かき混ぜた後、 1規定塩酸を加え、 酢酸ェチルで抽出し た。 酢酸ェチル層を、 水および飽和食塩水で洗浄、 乾燥 （Mg S04) 後、 濃 縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル一 へキサン （ 1 ： 4 9から 1 ： 4、 v/v) で溶出して、 3— [ 1— (4—クロ 口 _ 2—フノレオ口べンジノレ） 一 3—ィソプロボキシ一 1 H—ピラゾーノレ一 5 - ィル] プロピオン酸ェチル （9 3 0m g、 収率 5 7%) を無色油状物として得 た。 — NMR (300 MHz, CDC13) δ : 1.24 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 1.31 (6 H， d， J = 6.0 Hz), 2.53 - 2.61 (2 H, m)， 2.76 - 2.84 (2 H， m) , 4.12 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 4.60 - 4.73 (1 H， m) , 5.14 (2 H， s)，
5.48 (1 H, s)， 6.80 - 6.87 (1 H, m) , 7.00 一 7.10 (l H, m)。
参考例 1 2 8
3 - [ 1— (4 _クロ口一 2—フノレオ口べンジノレ） 一 3—イソプロポキシ一 1 H—ピラゾール一 5—ィル] プロピオン酸ェチル （9 3 Om g) のテトラヒ ドロフラン （2 0m l ) 溶液にジィソブチルアルミニウムヒ ドリ ド 1. 5Mト ルェン溶液 （4. 2m l ) を 0°Cで加えた。 室温で 2時間かき混ぜた後、 メタ ノールを加え反応を停止した。 1 0%ロッシヱル塩水溶液 （1 00m l ) を加 え、 4時間かき混ぜた後、 ジェチルエーテルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水 で洗浄、 乾燥 （Mg SOj 後、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一に付し、 酢酸ェチル一へキサン （1 ： 4 8から 3 ： 7、 v/v) で溶出して、 3 _ [ 1— (4—クロロー 2—フルォロベンジル） 一 3—イソプ ロポキシ— 1 H—ピラゾールー 5—ィル] プロパン一 1一オール （6 9 0m g 収率 8 4%) を無色油状物として得た。 NMR (300 MHz, CDC13) δ : 1.32 (6 H, d, J = 6.0 Hz), 1.76 - 1.87 (2 H， m) , 2.55 ― 2.61 (2 H, tn) , 3.63 - 3.70 (2 H, m) , 4.61 - 4.73 (1 H, tn)， 5.12 (2 H, s), 5.50 (1 H, s)， 6.80 ― 6.86 (1 H, m) , 7.01 ― 7.09 (2 H, m)。
参考例 1 2 9
ボラン 1規定テトラヒ ドロフラン溶液 （3 0m l ) に 2—クロ口一 4一 （ト リフルォロメチル） 安息香酸 （2. 5 0 g) を加え、 室温で 1時間かき混ぜた t 反応液を 1規定塩酸に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を炭酸水素ナトリ ゥム水と飽和食塩水で洗浄、 乾燥 （Mg S O4) 後、 濃縮した。 残留物をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル一へキサン （1 ： 24か ら 1 ： 4、 v/v) で溶出して、 2—クロ口一4— (トリフルォロメチル） ベ ンジルアルコール （2. 2 3 g、 収率 9 6 %) を無色油状物として得た。 ^- NMR (300 MHz, CDC13) δ ： 4.85 (2 H, d, J = 9.0 Hz), 7.52 - 7.80 (3 H, m)0
参考例 1 3 0
2—クロ口一 4— (トリフルォロメチル） ベンジルアルコール （2. 2 3 g) と トリフエニルホスフィン （4. 1 7 g) のテトラヒ ドロフラン （2 5m 1 ) 溶液に四臭化炭素 （5. 2 7 g) を加え、 室温で 2時間かき混ぜた。 反応 溶液を濃縮した後、 残渣にへキサンとジェチルエーテルを加え、 不溶物をろ過 により除いた。 ろ液を濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一に付し、 酢酸ェチル一へキサン （0 ： 1から 1 ： 4、 v/v) で溶出 して、 2—クロ口一 4— (トリフノレオ口メチノレ） ペンジノレブ口ミ ド （ 2. 90 g、 収率 9 9%) を無色油状物として得た。 -NMR (300 MHz, CDC13) δ ： 4.59 (2 Η, s), 7.46 - 7.60 (2 H, m)， 7.65 (1 H, s)。
参考例 1 3 1
3 - (3—イソプロポキシ一 1 H—ピヲゾール— 5 _ィル） プロピオン酸ェ チノレ （ 1. 50 g) の N, N—ジメチルホノレムァミ ド （20m l ) 溶液に、 水 素化ナトリウム 60%油状物 （290mg) を室温で加え、 1 0分間かき混ぜ た。 反応混合物に 2 _クロ口一 4— (トリフルォロメチル） ベンジルプロミ ド (2. 1 7 g) を加え、 室温で 4時間かき混ぜた後、 1規定塩酸を加え、 酢酸 ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を、 水および飽和食塩水で洗浄、 乾燥 （Mg so4) 後、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 齚酸ェチルーへキサン （ 1 ： 49から 1 ： 4、 v/v) で溶出して、 3— { 1 - [2—クロ口一 4— (トリフルォロメチル） ベンジル] 一 3—イソプロポキ シ— 1 H—ピラゾールー 5—ィル } プロピオン酸ェチル （6 1 Omg、 収率 2 2%) を黄色油状物として得た。 NMR (300 MHz, CDC13) δ ： 1.23 (3 Η, t, J = 7.2 Hz), 1.32 (6 H, d, J = 6.3 Hz), 2.53 - 2.62 (2 H， m) , 2.73 - 2.80 (2 H， m) , 4.11 (2 H， q, J = 7.2 Hz), 4.64 - 4.76 (1 H, m), 5.25 (2 H, s) , 5.54 (1 H, s), 6.69 (1 H， d， J = 7.8 Hz), 7.41 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 7.62 (1 H, s)。
参考例 1 3 2
3 - { 1 - [2—クロ口一 4_ (トリフノレオロメチノレ） ベンジル] — 3—ィ ソプロポキシ— 1 H—ピラゾールー 5—ィル } プロ.ピオン酸ェチル （6 1 0m g) のテトラヒ ドロフラン （20m l ) 溶液にジィソプチルアルミニウムヒ ド リ ド 1. 5Mトルエン溶液 （3. 6m l ) を 0°Cで加えた。 室温で 2時間かき 混ぜた後、 メタノールを加え反応を停止した。 1 0%ロッシュル塩水溶液 （ 1 00m l ) を加え、 4時間かき混ぜた後、 ジェチルエーテルで抽出した。 抽出 液を飽和食塩水で洗浄、 乾燥 （Mg SOj 後、 濃縮した。 残留物をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル一へキサン （1 ： 4 8から 1 ： 4、 v/v) で溶出して、 3— { 1 - [2—クロロー 4— (トリフルォロ メチル） ベンジル] — 3 _イソプロポキシ一 1 H—ピラゾール一 5—ィル } プ 口パン一 1—オール （3 9 0mg、 収率 7 1 %) を淡黄色油状物として得た。 ^-N R (300 MHz, CDC13) δ : 1.33 (6 Η', d, J = 6.0 Hz), 1.78 一 1.87 (2 H, ra), 2.51 - 2.59 (2 H, m) , 3.63 - 3.70 (2 H， m) , 4.65 - 4.77 (1 H, m), 5.24 (2 H, s) , 5.56 (1 H, s)， 6.69 (1 H, d, J = 8.2 Hz), 7.41 (1 H, d， J = 8.2 Hz), 7.62 (1 H, s)。
参考例 1 3 3
3 - (3 _イソプロポキシ— 1 H—ピラゾ一ル一 5—ィル） プロピオン酸ェ チル ( 1. 00 g) の N, N—ジメチルホノレムァミ ド （2 0m l ) 溶液に、 水 素化ナトリウム 6 0%油状物 （1 90mg) を室温で加え、 1 0分間かき混ぜ た。 反応混合物に 2 _クロ口一 6—フルォロベンジルクロリ ド （ 1. 1 9 g ) を加え、 室温で 4時間かき混ぜた後、 1規定塩酸を加え、 酢酸ェチルで抽出し た。 酢酸ェチル層を、 水および飽和食塩水で洗浄、 乾燥 （Mg SO4) 後、 濃 縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル一 へキサン （ 1 ： 4 9から 1 ： 4、 v/v) で溶出して、 3— [ 1— (2—クロ 口一 6—フルォロベンジル） 一 3—ィソプロボキシ一 1 H—ピラゾールー 5— ィル] プロピオン酸ェチル （ 7 3 0m g、 収率 4 5%) を無色油状物として得 た。 NMR (300 MHz, CDC13) δ : 1.25 (6 Η, t, J = 6.2 Hz), 1.27 (3 H， d, J = 6.9 Hz), 2.59 - 2.66 (2 H, m)， 2.94 - 3.01 (2 H, m) , 4.15 (2 H， q, J = 6.9 Hz), 4.48 - 4.60 (1 H， m)， 5.20 (2 H, d, J = 1.5 Hz), 5.40 (1 H, s) , 6.95 - 7.04 (1 H, m) , 7.15 ― 7.30 (2 H, m)。 参考例 1 3 4
3 - [ 1— ( 2—クロロー 6—フノレオ口ベンジル） 一 3—イソプロポキシ一 1 H—ビラゾールー 5—ィル] プロピオン酸ェチル （ 7 3 Om g) のテトラヒ ドロフラン （2 0m l ) 溶液にジィソブチルアルミニウムヒ ドリ ド 1. 5Mト ルェン溶液 （3. 3m l ) を 0°Cで加えた後、 室温で 2時間かき混ぜた。 反応 溶液に 1 0 %口ッシェル塩水溶液 （1 00m l ) を加え、 2時間かき混ぜた後、 ジェチルエーテルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄、 乾燥 （Mg SO 4) 後、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢 酸ェチルーへキサン （1 ： 4 8から 1 ： 2、 v/ v) で溶出して、 3 _ [ 1— ( 2 _クロ口一 6—フルォロベンジル） 一 3—イソプロポキシ一 1 H—ピラゾ 一ルー 5—ィル] プロパン— 1一オール （5 8 0mg、 収率 9 0%) を無色油 状物として得た。 - NMR (300 MHz, CDC13) δ : 1.26 (6 H, d, J = 6.2 Hz), 1.87 ― 1.92 (2 H, ra) , 2.72 - 2.79 (2 H, m)， 3.69 ― 3.76 (2 H, m), 4.49 - 4.62 (1 H, m) , 5.20 (2 H, d， J = 1.5 Hz), 5.43 (1 H, s) , 6.97 - 7.03 (1 H, m) , 7.18 ― 7.27 (2 H, m)。
参考例 1 3 5
3 - (3—イソプロポキシ一 1 H—ピラゾール一 5—ィル） プロピオン酸ェ チル （ 1. 5 0 g) の N, N—ジメチルホルムァミ ド （2 0m l ) 溶液に、 水 素化ナトリウム 6 0%油状物 （2 9 0mg) を室温で加え、 1 0分間かき混ぜ た。 反応混合物に 4—クロ口一 2—メチルベンジルクロリ ド （1. 74 g) を 加え、 室温で 4時間かき混ぜた後、 1規定塩酸を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 醉酸ェチル層を、 水および飽和食塩水で洗浄、 乾燥 （Mg S04) 後、 濃縮し た。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル一へキ サン （ 1 : 4 9から 1 : 4、 vZv) で溶出して、 3— [ 1 - (4—クロ口一 2—メチルベンジル） 一 3—ィソプロポキシ一 1 H—ビラゾール一 5—ィル] プロピオン酸ェチル （1. 3 0 8、 収率5 4%) を淡黄色油状物として得た。 XH-NMR (300 MHz, CDC13) δ : 1.24 (3 Η, t, J = 7· 2 Hz), 1.32 (6 Η, d, J = 6.0 Hz)， 2.31 (3 H, s), 2.50 - 2.60 (2 H， m) , 2.70 - 2.74 (2 H, m)， 4.11 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 4.62 - 4.77 (1 H， m) , 5.08 (2 H, s), 5.51 (1 H， s)， 6.45 (1 H, d， J = 8.4 Hz), 7.03 - 7.19 (2 H, m)。
参考例 1 3 6 3— [ 1— (4—クロ口一 2—メチルベンジル） 一 3—イソプロポキシ一 1 H—ピラゾール一 5—ィル] プロピオン酸ェチル （ 1. 3 0 g) のテトラヒ ド 口フラン （2 0m l ) 溶液にジィソプチルアルミニウムヒ ドリ ド 1. 5Mトル ェン溶液 （5. 9m l ) を 0°Cで加えた。 室温で 2時間かき混ぜた後、 メタノ ールを加え反応を停止した。 1 0%ロッシエル塩水溶液 （ 1 0 Om 1 ) を加え、 4時間かき混ぜた後、 ジェチルエーテルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗 浄、 乾燥 （Mg S 04) 後、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一に付し、 酢酸ェチル一へキサン （ 1 ： 4 9から 1 ： 2、 vZv) で溶 出して、 3— [ 1— (4—クロ口 _ 2—メチルベンジル） 一 3—イソプロポキ シ一 1 H—ピラゾールー 5—ィル] プロパン一 1—オール （8 20 m g、 収率 7 1 %) を無色油状物として得た。 ^-NMR (300 MHz, CDC13) δ : 1.33 (6 Η, d， J = 6.3 Hz), 1.77 - 1.84 (2 H, m) , 2.30 (3 H, s)， 2.49 - 2.55 (2 H, m), 3.61 - 3.68 (2 H, m) , 4.64 - 4.77 (1 H, m) , 5.05 (2 H, s)， 5.53 (1 H， s), 6.44 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 7.05 (1 H, dd, J = 2.1, 8.1 Hz), 7.13 (1 H, d, J = 2.1 Hz；)。
参考例 1 3 7
4—クロロサリチル酸 （1 0. 0 g ) とョゥ化工チル （2 2. 6 g) の N， N—ジメチルホルムアミ ド （ 1 00m l ) 溶液に炭酸力リウム （2 8. 0 g) を加え、 室温で 2 0時間かき混ぜた。 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出し た。 抽出液を水と飽和食塩水で洗浄、 乾燥 （Mg SOj 後、 濃縮した。 残留 物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 酢酸ェチル一へキサン
( 1 : 4 9から 3 : 1 7、 v/v) で溶出して、 4—クロ口一 2—ェトキシ安 息香酸ェチル （8. 8 0 g、 収率 6 6%) を無色油状物として得た。 -NMR (300 MHz, CDC13) δ : 1.37 (3 H, t, J = 7.2 Hz)， 1.47 (3 H, t, J = 7.0 Hz), 4.09 (2 H, q, J = 7.0 Hz), 4.34 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 6.90 - 6.99 (2 H, m)， 7.70 - 7.80 (1 H, m)。
参考例 1 3 8 4—クロ口 _ 2—ェトキシ安息香酸ェチル （8. 8 0 g) のテトラヒ ドロフ ラン （ 1 5 0m l ) 溶液にジィソプチルアルミニウムヒ ドリ ド 1. 5Mトルェ ン溶液 （7 7. Om l ) を 0°Cで加えた。 室温で 2時間かき混ぜた後、 メタノ ールを加え反応を停止した。 1 0%ロッシエル塩水溶液 （30 Om 1 ) を加え、 4時間かき混ぜた後、 ジェチルエーテルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗 浄、 乾燥 （Mg S O4) 後、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一に付し、 酢酸ェチルーへキサン （1 : 1 9から 1 : 4、 v/v) で溶 出して、 （4—クロ口一 2—エトキシフエニル） メタノール （6. 9 0 g、 収 率 9 6 %) を無色固体として得た。 NMR (300 MHz, CDC13) δ : 1.45 (3 Η, t， J = 7.1 Hz), 2.25 (1 H, t， J = 6.6 Hz), 4.06 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 4.63 (2 H, d, J = 6.6 Hz), 6.84 (1 H, d, J = 2.0 Hz), 6.90 (l H， dd， J = 2.0， 8.0 Hz), 7.19 (1 H, d, J = 8.0 Hz)。
参考例 1 3 9
(4 _クロ口一 2—エトキシフエニル） メタノール （6. 9 0 g ) 、 ピリジ ン （0. 6m l ) 、 テトラヒ ドロフラン （3 0m l ) およぴジェチルエーテル ( 1 2 0m l ) の混合物に塩化チォニル （4. Om l ) を加え、 室温で 1 5時 間かき混ぜた。 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を 1規定塩 酸、 飽和炭酸水素ナトリウム水、 飽和食塩水で洗浄、 乾燥 （Mg S 04) 後、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル 一へキサン （1 ： 4 9から 1 ： 9、 v/v) で溶出して、 4—クロロー （1— クロロメチル） — 2—ェトキシベンゼン （ 7. 0 5 g、 収率 9 3%) を無色油 状物として得た。 -NMR (300 MHz, CDC13) δ : 1.46 (3 Η, t, J = 7.0 Hz), 4.07 (2 H, q, J = 7.0 Hz), 4.61 (2 H, s), 6.86 (1 H, d, J = 2.0 Hz), 6.91 (1 H, dd, J = 2.0, 8.3 Hz), 7.27 (1 H, d, J = 8.3 Hz)。
参考例 1 4 0 3— （3—イソプロポキシ一 1 H—ピラゾール一 5—ィル） プロピオン酸ェ チル （ 1. 5 0 g) の N, N—ジメチルホルムァミ ド （2 0m l ) 溶液に、 水 i 素化ナトリウム 60%油状物 （2 9 0mg) を室温で加え、 1 0分間かき混ぜ た。 反応混合物に 4—クロロー （1—クロロメチル） — 2—エトキシベンゼン (2. 04 g) を加え、 室温で 4時間かき混ぜた後、 1規定塩酸を加え、 酢酸 ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を、 水および飽和食塩水で洗浄、 乾燥 （Mg s o4) 後、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル一へキサン （ 1 ： 4 9から 1 ： 4、 v/ v) で溶出して、 3— [ 1 一 （4—クロ口一 2 _エトキシベンジル） 一 3—イソプロポキシ一 1 H—ビラ ゾール— 5—ィル] プロピオン酸ェチル （ 1. 2 3 g、 収率 4 7%) を黄色油 状物として得た。 NMR (300 MHz, CDC13) δ : 1.24 (3 Η, t, J = 7.2 Hz), 1.31 (6 H, d, J = 6.3 Hz), 2.51 - 2.58 (2 H, m) , 2.76 ― 2.83 (2 H, m), 4.04 (2 H， q, J = 6.9 Hz)， 4.11 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 4.61 ― 4.75 (1 H, m)， 5.08 (2 H, s) , 5.47 (1 H， s)， 6.59 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 6.75 - 6.85 (2 H, m)。
参考例 1 4 1
3 - [ 1— (4—クロ口一 2 _エトキシベンジル） 一 3—イソプロポキシ一 1 H—ピラゾールー 5—ィル] プロピオン酸ェチル （1. 2 3 g) のテ小ラヒ ドロフラン （2 0m l ) 溶液にジィソブチルアルミニウムヒ ドリ ド 1. 5Mト ルェン溶液 （5. 2m l ) を 0°Cで加えた。 室温で 2時間かき混ぜた後、 メタ ノールを加え反応を停止した。 1 0%ロッシエル塩水溶液 （1 00m l ) を加 え、 4時間かき混ぜた後、 ジェチルエーテルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水 で洗浄、 乾燥 （Mg S04) 後、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一に付し、 酢酸ェチル一へキサン （1 ： 4 9から 1 ： 2、 v/v) で溶出して、 3— [ 1— (4一クロロー 2—エトキシベンジル） 一 3—イソプ 口ポキシ _ 1 H—ピラゾールー 5—ィル] プロパン一 1—オール （8 8 0m g、 収率 8 0%) を無色油状物として得た。 NMR (300 MHz, CDC13) 6 : 1.32 (6 H, d, J = 6.3 Hz), 1.44 (3 H， t, J = 7.2 Hz), 1.76 一 1.90 (2 H, m), 2.50 - 2.60 (2 H， m) , 3.61 - 3.70 (2 H, m) , 4.04 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 4.63 - 4.76 (1 H， m) , 5, 07 (2 H, s) , 5.50 (1 H, s), 6.55 (1 H， d, J = 8.7 Hz), 6.78 - 6.83 (2 H, m)。
参考例 1 4 2
4 _クロロサリチル酸 （1 0. 0 g ) とョゥ化ィソプロピル （24. 6 g ) の N, N—ジメチルホルムアミ ド （1 00m l ) 溶液に炭酸力リウム （2 8. 0 g) を加え、 室温で 1 5時間かき混ぜた。 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで 抽出した。 抽出液を水と飽和食塩水で洗浄、 乾燥 （Mg S 04) 後、 濃縮した c 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル一へキサン ( 1 ： 4 9から 1 ： 9、 v/ v) で溶出して、 4—クロ口一 2—イソプロポキ シ安息香酸イソプロピル （ 1 0. 6 g、 収率 7 1 %) を無色油状物として得た。 'H-NMR (300 MHz, CDC13) δ : 1.34 (6 H, t, J = 6.3 Hz), 1.37 (6 H, d， J = 6.3 Hz), 4.51 - 4.64 (1 H, m) , 5.16 - 5.29 (1 H， m)， 6.90 - 6.95 (2 H, m), 7.66 (1 H, d, J = 8.4 Hz)。
参考例 1 4 3
4—クロロー 2—ィソプロポキシ安息香酸ィソプロピル （ 1 0. 6 g) のテ トラヒ ドロフラン （ 1 5 0m l ) 溶液にジイソプチルアルミニウムヒ ドリ ド 1. 5 Mトルエン溶液 （8 2. Om l ) を 0°Cで加えた。 室温で 4時間かき混ぜた 後、 メタノールを加え反応を停止した。 1 0%ロッシエル塩水溶液 （3 00m 1 ) を加え、 4時間かき混ぜた後、 ジェチルエーテルで抽出した。 抽出液を飽 和食塩水で洗浄、 乾燥 （Mg S 04) 後、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィ一に付し、 酢酸ェチルーへキサン （1 ： 4 9から 1 ： 4、 v/v) で溶出して、 （4—クロロー 2—イソプロポキシフエニル） メタノー ル (7. 0 0 g、 収率 8 5 %) を淡黄色油状物として得た。 NMR (300 MHz, CDC1S) δ : 1.37 (6 Η, d, J = 6.0 Hz), 2.29 (1 H, t, J = 6.6 Hz), 4.52 - 4.67 (3 H， m) , 6.84 - 6.93 (2 H, m) , 7.20 (1 H, d, J = 8.1
Hz：)。
参考例 1 44
(4—クロ口一 2 f ソプロポキシフエニル） メタノール （7. 00 g) 、 ピリジン （0. 6m 1 ) 、 テトラヒ ドロフラン （3 Om 1 ) およびジェチルェ 一テル （ 1 20m l ) 'の混合物に塩化チォニル （ 3. 8m l ) を加え、 室温で 1 5時間かき混ぜた。 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を 1 規定塩酸、 飽和炭酸水素ナトリウム水、 飽和食塩水で洗浄、 乾燥 （Mg SO 4) 後、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢 酸ェチル一へキサン （1 ： 4 9力 ら 1 ： 9、 v/v) で溶出して、 4—クロ口 - ( 1—クロロメチル） 一 2—イソプロポキシベンゼン （6. 40 g、 収率 8 4%) を無色油状物として得た。 -NMR (300 MHz, CDC13) 6 : 1.37 (6 H, d, J = 6.0 Hz), 4.53 - 4.63 (3 H, m) , 6.86 - 6.93 (2 H, m) , 7.26 - 7.28 (1 H, m)0
参考例 1 4 5
3 - (3—イソプロポキシ _ 1 H—ピラゾール一 5—ィル） プロピオン酸ェ チノレ （ 1. 1 2 g) の N, N—ジメチルホルムァミ ド （2 0m l ) 溶液に、 水 素化ナトリウム 6 0%油状物 （2 90mg) を室温で加え、 1 0分間かき混ぜ た。 反応混合物に 4—クロ口一 （1—クロロメチル） _ 2 Tソプロポキシベ ンゼン （ 1. 6 3 g) を加え、 室温で 4時間かき混ぜた後、 1規定塩酸を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を、 水および飽和食塩水で洗浄、 乾燥
(Mg SOj 後、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー に付し、 酢酸ェチル一へキサン （ 1 : 4 9から 1 : 4、 v/v) で溶出して、 3 - [ 1— (4一クロ口一 2—イソプロポキシベンジル） 一 3—イソプロポキ シ一 1 H—ピラゾール一 5—ィル] プロピオン酸ェチル （ 1. 3 2 g、 収率 6 5%) を黄色油状物として得た。 -NMR (300 MHz, CDC13) 6 : 1.24 (3 H， t, J = 7.1 Hz), 1.32 (6 H, d, J = 6.0 Hz), 1.36 (6 H, d, J = 6.1 Hz), 2.51 - 2.62 (2 H, m) , 2.74 一 2.84 (2 H, m) , 4.13 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.48 - 4.62 (1 H, m) , 4.63 - 4.75 (1 H, m) , 5.06 (2 H, s) , 5.47 (1 H, s), 6.60 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 6.76 - 6.84 (2 H, m)。
参考例 1 4 6
3 - [1— (4—クロ口 一 2—イソプロポキシベンジル） 一 3 _イソプロボ キシ一 1 H—ピラゾーノレ一 5—ィル] プロピオン酸ェチル （1. 3 2 g) のテ トラヒ ドロフラン （20m l ) 溶液にジイソブチルアルミニウムヒ ドリ ド 1. 5 Mトルエン溶液 （5. 4m l ) を 0°Cで加えた。 室温で 2時間かき混ぜた後、 メタノールを加え反応を停止した。 1 0%ロッシエル塩水溶液 （ 1 0 Om 1 ) を加え、 4時間かき混ぜた後、 ジェチルエーテルで抽出した。 抽出液を飽和食 塩水で洗浄、 乾燥 （Mg S04) 後、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムク ロマトグラフィ一に付し、 酢酸ェチル一へキサン （1 : 4 9から 1 : 2、 / V ) で溶出して、 3— [ 1— (4—クロ口一 2—イソプロポキシベンジル） 一 3ーィソプロボキシ— 1 H—ビラゾール一 5—ィル] プロパン— 1—オール ( 1. 0 6 g、 収率 8 9 %) を無色油状物として得た。 -NMR (300 MHz, CDC13) δ : 1.33 (6 H, d, J = 6.0 Hz), 1.36 (6 H, d, J = 6.0 Hz), 1.75 - 1.86 (2 H, m) , 2.52 ― 2.60 (2 H， m) , 3.61 - 3.69 (2 H, m) , 4.49 - 4.61 (1 H, m)， 4.63 - 4.76 (1 H， m) , 5.05 (2 H， s), 5.50 (1 H, s), 6.57 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 6.76 - 6.84 (2 H, tn)。
参考例 1 4 7
3—イソプロピル一 1 H—ピラゾール一 5—カルボン酸ェチル （4. 3 9 g ) と 2—クロ口 一 4— (トリフルォロメチル） ベンジノレクロリ ド （6. 0 7 g) の N， N—ジメチルホルムァミ ド （7 0m l ) 溶液に炭酸力リウム （3. 9 9 g) を加え、 室温で 1 5時間かき混ぜた。 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチル で抽出した。 抽出液を水と飽和食塩水で洗浄、 乾燥 （Mg SOj 後、 濃縮し た。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチルーへキ サン （ 1 ： 4 9から 1 ： 4、 v/v) で溶出して、 1— [2—クロ口 一 4— (トリフルォロメチル） ベンジル] 一 3—イソプロピル一 1 H—ピラゾール一 5—カルボン酸ェチル （3. 8 0 g、 収率 4 2%) を無色油状物として得た。 LH-NMR (300 MHz, CDC13) δ : 1.29 (3 Η, t, J = 7.1 Hz), 1.30 (6 H, d, J = 7.0 Hz), 2.91 - 3.10 (1 H, m) , 4.26 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 5.85 (2 H, s), 6.48 (1 H, d, J = 8.1 Hz),' 6.80 (1 H, s) , 7.38 (1 H， d, J = 8.1 Hz), 7.64 (1 H, s)。
参考例 1 4 8
1— [2—クロ口一 4— (トリフノレオロメチノレ） ベンジル] 一 3—イソプロ ピル一 1 H—ピラゾール一 5—力ルボン酸ェチル （3. 8 0 g ) のテ トラヒ ド 口フラン （ 5 Om 1 ) 溶液にジイソブチルアルミニウムヒ ドリ ド 1. 5Mトル ェン溶液 （ 1 7m l ) を 0°Cで加えた。 室温で 1時間撹拌後、 メタノ一ルを加 え反応を停止した。 1 0%口ッシェル塩水溶液 （2 0 0m l ) を加え、 4時間 かき混ぜた後、 ジェチルエーテルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄、 乾 燥 （Mg S 04) 後、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一に付し、 酢酸ェチル一へキサン （1 ： 1 9から 2： 3、 v/v) で溶出して、 { 1 - [2—クロ口一 4— (トリフスレオロメチノレ） ベンジノレ] — 3—イソプロ ピル一 1 H—ピラゾール一 5—ィル } メタノール （3. 3 7 g、 収率 9 9%) を淡黄色油状物として得た。 - NMR (300 MHz, CDC13) δ : 1.29 (6 H, d, J = 6.9 Hz), 1.63 (1 H, t, J = 5.6 Hz), 2.92 - 3.06 (1 H, m) , 4.57 (1 H, d, J = 5.6 Hz), 5.49 (2 H， s)， 6.14 (1 H, s) , 6.59 (1 H, d, J = 8.0 Hz), 7.39 (1 H, dd, J = 1.2, 8.0 Hz), 7.62 (1 H, d, J = 1.2 Hz：)。
参考例 1 4 9
窒素雰囲気下、 ォキサリルクロリ ド （2. 5 6 g) の塩化メチレン （5 0m 1 ) 溶液にジメチルスルホキシド （2. 1 5m l ) を一 7 8 °Cで加えた。 一 7 8。Cで 5分間かき混ぜた後、 { 1— [2—クロ口一 4— (トリフルォロメチ ル） ベンジル] — 3 _イソプロピル一 1 H—ピラゾールー 5—ィル } メタノー ノレ （3. 3 7 g) の塩化メチレン （3 5m l ) 溶液を加えた。 ― 78でで1時 間かき混ぜた後、 トリェチルァミン （5. 1 1 g) を加えた。 室温で 1時間か き混ぜた後、 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を 1規定塩酸、 飽和炭酸水素ナトリウム水および飽和食塩水で洗浄、 乾燥 （Mg S04) 後、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル 一へキサン （1 ： 1 9から 1 : 4、 v/v) で溶出して、 1— [2—クロ口一 4— (トリフルォロメチル） ベンジル] _ 3—イソプロピル _ 1 H—ピラゾー ルー 5—カルバルデヒ ド （3. 3 2 g、 収率 99%) を淡黄色油状物として得 た。 -NMR (300 MHz, CDC13) δ : 1.31 (6 Η， d, J = 7.2 Hz), 2.98 - 3.13 (1 H, m), 5.82 (2 H， s), 6.52 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 6.83 (1 H, s)， 7.36 (1 H, d, J = 1.2, 8.1 Hz), 7.65 (1 H， d, J = 1.2 Hz), 9.79 (1 H, s)。
参考例 1 50
氷冷下、 水素化ナトリウム 60%油状物 （560mg) の N, N—ジメチル ホルムアミ ド （30m l ) 懸濁液に、 1 _ [2—クロ口一 4_ (トリフルォロ メチノレ） ベンジル] — 3—イ ソプロピノレ一 1 H—ピラゾーノレ一 5—力ノレバルデ ヒ ド （3. 32 g) とジェチルホスホノ酢酸ェチル （2, 69 g) のテトラヒ ドロフラン （1 5m l ) 混合溶液を加えた。 室温で 1. 5時間かき混ぜた後、 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水および飽和食塩水で洗 浄、 乾燥 （Mg S04) 後、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一に付し、 酢酸ェチル一へキサン （ 1 : 49から 3 : 1 7、 vZv) で 溶出して、 （2 E) - 3 - { 1 - [2—クロ口一 4— (トリフルォロメチル） ベンジル] — 3—イソプロピル一 1 H—ピラゾール— 5—ィル } アクリル酸ェ チル （1. 1 8 g、 収率 29%) を淡黄色油状物として得た。 ^-NMR (300 MHz, CDC13) δ : 1.28 (6 H, d, J = 6.9 Hz), 1.30 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 2.93 ― 3.07 (1 H, m) , 4.21 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 5.51 (2 H, s)， 6.31 (1 H, d, J = 15.8 Hz), 6.50 (1 H, s), 6.60 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 7.38 (1 H, d, J = 15.8 Hz), 7.40 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 7.65 (1 H， s)。
参考例 1 5 1
( 2 E) - 3 - { 1 - [2—クロ口一 4— (トリフルォロメチル） ベンジ ル] — 3 _イソプロピル一 1 H—ピラゾ "ルー 5 ^ル} アクリル酸ェチル ( 1. 1 8 g) と 5 %パラジウム一炭素 （2 9 Omg) およぴテトラヒ ドロフ ラン （ 1 5m l ) の混合物を、 室温、 常圧下、 水素添加した。 反応液をろ過後、 ろ液を濃縮して、 3 _ { 1 - [2—クロ口一 4— (トリフルォロメチル） ベン ジル] 一 3 f ソプロピル一 1 H—ピラゾール一 5—ィル } プロピオン酸ェチ ノレ （ 1. O O g、 収率 8 4%) を淡黄色油状物として得た。 - NMR (300 MHz, CDC13) δ : 1.23 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 1.26 (6 H, d， J = 7.2 Hz), 2.57 - 2.64 (2 H, m) , 2.74 ― 2.81 (2 H, m)， 2.89 - 3.02 (1 H, m) , 4.11 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 5.38 (2 H, s) , 5.96 (1 H， s), 6.51 (1 H， d, J = 8.1 Hz), 7.40 (1 H, dd， J = 1.2, 8.1 Hz), 7.63 (1 H, d, J = 1.2 Hz)。
参考例 1 5 2
3— { 1 - [ 2—クロ口一 4— ( ト リ フノレオロメチノレ） ベンジル] — 3—ィ ソプロピル一 1 H—ピラゾール一 5—ィル } プロピオン酸ェチル （1. 00 g) のテトラヒ ドロフラン （1 5m l ) 溶液にジィソブチルアルミニウムヒ ド リ ド 1. 5Mトルエン溶液 （4. l m l ) を 0°Cで加えた。 室温で 1時間かき 混ぜた後、 メタノールを加え反応を停止した。 1 0%ロッシエル塩水溶液 （ 1 O Om l ) を加え、 4時間かき混ぜた後、 ジェチルエーテルで抽出した。 抽出 液を飽和食塩水で洗浄、 乾燥 （Mg S 04) 後、 濃縮した。 残留物をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル一へキサン （ 1 ： 1 9から 2 : 3、 v/v) で溶出して、 3— { 1 - [2—クロ口一 4一 （トリフルォロ メチノレ） ベンジノレ] — 3—イ ソプロピノレー 1 H—ピラゾーノレ一 5—イノレ} プロ パン一1—オール （5 0 0m g、 収率 5 6 %) を無色油状物として得た。 ^- NMR (300 MHz, CDC13) δ : 1.27 (6 H, d, J = 7.2 Hz), 1.80 - 1.90 (2 H， m)， 2.53 - 2.60 (2 H, m) , 2.90 - 3.04 (1 H, m)， 3.62 - 3.71 (2 H, m), 5.36 (2 H, s), 5.98 (1 H, s) , 6.51 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 7.39 (1 H， dd, J = 1.2, 8.4 Hz), 7.62 (1 H, d, J = 1.2 Hz)。
参考例 1 5 3
N, N, N， 一 トリメチルエチレンジァミン （ 3. 2 3 g) のテ トラヒ ドロ フラン （6 0m l ) 溶液にプチルリチウム 1. 6 Mへキサン溶液 （1 9m l ) を 0°Cで加え、 1 5分かき混ぜた。 反応液を— 4 5°Cまで冷却後、 4— (トリ フルォロメチル） ベンズアルデヒ ド （5. 00 g) を加えた。 3 0分間かき混 ぜた後、 ブチルリチウム 1. 6 Mへキサン溶液 （5 6m l ) を加えた。 3時間 かき混ぜた後、 ヨウ化メチル （3 2. 6 g) を加え、 反応液を室温まで昇温し、 1時間かき混ぜた。 反応液を 1規定塩酸に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出 液を飽和食塩水で洗浄、 乾燥 （Mg S O4) 後、 濃縮した。 残留物をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル一へキサン （0 ： 1から 1 ： 1 9、 v/v) で溶出して、 2—メチル一 4— (トリフルォロメチル） ベンズ アルデヒ ド （2. 9 0 g、 収率 5 4%) を黄色油状物として得た。 -删 R (300 MHz, CDC13) δ : 2.74 (3 H, s) , 7.54 (1 H, s)， 7.62 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 7.92 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 10.35 (1 H, s)。
参考例 1 54
2—メチル一 4— (トリフルォロメチル） ベンズアルデヒ ド （ 2. 9 0 g ) のエタノール （40m l ) 溶液に水素化ホウ素ナトリウム （8 7 5mg) を加 え、 室温で 1時間かき混ぜた。 反応液を 1規定塩酸に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出 した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄、 乾燥 （Mg S 04) 後、 濃縮した。 残留物 をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチルーへキサン （1 ： 1 9から 1 : 3、 v/v) で溶出して、 [2—メチル一 4— (トリフルォロメ チル） フヱニル] メタノール （2. 9 3 g、 収率 9 9 %) を無色油状物として 得た。 — NMR (300 MHz, CDC13) δ : 1.88 (l H， brs), 2.37 (3 H， s), 4.74 (2 H, s), 7.39 - 7.54 (1 H， m)。
参考例 1 5 5
[2—メチル一4— (トリフルォロメチル） フヱニル] メタノール （2. 9 3 g) 、 ピリジン （0. 3m l ) 、 テトラヒ ドロフラン （5. Om l ) および ジェチルエーテル （6 0m l ) の混合物に塩化チォニル （1. 7m l ) を加え、 室温で 2時間かき混ぜた。 反応液を濃縮し、 酢酸ェチルと水に分配した。 有機 層を 1規定塩酸、 飽和炭酸水素ナトリウム水、 飽和食塩水で洗浄、 乾燥 （Mg S O 4) 後、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチルーへキサン （1 ： 4 9から 1 ： 9、 vZv) で溶出して、 1— (ク 口ロメチル） 一 2—メチノレ一 4— (トリフルォロメチノレ） ベンゼン （2. 5 2 g、 収率 7 8%) を無色油状物として得た。 NMR (300 MHz, CDC13) δ ： 2.48 (3 H, s), 4.61 (2 H, s)， 7.35 - 7.50 (3 H, m)。
参考例 1 5 6
3 - (3 _イソプロポキシ— 1 H—ピラゾール一 5—ィル） プロピオン酸ェ チル （ 1. 3 8 g) の N, N—ジメチルホルムァミ ド （1 8m l ) 溶液に、 水 素化ナトリウム 6 0%油状物 （2 7 0mg) を室温で加え、 1 0分間かき混ぜ た。 反応混合物に 1一 （クロロメチル） _ 2 _メチル_4 _ (トリフルォロメ チル） ベンゼン （1. 9 1 g) を加え、 室温で 4時間かき混ぜた後、 1規定塩 酸を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を、 水および飽和食塩水で洗 浄、 乾燥 （Mg SO4) 後、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一に付し、 酢酸ェチルーへキサン （1 : 4 9力 ら 3 : 1 7、 vZv) で 溶出して、 3— {3—イソプロポキシ一 1— [2—メチルー 4一 （トリフルォ ロメチル） ベンジル] — 1 H—ピラゾール一 5—ィル }プロピオン酸ェチル ( 1. 1 9 g、 収率 4 9 %) を無色油状物として得た。 -NMR (300 MHz, CDC13) δ : 1.23 (3 H， t, J = 7.1 Hz), 1.32 (6 H, d, J = 6.3 Hz), 2.39 (3 H, s), 2.52 - 2.62 (2 H， m) , 2.70 - 2.76 (2 H, m), 4.11 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 4.64 - 4.77 (1 H, m) , 5.15 (2 H, s) , 5.54 (1 H, s), 6.59 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 7.35 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 7.41 (1 H， s)。
参考例 1 5 7 '
3— {3—イソプロポキシ _ 1一 [2—メチルー 4— (トリフルォロメチ ル） ベンジノレ] — 1 H—ピラゾーノレ一 5—ィル }プロピオン酸ェチル （ 1. 1 9 g) のテトラヒ ドロフラン （2 0m l ) 溶液にジィソブチルアルミニウムヒ ドリ ド 1. 5 Mトルエン溶液 （5. Om l ) を 0°Cで加えた。 室温で 1時間か き混ぜた後、 メタノールを加え反応を停止した。 1 0 %口ッシェル塩水溶液 ( 1 0 0m l ) を加え、 4時間かき混ぜた後、 ジェチルエーテルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄、 乾燥 （Mg S 04) 後、 濃縮した。 残留物をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル一へキサン （1 : 4 9力、 ら 1 ： 2、 v/v) で溶出して、 3— {3—イソプロポキシ _ 1一 [2—メチ ル一4— (トリフノレオロメチル） ベンジノレ] — 1 H—ピラゾール一 5—ィル } プロパン— 1—オール （9 0 0m g、 収率 84%) を無色油状物として得た。 'H-NMR (300 MHz, CDC13) δ : 1.33 (6 Η, d, J = 6.2 Hz), 1.73 - 1.92 (2 H, m) , 2.38 (3 H， s)， 2.48 - 2.60 (2 H, m)， 3.60 - 3.75 (2 H, m), 4.62 - 4.81 (1 H, m)， 5.14 (2 H, s) , 5.56 (1 H, s) , 6.58 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 7.35 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 7.40 (1 H, s)。
参考例 1 5 8 . .. .. . ； . 水素化ナトリウム 6 0 %油状物 （2. 7 3 g) の N, N—ジメチルホルムァ ミ ド （5 Om 1 ) 懸濁液に、 3— (3—プロポキシ一 1 H—ピラゾール一 5— ィル） プロピオン酸ェチル （ 1. 5 0 g) を室温で加え、 1 5分間かき混ぜた。 反応混合物に 4—クロ口べンジルクロリ ド （ 1. 1 0 g) を加え、 室温で 3 0 分間かき混ぜた後、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を水およ び飽和食塩水で洗浄、 乾燥 （Mg SO4) 後、 濃縮した。 残留物をシリカゲル カラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチルーへキサン （1 ： 2 0から 1 ： 2、 v/v) で溶出して、 3— [ 1— (4—クロ口ベンジル） 一 3—プロポキ シ一 1 H—ピラゾーノレ一 5—ィル] プロピオン酸ェチル （1. 5 0 g、 ¾率 6
5%) を無色油状物として得た。 -NMR (300 MHz, CDC13) δ : 1.00 (3 Η, t, J = 7.41 Hz), 1.24 (3 H, t, J = 7.14 Hz), 1.69 - 1.85 (2 H, m), 2.48 - 2.58 (2 H, m), 2.71 - 2.80 (2 H， m) , 4.04 (2 H, t, J = 6.72 Hz), 4.11 (2 H, q, J = 7.14 Hz), 5.11 (2 H， s) , 5.49 (1 H, d, J = 0.55 Hz), 7.00 (2 H, d, J = 8.51 Hz), 7.23 ― 7.29 (2 H, m)。
参考例 1 5 9
3— [ 1— (4—クロ口ベンジル） 一 3—プロポキシ一 1 H—ピラゾール一 5—ィル] プロピオン酸ェチル （1. 4 9 g) のテトラヒ ドロフラン （40m 1 ) の溶液にジイソブチルアルミニウムヒ ドリ ド 1. 5Mトルエン溶液 （1 0 m l ) を 0°Cで加えた後、 室温で 1 6時間かき混ぜた。 反応混合物にジイソブ チルアルミニウムヒ ドリ ド 1. 5 Mトルエン溶液 （5 m l ) を室温で加えた後、 1時間かき混ぜた。 反応溶液に飽和塩化アンモニゥム水 （4. 3m l ) を加え、 30分間かき混ぜた。 生じた不溶物をろ過により除いた。 ろ液を濃縮して得ら れた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 酢酸ェチル一へキ サン （ 1 ： 2 5から 2 ： 1、 v/v) で溶出して、 3— [ 1— (4—クロ口べ ンジル） 一 3 _プロポキシ— 1 H—ピラゾール一 5—ィル] プロパン— 1—ォ ール （ 1. 2 2 g、 収率 9 2 %) を無色油状物として得た。 -NMR (300 MHz, CDC13) δ : 1.01 (3 H, t, J = 7.44 Hz)， 1.69 - 1.86 (4 H， m) , 2.50 - 2.59 (2 H， m), 3.64 (2 H, q, J = 6.03 Hz), 4.05 (2 H, t, J = 6.69 Hz), 5.11 (2 H, s)， 5.53 (1 H, s) , 6.96 - 7.08 (2 H, m)， 7.21 - 7.30 (2 H, m)0
参考例 1 6 0
水素化ナトリウム 60 %油状物 （1 5 6 mg) の N， N—ジメチルホルムァ ミ ド （5 0m l ) 懸濁液に、 3 - (3—プロポキシ一 1 H—ピラゾール一 5 - ィル） プロピオン酸ェチル （8 0 Om g) を室温で加え、 1 5分間かき混ぜた。 反応混合物に 2， 4—ジフルォロベンジルブロミ ド （0. 4 9 9m l ) を加え、 室温で 1時間かき混ぜた後、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層 を水および飽和食塩水で洗浄、 乾燥 （Mg S〇4) 後、 濃縮した。 残留物をシ リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル一へキサン （1 : 2 0 から 1 ： 2、 v/v) で溶出して、 3 _ [ 1— ( 2, 4—ジフルォ口べンジ ノレ） _ 3 _プロポキシ一 1 H—ピラゾ一ル一 5—ィル] プロパン酸ェチル （0. 74 g、 収率 6 0%) を無色油状物として得た。 - NMR (300 MHz, CDC13) δ ： 1.00 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.24 (3 H, t, J = 7.1 Hz) , 1.69 - 1.85 (2 H, m), 2.48 - 2.58 (2 H, m) , 2.71 - 2.80 (2 H, m) , 4.04 (2 H, t, J = 6.7 Hz), 4.11 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 5.11 (2 H, s), 5.49 (1 H， d， J = 0.6 Hz), 7.00 (2 H, d, J = 8.5 Hz), 7.23 - 7.29 (2 H, m)0
参考例 1 6 1
3 - [ 1 - ( 2, 4—ジフルォロベンジル） 一 3—プロポキシ一 1 H—ビラ ゾーノレ一 5—ィノレ] プロパン酸ェチノレ （5 2 9mg) のテ トラヒ ドロフラン
( 1 5 m l ) の溶液にジイソプチルアルミニウムヒ ドリ ド 1. 5 Mトルエン溶 液 （3. 5m l ) を 0°Cで加えた後、 室温で 2時間かき混ぜた。 反応溶液に飽 和塩化アンモニゥム水 （1. Om l ) を加え、 1時間かき混ぜた。 生じた不溶 物をろ過により除いた。 ろ液を濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一に付し、 酢酸ェチルーへキサン （1 ： 2 5から 2 ： 1、 / V ) で溶出して、 3— [ 1— (2, 4—ジフルォロベンジル）— 3—プロポキシ - 1 H—ピラゾール— 5—ィル] プロパン一 1—オール （0. 3 8 g、 収率 8 1 %) を無色結晶として得た。 融点 6 6〜6 7°C。
参考例 1 6 2
水素化ナトリウム 6 0%油状物 （1 5 6mg) の N， N—ジメチルホルムァ ミ ド （5 Om 1 ) 懸濁液に、 3— (3—プロポキシ一 1 H—ピラゾールー 5— ィル） プロピオン酸ェチル （8 0 0m g) を室温で加え、 1 5分間かき混ぜた。 反応混合物に 2—メ トキシベンジルクロリ ド （0. 542m l ) を加え、 室温 で 1時間かき混ぜた後、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を水 および飽和食塩水で洗浄、 乾燥 （Mg S04) 後、 濃縮した。 残留物をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル一へキサン （1 ： 20力 ら 1 ： 2、 vZv) で溶出して、 3— [1— (2—メ トキシベンジル） 一 3—プ 口ポキシ一 1 H—ピラゾール— 5—ィル] プロパン酸ェチル （0. 6 1 g、 収 率 50%) を無色油状物として得た。 1 H-NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.00 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.24 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 1.67 - 1.86 (2 H, m), 2.46 - 2.60 (2 H, m) , 2.71 - 2.87 (2 H, m) , 3.86 (3 H, s)， 4.05 (2 H, t, J = 6.8 Hz), 4.12 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 5.15 (2 H, s), 5.50 (1 H, s), 6.60 - 6.70 (1 H, m) , 6.79 - 6.90 (2 H, m)， 7.15 - 7.26 (1 H， m)。
参考例 16 3
3— [1— (2—メ トキシベンジル） 一 3—プロポキシ一 1 H—ピラゾール 一 5—ィル] プロパン酸ェチル （0. 52 g) のテトラヒ ドロフラン （ 1 5m 1 ) の溶液にジイソブチルアルミニウムヒ ドリ ド 1. 5Mトルエン溶液 （3. 5m l ) を 0°Cで加えた後、 室温で 2時間かき混ぜた。 反応溶液に飽和塩化ァ ンモニゥム水 （ 1. Om l ) を加え、 1時間かき混ぜた。 生じた不溶物をろ過 により除いた。 ろ液を濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一に付し、 酢酸ェチル—へキサン （1 ： 25から 2 ： 1、 vZv) で溶 出して、 3— [1— (2—メ トキシベンジル）一 3—プロポキシ一 1 H—ビラ ゾールー 5—ィル] プロパン— 1—オール （0. 42 g、 収率 92%) を無色 油状物として得た。 LH- NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.00 (3 Η, t, J = 7.4 Hz), 1.70 - 1.89 (4 H, m) , 2.50 - 2.65 (2 H, m) , 3.63 (2 H， q, J = 6.2 Hz), 3.86 (3 H, s), 4.06 (2 H, t, J = 6.7 Hz), 5.14 (2 H, s) , 5.53 (1 H, s), 6.58 - 6.67 (1 H， m) , 6.79 - 6.89 (2 H， m) , 7.17 - 7.25 (1 H, m)。 参考例 1 6 4
ボラン 1規定テトラヒ ドロフラン溶液 （1 00m l ) に 4—クロ口一 2—メ トキシ安息香酸 （9. 3 3 g) を加え、 室温で 1 6時間かき混ぜた。 反応液を 1規定塩酸に注ぎ、 鲊酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄、 乾燥 (Mg SO4) 後、 濃縮して無色油状物を得た。
得られた油状物、 ピリジン （0. 6 8 7m l ) 、 テトラヒ ドロフラン （5 0 m l ) およびジェチルエーテル （2 0 0m l ) の混合物に塩化チォニル （6. 50m l ) を加え、 室温で 1 6時間かき混ぜた。 反応液を 1規定塩酸に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水で洗浄、 乾燥 （M g SOJ 後、 濃縮した。 残留物をシリカゲル層に通した後、 濃縮した。 得ら れた残留物を冷へキサンより再結晶して、 4—クロロー 2—メ トキシベンジル クロリ ド （7. 0 5 g、 収率 9 3 %) を無色結晶として得た。 融点 4 3〜 4 5。C。
参考例 1 6 5
水素化ナトリウム 6 0%油状物 （1 5 6mg) の N, N—ジメチルホルムァ ミ ド （2 5m l ) 懸濁液に、 3— (3—ィソプロポキシ一 1 H—ピラゾールー 5—ィル） プロパン酸ェチル （8 00mg) を室温で加え、 1 5分間かき混ぜ た。 反応混合物に 4ークロロ一 2—メ トキシベンジルクロリ ド （74 3mg) を加え、 室温で 1時間かき混ぜた後、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸 ェチル層を水および飽和食塩水で洗浄、 乾燥 （Mg S〇4) 後、 濃縮した。 残 留物をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 酢酸ェチル一^ ^キサン
( 1 ： 20から 1 ： 2、 v/v) で溶出して、 3— [ 1— (4—クロロー 2 _ メ トキシベンジル） 一 3—イソプロポキシ一 1 H—ピラゾールー 5—ィル] プ 口パン酸ェチル （0. 3 9 g、 収率 3 2%) を無色油状物として得た。 NMR (300 MHz, CDC13) δ ： 1.24 (3 Η, t, J = 7.2 Hz), 1.32 (6 H, d, J = 6.0 Hz), 2.49 - 2.62 (2 H, m), 2.72 - 2.84 (2 H, m) , 3.85 (3 H, s) , 4.12 (2 H, q, J = 7.0 Hz), 4.62 一 4.75 (1 H, m) , 5.08 (2 H， s) , 5.48 (1 H, s), 6.55 - 6.63 (1 H， m)， 6.76 - 6.90 (2 H, m)。
参考例 1 6 6
3— [ 1 - (4一クロ口一 2—メ トキシベンジル） 一 3—イソプロポキシ一 1 H—ピラゾール一 5—ィル] プロパン酸ェチル （0. 3 9 g) のテトラヒ ド 口フラン （ 1 5m l ) の溶液にジィソブチルアルミニウムヒ ドリ ド 1. 5Mト ルェン溶液 （3. 5 m l ) を 0°Cで加えた後、 室温で 2時間かき混ぜた。 反応 溶液に飽和塩化アンモニゥム水 （1. Om l ) を加え、 1時間かき混ぜた。 生 じた不溶物をろ過により除いた。 ろ液を濃縮して得られた残留物をシリカゲル カラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル一へキサン （1 ： 1 0から 1 ： 2、 vZv) で溶出して、 3— [ 1— (4—クロ口一 2—メ トキシベンジル） — 3—ィソプロボキシ一 1 H—ピラゾ一ル一 5—ィル] プロパン一 1—オール
(0. 34 g、 収率 9 5 %) を無色油状物として得た。 -NMR (300 MHz, CDC13) δ ： 1.33 (6 H, d, J = 6.0 Hz), 1.70 ― 1.87 (2 H, m)， 2.46 - 2.61 (2 H, m), 3.58 - 3.72 (2 H, m) , 3.84 (3 H, s)， 4.61 - 4.76 (1 H, m), 5.06 (2 H, s), 5.50 (1 H, s) , 6.49 - 6.58 (1 H, m) , 6.77 - 6.86 (2 H, m)。
参考例 1 6 7
1—ヒ ドロキシ一 2—ナフトアルデヒ ド （1 0. 1 9 g) 、 ベンジルブ口ミ ド （7. 7 3m l ) および炭酸カリウム （8. 9 8 g ) の N, N—ジメチルホ ルムアミ ド （1 50m l ) 混合物を 8 0°Cで 2時間かき混ぜた。 反応混合物に 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を水および飽和食塩水で洗浄、 乾燥 （Mg S04) した。 酢酸ェチル層をシリカゲルカラムに通した後、 濃縮 した。 得られた残渣をジェチルエーテル一へキサンで洗浄して、 1— (ベンジ ルォキシ） 一 2—ナフトアルデヒ ドを白色結晶 （2 1. 4 5 g、 収率 9 8%) として得た。 融点 6 2〜 6 3 °C。
参考例 1 6 8 t e r t一ブトキシカリゥム （ 1 3. 2 0 g) のジメ トキシェタン （7 5m 1 ) 溶液に一 7 8°C下 p—トルエンスルホニルメチルイソシアニド （1 1. 4
i
8 g) のジメ トキシェタン （7 5m l ) 溶液を加えた後、 3 0分間かき混ぜた 1— (ベンジルォキシ） 一 2—ナフトアルデヒ ド （7. 44 g) のジメ トキシ ェタン （7 5m l ) 溶液を加えた後、 1ひ分間かき混ぜた。 室温までゆっく り 昇温し後、 反応混合物にメタノール （1 0 0m l ) を加え、 加熱還流下 6時間 かき混ぜた。 反応混合物を濃縮し、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層 を食塩水で洗浄し、 乾燥 （Mg S O4) 後、 濃縮した。 残留物をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル一へキサン （ 1 ： 1 0から 1 ： 4 v/v) で溶出して、 [ 1— (ベンジルォキシ） — 2—ナフチル] ァセトニト リルを無色油状物 （4. 8 1 g、 収率 6 2 %) として得た。 - NMR (300 MHz: CDC13) δ : 3.73 (2 H, s), 5.12 (2 H, s), 7.38 一 7.51 (6 H, ra) , 7.51 - 7.61 (2 H， m), 7.70 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 7.83 - 7.94 (1 H, m) , 8.08 - 8.18 (1 H, m)0
参考例 1 6 9
[ 1― (ベンジルォキシ） 一 2—ナフチル] ァセトニトリル （4. 8 1 g) . 4規定水酸化ナトリゥム水 （1 8m l ) およびエタノール （7 5m l ) の混合 物を加熱還流下 1 2時間かき混ぜた。 反応混合物に 5規定塩酸 （1 4. 4m 1 ) を加えた後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を乾燥 （Mg S04) 後、 濃 縮して、 黄色油状物を得た。 得られた油状物、 ヨウ化メチル （0. 8 9m l ) および炭酸カリウム （2. 4 9 g) の N, N—ジメチルホルムアミ ド （5 Om 1 ) 混合物を 8 0°Cで 2時間かき混ぜた。 反応混合物に水を加え、 酢酸ェチル で抽出した。 酢酸ェチル層を水および飽和食塩水で洗浄、 乾燥 （Mg S04) 後、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェ チル一へキサン （1 ： 1 0から 1 ： 3、 vZv) で溶出して、 [ 1— (ベンジ ルォキシ） — 2—ナフチル] 酢酸メチルを淡黄色油状物 （2 1. 4 5 g、 収率
9 8%) として得た。 -NMR (300 MHz, CDC13) δ : 3.68 (3 Η, s)， 3.84 (2 H, s)， 5.06 (2 H, s)， 7.34 - 7.57 (8 H, m) , 7.63 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 7.80 - 7.89 (1 H, m) , 8.07 - 8.16 (1 H, m)。
参考例 1 7 0
[ 1— (ベンジルォキシ） — 2—ナフチル] 酢酸メチル （3. 9 3 g) 、 1 0%パラジウム一炭素 （70 0m g) およびエタノール （ 7 5 m l ) の混合物 を室温で、 水素雰囲気下 4時間かき混ぜた。 触媒をろ別後、 ろ液をシリカゲル カラムクロマトグラフィ一に通した。 得られた溶液を濃縮して、 （ 1—ヒ ドロ キシ一 2—ナフチル） 酢酸メチルを淡燈色油状物 （2. 3 5 g、 収率 8 5%) として得た。 - NMR (300 MHz, CDC13) 8 : 3.78 (3 H, s), 3.84 (2 H, s) 7.17 (1 H， d， J = 8.3 Hz)， 7.39 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 7.43 - 7.55 (2 H, m), 7.69 ― 7.84 (1 H, m), 8.26 - 8.37 (1 H， m) , 8.43 (1 H， 。
参考例 1 7 1
[1—ベンジル— 3— (ベンジルォキシ） 一 1 H—ピラゾール— 4—ィル] ァセトニトリル （ 1 2. 4 7 g) 、 4規定水酸化ナトリウム水 （1 0 0m l ) およびエタノール （ 1 5 0m l ) の混合物を加熱還流下 1 6時間かき混ぜた。 反応混合物に 5規定塩酸 （8 0m l ) を加えた後、 酢酸ェチルで抽出した。 有 機層を乾燥 （Mg S 04) 後、 シリカゲル層を通した。 有機層を濃縮して、 淡 黄色油状物 （1 3. 2 5 g) を得た。 得られた油状物、 ヨウ化メチル （6. 3 9 g) 、 炭酸力リウム （6. 2 2 g) 、 N, N—ジメチルホルムアミ ド （1 2 Om l ) の混合物を 80°Cで 2時間かき混ぜた。 反応混合物を水にあけ、 酢酸 ェチルで抽出した。 有機層をシリカゲル層に通した後、 有機層を濃縮して、
[ 1—ベンジノレ一 3— （ペンジノレオキシ） 一 1 H—ピラゾーノレ一 4—ィノレ] 酢 酸メチル （1 3. 5 0 g、 収率 9 8%) を淡黄色油状物として得た。 NMR (300 MHz, CDC13) δ : 3.40 (2 H, s), 3.67 (3 Η， s), 5.12 (2 Η, s)， 5.24 (2 H, m)， 7.15 - 7.23 (3 H, m) , 7.27 - 7.39 (6 H， m) , 7.40 - 7.47 (2 H, m)。 参考例 1 7 2
[ 1—ベンジル— 3— (ベンジルォキシ） _ 1 H—ピラゾールー 4 _ィル] 酢酸メチル （1 3. 5 0 g) 、 1 0%パラジウム一炭素 （ 1. 3 5 g) および エタノール （ 1 5ひ m l ) の混合物を水素雰囲気下室温で 3時間かき混ぜた。 触媒をろ別後、 ろ液を濃縮した。 得られた固体を酢酸ェチル キサンより再 結晶して、 （1—ベンジル一 3—ヒ ドロキシー 1 H—ピラゾール一 4—ィル） 酢酸メチルを無色結晶 （ 7. 3 5 g、 収率 74 %) として得た。 融点 1 1 8 1 1 9° (：。
参考例 1 7 3
( 1—ベンジ 3— { 3 - [ 1— (2 4ージクロ口ベンジル） 一 3—
(メ トキシメ トキシ） ― 1 H—ピラゾールー 5—ィル] プロポキシ } - 1 H- ピラゾール— 4 Tル） 酢酸メチル （ 1. 2 5 g) 、 濃塩酸 （3滴） およびメ タノール （ 30m l ) の混合物を 1 4時間加熱還流した。 冷却後、 反応溶液を 濃縮した。 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢 酸ェチル キサン （1 4から 1 1 vZv) で溶出して濃縮後、 酢酸ェ チル キサンから結晶化し、 （ 1—ベンジルー 3— { 3 - [ 1一 （2 4— ジクロロベンジル） — 3—ヒ ドロキシー 1 H—ピラゾール一 5—ィル] プロボ キシ } — 1 H—ピラゾールー 4—ィル） 酢酸メチル （6 3 4m g、 収率 5 5 %) を無色結晶として得た。 融点 1 0 5. 5〜： 1 0 7. 0 °C。
参考例 1 7 4
3 - (2—エトキシ一 4—ヒ ドロキシフエニル） プロパン酸メチル （5. 2 g) の N, N—ジメチルホルムアミ ド溶液 （5 0m l ) に水素化ナトリウム 6 0%油状物 （1. l g) を室温で加え、 1 5分間かき混ぜた。 この反応混合物 に 2—クロ 5— (トリフルォロメチル） ピリジン （3. Om l ) を加え、 1時間かき混ぜた。 反応混合物に水を注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチ ル層を飽和食塩水で洗浄後、 乾燥 （Mg S 04) し、 濃縮した。 残留物をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル一へキサン （ 1 : 5 V /v) で溶出し、 3— (2—エトキシ一 4一 { [5 - (トリフルォロメチル） ピリジン— 2 Tル] ォキシ } フエニル） プロパン酸メチルを無色油状物とし て得た （5. 6 g、 収率 6 5 %) 。 1 H- NMR (300 MHz, CDC13) δ ： 1.41 (3 H, t, J = 7.0 Hz), 2.64 (2 H， t, J = 7.7 Hz), 2.95 (2 H, t, J = 7.7 Hz), 3.68 (3 H, s), 4.00 (2 H， q; J = 7.0 Hz), 6.59 - 6.71 (2 H， m), 6.98 (1 H， d, J = 8.7 Hz), 7.18 (1 H, d， J = 7.7 Hz), 7.88 (1 H, dd, J = 8.7, 2.5 Hz), 8.46 (1 H, s)。
参考例 1 7 5
3— （2—エ トキシ一 4— { [ 5 - (トリフルォロメチル） ピリジン一 2— ィル] ォキシ } フエニル） プロパン酸メチル （5. 5 g) のテ トラヒ ドロフラ ン溶液 （1 00m l ) に水素化アルミニウムリチウム （0. 5 7 g) を 0°Cで 加え、 3 0分間かき混ぜた。 この反応混合物に硫酸ナトリウム 1 0水和物 （4. 8 g) を加え、 セライ トでろ過した後濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一に付し、 酢酸ェチル一へキサン （1 ： 4、 v/v) で溶出し、 3 - ( 2—エトキシ一 4一 { [5— (トリフルォロメチル） ピリジン一 2—ィ ル] ォキシ } フエニル） プロパン— 1—オール （4. 6 g、 収率 9 0%) の結 晶を得た。 酢酸ェチルーへキサンから再結晶して、 無色針状結晶を得た。 融点 5 0— 5 1 °C。
参考例 1 7 6
3— （4—ヒ ドロキシ一 2—イソプロポキシフエニル） プロパン酸メチル ( 1. 0 2 g) のテトラヒ ドロフラン溶液 （3 0m l ) に水素化ナトリ ウム 6 0%油状物 （0. 2 1 g) を室温で加え、 3 0分間かき混ぜた。 この反応混合 物に 2—クロ口一 5— (トリフルォロメチル） ピリジン （0. 7 8 g) を加え、 3時間加熱還流した。 反応混合物に水を注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェ チル層を飽和食塩水で洗浄後、 乾燥 （Mg SOj し、 濃縮した。 残留物をシ リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル一へキサン （1 ： 1 0、 v/v) で溶出し、 3— (2—イソプロポキシ一 4— { [5— （トリフルォロ メチル） ピリジン一 2—ィル] ォキシ } フエニル） プロパン酸メチルを無色油 状物として得た （0. 5 2 g、 収率 3 1 %) 。 1 H- NMR (300 MHz, CDC13) δ ： 1.34 (6 H, d, J = 6.0 Hz), 2.63 (2 H, t, J = 7.8 Hz) , 2.92 (2 H t, J = 7.8 Hz), 3.68 (3 H, s), 4.41 - 4.57 (1 H, tn) , 6.56 - 6.68 (2 H, m), 6.98 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 7.13 - 7.22 (1 H, m), 7.88 (1
H, dd, J = 8.7, 2.5 Hz), 8.41 - 8.50 (1 H, tn)。
参考例 1 7 7
3 - (2—イソプロポキシ一 4— { [5— （トリフルォロメチル） ピリジン 一 2—ィル] ォキシ } フエニル） プロパン酸メチル （4 9 2 m g) のテトラヒ ドロフラン溶液 （3 0m l ) に水素化アルミニウムリチウム （4 9mg) を室 温で加え、 1 5分間かき混ぜた。 この反応混合物に硫酸ナトリウム 1 0水和物 (4 1 9m g) を加え、 セライ トでろ過した後濃縮した。 残留物をシリカゲル カラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル一へキサン （1 ： 3、 v/v) で溶出し、 3 _ (2一^ Tソプロポキシ一4— { [5 - (トリフルォロメチル） ピリジン一 2—ィル] ォキシ } フエニル） プロパン— 1—オールを無色油状物 として得た （4 3 3mg、 収率 9 5 %) 。 1 H- NMR (300 MHz, CDC13) δ ：
I.35 (6 H, d， J = 6.0 Hz), 1.78 - 1.92 (3 H, m) , 2.72 (2 H, t, J = 7.3 Hz), 3.62 (2 H, q, J = 6.2 Hz), 4.44 - 4.59 (1 H， m) , 6.61 - 6.72 (2 H, m)， 6.98 (1 H， d, J = 8.7 Hz), 7.13 - 7.22 (1 H， m) , 7.88 (1 H, dd, J = 8.7, 2.5 Hz), 8.42 - 8.50 (1 H, tn)。
参考例 1 7 8
(2 E) - 3 - { 2 - (ベンジルォキシ） 一 4— { [5— （トリフルォロメ チル） ピリジン一 2—ィル] ォキシ } フエ二ル} アクリル酸ェチル （4. 6 5 g) のテトラヒ ドロフラン一エタノール混合溶液 （ 1 : 1、 vZv、 1 00m 1 ) に 1 0%パラジウム一炭素を加え、 水素雰囲気下で 2時間かき混ぜた。 反 応混合物をろ過した後濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一に付し、 酢酸ェチル一へキサン （1 : 5、 v/v) で溶出し、 3— (2—ヒ ドロキシ一 4— { [5— (トリフルォロメチル） ピリジン一 2—ィル] ォキ シ} フエニル） プロパン酸ェチルを淡黄色油状物として得た （3. 4 9 g、 収
i 率 94%) 。 1 H- NMR (300 MHz, CDC13) 8 : 1.26 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 2.65 - 2.76 (2 H, m)， 2.83 - 2.95 (2 H, m) , 4.16 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 6.60 - 6.69 (2 H, m), 6.99 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 7.11 (1 H, d J = 8.1 Hz), 7.84 - 7.92 (2 H， m) , 8.41 - 8.49 (1 H， m)。
参考例 1 7 9
3— (2—ヒ ドロキシ _ 4— { [5— (トリフルォロメチル） ピリジン一 2 —ィル] ォキシ } フエニル） プロパン酸ェチル （ 1. O g) の N, N—ジメチ ノレホルムアミ ド溶液 （ 3 Om 1 ) に 1—ョードプロパン （0. 3 5m l ) およ び炭酸カリウム （0. 4 3 g) を加えて 8 0°Cで 2時間かき混ぜた。 反応混合 物に水を注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後、 乾燥 （Mg S04) し、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一に付し、 酢酸ェチル一へキサン （1 ： 5、 v/v) で溶出し、 3— (2— プロポキシ一 4— { [5— (トリフルォロメチル） ピリジン一 2—ィル] ォキ シ} フエニル） プロパン酸ェチルを黄色油状物として得た （ 1. l g、 収率 9 7 %) 。 1 H-NMR (300 MHz, CDC13) δ : 1.05 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.25 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 1.75 - 1.90 (2 H, m)， 2.62 (2 H, t, J = 7.7 Hz), 2.95 (2 H, t， J = 7.7 Hz), 3.89 (2 H, t, J = 6.4 Hz), 4.14 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 6.59 — 6.69 (2 H, m) , 6.98 (1 H， d, J = 8.7 Hz), 7.18 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 7.88 (1 H, dd, J = 8.7, 2.1 Hz), 8.43 - 8.49 (1 H, m)。
参考例 1 8 0
3— (2—プロポキシ一4— { [5— （トリフルォロメチル） ピリジン一 2 一ィル] ォキシ } フエニル） プロパン酸ェチル （1. O g) のテトラヒ ドロフ ラン溶液 （3 0m l ) に水素化アルミニウムリチウム （9 5m g) を室温で加 え、 1 0分間かき混ぜた。 この反応混合物に硫酸ナトリウム 1 0水和物 （8 0 6m g) を加え、 セライ トでろ過した後濃縮した。 残留物をシリカゲルカラム クロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチルーへキサン （ 1 : 4、 V / v) で溶出 し、 3— （2—プロポキシ一 4— { [5 - (トリフルォロメチル） ピリジン一 2—^ Tル] ォキシ } フエニル） プロパン一 1一オールを無色油状物として得た ( 8 9 4 m g、 収率 1 0 0%) 。 1 H— NMR (300 MHz, CDC13) 5 1.04 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.70 ― 1.95 (5 H, m), 2.74 (2 H, t, J = 7.4 Hz), 3.64 (2 H, t, J = 6.3 Hz), 3.90 (2 H, t, J = 6.4 Hz), 6.62 - 6.72 (2 H, m), 6.98 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 7.17 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 7.88 (1 H, dd, J = 8.7， 2.5 Hz), 8.43 - 8.50 (1 H, m)。
参考例 1 8 1
3— （2—ヒ ドロキシ一 4— { [5— (トリフルォロメチル） ピリジン一 2 一ィル] ォキシ } フエ二ノレ） プロパン酸ェチル （1. O g) の N， N—ジメチ ルホルムァミ ド溶液 （3 0m l ) に 1—ョードブタン （0. 4m l ) および炭 酸カリウム （0. 4 3 g) を加えて 8 0°Cで 2時間かき混ぜた。 反応混合物に 水を注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後、 乾燥 (Mg S04) し、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー に付し、 酢酸ェチルーへキサン （1 : 5、 v/v ) で溶出し、 3— （2—ブト キシ一 4— { [5 - (トリフルォロメチル） ピリジン一 2—ィル] ォキシ } フ ヱニル） プロパン酸ェチルを黄色油状物として得た （1. l g、 収率 9 5%) , 1 H-N R (300 MHz, CDC13) δ : 0.97 (3 H， t, J = 7.4 Hz), 1.25 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 1.42 - 1.58 (2 H, m) , 1.71 - 1.86 (2 H, m) , 2.56 - 2.67 (2 H, m), 2.94 (2 H， t, J = 7.7 Hz), 3.93 (2 H, t, J = 6.4 Hz), 4.14 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 6.61 - 6.69 (2 H, m)， 6.98 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 7.14 - 7.22 (1 H, m)， 7.88 (1 H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 8.42 - 8.50 (1 H, m)0
参考例 1 8 2 3— （2—ブトキシ一 4 _ { [5 - (トリフルォロメチル） ピリジン一 2— ィル] ォキシ } フエニル） プロパン酸ェチル （1. O g) のテトラヒ ドロフラ ン溶液 （3 0m l ) に水素化アルミニウムリチウム （9 2m g) を室温で加え、 1 0分間かき混ぜた。 この反応混合物に硫酸ナトリウム 1 0水和物 （7 8 3m g) を加え、 セライ トでろ過した後濃縮じた。 残留物をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一に付し、 酢酸ェチル一^ ^キサン （1 ： 4、 v/v) で溶出し、 3 - ( 2—ブトキシ一4— { [5— (トリフルォロメチル） ピリジン一 2—ィ ル] ォキシ } フエニル） プロパン一 1—オールを無色油状物として得た （8 4 5mg、 収率 9 4%) 。 1 H— NMR (300 MHz, CDC13) δ : 0.97 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.41 - 1.55 (2 H, m) , 1.68 (1 H, t, J = 5.9 Hz), 1.72 - 1.94 (4 H, m), 2.73 (2 H， t, J = 7.4 Hz), 3.64 (2 H, t, J = 6.1 Hz), 3.94 (2 H, t， J = 6.5 Hz), 6.61 - 6.72 (2 H, m) , 6.98 (1 H， d, J = 8.7 Hz), 7.17 (1 H, d, J = 7.7 Hz), 7.88 (1 H, dd, J = 8.7, 2.5 Hz), 8.42 - 8.50 (1 H, m) 0
参考例 1 8 3
3— (2—ヒ ドロキシ一 4— { [5— (トリフルォロメチル） ピリジン一 2 —ィル] ォキシ } フエニル） プロパン酸ェチル （ 1. 1 g) の N， N—ジメチ ルホルムァミ ド溶液 （3 0m l ) に 1—ョードー 2—メチルプロパン （ 1. 0 m l ) および炭酸カリウム （0. 6 g) を加えて 9 0°Cで 3時間かき混ぜた。 反応混合物に水を注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で 洗浄後、 乾燥 （Mg SO4) し、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一に付し、 酢酸ェチル一へキサン （1 : 1 0、 v/v) で溶出し、 3— （2—イソブトキシー 4 _ { [5 - (トリフルォロメチル） ピリジン一 2 —ィル] ォキシ } フエニル） プロパン酸ェチルを黄色油状物として得た （1. 1 g、 収率 8 7 %) 。 1 H-NMR (300 MHz, CDC13) δ : 1.04 (6 H, d, J = 6.8 Hz), 1.25 (3 H， t, J = 7.2 Hz), 2.01 - 2.21 (1 H, m) , 2.63 (2 H, t, J = 7.8 Hz), 2.96 (2 H, t, J = 7.8 Hz), 3.69 (2 H, t, J = 6.4 Hz), 4.14 (2 H, q, J = 7.2 Hz)， 6.59 - 6.68 (2 H, ra) , 6.98 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 7.19 (1 H, d, J = 7.5 Hz), 7.88 (1 H， dd, J¾ = 8.7, 2.5 Hz), 8.41 - 8.50 (1 H, m)。
参考例 1 8 4
3— （2—イソブトキシ一 4— { [5— (トリフルォロメチル） ピリジン一 2—ィル] ォキシ } フエニル） プロパン酸ェチル （1. O g) のテトラヒ ドロ フラン溶液 （5 0m l ) に水素化アルミニウムリチウム （1 3 5m g) を室温 で加え、 3 0分間かき混ぜた。 この反応混合物に硫酸ナトリウム 1 0水和物 ( 1. 2 g) を加え、 セライ トでろ過した後濃縮した。 残留物をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチルーへキサン （1 ： 5、 v/v) で 溶出し、 3— （2—イソブトキシ一 4— { [5 - (トリフルォロメチル） ピリ ジン一 2—ィル] ォキシ } フエニル） プロパン _ 1一オールを無色油状物とし て得た （8 9 2mg、 収率 9 9%) 。 1 H- NMR (300 MHz, CDC13) δ : 1.04 (6 H， d, J = 6.6 Hz), 1.56 ― 1.63 (1 H, m) , 1.83 ― 1.95 (2 H， m) , 2.02 - 2.20 (1 H, m) , 2.74 (2 H, t, J = 7.4 Hz), 3.60 ― 3.75 (4 H, m), 6.61 - 6.70 (2 H， m) , 6.98 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 7.18 (1 H, d， J = 8.1 Hz), 7.88 (1 H, dd, J = 8.7, 2.5 Hz), 8.43 - 8.50 (1 H, m) , 参考例 1 8 5
2—ヒ ドロキシ一 4一 （メ トキシメ トキシ） ベンズアルデヒ ド （4. 4 g) の N， N—ジメチルホルムアミ ド溶液 （ 1 0 Om 1 ) に水素化ナトリウム 6
0%油状物 （1. 2 g) を室温で加え、 3 0分間かき混ぜた。 この反応混合物 に 2—クロロー 5— (トリフルォロメチル） ピリジン （4. Om l ) を加え、 室温で 1 7時間かき混ぜた。 反応混合物に水を注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後、 乾燥 （Mg S04) し、 濃縮した。 残留 物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル一へキサン
( 1 ： 1 0、 v/v) で溶出し、 4— (メ トキシメ トキシ） 一 2— { [ 5 - (トリフルォロメチル） ピリジン— 2—ィル] ォキシ } ベンズアルデヒ ドを無 色油状物として得た （5. 6 g、 収率 7 1 %) 。 1 H- NMR (300 MHz, CDC13) δ ： 3.49 (3 H, s) , 5.22 (2 H, s)， 6.84 (1 H, d, J = 2.3 Hz) , 7.02 - 7.08 (1 H， m), 7.16 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 7.88 ― 8.02 (2 H, m)， 8.36 - 8.45 (1 H, m) , 10.03 (1 H， s)。
参考例 1 8 6
ジェチルホスホノ酢酸ェチル （4. 4m l ) のテトラヒ ドロフラン溶液 （ 1 O Om l ) に水素化ナトリウム 6 0%油状物 （ 1. O g) を室温で加え、 3 0 分間かき混ぜた。 この反応混合物に 4— (メ トキシメ トキシ） 一 2— { [5— (トリフルォロメチル） ピリジン一 2—^ fル] ォキシ } ベンズアルデヒ ド （5. 6 g) のテトラヒ ドロフラン溶液 （2 0m l ) を加え、 3 0分間かき混ぜた。 反応混合物に飽和塩化アンモニゥム水を注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェ チル層を水および飽和食塩水で洗浄後、 乾燥 （Mg S04) し、 濃縮した。 残 留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 酢酸ェチルーへキサン ( 1 ： 1 0、 v/v) で溶出し、 （2 E) - 3 - (4— (メ トキシメ トキシ） — 2— { [5— (トリフルォロメチル） ピリジン一 2—ィル] ォキシ } フエ二 ノレ） アクリル酸ェチルを淡黄色油状物として得た （6. 3 8、 収率9 3 %) 。 酢酸ェチル—へキサンから再結晶して、 無色プリズム晶を得た。 融点 6 9〜 7
0。C。
参考例 1 8 7
(2 E) — 3— (4— (メ トキシメ トキシ） 一 2— { [5— (トリフルォロ メチル） ピリジン一 2—ィル」 ォキシ } フエニル） アクリル酸ェチル （ 1 2. 2 g) のテトラヒ ドロフラン一エタノール混合溶液 （1 ： 1、 vZv、 2 0 0 m l ) に 1 0%パラジウム一炭素 （1. 0 0 g) を加え、 水素雰囲気下で 3時 間かき混ぜた。 反応混合物をろ過し、 ろ液を濃縮した。 残留物をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチルーへキサン （ 1 ： 8、 v/v) で 溶出し、 3— (4— (メ トキシメ トキシ） 一 2— { [5— (トリフルォロメチ ノレ） ピリジン一 2—ィル] ォキシ } フエニル） プロパン酸ェチルを無色油状物 として得た （1 0. 5 g、 収率 8 6 %) 。 1 H- NMR (300 MHz, CDC13) δ ： 1.21 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 2.54 (2 H, t, J = 7.8 Hz), 2.79 (2 H, t J = 7.8 Hz), 3.46 (3 H, s), 4.08 (2 H， q, J = 7.2 Hz), 5.14 (2 H, s), 6.73 - 6.81 (1 H, m) , 6.88 - 7.14 (2 H, m) , 7.23 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 7.90 (1 H, dd, J = 8.7, 2.5 Hz), 8.40 - 8.48 (1 H， m)。 参考例 1 8 8
3— （4— (メ トキシメ トキシ） 一 2— { [5 - (トリフルォロメチル） ピ リジン一 2—ィル] ォキシ } フエニル） プロパン酸ェチル （ 1. 2 g) のテ ト ラヒ ドロフラン溶液 （3 0m l ) に水素化アルミニウムリチウム （1 1 4m g) を室温で加え、 1 5分間かき混ぜた。 この反応混合物に硫酸ナトリウム 1 0水和物 （ 9 6 7m g) を加え、 セライ トでろ過した後濃縮した。 残留物をシ リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチルーへキサン （1 ： 2、 v/v) で溶出し、 3— （4— (メ トキシメ トキシ） 一 2— { [5 - (トリフ ルォロメチル） ピリジン一 2—ィル] ォキシ } フエニル） プロパン一 1ーォー ルを無色油状物として得た （9 5 0m g、 収率 8 9%) 。 1 H- NMR (300 MHz, CDC13) δ ： 1.48 (1 Η, t, J = 5.6 Hz), 1.73 一 1.89 (2 H, m)， 2.56 (2 H, t, J = 7.4 Hz), 3.47 (3 H, s)， 3.54 - 3.64 (2 H， m) , 5.14 (2 H， s), 6.72 - 6.81 (1 H, m)， 6.88 ― 7.05 (2 H, m) , 7.20 - 7.28 (1 H, m), 7.90 (1 H, dd, J = 8.8, 1.9 Hz), 8.44 (l H， s)。
参考例 1 8 9
3— '(4— (メ トキシメ トキシ） 一 2— { [5 - (トリフルォロメチル） ピ リジン一 2—ィル] ォキシ } フエニル） プロパン酸ェチル （9. 1 g) のテト ラヒ ドロフラン溶液 （1 00m l ) に濃塩酸 （4. 2m l ) を加え 60°Cで 3 時間かき混ぜた。 反応混合物に 1規定水酸化ナトリウム水溶液 （5 0m l ) を 加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後、 乾燥 （M g SOj し、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付 し、 酢酸ェチルーへキサン （1 ： 4、 v/v) で溶出し、 3— (4—ヒ ドロキ シー 2— { [5 - (トリフルォロメチル） ピリジン一 2—ィル] ォキシ } フエ -ル） プロパン酸ェチルを無色油状物として得た （4. 8 g、 収率 5 9 %) 。 1 H-N R (300 MHz, CDC13) δ : 1.20 (3 Η， t, J = 7.2 Hz), 2.53 (2 H, t J = 7.7 Hz)， 2.74 (2 H, t, J = 7.7 Hz), 4.08 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 6.47 (1 H, d， J = 2.5 Hz), 6.55 ― 6.80 (2 H, m) , 6.96 - 7.17 (2 H, m), 7.91 (1 H, dd, J = 8.8, 2.5 Hz), 8.37 - 8.48 (1 H, m)。
参考例 1 9 0
3 - (4—ヒ.ドロキシー 2— { [5— （トリフルォロメチル） ピリジン一 2 一ィル] ォキシ } フエニル） プロパン酸ェチル （1. l g) の N, N—ジメチ ルホルムアミ ド溶液 （2 Om 1 ) に 2—ョードプロパン （0. 5m l ) および 炭酸カリウム （0. 54 g) を加えて 8 0°Cで 2時間かき混ぜた。 反応混合物 に水を注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後、 乾 燥 （Mg S04) し、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一に付し、 酢酸ェチルーへキサン （1 ： 5、 V V ) で溶出し、 3— (4—ィ ソプロポキシ一 2— { [5— （トリフルォロメチル） ピリジン一 2—ィル] ォ キシ } フエニル） プロパン酸ェチルを無色油状物として得た （1. O g、 収率 8 1 %) 。 1 H— NMR (300 MHz, CDC13) S : 1.20 (3 H， t, J = 7.2 Hz), 1.31 (6 H, d, J = 6.0 Hz), 2.54 (2 H, t, J = 7.9 Hz), 2.78 (2 H, t J = 7.9 Hz), 4.08 (2 H， q, J = 7.2 Hz), 4.39 - 4.54 (1 H, m)， 6.58 (1 H， d， J = 2.6 Hz), 6.75 (1 H， dd, J = 8.5, 2.6 Hz), 6.99 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 7.20 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 7.89 (1 H, dd, J = 8.7, 2.5 Hz), 8.42 ― 8.47 (1 H, m)。
参考例 1 9 1
3 - (4—イソプロポキシ一 2— { [5— (トリフルォロメチル） ピリジン 一 2—ィル] ォキシ } フエニル） プロパン酸ェチル （8 9 4m g) のテトラヒ ドロフラン溶液 （3 0m l ) に水素化アルミニウムリチウム '（8 5mg) を室 温で加え、 3 0分間かき混ぜた。 この反応混合物に硫酸ナトリウム 1 0水和物 (725mg) を加え、 セライ トでろ過した後濃縮した。 残留物をシリカゲル カラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチルーへキサン （1 ： 4、 v/v) で溶出し、 3— (4—イソプロポキシ一 2— { [5- (トリフルォロメチル） ピリジン一 2—ィル] ォキシ } フエニル） プロパン一 1—オールを無色油状物 として得た （73 1 mg、 収率 9 1%) 。 1 H-NMR (300 MHz, CDC13) δ ： 1.32 (6 H, d, J = 6.0 Hz), 1.52 (1 H, t, J = 5.3 Hz), 1.75 - 1.88 (2 H， m), 2.50 - 2.60 (2 H, m) , 3.55 - 3.65 (2 H， m) , 4.39 - 4.54 (1 H, m), 6.57 (1 H, d, J = 2.5 Hz), 6.77 (1 H， dd, J = 8.5, 2.5 Hz), 6.97 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 7.21 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 7.89 (1 H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 8.41 ― 8.49 (1 H, m)。
参考例 1 92
3 - (4—ヒ ドロキシ一 2— { [5— (トリフルォロメチル） ピリジン _ 2 —ィル] ォキシ } フエニル） プロパン酸ェチル （1. 1 g) の N, N—ジメチ ルホルムアミ ド溶液 （30m l ) に 1 _ョードブタン （0. 6m l ) および炭 酸カリウム （0. 54 g) を加えて 80°Cで 2時間かき混ぜた。 反応混合物に 水を注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後、 乾燥
(Mg S04) し、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー に付し、 酢酸ェチル一へキサン （1 ： 5、 v/v) で溶出し、 3— (4—ブト キシ一 2— { [5- (トリフルォロメチル） ピリジン一 2—ィル] ォキシ } フ ヱニル） プロパン酸ェチルを無色油状物として得た （83 3mg、 収率 6
7 %) 。 1 H- NMR (300 MHz, CDC13) δ : 0.95 (3 H, t， J = 7.4 Hz), 1.20 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 1.38 - 1.55 (2 H, m) , 1.65 - 1.83 (2 H, m) , 2.48 - 2.62 (2 H, m) , 2.78 (2 H, t, J = 7.8 Hz), 3.91 (2 H, t, J = 6.5 Hz), 4.08 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 6.59 (1 H, d, J = 2.5 Hz), 6.76 (1 H， dd, J = 8.5, 2.6 Hz), 7.00 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 7.21
(1 H， d, J = 8.5 Hz), 7.90 (1 H, dd, J = 8.7, 2.5 Hz), 8.40 - 8.50 (1 H, m)0 参考例 1 93
3 - (4—ブトキシ一 2— { [5— （トリフルォロメチル） ピリジン一 2— ィル] ォキシ } フエニル） プロパン酸ェチル （7 70 m g ) のテ トラヒ ドロフ ラン溶液 （30m l ) に水素化アルミニウムリチウム （7 lmg) を室温で加 え、 30分間かき混ぜた。 この反応混合物に硫酸ナトリウム 1 0水和物 （60 3mg) を加え、 セライ トでろ過した後濃縮した。 残留物をシリカゲルカラム クロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル一へキサン （1 ： 3、 Vノ V ) で溶出 し、 3— (4—ブトキシー 2— { [5 - (トリフルォロメチル） ピリジン _ 2 Tル] ォキシ } フエニル） プロパン _ 1 _オールを無色油状物として得た (600mg、 収率 8 7%) 。 1 H- NMR (300 MHz, CDC13) δ : 0.96 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.38 - 1.57 (3 H, ra) , 1.67 - 1.88 (4 H, m) , 2.55 (2 H， t, J = 7.4 Hz), 3.51 - 3.70 (2 H, m)， 3.91 (2 H, t, J = 6.5 Hz), 6.59 (1 H, d, J = 2.6 Hz), 6.78 (1 H, dd, J = 8.5, 2.6 Hz), 6.98 (1 H, d， J = 8.7 Hz), 7.21 (1 H， d, J = 8.5 Hz), 7.89 (1 H, dd, J = 8.7， 2.5 Hz), 8.41 - 8.49 (1 H, m)。
参考例 1 94
2—ヒ ドロキシ一 4— (メ トキシメ トキシ） ベンズアルデヒ ド （1 1. 9 g) の N， N—ジメチルホルムアミ ド溶液 （100m l ) にベンジルブロミ ド (8. 5m l ) および炭酸カリウム （ 10. 8 g) を室温で加え、 80°Cで 1 時間かき混ぜた。 反応混合物に水を注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル 層を水および飽和食塩水で洗浄後、 乾燥 （Mg S04) し、 濃縮して油状物を 得た。 ジェチルホスホノ酢酸ェチル （ 1 5. Om l ) のテトラヒ ドロフラン溶 液 （1 50m l ) に水素化ナトリウム 60%油状物 （3. 3 g) を室温で加え、 30分間かき混ぜた。 この反応混合物に、 先に得られた油状物のテトラヒ ドロ フラン溶液 （50m l ) を滴下し、 室温で 1時間かき混ぜた。 反応混合物に飽 和塩化アンモニゥム水を注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を水およ び飽和食塩水で洗浄後、 乾燥 （Mg SO4) し、 濃縮した。 残留物をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチルーへキサン （ 1 ： 5、 M / V ) で溶出し、 （2 E) — 3— [2— (ベンジルォキシ） 一 4一 （メ トキシメ トキシ） フエニル] アクリル酸ェチルを黄色油状物として得た （2 1. 6 g、 収率 9 6 %) 。 1 H- NMR (300 MHz, CDC13) 8 : 1.32 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 3.46 (3 H， s), 4.23 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 5.14 (2 H， s), 5.16 (2 H, s)， 6.44 (1 H, d, J = 16.2 Hz), 6.65 - 6.69 (2 H, m) , 7.28 ― 7.49 (6 H, m), 8.00 (1 H, d, J = 16.2 Hz)。
参考例 1 9 5
(2 E) 一 3— [2 - (ベンジルォキシ） 一 4一 （メ トキシメ トキシ） フエ ニル] アクリル酸ェチル （4. 0 g) のテトラヒ ドロフラン一エタノール混合 溶液 （ 1 : 1、 V / V、 1 0 0 m 1 ) に 1 0 %パラジウム一炭素 （ 0. 5 g ) を加え、 水素雰囲気下で 3時間かき混ぜた。 反応混合物をろ過し、 ろ液を濃縮 した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル一^ - キサン （1 ： 5、 v/v) で溶出し、 3— [2—ヒ ドロキシ一 4— (メ トキシ メ トキシ） フエニル] プロパン酸ェチルを無色油状物として得た （2. 8 g、 収率 9 5 %) 。 1 H- NMR (300 MHz, CDC13) δ : 1.24 (3 H， t, J = 7.2 Hz), 2.62 - 2.71 (2 H， m) , 2.78 - 2.89 (2 H， m) , 3.46 (3 H, s), 4.15 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 5.12 (2 H, s), 6.52 - 6.64 (2 H, m) , 6.97 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 7.42 (1 H， s)。
参考例 1 9 6
3— [2—ヒ ドロキシ一 4一 （メ トキシメ トキシ） フエニル] プロパン酸ェ チル （ 1. 2 7 g) の N, N—ジメチルホルムアミ ド溶液 （3 0m l ) に水素 化ナトリウム 6 0%油状物 （24 0m g) を室温で加え、 3 0分間かき混ぜた。 この反応混合物に 2, 3—ジクロロー 5— （トリフルォロメチル） ピリジン (0. 8 0m l ) を加え、 室温で 3時間かき混ぜた。 反応混合物に水を注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後、 乾燥 （Mg S O 4) し、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢 酸ェチル一へキサン （1 : 1 0、 vZv) で溶出し、 3— [2 - { [3—クロ 口一 5— (トリフルォロメチル） ピリジン一 2—ィル] ォキシ } — 4一 （メ ト キシメ トキシ） フエニル] プロパン酸ェチルを無色油状物として得た （1. 6 0 g、 収率 74 %) 。 1 H- NMR (300 MHz, CDC13) δ : 1.21 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 2.52 - 2.64 (2 H, m), 2.71 - 2.83 (2 H, m) , 3.47 (3 H， s) 4.09 (2 H, q, J = 7.2 Hz)， 5.15 (2 H， s) , 6.82 (1 H, d, J = 2.6 Hz), 6.93 (1 H, dd, J = 8.5， 2.5 Hz), 7.24 (1 H， d, J = 8.5 Hz), 7.97 - 8.00 (1 H， m), 8.22 - 8.30 (1 H, m) 0
参考例 1 9 7
3— [2 _ { [3—クロ口一 5— (トリフルォロメチル） ピリジン一 2—ィ ル] ォキシ } — 4— (メ トキシメ トキシ） フエニル] プロパン酸ェチル （1. 4 g) のテトラヒ ドロフラン溶液 （5 0m l ) に水素化アルミニウムリチウム ( 1 3 Om g) を室温で加え、 1 5分間かき混ぜた。 この反応混合物に硫酸ナ トリウム 1 0水和物 （1. l g) を加え、 セライ トでろ過した後濃縮した。 残 留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチルーへキサン
( 1 ： 4、 vZv) で溶出し、 3— [2— { [3—クロ口一 5— (トリフノレオ ロメチル） ピリジン一 2—ィル] ォキシ } 一 4— (メ トキシメ トキシ） フエ二 ル] プロパン一 1—オールを淡黄色油状物として得た （1. l g、 収率 9 0%) 。 酢酸ェチル—へキサンから再結晶して、 淡黄色プリズム晶を得た。 融 点 9 2. 5°C〜 9 3. 5。C。
参考例 1 9 8
(2 E) — 3— [2— (ベンジルォキシ） 一4— (メ トキシメ トキシ） フエ ニル] ァクリル酸ェチル （7. 7 g) のテトラヒ ドロフラン溶液 （1 0 0m 1 ) に濃塩酸 （2. 7m l ) を加え 6 0°Cで 3時間かき混ぜた。 反応混合物に 1規定水酸化ナトリウム水溶液 （3 3m l ) を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後、 乾燥 （Mg S Oj し、 濃縮した。 残留 物を酢酸ェチル—へキサンから再結晶して、 （2 E) — 3— [2— （ベンジル ォキシ） 一 4—ヒ ドロキシフエニル] アクリル酸ェチルを無色プリズム晶とし て得た （ 5. 1 g、 収率 7 8 %) 。 融点 1 3 1〜 1 3 3 °C。
参考例 1 9 9
( 2 E) — 3— [ 2— (ベンジルォキシ） 一 4ーヒ ドロキシフエニル] ァク リル酸ェチル （3. 0 g ) の N， N—ジメチルホルムアミ ド溶液 （40m l ) に 1一ョードプロパン （ 1. 4m l ) および炭酸カリウム （1. 9 g) を加え て 6 0°Cで 1時間かき混ぜた。 反応混合物に水を注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後、 乾燥 （Mg SOj し、 濃縮した。 残留 物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 酢酸ェチル一へキサン
( 1 ： 9、 vZv) で溶出し、 （2 E) — 3— [2 - (ベンジルォキシ） 一 4 —プロポキシフエニル] アクリル酸ェチルを無色油状物として得た （3. 0 g、 収率 8 8 %) 。 1 H— NMR (300 MHz, CDC13) 6 : 1.02 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.31 (3 H， t, J = 7.2 Hz), 1.69—1.87 (2 H, m) , 3.90 (2 H, t, J = 6.6 Hz), 4.23 (2 H， q, J = 7.2 Hz), 5.14 (2 H, s), 6.42 (1 H, d, J = 16.2 Hz), 6.46-6.56 (2 H, m) , 7.27—7.52 (6 H, m) , 8.00 (1 H, d, J = 16.2 Hz)0
参考例 20 0
(2 E) — 3— [ 2 - (ベンジルォキシ） 一 4—プロポキシフエニル] ァク リル酸ェチル （2. 9 g) のテトラヒ ドロフラン一エタノール混合溶液 （1 ： l vZv l O Om U i 0%パラジウム一炭素 （0. 5 g) を加え、 水 素雰囲気下で 3時間かき混ぜた。 反応混合物をろ過し、 ろ液を濃縮した。 残留 物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 酢酸ェチル一へキサン
( 1 ： 5、 vZv) で溶出し、 3— (2—ヒ ドロキシ一 4—プロポキシフエ二 ル） プロパン酸ェチルを淡黄色油状物として得た （2. l g、 収率 9 7 %) 。 1 H-NMR (300 MHz, CDC13) 6 : 1.01 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.23 (3 H, t J = 7.2 Hz), 1.68 - 1.86 (2 H, m) , 2.60 - 2.74 (2 H, m) , 2.77 - 2.89 (2 H， m), 3.86 (2 H, t, J = 6.6 Hz), 4.14 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 6.38 — 6.51 (2 H, m) , 6.95 (l,H, d, J = 8.3 Hz), 7.43 (1 H， s)0
参考例 20 1
3— (2—ヒ ドロキシー 4—プロポキシフエニル） プロパン酸ェチル '（1. 0 g) の N， N—ジメチルホルムアミ ド溶液 （3 Om 1 ) に水素化ナトリウム 6 0%油状物 （1 9 2m g) を室温で加え、 3 0分間かき混ぜた。 この反応混 合物に 2, 3—ジクロロー 5— (トリフルォロメチル） ピリジン （0. 6 m 1 ) を加え、 室温で 3時間かき混ぜた。 反応混合物に水を注ぎ、 酢酸ェチルで 抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後、 乾燥 （Mg S O4) し、 濃縮 した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル一へ キサン （1 : 1 0、 vZv) で溶出し、 3 _ (2 - { [3—クロ口一 5— (ト リフルォロメチル） ピリジン _ 2 fル] ォキシ } — 4—プロポキシフエ二 ノレ） プロパン酸ェチルを無色油状物として得た （ 1. 2 g、 収率 6 8%) 。 1 H-NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.01 (3 H, t, J = 7.4 Hz)， 1.21 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 1.71 - 1.86 (2 H， m) , 2.51 - 2.62 (2 H, ra) , 2.70 - . 2.81 (2 H, m), 3.88 (2 H, t, J = 6.5 Hz), 4.09 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 6.64 (1 H, d, J = 2.5 Hz), 6.78 (1 H, dd, J = 8.5, 2.6 Hz), 7.22 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 7.96 ― 8.00 (1 H, m) , 8.24 - 8.29 (1 H, m)0
参考例 20 2
3 - (2 - { [3—クロ口一 5— (トリフルォロメチル） ピリジン一 2—ィ ノレ] ォキシ } — 4—プロポキシフエニル） プロパン酸ェチル （1. 1 g) のテ トラヒ ドロフラン溶液 （3 0m l ) に水素化アルミニウムリチウム （9 4m g) を室温で加え、 1 5分間かき混ぜた。 この反応混合物に硫酸ナトリウム 1 0水和物 （ 7 9 6m g) を加え、 セライ トでろ過した後濃縮した。 残留物をシ リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル一へキサン （1 : 3、 v/v) で溶出し、 3— (2— { [3—クロロー 5— (トリフルォロメチル） ピリジン一 2一ィル] ォキシ } — 4—プロポキシフエニル） プロパン一 1—ォ
—ルを無色油状物として得た （8 1 0mg、 収率 84%) 。 1 H- NMR (300 MHz, CDC13) δ ： 1.02 (3 Η, t, J = 7.4 Hz) , 1.40 (1 H， t, J = 5.1 H, z), 1.72 - 1.88 (4 H, m), 2.46 - 2.60 (2 H, m) , 3.60 (2 H, q, J = 6.0 Hz), 3.88 (2 H, t, J = 6.5 Hz), 6.63 (1 H， d, J = 2.6 Hz), 6.80 (1 H， dd, J = 8.5, 2.5 Hz), 7.22 (1 H, d, J = 8.5 Hz)， 7.98 (1 H， d, J = 2.3 Hz), 8.27 (1 H， dd, J = 2.3, 1.0 Hz)。
参考例 203
( 2 E) — 3— [2— （ベンジルォキシ） 一 4ーヒ ドロキシフエニル] ァク リル酸ェチノレ （5. 1 g) の N， N_ジメチノレホルムアミ ド溶液 （ 5 Om 1 ) に 2—ョードプロパン （2. Om 1 ) および炭酸カリウム （3. l g) を加え て 60°Cで 1. 5時間かき混ぜた。 反応混合物に水を注ぎ、 酢酸ェチルで抽出 した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後、 乾燥 （Mg SO4) し、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 酢酸ェチル一へキサン (1 ： 5、 vZv) で溶出し、 （2 E) — 3— [2— (ベンジルォキシ） 一4 一^ ソプロポキシフエニル] アクリル酸ェチルを無色油状物として得た （5.
O g、 収率 86%) 。 1 H— NMR (300 MHz, CDC13) δ ： 1.27 — 1.35 (9 H, m) , 4.23 (2 H, q, J = 7.0 Hz), 4.46 ― 4.61 (1 H, m) , 5.13 (2 H, s) , 6.38 - 6.54 (3 H, m) , 7.28 ― 7.51 (6 H， m) , 8.00 (1 H, d, J = 16.2 Hz；)。
参考例 204
(2 E) — 3— [2— (ベンジルォキシ） 一 4一イソプロポキシフエニル] アクリル酸ェチル （5. 0 g) のテトラヒ ドロフラン一エタノール混合溶液 (1 ： 1、 V / V、 100m l ) に 1 0%パラジウム一炭素 （0. 5 g) を加 え、 水素雰囲気下で 2時間かき混ぜた。 反応混合物をろ過し、 ろ液を濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 酢酸ェチル一へキサン (1 ： 4、 v/ v) で溶出し、 3— (2—ヒ ドロキシ一 4—ィソプロボキシフ ェニル） プロパン酸ェチルを淡黄色油状物質として得た （3. 3 g、 収率 8 9 %) 。 1 H-醒 (300 MHz, CDC13) δ : 1.24 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 1.31 (6 H, d, J = 6.0 Hz), 2.63 - 2.72 (2 H, m) , 2.76 ― 2.86 (2 H, m) , 4.15 (2 H, q， J = 7.2 Hz), 4.40 - 4.55 (1 H, m) , 6.38 - 6.48 (2 H, m), 6.94 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 7.43 (1 H, s)。
参考例 205
3 - (2—ヒ ドロキシ一 4—イソプロポキシフエニル） プロパン酸ェチル (1. 5 1 g) の N, N—ジメチルホルムアミ ド溶液 （6 Om 1 ) に水素化ナ トリウム 60%油状物 （3 1 2mg) を室温で加え、 30分間かき混ぜた。 こ の反応混合物に 2, 3—ジクロロ— 5— （トリフルォロメチル） ピリジン ci - s e g) を加え、 60°Cで 15分間かき混ぜた。 反応混合物に飽和塩化アンモ 二ゥム水を注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を水および飽和食塩水 で洗浄後、 乾燥 （Mg S04) し、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一に付し、 酢酸ェチル一へキサン （1 ： 1 5、 v/v) で溶出し、 3— （2— { [3—クロ口一 5— (トリフルォロメチル） ピリジン一 2—ィ ル] ォキシ } 一 4—イソプロポキシフエニル） プロパン酸ェチルを無色油状物 として得た （2. 02 g、 収率 78%) 。 1 H- NMR (300 MHz, CDC13) δ ： 1.21 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 1.32 (6 H， d, J = 6.0 Hz), 2.52 - 2.62 (2 H, m)， 2.70 - 2.81 (2 H， m)， 4.09 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 4.41 一 4.56 (1 H, m), 6.63 (1 H, d, J = 2.6 Hz) , 6.76 (1 H, dd, J = 8.5, 2.6 Hz), 7.21 (1 H, d， J = 8.5 Hz), 7.98 (1 H, d, J = 2.1 Hz), 8.27 (1 H, dd, J = 2.1, 0.9 Hz；)。
参考例 206
3 - (2— { [3—クロ口一 5— (トリフルォロメチル） ピリジン一 2—ィ ル] ォキシ } 一 4一イソプロポキシフエニル） プロパン酸ェチル （ 1. 9 g) のテトラヒ ドロフラン溶液 （30m l ) に水素化アルミニウムリチウム （1 8 8mg) を室温で加え、 1 0分間かき混ぜた。 この反応混合物に硫酸ナトリウ ム 10水和物 （1. 6 g) を加え、 セライ トでろ過した後濃縮した。 残留物を シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル一へキサン （ 1 : 4、 v/v) で溶出し、 3— (2— { [3—クロ口一 5— (トリフルォロメチル） ピリジン一 2—ィル] ォキシ } _ 4—イソプロポキシフエニル） プロパン一 1 一オールを淡黄色油状物として得た （1. 3 g、 収率 7 7%) 。 酢酸ェチル— へキサンから再結晶して、 淡黄色プリズム晶を得た。 融点 72〜73° (：。
参考例 207
3 - ( 2—ヒ ドロキシ一 4一イソプロポキシフエニル） プロパン酸ェチル (3. 03 g) の N, N—ジメチルホルムアミ ド溶液 （50m 1 ) に水素化ナ トリウム 60%油状物 （528mg) を室温で加え、 20分間かき混ぜた。 こ の反応混合物に 2, 3, 5—トリクロ口ピリジン （3. 28 g) を加え、 8 5°Cで 4時間かき混ぜた。 反応混合物に飽和塩化アンモニゥム水を注ぎ、 酢酸 ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を水および飽和食塩水で洗浄後、 乾燥 （Mg so4) し、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチルーへキサン （1 ： 1 0、 vZv) で溶出し、 3— { 2 - [ (3, 5 —ジクロ口ピリジン一 2—ィル） ォキシ] — 4—イソプロポキシフエ二ル} プ 口パン酸ェチルを無色油状物として得た （2. 54 g、 収率 5 3%) 。 1 H- N R (300 MHz, CDC13) δ ： 1.22 (3 H, t, J = 7.1 H, z), 1.31 (6 H, d, J = 6.0 Hz), 2.51 - 2.63 (2 H, m) , 2.72 - 2.83 (2 H, m) , 4.09 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 4.39 - 4.55 (1 H, m) , 6.59 (1 H, d, J = 2.5 Hz), 6.72 (1 H， dd, J = 8.5, 2.5 Hz), 7.18 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 7.77 (1 H， d, J = 2.5 Hz), 7.96 (1 H, d, J = 2.5 Hz)。
参考例 208
3— { 2 - [ (3, 5—ジクロロピリジン一 2—ィル） ォキシ] —4— f ソ プロポキシフエ二ル} プロパン酸ェチル （95 7mg) のテトラヒ ドロフラン 溶液 （30m l ) に水素化アルミニウムリチウム （9 1mg) を室温で加え、 10分間かき混ぜた。 この反^混合物に硫酸ナトリウム 1 0水和物 （7 73m g) を加え、 セライ トでろ過した後濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一に付し、 酢酸ェチル一へキサン （1 ： 4、 v/ v) で溶出し、 3— { 2 - [ ( 3, 5—ジクロ口ピリジン一 2—ィル） ォキシ] 一 4—イソプ 口ポキシフエ二ル} プロパン一 1—オールを無色油状物として得た （7 9 9m g、 収率 9 3°/0) 。 酢酸ェチルーへキサンから再結晶して、 無色プリズム晶を 得た。 融点 5 7〜 5 9 °C。
参考例 20 9
(2 E) — 3— [ 2— (ベンジルォキシ） 一 4—ヒ ドロキシフエニル] ァク リル酸ェチル （2. 5 g) 、 2—メ トキシエタノール （ 1. Om 1 ) 、 トリブ チルホスフィン （3. 5m 1 ) およびテトラヒ ドロフラン （1 0 Om 1 ) の混 合物に、 1 , 1 ' —ァゾジカルボ二ルジピペリジン （4. 2 g) を室温で加え た後、 2時間かき混ぜた。 反応混合物を濃縮し、 ジイソプロピルエーテルを加 え、 析出した結晶をろ過により除いた。 ろ液を濃縮して得られた残留物をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチルーへキサン （ 1 : 5、 V / v) で溶出し、 （2 E) — 3— [2— （ベンジルォキシ） 一 4一 （2—メ ト キシエトキシ） フエニル] アクリル酸ェチルを無色油状物として得た （2. 5 g、 収率 8 3 %) 。 1 H-NMR (300 MHz, CDC13) δ : 1.31 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 3.44 (3 H, s)， 3.69 - 3.78 (2 H, m) , 4.06 ― 4.15 (2 H, m) , 4.23 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 5.13 (2 H, s)， 6.37 ― 6.58 (3 H, m) , 7.28 - 7.51 (6 H, m), 7.99 (1 H, d, J = 16.2 Hz：)。
参考例 2 1 0
(2 E) - 3 - [2— (ベンジルォキシ） 一 4— (2—メ トキシエトキシ） フエニル] ァク リル酸ェチル （2. 5 g) のテトラヒ ドロフラン一エタノール 混合溶液 （1 ： 1、 vZv、 1 0 0m l ) に 1 0%パラジウム一炭素 （0. 2 5 g) を加え、 水素雰囲気下で 3時間かき混ぜた。 反応混合物をろ過し、 ろ液 を濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチ ルーへキサン （1 ： 5から 1 ： 3、 v/v) で溶出し、 3— [2—ヒ ドロキシ —4— (2—メ トキシエトキシ） フエニル] プロパン酸ェチルを無色油状物と して得た （2. 8 g、 収率 9 5%) 。 1 H- NMR (300 MHz, CDC13) 6 : 1.23
(3H, t, J = 7.2 Hz), 2.62 - 2.70 (2 H, ra), 2.78 ― 2.86 (2 H, m) , 3.44 (3 H, s), 3.70 - 3.75 (2 H, m)， 4.04 - 4.09 (2 H, m), 4.14 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 6.42 一 6.52 (2 H, m) , 6.95 (1 H， d, J = 8.1 Hz), 7.42 - 7.50 (1 H, m) 0
参考例 2 1 1
3— [2—ヒ ドロキシ一 4— (2—メ トキシェトキシ） フエニル] プロパン 酸ェチル （ 1. 6 g) の N, N—ジメチルホルムアミ ド溶液 （40 m 1 ) に水 素化ナトリウム 6 0%油状物 （2 8 5mg) を室温で加え、 3 0分間かき混ぜ た。 この反応混合物に 2， 3—ジクロロ— 5— (トリフルォロメチル） ピリジ ン （0. 9m l ) を加え、 室温で 3 0分間かき混ぜた。 反応混合物に水を注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後、 乾燥 （Mg S O 4) し、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢 酸ェチル—へキサン （1 ： 5、 v/v) で溶出し、 3— [2— { [3—クロ口 — 5— (トリフルォロメチル） ピリジン一 2—ィル] ォキシ } —4— (2—メ トキシェトキシ） フエニル] プロパン酸ェチルを無色油状物として得た （2. 2 g、 収率 84%) 。 1 H— NMR (300 MHz, CDC13) δ ： 1.21 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 2.50 - 2.63 (2 H， m)， 2.72 - 2.84 (2 H, m) , 3.43 (3 H, s) , 3.65 - 3.79 (2 H, m) , 4.02 - 4.16 (4 H, m) , 6.68 (1 H, d, J = 2.6 Hz), 6.82 (1 H， dd， J = 8.5, 2.6 Hz), 7.22 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 7.98 (1 H， d, J = 1.9 Hz), 8.21 - 8.29 (1 H, m)。
参考例 2 1 2
3 - [2— { [3—クロ口 一 5— (トリフルォロメチル） ピリジン一 2—ィ ノレ] ォキシ } — 4一 （2—メ トキシエトキシ） フエニル] プロパン酸ェチル
(2. 2 g) のテトラヒ ドロフラン溶液 （1 0 0m l ) に水素化アルミニウム リチウム （1 8 6m g) を室温で加え、 1 5分間かき混ぜた。 この反応混合物 に硫酸ナトリウム 1 0水和物 （1. 6 g) を加え、 セライ トでろ過した後濃縮 した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチルーへ キサン （1 ： 2、 v/v) で溶出し、 3— [2— { [3—クロ口一 5— （トリ フルォロメチル） ピリジン一 2—ィル] ォキシ } — 4— (2—メ トキシェトキ シ） フエニル] プロパン一 1一オールを無色油状物として得た （1. 7 g、 収 率 8 3 %) 。 酢酸ェチルーへキサンから再結晶して、 無色プリズム晶を得た。 融点 7 0°C〜7 1°C：。
参考例 2 1 3
2—ブロモピリジン （3. l m l ) のテトラヒ ドロフラン溶液 （ 1 0 0m 1 ) に n—プチルリチウムの 1. 6 Mへキサン溶液 （2 2. 5m l ) を一 7 8°Cで滴下し、 3 0分間かき混ぜた。 この反応混合物に 3—エトキシー4—ヒ ドロキシベンズアルデヒ ド （2. 5 g) のテトラヒ ドロフラン溶液 （2 0m 1 ) を加え、 室温で 1 5時間かき混ぜた。 反応混合物に水を注ぎ、 酢酸ェチル で抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後、 乾燥 （Mg S04) し、 濃 縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチルー へキサン （1 ： 1、 / v、 で溶出し、 2—エトキシ一 4— [ヒ ドロキシ （ピ リジン一 2—ィル） メチル] フヱノールを無色油状物として得た （1. 6 g、 収率 4 3 %) 。 1 H-NMR (300 MHz, CDC13) δ : 1.39 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 3.96 - 4.15 (2 H, m) , 5.18 - 5.27 (1 H, m) , 5.63 - 5.69 (1 H, m)， 5.73 (1 H, brs), 6.81 - 6.91 (3 H, m) , 7.10 ― 7.24 (2 H, m), 7.57 - 7.68 (1 H, m), 8.55 (1 H, d, J = 4.9 Hz：)。
参考例 2 1 4
2—エトキシ一 4— [ヒ ドロキシ （ピリジン一 2—ィル） メチル] フエノー ル （1. 6 g) の N， N—ジメチルホルムアミ ド溶液 （3 0m 1 ) にプロモ酢 酸ェチル （0. 8m l ) および炭酸カリウム （2. 0 g) を室温で加え、 8 0°Cで 1 5時間かき混ぜた。 反応混合物に水を注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後、 乾燥 （Mg S04) し、 濃縮した。 残留 物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 酢酸ェチル一へキサン
( 1 ： 2、 v/v) で溶出し、 { 2—エトキシ一 4— [ヒ ドロキシ （ピリジン _ 2—ィル） メチル] フエノキシ } 酢酸ェチルを褐色油状物として得た （1. 8 g、 収率 8 4 %) 。 1 H- NMR (300 MHz, CDC13) 6 : 1.28 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 1.41 (3 H， t, J = 7.1 Hz), 3.97 - 4.15 (2 H, m) , 4.24 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 4.65 (2 H， s)， 5.23 (1 H, d, J = 4.0 Hz), 5.64 - 5.70 (1 H, m)， 6.77 ― 6.95 (3 H, m) , 7.08 - 7.25 (2 H， m)， 7.57 - 7.68 (1 H, m), 8.52 ― 8.61 (1 H, m)0
参考例 2 1 5
{ 2—エ トキシー 4— [ヒ ドロキシ （ピリジン _ 2—ィル） メチル] フエノ キシ } 酢酸ェチル （ 1. 7 g) のテトラヒ ドロフラン溶液 （1 00m l ) に水 素化アルミニウムリチウム （ 1 9 4m g) を 0°Cで加え、 30分間かき混ぜた。 この反応混合物に硫酸ナトリ.ゥム 1 0水和物 （ 1. 6 g) を加え、 セライ トで ろ過した後濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチルーへキサン （5 : 1、 v/v) で溶出し、 2— { 2—エトキシ一 4 - [ヒ ドロキシ （ピリジン一 2—ィル） メチル] フエノキシ } エタノールを黄 色油状物として得た （9 4 2mg、 収率 6 4%) 。 1 H- NMR (300 MHz, CDC13) δ : 1.41 (3 H, t, J = 7.0 Hz), 2.76 (1 H, t, J = 5.4 Hz), 3.81 - 3.92 (2 H， m), 3.96 ― 4.16 (4 H, m) , 5.24 (1 H， d, J = 4.1 Hz)， 5.68 (1 H, d， J = 4.1 Hz)， 6.85 一 6.97 (3 H, m)， 7.11 ― 7.24 (2 H, m), 7.59 - 7.69 (1 H, m)， 8.54 - 8.60 (1 H， m)。
参考例 2 1 6
2— { 2—ェトキシ一 4一 [ヒ ドロキシ （ピリジン一 2—ィル） メチル] フ エノキシ } エタノール （90 Om g) のテトラヒ ドロフラン溶液 （5 0m l ) に二酸化マンガン （4. 0 g) を室温で加え、 2. 5時間かき混ぜた。 反応混 合物をセライ トろ過した後、 濃縮した。 残留物を酢酸ェチル一へキサンから再 結晶し、 [3—エトキシ一 4— (2—ヒ ドロキシエトキシ） フエニル] (ピリ ジン一 2—ィル） メタノンを無色針状晶として得た （6 7 9m g、 収率 7 6 %) 。 融点 1 4 0〜 1 4 1 °C。
参考例 2 1 7
2—ブロモピリジン （4. 4m l ) のテ トラヒ ドロフラン溶液 （200m 1 ) に n—ブチルリチウムの 1. 6Mへキサン溶液 （3 3 m l ) を _ 7 8。Cで 滴下し、 3 0分間かき混ぜた。 この反応混合物に 4一 （ベンジルォキシ） 一 3 —ェトキシベンズアルデヒ ド （9. 1 g) のテ トラヒ ドロフラン溶液 （5 0 m 1 ) を加え、 室温で 2時間かき混ぜた。 反応混合物に飽和塩化アンモニゥム水 を注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後、 乾燥 (Mg SOj し、 濃縮した。 残留物を酢酸ェチル一へキサンから再結晶し、 [4— (ベンジルォキシ） 一 3—エトキシフエニル] (ピリジン一 2—ィル） メタノールを淡黄色プリズム晶として得た （8. 6 8、 収率6 8%) 。 融点 1 0 9〜： L 1 0 t。
参考例 2 1 8
[4 - (ベンジルォキシ） 一 3—エトキシフエニル] (ピリジン一 2—^ ( ノレ） メタノール （5. 0 g) のトリフルォロ酢酸溶液 （1 00m l ) にトリエ チルシラン （9. Om l ) を滴下し、 室温で 2 0時間かき混ぜた。 反応混合物 を濃縮し、 残留物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、 酢酸ェチル で抽出した。 酢酸ェチル層を水および飽和食塩水で洗浄後、 乾燥 （Mg SO 4) し、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢 酸ェチルーへキサン （ 1 ： 2、 v/v) で溶出し、 2—エ トキシー 4 _ (ピリ ジン— 2—ィルメチル） フエノールを黄色油状物と.して得た （2. 2 g、 収率 6 8 %) 。 1 H—NMR (300 MHz, CDC13) δ : 1.40 (3 H, t, J = 7.0 Hz), 4.00 - 4.13 (2 H, m), 4.07 (2 H, s)， 5.71 (1 H， brs) , 6.69 - 6.92 (3 H, m)， 7.06 ― 7.18 (2 H， m) , 7.52 - 7.74 (1 H, m)， 8.49 - 8.61 (1 H, m)。
参考例 2 1 9 2—エトキシ一 4— (ピリジン一 2—ィルメチル） フエノール （2. 2 g ) のテトラヒ ドロフラン溶液 （ 1 0 0m l ) に水素化ナトリウム 6 0%油状物
(4 2 2m g) を室温で加え、 3 0分間かき混ぜた。 反応混合物に N—フエ二 ノレビス （トリフルォロメタンスルホンイミ ド） （4. 1 g) を加え、 室温で 1 時間かき混ぜた。 反応混合物に飽和塩化アンモニゥム水を注ぎ、 酢酸ェチルで 抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後、 乾燥 （Mg S 04) し、 濃縮 した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチルーへ キサン （1 ： 2、 v/v) で溶出し、 トリフルォロメタンスルホン酸 2—エト キシ一 4 _ (ピリジン一 2 _ィルメチル） フエニルを黄色油状物として得た (3. 3 g、 収率 9 5%) 。 1 H- NMR (300 MHz, CDC13) δ : 1.43 (3 H， t, J = 7.0 Hz), 4.07 (2 H, q, J = 7.0 Hz) , 4.13 (2 H， s) , 6.78 — 6.99 (2 H, m), 7.07 - 7.23 (3 H, m) ' 7.57 - 7.70 (1 H, m) , 8.51 - 8.64 (1 H， m)。
参考例 2 2 0
トリフルォロメタンスルホン酸 2—エトキシ一 4— (ピリジン一 2—ィルメ チル） フエニル （3. 3 g) 、 酢酸パラジウム （ I I ) ( 204m g) 、 トリ フエ二ノレホスフィン （4 7 7 m g ) 、 塩ィ匕べンジノレトリェチノレアンモニゥム (2. 1 g) 、 アク リル酸メチル （3. 3m 1 ) および 1—メチル一 2—ピロ リ ドン （3 0m l ) の混合物に酢酸ナトリウム （ 1. 5 g) を室温で加えた後、 アルゴン雰囲気下、 8 0°Cで 24時間かき混ぜた。 反応混合物を室温まで冷却 後、 水を注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を水および飽和食塩水で 洗浄後、 乾燥 （Mg S04) し、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一に付し、 酢酸ェチル一へキサン （1 ： 2、 v/v) で溶出し、 ( 2 E) - 3 - [2—エ トキシ一 4— (ピリジン一 2—ィルメチル） フエ二 ル] アクリル酸メチルを褐色油状物として得た （2. 0 g、 収率 7 4%) 。 1 H-NMR (300 MHz, CDC13) 6 ： 1.45 (3 H, t, J = 7.0 Hz), 3.79 (3 H, s)， 4.07 (2 H, q, J = 7.0 Hz), 4.14 (2 H， s) , 6.52 (1 H, d, J = 16.2 Hz), 6.79 ― 6.88 (2 H， m)， 7.07 - 7.19 (2 H， m) , 7.43 (1 H, d, J = 7.7 Hz), 7.53 - 7.63 (1 H, m) , 7.96 (1 H, d， J = 16.2 Hz), 8.51 - 8.62 (1 H， m)0
参考例 2 2 1
( 2 E) - 3 - [2—エトキシ _4— (ピリジン一 2—ィルメチル） フエ二 ル] アタリル酸メチル （ 1. 9 g ) のエタノール溶液 （5 0m l ) 〖こ 1 0 %パ ラジウム一炭素 （1. 9 g) を室温で加えた。 この反応混合物にギ酸 （5 0m 1 ) を滴下し、 1. 5時間加熱還流した。 反応混合物をろ過し、 濃縮した。 残 留物を飽和炭酸アンモニゥム水溶液で中和し、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェ チル層を水および飽和食塩水で洗浄後、 乾燥 （Mg S04) し、 濃縮した。 残 留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 酢酸ェチル一へキサン
( 1 ： 2、 v/v) で溶出し、 3— [2—エトキシ一 4— (ピリジン一 2—ィ ルメチル） フエニル] プロパン酸メチルを黄色油状物として得た （ 1. 3 g、 収率 6 8 %) 。 1 H- NMR (300 MHz, CDC13) δ ： 1.38 (3 H, t, J = 7.0 Hz) 2.60 (2 H, t, J = 7.8 Hz), 2.86 - 2.96 (2 H, ra) , 3.66 (3 H, s) , 3.99 (2 H, q, J = 7.0 Hz), 4.10 (2 H, s) , 6.70 - 6.84 (2 H, m) , 7.00 - 7.18 (3 H, m) , 7.53 — 7.61 (1 H, m)， 8.51 - 8.61 (1 H, m)。 参考例 2 2 2
3 - [2—エトキシ— 4 _ (ピリジン一 2—ィルメチル） フエニル] プロパ ン酸メチル （1. 2 g) のテトラヒ ドロフラン溶液 （3 Om 1 ) に水素化アル ミニゥムリチウム （ 1 5 2mg) を室温で加え、 3 0分間かき混ぜた。 この反 応混合物に硫酸ナトリウム 1 0水和物 （1. 3 g) を加え、 セライ トでろ過し た後濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェ チル一へキサン （2 ： 1、 v/v) で溶出し、 3— [2—エトキシ— 4— (ピ リジン一 2—ィルメチル） フエニル] プロパン一 1—オールを無色油状物とし て得た （6 8 6 mg、 収率 6 3%) 。 1 H- NMR (300 MHz, CDC13) δ : 1.40 (3 H, t, J = 7.0 Hz), 1.76 ― 1.90 (2 H, m) , 1.99 (1 H， t, J = 6.0 Hz), 2.70 (2 H， t, J = 7.2 Hz), 3.57 (2 H, q, J = 6.0 Hz), 4.01 (2 H, q, J = 7.0 Hz), 4.11 (2 H， s), 6.73 - 6.83 (2 H， m) , 7.02 - i
7.16 (3 H, ra), 7.52 - 7.63 (1 H， m) , 8.55 (1 H, dd, J = 5.3, 2.1
Hz)。
参考例 223
2—プロモピリジン （5. 7m l ) のテトラヒ ドロフラン溶液 （250m 1 ) に n—プチルリチウムの 1. 6Mへキサン溶液 （43m l ) を一 78°Cで 滴下し、 30分間かき混ぜた。 この反応混合物に 4_ (ベンジルォキシ） _ 3 —ィソプロポキシベンズアルデヒ ド （1 2. 4 g ) のテトラヒ ドロフラン溶液 (50m l ) を加え、 室温で 2時間かき混ぜた。 反応混合物に飽和塩化アンモ 二ゥム水を注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後、 乾燥 （Mg S04) し、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一に付し、 酢酸ェチルーへキサン （1 ： 2、 v/v) で溶出し、 [4_ (ベ ンジルォキシ） 一 3—イソプロポキシフエ-ル] (ピリジン一 2—ィル） メタ ノールを褐色油状物として得た （1 2. 6 g、 収率 7 9%) 。 1 H-NMR (300 MHz, CDC13) δ : 1.30 (3 H, d, J = 6.0 Hz), 1.33 (3 H, d, J = 6.2 Hz), 4.43 - 4.58 (1 H, m) , 5.10 (2 H, s) , 5.22 (1 H, d, J = 4.3 Hz), 5.66 (1 H， d, J = 4.3 Hz), 6.84 ― 6.97 (3 H, ra) , 7.09 - 7.22 (2 H， tn), 7.27 - 7.47 (5 H, m) , 7.56 - 7.66 (1 H, m)， 8.52 - 8.60 (1 H, m)0
参考例 224
[4一 （ベンジルォキシ） 一 3—イソプロポキシフエニル] (ピリジン一 2 一ィル） メタノール （1 2. 6 g) の トリフルォロ酢酸溶液 （100m l ) に トリェチルシラン （28. 7m l ) を滴下し、 室温で 20時間かき混ぜた。 反 応混合物を濃縮し、 残留物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、 酢 酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を水および飽和食塩水で洗浄後、 乾燥 （M g so4) し、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付 し、 酢酸ェチルーへキサン （ 1 : 2、 v/ v) で溶出し、 2—イソプロポキシ 一 4— (ピリジン一 2—ィルメチル） フエノールを黄色油状物として得た （4.
64 g、 収率 5 3 %) 。 1 H- NMR (300 MHz, CDC13) δ : 1.32 (6 Η, d, J = 6.0 Hz), 4.06 (2 H, s)， 4.46 — 4.61 (l H, m) , 5.66 (1 H, brs), 6.70 - 6.91 (3 H, m) , 7.03 — 7.15 (2· H, m) , 7.50 — 7.63 (1 H, m) , 8.49 一 8.60 (1 H, m) 0
参考例 2 2 5
2—イソプロポキシー4一 （ピリジン一 2 _ィルメチル） フエノール （1. 5 g) のテトラヒ ドロフラン溶液 （5 0m l ) に水素化ナトリウム 6 0%油状 物 （2 7 3mg) を室温で加え、 3 0分間かき混ぜた。 反応混合物に N—フエ ニルビス （トリフルォロメタンスルホンイミ ド） （2. 7 g) を加え、 1時間 かき混ぜた。 反応混合物に飽和塩化アンモニゥム水を注ぎ、 酢酸ェチルで抽出 した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後、 乾燥 （Mg S 04) し、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 酢酸ェチル一へキサン ( 1 ： 3、 v/v) で溶出し、 トリフルォロメタンスルホン酸 2—イソプロボ キシ一 4— (ピリジン一 2—ィルメチル） フエニルを黄色油状物として得た (2. 1 g、 収率 9 1 %) 。 1 H-NMR (300 MHz, CDC13) δ ： 1.34 (6 H, d, J = 6.0 Hz), 4.13 (2 H, s)， 4.50 - 4.67 (1 H， m) , 6.80 (1 H, dd, J = 8.3, 2.1 Hz) , 6.89 - 6.97 (1 H, m) , 7.07 - 7.21 (3 H, m)， 7.57 — 7.68 (1 H, m), 8.52 - 8.62 (1 H, m)。
参考例 2 2 6
トリフルォロメタンスルホン酸 2—ィソプロボキシ一 4— (ピリジン _ 2— ィルメチル） フエニル （4. 6 7 g) 、 酢酸パラジウム （ I I ) (2 7 8m g) 、 トリフエニルホスフィン （6 5 0m g) 、 塩化べンジルトリェチルアン モニゥム （2. 8 0 g) 、 アクリル酸メチル （6. 7m l ) および 1—メチル — 2—ピロリ ドン （ 30m l ) の混合物に酢酸ナトリウム （2. 0 3 g) を室 温で加えた後、 アルゴン雰囲気下、 8 0°Cで 24時間かき混ぜた。 反応混合物 を室温まで冷却後、 水を注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を水およ び飽和食塩水で洗浄後、 乾燥 （Mg S O4) し、 濃縮した。 残留物をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル一へキサン （1 ： 2、 / V ) で溶出し、 褐色油状物を得た。 得られた油状物のエタノール溶液 （5 0m 1 ) に 1 0%パラジウム一炭素 （3. 0 g) を室温で加えた。 この反応混合物 にギ酸 （5 0m l ) を滴下し、 1時間加熱還流した。 反応混合物をろ過し、 濃 縮した。 残留物を飽和炭酸アンモニゥム水溶液で中和し、 酢酸ェチルで抽出し た。 酢酸ェチル層を水および飽和食塩水で洗浄後、 乾燥 （Mg SO4) し、 濃 縮した。 得られた油状物のテトラヒ ドロフラン溶液 （3 0m l ) に水素化アル ミニゥムリチウム （1 8 2mg) を室温で加え、 3 0分間かき混ぜた。 この反 応混合物に硫酸ナトリウム 1 0水和物 （1. 5 g) を加え、 セライ トでろ過し た後濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェ チル一へキサン （1 ： 2、 v/v) で溶出し、 3— [2—イソプロポキシ一 4 - (ピリジン— 2—ィルメチル） フエニル] プロパン一 1—オールを黄色油状 物として得た （4 8 0m g、 収率 1 4%) 。 1 H- NMR (300 MHz, CDC13) δ ： 1.31 (6 H, d, J = 6.2 Hz), 1.73 - 1.89 (2 H, m) , 2.07 (1 H, t, J = 6.2 Hz), 2.68 (2 H, t, J = 7.1 Hz), 3.55 (2 H, q, J = 6.0 Hz), 4.11 (2 H， s), 4.45 - 4.64 (1 H, m) , 6.74 - 6.83 (2 H, m) , 7.01 - 7.16 (3 H, m)， 7.53 - 7.64 (1 H, m) , 8.51 - 8.59 (1 H, m)。
参考例 2 2 7
4—ヒ ドロキシ一 2—ィソプロピノレピリ ミジン一 5—力ノレボン酸ェチノレ （ 1 4. 3 g) およびォキシ塩化リン （4 1. 9 g) の混合物に、 N， N—ジメチ ルホルムアミ ド （7. Om l ) を 0°Cで滴下した。 室温で 1. 5時間かき混ぜ た後、 この反応混合物を 0°Cに冷却した飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液中に注 ぎ、 酢酸エチ^^で抽出した。 酢酸ェチル層を水および飽和食塩水で洗浄後、 乾 燥 （Mg S Oj し、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一に付し、 酢酸ェチル一へキサン （1 ： 2 0、 v/v) で溶出し、 4—クロ口 一 2—ィソプロピルピリ ミジン一 5—力ルボン酸ェチルを無色油状物として得 た （3. 5 6 g、 収率 2 3%) 。 1 H-NMR (300 MHz, CDC13) 6 ： 1.36 (6 H, d, J = 6.8 Hz), 1. 2 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 3.18 ― 3.33 (1 H， m) , 4.44 (2 H, q, J = 7.1 Hz) , 9.06 (1 H, s)。
参考例 2 2 8
2， 4—ジクロロフエノール （ 2. 5 g) の N, N—ジメチルホルムアミ ド 溶液 （7 0m l ) に水素化ナトリウム 60 %油状物 （ 6 7 7 m g ) を 0 °Cで加 え、 3 0分間かき混ぜた。 この反応混合物に 4一クロ口一 2—イソプロピルピ リミジン一 5—力ルボン酸ェチル （3. 2 g) を加え、 室温で 30分間かき混 ぜた。 反応混合物に水を注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食 塩水で洗浄後、 乾燥 （Mg S04) し、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラム クロマトグラフィ一に付し、 酢酸ェチル一へキサン （ 1 ： 1 0、 v/v) で溶 出し、 4一 （2, 4—ジクロロフエノキシ） 一 2—イソプロピルピリ ミジン一 5—力ルボン酸ェチルを無色油状物として得た （4. 8 g、 収率 9 6%) 。 1 H-NMR (300 MHz, CDC13) 6 : 1.14 (6 H， d, J = 6.0 Hz), 1.41 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 2.93 - 3.08 (1 H, m) , 4.44 (2 H, q, J = 7.2 Hz) , 7.18 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 7.28 ― 7.34 (1 H, m) , 7.48 (1 H, d, J = 2.5 Hz), 9.09 (1 H, s)。
参考例 2 2 9
4— (2， 4—ジクロロフエノキシ） 一 2—イソプロピルピリ ミジン一 5— カルボン酸ェチル （ 2 9 Om g) のテトラヒ ドロフラン溶液 （30m l ) に水 素化アルミニウムリチウム （3 l mg) を 0°Cで加え、 3 0分間かき混ぜた。 この反応混合物に硫酸ナトリウム 1 0水和物 （2 6 3m g) を加え、 セライ ト でろ過した後濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 酢酸ェチル一へキサン （2 ： 3、 v/v) で溶出し、 [4— (2， 4ージクロ ロフエノキシ） 一 2—イソプロピルピリ ミジン一 5—ィル] メタノールを無色 油状物として得た （1 5 8mg、 収率 6 2%) 。 1 H-NMR (300 MHz, CDC13) δ ： 1.15 (6 H， d, J = 7.0 Hz), 2.25 (1 H， t, J = 6.2 Hz), 2.89 - 3.07 (1 H, m), 4.84 (2 H, d, J = 6.2 Hz), 7.19 - 7.35 (2 H, m) , 7.49 (1 H, d, J = 2.5 Hz), 8.57 (1 H， s；)。
参考例 2 3 0
[4— ( 2， 4—ジクロロフエノキシ） 一 2—イソプロピルピリ ミジン一 5 一ィル] メタノール （2. 0 g) のテトラヒ ドロフラン溶液 （1 00m l ) に 二酸化マンガン （1 2. 0 g) を室温で加え、 3時間かき混ぜた。 反応混合物 をセライ トろ過した後、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一に付し、 酢酸ェチルーへキサン （ 1 ： 1 0、 vZv) で溶出し、 4— (2 4—ジクロロフエノキシ） 一 2—イソプロピルピリミジン一 5—カノレバノレデヒ ドを無色油状物として得た （1. 9 g， 収率 9 3 %) 。 1 H-NMR (300 MHz, CDC13) δ : 1.18 (6 H, d， J = 7.0 Hz), 2.96 - 3.13 (1 H, m) , 7.20 - 7.29 (1 H, m)， 7.32 - 7.39 (1 H， m) , 7.52 (1 H， d, J = 2.3 Hz), 9.04 (1 H, s)， 10.51 (1 H, s)。
参考例 2 3 1
ジェチルホスホノ酢酸ェチル （ 1. 4m l ) のテトラヒ ドロフラン溶液 （6 Om l ) に水素化ナトリウム 6 0%油状物 （3 0 7m g) を室温で加え、 3 0 分間かき混ぜた。 この反応混合物に、 4— (2, 4—ジクロロフエノキシ） 一 2—ィソプロピルピリ ミジン一 5—カルバルデヒ ド （ 1. 8 g) のテトラヒ ド 口フラン溶液 （ 1 0m l ) を滴下し、 室温で 3 0分間かき混ぜた。 反応混合物 に飽和塩化アンモニゥム水を注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を水 および飽和食塩水で洗浄後、 乾燥 （Mg S Oj し、 濃縮した。 残留物をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチルーへキサン （1 ： 1 0、 v/v) で溶出し、 （2 E) — 3— [4— (2, 4—ジクロロフエノキシ） 一 2—イソプロピルピリミジン一 5—ィル] アクリル酸ェチルを無色油状物とし て得た （2. 2 g、 収率 1 0 0%) 。 1 H-NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.15 (6 H, d, J = 6.8 Hz), 1.35 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 2.90 - 3.06 (1 H, m), 4.29 (2 H， q, J = 7.2 Hz), 6.80 (1 H, d, J = 16.2 Hz), 7.18 (1 H， d, J = 8.7 Hz), 7.29 ― 7.36 (1 H, m) , 7.50 (1 H, d, J = 2.5 Hz)， 7.78 (1 H, d, J = 16.2 Hz), 8.69 (1 H, s)。
参考例 2 3 2
( 2 E) - 3 - [4— (2, 4—ジクロロフエノキシ） 一 2—イソプロピル ピリミジン一 5—ィル] アタリル酸ェチル （2. 2 g) のテトラヒ ドロフラン 溶液 （ 1 0 0m l ) に 1 0%パラジウム一炭素 （0. 3 g) を加え、 水素雰囲 気下で 1. 5時間かき混ぜた。 反応混合物をろ過し、 ろ液を濃縮した。 残留物 をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル一へキサン （1 ： 8から 1 : 4、 v/v) で溶出し、 3— [4— （2, 4—ジクロロフエノキ シ） - 2—イソプロピルピリ ミジン一 5—ィル] プロパン酸ェチルを無色油状 物として得た （2. O g、 収率 9 0%) 。 1 H-NMR (300 MHz, CDC13) δ ： 1.13 (6 H, d, J = 7.0 Hz), 1.24 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 2.76 (2 H, t, J = 7.5 Hz), 2.87 - 3.09 (3 H, m) , 4.14 (2 H， q, J = 7.2 Hz) , 7.15 - 7.21 (1 H, m), 7.27 ― 7.33 (1 H, m) ' 7.48 (1 H, d, J = 2.5 Hz), 8.40 (1 H, s)。
参考例 2 3 3
3 - [4一 （2, 4—ジクロロフエノキシ） 一 2—イソプロピルピリ ミジン — 5—ィル] プロパン酸ェチル （1. 9 g) のテトラヒ ドロフラン溶液 （5 0 m l ) に水素化アルミニウムリチウム （1 9 2m g) を 0°Cで加え、 1 0分間 かき混ぜた。 この反応混合物に硫酸ナトリウム 1 0水和物 （1. 6 g) を加え、 セライ トでろ過した後濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一に付し、 酢酸ェチル一へキサン （2 ： 1、 v/v) で溶出し、 3— [4— (2， 4ージクロロフエノキシ） 一 2—イソプロピルピリ ミジン一 5—ィル] プロパン一 1一オールを無色油状物として得た （1. 6 g、 収率 9 5%) 。 1 H-NMR (300 MHz, CDC13) δ : 1.14 (6 H， d, J = 6.8 Hz), 1.55 (1 H, t, J = 5.1 Hz), 1.90 ― 2.08 (2 H， m) , 2.72 - 2.87 (2 H, m) , 2.89 - 3.02 (1 H, m), 3.75 (2 H, q, J = 6.0 Hz), 7.14 - 7.22 (1 H, m) , 7.27 - 7.33 (1 H, m), 7.48 (1 H, d, J = 2.5 Hz), 8.38 (1 H， s)。 参考例 2 3 4
2， 4ージクロ口フエノール （ 6. 3 g) のN, N—ジメチルホルムアミ ド 溶液 （ 1 0 0m l ) に水素化ナトリウム 6 0%油状物 （1. 6 g) を室温で加 え、 3 0分間かき混ぜた。 この反応混合物に 2—クロ口— 6—イソプロポキシ ニコチン酸メチル （4. 5 g) の Ν,. N—ジメチルホルムアミ ド溶液 （20m 1 ) を加え、 8 0°Cで 1 5時間かき混ぜた。 反応混合物に水を注ぎ、 酢酸ェチ ルで抽出した。 酢酸ェチル層を水および飽和食塩水で洗浄後、 乾燥 （Mg S O 4) し、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢 酸ェチル キサン （1 ： 3 0から 1 ： 1 0、 vZv) で溶出し、 2— (2， 4—ジクロロフエノキシ） 一 6—ィソプロポキシニコチン酸メチルを淡黄色油 状物として得た （6. 9 g、 収率 1 0 0%) 1 H- NMR (300 MHz, CDC13) δ ： 1.11 (6 H, d, J = 6.2 Hz), 3.91 (3 H, s) , 4.56 - 4.71 (1 H， m) , 6.39 (1 H， d, J = 8.5 Hz), 7.15 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 7.24 ― 7.35 (1 H， m), 7.46 (1 H, d, J = 2.5 Hz), 8.21 (1 H, d, J = 8.5 Hz) 参考例 2 3 5
2 - (2, 4—ジクロロフエノキシ） 一 6—イソプロポキシニコチン酸メチ ル （6. 8 g) のテトラヒ ドロフラン溶液 （1 5 0m l ) に水素化アルミニゥ ムリチウム （7 2 9mg) を 0°Cで加え、 3 0分間かき混ぜた。 この反応混合 物に硫酸ナトリウム 1 0水和物 （6. 2 g) を加え、 セライ トでろ過した後濃 縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチルー へキサン （ 1 ： 5、 v/v) で溶出し、 [2— (2， 4—ジクロロフエノキ シ） 一 6—イソプロポキシピリジン一 3—ィル] メタノールを無色油状物とし て得た （4. 9 g、 収率 7 8 %) 1 H-NMR (300 MHz, CDC13) 6 : 1.13 (6 H, d, J = 6.2 Hz), 2.12 (1 H, brs), 4.60 - 4.80 (2 H， m) , 6.37 (l H, d， J = 8.1 Hz), 7.15 ― 7.22 (1 H， m) , 7.23 ― 7.31 (1 H, m)， 7.46 (1 H, d, J = 2.5 Hz), 7.61 (1 H, d, J = 8.1 Hz：)。
j 参考例 2 3 6
[2— （2, 4—ジクロロフエノキシ） 一 6—イソプロポキシピリジン一 3 —ィル] メタノール （4. 9 g) のテトラヒ ドロフラン溶液 （ 1 5 0m l ) に 二酸化マンガン （2 5. 0 g) を加え、 室温で 1. 5時間かき混ぜた。 反応混 合物をセライ トろ過した後、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一に付し、 酢酸ェチルーへキサン （1 ： 2 0、 v v) で溶出し、 2— (2， 4—ジクロロフエノキシ） ー6 Tソプロポキシニコチンアルデヒ ドを 無色油状物として得た （3. 9 g、 収率 8 0%) 。 酢酸ェチルーへキサンから 再結晶して、 無色プリズム晶を得た。 融点 7 3〜 74°C。
参考例 2 3 7
ジェチルホスホノ酢酸ェチル （2. 8m l ) のテトラヒ ドロフラン溶液 （1 5 0m l ) に水素化ナトリウム 6 0%油状物 （6 00mg) を室温で加え、 3 0分間かき混ぜた。 この反応混合物に、 2— （2, 4—ジクロロフエノキシ） — 6—イソプロポキシニコチンアルデヒ ド （3. 8 g) のテトラヒ ドロフラン 溶液 （20m l ) を滴下し、 室温で 2 0分間かき混ぜた。 反応混合物に飽禾ロ塩 化アンモユウム水を注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を水および飽 和食塩水で洗浄後、 乾燥 （Mg S〇4) し、 濃縮した。 残留物を酢酸ェチルー へキサンから再結晶し、 （2 E) — 3— [2— （2, 4—ジクロロフエノキ シ） 一 6—イソプロポキシピリジン一 3—ィル] アクリル酸ェチルを無色プリ ズム晶として得た （3. 9 g、 収率 8 5%) 。 融点 9 2〜 9 3° (：。
参考例 2 3 8
(2 E) — 3— [ 2 - (2, 4—ジクロロフエノキシ） 一 6—イソプロポキ シピリジン一 3—ィル] アクリル酸ェチル （3. 9 g) のテトラヒ ドロフラン 溶液 （ 1 0 0m l ) に 1 0%パラジウム一炭素 （0. 4 g) を加え、 水素雰囲 気下で 4 5分間かき混ぜた。 反応混合物をろ過し、 ろ液を濃縮した。 残留物を 酢酸ェチルーへキサンから再結晶して、 3— [2 - (2, 4ージクロロフエノ キシ） — 6—イソプロポキシピリジン一 3—ィル] プロパン酸ェチルを無色プ
i リズム晶として得た （3. 8 g、 収率 9 8 %) 。 融点 4 2. 5〜4 3. 5 °C。 参考例 2 3 9
3— [2— （2， 4—ジクロロフエノキシ） 一 6—イソプロポキシピリジン 一 3—ィル] プロパン酸ェチル （3. 8 g) のテ トラヒ ドロフラン溶液 （ 1 0 Om l ) に水素化アルミニウムリチウム （3 6 6mg) を室温で加え、 3 0分 間かき混ぜた。 この反応混合物に硫酸ナトリウム 1 0水和物 （3. 1 g) を加 え、 セライ トでろ過した後濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトダラ フィ一に付し、 酢酸ェチルーへキサン （1 ： 4、 v/v) で溶出し、 3— [2 一 （2， 4ージクロロフエノキシ） 一 6—イソプロポキシピリジン一 3—ィ ノレ] プロパン一 1—オールを無色油状物として得た （3. 3 g、 収率 9 7%) 。 1 H-N R (300 MHz, CDC13) 6 : 1.12 (6 H, d, J = 6.2 Hz), 1.46 (1 H， t, J = 5.5 Hz), 1.88 ― 2.02 (2 H, m) , 2.71 - 2.82 (2 H, m) , 3.65 - 3.78 (2 H, m), 4.54 - 4.71 (1 H, m)， 6.33 (1 H, d, J = 8.1 Hz),
7.07 - 7.15 (1 H, m) , 7.20 - 7.29 (1 H, m) , 7.39 - 7.48 (2 H， m)。 参考例 24 0
2, 6—ジクロロニコチン酸 （5. 0 5 g) とカリウム t e r t—ブトキシ ド （8. 9 8 g) のエタノール （2 5 0m l ) 混合物を 1 6時間加熱還流した。 反応混合物を冷却後、 濃縮した。 残留物を水に溶解し、 5規定塩酸を加え、 p H Iに調整した。 生じた結晶をろ取、 乾燥して 2—クロ口一 6—エトキシニコ チン酸を淡桃色結晶として得た （2. 1 4 g, 収率 4 0%) 。 融点 1 8 5〜1 8 8°C。
参考例 24 1
2—クロロー 6—エトキシニコチン酸 （2. 1 4 g) 、 N， N—ジメチノレホ ルムアミ ド （0. 0 8 5m l ) のテトラヒ ドロフラン （3 0m l ) 溶液に、 ォ キサリルクロリ ド （0. 9 6 0m l ) を 0°Cで加え、 室温で 3 0分間かき混ぜ た。 反応混合物を濃縮した。 残留物にメタノール （3 0m l ) を加えて， 室温 で 3 0分間かき混ぜた。 反応混合物に水を注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸 ェチル層を飽和食塩水で洗浄、 乾燥 （Mg SO4) 後、 濃縮した。 残留物をシ リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル一へキサン （1 : 2 0 から 1 ： 5、 v/v) で溶出し、 2 _クロ口一 6 _エトキシニコチン酸メチル を淡黄色油状物として得た （2. 2 5 g、 収率 9 8 %) 。 -NMR (300 MHz, CDC13) δ : 1.40 (3 H， t, J = 7.1. Hz), 3.91 (3 H, s)， 4.43 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 6.67 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 8.12 (1 H， d, J = 8.5 Hz)。 融点 4 6〜 4 8 °C。
参考例 24 2
2, 4—ジクロ口フエノール （3. 0 2 g) の N, N—ジメチルホルムアミ ド溶液 （5 0mL) に水素化ナトリウム 6 0%油状物 （0. 74 g) を室温で 加え、 3 0分間かき混ぜた。 この反応混合物に 2—クロ口一 6—エトキシニコ チン酸メチル （2. 0 g) を加え、 1 2 0°Cで 6時間かき混ぜた。 反応混合物 に水を注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を水および飽和食塩水で洗 浄、 乾燥 （Mg S04) 後、 ァミノプロピルシリカゲル層を通した。 ろ液を濃 縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 酢酸ェ チル一へキサン （1 ： 2 0から 1 ： 5、 v/v) で溶出し、 2— (2, 4—ジ ク口ロフエノキシ） 一 6—ェトキシニコチン酸メチルを淡黄色油状物として得 た （2. 4 9 g、 収率 7 9%) 。 -NMR (300 MHz, CDC13) δ : 1.16 (3 Η, t, J = 7.1 Hz) 3.91 (3 H, s) 3.96 (2 H, q, J = 7.2 Hz) 6. 3 (1 H, d, J = 8.3 Hz) 7.15 (1 H, d, J = 8.7 Hz) 7.21 - 7.31 (1 H， m) 7.46 (1 H, d, J = 2.5 Hz) 8.23 (1 H, d, J = 8.3 Hz)。
参考例 24 3
2 - (2, 4—ジクロロフエノキシ） 一 6—エトキシニコチン酸メチル （1. 9 5 g) のテトラヒ ドロフラン （7 5 m l ) の溶液に水素化アルミニウムリチ ゥム （2 1 6m g) を 0°Cで加えた後、 室温で 1時間かき混ぜた。 反応溶液に 硫酸マグネシウム 1 0水和物 （1. 8 4 g) を加え、 3 0分間かき混ぜた。 生 じた不溶物をろ過により除いた。 ろ液を濃縮して得られた残留物をシリカゲル カラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル一へキサン （ 1 ： 1 0から 1 ： 1、 v/v) で溶出して濃縮後、 酢酸ェチルーへキサンから結晶化し、 [2— (2， 4—ジクロロフエノキシ） 一 6—エトキシピリジン一 3—ィル]メタノ ールを白色結晶として得た （ 0. 9 0 g、 収率 5 0%) 。 融点 1 0 6〜 ： I 0 7°C。
参考例 244
[2— （2, 4—ジクロロフエノキシ） 一 6—エトキシピリジン一 3—ィ ノレ]メタノール （0. 9 0 g) 、 二酸化マンガン （5. 0 g) のテトラヒ ドロ フラン （ 1 5m l ) — トルエン （ 1 5m l ) 混合物を室温で 1 6時間かき混ぜ た。 不溶物をろ過により取り除いた後、 ろ液を濃縮して得られた残留物を酢酸 ェチル一へキサンから再結晶して、 2— (2， 4—ジクロロフエノキシ） 一 6 —エトキシニコチンアルデヒ ドを白色結晶として得た （0. 8 0 g、 収率 9 0%) 。 融点 9 5〜 9 6°C。
参考例 24 5
2— (2, 4—ジクロロフエノキシ） 一 6—エトキシニコチンアルデヒ ド ( 1. 5 0 g) 、 ジェチルホスホノ酢酸ェチル （ 1. 1 9 g) のテトラヒ ドロ フラン溶液 （3 0m l ) に水素化ナトリウム 6 0%油状物 （0. 2 1 2 g) を 室温で加え、 2時間加熱還流した。 反応混合物に水を注ぎ、 酢酸ェチルで抽出 した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄、 乾燥 （Mg S04) 後、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 酢酸ェチル一へキサン ( 1 ： 20から 1 ： 3、 v/v) で溶出して濃縮後、 酢酸ェチルーへキサンか ら結晶化し、 （2 E) — 3— [2— (2, 4—ジクロロフエノキシ） 一 6—ェ トキシピリジン一 3—ィル] アク リル酸ェチルを白色結晶として得た （1. 6 3 g、 収率 8 9 %) 。 融点 9 0〜 9 2 °C。
参考例 24 6 (2 E) 一 3— [2— (2, 4—ジクロロフエノキシ） 一 6—エトキシピリ ジン一 3—ィル] アクリル酸ェチル （1. 6 0 g) 、 1 0%パラジウム一炭素 (20 Om g) およぴテトラヒ ドロフラン （3 0m l ) の混合物を水素雰囲気 下、 室温で 2時間かき混ぜた。 不溶物をろ過により取り除いた後、 ろ液を濃縮 して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチ ルーへキサン （ 1 ： 20から 1 ： 2、 v/v) で溶出して、 3— [ 2 - (2 , 4—ジクロロフエノキシ） 一 6—エトキシピリジン一 3—ィル] プロパン酸ェ チル （ 1. 6 0 g、 収率 9 8 %) を淡黄色油状物として得た。 - NMR (300 MHz, CDC13) δ ： 1.17 (3 Η, t, J = 7.0 Hz) 1.24 (3 H, t, J = 7.1 Hz) 2.71 (2 H, t, J = 7.6 Hz) 2.98 (2 H， t, J = 7.4 Hz) 3.92 (2 H, q, J = 7.0 Hz) 4.12 (2 H, q, J = 7.1 Hz) 6.34 (1 H, d, J = 8.0 Hz) 7.13 (1 H, d, J = 8.5 Hz) 7.20 - 7.27 (1 H， m) 7.40 - 7.51 (2 H, m)0
参考例 24 7
3— [2— (2， 4—ジクロロフエノキシ） _ 6—エトキシピリジン一 3— ィル] プロパン酸ェチノレ （ 1. 6 0 g ) のテ トラヒ ドロフラン （4 0m l ) の 溶液に水素化アルミニウムリチウム （1 0m l ) を 0°Cで加えた後、 室温で 1 時間かき混ぜた。 反応溶液に硫酸マグネシウム 1 0水和物 （4. 3m l ) を加 え、 3 0分間かき混ぜた。 生じた不溶物をろ過により除いた。 ろ液を濃縮して 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチルー へキサン （ 1 ： 2 5から 2 ： 1、 v/v) で溶出して、 3— [2— (2, 4— ジクロロフエノキシ） 一 6—エトキシピリジン一 3—ィル] プロパン一 1ーォ ール （ 1. 2 2 g、 収率 9 2 %) を無色油状物として得た。 -NMR (300 MHz, CDC13) 8 : 1.18 (3 Η， t, J = 7.1 Hz), 1.43 (1 H， t, J = 5.6 Hz), 1.85 ― 1.99 (2 H, m)， 2.70 - 2.82 (2 H， m) , 3.71 (2 H， q, J = 6.0 Hz), 3.94 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 6.37 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 7.08 - 7.15 (1 H, m), 7.19 - 7.27 (1 H, m) , 7.42 - 7.47 (2 H, m)。 参考例 24 8
(2 E) - 3 - [2 - { [3—クロロー 5— (トリフルォロメチル） ピリジ ン一 2—ィル] ォキシ } — 4一 （メ トキシメ トキシ） フエニル] アクリル酸ェ チル （1 0. O g) のテトラヒ ドロフラン （200m l ) 溶液に 1 0 %パラジ ゥムー炭素 （1. 0 0 g) を加え、 水素雰囲気下で 1時間かき混ぜた。 反応混 合物をろ過し、 ろ液を濃縮した。 残留物のテトラヒ ドロフラン （2 00m l ) 溶液に濃塩酸 （3. 0m l ) を加え、. 6 0°Cで 3時間かき混ぜた。 反応液に 1 規定水酸化ナトリウム水溶液 （3 6. 5m l ) を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後、 乾燥 （Mg S04) し、 濃縮した。 残留 物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチルーへキサン
( 1 ： 9、 v/v) で溶出し、 3— (2 - { [3—クロロ ー 5— （トリフルォ ロメチ^/) ピリジン一 2—イ^^] ォキシ } —4ーヒ ドロキシフエ二ノレ） プロノ ン酸ェチルを無色油状物として得た （5. 5 g、 収率 6 1 %) 。 -NMR (300 MHz, CDC13) δ : 1.21 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 2.51 - 2.62 (2 H, m) , 2.75 (2 H, t, J = 7.6 Hz), 4.09 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 5.35 (1 H, s), 6.60 (1 H, d, J = 2.5 Hz), 6.69 (1 H, dd, J = 8.3， 2.5 Hz), 7.17 (1 H， d, J = 8.3 Hz), 7.99 (1 H， d, J = 2.3 Hz), 8.23 - 8.30 (1 H, m)0
参考例 24 9
3— (2— { [3—クロロ ー 5— （トリフルォロメチル） ピリジン _ 2—ィ ノレ] ォキシ } 一 4—ヒ ドロキシフエニル） プロパン酸ェチル （2. 5 g) 、 2 —イソプロポキシエタノール （0. 9m l ) 、 トリブチルホスフィン （3. 2 m 1 ) およぴテトラヒ ドロフラン （1 00m l ) の混合物に、 1 , 1 ' ーァゾ ジカルボ二ルジピペリジン （3. 2 g) を室温で加えた後、 1時間かき混ぜた。 反応溶液を濃縮した後、 残渣にジイソプロピルエーテルを加え、 不溶物をろ過 により除いた。 ろ液を濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一に付し、 酢酸ェチル一へキサン （1 : 1 0、 Vノ V ) で溶出し、 3— [2— { [3—クロ口一 5— （トリフルォロメチル） ピリジン一 2—ィル] ォ キシ } ー4一 （2—イソプロポキシエトキシ） フエニル] プロパン酸ェチルを 無色油状物として得た （2. 3 g、 収率 7 5%) 。 - NMR (300 MHz, CDC13) δ ： 1.13 - 1.25 (9 H, m)， 2.51 一 2.62 (2 H, m) , 2.76 (2 H, t, J = 7.7 Hz), 3.61 ― 3.79 (3 H, m)， 4.02 一 4.12 (2 H, m)， 6.68 (1 H, d, J = 2.5 Hz), 6.81 (1 H, dd, J = 8.7, 2.5 Hz), 7.22 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 7.98 (1 H， d, J = 2.3 Hz), 8.23 一 8.29 (1 H, m)。
参考例 2 5 0
3— [2— { [3—クロ口一 5— (トリフルォロメチル） ピリジン一 2—ィ ル] ォキシ } — 4一 （2—イソプロポキシエトキシ） フエニル] プロパン酸ェ チル （2. 1 g) のテトラヒ ドロフラン （1 00m l ) 溶液に水素化アルミ二 ゥムリチウム （1 6 9mg) を室温で加え、 30分間かき混ぜた。 この反応混 合物に硫酸ナトリウム 1 0水和物 （1. 4 g) を加え、 セライ トでろ過した後 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル 一へキサン （1 ： 5、 v/v) で溶出し、 3— [2— { [3—クロ口一 5—
(トリフルォロメチル） ピリジン一 2—ィル] ォキシ } 一 4— (2—イソプロ ポキシエトキシ） フエニル] プロパン一 1—オールを無色油状物質として得た ( 1. 2 g、 収率 6 3%) 。 NMR (300 MHz, CDC13) δ : 1.18 (6 Η, d， J = 6.0 Hz), 1.44 (1 H, brs) , 1.75 - 1.90 (2 H, m) , 2.48 ― 2.60 (2 H, m)， 3.54 - 3.79 (5 H, m) , 4.02 — 4.11 (2 H, m) , 6.66 (1 H， d, J = 2.5 Hz), 6.83 (1 H, dd, J = 8.7, 2.6 Hz), 7.21 (1 H， d, J = 8.7 Hz), 7.98 (1 H， d, J = 1.9 Hz), 8.21 ― 8.30 (1 H, m)。
参考例 2 5 1
3 - (2—ヒ ドロキシ— 4一イソプロポキシフエニル） プロパン酸ェチル ( 1. 5 1 g) の N, N—ジメチルホルムアミ ド （3 Om 1 ) 溶液に水素化ナ トリウム 6 0%油状物 （2 8 8m g) を室温で加え、 3 0分間かき混ぜた。 こ の反応混合物に 2, 4—ジクロロべンジルクロリ ド （ 1. Om l ) を加え、 1 5分間かき混ぜた。 反応混合物に水を注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチ ル層を飽和食塩水で洗净後、 乾燥 （Mg S 04) し、 濃縮した。 残留物をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル一へキサン （ 1 : 7、 V /v) で溶出し、 3— { 2 - [ (2， 4—ジクロロベンジル） ォキシ] _4一 イソプロポキシフエ二ル} プロパン酸ェチルを淡黄色油状物として得た （2.
2 g、 収率 9 1 %) 。 NMR (300 MHz, CDC13) δ : 1.23 (3 Η, t, J = 7.2 Hz), 1.32 (6 H, d， J = 6.0 Hz)， 2.53 - 2.65 (2 H, m) , 2.87 - 2.99
(2 H, ra), 4.11 (2 H, q, J = 7.2 Hz)， 4.43 - 4.57 (1 H, m) , 5.09 (2 H, s), 6.39 - 6.49 (2 H, m)， 7.06 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 7.21 - 7.33 (1 H, m), 7.36 - 7.45 (1 H, m) , 7.52 (1 H， d, J = 8.3 Hz)。 参考例 2 5 2
3 - { 2 - [ (2, 4—ジクロ口ベンジル） ォキシ] 一 4 _イソプロポキシ フエ二ル} プロパン酸ェチル （ 2. 1 1 g ) のテトラヒ ドロフラン （1 0 0m 1 ) 溶液に水素化アルミニウムリチウム （ 1 9 5mg) を室温で加え、 20分 間かき混ぜた。 この反応混合物に硫酸ナトリウム 1 0水和物 （ 1. 6 5 g) を 加え、 セライ トでろ過した後濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一に付し、 酢酸ェチルーへキサン （ 1 ： 3、 v/v) で溶出し、 3— { 2 - [ ( 2， 4—ジクロロベンジル） ォキシ] — 4一イソプロポキシフエ二 ル} プロパン一 1—オールを無色油状物質として得た （1. 4 2 g、 収率 7 5 %) 。 酢酸ェチルーへキサンから再結晶して、 無色プリズム晶を得た。 融点 7 5. 5〜 7 6. 5。C。
参考例 2 5 3
3— [ 2—ヒ ドロキシ一 4— ( 2—メ トキシェトキシ） フエニル] プロパン 酸ェチル （3. O g) の N， N—ジメチルホルムアミ ド （ 5 0 m 1 ) 溶液に水 素化ナトリ ウム 6 0 %油状物 （5 3 7 mg) を室温で加え、 3 0分間かき混ぜ た。 この反応混合物に 2, 4—ジクロロべンジルクロリ ド （1. 9m l ) を加 え、 2時間かき混ぜた。 反応混合物に飽和塩化アンモニゥム水溶液を注ぎ、 酢 酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後、 乾燥 （Mg SO 4) し、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢 酸ェチル—へキサン （1 ： 7、 v/v) で溶出し、 3— [2— [ ( 2, 4—ジ クロ口ベンジル） ォキシ] — 4— (2—メ トキシエトキシ） フエニル] プロパ ン酸ェチルを無色油状物として得た （4. ' 7 g、 収率 9 9 %) 。 - NMR (300 MHz, CDC13) δ ： 1.23 (3 H， t, J = 7.2 Hz) , 2.60 (2 H， t, J = 7.7 Hz) 2.95 (2 H, t, J = 7.7 Hz), 3.44 (3 H， s)， 3.69 - 3.78 (2 H, m) , 4.05 - 4.18 (4 H, m) , 5.09 (2 H， s)， 6.45 (1 H, dd， J = 8.2, 2.3 Hz), 6.54 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 7.08 (1 H, d, J= 8.3 Hz), 7.24 - 7.33 (1 H, m), 7.42 (1 H, d, J = 2.1 Hz), 7.50 (1 H， d, J = 8.3 Hz)。
参考例 2 5 4
3 - [2— [ (2， 4—ジクロロベンジル） ォキシ] — 4— (2—メ トキシ エトキシ） フエ-ル] プロパン酸ェチル （4. 6 g) のテトラヒ ドロフラン ( 1 0 Om 1 ) 溶液に水素化アルミニウムリチウム （0. 4 l g) を室温で加 え、 1 5分間かき混ぜた。 この反応混合物に硫酸ナトリウム 1 0水和物 （3. 5 g) を加え、 セライ トでろ過した後濃縮した。 残留物を酢酸ェチルーへキサ ンから再結晶して、 3— [2 - [ (2， 4—ジクロ口ベンジル） ォキシ] 一 4 一 （2—メ トキシエトキシ） フエニル] プロパン一 1 _オールを無色プリズム 晶として得た （3. 8 g、 収率 9 0%) 。 NMR (300 MHz, CDC13) δ : 1.47 (1 H， t, J = 5.7 Hz), 1.77 - 1.92 (2 H， m) , 2.72 (2 H， t, J = 7.4 Hz). 3.45 (3 H, s)， 3.57 - 3.68 (2 H, m) , 3.71 - 3.78 (2 H, m) , 4.06 - 4.13 (2 H, m) , 5.09 (2 H, s) , 6.48 (1 H, dd, J = 8.3， 2.3 Hz), 6.56 (1 H, d， J = 2.3 Hz), 7.07 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 7.24 - 7.33 (1 H， m), 7.42 (1 H， d， J = 2.1 Hz), 7.50 (1 H, d, J = 8.3 Hz：)。
参考例 2 5 5 3 - ( 2—ヒ ドロキシ一 4—イソプロポキシフエニル） プロパン酸ェチル (5. l g) の N， N—ジメチルホルムアミ ド （ 1 0 Om 1 ) 溶液に水素化ナ トリウム 6 0%油状物 （0. 9 8 g) を室温で加え、 3 0分間かき混ぜた。 こ の反応混合物に 4一 （トリフルォロメチル） ベンジルクロリ ド （4. 7 g) を 加え、 2時間かき混ぜた。 反応混合物に飽和塩化アンモニゥム水溶液を注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後、 乾燥 （Mg S O 4) し、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢 酸ェチル—へキサン （1 : 3 0、 v/v) で溶出し、 3— （4一イソプロポキ シ— 2— { [4— (トリフルォロメチル） ベンジル] ォキシ } フエニル） プロ パン酸ェチルを無色油状物として得た （6. 8 g、 収率 8 1 %) 。 NMR (300 MHz, CDC13) δ : 1.22 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 1.30 (6 H, d, J = 6.0 Hz), 2.54 ― 2.64 (2 H， ra) , 2.94 (2 H， t, J = 7.7 Hz), 4.11 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 4.41 - 4.55 (1 H， m) , 5.11 (2 H, s) , 6.40 - 6.48 (2 H, m)， 7.02 一 7.11 (1 H, m) , 7.51 - 7.58 (2 H， m) , 7.61 - 7.70 (2 H， m)。
参考例 2 5 6
3 - (4一イソプロポキシ一 2— { [4— (トリフルォロメチル） ベンジ ル] ォキシ } フエニル） プロパン酸ェチル （6. 7 g ) のテトラヒ ドロフラン (3 0 0m l ) 溶液に水素化アルミニウムリチウム （0. 6 8 g) を 0°Cで加 え、 3 0分間かき混ぜた。 この反応混合物に硫酸ナトリウム 1 0水和物 （5. 8 g) を加え、 セライ トでろ過した後濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一に付し、 酢酸ェチルーへキサン （.1 ： 4、 v/v) で溶出し, 3— (4—イソプロポキシ一 2— { [4 - (トリフルォロメチル） ベンジル] ォキシ } フエニル） プロパン一 1一オールを無色油状物質として得た （6. 0 g、 収率 9 9%) 。 -NMR (300 MHz, CDC13) δ ： 1.31 (6 Η， d, J = 6.0
Hz), 1.52 (1 H, t, J = 5.8 Hz), 1.77 - 1.92 (2 H, m)， 2.71 (2 H, t, J = 7.4 Hz), 3.55 - 3.68 (2 H， m) , 4.42 - 4.56 (1 H, m) , 5.10 (2 H, s), 6.43 - 6.51 (2 H, m), 7.02 - 7.10 (1 H, m) , 7.50 - 7.60 (2 H， m), 7.61 - 7.70 (2 H， m)。
参考例 2 5 7
3— [2—ヒ ドロキシ一 4— (2—メ トキシェトキシ） フエニル] プロパン 酸ェチル （3. O g) の N, N—ジメチルホルムアミ ド （5 Om 1 ) 溶液に水 素化ナトリウム 6 0%油状物 （5 3 7mg) を室温で加え、 3 0分間かき混ぜ た。 この反応混合物に 4一 （トリフルォロメチル） ベンジルクロリ ド （2. 0 m l ) を加え、 2時間かき混ぜた。 反応混合物に飽和塩化アンモニゥム水溶液 を注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後、 乾燥 (Mg SO4) し、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー に付し、 酢酸ェチル一へキサン （1 : 7、 v/v ) で溶出し、 3— (4— （2 —メ トキシェトキシ） 一 2— { [4一 （トリフルォロメチル） ベンジル] ォキ シ} フエニル） プロパン酸ェチルを無色油状物として得た （4. 3 g、 収率 9 0%) 。 酢酸ェチル一へキサンから再結晶して、 無色プリズム晶を得た。 ^- NMR (300 MHz, CDC13) δ : 1.22 (3 H， t, J = 7.1 Hz), 2.50 - 2.69 (2 H, m)， 2.94 (2 H, t, J = 7.7 Hz), 3.44 (3 H, s), 3.68 ― 3.76 (2 H， m) , 4.04 - 4.16 (4 H, m) , 5.11 (2 H, s) , 6.44 (1 H, dd, J = 8.3, 2.5 Hz), 6.52 (1 H, d, J = 2.5 Hz), 7.08 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 7.50 - 7.58 (2 H, m), 7.61 - 7.69 (2 H, m)。
参考例 2 5 8
3— （4— (2—メ トキシェトキシ） 一 2— { [4— (トリフルォロメチ ル） ベンジル] ォキシ } フエニル） プロパン酸ェチル （4. 2 g) のテトラヒ ドロフラン （ 1 00m l ) 溶液に水素化アルミニウムリチウム （0. 3 7 g) を室温で加え、 3 0分間かき混ぜた。 この反応混合物に硫酸ナトリウム 1 0水 和物 （3. 2 g ) を加え、 セライ トでろ過した後濃縮した。 残留物をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル一へキサン （1 ： 1、 V / V ) で溶出し、 3— (4 - (2—メ トキシエトキシ） 一 2— { [4一 （トリフ ルォロメチル） ベンジル] ォキシ } フエニル） プロパン— 1—オールを無色油 状物として得た （3. 7 g、 収率 9 8 %) 。 NMR (300 MHz, CDC13) δ ： 1.49 (1 H, t, J = 5.8 Hz), 1.78 - 1.92 (2 H, m) , 2.72 (2 H, t, J = 7.4 Hz). 3.44 (3 H， s) , 3.57 - 3.67 (2 H, m), 3.69 - 3.77 (2 H, m) , 4.05 - 4.12 (2 H, m), 5.10 (2 H, s), ' 6.48 (1 H, dd， J = 8.2, 2.5 Hz), 6.54 (1 H, d, J = 2.5 Hz), 7.07 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 7.50 - 7.58 (2 H, m), 7.61 - 7.69 (2 H， m)。
参考例 2 5 9
3— （ 2—ヒ ドロキシ一 4— { [ 5 - (トリフルォロメチル） ピリジン一 2 —ィル] ォキシ } フエニル） プロパン酸ェチル （1. 5 g) 、 2—メ トキシェ タノール （0. 7m l ) 、 トリプチルホスフィン （2. 6m l ) およびテトラ ヒ ドロフラン （50m l ) の混合物に、 1， 1 ' —ァゾジカルボ二ルジピペリ ジン （2. 1 g) を 5 0°Cで加えた後、 3 0分間かき混ぜた。 反応溶液を濃縮 した後、 残渣にジイソプロピルエーテルを加え、 不溶物をろ過により除いた。 ろ液を濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 酢酸ェチル一へキサン （ 1 ： 8、 v/v) で溶出し、 3— (2— （2—メ トキ シエトキシ） 一 4— { [5— （トリフルォロメチル） ピリジン _ 2—ィル] ォ キシ } フエニル） プロパン酸ェチルを無色油状物として得た （1. 3 g、 収率 7 5 %) 。 'H- NMR (300 MHz, CDC13) 6 : 1.25 (3 H， t, J = 7.1 Hz), 2.64 (2 H, t, J = 7.7 Hz), 2.96 (2 H, t, J = 7.7 Hz), 3.44 (3 H, s) ,
3.70 - 3.83 (2 H， m) , 4.03 - 4.21 (4 H， m) , 6.60 - 6.71 (2 H, m) , 6.98 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 7.19 (1 H, d, J =.7.7 Hz), 7.88 (1 H, dd, J = 8.7, 2.5 Hz), 8.41 - 8.49 (1 H, m)。
参考例 2 6 0
3— (2— (2—メ トキシェトキシ） 一 4— { [5 - (トリフルォロメチ ル） ピリジン一 2—ィル] ォキシ } フエニル） プロパン酸ェチル （ 1. 2 g) のテトラヒ ドロフラン （3 0m l ) 溶液に水素化アルミニウムリチウム （1 1 Omg) を室温で加え、 1 5分間かき混ぜた。 この反応混合物に硫酸ナトリウ ム 1 0水和物 （9 3 6mg) を加え、 セライ トでろ過した後濃縮した。 残留物 をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル〜へキサン （1 ： 3、 v/v) で溶出し、 3— (2— （2—メ トキシェトキシ） 一4一 { [5 - (トリフルォロメチル） ピリジン一 2—ィル] ォキシ } フエニル） プロパン一 1一オールを無色油状物として得た （1. 0 8 g、 収率 1 00%) 。 NMR (300 MHz, CDC13) δ ： 1.77 - 1.90 (2 Η, m) , 2.79 (2 H， t, J = 6.9 Hz)
3.45 (3 H, s), 3.50 - 3.62 (2 H, m) , 3.73 - 3.80 (2 H, m) , 4.04 -
4.11 (2 H， m)， 6.61 - 6.76 (2 H, m) , 6.98 (1 H, d, J = 8.7 Hz)，
7.19 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 7.89 (1 H, dd, J = 8.7， 2.1 Hz), 8.42 ―
8.49 (1 H, m)。
参考例 2 6 1
3 - (2 - { [3—クロ口一 5— (トリフルォロメチル） ピリジン一 2—ィ ノレ] ォキシ } 一 4—ヒ ドロキシフエ二ノレ） プロパン酸ェチノレ （2. 7 6 g) 、 2— （ピロリジン一 1—ィル） エタノール （1. Om l ) 、 トリプチルホスフ イン （3. 5m l ) およびテトラヒ ドロフラン （20 0m l ) の混合物に、 1 , 1 ' —ァゾジカルボ二ルジピペリジン （3. 5 8mg) を 6 0°Cで加えた後、 3 0分間かき混ぜた。 反応溶液を濃縮した後、 残渣にジイソプロピルエーテル を加え、 不溶物をろ過により除いた。 ろ液を濃縮して得られた残留物をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル一へキサン （3 ： 1から
5 ： 1 , v/v) で溶出し、 無色油状物を得た。 得られた油状物のテトラヒ ド 口フラン （5 0m l ) 溶液に水素化アルミニウムリチウム （1 5 2mg) を室 温で加え、 3 0分間かき混ぜた。 この反応混合物に硫酸ナトリウム 1 0水和物 ( 1. 2 9 g) を加え、 セライ トでろ過した後濃縮した。 残留物をシリカゲル カラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル一へキサン （1 ： 2、 v/v) で溶出し、 3— (2— { [3—クロ口一 5— （トリフルォロメチル） ピリジン — 2—ィル] ォキシ } 一 4— [2 - (ピロ リジン一 1一ィル） エトキシ] フエ ニル） プロパン一 1—オールを無色油状物として得た （1. 2 l g、 収率 3 8 %) 。 XH-N R (300 MHz, CDC13) δ ： 1.66 - 1.95 (7 Η, m) , 2.45 - 2.70
i
(6 H, ra), 2.88 (2 H, t, J = 6.0 Hz), 3.59 (2 H, t, J = 6.3 Hz)， 4.07 (2 H， t, J = 5.9 Hz), 6.66 (1 H, d, J = 2.6 Hz), 6.82 (1 H, dd， J = 8.5, 2.6 Hz), 7.22 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 7.98 (1 H, d, J = 1.9 Hz), 8.20 一 8.32 (1 H, m)0
参考例 2 6 2
3 - (2— { [3 _クロ口 一 5— (トリフルォロメチル） ピリジン一 2—ィ ノレ] ォキシ } — 4ーヒ ドロキシフエニル） プロパン酸ェチル （6. 7 g ) の N N—ジメチルホルムアミ ド （5 0m l ) 溶液にクロロ トリイソプロピルシラン (3. 7m l ) 、 イミダゾール （1. 4 g) を加え、 室温で 7 2時間かき混ぜ た。 反応混合物に水を注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩 水で洗浄後、 乾燥 （Mg S04) し、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一に付し、 酢酸ェチル一へキサン （1 ： 2 0、 v/ v) で溶出 し、 3— { 2 - { [3—クロ口 _ 5— （トリフルォロメチル） ピリジン一 2— ィル] ォキシ } -4 - [ (トリイソプロビルシリル） ォキシ] フエ二ル} プロ パン酸ェチルを無色油状物として得た （9. 3 g、 収率 1 00%) 。 -NMR (300 MHz, CDC13) δ ： 1.01 - 1.14 (18 Η, m) , 1.15 - 1.31 (6 H, m)， 2.53 ― 2.61 (2 H, m)， 2.70 ― 2.80 (2 H, m) , 4.08 (2 H， q, J = 7.2 Hz), 6.64 (1 H, d, J = 2.5 Hz), 6.75 (1 H， dd, J = 8.3, 2.5 Hz), 7.14 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 7.97 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 8.19 - 8.26 (1 H, m)0
参考例 2 6 3
3— { 2 - { [3—クロ口 一 5— (トリフルォロメチル） ピリジン一 2—ィ ノレ] ォキシ } — 4一 [ (トリイソプロビルシリル） ォキシ] フエ二ル} プロパ ン酸ェチル （9. 3 g) のテトラヒ ドロフラン （2 5 0m l ) 溶液に水素化ァ ノレミニゥムリチウム （6 5 0mg) を室温で加え、 2 0分間かき混ぜた。 この 反応混合物に硫酸ナトリウム 1 0水和物 （5. 5 g) を加え、 .セライ トでろ過 した後濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸 ェチル一へキサン （ 1 ： 7、 v/v) で溶出し、 3— { 2 - { [3—クロ口一 5— （トリフルォロメチル） ピリジン一 2—ィル] ォキシ } — 4一 [ (トリイ ソプロビルシリル） ォキシ] フエ二ル} プロパン一 1—オールを無色油状物と して得た （6. 4 g、 収率 74%) 。 NMR (300 MHz, CDC13) δ ： 0.99 - 1.15 (18 H， m), 1.14 - 1.32 (3 H, m)， 1.40 (1 H， t, J = 5.7 Hz), 1.73 - 1.93 (2 H, m)， 2.53 (2 H, t, J = 7.4 Hz), 3.52 ― 3.65 (2 H, m), 6.62 (1 H， d, J = 2.5 Hz), 6.73 - 6.81 (1 H， m)， 7.15 (1 H， d, J = 8.3 Hz), 7.97 (1 H, d, J = 1.7 Hz), 8.18 - 8.28 (1 H, tn)。
参考例 2 6 4
3— { 2 - { [3—クロ口一 5— (トリフルォロメチル） ピリジン一 2—ィ ル] ォキシ } - 4 - [ (トリイソプロビルシリル） ォキシ] フエ二ル} プロパ ン一 1一オール （6. 3 g) 、 （ 3—ヒ ドロキシ一 1—メチル _ 1 H_ピラゾ ール一 4一ィル） 酢酸メチル （2. 1 g) 、 トリプチルホスフィン （6. 3 m 1 ) およびテトラヒ ドロフラン （2 5 Om 1 ) の混合物に、 1 , 1 ' —ァゾジ カルボ二ルジピペリジン （6. 3 g) を室温で加えた後、 3 0分間かき混ぜた c 反応溶液を濃縮した後、 残渣にジイソプロピルエーテルを加え、 不溶物をろ過 により除いた。 ろ液を濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一に付し、 酢酸ェチル—へキサン （ 1 : 5、 v/v) で溶出し、 無色油 状物を得た。 得られた油状物のテトラヒ ドロフラン （20 0m l ) 溶液にテト ラブチルアンモニゥムフルオリ ド （ 1. OMテトラヒ ドロフラン溶液、 1 3. Om.l ) を室温で加え 1 5分間かき混ぜた。 反応混合物に水を注ぎ、 酢酸ェチ ルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後、 乾燥 （Mg S04) し、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル 一へキサン （2 ： 3、 v/v) で溶出し、 { 3 _ [3— ( 2 - { [3—クロ口 - 5 - (トリフノレオロメチル） ピリジン一 2—ィル] ォキシ } — 4—ヒ ドロキ シフエニル） プロポキシ] — 1—メチルー 1 H—ピラゾールー 4—ィル } 酢酸 メチルを褐色油状物として得た （3. 3 g、 収率 7 5 %) 。 - NMR (300 MHz CDC13) δ ： 1.90 — 2.05 (2 Η, ra), 2.57 (2 H, t, J = 7.4 Hz)， 3.32 (2 H, s), 3.66 (3 H, s), 3.69 (3 H, s)， 4.08 (2 H, t， J = 6.3 Hz), 6.57 (1 H, d, J = 2.5 Hz), 6.64 (1 H, dd, J = 8.3, 2.5 Hz), 7.10 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 7.14 (1 H, s)， 7.92 ― 7.98 (1 H, m) , 8.18 ― 8.25 (1 H, m)0
参考例 2 6 5
2 - (ベンジルォキシ） 一 4 _イソプロポキシベンズアルデヒ ド （5. 0 g) 、 ブロモ [2— ( 1 , 3—ジォキソラン一 2—ィル） ェチル] トリフエ二 ルホスホラン （ 1 3. 1 g) の N， N—ジメチルホルムアミ ド （5 0m l ) 溶 液に水素化ナトリウム 6 0%油状物 （1. 2 g) を室温で加え、 2時間かき混 ぜた。 反応混合物に飽和塩化アンモニゥム水溶液を注ぎ、 酢酸ェチルで抽出し た。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後、 乾燥 （Mg S04) し、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル一へキサン ( 1 ： 1 0、 v/v) で溶出し、 2— { 3 - [2— (ベンジルォキシ） 一 4一 イソプロポキシフエニル] プロパー 2—ェン一 1—ィル } 一 1， 3—ジォキソ ランを淡黄色油状物として得た （6. 5 g) 。 同様の方法で 2— (ベンジルォ キシ） 一 4—イソプロポキシベンズアルデヒ ド （8. l g) から 2— { 3— [2— (ベンジルォキシ） — 4一イソプロポキシフエニル] プロパー 2—ェン 一 1—ィル } - 1 , 3—ジォキソランを得た （2. 8 g) 。 以上のようにして 得られた油状物 （9. 0 g) のテトラヒ ドロフラン一エタノール混合溶液
( 1 ： 1、 vZv、 20 0m l ) に 1 0%パラジウム一炭素 （1. 00 g) を 加え、 水素雰囲気下で 2時間かき混ぜた。 反応混合物をろ過し、 ろ液を濃縮し た。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチルーへキ サン （1 ： 5、 v/v) で溶出し、 2— [3— （1 , 3—ジォキソラン一 2— ィル） プロピル] — 5—^ Tソプロポキシフエノールを無色油状物として得た (6. 5 g、 収率 9 6 %) 。 NMR (300 MHz, CDC13) 5 : 1.31 (6 H, d, J = 6.0 Hz), 1.65 - 1.82 (4 H, m) , 2.61 (2 H, t， J = 6.9 Hz), 3.82 - 4.11 (4 H， m), 4.40 - 4.55 (1 H, m) , 4.88 - 4.95 (1 H, m)， 6.16 (1 H， s)， 6.36 - 6.46 (2 H， m) , 6.95 (1 H， d, J = 8.3 Hz)。
参考例 2 6 6
2 - [3 - ( 1， 3—ジォキソラン一 2—ィル） プロピル] — 5 Tソプロ ポキシフエノール （6. 5 g ) の N， N—ジメチルホルムアミ ド （1 5 0m
1 ) 溶液に水素化ナトリウム 6 0%油状物 （1. 3 g) を室温で加え、 20分 間かき混ぜた。 この反応混合物に 2， 3—ジクロロ— 5— (トリフルォロメチ ノレ） ピリジン （6. 3m l ) を加え、 2時間かき混ぜた。 反応混合物に飽和塩 化アンモニゥム水溶液を注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食 塩水で洗浄後、 乾燥 （Mg S O4) し、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラム クロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル一へキサン （1 : 9、 v/v) で溶出 し、 3—クロ口一 2— { 2 - [3 - ( 1 , 3—ジォキソラン一 2—ィル） プロ ピル] — 5—イソプロポキシフエノキシ } — 5— (トリフルォロメチル） ピリ ジンを無色油状物として得た （9. 8 g、 収率 9 0%) 。 - NMR (300 MHz, CDC13) δ ： 1.32 (6 H， d, J = 6.2 Hz), 1.56 - 1.75 (4 H， m) , 2.46 (2 H, t, J = 7.3 Hz), 3.73 一 3.97 (4 H, m) , 4.41 - 4.56 (1 H， m)， 4.79 (1 H, t, J = 4.3 Hz), 6.63 (1 H, d, J = 2.5 Hz), 6.77 (1 H, dd, J = 8.5, 2.5 Hz), 7.18 (1 H, d， J = 8.5 Hz), 7.97 (1 H, d, J = 2.1 Hz), 8.22 ― 8.31 (1 H, m)。
参考例 2 6 7
3—クロロー 2— { 2— [3— ( 1 , 3—ジォキソラン一 2—ィル） プロピ ル] — 5—イソプロポキシフエノキシ } 一 5— (トリフルォロメチル） ピリジ ン （8. 2 g) のテトラヒ ドロフラン （1 5 0m l ) 溶液に 1規定塩酸 （5 0 m l ) を加え、 6 0°Cで 6時間かき混ぜた。 反応混合物に 1規定水酸化ナトリ ゥム水溶液 （5 0m l ) を加えて中和し、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル 層を飽和食塩水で洗浄後、 乾燥 （Mg SOj し、 濃縮した。 残留物をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチルーへキサン （1 ： 9、 vZ V ) で溶出し、 4— (2— { [3—クロロー 5— (トリフルォロメチル） ピリ ジン一 2—ィル] ォキシ } — 4一イソプロポキシフエニル） ブタナールを無色 油状物として得た （7. 0 g、 収率 9 4%) 。 - NMR (300 MHz, CDC13) δ ： 1.33 (6 H, d， J = 6.0 Hz), 1.83 - 1.97 (2 H, m) , 2.37 - 2.53 (4 H, m), 4.41 - 4.56 (1 H, m)， 6.62 (1 H, d, J = 2.5 Hz), 6.78 (1 H， dd J = 8.5， 2.5 Hz), 7.17 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 7.99 (1 H, d, J = 1.7 Hz), 8.22 - 8.29 (1 H, m) , 9.71 (1 H, t, J = 1.6 Hz)。
参考例 2 6 8
4 - (2 - { [3—クロ口一 5— (トリフルォロメチル） ピリジン一 2—ィ ノレ] ォキシ } — 4一イソプロポキシフエニル） プタナール （7. O g) のテ ト ラヒ ドロフラン一エタノール混合溶液 （1 ： 1、 vZv、 1 0 0m l ) に水素 化ホウ素ナトリウム （7 9 l mg) を室温で加え 3時間かき混ぜた。 反応混合 物に水を注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後、 乾燥 （Mg S04) し、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一に付し、 酢酸ェチル一へキサン （ 1 ： 5、 v/v) で溶出し、 4— (2— { [3—クロ口一 5— (トリフルォロメチル） ピリジン一 2—ィル] ォキシ } ー4—ィソプロポキシフエニル） ブタン一 1一オールを無色油状物として得た (6. 2 g、 収率 8 8%) 。 'H-NMR (300 MHz, CDC13) δ : 1.19 (1 Η, t, J = 5.5 Hz), 1.32 (6 H， d, J = 6.0 Hz), 1.47 - 1.71 (4 H, m)， 2.45 (2 H, t, J = 7.3 Hz), 3.54 - 3.67 (2 H, m) , 4.41 ― 4.56 (1 H， m) , 6.62 (1 H, d， J = 2.5 Hz), 6.77 (1 H, dd, J = 8.5, 2.5 Hz), 7.18 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 7.98 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 8.23 - 8.31 (1 H, m)0
参考例 2 6 9 3 - (3—エトキシー 1 H—ピラゾールー 4—ィル） プロパン酸ェチル （ 1 5. 0 g) の N， N—ジメチルホルムアミ ド （7 0m l ) 溶液に水素化ナトリ ゥム 6 0%油状物 （3. 1 2 g) を室温で加え、 3 0分間かき混ぜた。 この反 応混合物に 2, 4—ジクロロべンジルクロリ ド （ 1 0. 8m l ) を加え、 1時 間かき混ぜた。 反応混合物に水を注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層 を飽和食塩水で洗浄後、 乾燥 （Mg S 04) し、 濃縮した。 残留物をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチルーへキサン （1 : 7、 Vノ v) で溶出し、 3 _ [ 1— (2， 4—ジクロ口ベンジル） 一 3—エトキシ一 1 H—ピラゾール— 4一ィル] プロパン酸ェチルを無色油状物として得た （2 2. 3 g、 収率 8 5 %) 。 iH- NMR (300 MHz, CDC13) δ : 1.23 (3 Η, t, J = 7.2 Hz), 1.36 (3 H, t， J = 7.1 Hz), 2.50 - 2.60 (2 H, m) , 2.62 - 2.73 (2 H, m), 4.11 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 4.21 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 5.13 (2 H， s), 6.77 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 7.05 (1 H, s), 7.17 (1 H, dd, J = 8.3, 2.1 Hz), 7.38 (1 H, d， J = 2.1 Hz)。
参考例 2 7 0
3 - [ 1— ( 2 , 4—ジクロ口ベンジル） 一 3 _エトキシ一 1 Η—ピラゾー ノレ一 4—ィル] プロパン酸ェチル （ 1 9. 5 g) のテ トラヒ ドロフラン （3 0 0m l ) 溶液に水素化アルミニウムリチウム （2. 0 g) を 0°Cで加え、 3 0 分間かき混ぜた。 この反応混合物に硫酸ナトリウム 1 0水和物 （1 6. 9 g) を加え、 セライ トでろ過した後濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一に付し、 酢酸ェチル一へキサン （1 ： 2、 v/v) で溶出し、 3— [ 1— (2， 4—ジクロロベンジル） _ 3—エトキシ一 1 H—ピラゾール一 4 —ィル] プロパン一 1—オールを無色油状物質として得た （1 4. 3 g、 収率 8 3%) 。 酢酸ェチルーへキサンから再結晶して、 無色プリズム晶を得た。 融 点 5 8〜 5 9 °C。
参考例 2 7 1 1 - t e r t—プチノレ 4ーェチノレ 3—ヒ ドロキシー 1 H—ピラゾーノレ一 1 , 4—ジカルボキシラート （2 5. 6 g) 、 2—プロパノール （9. 2m 1 ) 、 トリブチルホスフイン （5 0m l ) およびテトラヒ ドロフラン （3 5 0 m l ) の混合物に、 ァゾジカルボン酸ジェチル 4 0%トルエン溶液 （9 1 m 1 ) を室温で加え、 2時間かき混ぜた。 反応混合物を濃縮し、 残留物をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチルーへキサン （1 ： 3から 1 : 1 0、 v/v) で溶出し、 無色油状物を得た。 得られた油状物のテトラヒ ドロフラン （2 00m l ) 溶液に、 4 0%メチルアミン水溶液 （1 00m l ) を室温で加え 1時間かき混ぜた。 反応混合物を濃縮し、 残留物を酢酸ェチルで 抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後、 乾燥 （Mg S 04) し、 濃縮 した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル一へ キサン （1 ： 3、 v/v) で溶出し、 3—イソプロポキシ一 1 H—ピラゾール _ 4—カルボン酸ェチルを無色油状物として得た （1 0. 2 g、 収率 5 2%) , 'H-NMR (300 MHz, CDC13) δ : 1.33 (3 Η, t, J = 7.1 Hz), 1.40 (6 H， d, J = 6.0 Hz), 4.27 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 4.86 ― 5.02 (1 H, ra)， 7.87 (1 H, m), 9.70 (1 H, brs)0
参考例 2 7 2
3—イソプロポキシ一 1 H—ピラゾール— 4—カルボン酸ェチル （5. 5 g) および [ (2—ョードエトキシ） メチル] ベンゼン （9. 4 g) の N, N —ジメチルホルムアミ ド （5 0m l ) 溶液に炭酸カリウム （5. 0 g) を加え. 6 0°Cで 3時間かき混ぜた。 反応混合物に水を注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後、 乾燥 （Mg S04) し、 濃縮した。 残留 物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 酢酸ェチルーへキサン
( 1 ： 5、 v/v) で溶出し、 1一 [ 2— (ベンジルォキシ） ヱチル] — 3— ィソプロボキシ一 1 H—ピラゾールー 4—カルボン酸ェチルを無色油状物とし て得た （6. 9 g、 収率 7 5 %) 。 iH-NMR (300 MHz, CDC13) δ : 1.32 (3 Η， t, J = 7.2 Hz), 1.38 (6 H, d, J = 6.0 Hz), 3.78 (2 H, t, J = 5.1 Hz), 4.10 (2 H, t, J = 5.1 Hz), 4.25 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 4.48 (2 H, s), 4.81 - 4.96 (1 H, m)， 7.18 - 7.39 (5 H， m), 7.76 (1 H, s)。 参考例 2 7 3
1— [2— （ベンジルォキシ） ェチル] 一 3—イソプロポキシ一 1 H—ビラ ゾ一ルー 4一力ルボン酸ェチル （ 6. 8 g ) のテトラヒ ドロフラン （ 2 00 m 1 ) 溶液に水素化アルミニウムリチウム （0. 7 8 g) を加え、 5 0°Cで 5時 間かき混ぜた。 この反応混合物に硫酸ナトリウム 1 0水和物 （6. 4 g) を加 え、 セライ トでろ過した後濃縮した。 得られた油状物のテトラヒ ドロフラン (20 0m l ) 溶液に二酸化マンガン （3 0. 0 g) を加え、 室温で 8時間か き混ぜた。 反応混合物をセライ トでろ過した後濃縮した。 残留物をシリカゲル カラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル一へキサン （1 ： 4から 1 ： 2 v/v) で溶出し、 1— [2— (ベンジルォキシ） ェチル] — 3—イソプロボ キシ _ 1 H—ピラゾール一4—カルバルデヒ ドを黄色油状物として得た （4. 2 g、 収率 7 1 %) 。 — NMR (300 MHz, CDC13) δ ： 1.38 (6 H, d, J = 6.2 Hz), 3.78 (2 H, t, J = 5.0 Hz), 4.12 (2 H, t, J = 5.0 Hz), 4.49 (2 H， s), 4.85 - 5.02 (1 H， m) , 7.15 - 7.40 (5 H， m) , 7.78 (1 H, s) , 9.73 (1 H， s)。
参考例 2 7 4
p—トルエンスルホニルメチルイソシアニド （7. 5 5 g) の 1 , 2—ジメ トキシェタン （8 Om 1 ) 溶液にカリウム t e r t—ブトキシド （ 7. 8 5 g) を一 7 8 °Cで加え、 30分間かき混ぜた。 この反応混合物に 1— [2— (ベンジルォキシ） ェチル] — 3—イソプロポキシ一 1 H—ピラゾール— 4— カルバルデヒ ド （1 0. l g) の 1 , 2—ジメ トキシェタン （4 5 m 1 ) 溶液 を加えた後、 室温で 1時間かき混ぜた。 メタノール （ 1 2 5m l ) を加え 2時 間加熱還流した後、 反応混合液を濃縮し、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル 層を飽和食塩水で洗浄後、 乾燥 （Mg S04) し、 濃縮した。 残留物をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル一へキサン （1 ： 4、 vZ v) で溶出し、 { 1— [2- (ベンジルォキシ） ェチル] 一 3—^ rソプロポキ シー 1 H—ピラゾールー 4—ィル } ァセトニトリルを淡黄色油状物として得た
(6. 8 2 g、 収率 6 5 %) 。 -NMR (300 MHz, CDC13) δ : 1.32 (6 H, d, J = 6.0 Hz), 3.41 (2 H, s)， 3.75 (2 H, t, J = 5.2 Hz), 4.09 (2 H, t, J = 5.2 Hz), 4.48 (2 H, s) , 4.74 - 4.88 (1 H, ra) , 7.20 - 7.39 (6 H， m)。
参考例 2 7 5
1 - [2 - (ベンジルォキシ） ェチル] — 3—イソプロポキシ— 1 H—ビラ ゾ一ルー 4—ィル } ァセトニトリノレ （6. 8 g) のェタノール （1 30m l ) 溶液に 8規定水酸化ナトリウム水溶液 （1 5m 1 ) を加え 1 5時間加熱還流し た。 反応混合物を室温まで冷却し、 6規定塩酸 （2 0m l ) で中和した後、 濃 縮して酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後、 乾燥 （M g SO4) し、 濃縮した。 残留物の N, N—ジメチルホルムアミ ド （7 0m 1 ) 溶液にョードメタン （2. 9m l ) および炭酸カリウム （4. 8 g) を加 え、 8 0でで1. 5時間かき混ぜた。 反応混合物に水を注ぎ、 酢酸ェチルで抽 出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後、 乾燥 （Mg SOj し、 濃縮し た。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル一へキ サン （ 1 ： 5から 1 ： 3、 v/ v) で溶出し、 { 1— [2— (ベンジルォキ シ） ェチル] — 3—イソプロポキシ一 1 H—ピラゾール一 4ーィル } 酢酸メチ ルを褐色油状物として得た （7. 2 g、 収率 9 5 %) 。 - NMR (300 MHz, CDC13) δ ： 1.30 (6 Η, d, J = 6.2 Hz), 3.38 (2 H, s)， 3.69 (3 H, s), 3.76 (2 H, t, J = 5.4 Hz) , 4.10 (2 H， t, J = 5.4 Hz) , 4.47 (2 H， s), 4.71 - 4.85 (1 H, m) , 7.20 - 7.37 (6 H， m) 0
参考例 2 7 6
{ 1 - [2— (ベンジルォキシ） ェチル] — 3—イソプロポキシ一 1 H—ピ ラゾールー 4—ィル } 酢酸メチル （7. 1 g) のテトラヒ ドロフラン （2 5 0 m 1 ) 溶液に水素化アルミニウムリチウム （0. 8 1 g) を 0°Cで加え、 3 0 分間かき混ぜた。 この反応混合物に硫酸ナトリウム 1 0水和物 （6. 9 g) を 加え、 セライ トでろ過した後濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一に付し、 酢酸ェチル一へキサン （1 ： 2から 1 ： 1、 vZv) で溶出 し、 2— { 1 - [2— (ベンジルォキシ） ェチル] — 3—イソプロポキシ一 1 H—ピラゾール一4—ィル } エタノールを無色油状物として得た （6. 2 g、 収率 9 5 %) 。 NMR (300 MHz, CDC13) δ : 1.33 (6 Η, d, J = 6.0 Hz), 2.12 (1 H, t, J = 5.9 Hz), 2.61 (2 H, t, J = 6.0 Hz), 3.69 - 3.81 (4 H， m), 4.08 (2 H, t, J = 5.3 Hz), 4.47 (2 H， s)， 4.75 - 4.90 (1 H, m), 7.13 (1 H, s)， 7.18 - 7.39 (5 H， m)。
参考例 2 7 7
2— { 1 - [2— (ベンジルォキシ） ェチル] — 3—イソプロポキシ一 1 H —ピラゾーノレ一 4—ィル } ェタノ一ノレ （3. 0 g ) 、 2， 4—ジクロロフエノ ール （ 1. 7 g) 、 トリプチルホスフィン （3. 7m 1 ) およびテトラヒ ドロ フラン （1 00m l ) の混合物に、 1， 1， 一ァゾジカルボ二ルジピペリジン (3. 7 g) を室温で加えた後、 4時間かき混ぜた。 反応溶液を濃縮した後、 残渣にジイソプロピルエーテルを加え、 不溶物をろ過により除いた。 ろ液を濃' 縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 酢酸ェ チル一へキサン （1 ： 5、 v/v) で溶出し、 1— [2— (ベンジルォキシ） ェチル] — 4— [2— (2, 4—ジクロロフエノキシ） ェチル] — 3—イソプ 口ポキシ _ 1 H—ピラゾールを無色油状物として得た （3. 7 g、 収率 8
2%) 。 -NMR (300 MHz, CDC13) δ : 1.32 (6 Η, d, J = 6.0 Hz), 2.85 (2 H, t, J = 6.9 Hz), 3.76 (2 H, t， J = 5.4 Hz), 4.03 - 4.15 (4 H, m), 4.46 (2 H, s) , 4.73 - 4.89 (1 H, m) , 6.86 (1 H, d, J = 8.9 Hz), 7.11 - 7.38 (8 H， m)。 - 参考例 2 7 8
2 - { 1 - [2— (ベンジルォキシ） ェチル] 一 3—イソプロポキシ一 1 H ーピラゾーノレ一 4—ィル } エタノーノレ （3. 0 g ) の N, N—ジメチノレホルム アミ ド （5 0m l ) 溶液に水素化ナトリウム 6 0%油状物 （0. 4 3 g) を 0°Cで加え、 3 0分間かき混ぜた。 この反応混合物に 2， 3—ジクロロ一 5— (トリフルォロメチル） ピリジン （1. 6m l ) を加え、 3時間かき混ぜた。 反応混合物に水を注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で 洗浄後、 乾燥 （Mg SOj し、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一に付し、 酢酸ェチル一へキサン （1 ： 7、 v/v) で溶出し、 2 一 ( 2 - { 1 - [2— (ベンジルォキシ） ェチル] — 3—イソプロポキシ一 1 H—ピラゾールー 4—ィル } エトキシ） 一 3—クロ口一 5— (トリフルォロメ チル） ピリジンを淡黄色油状物として得た （3. 5 g、 収率 7 3%) 。 -NMR (300 MHz, CDC13) δ : 1.32 (6 H， d, J = 6.2 Hz), 2.87 (2 H, t, J = 6.9 Hz), 3.76 (2 H, t, J = 5.4 Hz), 4.09 (2 H， t, J = 5.4 Hz), 4.46 (2 H, s), 4.53 (2 H， t, J = 6.9 Hz), 4.72 - 4.87 (1 H, m) , 7.17 - 7.35 (6 H, m) , 7.81 (1 H， d, J = 2.3 Hz), 8.27 - 8.33 (1 H， m)D
参考例 2 7 9
1— [2— (ベンジルォキシ） ェチル] ー4一 [2— ( 2， 4—ジクロロフ エノキシ） ェチル] — 3—イソプロポキシ一 1 H—ピラゾール （3. 5 g) の テトラヒ ドロフラン一エタノール混合溶液 （1 ： 1、 ハ、 1 2 0m l ) に 1 0%パラジウム一炭素 （0. 3 g) を加え、 水素雰囲気下で 1. 5時間かき 混ぜた。 反応混合物をろ過し、 ろ液を濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一に付し、 酢酸ェチルーへキサン （1 ： 2、 v/v) で溶出し、 2— { 4— [2— （2, 4—ジクロロフエノキシ） ェチル] 一 3—イソプロボ キシ一 1 H—ピラゾール一 1一^ ^ル} エタノールを無色油状物として得た （2. 8 g、 収率 9 9 %) 。 —NMR (300 MHz, CDC13) 6 : 1.33 (6 H, d, J = 6.0 Hz), 2.85 (2 H, t, J = 6.6 Hz), 3.41 (1 H, t, J = 5.9 Hz), 3.87 - 3.96 (2 H, m), 3.98 - 4.05 (2 H, m) , 4.10 (2 H, t, J = 6.7 Hz), W
4.74 ― 4.91 (1 H， m) , 6.86 (1 H， d, J = 8.9 Hz), 7.16 (1 H, dd, J = 8.9, 2.5 Hz), 7.22 (1 H， s), 7.36 (1 H, d, J = 2.5 Hz)。
参考例 2 8 0
2— (2 - { 1 - [2— （ベンジルォキシ） ェチル] — 3—イソプロポキシ — 1 H—ピラゾール一 4ーィル } エトキシ） 一 3—クロ口一 5— (トリフルォ ロメチル） ピリジン （3. 4 g) のテトラヒ ドロフラン一エタノール混合溶液 ( 1 ： 1、 v/ v. 1 2 0m l ) に 1 0%パラジウム一炭素 （0. 3 g) を加 え、 水素雰囲気下で 1. 5時間かき混ぜた。 反応混合物をろ過し、 ろ液を濃縮 した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル一へ キサン （1 ： 2、 v/v) で溶出し、 2— [4— （2— { [3—クロ口一 5— (トリフルォロメチル） ピリジン— 2—ィル] ォキシ } ェチル） — 3—イソプ ロボキシ一 1 H—ピラゾールー 1—ィル] エタノールを淡黄色油状物として得 た （2. 7 g、 収率 9 8 %) 。 ^-NMR (300 MHz, CDC13) δ ： 1.32 (6 Η， d， J = 6.0 Hz), 2.86 (2 H, t， J = 6.8 Hz), 3.40 (1 H, t, J = 6.0 Hz), 3.84 ― 4.07 (4 H， ra) , 4.52 (2 H, t， J = 6.8 Hz), 4.72 - 4.89 (1 H, m), 7.19 (1 H, s), 7.84 (1 H， d, J = 2.1 Hz), 8.25 - 8.36 (1 H, m) , 参考例 2 8 1
3—イソプロポキシ一 1 H—ピラゾール一 4一力ルボン酸ェチル （4. 5 g) 、 1— [4 - (トリフルォロメチル） フエニル] メタンァミン （6. 0 m 1 ) の混合物を 190°Cで 16時間かき混ぜた。 反応混合物を冷却し、 析出し た結晶をへキサンで洗浄して、 無色結晶を得た （5. 2 g) 。 得られた結晶
(2. 6 g ) の N, N—ジメチルホルムアミ ド （5 0m l ) 溶液にブロモ酢酸 ェチル （1. 2m l ) 、 炭酸カリウム （1. 7 g) を室温で加え、 5時間かき 混ぜた。 反応混合物に水を注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和 食塩水で洗浄後、 乾燥 （Mg S04) し、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル一へキサン （1 ： 2、 v/v) で溶 出し、 [3—イソプロポキシ一4— ( { [4— (トリフルォロメチル） ベンジ ノレ] ァミノ. } カノレボニル） 一 1 H—ピラゾールー 1ーィノレ] 酢酸ェチルを無色 結晶として得た （1. 8 g、 収率 54%) 。 -NMR (300 MHz, CDC13) δ ： 1.28 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 1.36 (6 H, d, J = 6.2 Hz), 4.24 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 4.65 (2 H, d, J = 5.8 Hz), 4.68 ― 4.73 (2 H, m) , 4.92 — 5.06 (1 H, m), 7.17 - 7.27 (1 H, m) , 7.44 (2 H， d, J = 8.1 Hz), 7.59 (2 H, d, J = 8.1 Hz), 7.84 (1 H, s)。
参考例 2 8 2
[3—イソプロポキシ一 4一 （ { [4一 （トリフルォロメチル） ベンジル] アミノ } カルボニル） 一 1 H—ピラゾールー 1—ィル] 酢酸ェチル （ 1. 4 g) のテトラヒ ドロフラン一エタノール混合溶液 （1 ： 1、 vZv、 30m
1 ) に水素化ホウ素ナトリウム （ 1 7 4m g) を加え、 4 5 °Cで 2時間かき混 ぜた。 反応混合物に水を注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 齚酸ェチル層を飽和食 塩水で洗浄後、 乾燥 （Mg S O4) し、 濃縮した。 残留物を酢酸ェチルーへキ サンから再結晶して、 1— (2—ヒ ドロキシェチル） 一 3—イソプロボキシ一 N— [4— （トリフノレオロメチノレ） ベンジル] — 1 H—ピラゾールー 4—カル ボキサミ ドを無色プリズム晶として得た （0. 9 7 g、 収率 7 8 %) 。 融点 1 0 7〜 ； L 0 8 °C。
参考例 2 8 3
3—イソプロポキシ一 1 H—ピラゾール—4一力ルボン酸ェチル （5. 7 g) 、 1— [4一 （トリフルォロメチル） フエニル] メタンァミン （7. 6 g) の混合物を 1 8 5°Cで 2 0時間かき混ぜた。 反応混合物を冷却し、 析出し た結晶をへキサンで洗浄して無色結晶を得た （6. 6 g) 。 得られた結晶 （3. 1 g) の N， N—ジメチルホルムアミ ド （50m l ) 溶液に 3—ブロモプロパ ン酸メチル （1. 3m l ) および炭酸カリウム （1. 7 g) を 5 0°Cで加え、 3時間かき混ぜた。 反応混合物に水を注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチ ル層を飽和食塩水で洗浄後、 乾燥 （Mg S 04) し、 濃縮した。 残留物をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチルーへキサン （1 : 1、 V Zv) で溶出し、 無色油状物を得た。 得られた油状物のテトラヒ ドロフラン一 エタノール混合溶液 （1 ： 1、 v/v, 80m l ) に水素化ホウ素ナトリウム
i
(39 5mg) を加え、 50°Cで 3時間かき混ぜた。 反応混合物に水を注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後、 乾燥 （Mg SO 4) し、 濃縮した。 残留物を酢酸ェチル一へキサンから再結晶して、 1一 （3 —ヒ ドロキシプロピル） _ 3 Tソプロポキシ一 N— [4 - (トリフルォロメ チル） ベンジル] 一 1 H—ピラゾール—4—カルボキサミ ドを無色プリズム晶 として得た （1. 4 g、 収率 38%) 。 -NMR (300 MHz, CDC13) δ : 1.36 (6 Η， d， J = 6.2 Hz), 1.95 - 2.08 (2 H， m)， 2.66 (1 H， t， J = 5.3 Hz), 3.58 - 3.70 (2 H， m), 4.12 (2 H， t, J = 6.3 Hz), 4.65 (2 H, d, J = 5.8 Hz), 4.90 - 5.04 (1 H, m) , 7.20 (1 H, t, J = 5.8 Hz), 7.44 (2 H, d, J = 8.1 Hz), 7.59 (2 H， d， J = 8.1 Hz), 7.81 (1 H, s)。
参考例 284
1—ェチノレー 3—ヒ ドロキシ一 1 H—ピラゾーノレ一 5—力ノレボン酸メチノレ (1 7. 0 g) およびベンジルブロミ ド （ 1 3. 0 m 1 ) の N, N—ジメチル ホルムァミ ド （100m l ) 溶液に炭酸力リウム （1 6. 6 g) を室温で加え、 60°Cで 1時間かき混ぜた。 反応混合物に水を注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後、 乾燥 （Mg S04) し、 濃縮した。 残留 物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 酢酸ェチル一へキサン
(1 ： 9、 vZv) で溶出し、 3— (ベンジルォキシ） 一 1—ェチルー 1 H— ピラゾールー 5—カルボン酸メチルを無色油状物として得た （1 7. O g、 収 率 65 %) 。 NMR (300 MHz, CDC13) δ : 1.40 (3 Η, t, J = 7.2 Hz), 3.85 (3 H, s)， 4.47 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 5.19 (2 H, s), 6.20 (1 H, s)， 7.28 - 7.48 (5 H, m)0
参考例 285
3 - (ベンジルォキシ） 一 1—ェチル一 1 H—ピラゾーノレ _ 5—力ノレボン酸 メチル （1 6. 6 g) のテトラヒ ドロフラン （400m l ) 溶液に水素化アル W
ミニゥムリチウム （2. 5 4 g) を 0°Cで加え、 3 0分間かき混ぜた。 この反 応混合物に硫酸ナトリゥム 1 0水和物 （2 1. 5 g) を加え、 セライ トでろ過
S
した後濃縮した。 得られた油状物のテトラヒ ドロフラン （400m l ) 溶液に 二酸化マンガン （4 5. 0 g) を加え、 室温で 1 4時間かき混ぜた。 反応混合 物をセライ トでろ過した後濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトダラ フィ一に付し、 酢酸ェチルーへキサン （1 ： 1 0、 vZv) で溶出し、 3—
(ベンジルォキシ） 一 1—ェチル一 1 H—ピラゾール一 5—カルバルデヒ ドを 無色油状物として得た （1 0. 0 g、 収率 6 8%) 。 - NMR (300 MHz, CDC13) δ ： 1.39 (3 Η, t, J = 7.2 Hz), 4.43 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 5.22 (2 H, s), 6.25 (1 H, s)， 7.28 - 7.50 (5 H, m)， 9.72 (1 H, s) , 参考例 2 8 6
ジェチルホスホノ酢酸ェチル （1 1. 2m l ) のテトラヒ ドロフラン （2 5 Om l ) 溶液に水素化ナトリウム 6 0%油状物 （2. 0 8 g) を室温で加え、 20分間かき混ぜた。 この反応混合物に 3— (ベンジルォキシ） — 1—ェチル — 1 H—ピラゾーノレ一 5—カルバルデヒ ド （ 1 0. O g) のテトラヒ ドロフラ ン （5 0m l ) 溶液を加え、 3 0分間かき混ぜた。 反応混合物に飽和塩化アン モニゥム水を注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を水および飽和食塩 水で洗浄後、 乾燥 （Mg S04) し、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一に付し、 酢酸ェチルーへキサン （1 ： 1 0、 v/v) で溶出 し、 （2 E) — 3— [3— (ベンジルォキシ） _ 1—ェチル一 1 H—ピラゾ ール— 5—ィル] アクリル酸ェチルを淡黄色油状物として得た （1 1. 9 g、 収率 9 1 %) 。 lH- NMR (300 MHz, CDC13) 6 ： 1.33. (3 H, t, J = 7.1 Hz), 1.40 (3 H， t, J = 7.3 Hz), 4.13 (2 H, q, J = 7.3 Hz), 4.26 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 5.19 (2 H, s), 5.94 (1 H， s)， 6.27 (1 H, d, J = 15.6 Hz), 7.27 - 7.53 (6 H, m)。
参考例 2 8 7 ( 2 E) — 3— [3— （ベンジルォキシ） 一 1—ェチノレー 1 H—ピラゾール — 5—ィル] ァクリル酸ェチル （1 0. 7 g) のテトラヒ ドロフラン一ェタノ ール混合溶液 （ 1 ： 1、 vZv、 20 0m l ) に 1 0%パラジウム一炭素 （ 1. 1 g) を加え、 水素雰囲気下で 4時間かき混ぜた。 反応混合物をろ過し、 ろ液 を濃縮した。 残留物を酢酸ェチルーへキサンから再結晶し、 3— （1一ェチル — 3—ヒ ドロキシー 1 H—ピラゾール— 5—ィル） プロパン酸ェチルを無色結 晶として得た （ 7. 6 g、 収率 1 00。/。、 。 融点 9 1〜 9 2 °C。
参考例 2 8 8
3 - (ベンジルォキシ） 一 1 H—ピラゾール一 5—力ルボン酸メチル （9. 0 g) および 1—ョードー 2—メチルプロパン （5. 5m l ) の N， N—ジメ チルホルムアミ ド （ 1 00m 1 ) 溶液に炭酸カリウム （8. 1 g) を室温で加 え、 5 0°Cで 3時間かき混ぜた。 反応混合物に水を注ぎ、 酢酸ェチルで抽出し た。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後、 乾燥 （Mg S04) し、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 酢酸ェチル一へキサン ( 1 ： 9、 vZv) で溶出し、 3— （ベンジルォキシ） 一 1一イソブチル一 1 H—ピラゾールー 5—カルボン酸メチルを無色油状物として得た （8. 2 g、 収率 7 3%) 。 NMR (300 MHz, CDC13) 6 ： 0.88 (6 H, d， J = 6.8 Hz), 2.12 - 2.27 (1 H, m) , 3.84 (3 H, s) , 4.25 (2 H, d, J = 7.5 Hz), 5.19 (2 H， s), 6.21 (1 H, s), 7.22 ― 7.48 (5 H， m)。
参考例 2 8 9
3 - (ベンジノレオキシ） 一 1一イソブチノレ一 1 H—ピラゾーノレ一 5—カノレボ ン酸メチル （8. 1 g) のテトラヒ ドロフラン （2. O Om l ) 溶液に水素化ァ ノレミニゥムリチウム （1. l g) を室温で加え、 3 0分間かき混ぜた。 この反 応混合物に硫酸ナトリウム 1 0水和物 （ 1 0. 9 g) を加え、 セライ トでろ過 した後濃縮した。 得られた油状物のテトラヒ ドロフラン （20 0m l ) 溶液に 二酸化マンガン （3 0. 0 g) を加え、 室温で 3 0時間かき混ぜた。 反応混合 物をセライ トでろ過した後濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ フィ一に付し、 酢酸ェチルーへキサン （1 : 1 0、 v/v) で溶出し、 3— (ベンジルォキシ） ― 1ーィソブチル一 1 H—ピラゾールー 5—カルバルデヒ ドを無色油状物として得た （5. 3 g、 収率 7 3%) 。 ^-NMR (300 MHz, CDC13) δ ： 0.88 (6 Η, d, J = 6.8 Hz), 2.08 - 2.28 (1 H, m), 4.21 (2 H, d, J = 7.5 Hz), 5.22 (2 H, s)， 6.25 (1 H, s)， 7.19 - 7.52 (5 H， m), 9.72 (1 H, s)。
参考例 2 9 0
ジェチルホスホノ酢酸ェチル （6. Om l ) のテトラヒ ドロフラン （20 0 m l ) 溶液に水素化ナトリウム 6 0%油状物 （1. 0 4 g) を室温で加え、 2 0分間かき混ぜた。 この反応混合物に 3— (ベンジルォキシ） 一 1一イソプチ ル一 1 H—ピラゾーノレ一 5—力ノレバルデヒ ド （5. 2 g) のテトラヒ ドロフラ ン （3 0m l ) 溶液を加え、 30分間かき混ぜた。 反応混合物に飽和塩化アン モニゥム水を注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を水および飽和食塩 水で洗浄後、 乾燥 （Mg S04) し、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一に付し、 酢酸ェチル一へキサン （1 ： 9、 v/v) で溶出し、 (2 E) — 3— [3— (ベンジルォキシ） 一 1—イソブチルー 1 H—ピラゾー ル一 5—ィル] アクリル酸ェチルを無色油状物として得た （6. 2 g、 収率 9 4%) 。 — NMR (300 MHz, CDC13) δ : 0.88 (6 H, d, J = 6.6 Hz), 1.33 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 2.10 - 2.17 (1 H, m) , 3.86 (2 H, d, J = 7.5 Hz), 4.26 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 5.19 (2 H, s) , 5.95 (1 H, s) , 6.27 (1 H, d, J = 15.6 Hz), 7.23 - 7.53 (6 H, m) 0
参考例 2 9 1
(2 E) — 3— [3— （ベンジルォキシ） 一 1—イソブチルー 1 H—ピラゾ ール一 5—ィル] ァクリル酸ェチル （6. 2 g) のテトラヒ ドロフラン一エタ ノール混合溶液 （1 ： 1、 v/v、 2 00m l ) に 1 0%パラジウム一炭素
(0. 6 g) を加え、 水素雰囲気下で 2時間かき混ぜた。 反応混合物をろ過し、 ろ液を濃縮した。 残留物を酢酸ェチルーへキサンから再結晶し、 3— （3—ヒ ドロキシ一 l—ィソブチノレ— 1 H—ピラゾーノレ一 5—ィノレ） プロパン酸ェチノレ を無色結晶として得た （ 3. 7 g、 収率 8 2 %) 。 融点 1 0 2〜 1 0 3 °C。 参考例 2 9 2
3—ヒ ドロキシ一 1 H—ピラゾール一 5—カルボン酸メチル （3 4. 4 g) およびベンジルブロミ ド （6 2.. 8m 1 ) の N， N—ジメチルホルムアミ ド (20 0m l ) 溶液に炭酸カリウム （7 3. 2 g) を室温で加え、 2 0時間か き混ぜた。 反応混合物に水を注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽 和食塩水で洗浄後、 乾燥 （Mg S O4) し、 濃縮した。 残留物をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル一へキサン （1 ： 2 0から 1 ： 3. v/v) で溶出し、 1一べンジル— 3— (ベンジルォキシ） 一 1 H—ピラゾー ル _ 5 _カルボン酸メチルを無色油状物として得た （6 0. 2 g、 収率 7 7%) 。 副生成物として 1—ベンジル一 5— (ベンジルォキシ） 一 1 H—ビラ ゾール _ 3—カルボン酸メチルを無色結晶として得た。 （1 2. 7 g、 収率 1 6 %) 。 ^-NMR (300 MHz, CDC13) δ : 3.81 (3 Η， s)， 5.22 (2 Η, s), 5.61 (2 Η, s), 6.26 (1 Η, s), 7.14 - 7.49 (10 Η, m)。
参考例 2 9 3
1一ベンジル— 3— (ベンジルォキシ） 一 1 H—ピラゾール一 5 _カルボン 酸メチル （2 9. 9 g) のテトラヒ ドロフラン （40 0m l ) 溶液に水素化ァ ノレミニゥムリチウム （3. 5 1 g) を 0°Cで加え、 1時間かき混ぜた。 この反 応混合物に硫酸ナトリウム 1 0水和物 （2 9. 8 g) を加え、 セライ トでろ過 した後濃縮した。 得られた油状物のテトラヒ ドロフラン （3 5 0m l ) 溶液に 二酸化マンガン （6 4. 0 g) を加え、 室温で 4時間かき混ぜた。 反応混合物 をセライ トでろ過した後濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一に付し、 齚酸ェチル—へキサン （1 ： 1 9から 1 ： 1 0、 v/v) で溶出 し、 1_ベンジノレ一 3— (ベンジルォキシ） 一 1 H—ピラゾーノレ一 5—カノレバ ルデヒ ドを淡黄色油状物として得た （1 5. 0 g、 収率 5 5%) 。 LH-NMR (300 MHz, CDC13) δ : 5.24 (2 H, s), 5, 57 (2 H, s)， 6.29 (1 H, s)， 7.18 - 7.51 (10 H， m)， 9.71 (1 H, s)。
参考例 2 9 4
ジェチルホスホノ酢酸ェチル （7. 8m l ) のテトラヒ ドロフラン （2 5 0 m l ) 溶液に水素化ナトリウム 6 0%油状物 （2. 4 4 g) を 0°Cで加え、 3 0分間かき混ぜた。 この反応混合物に 1—ベンジル一 3— （ベンジルォキシ） 一 1 H—ピラゾールー 5—カルバルデヒ ド （ 1 4 · 8 g) のテトラヒ ドロフラ ン （5 0m l ) 溶液を加え、 1時間かき混ぜた。 反応混合物に飽和塩化アンモ 二ゥム水を注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を水および飽和食塩水 で洗浄後、 乾燥 （Mg S04) し、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一に付し、 酢酸ェチル一へキサン （1 ： 1 5、 v/v) で溶出し、 (2 E) — 3— [ 1—べンジルー 3 _ (ベンジルォキシ） — 1 H—ピラゾール 一 5—ィル] アクリル酸ェチルを無色油状物として得た （1 4. 3 g、 収率 7 8%) 。 LH— NMR (300 MHz, CDC13) δ : 1.30 (3 Η, t, J = 7.1 Hz), 4.22 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 5.21 (2 H, s) , 5.30 (2 H, s) , 6.01 (1 H, s), 6.25 (1 H, d, J = 15.6 Hz), 7.03 - 7.55 (11 H, m)。
参考例 2 9 5
(2 E) — 3— [ 1 _ベンジル一 3— (ベンジルォキシ） 一 1 H—ピラゾー ノレ一 5—ィル] アタリル酸ェチル （1 5. 1 g) のテトラヒ ドロフラン一エタ ノール混合溶液 （1 ： 1、 vZv、 2 00m l ) に 1 0%パラジウム一炭素
( 1. 5 g) を加え、 水素雰囲気下で 4時間かき混ぜた。 反応混合物をろ過し、 ろ液を濃縮した。 残留物を酢酸ェチルーへキサンから再結晶し、 3— （ 1一べ ンジル一 3—ヒ ドロキシ一 1 H—ピラゾーノレ一 5—ィル） プロパン酸ェチノレを 無色針状結晶として得た （ 9. 8 g、 収率 8 5%) 。 融点 1 2 8〜： 1 2 9 °C。 参考例 2 9 6
水素化ナトリ ウム 6 0%油状物 （2. 6 4 g) N， N—ジメチルホルムァ ミ ド （ 1 5 0m l ) 懸濁液に、 3— (3—ィソプロピル一 1 H—ピラゾール一 4_ィル） プロパン酸ェチル （1 2. 6 2 g) を室温で加え、 1 5分間かき混 ぜた。 反応混合物に 2, 4—ジクロロべンジルクロリ ド （ 1 1. 7 3 g) を加 え、 8 0°Cで 1時間かき混ぜた。 反応混合物を冷却後、 水を加え、 酢酸ェチル で抽出した。 酢酸ェチル層を水および飽和食塩水で洗浄、 乾燥 （Mg S 04) 後、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェ チル一へキサン （1 : 1 0から 1 ： 5から 1 ： 2、 v/v) で溶出して、 3 _ [ 1— (2 , 4—ジクロロベンジル） 一 3—イソプロピル一 1 H—ピラゾール -4一^ Tル] プロパン酸ェチル （ 1 8. 3 g、 収率 8 3%) を淡黄色油状物と して得た。 ^-NMR (300 MHz, CDC13) δ : 1.23 (3 Η, t, J = 7.2 Hz), 1.28 (6 H， d, J = 7.0 Hz), 2.48 - 2.58 (2 H, m) , 2.76 (2 H, t, J = 7.5 Hz), 2.91 ― 3.05 (1 H, m)， 4.11 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 5.28 (2 H, s), 6.70 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 7.13 (1 H, s) , 7.16 (1 H, dd, J 二 8.3, 2.1 Hz), 7.38 (1 H, d, J = 2.3 Hz：)。
参考例 2 9 7
3— [ 1— ( 2, 4—ジクロロベンジル） 一 3—イソプロピル一 1 H—ビラ ゾーノレ一 4—ィル] プロパン酸ェチノレ （ 1 0. 9 1 g) のテトラヒ ドロフラン
( 1 5 0m l ) 溶液に水素化アルミニウムリチウム （ 1. 1 2 g) を 0°Cで加 え、 室温で 2時間かき混ぜた。 この反応混合物に硫酸ナトリウム 1 0水和物
(9. 50 g) を加え、 セライ トでろ過した後濃縮した。 残留物をシリカゲル カラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチルーへキサン （1 ： 2 0から 1 ： 2から 4 ： 1、 v/v) で溶出し、 3— [ 1— (2, 4—ジクロロベンジル） — 3—イソプロピル一 1 H—ピラゾ一ル— 4—ィル] プロパン一 1—オール
(8. 3 3 g、 収率 8 6 %) を白色結晶として得た。 融点 6 8〜6 9°C。
参考例 2 9 8
5—ヒ ドロキシイソフタル酸ジメチル （ 2 1. 0 2 g) 、 2—ョードプロパ ン （ 1 0. 9 8 m l ) および炭酸力リウム （ 1 5. 2 0 g) の N， N—ジメチ ルホルムアミ ド （1 5 0m l ) 混合物を室温で 1 6時間かき混ぜた。 反応混合 物に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を水および飽和食塩水で 洗浄、 乾燥 （M g S 04) した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
i 一に付し、 酢酸ェチルーへキサン （1 ： 2 0から 1 ： 5、 vZv) で溶出し、 淡黄色油状物を得た。 得られた油状物のテトラヒ ドロフラン （ 1 5 0m l ) 溶 液に水素化アルミニウムリチウム （5. 6 9 g ) を 0°Cで加え、 2時間かき混 せた。 この反応混合物に硫酸ナトリウム 1 0水和物 （4 8. 3 3 g ) を加え、 セライ トでろ過した後、 濃縮して、 （5—イソプロポキシ一 1 , 3—フエユレ ン） ジメタノール （8. 3 3 g、 収率 8 6 %) を無色油状物として得た。 ^- NMR (300 MHz, CDC13) δ : 1.34 (6 Η, d， J = 6.0 Hz), 1.73 (2 H, t, J = 6.0 Hz), 4.49 - 4.63 (1 H, m) , 4.66 (4 H, d, J = 5.7 Hz), 6.83 (2 H， s), 6.92 (1 H, s)。
参考例 2 9 9
( 5—ィソプロボキシ一 1 , 3—フエ二レン） ジメタノール （ 1 1. 2 g ) . トリェチルァミン （2 3. 8 m l ) 、 4—ジメチルァミノピリジン （0. 6 9 8 g ) およびジクロロメタン （3 5 0 m l ) の混合物に t e r t—プチル （ク ロロ） ジフエエルシラン （1 5. 6 9 g ) を室温で加え、 1 2時間かき混ぜた ( 反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸 ェチル層を水および飽和食塩水で洗浄、 乾燥 （M g S 04) した。 残留物をシ リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル一へキサン （1 : 2 0 から 1 : 5から 1 : 1、 vZv) で溶出し、 [ 3 _ ( { [ t e r t—ブチル (ジフエニル） シリル] ォキシ } メチル） _ 5—イソプロポキシフエニル] メ タノール （ 1 0. 7 4 g、 収率 4 3 %) を無色油状物として得た。 LH-NMR (300 MHz, CDC13) δ : 1. 10 (9 Η, s)， 1.33 (6 Η, d, J = 6.0 Hz), 4.45 - 4.60 (1 H, m), 4.63 (2 H， d, J = 6.0 Hz), 4.74 (2 H, s), 6.71 - 6.92 (3 H, m) , 7.31 - 7.48 (6 H, m) , 7.69 (4 H, dd, J = 7.7, 1.5 Hz)。
参考例 3 0 0 [3 - ( { [ t e r t一ブチル （ジフエニル） シリル] ォキシ } メチル） ― 5—ィソプロポキシフエニル] メタノール （5. 0 1 g) 、 2, 4—ジクロ口 フエノール （ 1. 8 7 g ) 、 トリブチルホスフイン （7. 1 8m l ) およびテ トラヒ ドロフラン （1 5 0m l ) の混合物に 1， 1， 一ァゾジカルボ二ルジピ ペリジン （5. 8 2 g) を室温で加えた後、 5 0°Cで 1時間かき混ぜた。 反応 溶液を濃縮した後、 残渣にジイソプロピルエーテルを加え、 不溶物をろ過によ り除いた。 ろ液を濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一に付し、 酢酸ェチル—へキサン （ 1 ： 5 0から 1 ： 5、 v/v) で溶出し、 淡黄色油状物を得た。 得られた油状物のテトラヒ ドロフラン （5 0m l ) 溶液 にテトラブチルアンモニゥムフルオリ ド （ 1. 0Mテトラヒ ドロフラン溶液、 30m l ) を室温で加え、 1 2時間かき混ぜた。 反応混合物に飽和炭酸水素ナ トリウム水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄、 乾燥 （Mg S04) 後、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一に付し、 酢酸ェチル—へキサン （ 1 ： 20から 1 ： 1、 vZv) で溶出し て、 { 3— [ (2, 4—ジクロロフエノキシ） メチル] — 5—イソプロポキシ フエ二ル} メタノール （3. 5 2 g、 収率 9 0%) を淡黄色固体として得た。 一 NMR (300 MHz, CDC13) δ : 1.33 (6 H, d, J = 6.0 Hz), 4.51 - 4.62 (1 H, tn), 4.66 (2 H, d, J = 4.1 Hz), 5.09 (2 H，、 s)， 6.81 - 6.92 (4 H, m), 6.94 - 6.99 (1 H， m) , 7.08 - 7.17 (1 H, m)， 7.37 (1 H, d, J = 2.5 Hz)。
参考例 30 1
[ 3 - ( { [ t e r t _ブチル （ジフエニル） シ.リル] ォキシ } メチル） 一 5 (ソプロポキシフエニル] メタノール （5. 7 3 g) のテトラヒ ドロフラ ン一トルエン混合溶液 （1 ： 1、 vZv、 3 00m l ) に二酸化マンガン （2 6 g) を室温で加え、 1 6時間かき混ぜた。 反応混合物をセライ トろ過した後、 濃縮して、 淡黄色固体を得た。 ジェチルホスホノ酢酸ェチル （3. 54 g) の N, N—ジメチルホルムアミ ド （3 0m l ) 溶液に水素化ナトリウム 6 0%油 状物 （0. 6 3 2 g) を 0°Cで加え、 30分間かき混ぜた。 この反応混合物に 上記生成物のテトラヒ ドロフラン （3 0m l ) 溶液を加え、 室温で 1 6時間か き混ぜた。 反応混合物に水を注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を水 および飽和食塩水で洗浄後、 乾燥 （Mg S Oj し、 濃縮し、 淡黄色油状物を 得た。 得られた油状物、 5%パラジウム一炭素 （5 0 0m g) およびテトラヒ ドロフラン一エタノール （1 ： 1、 v/v、 6 0m l ) の混合物を室温で、 水 素雰囲気下 1 2時間かき混ぜた。 触媒を濾別後、 濾液を濃縮した。 残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル一へキサン （1 ： 5 0か ら 1 ： 2、 vXv) で溶出して濃縮後、 3— [3— （ { [ t e r t—プチル (ジフエニル） シリル] ォキシ } メチル） _ 5 _イソプロポキシフエニル] プ 口パン酸ェチル （4. 8 2 g、 収率 7 2%) を淡黄色油状物として得た。 - NMR (300 MHz, CDC13) δ : 1.09 (9 H, s), 1.23 (3 Η, t, J = 7.1 Hz), 1.32 (6 H, d, J = 6.0 Hz), 2.49 ― 2.65 (2 H， m) , 2.78 - 2.96 (2 H， m), 4.12 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 4.40 - 4.57 (1 H, m) , 4.70 (2 H, s), 6.56 - 6.65 (1 H, m) , 6.67 (1 H， s) , 6.78 (1 H, dd, J = 2.1, 1.0 Hz), 7.29 - 7.47 (6 H, m) , 7.59 - 7.76 (4 H, m)。
参考例 3 0 2
3 - [3 - ( { [ t e r t—ブチル （ジフエニル） シリル] ォキシ } メチ ル） — 5—イソプロポキシフエニル] プロパン酸ェチル （4. 8 2 g ) のテト ラヒ ドロフラン （5 Om 1 ) 溶液にテトラプチルアンモニゥムフルオリ ド （ 1. OMテトラヒ ドロフラン溶液、 3 0m l ) を室温で加え、 1 2時間かき混ぜた。 反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸 ェチル層を飽和食塩水で洗浄、 乾燥 （Mg S04) 後、 濃縮した。 残留物をシ リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチルーへキサン （1 ： 5か ら 1 ： 1、 vZv) で溶出して、 3— [3— (ヒ ドロキシメチル） 一 5—イソ プロポキシフエニル] プロパン酸ェチル （2. 5 4 g、 収率 9 9%) を淡黄色 油状物として得た。 W-NMR (300 MHz, CDC13) 6 : 1.24 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 1.33 (6 H， d， J = 6.0 Hz), 1.61 (1 H, t, J = 6.2 Hz), 2.53 - 2.68 (2 H, m)， 2.91 (2 H， t, J = 7.8 Hz), 4.13 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 4. 7 ― 4.60 (l H, m) , 4.63 (2 H, d, J = 5.7 Hz), 6.67 (1 H, d J = 1.5 Hz), 6.72 - 6.80 (2 H， m)。
参考例 30 3
3— [3 - (ヒ ドロキシメチル） 一 5—イソプロポキシフエニル] プロパン 酸ェチル （2. 54 g) 、 2， 4—ジクロロフエノール （ 1. 7 1 g) 、 トリ ブチルホスフィン （5. 9 5m l ) およびテトラヒ ドロフラン （1 2 0m l ) の混合物に 1， 1， 一ァゾジカルボ二ルジピペリジン （4. 8 2 g ) を室温で 加えた後、 5 0°Cで 1時間かき混ぜた。 反応溶液を濃縮した後、 残渣にジイソ プロピルエーテルを加え、 不溶物をろ過により除いた。 ろ液を濃縮して得られ た残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 酢酸ェチルーへキサ ン （ 1 ： 1 00から 1 ： 2、 v/v) で溶出し、 淡黄色油状物を得た。 得られ た油状物のテトラヒ ドロフラン （40m l ) 溶液にジイソブチルアルミニウム ヒ ドリ ド 1. 5 Mトルエン溶液 （20m l ) を 0°Cで加えた後、 室温で 3時間 かき混ぜた。 この反応混合物に硫酸ナトリウム 1 0水和物 （6. 44 g) を加 え、 セライ トでろ過した後、 濃縮した。 得られた残留物をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一に付し、 酢酸ェチル一へキサン （1 ： 2 0から 1 ： 1、 vZ v) で溶出して、 3— { 3 - [ (2, 4—ジクロロフエノキシ） メチル] 一 5 一イソプロポキシフエ二ル} プロパン一 1—オール （2. 34 g、 収率 6
8 %) を淡黄色油状物として得た。 -NMR (300 MHz, CDC13) δ : 1.33 (6 Η, d, J = 6.0 Hz), 1.78 ― 1.97 (2 H, m) , 2.57 - 2.78 (2 H, m) , 3.67 (2 H, t, J = 6.3 Hz), 4.42 - 4.66 (1 H, m) , 5.07 (2 H, s)， 6.69 (l H, t, J = 1.9 Hz), 6.81 (2 H， d， J = 1.5 Hz), 6.87 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 7.14 (1 H, dd, J = 8.9, 2.5 Hz), 7.38 (1 H, d, J = 2.6 Hz)。
参考例 3 04 5—ヒ ドロキシィソフタル酸ジメチル （2 1. 0 2 g) 、 ベンジルブ口ミ ド ( 1 2. 4 9m l ) および炭酸カリウム （1 5. 20 g) の N, N—ジメチル ホルムアミ ド （ 1 5 0m l ) 混合物を室温で 1 6時間かき混ぜた。 反応混合物 に水を加え、 1時間かき混ぜた。 生じた沈殿をろ取し、 乾燥して、 白色粉末を 得た。 得られた粉末のテトラヒ ドロフラン （2 5 0m l ) 溶液に水素化アルミ ニゥムリチウム （5. 3 9 g) を 0°Cで加え、 2時間かき混ぜた。 この反応混 合物に硫酸ナトリウム 1 0水和物 （4 5. 7 5 g) を加え、 セライ トでろ過し た後、 濃縮して、 [5— (ベンジルォキシ） 一 1， 3—フエ二レン] ジメタノ ール （2 2. 6 0 g、 収率 9 8%) を無色油状物として得た。 NMR (300 MHz, CDC13) δ : 1.66 (2 H, t, J = 5.9 Hz)， 4.68 (4 H, d, J = 5.7 Hz), 5.09 (2 H, s), 6.88 - 7.04 (3 H， m) , 7.30 ― 7.49 (5 H, m)。
参考例 3 0 5
[ 5— (ベンジノレオキシ） 一 1， 3 _フエ二レン] ジメタノーノレ （ 2 1. 8 6 g) 、 トリェチルァミン （3 7. 3 5m l ) 、 4—ジメチルァミノピリジン ( 1. 1 0 g) およびジクロロメタン （4 50m l ) の混合物に t e r t—プ チル （クロ口） ジフエニルシラン （2 4. 6 0 g ) を室温で加え、 1 2B寺間力、 き混ぜた。 反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、 酢酸ェチルで抽出 した。 酢酸ェチル層を水および飽和食塩水で洗浄、 乾燥 （Mg S04) した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 酢酸ェチル一へキサン ( 1 ： 20から 1 ： 5から 1 : 1、 vZv) で溶出し、 [3— (ベンジルォキ シ） 一 5— ( { [ t e r t—ブチル （ジフヱニル） シリル] ォキシ } メチル） フエニル] メタノール （ 1 9. 2 0 g、 収率 44 %) を無色油状物として得た。 LH-NMR (300 MHz, CDC13) 6 : 1.09 (9 H, s), 1.57 (1 H, t, J = 6.0 Hz), 4.64 (2 H, d, J = 5.8 Hz), 4.74 (2 H, s)， 5.06 (2 H, s), 6.78 - 7.03 (3 H, m), 7.29 - 7.49 (11 H, m) , 7.68 (4 H， dd, J = 7.8, 1.6 Hz)。
参考例 3 0 6 [3— (ベンジルォキシ） 一 5— ( { [ t e r t—ブチル （ジフエニル） シ リル] ォキシ } メチル） フエニル] メタノール （ 1 9. 2 0 g ) 、 2， 4ージ クロ口フエノール （6. 5 2 g) 、 トリブチルホスフィン （2 4. 8m l ) お ょぴテトラヒ ドロフラン （400m l ) の混合物に 1 , 1， 一ァゾジカルボ二 ルジピペリジン （2 0. 08 g) を室温で加えた後、 5 0°Cで 1時間かき混ぜ た。 反応溶液を濃縮した後、 残渣にジイソプロピルエーテルを加え、 不溶物を ろ過により除いた。 ろ液を濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一に付し、 酢酸ェチル一へキサン （1 ： 5 0から 1 ： 5、 v/v) で溶出し、 （ { 3— (ベンジルォキシ） 一 5— [ (2， 4—ジクロロフエノキ シ） メチル] ベンジル } ォキシ） （ t e r t—ブチル） ジフエニルシラン （2 1. 1 6 g、 収率 8 5%) を淡黄色油状物として得た。 -NMR (300 MHz, CDC13) δ : 1.08 (9 H, s)， 4.74 (2 Η, s)， 5.06 (2 Η, s), 5.09 (2 Η, s), 6.83 (1 Η, d, J = 8.8 Hz), 6.95 (3 H, s) , 7.11 (1 H, dd, J = 8.8, 2.5 Hz), 7.31 - 7.48 (12 H， m) , 7.60 - 7.73 (4 H， m)。
参考例 3 0 7
( { 3— (ベンジルォキシ） 一 5— [ ( 2， 4—ジクロロフエノキシ） メチ ル] ベンジノレ } ォキシ） （t e r t—プチノレ） ジフエニノレシラン （6. 2 8 g) のテトラヒ ドロフラン溶液 （2 0m l ) にテトラブチルアンモユウムフル オリ ド （1. 0Mテトラヒ ドロフラン溶液、 20m l ) を室温で加え、 1 2時 間かき混ぜた。 反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、 酢酸ェチルで 抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄、 乾燥 （Mg S04) 後、 濃縮し た。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル一へキ サン （1 ： 20から 1 ： 1、 Vハ、 で溶出して、 濃縮した。 得られた残渣を 酢酸ェチル—へキサンから結晶化し、 { 3 _ (ベンジルォキシ） — 5— [ (2, 4—ジクロロフエノキシ） メチル] フエ二ル} メタノール （3. 0 6 g、 収率 7 9%) を白色結晶として得た。 融点 8 5〜8 8°C。
参考例 3 0 8 5—ヒ ドロキシイソフタル酸ジメチル （ 2 1. 0 2 g) の N, N—ジメチル ホルムアミ ド （1 5 0m l ) 溶液に、 水素化ナトリウム 6 0%油状物 （4. 2
S
g) を 0°Cで加え、 1時間かき混ぜた。 反応混合物に 2， 3—ジクロロ— 5— (トリフルォロメチル） ピリジン （2 2. 6 8 g) を加え、 室温で 2時間かき 混ぜた。 反応混合物に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を水お よび飽和食塩水で洗浄、 乾燥 （Mg S O4) 後、 濃縮した。 得られた残渣をジ ェチルエーテル—へキサンで洗浄して白色粉末を得た。 得られた粉末のテトラ ヒ ドロフラン （20 0m l ) 溶液に水素化アルミニウムリチウム （3. 2 5 g) を 0°Cで加え、 2時間かき混ぜた。 この反応混合物に硫酸ナトリウム 1 0 水和物 （2 7. 5 8 g) を加え、 セライ トでろ過した後、 濃縮した。 得られた 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 酢酸ェチル一へキサン
( 1 ： 1 0から 1 ： 1から 4 ： 1、 v/v) で溶出して、 （5— { [3—クロ 口一 5— （トリフルォロメチル） ピリジン一 2—ィル] ォキシ } — 1 , 3—フ ェニレン） ジメタノール （ 1 1. 5 7 g、 収率 4 0%) を無色油状物として得 た。 NMR (300 MHz, CDC13) δ : 1.94 (2 Η, t, J = 5.8 Hz), 4.74 (4 H, d, J = 5.1 Hz), 7.07 - 7.15 (2 H, m) , 7.27 - 7.32 (1 H, m) , 7.99 (1 H, d, J = 1.7 Hz), 8.25 (1 H， dd, J = 2.2, 1.0 Hz；)。
参考例 3 0 9
( 5 - { [3—クロ口一 5— (トリフルォロメチル） ピリジン一 2—ィル] ォキシ } — 1 , 3—フエ二レン） ジメタノール （ 9. 5 5 g) 、 トリェチルァ ミン （1 1. 9 6m l ) 、 4—ジメチルァミノピリジン （0. 3 5 4 g) およ びジクロロメタン （ 1 5 0m l ) の混合物に t e r t—プチル （クロ口） ジフ ェニルシラン （7. 8 6 g) を室温で加え、 1 2時間かき混ぜた。 反応混合物 に飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を 水および飽和食塩水で洗浄、 乾燥 （Mg S04) した。 残留物をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル一へキサン （1 ： 20から 1 ： 5 から 1 ： 1、 vZv) で溶出し、 （3— ( { [ t e r t—プチル （ジフエ二 ル） シリノレ] ォキシ } メチル） 一 5— { [3—クロロー 5— (トリフノレオロメ チル） ピリジン一 2—ィル] ォキシ } フエニル） メタノール （6. 7 5 g、 収 率 4 1 %) を無色油状物として得た。 'H-NMR (300 MHz, CDC13) 6 ： 1.08 (9 H, s), 1.68 (1 H, t, J = 5.7 Hz), 4.71 (2 H, d, J = 4.3 Hz), 4.79 (2 H, s), 7.01 - 7.14 (2 H, m)， 7.19. (1 H, s), 7.31 - 7.48 (6 H, m), 7.60 - 7.75 (4 H, m) , 7.98 (1 H, d, J = 1.9 Hz), 8.26 (1 H， dd, J = 2.2, 1.0 Hz)。
参考例 3 1 0
( 3 - ( { [ t e r t—プチル （ジフエニル） シリル] ォキシ } メチル） 一 5— { [3—クロロ ー 5— (トリフルォロメチル） ピリジン一 2—ィル] ォキ シ} フエニル） メタノール （ 6. 7 5 g) のテ トラヒ ドロフラン （ 1 0 0m 1 ) 溶液に塩化チォニル （2m l ) を室温で加え、 8 0°Cで 2時間かき混ぜた。 反応混合物を冷却した後、 過剰の塩化チォニルを留去した。 残留物に飽和炭酸 水素ナトリウム水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を水および飽 和食塩水で洗浄、 乾燥 （Mg SO4) した。 残留物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一に付し、 酢酸ェチルーへキサン （1 ： 2 0から 1 ： 2、 v/v) で溶出し、 淡黄色油状物を得た。 得られた油状物、 ナトリウムエトキシド （0. 0 6 8 g) およびエタノール （5 0m l ) の混合物を 1 2時間加熱還流した。 反応混合物を冷却した後、 溶媒を留去した。 残留物に水を加え、 酢酸ェチルで 抽出した。 酢酸ェチル層を水および飽和食塩水で洗浄、 乾燥 （Mg SO4) し た。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル一へキ サン （1 ： 1 0 0から 1 ： 2、 v/v) で溶出し、 .3— ( { [ t e r t—ブチ ル （ジフエニル） シリル] ォキシ } メチル） 一 5— (エトキシメチル） フエノ ール （ 1. 7 4 g、 収率 4 7%) を無色油状物として得た。 -NMR (300 MHz, CDC13) δ ： 1.09 (9 Η, s), 1.24 (3 Η, t, J = 6.9 Hz), 3.53 (2 H， q, J = 7.1 Hz), 4.44 (2 H, s), 4.72 (2 H, s)， 4.78 (1 H, s) , 6.72 (1 H, s), 6.76 ― 6.86 (2 H, m) , 7.31 - 7.48 (6 H, m) , 7.61 - 7.75 (4 H, m)0 5 参考例 3 1 1
3 - ( { [ t e r t—ブチル （ジフエニル） シリル] ォキシ } メチル） 一 5 ― (エ トキシメチル） フエノール （ 1. 74 g) の N， N—ジメチルホルムァ ミ ド （3 0m l ) 溶液に、 水素化ナトリウム 6 0 %油状物 （ 1 6 6 m g ) を 0°Cで加え、 1時間かき混ぜた。 反応混合物に 2， 3—ジクロロ— 5— (トリ フルォロメチル） ピリジン （90 7mg) を加え、 室温で 3時間かき混ぜた。 反応混合物に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を水および飽和 食塩水で洗净、 乾燥 （Mg S 04) 後、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラム クロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル一へキサン （ 1 ： 20から 1 ： 5、 V /v) で溶出して、 淡黄色油状物を得た。 得られた油状物のテトラヒ ドロフラ ン （1 5m l ) 溶液にテトラブチルアンモニゥムフルオリ ド （1. 0Mテトラ ヒ ドロフラン溶液、 8m l ) を室温で加え、 1 2時間かき混ぜた。 反応混合物 に飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を 飽和食塩水で洗浄、 乾燥 （Mg S 04) 後、 濃縮した。 残留物をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル一へキサン （1 ： 1 0から 1 ： 2 Vノ V ) で溶出して、 濃縮し、 [3— { [3—クロ口 一 5— (トリフノレオロメ チル） ピリジン一 2—ィル] ォキシ } — 5— (エトキシメチル） フエニル] メ タノール （0. 9 1 g、 収率 6 1 %) を淡黄色油状物として得た。 - NMR
(300 MHz, CDC13) δ ： 1.25 (3 Η, t, J = 7.1 Hz), 1.73 (1 H, s) , 3.57 (2 H， q, J = 7.0 Hz), 4.54 (2 H， s) , 4.74 (2 H, s) , 7.11 (2 H, d, J = 5.5 Hz), 7.98 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 8.26 (1 H, d, J = 1.0 Hz), 参考例 3 1 2
[3— ( { [ t e r t—ブチル （ジフエニル） シリル] ォキシ } メチル） 一
5—イソプロポキシフエニル] メタノール （6. 5 2 g) 、 3— ( 3—ヒ ドロ キシ一 1—フエ二ノレ一 1 H—ピラゾーノレ一 5—ィノレ） プロパン酸ェチノレ （3. 9 0 g) 、 トリブチルホスフィン （ 9. 3 4 m 1 ) およびテトラヒ ドロフラン ( 1 5 0m l ) の混合物に 1， 1 ' 一ァゾジカルボ二ルジピペリジン （7. 5 7 g) を室温で加えた後、 5 0°Cで 1時間かき混ぜた。 反応溶液を濃縮した後、 残渣にジイソプロピルエーテルを加え、 不溶物をろ過により除いた。 ろ液を濃 縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェ チル—へキサン （1 : 5 0から 1 ： 5、 v/v) で溶出し、 淡黄色油状物を得 た。 得られた油状物のテトラヒ ドロフラン （4 0m l ) 溶液にテトラプチルァ ンモニゥムフルオリ ド （1. 0Mテトラヒ ドロフラン溶液、 1 7m l ) を室温 で加え、 1 2時間かき混ぜた。 反応混合物に飽和炭酸水素ナトリゥム水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄、 乾燥 （Mg SO 4) 後、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢 酸ェチル一へキサン （1 ： 2 0から 1 ： 1、 vZv) で溶出して、 濃縮し、 3 - (3— { [3 - (ヒ ドロキシメチル） 一 5 _イソプロポキシベンジル] ォキ シ} 一 1—フエニル— 1 H—ピラゾール _ 5 _ィル） プロパン酸ェチル （2. 9 0 g、 収率 4 4%) を淡黄色固体として得た。 - NMR (300 MHz, CDC13) δ : 1.23 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 1.33 (6 H, d, J = 6.0 Hz), 1.68 (1 H, t, J = 6.1 Hz), 2.49 - 2.69 (2 H， m) , 2.84 ― 3.01 (2 H, ra) , 4.11 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 4.49 - 4.64 (1 H, m) , 4.67 (2 H, d, J = 5.7 Hz), 5.20 (2 H, s), 5.70 (1 H, s)， 6.90 (2 H, d, J = 16.0 Hz), 6.96 - 7.06 (1 H, m)， 7.30 ― 7.51 (5 H, m)。
参考例 3 1 3
( { 3— (ベンジルォキシ） 一 5— [ (2, 4—ジクロロフエノキシ） メチ ノレ] ベンジノレ } ォキシ） （ t e r t—プチノレ） ジフエニノレシラン （ 1 2. 2 5 g) 、 1 0%パラジウム—炭素 （6. 1 0 g) および酢酸ェチル—エタノール ( 1 : 2、 v/v, 6 0m l ) の混合物にギ酸 （7. 9m l ) を室温で加え、 水素雰囲気下 6時間かき混ぜた。 触媒を濾別後、 濾液を濃縮した。 残渣に飽和 炭酸水素ナトリ ウム水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル一へキサン （1 ： 1 0から 5 : 1、 v/v) で溶出して濃縮後、 3— ( { [ t e r t—ブチル （ジフエ二 ル） シリル] ォキシ } メチル） 一 5— [ (2， 4—ジクロロフエノキシ） メチ ル] フエノール （ 1. 5 0 g、 収率 1 4%) を淡黄色固体として得た。 -删 R (300 MHz, CDC13) δ ： 1.09 (9 H， s), 4； 72 (2 H， s)， 4.80 (1 H, s), 5.08 (2 H, s), 6.72 — 6.89 (3 H, ra) , 6.93 (1 H, s) , 7.13 (1 H, dd, J = 8.9, 2.5 Hz), 7.31 - 7.50 (7 H， m)， 7.68 (4 H， dd, J = 7.8, 1.4 Hz)。
参考例 3 1 4
3 - ( { [ t e r t一ブチル （ジフエニル） シリル] ォキシ } メチル） 一 5 — [ ( 2， 4—ジクロロフエノキシ） メチル] フエノール （0. 7 5 g) 、 ェ タノール （0. 1 0 7m l ) 、 トリブチルホスフィン （0. 8 7 2m l ) およ びテトラヒ ドロフラン （ 1 5m 1 ) の混合物に 1 , 1 ' —ァゾジカルボニルジ ピぺリジン （7 06 mg) を室温で加えた後、 5 0°Cで 1時間かき混ぜた。 反 応溶液を濃縮した後、 残渣にジイソプロピルエーテルを加え、 不溶物をろ過に より除いた。 ろ液を濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ フィ一に付し、 酢酸ェチル一へキサン （1 ： 5 0から 1 ： 5、 v/v) で溶出 し、 淡黄色油状物を得た。 得られた油状物のテトラヒ ドロフラン （4 0m l ) 溶液にテトラプチルアンモニゥムフルオリ ド （1. 0Mテトラヒ ドロフラン溶 液、 1 7m l ) を室温で加え、 1 2時間かき混ぜた。 反応混合物に飽和炭酸水 素ナトリウム水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で 洗浄、 乾燥 （Mg S 04) 後、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一に付し、 酢酸ェチルーへキサン （1 ： 20から 1 ： 1、 vZv) で 溶出して、 濃縮し、 { 3— [ (2, 4—ジクロロフエノキシ） メチル] 一 5— エトキシフエ二ル} メタノール （0. 3 0 g、 収率 6 5%) を淡黄色固体とし て得た。 -NMR (300 MHz, CDC13) 6 : 1.41 (3 H, t, J = 7.0 Hz), 1.64 (1 H, t, J = 5.8 Hz), 4.05 (2 H, q, J = 7.0 Hz), 4.68 (2 H, d, J = 5.5 Hz), 5.10 (2 H, s), 6.81 - 6.95 (3 H, m)， 6.99 (1 H, s)， 7.14 (1 H, dd, J = 8.9， 2.6 Hz) , 7.38 (1 H， d, J = 2.5 Hz)。
参考例 3 1 5
2—フエニルエタンチオアミ ド （ 1 0 1. 3 g) の トルエン （ 1. 4 ί ) 溶 液にブロモマロン酸ジェチル （1 2 5m 1 ) を加え、 加熱還流下 1. 5時間か き混ぜた。 室温に冷ました後、 上清を別容器に移し、 濃縮し、 茶褐色固体を得 た。 得られた固体を、 水、 石油エーテルおよびジイソプロピルエーテルで洗浄 し、 2—ベンジノレ一 4ーヒ ドロキシ一 1， 3—チアゾーノレ一 5—力ノレボン酸ェ チル （5 5. 2 g、 収率 3 1 %) を、 淡茶色固体として得た。 これを、 活性炭 を懸濁した酢酸ェチルに溶解し、 室温で 1時間かき混ぜた後、 ろ過し、 濃縮し、 淡黄色固体を得た。 ジイソプロピルエーテルで洗浄し、 酢酸ェチルーへキサン から再結晶して、 淡肌色結晶を得た。 融点 9 7. 0〜 9 8. 0°C。
参考例 3 1 6
3 - [ 1— (2， 4—ジクロロベンジル） 一 3—イソプロポキシ一 1 H—ピ ラゾール— 5—ィル] プロパン一 1—オール （ 1. 0 0 g ) 、 2—ベンジル一
4—ヒ ドロキシ一 1 , 3 _チアゾーノレ _ 5—力ルボン酸ェチノレ （ 9 1 9 m g ) およびテトラヒ ドロフラン （5 0m l ) の混合物に、 1 , 1 ' —ァゾジカルボ 二ルジピペリジン （ 1. 4 7 g) と トリプチルホスフィン （ 1. 4 5m 1 ) を 室温で加えた。 反応混合物を 5 0°Cで一晩かき混ぜた後、 反応混合物を濃縮し た後、 残渣にジイソプロピルエーテルを加え、 不溶物をろ過により除いた。 ろ 液を濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 酢酸ェチル一へキサン （3 : 1 7、 v/v) で溶出して、 2—ベンジル— 4— { 3 - [ 1一 （2, 4—ジクロ口ベンジル） 一 3—イソプロポキシ一 1 H—ピ ラゾール— 5—ィル] プロポキシ } — 1 , 3—チアゾール _ 5 _カルボン酸ェ チル （1. 4 5 g、 収率 8 5%) を褐色油状物として得た。 -NMR (300 MHz, CDC13) δ ： 1.26 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 1.33 (6 H, d, J = 6.0 Hz), 2.01 ― 2.12 (2 H, m), 2.66 - 2.75 (2 H, tn) , 4.16 (2 H， s)， 4.20 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 4.39 一 4.45 (2 H, ra) , 4.63 ― 4.77 (1 H, m) ,
5.16 (2 H, s)， 5.58 (1 H, s), 6.50 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 7.06 (1 H dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 7.25 - 7.40 (6 H， tn)。
参考例 3 1 7
2—ベンジスレー 4— { 3 - [ 1 - ( 2 , · 4—ジクロ ロべンジノレ） 一 3—イソ プロポキシ一 1 H—ピラゾール一 5 _ィル] プロポキシ } — 1 , 3—チアゾー ノレ一 5—力ノレボン酸ェチノレ （ 1. 4 5 g ) のテトラヒ ドロフラン （5 0 m l ) 溶液にジイソブチルアルミニウムヒ ドリ ド 1. 0Mへキサン溶液 （1 2. 3 m 1 ) を 0°Cで滴下した後、 同じ温度で 1時間かき混ぜた。 反応混合物に希塩酸 を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 乾燥 （Mg S o4) 後、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル一へキサン （2 : 3、 v/ v) で溶出して、 （2—ベンジル一 4 _ { 3 - [ 1 — ( 2， 4—ジクロロベンジル） _ 3 _イソプロポキシ一 1 H-ピ ラゾール一 5—ィル] プロポキシ } - 1 , 3 _チアゾール一 5—ィル） メタノ ール （ 9 6 0m g、 収率 7 1 %) を淡褐色油状物として得た。 删 R (300 MHz, CDC13) δ : 1.33 (6 H, d, J = 6.3 Hz), 1.94 - 2.06 (2 H, m) , 2.56 - 2.64 (2 H, m) , 3.61 - 3.69 (1 H, m) , 4. 16 (2 H, s) , 4.27 一 4.34 (2 H， m), 4.55 (2 H, d, J = 6.0 Hz), 4.65 - 4.76 (1 H, m) , 5.14 (2 H, s), 5.56 (1 H, s), 6.55 (1 H， d， J = 8.4 Hz), 7.09 (1 H, dd, J = 8.4, 2. 1 Hz), 7.23 - 7.37 (6 H, m)。
参考例 3 1 8
2 , 6—ジクロロニコチン酸 （ 2 0. 3 3 g ) とカリウム t e r t—プトキ シド （ 3 5. 6 8 g ) の 2—プロパノール （5 0 0m l ) 混合物を 1 6時間加 熱還流した。 反応混合物を冷却後、 濃縮した。 残留物を水に溶解し、 5規定塩 酸を加え、 p H lに調整し、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を乾燥 （M g S OJ した後、 濃縮して淡燈色結晶を得た。 得られた粗結晶を酢酸ェチル —へキサン （3 ： 2、 v/v) より再結晶して 2—クロ口一 6—イソプロポキ シニコチン酸を白色結晶として得た （4. 5 1 g、 収率 2 0%) 。 融点 1 7 3 〜 1 7 4. 5。C。
参考例 3 1 9
2—クロ口一 6—イソプロポキシニコチン酸 （4. 5 1 g) 、 N, N—ジメ チルホルムアミ ド （0. 1 5 5m l ) のテトラヒ ドロフラン （5 0m l ) 溶液 に、 ォキサリルクロリ ド （2. 0 1 m l ) を 0°Cで加え、 室温で 1時間かき混 ぜた。 反応混合物を濃縮した。 残留物にメタノール （3 0m l ) を加えて， 室 温で 3 0分間かき混ぜた。 反応混合物に水を注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢 酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄、 乾燥 （Mg S04) 後、 濃縮した。 残留物を シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル一へキサン （1 : 2 0から 1 ： 5、 v/v) で溶出し、 2—クロロー 6—イソプロポキシニコチン 酸メチルを淡黄色油状物として得た （2. 1 4 g、 収率 4 5%) 。 'Η- NMR (300 MHz, CDC13) δ ： 1.36 (6 Η, d, J = 6.2 Hz), 3.91 (3 H, s), 5.22 - 5.51 (1 H， m), 6.62 (1 H， d, J = 8.7 Hz)， 8.10 (1 H， d, J = 8.7 Hz；)。
参考例 3 2 0
ジェチルホスホノ酢酸ェチル （8. 2 6m l ) のテトラヒ ドロフラン溶液 (50 0m l ) に水素化ナトリウム 6 0%油状物 （2. 1 1 g) を室温で加え、 3 0分間かき混ぜた。 この反応混合物に 3— （ベンジルォキシ） — 1—フエ二 ル一 1 H—ピラゾール一 4一カルバルデヒ ド （2 6. 0 6 g) を室温で加え、 1. 5時間加熱還流した。 冷却後、 反応混合物に水を注ぎ、 酢酸ェチルで抽出 した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後、 乾燥 （Mg S O4) し、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムク口マトグラフィ一に付し、 酢酸ェチルーへキサン ( 1 ： 1 0から 1 ： 4、 v/v) で溶出し、 淡黄色固体を得た （1 8. 5 0 g) 。 得られた固体 （1 8. 5 0 g) 、 1 0%パラジウム一炭素 （2. 00 g) 、 テトラヒ ドロフラン （ 1 0 0m l ) およびェタノ一ノレ （ 1 0 0m l ) の 混合物を水素雰囲気下室温で 1 6時間かき混ぜた。 触媒をろ別後、 ろ液を濃縮 W
した。 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェ チルーべキサン （1 : 2から 1 0 0 : 0、 v/v) で溶出した。 得られた固体 を酢酸ェチル一へキサンより再結晶して、 3— （3—ヒ ドロキシ— 1—フエ二 ル— 1 H—ピラゾール— 4一ィル） プロパン酸ェチルを無色結晶 （6. 6 8 g、 収率 5 4%) として得た。 融点 1 1 6. 5- 1 1 7. 5°C。
参考例 3 2 1
ジェチルホスホノ酢酸ェチル （1 9. 2 g) の N， N—ジメチルホルムアミ ド溶液 （7 5m l ) に水素化ナトリウム 6 0%油状物 （3. 4 3 g) を室温で 加え、 3 0分間かき混ぜた。 この反応混合物に 3— (ベンジルォキシ） 一 1一 メチノレ一 1 H—ピラゾーノレ一 4—カノレバノレデヒ ド （ 1 5. 4 5 g) のテトラヒ ドロフラン溶液 （7 5m l ) を加え、 1 6時間かき混ぜた。 反応混合物に水を 注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を水および飽和食塩水で洗浄後、 乾燥 （Mg SOj し、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一に付し、 酢酸ェチル一へキサン （ 1 ： 1 0から 2 ： 1、 vZv) で溶出し、 (2 E) — 3— [3— （ベンジルォキシ） 一 1—メチルー 1 H—ピラゾールー 4一ィル] アタリル酸ェチルを白色結晶として得た （ 1 6. 44 g、 収率 8 0%) 。 iH-NMR (300 MHz, CDC13) 8 : 1.29 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 3.75 (3 H, s), 4.20 (2 H， q, J = 7.2 Hz), 5.31 (2 H, s) , 6.31 (1 H, d, J = 16.01 Hz), 7.29 - 7.44 (4 H, m) , 7.44 - 7.54 (3 H, m)。
参考例 3 2 2
(2 E) — 3— [3— （ベンジルォキシ） 一 1 _メチル一 1 H—ピラゾール 一 4 _ィル] アタリル酸ェチル （1 6. 44 g) 、 .1 0 %パラジウム一炭素 ( 1. 6 5 g) 、 テトラヒ ドロフラン （1 50m l ) およびェタノール （ 1 5 Om l ) の混合物を水素雰囲気下室温で 6時間かき混ぜた。 触媒をろ別後、 ろ 液を濃縮した。 得られた固体をジェチルエーテル一へキサンで洗浄して、 3— (3—ヒ ドロキシ一 1—メチルー 1 H—ピラゾール一 4一ィル） プロパン酸ェ チルを無色結晶 （ 1 0. 8 6 g、 収率 9 5 %) として得た。 融点 8 9〜 9 1 °C。 実施例 1
2― [4—プロピル一 3― (キノリン一 2—ィルメ トキシ） 一 1 H—ビラゾ 一ルー 1—ィル] エタノール （0. 3 0 g) 、 （ 2—ヒ ドロキシフエニル） 酢 酸メチル （0. 1 8 g) およびトリプチルホスフィン （0. 4 8m l ) のテ ト ラヒ ドロフラン （3 0m l ) 溶液に 1， 1·， 一ァゾジカルボ二ルジピペリジン (0. 4 9 g) を加え、 室温下 1晚かき混ぜた。 反応混合物を濃縮し、 ジイソ プロピルエーテルを加え、 析出した結晶をろ過により除いた。 ろ液を濃縮して 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 酢酸ェチルー へキサン （1 ： 1、 vZv) で溶出し、 濃縮して、 黄色油状物を得た。
得られた油状物のテトラヒ ドロフラン （4m l ) およびメタノール （4 m 1 ) 溶液に 1規定水酸化ナトリウム水 （2m l ) を加え、 室温下 1晚かき混 ぜた。 反応混合物に 1規定塩酸 （2m l ) および食塩水 （1 0m l ) を加え、 酢酸ェチル （1 5m 1 X 2) で抽出した。 有機層を食塩水で洗浄し、 乾燥 （M g S04) 後、 ろ過し、 濃縮し、 淡黄色油状物 （0. 3 8 g) を得た。 得られ た油状物の 1規定水酸化ナトリウム水 （1. Om l ) および水 （2 0m l ) 溶 液に塩化カルシウム （6 0mg) の水 （0. 3m l ) 溶液をゆつく り加え、 析 出した固体を濾取し、 水洗、 乾燥し、 （2— { 2 - [4 _プロピル一 3—（キ ノ リン一 2—ィルメ トキシ）一 1 H—ピラゾール一 1—ィル] ェトキシ} フエ ニル）酢酸 1/2カルシウム塩を黄色アモルファス （0. 2 6 g、 5 8 %) と して得た。 —NMR (300 MHz, DMS0-d6) δ : 0.87 (3 H， t, J = 7.1 Hz), 1.51 (2 H, sextet, J = 7.4 Hz), 2.29 (2 H， t, J = 7.5 Hz), 3.28 (2 H， s), 4.00 - 4.26 (4 H， m) , 5.41 (2 H, s) , .6.70 - 6.85 (2 H， m) , 7.05 (1 H, t, J = 7.7 Hz), 7.19 (1 H, d， J = 7.2 Hz), 7.48 (1 H, s), 7.52 - 7.65 (2 H, m) , 7.76 (1 H, dd, J = 8.6, 7.1 Hz), 7.90 - 8.06 (2 H, m), 8.33 (1 H， d, J = 8.4 Hz)。
実施例 2 2— [4—プロピル一 3 - (キノ リン一 2—ィルメ トキシ） 一 1 H—ピラゾ 一ノレ— 1ーィノレ] エタノーノレ （0 3 0 g) 、 （ 1ーェチノレ一 3—ヒ ドロキシ ― 1 H—ピラゾール一 4一ィル） 酢酸メチル （0. 2 1 g) およびトリブチル ホスフィン （0. 4 8m l ) のテトラヒ ドロフラン （3 0m l ) 溶液に 1 , 1， —ァゾジカルボ二ルジピペリジン （0. 4 9 g) を加え、 室温下 1晚か き混ぜた。 反応混合物を濃縮し、 ジイソプロピルエーテルを加え、 析出した結 晶をろ過により除いた。 ろ液を濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一に付し、 アセトン一へキサン （2 ： 3、 v/ v) で溶出して 無色油状物を得た。
得られた油状物のテトラヒ ドロフラン （4m 1 ) およびメタノール （4m 1 ) 溶液に 1規定水酸化ナトリウム水 （2m l ) を加え、 室温下 1晚かき混 ぜた。 反応混合物に 1規定塩酸 （2m l ) および食塩水 （1 0m l ) を加え、 酢酸ェチル （ 1 5m l X 2) で抽出した。 有機層を食塩水で洗浄し、 乾燥 （M g SO4) 後、 ろ過し、 濃縮し、 淡黄色油状物 （0. 5 5 g) を得た。 得られ た油状物の 1規定水酸化ナトリウム水 （1. Om l ) および水 （2 0m l ) 溶 液に塩化カルシウム （6 0m g) の水 （0. 3m l ) 溶液をゆつく り加え、 析 出した固体を濾取し、 水洗、 乾燥し、 （1ーェチルー 3— { 2 - [4—プロピ ルー 3— （キノ リン一 2 Tルメ トキシ） 一 1 H—ピラゾールー 1一^ fル] ェ トキシ} 一 1 H—ピラゾールー 4一ィル） 酢酸 1 Z 2カルシウム塩を黄色ァモ ルファス （0. 1 4 g、 収率 3 0%) として得た。 - NMR (300 MHz, D S0- d6) δ : 0, 87 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 1.23 (3 H, t, J = 6.9 Hz), 1.50 (2 H， sextet, J = 7.3 Hz), 2.28 (2 H, t, J = 7.4 Hz), 2.96 (2 H， s), 3.81 (2 H, q, J = 6.9 Hz), 4.10 - 4.35 (4 H， m) , 5.40 (2 H, s), 7.34 (1 H, s), 7.40 (1 H, s), 7.52 - 7.68 (2 H, m) , 7.76 (1 H, t， J = 7.7 Hz), 7.98 (2 H, t, J = 8.6 Hz), 8.37 (1 H, d, J = 8.7 Hz)。 実施例 3 2— [4—プロピル一 3— (キノリン一 2—ィルメ トキシ） 一 1 H—ピラゾ 一ノレ一 1—ィノレ] エタノーノレ （0. 3 0 g) 、 （ 3—ェチノレ一 2—ヒ ドロキシ フエニル） 酢酸メチル （0. 2 1 g) およびトリブチルホスフィン （0. 4 8 m 1 ) のテトラヒ ドロフラン （3 0m l ) 溶液に 1 , 1， 一ァゾジカルボニル ジピペリジン （0. 4 9 g) を加え、 室温下 1晚かき混ぜた。 反応混合物を 濃縮し、 ジイソプロピルエーテルを加え、 析出した結晶をろ過により除いた。 ろ液を濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムク口マトグラフィ一に付し、 酢酸ェチルーへキサン （1 ： 1、 v/v) で溶出して、 無色油状物を得た。 得られた油状物のテトラヒ ドロフラン （4m 1 ) およびメタノール （4m 1 ) 溶液に 1規定水酸化ナトリウム水 （2m l ) を加え、 室温下 1晚かき混ぜ た。 反応混合物に 1規定塩酸 （2m l ) および食塩水 （1 0m l ) を加え、 酢 酸ェチル （ 1 5 m l X 2) で抽出した。 有機層を食塩水で洗浄し、 乾燥 （Mg S04) 後、 ろ過し、 濃縮し、 淡黄色油状物 （0. 5 5 g) を得た。 得られた 油状物の 1規定水酸化ナトリウム水 （1. Om l ) および水 （20m l ) 溶液 に塩化カルシウム （6 Omg) の水 （0. 3m 1 ) 溶液をゆっく り加え、 析出 した固体を濾取し、 水洗、 乾燥し、 （3—ェチルー 2— { 2 - [4一プロピル — 3— (キノリン一 2—ィルメ トキシ） 一 1 H—ピラゾール一 1—ィル] ェト キシ } フエニル） 酢酸 1 Z2カルシウム塩を黄色アモルファス （0. 1 6 g、 収率 3 3%) として得た。 Hl-NMR (300 MHz, DMS0-d6) 6 : 0.89 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 0.91 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 1.53 (2 H, sextet, J = 7.3 Hz)， 2. 18 (2 H, t, J = 7.4 Hz) , 2.32 (2 H, t, J = 7.4 Hz) , 3.34 (2 H, s), 3.93 - 4.25 (2 H, m) , 5.42 (2 H, s) , .6.82 - 6.95 (2 H, m)， 7.06 - 7.16 (1 H, m), 7.42 (1 H， s) , 7.53 - 7.82 (3 H， m) , 7.97 (2 H， t, J = 6.8 Hz), 8.37 (1 H, d, J = 8.7 Hz)。
実施例 4
3 - [4 -プロピル一 3 - (キノリン一 2—ィルメ トキシ） 一 1 H—ピラゾ 一ノレ一 1—ィノレ] プロノヽ。ン一 1—ォーノレ （0. 4 0 g) 、 （3—ェチノレー 2— ヒ ドロキシフエニル） 酢酸メチル （0. 2 9 g) およびトリブチルホスフィ ン （0. 6 1 m l ) のテ トラヒ ドロフラン （30m l ) 溶液に 1 , 1， ーァゾ ジカルボ二ルジピペリジン （0. 6 2 g) を加え、 室温下 1晚かき混ぜた。 反 応混合物を濃縮し、 ジイソプロピルエーテルを加え、 析出した結晶をろ過によ り除いた。 ろ液を濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一に付し、 酢酸ェチルーへキサン （1 ： 3、 v/v) で溶出して、 無色油状 物を得た。
得られた油状物のテトラヒ ドロフラン （4m 1 ) およびメタノール （4m 1 ) 溶液に 1規定水酸化ナトリウム水 （1. 5m l ) を加え、 室温下 1晚かき 混ぜた。 反応混合物に 1規定塩酸 （1. 5m l ) および食塩水 （1 0m l ) を 加え、 酢酸ェチル （ 1 5m l X 2) で抽出した。 有機層を食塩水で洗浄し、 乾 燥 （Mg S OJ 後、 ろ過し、 濃縮し、 淡黄色油状物 （0. 2 7 g) を得た。 得られた油状物の 1規定水酸化ナトリウム水 （0. 7m 1 ) および水 （3 0m 1 ) 溶液に塩化カルシウム （34mg) の水 （0. 3m l ) 溶液をゆつく り加 え、 析出した固体を濾取し、 水洗、 乾燥し、 （3—ェチル _ 2 _ { 3 - [4一 プロピル一 3— (キノ リン一 2 _ィルメ トキシ） 一 1 H—ピラゾール一 1—ィ ノレ] プロポキシ } フエニル） 酢酸 1ノ 2カルシウム塩を無色アモルファス （0. 1 5 g、 収率 24%) として得た。 - NMR (300 MHz, DMS0-d6) 5 : 0.96 (3 H, t, J = 7.3 Hz), 1.20 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 1.57 (2 H， sextet, J = 7.5 Hz), 2.25 (2 H, quintet, J = 6.4 Hz) , 2.40 (2 H, t, J = 7.5 Hz), 2.60 (2 H， q, J = 7.5 Hz), 3.62 (2 H， s), 3.70 (2 H, t, J = 5.8 Hz) , 4.14 (2 H， t, J = 6.8 Hz)， 5.53 (2 H, s)， 6.97 - 7.16 (3 H, m), 7.45 - 7.84 (3 H, m) , 8.02 ― 8.17 (2 H, m)。
実施例 5
[ 1—プロビル一 3— (キノ リン一 2—ィルメ トキシ） 一 1 H—ピラゾール 一 5—ィル] メタノール （0. 5 0 g) 、 （ 3—ェチル一 2—ヒ ドロキシフエ ュル） 酢酸メチル （0. 3 6 g) およびト リブチルホスフィン （0. 8 4m 1 ) のテ トラヒ ドロフラン （3 Om 1 ) 溶液に 1， 1 ' —ァゾジカルボニルジ ピぺリジン （0. 8 5 g) を加え、 室温下 1晚かき混ぜた。 反応混合物を濃縮 し、 ジイソプロピルエーテルを加え、 析出した結晶をろ過により除いた。 ろ液 を濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 酢 酸ェチルーへキサン （1 ： 1、 vZv) で溶出して、 無色油状物を得た。 得られた油状物のテ小ラヒ ドロフラン （6m 1 ) およびメタノール （6m 1 ) 溶液に 1規定水酸化ナトリウム木 （2. 5m l ) を加え、 室温下 1晚かき 混ぜた。 反応混合物に 1規定塩酸 （2. 5 m l ) および食塩水 （1 0m l ) を 加え、 酢酸ェチル （ 1 5m l X 2) で抽出した。 有機層を食塩水で洗浄し、 乾 燥 （Mg S 04) 後、 ろ過し、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一に付し、 酢酸ェチルーへキサン （2 ： 1、 v/v) で溶出し、 得ら れた結晶をへキサン一酢酸ェチルから再結晶し、 （3—ェチルー 2— { [ 1 - プロピル _ 3— （キノ リ ン一 2—ィルメ トキシ） 一 1 H—ピラゾールー 5—ィ ノレ] メ トキシ} フエニル） 酢酸を無色結晶 （0. 4 9 g、 収率 6 5 %) として 得た。 融点 1 1 8〜 ： I 1 9°C。
実施例 6
[ 1—プロピル一 5— (キノ リン一 2—ィルメ トキシ） 一 1 H—ピラゾール 一 3—ィル] メタノール （0. 5 0 g) 、 （3—ェチルー 2—ヒ ドロキシフエ ニル） 酢酸メチル （0. 3 6 g) およびトリブチルホスフィン （0. 8 4m 1 ) のテトラヒ ドロフラン （3 Om 1 ) 溶液に 1 , 1 ' —ァゾジカルボニルジ ピぺリジン （0. 8 5 g) を加え、 室温下 1晚かき混ぜた。 反応混合物を濃縮 し、 ジイソプロピルエーテルを加え、 析出した結晶.をろ過により除いた。 ろ液 を濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 酢 酸ェチル—へキサン （1 ： 2、 v/v) で溶出して、 無色油状物を得た。 得られた油状物のテトラヒ ドロフラン （6m l ) およびメタノール （6m 1 ) 溶液に 1規定水酸化ナトリウム水 （2. 5m l ) を加え、 室温下 1晚かき 混ぜた。 反応混合物に 1規定塩酸 （2. 5m l ) および食塩水 （1 0m l ) を 加え、 酢酸ェチル （1 5m l X 2) で抽出した。 有機層を食塩水で洗浄し、 乾 燥 （Mg S O4) 後、 ろ過し、 濃縮し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一に付し、 酢酸ェチル一へキサン （2 ： 1、 v/v) で溶出して、 無色 油状物 （0. 5 5 g) を得た。 得られた油状物の 1規定水酸化ナトリウム水 ( 1. 5m l ) および水 （2 0m i) 溶液に塩化カルシウム （7 3mg) の水 ( l m l ) 溶液をゆつく り加え、 析出した固体を濾取し、 水洗、 乾燥し、 （3 —ェチル一 2— { [ 1—プロピル一 5 - (キノリン一 2—ィルメ トキシ） 一 1 H—ピラゾール一 3—ィル] メ トキシ} フエニル) 酢酸 1 Z2カルシウム塩を 無色アモルファス （0. 5 5 g、 収率 6 5 %) として得た。 -NMR (300 MHz, DMS0-d6) δ : 0.84 (3 Η， t， J = 7.5 Hz), 1.03 (3 H, t, J = 7.6 Hz),
1.73 (2 H， sextet, J = 7.1 Hz), 2.40 - 2.57 (2 H, m) , 3.92 (2 H, t, J = 6.9 Hz), 4.64 (2 H, s)， 5.42 (2 H, s), 5.86 (1 H, s)， 6.84 — 7.16 (3 H, m)， 7.57 - 7.86 (3 H, ra) , 7.96 - 8.07 (2 H, m) , 8.44 (1 H, d, J = 8.4Hz)。
実施例 7
[3—プロポキシ一 1— (キノ リン一 2 _ィルメチル） 一 1 H—ピラゾール — 5—ィル] メタノール （0. 5 0 g) 、 （3—ェチルー 2—ヒ ドロキシフエ ニル） 酢酸メチル （0. 3 5 g) およびトリブチルホスフィン （0. 8 4m 1 ) のテトラヒ ドロフラン （30m l ) 溶液に 1， 1 ' —ァゾジカルボニルジ ピぺリジン （0. 8 5 g) を加え、 室温下 1晚かき混ぜた。 反応混合物を濃縮 し、 ジイソプロピルエーテルを加え、 析出した結晶をろ過により除いた。 ろ液 を濃縮し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル —へキサン （1 ： 2、 v/v) で溶出して、 黄色油状物 （0. 6 3 g) を得た。 得られた油状物のテトラヒ ドロフラン （4m l ) およびメタノール （4m 1 ) 溶液に 1規定水酸化ナトリウム水 （2m l ) を加え、 5 0°C下 2時間かき 混ぜた。 反応混合物に 1規定塩酸 （2m l ) および食塩水 （1 0m l ) を加え、 酢酸ェチル （ 1 5m l X 2) で抽出した。 有機層を食塩水で洗浄し、 乾燥 （M g s o4) 後、 ろ過し、 濃縮した。 得られた粗結晶を酢酸ェチルから再結晶し、 (3—ェチル一 2— { [3—プロポキシ一 1— (キノ リン _ 2 Tルメチル） 一 1 H—ピラゾール一 5—ィル] メ トキシ} フエニル） 酢酸を無色結晶 （0. 4 7 g、 収率 5 9 %) として得た。 融点 1 1 0〜 1 1 1 °C。
実施例 8
[3—イソプロポキシ一 1— (キノ リン一 2—ィルメチル） 一 1 H—ピラゾ ール一 5—ィル] メタノール （0. 8 0 g) 、 （2—ヒ ドロキシ一 3—メ トキ シフエニル） 酢酸メチル （0. 5 8 g) およびトリプチルホスフィン （ 1. 3 4m l ) のテトラヒ ドロフラン （ 5 0m l ) 溶液に 1， 1 ' 一ァゾジカルボ二 ルジピペリジン （1. 3 6 g) を加え、 室温下 2時間かき混ぜた。 反応混合物 を濃縮し、 ジイソプロピルエーテルを加え、 析出した結晶をろ過により除いた。 ろ液を濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 酢酸ェチル一へキサン （2 : 3、 v/v) で溶出して、 黄色油状物 （1. 2 5 g) を得た。
得られた油状物のテトラヒ ドロフラン （6m l ) およびメタノール （6 m
1 ) 溶液に 1規定水酸化ナトリウム水 （4. Om l ) を加え、 5 0°C下 1時間 かき混ぜた。 反応混合物に 1規定塩酸 （4. Om l ) および食塩水 （1 0m 1 ) を加え、 酢酸ェチル （2 0m l X 2) で抽出した。 有機層を食塩水で洗浄 し、 乾燥 （Mg S04) 後、 ろ過し、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一に付し、 酢酸ェチルーへキサン （1 ： 2、 v/v) で溶出し た。 酢酸ェチル一へキサンから再結晶し、 （2— { [3—イソプロポキシ一 1 - (キノ リン一 2 _ィルメチル） 一 1 H—ピラゾー.ル一 5—ィル] メ トキシ} — 3—メ トキシフエニル） 酢酸を無色結晶 （0. 9 8 g、 収率 7 8 %) として 得た。 融点 1 2 9〜 1 3 0°C。
実施例 9
[ 1 Tソプロピル一 5— (キノ リン一 2—ィルメ トキシ） 一 1 H—ピラゾ ール一 3—ィル] メタノール （0. 8 0 g) 、 （2—ヒ ドロキシ一 3—メ トキ シフエニル） 酢酸メチル （0. 5 8 g) およびトリブチルホスフィン （ 1. 3 4m l ) のテトラヒ ドロフラン （40m l ) 溶液に 1， 1， 一ァゾジカルボ二 ルジピペリジン （ 1. 3 6 g) を加え、 室温下 1晚かき混ぜた。 反応混合物を 濃縮し、 ジイソプロピルエーテルを加え、 析出した結晶をろ過により除いた。 ろ液を濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 酢酸ェチル—へキサン （2 ： 3、 v/v) で溶出して、 黄色油状物 （1. 3 3 g) を得た。
得られた油状物のテトラヒ ドロフラン （6m l ) およびメタノール （6m 1 ) 溶液に 1規定水酸化ナトリウム水 （4. Om l ) を加え、 5 0°〇下1時間 かき混ぜた。 反応混合物に 1規定塩酸 （4. Om l ) および食塩水 （1 0m
1 ) を加え、 酢酸ェチル （2 0m l X 2) で抽出した。 有機層を食塩水で洗浄 し、 乾燥 （Mg SO4) 後、 ろ過し、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一に付し、 酢酸ェチル一へキサン （6 ： 1、 v/v) で溶出し た。 得られた粗結晶を酢酸ェチルから再結晶し、 （2 _ { [ 1—イソプロピル — 5— （キノ リン一 2—ィルメ トキシ） 一 1 H—ピラゾール一 3—ィル] メ ト キシ } — 3—メ トキシフエニル） 酢酸を無色結晶 （0. 9 8 g、 収率 7 8%) として得た。 融点 8 4〜 8 5 °C。
実施例 1 0
3 - [3—イソプロポキシ一 1— (キノ リン一 2—ィルメチル） 一 1 H—ピ ラゾールー 5—ィル] プロパン一 1—オール （0. 6 4 g) 、 （2—ヒ ドロキ シ— 3—メ トキシフエエル） 酢酸メチル （0. 4 3 g) およびトリブチルホス フィン （ 1. 0 0m l ) のテトラヒ ドロフラン （ 3 0m l ) 溶液に 1 , 1， 一 ァゾジカルボ二ルジピペリジン （1. 00 g) を加え、 室温下 2時間かき混ぜ た。 反応混合物を濃縮し、 ジイソプロピルエーテルを加え、 析出した結晶をろ 過により除いた。 ろ液を濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一に付し、 酢酸ェチルーへキサン （2 ： 3、 v/v) で溶出して、 黄 色油状物 （ 1. 00 g) を得た。 得られた油状物のテトラヒ ドロフラン （6m l ) およびメタノール （6m 1 ) 溶液に 1規定水酸化ナトリウム水 （3. Om l ) を加え、 5 0°C下 2時間 かき混ぜた。 反応混合物に 1規定塩酸 （3. Om l ) および食塩水 （1 0m 1 ) を加え、 酢酸ェチル （1 5m l X 2) で抽出した。 有機層を食塩水で洗浄 し、 乾燥 （Mg S04) 後、 ろ過し、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一に付し、 酢酸ェチル—へキサン （4 : 1、 v/v) で溶出し た後、 酢酸ェチル—へキサンより再結晶し、 （2— { 3 - [3—イソプロポキ シ一 1— (キノ リン一 2 fルメチル） 一 1 H—ピラゾールー 5—ィル] プロ ポキシ } 一 3—メ トキシフエニル） 酢酸を無色結晶 （0. 7 0 g、 収率 7 0%) として得た。 融点 1 2 9〜： I 3 0°C。
実施例 1 1
3— [3—プロポキシ一 1一 （キノ リン一 2—ィルメチル） 一 1 H—ピラゾ ール一 5—ィル] プロパン一 1—オール （0. 6 3 g) 、 （2—ヒ ドロキシー 3—メ トキシフエニル） 酢酸メチル （0. 4 3 g) およびトリブチルホスフィ ン （ 1. 0 0m l ) のテトラヒ ドロフラン （30m l ) 溶液に 1 , 1， 一ァゾ ジカルボ二ルジピペリジン （1. O O g) を加え、 室温下 1時間かき混ぜた。 反応混合物を濃縮し、 ジイソプロピルエーテルを加え、 析出した結晶をろ過に より除いた。 ろ液を濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ フィ一に付し、 酢酸ェチル一へキサン （2 : 3、 v/v) で溶出して、 黄色油 状物 （0. 9 7 g) を得た。
得られた油状物のテトラヒ ドロフラン （6m l ) およびメタノール （6m 1 ) 溶液に 1規定水酸化ナトリウム水 （3. Om l ) を加え、 5 0°C下 2時間 かき混ぜた。 反応混合物に 1規定塩酸 （3. Om l ) および食塩水 （1 0m 1 ) を加え、 酢酸ェチル （1 5m l X 2) で抽出した。 有機層を食塩水で洗浄 し、 乾燥 （Mg S〇4) 後、 ろ過し、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一に付し、 鲊酸ェチル一へキサン （4 ： 1、 ν/ν) で溶出し た後、 酢酸ェチル—へキサンより再結晶し、 （3—メ トキシ一 2— { 3 - [3 一プロポキシ一 1— (キノリン— 2 _ィルメチル） 一 1 H—ピラゾール一 5— ィル] プロポキシ } フエニル） 酢酸を無色結晶 （0. 74 g、 収率 7 9 %) と して得た。 融点 9 7〜9 8°C。
実施例 1 2
[ 1—イソプロピル一 3— （キノ リン一 2—ィルメ トキシ） 一 1 H—ピラゾ ール _ 5—ィル] メタノール （0. 8 0 g) 、 （2—ヒ ドロキシ一 3—メ トキ シフエ二ル） 酢酸メチル （0. 5 8 g) およびトリブチルホスフィン （1. 3 m l ) のテ トラヒ ドロフラン （5 0m l ) 溶液に 1 , 1， 一ァゾジカルボニル ジピペリジン （ 1. 3 6 g) を加え、 室温下 2時間かき混ぜた。 反応混合物を 濃縮し、 ジイソプロピルエーテルを加え、 析出した結晶をろ過により除いた。 ろ液を濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 酢酸ェチルーへキサン （2 : 3、 v/ v) で溶出して、 黄色油状物 （1. 2 9 g) を得た。
得られた油状物のテトラヒ ドロフラン （6m 1 ) およびメタノール （6m 1 ) 溶液に 1規定水酸化ナトリウム水 （4. 5m l ) を加え、 5 0°C下 1時間 かき混ぜた。 反応混合物に 1規定塩酸 （4. 5m l ) および食塩水 （1 0m 1 ) を加え、 酢酸ェチル （2 0m l X 2) で抽出した。 有機層を食塩水で冼浄 し、 乾燥 （Mg SOj 後、 ろ過し、 濃縮した。 得られた粗結晶を酢酸ェチル から再結晶し、 { 2— [ 1—イソプロピル一 3— (キノリン一 2—ィルメ トキ シ） 一 1 H—ピラゾール一 5—ィルメ トキシ] 一 3—メ トキシフエ二ル} 酢酸 を無色結晶 （ 1. 0 1 g、 収率 8 1 %) として得た。 融点 1 6 3〜 1 6 4°C。 実施例 1 3
3— [ 1—ィソプロピル一 5― (キノリン一 2—ィルメ トキシ） 一 1 H—ピ ラゾーノレ一 3—ィノレ] プロパン一 1—オール （0. 5 9 g) 、 （2—ヒ ドロキ シ一 3—メ トキシフエ二ル） 酢酸メチル （0. 3 9 g) およびトリブチルホス フィン （ 0. 9 0m l ) のテトラヒ ドロフラン （ 3 0m l ) 溶液に 1， 1 ' — ァゾジカルボ二ルジピペリジン （0. 9 1 g) を加え、 室温下 2時間かき混ぜ た。 反応混合物を濃縮し、 ジイソプロピルエーテルを加え、 析出した結晶をろ 過により除いた。 ろ液を濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一に付し、 酢酸ェチルーへキサン （1 ： 1、 v/v ) で溶出して、 黄 色油状物 （0. 8 9 g) を得た。
得られた油状物のテトラヒ ドロフラン （6m l ) およびメタノール （6 m 1 ) 溶液に 1規定水酸化ナトリウム水 （3. Om l ) を加え、 5 0で下1時間 かき混ぜた。 反応混合物に 1規定塩酸 （3. Om l ) および食塩水 （1 0m 1 ) を加え、 酢酸ェチル （2 0m I X 2) で抽出した。 有機層を食塩水で洗浄 し、 乾燥 （Mg S04) 後、 ろ過し、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一に付し、 酢酸ェチル—へキサン （1 ： 8、 v/v) で溶出し て、 （2— { 3— [ 1一イソプロピル一 5— (キノリン一 2—ィルメ トキシ） — 1 H—ピラゾール— 3—ィル] プロポキシ } — 3—メ トキシフエニル） 酢酸 を黄色油状物 （0. 7 0 g、 収率 7 9 %) として得た。 ^-NMR (300 MHz, CDC13) δ : 1.46 (6 H, d, J = 7.0 Hz)， 2.04 (2 H, quintet, J = 6.4 Hz), 2.76 (2 H， t, J = 6.6 Hz), 3.67 (2 H， s)， 3.81 (3 H, s), 3.92 (2 H, t, J = 6.3 Hz), 4.57 (1 H， septet, J = 6.8 Hz) , 5.43 (2 H， s)， 5.47 (1 H, s), 6.77 - 7.04 (3 H, m)， 7.53 - 7.90 (4 H， m) , 8.12 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 8.24 (1 H， d, J = 8.4 Hz)。
実施例 1 4
3— [ 1—ィソプロピル一 3— (キノリン一 2—ィルメ トキシ） 一 1 H—ピ ラゾールー 5—ィル] プロパン一 1—オール （0. 6 0 g) 、 （2—ヒ ドロキ シ— 3—メ トキシフエ二ル） 酢酸メチル （0. 4 0 g) およびトリブチルホス フィン （0. 9 2m l ) のテ トラヒ ドロフラン （3 0m l ) 溶液に 1 , 1 ' — ァゾジカルボ二ルジピペリジン （0. 9 3 g) を加え、 室温下 1晚かき混ぜた ( 反応混合物を濃縮し、 ジイソプロピルエーテルを加え、 析出した結晶をろ過に より除いた。 ろ液を濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ フィ一に付し、 酢酸ェチルーへキサン （2 ： 3、 v/v) で溶出して、 黄色油 状物 （0. 9 1 g) を得た。
得られた油状物のテトラヒ ドロフラン （6m 1 ) およびメタノール （6m 1 ) 溶液に 1規定水酸化ナトリウム水 （3. Om l ) を加え、 5 0°C下 2時間 かき混ぜた。 反応混合物に 1規定塩酸 （3'. Om l ) および食塩水 （1 0m 1 ) を加え、 酢酸ェチル （2 5m I X 2) で抽出した。 有機層を食塩水で洗浄 し、 乾燥 （Mg SOj 後、 ろ過し、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一に付し、 酢酸ェチル一へキサン （6 ： 1、 v/v) で溶出し て、 （ 2— { 3— [ 1—ィソプロピル一 3 - (キノ リン一 2—ィルメ トキシ） _ 1 H—ピラゾール一 5—ィル] プロポキシ } 一 3—メ トキシフエニル） 酢酸 を黄色油状物 （0. 7 8 g、 収率 8 7%) として得た。 - NMR (300 MHz, CDC13) δ : 1.37 (6 H， d, J = 6.6 Hz), 2.09 (2 H, quintet, J = 6.9 Hz), 2.70 (2 H, t, J = 7.0 Hz), 3.74 (2 H, s)， 3.81 (3 H, s) , 4.04 (2 H, t, J = 6.7 Hz), 4.28 (1 H， septet, J = 6.5 Hz), 5.46 (2 H， s), 5.64 (1 H， s)， 6.80 - 7.08 (3 H, m) , 7.48 ― 7.85 (4 H, m) , 8.12 ― 8.24 (2 H, m)。
実施例 1 5
3 - [ 1一イソプロピル一 3— (キノ リン一 2—ィルォキシ） 一 1 H—ビラ ゾールー 5 _ィル] プロパン— 1—オール （0. 3 3 g) 、 （ 2—ヒ ドロキシ 一 3—メ トキシフエニル） 酢酸メチル （0. 24 g) およびトリプチルホスフ イン （0. 5 5 m l ) のテトラヒ ドロフラン （3 0m l ) 溶液に 1 , 1， 一ァ ゾジカルボ二ルジピペリジン （0. 5 6 g) を加え、 室温下 1晚かき混ぜた。 反応混合物を濃縮し、 ジイソプロピルエーテルを加え、 析出した結晶をろ過に より除いた。 ろ液を濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ フィ一に付し、 酢酸ェチル一へキサン （2 ： 3、 v/v) で溶出して、 黄色油 状物 （0. 5 1 g) を得た。 得られた油状物のテトラヒ ドロフラン （4m l ) およびメタノール （4m 1 ) 溶液に 1規定水酸化ナトリウム水 （1. 7m l ) を加え、 室温下 1晚かき 混ぜた。 反応混合物に 1規定塩酸 （2. Om l ) および食塩水 （1 0m l ) を 加え、 酢酸ェチル （2 0m l X 2) で抽出した。 有機層を食塩水で洗浄し、 乾 燥 （Mg S 04) 後、 ろ過し、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一に付し、 酢酸ェチルーへキサン （6 ： 1、 v/v) で溶出して、
(2— { 3 - [ 1—イソプロピル一 3— (キノ リン一 2—ィルォキシ） 一 1 H —ピラゾール一 5—ィル] プロポキシ } — 3—メ トキシフエ二ル） 酢酸を黄色 油状物 （0. 4 8 g、 収率 9 1 %) として得た。 -NMR (300 MHz, CDC13) δ : 1.51 (6 Η， d, J = 6.6 Hz), 2.18 (2 H, quintet, J = 6.4 Hz)，
2.93 (2 H, t, J = 6.7 Hz), 3.63 (2 H, s)， 3.83 (3 H, s), 4.12 (2 H: t, J = 6.1 Hz), 4.48 (1 H, septet, J = 6.6 Hz), 6.01 (1 H, s), 6.78 - 6.90 (2 H, m) , 7.01 (1 H, dd， J = 8.4, 7.4 Hz), 7.15 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 7.36 - 7.47 (1 H, m) , 7.54 ― 7.78 (2 H, m) , 7.91 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 8.11 (1 H, d, J = 8.8 Hz)。
実施例 1 6
3 - [ 1— (2 , 4—ジクロロベンジル） 一 3—イソプロポキシ一 1 H—ピ ラゾール一 5—ィル] プロパン一 1—オール （0. 5 0 g) 、 （2—ヒ ドロキ シ一 3—メ トキシフエ二ル） 酢酸メチル （0. 3 3 g) およびトリプチルホス フィン （0. 7 5m l ) のテ トラヒ ドロフラン （4 0m l ) 溶液に 1， 1 ' — ァゾジカルボ二ルジピペリジン （0. 7 6 g) を加え、 室温下 1晚かき混ぜた, 反応混合物を濃縮し、 ジイソプロピルエーテルを加え、 析出した結晶をろ過に より除いた。 ろ液を濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ フィ一に付し、 酢酸ェチル一へキサン （1 ： 3、 v/v) で溶出して、 黄色油 状物 （0. 7 2 g) を得た。
得られた油状物のテトラヒ ドロフラン （6m l ) およびメタノール （6m 1 ) 溶液に 1規定水酸化ナトリウム水 （2. 3m l ) を加え、 室温下 1晚かき 混ぜた。 反応混合物に 1規定塩酸 （2. 5 m l ) および食塩水 （1 0m l ) を 加え、 酢酸ェチル （20m l X 2) で抽出した。 有機層を食塩水で洗浄し、 乾 燥 （Mg S 04) 後、 ろ過し、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一に付し、 酢酸ェチルーへキサン （1 ： 1、 vZv) で溶出して、 (2 - { 3 - [ 1 - (2 , 4ージクロ口ベンジル） 一 3—イソプロポキシ一 1 H—ピラゾ一ル一 5 _ィル] プロポキシ } 一 3—メ トキシフエニル） 酢酸を黄 色油状物 （ 0. 7 0 g、 収率 q u a n t . ) として得た。 . NMR (300 MHz, CDC13) δ : 1.33 (6 H， d, J = 6.0 Hz), 1.90 - 2.08 (2 H， m) , 2.66 (2 H, t, J = 7.7 Hz), 3.61 (2 H， s)， 3.78 (3 H， s), 3.99 (2 H, t, J = 6.3 Hz), 4.70 (1 H， septet, J = 6.1 Hz), 5.18 (2 H， s) , 5.58 (1 H, s), 6.57 (1 H， d, J = 8.4 Hz), 6.76 ― 6.90 (2 H, m) , 7.00 (1 H, dd: J = 8.2, 7.4 Hz), 7.11 (l H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 7.34 (1 H, d, J = 2.2 Hz)。
実施例 1 Ί
3 - { 1 - [ 1— (2， 4—ジクロロフエニル） ェチル] — 3—イソプロボ キシ— 1 H—ピラゾ一ル一 5—ィル } プロパン一 1一オール （0. 5 0 g) 、 (2—ヒ ドロキシ一 3—メ トキシフエニル） 酢酸メチル （0. 34 g) および トリブチノレホスフィン （0. 7 3m l ) のテドラヒ ドロフラン （40m l ) 溶液に 1， 1 ' 一ァゾジカルボ二ルジピペリジン （0. 7 4 g) を加え、 室温 下 2時間かき混ぜた。 反応混合物を濃縮し、 ジイソプロピルエーテルを加え、 析出した結晶をろ別した。 ろ液を濃縮し、 残留物をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一に付し、 酢酸ェチルーへキサン （1 ： 6、 vZv) で溶出して、 無 色油状物 （0. 6 8 g) を得た。
得られた油状物のテトラヒ ドロフラン （6m l ) およびメタノール （6m 1 ) 溶液に 1規定水酸化ナトリウム水 （2. 3m l ) を加え、 室温下 1晚かき 混ぜた。 反応混合物に 1規定塩酸 （2. 3m l ) および食塩水 （1 0m l ) を 加え、 酢酸ェチル （2 0m l X 2) で抽出した。 有機層を食塩水で洗浄し、 乾 燥 （Mg S 04) 後、 ろ過し、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一に付し、 酢酸ェチル一へキサン （1 ： 1、 vZv) で溶出して、
[2— （3— { 1 - [ 1— (2, 4—ジクロロフエニル） ェチル] — 3—イソ プロポキシ一 1 H—ピラゾール一 5—ィル } プロポキシ） 一 3—メ トキシフエ ニル] 酢酸を無色油状物 （0. 6 3 g、 収率 8 0%) として得た。 - NMR (300 MHz, CDC13) δ ： 1.37 (6 Η, d, J = 6.0 Hz), 1.78 (3 H, d, J = 6.9 Hz), 1.82 - 2.00 (2 H, m)， 2.44 - 2.80 (2 H， m) , 3.64 (2 H, s) 3.80 (3 H, s), 3.90 - 4.03 (2 H， m) , 4.66 (1 H, septet, J = 6.2 Hz), 5.53 (1 H, s)， 5.68(1 H ， q, J = 7.0 Hz), 6.78 - 6.90 (2 H， m)， 6.97 - 7.36 (4 H， m)。
実施例 1 8
3 - [3—イソプロポキシ一 1— (ピリジン一 2—ィルメチル） 一 1 H—ピ ラゾーノレ _ 5—ィノレ] プロパン一 1—ォーノレ （0. 4 5 g) 、 （2—ヒ ドロキ シ一 3—メ トキシフエニル） 酢酸メチル （0. 3 8 g) およびトリブチルホス フィン （0. 8 0m l ) のテ トラヒ ドロフラン （40m l ) 溶液に 1 , 1 ' — ァゾジカルボ二ルジピペリジン （0. 8 1 g) を加え、 室温下 2時間かき混 ぜた。 反応混合物を濃縮し、 ジイソプロピルエーテルを加え、 析出した結晶を ろ別した。 ろ液を濃縮し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付 し、 酢酸ェチル一へキサン （ 1 : 6、 v/v) で溶出して、 黄色油状物 （0. 5 7 g) を得た。
得られた油状物のテトラヒ ドロフラン （4m l ) およびメタノール （4m 1 ) 溶液に 1規定水酸化ナトリウム水 （2. Om l ) を加え、 50°C下 2時間 かき混ぜた。 反応混合物に 1規定塩酸 （2. Om l ) および食塩水 （1 0m 1 ) を加え、 酢酸ェチル （2 0m I X 2) で抽出した。 有機層を食塩水で洗浄 し、 乾燥 （Mg S04) 後、 ろ過し、 濃縮し、 （2— { 3 - [3—イソプロボ キシ一 1 _ (ピリジン一 2—ィルメチル） 一 1 H—ピラゾール一 5—ィル] プ 口ポキシ } — 3—メ トキシフユニル） 酢酸を無色油状物 （0. 6 3 g、 収率 8 0%) として得た。 NMR (300 MHz, CDC13) δ : 1.37 (6 H, d, J = 6.0 Hz), 1.78 (3 H， d, J = 6.9 Hz), 1.82 - 2.00 (2 H， m) , 2.44 - 2.80 (2 H, m), 3.64 (2 H， s)， 3.80 (3 H， s), 3.90 - 4.03 (2 H, m)， 4.66 (1 H， septet, J = 6.2 Hz), 5.53 (1 H, s)， 5.68 (1 H, q, J = 7.0 Hz), 6.78 - 6.90 (2 H, m)， 6.97 - 7.36 (4 H， m)。
実施例 1 9
3— { 1 - [ 1— (2, 4—ジクロロフエニル） ェチル] — 3—プロポキシ 一 1 H—ピラゾールー 5—ィル } プロパン— 1—オール （0. 44 g) 、 （2 —ヒ ドロキシ一 3—メ トキシフエニル） 酢酸メチル （0. 3 1 g) およびト リ ブチルホスフィン （0. 6 5m l ) のテ トラヒ ドロフラン （3 0m l ) 溶液に 1， 1 ' —ァゾジカルボ二ルジピペリジン （0. 6 6 g) を加え、 室温下 2時 間かき混ぜた。 反応混合物を濃縮し、 ジイソプロピルエーテルを加え、 析出し た結晶をろ別した。 ろ液を濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一に付し、 酢酸ェチル一へキサン （1 ： 5、 v/v) で溶出して、 黄色油状物 （0. 5 6 g) を得た。
得られた油状物のテトラヒ ドロフラン （4m l ) およびメタノール （4 m 1 ) 溶液に 1規定水酸化ナトリウム水 （2. Om l ) を加え、 5 0°C下 2時間 かき混ぜた。 反応混合物に 1規定塩酸 （2. Om l ) および食塩水 （1 0m 1 ) を加え、 酢酸ェチル （2 0m I X 2) で抽出した。 有機層を食塩水で洗浄 し、 乾燥 （Mg S 04) 後、 ろ過し、 濃縮し、 [2— （3— { 1— [ 1 - ( 2 , 4ージクロ口フエニル） ェチル] — 3—プロポキシ一 1 H—ピラゾールー 5— ィル } プロボキシ） 一 3—メ トキシフエニル] 酢酸を無色油状物 （0. 5 0 g、 収率 7 4%) として得た。 -NMR (300 MHz, CDC13) δ : 1.03 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 1.70 - 2.00 (7 H, m)， 2.42 - 2.85 (2 H， m) , 3.63 (2 H, s), 3.79 (3 H, s)， 3.90 一 4.10 (4 H, m), 5.55 (1 H, s), 5.68 (1 H, q, J = 6.9 Hz), 6.77 - 6.88 (2 H， m)， 6.95 - 7.33 (5 H, m)。
実施例 2 0 3— ( 1—べンジルー 3—イソプロポキシ一 1 H—ピラゾールー 5—ィル） プロパン一 1—オール （0. 7 7 g) 、 （2—ヒ ドロキシー 3—メ トキシフエ ニル） 酢酸メチル （0. 6 5 g) およびトリブチルホスフィン （ 1. 4 2m 1 ) のテトラヒ ドロフラン （4 0m l ) 溶液に 1， 1， 一ァゾジカルボニルジ ピぺリジン （1. 4 3 g) を加え、 室温下 2時間かき混ぜた。 反応混合物を濃 縮し、 ジイソプロピルエーテルを加え、 析出した結晶をろ別した。 ろ液を濃縮 して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 酢酸ェチ ルーへキサン ： 5、 v/v) で溶出して、 無色油状物 （1. 2 8 g) を得 た。
得られた油状物のテトラヒ ドロフラン （6m l ) およびメタノール （6m 1 ) 溶液に 1規定水酸化ナトリウム水 （4. 5m l ) を加え、 室温下 1晚かき 混ぜた。 反応混合物に 1規定塩酸 （4. 5m l ) および食塩水 （1 0m l ) を 加え、 酢酸ェチル （2 5m I X 2) で抽出した。 有機層を食塩水で洗浄し、 乾 燥 （Mg S04) 後、 ろ過し、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一に付し、 酢酸ェチルーへキサン （2 : 1、 v/v) で溶出して、
{ 2 - [3 - ( 1一ベンジル一 3—イソプロポキシ一 1 H—ピラゾール一 5— ィル） プロボキシ] — 3—メ トキシフエ二ル} 酢酸を淡黄色油状物 （1. 0 9 g、 収率 8 9 %) として得た。 -NMR (300 MHz, CDC13) δ : 1.33 (6 Η, d, J = 6.0 Hz), 1.90 ― 2.00 (2 H， m) , 2.65 (2 H， t， J = 7.8 Hz), 3.60 (2 H， s), 3.77 (3 H, s) , 3.96 (2 H, t, J = 6.2 Hz), 4.69 (1 H， septet, J = 6.1 Hz), 5.14 (2 H, s)， 5.52 (1 H, s)， 6.76 - 6.86 (2 H, m), 6.95 - 7.10 (3 H, m) , 7.15 - 7.30 (3 H, m)。
実施例 2 1
3— [3—イソプロポキシ一 1一 （2—メチルベンジル） 一 1 H—ピラゾー ノレ一 5—ィル] プロパン一 1—オール （0. 7 8 g) 、 （2—ヒ ドロキシー 3 ーメ トキシフエ二ル） 酢酸メチル （0. 5 8 g) およびトリブチルホスフィン ( 1. 3 5 m 1 ) のテトラヒ ドロフラン （5 Om 1 ) 溶液に 1 , 1 > —ァゾジ カルボ二ルジピペリジン （1. 3 6 g) を加え、 室温下 2時間かき混ぜた。 反 応混合物を濃縮し、 ジイソプロピルエーテルを加え、 析出した結晶をろ別した。 ろ液を濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムク口マトグラフィ一に付し、 酢酸ェチルーへキサン （1 : 3、 v/ v) で溶出して、 無色油状物 （1. 0 2 g) を得た。
得られた油状物のテトラヒ ドロフラン （6m l ) およびメタノール （6m 1 ) 溶液に 1規定水酸化ナトリウム水 （4. l m l ) を加え、 5 0°C下 2時間 かき混ぜた。 反応混合物に 1規定塩酸 （4. 5m l ) および食塩水 （1 0m 1 ) を加え、 酢酸ェチル （2 0m l X 2) で抽出した。 有機層を食塩水で洗净 し、 乾燥 （Mg S04) 後、 ろ過し、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一に付し、 酢酸ェチルーへキサン （2 ： 1、 v/v) で溶出し て、 （2— { 3— [3 _イソプロポキシ _ 1— (2—メチルベンジル） 一 1 H —ピラゾール一 5—ィル] プロポキシ } — 3—メ トキシフエ二ル） 酢酸を無色 油状物 （0. 9 4 g、 収率 7 8%) として得た。 NMR (300 MHz, CDC13) δ : 1.33 (6 Η, d, J = 6.2 Hz), 1.90 - 2.06 (2 H, m), 2.29 (3 H, s)， 2.62 (2 H, t， J = 7.7 Hz), 3.58 (2 H， s)， 3.77 (3 H, s)， 3.97 (2 H, t, J = 6.2 Hz), 4.71 (1 H, septet, J = 6.2 Hz) , 5.13 (2 H, s), 5.56 (1 H， s), 6.53 (1 H, d, J = 6.6 Hz), 6.76 - 6.87 (2 H, m) , 6.94 - 7.16 (4 H, m)。
実施例 2 2
3 - [ 1— (2， 4—ジクロロベンジル） 一 3—イソプロポキシ一 1 H—ピ ラゾーノレ一 5—ィル] プロパン一 1ーォーノレ （0. 5 0 g) 、 （1—ェチノレ一 3—ヒ ドロキシ一 1 H—ピラゾール一 4—ィル） 酢酸メチル （0. 30 g) お よびトリブチルホスフィン （0. 7 5m l ) のテトラヒ ドロフラン （3 0m 1 ) 溶液に 1， 1， 一ァゾジカルボ二ルジピペリジン （0. 7 6 g) を加え、 室温下 2時間かき混ぜた。 反応混合物を濃縮し、 ジイソプロピルエーテルを加 え、 析出した結晶をろ別した。 ろ液を濃縮して得られた残留物をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチルーへキサン （ 1 ： 3、 v/v) で 溶出して、 無色油状物 （0. 7 7 g) を得た。
得られた油状物のテトラヒ ドロフラン （6m l ) およびメタノール （6m 1 ) 溶液に 1規定水酸化ナトリウム水 （2. 5m l ) を加え、 5 0°〇下1時間 かき混ぜた。 反応混合物に 1規定塩酸 （2'. 5m l ) および食塩水 （1 0m 1 ) を加え、 酢酸ェチル （20m I X 2) で抽出した。 有機層を食塩水で洗浄 し、 乾燥 （Mg S O4) 後、 ろ過し、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一に付し、 酢酸ェチル一へキサン （1 ： 5、 v/v) で溶出し て、 （3— { 3— [ 1— （2， 4ージクロ口ベンジル） 一 3—イソプロポキシ — 1 H—ピラゾール一 5—ィル] プロポキシ } — 1—ェチル— 1 H—ピラゾー ノレ一 4— Tル） 酢酸を無色油状物 （0. 5 6 g、 収率 7 3 %) として得た。 ^-NMR (300 MHz, CDC13) δ : 1.33 (6 Η， d, J = 5.8 Hz), 1.39 (3 H， t: J = 7.3 Hz) , 1.90 ― 2.07 (2 H, m) , 2.60 (2 H, t, J = 7.7 Hz)， 3.34 (2 H， s), 3.94 (2 H, q, J = 7.3 Hz), 4.16 (2 H， t， J = 6.1 Ήζ) , 4.69 (1 H, septet, J = 6.2 Hz), 5.15 (2 H, s), 5.57 (1 H, s) , 6.55 (1 H， d, J = 8.4 Hz), 7.09 (1 H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 7.34 (1 H, d, J = 2.2 Hz)。
実施例 2 3
3— [ 1 - ( 2， 4—ジクロ口ベンジル） 一 3—イソプロポキシ一 1 H—ピ ラゾール— 5—ィル] プロパン一 1 _オール （0. 5 0 g) 、 （3—エトキシ — 2—ヒ ドロキシフエニル） 酢酸メチル （0. 3 4 g) およびトリプチルホス フィン （0. 7 3m l ) のテ トラヒ ドロフラン （40m l ) 溶液に 1 , 1 ' — ァゾジカルボ二ルジピペリジン （0. 7 4 g) を加え、 室温下 1晚かき混ぜ た。 反応混合物を濃縮し、 ジイソプロピルエーテルを加え、 析出した結晶をろ 別した。 ろ液を濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一に付し、 酢酸ェチル—へキサン （1 : 4、 v/v) で溶出して、 黄色油状物 を得た。 得られた油状物のテトラヒ ドロフラン （6m l ) およびメタノール （6m 1 ) 溶液に 1規定水酸化ナトリウム水 （2. Om l ) を加え、 5 0で下1時間 かき混ぜた。 反応混合物に 1規定塩酸 （2. Om l ) および食塩水 （1 0m 1 ) を加え、 酢酸ェチル （1 5m l X 2) で抽出した。 有機層を食塩水で洗浄 し、 乾燥 （Mg SOj 後、 ろ過し、 濃縮した。 得られた粗結晶を酢酸ェチル 一へキサンから再結晶し、 （2— { 3 - [ 1— (2, 4—ジクロ口ベンジル） 一 3—イソプロポキシ一 1 H—ビラ：/ール一 5—ィル] プロポキシ } _ 3—ェ トキシフ ニル） 酢酸を無色結晶 （0. 6 1 g、 収率 8 0 %) として得た。 融 点 1 3 2〜； I 3 3 °C。
実施例 24
3 - [ 1— (2, 4—ジクロ口ベンジル） 一 3—イソプロポキシ一 1 H—ピ ラゾ一ルー 5—ィル] プロパン一 1一オール （0. 5 0 g) 、 （2—ヒ ドロキ シ一 3—メチルフエニル） 酢酸メチル （0. 2 9 g) およびトリプチルホスフ イン （ 0. 7 3m l ) のテトラヒ ドロフラン （4 0m l ) 溶液に 1， 1 ' ーァ ゾジカルボ二ルジピペリジン （0. 7 4 g) を加え、 室温下 1晚かき混ぜた, 反応混合物を濃縮し、 ジイソプロピルエーテルを加え、 析出した結晶をろ別し た。 ろ液を濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムク口マトグラフィ一に 付し、 酢酸ェチルーへキサン （1 ： 4、 v/v) で溶出して、 黄色油状物を得 た。
得られた油状物のテトラヒ ドロフラン （6m l ) およびメタノール （6 m
1 ) 溶液に 1規定水酸化ナトリウム水 （2. Om l ) を加え、 5 0で下1時間 かき混ぜた。 反応混合物に 1規定塩酸 （2. Om l ) および食塩水 （1 0m 1 ) を加え、 酢酸ェチル （1 5m l X 2) で抽出した。 有機層を食塩水で洗浄 し、 乾燥 （Mg S Oj 後、 ろ過し、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一に付し、 酢酸ェチル一へキサン （1 ： 1、 V//v) で溶出し た。 得られた結晶を酢酸ェチル一へキサンから再結晶し、 （2— { 3 - [ 1 - (2， 4ージクロ口ベンジル） 一 3 _イソプロポキシ一 1 H—ピラゾールー 5 一ィル] プロボキシ 一 3—メチルフエニル） 酢酸を無色結晶 （0. 1 2 g、 収率 1 6 %) として得た。 融点 7 0〜 7 1 °C。
実施例 2 5
3 - [ 1一 （2, 4—ジクロロベンジル） 一 3— (メ トキシメ トキシ） 一 1 H—ピラゾーノレ一 5—ィノレ] プロパン一 1—ォ一ノレ （3. 0 0 g) 、 （ 2—ヒ ドロキシ一 3—メ トキシフエニル） 酢酸メチル （ 1. 8 8 g) およびトリブチ ルホスフィン （4. 3 3m l ) のテトラヒ ドロフラン （ 1 5 0m l ) 溶液に 1， 1 ' 一ァゾジカルボ二ルジピペリジン （4. 3 9 g) を加え、 室温下 2時間か き混ぜた。 反応混合物を濃縮し、 ジイソプロピルエーテルを加え、 析出した結 晶をろ別した。 ろ液を濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一に付し、 酢酸ェチルーへキサン （1 ： 2、 v/v) で溶出して、 （2 ― { 3 - [ 1— (2， 4ージクロ口ベンジル） 一 3— (メ トキシメ トキシ） 一 1 H—ピラゾールー 5—ィル] プロポキシ } 一 3—メ トキシフエニル） 酢酸メ チルを黄色油状物 （4. 3 4 g、 収率 9 5 %) として得た。 - NMR (300 MHz, CDC13) δ ： 1.95 — 2.07 (2 Η, m)， 2.68 (2 H, t, J = 7.7 Hz), 3.52 (3 H， s), 3.60 (2 H， s), 3.63 (3 H， s) , 3.79 (3 H， s) , 3.98 (2 H, t, J = 6.2 Hz), 5.21 (2 H, s), 5.22 (2 H, s), 5.72 (1 H， s) , 6.60 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 6.77 - 6.85 (2 H， m), 6.99 (1 H， t, J = 7.8 Hz), 7.13 (1 H, dd， J = 8.4， 2.1 Hz), 7.35 (1 H, d, J = 2.4 Hz)。
実施例 2 6
(2— { 3 - [ 1 - (2， 4—ジクロロベンジル） 一 3—ヒ ドロキシ一 1 H ーピラゾール一 5—ィル] プロポキシ } 一 3—メ トキシフエニル） 酢酸メチル (0. 6 0 g) 、 エタノール （0. 1 2 g) およびトリブチルホスフィン （0. 6 2m l ) のテトラヒ ドロフラン （3 0m l ) 溶液に 1， 1 ' —ァゾジカルボ 二ルジピペリジン （0. 6 3 g) を加え、 室温下 2晚かき混ぜた。 反応混合物 を濃縮し、 ジイソプロピルエーテルを加え、 析出した結晶をろ別した。 ろ液を 濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムク-ロマトグラフィ一に付し、 酢酸 ェチルーへキサン （ 1 : 4、 v/v) で溶出して、 無色油状物 （0. 5 9 g) を得た。 ， 得られた油状物のテトラヒ ドロフラン （6m l ) およびメタノール （6m 1 ) 溶液に 1規定水酸化ナトリウム水 （2. 5m l ) を加え、 室温下 1晚かき 混ぜた。 反応混合物に 1規定塩酸 （2. 5 m l ) および食塩水 （1 0m l ) を 加え、 酢酸ェチル （ 1 5 m l X 2) で抽出した。 有機層を食塩水で洗浄し、 乾 燥 （Mg S Oj 後、 ろ過し、 濃縮した。 得られた粗結晶を酢酸ェチルーへキ サンから再結晶し、 （2— { 3 - [ 1 - ( 2， 4—ジクロロベンジル） 一 3— エトキシー 1 H—ピラゾールー 5—ィル] プロポキシ } 一 3—メ トキシフエ二 ノレ） 酢酸を無色結晶 （0. 5 3 g、 収率 8 5%) として得た。 融点 1 0 9〜 1 1 0 °C。
実施例 2 7
(2— { 3 - [ 1— (2, 4—ジクロロベンジル） 一 3—ヒ ドロキシー 1 H ーピラゾールー 5—ィル] プロポキシ } — 3—メ トキシフエ二ル） 酢酸メチル (0. 6 0 g) 、 ブタノール （0. 1 4 g) およびトリブチルホスフィ ン （0. 6 2m 1 ) のテ トラヒ ドロフラン （ 3 0m 1 ) 溶液に 1 , 1 ' —ァゾジカルボ 二ルジピペリジン （0. 6 3 g) を加え、 室温下 2晚かき混ぜた。 反応混合物 を濃縮し、 ジイソプロピルエーテルを加え、 析出した結晶をろ別した。 ろ液を 濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 酢酸 ェチルーへキサン （1 : 4、 v/v) で溶出して、 無色油状物を得た。
得られた油状物のテトラヒ ドロフラン （6m l ) およびメタノール （6m 1 ) 溶液に 1規定水酸化ナトリウム水 （2. 5m 1 ) を加え、 室温下 1晚かき 混ぜた。 反応混合物に 1規定塩酸 （2. 5 m l ) および食塩水 （1 0m l ) を 加え、 酢酸ェチル （ 1 5 m l X 2) で抽出した。 有機層を食塩水で洗浄し、 乾 燥 （Mg S Oj 後、 ろ過し、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一に付し、 酢酸ェチルーへキサン （1 : 1、 vZv) で溶出して、 (2— { 3 - [3—ブトキシ一 1— (2， 4—ジクロロベンジル） 一 1 H—ピ ラゾールー 5—ィル] プロポキシ } — 3—メ トキシフエニル） 酢酸を淡黄色油 状物 （0. 5 7 g、 収率 8 5%) として得た。 - NMR (300 MHz, CDC13) ,
5 ： 0.95 (3 Η， t, J = 7.1 Hz), 1.35 - 1.57 (2 H, m)， 1.64 - 1.82 (2 H, m), 1.90 - 2.10 (2 H, m)， 2.65 (3 H, t, J = 7.7 Hz), 3.60 (2 H， s), 3.78 (3 H, s)， 3.98 (2 H, t, J ='6.2 Hz), 4.09 (2 H, t, J = 6.6 Hz), 5.19 (2 H, s)， 5.59 (1 H， s)， 6.55 (1 H, d， J = 8.4 Hz), 6.76 - 6.90 (2 H， m)， 7.00 (1 H， dd， J = 8.5, 7.3 Hz), 7.11 (1 H, dd, J = 8.3， 1.9 Hz) , 7.34 (1 H, d, J = 1.8 Hz)。
実施例 2 8
(2 - { 3 - [ 1 - (2, 4ージクロ口ベンジル） 一 3—ヒ ドロキシ一 1 H
—ピラゾールー 5—ィル] プロポキシ } 一 3—メ トキシフエニル） 酢酸メチル (0. 6 0 g) 、 メタノール （0. 0 8 g) およびト リブチルホスフィン （0.
6 2m l ) のテトラヒ ドロフラン （3 0m l ) 溶液に 1 , 1， 一ァゾジカルボ 二ルジピペリジン （0. 6 3 g) を加え、 室温下 2晚かき混ぜた。 反応混合物 を濃縮し、 ジイソプロピルエーテルを加え、 析出した結晶をろ別した。 ろ液を 濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 酢酸 ェチルーへキサン （1 ： 4、 v/v) で溶出して、 無色油状物 （0. 5 9 g) を得た。
得られた油状物のテトラヒ ドロフラン （6m l ) およびメタノール （6m 1 ) 溶液に 1規定水酸化ナトリウム水 （2. 5m l ) を加え、 室温下 1晚かき 混ぜた。 反応混合物に 1規定塩酸 （2. 5m.l ). および食塩水 （1 0m l ) を 加え、 酢酸ェチル （ 1 5m l X 2) で抽出した。 有機層を食塩水で洗浄し、 乾 燥 （Mg S 04) 後、 ろ過し、 濃縮した。 得られた粗結晶を酢酸ェチル一^ ^キ サンから再結晶し、 （2— { 3 - [ 1 - (2, 4—ジクロロベンジル） 一 3— メ トキシ一 1 H—ピラゾール一 5—ィル] プロポキシ } — 3—メ トキシフエ二 ノレ） 酢酸を無色結晶 （0. 4 7 g、 収率 7 5%) として得た。 融点 1 1 1〜 1 1 2°C。 実施例 2 9
3— [ 1— ( 2, 4—ジクロロベンジル） 一 3—イソプロポキシ一 1 H—ピ ラゾーノレ一 5—ィル] プロパン一 1—ォ一ノレ （0. 6 0 g) 、 （3—ェチノレ一 2—ヒ ドロキシフエニル） 酢酸メチル （0. 3 7 g) およびトリブチルホスフ イン （0. 8 7m l ) のテトラヒ ドロフヲン （4 0m l ) 溶液に 1 , 1， 一ァ ゾジカルボ二ルジピペリジン （0. 8 8 g) を加え、 室温下 1晚かき混ぜた。 反応混合物を濃縮し、 ジイソプロピルエーテルを加え、 析出した結晶をろ別し た。 ろ液を濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに 付し、 酢酸ェチル一へキサン （1 ： 4、 v/v) で溶出して、 黄色油状物を得 た。
得られた油状物のテトラヒ ドロフラン （6m l ) およびメタノール （6m 1 ) 溶液に 1規定水酸化ナトリウム水 （2. Om l ) を加え、 50°〇下1時間 かき混ぜた。 反応混合物に 1規定塩酸 （2. Om l ) および食塩水 （1 0m 1 ) を加え、 酢酸ェチル （ 1 5m l X 2) で抽出した。 有機層を食塩水で洗浄 し、 乾燥 （Mg SO4) 後、 ろ過し、 濃縮した。 得られた粗結晶を酢酸ェチル 一へキサンから再結晶し、 （2— { 3 - [ 1 - ( 2， 4—ジクロロベンジル） — 3—イソプロポキシ一 1 H—ピラゾール一 5—ィル] プロポキシ } — 3—ェ チルフエニル） 酢酸を無色結晶 （0. 64 g、 収率 7 2%) として得た。 融点 9 8〜 9 9 °C。
実施例 3 0
( 2 - { 3 - [ 1— ( 2 , 4—ジクロロベンジル） 一 3—ヒ ドロキシ一 1 H ーピラゾール一 5—ィル] プロポキシ } 一 3—メ トキシフエエル） 酢酸メチル (0. 6 0 g) 、 2—メチルプロパン一 1—オール （0. 1 4 g) およびトリ プチルホスフィン （0. 6 2m l ) のテトラヒ ドロフラン （3 0m l ) 溶液に 1 , 1， 一ァゾジカルボ二ルジピペリジン （0. 6 3 g) を加え、 室温下 2晚 かき混ぜた。 反応混合物を濃縮し、 ジイソプロピルエーテルを加え、 析出した 結晶をろ別した。 ろ液を濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一に付し、 酢酸ェチルーへキサン （1 ： 4、 vZv) で溶出して、 無 色油状物を得た。
i 得られた油状物のテトラヒ ドロフラン （6m l ) およびメタノール （6 m 1 ) 溶液に 1規定水酸 ナトリウム水 （2. 5m 1 ) を加え、 室温下 1晚かき 混ぜた。 反応混合物に 1規定塩酸 （2. 5m l ) および食塩水 （1 0m l ) を 加え、 酢酸ェチル （ 1 5m l X 2) で抽出した。 有機層を食塩水で洗浄し、 乾 燥 （Mg S Oj 後、 ろ過し、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一に付し、 酢酸ェチルーへキサン （1 ： 1、 vZv) で溶出して、 ( 2— { 3— [ 1— ( 2， 4ージクロ口ベンジル） 一 3—イソブトキシ一 1 H —ピラゾールー 5—ィル] プロポキシ } — 3—メ トキシフエニル） 酢酸を無色 油状物 （0. 44 g、 収率 6 5%) として得た。 LH-NMR (300 MHz, CDC13) δ ： 1.00 (6 Η， d, J = 6.8 Hz), 1.90 - 2.13 (3 H, m) , 2.65 (3 H， t, J = 7.7 Hz), 3.61 (2 H, s), 3.78 (3 H, s)， 3.86 (2 H, t, J = 6.6 Hz), 3.99 (2 H, t, J = 6.3 Hz), 5.19 (2 H, s)， 5.60 (1 H, s) , 6.55 (1 H, d， J = 8.4 Hz), 6.77 - 6.88 (2 H， m) , 7, 00 (1 H， dd, J = 8.0: 7.6 Hz), 7.11 (1 H, dd, J = 8.4， 2.2 Hz), 7.34 (1 H， d, J = 1.8 Hz；)。
実施例 3 1
3 - [1— (2， 4—ジクロロベンジル） 一 3—イソプロポキシ一 1 H—ピ ラゾール一 5—ィル] プロパン一 1—オール （ 1. 0 0 g) 、 （2—ォキソ一 1 , 2—ジヒ ドロピリジン一 3—ィル） 酢酸メチル （0. 5 O g) およびトリ ブチルホスフィン （2. 2 0m l ) のテトラヒ ドロ.フラン （8 0m l ) 溶液に 1， 1 ' —ァゾジカルボ二ルジピペリジン （2. 20 g) を加え、 室温下 1晚 かき混ぜた。 反応混合物を濃縮し、 ジイソプロピルエーテルを加え、 析出した 結晶をろ別した。 ろ液を濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一に付し、 酢酸ェチルーへキサン （1 ： 3、 v/ v) で溶出して、 無 色油状物 （0. 8 6 g) を得た。 得られた油状物のテトラヒ ドロフラン （8m l ) およびメタノール （8m 1 ) 溶液に 1規定水酸化ナトリウム水 （4. Om l ) を加え、 5 0°C下 2時間 かき混ぜた。 反応混合物に 1規定塩酸 （4. Om l ) および食塩水 （1 0m 1 ) を加え、 酢酸ェチル （20m l X 2) で抽出した。 有機層を食塩水で洗浄 し、 乾燥 （Mg S04) 後、 ろ過し、 濃縮した。 得られた粗結晶を酢酸ェチル 一へキサンから再結晶し、 （2— { 3 - [ 1— ( 2, 4—ジクロロベンジル） — 3 _イソプロポキシ一 1 H—ピラゾールー 5—ィル] プロポキシ } ピリジン — 3—ィル） 酢酸を無色結晶 （0. 8 1 8、 収率5 8 %) として得た。 融点 8 8〜 9 0。C。
実施例 3 2
3 - [ 1— (2， 4—ジクロ口べンジノレ） 一 3—イソプロポキシ一 1 H—ピ ラゾール一 5—ィル] プロパン一 1—オール （0. 5 0 g) 、 （3—ヒ ドロキ シ— 1—メチル— 1 H—ピラゾールー 4—ィル） 酢酸メチル （0. 2 7 g) お よびトリブチルホスフィン （0. 7 3m l ) のテ トラヒ ドロフラン （3 0m 1 ) 溶液に 1， 1 ' 一ァゾジカルボ二ルジピペリジン （0. 7 4 g) を加え、 50°C下 1時間かき混ぜた。 反応混合物を濃縮し、 ジイソプロピルエーテルを 加え、 析出した結晶をろ別した。 ろ液を濃縮して得られた残留物をシリカゲル カラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチルーへキサン （2 ： 3、 v/v) で溶出して、 黄色油状物 （0. 6 3 g) を得た。
得られた油状物のテトラヒ ドロフラン （6m l ) およびメタノール （6 m
1 ) 溶液に 1規定水酸化ナトリウム水 （2 0m l ) を加え、 5 0°〇下1時間か き混ぜた。 反応混合物に 1規定塩酸 （20m l ) および食塩水 （1 0m l ) を 加え、 酢酸ェチル （20m l X 2) で抽出した。 有機層を食塩水で洗浄し、 乾 燥 （Mg S04) 後、 ろ過し、 濃縮した。 得られた粗結晶を酢酸ェチルーへキ サンから再結晶し、 （3— { 3 - [ 1 - (2, 4—ジクロ口ベンジル） 一 3— イソプロポキシ一 1 H—ピラゾール一 5—ィル] プロポキシ } 一 1—メチルー 1 H—ピラゾール— 4—ィル） 酢酸を無色結晶 （0. 54 g、 収率 7 3 %) と して得た。 融点 9 6〜9 7°C。
実施例 3 3
3 - [1— ( 2， 4ージクロ口ベンジル） 一 3—イソプロピル一 1 H—ビラ ゾールー 5—ィル] プロパン一 1—オール （0. 5 0 g) 、 （3—ヒ ドロキシ _ 1一メチル一 1 H—ビラゾ^^ル _4—ィル） 酢酸メチル （0. 2 9 g) およ びトリブチルホスフィン （0. 7 6 g) のテトラヒ ドロフラン （3 0m l ) 溶 液に 1 , 1 ' —ァゾジカルボ二ルジピペリジン （0. 7 7 g) を加え、 室温下 1晚かき混ぜた。 反応混合物を濃縮し、 ジイソプロピルエーテルを加え、 析出 した結晶をろ別した。 ろ液を濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一に付し、 酢酸ェチル一へキサン （ 1 ： 1、 vZv) で溶出して、 黄色油状物 （0. 6 g) を得た。
得られた油状物のテトラヒ ドロフラン （6m l ) およびメタノール （6m 1 ) 溶液に 1規定水酸化ナトリウム水 （3 0m l ) を加え、 6 0で下1時間か き混ぜた。 反応混合物に 1規定塩酸 （3 0m l ) および食塩水 （1 0m l ) を 加え、 酢酸ェチル （2 0m l X 2) で抽出した。 有機層を食塩水で洗浄し、 乾 燥 （Mg S 04) 後、 ろ過し、 濃縮した。 得られた粗結晶を酢酸ェチルーへキ サンから再結晶し、 （3— { 3 - [ 1— ( 2, 4—ジクロロベンジル） _ 3 _ イソプロピル一 1 H—ピラゾールー 5 _ィル] プロポキシ } — 1一メチル一 1 H—ピラゾール一4—ィル） 酢酸を無色結晶 （0. 4 6 g、 収率 6 6%) とし て得た。 融点 6 7〜 6 8 °C。
実施例 34
3— [ 1— ( 2, 4—ジクロロベンジル） 一 3—イソプロピル一 1 H—ビラ ゾール一 5—ィノレ] プロパン一 1—ォーノレ （0. 5 0 g) 、 （ 1—ベンジル一 3—ヒ ドロキシ一 1 H—ピラゾ一ル一 4一ィル） 酢酸メチル （0. 4 1 g) お よびトリブチルホスフィン （0. 7 6 g) のテトラヒ ドロフラン （3 0m l ) 溶液に 1 , 1 ' —ァゾジカルボ二ルジピペリジン （0. 7 7 g) を加え、 室温 下 1晚かき混ぜた。 反応混合物を濃縮し、 ジイソプロピルエーテルを加え、 析 出した結晶をろ別した。 ろ液を濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一に付し、 酢酸ェチル一へキサン （1 ： 3、 Vノ V ) で溶出し て、 黄色油状物 （0. 7 8 g) を得た。
得られた油状物のテトラヒ ドロフラン （6m l ) およびメタノール （6m 1 ) 溶液に 1規定水酸化ナトリウム水 （3 0m l ) を加え、 6 0°〇下1時間か き混ぜた。 反応混合物に 1規定塩酸 （30m l ) および食塩水 （1 0m l ) を 加え、 酢酸ェチル （20m l X 2) で抽出した。 有機層を食塩水で洗浄し、 乾 燥 （Mg S Oj 後、 ろ過し、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一に付し、 酢酸ェチルーへキサン （1 ： 1、 vZv) で溶出して、 無 色油状物 （0. 7 5 g) を得た。
得られた油状物のメタノール （2m l ) 溶液に 1規定水酸化ナトリウム水 ( 1. 6m l ) を加え、 20分間かき混ぜた。 水 （2 0m l ) を加え、 次いで 塩化カルシウム （9 0mg) の水 （4m l ) 溶液をゆつく り加えた。 析出した 固体を濾取し、 水洗、 乾燥して、 （1一ベンジル一 3— { 3 - [1 - (2， 4 —ジクロ口ベンジル） 一 3—イソプロピル一 1 H—ピラゾールー 5—ィル] プ 口ポキシ } _ 1 H—ピラゾールー 4—ィル） 酢酸 1 2カルシウム塩を無色ァ モルファス晶 （0. 64 g、 収率 7 3 %) と して得た。 ^-NMR (300 MHz, DMS0-d6) δ : 1.14 (6 Η， d, J = 7.0 Hz), 1.78 - 1.98 (2 H, m) , 2.50 ― 2.65 (2 H, ra), 2.80 (1 H, septet, J = 7.0 Hz), 2.96 (2 H, brs), 4.00 (2 H, t, J = 6.1 Hz), 4.99 (2 H， brs), 5.22 (2 H, brs), 5.99 (1 H, s)， 6.51 (1 H， d, J = 8.4 Hz), 7.06 - 7.36 (6 H， m) , 7.49 (1 H, s), 7.60 (1 H, d, J = 2.2 Hz)。
実施例 3 5
3— [ 1— （2, 4—ジクロ口ベンジル） 一 3—イソプロピル一 1 H—ビラ ゾ一ノレ一 5—ィル] プロパン一 1—オール （0. 5 0 g) 、 （2—ヒ ドロキシ — 3—メ トキシフエニル） 酢酸メチル （0. 3 3 g) およびトリブチルホスフ イン （0. 7 6m l ) のテトラヒ ドロフラン （3 0 m l ) 溶液に 1， 1 ' ーァ ゾジカルボ二ルジピペリジン （0. 7 7 g) を加え、 室温下 2時間かき混ぜた。 反応混合物を濃縮し、 ジイソプロピルエーテルを加え、 析出した結晶をろ別し た。 ろ液を濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に 付し、 酢酸ェチルーへキサン （1 ： 3、 v/v) で溶出して、 黄色油状物 （0. 64 g) を得た。
得られた油状物のテトラヒ ドロフラン （6m l ) およびメタノール （6m 1 ) 溶液に 1規定水酸化ナトリウム水 （3 0m l ) を加え、 6 0で下1時間か き混ぜた。 反応混合物に 1規定塩酸 （3 0m l ) および食塩水 （1 0m l ) を 加え、 酢酸ェチル （2 0m l X 2) で抽出した。 有機層を食塩水で洗浄し、 乾 燥 （Mg S 04) 後、 ろ過し、 濃縮した。 得られた粗結晶を酢酸ェチルーへキ サンから再結晶し、 （2— { 3 - [ 1— (2, 4—ジクロロベンジル） 一 3— イソプロピル一 1 H—ピラゾールー 5—ィル] プロポキシ } 一 3—メ トキシフ ェニル） 酢酸を無色結晶 （0. 4 0 g、 収率 5 4%) として得た。 融点 1 0 1 〜 1 0 2°C。
実施例 3 6
(4— { 3— [ 1— (2， 4—ジクロロベンジル） 一 3—イソプロボキシ一 1 H—ピラゾール一 5—ィル] プロポキシ } — 2—メチル一 1， 3—チアゾー ル一 5—ィル） ァセトニトリノレ （0, 7 2 g) 、 6規定水酸化ナトリウム水 (2. 4m l ) およびエタノール （ 1 0m l ) の混合物を加熱還流下 1晚かき 混ぜた。 反応混合物を濃縮し、 5規定塩酸 （3. 5m l ) を加え、 酢酸ェチル
(20m l X 2) で抽出した。 有機層を食塩水で洗浄し、 乾燥 （Mg S 04) 後、 ろ過し、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチルーへキサン （1 ： 3、 v/v) で溶出して、 酢酸ェチルーへキサン から再結晶し、 （4— { 3 - [ 1— ( 2, 4—ジクロロベンジル） 一 3—イソ プロポキシ一 1 H—ピラゾール— 5—ィル] プロポキシ } — 2—メチル一 1 , 3 _チアゾールー 5—ィル） 酢酸を黄色結晶 （0: 3 8 g、 収率 5 1 %) とし て得た。 融点 7 5〜7 7°C。
実施例 3 7
3 - [ 1 - (2， 4—ジクロロベンジル） 一 3—イソプロピノレ一 1 H—ビラ ゾール一 5—ィル] プロパン一 1一オール （0. 9 0 g) 、 （2—ォキソ一 1 2—ジヒ ドロピリジン一 3—ィル） 酢酸メチル （ 0. 5 1 g ) およびトリプチ ルホスフィン （ 2. 0 6 m l ) のテトラヒ ドロフラン （40m l ) 溶液に 1 1 ' —ァゾジカルボ二ルジピペリジン （2. 0 8 g) を加え、 5 0°C下 2時間 かき混ぜた。 反応混合物を濃縮し、 ジイソプロピルエーテルを加え、 析出した 結晶をろ別した。 ろ液を濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一に付し、 酢酸ェチル一へキサン （1 : 4、 v/v) で溶出して、 黄 色油状物 （0. 7 7 g) を得た。
得られた油状物のテトラヒ ドロフラン （6m l ) およびメタノール （6 m 1 ) 溶液に 1規定水酸化ナトリウム水 （2. 5m l ) を加え、 5 0°C下 1時間 かき混ぜた。 反応混合物に 1規定塩酸 （2. 5m l ) および食塩水 （1 0m
1 ) を加え、 酢酸ェチル （2 0m I X 2) で抽出した。 有機層を食塩水で洗浄 し、 乾燥 （Mg S04) 後、 ろ過し、 濃縮した。 得られた粗結晶を酢酸ェチル —へキサンから再結晶し、 （2— { 3 - [ 1— ( 2， 4—ジクロロベンジル） — 3—イソプロピル一 1 H—ピラゾール一 5—ィル] プロポキシ } ピリジン一 3—ィル） 酢酸を無色結晶 （0. 7 1 g、 収率 5 4%) として得た。 融点 1 1 1〜： 1 1 2 °C。
実施例 3 8
N— (2， 4—ジクロ ロべンジノレ） 一 3—エ トキシ一 1— (2—ヒ ドロキシ ェチル） 一 1 H—ピラゾールー 4—カルボキサミ ド （4 8 0m g) 、 （2—ヒ ドロキシフエニル） 酢酸メチル （244m g) 、 トリプチルホスフィン （6 6 8 μ 1 ) およびテトラヒ ドロフラン （5 0m l ) の混合物に 1， 1 ' ― (ァゾ ジカルボニル） ジピペリジン （6 7 6 mg) を加え、 室温で 3日間かき混ぜた c 反応混合物を濃縮後、 残留物をジィソプロピルエーテルで洗浄した。 洗浄液を 濃縮後、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル一 へキサン （2 ： 3、 v/ v) 溶出部から淡黄色固体を得た。 得られた固体、 1 規定水酸化ナトリゥム水溶液 （2 0m l ) 、 テトラヒ ドロフラン （ 2 0m l ) およびエタノール （20m 1 ) の混合物を室温で 1時間かき混ぜた後、 1規定 塩酸 （20m l ) を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄、 乾燥 （Mg SO4) 後、 濃縮した。 得られた白色固体を酢酸ェチルから再結晶 し、 { 2— [2— （4— { [ (2, 4—ジクロロベンジル） ァミノ] カルボ二 ノレ） — 3 —エ トキシ— 1 H—ピラゾールー 1一ィル） エ トキシ] フエ二ル} 酢 酸 （ 8 8. 6 m g、 収率 1 3 %) を無色結晶として得た。 融点 1 6 7〜 1 6 9°C。
実施例 3 9
N— (2, 4—ジクロロベンジル） 一 3—エトキシ一 1— (2—ヒ ドロキシ ェチル） 一 1 H—ピラゾールー 4一カルボキサミ ド （5 0 Om g) 、 （3—ェ チル— 2—ヒ ドロキシフエニル） 酢酸メチル （3 2 6mg) 、 トリブチルホス フィン （6 9 8 /X 1 ) およびテ トラヒ ドロフラン （5 0m l ) の混合物に 1， 1 ' - (ァゾジカルボニル） ジピペリジン （70 7m g) を加え、 6 0°Cで終 夜かき混ぜた。 反応混合物を濃縮後、 残留物をジイソプロピルエーテルで洗浄 した。 洗浄液を濃縮後、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチルーへキサン （ 1 ： 1、 vZv) 溶出部から黄色油状物を得た。 得ら れた油状物、 1規定水酸化ナトリゥム水溶液 （2 0m l ) 、 テトラヒ ドロフラ ン （2 0m l ) およびエタノール （2 0m l ) の混合物を室温で 3時間かき混 ぜた後、 1規定塩酸 （2 0m l ) を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽 和食塩水で洗浄、 乾燥 （Mg S04) 後、 濃縮した。 得られた淡黄色固体を酢 酸ェチルーへキサンから再結晶し、 { 2— [2— (4— { [ (2， 4ージクロ 口ベンジル） ァミノ] カルボ二ル} 一 3—エトキシ一 1 H—ピラゾール一 1— ィル） ェトキシ] 一 3—ェチルフエ二ル} 酢酸 （ 2 2 3 m g、 収率 3 1 %) を 無色結晶として得た。 融点 1 2 9〜 1 3 1 °C。
実施例 40
N— (2 , 4—ジクロロベンジル） 一 3—エトキシ一 1一 （ 2—ヒ ドロキシ ェチル） 一 1 H—ピラゾール一4—カルボキサミ ド （5 1 0m g) 、 （ 1—ェ チル一 3—ヒ ドロキシ 1 H—ピラゾールー 4—ィル） 酢酸メチル （3 1 5m g ) 、 トリブチルホスフイン （7 0 8 / l ) およびテ トラヒ ドロフラン （5 0 m l ) の混合物に 1， 1 ' ― (ァゾジカルボニル） ジピペリジン （ 7 1 7m g) を加え、 室温で 5時間かき混ぜた。 反応混合物を濃縮後、 残留物をジイソ プロピルエーテルで洗浄した。 洗浄液を濃縮後、 残留物をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一に付し、 酢酸ェチルーへキサン （4 : 1、 v/v) 溶出部か ら白色固体を得た。 得られた固体、 1規定水酸化ナトリウム水溶液 （2 0m 1 ) 、 テトラヒ ドロフラン （2 0m l ) およびェタノール （2 0m l ) の混合 物を室温で 1時間かき混ぜた後、 1規定塩酸 （2 0m l ) を加え、 酢酸ェチル で抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄、 乾燥 （Mg S04) 後、 濃縮した。 得られた白色固体を酢酸ェチルーへキサンから再結晶し、 { 3— [ 2— (4— { [ (2， 4ージクロ口ベンジル） ァミノ] カルボ二ル} — 3—エトキシ一 1 H—ピラゾールー 1—ィル） エトキシ] — 1—ェチノレ一 1 H—ピラゾーノレ一 4 —イノレ} 酢酸 （1 8 2m g、 収率 2 5 %) を無色結晶として得た。 融点 1 5 7 〜 ： 1 5 8 °C。
実施例 4 1
N- (2， 4ージクロ口ベンジル） 一 3—エトキシ一 1— (2—ヒ ドロキシ ェチル） 一 1 H—ピラゾール一 4—カルボキサミ ド （5 3 Om g) 、 （2—ヒ ドロキシ一 1—ナフチル） 酢酸メチル （6 40m g) 、 トリブチルホスフィン ( 7 3 8 /X 1 ) およびテトラヒ ドロフラン （5 0m l ) の混合物に 1， 1， 一 (ァゾジカルボニル） ジピペリジン （74 7mg) を加え、 室温で終夜かき混 ぜた。 反応混合物を濃縮後、 残留物をジイソプロピルエーテルで洗浄した。 洗 浄液を濃縮後、 残留物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィーに付し、 酢酸ェ チルーへキサン （3 ： 2、 v/v) 溶出部から淡黄色固体を得た。 得ら;^た固 体、 1規定水酸化ナトリゥム水溶液 （20m l ) 、 テトラヒ ドロフラン （2 0 m l ) およびエタノール （2 0m l ) の混合物を室温で終夜かき混ぜた後、 1 規定塩酸 （2 0m l ) を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水および飽和 食塩水で洗浄、 乾燥 （Mg S 04) 後、 濃縮した。 得られた淡黄色固体を酢酸 ェチル一へキサンから再結晶し、 { 2— [2— (4— { [ (2 , 4—ジクロ口 ベンジル） ァミノ] カルボ二ル} — 3—エ トキシ一 1 H—ピラゾール一 1—ィ ノレ） エトキシ] — 1—ナフチル } 酢酸 （3 7 9m g、 収率 4 7%) を無色結晶 として得た。 融点 1 9 9〜2 0 1 °C。
実施例 4 2
N- (2， 4—ジクロロベンジル） 一 3—エトキシ一 1— (2—ヒ ドロキシ ェチル） ― 1 H—ピラゾール一4一カルボキサミ ド （5 0 Om g) 、 （ 3—ェ トキシ一 2—ヒ ドロキシフエニル） 酢酸メチル （44 2m g) 、 トリブチルホ スフイン （6 9 8 // 1 ) およびテトラヒ ドロフラン （5 0m l ) の混合物に 1： 1， 一 （ァゾジカルボニル） ジピペリジン （70 7mg) を加え、 室温で終夜 かき混ぜた。 反応混合物を濃縮後、 残留物をジイソプロピルエーテルで洗浄し た。 洗浄液を濃縮後、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチルーへキサン （3 ： 2、 v/v) 溶出部から褐色油状物を得た。 得ら れた油状物、 1規定水酸化ナトリウム水溶液 （2 Om 1 ) 、 テトラヒ ドロフラ ン （2 0m l ) およびエタノール （2 0m l ) の混合物を室温で 5時間かき混 ぜた後、 1規定塩酸 （2 0m l ) を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水 および飽和食塩水で洗浄、 乾燥 （Mg S 04) 後、 濃縮した。 得られた白色固 体を酢酸ェチル一へキサンから再結晶し、 { 2— [2 - (4 - { [ (2, 4 - ジクロロベンジル） ァミノ] カルボ二ル} — 3—エトキシ一 1 H—ピラゾール — 1—ィル） エトキシ] — 3—エトキシフエ二ル} 酢酸 （5 7 8m g、 収率 7 7 %) を無色結晶として得た。 融点 1 4 5〜 1 4 6 °C。 実施例 4 3
N— (2, 4—ジクロ口ベンジル） 一 1— ( 2—ヒ ドロキシェチノレ） 一 3— イソプロポキシ一 1 H—ピラゾ一ル一 4一カルボキサミ ド （5 00mg) 、 (3—ェチル一 2—ヒ ドロキシフエニル） 酢酸メチル （3 90mg) 、 トリブ チルホスフィン （6 6 8 1 ) およびテトラヒ ドロフラン （5 0m l ) の混合 物に 1 , 1 ' ― (ァゾジカルボニル） ジピペリジン （6 7 6m g) を加え、 室 温で終夜かき混ぜた。 反応混合物を濃縮後、 残留物をジイソプロピルエーテル で洗浄した。 洗浄液を濃縮後、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー に付し、 酢酸ェチル一へキサン （3 ： 7、 v/v) 溶出部から褐色油状物を得 た。 得られた油状物、 1規定水酸化ナトリウム水溶液 （2 0m l ) 、 テトラヒ ドロフラン （2 0m l ) およびエタノール （20m l ) の混合物を室温で 5時 間かき混ぜた後、 1規定塩酸 （2 0m l ) を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽 出液を水および飽和食塩水で洗浄、 乾燥 （Mg S〇4) 後、 濃縮した。 得られ た淡黄色固体を酢酸ェチル—へキサンから再結晶し、 { 2— [2— (4 - { [ (2, 4—ジクロロベンジル） ァミノ] カルボ二ル} 一 3 _イソプロポキ シ一 1 H—ピラゾーノレ一 1—ィノレ） エ トキシ] _ 3—ェチノレフエ二ノレ } 酢酸 ( 34 2 m g、 収率 4 8 %) を無色結晶として得た。 融点 1 2 5〜； I 2 6 °C。 実施例 44
N- (2， 4—ジクロロベンジル） 一 1— (2—ヒ ドロキシェチル） 一 3— イソプロポキシ一 1 H—ピラゾール一 4—カルボキサミ ド （5 00mg) 、
( 3—ェトキシ一 2—ヒ ドロキシフエニル） 酢酸メチル （4 2 3 m g ) 、 トリ ブチルホスフィン （6 6 8 μ 1 ) およびテトラヒ ドロフラン （5 0m l ) の混 合物に 1 , 1， ― (ァゾジカルボニル） ジピペリジン （6 7 6 mg) を加え、 室温で終夜かき混ぜた 反応混合物を濃縮後、 残留物をジイソプロピルエーテ ルで洗浄した。 洗浄液を濃縮後、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一に付し、 酢酸ェチル一へキサン （1 : 1、 v/v) 溶出部から黄色油状物を 得た。 得られた油状物、 1規定水酸化ナトリウム水溶液 （20m l ) 、 テトラ ヒ ドロフラン （2 0m l ) およびエタノール （2 0m l ) の混合物を室温で 1 時間かき混ぜた後、 1規定塩酸 （20m l ) を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水および飽和食塩水で洗浄、 乾燥 （Mg S04) 後、 濃縮した。 得ら れた褐色油状物を酢酸ェチル—へキサンから結晶化し、 { 2— [2— (4— { [ (2， 4—ジクロロベンジル） ァミノ] カルボ二ル} — 3—イソプロポキ シー 1 H—ピラゾール一 1—ィル） エトキシ] — 3—エトキシフエ二ル} 酢酸
( 5 2 0 m g、 収率 70 %) を無色結晶として得た。 融点 90〜 9 1 °C。
実施例 4 5
N— (2, 4—ジクロロベンジル） 一 1— (2—ヒ ドロキシェチル） 一 3— イソプロポキシ一 1 H—ピラゾール一 4 _カルボキサミ ド （5 00mg) 、
(2—ヒ ドロキシ一 3—メ トキシフエニル） 酢酸メチル （3 1 6mg) 、 トリ ブチルホスフィン （6 6 8 μ 1 ) およびテトラヒ ドロフラン （5 0m l ) の混 合物に 1 , 1 ' ― (ァゾジカルボニル） ジピペリジン （6 7 6mg) を加え、 室温で終夜かき混ぜた。 反応混合物を濃縮後、 残留物をジイソプロピルエーテ ルで洗浄した。 洗浄液を濃縮後、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一に付し、 酢酸ェチル一へキサン （1 : 1、 vZv) 溶出部から黄色油状物を 得た。 得られた油状物、 1規定水酸化ナトリウム水溶液 （20m l ) 、 テトラ ヒ ドロフラン （20m l ) およびエタノール （2 0m l ) の混合物を室温で終 夜かき混ぜた後、 1規定塩酸 （2 0m l ) を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽 出液を水および飽和食塩水で洗浄、 乾燥 （Mg SO4) 後、 濃縮した。 得られ た白色固体を酢酸ェチルーへキサンから再結晶し、 { 2— [2— (4 -
{ [ (2, 4—ジクロ口ベンジル） ァミノ] カルボ.二ル} — 3—イソプロポキ シー 1 H—ピラゾール一 1 _ィル） エトキシ] — 3—メ トキシフエ二ル} 酢酸 ( 5 6 5 m g、 収率 7 9 %) を無色結晶として得た。 融点 1 5 4〜 1 5 5 °C。 実施例 4 6
N- (2, 4—ジクロロベンジル） 一 1— ( 3—ヒ ドロキシプロピル） 一 3 —イソプロポキシ一 1 H—ピラゾール一 4—カルボキサミ ド （5 0 Om g) 、 (2—ヒ ドロキシ _ 3—メ トキシフエニル） 酢酸メチル （3 04m g) 、 トリ プチルホスフィン （6 4 3 μ 1 ) およびテトラヒ ドロフラン （5 0m l ) の混 合物に 1， 1， 一 （ァゾジカルボニル） ジピペリジン （6 5 1 mg) を加え、 室温で終夜かき混ぜた。 反応混合物を濃縮後、 残留物をジイソプロピルエーテ ルで洗浄した。 洗浄液を濃縮後、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一に付し、 酢酸ェチルーへキサン （1 : 1、 V / V、 溶出部から黄色油状物を 得た。 得られた油状物、 1規定水酸化ナトリウム水溶液 （2 Om 1 ) 、 テトラ ヒ ドロフラン （2 0m l ) およびエタノール （2 0m l ) の混合物を室温で 3 時間かき混ぜた後、 1規定塩酸 （20m l ) を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水および飽和食塩水で洗浄、 乾燥 （Mg SO4) 後、 濃縮した。 得ら れた淡褐色固体を酢酸ェチルーへキサンから再結晶し、 { 2— [3— (4—
{ [ (2， 4ージクロ口ベンジル） ァミノ] カルボ二ル} 一 3—イソプロポキ シ一 1 H—ピラゾール一 1—ィル） プロポキシ] — 3—メ トキシフエ二ル} 酢 酸 （ 3 5 6 m g、 収率 5 0 %) を無色結晶として得た。 融点 1 34〜 1 3 5 °C。 実施例 4 7
N- (2, 4—ジクロ口ベンジル） 一 1— ( 3—ヒ ドロキシプロピノレ） 一 3 —イソプロポキシ一 1 H—ピラゾールー 4—カルボキサミ ド （5 0 Om g) 、 ( 1ーェチノレー 3—ヒ ドロキシ一 1 H—ピラゾーノレ一 4—ィノレ） 酢酸メチノレ (2 8 6mg) 、 トリプチルホスフィン （6 4 3 1 ) およびテトラヒ ドロフ ラン （50m l ) の混合物に 1 , 1， 一 （ァゾジカルボニル） ジピペリジン
(6 5 l m g) を加え、 室温で終夜かき混ぜた。 反応混合物を濃縮後、 残留物 をジイソプロピルエーテルで洗浄した。 洗浄液を濃縮後、 残留物をシリカゲル カラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル一へキサン （4 ： 1、 v/v) 溶出部から白色固体を得た。 得られた固体、 1規定水酸化ナトリウム水溶液 (2 0m l ) 、 テトラヒ ドロフラン （2 0m l ) およびェタノール （2 0m 1 ) の混合物を室温で 3時間かき混ぜた後、 1規定塩酸 （20m l ) を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水および飽和食塩水で洗浄、 乾燥 （Mg S O 4) 後、 濃縮した。 得られた無色油状物を酢酸ェチルーへキサンから結晶化し、
{ 3 - [3— (4 - { [ (2， . 4ージクロ口ベンジル） ァミノ] カルボ二ル} 一 3—イソプロポキシ一 1 H—ピラゾール一 1一ィル） プロポキシ] — 1ーェ チル一 1 H—ピラゾール一4ーィル } 酢酸 （2 9 7mg、 収率 4 3 %) を無色 結晶として得た。 融点 1 3 8〜 1 3 9 °C。 '
実施例 4 8
N- (2 , 4—ジクロロベンジル） 一 2— (ヒ ドロキシメチル） 一 4—イソ プロポキシ一 1 , 3—チアゾール— 5—カルボキサミ ド （5 0 0m g) 、 (2 —ヒ ドロキシ一 3—メ トキシフエニル） 酢酸メチル （3 9 2m g) 、 トリブチ ルホスフィン （6 6 3 μ 1 ) およびテトラヒ ドロフラン （5 0m l ) の混合物 に 1 , 1 ' 一 （ァゾジカルボニル） ジピペリジン （6 7 1 mg) を 0°Cで加え、 0°Cで 3 0分間、 室温で終夜かき混ぜた。 反応混合物を濃縮後、 残留物をジィ ソプロピルエーテルで洗浄した。 洗浄液を濃縮後、 残留物をシリカゲルカラム クロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチルーへキサン （2 ： 3、 v/v) 溶出部 から黄色油状物を得た。 得られた油状物、 1規定水酸化ナトリウム水溶液 （1 Om l ) 、 テトラヒ ドロフラン （1 0m l ) およびェタノール （1 0m l ) の 混合物を室温で 1時間かき混ぜた後、 1規定塩酸 （1 0m l ) を加え、 酢酸ェ チルで抽出した。 抽出液を水および飽和食塩水で洗浄、 乾燥 （Mg S 04) 後、 濃縮した。 得られた黄色油状物を酢酸ェチル—へキサンから結晶化し、 { 2— [ (5— { [ (2， 4—ジクロロベンジル） ァミノ] カルボ二ル} 一 4—イソ プロポキシ一 1 , 3—チアゾ一ル一 2—ィル） メ トキシ] 一 3—メ トキシフエ 二ル} 酢酸 （ 1 8 8 m g、 収率 2 6 %) を無色結晶として得た。 融点 1 1 3〜 1 1 4 °C。
実施例 4 9
N— （2 , 4—ジクロ口ベンジル） 一 2— (ヒ ドロキシメチル） 一 4—イソ プロポキシ一 1 , 3—チアゾ一ルー 5—カルボキサミ ド （5 0 Om g) 、 塩化 チォニル （4 8 5 1 ) およびトルエン （5 0m l ) の混合物に数滴の N, N —ジメチルホルムァミ ドを室温で加えた後、 加熱還流下で 1時間かき混ぜた。 反応混合物を濃縮後、 残留物を酢酸ェチルに溶解した。 酢酸ェチル溶液を飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液おょぴ飽和食塩水で洗浄し、 乾燥 （Mg S O4) 後、 濃縮して褐色油状物を得た。 得られた油状物、 （2—ヒ ドロキシ— 3—メチル フエニル） 酢酸メチル （2 8 8mg) および N, N—ジメチルホルムアミ ド (5 0m l ) の混合物に水素化ナトリウム 6 0%油状物 （64mg) を 0°Cで 加え、 室温で終夜かき混ぜた。 反応混合物に希塩酸を加えた後、 酢酸ェチルで 抽出した。 抽出液を希塩酸および飽和食塩水で洗浄、 乾燥 （Mg S04) 後、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル —へキサン （2 ： 3、 v/v) 溶出部から褐色油状を得た。 得られた油状物、 1規定水酸化ナトリゥム水溶液 （1 0m l ) 、 テトラヒ ドロフラン （ 1 0m 1 ) およびエタノール （ 1 0m l ) の混合物を室温で 2時間かき混ぜた後、 1 規定塩酸 （ 1 0m l ) を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水および飽和 食塩水で洗浄、 乾燥 （Mg S Oj 後、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラム クロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル一へキサン （3 ： 2、 v/v) 溶出部 から黄色油状を得た。 得られた油状物を酢酸ェチルーへキサンから結晶化し、 { 2 - [ (5— { [ (2, 4—ジクロロベンジル） ァミノ] カルボ二ル} — 4 —イソプロポキシ一 1， 3一チアゾール— 2 _ィル） メ トキシ] — 3—メチル フエ二ル} 酢酸 （1 6 l mg、 収率 2 3%) を黄色結晶として得た。 融点 1 2 5〜 1 2 6。C。
実施例 5 0
[ 1一 （2， 4—ジクロロベンジル） 一 3—イソプロポキシ一 1 H—ピラゾ 一ルー 5—ィル] メタノール （5 00mg) 、 （2—ヒ ドロキシ一 3—メ トキ シフエニル） 酢酸メチル （3 7 5mg) 、 トリブチルホスフィン （7 9 2 / 1 ) およびテトラヒ ドロフラン （5 Om 1 ) の混合物に 1 , 1 ' — (ァゾジカ ルポニル） ジピペリジン （8 0 2mg) を加えた後、 室温で終夜かき混ぜた。 反応混合物を濃縮後、 残留物をジイソプロピルエーテルで洗浄した。 洗浄液を 濃縮後、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル一 へキサン （ 1 : 5、 v/v) 溶出部から無色油状物を得た。 得られた油状物、 1規定水酸化ナトリゥム水溶液 （20m l ) 、 テトラヒ ドロフラン （2 0m 1 ) およびエタノール （20m l ) の混合物を室温で終夜かき混ぜた後、 1規 定塩酸 (2 0m l ) を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水および飽和食 塩水で洗浄、 乾燥 （Mg S04) 後、 濃縮した。 得られた白色固体を酢酸ェチ ルーへキサンから再結晶し、 （2— { [ 1— (2, 4ージクロ口ベンジル） 一 3 Tソプロポキシ _ 1 H—ピラゾールー 5—ィル] メ トキシ} — 3—メ トキ シフユニル） 酢酸 （4 9 1 m g、 収率 64%) を無色結晶として得た。 融点 1 2 7〜： 1 2 8°C。
実施例 5 1
3 - { 3 _イソプロポキシ— 1— [4一 （トリフルォロメチル） ベンジル] - 1 H—ピラゾールー 5—ィル } プロパン一 1—オール （4 1 0 m g) 、 （2 ーヒ ドロキシ一 3—メ トキシフエニル） 酢酸メチル （2 8 3m g) 、 トリブチ ルホスフィン （6 0 0 1 ) およぴテトラヒ ドロフラン （5 0m l ) の混合物 に 1 , 1 ' — (ァゾジカルボニル） ジピペリジン （6 0 6mg) を加えた後、 室温で 2時間かき混ぜた。 反応混合物を濃縮後、 残留物をジイソプロピルエー テルで洗浄した。 洗浄液を濃縮後、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一に付し、 酢酸ェチルーへキサン （3 ： 7、 v/v) 溶出部から黄色油状物 を得た。 得られた油状物、 1規定水酸化ナトリウム水溶液 （2 0m l ) 、 テト ラヒ ドロフラン （2 0m l ) およびエタノール （20m l ) の混合物を室温で 1時間かき混ぜた後、 1規定塩酸 （2 0m l ) を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、 乾燥 （Mg S04) 後、 濃縮した。 得 られた無色油状物を酢酸ェチル一へキサンから結晶化し、 [2— (3— { 3 - イソプロポキシ一 1— [4一 （トリフルォロメチル） ベンジル] — 1 H—ビラ ゾール一 5 fル} プロポキシ） _ 3—メ トキシフエニル] 酢酸 （ 2 6 7 m g、 収率 4 4%) を無色結晶として得た。 融点1 1 6〜 1 1 7で。 実施例 5 2
3— [5— (2, 4—ジクロ口べンジノレ） 一 2—イ ソプロピノレー 1， 3—チ i ァゾーノレ一 4—ィル] プロパン一 1ーォ一ノレ ( 2 6 0 m g ) 、 （1一べンジノレ 一 3—ヒ ドロキシー 1 H—ピラゾールー 4一ィル） 酢酸メチル （2 2 3 mg) 、 トリブチルホスフィン （3 7 6 μ 1 ) およびテトラヒ ドロフラン （5 0m l ) の混合物に 1 , 1 ' 一 （ァゾジカルボニル） ジピペリジン （3 8 1 mg) を加 え、 室温で終夜かき混ぜた。 反応混合物を濃縮後、 残留物をジイソプロピルェ 一テルで洗浄した。 洗浄液を濃縮後、 残留物をシリカゲルカラムクロマトダラ フィ一に付し、 酢酸ェチルーへキサン （1 ： 4、 v/v) 溶出部から淡黄色油 状物を得た。 得られた油状物、 1規定水酸化ナトリウム水溶液 （2 0m l ) 、 テトラヒ ドロフラン （2 0m l ) およびエタノール （20m l ) の混合物を室 温で 3時間かき混ぜた後、 1規定塩酸 （2 0m l ) を加え、 酢酸ェチルで抽出 した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄、 乾燥 （Mg S 04) 後、 濃縮した。 残留物 をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチルーへキサン （9 ： 1、 v/v) 溶出部から無色油状物を得た。 得られた油状物、 1規定水酸化ナ トリゥム水溶液 （4 8 3 1 ) 、 テトラヒ ドロフラン （2 0m l ) およびエタ ノール （20m l ) の混合物を室温で 30分間かき混ぜた後、 濃縮した。 残留 物および水 （4 0m l ) の混合物に少量の水に溶解した塩化カルシウム （5 3. 6mg) をゆっく りと加えた後、 室温で 1時間かき混ぜた。 生じた白色析出物 をろ過により集め、 （1一べンジルー 3— { 3 - [5 - (2, 4—ジクロロべ ンジル） 一 2—イソプロピル一 1， 3—チアゾール一 4—ィル] プロポキシ } - 1 H—ピラゾールー 4一ィル） 酢酸 1/2カルシウム塩 （2 7 Omg、 収率 6 2%) をアモルファスとして得た。 NMR (300 MHz, DMS0-d6) δ ： 1.22 (6 H, d, J = 6.6 Hz), 1.90 - 2.06 (2 H, m) , 2.70 ― 2.82 (2 H, m) , 2.96 (2 H, s), 3.03 ― 3.20 (l H， m)， 3.98 ― 4.13 (2 H, m), 4.10 (2 H， s), 5.03 (2 H, s)， 7.01 - 7.19 (2 H， m) , 7.21 ― 7.38 (5 H, m) , 7.47 (1 H， s), 7.58 (1 H， d, J = 2.0 Hz)。 実施例 5 3
3 - [5— (2， 4—ジクロロベンジル） 一 2—イソプロピノレ一 1 , 3—チ ァゾールー 4—ィル] プロパン一 1一オール （5 00mg) 、 （2—ヒ ドロキ シピリジン一 3—ィル） 酢酸メチル （2 9 l mg) 、 トリブチルホスフィン (7 2 3 1 ) およびテ トラヒ ドロフラン （5 0m l ) の混合物に 1 , 1 ' — (ァゾジカルボニル） ジピペリジン （7 3 2mg) を加え、 室温で終夜かき混 ぜた。 反応混合物を濃縮後、 残留物をジイソプロピルエーテルで洗浄した。 洗 浄液を濃縮後、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェ チルーへキサン （ 1 ： 4、 v/v) 溶出部から淡黄色油状物を得た。 得られた 油状物、 1規定水酸化ナトリ ウム水溶液 （2 Om 1 ) 、 テトラヒ ドロフラン
(20m l ) およびエタノール （2 0m l ) の混合物を室温で 3時間かき混ぜ た後、 1規定塩酸 （20m l ) を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水お よび飽和食塩水で洗浄、 乾燥 （Mg S Oj 後、 濃縮した。 得られた白色固体 を酢酸ェチルーへキサンから再結晶し、 （2— { 3— [5— (2, 4—ジクロ 口ベンジル） — 2—イソプロピル— 1， 3—チアゾール一 4—ィル] プロポキ シ} ピリジン _ 3 _ィル） 酢酸 （2 1 l m g、 収率 3 0%) を無色結晶として 得た。 融点 1 0 6〜 ； L 0 7°C。
実施例 54
3 - { 3—イソプロピル一 1— [ ( 5—メチル一 2—フエニル一 1， 3—ォ キサゾ一ルー 4—ィル） メチル] — 1 H—ピラゾールー 4ーィル } プロパン一 1ーォ一ノレ （2 1 0mg) 、 （ 3—ェチノレ一 2—ヒ ドロキシフエ二ノレ） 酢酸メ チル （ 1 2 Om g) 、 トリブチルホスフィン （4 6 6mg) およびテトラヒ ド 口フラン （ 3 0m l ) の混合物に、 1 , 1， 一ァゾジカルボ二ルジピペリジン (4 5 l m g) を 6 0°Cで加えた後、 1時間かき混ぜた。 反応混合物を濃縮し、 ジイソプロピルエーテルを加え、 析出した結晶をろ過により除いた。 ろ液を濃 縮して得られた残留物をシリ力ゲルカラムク口マトグラフィ一に付し、 酢酸ェ チルーへキサン （1 ： 4、 v/v) で溶出し、 淡黄色油状物 （2 0 Om g) を W 200
得た。 得られた油状物 （1 7 8m g) のテトラヒ ドロフラン一メタノール混合 溶液 （3 : 1、 、 1 2m l ) に 1規定水酸化ナトリゥム水溶液 （0. 5 m l ) を 6 0°Cで加え、 1時間かき混ぜた後、 1規定塩酸 （0. 5m l ) を加 えて酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後、 乾燥 （Mg S 04) し、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチルーへキサン'（ 1 ： 4、 v/v) で溶出し、 [3—ェチル _ 2— （3 ― { 3—イソプロピル一 1一 [ (5—メチル一 2—フエニル一 1 , 3—ォキサ ゾールー 4—ィル） メチル] — 1 H—ピラゾールー 4—ィル } プロポキシ） フ ェニル] 酢酸を無色油状物として得た （1 40mg、 収率 5 1 %) 。 酢酸ェチ ルーへキサンから再結晶して、 無色プリズム晶を得た。 融点 9 4〜 9 5°C。 実施例 5 5 .
[ 1—イソプロピル一 5— (キノ リン一 2—^ f ルメ トキシ） 一 1 H—ピラゾ 一ノレ一 3—ィノレ] メタノ一ノレ （446mg) 、 （2—ヒ ドロキシフエ二ノレ） 酢 酸メチル （24 9m g) 、 トリブチルホスフィン （7 5 9mg) およびテトラ ヒ ドロフラン （ 3 0m l ) の混合物に、 1， 1 ' 一ァゾジカルボ-ルジピペリ ジン （ 7 5 8m g) を 6 0°Cで加えた後、 1時間かき混ぜた。 反応混合物を濃 縮し、 ジイソプロピルエーテルを加え、 析出した結晶をろ過により除いた。 ろ 液を濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 酢酸ェチル—へキ ン （1 ： 3、 v/v) で溶出し、 黄色油状物 （4 7 2m g) を得た。 得られた油状物 （4 34mg) のテトラヒ ドロフラン一メタノー ル混合溶液 （3 : 1、 νΖν、 1 2m l ) に 1規定水酸化ナトリウム水溶液
( 1. 5m l ) を 6 0°Cで加え、 3 0分間かき混ぜた後、 1規定塩酸 （ 1. 5 m l ) を加えて酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後、 乾燥 （Mg SO4) し、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一に付し、 酢酸ェチルーへキサン （1 : 2、 v/v) で溶出し、 （2—
{ [ 1—ィソプロピル一 5 - (キノ リ ン一 2—ィルメ トキシ） 一 1 H—ピラゾ 一ルー 3—ィル] メ トキシ} フ ニル） 酢酸を無色油状物として得た （4 1 7 mg、 収率 7 1 %) 。 酢酸ェチルーへキサンから再結晶して、 無色プリズム晶 を得た。 融点 1 1 6〜 1 1 7°C。
実施例 5 6
3 - ( 1—ベンジルー 3—プロポキシ _ 1 H—ピラゾールー 5—ィル） プロ ノ ン一 1 _オール （4 1 2m g) 、 （2—ヒ ドロキシ一 3—メ トキシフエ二 ノレ） 齚酸メチル （2 9 '4mg) 、 トリブチルホスフィン （ 7 5 8m g) および テ トラヒ ドロフラン （3 0m l ) の混合物に、 1， 1 ' 一ァゾジカルボニルジ ピぺリジン （7 5 7m g) を 6 0°Cで加えた後、 1 5分間かき混ぜた。 反応混 合物を濃縮し、 ジイソプロピルエーテルを加え、 析出した結晶をろ過により除 いた。 ろ液を濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー に付し、 酢酸ェチル—へキサン （1 ： 5、 v/v) で溶出し、 無色油状物を得 た。 得られた油状物のテ トラヒ ドロフラン一メタノール混合溶液 （3 : 1、 V v, 1 2m l ) に 1規定水酸化ナトリゥム水溶液 （3. Om l ) を 6 0°Cで 加え、 1時間かき混ぜた後、 1規定塩酸 （3. Om l ) を加えて酢酸ェチルで 抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後、 乾燥 （Mg S 04) し、 濃縮 した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチルーへ キサン （ 1 ： 3、 v/v) で溶出し、 { 2— [3 _ ( 1—ベンジル一 3—プロ ポキシ一 1 H—ピラゾール _ 5—ィル） プロポキシ] — 3—メ トキシフエ二 ノレ } 酢酸を無色油状物として得た （3 5 l m g、 収率 5 3 %) 。 - NMR (300 MHz, CDC13) δ ： 1.00 (3 H， t， J = 7.4 Hz), 1.69 - 1.86 (2 H, m) ,
1.90 - 2.03 (2 H, m), 2.60 - 2.71 (2 H， m) , 3.61 (2 H， s), 3.78 (3 H， s) , 3.98 (2 H, t, J = 6.2 Hz)， 4.05 (2 H, t, J = 6.7 Hz)， 5.15 (2 H, s), 5.55 (1 H, s)， 6.76 - 6.89 (2 H, m)， 6.95 - 7.12 (3 H, m), 7.16 - 7.32 (3 H， m)。
実施例 5 7
3— [ 1— ( 2， 4ージクロ口ベンジル） 一 3—プロポキシ一 1 H—ピラゾ ール一 5—ィル] プロパン一 1—オール （5 1 5mg) 、 （2—ヒ ドロキシ一 3—メ トキシフエニル） 酢酸メチル （ 294mg) 、 トリブチルホスフィン (758m g) およびテトラヒ ドロフラン （3 Om 1 ) の混合物に、 1， 1 ' 一ァゾジカルボ二ルジピペリジン （757mg) を 60°Cで加えた後、 1 5分 間かき混ぜた。 反応混合物を濃縮し、 ジイソプロピルエーテルを加え、 析出し た結晶をろ過により除いた。 ろ液を濃縮じて得られた残留物をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィーに付し、 齚酸ェチル一へキサン （1 ： 5、 v/v) で溶 出し、 無色油状物を得た。 得られた油状物のテトラヒ ドロフラン一メタノール 混合溶液 （3 : 1、 \^ 、 1 2m l ) に 1規定水酸化ナトリゥム水溶液 （3. Om l ) を 60°Cで加え、 1時間かき混ぜた後、 1規定塩酸 （3. Om l ) を 加えて酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後、 乾燥 （M g so4) し、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付 し、 酢酸ェチル一へキサン （1 ： 3、 v/v) で溶出し、 （2— { 3 - [ 1 - (2, 4—ジクロ口ベンジル） 一 3—プロポキシ _ 1 H—ピラゾール一 5—ィ ノレ] プロポキシ } _ 3—メ トキシフエニル） 酢酸を無色油状物として得た （5 1 3mg、 収率 6 7%) 。 - NMR (300 MHz, CDC13) δ : 1.00 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.69 - 1.85 (2 H, m) , 1.91 - 2.05 (2 H, m) , 2.59 - 2.72 (2 H， m), 3.61 (2 H， s) , 3.79 (3 H, s)， 3.99 (2 H， t, J = 6.1 Hz), 4.05 (2 H, t, J = 6.7 Hz), 5.19 (2 H, s) , 5.60 (1 H, s), 6.55 (1 H， d, J = 8.5 Hz), 6.77 - 6.88 (2 H， m)， 6.94 - 7.04 (1 H, m) , 7.11 (1 H, dd， J = 8.5, 2.1 Hz), 7.34 (1 H, d, J = 2.1 Hz)。
実施例 58
[1—イソプロピル一 5— (キノ リン一 2—ィルメ トキシ） 一 1 H—ピラゾ ール一 3—ィル] メタノール （0. 47 g) 、 （2—ヒ ドロキシ一 3—メチル フエニル） 酢酸メチル （0. 3 1 g) 、 トリブチルホスフィン （0. 70 g) およびテトラヒ ドロフラン （3 Om 1 ) の混合物に 1 , 1 ' —ァゾジカルボ二 ルジピペリジン （0. 90 g) を室温で加えた後、 1晚かき混ぜた。 反応溶液 を濃縮した後、 残渣にジイソプロピルエーテルを加え、 不溶物をろ過により除 いた。 ろ液を濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー に付し、 無色油状物を得た。 ， 得られた油状物、 1規定水酸化ナトリウム水溶液 （3. Om l ) 、 テトラヒ ドロフラン （5m l ) およびメタノール （5m l ) の混合物を室温で 3時間か き混ぜた。 反応混合物を 1規定塩酸で中和した後、 酢酸ェチルで抽出した。 酢 酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄、 乾燥 （Mg S〇4) 後、 濃縮して、 （2—
{ [ 1—ィソプロピル一 5 - (キノ リン一 2—ィルメ トキシ） 一 1 H—ビラゾ ール一 3—ィル] メ トキシ} — 3—メチルフエニル） 酢酸を無色結晶 （0. 2 l g、 収率 30%) として得た。 酢酸ェチルーへキサンから結晶化し、 無色プ リズム晶を得た。 - NMR (300 MHz, CDC13) δ ： 1.38 - 1.42 (6 H, m)，
2.29 (3 H, s), 3.68 (2 H， s)， 4.67 (2 H, s), 4.70 ― 4.85 (1 H, m)， 5.71 (2 H, s), 5.81 (1 H， s)， 6.94 - 7.14 (3 H， m)， 8.13 - 8.26 (2 H， m)。
実施例 5 9
3 - (3—プロポキシ一 1一 [4一 （トリフルォロメチル） ベンジル] _ 1 H—ピラゾ一ルー 5—ィル） プロパン一 1—ォーノレ （ 5 0 0m g) 、 （2—ヒ ドロキシー 3—メ トキシフエニル） 酢酸メチル （2 9 Om g) 、 トリブチルホ スフイン （6 1 0m g) およぴテ トラヒ ドロフラン （5 0m l ) の混合物に 1 , 1 ' —ァゾジカルボ二ルジピペリジン （7 6 0mg) を室温で加えた後、 1 5 時間かき混ぜた。 反応溶液を濃縮した後、 残留物にジイソプロピルエーテルを 加え、 不溶物をろ過により除いた。 ろ液を濃縮して得られた残留物をシリカゲ ルカラムクロマ トグラフィーに付し、 酢酸ェチルーへキザン （ 1 : 4、 / V ) で溶出して、 無色油状物 （0. 6 0 g) を得た。 得られた油状物、 1規定 水酸化ナトリウム水溶液 （3. Om l ) 、 テトラヒ ドロフラン （3. Om l ) およびメタノール （3. Om 1 ) の混合物を 6 0°Cで 3 0分間かき混ぜた後、 1規定塩酸 （3. Om l ) と水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層 を飽和食塩水で洗浄、 乾燥 （Mg S04) 後、 濃縮した。 残留物をへキサンで 洗浄して、 [3—メ トキシー 2— （3— { 3—プロポキシー 1一 [4— (トリ フルォロメチル） ベンジル] — 1 H—ピラゾール一 5—ィル } プロポキシ） フ ュニル] 酢酸 （4 9 0mg、 収率 6 3 %) を無色結晶として得た。 酢酸ェチル 一へキサンから再結晶して、 無色プリズム晶を得た。 融点 1 2 2〜 1 2 3°C。 実施例 6 0
3— [ 1 - (2, 4—ジフルォロベンジル） — 3—イソプロポキシ一 1 H— ピラゾーノレ一 5—ィノレ] プロパン一 1—ォーノレ （34 0m g) 、 （2—ヒ ドロ キシ一 3—メ トキシフエ二ル） 酢酸メチル （2 3 6m g) 、 トリブチルホスフ イン （44 5m g) およびテトラヒ ドロフラン （3 0m l ) の混合物に 1， 1 ' —ァゾジカルボ二ルジピペリジン （5 5 5m g) を加えた後、 室温で 1 5 時間かき混ぜた。 反応溶液を濃縮した後、 残渣にジイソプロピルエーテルを加 え、 不溶物をろ過により除いた。 ろ液を濃縮して得られた残留物をシリカゲル カラムクロマトグラフィ一に付し、 酢酸ェチルーへキサン （1 ： 4 9力 ら 1 ： 4、 v/v) で溶出して、 淡黄色油状物 （4 5 0mg) を得た。 得られた油状 物、 1規定水酸化ナトリゥム水溶液 （1. 9m l ) 、 テトラヒ ドロフラン （8. Om l ) およびメタノール （8. 0m l ) の混合物を 50 °Cで 1 5時間かき混 せた後、 1規定塩酸 （3. Om l ) を加えた。 反応溶液を濃縮後、 残渣を酢酸 ェチルと水で分配した。 酢酸ェチル層を、 飽和食塩水で洗浄、 乾燥 （Mg S O 4) 後、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢 酸ェチル—へキサン （1 ： 9から 1 ： 0、 v/v) で溶出して、 （2— { 3— [ 1一 (2, 4ージフルォロベンジル） 一 3—イソプロポキシ一 1 H—ピラゾ 一ルー 5—ィル] プロポキシ } 一 3—メ トキシフ ニル） 酢酸 （4 3 0mg、 収率 9 8 %) を淡黄色油状物として得た。 ^-NMR (300 MHz, CDC13) δ
1.32 (6 Η， d, J = 6.0 Hz), 1.92 ― 2.04 (2 H, m) , 2.65 - 2.75 (2 H, m), 3.63 (2 H, s) , 3.79 (3 H, s), 3.98 - 4.06 (2 H, m) , 4.60 -
4.72 (1 H, m), 5.13 (2 H, s) , 5.52 (1 H, s) , 6.70 - 7.04 (6 H, m)。 実施例 6 1 3— [ 1— (2—クロ口ベンジル） _ 3—イソプロポキシ一 1 H—ピラゾー ルー 5—ィノレ] プロパン一 1一オール （9 90m g) 、 （ 2—ヒ ドロキシー 3
J
ーメ トキシフエ二ル） 酢酸メチル （6 9 3mg) 、 トリブチルホスフィン （ 1. 3 0 g) およびテトラヒ ドロフラン （ 1 00m l ) の混合物に 1， 1， 一ァゾ ジカルボ二ルジピペリジン （ 1. 6 2 g) 'を加えた後、 室温で 1 5時間かき混 ぜた。 反応溶液を濃縮した後、 残渣にジイソプロピルエーテルを加え、 不溶物 をろ過により除いた。 ろ液を濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムク口 マトグラフィ一に付し、 酢酸ェチル一へキサン （1 : 4 9から 1 : 4、 v/ v) で溶出して、 淡黄色油状物 （9 5 0mg) を得た。 得られた油状物、 1規 定水酸化ナトリゥム水溶液 （4. Om l ) 、 テトラヒ ドロフラン （ 1 5m l ) およびメタノール （1 5m l ) の混合物を 5 0°Cで 2時間かき混ぜた後、 1規 定塩酸 （6. Om l ) を加えた。 反応溶液を濃縮後、 残渣を酢酸ェチルと水で 分配した。 酢酸ェチル層を、 飽和食塩水で洗浄、 乾燥 （Mg S O4) 後、 濃縮 した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチルーへ キサン （1 ： 9から 1 ： 1、 vZv) で溶出して、 （2— { 3 - [ 1— (2 - クロ口ベンジル） 一 3一イソプロポキシ一 1 H—ピラゾールー 5—ィル] プロ ポキシ } 一 3—メ トキシフエ二ル） 酢酸 （8 1 Omg、 収率 8 8%) を淡黄色 油状物として得た。 NMR (300 MHz, CDC13) δ : 1.33 (6 Η, d, J = 6.0 Hz), 1.92 - 2.06 (2 H， m)， 2.60 ― 2.69 (2 H, m)， 3.60 (2 H， s) , 3.77 (3 H, s), 3.94 - 4.04 (2 H, m) , 4.64 - 4.77 (1 H, m) ' 5.23 (2 H, s), 5.57 (1 H， s), 6.59 一 6.64 (1 H, m)， 6.74 ― 6.87 (2 H, m)， 6.95 - 7.03 (1 H, m) , 7.08 - 7.20 (2 H, m) , .7.28 - 7.35 (1 H, m)。 実施例 6 2
3— [3—ィソプロポキシ一 1— ( 2—メ トキシベンジル） 一 1 H—ビラゾ 一ルー 5—ィル] プロパン一 1—オール （6 5 Omg) 、 （2—ヒ ドロキシ一 3—メ トキシフエニル） 酢酸メチル （4 6 1 mg) 、 トリブチルホスフィン (8 6 6 m g) およびテ トラヒ ドロフラン （50m l ) の混合物に 1 , 1 ' ― ァゾジカルボ二ルジピペリジン （1. 0 8 g) を加えた後、 室温で 1 5時間か き混ぜた。 反応溶液を濃縮した後、 残渣にジイソプロピルェ テルを加え、 不 溶物をろ過により除いた。 ろ液を濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラム クロマトグラフィ一に付し、 酢酸ェチル一へキサン （1 : 4 9から 1 : 4、 V /v) で溶出して、 淡黄色油状物 （8 4 amg) を得た。 得られた油状物、 1 規定水酸化ナトリウム水溶液 （4. Om l ) 、 テトラヒ ドロフラン （ 1 5m 1 ) およびメタノール （ 1 5m l ) の混合物を 5 0°Cで 2時間かき混ぜた後、 1規定塩酸 （6. Om l ) を加えた。 反応溶液を濃縮後、 残渣を酢酸ェチルと 水で分配した。 酢酸ェチル層を、 飽和食塩水で洗浄、 乾燥 （Mg S 04) 後、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル 一へキサン （1 ： 9から 1 ： 1、 vZv) で溶出して、 （2— { 3 - [3—ィ ソプロポキシ一 1一 （2—メ トキシベンジル） 一 1 H—ピラゾール一 5—ィ ル] プロポキシ } — 3—メ トキシフエニル） 酢酸 （7 5 Omg、 収率 9 2%) を淡黄色油状物として得た。 NMR (300 MHz, CDC13) δ : 1.33 (6 H, d, J = 6.3 Hz), 1.92 - 2.04 (2 H, m) , 2.62 一 2.70 (2 H, m) , 3.60 (2 H, s), 3.78 (3 H, s), 3.82 (3 H, s), 3.95 - 4.04 (2 H, m) , 4.64 - 4.77 (1 H, m), 5.14 (2 H， s)， 5.53 (1 H, s)， 6.61 - 6.67 (1 H, m) , 6.77 - 6.87 (4 H, m) , 6.95 ― 7.02 (1 H, m)， 7.05 - 7.12 (1 H, m)。 実施例 6 3
3 - [ 1 - (2, 3—ジクロロベンジル） 一 3—イソプロポキシ一 1 H—ピ ラゾールー 5—ィル] プロ ン一 1—ォーノレ （7 7 0mg) 、 （2—ヒ ドロキ シ一 3—メ トキシフエ二ル） 酢酸メチル （4 8 3 m g ) 、 トリブチルホスフィ ン （9 0 6 mg) およびテトラヒ ドロフラン （5 0m l ) の混合物に 1， 1 ' —ァゾジカルボ二ルジピペリジン （1. 1 3 g) を加えた後、 室温で 1 5時間 かき混ぜた。 反応溶液を濃縮した後、 残渣にジイソプロピルエーテルを加え、 不溶物をろ過により除いた。 ろ液を濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィ一に付し、 酢酸ェチルーへキサン （1 ： 4 9力 ら 1 ： 4、 vZv) で溶出して、 淡黄色油状物 （7 7 0mg) を得た。 得られた油状物、 1規定水酸化ナトリゥム水溶液 （4. Om l ) 、 テトラヒ ドロフラン （ 1 5m 1 ) およびメタノール （ 1 5m l ) の混合物を 5 0°Cで 2時間かき混ぜた後、 1規定塩酸 （6. Om l ) を加えた。 反応溶液を濃縮後、 残渣を酢酸ェチルと 水で分配した。 酢酸ェチル層を、 飽和食塩水で洗浄、 乾燥 （Mg S Oj 後、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル —へキサン （1 ： 9から 1 ： 1、 vZv) で溶出して、 （2— { 3 - [ 1—
(2, 3—ジクロロベンジル） 一 3—イソプロポキシ一 1 H—ピラゾールー 5 一ィル] プロポキシ } — 3—メ トキシフエニル） 酢酸 （6 1 Omg、 収率 8 1 %) を無色油状物として得た。 NMR (300 MHz, CDC13) δ : 1.33 (6 Η， d, J = 6.3 Hz), 1.93 ― 2.06 (2 H, m)， 2.61 - 2.68 (2 H, m) , 3.60 (2 H, s)， 3.78 (3 H， s) , 3.96 - 4.01 (2 H， m) , 4.63 - 4.77 (1 H, m), 5.23 (2 H， s) , 5.58 (1 H， s), 6.43 - 6.48 (1 H， tn) , 6.80 - 6.85 (2 H, m), 6.96 ― 7.10 (1 H, m) , 7.30 - 7.35 (1 H, m)。
実施例 6 4
3— [ 1 - ( 2—クロロー 4ーフノレオ口べンジノレ） 一 3—イソプロポキシ一 1 H—ピラゾーノレ一 5—ィル] プロパン一 1—ォーノレ （5 00mg) 、 （2— ヒ ドロキシ— 3—メ トキシフエニル） 酢酸メチル （3 3 Omg) 、 トリブチル ホスフィン （6 1 9mg) およびテトラヒ ドロフラン （4 0m l ) の混合物に 1 , 1 ' —ァゾジカルボ二ルジピペリジン （7 7 2m g) を加えた後、 室温で 1 5時間かき混ぜた。 反応溶液を濃縮した後、 残渣にジイソプロピルエーテル を加え、 不溶物をろ過により除いた。 ろ液を濃縮して得られた残留物をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 酢酸ェチル一へキサン （1 ： 4 9から 1 : 4、 vZv) で溶出して、 無色油状物 （4 9 Om g) を得た。 得られた油 状物、 1規定水酸化ナトリウム水溶液 （4. Om l ) 、 テトラヒ ドロフラン
( 1 5m l ) およびメタノール （ 1 5 m l ) の混合物を 5 0°Cで 2時間かき混 ぜた後、 1規定塩酸 （6. Om l ) を加えた。 反応溶液を濃縮後、 残渣を酢酸 ェチルと水で分配した。 酢酸ェチル層を、 飽和食塩水で洗浄、 乾燥 （Mg S O 4) 後、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢 酸ェチル—へキサン （1 ： 9から 2 ： 3、 v/v) で溶出して、 （2— { 3 - [ 1— ( 2—クロ口 _ 4—フノレオ口ベンジル） 一 3—イソプロポキシ一 1 H— ピラゾールー 5—ィル] プロポキシ } — 3—メ トキシフエ二ル） 酢酸 （3 2 0 mg、 収率 6 7%) を無色油状物として得た。 NMR (300 MHz, CDC13) δ : 1.33 (6 H, d, J = 6.3 Hz), 1.93 ― 2.03 (2 H, ra) , 2.62 ― 2.69 (2
H, m), 3.61 (2 H, s), 3.78 (3 H， s), 3.95 ― 4.01 (2 H, m)， 4.63 - 4.75 (1 H， m), 5.17 (2 H, s)， 5.57 (1 H, s), 6.61 (1 H, dd, J = 6.2, 8.9 Hz), 6, 78 - 6.90 (3 H, m)， 6.96 - 7.25 (2 H, m)。
実施例 6 5
3— [ 1 - (4一クロ口一 2—フルォロベンジル） 一 3—イソプロポキシ一 1 H—ピラゾ一ルー 5—ィル] プロパン一 1—オール （6 80m g) 、 （2— ヒ ドロキシー 3—メ トキシフエニル） 酢酸メチル （44 9mg) 、 トリブチル ホスフィン （8 4 2mg) およびテトラヒ ドロフラン （5 0m l ) の混合物に
I , 1 ' —ァゾジカルボ二ルジピペリジン （1. 0 5 g) を加えた後、 室温で 1 5時間かき混ぜた。 反応溶液を濃縮した後、 残渣にジイソプロピルエーテル を加え、 不溶物をろ過により除いた。 ろ液を濃縮して得られた残留物をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチルーへキサン （1 : 4 9から 1 ： 4, v/v) で溶出して、 無色油状物 （6 3 0m g) を得た。 得られた油 状物、 1規定水酸化ナトリウム水溶液 （4. Om l ) 、 テトラヒ ドロフラン
( 1 5 m l ) およびメタノール （ 1 5m l ) の混合物を 5 0°Cで 2時間かき混 ぜた後、 1規定塩酸 （6. Om l ) を加えた。 反応溶液を濃縮後、 残渣を酢酸 ェチルと水で分配した。 酢酸ェチル層を、 飽和食塩水で洗浄、 乾燥 （Mg S O 4) 後、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢 酸ェチル一へキサン （1 ： 1 9から 2 ： 3、 v/v) で溶出して、 （2— { 3 - [ 1— (4一クロ口一 2—フルォロベンジル） 一 3—イソプロポキシ一 1 H ーピラゾールー 5—ィル] プロポキシ } 一 3—メ トキシフエニル） 酢酸 （5 0 Om g、 収率 8 2%) を無色油状物として得た。 'Η-應 R (300 MHz, CDCL) δ ： 1.32 (6 Η, d， J = 6.3 Hz), 1.96 - 2.07 (2 H, m)， 2.66 ― 2.73 (2 H, m), 3.63 (2 H, s)， 3.79 (3 H, s) , 3.97 ― 4.01 (2 H, m) , 4.61 一 4.73 (1 H, m), 5.14 (2 H， s), 5.54 (1 H, s)， 6.78 — 6.87 (3 H， m) , 6.96 - 7.04 (3 H, m)。
実施例 6 6
3 - { 1 - [2—クロ口一 4一 （トリフルォロメチル） ベンジル] — 3—ィ ソプロポキシ一 1 H—ピラゾールー 5—ィル } プロパン一 1—オール （3 9 0 mg) 、 （ 2—ヒ ドロキシ _ 3—メ トキシフエニル） 酢酸メチル （ 2 0 1 m g) 、 トリプチルホスフィン （3 7 6mg) およびテトラヒ ドロフラン （3 0 m 1 ) の混合物に 1 , 1， 一ァゾジカルボ二ルジピペリジン （4 6 9mg) を 加えた後、 室温で 1 0時間かき混ぜた。 反応溶液を濃縮した後、 残渣にジイソ プロピルエーテルを加え、 不溶物をろ過により除いた。 ろ液を濃縮して得られ た残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル一へキサ ン （1 ： 1 9から 1 : 4、 v/v) で溶出して、 無色油状物 （1 1 Om g) を 得た。 得られた油状物、 1規定水酸化ナトリウム水溶液 （1. Om l ) 、 テト ラヒ ドロフラン （5. Om l ) およびメタノール （5. Om l ) の混合物を 5 0°Cで 2時間かき混ぜた後、 1規定塩酸 （2. Om l ) を加えた。 反応溶液を 濃縮後、 残渣を酢酸ェチルと水で分配した。 酢酸ェチル層を、 飽和食塩水で洗 浄、 乾燥 （Mg SOj 後、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一に付し、 酢酸ェチルーへキサン （1 : 1 9から 1 : 1、 vZv) で溶 出して濃縮後、 酢酸ェチル—へキサンから結晶化し、 [2— (3 - { 1一 [2 —クロ口一 4一 （トリフルォロメチル） ベンジル] — 3—イソプロポキシ一 1 H—ピラゾ一ル— 5—ィル } プロポキシ） 一 3—メ トキシフエ二ル] 酢酸 （6 8m g、 収率 6 3%) を無色結晶として得た。 融点 9 8〜 9 9°C。
実施例 6 7 3— [ 1 - ( 2—クロロー 6—フノレオ口ベンジル） 一 3—イソプロポキシ一 1 H—ピラゾール一 5—ィル] プロパン一 1—オール （5 8 0mg) 、 （2— ヒ ドロキシー 3—メ トキシフエニル） 酢酸メチル （3 8 2mg) 、 トリブチル ホスフィン （7 1 6 mg) およびテトラヒ ドロフラン （4 0m l ) の混合物に 1 , 1， 一ァゾジカルボ二ルジピペリジン (8 9 3 m g) を加えた後、 室温で 1 5時間かき混ぜた。 反応溶液を濃縮した後、 残渣にジイソプロピルエーテル を加え、 不溶物をろ過により除いた。 ろ液を濃縮して得られた残留物をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチルーへキサン （1 : 4 9力、ら 1 : 4、 Vノ V ) で溶出して、 無色油状物 （8 2 0m g) を得た。 得られた油 状物、 1規定水酸化ナトリウム水溶液 （4. Om l ) 、 テトラヒ ドロフラン
(1 5 m l ) およびメタノール （ 1 5m l ) の混合物を 5 0°Cで 2時間かき混 ぜた後、 1規定塩酸 （6. Om l ) を加えた。 反応溶液を濃縮後、 残渣を酢酸 ェチルと水で分配した。 酢酸ェチル層を、 飽和食塩水で洗浄、 乾燥 （Mg SO 4) 後、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢 酸ェチルーへキサン （1 ： 1 9から 1 : 1、 vZv) で溶出して濃縮後、 酢酸 ェチル一へキサンから結晶化し、 （2— { 3 - [ 1— (2—クロ口一 6—フル ォロベンジル） 一 3一イソプロポキシ一 1 H—ピラゾールー 5—ィル] プロボ キシ } 一 3—メ トキシフエニル） 酢酸 （6 20m g、 収率 7 8 %) を無色結晶 として得た。 融点 9 7〜 9 8 °C。
実施例 6 8
3 - [ 1— (4—クロ口一 2—メチルベンジル） 一 3—イソプロポキシ一 1 H—ピラゾール一 5—ィル] プロパン一 1—オール （8 2 0m g) 、 （2—ヒ ドロキシー 3—メ トキシフエニル） 酢酸メチル （54 8m g) 、 トリブチルホ スフイン （ 1. 0 3 g) およびテトラヒ ドロフラン （6 0m l ) の混合物に 1 , 1 ' —ァゾジカルボ二ルジピペリジン （1. 2 8 g) を加えた後、 室温で 1 5 時間かき混ぜた。 反応溶液を濃縮した後、 残渣にジイソプロピルエーテルを加 え、 不溶物をろ過により除いた。 ろ液を濃縮して得られた残留物をシリカゲル カラムクロマトグラフィ一に付し、 酢酸ェチルーへキサン （1 ： 4 9から 1 ： 4、 vZv) で溶出して、 無色油状物 （1. 0 7 g) を得た。 得られた油状物、 1規定水酸化ナトリゥム水溶液 （6. Om l ) 、 テトラヒ ドロフラン （2 5m 1 ) およびメタノール （2 5 m l ) の混合物を 5 0°Cで 2時間かき混ぜた後、 1規定塩酸 （8. Om l ) を加えた。 反応溶液を濃縮後、 残渣を酢酸ェチルと 水で分配した。 酢酸ェチル層を、 飽和食塩水で洗浄、 乾燥 （Mg S 04) 後、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル 一へキサン （1 ： 1 9から 1 ： 1、 vZv) で溶出して濃縮後、 酢酸ェチル一 へキサンから結晶化し、 （2— { 3— [ 1— (4—クロ口一 2—メチルベンジ ノレ） 一 3—イソプロポキシ一 1 H—ピラゾール一 5—ィル] プロポキシ } 一 3 ーメ トキシフエニル） 酢酸 （8 5 0mg、 収率 8 2%) を無色結晶として得た。 融点 1 0 8〜； L 0 9 °C。
実施例 6 9
3— [ 1— (4—クロ口一 2—エトキシベンジル） 一 3—イソプロポキシ一 1 H—ピラゾール一 5—ィル] プロパン一 1—オール （8 8 Omg) 、 (2 - ヒ ドロキシ一 3—メ トキシフエニル） 酢酸メチル （5 3 7mg) 、 トリプチル ホスフィン （ 1. O l g) およびテトラヒ ドロフラン （6 0m l ) の混合物に 1 , 1 ' 一ァゾジカルボ二ルジピペリジン （1. 2 6 g) を加えた後、 室温で 1 5時間かき混ぜた。 反応溶液を濃縮した後、 残渣にジイソプロピルエーテル を加え、 不溶物をろ過により除いた。 ろ液を濃縮して得られた残留物をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル一へキサン （1 ： 2 4から 1 : 4、 v/v) で溶出して、 無色油状物 （8 5ひ m g) を得た。 得られた油 状物、 1規定水酸化ナトリウム水溶液 （4. Om l ) 、 テ トラヒ ドロフラン ( 1 5m l ) およびエタノール （ 1 5m l ) の混合物を 5 0°Cで 2時間かき混 ぜた後、 1規定塩酸 （6. Om l ) を加えた。 反応溶液を濃縮後、 残渣を酢酸 ェチルと水で分配した。 酢酸ェチル層を、 飽和食塩水で洗浄、 乾燥 （Mg S O 4) 後、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢 W 2
酸ェチル—へキサン （1 ： 1 9から 1 ： 1、 vZv) で溶出して濃縮後、 酢酸 ェチルーへキサンから結晶化し、 （2— { 3 - [ 1— (4—クロロー 2—エト キシベンジル） — 3—イソプロポキシ一 1 H—ピラゾールー 5—ィル] プロボ キシ } 一 3—メ トキシフユニル） 酢酸 （6 3 0mg、 収率 7 6%) を無色結晶 として得た。 融点 9 8~ 9 9° (：。
実施例 70
3 - [ 1— (4—クロロー 2—イソプロポキシベンジル） 一 3—イソプロボ キシ一 1 H—ピラゾール一 5—ィル] プロパン一 1—ォーノレ （ 1 0 Om g) 、 (2—ヒ ドロキシ一 3—メ トキシフエ二ル） 酢酸メチル （5 9m g) 、 トリブ チルホスフィン （1 1 0 m g ) およびテトラヒ ドロフラン （5. Om l ) の混 合物に 1 , 1， 一ァゾジカルボ二ルジピペリジン （1 3 9mg) を加えた後、 室温で 1 5時間かき混ぜた。 反応溶液を濃縮した後、 残渣にジイソプロピルェ 一テルを加え、 不溶物をろ過により除いた。 ろ液を濃縮して得られた残留物を シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル一へキサン （1 : 4 9から 1 ： 4、 v/v) で溶出して、 無色油状物 （8 Om g) を得た。 得られ た油状物 （5 0mg) 、 1規定水酸化ナトリウム水溶液 （0. 5m l ) 、 テト ラヒ ドロフラン （4. Om 1 ) およびメタノール （4. O m l ) の混合物を 5 0°Cで 1時間かき混ぜた後、 1規定塩酸 （ 1. Om l ) を加えた。 反応溶液を 濃縮後、 残渣を酢酸ェチルと水で分配した。 酢酸ェチル層を、 飽和食塩水で洗 浄、 乾燥 （Mg SO4) 後、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一に付し、 酢酸ェチルーへキサン （1 ： 1 9から 1 ： 1、 vZv) で溶 出して、 （2— { 3 - [ 1 - (4—クロロー 2—イソプロポキシベンジル） 一 3 Tソプロポキシ一 1 H—ピラゾール一 5—ィル] プロポキシ } 一 3—メ ト キシフエニル） 酢酸 （5 0m g、 収率 64%) を無色油状物として得た。 ^- NMR (300 MHz, CDC13) δ ： 1.31 (12 H, d， J = 6.3 Hz), 1.94 - 2.04 (2 H， m)， 2.61 - 2.68 (2 H, m) , 3.60 (2 H, s) , 3.77 (3 H, s)， 3.94 一 4.01 (2 H, m), 4.45 ― 4.57 (1 H, m) , 4.61 - 4.73 (1 H， m) , 5.06 (2 H, s)， 5.52 (1 H， s)， 6.54 (1 H, d， J = 7.8 Hz), 6.72 ― 6.84 (4 H, m), 6.98 (1 H， dd, J = 7.8, 8.1 Hz)。 ， 実施例 7 1
3 - [ 1 - (4—クロ口 一 2—イソプロポキシベンジル） 一 3—イソプロボ キシ一 1 H—ピラゾール一 5—ィル] プロパン一 1一オール （4 8 0m g) 、 ( 1—ベンジル一 3ーヒ ドロキシー 1 H—ピラゾール一 4—ィル） 酢酸メチノレ (3 5 4m g) 、 トリブチルホスフィン （5 3 Omg) およびテ トラヒ ドロフ ラン （30m l ) の混合物に 1 , 1 ' —ァゾジカルボ二ルジピペリジン （6 6 1 mg) を加えた後、 室温で 1 5時間かき混ぜた。 反応溶液を濃縮した後、 残 渣にジイソプロピルエーテルを加え、 不溶物をろ過により除いた。 ろ液を濃縮 して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 酢酸ェチ ルーへキサン （1 : 4 9から 1 : 4、 v/v) で溶出して、 黄色油状物 （6 0 Omg) を得た。 得られた油状物、 1規定水酸化ナトリウム水溶液 （4. Om 1 ) 、 テ トラヒ ドロフラン （ 1 5m l ) およぴェタノール （ 1 5m l ) の混合 物を 5 0°Cで 1時間かき混ぜた後、 1規定塩酸 （6. Om l ) を加えた。 反応 溶液を濃縮後、 残渣を酢酸ェチルと水で分配した。 酢酸ェチル層を、 飽和食塩 水で洗浄、 乾燥 （Mg S 04) 後、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一に付し、 酢酸ェチル一へキサン （1 ： 1 9から 1 ： 1、 vZ V ) で溶出して、 （ 1一べンジル一 3— { 3 - [ 1— (4一クロ口一 2—イソ プロポキシベンジル） _ 3—イソプロポキシ一 1 H—ピラゾールー 5—ィル] プロポキシ } — 1 H—ピラゾールー 4—ィル） 酢酸 （5 6 Omg、 収率 9 5%) を無色油状物として得た。 - NMR (300 MHz,. CDC13) δ : 1.31 (6 Η, d, J = 6.0 Hz), 1.33 (6 H, d, J = 5.8 Hz), 1.94 ― 2.08 (2 H, m) , 2.56 - 2.64 (2 H, m) , 3.33 (2 H， s)， 4.16 - 4.22 (2 H, m) , 4.47 一 4.60 (1 H, m)， 4.61 - 4.73 (1 H, m) , 5.04 (2 H, s)， 5.07 (2 H, s)， 5.52 (1 H, s)， 6.54 (1 H， d, J = 8.1 Hz)， 7.14 ― 7.21 (4 H, m) , 7.27 - 7.36 (3 H, m)。 実施例 7 2
( 1—ペンジノレー 3— { 3 - [ 1— (4一クロ口一 2—イソプロポキ ベン ジル） _ 3—イソプロポキシ一 1 H—ピラゾールー 5—ィル] プロポキシ } 一 1 H—ビラゾール一 4—ィル） 酢酸 （5 6 0mg) 、 テトラヒ ドロフラン （ 1 Om l ) およびエタノール （ 1 0m l ) の混合物に 1規定水酸化ナトリゥム水 溶液 （1. l m l ) を加え、 室温で 1時間かき混ぜた。 反応液を濃縮後、 残渣 を水 （20m l ) に溶かした。 その溶液に、 塩化カルシウム （2 1 3mg) の 水 （3m l ) 溶液を加え、 室温で 5分間かき混ぜた後、 生成した沈殿物をろ過、 乾燥することにより （1—ベンジル一 3— { 3 - [ 1一 （4—クロ口一 2—ィ ソプロポキシベンジル） 一 3—イソプロポキシ一 1 H—ピラゾール一 5 f ル] プロポキシ } — 1 H—ピラゾール— 4—ィル） 酢酸 1ノ2カルシウム塩 (3 5 0m g、 収率 6 1 %) を無色固体として得た。 元素分析 C31H36N405C1 ' 0.5Ca · 0.5H20：計算値 C, 61.12; H, 6.12; N, 9.20。 実測値 C, 60.89; H, 6.15; N, 9.20。
実施例 7 3
3 - [ 1 - (4—クロ口 _ 2—メチルベンジル） 一 3—イソプロポキシ _ 1 H—ピラゾール一 5—ィル] プロパン一 1一オール （1. 2 7 g) 、 （1—ベ ンジル _ 3—ヒ ドロキシ一 1 H—ピラゾール一 4 _ィル） 酢酸メチル （1. 0 6 g) 、 トリブチルホスフィン （1. 5 9 g) およびテトラヒ ドロフラン （5 Om l ) の混合物に 1 , 1 ' —ァゾジカルボ二ルジピペリジン （1. 9 8 g) を加えた後、 室温で 2時間かき混ぜた。 反応溶液を濃縮した後、 残渣にジイソ プロピルエーテルを加え、 不溶物をろ過により除いた。 ろ液を濃縮して得られ た残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 酢酸ェチルーへキサ ン （1 ： 4 9から 1 ： 4、 v/v) で溶出して、 黄色油状物 （6 0 Omg) を 得た。 得られた油状物 （1. 3 2 g) 、 1規定水酸化ナトリウム水溶液 （6. Om l ) 、 テトラヒ ドロフラン （20m l ) およびメタノール （2 0m l ) の 混合物を 5 0°Cで 1時間かき混ぜた後、 1規定塩酸 （8. Om l ) を加えた。 反応溶液を濃縮後、 残渣を酢酸ェチルと水で分配した。 酢酸ェチル層を、 飽和 食塩水で洗浄、 乾燥 （Mg S Oj 後、 濃縮した。 残留物をシリカゲル力,ラム クロマトグラフィ一に付し、 酢酸ェチル一へキサン （1 ： 1 9から 1 ： 1、 V /v) で溶出して濃縮後、 酢酸ェチルーへキサンから結晶化し、 （1—ベンジ ノレ一 3— { 3 - [ 1— (4—クロ口一 2」メチノレべンジノレ） 一 3 _イソプロボ キシ一 1 H—ピラゾール一 5 ィル] プロポキシ } — 1 H—ピラゾールー 4— ィル） 酢酸 （ 1. 0 2 g、 収率 7 9 %) を無色結晶として得た。 融点 8 1〜 8 2 °C。
実施例 74
3— [ 1 - (4—クロ口 _ 2—メチルベンジル） 一 3—イソプロポキシ一 1 H—ピラゾール一 5—ィル] プロパン一 1—オール （5 7 0m g) 、 （2—ヒ ドロキシピリジン一 3—ィル） 酢酸メチル （3 2 6m g) 、 トリプチルホスフ イン （ 7 1 6mg) およびテ トラヒ ドロフラン （ 2 5m l ) の混合物に 1， 1 ' —ァゾジカルボ二ルジピペリジン （8 9 3m g) を加えた後、 室温で 1 5 時間かき混ぜた。 反応溶液を濃縮した後、 残渣にジイソプロピルエーテルを加 え、 不溶物をろ過により除いた。 ろ液を濃縮して得られた残留物をシリカゲル カラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル一へキサン （1 ： 1 4から 1 ：
3、 v/v) で溶出して、 黄色油状物 （4 8 0m g) を得た。 得られた油状物、 1規定水酸化ナトリゥム水溶液 （4. Om l ) 、 テトラヒ ドロフラン （ 1 5 m 1 ) およびメタノール （ 1 5m l ) の混合物を 5 0°Cで 1時間かき混ぜた後、 1規定塩酸 （8. Om l ) を加えた。 反応溶液を濃縮後、 残渣を酢酸ェチルと 水で分配した。 酢酸ェチル層を、 飽和食塩水で洗浄、 乾燥 （Mg S 04) 後、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル —へキサン （1 ： 1 9から 1 ： 1、 V / v、 で溶出して濃縮後、 酢酸ェチル一 へキサンから結晶化し、 （2— { 3 - [ 1— (4—クロ口一 2—メチルベンジ ル） 一 3—イソプロポキシ— 1 H—ピラゾール一 5—ィル] プロポキシ } ピリ ジン一 3—ィル） 酢酸 （2 9 0mg、 収率 6 2%) を無色結晶として得た。 融 点 9 7〜 9 8 °C。
実施例 7 5
3— { 1 - [2—クロロー 4 - (ト リ フノレオロメチノレ） ベンジル] 一 3—ィ ソプロピル一 1 H—ピラゾールー 5—ィル } プロパン一 1—オール （2 30m g) 、 （ 1一ペンジノレー 3—ヒ ドロキシー 1 H—ピラゾール一 4一ィル） 酢酸 メチル （ 1 7 3 m g ) 、 トリブチルホスフイン （ 2 5 9m g) およびテ トラヒ ドロフラン （ 1 5m l ) の混合物に 1， 1 ' 一ァゾジカルボ二ルジピペリジン (3 2 3m g) を加えた後、 室温で 1 5時間かき混ぜた。 反応溶液を濃縮した 後、 残渣にジイソプロピルエーテルを加え、 不溶物をろ過により除いた。 ろ液 を濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 酢 酸ェチルーへキサン （1 ： 4 9から 1 : 4、 v/v) で溶出して、 淡黄色油状 物 （2 9 0mg) を得た。 得られた油状物、 1規定水酸化ナトリウム水溶液 (3. Om l ) 、 テトラヒ ドロフラン （ 1 0m l ) およびメタノール （ 1 0m 1 ) の混合物を 5 0°Cで 1時間かき混ぜた後、 1規定塩酸 （5. 0m l ) を加 えた。 反応溶液を濃縮後、 残渣を酢酸ェチルと水で分配した。 酢酸ェチル層を、 飽和食塩水で洗浄、 乾燥 （Mg S04) 後、 濃縮した。 残留物をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィ一に付し、 酢酸ェチル一へキサン （1 ： 1 9から 1 : 1、 v/v) で溶出して、 [ 1—ベンジルー 3— （3— { 1 - [2—クロ口一4— (トリフノレオロメチノレ） ベンジ^/] — 3—イソプロピノレー 1 H—ピラゾーノレ一 5—ィル } プロポキシ） 一 1 H—ピラゾールー 4一ィル] 酢酸 （2 80mg、 収率 9 9%) を淡黄色油状物として得た。 'H-NMR (300 MHz, CDC13) δ
1.25 (6 Η, d, J = 6.9 Hz)， 1.94 一 2.07 (2 H, m)， 2.53 - 2.64 (2 H, m), 2.90 - 3.04 (1 H, m) , 3.28 (2 H, s)， 4.13 - 4.22 (2 H, m) , 5.06 (2 H, s), 5.36 (2 H, s)， 6.00 (1 H, s), 6.52 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 7.12 - 7.20 (3 H， m) , 7.23 - 7.37 (4 H, m) , 7.59 (1 H, d, J = 1.0 Hz)。 実施例 Ί 6
[ 1一ベンジル一 3— (3— { 1 - [2—クロロー 4— (ト リ フノレオ メチ ル） ベンジル] 一 3 _イソプロピル一 1 H—ピラゾールー 5—ィル } プロポキ シ） _ 1 H—ビラゾール一 4一ィル] 酢酸 （2 8 0m g) 、 テ トラヒ ドロフラ ン （5. Om l ) およびエタノール （5. Om l ) の混合物に 1規定水酸化ナ トリウム水溶液 （0. 5 5m l ) を加え、 室温で 1時間かき混ぜた。 反応液を 濃縮後、 残渣を水 （1 0m l ) に溶かした。 その溶液に、 塩化カルシウム （ 1 08m g) の水 （3m l ) 溶液を加え、 室温で 5分間かき混ぜた後、 生成した 沈殿物をろ過、 乾燥することにより [ 1一べンジルー 3— (3— { 1 - [2— クロ口一 4— (トリフノレオロメチノレ） ベンジノレ] — 3—イソプロピノレ一 1 H— ピラゾール一 5—ィル } プロポキシ） 一 1 H—ピラゾールー 4一ィル] 酢酸 1 ノ 2カルシウム塩 （1 5 0mg、 収率 5 2%) を無色固体として得た。 - NMR (300 MHz, DMS0-d6) δ : 1.15 (6 H， d, J = 6.9 Hz), 1.83 - 1.98 (2 H, m)， 2.56 - 2.67 (2 H, m)， 2.72 ― 2.90 (1 H, m) , 2.92 (2 H， s), 3.96 - 4.07 (2 H, m) , 5.02 (2 H, s) , 5.34 (2 H, s) , 6.03 (1 H, s), 6.66 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 7.10 - 7.33 (5 H, m) , 7.46 (1 H, s) , 7.62 (1 H, d, J = 8· 1 Hz), 7.88 (1 H, s)。
実施例 7 7
3 - { 1 - [2—クロ口一 4— (ト リフノレオロメチノレ） ベンジノレ] — 3—ィ ソプロピル一 1 H—ピラゾール一 5—ィル } プロパン一 1—オール （2 5 0m g) 、 （2—ヒ ドロキシピリジン一 3—ィル） 齚酸メチル （ 1 2 7m g) 、 ト リブチルホスフィン （ 2 8 0 m g ) およびテ トラヒ ドロフラン （ 1 5m l ) の 混合物に 1， 1 ' 一ァゾジカルボ二ルジピペリジン （34 8m g) を加えた後. 室温で 1 5時間かき混ぜた。 反応溶液を濃縮した後、 残渣にジイソプロピルェ 一テルを加え、 不溶物をろ過により除いた。 ろ液を濃縮して得られた残留物を シリカゲルカラムクロマ トグラフィーに付し、 酢酸ェチルーへキサン （ 1 : 2 4から 1 ： 3、 v/ v) で溶出して、 無色油状物 （1 9 Om g) を得た。 得ら れた油状物、 1規定水酸化ナトリゥム水溶液 （2. 0m l ) 、 テトラヒ ドロフ ラン （8. Om l ) およびメタノール （8. Om l ) の混合物を 5 0 °Cで 1時 間かき混ぜた後、 1規定塩酸 （2. 5m l ) を加えた。 反応溶液を濃縮後、 残 渣を酢酸ェチルと水で分配した。 酢酸ェチル層を、 飽和食塩水で洗浄、 乾燥 (Mg SO4) 後、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー に付し、 酢酸ェチルーへキサン （1 ： 1 9から 1 ： 1、 vZv) で溶出して濃 縮後、 酢酸ェチルーへキサンから結晶化し、 [2— (3— { 1 - [2—クロ口 —4— (トリフルォロメチル） ベンジル ] — 3 _イソプロピル一 1 H—ピラゾ ール— 5—ィル } プロポキシ） ピリジン— 3—ィル] 酢酸 （1 3 0mg、 収率 70 %) を無色結晶として得た。 融点 1 1 4一 1 1 5 °C。
実施例 7 8
3— { 3—イソプロポキシ一 1— [2—メチル一4— (トリフルォロメチ ル） ベンジル] — 1 H—ピラゾ一ル一 5 _イノレ}プロパン一 1ーォーノレ （4 0 Omg) 、 （ 1—ベンジノレ一 3—ヒ ドロキシ一 1 H—ピラゾーノレ一 4—ィノレ） 酢酸メチル （3 0 3mg) 、 トリブチルホスフィン （4 5 3m g) およびテト ラヒ ドロフラン （2 5m l ) の混合物に 1， 1， 一ァゾジカルボ二ルジピペリ ジン （5 6 5m g) を加えた後、 室温で 4時間かき混ぜた。 反応溶液を濃縮し た後、 残渣にジイソプロピルエーテルを加え、 不溶物をろ過により除いた。 ろ 液を濃縮して得られた残留物をシリカゲル力ラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチルーへキサン （1 ： 4 9から 1 ： 4、 v/v) で溶出して、 淡黄色油 状物 （6 3 Omg) を得た。 得られた油状物、 1規定水酸化ナトリウム水溶液 (4. Om l ) 、 テ トラヒ ドロフラン （ 1 5m l ) およびェタノ一ル （ 1 5m 1 ) の混合物を 5 0°Cで 1時間かき混ぜた後、 1規定塩酸 （6. Om l ) を加 えた。 反応溶液を濃縮後、 残渣を酢酸ェチルと水で分配した。 酢酸ェチル層を 飽和食塩水で洗浄、 乾燥 （Mg SOj 後、 濃縮した。 残留物をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィ一に付し、 酢酸ェチル一へキサン （ 1 : 1 9から 1 : 1 , v/v) で溶出して、 [ 1一ベンジル一 3— (3— { 3—イソプロポキシ一 1 ― [2—メチノレ一 4一 （ ト リ フルォロメチノレ） ベンジノレ] 一 1 H—ピラゾーノレ — 5—ィル } プロポキシ） — 1 H—ピラゾール一 4—ィル] 酢酸 （6 0 0m g、
■ i 収率 9 8%) を無色油状物として得た。 NMR (300 MHz, CDC13) 8 : 1.32 (6 H, d, J = 6.2 Hz), 1.94 - 2.08 (2 H, m)， 2.33 (3 H, s), 2.52 - 2.61 (2 H， m), 3.30 (2 H, s)， 4.15 — 4.23 (2 H, m) , 4.62 ― 4.75 (1 H, m), 5.06 (2 H， s) , 5.10 (2 H, s) , 5.58 (1 H， s), 6.57 (1 H, d, J = 8.1 Hz)， 7.13 - 7.21 (3 H, m)， 7.27 - 7.39 (5 H, m)。
実施例 7 9
[1 _ベンジルー 3— (3 - { 3 _イソプロポキシ _ 1一 [2—メチル一 4 - (トリフルォロメチル） ベンジル] 一 1 H—ピラゾールー 5—ィル } プロボ キシ） 一 1 H—ピラゾールー 4—ィル] 酢酸 （6 00mg) 、 テトラヒ ドロフ ラン （1 0m l ) およびエタノール （ 1 0m l ) の混合物に 1規定水酸化ナト リウム水溶液 （ 1. 2m l ) を加え、 室温で 1時間かき混ぜた。 反応液を濃縮 後、 残渣を水 （20m l ) に溶かした。 その溶液に、 塩化カルシウム （2 3 3 mg) の水 （5m l ) 溶液を加え、 室温で 5分間かき混ぜた後、 生成した沈殿 物をろ過、 乾燥することにより [ 1—ベンジルー 3— (3— { 3—イソプロボ キシ一 1 _ [2—メチル一4— (トリフルォロメチル） ベンジル] — 1 H—ピ ラゾール一 5—ィル } プロポキシ） 一 1 H—ピラゾール一 4—ィル] 酢酸 1ノ 2カルシウム塩 （4 70mg、 収率 7 6%) を淡黄色固体として得た。 - NMR (300 MHz, DMS0-d6) 8 ： 1.21 (6 H, d, J = 6.0 Hz), 1.78 ― 1.96 (2 H, m), 2.35 (3 H, s) , 2.50 - 2.65 (2 H, m)， 2.98 (2 H, s), 3.85 - 4.10 (2 H, m), 4.51 - 4.64 (1 H, m) , 5.16 (2 H, s) , 5.59 (1 H, s), 6.56 (1 H， d, J = 8.1 Hz), 7.05 - 7.33 (5 H, m) , 7.37 - 7.60 (3 H, m)0
実施例 8 0
3— { 3—イソプロポキシ一 1一 [2—メチル一4— (トリフルォロメチ ノレ） ベンジル] — 1 H—ピラゾール一 5—イノレ}プロパン一 1—ォーノレ （5 0 Omg) 、 （2—ヒ ドロキシピリジン一 3—ィル） 酢酸メチル （2 57mg) トリブチルホスフィン （566mg) およびテトラヒ ドロフラン （30m l ) の混合物に 1 , 1 ' —ァゾジカルボ二ルジピペリジン （706mg) を加えた 後、 室温で 4時間かき混ぜた。 反応溶液を濃縮した後、 残渣にジイソプロピル エーテルを加え、 不溶物をろ過により除いた。 ろ液を濃縮して得られた残留物 をシリカゲルカラムグロマトグラフィ一に付し、 酢酸ェチルーへキサン （1 ： 49から 1 ： 2、 v/v) で溶出して、 淡黄色油状物 （42 Omg) を得た。 得られた油状物、 1規定水酸化ナトリウム水溶液 （4. Om l ) 、 テトラヒ ド 口フラン （ 1 5m l ) およびメタノール （1 5m l ) の混合物を 50でで1時 間かき混ぜた後、 1規定塩酸 （6. Om l ) を加えた。 反応溶液を濃縮後、 残 渣を酢酸ェチルと水で分配した。 酢酸ェチル層を、 飽和食塩水で洗浄、 乾燥
(Mg S04) 後、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー に付し、 酢酸ェチル—へキサン （1 ： 9から 2 ： 3、 v/v) で溶出して濃縮 後、 酢酸ェチル—へキサンから結晶化し、 [2— (3— { 3 _イソプロポキシ — 1— [2—メチル一4— (トリフルォロメチル） ベンジル] 一 1 H—ピラゾ ール— 5—ィル } プロポキシ） ピリジン— 3—ィル] 酢酸 （2 9 Omg、 収率 7 1 %) を無色結晶として得た。 融点 1 05〜 1 07 °C。
実施例 8 1
3 - [ 1 - (4—クロ口ベンジル） 一 3—プロポキシ一 1 H—ピラゾール一 5—ィル] プロパン一 1—オール （50 Omg) 、 （2—ヒ ドロキシ一 3—メ トキシフエニル） 酢酸メチル （3 1 8mg) 、 トリブチルホスフィン （ 1. 0 1 g) およびテ トラヒ ドロフラン （30m l ) の混合物に 1， 1 ' 一ァゾジ力 ルボニルジピペリジン （8 1 7mg) を 50°Cで加えた後、 1 5分間かき混ぜ た。 反応溶液を濃縮した後、 残渣にジイソプロピルエーテルを加え、 不溶物を ろ過により除いた。 ろ液を濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一に付し、 酢酸ェチルーへキサン （1 ： 1 0から 1 ： 2、 v/v) で溶出して、 無色油状物 （0. 58 g) を得た。 得られた油状物、 1規定水酸 化ナトリゥム水溶液 （2. 5 m l ) 、 テトラヒ ドロフラン （ 1 0m l ) および メタノール （1 0m l ) の混合物を 6 0°Cで 30分間かき混ぜた後、 1規定塩 酸 （2. 5m l ) を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水 で洗浄、 乾燥 （Mg SOj 後、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一に付し、 酢酸ェチル一へキサン （1 ： 2 5から 2 ： 1、 v/v) で溶出して濃縮後、 齚^?ェチル一へキサンから結晶化し、 （2— { 3 _ [ 1— (4—クロ口ベンジル） 一 3—プロポキシ一 1 H—ピラゾーノレ一 5 _ィル] プ 口ポキシ } — 3—メ トキシフエ二ル） 酢酸 （44 9m g、 収率 8 0%) を無色 結晶として得た。 融点 1 3 1〜 1 3 2 ° (：。
実施例 8 2
3— [ 1— ( 2， 4—ジフルォロベンジル）一 3—プロボキシ一 1 H—ピラゾ ール一 5—ィル] プロパン一 1—オール （ 3 1 0mg) 、 （2—ヒ ドロキシ一 3—メ トキシフエ二ル） 酢酸メチル （ 1 9 6mg) 、 トリブチルホスフィン (0. 6 2 3m 1 ) およびテ トラヒ ドロフラン （ 1 5m 1 ) の混合物に 1， 1 ' —ァゾジカルボ二ルジピペリジン （5 0 5m g) を 6 0°Cで加えた後、 1 5分間かき混ぜた。 反応溶液を濃縮した後、 残渣にジイソプロピルエーテルを 加え、 不溶物をろ過により除いた。 ろ液を濃縮して得られた残留物をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル一へキサン （ 1 ： 1 0から 1 ： 2、 v/v) で溶出して、 無色油状物 （0. 3 8 g) を得た。 得られた油 状物、 1規定水酸化ナトリウム水溶液 （ 1. 5m l ) 、 テトラヒ ドロフラン
(7m l ) およびメタノール （7m l ) の混合物を 6 0 °Cで 3 0分間かき混ぜ た後、 1規定塩酸 （ 1. 5m l ) を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル 層を飽和食塩水で洗浄、 乾燥 （Mg S 04) 後、 濃縮した。 残留物をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル一へキサン （ 1 ： 2 5から 2 ： 1、 v/v) で溶出して濃縮後、 酢酸ェチル一へキサンから結晶化し、 (2 - { 3 - [ 1— (2, 4—ジフルォロベンジル） 一 3—プロポキシ一 1 H —ピラゾールー 5—ィル] プロポキシ }— 3—メ トキシフエニル） 酢酸 （2 2 l mg、 収率 6 0%) を無色結晶として得た。 融点 7 7〜 80°C。
実施例 8 3
3 - [ 1ー（2—メ トキシベンジル） - 3—プロボキシ一 1 H—ピラゾール — 5—ィル] プロパン一 1一オール （3 0· 4mg) 、 （2—ヒ ドロキシー 3— メ トキシフ ニル） 酢酸メチル （1 9 6m g) 、 トリブチルホスフィン （0. 6 2 3m l ) およびテトラヒ ドロフラン （ 1 5m l ) の混合物に 1， 1 ' ーァ ゾジカルボニルジピぺリジン （ 5 0 5 m g ) を 6 0°Cで加えた後、 1 5分間か き混ぜた。 反応溶液を濃縮した後、 残渣にジイソプロピルエーテルを加え、 不 溶物をろ過により除いた。 ろ液を濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラム クロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチルーへキサン （1 ： 1 0から 1 ： 2、 V /v) で溶出して、 無色油状物 （0. 3 2 g) を得た。 得られた油状物、 1規 定水酸化ナトリゥム水溶液 （1. 5m l ) 、 テトラヒ ドロフラン （7m l ) お よびメタノール （7m l ) の混合物を 6 0°Cで 3 0分間かき混ぜた後、 1規定 塩酸 （ 1. 5m l ) を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩 水で洗浄、 乾燥 （Mg S 04) 後、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一に付し、 酢酸ェチル一へキサン （ 1 ： 2 5から 2 ： 1、 / v) で溶出して濃縮後、 酢酸ェチル—へキサンから結晶化し、 （2— { 3— [ 1 - (2—メ トキシベンジル） 一 3—プロポキシ一 1 H—ピラゾール一 5— ィル] プロポキシ }— 3—メ ドキシフエニル） 酢酸 （2 5 4m g、 収率 8 2 %) を無色結晶として得た。 融点 7 9〜 8 2 °C。
実施例 8 4
3— [ 1— (4—クロ口一 2—メ トキシベンジル） 一 3—イソプロポキシ一 1 H—ピラゾ一ル一 5—ィル] プロパン一 1—オール （3 1 Omg) 、 （2— ヒ ドロキシ一 3—メ トキシフエニル） 酢酸メチル （ 1 9 6 mg) 、 トリブチル ホスフィン （0. 6 2 3m l ) およびテ トラヒ ドロフラン （ 1 5m l ) の混合 物に 1 , 1 ' 一ァゾジカルボ二ルジピペリジン （5 0 5m g) を 5 0°Cで加え た後、 3 0分間かき混ぜた。 反応溶液を濃縮した後、 残渣にジイソプロピルェ 一テルを加え、 不溶物をろ過により除いた。 ろ液を濃縮して得られた残留物を シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチルーへキサン （1 : 1 0から 1 ： 4、 v/ v) で溶出して、 無色油状物 （0. 2 7 g) を得た。 得ら れた油状物、 1規定水酸化ナトリウム水溶液 （1. 2m l ) 、 テトラヒ ドロフ ラン （3m l ) およびメタノール （3 m l ) の混合物を 6 0 °Cで 1時間かき混 ぜた後、 1規定塩酸 （1. 2m l ) を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチ ル層を飽和食塩水で洗浄、 乾燥 （Mg S04) 後、 濃縮した。 残留物をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル一へキサン （1 ： 2 0から 2 : 1、 v/v) で溶出して、 （2— { 3 - [ 1— (4一クロ口一 2—メ トキ シベンジル） — 3—イソプロポキシ一 1 H—ピラゾール一 5—ィル] プロポキ シ} _ 3—メ トキシフエニル） 酢酸 （0. 2 2 g、 収率 8 4%) を無色油状物 として得た。 — NMR (300 MHz, CDC13) 5 ： 1.32 (6 H， d, J = 6.0 Hz), 1.92 - 2.04 (2 H, m)， 2.58 ― 2.74 (2 H, m) , 3.62 (2 H， s), 3.79 (3 H， s), 3.81 (3 H， s)， 4.00 (2 H， t, J = 6.2 Hz), 4.60 - 4.77 (1 H, m), 5.09 (2 H, s) , 5.53 (1 H, s)， 6.53 - 6.61 (1 H， m) , 6.76 - 6.88 (4 H, m), 6.95 ― 7.06 (1 H, m)。
実施例 8 5
3 - [ 1— ( 2， 4—ジクロロベンジル） _ 3—イソプロポキシ _ 1 H—ピ ラゾーノレ一 5—ィノレ] プロパン一 1—ォーノレ （ 1 7 2mg) 、 （2—ヒ ドロキ シ一 1一ナフチル） 酢酸メチル （ 1 0 8 m g) 、 トリブチルホスフィン （0. 3 1 2m l ) およびテトラヒ ドロフラン （ 1 5m l ) の混合物に 1， 1 ' —ァ ゾジカルボ二ルジピペリジン （2 5 2mg) を 5 0°Cで加えた後、 30分間か き混ぜた。 反応溶液を濃縮した後、 残渣にジイソプロピルエーテルを加え、 不 溶物をろ過により除いた。 ろ液を濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラム クロマトグラフィ一に付し、 酢酸ェチル一へキサン （ 1 : 1 0から 1 : 4、 V /v) で溶出して、 無色油状物 （0. 1 5 g) を得た。 得られた油状物、 1規 定水酸化ナトリゥム水溶液 （0. 8m l ) 、 テトラヒ ドロフラン （ 1. 5m 1 ) およびメタノール （ 1. 5m l ) の混合物を 6 0°Cで 1時間かき混ぜた後、 1規定塩酸 （0. 8m l ) を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽 和食塩水で洗浄、 乾燥 （Mg SO4) 後、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル一へキサン （1 ： 2 0から 2 ： 1、 v/v) で溶出して濃縮後、 酢酸ェチルーへキサンから結晶化し、 （2— { 3 - [ 1— (2， 4—ジクロロベンジル） 一 3—イソプロポキシ一 1 H—ピラゾ ール— 5—ィル] プロポキシ } ― 1—ナフチル） 酢酸 （ 1 3 2 m g、 収率 9 0%) を無色結晶として得た。 融点 1 20〜 1 2 2°C。
実施例 8 6
3— [ 1 - (2, 4—ジクロ口ベンジル） 一 3—イソプロポキシ一 1 H—ピ ラゾールー 5—ィル] プロパン一 1—オール （ 1 7 2mg) 、 （1—ベンジル 一 3—ヒ ドロキシー 1 H—ピラゾール一 4一ィル） 酢酸メチル （ 1 2 3 m g) 、 トリブチルホスフィン （0. 3 1 2m l ) およびテ トラヒ ドロフラン （ 1 5m 1 ) の混合物に 1 , 1 ' —ァゾジカルボ-ルジピペリジン （2 5 2m g) を 5 0°Cで加えた後、 3 0分間かき混ぜた。 反応溶液を濃縮した後、 残渣にジイソ プロピルエーテルを加え、 不溶物をろ過により除いた。 ろ液を濃縮して得られ た残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 酢酸ェチルーへキサ ン （1 : 1 0から 1 : 4、 v/v) で溶出して、 無色油状物 （ 0. 2 3 g ) を 得た。 得られた油状物、 1規定水酸化ナトリウム水溶液 （1. Om l ) 、 テト ラヒ ドロフラン （3. Om l ) およびメタノール （3. Om l ) の混合物を 6 0°Cで 1時間かき混ぜた後、 1規定塩酸 （1. Om l ) を加え、 酢酸ェチルで 抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄、 乾燥 （Mg S04) 後、 濃縮し た。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチルーへキ サン （ 1 ： 2 0から 2 ： 1、 vZ V ) で溶出して濃縮後、 酢酸ェチルーへキサ ンから結晶化し、 （ 1一べンジルー 3— { 3 - [ 1 - (2, 4—ジクロ口ベン ジル） 一 3—イソプロポキシ一 1 H—ピラゾールー 5 Tル] プロポキシ } - 1 H—ピラゾールー 4一ィル） 酢酸 （1 5 4mg、 収率 6 9%) を無色結晶と して得た。 融点1 0 8〜 1 1 0°じ。
i 実施例 8 7
3— [ 1— (2, 4—ジクロロベンジル） 一 3—イソプロポキシ一 1 H—ピ ラゾールー 5—ィル] プロパン一 1一ォ ル （ 1 7 2 m g ) 、 （1—ヒ ドロキ シ一 2—ナフチル） 酢酸メチル （1 0 8mg) 、 トリブチルホスフィン （0. 3 1 2m l ) およびテトラヒ ドロフラン （1 5m l ) の混合物に 1 , 1 ' ーァ ゾジカルボ二ルジピペリジン （2 5 2mg) を 5 0°Cで加えた後、 3 0分間か き混ぜた。 反応溶液を濃縮した後、 残渣にジイソプロピルエーテルを加え、 不 溶物をろ過により除いた。 ろ液を濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラム クロマトグラフィ一に付し、 酢酸ェチル一へキサン （1 : 1 0力 ら 1 : 4、 V /v) で溶出して、 無色油状物 （0. 1 3 g) を得た。 得られた油状物、 1規 定水酸化ナトリウム水溶液 （0. 6m l ) 、 テトラヒ ドロフラン （1. 5m 1 ) およびメタノール （1. 5m l ) の混合物を 6 0°Cで 1時間かき混ぜた後. 1規定塩酸 （0. 6 m l ) を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽 和食塩水で洗浄、 乾燥 （Mg S04) 後、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチルーへキサン （1 ： 2 0から 2 ： 1、 v/v) で溶出して濃縮後、 酢酸ェチルーへキサンから結晶化し、 （1一 { 3 ― [1一 （2, 4—ジクロロベンジル） 一 3—イソプロポキシ一 1 H—ピラゾ 一ルー 5—ィル] プロポキシ } — 2—ナフチル） 酢酸 （1 0 1 mg、 収率 8 0%) を無色結晶として得た。 融点 9 6〜 9 8°C。
実施例 8 8
3 - [ 1— (2, 4—ジクロロベンジル） 一 3—プロポキシ一 1 H—ピラゾ 一ルー 5—ィル] プロパン一 1一オール （34 3mg) 、 （3—ヒ ドロキシー 1—メチル一 1 H—ピラゾールー 4一ィル） 酢酸メチル （ 1 7 Om g) 、 トリ ブチルホスフィン （0. 6 2 3m l ) およびテトラヒ ドロフラン （1 5 m l ) の混合物に 1， 1 ' —ァゾジカルボ二ルジピペリジン （5 0 5 mg) を 5 0°C で加えた後、 1時間かき混ぜた。 反応溶液を濃縮した後、 残渣にジイソプロピ ルエーテルを加え、 不溶物をろ過により除いた。 ろ液を濃縮して得られた残留 物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 酢酸ェチルーへキサン
( 1 ： 2 0から 1 ： 1、 v/v) で溶出して、 無色油状物 （0. 44 g) を得 た。 得られた油状物、 1規定水酸化ナトリウム水溶液 （1. 9m l ) 、 テトラ ヒ ドロフラン （5. Om 1 ) およびメタノール （5. Om l ) の混合物を 5 0°Cで 1時間かき混ぜた後、 1規定塩酸 （1. 9 m l ) を加え、 酢酸ェチルで 抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄、 乾燥 （Mg SO4) 後、 濃縮し た。 残留物を酢酸ェチルーへキサンから結晶化し、 （3— { 3 - [ 1 - (2， 4—ジクロロベンジル） 一 3—プロポキシ一 1 H—ピラゾール— 5—ィル] プ 口ポキシ } ― 1ーメチルー 1 H—ピラゾ一ル一 4—ィル） 酢酸 （ 3 2 1 m g、 収率 7 5%) を無色結晶として得た。 融点 7 7〜8 1°C。
実施例 8 9
3 - [ 1— ( 2, 4—ジクロロベンジル） 一 3—プロポキシ一 1 H—ピラゾ —ル一 5—ィル] プロパン一 1—オール ( 34 3 m g ) 、 （1—ペンジノレー 3 -ヒ ドロキシ一 1 H—ピラゾールー 4—ィル） 酢酸メチル （ 2 4 6 m g ) 、 ト リブチルホスフイン （0. 6 2 3m l ) およびテトラヒ ドロフラン （1 5m 1 ) の混合物に 1， 1 ' —ァゾジカルボ二ルジピペリジン （5 0 5mg) を 5 0°Cで加えた後、 1時間かき混ぜた。 反応溶液を濃縮した後、 残渣にジイソプ 口ピルエーテルを加え、 不溶物をろ過により除いた。 ろ液を濃縮して得られた 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 酢酸ェチル一へキサン ( 1 ： 20から 1 ： 3、 v/v) で溶出して、 無色油状物 (0. 4 7 g) を得 た。 得られた油状物、 1規定水酸化ナトリウム水溶液 （1. 9 m l ) 、 テトラ ヒ ドロフラン （5. Om l ) およびメタノ一ル （ 5. Om l ) の混合物を 5 0°Cで 1時間かき混ぜた後、 1規定塩酸 （ 1. 9 m l ) を加え、 酢酸ェチルで 抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄、 乾燥 （Mg SO4) 後、 濃縮し た。 残留物を酢酸ェチルーへキサンから結晶化し、 （ 1一べンジルー 3— { 3 一 [ 1一 （2， 4—ジクロロベンジル） 一 3—プロポキシ一 1 H—ピラゾール 一 5—ィル] プロポキシ } 一 1 H—ピラゾールー 4 _ィル） 酢酸 （3 6 3m g 収率 7 9 %) を無色結晶として得た。 融点 1 3 2〜 1 34 °C。
実施例 9 0
3— [ 1— (2, 4—ジフルォロベンジル） 一 3—プロポキシ一 1 H—ビラ ゾール一 5—ィル] プロパン一 1—ォーノレ （20 1 m g) 、 （1一べンジノレ一 3—ヒ ドロキシ一 1 H—ピラゾール一 4一ィル） 酢酸メチル （1 5 9m g) 、 トリブチルホスフィン （0. 404m l ) およびテトラヒ ドロフラン （1 5 m 1 ) の混合物に 1 , 1 ' —ァゾジカルボ二ルジピペリジン （3 2 7mg) を 5 0°Cで加えた後、 1時間かき混ぜた。 反応溶液を濃縮した後、 残渣にジイソプ 口ピルエーテルを加え、 不溶物をろ過により除いた。 ろ液を濃縮して得られた 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 酢酸ェチル一へキサン
(1 ： 20から 1 ： 3、 v/v) で溶出して、 無色油状物 （0. 3 1 g) を得 た。 得られた油状物、 1規定水酸化ナトリウム水溶液 （1. 2m l ) 、 テトラ ヒ ドロフラン （8. Om 1 ) およびメタノール （8. Om l ) の混合物を 5
0°Cで 1時間かき混ぜた後、 1規定塩酸 （1. 2m l ) を加え、 酢酸ェチルで 抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄、 乾燥 （Mg S04) 後、 濃縮し た。 残留物を酢酸ェチルーへキサンから結晶化し、 （1—ベンジル一 3— { 3 一 [1— ( 2， 4—ジフルォロベンジル） 一 3—プロポキシ一 1 H—ピラゾー ル一 5—ィル] プロポキシ } _ 1 H—ピラゾール— 4一ィル） 酢酸 （2 2 3m g、 収率 74%) を無色結晶として得た。 融点 9 4〜 9 5 °C。
実施例 9 1
3— { 3—プロポキシ一 1— [4— (トリフルォロメチル） ベンジル] 一 1 H—ピラゾール一 5—ィル } プロパン一 1—オール （ 1 9 2m g) 、 （1一べ ンジル— 3—ヒ ドロキシー 1 H—ピラゾ一ルー 4—ィル） 酢酸メチル （1 3 8 m g) 、 トリブチルホスフィン （0. 34 9m l ) およびテトラヒ ドロフラン ( 1 5 m l ) の混合物に 1 , 1， 一ァゾジカルボ二ルジピペリジン （2 8 3m g) を 50°Cで加えた後、 1時間かき混ぜた。 反応溶液を濃縮した後、 残渣に ジイソプロピルエーテルを加え、 不溶物をろ過により除いた。 ろ液を濃縮して 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 酢酸ェチル一 へキサン （ 1 ： 20から 1 ： 4、 v/v) で溶出して、 無色油状物 （0. 3 1 g) を得た。 得られた油状物、 1規定水酸化ナトリウム水溶液 （1. 2m l ) 、 テトラヒ ドロフラン （8. Om l ) およびメタノール （ 8. Om l ) の混合物 を 5 0°Cで 1時間かき混ぜた後、 1規定塩酸 （1. 2m l ) を加え、 酢酸ェチ ルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄、 乾燥 （Mg S04) 後、 濃 縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチルー へキサン （ 1 ： 20から 2 ： 1、 v/v) で溶出して、 [ 1—ベンジル一 3— (3 - { 3—プロポキシ一 1— [4— (トリフルォロメチル） ベンジル] — 1 H—ピラゾールー 5—ィル } プロポキシ） — 1 H—ピラゾール— 4—ィル] 酢 酸 （0. 2 5 g、 収率 8 3%) を無色油状物として得た。 -NMR (300 MHz, CDC13) δ : 1.00 (3 H， t, J = 7.4 Hz), 1.67 - 1.85 (2 H, m)， 1.89 - 2.07 (2 H, m), 2.51 - 2.66 (2 H, m)， 3.33 (2 H， s) , 4.04 (2 H, t, J = 6.7 Hz), 4.19 (2 H， t, J = 5.9 Hz), 5.07 (2 H, s)， 5.16 (2 H, s)， 5.56 (1 H, s), 7.08 - 7.22 (5 H, ra) , 7.27 - 7.37 (3 H, m) , 7.51 (2 H, d, J = 8.1 Hz)。
実施例 9 2
3— [ 1— ( 2—クロロー 4—フルォロベンジル） 一 3—イソプロポキシ一 1 H—ピラゾール一 5—ィル] プロパン一 1—オール （5 00mg) 、 （ 1— ベンジノレ一 3—ヒ ドロキシ一 1 H—ピラゾール一 4—ィノレ） 酢酸メチノレ （3 7 7 m g ) 、 トリブチルホスフイン （0. 9 5 4m l ) およびテトラヒ ドロフラ ン （3 0m l ) の混合物に 1 , 1 ' —ァゾジカルボ二ルジピペリジン （7 7 2 mg) を 5 0°Cで加えた後、 1時間かき混ぜた。 反応溶液を濃縮した後、 残渣 にジイソプロピルエーテルを加え、 不溶物をろ過により除いた。 ろ液を濃縮し て得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 酢酸ェチル —へキサン （1 ： 2 0から 1 ： 3、 v/v) で溶出して、 無色油状物 （0. 7 1 g) を得た。 得られた油状物、 1規定水酸化ナトリウム水溶液 （2. 6m 1 ) 、 テトラヒ ドロフラン （8. Om l ) およびメタノール （8. Om l ) の 混合物を 5 0°Cで 1時間かき混ぜた後、 1規定塩酸 （2. 6m l ) を加え、 酢 酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄、 乾燥 （Mg S 04) 後、 濃縮した。 残留物を酢酸ェチルーへキサンから結晶化し、 （1一べンジル — 3— { 3 - [ 1 - ( 2—クロ口一 4.—フルォロベンジル） 一 3—イソプロボ キシ一 1 H—ピラゾール一 5 _ィル] プロポキシ } — 1 H—ピラゾールー 4 _ ィル） 酢酸 （6 1 8mg、 収率 8 9%) を無色結晶として得た。 融点 1 2 1〜 1 2 3。C。
実施例 9 3
3 - [ 1— ( 2 _クロ口一 4—フルォロベンジル） 一 3—イソプロポキシ一 1 H—ピラゾール— 5—ィル] プロパン一 1—オール （ 2 5 2 m g ) 、 （ 2— ヒ ドロキシピリジン一 3 fル） 酢酸メチル （7 6m g) 、 トリプチルホスフ イン （0. 2 8 4m 1 ) およびテトラヒ ドロフラン （ 1 5 m 1 ) の混合物に 1 1， —ァゾジカルボ二ルジピペリジン （2 3 0mg) を 5 0°Cで加えた後、 1 時間かき混ぜた。 反応溶液を濃縮した後、 残渣にジイソプロピルエーテルを加 え、 不溶物をろ過により除いた。 ろ液を濃縮して得られた残留物をシリカゲル カラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル一へキサン （1 ： 2 0から 1 ： 3、 vZv) で溶出して、 （2— { 3 - [ 1— ( 2—クロ口 _ 4—フルォ口べ ンジル） 一 3 _イソプロポキシ一 1 H—ピラゾール— 5—ィル] プロポキシ } ピリジン一 3—ィル） 酢酸メチル （0. 0 9 g、 収率 4 2 %) を無色油状物と して得た。 得られた油状物、 1規定水酸化ナトリウム水溶液 （0. 4m l ) 、 テトラヒ ドロフラン （1. Om l ) およびメタノール （ 1. Om l ) の混合物 を 50°Cで 1時間かき混ぜた後、 1規定塩酸 （0. 4m l ) を加え、 酢酸ェチ ルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗净、 乾燥 （Mg S04) 後、 濃 縮した。 残留物を酢酸ェチルーへキサンから結晶化し、 （2 _ { 3 - [ 1一 (2—クロロー 4一フルォロベンジル） 一 3 _イソプロポキシ一 1 H—ピラゾ 一ルー 5—ィル] プロポキシ } ピリジン— 3—ィル） 酢酸 （7 9m g、 率 9 1 %) を無色結晶として得た。 融点 9 0〜 9 1°C。
実施例 94
3 - [ 1— (4 _クロ口一 2—イソプロポキシベンジル） 一 3—イソプロボ キシ一 1 H—ピラゾーゾレ一 5—ィル] プロパン一 1—オール （5 0 0m g) 、
(2—ヒ ドロキシピリジン一 3—ィル） 酢酸メチル （2 2 7mg) 、 トリブチ ルホスフィン （0. 84 7m l ) およびテトラヒ ドロフラン （2 0m l ) の混 合物に 1 , 1， 一ァゾジカルボ二ルジピペリジン （6 8 6mg) を 5 0°Cで加 えた後、 3 0分間かき混ぜた。 反応溶液を濃縮した後、 残渣にジイソプロピル エーテルを加え、 不溶物をろ過により除いた。 ろ液を濃縮して得られた残留物 をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル一へキサン （ 1 ： 1 0から 1 ： 3、 v/v) で溶出して、 無色油状物 （0. 3 6 g) を得た。 得 られた油状物、 1規定水酸化ナトリウム水溶液 （ 1. 4m l ) 、 テトラヒ ドロ フラン （4. Om l ) およびメタノール （4. Om l ) の混合物を 5 0°Cで 1 時間かき混ぜた後、 1規定塩酸 （1. 4m l ) を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄、 乾燥 （Mg S 04) 後、 濃縮した。 残留物 を酢酸ェチル一へキサンから結晶化し、 （2— { 3 - [ 1— (4—クロ口 _ 2 —ィソプロポキシベンジル） 一 3—ィソプロボキシ一 1 H—ピラゾールー 5 - ィル] プロポキシ } ピリジン _ 3—ィル） 酢酸 （3 0 3m g、 収率 8 6 %) を 無色結晶として得た。 融点 8 2〜84°C。
実施例 9 5
3— [ 1— ( 2， 4—ジクロロベンジル） 一 3— (メ トキシメ トキシ） 一 1 H—ピラゾーノレ一 5—ィル] プロパン一 1—ォーノレ （ 1. 1 9 g) 、 （ 1—ベ ンジルー 3—ヒ ドロキシ _ 1 H—ピラゾール一 4—ィル） 酢酸メチル （0. 9 3 g) 、 トリブチルホスフィン （2. 1 3 g) およびテトラヒ ドロフラン （5 Om l ) の混合物に 1 , 1 ' —ァゾジカルボ二ルジピペリジン （2. 6 4 g ) を室温で加えた後、 3時間かき混ぜた。 反応溶液を濃縮した後、 残渣にジイソ プロピルエーテルを加え、 不溶物をろ過により除いた。 ろ液を濃縮して得られ i た残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 酢酸ェチル一へキサ ン （3 ： 7から 2 ： 3、 v/v) で溶出して、 淡黄色油状物 （ 1. 4 5 g) を 得た。 得られた油状物 （0. 2 6 g) 、 1規定水酸化ナトリウム水溶液 （1. 0m l ) 、 テトラヒ ドロフラン （2. 5m 1 ) およびメタノール （2. 5m 1 ) の混合物を室温で 1 9時間かき混ぜた後、 1規定塩酸 （1. 1 m l ) を加 え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄、 乾燥 （N a 2 S O 4) 後、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチルーへキサン （1 ： 1から 4 ： 1、 v/v) で溶出して濃縮後、 酢酸 ェチルーへキサンから結晶化し、 （1—ベンジル— 3— { 3 - [ 1— (2, 4 ージクロ口べンジノレ） 一 3— (メ トキシメ トキシ） 一 1 H—ピラゾーノレ一 5— ィル] プロポキシ } 一 1 H—ピラゾール一 4 Tル） 酢酸 （1 5 l mg、 収率 6 6%) を無色結晶として得た。 融点 8 9. 5〜 9 1. 5°C。
実施例 9 6
( 1—ベンジノレ一 3— { 3 - [ 1— (2 , 4—ジクロロベンジル） 一 3—ヒ ドロキシ _ 1 H—ピラゾールー 5—ィル] プロポキシ } — 1 H—ピラゾール一 4—ィル） 酢酸メチル （20 7m g) 、 2— (ジメチルァミノ） エタノール (7 Omg) 、 トリブチルホスフィン （1 5 8m g) およびテトラヒ ドロフラ ン （5 m l ) の混合物に 1， 1 ' —ァゾジカルボ二ルジピペリジン （1 9 8m g) を室温で加えた後、 4. 5時間かき混ぜた。 反応溶液を濃縮した後、 残渣 にジイソプロピルエーテルを加え、 不溶物をろ過により除いた。 ろ液を濃縮し て得られた残留物をァミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付 し、 酢酸ェチル—へキサン （1 ： 1から 1 ： 0、 vZv) で溶出して、 無色油 状物 （40 9m g) を得た。 得られた油状物、 1規定水酸化ナトリウム水溶液 ( 1. Om l ) 、 テトラヒ ドロフラン （2. 5m l ) およびェタノール （ 2. 5m l ) の混合物を室温で 1 6時間かき混ぜた後、 1規定塩酸 （1. Om l ) を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄、 乾燥 （N a 2 S04) 後、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに 付し、 メタノール一酢酸ェチル （1 ： 1から 1 ： 0、 vZv) で溶出して濃縮 後、 酢酸ェチルーへキサンから結晶化し、 [ 1—ベンジル一 3— （3— { 1 - (2, 4—ジクロロベンジル） 一 3— [2 - (ジメチルァミノ） エトキシ] 一 1 H—ビラゾールー 5—ィル プロポキシ） 一 1 H—ピラゾールー 4—ィル] 酢酸 （ 8 2 m g、 収率 3 5 %) を無色結晶として得た。 融点 7 8. 3〜 80. 8°C。
実施例 9 7
( 1一べンジルー 3— { 3 - [ 1— (2， 4—ジクロロベンジル） 一 3—ヒ ドロキシ一 1 H—ピラゾール一 5 _ィル] プロポキシ } 一 1 H—ピラゾールー 4—ィル） 酢酸メチル （2 1 8mg) 、 2— （ェチルチオ） エタノール （8 8 mg) 、 ト リブチルホスフィン （ 1 6 6m g) およびテ トラヒ ドロフラン （5 m l ) の混合物に 1， 1 ' 一ァゾジカルボ二ルジピペリジン （20 8m g) を 室温で加えた後、 1 7時間かき混ぜた。 反応溶液を濃縮した後、 残渣にジイソ プロピルェ一テルを加え、 不溶物をろ過により除いた。 ろ液を濃縮して得られ た残留物をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ^"に付し、 酢酸ェチルーへキサ ン （ 1 ： 9から 2 ： 3、 v/w) で溶出して、 [ 1一ベンジル一 3— (3— { 1 - (2, 4—ジクロ口ベンジル） 一 3— [2— （ェチルチオ） エトキシ] 一 1 H—ピラゾール一 5—ィル } プロポキシ） 一 1 H—ピラゾールー 4—ィ ノレ] 酢酸メチル （2 5 3mg、 収率 9 9%) を無色油状物として得た。 - NMR (300 MHz, CDC13) δ ： 1.27 (3 Η, t, J = 7.4 Hz), 1.95 - 2.05 (2 H, m), 2.56 ― 2.67 (4 H, m) , 2.88 (2 Ή, t, J = 6.8 Hz), 3.30 (2 H, s)， 3.65 (3 H, s)， 4.17 (2 H, t, J = 6.0 Hz), 4.26 (2 H, t, J = 6.9 Hz), 5.07 (2 H, s), 5.15 (2 H, s) , 5.59 (1 H, s), 6.52 (1 H, d, J = 8.1 Hz) , 7.09 (1 H, dd, J = 2.1, 8.1 Hz) , 7.13 - 7.20 (3 H, ra) , 7.23 - 7.37 (4 H, m) 0 実施例 9 8
[ 1—ベンジノレ一 3— (3— { 1 - (2, 4—ジクロ口べンジノレ） 一 3— [2— (ェチルチオ） エ トキシ] — 1 H—ピラゾールー 5— ^ |^レ} プロポキ シ） 一 1 H—ピラゾールー 4—ィル] 酢酸メチル （2 5 0mg) 、 3—クロ口 過安息香酸 （3 6 3mg) およびジクロロメタン （2 0m l ) の混合物を室温 で 4時間かき混ぜた。 反応溶液にチォ硫酸ナトリウムと水を加え、 室温で 3 0 分間激しくかき混ぜた後、 ジクロロメタンで抽出した。 ジクロロメタン層を飽 和炭酸水素ナトリウム水および飽和食塩水で洗浄、 乾燥 （N a 2 S04) 後、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル —へキサン （3 ： 7から 1 ： 1、 vZv) で溶出して、 無色油状物 （1 8 9m g) を得た。 得られた油状物、 濃硫酸 （0. 6 5 m l ) 、 酢酸 （4. 5 m l ) および水 （4. Om l ) の混合物を 9 0°Cで 2 5分間かき混ぜた。 冷却後、 反 応溶液を濃縮した。 残渣に水 （2 0m l ) を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢 酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄、 乾燥 （N a 2 S04) 後、 濃縮した。 残留物 をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル一へキサン （1 ： 1から 1 ： 0、 vZv) で溶出して濃縮後、 酢酸ェチルーへキサンから結晶化 し、 [ 1—ベンジル一 3— (3— { 1 - ( 2, 4，ジクロロベンジル） 一 3— [2— (ェチルスルホニル） エトキシ] — 1 H—ピラゾール一 5—ィル } プロ ポキシ） 一 1 H—ピラゾール一 4—ィル] 酢酸 （ 1 3 7m g、 収率 Ί 4 %) を 無色結晶として得た。 融点 1 00. 4〜 ： L 0 1. 4°C。
実施例 9 9
3 - (2—エトキシ一 4— { [5 - (トリフルォ.ロメチル） ピリジン一 2— ィル] ォキシ } フエ二ノレ） プロパン一 1—ォーノレ （ 5 1 2 m g ) 、 （3—ェチ ル一 2—ヒ ドロキシフエニル） 酢酸メチノレ （ 2 9 1 m g ) 、 ト リプチノレホスフ イン （7 5 9mg) およびテトラヒ ドロフラン （3 5m l ) の混合物に、 1， 1 ' ―ァゾジカルボ二ルジピペリジン （7 5 8mg) を 6 0°Cで加えた後、 3 0分間かき混ぜた。 反応混合物を濃縮し、 ジイソプロピルエーテルを加え、 析 出した結晶をろ過により除いた。 ろ液を濃縮して得られた残留物をシリカゲル カラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル一へキサン （1 ： 5、 v/v ) で溶出し、 無色油状物 （6 4 3 m g) を得た。 得られた油状物 （5 4 1 m g ) のテトラヒ ドロフラン一メタノール混合溶液 （3 : 1、 v Zv、 1 2m l ) に 1規定水酸化ナトリウム水溶液 （ 1. 5 m l ) を 6 0°Cで加え、 3 0分間かき 混ぜた後、 1規定塩酸 （ 1. 5 m l ) を加えて酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェ チル層を飽和食塩水で洗浄後、 乾燥 （M g S 04) し、 濃縮した。 残留物をシ リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル一へキサン （1 ： 4、 v/v ) で溶出し、 { 2— [ 3 - ( 2—エトキシ一 4 _ { [5 - (トリフルォ ロメチル） ピリジン一 2—ィル] ォキシ } フエニル） プロポキシ] _ 3—ェチ ルフエ二ル} 酢酸を無色油状物として得た （3 7 0 m g、 収率 5 8 %) 。 1 H- NMR (300 MHz, CDC13) 6 : 1.24 (3 H, t, J = 7.6 Hz), 1.36 (3 H, t, J = 7.0 Hz), 2. 17 - 2.31 (2 H, m) , 2.64 - 2.82 (4 H, tn) , 3.50 (2 H, s)， 3.67 一 3.76 (2 H, m) , 3.96 (2 H， q, J = 7.0 Hz), 6.52 - 6.60 (2 H, m), 6.97 ― 7. 18 (5 H, m), 7.96 (1 H， dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 8.50 - 8.57 (1 H， m)。
実施例 1 0 0
3 - ( 2—エトキシ一 4— { [ 5 - (トリフルォロメチル） ピリジン一 2— ィル] ォキシ } フエニル） プロパン一 1—ォーノレ （4 4 4 m g ) 、 （ 1 —ェチ ル一 3—ヒ ドロキシー 1 H—ピラゾール _ 4 _ィル） 酢酸メチル （ 2 3 9 m g) 、 トリブチルホスフィン （6 5 8 m g ) およびテ トラヒ ドロフラン （3 0 m l ) の混合物に、 1， 1， 一ァゾジカルボ二ルジピペリジン （6 5 6 m g ) を 6 0°Cで加えた後、 3 0分間かき混ぜた。 反応混合物を濃縮し、 ジイソプロ ピルエーテルを加え、 析出した結晶をろ過により除いた。 ろ液を濃縮して得ら れた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル一へキ サン （1 ： 4、 v/v) で溶出し、 淡黄色油状物 （5 5 7 m g ) を得た。 得ら れた油状物 （4 8 2 m g ) のテトラヒ ドロフラン一メタノール混合溶液 （3 ： 1 vZv 1 2m l ) に 1規定水酸化ナトリウム水溶液 （2. Om l ) を 6
0°Cで加え、 3 0分間かき混ぜた後、 1規定塩酸 （2. Om l ) を加えて酢酸
J
ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後、 乾燥 （Mg S 04) し、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェ チル キサン （1 2 vZv) で溶出し、 { 3— [3— （2—エトキシ一 4— { [5 - (トリフルォロメチル） ピリジン一 2—ィル] ォキシ } フエ二 ル） プロポキシ] — 1—ェチルー 1 H—ピラゾール一 4—ィル } 酢酸を無色油 状物として得た （3 70mg、 収率 5 9%) 。 酢酸ェチル キサンから再結 晶して、 無色プリズム晶を得た。 融点 8 2 8 3°C
実施例 1 0 1
3 - (2—イソプロポキシ一4— { [5 - (トリフルォロメチル） ピリジン — 2—ィル] ォキシ } フエニル） プロパン— 1—オール （20 0mg) （2 —ヒ ドロキシ一 3—メ トキシフエニル）酢酸メチル （ 1 1 Omg) 、 トリプチ ホスフィン （2 8 2m g) およびテトラヒ ドロフラン （20m l ) の混合物 に、 1 , 1 ' 一ァゾジカルボ二ルジピペリジン （2 8 3mg) を 6 0°Cで加え た後、 3 0分間かき混ぜた。 反応混合物を濃縮し、 ジイソプロピルエーテルを 加え、 析出した結晶をろ過により除いた。 ろ液を濃縮して得られた残留物をシ リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル一へキサン （1 5 v/v) で溶出し、 無色油状物 （2 8 4m g) を得た。 得られた油状物 （2 3 8 m g) のテトラヒ ドロフラン一メタノール混合溶液 （3 1 vZv 1 2 m l ) に 1規定水酸化ナトリウム水溶液 （ 1. Om l ) を 6 0°Cで加え、 3 0 分間かき混ぜた後、 1規定塩酸 （1. Om l ) を加えて酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後、 乾燥 （Mg S04) し、 濃縮した。 残留 物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 酢酸ェチル キサン
( 1 ： 4、 v/ v) で溶出し、 { 2 _ [3 - (2—イソプロポキシー4—
{ [5 - (トリフルォロメチル） ピリジン一 2—ィル] ォキシ } フエニル） プ ロボキシ] — 3—メ トキシフユ二ル} 酢酸を無色油状物として得た （1 8 6m g、 収率 7 6 %) 。 1 H- NMR (300 MHz, CDC13) δ ： 1.30 (6 H, d, J = 6.0 Hz), 2. 11 - 2.28 (2 H, m) , 2.68 ― 2.79 (2 H, ra) , 3.55 (2 H, s)，
i
3.81 - 3.95 (5 H, m)， 4.40 - 4.55 (1 H, m) , 6.49 - 6.63 (2 H, m) , 6.77 - 6.93 (2 H, m) , 6.95 ― 7. 14 (3 H, m) , 7.88 (1 H, dd, J = 8.8, 2.5 Hz), 8.51 - 8.59 (1 H, m) 0
実施例 1 0 2
3 - ( 2 _プロポキシ一 4— { [ 5 - (トリフルォロメチル） ピリジン一 2 —ィル] ォキシ } フエニル） プロパン一 1一オール （3 5 5m g) 、 （2—ヒ ドロキシ _ 3—メ ドキシフエニル）酢酸メチル （ 1 9 6 m g ) 、 トリブチルホ スフイン （5 0 6 m g) およびテトラヒ ドロフラン （3 0 m l ) の混合物に、 1 , 1 ' —ァゾジカルボ二ルジピペリジン （5 0 5 m g) を 6 0°Cで加えた後、 1 0分間かき混ぜた。 反応混合物を濃縮し、 ジイソプロピルエーテルを加え、 析出した結晶をろ過により除いた。 ろ液を濃縮して得られた残留物をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル一へキサン （ 1 : 5、 w / V ) で溶出し、 無色油状物 （4 5 5 m g) を得た。 得られた油状物 （4 0 0 m g) のテトラヒ ドロフラン一メタノール混合溶液 （3 : l、 v/v、 1 2 m 1 ) に 1規定水酸化ナトリウム水溶液 （1. 5 m l ) を 6 0°Cで加え、 3 0分 間かき混ぜた後、 1規定塩酸 （1. 5 m l ) を加えて酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後、 乾燥 （Mg S 04) し、 濃縮した。 残留 物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチルーへキサン
( 1 ： 5、 v/v) で溶出し、 { 2— [ 3— ( 2—プロポキシ一4— { [ 5 - (トリフルォロメチル） ピリジン— 2 Tル] ォキシ } フエニル） プロポキ シ] 一 3—メ トキシフ 二ル} 酢酸の結晶を得た （3 7 2 mg、 収率 8 2 %) 。 酢酸ェチルーへキサンから再結晶して、 無色プリズム晶を得た。 融点 7 8〜 7 9 °C。
実施例 1 0 3 3 - (2—ブトキシ一 4— { [5— （トリフルォロメチル） ピリジン一 2— ィル] ォキシ } フエニル） プロパン一 1—オール （3 6 9 mg) 、 （2—ヒ ド 口キシ一 3—メ トキシフエニル）酢酸メチル （ 1 9 6mg) 、 トリブチルホス フィン （5 06mg) およびテトラヒ ドロフラン （3 0m l ) の混合物に、 1 , 1 ' —ァゾジカルボ二ルジピペリジン （5 0 5mg) を 6 0°Cで加えた後、 1 5分間かき混ぜた。 反応混合物を濃縮し、 ジイソプロピルエーテルを加え、 析 出した結晶をろ過により除いた。 ろ液を濃縮して得られた残留物をシリカゲル カラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル一へキサン （1 ： 5、 v/v) で溶出し、 無色油状物 （4 8 4m g) を得た。 得られた油状物 （4 3 7mg) のテ トラヒ ドロフラン一メタノール混合溶液 （3 : l、 vZv、 1 2m l ) に 1規定水酸化ナトリウム水溶液 （1. 5m l ) を 6 0°Cで加え、 3 0分間かき 混ぜた後、 1規定塩酸 （ 1. 5m l ) を加えて酢酸ェチルで抽出した。 酢酸 チル層を飽和食塩水で洗浄後、 乾燥 （Mg S04) し、 濃縮した。 残留物をシ リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル一へキサン （1 ： 5、 v/v) で溶出し、 { 2— [3 - (2—ブトキシ一 4— { [5 - (トリフルォ ロメチル） ピリジン一 2 _ィル] ォキシ } フエニル） プロポキシ] 一 3—メ ト キシフエ二ル} 酢酸を無色油状物質として得た （3 5 9m g、 収率 74 %) 。 酢酸ェチル一へキサンから再結晶して、 無色プリズム晶を得た。 融点 6 4〜6 5°C。
実施例 1 04
3 - (2—イソブトキシ一 4— { [5 - (トリフルォロメチル） ピリジン一 2—ィノレ] ォキシ } フエ二ノレ） プロパン一 1—オール (44 3 m g ) 、 （2— ヒ ドロキシー 3—メ トキシフエニル）酢酸メチル （2 3 5m g) 、 トリブチル ホスフィン （6 0 7 mg) およびテトラヒ ドロフラン （3 0m l ) の混合物に、 1 , 1， 一ァゾジカルボ二ルジピペリジン （6 0 6mg) を 6 0°Cで加えた後、 30分間かき混ぜた。 反応混合物を濃縮し、 ジイソプロピルエーテルを加え、 析出した結晶をろ過により除いた。 ろ液を濃縮して得られた残留物をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチルーへキサン （5 ： 1、 w / V ) で溶出し、 無色油状物を得た。 得られた油状物のテトラビドロフランーメ タノール混合溶液 （3 : l、 vZv、 1 2 m l ) に 1規定水酸化ナトリウム水 溶液 （2. 5 m l ) を 6 0°Cで加え、 1時間かき混ぜた後、 1規定塩酸 （2. 5 m l ) を加えて酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後、 乾燥 （Mg S〇4) し、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一に付し、 酢酸ェチル一へキサン .（ 1 ： 3、 v/v ) で溶出し、 { 2— [ 3 - ( 2—イソブトキシー 4— { [ 5 - (トリフルォロメチル） ピリジン一 2— ィル] ォキシ } フエニル） プロボキシ] _ 3—メ トキシフエ二ル} 酢酸を無色 油状物として得た （4 1 5 m g、 収率 6 5 %) 。 1 H- NMR (300 MHz, CDC13) δ : 1.02 (6 H, d, J = 6.8 Hz), 1.99 ― 2.28 (3 H， m)， 2.71 - 2.85 (2 H, m)， 3.56 (2 H, s)， 3.66 (2 H, d, J = 6.4 Hz), 3.84 (3 H, s) , 3.87 - 3.95 (2 H， ra)， 6.52 - 6.63 (2 H, m) , 6.76 - 6.92 (2 H， m)， 6.93 - 7. 13 (3 H, m) , 7.93 (1 H, dd, J = 8.7, 2.5 Hz), 8.48 - 8.55 (1 H， m)。
実施例 1 0 5
3 - (4 - (メ トキシメ トキシ） _ 2 _ { [ 5— (トリフルォロメチル） ピ リジン一 2—ィル] ォキシ } フエニル） プロパン一 1 —オール （4 2 9 m g ) 、 ( 2—ヒ ドロキシ一 3—メ トキシフエニル） 酢酸メチル （2 3 5 m g) 、 トリ ブチルホスフィン （6 0 7 m g) およびテトラヒ ドロフラン （3 0 m l ) の混 合物に、 1， 1 ' 一ァゾジカルボ二ルジピペリジン （6 0 6 m g) を 6 0°Cで 加えた後、 1 5分間かき混ぜた。 反応混合物を濃縮し、 ジイソプロピルエーテ ルを加え、 析出した結晶をろ過により除いた。 ろ液を濃縮して得られた残留物 をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル一へキサン （1 ： 5、 v/v ) で溶出し、 無色油状物を得た。 得られた油状物のテトラヒ ドロフ ラン一メタノール混合溶液 （3 : 1、 、 1 2 m l ) に 1規定水酸化ナト リウム水溶液 （2. Om l ) を 6 0°Cで加え、 1時間かき混ぜた後、 1規定塩 酸 （2. Om l ) を加えて酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水 で洗浄後、 乾燥 （Mg S〇4) し、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラム,クロ マトグラフィ一に付し、 酢酸ェチル一へキサン （ 1 : 2、 vZv) で溶出し、 { 3—メ トキシ一 2— [3— (4— （メ トキシメ トキシ） 一 2— { [5 - (ト リフルォロメチル） ピリジン一 2—ィル] 'ォキシ} フエニル） プロポキシ] フ ュニル } 酢酸を無色油状物として得た （4 70m g、 収率 7 5 %) 。 酢酸ェチ ルーへキサンから再結晶して、 無色プリズム晶を得た。 融点 7 0〜 7 2°C。 実施例 1 0 6
3 - (4一 （メ トキシメ トキシ） _ 2 _ { [5 - (トリフルォロメチル） ピ リジン一 2—ィル] ォキシ } フエニル） プロパン一 1—オール （4 4 0mg) ( 1—ェチルー 3—ヒ ドロキシ— 1 H—ピラゾールー 4 _ィル） 酢酸メチル ( 2 2 7 m g ) 、 トリブチルホスフィン （6 2 2mg) およびテトラヒ ドロフ ラン （3 0m l ) の混合物に、 1， 1， 一ァゾジカルボ二ルジピペリジン （6 2 l m g) を 6 0°Cで加えた後、 3 0分間かき混ぜた。 反応混合物を濃縮し、 ジイソプロピルエーテルを加え、 析出した結晶をろ過により除いた。 ろ液を濃 縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 酢酸ェ チル一へキサン （1 ： 2、 v/v) で溶出し、 無色油状物を得た。 得られた油 状物のテトラヒ ドロフラン一メタノール混合溶液 （3 ： 1、 v/v, 1 2m 1 ) に 1規定水酸化ナトリウム水溶液 （2. Om l ) を 6 0°Cで加え、 1時間 かき混ぜた後、 1規定塩酸 （2. Om l ) を加えて酢酸ェチルで抽出した。 酢 酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後、 乾燥 （Mg S04) し、 濃縮した。 残留物 をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル一^ ^キサン （1 ： 2、 v/v) で溶出し、 { 1ーェチル_ 3— [3— (4— (メ トキシメ トキ シ） 一 2— { [5— (トリフルォロメチル） ピリジン一 2—ィル] ォキシ } フ ヱニル） プロポキシ] — 1 H—ピラゾール一 4—ィル } 酢酸を無色油状物とし て得た （3 9 2mg、 収率 6 2%) 。 酢酸ェチルーへキサンから再結晶して、 無色プリズム晶を得た。 融点 8 2〜8 3°C。 実施例 1 0 7
3— (4 _イソプロポキシ— 2— { [5 - (トリフルォロメチル） ピリジン — 2—ィル] ォキシ } フエニル） プロパン— 1—オール （ 3 5 5m g) 、 （2 ーヒ ドロキシ一 3—メ トキシフエニル） 酢酸メチル （1 9 6mg) 、 トリブチ ルホスフィン （50 6m g) およびテトラヒ ドロフラン （3 0m l ) の混合物 に、 1， 1 ' —ァゾジカルボ二ルジピペリジン （5 0 5m g) を 6 0°Cで加え た後、 3 0分間かき混ぜた。 反応混合物を濃縮し、 ジイソプロピルエーテルを 加え、 析出した結晶をろ過により除いた。 ろ液を濃縮して得られた残留物をシ リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチルーへキサン （1 : 5、 v/v) で溶出し、 無色油状物を得た。 得られた油状物のテトラヒ ドロフラン —メタノール混合溶液 （3 : l、 vZv、 1 2m l ) 〖こ 1規定水酸化ナトリウ ム水溶液 （1. 5 m 1 ) を 6 0°Cで加え、 1時間かき混ぜた後、 1規定塩酸
( 1. 5m l ) を加えて酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で 洗浄後、 乾燥 （Mg SOj し、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一に付し、 酢酸ェチル—へキサン （1 ： 4、 v/v) で溶出し、
{ 2 - [3 - (4 _イソプロポキシ一 2— { [5— （トリフルォロメチル） ピ リジン一 2—ィル] ォキシ } フエニル） プロポキシ] — 3—メ トキシフエ二 ル} 酢酸を無色油状物として得た （3 34mg、 収率 64%) 。 1 H-NMR (300 MHz, CDC13) δ : 1.32 (6 H, d, J = 6.0 Hz), 1.96 - 2.12 (2 H, m) , 2.48 - 2.63 (2 H， m)， 3.64 (2 H, s)， 3.79 (3 H, s)， 3.99 (2 H, t, J = 6.8 Hz), 4.39 ― 4.58 (1 H, m) , 6.61 (1 H, d, J = 2· 6 Hz), 6.73 - 6.91 (4 H， m), 6.94 - 7.03 (1 H, m) , 7.22 (l H, d, J = 8.5 Hz), 7.85 (1 H, dd, J = 9.0， 2.4 Hz), 8.46 ― 8.54 (1 H， m)。
実施例 1 0 8
3 - (4—イソプロポキシ一 2— { [5 - (トリフルォロメチル） ピリジン — 2—ィル] ォキシ } フエニル） プロパン一 1—オール （2 8 8m g) 、 ( 1 —ェチルー 3—ヒ ドロキシ— 1 H—ピラゾール一 4 _ィル） 酢酸メチル （1 4 9 m g ) 、 トリブチルホスフイン （4 l 0mg) およびテトラヒ ドロフ^ン (3 0m l ) の混合物に、 1 , 1 ' —ァゾジカルボ二ルジピペリジン （4 0 9 mg) を 6 0°Cで加えた後、 3 0分間かき混ぜた。 反応混合物を濃縮し、 ジィ ソプロピルエーテルを加え、 析出した結晶をろ過により除いた。 ろ液を濃縮し て得られた残留物をシリカゲルカラムクロ'マトグラフィ一に付し、 酢酸ェチル 一へキサン （1 : 2、 vZv) で溶出し、 無色油状物を得た。 得られた油状物 のテトラヒ ドロフラン一メタノール混合溶液 （3 : l、 vZv、 1 2m l ) に 1規定水酸化ナトリウム水溶液 （2. 0m l ) を 6 0°Cで加え、 1時間かき混 ぜた後、 1規定塩酸 （2. 0m l ) を加えて酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチ ル層を飽和食塩水で洗浄後、 乾燥 （Mg S O4) し、 濃縮した。 残留物をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル一へキサン （ 1 : 4、 V Zv) で溶出し、 { 1 _ェチル一 3— [3— (4—イソプロポキシ一 2 _ { [5— （トリフルォロメチル） ピリジン一 2—ィル] ォキシ } フエニル） プ ロボキシ] — 1 H—ピラゾールー 4—ィル } 酢酸を無色油状物として得た （2 1 8m g、 収率 5 3 %) 。 1 H- NMR (300 MHz, CDC13) δ : 1.31 (6 H, d, J = 6.0 Hz), 1.38 (3 H, t, J = 7.3 Hz), 1.89 - 2.05 (2 H, m) , 2.56 - 2.66 (2 H, m), 3.36 (2 H, s) , 3.93 (2 H, q, J = 7.3 Hz), 4.13 (2 H, t, J = 5.9 Hz), 4.40 ― 4.55 (1 H, m) , 6.59 (1 H, d， J = 2.6 Hz), 6.77 (1 H， dd， J = 8.6, 2.5 Hz), 6.88 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 7.14 一 7.25 (2 H, m), 7.86 (1 H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz), 8.44 - 8.52 (1 H, m)0
実施例 1 0 9
3— （4—ブトキシ _ 2— { [5— (トリフルォロメチル） ピリジン一 2— ィノレ] ォキシ } フエニル） プロパン一 1—オール （2 3 5mg) 、 （2—ヒ ド 口キシ一 3—メ トキシフエ二ル） 酢酸メチル （1 2 6mg) 、 トリブチルホス フィン （3 24mg) およびテトラヒ ドロフラン （2 5m l ) の混合物に、 1 , 1 ' —ァゾジカルボ二ルジピペリジン （3 2 3m g) を 6 0°Cで加えた後、 3 0分間かき混ぜた。 反応混合物を濃縮し、 ジイソプロピルエーテルを加え、 析 出した結晶をろ過により除いた。 ろ液を濃縮して得られた残留物をシリカゲル カラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル一へキサン （1 ： 5、 v/v ) で溶出し、 無色油状物を得た。 得られた油状物のテトラヒ ドロフラン一メタノ —ル混合溶液 （3 ： 1、 v/v 1 2m 1 ) に 1規定水酸化ナトリウム水溶液 ( 1. 5m l ) を 6 0°Cで加え、 1時間かき混ぜた後、 1規定塩酸 （ 1. 5 m 1 ) を加えて酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後、 乾 燥 （Mg S 04) し、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一に付し、 酢酸ェチル一へキサン （1 ： 4、 v/v) で溶出し、 { 2— [3— (4—ブトキシ一 2— { [5 - (トリフルォロメチル） ピリジン— 2—ィル] ォキシ } フエニル） プロボキシ] — 3—メ トキシフエ二ル} 酢酸を無色油状物 として得た （3 34mg、 収率 6 4%) 。 酢酸ェチルーへキサンから再結晶し て、 無色プリズム晶を得た。 融点 6 9〜 7 0°C。
実施例 1 1 0
3— (4—ブトキシ一 2— { [5— （ト リフルォロメチル） ピリジン一 2— ィル] ォキシ } フエニル） プロパン一 1—ォーノレ （3 0 0mg) 、 （1—ェチ ノレ一 3—ヒ ドロキシ一 1 H—ビラゾール一 4—ィル） 酢酸メチル （ 1 4 9m g) 、 トリブチルホスフィン （4 1 0mg) およびテ トラヒ ドロフラン （3 0 m l ) の混合物に、 1 , 1 ' 一ァゾジカルボ二ルジピペリジン （4 0 9mg) を 6 0°Cで加えた後、 3 0分間かき混ぜた。 反応混合物を濃縮し、 ジイソプロ ピルエーテルを加え、 析出した結晶をろ過により除いた。 ろ液を濃縮して得ら れた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 酢酸ェチルーへキ サン （1 ： 2、 v/v) で溶出し、 無色油状物を得た。 得られた油状物のテト ラヒ ドロフラン一メタノール混合溶液 （3 : 1、 vZv、 1 2m l ) に 1規定 水酸化ナトリウム水溶液 （2. Om l ) を 6 0°Cで加え、 1時間かき混ぜた後, 1規定塩酸 （2. 0m l ) を加えて齚酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽 和食塩水で洗浄後、 乾燥 （Mg S O4) し、 濃縮した。 残留物をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチルーへキサン （ 1 ： 4、 vZv) で 溶出し、 { 1—ェチル一 3— [3— (4—ブトキシ一 2— { [5— (トリフノレ ォロメチル） ピリジン— 2—ィル] ォキシ } フエニル） プロポキシ] — 1 H— ピラゾール一 4—ィル } 酢酸を無色油状物として得た （2 1 6mg、 収率 5 1 %) 。 酢酸ェチルーへキサンで再結晶じて、 無色プリズム晶を得た。 融点 8 1〜8 2。C。
実施例 1 1 1
3 - [2— { [3—クロ口一 5— （トリフルォロメチル） ピリジン一 2—ィ ノレ] ォキシ } - 4 - (メ トキシメ トキシ） フエニル] プロパン一 1—オール (4 7 0m g) 、 （ 1—メチルー 3—ヒ ドロキシ一 1 H—ピラゾール一 4—ィ ル） 酢酸メチル （2 04mg) 、 トリプチルホスフィン （6 0 7m g) および テトラヒ ドロフラン （3 0m l ) の混合物に、 1 , 1 ' 一ァゾジカルボニルジ ピぺリジン （6 0 6mg) を 6 0 °Cで加えた後、 20分間かき混ぜた。 反応混 合物を濃縮し、 ジイソプロピルエーテルを加え、 析出した結晶をろ過により除 いた。 ろ液を濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー に付し、 酢酸ェチル一へキサン （ 1 : 3、 v/v) で溶出し、 無色油状物を得 た。 得られた油状物のテトラヒ ドロフラン一メタノール混合溶液 （3 : 1、 V v, 1 2m 1 ) に 1規定水酸化ナトリウム水溶液 （2. 5m l ) を 6 0°Cで 加え、 1時間かき混ぜた後、 1規定塩酸 （2. 5 m l ) を加えて酢酸ェチルで 抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後、 乾燥 （Mg S 04) し、 濃縮 した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル一へ キサン （1 ： 2、 v/v) で溶出し、 （3— { 3 - [2— { [3—クロロー 5 一 （トリフルォロメチル） ピリジン一 2—ィル] ォキシ } —4— (メ トキシメ トキシ） フエニル] プロポキシ } — 1—メチル一 1 H—ピラゾール一 4—ィ ル） 酢酸を無色油状物として得た （5 00mg、 収率 7 9 %) 。 酢酸ェチルー へキサンから再結晶して、 無色プリズム晶を得た。 融点 1 2 2〜 1 2 3°C。 実施例 1 1 2 3— [ 2 - { [3—クロ口一 5— (トリフルォロメチル） ピリジン一 2—ィ ル] ォキシ } — 4一 （メ トキシメ トキシ） フエニル] プロパン一 1—オール
(4 7 Om g) 、 （ 1一ベンジル一 3—ヒ ドロキシー 1 H—ピラゾーノレ一 4一 ィル） 酢酸メチル （2 9 6mg) 、 トリブチルホスフィン （6 0 7mg) およ びテトラヒ ドロフラン （30m l ) の混合物に、 1， 1， 一ァゾジカルボニル ジピペリジン （6 0 6mg) を 6 0°Cで加えた後、 1 0分間かき混ぜた。 反応 混合物を濃縮し、 ジイソプロピルエーテルを加え、 析出した結晶をろ過により 除いた。 ろ液を濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一に付し、 酢酸ェチルーへキサン （1 ： 5、 v/v) で溶出し、 無色油状物を 得た。 得られた油状物のテトラヒ ドロフラン一メタノール混合溶液 （3 ： 1、 v/v , 1 2m l ) に 1規定水酸化ナトリウム水溶液 （ 2. 5m l ) を 6 0 °C で加え、 1時間かき混ぜた後、 1規定塩酸 （2. 5m l ) を加えて酢酸ェチル で抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後、 乾燥 （Mg SO4) し、 濃 縮した。 酢酸ェチルーへキサンから再結晶して、 （3— { 3 - [2— { [3— クロ口一 5— （トリフルォロメチル） ピリジン一 2—ィル] ォキシ } — 4—
(メ トキシメ トキシ） フエニル] プロポキシ } — 1一ベンジル一 1 H—ピラゾ 一ルー 4一ィル） 酢酸を無色プリズム晶として得た （4 3 4m g、 収率 7 2%) 。 融点 1 0 8〜： 1 0 9°C。
実施例 1 1 3
3— （2— { [3—クロロー 5— (トリフルォロメチル） ピリジン一 2—ィ ノレ] ォキシ } — 4一プロポキシフエニル） プロパン一 1—オール （ 3 9 0m g) 、 （1—メチルー 3—ヒ ドロキシ一 1 H—ピラゾールー 4—ィル） 酢酸メ チル （1 7 Om g) 、 トリブチルホスフィン （5 0 6 mg) およびテトラヒ ド 口フラン （3 0m l ) の混合物に、 1， 1， 一ァゾジカルボ二ルジピペリジン (5 0 5 m g) を 6 0°Cで加えた後、 20分間かき混ぜた。 反応混合物を濃縮 し、 ジイソプロピルエーテルを加え、 析出した結晶をろ過により除いた。 ろ液 を濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 酢 酸ェチルーへキサン （1 ： 3、 vZv) で溶出し、 無色油状物を得た。 得られ た油状物のテトラヒ ドロフラン一メタノール混合溶液 （3 ： 1、 v/v、， 1 2 m l ) に 1規定水酸化ナトリウム水溶液 （2. Om l ) を 6 0°Cで加え、 3 0 分間かき混ぜた後、 1規定塩酸 （2. Om l ) を加えて酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ヱチル層を飽和食塩水で洗浄後、 乾燥 （Mg SOj し、 濃縮した。 残留 物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 酢酸ェチルーへキサン
( 1 ： 2、 v/v) で溶出し、 { 3— [3 - (2— { [3—クロ口一 5— (ト リフルォロメチル） ピリジン一 2—ィル] ォキシ } — 4—プロポキシフエ二 ノレ） プロポキシ] — 1—メチル一 1 H—ピラゾール— 4—ィル } 酢酸を無色油 状物として得た。 酢酸ェチルーへキサンから再結晶して、 無色プリズム晶を得 た （ 2 9 7 m g、 収率 5 6 %) 。 融点 9 5〜 9 6 °C。
実施例 1 1 4
3 - (2— { [3—クロロー 5— (トリフルォロメチル） ピリジン一 2—ィ ノレ] ォキシ } _ 4—プロポキシフエニル） プロパン一 1—オール （3 9 0m g) 、 （ 1—ベンジル— 3—ヒ ドロキシ一 1 H—ピラゾール— 4—ィル） 酢酸 メチル （2 4 6mg) 、 トリブチルホスフィン （5 0 6mg) およびテトラヒ ドロフラン （3 0m l ) の混合物に、 1 , 1 ' 一ァゾジカルボ二ルジピベリジ ン （5 0 5mg) を 6 0°Cで加えた後、 1 0分間かき混ぜた。 反応混合物を濃 縮し、 ジイソプロピルエーテルを加え、 析出した結晶をろ過により除いた。 ろ 液を濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 酢酸ェチルーへキサン （1 : 5、 v/v) で溶出し、 無色油状物を得た。 得ら れた油状物のテトラヒ ドロフラン一メタノール混合溶液 （3 ： 1、 ハ、 1 2m l ) に 1規定水酸化ナトリウム水溶液 （2. Om l ) を 6 0°Cで加え、 3 0分間かき混ぜた後、 1規定塩酸 （2. Om l ) を加えて酢酸ェチルで抽出し た。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後、 乾燥 （Mg SOj し、 濃縮した。 酢酸ェチルーへキサンから再結晶して、 { 3— [3— (2 - { [3—クロ口一 5 - (トリフルォロメチル） ピリジン— 2—ィル] ォキシ } — 4—プロポキシ フエニル） プロポキシ] _ 1—ペンジノレー 1 H—ピラゾーノレ一 4—イノレ} 酢酸 を無色プリズム晶として得た （4 3 4mg、 収率 7 2 %) 。 融点 9 6. 5- 9 7. 5 °C。
実施例 1 1 5
3— (2— { [3—クロ口一 5— (トリフルォロメチル） ピリジン一 2—ィ ル] ォキシ } _ 4—イソプロポキシフエニル） プロパン— 1—オール （5 8 5 m g ) 、 （ 2—ヒ ドロキシ一 3—メ トキシフエニル） 酢酸メチル （2 9 4m g ) 、 トリブチルホスフイン （7 5 9mg) およびテトラヒ ドロフラン （3 0 m l ) の混合物に、 1， 1 ' —ァゾジカルボ二ルジピペリジン （7 5 8 mg) を 6 0°Cで加えた後、 3 0分間かき混ぜた。 反応混合物を濃縮し、 ジイソプロ ピルエーテルを加え、 析出した結晶をろ過により除いた。 ろ液を濃縮して得ら れた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 酢酸ェチル ^キ サン （ 1 ： 1 0、 vZv) で溶出し、 無色油状物を得た。 得られた油状物のテ トラヒ ドロフラン一メタノール混合溶液 （3 : l、 vZv、 1 2m l ) に 1規 定水酸化ナトリウム水溶液 （3. Om l ) を 6 0°Cで加え、 1時間かき混ぜた 後、 1規定塩酸 （3. Om l ) を加えて酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層 を飽和食塩水で洗浄後、 乾燥 （Mg S 04) し、 濃縮した。 残留物をシリカゲ ノレカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル一へキサン （ 1 : 3、 / V ) で溶出し、 { 2— [3 - (2— { [3—クロ口一 5— (トリフルォロメチ ノレ） ピリジン一 2—ィル] ォキシ } 一 4—イソプロポキシフエニル） プロポキ シ] — 3—メ トキシフエ二ル} 酢酸を無色油状物として得た （5 1 7mg、 収 率 6 2%) 。 酢酸ェチル一へキサンから再結晶して、 無色プリズム晶を得た。 融点 1 0 0〜： L 0 1 T。
実施例 1 1 6
3— (2— { [3—クロ口一 5— (トリフルォロメチル） ピリジン一 2—ィ ル] ォキシ } — 4—ィソプロポキシフエニル） プロパン一 1—オール （4 6 7 mg) 、 （ 1一メチル一 3—ヒ ドロキシ一 1 H—ピラゾール一 4—ィル） 酢酸 メチル （ 2 04 m g ) 、 トリプチルホスフイン （6 0 7m g) およびテトラヒ ドロフラン （3 0m l ) の混合物に、 1 , 1， 一ァゾジカルボ二ルジピベリジ ン （6 0 6 mg) を 6 0°Cで加えた後、 2 0分間かき混ぜた。 反応混合物を濃 縮し、 ジイソプロピルエーテルを加え、 析出した結晶をろ過により除いた。 ろ 液を濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチルーへキサン （1 ： 4、 vZv) で溶出し、 無色油状物を得た。 得ら れた油状物のテトラヒ ドロフラン一メタノール混合溶液 （3 ： 1、 vZv、 1 2m l ) に 1規定水酸化ナトリウム水溶液 （2. Om l ) を 6 0°Cで加え、 3 0分間かき混ぜた後、 1規定塩酸 （2. Om l ) を加えて酢酸ェチルで抽出し た。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後、 乾燥 （Mg S04) し、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 酢酸ェチル一へキサン ( 1 ： 2、 v/v) で溶出し、 { 3— [3 - (2 - { [3—クロ口一 5— (ト リフルォロメチル） ピリジン _ 2—ィル] ォキシ } — 4—イソプロポキシフエ ニル） プロポキシ] — 1一メチル— 1 H—ピラゾールー 4—ィル } 酢酸を無色 油状物として得た （ 3 9 5m g、 収率 6 2 %) 。 酢酸ェチル—へキサンから再 結晶して、 無色プリズム晶を得た。 融点 9 2〜 9 4°C。
実施例 1 1 7
3— (2— { [3—クロロー 5— (トリフルォロメチル） ピリジン一 2—ィ ル] ォキシ } 一 4 _イソプロポキシフエニル） プロパン— 1—オール （ 5 8 5 mg) 、 （ 1—ェチノレー 3—ヒ ドロキシ一 1 H—ピラゾーノレ一 4—ィル） 酢酸 メチル （ 2 7 6 m g ) 、 トリブチルホスフイン （7 5 9m g) およびテ トラヒ ドロフラン （3 0m l ) の混合物に、 1 , 1 ' 一ァゾジガルボ二ルジピベリジ ン （7 5 8 mg) を 60°Cで加えた後、 3 0分間かき混ぜた。 反応混合物を濃 縮し、 ジイソプロピルエーテルを加え、 析出した結晶をろ過により除いた。 ろ 液を濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 酢酸ェチル—へキサン （ 1 ： 4、 v/v) で溶出し、 無色油状物を得た。 得ら れた油状物のテトラヒ ドロフラン一メタノール混合溶液 （3 ： 1、 vZv、 1 2m l ) に 1規定水酸化ナトリウム水溶液 （3. Om l ) を 6 0°Cで加え、 1 時間かき混ぜた後、 1規定塩酸 （3. Om l ) を加えて酢酸ェチルで抽出した。
i 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後、 乾燥 （Mg S04) し、 濃縮した。 残留 物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 酢酸ェチルーへキサン
( 1 ： 4, v/v) で溶出し、 { 3— [3- (2— { [3—クロ口一 5— (ト リフルォロメチル） ピリジン _ 2—ィル] ォキシ } — 4—イソプロポキシフエ ニル） プロポキシ] _ 1 _ェチル— 1 H—ピラゾール— 4ーィル } 酢酸を無色 油状物として得た （44 3m g、 収率 54%) 。 1 H- NMR (300 MHz, CDC13) δ : 1.32 (6 H, d, J = 6.0 Hz), 1.38 (3 H, t， J = 7.3 Hz), 1.93 - 2.06 (2 H， m), 2.52 - 2.64 (2 H, m)， 3.36 (2 H, s) , 3.93 (2 H， q, J = 7.3 Hz), 4.13 (2 H, t， J = 6.2 Hz), 4.42 ― 4.55 (1 H, m) , 6.62 (1 H, d, J = 2.6 Hz), 6.76 (1 H, dd, J = 8.5, 2.6 Hz), 7.14 - 7.24 (2 H, m), 7.96 (1 H, d， J = 2.0 Hz), 8.24 (1 H， dd, J = 2.0, 0.9 Hz)。
実施例；！ 1 8
3— (2 - { [3—クロ口一 5— (トリフルォロメチル） ピリジン一 2—ィ ル] ォキシ } 一 4—イソプロポキシフエニル） プロパン一 1—オール （4 6 7 mg) 、 （ 1—ペンジノレー 3—ヒ ドロキシー 1 H—ピラゾーノレ一 4—ィノレ） 齚 酸メチル （2 9 6m g) 、 トリブチルホスフィン （6 0 7 mg) およびテトラ ヒ ドロフラン （3 0m l ) の混合物に、 1 , 1 ' 一ァゾジカルボ二ルジピペリ ジン （6 0 6m g) を 6 0°Cで加えた後、 20分間かき混ぜた。 反応混合物を 濃縮し、 ジイソプロピルエーテルを加え、 析出した結晶をろ過により除いた。 ろ液を濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 酢酸ェチルーへキサン （ 1 : 5、 v/v) で溶出し、 無色油状物を得た。 得ら れた油状物のテトラヒ ドロフラン一メタノール混合溶液 （3 ： 1、 Vハ、 1 2m l ) に 1規定水酸化ナトリウム水溶液 （3. Om l ) を 6 0°Cで加え、 3 0分間かき混ぜた後、 1規定塩酸 （3. Om l ) を加えて酢酸ェチルで抽出し た。 酢酸ヱチル層を飽和食塩水で洗浄後、 乾燥 （Mg S04) し、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 酢酸ェチルーへ サン ( 1 ： 3、 v/ v) で溶出し、 { 3— [3— (2— { [3—クロ口一 5— (ト リフルォロメチル） ピリジン一 2—ィル] ォキシ } 一 4一イソプロポキシフエ ニル） プロポキシ] — 1 _ベンジル一 1 H—ピラゾールー 4—ィル } 酢酸を得 た。 酢酸ェチルーへキサンから再結晶して、 無色プリズム晶を得た （4 94m g、 収率 6 8 %) 。 融点 1 1 5〜 1 1 6 °C。
実施例 1 1 9
3— { 2 - [ (3, 5—ジクロロピリジン一 2—ィル） ォキシ] ー4—イソ プロポキシフエ二ル} プロパン一 1—オール （3 5 6 mg) 、 （2—ヒ ドロキ シ一 3—メ トキシフエニル） 齚酸メチル （ 1 9 6 m g) 、 トリプチルホスフィ ン （5 06mg) およびテトラヒ ドロフラン （2 0m l ) の混合物に、 1， 1 ' 一ァゾジカルボ二ルジピペリジン （5 0 5m g) を 6 0°Cで加えた後、 3 0分間かき混ぜた。 反応混合物を濃縮し、 ジイソプロピルエーテルを加え、 析 出した結晶をろ過により除いた。 ろ液を濃縮して得られた残留物をシリカゲル カラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチルーへキサン （1 ： 5、 V /v) で溶出し、 無色油状物を得た。 得られた油状物のテトラヒ ドロフランーメタノ ール混合溶液 （3 : l、 vZv、 1 2m l ) に 1規定水酸化ナトリゥム水溶液 (2. Om l ) を 6 0°Cで加え、 1時間かき混ぜた後、 1規定塩酸 （2. Om 1 ) を加えて酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後、 乾 燥 （Mg S〇4) し、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一に付し、 酢酸ェチルーへキサン （1 : 4、 v/v) で溶出し、 [2— （3— { 2 - [ ( 3, 5—ジクロロピリジン _ 2—ィル） ォキシ] — 4—イソプロボ キシフエ二ル} プロボキシ） 一 3—メ トキシフエニル] 酢酸を無色油状物とし て得た （4 3 5mg、 収率 8 4%) 。 酢酸ェチルーへキサンから再結晶して、 無色プリズム晶を得た。 融点 9 2〜9 3°C。
実施例 1 2 0 3— { 2 - [ (3, 5—ジクロロピリジン一 2—ィル） ォキシ] 一 4—イソ プロポキシフエ二ル} プロパン一 1一オール （ 3 5 6 m g ) 、 （1—ェチル一 3—ヒ ドロキシー 1 H—ピラゾールー 4—ィル） 酢酸メチル （1 8 4m g) 、 トリプチルホスフイン （5 0 6m g) およびテトラヒ ドロフラン （2 0m l ) の混合物に、 1 , 1 ' —ァゾジカルボ二ルジピペリジン （5 0 5mg) を 6 0°Cで加えた後、 3 0分間かき混ぜた。 反応混合物を濃縮し、 ジイソプロピル エーテルを加え、 析出した結晶をろ過により除いた。 ろ液を濃縮して得られた 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 酢酸ェチルーへキサン ( 1 : 4、 v/v) で溶出し、 無色油状物を得た。 得られた油状物のテトラヒ ドロフラン一メタノール混合溶液 （3 : l、 vZv、 1 2m l ) に 1規定水酸 化ナトリウム水溶液 （2. Om l ) を 6 0°Cで加え、 1時間かき混ぜた後、 1 規定塩酸 （2. 0m l ) を加えて酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和 食塩水で洗浄後、 乾燥 （Mg SOj し、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル一へキサン （1 ： 4、 v/v) で溶 出し、 [3— (3— { 2— [ (3， 5—ジクロ口ピリジン一 2—ィル） ォキ シ] _ 4一イソプロポキシフエ二ル} プロポキシ） 一 1ーェチルー 1 H—ビラ ゾール一4—ィル] 酢酸を無色油状物として得た （3 0 3mg、 収率 6 0%) 。
1 H-NMR (300 MHz, CDC13) δ : 1.31 (6 H, d, J = 6.0 Hz), 1.39 (3 H, t, J = 7, 3 Hz), 1.91 - 2.07 (2 H， m) , 2.54 - 2.65 (2 H, m)， 3.38 (2 H, s)， 3.94 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 4.13 (2 H, t, J = 6.2 Hz), 4.40 - 4.55 (1 H, m)， 6.59 (1 H, d, J = 2.6 Hz), 6.73 (1 H, dd， J = 8.5, 2.5 Hz), 7.15 - 7.22 (2 H, m) , 7.74 (1 H, d, J = 2.5 Hz), 7.92 (1 H, d， J = 2.3 Hz)。
実施例 1 2 1
3— { 2— [ ( 3 , 5—ジクロ口ピリジン一 2—ィル） ォキシ] — 4—イソ プロポキシフエ二ル} プロパン一 1—オール （3 7 1 mg) 、 （2—ヒ ドロキ シピリジン一 3—ィル） 酢酸メチル （ 1 7 4mg) 、 トリブチルホスフィン ( 5 2 6 m g) およびテトラヒ ドロフラン （3 0 m l ) の混合物に、 1， 1 ， —ァゾジカルボ二ルジピペリジン （5 2 5 m g ) を 6 0°Cで加えた後、 1 5分 間かき混ぜた。 反応混合物を濃縮し、 ジイソプロピルエーテルを加え、 析出し た結晶をろ過により除いた。 ろ液を濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル一へキサン （1 ： 5、 v/v ) で溶 出し、 無色油状物を得た。 得られた油状物のテトラヒ ドロフラン一メタノール 混合溶液 （3 : 1、 ^、 1 2 m l ) に 1規定水酸化ナトリゥム水溶液 （ 2. O m l ) を 6 0°Cで加え、 1時間かき混ぜた後、 1規定塩酸 （2. Om l ) を 加えて酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後、 乾燥 （M g S O4) し、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付 し、 酢酸ェチル一へキサン （ 1 ： 2、 v/v) で溶出し、 [ 2— ( 3— { 2 - [ ( 3， 5—ジクロ口ピリジン一 2 _ィル） ォキシ] — 4一イソプロポキシフ ェニル } プロボキシ） ピリジン一 3—ィル] 酢酸を無色油状物として得た （2 2 0m g、 収率 4 3 %) 。 酢酸ェチルーへキサンから再結晶して、 無色プリズ ム晶を得た。 融点 8 4〜 8 5 °C。
実施例 1 2 2
3— [2— { [ 3—クロ口一 5— (トリフルォロメチル） ピリジン一 2—ィ ノレ] ォキシ } — 4— ( 2—メ トキシェトキシ） フエニル] プロパン一 1ーォー ノレ （6 0 9 m g ) 、 （1—メチル一 3—ヒ ドロキシ一 1 H—ピラゾール一4— ィル） 酢酸メチル （2 5 5 m g) 、 トリブチルホスフィン （7 5 9 m g ) およ びテトラヒ ドロフラン （3 0 m l ) の混合物に、 1 , 1 ' —ァゾジカルボニル ジピペリジン （ 7 5 8 m g) を 6 0°Cで加えた後、 3 0分間かき混ぜた。 反応 混合物を濃縮し、 ジイソプロピルエーテルを加え、 析出した結晶をろ過により 除いた。 ろ液を濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一に付し、 酢酸ェチルーへキサン （1 ： 2、 v/v) で溶出し、 無色油状物を 得た。 得られた油状物のテトラヒ ドロフラン一メタノール混合溶液 （3 : 1、 V Z V 、 1 2 m l ) に 1規定水酸化ナトリウム水溶液 （ 3. O m l ) を 6 0 °C で加え、 1時間かき混ぜた後、 1規定塩酸 （3. Om l ) を加えて酢酸ェチル で抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後、 乾燥 （Mg S04) し,、 濃 縮した。 残留物を酢酸ェチルーへキサンから再結晶して、 （3— { 3 _ [2— { [3—クロ口一 5— （トリフルォロメチル） ピリジン一 2—ィル] ォキシ } —4— (2—メ トキシェトキシ） フエニル] プロポキシ } — 1 _メチル一 1 H —ピラゾール一 4 Tル） 酢酸を無色プリズム晶として得た （4 6 7m g、 収 率 5 7 %) 。 融点 1 2 7〜 1 2 9 °C。.
実施例 1 2 3
[3—エトキシ一 4 _ (2—ヒ ドロキシエトキシ） フエニル] (ピリジン一 2 Tル） メタノン （3 4 5mg) 、 （2—ヒ ドロキシ一 3—メ トキシフエ二 ル）酢酸メチル （2 3 5 mg) 、 トリブチルホスフィン （6 0 7mg) および テトラヒ ドロフラン （3 0m l ) の混合物に、 1 , 1 ' —ァゾジカルボニルジ ピぺリジン （6 0 6mg) を 6 0°Cで加えた後、 3 0分間かき混ぜた。 反応混 合物を濃縮し、 ジイソプロピルエーテルを加え、 析出した結晶をろ過により除 いた。 ろ液を濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー に付し、 酢酸ェチルーへキサン （ 1 : 2、 v/v) で溶出し、 黄色油状物 （4 3 5m g) を得た。 得られた油状物 （3 9 Omg) のテトラヒ ドロフラン一メ タノール混合溶液 （3 ： 1、 v/v, 1 2m l ) に 1規定水酸化ナトリウム水 溶液 （2. Om l ) を 6 0°Cで加え、 3 0分間かき混ぜた後、 1規定塩酸 （2. Om l ) を加えて酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後、 乾燥 （Mg SOJ し、 濃縮した。 残留物をテトラヒ ドロフラン一へキサンか ら再結晶して、 （2— { 2 - [2—エトキシ一4— (ピリジンー 2—ィルカル ボニル） フエノキシ] エトキシ } — 3—メ トキシフエニル） 酢酸を無色プリズ ム晶として得た （3 1 5 m g、 収率 6 5 %) 。 融点 1 8 4〜： I 8 6 °C。
実施例 1 2 4
3— [2—エトキシ一 4— (ピリジン一 2—ィルメチル） フエニル] プロパ ン一 1ーォーノレ （ 2 5 0 m g ) 、 （ 1—ェチルー 3—ヒ ドロキシ一 1 H—ビラ ゾール一 4一ィル） 酢酸メチル （ 1 7 Om g) 、 トリブチルホスフィン （4 6 5mg) およぴテトラヒ ドロフラン （30m l ) の混合物に、 1 , 1 ' 飞了、, ジカルボ二ルジピペリジン （46 4m g) を 6 0°Cで加えた後、 1 5分間かき 混ぜた。 反応混合物を濃縮し、 ジイソプロピルエーテルを加え、 析出した結晶 をろ過により除いた。 ろ液を濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一に付し、 酢酸ェチル一へキサン （1 : 2、 v/v) で溶出し、 無色油状物を得た。 得られた油状物のテトラヒ ドロフラン一メタノール混合溶 液 （ 3 ： 1、 V Z V、 1 2 m 1 ) に 1規定水酸化ナトリウム水溶液 （ 2. 0 m 1 ) を 6 0°Cで加え、 3 0分間かき混ぜた後、 1規定塩酸 （2. Om l ) を加 えて酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後、 乾燥 （Mg so4) し、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル一へキサン （2 ： 1、 v/v) で溶出し、 （3— { 3 - [2—エト キシ一 4— (ピリジン一 2—ィルメチル） フエニル] プロポキシ } — 1—ェチ ル一 1 H—ピラゾールー 4 _ィル） 酢酸を無色油状物として得た （2 0 4m g、 収率 5 2 %) 。 1 H- NMR (300 MHz, CDC13) δ ： 1.26 - 1.44 (6 H, m) , 1.97 - 2.12 (2 H， m) , 2.74 (2 H, t， J = 7.0 Hz), 3.23 (2 H, s)，
3.86 - 4.00 (4 H， m)， 4.13 (2 H, s) , 4.18 (2 H， t, J = 6.0 Hz), 6.55 - 6.68 (2 H, m) , 7.04 (1 H, d, J = 7.4 Hz), 7.10 - 7.25 (3 H， m), 7.60 - 7.72 (1 H, m) , 8.50 - 8.60 (1 H, m)。
実施例 1 2 5
3— [2—エ トキシ一 4— (ピリジン一 2—ィルメチル） フエニル] プロノ、。 ン一 1—オール （3 2 6 mg) 、 （2—ヒ ドロキシ一 3—メ トキシフエニル） 酢酸メチル （2 3 5mg) 、 トリブチルホスフィン （6 0 7m g) およびテト ラヒ ドロフラン （3 0m l ) の混合物に、 1 , 1， 一ァゾジカルボニルジピぺ リジン （6 0 6 mg) を 6 0°Cで加えた後、 1 5分間かき混ぜた。 反応混合物 を濃縮し、 ジイソプロピルエーテルを加え、 析出した結晶をろ過により除いた。 ろ液を濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 酢酸ェチルーへキサン （1 ： 4、 v/v) で溶出し、 無色油状物を得た。 得ら れた油状物のテトラヒ ドロフラン一メタノール混合溶液 （3 ： 1、 v/v, 1 2m l ) に 1規定水酸化ナトリウム水溶液 （2. Om l ) を 6 0°Cで加え、 3 0分間かき混ぜた後、 1規定塩酸 （2. O m l ) を加えて酢酸ェチルで抽出し た。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後、'乾燥 （Mg S 04) し、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムク口マトグラフィ一に付し、 酢酸ェチルーへキサン ( 2 ： 1、 v/v) で溶出し、 （2— { 3 - [ 2—エ トキシ一 4— (ピリジン — 2—ィルメチル） フエニル] プロポキシ } — 3—メ トキシフエニル） 酢酸を 無色油状物として得た （3 2 4m g、 収率 6 2 %) 。 酢酸ェチルーへキサンか ら再結晶して、 無色プリズム晶を得た。 融点 9 7. 5〜 9 8. 5°C。
実施例 1 2 6
3— [ 2—イソプロポキシ一4一 （ピリジン一 2—ィルメチル） フエニル] プロパン一 1—オール （2 3 Om g ) 、 （1ーェチル一 3—ヒ ドロキシ一 1 H —ピラゾール一 4 _ィル） 酢酸メチル （ 1 4 9 m g) 、 トリプチルホスフィン (4 1 Om g ) およびテ トラヒ ドロフラン （3 0 m l ) の混合物に、 1 , 1， —ァゾジカルボ二ルジピペリジン （4 0 9 m g ) を 6 0°Cで加えた後、 3 0分 間かき混ぜた。 反応混合物を濃縮し、 ジイソプロピルエーテルを加え、 析出し た結晶をろ過により除いた。 ろ液を濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル一へキサン （1 ： 2、 v/v) で溶 出し、 無色油状物を得た。 得られた油状物のテトラヒ ドロフラン一メタノール 混合溶液 （3 ： 1、 v/v , 1 2 m l ) 〖こ 1規定水酸化ナトリゥム水溶液 （ 1. 5 m l ) を 6 0°Cで加え、 3 0分間かき混ぜた後、 1規定塩酸 （ 1. 5 m l ) を加えて酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後、 乾燥 (Mg S 04) し、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー に付し、 酢酸ェチルーへキサン （2 : 1、 v/v) で溶出し、 （3— { 3 -
[ 2—イソプロポキシ一 4— (ピリジン一 2—ィルメチル） フエニル] プロボ キシ } — 1—ェチル— 1 H—ピラゾール— 4一ィル） 酢酸を無色油状物として 得た （ 1 6 4m g、 収率 4 7%) 。 酢酸ェチルーへキサンから再結晶して、 無 色プリズム晶を得た。 融点 9 7〜 9 8 °C。
実施例 1 2 7
3— [2—イソプロポキシ一4一 （ピリジン一 2—ィルメチル） フエニル] プロパン一 1—オール （2 3 Om g) 、 （2—ヒ ドロキシー 3—メ トキシフエ ニル） 酢酸メチル （ 1 5 8mg) 、 トリプチルホスフィン （4 1 0mg) およ ぴテトラヒ ドロフラン （3 0m l ) の混合物に、 1 , 1 ' 一ァゾジカルボニル ジピペリジン （40 9mg) を 6 0°Cで加えた後、 1 5分間かき混ぜた。 反応 混合物を濃縮し、 ジイソプロピルエーテルを加え、 析出した結晶をろ過により 除いた。 ろ液を濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一に付し、 酢酸ェチル一へキサン （1 ： 4、 v/v) で溶出し、 無色油状物を 得た。 得られた油状物のテトラヒ ドロフラン一メタノール混合溶液 （3 ： 1、 v/v , 1 2m l ) に 1規定水酸化ナトリ ゥム水溶液 （ 1. 5m l ) を 6 0 °C で加え、 3 0分間かき混ぜた後、 1規定塩酸 （1. 5 m l ) を加えて酢酸ェチ ルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後、 乾燥 （Mg S 04) し、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル —へキサン （ 1 ： 1、 v/v) で溶出し、 （2— { 3 - [2—イソプロポキシ -4 - (ピリジン一 2—ィルメチル） フエニル] プロポキシ } 一 3—メ トキシ フエニル） 酢酸を無色油状物として得た （20 7mg、 收率5 7%) 。 1 H - N R (300 MHz, CDC13) δ ： 1.27 (6 H, d, J = 6.0 Hz), 2.10 一 2.27 (2 H， m), 2.68 - 2.80 (2 H， m) , 3.52 (2 H, s)， 3.74 - 3.87 (5 H, m) , 4.14 (2 H, s), 4.41 ― 4.57 (1 H， m) , 6.54 - 6.68 (2 H, m) , 6.74 ― 6.90 (2 H， tn), 6.92 - 7.04 (2 H, m) , 7.12 - 7.22 (1 H, m) , 7.23 一 7.30 (1 H， m), 7.61 ― 7.73 (1 H, m) , 8.52 - 8.62 (1 H, m)。
実施例 1 2 8
3 - [4— (2, 4—ジクロロフエノキシ） 一 2—イソプロピルピリ ミジン — 5—ィノレ] プロパン一 1一オール （4 0 9 m g ) 、 （ 1ーメチル一 3—ヒ ド 口キシ一 1 H—ピラゾールー 4—ィル） 酢酸メチル （2 0 4m g) 、 トリブチ ルホスフィン （6 0 7m g) およびテトラヒ ドロフラン （3 0m l ) の混合物 に、 1 , 1， 一ァゾジカルボ二ルジピペリジン （6 0 6m g) を 6 0°Cで加え た後、 2 0分間かき混ぜた。 反応混合物を濃縮し、 ジイソプロピルエーテルを 加え、 析出した結晶をろ過により除いた。'ろ液を濃縮して得られた残留物をシ リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチルーへキサン （2 : 1、 v/v) で溶出し、 無色油状物を得た。 得られた油状物のテトラヒ ドロフラン —メタノール混合溶液 （3 : l、 vZv、 1 2m l ) に 1規定水酸化ナトリウ ム水溶液 （2. Om l ) を 6 0°Cで加え、 1時間かき混ぜた後、 1規定塩酸 (2. Om l ) を加えて酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で 洗浄後、 乾燥 （Mg S04) し、 濃縮した。 残留物を酢酸ェチル ^キサンか ら再結晶して、 （3— { 3 - [4 - ( 2, 4—ジクロロフエノキシ） 一 2—ィ ソプロピルピリ ミジン一 5 _ィル] プロポキシ } — 1—メチル一 1 H—ピラゾ ール一 4—ィル） 酢酸を無色プリズム晶として得た （4 2 2m g、 収率 7 3 %) 。 融点 1 0 7〜： L 0 8 °C。
実施例 1 2 9
3 - [4 - (2， 4—ジクロロフエノキシ） 一 2—イソプロピルピリ ミジン — 5—ィノレ] プロパン一 1—ォーノレ （40 9mg) 、 （1—ベンジノレー 3—ヒ ドロキシ— 1 H—ピラゾールー 4—ィル） 酢酸メチル （2 9 6mg) 、 トリブ チルホスフィン （6 0 7mg) およびテトラヒ ドロフラン （3 0m l ) の混合 物に、 1， 1， —ァゾジカルボ二ルジピペリジン （6 0 6mg) を 6 0°Cで加 えた後、 1 0分間かき混ぜた。 反応混合物を濃縮し、 ジイソプロピルエーテル を加え、 析出した結晶をろ過により除いた。 ろ液を濃縮して得られた残留物を シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル一へキサン （ 1 : 2. v/v) で溶出し、 無色油状物を得た。 得られた油状物のテトラヒ ドロフラン —メタノール混合溶液 （3 : 1、 v/v, 1 2m l ) に 1規定水酸化ナトリウ ム水溶液 （2. Om l ) を 6 0°Cで加え、 1時間かき混ぜた後、 1規定塩酸 (2. Om l ) を加えて酢酸ェチルで抽出した。 醉酸ェチル層を飽和食塩水で 洗浄後、 乾燥 （Mg SO4) し、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムク,ロマ トグラフィ一に付し、 酢酸ェチル ^キサン （1 ： 2、 v/v) で溶出し、 (3— { 3 - [4— (2, 4—ジクロロフエノキシ） 一 2—イソプロピルピリ ミジン一 5—ィル] プロポキシ } — 1 _ベンジル一 1 H—ピラゾーノレ一 4—ィ ノレ） 酢酸を得た （4 5 3 mg、 収率 6 8%) 。 酢酸ェチルーへキサンから再結 晶して、 無色プリズム晶を得た。 融点 9 8〜9 9°C。
実施例 1 3 0
3 - [2 - (2， 4ージクロロフエノキシ） 一 6 _イソプロポキシピリジン — 3—ィル] プロパン一 1—オール （4 2 8mg) 、 （1—メチル一 3—ヒ ド 口キシ— 1 H—ピラゾールー 4一ィル） 酢酸メチル （ 204m g) 、 トリプチ ルホスフィン （6 0 7m g) およびテ トラヒ ドロフラン （30m l ) の混合物 に、 1 , 1， 一ァゾジカルボ二ルジピペリジン （6 0 6m g) を 6 0°Cで加え た後、 20分間かき混ぜた。 反応混合物を濃縮し、 ジイソプロピルエーテルを 加え、 析出した結晶をろ過により除いた。 ろ液を濃縮して得られた残留物をシ リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチルーへキサン （1 : 4、 v/v) で溶出し、 無色油状物を得た。 得られた油状物のテトラヒ ドロフラン —メタノール混合溶液 （3 : 1、 v/v, 1 2m l ) に 1規定水酸化ナトリ ウ ム水溶液 （2. 5m l ) を 6 0°Cで加え、 3 0分間かき混ぜた後、 1規定塩酸 (2. 5m l ) を加えて酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で 洗浄後、 乾燥 （Mg SOj し、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一に付し、 酢酸ェチル一へキサン （1 : 2、 v/v) で溶出し、 (3 - { 3 - [2— (2 , 4—ジクロロフエノキシ） 一 6—イソプロポキシピ リジン一 3 _ィル] プロポキシ } — 1一メチル一 1 H—ピラゾール一 4—ィ ル） 酢酸を淡褐色油状物として得た （4 2 2mg、 収率 7 1 %) 。 1 H - NMR (300 MHz, CDC13) δ : 1.11 (6 H, d, J = 6.2 Hz), 2.05 - 2.21 (2 H, m), 2.80 (2 H, t, J = 7.4 Hz), 3.42 (2 H, s) , 3.69 (3 H, s)， 4.21 (2 H, t, J = 6.3 Hz), 4.55 ― 4.70 (1 H, m)， 6.30 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 7.07 ― 7.18 (2 H, m)， 7.19 - 7.25 (1 H, m) , 7.38 ― 7.50 (2 H, m)0
実施例 1 3 1
3 - [2 - ( 2, 4—ジクロロフエノギシ） 一 6—イソプロポキシピリジン 一 3 _ィル] プロパン一 1—オール （4 2 8mg) 、 （1—ベンジノレ一 3—ヒ ドロキシ一 1 H—ピラゾール一4一ィル） 酢酸メチル （2 9 6 mg) 、 トリブ チルホスフイン （6 0 7mg) およびテトラヒ ドロフラン （3 0m l ) の混合 物に、 1， 1 ' —ァゾジカルボ二ルジピペリジン （6 0 6 mg) を 6 0°Cで加 えた後、 2 0分間かき混ぜた。 反応混合物を濃縮し、 ジイソプロピルエーテル を加え、 析出した結晶をろ過により除いた。 ろ液を濃縮して得られた残留物を シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル一へキサン （ 1 : 3、 ν/ν) で溶出し、 無色油状物を得た。 得られた油状物のテトラヒ ドロフラン —メタノール混合溶液 （3 : l、 vZv、 1 2m l ) に 1規定水酸化ナトリウ ム水溶液 （2. 5m l ) を 6 0°Cで加え、 3 0分間かき混ぜた後、 1規定塩酸 (2. 5m l ) を加えて酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で 洗浄後、 乾燥 （Mg S 04) し、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一に付し、 酢酸ェチル ~キサン （1 ： 3、 v/v) で溶出し、 ( 1一ベンジル一 3— { 3 - [2— (2, 4—ジクロロフエノキシ） 一 6—ィ ソプロポキシピリジン一 3—ィル] プロポキシ } _ 1 H—ピラゾールー 4—ィ ル） 酢酸を無色油状物として得た （4 8 9mg、 収率 7 1 %) 。 1 H-NMR (300 MHz, CDC13) δ : 1.11 (6 H, d, J = 6.2 Hz), 2.06 - 2.20 (2 H， m) , 2.80 (2 H， t, J = 7.4 Hz), 3.41 (2 H， s)， 4.24 (2 H, t， J = 6.3 Hz), 4.57 - 4.68 (1 H, m) , 5.08 (2 H, s)， 6.30 (1 H， d, J = 8.1 Hz), 7.05 - 7.12 (1 H, m) , 7.13 - 7.23 (4 H, m) , 7.27 - 7.46 (5 H, m)0
実施例 1 3 2 3— { 2 - [ (3, 5—ジクロロピリジン一 2—ィル） ォキシ] 一 4—イソ プロポキシフエ二ル} プロパン一 1一オール （0. 1 4 g) 、 （3—ヒ Ifロキ シ— 1—メチル一 1 H—ピラゾール一 4一ィル） 酢酸メチル （6 7mg) 、 ト リプチルホスフイン （0. 2 4 5m l ) およぴテトラヒ ドロフラン （1 0m 1 ) の混合物に 1 , 1 ' —ァゾジカルボ ルジピペリジン （1 9 8mg) を 5 0°Cで加えた後、 1時間かき混ぜた。 反応溶液を濃縮した後、 残渣にジイソプ 口ピルエーテルを加え、 不溶物をろ過により除いた。 ろ瘃を濃縮して得られた 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 酢酸ェチルーへキサン
( 1 ： 1 0から 1 : 1、 ν/ν) で溶出して、 無色油状物 （0. 1 1 g、 収率 5 7%) を得た。 得られた油状物、 1規定水酸化ナトリウム水溶液 （0. 5m 1 ) 、 テトラヒ ドロフラン （2m l ) およびメタノール （2m l ) の混合物を 50°Cで 1時間かき混ぜた後、 1規定塩酸 （0. 5m l ) を加え、 酢酸ェチ ルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗净、 乾燥 （Mg S04) 後、 濃 縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル一 へキサン （ 1 ： 2 5から 2 ： 1、 v/v) で溶出して濃縮後、 酢酸ェチルーへ キサンから結晶化し、 [3— （3— { 2 - [ (3 , 5—ジクロ口ピリジン一 2 一ィル） ォキシ] — 4—イソプロポキシフエ二ル} プロボキシ） — 1—メチル 一 1 H—ピラゾール一 4一ィル] 酢酸 （1 1 Om g、 収率 q u a n t ) を無色 アモルファスとして得た。 NMR (300 MHz, CDC13) δ : 1.31 (6 Η, d, J = 6.2 Hz), 1.86 ― 2.08 (2 H， m)， 2.50 - 2.67 (2 H, m) , 3.37 (2 H, s) , 3.68 (3 H, s) , 4.12 (2 H, t, J = 6.1 Hz)， 4.35 - 4.58 (1 H， m) ,
6.58 (1 H, d, J = 2.5 Hz) , 6.73 (1 H, dd, J■= 8.5， 2.6 Hz) , 7.13 (1 H, s), 7.18 (1 H， d, J = 8.5 Hz), 7.74 (1 H, d, J = 2.3 Hz),
7.92 (1 H, d, J = 2.3 Hz；)。
実施例 1 3 3
3 - { 2 - [ (3, 5—ジクロ口ピリジン一 2—ィル） ォキシ] —4—イソ プロポキシフエ二ル} プロパン一 1—オール （0. 2 5 g) 、 （ 1—ベンジル 一 3—ヒ ドロキシ一 1 H—ピラゾール一 4 Γル） 酢酸メチル （ 1 7 3mg) トリブチルホスフイン （0. 444m l ) およびテトラヒ ドロフラン （1 5m 1 ) の混合物に 1 , 1 ' —ァゾジカルボ二ルジピペリジン （3 5 4mg) を 5 0°Cで加えた後、 1時間かき混ぜた。 反応溶液を濃縮した後、 残渣にジイソプ 口ピルエーテルを加え、 不溶物をろ過により除いた。 ろ液を濃縮して得られた 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 酢酸ェチル一へキサン ( 1 ： 2 0から 1 ： 3、 v/ v) で溶出して、 無色油状物 （0. 2 5 g、 収率 6 1 %) を得た。 得られた油状物、 1規定水酸化ナトリウム水溶液 （0. 6 m 1 ) 、 テトラヒ ドロフラン （ 2m l ) およびメタノール （2m l ) の混合物を 5 0°Cで 1時間かき混ぜた後、 1規定塩酸 （0. 6m l ) を加え、 酢酸ェチ ルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄、 乾燥 （Mg S O4) 後、 濃 縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチルー へキサン （1 ： 2 5から 2 ： 1、 vZv) で溶出して濃縮後、 酢酸ェチル—へ キサンから結晶化し、 [ 1一べンジルー 3 _ (3 - { 2 - [ (3, 5—ジクロ 口ピリジン一 2— Tル） ォキシ] —4一^ ソプロポキシフエ二ル} プロポキ シ） 一 1 H—ピラゾールー 4一ィル] 酢酸 （1 1 0m g、 収率 q u a n t ) を 無色結晶として得た。 融点 1 1 1〜 1 1 3°C。
実施例 1 3 4
3— [2— ( 2, 4—ジクロロフエノキシ） 一 6 _エトキシピリジン _ 3— ィノレ] プロパン一 1—オール （3 4 2mg) 、 （ 2—ヒ ドロキシ一 3—メ トキ シフエニル） 酢酸メチル （ 1 9 6 m g ) 、 トリブチルホスフィン （0. 6 2 3 m l ) およびテトラヒ ドロフラン （ 1 5m l ) の混合物に 1， 1， 一ァゾジカ ルボニルジピぺリジン （ 5 0 5 m g ) を 5 0 °Cで加えた後、 1時間かき混ぜた c 反応溶液を濃縮した後、 残渣にジイソプロピルエーテルを加え、 不溶物をろ過 により除いた。 ろ液を濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一に付し、 酢酸ェチルーへキサン （1 ： 1 0から 1 ： 3、 v/v) で溶 出して、 無色油状物 （0. 1 9 g) を得た。 得られた油状物、 1規定水酸化ナ トリゥム水溶液 （0. 7m l ) 、 テトラヒ ドロフラン （2m l ) およびメタノ ール （ 2m l ) の混合物を 5 0°Cで 1時間かき混ぜた後、 1規定塩酸 （0.
7m l ) を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄、 乾燥 （Mg S04) 後、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一に付し、 酢酸ェチルーへキサン （1 :· 20から 2 ： 1、 v/v) で溶出し て濃縮後、 酢酸ェチルーへキサンから結晶化し、 （2— { 3— [2 - ( 2, 4 ージクロロフエノキシ） _ 6—エトキシピリジン一 3 _ィル] プロポキシ } -
3—メ トキシフエ二ル） 酢酸 （1 04mg、 収率 2 0%) を無色結晶として得 た。 融点 8 9〜 9 1 °C。
実施例 1 3 5
3— [2— （2, 4—ジクロロフエノキシ） _ 6—エトキシピリジン一 3— ィノレ] プロパン一 1—オール （3 4 2mg) 、 （3—ヒ ドロキシ一 1—メチノレ 一 1 H—ピラゾールー 4—ィル） 酢酸メチル （ 1 70 m g ) 、 トリブチルホス フィン （0. 6 2 3m l ) およびテトラヒ ドロフラン （ 1 5m l ) の混合物に 1 , 1 ' —ァゾジカルボ二ルジピペリジン （50 5mg) を 5 0°Cで加えた後、 1時間かき混ぜた。 反応溶液を濃縮した後、 残渣にジイソプロピルエーテルを 加え、 不溶物をろ過により除いた。 ろ液を濃縮して得られた残留物をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル一へキサン （ 1 ： 1 0から
1 ： 3、 v/v) で溶出して、 無色油状物 （0. 24 g) を得た。 得られた油 状物 （0. 2 5 g) 、 1規定水酸化ナトリウム水溶液 （0. 8 m l ) 、 テトラ ヒ ドロフラン （2m l ) およびメタノール （2m l ) の混合物を 6 0°Cで 1 時間かき混ぜた後、 1規定塩酸 （0. 8m l ) を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄、 乾燥 （Mg S 04) 後、 濃縮した。 残留物 をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル一へキサン （1 ： 20から 2 : l、 vZv) で溶出して濃縮後、 酢酸ェチル—へキサンから結晶 化し、 （3— { 3— [2— (2， 4—ジクロロフエノキシ） 一 6—エトキシピ リジン一 3—ィル] プロポキシ } - 1—メチルー 1 H—ピラゾール一 4—ィ ル） 酢酸 （ 1 8 7 m g、 収率 3 9 %) を無色結晶として得た。 融点 8 1〜 8 3°C。
実施例 1 3 6
3— （2— { [3—クロロ ー 5— (トリフルォロメチル） ピリジン一 2—ィ ル] ォキシ } 一 4—イソプロポキシフエ ル） プロパン一 1—オール （ 5 8 5 mg) 、 3— （3—ヒ ドロキシ一 1—フエ二ルー 1 H—ピラゾールー 5—ィ ル） プロパン酸ェチル （ 3 9 Omg) 、 トリブチルホス: 7ィン （7 5 9mg) およぴテトラヒ ドロフラン （30m l ) の混合物に、 1 , 1 ' —ァゾジカルポ 二ルジピペリジン （7 5 8m g) を 5 0°Cで加えた後、 3 0分間かき混ぜた。 反応溶液を濃縮した後、 残渣にジイソプロピルエーテルを加え、 不溶物をろ過 により除いた。 ろ液を濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一に付し、 酢酸ェチルーへキサン （1 ： 5、 v/v) で溶出し、 無色油 状物を得た。 得られた油状物のテトラヒ ドロフラン一メタノール混合溶液 (3 ： 1、 v/v, 2 0m l ) に 1規定水酸化ナトリゥム水溶液 （ 3. 0 m 1 ) を 5 0°Cで加え、 3 0分間かき混ぜた後、 1規定塩酸 （3. Om l ) を加 えて酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後、 乾燥 （Mg S04) し、 濃縮した。 残留物を酢酸ェチル一へキサンから再結晶して、 3— { 3 - [3— （2— { [3—クロ口 一 5— (トリフルォロメチル） ピリジン一 2—ィル] ォキシ } — 4一イソプロポキシフエニル） プロポキシ] 一 1一フエ 二ルー 1 H—ピラゾール一 5—ィル } プロパン酸を無色プリズム晶として得た (6 8 1 m g、 収率 7 5 %) 。 融点 8 6〜 8 8 °C。
実施例 1 3 7
3— (2 - { [3—クロロー 5— (トリフルォロメチル） ピリジン一 2—ィ ル] ォキシ } — 4—イソプロポキシフエニル） プロパン一 1—オール （ 5 8 5 mg) 、 3— ( 1—べンジノレ一 3—ヒ ドロキシ一 1 H—ピラゾーノレ一 5—ィ ノレ） プロパン酸ェチル （4 1 l m g) 、 トリブチルホスブイン （7 5 9mg) およびテトラヒ ドロフラン （3 0m l ) の混合物に、 1 , 1， 一ァゾジカルボ 二ルジピペリジン （ 7 5 8m g) を 5 0°Cで加えた後、 3 0分間かき混ぜた。 反応溶液を濃縮した後、 残渣にジイソプロピルエーテルを加え、 不溶物をろ過 により除いた。 ろ液を濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一に付し、 酢酸ェチルーへキサン （ 1 ： 8、 v/v) で溶出し、 無色油 状物を得た。 得られた油状物のテトラヒ ドロフラン一メタノール混合溶液
(3 ： 1、 vZv、 2 Om 1 ) に 1規定水酸化ナトリウム水溶液 （3. Om 1 ) を 5 0°Cで加え、 3 0分間かき混ぜた後、 1規定塩酸 （3. Om l ) を加 えて酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後、 乾燥 （Mg SO4) し、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル一へキサン （ 1 ： 4、 v/v) で溶出し、 3— { 1—ベンジル _ 3 - [3— (2— { [3—クロ口一 5— (トリフルォロメチル） ピリジン一 2— ィル] ォキシ } _ 4—イソプロポキシフエニル） プロボキシ] — 1 H—ピラゾ 一ルー 5—ィル } プロパン酸を無色油状物として得た。 酢酸ェチルーへキサン から再結晶して、 無色プリズム晶を得た （2 7 2mg、 収率 2 9%) 。 融点 9 9〜： L 00°C。
実施例 1 3 8
3 - { 2 - [ (3， 5—ジクロロピリジン一 2—ィル） ォキシ] — 4—イソ プロポキシフエ二ル} プロパン一 1—オール （5 34mg) 、 3— (3—ヒ ド 口キシ— 1一フエニル一 1 H—ピラゾール一 5—ィル） プロパン酸ェチル （3 9 0mg) 、 トリブチルホスクイン （7 5 9mg) およびテトラヒ ドロフラン (3 0m l ) の混合物に、 1， 1 ' —ァゾジカルボ二ルジピペリジン （7 5 8 mg) を 5 0°Cで加えた後、 3 0分間かき混ぜた。 反応溶液を濃縮した後、 残 渣にジイソプロピルェ一テルを加え、 不溶物をろ過により除いた。 ろ液を濃縮 して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 酢酸ェチ ルーへキサン （1 : 8、 v/v) で溶出し、 無色油状物を得た。 得られた油状 物のテ トラヒ ドロフラン一メタノール混合溶液 （3 ： 1、 v/v, 20m l ) に 1規定水酸化ナトリウム水溶液 （3. Om l ) を 5 0°Cで加え、 3 0分間か き混ぜた後、 1規定塩酸 （3. Om l ) を加えて酢酸ェチルで抽出した。 酢酸 ェチル層を飽和食塩水で洗浄後、 乾燥 （Mg S04) し、 濃縮した。 残！ ¾物を 齚酸ェチル一へキサンから再結晶して、 3— [3— (3 - { 2 - [ (3 , 5 - ジクロロピリジン— 2 _ィル） ォキシ] — 4一イソプロポキシフエ二ル} プロ ポキシ） 一 1一フエニル一 1 H—ビラゾニル _ 5—ィル] プロパン酸を無色プ リズム晶として得た （6 04iftg、 収率 7 1 %) 。 NMR (300 MHz, CDC13) δ : 1.31 (6 H, d, J = 6.0 Hz), 1.94 - 2.08 (2 H, m) , 2.55 ― 2.67 (4 H, m), 2.92 (2 H, t, J = 7.6 Hz), 4.12 (2 H， t, J = 6.2 Hz), 4.40 - 4.53 (1 H, m), 5.62 (1 H, s)， 6.59 (1 H, d, J = 2.5 Hz), 6.73 (1 H, dd, J = 8.5, 2.5 Hz), 7.20 (1 H, d， J = 8.5 Hz), 7.29 - 7.48 (5 H， m), 7.73 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 7.93 (1 H, d, J = 2.3 Hz)。
実施例 1 3 9
3— (2 - { [3—クロ口 一 5— (トリフルォロメチル） ピリジン _ 2—ィ ル] ォキシ } 一 4—イソプロポキシフエニル） プロパン— 1—オール （4 6 8 mg) 、 3— ( 3—ヒ ドロキシ一 1—メチル一 1 H—ピラゾーノレ一 5—ィル） プロパン酸ェチノレ （2 3 8mg) 、 トリブチルホスフィン （6 0 7mg) およ びテトラヒ ドロフラン （3 0m l ) の混合物に、 1 , 1 ' —ァゾジカルボニル ジピペリジン （6 0 6mg) を 5 0°Cで加えた後、 3 0分間かき混ぜた。 反応 溶液を濃縮した後、 残渣にジイソプロピルエーテルを加え、 不溶物をろ過によ り除いた。 ろ液を濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一に付し、 酢酸ェチルーへキサン （1 : 3、 v/v) で溶出し、 無色油状物 を得た。 得られた油状物のテトラヒ ドロフラン一メタノール混合溶液 （3 : 1、 v/v, 2 0m l ) に 1規定水酸化ナトリウム水溶液 （2. 5m l ) を室温で 加え、 1時間かき混ぜた後、 1規定塩酸 （2. 5 m l ) を加えて酢酸ェチルで 抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後、 乾燥 （Mg S〇4) し、 濃縮 した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル一へ キサン （1 ： 2、 v/v) で溶出し、 3— { 3 - [3— ( 2— { [3—クロ口 - 5 - (トリフルォロメチル） ピリジン一 2—ィル] ォキシ } —4一イソプロ ポキシフエニル） プロポキシ Ί 一 1—メチル一 1 H—ピラゾール— 5—ィル } プロパン酸を無色油状物として得た。 酢酸ェチル一へキサンから再結晶して、 無色プリズム晶を得た （3 6 2m g、 収率 5 6%) 。 融点 8 8〜8 9°C。 実施例 1 4 0
3 - { 2— [ (3 , 5—ジクロロピリジン一 2—ィル） ォキシ] 一 4一イソ プロポキシフエ二ル} プロパン— 1—オール （4 2 8mg) 、 3— (3—ヒ ド 口キシー 1—メチノレ一 1 H—ピラゾーノレ一 5—ィル） プロパン酸ェチノレ （2 3 8 m g ) 、 トリブチルホスフイン （6 0 7mg) およびテ トラヒ ドロフラン (3 0m l ) の混合物に、 1 , 1， 一ァゾジカルボ二ルジピペリジン （60 6 mg) を 5 0°Cで加えた後、 3 0分間かき混ぜた。 反応溶液を濃縮した後、 残 渣にジイソプロピルエーテルを加え、 不溶物をろ過により除いた。 ろ液を濃縮 して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 酢酸ェチ ルーへキサン （1 ： 3から 1 ： 2、 v/v) で溶出し、 無色油状物を得た。 得 られた油状物のテトラヒ ドロフラン一メタノール混合溶液 （3 ： 1、 vZv、 20m l ) に 1規定水酸化ナトリウム水溶液 （2. 5m l ) を 5 0°Cで加え、 1時間かき混ぜた後、 1規定塩酸 （2. 5m l ) を加えて酢酸ェチルで抽出し た。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後、 乾燥 （Mg SOj し、 濃縮した。 残留物を酢酸ェチルーへキサンから再結晶して、 3— [3— （3— { 2 - [ (3， 5—ジクロロピリジン一 2—ィル） ォキシ ] —4—イソプロポキシフ ェニル } プロポキシ） 一 1—メチル一 1 H—ピラゾール一 5—ィル] プロパン 酸を無色プリズム晶として得た （3 1 7m g、 収率 5 2%) 。 融点 7 7〜 7 8。C。
実施例 1 4 1
3— (2— { [3—クロ口 一 5— （トリフルォロメチル） ピリジン一 2—ィ ル] ォキシ } — 4—イソプロポキシフエニル） プロパン— 1—オール （4 6 8 mg) 、 3— ( 1—ェチル一 3—ヒ ドロキシ一 1 H—ピラゾーノレ一 5—ィノレ） プロパン酸ェチル （ 2 5 5m g) 、 トリブチルホスフィン （6 0 7mg) およ びテトラヒ ドロフラン （3 0m l ) の混合物に、 1 , 1 ' —ァゾジカルボニル i ジピペリジン （6 0 6m g) を 5 0°Cで加えた後、 3 0分間かき混ぜた。 反応 溶液を濃縮した後、 残渣にジイソプロピルエーテルを加え、 不溶物をろ過によ り除いた。 ろ液を濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一に付し、 酢酸ェチルーへキサン （1 : 4、 v/v) で溶出し、 淡黄色油状 物を得た。 得られた油状物のテトラヒ ドロフラン一メタノール混合溶液 （3 ： 1、 v/v, 2 0m l ) に 1規定水酸化ナトリウム水溶液 （3. 0m l ) を室 温で加え、 1時間かき混ぜた後、 1規定塩酸 （3. Om l ) を加えて酢酸ェチ ルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後、 乾燥 （Mg S 04) し、 濃縮した。 残留物を酢酸ェチル一へキサンから再結晶して、 3— { 3 - [3— (2— { [ 3—クロ口一 5— (トリフルォロメチル） ピリジン一 2—ィル] ォ キシ } ー4—イソプロポキシフエニル） プロボキシ] — 1—ェチル一 1 H—ピ ラゾールー 5—ィル } プロパン酸を無色プリズム晶として得た （2 5 5 mg、 収率 3 8%) 。 融点 7 3〜74°C。
実施例 1 4 2
3— （2— { [3—クロ口一 5— (トリフルォロメチル） ピリジン一 2—ィ ル] ォキシ } — 4—イソプロポキシフエニル） プロパン一 1一オール （ 5 8 5 m g) 、 3— (3—ヒ ドロキシ一 1—イソプロピル一 1 H—ピラゾールー 5— ィル） プロパン酸ェチル （ 3 3 9 m g ) 、 トリブチルホスフィン （ 6 0 7 m g) およびテトラヒ ドロフラン （3 0m 1 ) の混合物に、 1 , 1， 一ァゾジ力 ルボニルジピペリジン （60 6m g) を 5 0°Cで加えた後、 3 0分間かき混ぜ た。 反応溶液を濃縮した後、 残渣にジイソプロピルエーテルを加え、 不溶物を ろ過により除いた。 ろ液を濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一に付し、 酢酸ェチルーへキサン （1 ： 4、 v/v) で溶出し、 淡 黄色油状物を得た。 得られた油状物のテトラヒ ドロフラン一メタノール混合溶 液 （3 ： 1、 vZv、 2 0m l ) に 1規定水酸化ナトリウム水溶液 （ 3. 0 m 1 ) を室温で加え、 1時間かき混ぜた後、 1規定塩酸 （3. Om l ) を加えて 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後、 乾燥 （Mg S O 4) し、 濃縮した。 残留物を酢酸ェチルーへキサンから再結晶して、 3— { 3 一 [3— ( 2— { [3—クロロー 5— (トリフルォロメチル） ピリジン一 2— ィル] ォキシ } —4一イソプロポキシフエニル） プロポキシ] _ 1 rソプロ ピル一 1 H—ピラゾールー 5—ィル } プロパン酸を無色プリズム晶として得た (40 6m g、 収率 5 9 %) 。 融点 1 2 7. 5〜 1 2 8. 5°C。
実施例 1 4 3
3— (2— { [3—クロロ ー 5— (トリフルォロメチル） ピリジン一 2—ィ ル] ォキシ } — 4—イソプロポキシフエニル） プロパン一 1—オール （5 8 5 m g ) 、 3— ( 3—ヒ ドロキシ一 1—イソプチルー 1 H—ピラゾール一 5—ィ ル） プロパン酸ェチル （ 3 6 Om g) 、 トリブチルホスフィン （7 5 8mg) およびテトラヒ ドロフラン （ 3 0m l ) の混合物に、 1 , 1 ' —ァゾジカルボ 二ルジピペリジン （7 5 7m g) を 5 0°Cで加えた後、 3 0分間かき混ぜた。 反応溶液を濃縮した後、 残渣にジイソプロピルエーテルを加え、 不溶物をろ過 により除いた。 ろ液を濃縮して得られた残留物をシリ力ゲルカラムクロマトグ ラフィ一に付し、 酢酸ェチルーへキサン （1 ： 5、 v/v) で溶出し、 無色油 状物を得た。 得られた油状物のテトラヒ ドロフラン一メタノール混合溶液 (3 ： 1、 v v, 2 0m l ) に 1規定水酸化ナトリウム水溶液 （3. Om 1 ) を室温で加え、 1時間かき混ぜた後、 1規定塩酸 （3. Om l ) を加えて 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後、 乾燥 （Mg S O 4) し、 濃縮した。 残留物を酢酸ェチルーへキサンから再結晶して、 3— { 3 一 [3 - (2— { [3—クロ口 一 5— (トリフルォロメチル） ピリジン一 2— ィル] ォキシ } 一 4—イソプロポキシフエニル） プロポキシ] — 1 _イソブチ ルー 1 H—ピラゾールー 5—ィル } プロパン酸を無色プリズム晶として得た ( 3 8 4 m g、 収率 44 %) 。 融点 7 ：！〜 7 3 °C。
実施例 1 4 4 3— (2— { [3—クロ口一 5— (トリフルォロメチル） ピリジン一 2—ィ ノレ] ォキシ } 一 4一イソプロポキシフエニル） プロパン一 1一オール （5 8 5 m g) 、 3— （ 1—シクロへキシノレ一 3—ヒ ドロキシー 1 H—ピラゾール一 5 —ィル） プロパン酸ェチル （40 Om g) 、 トリブチルホスフィン （7 5 8m g) およびテトラヒ ドロフラン （3 Om l') の混合物に、 1 , 1 ' —ァゾジカ ルボニルジピペリジン' (7 5 7m g) を 5 0°Cで加えた後、 3 0分間かき混ぜ た。 反応溶液を濃縮した後、 残渣にジイソプロピルエーテルを加え、 不溶物を ろ過により除いた。 ろ液を濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一に付し、 酢酸ェチル一へキサン （1 ： 9、 v/v) で溶出し、 無 色結晶を得た。 得られた結晶のテトラヒ ドロフラン一メタノール混合溶液
(3 ： 1 , v/v, 20m l ) に 1規定水酸化ナトリゥム水溶液 （ 3. Om 1 ) を室温で加え、 1時間かき混ぜた後、 1規定塩酸 （3. Om l ) を加えて 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後、 乾燥 （Mg S O 4) し、 濃縮した。 残留物を酢酸ェチル一へキサンから再結晶して、 3— { 3 — [3— (2— { [3—クロ口 一 5— (トリフルォロメチル） ピリジン一 2— ィル] ォキシ } — 4—イソプロポキシフエニル） プロポキシ] — 1—シクロへ キシルー 1 H—ヒ。ラゾールー 5—ィル } プロパン酸を無色プリズム晶として得 た （ 4 5 2 m g、 収率 4 9%) 。 融点 1 1 4〜 1 1 5 °C。
実施例 1 4 5
3— (2— { [3—クロ口 一 5— (トリフルォロメチル） ピリジン一 2—ィ ル] ォキシ } — 4—イソプロポキシフエニル） プロパン一 1—オール （4 6 8 mg) 、 3 - ( 3—ヒ ドロキシ一 1—メチル一 1 H—ピラゾール一 4—ィル） プロパン酸ェチル （ 2 3 8m g) 、 トリプチルホスフィン （6 0 7mg) およ びテトラヒ ドロフラン （30m l ) の混合物に、 1， 1 ' —ァゾジカルボニル ジピペリジン （6 0 6m g) を 6 0°Cで加えた後、 3 0分間かき混ぜた。 反応 溶液を濃縮した後、 残渣にジイソプロピルエーテルを加え、 不溶物をろ過によ り除いた。 ろ液を濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一に付し、 酢酸ェチルーへキサン （ 1 ： 4、 v/v) で溶出し、 無色油状物 を得た。 得られた油状物のテトラヒ ドロフラン一メタノール混合溶液 （3 : 1 vZv、 2 0m l ) に 1規定水酸化ナトリウム水溶液 （2. 5 m l ) を室温で 加え、 1時間かき混ぜた後、 1規定塩酸 （2. 5 m l ) を加えて酢酸ェチルで 抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後、 乾燥 （Mg S 04) し、 濃縮 した。 残留物をシリガゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル一へ キサン （1 ： 4、 v/v) で溶出し、 3 - { 3 - [3— ( 2— { [ 3—クロ口 - 5 - (トリフルォロメチル） ピリジン一 2—ィル] ォキシ } — 4一イソプロ ポキシフエニル） プロボキシ] _ 1—メチル一 1 H—ピラゾール— 4—ィル } プロパン酸を無色油状物として得た （ 1 9 3mg、 収率 3 0%) 。 - NMR
(300 MHz, CDC13) δ ： 1.32 (6 Η, d， J = 6.0 Hz), 1.93 - 2.06 (2 H, m)
2.48 - 2.66 (6 H, m) , 3.64 (3 H， s) , 4.10 (2 H, t, J = 6.2 Hz),
4.41 - 4.56 (1 H， m) , 6.62 (1 H， d, J = 2.5 Hz), 6.77 (1 H, dd, J
= 8.5， 2.5 Hz), 6.94 (1 H, s)， 7.22 (1 H, d, J = 8.5 Hz)， 7.96 (1 H， d, J = 2.3 Hz), 8.20 - 8.29 (1 H, m)0
実施例 1 4 6
3 - (2— { [3—クロ口一 5— (トリフルォロメチル） ピリジン一 2—ィ ル] ォキシ } — 4—イソプロポキシフエニル） プロパン— 1—オール （4 6 8 m g ) 、 3 - ( 3—ヒ ドロキシ一 1—フエ二ノレ _ 1 H—ピラゾーノレ一 4—ィ ル） プロパン酸ェチル （ 3 1 2 m g ) 、 トリブチルホスフィン （6 0 7 m g ) およびテトラヒ ドロフラン （3 0m l ) の混合物に、 1 , 1 ' —ァゾジカルボ 二ルジピペリジン （6 0 6m g) を 6 0°Cで加えた後、 3 0分間かき混ぜた。 反応溶液を濃縮した後、 残渣にジイソプロピルエーテルを加え、 不溶物をろ過 により除いた。 ろ液を濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一に付し、 酢酸ェチル—へキサン （1 ： 8、 v/v) で溶出し、 無色油 状物を得た。 得られた油状物のテトラヒ ドロフラン一メタノール混合溶液
(3 ： 1、 / V、 20m l ) に 1規定水酸化ナトリゥム水溶液 （ 2. 5 m 1 ) を室温で加え、 1時間かき混ぜた後、 1規定塩酸 （2. 5 m l ) を加えて 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後、 乾燥 （Mg S O 4) し、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢 酸ェチル—へキサン （1 ： 4、 v/v) で溶出し、 3— { 3 - [3— ( 2— { [3—クロ口一 5— (トリフルォロメヂノレ） ピリジン一 2—ィル] ォキシ } — 4 _イソプロポキシフエニル） プロポキシ] — 1—フエ二ルー 1 H—ピラゾ 一ルー 4—ィル } プロパン酸を無色油状物として得た （4 6 1 mg、 収率 6 4%) 。 — NMR (300 MHz, CDC13) δ : 1.32 (6 H， d， J = 6.0 Hz), 1.98 - 2.13 (2 H, m), 2.55 - 2.75 (6 H, m) , 4.26 (2 H， t， J = 6.2 Hz), 4.41 ― 4.55 (1 H, m) , 6.63 (1 H, d, J = 2.5 Hz), 6.78 (1 H, dd, J = 8.5， 2.5 Hz), 7.09 - 7.26 (2 H, m) , 7.30 — 7.42 (2 H, m) , 7.46 - 7.58 (3 H, m), 7.94 (1 H， d, J = 2.1 Hz), 8.21 - 8.27 (1 H, m)。 実施例 1 4 7
3— [2— { [3—クロ口一 5— (トリフルォロメチル） ピリジン一 2—ィ ノレ] ォキシ } — 4— (2—メ トキシェトキシ） フエニル] プロパン一 1—ォー ル （6 0 9mg) 、 3 - (3 -ヒ ドロキシ一 1一フエ二ルー 1 H—ピラゾール — 5—ィル） プロパン酸ェチル （ 3 9 Om g ) 、 トリブチルホスフィン （ 7 5 9mg) およびテトラヒ ドロフラン （30m l ) の混合物に、 1 , 1， 一ァゾ ジカルボ二ルジピペリジン （7 5 8m g) を 5 0°Cで加えた後、 3 0分間かき 混ぜた。 反応溶液を濃縮した後、 残渣にジイソプロピルエーテルを加え、 不溶 物をろ過により除いた。 ろ液を濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一に付し、 酢酸ェチル一へキサン （1 : 5、 v/v) で溶出し 無色結晶を得た。 得られた結晶のテトラヒ ドロフラン一メタノール混合溶液 (3 ： 1、 v/v, 2 0m l ) に 1規定水酸化ナトリウム水溶液 （3. Om 1 ) を 5 0°Cで加え、 1時間かき混ぜた後、 1規定塩酸 （3. Om l ) を加え て酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後、 乾燥 （Mg S 04) し、 濃縮した。 残留物を酢酸ェチル—へキサンから再結晶して、 3— (3 - { 3— [2— { [3—クロ口一 5— (トリフルォロメチル） ピリジン一 2—ィル] ォキシ } —4一 （2—メ トキシェトキシ） フエニル] プロポキシ } - 1一フエ二ルー 1 H—ピラゾール— 5—ィル） プロパン酸を無色プリズム晶 として得た （ 7 1 1 m g、 収率 76 %) 。 融点 1 28〜 1 29 °C。
実施例 148
3— [2 - { [3—クロ口一 5— (トリフルォロメチル） ピリジン一 2—ィ ル] ォキシ } —4一 （2—メ トキシェトキシ） フエニル] プロパン一 1ーォー ノレ （263mg) 、 3— （3—ヒ ドロキシ一 1ーメチルー 1 H—ピラゾール一 5 fル） プロパン酸ェチル （1 29mg) 、 トリブチルホスフィン （3 2 9 mg) およびテトラヒ ドロフラン （3 Om 1 ) の混合物に、 1， 1 ' —ァゾジ カルボ二ルジピペリジン （3 28mg) を 50°Cで加えた後、 30分間かき混 ぜた。 反応溶液を濃縮した後、 残渣にジイソプロピルエーテルを加え、 不溶物 をろ過により除いた。 ろ液を濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムク口 マトグラフィ一に付し、 酢酸ェチル一へキサン （ 1 : 2、 vZv) で溶出し、 無色結晶を得た。 得られた結晶のテトラヒ ドロフラン一メタノール混合溶液 (3 ： 1N v/v, 1 2m l ) 〖こ 1規定水酸化ナトリゥム水溶液 （ 1. 5 m 1 ) を室温で加え、 30分間かき混ぜた後、 1規定塩酸 （ 1. 5m l ) を加え て酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後、 乾燥 （Mg S 04) し、 濃縮した。 残留物を酢酸ェチル一へキサンから再結晶して、 3 _ (3— { 3— [2— { [3—クロ口一 5— （トリフルォロメチル） ピリジン一 2_ィル] ォキシ } —4一 （2—メ トキシエトキシ） フエニル] プロポキシ } ― 1ーメチル一 1 H—ピラゾール一 5—ィル） プロパン酸を無色プリズム晶と して得た （ 23 3 m g、 収率 64 %) 。 融点 1 1 4〜： I 1 5 °C。
実施例 149
3— [2— { [3—クロロー 5— (トリフルォロメチル） ピリジン一 2—ィ ル] ォキシ } - 4 - (2—メ トキシェトキシ） フエニル] プロパン一 1—ォー ノレ （609mg) 、 3— （1—ェチルー 3—ヒ ドロキシ一 1 H—ピラゾールー 5一ィル） プロパン酸ェチル （3 1 8 m g ) 、 トリブチルホスフィン （ 7 5 8 m g) およびテトラヒ ドロフラン （3 0m l ) の混合物に、 1， 1， 一ァゾジ カルボ二ルジピペリジン （7 5 7 m g ) を 5 0°Cで加えた後、 3 0分間かき混 ぜた。 反応溶液を濃縮した後、 残渣にジイソプロピルエーテルを加え、 不溶物 をろ過により除いた。 ろ液を濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一に付し、 酢酸ェチルーへキサン （ 1 ： 3、 v/v) で溶出し、 無色油状物を得た。 得られた油状物のテトラヒ ドロフラン一メタノール混合溶 液 （3 ： 1、 v/v , 2 0m l ) に 1規定水酸化ナトリウム水溶液 （3. O m 1 ) を室温で加え、 3 0分間かき混ぜた後、 1規定塩酸 （3. Om l ) を加え て酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後、 乾燥 （Mg S 04) し、 濃縮した。 残留物を酢酸ェチル一へキサンから再結晶して、 3— ( 3— { 3 - [ 2— { [ 3—クロ口 一 5— (トリフルォロメチル） ピリジン一 2 _ィル] ォキシ } — 4— ( 2—メ トキシエトキシ） フエニル] プロポキシ } ― 1—ェチルー 1 H—ピラゾール一 5—ィル） プロパン酸を無色プリズム晶と して得た （ 1 8 0 m g、 収率 2 1 %) 。 融点 1 0 1〜： L 0 3 °C。
実施例 1 5 0
3 - [ 2 - { [ 3—クロ口 一 5— (トリフルォロメチル） ピリジン一 2—ィ ル] ォキシ } 一 4— ( 2 rソプロポキシエトキシ） フエニル] プロパン一 1 —ォーノレ （ 3 4 1 m g ) 、 3— （ 1 —ェチル一 3—ヒ ドロキシ _ 1 H—ピラゾ 一ノレ一 5—ィル） プロパン酸ェチノレ （ 1 6 7 m g ) 、 トリプチノレホスフィン ( 3 9 8 m g ) およびテ トラヒ ドロフラン （3 0 m l ) の混合物に、 1， 1 ' 一ァゾジカルボ二ルジピペリジン （3 9 7 m g ) を 5 0°Cで加えた後、 3 0分 間かき混ぜた。 反応溶液を濃縮した後、 残渣にジイソプロピルエーテルを加え、 不溶物をろ過により除いた。 ろ液を濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチルーへキサン （1 ： 3、 v/v) で溶 出し、 無色油状物を得た。 得られた油状物のテトラヒ ドロフラン一メタノール 混合溶液 （3 ： 1、 v/v , 1 2 m l ) 〖こ 1規定水酸化ナトリゥム水溶液 （ 1. 5m l ) を室温で加え、 3 0分間かき混ぜた後、 1挺定塩酸 （ 1. 5m l ) を 加えて酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後、 乾燥 （M g S04) し、 濃縮した。 残留物を酢酸ェチルーへキサンから再結晶して、 3 - (3— { 3 - [2— { [3—クロ口一 5— （トリフルォロメチル） ピリジン — 2—ィル] ォキシ } — 4— (2—イソプロポキシエトキシ） フエニル] プロ ポキシ } — 1—ェチル一 1 H—ピラゾールー 5—ィル） プロパン酸を無色プリ ズム晶として得た （ 2 7 0 m g、 収率 5 7 %) 。 融点 1 3 0. 5〜 ： I 3 1. 5。C。
実施例 1 5 1
3 - (2 _イソプロポキシ一 4一 { [5 - (トリフルォロメチル） ピリジン — 2—ィル] ォキシ } フエ二ノレ） プロパン一 1—ォーノレ （4 2 6m g) 、 3 - (3—ヒ ドロキシー 1一フエ二ノレ一 1 H—ピラゾール一 5—ィノレ） プロパン酸 ェチル （3 1 2mg) 、 トリブチルホスフィン （6 0 7m g) およびテトラヒ ドロフラン （3 0m l ) の混合物に、 1 , 1， 一ァゾジカルボ二ルジピベリジ ン （6 0 6mg) を 5 0°Cで加えた後、 3 0分間かき混ぜた。 反応溶液を濃縮 した後、 残渣にジイソプロピルエーテルを加え、 不溶物をろ過により除いた。 ろ液を濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 酢酸ェチルーへキサン （ 1 : 8、 v/v) で溶出し、 無色油状物を得た。 得ら れた油状物のテトラヒ ドロフラン一メタノール混合溶液 （3 ： 1、 vZv、 2 Om l ) に 1規定水酸化ナトリウム水溶液 （2. 5m l ) を 5 0°Cで加え、 1 時間かき混ぜた後、 1規定塩酸 （2. 5m l ) を加えて酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後、 乾燥 （Mg S04) し、 濃縮した。 残留 物を酢酸ェチル—へキサンから再結晶して、 3— { 3 - [3 - (2—^ Tソプロ ポキシ一 4一 { [5 - (トリフルォロメチル） ピリジン一 2—ィル] ォキシ } フエニル） プロポキシ] — 1—フエ二ルー 1 H—ピラゾール一 5—ィル } プロ パン酸を無色プリズム晶として得た （4 9 7mg、 収率 7 3%) 。 融点 1 2 9. 5〜 1 3 0. 5 °C。 実施例 1 5 2
3 - ( 2—イソプロポキシ一 4一 { [ 5 - (トリフルォロメチル） ピリ ^ジン — 2—ィル] ォキシ } フエニル） プロパン— 1一オール （4 2 6 m g ) 、 3 - ( 3—ヒ ドロキシー 1—メチルー 1 H—ピラゾールー 5—ィル） プロパン酸ェ チル （2 3 8 m g) 、 トリブチルホスフィン （6 0 7 m g ) およびテ トラヒ ド 口フラン （3 0 m l ) の混合物に、 1， 1 ' —ァゾジカルボ二ルジピペリジン (6 0 6 m g) を 5 0°Cで加えた後、 3 0分間かき混ぜた。 反応溶液を濃縮し た後、 残渣にジイソプロピルエーテルを加え、 不溶物をろ過により除いた。 ろ 液を濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチルーへキサン （ 1 : 3、 v/v) で溶出し、 無色油状物を得た。 得ら れた油状物のテトラヒ ドロフラン一メタノール混合溶液 （3 ： 1、 v/v , 2 Om l ) に 1規定水酸化ナトリウム水溶液 （2. 5 m l ) を 5 0°Cで加え、 1 時間かき混ぜた後、 1規定塩酸 （2. 5 m l ) を加えて酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後、 乾燥 （Mg S Oj し、 濃縮した。 残留 物を酢酸ェチル—へキサンから再結晶して、 3— { 3 - [ 3— ( 2—イソプロ ポキシ一4— { [ 5 - (トリフルォロメチル） ピリジン一 2—ィル] ォキシ } フエニル） プロポキシ] 一 1一メチル一 1 H—ピラゾール一 5—ィル } プロパ ン酸を無色プリズム晶として得た （2 9 2 m g、 収率 4 8 %) 。 融点 1 2 8〜 1 3 0 °C。
実施例 1 5 3
3— ( 2— ( 2—メ トキシェトキシ） 一 4— { [ 5— (トリフルォロメチ ノレ） ピリジン一 2—ィル] ォキシ } フエニル） プロパン一 1 —オール （4 4 6 m g ) 、 3— ( 3—ヒ ドロキシ一 1一フエ二ノレ一 1 H—ピラゾーノレ一 5—ィ ノレ） プロパン酸ェチル （3 1 2 m g) 、 トリブチルホスフィン （6 0 7 m g ) およぴテトラヒ ドロフラン （3 O m 1 ) の混合物に、 1， 1 ' —ァゾジカルボ 二ルジピペリジン （6 0 6 m g ) を 5 0°Cで加えた後、 3 0分間かき混ぜた。 反応溶液を濃縮した後、 残渣にジイソプロピルエーテルを加え、 不溶物をろ過 により除いた。 ろ液を濃縮して得られた残留物をシリ力ゲルカラムクロマトグ ラフィ一に付し、 酢酸ェチルーへキサン （1 : 4、 v/v) で溶出し、 色油 状物を得た。 得られた油状物のテトラヒ ドロフラン一メタノール混合溶液
(3 : 1 , v/v, 2 0m l ) に 1規定水酸化ナトリゥム水溶液 （2. 5m 1 ) を 5 0°Cで加え、 1時間かき混ぜた後、 1規定塩酸 （2. 5m l ) を加え て酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後、 乾燥 （Mg S O4) し、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチルーへキサン （ 1 : 3、 v/v) で溶出し、 3— { 3 - [3— (2 - (2—メ トキシエドキシ） _ 4一 { [5 - (トリフルォロメチル） ピリジン一 2—ィル] ォキシ } フエニル） プロポキシ] — 1—フエニル— 1 H—ピラゾー ルー 5—ィル } プロパン酸を無色油状物として得た （3 9 2m g、 収率 5 6%) 。 酢酸ェチル—へキサンから再結晶して、 無色プリズム晶を得た。 融点 8 3〜 8 5。C。
実施例 1 5 4
3— (2— (2—メ トキシェトキシ） 一 4一 { [5— (トリフルォロメチ ル） ピリジン一 2—ィル] ォキシ } フエニル） プロパン _ 1—オール （4 2 6 mg) 、 3— (3—ヒ ドロキシ一 1—メチル _ 1 H—ピラゾールー 5—ィノレ） プロパン酸ェチル （2 3 8mg) 、 ト リプチルホスフィン （6 0 7mg) およ びテトラヒ ドロフラン （3 0m l ) の混合物に、 1 , 1， 一ァゾジカルボニル ジピペリジン （6 0 6m g) を 5 0°Cで加えた後、 3 0分間かき混ぜた。 反応 溶液を濃縮した後、 残渣にジイソプロピルエーテルを加え、 不溶物をろ過によ り除いた。 ろ液を濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一に付し、 酢酸ェチル一へキサン （1 : 2、 v/v) で溶出し、 無色油状物 を得た。 得られた油状物のテトラヒ ドロフラン一メタノール混合溶液 （3 : 1、 v/v, 2 0m l ) に 1規定水酸化ナトリウム水溶液 （2. 5m l ) を室温で 加え、 1時間かき混ぜた後、 1規定塩酸 （2. 5m l ) を加えて酢酸ェチルで 抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後、 乾燥 （Mg S 04) し、 濃縮 した。 残留物を酢酸ェチル一へキサンから再結晶して、 3— { 3— [3 - (2 一 （2—メ トキシェトキシ） 一 4— { [5— （トリフルォロメチル） ピリジン — 2—ィル] ォキシ } フエニル） プロポキシ] — 1—メチル一 1 H—ピラゾー ルー 5—ィル } プロパン酸を無色プリズム晶として得た （24 1 m g、 収率 3 8 %) 。 融点 1 0 9. 5〜； L 1 0. 5。C。 - 実施例 1 5 5
4一 （2— { [3—クロ口一 5— （トリフルォロメチル） ピリジン一 2—ィ ノレ] ォキシ } — 4—イソプロポキシフエニル） ブタン一 1—オール （6 0 6 m g) 、 3— （3—ヒ ドロキシ— 1—メチルー 1 H—ピラゾール一 5—ィル） プ 口パン酸ェチル （2 9 7mg) 、 トリプチルホスフィン （ 7 5 8m g) および テトラヒ ドロフラン （3 0m l ) の混合物に、 1， 1 ' —ァゾジカルボニルジ ピぺリジン （7 5 7mg) を 5 0°Cで加えた後、 30分間かき混ぜた。 反応溶 液を濃縮した後、 残渣にジイソプロピルエーテルを加え、 不溶物をろ過により 除いた。 ろ液を濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムク口マトグラフィ 一に付し、 酢酸ェチルーへキサン （1 : 4、 v/v) で溶出し、 無色油状物を 得た。 得られた油状物のテトラヒ ドロフラン一メタノール混合溶液 （3 : 1、 vZv、 2 0m l ) に 1規定水酸化ナトリウム水溶液 （3. 0m l ) を室温で 加え、 1時間かき混ぜた後、 1規定塩酸 （3. Om l ) を加えて酢酸ェチルで 抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後、 乾燥 （Mg S O4) し、 濃縮 した。 残留物を酢酸ェチル—へキサンから再結晶して、 3 _ { 3— [4— ( 2 ― { [3—クロ口一 5— (トリフルォロメチル） ピリジン一 2 fル] ォキ シ} 一 4—イソプロポキシフエニル） ブトキシ] 一 1ーメチルー 1 H—ピラゾ ール— 5—ィル } プロパン酸を無色プリズム晶として得た （2 9 9mg、 収率 3 6 %) 。 融点 1 5 6〜 1 5 7°C。
実施例 1 5 6
4— ( 2 - { [3—クロ口一 5— (トリフルォロメチル） ピリジン一 2—ィ ノレ] ォキシ } — 4—イソプロポキシフエニル） ブタン一 1—オール （6 0 6m g) 、 3— ( 3—ヒ ドロキシー 1一フエ二ルー 1 H—ピラゾール一 5—ィル） プロパン酸ェチル （3 9 Om g) 、 トリブチルホスフィン （7 5 8 m g) およ ぴテ トラヒ ドロフラン （ 3 0m l ) の混合物に、 1， 1， 一ァゾジカルボニル ジピペリジン （7 5 7m g) を 5 0°Cで加えた後、 3 0分間かき混ぜた。 反応 溶液を濃縮した後、 残渣にジイソプロピル^^ーテルを加え、 不溶物をろ過によ り除いた。 ろ液を濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一に付し、 酢酸ェチル一へキサン （ 1 ： 7、 v/v) で溶出し、 無色油状物 を得た。 得られた油状物のテトラヒ ドロフラン一メタノール混合溶液 （3 : 1、 v/v, 2 0m l ) に 1規定水酸化ナトリウム水溶液 （3. Om l ) を室温で 加え、 1時間かき混ぜた後、 1規定塩酸 （3. Om l ) を加えて酢酸ェチルで 抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後、 乾燥 （Mg S04) し、 濃縮 した。 残留物を酢酸ェチル一へキサンから再結晶して、 3— { 3 - [4— (2 - { [ 3—クロ口一 5— （ト リフルォロメチル） ピリジン一 2—ィル] ォキ シ} — 4一イソプロポキシフエニル） ブトキシ] _ 1—フエ二ルー 1 H—ビラ ゾール一 5—ィル } プロパン酸を無色プリズム晶として得た （64 8m g、 収 率 70 %) 。 融点 7 5〜 7 7 °C。
実施例 1 5 7
4 - (2— { [3—クロ口一 5— (トリフルォロメチノレ） ピリジン一 2—ィ ル] ォキシ } 一 4—イソプロポキシフエニル） ブタン一 1—オール （6 0 6 m g) 、 3— (3—ヒ ドロキシ一 1一^ f ソブチル一 1 H—ピラゾールー 5—ィ ノレ） プロパン酸ェチル （3 6 Omg) 、 トリブチルホスフィン （7 5 8 mg) およびテトラヒ ドロフラン （3 0m l ) の混合物に、 1 , 1 ' —ァゾジカルボ 二ルジピペリジン （7 5 7m g) を 5 0°Cで加えた後、 3 0分間かき混ぜた。 反応溶液を濃縮した後、 残渣にジイソプロピルエーテルを加え、 不溶物をろ過 により除いた。 ろ液を濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一に付し、 酢酸ェチルーへキサン （1 ： 5、 v/v) で溶出し、 無色油 状物を得た。 得られた油状物のテトラヒ ドロフラン一メタノール混合溶液 (3 ： 1、 vZv、 2 Om ί ) に 1規定水酸化ナトリウム水溶液 （3. Om
1 ) を室温で加え、 1時間かき混ぜた後、 1規定塩酸 （3. Om l ) を加えて i 齚酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後、 乾燥 （Mg S O 4) し、 濃縮した。 残留物を酢酸ェチル一へキサンから再結晶して、 3— { 3 - [4— (2— { [3—クロ口 一 5— (トリフルォロメチル） ピリジン一 2— ィル] ォキシ } — 4—イソプロポキシフエニル） ブトキシ] 一 1—イソブチル 一： L H—ピラゾール一 5—ィル } プロパン酸を無色プリズム晶として得た （6 3 0 m g、 収率 7 0 %) 。 融点 1 2 2〜 1 2 3 °C。
実施例 1 5 8
4— (2— { [3—クロ口一 5 _ (トリフルォロメチル） ピリジン一 2—ィ ノレ] ォキシ } — 4—イソプロポキシフエニル） ブタン一 1—オール （6 0 6m g) 、 3— ( 1—ェチル一 3—ヒ ドロキシ一 1 H—ピラゾールー 5 Tル） プ 口パン酸ェチル （3 1 8 mg) 、 トリブチルホスフィン （6 0 7m g) および テトラヒ ドロフラン （3 0m l ) の混合物に、 1， 1 ' —ァゾジカルボニルジ ピぺリジン （6 0 6 m g) を 5 0°Cで加えた後、 3 0分間かき混ぜた。 反応溶 液を濃縮した後、 残渣にジイソプロピルエーテルを加え、 不溶物をろ過により 除いた。 ろ液を濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムク口マトグラフィ 一に付し、 酢酸ェチル一へキサン （1 ： 5、 v/v) で溶出し、 無色油状物を 得た。 得られた油状物のテ卜ラヒ ドロフラン一メタノール混合溶液 （3 : 1、 v/v, 2 0m l ) に 1規定水酸化ナトリウム水溶液 （ 3. Om l ) を室温で 加え、 1時間かき混ぜた後、 1規定塩酸 （3. Om l ) を加えて酢酸ェチルで 抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後、 乾燥 （Mg S 04) し、 濃縮 した。 残留物を酢酸ェチル一へキサンから再結晶して、 3 _ { 3 - [4— ( 2 一 { [3—クロ口一 5— (トリフルォロメチル） ピリジン一 2—ィル] ォキ シ} — 4—イソプロポキシフエニル） ブトキシ] — 1—ェチルー 1 H—ピラゾ ール一 5—ィル } プロパン酸を無色プリズム晶として得た （5 3 2mg、 収率 6 2%) 。 融点 1 2 9〜： L 3 0 ° (：。 実施例 1 5 9
4— (2— { [3—クロロー 5— (トリフルォロメチル） ピリジン一 2—ィ ル] ォキシ } — 4—イソプロポキシフエニル） ブタン一 1一オール （6 0 6m g) 、 3— ( 3—ヒ ドロキシ一 1—イソプロピル一 1 H—ピラゾール一 5—ィ ル） プロパン酸ェチル （3 3 9m g) 、 トリブチルホスフィン （6 0 7 m g ) およびテトラヒ ドロフラン （3 0m l ) の混合物に、 1， 1 ' —ァゾジカルボ 二ルジピペリジン （6 0 6m g) を 5 0°Cで加えた後、 3 0分間かき混ぜた。 反応溶液を濃縮した後、 残渣にジイソプロピルエーテルを加え、 不溶物をろ過 により除いた。 ろ液を濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一に付し、 酢酸ェチルーへキサン （1 : 1 0、 v/v) で溶出し、 無色 油状物を得た。 得られた油状物のテトラヒ ドロフラン一メタノール混合溶液 (3 ： 1、 vZv、 2 0m l ) に 1規定水酸化ナトリゥム水溶液 （ 3. 0 m 1 ) を室温で加え、 1時間かき混ぜた後、 1規定塩酸 （3. Om l ) を加えて 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後、 乾燥 （Mg S O 4) し、 濃縮した。 残留物を酢酸ェチル一へキサンから再結晶して、 3 _ { 3 - [4— (2— { [3—クロ口一 5— (トリフルォロメチル） ピリジン一 2— ィル] ォキシ } — 4一イソプロポキシフエニル） ブトキシ] — 1—イソプロピ ル一 1 H—ピラゾールー 5—ィル } プロパン酸を無色プリズム晶として得た ( 4 5 6 m g、 収率 5 2 %) 。 融点 9 9. 5〜： 1 00. 5°C。
実施例 1 6 0
3 - { 2 - [ (2, 4—ジクロロベンジル） ォキシ] — 4—イソプロポキシ フエ二ル} プロパン一 1一オール （5 54mg) 、 3 - ( 3—ヒ ドロキシ一 1 一フエ二ルー 1 H—ピラゾール— 5—ィル） プロパン酸ェチル （3 9 0mg) トリブチルホスフィン （ 7 5 8m g) およびテトラヒ ドロフラン （ 3 0m l ) の混合物に、 1 , 1 ' 一ァゾジカルボ二ルジピペリジン （ 7 5 7m g) を 5 0°Cで加えた後、 3 0分間かき混ぜた。 反応溶液を濃縮した後、 残渣にジイソ プロピルエーテルを加え、 不溶物をろ過により除いた。 ろ液を濃縮して得られ た残留物をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 酢酸ェチルーへキサ ン （ 1 ： 8、 ν/ν) で溶出し、 無色油状物を得た。 得られた油状物のテトラ ヒ ドロフラン一メタノール混合溶液 （3 ： 1、 v/v、 2 0m l ) に 1規定水 酸化ナトリウム水溶液 （3. Om l ) を室温で加え、 3 0分間かき混ぜた後、 1規定塩酸 （3. 0m l ) を加えて酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽 和食塩水で洗浄後、 乾燥 （Mg S O4) し、 濃縮した。 残留物を酢酸ェチルー へキサンから再結晶して、 3— [3— (3— { 2 - [ (2， 4—ジクロロベン ジル） ォキシ] _ 4一イソプロポキシフエ二ル} プロポキシ） — 1—フエニル — 1 H—ピラゾールー 5—ィル] プロパン酸を無色プリズム晶として得た （6 6 5 m g、 収率 7 6 %) 。 融点 1 3 9〜 1 4 1 °C。
実施例 1 6 1
3 - { 2 - [ (2， 4—ジクロロベンジル） ォキシ] _ 4一イソプロポキシ フエ二ノレ } プロパン一 1—オール (5 54 m g ) 、 3— （3—ヒ ドロキシ一 1 一メチル— 1 H—ピラゾールー 5 _ィル） プロパン酸ェチル （2 9 7m g) 、 トリブチルホスフィン （7 5 8mg) およびテトラヒ ドロフラン （30m l ) の混合物に、 1 , 1， 一ァゾジカルボ二ルジピペリジン （7 5 7mg) を 5 0°Cで加えた後、 3 0分間かき混ぜた。 反応溶液を濃縮した後、 残渣にジイソ プロピルエーテルを加え、 不溶物をろ過により除いた。 ろ液を濃縮して得られ た残留物をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 酢酸ェチルーへキサ ン （ 1 ： 2、 vZv) で溶出し、 無色油状物を得た。 得られた油状物のテトラ ヒ ドロフラン一メタノール混合溶液 （3 ： V/V 2 0m l ) に 1規定水 酸化ナトリウム水溶液 （3. Om l ) を室温で加え、 3ひ分間かき混ぜた後、 1規定塩酸 （3. Om l ) を加えて酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽 和食塩水で洗浄後、 乾燥 （Mg S O4) し、 濃縮した。 残留物を酢酸ェチルー へキサンから再結晶して、 3— [3 - (3— { 2 - [ (2 , 4—ジクロロベン ジル） ォキシ] 一 4一 rソプロポキシフエ二ル} プロポキシ） — 1—メチル一 1 H—ピラゾールー 5—ィル] プロパン酸を無色プリズム晶として得た （5 1 6 m g、 収率 6 6 %) 。 融点 1 2 5〜 1 2 7 °C。
実施例 1 6 2
3— { 2 - [ (2， 4—ジクロ口ベンジル） ォキシ] — 4一イソプロポキシ フエ二ノレ } プロパン一 1—ォーノレ （ 5 54 m g ) 、 3— ( 3—ヒ ドロキシー 1 一イソブチノレ一 1 H—ピラゾーノレ一 5—ィル） プロパン酸ェチノレ （3 6 0m g ) 、 トリブチルホスフイン （6 0 7mg) およびテトラヒ ドロフラン （3 0 m l ) の混合物に、 1 , 1 ' —ァゾジカルボ二ルジピペリジン （6 0 6 mg) を 5 0°Cで加えた後、 3 0分間かき混ぜた。 反応溶液を濃縮した後、 残渣にジ イソプロピルエーテルを加え、 不溶物をろ過により除いた。 ろ液を濃縮して得 られた残留物をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 酢酸ェチル一へ キサン （1 ： 4、 Vノ V ) で溶出し、 無色油状物を得た。 得られた油状物のテ トラヒ ドロフラン一メタノール混合溶液 （3 ： 1、 vZv、 2 0m l ) に 1規 定水酸化ナトリウム水溶液 （3. Om l ) を室温で加え、 3 0分間かき混ぜた 後、 1規定塩酸 （3. Om l ) を加えて酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層 を飽和食塩水で洗浄後、 乾燥 （Mg S O4) し、 濃縮した。 残留物を酢酸ェチ ルーへキサンから再結晶して、 3— [3— （3— { 2 - [ (2， 4—ジクロロ ベンジル） ォキシ] — 4 _イソプロポキシフエ二ル} プロポキシ） 一 1—イソ プチルー 1 H—ピラゾール一 5—ィル] プロパン酸を無色プリズム晶として得 た （ 5 6 0 m g、 収率 6 6 %) 。 融点 1 3 3〜： I 3 4 °C。
実施例 1 6 3
3— { 2 - [ (2 , 4—ジクロ口ベンジル） ォキシ] — 4—イソプロポキシ フエ二ル} プロパン一 1ーォーノレ （5 5 4mg) 、 3— （1—ェチル一 3—ヒ ドロキシ— 1 H—ピラゾール一 5—ィル） プロパン酸ェチル （3 1 8m g) 、 トリブチルホスフィン （ 7 5 8 m g) およびテ トラヒ ドロフラン （30 m l ) の混合物に、 1， 1， 一ァゾジカルボ二ルジピペリジン （ 7 5 7m g) を 5 0°Cで加えた後、 3 0分間かき混ぜた。 反応溶液を濃縮した後、 残渣にジイソ プロピルエーテルを加え、 不溶物をろ過により除いた。 ろ液を濃縮して得られ た残留物をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 酢酸ェチルーへキサ ン （1 ： 4、 v/v) で溶出し、 無色油状物を得た。 得られた油状物のテトラ ヒ ドロフラン一メタノール混合溶液 （3 ： 1、 v/v、 2 0m l ) に 1規定水 酸化ナトリウム水溶液 （3. Om l ) を室温で加え、 3 0分間かき混ぜた後、
1規定塩酸 （3. 0m l ) を加えて酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽 和食塩水で洗浄後、 乾燥 （Mg S Oj し、 濃縮した。 残留物を酢酸ェチル— へキサンから再結晶して、 3— [3— （3— { 2 - [ (2, 4—ジクロ口ベン ジル） ォキシ] _4—イソプロポキシフエ二ル} プロポキシ） 一 1—ェチル一 1 H—ピラゾール _ 5 _ィル] プロパン酸を無色プリズム晶として得た （4 1
3 m g、 収率 5 1 %) 。 融点 1 1 0〜 1 1 1 °C。
実施例 1 6 4
3 - [2— [ (2 , 4—ジクロロベンジル） ォキシ] 一 4— (2—メ トキシ ェトキシ） フエニル] プロパン一 1—オール （5 7 8 m g ) 、 3— (3—ヒ ド 口キシ一 1—メチノレ _ 1 H—ピラゾーノレ _ 5—ィル） プロパン酸ェチノレ （2 9 7 m g ) 、 トリブチルホスフイン （7 5 8mg) およびテ トラヒ ドロフラン (3 0m l ) の混合物に、 1 , 1 ' —ァゾジカルボ二ルジピペリジン （7 5 7 mg) を 6 0°Cで加えた後、 3 0分間かき混ぜた。 反応溶液を濃縮した後、 残 渣にジイソプロピルエーテルを加え、 不溶物をろ過により除いた。 ろ液を濃縮 して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチ ルーへキサン （ 1 : 2、 v/v) で溶出し、 無色結晶を得た。 得られた結晶の テトラヒ ドロフラン一メタノール混合溶液 （3 ： 1、 v/v, 20m l ) に 1 規定水酸化ナトリウム水溶液 （3. Om l ) を室温で加え、 1時間かき混ぜた 後、 1規定塩酸 （3. Om l ) を加えて酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層 を飽和食塩水で洗浄後、 乾燥 （Mg S O4) し、 濃縮した。 残留物を酢酸ェチ ルーへキサンから再結晶して、 3— ( 3— { 3 - [2 - [ (2， 4—ジクロロ ベンジル） ォキシ] —4— (2—メ トキシエトキシ） フエニル] プロポキシ } 一 1ーメチル一 1 H—ピラゾール一 5—ィル） プロパン酸を無色プリズム晶と して得た （ 4 1 1 m g、 収率 5 1 %) 。 融点 1 2 8. 5〜 1 2 9. 5°C。
¾施例 1 6 5
3 - [2— [ (2， 4—ジクロロベンジル） ォキシ] — 4— (2—メ トキシ ェトキシ） フエニル] プロパン一 1—ォ ル （5 78mg) 、 3— （1—ェチ ルー 3—ヒ ドロキシ一 1 H—ピラゾール— 5—ィル） プロパン酸ェチル （3 1 8 m g ) 、 トリブチルホスフイン （7 5 8mg) およびテトラヒ ドロフラン (3 0m l ) の混合物に、 1， 1 ' —ァゾジカルボ二ルジピペリジン （7 5 7 mg) を 6 0°Cで加えた後、 3 0分間かき混ぜた。 反応溶液を濃縮した後、 残 渣にジイソプロピルエーテルを加え、 不溶物をろ過により除いた。 ろ液を濃縮 して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 酢酸ェチ ルーへキサン （1 ： 2、 vZv) で溶出し、 無色結晶を得た。 得られた結晶の テトラヒ ドロフラン一メタノール混合溶液 （3 ： 1、 v/v、 20m l ) に 1 規定水酸化ナトリウム水溶液 （ 3. Om l ) を室温で加え、 1時間かき混ぜた 後、 1規定塩酸 （3. Om l ) を加えて酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層 を飽和食塩水で洗浄後、 乾燥 （Mg S 04) し、 濃縮した。 残留物を酢酸ェチ ルーへキサンから再結晶して、 3 _ (3— { 3 - { 2 - [ (2， 4—ジクロロ ベンジル） ォキシ] —4— (2—メ トキシエトキシ） フエ二ル} プロポキシ } - 1—ェチル— 1 H—ピラゾールー 5—ィル） プロパン酸を無色プリズム晶と して得た （ 4 5 0 m g、 収率 54 %) 。 融点 1 1 4〜 1 1 6 °C。
実施例 1 6 6
3— （4一イソプロポキシ _ 2— { [4— (トリフルォロメチル） ベンジ ル] ォキシ } フエ二ノレ） プロパン一 1—オール （6 1 6m g) 、 3— ( 3—ヒ ドロキシ一 1—フエ二ノレ一 1 H—ピラゾーノレ一 5—ィノレ） プロノヽ。ン酸ェチノレ ( 3 9 Omg) 、 トリブチルホスフィン （ 6 0 7 m g ) およびテトラヒ ドロフ ラン （3 0m l ) の混合物に、 1 , 1 ' —ァゾジカルボ二ルジピペリジン （6 0 6m g) を 6 0°Cで加えた後、 3 0分間かき混ぜた。 反応溶液を濃縮した後、 残渣にジイソプロピルエーテルを加え、 不溶物をろ過により除いた。 ろ液を濃 縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 酢酸ェ i チル—へキサン （1 ： 5、 v/v) で溶出し、 無色油状物を得た。 得られた油 状物のテトラヒ ドロフラン一メタノール混合溶液 （3 ： 1、 v/v, 2 0m 1 ) に 1規定水酸化ナトリウム水溶液 （3·. Om l ) を室温で加え、 3 0分間 かき混ぜた後、 1規定塩酸 （3. Om l ) を加えて酢酸ェチルで抽出した。 酢 酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後、 乾燥 （Mg S 04) し、 濃縮した。 残留物 を酢酸ェチル一へキサンから再結晶して、 3— { 3 - [3— (4—イソプロボ キシ一 2— { [4- (トリフルォロメチル） ベンジル] ォキシ } フエニル） プ ロポキシ] — 1—フエニル一 1 H—ピラゾール一 5—ィル } プロパン酸を無色 プリズム晶として得た （ 7 3 4 m g、 収率 84 %) 。 融点 1 1 8〜； L 1 9 °C。 実施例 1 6 7
3 - (4 _イソプロポキシ一 2 _ { [4— (トリフルォロメチル） ベンジ ノレ] ォキシ } フエニル） プロパン一 1—オール （6 1 6mg) 、 3 - (3—ヒ ドロキシ一 1—メチノレ一 1 H—ピラゾ一ノレ一 5—ィノレ） プロパン酸ェチル （2 9 7 m g ) 、 トリブチルホスフイン （6 0 7mg) およびテ トラヒ ドロフラン (30m l ) の混合物に、 1， 1， —ァゾジカルボ二ルジピペリジン （6 0 6 mg) を 5 0°Cで加えた後、 3 0分間かき混ぜた。 反応溶液を濃縮した後、 残 渣にジイソプロピルエーテルを加え、 不溶物をろ過により除いた。 ろ液を濃縮 して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチ ルーへキサン （1 : 3、 v/v) で溶出し、 無色油状物を得た。 得られた油状 物のテ トラヒ ドロフラン一メタノール混合溶液 （3 ： 1、 v/v, 2 0m l ) に 1規定水酸化ナトリウム水溶液 （3. Om l ) を室温で加え、 1時間かき混 ぜた後、 1規定塩酸 （3. Om l ) を加えて酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチ ル層を飽和食塩水で洗浄後、 乾燥 （Mg S 04) し、 濃縮した。 残留物を酢酸 ェチル一へキサンから再結晶して、 3— { 3 - [3— （4—イソプロポキシ一 2— { [4— (トリフルォロメチル） ベンジル] ォキシ } フエニル） プロポキ シ] 一 1—メチル _ 1 H—ピラゾール— 5—ィル } プロパン酸を無色プリズム 晶として得た （ 4 2 6 m g、 収率 5 5 %) 。 融点 8 8〜 8 9 °C。
実施例 1 6 8
3— (4—イソプロポキシ一 2— { [4— (トリフルォロメチル） ベンジ ル] ォキシ } フエニル） プロパン一 1—ォ一ノレ （6 1 6m g) 、 3 - ( 1ーェ チノレ一 3—ヒ ドロキシ一 1 H—ピラゾーノレ一 5—ィル） プロパン酸ェチノレ （3 1 8m g) 、 トリブチルホスフィン （7 5 8mg) およびテトラヒ ドロフラン (3 0m l ) の混合物に、 1 , 1 ' —ァゾジカルボ二ルジピペリジン （7 5 7 mg) を 5 0°Cで加えた後、 30分間かき混ぜた。 反応溶液を濃縮した後、 残 渣にジイソプロピルエーテルを加え、 不溶物をろ過により除いた。 ろ液を濃縮 して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 酢酸ェチ ル一^ ^キサン （ 1 : 4、 v/v) で溶出し、 無色油状物を得た。 得られた油状 物のテトラヒ ドロフランーメタノール混合溶液 （3 ： 1、 v/ v. 20 m l ) に 1規定水酸化ナトリウム水溶液 （3. 0m l ) を室温で加え、 3 0分間かき 混ぜた後、 1規定塩酸 （3. Om l ) を加えて酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェ チル層を飽和食塩水で洗浄後、 乾燥 （Mg S04) し、 濃縮した。 残留物をシ リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル一へキサン （1 : 3、 v/v) で溶出し、 3— { 1—ェチル— 3— [3— （4—イソプロポキシ一 2 - { [4 - (トリフルォロメチル） ベンジル] ォキシ } フエニル） プロポキ シ] — 1 H—ピラゾールー 5—ィル } プロパン酸を無色油状物として得た。 酢 酸ェチル一へキサンから再結晶して、 無色プリズム晶を得た （2 24m g、 収 率 2 8 %) 。 融点 7 5〜7 6°C。
実施例 1 6 9
3— (4— ( 2—メ トキシェトキシ） 一 2— { [4 - (トリフルォロメチ ノレ） ベンジノレ] ォキシ } フエニル） プロパン一 1一オール （5 7 7mg) 、 3 一 （ 3—ヒ ドロキシ一 1ーメチノレ一 1 H—ピラゾーノレ _ 5—ィル） プロパン酸 ェチル （2 9 7mg) 、 トリプチルホスフィン （ 7 5 8m g) およぴテトラヒ ドロフラン （3 0m l ) の混合物に、 1 , 1， 一ァゾジカルボ二ルジピベリジ ン （7 5 7mg) を 50°Cで加えた後、 3 0分間かき混ぜた。 反応溶液を濃縮 した後、 残渣にジイソプロピルエーテルを加え、 不溶物をろ過により除いた。 ろ液を濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 酢酸ェチルーへキサン （1 ： 2、 νΖν)·で溶出し、 無色油状物を得た。 得ら れた油状物のテトラヒドロフラン一メタフール混合溶液 （3 ： 1、 ν/ν、 2 Om l ) に 1規定水酸化ナトリウム水溶液 （3. Om l ) を室温で加え、 1時 間かき混ぜた後、 1規定塩酸 （3. Om l ) を加えて酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後、 乾燥 （Mg S04) し、 濃縮した。 残留 物を酢酸ェチル一へキサンから再結晶して、 3 _ { 3 - [3— （4— ( 2—メ トキシエトキシ） 一 2— { [4 - (トリフルォロメチル） ベンジル] ォキシ } フエニル） プロポキシ] _ 1—メチル一 1 H—ピラゾール一 5 ^レ} プロパ ン酸を無色プリズム晶として得た （4 6 1 mg、 収率 5 7%) 。 融点 1 1 0〜 実施例 1 7 0
3 - (4 - ( 2—メ トキシェトキシ） _ 2 _ { [4 - (トリフルォロメチ ノレ） ベンジノレ] ォキシ } フエ二ノレ） プロパン一 1—ォーノレ （5 7 7mg) 、 3 一 （ 1—ェチル _ 3—ヒ ドロキシ— 1 H—ピラゾール一 5—ィル） プロパン酸 ェチル （ 3 1 8 m g ) 、 トリプチルホスフイン （7 5 8m g) およびテトラヒ ドロフラン （3 0m l ) の混合物に、 1 , 1， 一ァゾジカルボ二ルジピベリジ ン （ 7 5 7mg) を 5 0°Cで加えた後、 3 0分間かき混ぜた。 反応溶液を濃縮 した後、 残渣にジイソプロピルエーテルを加え、 不溶物をろ過により除いた。 ろ液を濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 酢酸ェチル一へキサン （1 : 3、 v/ v) で溶出し、 無色油状物を得た。 得ら れた油状物のテトラヒ ドロフラン一メタノール混合溶液 （3 ： 1、 V / V、 2 Om l ) に 1規定水酸化ナトリウム水溶液 （3. Om l ) を室温で加え、 1時 間かき混ぜた後、 1規定塩酸 （3. Om l ) を加えて酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後、 乾燥 （Mg S 04) し、 濃縮した。 残留 物を酢酸ェチル一へキサンから再結晶して、 3— { 1 —ェチル一 3— [ 3—
(4— ( 2—メ トキシェトキシ） 一 2— { [4一 （トリフルォロメチル） ベン ジル] ォキシ } フエニル） プロポキシ] 一 1 H—ピラゾール一 5—ィル } プロ パン酸を無色プリズム晶として得た （5 5.5 m g、 収率 6 7 %) 。 融点 1 1 2 〜 1 1 3 °C。
実施例 1 7 1
3— [2— （2， 4ージクロロフエノキシ） 一 6—イソプロポキシピリジン 一 3—ィル] プロパン一 1—オール （ 5 3 4m g ) 、 3— （3—ヒ ドロキシ一 1—フエ二ノレ一 1 H—ピラゾーノレ一 5 _ィル） プロパン酸ェチノレ （ 3 9 0 m g ) 、 トリプチルホスフイン （7 5 8 m g ) およびテ トラヒ ドロフラン （3 0 m l ) の混合物に、 1， 1 ' 一ァゾジカルボ二ルジピペリジン （7 5 7 m g ) を 5 0°Cで加えた後、 3 0分間かき混ぜた。 反応溶液を濃縮した後、 残渣にジ イソプロピルエーテルを加え、 不溶物をろ過により除いた。 ろ液を濃縮して得 られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチルーへ キサン （1 ： 8、 v/v) で溶出し、 無色油状物を得た。 得られた油状物のテ トラヒ ドロフランーメタノール混合溶液 （3 : l、 v /v、 2 0 m l ) に 1規 定水酸化ナトリウム水溶液 （3. 0m l ) を室温で加え、 3 0分間かき混ぜた 後、 1規定塩酸 （3. O m l ) を加えて酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層 を飽和食塩水で洗浄後、 乾燥 （M g S 04) し、 濃縮した。 残留物をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチルーへキサン （1 : 4、 V / V ) で溶出し、 3— ( 3— { 3 - [ 2— ( 2 , 4—ジクロロフエノキシ） 一 6 —イソプロポキシピリジン一 3—ィル] プロポキシ } — 1一フエニル一 1 H— ピラゾールー 5—ィル） プロパン酸を無色油状物として得た。 酢酸ェチルーへ キサンから再結晶して、 無色プリズム晶を得た （6 5 0 m g、 収率 7 6 %) 。 融点 6 0〜 6 2 °C。
実施例 1 7 2 3— (4—^ f ソプロポキシ一 2— { [ 5 - (トリフルォロメチル） ピリジン
— 2—ィル] ォキシ } フエニル） プロパン一 1—オール （ 5 3 3 m g) 、 3—
( 3—ヒ ドロキシ一 1一フエニノレー 1 H—ピラゾーノレ一 5—ィノレ） プロパン酸 ェチル （3 9 0 m g ) 、 トリブチルホスフィン （ 7 5 8 m g) およびテトラヒ ドロフラン （3 0 m l ) の混合物に、 1 , 1， —ァゾジカルボ二ルジピベリジ ン （7 5 7 m g ) を 5,0°Cで加えた後、 3 0分間かき混ぜた。 反応溶液を濃縮 した後、 残渣にジイソプロピルエーテルを加え、 不溶物をろ過により除いた。 ろ液を濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムク口マトグラフィ一に付し、 酢酸ェチルーへキサン （ 1 : 8、 v/v) で溶出し、 無色油状物を得た。 得ら れた油状物のテトラヒ ドロフラン一メタノール混合溶液 （3 ： 1、 v/v, 2 Om l ) に 1規定水酸化ナトリウム水溶液 （3. Om l ) を室温で加え、 3 0 分間かき混ぜた後、 1規定塩酸 （3. Om l ) を加えて酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後、 乾燥 （Mg S Oj し、 濃縮した。 残留 物を酢酸ェチル一へキサンから再結晶して、 3 _ { 3— [ 3— (4—イソプロ ポキシ一 2— { [ 5— (トリフルォロメチル） ピリジン一 2—ィル] ォキシ } フエニル） プロポキシ] — 1—フエニル _ 1 H—ピラゾールー 5—ィル } プロ パン酸を無色プリズム晶として得た （6 2 9 m g、 収率 7 4 %) 。 融点 8 0〜 8 2。C。
実施例 1 7 3
3— (4—イソプロポキシ一 2— { [ 5— （トリフルォロメチル） ピリジン — 2—ィル] ォキシ } フエニル） プロパン一 1—オール (4 2 6 m g ) 、 3 - ( 3—ヒ ドロキシ一 1—メチル一 1 H—ピラゾール一 5—ィル） プロパン酸ェ チル （ 2 3 8 m g) 、 トリブチルホスフィン （6 0 7 m g ) およびテ トラヒ ド 口フラン （3 0 m l ) の混合物に、 1 , 1 ' —ァゾジカルボ二ルジピペリジン ( 6 0 6 m g) を 5 0°Cで加えた後、 3 0分間かき混ぜた。 反応溶液を濃縮し た後、 残渣にジイソプロピルエーテルを加え、 不溶物をろ過により除いた。 ろ 液を濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル一へキサン （1 ： 2、 v/ v) で溶出し、 無色油状物を得た。 得ら れた油状物のテトラヒ ドロフラン一メタノール混合溶液 （3 ： 1、 v/v、 2 Om l ) に 1規定水酸化ナトリウム水溶液 （2. 5m l ) を室温で加え、 3 0 分間かき混ぜた後、 1規定塩酸 （2. 5m l ) を加えて酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後、 乾燥 （Mg S04) し、 濃縮した。 残留 物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 酢酸ェチル一へキサン
( 1 ： 2、 v/ v) で溶出し、 3— { 3 - [3— （4—イソプロポキシ一 2— { [5 - (トリフルォロメチル） ピリジン一 2—ィル] ォキシ } フエニル） プ ロポキシ] — 1 _メチル _ 1 H—ピラゾール一 5—ィル } プロパン酸を無色油 状物として得た （3 0 2mg、 収率 5 0%) 。 NMR (300 MHz, CDC13) δ ： 1.31 (6 H， d, J = 6.0 Hz), 1.88 - 2.04 (2 H, m) , 2.52 - 2.73 (4 H, m), 2.84 (2 H， t, J = 7.4 Hz), 3.62 (3 H， s)， 4.00 (2 H, t, J = 6.3 Hz), 4.38 - 4.56 (1 H, m) , 5.39 (1 H, s)， 6.58 (1 H, d, J = 2.6 Hz), 6.75 (1 H， dd, J = 8.5, 2.6 Hz), 6.93 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 7.20 (1 H, d， J = 8.5 Hz), 7.86 (1 H， dd, J = 8.7, 2.5 Hz), 8.39 - 8.48 (1 H， m)。
実施例 1 7 4
3 - { 2 - [ (2， 4—ジクロ口ベンジル） ォキシ] _ 4 _イソプロポキシ フエ二ノレ } プロパン一 1—ォーノレ （4 4 3m g) 、 （3—ヒ ドロキシ一 1—メ チル _ 1 H—ピラゾール— 4一ィル） 酢酸メチル （2 04mg) 、 トリブチル ホスフィン （6 0 7mg) およびテトラヒ ドロフラン （3 0m l ) の混合物に、 1， 1 ' 一ァゾジカルボ二ルジピペリジン （6 0 6mg) を 6 0°Cで加えた後、 1 0分間かき混ぜた。 反応溶液を濃縮した後、 残渣にジイソプロピルエーテル を加え、 不溶物をろ過により除いた。 ろ液を濃縮して得られた残留物をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル一へキサン （ 1 : 3、 / v) で溶出し、 無色油状物を得た。 得られた油状物のテトラヒ ドロフランーメ タノール混合溶液 （3 : l、 V//v、 20m l ) に 1規定水酸化ナトリウム水 溶液 （2. 5m l ) を 60°Cで加え、 1時間かき混ぜた後、 1規定塩酸 （2. 5m l ) を加えて酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後、 乾燥 （Mg SOj し、 濃縮した。 残留物を酢酸ェチルーへキサンから再結晶 して、 [3— (3— { 2 - [ (2, 4—ジクロロベンジル） ォキシ] —4ーィ ソプロポキシフエ二ル} プロポキシ） 一 1—メチル一 1 H—ピラゾールー 4— ィル] 酢酸を無色プリズム晶として得た （438 mg、 収率 7 2%) 。 融点 1 02〜 103 °C。
実施例 1 75
3— { 2 - [ (2， 4—ジクロロベンジル） ォキシ] 一 4 _イソプロポキシ フエ二ノレ } プロパン一 1一オール （443 m g) 、 （ 1—ベンジノレ一 3—ヒ ド 口キシー 1 H—ピラゾール— 4—ィル） 酢酸メチル （296mg) 、 トリブチ ルホスフィン （607mg) およびテトラヒ ドロフラン （30m l ) の混合物 に、 1 , 1， 一ァゾジカルボ二ルジピペリジン （606mg) を 60°Cで加え た後、 10分間かき混ぜた。 反応溶液を濃縮した後、 残渣にジイソプロピルェ 一テルを加え、 不溶物をろ過により除いた。 ろ液を濃縮して得られた残留物を シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル一へキサン （ 1 : 4、 v/v) で溶出し、 無色油状物を得た。 得られた油状物のテトラヒ ドロフラン 一メタノール混合溶液 （3 ： 1、 v/v, 20m l ) に 1規定水酸化ナトリウ ム水溶液 （2. 5m l ) を 60°Cで加え、 1時間かき混ぜた後、 1規定塩酸 (2. 5m l ) を加えて酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で 洗浄後、 乾燥 （Mg S04) し、 濃縮した。 残留物を酢酸ェチルーへキサンか ら再結晶して、 [1—ベンジル一 3— (3— { 2 - [ (2, 4—ジクロロベン ジル） ォキシ] _ 4—イソプロポキシフエ二ル} プロボキシ） 一 1 H—ピラゾ ール一 4一ィル] 酢酸を無色プリズム晶として得た （45 2mg、 収率 6 5 %) 。 融点 1 03〜 ： I 04 °C。
実施例 1 76 3 - { 2— [ (3 , 5—ジクロ口ピリジン一 2—ィル） ォキシ] —4—イソ プロポキシフエ二ル} プロパン一 1—オール （8. 2 g) 、 （ 1—ェチルー 3 ーヒ ドロキシ一 1 H—ピラゾール一 4—ィル） 酢酸メチル （4. 2 g) 、 トリ ブチルホスフィン （ 1 4. 3m l ) およびテトラヒ ドロフラン （1 00m l ) の混合物に、 1 , 1 ' —ァゾジカルボ二ルジピペリジン （ 1 1. 6 g) を 5 0°Cで加えた後、 3 0分間かき混ぜた。 反応溶液を濃縮した後、 残渣にジイソ プロピルエーテルを加え、 不溶物をろ過により除いた。 ろ液を濃縮して得られ た残留物をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 酢酸ェチル一へキサ ン （1 ： 2、 v/v) で溶出し、 無色油状物を得た。 得られた油状物のテトラ ヒ ドロフラン一メタノール混合溶液 （3 : l、 v v、 1 6 0m l ) 〖こ 1規定 水酸化ナトリウム水溶液 （5 0m l ) を 5 0°Cで加え、 3 0分間かき混ぜた後、 1規定塩酸 （5 0m l ) を加えて酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和 食塩水で洗浄後、 乾燥 （Mg S04) し、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル一へキサン （1 ： 2、 v/v) で溶 出し、 淡黄色油状物を得た。 得られた油状物のテトラヒ ドロフラン一メタノー ル混合溶液 （1 ： 1、 v/v、 3 0m l ) に 1規定水酸化ナトリウム水溶液
( 1 5 m l ) を室温で加え、 20分間かき混ぜた。 反応溶液を濃縮した後、 残 留物を水 （5 0m l ) に溶かし、 塩化カルシウム （9 9 1 mg) の水溶液 （3 Om l ) を加え、 1 5時間かき混ぜた。 反応混合物をろ過し、 析出した結晶を 水で洗浄して、 [3— ( 3 - { 2 - [ (3， 5—ジクロロピリジン一 2 ( ノレ） ォキシ] — 4—イソプロポキシフエ二ル} プロポキシ） 一 1—ェチルー 1 H _ビラゾール一 4一ィル] 酢酸 1 2カルシウム塩 1水和物を淡黄色結晶と して得た （ 7. 2 g、 収率 5 7 %) 。 融点 2 2 5. 5〜 2 2 6. 5°C。
実施例 1 7 7
3— [2— { [3—クロロー 5— (トリフルォロメチル） ピリジン _ 2—ィ ノレ] ォキシ } — 4— (2—イソプロポキシエトキシ） フエニル] プロパン _ 1 —オール （6 5 1 m g) 、 （3—ヒ ドロキシ一 1—メチル一 1 H—ビラゾール — 4一ィル） 酢酸メチル （2 5 5 m g ) 、 トリブチルホスフィン （7 5 9 m g) およびテトラヒ ドロフラン （3 O m 1 ) の混合物に、 1 , 1 ' 一ァゾジ力 ルボニルジピペリジン （ 7 5 8 m g) を 6 0°Cで加えた後、 3 0分間かき混ぜ た。 反応溶液を濃縮した後、 残渣にジイソプロピルエーテルを加え、 不溶物を ろ過により除いた。 ろ液を濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一に付し、 酢酸ェチルーへキサン （1 ： 4、 ν/ν) で溶出し、 無 色油状物を得た。 得られた油状物のテトラヒ ドロフラン一メタノール混合溶液 ( 3 ： 1 , v/v, 1 2 m l ) に 1規定水酸化ナトリゥム水溶液 （ 3. 0 m 1 ) を 6 0°Cで加え、 3 0分間かき混ぜた後、 1規定塩酸 （3. O m l ) を加 えて酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後、 乾燥 （Mg so4) し、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチルーへキサン （1 ： 2、 v/v) で溶出し、 （3— { 3— [ 2—
{ [ 3—クロ口 一 5— (トリフルォロメチル） ピリジン一 2—ィル] ォキシ } - 4 - ( 2—^ Tソプロポキシエトキシ） フエニル] プロポキシ } — 1 _メチル — 1 H—ピラゾールー 4—ィル） 酢酸を無色油状物として得た。 酢酸ェチルー へキサンから再結晶して、 無色プリズム晶を得た （4 7 7 m g、 収率 5 6 %) 。 融点 1 0 3. 5〜； L 0 4. 5 °C。
実施例 1 7 8
3 - ( 2— { [ 3—クロ口 一 5— (トリフルォロメチル） ピリジン一 2—ィ ル] ォキシ } — 4— [ 2 - (ピロリジン— 1 —ィル） エトキシ] フエニル） プ 口パン一 1 —オール （ 1. 2 g) 、 （ 3—ヒ ドロキシ一 1 一メチル _ 1 H—ピ ラゾ ノレ一 4—ィル） 酢酸メチノレ （4 4 4 m g) 、 ト リプチノレホスフィン （ 1. 3 m l ) およびテ トラヒ ドロフラン （ 1 0 0m l ) の混合物に、 1 , 1 ' —ァ ゾジカルボ二ルジピペリジン （1. 3 g) を室温で加えた後、 3 0分間かき混 ぜた。 反応溶液を濃縮した後、 残渣にジイソプロピルエーテルを加え、 不溶物 をろ過により除いた。 ろ液を濃縮して得られた残留物を NH—シリカゲルカラ ムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル一へキサン （1 ： 2、 v/v ) で溶 出し、 無色油状物を得た。 得られた油状物のテトラヒ ドロフラン一メタノール 混合溶液 （3 ： 1、 vZv、 2 0m l ) に 1規定水酸化ナトリゥム水溶液 （5. Om l ) を 6 0°Cで加え、 3 0分間かき混ぜた後、 1規定塩酸 （ 5. Om l ) を加えて酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後、 乾燥 (Mg SO4) し、 濃縮した。 得られた油状物のテトラヒ ドロフラン一メタノ ール混合溶液 （1 ： 1、 vZv 1 0m l ) に 1規定水酸化ナトリウム水溶液 (0. 6m l ) を室温で加え 3 0分間かき混ぜた。 反応溶液を濃縮した後、 残 留物を水 （ 1 0m l ) に溶かし、 塩化カルシウム （3 9m g) の水溶液 （5m 1 ) を加え、 2時間かき混ぜた。 反応溶液をろ過し、 析出した結晶を水で洗浄 して、 { 3— [ 3 - ( 2 - { [3—クロ口一 5 _ (トリフルォロメチル） ピリ ジン一 2—ィル] ォキシ } — 4— [2— (ピロリジン一 1 f ル） エトキシ] フエニル） プロポキシ] — 1ーメチルー 1 H—ピラゾール一 4ーィル } 酢酸 1 2カルシウム塩 7水和物を無色結晶として得た （1 9 2mg、 収率 1 0%) 。 LH-NMR (300 MHz, CDC13) δ ： 1.66 - 1.81 (4 Η， m) , 1.81 - 1.98 (2 Η, m), 2.40 - 2.66 (6 H， m) , 2.82 (2 H, t, J = 5.8 Hz), 3.12 (2 H， s) , 3.40 (3 H, s), 3, 92 - 4.08 (4 H, m) , 6.59 (1 H, d， J = 2.5 Hz), 6.72 (1 H, dd, J = 8.5, 2.5 Hz), 6.99 (1 H, s)， 7.12 (1 H厂 d, J 8.5 Hz), 7.91 (1 H, d, J = 2.1 Hz), 8.13 - 8.22 (1 H， m)。
実施例 1 7 9
{ 3 - [ 3— (2— { [3 _クロロー 5— （トリフルォロメチル） ピリジン
_ 2 _ィル] ォキシ } 一 4—ヒ ドロキシフエニル） プロポキシ] — 1 _メチル 一 1 H—ピラゾール一 4—ィル } 酢酸メチル （ 1. 0 g) 、 1— ( 2—ヒ ドロ キシェチル） ピロリジン一 2—オン （0. 3 m l ) 、 トリブチルホスフィン ( 1. Om l ) およびテ トラヒ ドロフラン （3 0m l ) の混合物に、 1 , 1 ' —ァゾジカルボ二ルジピペリジン （1. O g) を室温で加えた後、 3 0分間か き混ぜた。 反応溶液を濃縮した後、 残渣にジイソプロピルエーテルを加え、 不 溶物をろ過により除いた。 ろ液を濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラム クロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル一へキサン （ 1 ： 1、 vZv) で溶出 し、 油状物を得た。 得られた油状物のテトラヒ ドロフラン一メタノール混合溶
1 液 （3 ： 1、 V / V、 1 2m l ) に 1規定水酸化ナトリウム水溶液 （ 2. 5 m 1 ) を 6 0°Cで加え 1時間かき混ぜた。 反応溶液を濃縮した後、 残留物を水 (20m l ) に溶かし、 塩化カルシウム （ 1 74m g) の水溶液 （3m l ) を 加え、 3 0分間かき混ぜた。 反応溶液をろ過し、 析出した結晶を水で洗浄して、 [3— (3 - { 2 - { [3—クロ口一 5— (トリフルォロメチル） ピリジン一 2—ィル] ォキシ } —4— [ 2 - ( 2—ォキソピロリジン一 1一ィル） ェトキ シ] フエ二ル} プロポキシ） 一 1—メチル一 1 H—ピラゾール一 4—ィル] 酢 酸 1 2カルシウム塩 4水和物を無色結晶として得た （5 4 7mg、 収率 4 2 %) 。 融点 1 1 3 ~ 1 1 5 °C。
実施例 1 8 0
{ 3 - [ 3— (2— { [3—クロ口一 5— (トリフルォロメチル） ピリジン — 2—ィル] ォキシ } — 4—ヒ ドロキシフエニル） プロポキシ] — 1—メチル — 1 H—ピラゾール一 4ーィル } 酢酸メチル （ 1. O g) 、 2 - (ェチルアミ ノ） エタノール （0. 2 5m l ) 、 トリブチルホスフィン （ 1. 0m l ) およ びテトラヒ ドロフラン （40 m l ) の混合物に、 1， 1， 一ァヅジカルボニル ジピペリジン （1. O g) を室温で加えた後、 3 0分間かき混ぜた。 反応溶液 を濃縮した後、 残渣にジイソプロピルエーテルを加え、 不溶物をろ過により除 いた。 ろ液を濃縮して得られた残留物を NH—シリカゲルカラムクロマトグラ フィ一に付し、 酢酸ェチルーへキサン （1 : 1、 vZv) で溶出し、 油状物を 得た。 得られた油状物のテトラヒ ドロフラン （4 0m 1 ) 溶液に無水酢酸 （0. 3m l ) およびトリェチルァミン （0. 5 m l ) を室温で加え、 2 0分間かき 混ぜた。 反応混合物に水を注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和 食塩水で洗浄後、 乾燥 （Mg SO4) し、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチルーへキサン （2 ： 1、 v/v) で溶 出し、 無色油状物を得た。 得られた油状物のテトラヒ ドロフラン一メタノール 混合溶液 （3 : 1、 vハ、 1 2m l ) に 1規定水酸化ナトリゥム水溶液 （ 1. 5m l ) を 6 0°Cで加え 1 5分間かき混ぜた後、 1規定塩酸 （ 1. 5m l ) を 加えて酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後、 乾燥 （M g SO4) し、 濃縮した。 残留物をテトラヒ ドロフラン一メタノール混合溶液 (5 : 1、 v/v、 1 2m l ) に溶かし、 · 1規定水酸化ナトリゥム水溶液 （0. 8m】） を加え、 室温で 2 0分間かき混ぜた後、 塩化カルシウム （5 2mg) の水溶液 （ 1 m l ) を加えた。 反応溶液をろ過し、 析出した結晶を水で洗浄し て、 { 3— [3— (4— { 2— [ァセチル （ェチル） ァミノ] エトキシ } — 2 - { [ 3—クロ口 一 5— (トリフルォロメチル） ピリジン一 2 _ィル] ォキ シ} フエニル） プロポキシ] — 1—メチル一 1 H—ピラゾール一 4ーィル } 酢 酸 1/2カルシウム塩 7. 5水和物を無色結晶として得た （3 7 3mg、 収率 6 5%) 。 融点 1 0 3〜 1 0 5°C。
実施例 1 8 1
{ 3— [3 - (2— { [3—クロ口 一 5— (トリフルォロメチル） ピリジン — 2—ィル] ォキシ } — 4ーヒ ドロキシフエニル） プロポキシ] — 1—メチル 一 1 H—ピラゾーノレ一 4—イノレ} 酢酸メチノレ （ 1. O g) 、 2—クロ口 一 N, N—'ジェチルァセ卜アミ ド （ 0. 4m i ) の N, N—ジメチルホルムアミ ド溶 液 （2 0m l ) に炭酸カリウム （4 5 6mg) を加え、 6 0°〇で1. 5時間か き混ぜた。 反応混合物に水を注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽 和食塩水で洗浄後、 乾燥 （Mg S 04) し、 濃縮した。 残留物をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル一へキサン （2 ： 1、 v/v) で 溶出し、 無色油状物を得た。 得られた油状物のテトラヒ ドロフラン一メタノー ル混合溶液 （3 : l、 vZv、 1 2m l ) に 1規定水酸化ナトリウム水溶液 (3. Om l ) を 6 0°Cで加え 1. 5時間かき混ぜた後、 1規定塩酸 （ 3. 0 m l ) を加えて酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後、 乾燥 （Mg S04) し、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一に付し、 酢酸ェチル一へキサン （1 ： 1、 vZv) で溶出し、 [ 3— (3— { 2 - { [3—クロロー 5— (トリフルォロメチル） ピリジン一 2—ィ ル] ォキシ } — 4— [2— （ジェチルァミノ） 一 2—ォキソエトキシ] フエ二 ノレ } プロボキシ） 一 1ーメチルー 1 H—ピラゾール一 4一ィル] 酢酸を無色油 状物として得た （7 4 Omg、 収率 6 9%) 。 NMR (300 MHz, CDC13) δ ： 1.13 (3 Η, t, J = 7.2 Hz), 1.21 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 1.93 ― 2.06 (2 H， m), 2.59 (2 H, t, J = 7.4 Hz) , 3.28 (2 H, s), 3.32 ― 3.46 (4 H, m), 3.66 (3 H, s), 4.06 ― 4.15 (2 H, m)， 4.65 (2 H, s), 6.71 (1 H, d, J = 2.5 Hz), 6.81 (1 H， dd, J = 8.5, 2.5 Hz), 7.11 (1 H, s)， 7.23 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 7.95 (1 H， d， J = 2.3 Hz), 8.16 - 8.24 (1 H, m)。
実施例 1 8 2
3 - [ 1— ( 2, 4—ジクロロベンジル） 一 3—エトキシ一 1 H—ピラゾー ノレ一 4ーィノレ] プロパン一 1—ォーノレ （ 1. O g) 、 3— （1—ベンジノレ一 3 ーヒ ドロキシー 1 H—ピラゾーノレ一 5—ィル） プロパン酸ェチル (8 3 3m g ) 、 トリプチルホスフイン （1. 5m l ) およびテトラヒ ドロフラン （5 0 m l ) の混合物に、 1 , 1 ' 一ァゾジカルボ二ルジピペリジン （1. 5 g) を 室温で加えた後、 3 0分間かき混ぜた。 反応溶液を濃縮した後、 残渣にジイソ プロピルエーテルを加え、 不溶物をろ過により除いた。 ろ液を濃縮して得られ た残留物をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 酢酸ェチル一へキサ ン （1 ： 5、 v/v) で溶出し、 無色油状物を得た。 得られた油状物のテトラ ヒ ドロフラン一メタノール混合溶液 （3 ： 1、 v/v, 2 0m l ) に 1規定水 酸化ナトリウム水溶液 （4. Om l ) を 5 0°Cで加え、 3 0分間かき混ぜた後、 1規定塩酸 （4. Om l ) を加えて酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽 和食塩水で洗浄後、 乾燥 （Mg S04) し、 濃縮した。 残留物をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル一へキサン （ 1 ： 2、 V /v) で 溶出し、 3— ( 1 ^ンジル一 3— { 3 - [ 1 - (2, 4—ジクロ口べンジ ノレ） — 3—エトキシ— 1 H—ピラゾール一 4—ィル] プロポキシ } — 1 H—ピ ラゾール— 5—ィル） プロパン酸を無色油状物として得た （9 3 9mg、 収率 7 6%) 。 酢酸ェチルーへキサンから再結晶して、 無色プリズム晶を得た。 融 i 点 84〜 8 5 °C。
実施例 1 8 3
3— [ 1— ( 2， 4—ジクロロベンジル） 一 3—エトキシ一 1 H—ピラゾー ノレ一 4—ィノレ] プロノヽ。ン一 1—ォーノレ （5 00mg) 、 3 - ( 3—ヒ ドロキシ — 1 _フエニル一 1 H—ピラゾールー 5—ィル） プロパン酸ェチル （3 9 5 m g) 、 トリブチルホスフィン （0. 8m 1 ) およびテ トラヒ ドロフラン （3 0 m 1 ) の混合物に、 1， 1 ' —ァゾジカルボ二ルジピペリジン （0. 8 g) を 50°Cで加えた後、 3 0分間かき混ぜた。 反応溶液を濃縮した後、 残渣にジィ ソプロピルエーテルを加え、 不溶物をろ過により除いた。 ろ液を濃縮して得ら れた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 齚酸ェチル一へキ サン （1 ： 5、 v/v) で溶出し、 無色油状物を得た。 得られた油状物のテト ラヒ ドロフランーメタノール混合溶液 （3 ： 1、 v/v, 2 0m l ) に 1規定 水酸化ナトリウム水溶液 （3. Om l ) を 5 0°Cで加え、 3 0分間かき混ぜた 後、 1規定塩酸 （3. Om l ) を加えて酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層 を飽和食塩水で洗浄後、 乾燥 （M S O 4) し、 濃縮した。 残留物を酢酸ェチ ル—へキサンから再結晶して、 3— (3 - { 3 - [ 1— (2， 4—ジクロロべ ンジル） — 3—エトキシ— 1 H—ピラゾール一 4一ィル] プロポキシ } - 1 - フエニル一 1 H—ピラゾール一 5 _ィル） プロパン酸を無色プリズム晶として 得た （ 7 1 0 m g、 収率 8 6 %) 。 融点 1 3 2 ~ 1 3 3 °C。
実施例 1 8 4
1 - (2—ヒ ドロキシェチル） 一 3—イソプロポキシ一 N— [4— （トリフ ルォロメチル） ベンジル] — 1 H—ピラゾールー 4—カルボキサミ ド （4 8 3 mg) 、 （3—ェチル一 2—ヒ ドロキシフエニル） 酢酸メチル （2 1 4mg) 、 トリブチルホスフィン （6 5 8m g) およびテトラヒ ドロフラン （2 0m l ) の混合物に、 1， 1 ' —ァゾジカルボ二ルジピペリジン （6 5 6m g) を 5 0°Cで加えた後、 1時間かき混ぜた。 反応溶液を濃縮した後、 残渣にジイソプ 口ピルエーテルを加え、 不溶物をろ過により除いた。 ろ液を濃縮して得られた 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 酢酸ェチルーへキサン
( 1 ： 2、 v/v) で溶出し、 褐色油状物を得た。 得られた油状物のテトラヒ ドロフラン一メタノール混合溶液 （3 ： 1·、 v/v, 20m l ) に 1規定水酸 化ナトリウム水溶液 （2. 5m l ) を 5 0°Cで加え、 1時間かき混ぜた後、 1 規定塩酸 （2. 5m l ) を加えて酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和 食塩水で洗浄後、 乾燥 （Mg SOj し、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチルーへキサン （1 ： 2、 v/v) で溶 出し、 （3—ェチル一 2— { 2 - [3—イソプロポキシ一 4— ( { [4— (ト リフルォロメチル） ベンジル] アミノ } カルボニル） 一 1 H—ピラゾールー 1 —ィル] エトキシ } フユニル） 酢酸を淡黄色油状物質として得た （1 0 9m g、 収率 1 6%) 。 酢酸ェチル一へキサンから再結晶して、 無色プリズム晶を得た。 融点 1 1 0〜： L 1 11：。
実施例 1 8 5
1一 （2—ヒ ドロキシェチル） 一 3 Tソプロポキシ一N— [4 - (トリフ ルォロメチル） ベンジル] _ 1 H—ピラゾール一 4—カノレボキサミ ド （4 7 7 mg) 、 （4—ェチル一 5—ヒ ドロキシ一 1 H—ピラゾール— 1一ィル） 酢酸 ェチル （2 5 5mg) 、 トリブチルホスフィン （6 5 8m g) およびテ トラヒ ドロフラン （2 5m l ) の混合物に、 1， 1 ' —ァゾジカルボ二ルジピベリジ ン （6 5 6 mg) を室温で加えた後、 1 5時間かき混ぜた。 反応溶液を濃縮し た後、 残渣にジイソプロピルエーテルを加え、 不溶物をろ過により除いた。 ろ 液を濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル一へキサン （3 ： 2、 v/v) で溶出し、 褐色油状物を得た。 得ら れた油状物のテトラヒ ドロフラン一メタノール混合溶液 （3 ： 1、 v/v, 2 Om l ) に 1規定水酸化ナトリウム水溶液 （3. Om l ) を室温で加え、 3 0 分間かき混ぜた後、 1規定塩酸 （3. Om l ) を加えて酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後、 乾燥 （Mg S04) し、 濃縮した。 残留 物を酢酸ェチル—へキサンから再結晶して、 （4—ェチルー 5 _ { 2— [3— イソプロポキシ一 4一 （ { [4— (トリフルォロメチル） ベンジル] アミノ } カルボニル） 一 1 H—ピラゾールー 1—ィル] エトキシ } — 1 H—ピラゾール — 1 _ィル） 酢酸を無色プリズム晶としで得た （ 2 9 2m g、 収率 4 3%) 。 融点 1 8 3〜 1 8 4 °C。
実施例 1 8 6
1 - (3—ヒ ドロキシプロピル） 一 3—イソプロポキシ一 N— [4— (トリ フルォロメチル） ベンジル] — 1 H—ピラゾールー 4一カルボキサミ ド （5 7 8mg) 、 （3—ェチル _ 2—ヒ ドロキシフエニル） 酢酸メチル （3 5 Om g ) 、 トリブチルホスフイン （7 5 8mg) およびテトラヒ ドロフラン （3 0 m l ) の混合物に、 1， 1 ' —ァゾジカルボ二ルジピペリジン （7 5 7mg) を 5 0°Cで加えた後、 3 0分間かき混ぜた。 反応溶液を濃縮した後、 残渣にジ イソプロピルエーテルを加え、 不溶物をろ過により除いた。 ろ液を濃縮して得 られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル一へ キサン （1 ： 2、 v/v) で溶出し、 油状物を得た。 得られた油状物のテトラ ヒ ドロフラン一メタノール混合溶液 （3 ： 1、 v/v, 2 0m l ) に 1規定水 酸化ナトリウム水溶液 （3. Om l ) を 5 0°Cで加え、 1時間かき混ぜた後、 1規定塩酸 （3. Om 1 ) を加えて酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽 和食塩水で洗浄後、 乾燥 （Mg S O4) し、 濃縮した。 残留物をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチルーへキサン （ 1 ： 3、 v/v) で 溶出し、 （ 3—ェチル一 2— . { 3— [ 3—イソプロポキシ一 4 _ ( { [4一
(トリフルォロメチル） ベンジル] アミノ } カルボニル） 一 1 H—ピラゾール 一 1—ィル] プロポキシ } フエニル） 酢酸を無色油状物質として得た （2 3 0 mg、 収率 2 8 %) 。 酢酸ェチル一^ ^キサンから再結晶して、 無色プリズム晶 を得た。 融点 1 0 7. 5〜1 0 8. 5°C。
実施例 1 8 7 2 - {4一 [2— （2, 4—ジクロロフエノキシ） ェチル] — 3—イソプロ ポキシ一 1 H—ピラゾールー 1—ィル } エタノール （4 3 1 m g) 、 （3—ェ チルー 2—ヒ ドロキシフエニル） 酢酸メチノレ （ 2 9 1 m g ) 、 トリブチノレホス フィン （1. 2 g) およびテトラヒ ドロフラン （3 0m l ) の混合物に、 1 , 1 ' —ァゾジカルボ二ルジピペリジン （1·. 2 g) を 6 0°Cで加えた後、 室温 で 6 0時間かき混ぜた。 反応溶液を濃縮した後、 残渣にジイソプロピルエーテ ルを加え、 不溶物をろ過により除いた。 ろ液を濃縮して得られた残留物をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチルーへキサン （ 1 : 7、 V /v) で溶出し、 油状物を得た。 得られた油状物のテトラヒ ドロフラン一メタ ノール混合溶液 （3 : 1、 vZv、 1 2m l ) に 1規定水酸化ナトリウム水溶 液 （2. Om l ) を室温で加え、 1時間かき混ぜた後、 1規定塩酸 （2. Om 1 ) を加えて酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後、 乾 燥 （Mg S04) し、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一に付し、 酢酸ェチル—へキサン （1 ： 3、 v/v) で溶出し、 [2— (2 - { 4 - [2 - ( 2, 4—ジクロロフエノキシ） ェチル] _ 3—イソプロポキシ 一 1 H—ピラゾール一 1ーィル } エトキシ） — 3—ェチルフエニル] 齚酸を無 色油状物質として得た （ 1 4 0mg、 収率 2 2%) 。 'Η- NMR (300 MHz, CDC13) δ : 1.12 (3 Η, t, J = 7.5 Hz) , 1.33 (6 H, d, J = 6.2 Hz) , 2.45 (2 H, q, J = 7.5 Hz), 2.86 (2 H, t, J = 6.9 Hz), 3.50 (2 H, s), 4.02 - 4.17 (4 H， m) , 4.26 (2 H, t, J = 4.9 Hz), 4.75 - 4.89 (1 H, m), 6.87 (1 H, d, J = 8.9 Hz), 6.98 - 7.18 (4 H, m) , 7.29 - 7.38 (2 H, m)。
実施例 1 8 8
2 - [4— ( 2— { [3—クロ口一 5— （トリフルォロメチル） ピリジン一 2 fル] ォキシ } ェチル） _ 3—イソプロポキシ一 1 H—ピラゾール一 1— ィル] エタノール （4 7 3 m g) 、 （3—ェチル一 2—ヒ ドロキシフエニル） 酢酸メチル （2 9 1 m g) 、 トリブチルホスフィン （ 1. 2 g) およびテトラ ヒ ドロフラン （3 0m l ) の混合物に、 1 , 1 ' 一ァゾジカルボ二ルジピペリ ジン （ 1. 2 g) を 6 0°Cで加えた後、 室温で 6 0時間かき混ぜた。 反応溶液 を濃縮した後、 残渣にジイソプロピルエーテルを加え、 不溶物をろ過により除 いた。 ろ液を濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー に付し、 酢酸ェチル—へキサン （1 ： 3、 ·ν/ν) で溶出し、 油状物を得た。 得られた油状物のテトラヒ ドロフラン一メタノール混合溶液 （3 : 1、 ν/ν、 1 2m l ) に 1規定水酸化ナトリウム水溶液 （2. Om l ) を室温で加え、 1 時間かき混ぜた後、 1規定塩酸 （2. Om l ) を加えて酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後、 乾燥 （Mg SOj し、 濃縮した。 残留 物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル一へキサン
( 1 ： 4、 v/ v) で溶出し、 （2— { 2 - [4— (2— { [3—クロ口一 5 一 （トリフルォロメチル） ピリジン一 2—ィル] ォキシ } ェチル） 一 3—イソ プロポキシ一 1 H—ピラゾールー 1—ィル] エトキシ } — 3—ェチルフエ二 ノレ） 酢酸を淡黄色油状物質として得た （1 7 6m g、 収率 2 6 %) 。 酢酸ェチ ルーへキサンから再結晶して、 無色プリズム晶を得た。 融点 7 6. 5〜 7 7. 5。C。
実施例 1 8 9
2— [4— (2— { [3—クロ口一 5— (トリフルォロメチル） ピリジン一 2—ィル] ォキシ } ェチル） _ 3—イソプロポキシ一 1 H—ピラゾール一 1— ィル] エタノール （4 7 3m g) 、 3 - (2—ヒ ドロキシー 3—メ トキシフエ ニル） プロパン酸ェチノレ （3 5 Omg) 、 トリブチルホスフィン （6 0 7m g) およびテ トラヒ ドロフラン （20m l ) の混合物に、 1 , 1 ' 一ァゾジ力 ルポ二ルジピペリジン （6 0 6m g) を 5 0°Cで加えた後、 2 0分間かき混ぜ た。 反応溶液を濃縮した後、 残渣にジイソプロピルエーテルを加え、 不溶物を ろ過により除いた。 ろ液を濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一に付し、 酢酸ェチル一へキサン （1 ： 5、 v/v) で溶出し、 油 状物を得た。 得られた油状物のテトラヒ ドロフラン一メタノール混合溶液 (3 : 1、 v/ V > 1 2m l ) に 1規定水酸化ナトリゥム水溶液 （ 2. 0 m 1 ) を室温で加え、 3 0分間かき混ぜた後、 1規定塩酸 （2. Om l.) を加え て酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後、 乾燥 （Mg S 04) し、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル一へキサン （1 ： 3、 νΖν)·で溶出し、 3— （2— { 2 - [4 - (2 - { [3—クロロー 5— (トリフルォロメチル） ピリジン一 2—ィル] ォ キシ } ェチル） 一 3—イソプロポキシ一 1 Η—ピラゾールー 1一ィル] ェトキ シ} — 3—メ トキシフヱニル） プロパン酸を無色油状物質として得た （3 2 0 mg、 収率 4 7 %) 。 NMR (300 MHz, CDC13) δ : 1.32 (6 Η， d, J = 6.0 Hz), 2.44 ― 2.55 (2 H, m) , 2.65 - 2.78 (2 H， m) , 2.88 (2 H, t, J = 7.6 Hz), 3.82 (3 H, s), 4.22 - 4.35 (4 H， m) , 4.55 (2 H, t, J = 7.6 Hz), 4.72 - 4.89 (1 H, m) , 6.71 ― 6.84 (2 H, m) , 6.92 - 7.03 (1 H, m), 7.33 (1 H, s) , 7.86 (1 H， d, J = 2.1 Hz), 8.32 - 8.40 (1 H， m)0
実施例 1 9 0
3— [ 1— ( 2, 4—ジクロロベンジル） 一 3—イソプロピル一 1 H—ビラ ゾール一 4ーィノレ] プロパン一 1—ォ一ノレ （ 1. 1 1 g) 、 3 _ ( 3—ヒ ドロ キシ— 1 _フエ二ルー 1 H—ピラゾール一 5 _ィル） プロパン酸ェチル （0. 7 8 g) 、 トリブチルホスフィン （ 1. 8 7m l ) およびテ トラヒ ドロフラン (3 0m l ) の混合物に 1 , 1 ' —ァゾジカルボ二ルジピペリジン （ 1. 5 1 g) を 5 0°Cで加えた後、. 1時間かき混ぜた。 反応溶液を濃縮した後、 残渣に ジイソプロピルエーテルを加え、 不溶物をろ過により除いた。 ろ液を濃縮して 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 酢酸ェチルー へキサン （1 ： 2 0から 1 ： 3、 vZv) で溶出し、 淡黄色油状物を得た。 得 られた油状物のテトラヒ ドロフラン一エタノール混合溶液 （1 ： 1、 vZv、 30m l ) に 1規定水酸化ナトリウム水溶液 （5m l ) を 6 0°Cで加え、 3 0 分間かき混ぜた後、 1規定塩酸 （5m l ) を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢 酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄、 乾燥 （Mg S04) 後、 濃縮した。 得られた 残渣を酢酸ェチル—へキサンから結晶化し、 3— （3— { 3 - [ 1— ( 2, 4 —ジクロ口べンジノレ） 一 3—イソプロピノレ一 1 H—ピラゾール一 4—ィノレ] プ 口ポキシ } 一 1一フエ二ルー 1 H—ピラゾール一 5 _ィル） プロパン酸 （1. 20 g、 収率 8 8 %) を無色結晶として得た。 融点 1 0 5〜 1 0 7 °C。
実施例 1 9 1
3 - [ 1— (2， 4—ジクロ口ベンジル） 一 3—イソプロポキシ一 1 H—ピ ラゾール— 5—ィル] プロパン一 1—オール （3 4 3mg) 、 3— ( 1—ベン ジル一 3—ヒ ドロキシ _ 1 H—ピラゾール一 5—ィル） プロパン酸ェチル （2 74mg) 、 トリブチルホスフィン （0. 6 2 3 m 1 ) およびテトラヒ ドロフ ラン （ 1 0m l ) の混合物に 1， 1， 一ァゾジカルボ二ルジピペリジン （5 0 5mg) を 5 0°Cで加えた後、 1時間かき混ぜた。 反応溶液を濃縮した後、 残 渣にジイソプロピルエーテルを加え、 不溶物をろ過により除いた。 ろ液を濃縮 して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 酢酸ェチ ルーへキサン （1 ： 20から 1 ： 3、 v/v) で溶出し、 淡黄色油状物を得た。 得られた油状物のテトラヒ ドロフラン一エタノール混合溶液 （1 ： 1、 vZv、 1 0m l ) 〖こ 1規定水酸化ナトリウム水溶液 （2m 1 ) を室温で加え、 1 6時 間かき混ぜた後、 1規定塩酸 （2m l ) を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸 ェチル層を飽和食塩水で洗浄、 乾燥 （Mg S04). 後、 濃縮した。 得られた残 渣を酢酸ェチル一へキサンから結晶化し、 3— ( 1—ベンジル _ 3 _ { 3 -
[ 1— (2, 4—ジクロロベンジル） _ 3—イソプロポキシ _ 1 H—ピラゾー ルー 5—ィル] プロポキシ } — 1 H—ピラゾ一ルー 5—ィル） プロパン酸 （4 1 1 m g、 収率 7 2 %) を白色結晶として得た。 融点 1 2 3〜 ： I 2 6 °C。
実施例 1 9 2
3 - [ 1— ( 2, 4—ジクロ口ベンジル） 一 3—イソプロポキシ一 1 H—ピ ラゾール一 5—ィル] プロパン一 1—オール （3 4 3 mg) 、 3 - (3—ヒ ド 口キシ— 1—フエ二ルー 1 H—ピラゾールー 5 _ィル） プロパン酸ェチル （2 6 Om g) 、 トリブチルホスフィン （0. 6 2 3m l ) およびテ トラヒ ドロフ ラン （ 1 0m l ) の混合物に 1， 1， 一ァゾジカルボ二ルジピペリジン （5 0
5mg) を 5 0°Cで加えた後、 1時間かき混ぜた。 反応溶液を濃縮した後、 残 渣にジイソプロピルエーテルを加え、 不溶物をろ過により除いた。 ろ液を濃縮 して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチ ルーへキサン （ 1 ： 2.0から 1 ： 2、 v/v) で溶出し、 淡黄色油状物を得た。 得られた油状物のテトラヒ ドロフラン一エタノール混合溶液 （ 1 ： 1、 vZv、
1 0m l ) に 1規定水酸化ナトリウム水溶液 （2m 1 ) を室温で加え、 1 6時 間かき混ぜた後、 1規定塩酸 （2m l ) を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸 ェチル層を飽和食塩水で洗浄、 乾燥 （Mg S04) 後、 濃縮した。 得られた残 渣を酢酸ェチルーへキサンから結晶化し、 3— （3— { 3 - [ 1一 （2, 4— ジクロロベンジル） — 3一イソプロポキシ— 1 H—ピラゾール一 5—ィル] プ 口ポキシ } — 1—フエニル一 1 H—ピラゾール一 5—ィル） プロパン酸 （4 0
8m g、 収率 8 8%) を白色結晶として得た。 融点 1 4 5. 5〜 ； 1 4 7. 5 °C。 実施例 1 9 3
3 - [1— (2， 4ージクロ口ベンジル） 一 3—エトキシ一 1 H—ピラゾー ノレ一 4—ィノレ] プロパン一 1—オール （3 2 9mg) 、 3 - ( 3—ヒ ドロキシ _ 1—フエニル一 1 H—ピラゾールー 4—ィル） プロパン酸ェチル （2 6 0m g) 、 トリブチルホスフィン （0. 6 2 3m 1 ) およびテ トラヒ ドロフラン ( 1 0m l ) の混合物に 1 , 1 ' —ァゾジカルボニノレジピぺリジン （5 0 5m g) を 5 0°Cで加えた後、 1時間かき混ぜた。 反応溶液を濃縮した後、 残渣に ジイソプロピルエーテルを加え、 不溶物をろ過により除いた。 ろ液を濃縮して 得られた残留物を.シリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 酢酸ェチル一 へキサン （ 1 ： 20から 1 ： 2、 v/v) で溶出し、 淡黄色油状物を得た。 得 られた油状物のテトラヒ ドロフラン一エタノール混合溶液 （1 ： 1、 vZv、 20m l ) に 1規定水酸化ナトリウム水溶液 （l m 1 ) を室温で加え、 1 6時 間かき混ぜた後、 1規定塩酸 （1 m l ) を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸 ェチル層を飽和食塩水で洗浄、 乾燥 （Mg S04) 後、 濃縮した。 残留物をシ リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル一へキサン （1 : 2 0 から 1 ： 2、 v/v) で溶出して濃縮後、 得られた残渣を酢酸ェチルーへキサ ンから結晶化し、 3— ( 3 - { 3 - [ 1— (2, 4—ジクロロベンジル） 一 3 —エトキシ一 1 H—ピラゾール一 4一ィル] プロポキシ } — 1 _フエニル一 1 H—ピラゾール— 4—ィル） プロパン酸 （3 7 1 mg、 収率 8 5%) を白色結 晶として得た。 融点 1 1 4〜 ： I 1 8°C。
実施例 1 9 4
{ 3 - [ (2, 4—ジクロロフエノキシ） メチル] — 5 Tソプロボキシフ ェニル } メタノール （3 4 2mg) 、 3 - (3—ヒ ドロキシ一 1—メチノレ一 1 H—ピラゾール一 5—ィル） プロパン酸ェチル （ 1 9 8m g) 、 トリプチルホ スフイン （0. 6 2 3m l ) およびテ トラヒ ドロフラン （ 1 0m l ) の混合物 に 1 , 1 ' —ァゾジカルボ二ルジピペリジン （5 0 5mg) を 5 0°Cで加えた 後、 1時間かき混ぜた。 反応溶液を濃縮した後、 残渣にジイソプロピルエーテ ルを加え、 不溶物をろ過により除いた。 ろ液を濃縮して得られた残留物をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチルーへキサン （1 ： 20か ら 1 : 2、 v/v) で溶出し、 淡黄色油状物を得た。 得られた油状物のテトラ ヒ ドロフラン一エタノール混合溶液 （1 ： 1、 vZv、 1 4m 1 ) に 1規定水 酸化ナトリウム水溶液 （ 1. 2m l ) を室温で加え、 1 6時間かき混ぜた後、 1規定塩酸 （1. 2m l ) を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽 和食塩水で洗浄、 乾燥 （Mg S04) 後、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル一へキサン （1 ： 2 0から 4 ： 1、 v/v) で溶出して濃縮後、 得られた残渣を酢酸ェチルーへキサンから結晶化 し、 3— [3— ( { 3 _ [ ( 2, 4—ジクロロフエノキシ） メチル] 一 5—ィ ソプロポキシベンジル } ォキシ） 一 1—メチル一 1 H—ピラゾール一 5—ィ ノレ] プロパン酸 （1 7 5mg、 収率 3 6%) を白色結晶として得た。 融点 1 0 5〜 ； L 0 6。C。 実施例 1 9 5
{ 3 - [ (2， 4ージクロロフエノキシ） メチル] 一 5—イソプロポキシフ ェニノレ） メタノ一ノレ （3 4 2mg) 、 3— （3—ヒ ドロキシー 1一フエニノレー 1 H—ピラゾール一 5—ィル） プロパン酸ェチル （2 6 0mg) 、 トリブチル ホスフィン （0. 6 2 3m l ) およびテトラヒ ドロフラン （1 0m l ) の混合 物に 1， 1， 一ァゾジカルボ二ルジピペリジン （5 0 5m g) を 5 0°Cで加え た後、 1時間かき混ぜた。 反応溶液を濃縮した後、 残渣にジイソプロピルエー テルを加え、 不溶物をろ過により除いた。 ろ液を濃縮して得られた残留物をシ リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチルーへキサン （1 : 2 0 から 1 ： 2、 vZv) で溶出し、 淡黄色油状物を得た。 得られた油状物のテト ラヒ ドロフラン一エタノール混合溶液 （1 ： 1、 vZv、 1 4m l ) に 1規定 水酸化ナトリゥム水溶液 （ 1. 2m l ) を室温で加え、 1 6時間かき混ぜた後、 1規定塩酸 （1. 2m l ) を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽 和食塩水で洗浄、 乾燥 （Mg S04) 後、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチルーへキサン （1 ： 2 0力 ら 4 ： 1、 v/v) で溶出して濃縮後、 得られた残渣を酢酸ェチルーへキサンから結晶化 し、 3— [ 3— ( { 3 - [ (2， 4—ジクロ ロフエノキシ） メチル] 一 5—ィ ソプロポキシベンジル } ォキシ） _ 1—フエ二ルー 1 H—ピラゾール一 5—ィ ノレ] プロパン酸 （2 3 8mg、 収率 4 3%) を白色結晶として得た。 融点 i 0 8〜 1 1 0°C。
実施例 1 9 6
3 - { 3 - [ (2， 4—ジクロロフエノキシ） メチル] — 5—イソプロポキ シフエ二ル} プロパン一 1—オール （3 6 9mg) 、 3 - (3—ヒ ドロキシー 1—フエ二ノレ一 1 H—ピラゾーノレ一 5—ィル） プロパン酸ェチル （2 6 0m g) 、 トリブチルホスフィン （0. 6 2 3m 1 ) およびテトラヒ ドロフラン
( 1 0m l ) の混合物に 1 , 1 ' —ァゾジカルボ二ルジピペリジン （5 0 5m g) を 5 0°Cで加えた後、 1時間かき混ぜた。 反応溶液を濃縮した後、 残渣に ジイソプロピルエーテルを加え、 不溶物をろ過により除いた。 ろ液を濃縮して 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 酢酸ェ ル一 へキサン （ 1 ： 1 0 0から 1 ： 2、 v/v) で溶出し、 淡黄色油状物を得た。 得られた油状物のテトラヒ ドロフラン一エタノール混合溶液 （1 ： 1、 vZv 1 4m l ) に 1規定水酸化ナトリウム水溶液 （ 1. 2m l ) を室温で加え、 1 6時間かき混ぜた後、 1規定塩酸 （1. 2m l ) を加え、 酢酸ェチルで抽出し た。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄、 乾燥 （Mg S04) 後、 濃縮した。 残 留物をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 酢酸ェチルーへキサン ( 1 ： 20から 4 ： 1、 v/v) で溶出して濃縮後、 得られた残渣を酢酸ェチ ルーへキサンから結晶化し、 3— [3 - (3— { 3 - [ (2， 4ージクロロフ エノキシ） メチル] — 5—イソプロポキシフエ二ル} プロボキシ） 一 1一フエ ニル一 1 H—ピラゾ一ルー 5—ィル] プロパン酸 （3 4 6 mg、 収率 5 9 %) を白色結晶として得た。 融点1 04〜 1 0 6で。
実施例 1 9 7
3 - { 3 - [ (2, 4—ジクロロフエノキシ） メチル] 一 5—イソプロポキ シフエ二ル} プロパン一 1一オール （ 3 6 9mg) 、 3— (3—ヒ ドロキシ一 1一メチル一 1 H—ピラゾールー 5—ィル） プロパン酸ェチル （ 1 9 8 mg) 、 トリブチルホスフィン （0. 6 2 3m l ) およびテトラヒ ドロフラン （ 1 0m 1 ) の混合物に 1 , 1 ' —ァゾジカルボ二ルジピペリジン （5 0 5mg) を 5 0°Cで加えた後、 1.時間かき混ぜた。 反応溶液を濃縮した後、 残渣にジイソプ 口ピルエーテルを加え、 不溶物をろ過により除いた。 ろ液を濃縮して得られた 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 酢酸ェチルーへキサン ( 1 ： 1 0 0から 1 ： 2、 v/v) で溶出し、 淡黄色油状物を得た。 得られた 油状物のテトラヒ ドロフラン一エタノール混合溶液 （1 ： 1、 W N、 1 4m 1 ) に 1規定水酸化ナトリウム水溶液 （1. 5m l ) を室温で加え、 1 6時間 かき混ぜた後、 1規定塩酸 （ 1. 5m l ) を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢 酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄、 乾燥 （Mg S O4) 後、 濃縮した。 残留物を シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチルーへキサン （ 1 : 2 0から 4 ： 1、 v/v) で溶出して濃縮後、 得られた残渣を酢酸ェチル一へキ サンから結晶化し、 3— [3— (3— { 3 - [ (2， 4ージクロロフエノキ シ） メチル] 一 5—イソプロポキシフエ二ル} プロボキシ） 一 1ーメチルー 1 H—ピラゾール一 5—ィル] プロパン酸 （ l l l mg、 収率 2 1 %) を白色結 晶として得た。 融点1 1 6〜 1 2 0で。
実施例 1 9 8
{ 3 - (ベンジルォキシ） 一 5— [ (2， 4—ジクロロフエノキシ） メチ ル] フエ二ル} メタノール （3. 00 g) 、 3 - (3—ヒ ドロキシ一 1—フエ ニル一 1 H—ピラゾール _ 5 _ィル） プロパン酸ェチル （ 2. O l g) 、 トリ ブチルホスフィン （4. 8 1 m l ) およびテトラヒ ドロフラン （1 00m l ) の混合物に 1， 1 ' —ァゾジカルボ二ルジピペリジン （3. 8 9 g) を室温で 加えた後、 5 0°Cで 1時間かき混ぜた。 反応溶液を濃縮した後、 残渣にジイソ プロピルエーテルを加え、 不溶物をろ過により除いた。 ろ液を濃縮して得られ た残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル一へキサ ン （1 ： 1 00から 1 ： 2、 v/v) で溶出し、 淡黄色油状物を得た。 得られ た油状物 (0. 5 5 g) のテトラヒ ドロフラン一エタノール混合溶液 （1 : 1. v/v、 2 0m l ) に 1規定水酸化ナトリウム水溶液 （1. 6 m l ) を室温で 加え、 1 6時間かき混ぜた後、 1規定塩酸 （1. 6m l ) を加え、 酢酸ェチル で抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄、 乾燥 （Mg S O4) 後、 濃縮 した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル一へ キサン （1 ： 2 0から 4 ： 1、 v/v) で溶出して濃縮した。 得られた残渣を 酢酸ェチルーへキサンから再結晶して、 3— [3— ( { 3— （ベンジルォキ シ） 一 5— [ ( 2, 4—ジクロロフエノキシ） メチル] ベンジル } ォキシ） 一 1—フエニル一 1 H—ピラゾール— 5—ィル] プロパン酸 （4 6 1 m g、 収率 8 8 %) を白色結晶として得た。 融点 1 2 6〜 1 3 0 °C。
実施例 1 9 9 [3— { [3—クロ口一 5— （トリフルォロメチル） ピリジン一 2—ィル] ォキシ } _ 5— (ェトキシメチル） フエニル] メタノール （3 6 1 mg) 、 3 -- ( 3—ヒ ドロキシ一 1 _フエ二ノレ一 1 H—ピラゾーノレ一 5 _ィル） プロパン 酸ェチル （2 6 0m g) 、 トリブチルホスフィン （0. 6 2 3m l ) およびテ トラヒ ドロフラン （ 1 0m 1 ) の混合物に 1 , 1 ' —ァゾジカルボニルジピぺ リジン （5 0 5 mg) を室温で加えた後、 5 0°Cで 1時間かき混ぜた。 反応溶 液を濃縮した後、 残渣にジイソプロピルエーテルを加え、 不溶物をろ過により 除いた。 ろ液を濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムク口マトグラフィ 一に付し、 酢酸ェチルーへキサン （1 : 1 00から 1 : 4、 v/ v) で溶出し、 淡黄色油状物を得た。 得られた油状物のテトラヒ ドロフラン一エタノール混合 溶液 （ 1 : 1、 V / V、 1 4m l ) に 1規定水酸化ナトリゥム水溶液 （ 1. 2 m l ) を室温で加え、 8時間かき混ぜた後、 1規定塩酸 （ 1. 2m l ) を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄、 乾燥 （Mg SO 4) 後、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢 酸ェチル一へキサン （1 ： 2 0から 4 : 1、 v/v) で溶出して濃縮した。 得 られた残渣をジイソプロピルエーテル一へキサンから再結晶して、 3 _ (3 _ { [3 - { [3—クロ口一 5— (トリフルォロメチル） ピリジン一 2—ィル] ォキシ } — 5— (ェトキシメチノレ） ベンジノレ] ォキシ } — 1一フエ二ノレ一 1 H —ピラゾール一 5—ィル） プロパン酸 （4 6 1 m g、 収率 8 8 %) を白色結晶 として得た。 融点 1 24〜 1 2 8°C。
実施例 20 0
{ 3 - [ (2 , 4—ジクロロフエノキシ） メチル] — 5—イソプロポキシフ ェニル } メタノ一ノレ （3 4 1 mg) 、 3 - (3—ヒ ドロキシ一 1—フエニル一 1 H—ピラゾールー 4 _ィル） プロパン酸ェチル （2 6 0mg) 、 トリブチル ホスフィン （0. 6 2 3m l ) およびテトラヒ ドロフラン （ 1 0m l ) の混合 物に 1 ' —ァゾジカルボ二ルジピペリジン （5 0 5mg) を 5 0°Cで加え た後、 1時間かき混ぜた。 反応溶液を濃縮した後、 残渣にジイソプロピルエー テルを加え、 不溶物をろ過により除いた。 ろ液を濃縮して得られた残留物をシ リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル一へキサン （1 : 1 0 0から 1 ： 4、 v/v) で溶出し、 淡黄色油状物を得た。 得られた油状物のテ トラヒ ドロフラン一エタノール混合溶液 （ l : l、 vZv、 1 2m l ) に 1規 定水酸化ナトリウム水溶液 （0. 8m l ) を室温で加え、 8時間かき混ぜた後、 1規定塩酸 （0. 8 m l ) を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽 和食塩水で洗浄、 乾燥 （Mg S04) 後、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル一へキサン （1 ： 2 0から 4 ： 1、 v/v) で溶出して濃縮し、 3— [3— ( { 3 - [ (2, 4—ジクロロフエノ キシ） メチル] — 5—^ rソプロポキシベンジル } ォキシ） 一 1—フエニル一 1 H—ピラゾール一 4—ィル] プロパン酸 （0. 2 1 g、 収率 3 8%) を無色油 状物として得た。 iH-NMR (300 MHz, CDC13) δ : 1.34 (6 Η， d, J = 6.0 Hz), 2.57 - 2.72 (2 H, m) , 2.72 - 2.85 (2 H, m)， 4.46 - 4.71 (1 H, m) , 5.12 (2 H, s), 5.31 (2 H, s), 6.87 (1 H, d, J = 8.9 Hz), 6.95 (2 H, d, J = 8.7 Hz), 7.04 - 7.22 (3 H, m) , 7.31 - 7.45 (3 H, m) , 7.50 - 7.59 (2 H, m), 7.60 (1 H, s)。
実施例 20 1
{ 3 - [ (2， 4ージクロロフエノキシ） メチル] — 5—イソプロポキシフ ェニノレ } メタノーノレ （ 3 4 1 m g ) 、 3— ( 3—ヒ ドロキシ一 1—メチノレー 1 H—ピラゾールー 4 _ィル） プロパン酸ェチル （ I 9 8m g) 、 トリブチルホ スフイン （0. 6 2 3m l ) およびテ トラヒ ドロフラン （ 1 0m l ) の混合物 に 1， 1 ' —ァゾジカルボ二ルジピペリジン （5 0 5 mg) を 5 0°Cで加えた 後、 1時間かき混ぜた。 反応溶液を濃縮した後、 残渣にジイソプロピルェ一テ ルを加え、 不溶物をろ過により除いた。 ろ液を濃縮して得られた残留物をシリ カゲノレカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチノレ一へキサン （1 ： 1 0 0 から 1 ： 4、 v/v) で溶出し、 淡黄色油状物を得た。 得られた油状物のテト ラヒ ドロフラン一エタノール混合溶液 （1 ： 1、 vZv、 1 4m l ) に 1規定 水酸化ナトリウム水溶液 （1. 2m l ) を室温で加え、 8時間かき混ぜた後、 1規定塩酸 （1. 2m l ) を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽 和食塩水で洗浄、 乾燥 （Mg S04) 後、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチルーへキサン （1 ： 2 0から 4 ： 1、 v/v) で溶出して濃縮し、 3— [3— ( { 3 - [ (2, 4—ジクロロフエノ キシ） メチル] — 5—イソプロポキシベンジル } ォキシ） 一 1—メチルー 1 H ーピラゾール一 4—ィル] プロパン酸 （0. 3 3 g、 収率 5 5 %) を無色油状 物として得た。 ^-NMR (300 MHz, CDC13) δ : 1.33 (6 Η, d, J = 6.2 Hz), 2.49 一 2.64 (2 H， m) , 2.64 - 2.76 (2 H, m) , 3.69 (3 H, s)， 4.44 一 4.66 (1 H, m), 5.11 (2 H, s), 5.17 (2 H, s), 6.78 - 6.97 (3 H, m)， 6.97 - 7.07 (2 H, m) , 7.13 (1 H， dd， J = 8.9, 2.6 Hz), 7.37 (1 H, d, J = 2.5 Hz)。
実施例 20 2
[3 - ( 3— { [3— (ヒ ドロキシメチル） _ 5—イソプロポキシベンジ ル] ォキシ } — 1—フエニル一 1 H—ピラゾール一 5 _ィル） プロパン酸ェチ ル （0. 3 7 g) 、 4一 （トリフルォロメチル） フエノール （ 1 3 7 m g) 、 トリブチルホスフイン （0. 5 2 6m l ) およびテ トラヒ ドロフラン （ 1 0m 1 ) の混合物に 1 , 1 ' —ァゾジカルボ二ルジピペリジン （4 2 6m g) を室 温で加えた後、 5 0°Cで 1時間かき混ぜた。 反応溶液を濃縮した後、 残渣にジ イソプロピルエーテルを加え、 不溶物をろ過により除いた。 ろ液を濃縮して得 られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 酢酸ェチル一へ キサン （1 : 1 00から 1 : 4、 v/v) で溶出し、 淡黄色油状物を得た。 得 られた油状物のテトラヒ ドロフラン一エタノール混合溶液 （1 ： 1、 vZv、 1 4m l ) に 1規定水酸化ナトリウム水溶液 （1. 5m l ) を室温で加え、 8 時間かき混ぜた後、 1規定塩酸 （ 1. 5m l ) を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄、 乾燥 （Mg S O4) 後、 濃縮した。 残留物 をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチルーへキサン （1 ： 2 0から 4 ： 1、 v/v) で溶出して濃縮した。 得られた残渣をジェチルエー テル一へキサンから再結晶して、 3— { 3 - [ ( 3—イソプロポキシ一 5 _ { [4 - (トリフルォロメチル） フヱノキシ] メチル } ベンジル） ォキシ] 一 1一フエ二ルー 1 H—ピラゾールー 5—ィル } プロパン酸 （3 00mg、 収率 6 4%) を白色結晶として得た。 融点 5 5〜5 8°C。
実施例 20 3
[3 - (3 - { [3— （ヒ ドロキシメチル） 一 5—イソプロポキシベンジ ノレ] ォキシ } — 1—フエニル _ 1 H—ピラゾールー 5 _ィル） プロパン酸ェチ ノレ （0. 4 4 g ) の N， N—ジメチルホルムァミ ド （ 1 0m l ) 溶液に、 t e r t—ブトキシカリウム （1 3 5 mg) を 0°Cで加え、 1時間かき混ぜた。 反 応混合物に 2, 3—ジクロ口— 5— （トリフルォロメチル） ピリジン （2 1 6 mg) を加え、 室温で 1 6時間かき混ぜた。 反応混合物に水を加え、 酢酸ェチ ルで抽出した。 酢酸ェチル層を水および飽和食塩水で洗浄、 乾燥 （Mg SO 4) 後、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢 酸ェチル一へキサン （1 ： 1 00から 1 ： 2、 v/v) で溶出して、 淡黄色油 状物を得た。 得られた油状物のテトラヒ ドロフラン一エタノール混合溶液 ( 1 ： 1、 v/ v、 1 2m l ) に 1規定水酸化ナトリゥム水溶液 （ 0. 7 m 1 ) を室温で加え、 8時間かき混ぜた後、 1規定塩酸 （0. 7m l ) を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄、 乾燥 （Mg SO 4) 後、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢 酸ェチル—へキサン （1 : 2 0から4 : 1、 \ で溶出して濃縮した。 得 られた残渣を酢酸ェチル一へキサンから再結晶して、 3— (3 - { [3— ( { [3—クロ口一 5— (トリフルォロメチル） ピリジン一 2—ィル] ォキ シ} メチル） 一 5—イソプロポキシベンジル] ォキシ } — 1—フエニル一 1 H —ピラゾール一 5—ィル） プロパン酸 （1 8 7m g、 収率 3 2 %) を白色結晶 として得た。 融点 1 40〜 1 4 2 °C。
実施例 204 { 3 - [ (2， 4—ジクロロフエノキシ） メチル] 一 5—エトキシフエ二 ル} メタノール （0. 3 0 g ) 、 3 - (3—ヒ ドロキシ一 1—フエニル一 1 H j ーピラゾール一 5—ィル） プロパン酸ェチル （2 3 9 mg) 、 トリブチルホス フィン （0. 5 7 1 m l ) およびテトラヒ ドロフラン （1 0m l ) の混合物に 1， 1 ' 一ァゾジカルボ二ルジピペリジン （4 6 3m g) を室温で加えた後、 5 0°Cで 1時間かき混ぜた。 反応溶液を濃縮した後、 残渣にジイソプロピルェ 一テルを加え、 不溶物をろ過により除いた。 ろ液を濃縮して得られた残留物を シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル一へキサン （ 1 : 1 00から 1 ： 4、 v/v) で溶出し、 淡黄色油状物を得た。 得られた油状物の テトラヒ ドロフラン一エタノール混合溶液 （1 ： 1、 vZv、 1 0m l ) に 1 規定水酸化ナトリウム水溶液 （0. 6 m l ) を室温で加え、 8時間かき混ぜた 後、 1規定塩酸 （0. 6m l ) を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層 を飽和食塩水で洗浄、 乾燥 （Mg S04) 後、 濃縮した。 残留物をシリカゲル カラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル一へキサン （1 ： 2 0力 ら 4 ： 1 , v/v) で溶出して濃縮した。 得られた残渣を酢酸ェチルーへキサンから 再結晶して、 3— [3 - ( { 3 - [ ( 2, 4—ジクロロフエノキシ） メチル] _ 5—エ トキシペンジノレ} ォキシ） 一 1一フエ二ノレ _ 1 H—ピラゾーノレ一 5 _ ィル] プロパン酸 （2 6 3m g、 収率 4 7%) を白色結晶として得た。 融点 1 5 1. 5〜 1 5 2 °C。
実施例 20 5
{ 3 - [ (2, 4—ジクロロフエノキシ） メチル] — 5—イソプロポキシフ ェニル } メタノール （0. 2 8 g) 、 3— ( 1—ェチル一 3—ヒ ドロキシ _ 1 H—ピラゾールー 5—ィル） プロパン酸ェチル （ 1 7 3m g) 、 トリブチルホ スフイン （0. 5 1 1 m l ) およびテトラヒ ドロフラン （ 1 0m l ) の混合物 に 1， 1 ' —ァゾジカルボ二ルジピペリジン （4 1 4mg) を 5 0°Cで加えた 後、 1時間かき混ぜた。 反応溶液を濃縮した後、 残渣にジイソプロピルエーテ ルを加え、 不溶物をろ過により除いた。 ろ液を濃縮して得られた残留物をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル一へキサン （1 ： 1 0 0 から 1 ： 4、 v/v) で溶出し、 淡黄色油状物を得た。 得られた油状物 pテト ラヒ ドロフラン一エタノール混合溶液 （1 ： 1、 vZv、 1 0m l ) に 1規定 水酸化ナトリウム水溶液 （1. Om l ) を室温で加え、 8時間かき混ぜた後、 1規定塩酸 （1. Om l ) を加え、 酢酸丈チルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽 和食塩水で洗浄、 乾燥 （Mg S04) 後、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチルーへキサン （1 ： 2 0から 4 ： 1、 v/v) で溶出して濃縮し、 3— [3— ( { 3 - [ (2， 4—ジクロロフエノ キシ） メチル] 一 5—イソプロポキシベンジル } ォキシ） 一 1—ェチルー 1 H —ピラゾール— 5—ィル] プロパン酸 （0. 2 0 g、 収率 4 8 %) を淡黄色油 状物として得た。 -NMR (300 MHz, CDC13) δ : 1.32 (6 Η, d, J = 6.0 Hz): 1.37 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 2.63 ― 2.75 (2 H, m) , 2.87 (2 H, t, J = 7.4 Hz), 3.97 (2 H， q, J = 7.3 Hz), 4.44 - 4.66 (1 H， m) , 5.09 (2 H， s)， 5.11 (2 H, s)， 5.48 (1 H, s)， 6.86 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 6.92 (2 H， s)， 7.03 (1 H, s), 7.13 (1 H, dd, J = 8.8, 2.5 Hz), 7.37 (1 H, d, J = 2.6 Hz)。
実施例 20 6
3 - { 3 - [ (2， 4—ジクロロフエノキシ） メチル] — 5—イソプロポキ シフエ二ル} プロパン一 1—オール （0. 3 7 g) 、 3— ( 1—ェチノレ一 3— ヒ ドロキシ一 1 H—ピラゾーノレ _ 5—ィノレ） プロパン酸ェチノレ (2 1 2mg) . トリブチルホスフィン （0. 6 2 3m l ) およびテトラヒ ドロフラン （1 0m 1 ) の混合物に 1， 1 ' —ァゾジカルボ二ルジピペリジン （5ひ 5mg) を 5 0°Cで加えた後、 1時間かき混ぜた。 反応溶液を濃縮した後、 残渣にジイソプ 口ピルエーテルを加え、 不溶物をろ過により除いた。 ろ液を濃縮して得られた 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチルーへキサン ( 1 : 1 0 0から 1 : 4、 v/v) で溶出し、 淡黄色油状物を得た。 得られた 油状物のテトラヒ ドロフラン一エタノール混合溶液 （ 1 ： 1、 v/v、 1 0m 1 ) に 1規定水酸化ナトリウム水溶液 （1. 1 m l ) を室温で加え、 8時間か き混ぜた後、 1規定塩酸 （1. 1 m l ) を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸 ェチル層を飽和食塩水で洗浄、 乾燥 （Mg S04) 後、 濃縮した。 残留物をシ リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチルーへキサン （1 : 2 0 から 4 ： 1、 vZv) で溶出して濃縮し、 3— [3— (3— { 3 - [ (2， 4 —ジクロロフエノキシ） メチル] — 5—イソプロポキシフエ二ル} プロポキ シ） 一 1—ェチル一 1 H—ピラゾール一 5—ィル] プロパン酸 （0. 2 4 g、 収率 4 5%) を淡黄色油状物として得た。 ^-NMR (300 MHz, CDC13) δ : 1.31 (6 Η, d, J = 6.0 Hz), 1.33 ― 1.39 (3 H, m)， 1.94 - 2.14 (2 H, m) , 2.61 - 2.80 (4 H， m) , 2.87 (2 H, t, J = 7.4 Hz), 3.95 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 4.07 (2 H， t， J = 6.3 Hz), 4.41 - 4.64 (1 H, m)， 5.06 (2 H, s)， 5.44 (1 H, s), 6.70 (1 H, d, J = 1.5 Hz), 6.82 (2 H, s) , 6.86 (1 H, d, J = 8.9 Hz), 7.13 (1 H, dd, J = 8.8， 2.5 Hz), 7.37 (1 H, d, J = 2.5 Hz)。
実施例 20 7
3 - [ 1— (2, 4—ジクロロベンジル） 一 3— (メ トキシメ トキシ） 一 1 H—ピラゾ一ノレ一 5—ィル] プロパン一 1—ォーノレ （ 0. 5 7 g) 、 （2—ヒ ドロキシピリジン一 3—ィル） 酢酸メチル （0. 3 1 g) 、 トリプチルホスフ イン （0. 6 7 g) およびテトラヒ ドロフラン （2 0m l ) の混合物に 1， 1 ' —ァゾジカルボ二ルジピペリジン （0. 8 3 g) を室温で加えた後、 4. 5時間かき混ぜた。 反応溶液を濃縮した後、 残渣にジイソプロピルエーテルを 加え、 不溶物をろ過により除いた。 ろ液を濃縮して得られた残留物をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル一へキサン （1 ： 4から 2 ： 3、 v/v) で溶出して、 淡黄色油状物を得た。 得られた油状物 （0. 4 6 g) のテトラヒ ドロフラン一メタノール混合溶液 （1 ： 1、 vZv、 2 0m 1 ) に 1規定水酸化ナトリウム水溶液 （ 1. 9m l ) を室温で加え、 1 5. 5 時間かき混ぜた後、 1規定塩酸 （1. 9m l ) を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄、 乾燥 （N a 2 S 04) 後、 濃縮した。 残留 物を酢酸ェチル—へキサンから結晶化し、 （2— { 3 _ [ 1— (2, 4—ジク ロロベンジル） 一 3— （メ トキシメ トキシ） 一 1 H—ピラゾール一 5—ィル] プロポキシ } ピリジン— 3—ィル）酢酸 （3 8 8mg、 収率 8 7%) を無色結 晶として得た。 融点 1 0 1 1 0 2°C '
実施例 20 8
(2—ベンジル一 4— { 3 - [ 1— (2 4—ジクロロベンジル） 一 3—ィ ソプロポキシ一 1 H—ピラゾール一 5—ィル] プロポキシ } — 1 , 3—チアゾ ール一 5—ィル） メタノール （9 6 Omg) 、 ァセトンシァノヒ ドリン （3 2 0 /X 1 ) およびテトラヒ ドロフラン （ 1 0 Om 1 ) の混合物に、 トリブチルホ スフイン （8 7 2 // 1 ) と 1 , 1 ァゾジカルボ二ルジピペリジン （8 8 3 mg) を加え、 室温で 1時間かき混ぜた。 反応混合物を濃縮後、 残渣にジィ ソプロピルエーテルを加え、 不溶物をろ過により除いた。 ろ液を濃縮して得ら れた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 酢酸ェチル キ サン （3 1 7 v/v) 溶出部から褐色油状物を得た。 得られた油状物のェ タノール （5 0m l ) 溶液に 8規定水酸化ナトリゥム水溶液 （ 1 0. 4m l ) を加え、 溶媒が還流するまで加熱した。 その温度で 1時間かき混ぜた後、 反応 混合物に 1規定塩酸を加えて中和し、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食 塩水で洗浄、 乾燥 （Mg S04) 後、 濃縮した。 得られた残留物を逆相高速液 体クロマトグラフィーに付し、 ァセトニトリル一水 （1 9力、らァセトニトリ ルのみ、 vZv) で溶出し、 次いでシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付 し、 酢酸ェチル一へキサン （3 7から 7 3 v/v) で溶出した。 得られ た無色油状物を酢酸ェチル キサンから結晶化し、 無色結晶として { (2— ベンジル一 4— { 3 - [ 1— (2, 4—ジクロロべンジ 一 3—イソプロボ キシ一 1 H—ピラゾール一 5—ィル] プロポキシ } 一 1 3—チアゾールー 5 Γル） 酢酸 （3 0. 4 m g、 収率 3 %) を得た。 融点 1 0 6 I 0 8 °C 製剤例 1 (カプセルの製造）
1 ) 実施例 1の化合物 30 mg .
2) 微粉末セルロース 1 0 mg
3) 乳糖 1 9 mg
4) ステアリン酸マグネシウム ； 1 mg
s† 60 mg
1) 、 2) 、 3) .および 4) を混合して、 ゼラチンカプセルに充填する。 製剤例 2 (錠剤の製造）
1 ) 実施例 1の化合物 30 g 2) 乳糖 50 g
3) トウモロコシデンプン 1 5 g
4) カルボキシメチノレセノレロースカルシウム 44 g
5) ステアリン酸マグネシウム _ 1 R
1 000錠 計 140 g 1) 、 2) 、 3) の全量および 3 Ogの 4) を水で練合し、 真空乾燥後、 整 粒を行う。
この整粒末に 1 4gの 4) および lgの 5) を混合し、 打錠機により打錠す る。 このようにして、 1錠あたり実施例 1の化合物 3 Omgを含有する錠剤 1 000錠を得る。
産業上の利用可能性
本発明化合物は、 優れた血糖低下作用および血中脂質低下作用を有し、 糖尿 病、 高脂血症、 耐糖能不全などの予防■治療剤として有用である。 本出願は、 本で出願された特願 2004- 34263 5を基礎としており その内容は本明細書にすべて包含されるものである。

Claims

請求の範囲
1. 一般式 （ I )
Figure imgf000428_0001
[式中、
A rは、 置換されていてもよい芳香環を；
X a、 X c、 Y a、 Y c、 21ぉょぴ∑2は、 同一または異なって、 それぞれ 結合手、 酸素原子、 硫黄原子、 _CO—、 _C S—、 -CR3 (OR4) ―、 — NR5—、 一S O—、 一S O2—、 一 CONR6—または一 NR6CO_ (R 3は、 水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を、 R4は、 水素原子 または水酸基の保護基を、 R5は、 水素原子、 置換されていてもよい炭化水素 基またはァミノ基の保護基を、 R6は、 水素原子または置換されていてもよい 炭化水素基を示す） を；
ヒぉょび丫！^は、 同一または異なって、 それぞれ結合手または炭素数 1ない し 20の 2価の炭化水素基を ；
R1は、 置換されていてもよい炭化水素基を；
環 Aは、 さらに置換されていてもよい芳香環 （但し、 該環はべンズイミダゾー ルではない） を ；
nは、 1ないし 8の整数を ；
環 Bは、 さらに置換されていてもよい芳香環 （但し、 該環はォキサゾールでは なレ、） を；
Wは、 炭素数 1ないし 2 0の 2価の飽和炭化水素基を ；
R2は、 —OR8 (R8は、 水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を 示す） または一 NR9R1 Q (R 9および R 10は、 同一または異なって、 それぞ れ水素原子、 置換されていてもよい炭化水素基、 置換されていてもよい複素環 基、 またはァシル基を示すか、 あるいは R 9および R 10は、 互いに結合して、 隣接する窒素原子と共に、 置換されていてもよい環を形成する） を示す： 但し、 X a、 X bおよび X cが全て結合手であることはなく ；
Z 1および Z 2が全て結合手であるかまたは酸素原子であることはなく ； 環 Aがベンゼン環である場合、 X cと Y cは、 ベンゼン環上の隣り合う炭素原 子に結合することはなく、 かつ、 Z 2は硫黄原子ではない]
で表される化合物またはその塩。
2. A rで示される芳香環が、 ベンゼン環、 ピリジン環、 ォキサゾール環また はキノリン環である、 請求項 1記載の化合物。
3. X aが結合手または酸素原子であり、 X bが結合手または炭素数 1ないし 6の 2価の炭化水素基であり、 かつ X cが結合手、 酸素原子、 —CO—または -NR6 CO- (R 6が水素原子または炭素数 1ないし 4のアルキル基であ る） である、 請求項 1記載の化合物。
4. X aが結合手であり、 X bが結合手または炭素数 1ないし 6の 2価の炭化 水素基であり、 かつ X cが酸素原子である、 請求項 3記載の化合物。
5. X aが結合手であり、 X bが炭素数 1ないし 6の 2価の炭化水素基であり、 かつ X cが結合手である、 請求項 3記載の化合物。
6. R1が置換されていてもよい炭素数 1ないし 1 0のアルキル基である、 請 求項 1記載の化合物。
7. Y aが結合手、 酸素原子、 硫黄原子、 — NR5— (R5が炭素数 1ないし 4のアルキル基である） 、 一 S02—、 一 CONR6—または— NR6CO— (R6が水素原子または炭素数 1ないし 4のアルキル基である） であり、 Y b が結合手または炭素数 1ないし 6の 2価の炭化水素基であり、 かつ Y c ^結合 手または酸素原子である、 請求項 1記載の化合物。
8. Y aおよび Ybが結合手である、 請求項 7記載の化合物。
9. 環 Aで示される芳香環が、 ベンゼン環、 ピリジン環、. ピリ ミジン環、 ビラ ゾール環またはチアゾール環である、 請求項 1記載の化合物。
1 0. 環 Aで示される芳香環がベンゼン環である、 請求項 9記載の化合物。
1 1. Z 1が結合手であり、 nが 1ないし 4の整数であり、 かつ Z 2が酸素原 子である、 請求項 1記載の化合物。
1 2. 環 Bで示される芳香環が、 ベンゼン環、 ナフタレン環、 ピリジン環、 ピ ラゾール環またはチアゾール環である、 請求項 1記載の化合物。
1 3. 環 Bで示される芳香環がピラゾール環である、 請求項 8記載の化合物。
1 4. R2が、 一OR8であり、 かつ、 R8が水素原子または炭素数 1ないし 4 のアルキル基である、 請求項 1記載の化合物。
1 5. 3 - { 3 - [3— (2— { [3—クロ口一 5— （トリフルォロメチル） ピリジン一 2—ィル] ォキシ } — 4一イソプロポキシフエニル） プロボキシ] — 1—ェチノレ一 1 H—ピラゾーノレ一 5—ィル } プロパン酸、 3— ( 3— { 3 - [2— { [3—クロ口一 5— (トリフルォロメチル） ピリジ ン一 2—ィル] ォキシ } — 4— ( 2—メ トキシェトキシ） フエニル] プロポキ シ} — 1ーェチルー 1 H—ピラゾール一 5 _ィル） プロパン酸、
{ 2 - [3— (2— { [3—クロ口一 5— (トリフルォロメチル） ピリジン一 2—ィル] ォキシ } - 4 f ソプロポキシフエニル） プロポキシ] — 3—メ ト キシフユ二ル} 酢酸、
( 1—ベンジルー 3 - { 3 - [ 1— (2, 4—ジク口口ベンジル） 一 3—ィソ プロポキシ _ 1 H—ピラゾール一 5—ィル] プロポキシ } 一 1 H—ピラゾール —4—ィル） 酢酸、
(2— { 3 - [ 1— (2， 4ージクロ口ベンジル） 一 3—イソプロポキシ一 1 H—ピラゾールー 5—^ fル] プロポキシ } — 3—メ トキシフエニル） 酢酸、
(4— { 3 - [ 1— (2， 4ージクロ口ベンジル） 一 3—イソプロポキシー 1 H—ピラゾール一 5—ィル] プロポキシ } 一 2 _メチル一 1 , 3—チアゾール — 5—ィル） 酢酸、
[ 2 - (3— { 1 - [2—クロ口一4— (トリフルォロメチル） ベンジル] - 3一^ f ソプロピル一 1 H—ピラゾール一 5—ィル } プロポキシ） ピリジン一 3 一ィル] 酢酸、
(3 - { 3 - [2 - (2, 4—ジクロロフエノキシ） 一 6—イソプロポキシピ リジン一 3—ィル] プロポキシ } — 1—メチルー 1 H—ピラゾール一 4—ィ ノレ） 酢酸、 または
( 1— { 3 - [ 1 - (2, 4—ジクロ口ベンジル） _ 3 _ィソプロポキシ一 1 H—ピラゾールー 5 Tル] プロポキシ } — 2—ナフチル） 酢酸
である、 請求項 1記載の化合物。
1 6. 請求項 1記載の化合物のプロ ドラッグ。
1 7. 請求項 1記載の化合物またはそのプロ ドラッグを含有してなる医薬
1 8. 糖尿病の予防 ·治療剤である、 請求項 1 7記載の医薬。
1 9. 高脂血症の予防 ·治療剤である、 請求項 1 7記載の医薬。
20. 耐糖能不全の予防 ·治療剤である、 請求項 1 7記載の医薬。
2 1. 請求項 1記載の化合物またはそのプロ ドラッグを含有してなるレチノィ ド関連受容体機能調節剤。
2 2. ペルォキシソーム増殖剤応答性受容体リガンドである、 請求項 2 1記載 のレチノィ ド関連受容体機能調節剤。
2 3. レチノイ ド X受容体リガンドである、 請求項 2 1記載のレチノイ ド関連 受容体機能調節剤。
24. 請求項 1記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる、 インス リン抵抗性改善剤。
2 5. 請求項 1記載の化合物またはそのプロ ドラッグを哺乳動物に投与するこ とを包含する、 該哺乳動物における糖尿病の予防または治療方法。
26. 請求項 1記載の化合物また そのプロ ドラッグを哺乳動物に投与するこ とを包含する、 該哺乳動物における高脂血症の予防または治療方法。
2 7. 請求項 1記載の化合物またはそのプロ ドラッグを哺乳動物に投与するこ とを包含する、 該哺乳動物における耐糖能不全の予防または治療方法。
28. 糖尿病の予防 ·治療剤を製造するための、 請求項 1記載の化合物事たは そのプロドラッグの使用。
29. 高脂血症の予防 ·治療剤を製造するための、 請求項 1記載の化合物また はそのプロドラッグの使用。
30. 耐糖能不全の予防 ·治療剤を製造するための、 請求項 1記載の化合物ま たはそのプロドラッグの使用。
3 1. 一般式 （ I I ) :
Figure imgf000433_0001
[式中、 Eは脱離基を示し、 他の記号は請求項 1と同意義を示す]
で表される化合物またはその塩と、 一般式 （I I I
Figure imgf000433_0002
[式中、 Z2 aは、 酸素原子、 硫黄原子または— NR5— （R5は請求項 1と同 意義を示す） を示し、 他の記号は請求項 1と同意義を示十]
で表される化合物またはその塩を反応させることを特徴とする、 一般式 （ I一
Figure imgf000433_0003
[式中の各記号は請求項 1と同意義を示す]
で表される化合物の製造方法。
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