JP2004506721A - オキサゾリル−アリールプロピオン酸誘導体およびそのｐｐａｒアゴニストとしての使用 - Google Patents

オキサゾリル−アリールプロピオン酸誘導体およびそのｐｐａｒアゴニストとしての使用 Download PDF

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Abstract

以下の構造式（Ｉ）で示される化合物、および製薬的に許容されるその塩、溶媒和物および水和物はペルオキシソーム増殖因子活性化レセプターの調節、特に糖尿病の処置に有用である：
【化１】
Figure 2004506721

式中、
ｎは２、３または４であり、ＷはＣＨ２、ＣＨ（ＯＨ）、Ｃ（Ｏ）またはＯであり；Ｒ１は、置換されていないか、あるいは置換されているアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール−アルキル、ヘテロアリール−アルキル、シクロアルキル−アルキルまたはｔ−ブチルであり；Ｒ２はＨ、アルキル、ハロアルキルまたはフェニルであり；Ｙは、置換されていないか、あるいは置換されているチオフェン−２，５−ジイルまたはフェニレンであり；Ｒ３はアルキルまたはハロアルキルであり；Ｒ４は置換されているか、あるいは置換されていないフェニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、キノリル、ピリジルまたはベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル基であり；ならびに、Ｒ５はＨ、アルキル、またはアミノアルキルである。

Description

【０００１】
発明の背景
ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター（ＰＰＡＲｓ）は、核ホルモンレセプタースーパーファミリーのメンバーであり、これは遺伝子発現を調節するリガンド活性化転写因子である。種々のサブタイプのＰＰＡＲｓが発見されている。これらには、ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲβまたはＮＵＣ１、ＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲδが含まれる。
【０００２】
ＰＰＡＲαレセプターサブタイプは中および長鎖脂肪酸によって活性化されることが報告されている。これらは、脂肪酸のβ酸化を刺激するのに関与し、血漿トリグリセリドの実質的減少および低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）コレステロールの中度の減少を生じると報告されているフィブラート（ｆｉｂｒａｔｅｓ）の活性を有する。ＰＰＡＲγレセプターサブタイプは、脂肪細胞分化プログラムの活性化に関与するが、肝臓でのペルオキシソーム増殖の刺激には関与しないと報告されている。
【０００３】
糖尿病は、グルコースを筋および肝細胞での保存のためにグルカゴンに変換する能力が減少しているために血中グルコースレベルを調節する哺乳類の能力が障害されている疾患である。Ｉ型糖尿病では、このグルコース保存能の減少は、インシュリン生産の減少によって生じるものである。「ＩＩ型糖尿病」または「非インシュリン依存性真性糖尿病」（ＮＩＤＤＭ）は、主要なインシュリン感受性組織、筋肉、肝臓および脂肪組織でのグルコースおよび脂質代謝に対するインシュリン刺激または調節作用に対する大きな耐性が原因である型の糖尿病である。このインシュリン応答に対する耐性は、筋肉での、グルコース摂取、酸化および保存の不十分なインシュリン活性化および脂肪組織での脂肪溶解、肝臓でのグルコース生産および分泌の不適当なインシュリン退行を生じさせる。これらの細胞がインシュリンに対して脱感作された場合、身体は、異常に高レベルのインシュリンを生産することによって補償することを試み、インシュリン過剰症（ｈｙｐｅｒｉｎｓｕｌｅｍｉａ）が生じる。インシュリン過剰症は高血圧および体重増と関連する。インシュリンは、インシュリン感受性細胞による血液からのグルコース、アミノ酸およびトリグリセリドの細胞性摂取の促進に関与するため、インシュリン不感受性はトリグリセリドおよびＬＤＬレベルの増大を生じさせ得るものであり、これは心血管疾患の危険因子である。高血圧、体重増加、トリグリセリド量増加、およびＬＤＬ増加と組み合わされたインシュリン過剰症を含む一連の症状は、Ｘ症候群として既知である。
【０００４】
糖尿病に関する現在の処置は、概して、食事および運動での処置をまず含む。しかし、コンプライアンスは乏しいことがあり得、疾患進行時には、血糖降下剤、典型的にはスルホニル尿素での処置がしばしば必要である。スルホニル尿素は肝臓のβ細胞を刺激し、より多量のインシュリンを分泌させる。しかし、β細胞の応答は、結局は失敗し、インシュリン注射による処置が必要になる。さらに、スルホニル尿素処置およびインシュリン注射の両者は、低血糖昏睡という生命を脅かす副作用を有する。したがって、これらの処置を使用する患者は注意深く用量を制御しなければならない。
【０００５】
チアゾリジンジオン群は、インシュリン感受性細胞の感受性を増大させることが示されている、あるクラスの化合物である。血中のインシュリン量ではなく、インシュリン感受性を増大させることは、低血糖昏睡の可能性を減少させる。チアゾリジンジオン群はＰＰＡＲγレセプターと結合することによってインシュリン感受性を増大させることが示されている。しかし、チアゾリジンジオン群での処置に関連する副作用には、体重増、および、トログリタゾンに関して、肝毒性が含まれる。
【０００６】
ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγレセプターは、糖尿病、心血管疾患、肥満症、および胃腸管疾患、例えば炎症性腸疾患に関与する。これらのレセプターを調節し、これらの疾患または症状を予防、処置および／または緩和し、かつ現行の処置の副作用を改善する新規医薬物質に関する必要が存在する。
【０００７】
発明の要旨
本発明は、構造式Ｉによって示される化合物および製薬的に許容されるその塩、溶媒和物および水和物に関する：
【化７】
Figure 2004506721
構造式Ｉ
【０００８】
構造式Ｉ中、ｎは２、３または４であり、ＷはＣＨ２、ＣＨ（ＯＨ）、Ｃ（Ｏ） またはＯである。Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル、シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはｔ−ブチルから選択される置換されていないか、あるいは置換されている基である。Ｒ２はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルまたはフェニルである。Ｙはチオフェン−２，５−ジイルまたはフェニレンからなる置換されていないか、あるいは置換されている基である。Ｒ３はＣ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４ハロアルキルである。Ｒ４は置換されているか、あるいは置換されていないフェニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、キノリル、ピリジルまたはベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル基である。Ｒ５はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはアミノアルキルである。
【０００９】
一態様では、本発明はまた、少なくとも１つの化合物、または製薬的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグ、および製薬的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。
【００１０】
別の態様では、本発明は、ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプターを、構造式Ｉによって表される少なくとも１つの化合物、および製薬的に許容されるその塩、溶媒和物および水和物と接触させることによって調節する方法に関する。
【００１１】
さらなる態様では、本発明は、構造式Ｉによって表される化合物の作成方法に関する。
【００１２】
本発明の化合物および製薬的に許容されるその塩、溶媒和物および水和物は、哺乳類において１またはそれ以上の以下の物質を減少させるため、Ｘ症候群、ＩＩ型糖尿病、高血糖症、高脂血症、肥満症、ｃｏａｇａｕｌｏｐａｔｈｙ、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、および、Ｘ症候群および心血管疾患に関連する他の障害の処置において有効であると考えられる：
グルコース、インシュリン、トリグリセリド、脂肪酸および／またはコレステロール。さらに、この化合物は、これらの症状の処置に現在用いられている化合物より少ない副作用しか示さない。
【００１３】
発明の詳しい説明
本発明を記載するのに用いられる用語は、本明細書中で以下の意味を有する。
【００１４】
本明細書中で用いられる「アルキル基」には、直鎖または分岐鎖のＣ１−Ｃ４炭化水素が含まれ、これは完全に飽和である。
【００１５】
本明細書中で用いられる「シクロアルキル基」には、Ｃ３−Ｃ８炭化水素であって、部分的または完全に飽和であるものが含まれる。
【００１６】
本明細書中で用いられる「アリール基」には、炭素環式芳香族環系（例えばフェニル）、縮合多環式芳香族環系（例えばナフチルおよびアントラセニル）および、炭素環式非芳香族環系と縮合した芳香族環系（例えば１，２，３，４−テトラヒドロナフチル）が含まれる。
【００１７】
本明細書中で用いられる「ヘテロアリール基」とは、少なくとも１のヘテロ原子、例えば窒素、硫黄または酸素を含む芳香族環系である。ヘテロアリール基には、チエニル（「チオフェニル」と称されることもある）、ピリジル、ピロリル、ベンゾフラニル、イソオキサゾリル、およびピリミジニルが含まれる。
【００１８】
本明細書中で用いられるアリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル基とは、１〜４炭素原子を有するアルキル基によって化合物と連結されているアリール置換基である。
【００１９】
本明細書中で用いられるヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル基とは、１〜４炭素原子を有するアルキル基によって化合物と連結されているヘテロアリール置換基である。
【００２０】
本明細書中で用いられるシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル基とは、１〜４炭素原子を有するアルキル基によって化合物に連結されているシクロアルキル置換基である。
【００２１】
アミノアルキル基とは、式：−ＮＲ１２Ｒ１２（式中、各Ｒ１２は独立してＣ１−Ｃ６アルキルであるか、あるいは両Ｒ１２はそれらが結合している窒素といっしょになって５または６員へテロシクロアルキルを形成する）で示される少なくとも１のアミンで置換されている１〜６炭素原子を有するアルキル基である。
【００２２】
ヘテロシクロアルキルとは、１またはそれ以上の酸素、窒素または硫黄を含有する芳香族でない環（例えば、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、およびチオモルホリン）である。好ましいヘテロシクロアルキル基はモルホリンである。
【００２３】
アリール、ヘテロアリールおよびシクロアルキル基に関する置換基には、ハロ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、ＣＨＯ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルカン酸および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３（ここに各Ｒ１３は独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルである）が含まれる。チオフェン−２，５−ジイルおよびフェニレンに関する置換基には、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ４ハロアルコキシが含まれる。
【００２４】
好ましくは、本発明の化合物は、その対応する医薬組成物に伴い、構造式ＩＩ：
【化８】
Figure 2004506721
によって示される構造を有する。
【００２５】
構造式ＩＩ中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ５は構造式Ｉに関して定義されるとおりであり、Ｒ６は独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシである。さらにＲ７はそれぞれ、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、ニトロ、メタンスルホニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、チエニルまたはフェニルである。Ｒ８はそれぞれ、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、ニトロ、メタンスルホニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、チエニル、フェニルであるか、あるいはそれらが結合しているフェニルといっしょになって、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、キノリルまたはベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルを形成する。さらにＲ９はＣ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４ハロアルキルである。
【００２６】
構造式ＩＩを有する化合物の例には、例えば、実施例１−８９および９２−１４０に記載の化合物が含まれる。
【００２７】
より好ましくは、本発明の化合物は、その対応する医薬組成物を伴い、以下の構造式ＩＩＩで示される構造を有する。
【化９】
Figure 2004506721
構造式ＩＩＩ
【００２８】
構造式ＩＩＩ中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は構造式ＩおよびＩＩに関して定義されるとおりであり、Ｒ１０は、２−チエニル、３−チエニル、フェニル、シクロヘキシルまたは１−メチル−シクロヘキシルから選択される置換されていないか、または置換されている基である。
【００２９】
さらにより好ましくは、本発明の化合物は、その対応する医薬組成物を伴って、構造式ＩＶまたはＶによって示される構造を有する。
【化１０】
Figure 2004506721
構造式ＩＶ
【化１１】
Figure 2004506721
構造式Ｖ
【００３０】
構造式ＩＶおよびＶ中、Ｒ７およびＲ８は構造式ＩＩに関して定義されるとおりであり、Ｒ１１はＨ、ハロまたはＣ１−Ｃ４アルキルである。
【００３１】
別の態様では、本発明の化合物は、その対応する医薬組成物を伴って、構造式ＶＩによって示される構造を有する。
【化１２】
Figure 2004506721
構造式ＶＩ
【００３２】
構造式ＶＩ中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は構造式Ｉに関して定義されるとおりであり、ＶはＣ、Ｃ（ＯＨ） またはＣ（Ｏ）である。
【００３３】
構造式Ｉの化合物は、１またはそれ以上のキラル中心を含有し、種々の光学活性型で存在し得る。構造式Ｉの化合物が１キラル中心を含有する場合、この化合物は２エナンチオマー型で存在し、本発明には、両エナンチオマーおよびエナンチオマーの混合物、例えばラセミ混合物が含まれる。エナンチオマーは当業者に既知の方法、例えば結晶化によって分離可能なジアステレオ異性体塩の形成；例えば結晶化、気体−液体または液体クロマトグラフィーによって分離可能なジアステレオ異性体誘導体または複合体の形成；エナンチオ選択的試薬、例えば酵素によるエステル化を用いる１エナンチオマーの選択反応；または、キラル環境下、例えばキラル支持体、例えば結合キラルリガンドを伴うシリカ上またはキラル溶媒の存在下での気体−液体または液体クロマトグラフィーによって分割できる。上記分離手法のいずれかによって所望のエナンチオマーが別の化学物質に変換される場合、所望のエナンチオマー型を遊離するさらなる工程が必要であることが理解されよう。別法では、光学活性の試薬、基質、触媒または溶媒を用いる不斉合成によってか、あるいは一方のエナンチオマーを不斉変換によって他方のエナンチオマーに変換することによって特定のエナンチオマーを合成することができる。
【００３４】
より好ましい態様では、本発明化合物はＳ−エナンチオマーである。最も好ましい態様では、化合物は （Ｓ）−３−｛４−［２−（２−フェニル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−メチル−２−フェノキシ−プロピオン酸、（Ｓ）−２−メチル−３−｛４−［２−（５−メチル−２−チオフェン−２−イル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−フェノキシプロピオン酸、および （Ｓ）−３−｛４−［２−（２−シクロヘキシル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）エトキシ］−フェニル｝−２−ｐ−トリルオキシ−プロピオン酸である。
【００３５】
構造式Ｉによって示される化合物が１以上のキラル置換基を有する場合、これはジアステレオ異性体型で存在し得る。ジアステレオ異性体対は当業者に既知の方法、例えばクロマトグラフィーまたは結晶化によって分離することができ、各対内の個々のエナンチオマーは上記のように分離することができる。本発明には、構造式Ｉの化合物の各ジアステレオ異性体およびその混合物が含まれる。
【００３６】
構造式Ｉの特定の化合物は、分離することができる種々の安定なコンフォメーション型で存在し得る。不斉単結合について、例えば立体障害または環の歪みのために制限された回転のせいで生じるねじれ不斉は、異なる配座異性体の分離を可能にし得る。本発明には、構造式Ｉの化合物の各コンフォメーション異性体およびその混合物が含まれる。
【００３７】
構造式Ｉの特定の化合物は双性イオン型で存在し得るものであり、本発明には、構造式Ｉの化合物の各双性イオン型およびその混合物が含まれる。
【００３８】
構造式Ｉの特定化合物およびその塩は１以上の結晶型で存在し得る。構造式Ｉで示される化合物の多形は本発明の部分を形成し、種々の条件下で構造式Ｉの化合物を結晶化することによって調製することができる。例えば、再結晶に関して種々の溶媒または溶媒混合物を用い；種々の温度で結晶化し；結晶時に、非常に高速から非常に低速冷却までの範囲の種々の様式で冷却する。多形はまた、構造式Ｉの化合物を加熱または融解した後、徐冷または急速冷却することによっても得ることができる。多形の存在は、固形プローブｎｍｒ分光法、ｉｒ分光法、示差走査熱量測定、粉末Ｘ線回折またはそのような他の技術によって測定することができる。
【００３９】
構造式Ｉの特定化合物およびその塩は１以上の結晶型で存在し得るものであり、本発明には各結晶型およびその混合物が含まれる。
【００４０】
構造式Ｉの特定の化合物およびその塩はまた、溶媒和物型、例えば水和物型で存在し得るものであり、本発明には、各溶媒和物およびその混合物が含まれる。
【００４１】
「製薬的に許容される塩」とは、構造式Ｉの化合物の塩であって、哺乳類に実質的に無毒である塩を意味する。典型的な製薬的に許容される塩には、本発明化合物を無機酸または有機酸、または有機塩基または無機塩基と反応させることによって調製される塩が含まれる。このような塩はそれぞれ塩基付加塩として知られている。本発明の任意の塩の部分を形成する特定の対イオンは、塩が全体として製薬的に許容され、この対イオンが全体としての塩に対する望ましくない性質に寄与しない限り、重要な性質のものではないことが認識されるべきである。
【００４２】
酸性部分のせいで、構造式Ｉの化合物は製薬的に許容される塩基と塩を形成する。塩基付加塩のいくつかの例には、金属塩、例えばアルミニウム；アルカリ金属塩、例えばリチウム、ナトリウムまたはカリウム；ならびにアルカリ土類金属塩、例えばカルシウム、マグネシウム、アンモニウム、または置換されたアンモニウム塩が含まれる。置換されたアンモニウム塩の例には、例えば、低級アルキルアミン、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ヒドロキシアルキルアミン、例えば２−ヒドロキシエチルアミン、ビス−（２−ヒドロキシエチル）−アミンまたはトリ−（２−ヒドロキシエチル）−アミン、シクロアルキルアミン、例えばビシクロヘキシルアミンまたはジベンジルピペリジン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、デヒドロアビエチルアミン（ｄｅｈｙｄｒｏａｂｉｅｔｙｌａｍｉｎｅ）、Ｎ，Ｎ’−ビスデヒドロ−アビエチルアミン、グルカミン（ｇｌｕｃａｍｉｎｅ）、Ｎ−メチルグルカミン；ピリジン型の塩基、例えばピリジン、コリジン（ｃｏｌｌｉｄｉｎｅ）、キニン（ｑｕｉｎｉｎｅ）またはキノリン；および塩基性アミノ酸、例えばリシンおよびアルギニンの塩が含まれる。
【００４３】
無機塩基の例には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化カルシウム、炭酸カルシウムなどが含まれるがこれらに限定されない。
【００４４】
塩基性基で置換されている構造式Ｉの化合物は、製薬的に許容される酸との塩として存在し得る。本発明にはそのような塩が含まれる。このような塩の例には、塩酸塩、臭化水素塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩［例えば、（＋）−酒石酸塩、（−）−酒石酸塩またはその混合物（ラセミ混合物を含む）］、コハク酸塩、安息香酸塩およびアミノ酸、例えばグルタミン酸との塩が含まれる。
【００４５】
これらの塩は当業者に既知の方法によって調製することができる。
【００４６】
構造式Ｉの特定の化合物およびその塩は、溶媒和物型、例えば水和物として存在することができ、本発明には各溶媒和物およびその混合物が含まれる。
【００４７】
化学的または代謝的に分解される基を有し、加溶媒分解または生理学的条件下にて、インビボで医薬的に活性な本発明化合物になるプロドラッグは本発明の化合物である。プロドラッグには、当業者に周知の酸誘導体、例えば、親酸性化合物を適当なアルコールと反応させることによって調製されるエステル、または親酸化合物を適当なアミンと反応させることによって調製されるアミドが含まれる。本発明化合物上の酸性基から誘導される単純脂肪族または芳香族エステルは好ましいプロドラッグである。二重エステル型プロドラッグ、例えば（アシルオキシ）アルキルエステルまたは（（アルコキシカルボニル）オキシ）アルキルエステルを調製するのが好ましいこともある。プロドラッグとして特に好ましいエステルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、モルホリノエチル、およびＮ，Ｎ−ジエチルグリコールアミドである。
【００４８】
メチルエステルプロドラッグは、溶媒、例えばメタノール中の酸型の式Ｉの化合物を酸または塩基エステル化触媒（例えばＮａＯＨ、Ｈ２ＳＯ４）と反応させることによって調製することができる。エチルエステルプロドラッグは、メタノールの代わりにエタノールを用いて同様に調製される。モルホリニルエチルエステルプロドラッグは、（溶媒、例えばジメチルホルムアミド中の）構造式Ｉの化合物のナトリウム塩と４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ， Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ ＵＳＡ， Ｉｔｅｍ Ｎｏ． Ｃ４，２２０−３ から入手可能）を反応させることによって調製することができる。
【００４９】
用語「活性成分」とは、構造式Ｉに一般的に記載されている化合物ならびにこのような化合物の塩、溶媒和物、およびプロドラッグを意味する。
【００５０】
用語「製薬的（医薬的）に許容される」とは、担体、希釈剤、賦形剤および塩が組成物の他の成分とコンパチブルでなければならず、その服用者に有害であってはならないことを意味する。本発明の医薬組成物は、周知で容易に入手可能な成分を用いて当分野に既知の手法により製造される。
【００５１】
「予防」とは、服用者が、本明細書中に記載のいずれかの病理学的症状を被るか、あるいは発症する可能性を減少させることを意味する。
【００５２】
「処置」とは、疾患または症状を仲介すること、およびそのさらなる進行を予防または緩和すること、またはこの疾患または症状に付随する徴候を改善することを意味する。
【００５３】
「医薬有効量」とは、組織、全身、または哺乳類の生物学的または医学的応答を誘発する、化合物またはその塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグの量を意味する。このような量は、疾患または症状の発症を受けやすいと考えられる患者に予防的に投与できる。患者に予防的に投与された場合、このような量は仲介される症状の重篤度を予防または減少させるにも有効であり得る。このような量は、疾患または症状を仲介するＰＰＡＲレセプター、例えばＰＰＡＲαまたはＰＰＡＲγレセプターを調節するのに十分な量を含むことが意図される。ＰＰＡＲαまたはＰＰＡＲγレセプターによって媒介される症状には、糖尿病、心血管疾患、Ｘ症候群、肥満および胃腸管疾患が含まれる。
【００５４】
「哺乳類」とは、分類学上哺乳類綱のメンバーである個々の動物を意味する。哺乳類綱には、ヒト、サル、チンパンジー、ゴリラ、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、イヌ、ネコ、マウス、およびラットが含まれる。
【００５５】
ヒトへの投与が最も好ましい。本発明の化合物および組成物が投与されるヒトは、制御血液グルコースレベルは、医学的介入なしには適切に制御されていないが、ヒト血液中に内因性インシュリンが存在する疾患または症状を有する。非インシュリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）は、インシュリンが、通常以上の量、血液中に存在するが、組織でのインシュリン作用に対する感受性が耐性（抵抗性）であるか、あるいは欠乏していることを特徴とする慢性疾患または症状である。本発明の化合物および組成物はまた、インシュリン感受性に関する急性または一過性の障害、例えば外科手術、外傷、心筋梗塞、などの後に生じることがある障害を処置するのに有用である。本発明の化合物および組成物はまた、血清トリグリセリドレベルを減少させるのに有用である。遺伝的素因によってか、あるいは高脂肪食によって生じるトリグリセリド量の増大は、心疾患、脳卒中、および循環器系障害および疾患の発症の危険要因である。当業者である医師であれば、本発明化合物および組成物の投与によって恩恵を受けるであろうヒトの同定方法を知っているであろう。
【００５６】
本発明は、ヒトまたは非ヒト哺乳類における高血糖症の処置および／または予防方法であって、その必要がある高血糖症のヒトまたは非ヒト哺乳類に、有効な、無毒の量の一般式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体型および／または製薬的に許容されるその塩および／または製薬的に許容されるその溶媒和物を投与することを含む方法をさらに提供する。
【００５７】
これらは、ヒトまたは非ヒト動物におけるＸ症候群、糖尿病および関連する内分泌および心血管障害および疾患の予防または処置において治療物質として有用である。
【００５８】
本発明はまた、ＰＰＡＲαまたはＰＰＡＲγが仲介する症状を処置するための医薬品の製造のための、単独または組み合わせの、上記式Ｉの化合物の使用に関する。
【００５９】
治療有効量の構造式Ｉの化合物は、Ｘ症候群の処置、糖尿病、肥満の処置、トリグリセリドレベルの減少、高密度リポタンパク質の血漿レベルの増大、およびアテローム性動脈硬化症の発症の危険性の処置、予防または減少、および哺乳類、特にヒトにおける第一の、またはその後のアテローム性動脈硬化性疾患イベントを有する危険性の予防または減少に有用な医薬品の製造に用いることができる。概して、治療有効量の本発明の化合物は、（１）典型的に、患者の血清グルコースレベル、またはより具体的には、ＨｂＡｌｃを約０．７％またはそれ以上減少させ；（２）典型的に、患者の血清トリグリセリドレベルを約２０％またはそれ以上減少させ、ならびに（３）患者の血清ＨＤＬレベルを増大させる。好ましくは、ＨＤＬ量は約３０％またはそれ以上増大する。
【００６０】
さらに、有効量の構造式Ｉの化合物および以下からなる群から選択される治療有効量の１またはそれ以上の活性物質は、上記処置に有用な医薬品の製造に関してともに用いることができる：抗高脂血症物質、血漿ＨＤＬ−増大物質、抗高コレステロール血症物質、フィブラート、ビタミン、アスピリン、インシュリン分泌促進物質、インシュリンなど。
【００６１】
有益には、構造式Ｉの化合物を含有する組成物またはその塩は単位投与剤型で提供することができ、好ましくは約１〜約５００ｍｇを含有する各単位投与剤型が投与されるが、当然、実際に投与すべき構造式Ｉの化合物または化合物群の量は、すべての関連状況に照らして、医師により決定されることが容易に理解されよう。
【００６２】
本明細書中で用いられるＸ症候群には、前糖尿病インシュリン耐性症候群および結果としてのその合併症、インシュリン耐性、非インシュリン依存性糖尿病、異脂肪血症、高血糖症肥満症、凝固障害、高血圧症および他の糖尿病に付随する合併症が含まれる。本明細書中に記載される方法および処置には上記のものが含まれ、以下のいずれか、または任意の組み合わせの処置および／または予防を含む：前糖尿病インシュリン耐性症候群、結果としてのその合併症、インシュリン耐性、ＩＩ型または非インシュリン依存性糖尿病、異脂肪血症、高血糖症、肥満症および糖尿病に付随する合併症、例えば心血管疾患、特にアテローム性動脈硬化症。
【００６３】
組成物は、本明細書中に詳しく説明される同一の全般的様式で製剤化され、投与される。本発明の化合物は、単独または、所望の標的治療に応じて、１またはそれ以上の追加の活性物質と組み合わせて有効に用いることができる。混合治療には、構造式Ｉの化合物および１またはそれ以上の追加の活性物質を含有する単一の医薬投与組成物を投与すること、ならびに構造式Ｉの化合物および各活性物質をそのそれぞれ別個の医薬投与製剤にて投与することが含まれる。例えば構造式Ｉの化合物およびインシュリン分泌促進物質、例えばビグアナイド、チアゾリジンジオン、スルホニル尿素、インシュリン、またはα−グルコシダーゼインヒビターをいっしょに、単一経口投与組成物、例えば錠剤またはカプセル剤にて患者に投与でき、あるいは各物質を別々の経口投与製剤として投与できる。別々の投与製剤を用いる場合、構造式Ｉの化合物および１またはそれ以上の追加の活性物質を本質的に同じ時に、すなわち同時的に、または別の少し時間をずらして、すなわち連続的に投与でき；組み合わせの治療はすべてのこれらの投与計画を含むと理解される。
【００６４】
アテローム性動脈硬化症の組み合わせの処置または予防の例は、構造式Ｉの化合物またはその塩を１またはそれ以上の以下の活性物質と組み合わせて投与するものであり得る：抗高脂血症物質；血漿ＨＤＬ−増大物質；抗高コレステロール血症物質；フィブレート；ビタミン；アスピリン、など。上記のように、構造式Ｉの化合物は、１以上の追加の活性物質と組み合わせて投与できる。
【００６５】
組み合わせ治療の別の例は、糖尿病および関連する障害の処置に見られ、ここでは、構造式Ｉの化合物、その塩は、例えばスルホニル尿素、ビグアナイド、チアゾリジンジオン、α−グルコシダーゼインヒビター、他のインシュリン分泌促進物質、インシュリンならびにアテローム性動脈硬化症の処置に関して上に記載される活性物質とともに有効に使用できる。
【００６６】
本発明の化合物、および製薬的に許容される塩、溶媒和物およびその水和物は、価値ある医薬的性質を有し、治療有効量の本発明化合物、またはその製薬的に許容される塩、エステルまたはプロドラッグを、１またはそれ以上の製薬的に許容される賦形剤とともに含有する医薬組成物において使用可能である。賦形剤は、担体、希釈剤、充填剤、香料、甘味料、滑沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、湿潤剤、結合剤、崩壊剤、カプセル化材料および他の慣用のアジュバント（これらに限定されない）のような不活性な物質である。適当な製剤は選択される投与経路に応じる。医薬組成物は典型的に約１〜約９９重量パーセントの活性成分、すなわち本発明の化合物を含有する。
【００６７】
好ましくは、医薬製剤は単位投与剤型である。「単位投与剤型」とは、ヒト患者または他の哺乳類における投与に適する、単位投与量を含有する物理的に別個の単位である。例えば、単位投与剤型は、１カプセル剤または錠剤、または多数のカプセル剤または錠剤であり得る。「単位投与量」とは、１またはそれ以上の製薬的に許容される賦形剤と混合され、所望の治療効果を生じるように計算された本発明の活性化合物のあらかじめ決められた量である。単位投与量中の活性成分の量は、関与する具体的処置にしたがって、約０．１から約１０００ｍｇまたはそれ以上まで変化または調節することができる。
【００６８】
本発明の化合物を用いる投与計画は、医学または獣医学分野の当業者により、服用者の種、年齢、体重、性、および医学的症状、処置される症状の重篤度、投与経路、服用者の代謝および排泄機能のレベル、用いられる投与量、用いられる具体的化合物およびその塩など（これらに限定されない）を含む種々の要因を考慮して選択される。
【００６９】
好ましくは、本発明の化合物を１日１回の投与量で投与するか、あるいはトータルの１日の投与量を分割投与量で、１日２回、３回またはそれ以上投与することができる。デリバリーが経皮剤型を介するものである場合、当然投与は継続的である。
【００７０】
本発明の医薬組成物の適当な投与経路には、例えば、経口、点眼、経直腸、経粘膜、局所、または腸投与；非経口デリバリー（ボーラスまたは注入）、例えば筋肉内、皮下、骨髄内注射、ならびにくも膜下、直接心室内、静脈内、腹腔内、鼻腔内、または眼内注射が含まれる。本発明の化合物はまた、標的化されたドラッグデリバリー系、例えば、内皮細胞特異的抗体でコーティングされたリポソームにおいて投与できる。
【００７１】
経口投与に関して、活性化合物を当分野に周知の製薬的に許容される担体と組み合わせることによって、化合物を容易に製剤化できる。このような担体は、処置される患者が経口摂取するために、本発明化合物を錠剤、丸剤、粉末剤、サシエ剤、顆粒剤、糖衣錠、カプセル剤、液剤、エリキシル剤、チンキ剤、ゲル剤、エマルジョン剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁剤などとして製剤化することを可能にする。経口使用用の医薬組成物は、活性化合物を固形賦形剤と混合し、任意的に得られた混合物を粉砕し、所望であれば適当な補助剤を加えた後、顆粒の混合物をプロセッシングして錠剤または糖衣錠コアを得ることにより、作成することができる。
【００７２】
錠剤またはカプセル剤の剤型での経口投与に関して、活性成分を、経口の、無毒の、製薬的に許容される担体、例えばラクトース、デンプン、スクロース、グルコース、メチルセルロース、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸ナトリウム、マンニトール、ソルビトールなど（これらに限定されない）と；任意的に崩壊剤、例えば架橋ポリビニルピロリドン、メイズ、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンガム、アルギン酸またはその塩例えばアルギン酸ナトリウムなど（これらに限定されない）；および任意的に結合剤、例えばゼラチン、アカシア、天然糖、ベータ−ラクトース、トウモロコシ甘味料、天然および合成ガム、アカシア、トラガカント、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなど（これらに限定されない）；ならびに任意的に、滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、オレイン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、タルクなど（これらに限定されない）とともに混合することができる。単位投与剤型がカプセル剤である場合、上記型の物質に加えて、液状担体、例えば脂肪油を含有させることができる。
【００７３】
固形製剤には、粉末剤、錠剤およびカプセル剤が含まれる。固形担体は、香料、滑沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、結合剤、錠剤、崩壊剤およびカプセル化材料として作用することができる１またはそれ以上の物質であってよい。
【００７４】
粉末剤では、担体は細かく分割された固形物であり、これは細かく分割された活性成分と混合される。錠剤では、活性成分は、必要な結合性質を有する担体と適当な割合で混合され、所望の形およびサイズに成形される。
【００７５】
種々の他の物質を、コーティングとして、あるいは投与単位の物理的型を修飾するために存在させることができる。例えば、錠剤はセラック、糖または両者でコーティングすることができる。シロップ剤またはエリキシル剤には、活性成分に加えて、甘味料としてのスクロース、保存剤としてのメチルおよびプロピルパラベン、着色料および香料、例えばチェリーまたはオレンジフレイバーを含有させることができる。
【００７６】
滅菌液状製剤には、懸濁剤、エマルジョン剤、シロップ剤、およびエリキシル剤が含まれる。活性成分は、製薬的に許容される担体、例えば滅菌水、滅菌有機溶媒、または滅菌水および滅菌有機溶媒両者の混合物中に溶解または懸濁できる。
【００７７】
活性成分はまた、適当な有機溶媒、例えば水性プロピレングリコール中に溶解できる。他の組成物は、細かく分割された活性成分を水性デンプンまたはカルボキシメチルセルロースナトリウム溶液中または適当な油状物中に拡散させることによって作成できる。
【００７８】
糖衣錠コアには適当なコーティングが施される。この目的のため、濃縮された糖溶液を用いることができ、これには、場合により、アラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポルゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、および適当な有機溶媒または溶媒混合物を含有させることができる。錠剤または糖衣錠コーティングには、同定のために、あるいは活性化合物用量の異なる組み合わせを特徴付けするために、染料または顔料を加えることができる。
【００７９】
経口で使用可能な医薬調製物には、ゼラチンからなるプッシュフィットカプセル剤（ｐｕｓｈ−ｆｉｔ ｃａｐｓｕｌｅｓ）、ならびに、ゼラチンおよび可塑剤、例えばグリセロールまたはソルビトールからなるソフト密封カプセル剤が含まれる。プッシュフィットカプセル剤は、活性成分を、充填剤、例えばラクトース、結合剤、例えばデンプン、および／または滑沢剤、例えばタルクまたはステアリン酸マグネシウムおよび、場合により、安定化剤と組み合わせて含有可能である。ソフトカプセル剤では、活性成分を、適当な液状物、例えば脂肪油、液状パラフィン、または液状ポリエチレングリコールに溶解または懸濁することができる。さらに安定化剤を加えてもよい。
【００８０】
経口投与用のすべての製剤は、そのような投与に適した用量であるべきである。具体的には、経口投与に適当な組成物は単位投与剤型、例えば錠剤およびカプセル剤である。
【００８１】
非経口投与に関して、本発明の化合物、またはその塩を滅菌した水性溶媒または有機溶媒と混合し、注射溶液または懸濁剤を作成できる。注射用の製剤は、単位投与剤型、例えばアンプル中または複数用量容器中にて、添加保存剤とともに存在し得る。組成物は、油状または水性ビヒクル中、懸濁剤、溶液剤またはエマルジョン剤のような剤型をとり得、製剤化物質、例えば懸濁化剤、安定化剤および／または分散化剤を含むことができる。注射用途に適する製薬的剤型には、滅菌水溶液または分散物および、滅菌注射溶液または分散物を即時に調製するための滅菌粉末剤が含まれる。すべての場合において、剤型は滅菌されていなけらばならず、それぞれ注射能を有する程度に流動性を有しなければならない。これは製造および保存条件下で安定でなければならず、任意の汚染に対して保存されなければならない。担体は、例えば水、好ましくは生理学的にコンパチブルなバッファー、例えばハンクス溶液、リンガー溶液または生理食塩水バッファー、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液状ポリエチレングリコール）、プロピレングリコールおよび液状ポリエチレングリコール）、その適当な混合物、および植物油を含有する溶媒または分散媒体であってよい。通常の保存および使用条件下、これらの調製物は、微生物の生育を予防するために保存剤を含有する。
【００８２】
このように調製された注射溶液は、次いで静脈内、腹腔内、皮下、または筋肉内注射でき、ヒトにおいて筋肉内投与が好ましい。
【００８３】
経粘膜投与に関して、浸透すべき障壁に適当な浸透剤が製剤中に使用される。このような浸透剤は当分野において一般に既知である。活性化合物はまた、例えば液滴またはスプレーとして鼻腔内投与できる。
【００８４】
頬側投与に関して、組成物は、慣用の様式で製剤化された錠剤またはトローチ剤の剤型であり得る。
【００８５】
吸入による投与に関して、本発明において使用する化合物は、適当なプロペラント、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適当な気体を使用する、圧縮パックまたは噴霧器からの乾燥粉末吸入剤、またはエアロゾルスプレー放出の形態で都合良くデリバリーされる。圧縮エアロゾルの場合、測定量をデリバリーするバルブを提供することによって単位投与量を測定することができる。吸入器または吹き入れ器において使用するためのゼラチンカプセルおよびカートリッジは、化合物および適当な粉末基剤、例えばラクトースまたはデンプンの粉末混合物を含有して製剤化することができる。
【００８６】
本発明の医薬組成物は、それ自身既知の様式で、例えば慣用の混合、溶解、顆粒化、糖衣作成、微粒子化、乳化、カプセル化、封入化または凍結乾燥化プロセスの手段により製造できる。
【００８７】
本発明組成物の作成では、活性成分を、通常、担体と混合し、または担体によって希釈し、または、カプセル、サシエ、ペーパーまたは他の容器の形態であり得る担体中に包含させる。担体が希釈剤として作用する場合、これは、ビヒクルとして作用する固形、凍結乾燥された固形またはペースト、半固形、または液状材料であり得、また錠剤、丸剤、粉末剤、トローチ剤、エリキシル剤、懸濁剤、エマルジョン、溶液剤、シロップ剤、エアロゾル剤（固形物としてか、あるいは液状媒体中）、または、例えば１０重量％までの活性化合物を含有する軟膏剤の剤型であってよい。本発明化合物は投与前に製剤化するのが好ましい。
【００８８】
以下の医薬製剤例１〜８は、単に例示的であり、いかなる意味においても本発明の範囲の限定を意図しない。「活性成分」とは、構造式Ｉに記載の化合物またはその塩を意味する。
【００８９】
製剤例１
以下の成分を用いて、ゼラチン硬カプセル剤を製造する。
Figure 2004506721
【００９０】
製剤例２
以下の成分を用いて錠剤を製造する。
Figure 2004506721
成分を混合し、各６６５ｍｇ重量の錠剤を成形する。
【００９１】
製剤例３
以下の成分を含有するエアロゾル溶液を調製する。
Figure 2004506721
活性成分をエタノールと混合し、混合物をプロペラント２２の一部に加え、３０℃に冷却し、充填装置に移す。必要量をステンレス鋼容器に移し、残りのプロペラントで希釈する。次いでバルブユニットをこの容器に取り付ける。
【００９２】
製剤例４
各６０ｍｇの活性成分を含む錠剤を以下のように作成する。
Figure 2004506721
活性成分、デンプンおよびセルロースをＮｏ．４５メッシュ米国ふるいに通し、十分に混合する。ポリビニルピロリドンを含有する水溶液を得られた粉末と混合し、次いで混合物をＮｏ．１４メッシュ米国ふるいに通す。このように作成された顆粒を５０℃で乾燥し、Ｎｏ．１８メッシュ米国ふるいに通す。カルボキシメチルデンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクをあらかじめＮｏ．６０メッシュ米国ふるいに通しておき、これを次いで顆粒に加え、混合した後、打錠機で成形し、各１５０ｍｇ重量の錠剤を得る。
【００９３】
製剤例５
各８０ｍｇの活性成分を含有するカプセル剤を以下のように作成する。
Figure 2004506721
活性成分、セルロース、デンプン、およびステアリン酸マグネシウムを混合し、Ｎｏ．４５メッシュ米国ふるいに通し、２００ｍｇ量をゼラチン硬カプセルに充填する。
【００９４】
製剤例６
各２２５ｍｇの活性成分を含有する坐剤を以下のように作製する。
Figure 2004506721
活性成分をＮｏ．６０メッシュ米国ふるいに通し、必要最小限の加熱を用いてあらかじめ融解しておいた飽和脂肪酸グリセリドに懸濁する。次いで混合物を呼称２ｇ容量の坐剤型に注ぎ、冷却する。
【００９５】
製剤例７
各５０ｍｇの活性成分を含有する懸濁剤を以下のように作成する。
Figure 2004506721
活性成分をＮｏ．４５メッシュ米国ふるいに通し、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびシロップと混合し、なめらかなペーストを形成する。安息香酸溶液、香料および着色料を適量の水で希釈し、攪拌しながら加える。次いで十分な水を加え、必要量を作成する。
【００９６】
製剤例８
静脈内製剤を以下のように作成する。
Figure 2004506721
一般には、上記材料の溶液を、１ｍＬ／分の速度で患者に静脈内投与する。
【００９７】
本発明化合物のさらに別の態様では、化合物を、例えば炭素−１４を用いて放射性標識するか、あるいはトリチウム化する。放射性標識化またはトリチウム化化合物は、新規ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγアゴニストを同定するインビトロアッセイ用の参照標準として有用である。
【００９８】
合成
本発明の化合物は、２−（Ｒ１−置換）−５−Ｒ２−置換−オキサゾール−４−イルエチルスルホニルエステルを３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−Ｒ４−オキシ−プロピオン酸または３−（５−ヒドロキシ−チオフェン−２，５−ジイル）−２−Ｒ４−オキシ−プロピオン酸と反応させることによって形成された。一般に、スルホニルエステル化学中間体は、反応式ＩＡおよびＩＢに示される２の異なる経路を介して合成され、一方、反応式ＩＩはプロピオン酸化学中間体の作成に用いられる典型的な合成方法である。これら化学中間体からの本発明化合物の製造は反応式ＩＩに示されている。
【００９９】
反応式ＩＡでは、第一工程は、酸、例えば濃塩酸水溶液または、好ましくは、塩酸ガスで飽和された酢酸の存在下における、構造式ＩＡ−１によって示されるジオンモノオキシムの、構造式ＩＡ−２によって示されるＲ１−置換アルデヒドとの縮合である。典型的には、約０℃〜約２０℃の一定温度で約１５分〜約１時間、酢酸中のジオンモノオキシムおよびＲ１−置換アルデヒドの溶液を通して塩化水素をバブルする。縮合産物は構造式ＩＡ−３で示されるオキサゾールｎ−オキシドである。
【０１００】
オキサゾールｎ−オキシドを、次いで不活性溶媒、例えばジクロロメタンまたはクロロホルム中、リンオキシハライド、例えば酸塩化リンまたは酸臭化リンで処理し、構造式ＩＡ−４によって示される２−（Ｒ１−置換）−４−ハロメチル−オキサゾールを形成させる。この反応は、典型的に、用いる溶媒の還流温度で行い、約１５分〜約１時間で完了する。
【０１０１】
次いで、２−（Ｒ１−置換）−４−クロロメチル−オキサゾールをシアニドおよびヨーダイド塩で処理し、構造式ＩＡ−５で示される２−（Ｒ１−置換）−４−シアノメチル−オキサゾールを形成する。この反応は典型的に、極性非プロトン溶媒、例えばジメチルホルムアミド中、約３０℃〜約１２０℃の温度で約１時間〜約６時間行う。好ましくは、シアニドおよびヨーダイド塩はシアン化カリウムおよびヨウ化カリウムである。
【０１０２】
２−（Ｒ１−置換）−４−シアノメチル−オキサゾールのシアノ基は、アルカリ金属の水酸化物で処理することによって、カルボン酸基に変換し、構造式ＩＡ−６によって示される２−（Ｒ１−置換）−４−カルボキシメチル−オキサゾールを形成する。一般にこの反応は、水溶液中、約８０℃〜約１００℃で行う。水性溶液中のアルカリ金属の水酸化物の濃度は典型的に約２５％〜約８５％（重量／容量）である。好ましくは、アルカリ金属の水酸化物は水酸化カリウムである。
【０１０３】
次いで、２−（Ｒ１−置換）−４−カルボキシメチル−オキサゾールをカルボン酸還元剤、例えばボランまたは水素化アルミニウムリチウムと反応させ、構造式ＩＡ−７によって示される２−（Ｒ１−置換）−４−（２−ヒドロキシエチル）−オキサゾール中間体を形成する。この反応は典型的に、エーテル溶媒、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、またはエチルエーテル中の無水条件下で行う。用いられる還元剤がボランである場合、これは典型的に、エーテル溶媒との複合体、例えばＢＨ３−ＴＨＦ複合体を形成する。エーテル溶媒中の濃度約０．５Ｍ〜約１．５Ｍのボラン複合体を有する溶液を、エーテル溶媒中の０．１Ｍ〜１．３Ｍの２−（Ｒ１−置換）−４−カルボキシメチル−オキサゾールの溶液に滴加する。反応温度は約２０℃〜約４０℃である。典型的には、この反応は約１時間〜約５時間で完了する。
【０１０４】
次いで構造式ＩＡ−７によって示される化学中間体を、塩基の存在下、スルホニルの無水物、例えばトシル無水物またはメシル無水物、またはスルホニルハライド、例えばトシルクロライドまたはメシルクロライドで処理することによって、構造式ＩＡ−８によって示される２−（Ｒ１−置換−オキサゾール−４−イル）エチルスルホニルエステルに変換する。この反応は、典型的に、非プロトン塩基、例えばピリジンまたはＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下、非プロトン溶媒、例えばメチレンクロライド中で行う。この反応は約０．５時間〜約５時間で完了する。
【０１０５】
【化１３】
Figure 2004506721
【０１０６】
反応式ＩＢ中、第一工程は、弱塩基の存在下における、構造式ＩＢ−１によって示されるβ−メチル Ｌ−アスパルテートの、Ｒ１−置換酸クロライドとの縮合であり、構造式ＩＢ−３によって示されるアミドが形成される。典型的には、この反応はアセトン／水溶媒中、カルボナート塩基、例えば炭酸カリウムまたはナトリウムの存在下で行う。Ｒ１−置換酸クロライドを、約０℃〜約１０℃にて、アセトン／水中のβ−メチル Ｌ−アスパルテートの溶液に加え、反応物を、約６０分〜２時間、室温にあたためる。
【０１０７】
この酸を、塩基、例えばピリジンおよび無水物、例えば酢酸、ｎ−プロピルまたはトリフルオロ酢酸の無水物で処理し、構造式ＩＢ−４によって示されるＲ２−置換ケトンを形成する。この反応は、典型的に、９０℃で行い、約９０分から約２時間で完了する。
【０１０８】
Ｒ２置換ケトンのシクロ−脱水は、プロトン酸、例えば硫酸を、無水酢酸の存在下で用いて完了し、構造式ＩＢ−５によって示される２−（Ｒ１−置換）−５−（Ｒ２−置換）−オキサゾールを形成する。別法では、ケトンを、極性、非プロトン溶媒、例えばジメチルホルムアミド中、リンオキシハライド、例えば酸塩化リンまたは酸臭化リンで処理できる。両方法において、反応物を約９０℃に加熱し、約１５分〜３０分で完了する。
【０１０９】
２−（Ｒ１−置換）−５−（Ｒ２−置換）−オキサゾールを、水性塩基、例えば水性水酸化ナトリウムと、アルコール溶媒中、約２５℃〜約４５℃で約３０分間処理し、対応する酸を形成させる。この酸をカルボン酸還元剤、例えばボランまたは水酸化アルミニウムリチウムで処理し、構造式ＩＡ−７によって示される２−（Ｒ１−置換）−４−（２−ヒドロキシエチル）−オキサゾール中間体を形成する。この反応は、典型的に、反応式ＩＡ中の構造式ＩＡ−７によって示される中間体の形成に関して記載されるように行う。
【０１１０】
【化１４】
Figure 2004506721
【０１１１】
構造式ＩＩ−７よって示される化合物は反応式ＩＩに記載の方法によって製造できる。この方法中、化合物ＩＩ−１によって示されるα−ブロモエステルを、化合物ＩＩ−２によって示されるフェノールと反応させ、化合物ＩＩ−３によって示されるα−フェノキシエステルを形成する。この反応は典型的に無水の極性溶媒、例えばＤＭＦ中、約６０℃から約１１０℃の温度で行う。反応時間は約１０時間から約２０時間である。
【０１１２】
次いでα−フェノキシエステルをアルキルアミドリチウム化合物、例えばＬＤＡ（１．１当量）で脱プロトン化し、エノールを形成した。この反応は典型的に無水の極性非プロトン溶媒中、約−２０℃から約−１００℃の温度で行う。約５分から約２０分後、化合物ＩＩ−４で示される４−ベンジルオキシベンズアルデヒドを加え、反応物を約５分から約３０分攪拌し、次いで塩化アンモニウムの水溶液でクエンチし、構造式ＩＩ−５によって示される３−（４−ベンジルオキシフェニル）−３−ヒドロキシ−２−置換−２−フェノキシ−プロピオン酸エステルを形成した。
【０１１３】
約−１０℃から約１０℃の温度の無水の非プロトン溶媒中の３−（４−ベンジルオキシフェニル）−３−ヒドロキシ−２−置換−２−フェノキシ−プロピオン酸エステルの溶液を、ボロントリフルオライドおよびトリエチルシランのエーテル複合体で処理した。この反応物を徐々に室温にあたためた後、約１時間から約２．５時間攪拌した。水性塩基を加えてこの混合物をクエンチし、構造式ＩＩ−６によって示される３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−置換−２−フェノキシ−プロパン酸エステルを形成した。
【０１１４】
次いで構造式ＩＩ−６によって示される化合物を処理して、ベンジル保護基を除去し、構造式ＩＩ−７によって示されるフェノール化合物を形成する。フェノール化合物からベンジル保護基を除去する方法は、Ｇｒｅｅｎ， ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ２ｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ （１９９１）， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ｐａｇｅｓ １５６−１５８（この全開示内容は引用により本明細書中に包含される）に見出すことができる。ベンジル保護基を除去する好ましい方法は、構造式ＩＩ−３によって示される化合物を、パラジウム−炭素（Ｐｄ−Ｃ）触媒の存在下、水素で処理することによる方法である。
【０１１５】
【化１５】
Figure 2004506721
【化１６】
Figure 2004506721
【０１１６】
反応式ＩＩＩ中、２−（オキサゾール−４−イル）エチルスルホニルエステルを、次いで、金属カルボナート、例えば炭酸セシウムの存在下で、構造式ＩＩ−７によって示されるフェノール化合物と反応させ、構造式ＩＩＩ−１によって示される２−（３−｛２−［２−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２−フェノキシ）−アルカン酸エステルを形成した。構造式ＩＩ−７中、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６は以前に定義されるとおりであり、Ｒ２０はＣ１−Ｃ４アルキルである。反応は典型的に極性非プロトン溶媒、例えばジメチルホルムアミド中、約４０℃から約７０℃で行い、約１０時間から約２４時間進行させた。反応物（すなわち構造式ＩＡ−８およびＩＩ−７によって示される化合物）は約等モル量で存在するか、あるいは構造式ＩＡ−８によって示されるスルホニルエステル化合物が約０．１Ｍから約０．５Ｍ過剰であった。炭酸セシウムは、スルホニルエステルに対し約１モル当量から約１．５モル当量で存在する。
【０１１７】
別法では、２−（オキサゾール−４−イル）エチルスルホニルエステルを、障害された塩基の存在下で構造式ＩＩ−７によって示されるフェノールと反応させ、構造式ＩＩＩ−１によって示される３−（４−｛２−［２−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−フェニル）−２−メチル−２−フェノキシ−プロピオン酸エステルを形成した。この反応は、典型的に、極性溶媒、例えばアルコール中約４０℃から約７０℃で行い、約２４時間から約４８時間進行させた。反応物（すなわち構造式ＩＡ−８およびＩＩ−７によって示される化合物）は約等モル量で存在する。アルカリ金属カルボナートは約２０モル当量存在し、好ましくは不活性固形支持体、例えばポリスチレンと結合されている。
【０１１８】
【化１７】
Figure 2004506721
【０１１９】
Ｒ２０がＣ１−Ｃ４アルキルである構造式ＩＩＩ−１によって示される２−（３−｛２−［２−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２−フェノキシ）−アルカン酸エステルの加水分解は、典型的に、アルコール溶媒中、過剰の水性アルカリ金属ヒドロキシドの存在下で行う。反応物を約５０℃から約６０℃の温度で加熱し、約１０時間から約２４時間進行させ、Ｒ２０がＨである構造式ＩＩＩ−１によって示される２−（３−｛２−［２−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２−フェノキシ）−アルカン酸を形成した。
【０１２０】
実施例
機器分析
赤外スペクトルは Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ７８１ 分光器で記録した。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ ４００ ＭＨｚ 分光器にて、室温で記録した。以下のデータが報告される：内部標準テトラメチルシランからのδスケール上の化学シフト（ｐｐｍ）、多重度（ｂ＝ブロード、ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｑｎ＝五重項およびｍ＝多重項）、積分、カップリング定数（Ｈｚ）および割当て。１３Ｃ ＮＭＲは、Ｖａｒｉａｎ ４００ ＭＨｚ 分光器にて、室温で記録した。テトラメチルシランからのδスケール上の化学シフト（ｐｐｍ）が報告され、ここでは溶媒共鳴が内部標準として用いられる（ＣＤＣｌ３（７７．０ｐｐｍ）およびＤＭＳＯ−ｄ６（３９．５ｐｐｍ））。燃焼分析は、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ ＆ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｍｉｃｒｏａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ によって行われた。高分解能質量分析は、ＶＧ ＺＡＢ ３Ｆ または ＶＧ ７０ ＳＥ 分光器にて得た。分析用薄相クロマトグラフィーは、ＥＭ Ｒｅａｇｅｎｔ ０．２５ ｍｍ シリカゲル ６０−Ｆ プレート上で行った。可視化はＵＶ光を用いて行った。
【０１２１】
標準的合成手法
本発明の多数の例示化合物の製造にて、特定の標準的合成手法を用いた。これらの標準的手法は：
標準的手法（Ａ）：　トルエン−４−スルホン酸 ２−（２−フェニル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エチルエステル（０．４７ｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）を１ドラム、スクリューキャップバイアルに加え、エタノール（０．５ｍＬ）で希釈した。この溶液に、３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−フェノキシプロピオン酸エチルエステル（エタノール中０．２６４Ｍ溶液０．５ｍＬ、０．１３２ｍｍｏｌ）およびポリスチレン結合 １，５，７−トリアザビシクロ ［４．４．０］ ｄｅｃ−５−エン（１００−１２５ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ／ｇ）を加え、バイアルを堅く密封した。この反応容器を、ブロックヒーターにて、５５℃で２４−４８時間、またはＴＬＣもしくはＭＳ分析で出発物質の消失が示されるまで加熱した。懸濁液をあたためながらろ過し、残留物をエタノール（１ｍＬ）で洗浄した。この溶液を水性ＮａＯＨ（５Ｎ溶液１００μＬ）で処理し、バイアルを堅く再密封した。この溶液を、ブロックヒーターにて、５５℃で３−１６時間、またはＭＳ分析で加水分解の完了が示されるまで加熱した。窒素流を用いるか、あるいは減圧下で溶媒を除去し、残留物を水１ｍＬに再溶解した。溶液を水性ＨＣｌ（５Ｎ溶液、１５０μＬ）で酸性化し、これによりしばしば生成物が沈殿した。懸濁液をジクロロメタン（３ｍＬ）で希釈し、得られた二相溶液を、Ｃｈｒｏｍ−Ｅｌｕｔ カラムを通してろ過し、水を除去した。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残留物を質量関連ＨＰＬＣによって精製し、分析的に純粋な物質を得た。精製後の最終収量 ２５％。
【０１２２】
標準的手法（Ｂ）：　エタノール（２ｍＬ）中の３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−２−ｍ−トリルオキシ−プロピオン酸エチルエステル（０．０９５ｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）、トルエン−４−スルホン酸 ２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エチルエステル（０．１０８ｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）および３２５メッシュＫ２ＣＯ３（０．０８４ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下で２４時間加熱還流した。水性５Ｎ ＮａＯＨ（０．５ｍＬ）およびさらなるエタノール（１ｍＬ）をこの反応混合物に加え、さらに２時間加熱還流した。反応物を冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を水性１Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）で酸性化し、水およびＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、Ｖａｒｉａｎ Ｃｈｅｍ Ｅｌｕｔ １００３ カートリッジに通して有機層を乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、粗製の生成物０．１３４ｇを得、これをＬＣＭＳによって精製し、分析的に純粋な２−メチル−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−ｍ−トリルオキシ−プロピオン酸０．０３６ｇ（２５％）を得た。
【０１２３】
実施例化合物
実施例１
ｒａｃ −３− ｛ ４− ［ ２− （ ２−フェニル−５−メチル−オキサゾール−４−イル ） −エトキシ ］ −フェニル ｝ −２−メチル−２−フェノキシ−プロピオン酸
【化１８】
Figure 2004506721
上に示す標題化合物を、以下に記載のように製造した。
【０１２４】
工程Ａ
２−フェノキシプロピオン酸エチルエステル
【化１９】
Figure 2004506721
フェノール（２８．５ｇ、０．３０ｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１９７．０ｇ、０．６１ｍｏｌ）、およびエチル ２−ブロモプロピオナート（５４．３ｇ、０．３０ｍｏｌ）を無水のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１０００ｍＬ）中で混合し、窒素雰囲気下９０℃で攪拌した。１６時間後、ＤＭＦを減圧下で除去した。残留物を酢酸エチル（３００ｍＬ）中に溶解し、水で２回、ブラインで１回洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、上記２−フェノキシプロピオン酸エチルエステルを金色油状物として得た（４８．５ｇ、８３％）。
１Ｈ ＮＭＲ （２５０ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．３１ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝７．８）， ７．０２ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝７．９）， ６．９３ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝７．８）， ４．７９ （ｑ， １Ｈ， Ｊ＝６．１）， ４．２６ （ｑ， ２Ｈ， Ｊ＝７．２）， １．６６ （ｄ， ３Ｈ， Ｊ＝６．１）， １．２４ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ＝７．２）． ＭＳ ［ＥＩ＋］ １９５ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２５】
工程Ｂ
２−フェノキシ−３− （ ４−ベンジルオキシフェニル ） −２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
【化２０】
Figure 2004506721
リチウム ジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）の溶液（１６．５ｍＬ、２４．７ｍｍｏｌ、シクロヘキサン中１．５Ｍ）を乾燥氷／アセトン浴中−７８℃に冷却し、次いで、無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３０ｍＬ）中の３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−２−フェノキシプロピオン酸エチルエステル（４．７９ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）の溶液に加え、窒素雰囲気下で−７８℃に冷却した。５分後、４−ベンジルオキシベンズアルデヒド（４．７６ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）を一度に加えた。１０分間攪拌した後、反応混合物を水性ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、混合物を室温にあたためた。二相の混合物をエーテル（１００ｍＬ）で希釈し、分割し、有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ６００ｇ、２５×２００ｍＬフラクション、ヘキサン中０−２０％酢酸エチル グラジエント溶出）によって精製し、２−フェノキシ−３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸エチルエステルの分離できないジアステレオマーの混合物として無色の油状物（３．８４ｇ、４２％）を得、これをさらに特徴付けするか、あるいは精製することなしに用いた。
Ｒｆ＝０．３２（４：１ ヘキサン：酢酸エチル中）。
【０１２６】
無水のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中、２−フェノキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸エチルエステル（３．８４ｇ、９．５ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、ＢＦ３−Ｅｔ２Ｏ（１．１６ｍＬ、９．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルシラン（１．５１ｍＬ、９．５ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を２時間攪拌し、徐々に室温にあたためた。Ｎａ２ＣＯ３飽和水溶液（１５ｍＬ）を加え、混合物を強く攪拌した。溶液を分配し、有機層を水およびブラインで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、上記２−フェノキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルを無色の油状物として得た（１．３４ｇ、３６％）。Ｒｆ＝０．９０（９：１ ヘキサン：酢酸エチル）。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．３６−７．４２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３４ （ｔ， １Ｈ）， ７．１７−７．２４ （ｍ， ５Ｈ）， ６．９８ （ｔ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄ， ２Ｈ）， ６．８３ （ｄ， ２Ｈ）， ５．０５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２２ （ｑ， １Ｈ， Ｊ＝７．１）， ３．２６ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１３．７）， ３．１３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１３．７）， １．４０ （ｓ， ３Ｈ）， １．２２ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ＝７．１）． ＭＳ ［ＥＩ＋］ ４０８ （Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０１２７】
工程Ｃ
３− （ ４−ヒドロキシフェニル ） −２−メチル−２−フェノキシプロピオン酸エチルエステル
【化２１】
Figure 2004506721
２−フェノキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（８３０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（３０ｍＬ）中に溶解し、５％パラジウム−炭素（３００ｍｇ）で処理し、次いで水素雰囲気下で２０時間攪拌した。セライトを通して懸濁液をろ過し、減圧下で濃縮し、３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−２−フェノキシプロピオン酸エチルエステルを無色の油状物として得た（５６３ｍｇ、８９％）。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．２３ （ｔ， ２Ｈ）， ７．１３ （ｄ， ２Ｈ）， ６．９６ （ｔ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄ， ２Ｈ）， ６．７６ （ｄ， ２Ｈ）， ４．１９ （ｑ， １Ｈ， Ｊ＝７．１）， ３．２３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１２．４）， ３．０８ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１２．４）， １．３９ （ｓ， ３Ｈ）， １．２２ （ｔ， Ｊ＝７．１）． ＭＳ ［ＥＩ＋］ ３１８ （Ｍ＋Ｈ）＋， ［ＥＩ−］ ３５９　（Ｍ＋ＯＡｃ−）。
【０１２８】
同様に製造した、さらなる３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−２−フェノキシプロピオン酸エチルエステル（約４８ｇ）をキラルクロマトグラフィーによって精製し、個々のエナンチオマーを得た（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ，８×２７ｃｍ，ヘプタン，２４８ｎｍ；（Ｓ）−異性体：９７．２％ ｅｅ；（Ｒ）−異性体：＞９９％ ｅｅ）。
【０１２９】
工程Ｄ
３− ｛ ４− ［ ２− （ ２−フェニル−５−メチル−オキサゾール−４−イル ） −エトキシ ］ −フェニル ｝ −２−メチル−２−フェノキシ−プロピオン酸エチルエステル
【化２２】
Figure 2004506721
３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−２−フェノキシプロピオン酸エチルエステル（４９５ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、トルエン−４−スルホン酸 ２−（２−フェニル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エチルエステル（７６６ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（７００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を無水のＤＭＦ（２５ｍＬ）中で混合し、窒素雰囲気下５５℃で１６時間攪拌した。次いでこの混合物を冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水、次いでブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、減圧下で濃縮し、粘性の黄色油状物を得た。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ１００ｇ、６０×１５ｍＬ フラクション、ヘキサン中０−２０％酢酸エチル グラジエント溶出）によって精製し、エチルエステルを無色の油状物（４８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１９ （ｔ， ２Ｈ）， ７．１２ （ｄ， ２Ｈ）， ６．９３ （ｔ， １Ｈ）， ６．８２ （ｍ， ４Ｈ）， ４．２０ （ｑ， ２Ｈ）， ４．１８ （ｔ， ２Ｈ）， ３．２３ （ｄ， １Ｈ）， ３．０６ （ｄ， １Ｈ）， ２．９５ （ｔ， ２Ｈ）， ２．３７ （ｓ， ３Ｈ）， １．３３ （ｓ， ３Ｈ）． ＭＳ ［ＥＩ＋］ ４８６ （Ｍ＋Ｈ）＋， ［ＥＩ−］ ４８４ （Ｍ−Ｈ）＋。
【０１３０】
工程Ｅ
３−｛４−［２−（２−フェニル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）エトキシ］−フェニル｝−２−メチル−２−フェノキシプロピオン酸エチルエステル（４．６ｇ、９．５ｍｍｏｌ）をメタノール（７５ｍＬ）に溶解し、強く攪拌しながら２．０Ｎ ＮａＯＨ（７５ｍＬ）で処理すると、わずかな沈殿を生じた。この懸濁液を５５℃で１８時間加熱し、すべての試薬を完全に溶解させた。次いで減圧下でメタノールを除去し、水性残留物を、０℃にて、５．０Ｎ ＨＣｌ（７５ｍＬ）で酸性化した。懸濁液を酢酸エチルで抽出し、有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、白色固形物（９４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ｄ６−ＤＭＳＯ）： δ ７．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２１ （ｄｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７．８， ８．８）， ７．１０ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．８）， ６．９１ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝８．８）， ６．８１（ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝７．８）， ６．７７ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７．８）， ４．１４ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝６．６）， ３．１４ ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１２．０）， ３．０１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１２．０）， ２．８８ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝６．６）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ）， １．２４ （ｓ， ３Ｈ）． ＭＳ ［ＥＩ＋］ ４５８ （Ｍ＋Ｈ）＋， ４８０ （Ｍ＋Ｎａ）＋， ［ＥＩ−］ ４５６ （Ｍ−Ｈ）＋。
【０１３１】
実施例２
（ Ｒ ） −３− ｛ ４− ［ ２− （ ２−フェニル−５−メチル−オキサゾール−４−イル ） −エトキシ ］ −フェニル ｝ −２−メチル−２−フェノキシ−プロピオン酸
【化２３】
Figure 2004506721
実施例１、工程Ｃ由来の、以下に示す、（Ｒ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−２−フェノキシプロピオン酸エチルエステル：
【化２４】
Figure 2004506721
およびトルエン−４−スルホン酸 ２−（２−フェニル−５−メチルオキサゾール−４−イル）−エチルエステルを、実施例１工程Ｄに記載のように反応させ、以下に示す （Ｒ）−３−｛４−［２−（２−フェニル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−メチル−２−フェノキシプロピオン酸エチルエステルを無色の油状物として得た（６１％）。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１９ （ｔ， ２Ｈ）， ７．１２ （ｄ， ２Ｈ）， ６．９３ （ｔ， １Ｈ）， ６．８２ （ｍ， ４Ｈ）， ４．２０ （ｑ， ２Ｈ）， ４．１８ （ｔ， ２Ｈ）， ３．２３ （ｄ， １Ｈ）， ３．０６ （ｄ， １Ｈ）， ２．９５ （ｔ， ２Ｈ）， ２．３７ （ｓ， ３Ｈ）， １．３３ （ｓ， ３Ｈ）． ＭＳ ［ＥＩ＋］ ４８６ （Ｍ＋Ｈ）＋， ［ＥＩ−］ ４８４ （Ｍ−Ｈ）＋。
【化２５】
Figure 2004506721
【０１３２】
次いで、実施例１、工程Ｅに記載の加水分解手法によって、標題化合物をこのフェノキシプロピオン酸エチルエステルから製造し、白色固形物（９９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ｄ６−ＤＭＳＯ）： δ ７．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２１ （ｄｄ， ２Ｈ， Ｊ＝７．８， ８．８）， ７．１０ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝８．８）， ６．９１ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝８．８）， ６．８１（ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝７．８）， ６．７７ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７．８）， ４．１４ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝６．６）， ３．１４ ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝１２．０）， ３．０１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝１２．０）， ２．８８ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝６．６）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ）， １．２４ （ｓ， ３Ｈ）． ＭＳ ［ＥＩ＋］ ４５８ （Ｍ＋Ｈ）＋， ［ＥＩ−］ ４５６ （Ｍ−Ｈ）＋。
【０１３３】
実施例３
（ Ｓ ） −３− ｛ ４− ［ ２− （ ２−フェニル−５−メチル−オキサゾール−４−イル ） −エトキシ ］ −フェニル ｝ −２−メチル２−フェノキシ−プロピオン酸
【化２６】
Figure 2004506721
実施例１、工程Ｃ由来の、以下に示す、（Ｓ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−２−フェノキシプロピオン酸エチルエステル
【化２７】
Figure 2004506721
およびトルエン−４−スルホン酸 ２−（２−フェニル−５−メチルオキサゾール−４−イル）−エチルエステルを、実施例１、工程Ｄに記載のように反応させ、以下に示す、（Ｓ）−３−｛４−［２−（２−フェニル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−メチル−２−フェノキシプロピオン酸エチルエステルを無色の油状物（４１％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１９ （ｔ， ２Ｈ）， ７．１２ （ｄ， ２Ｈ）， ６．９３ （ｔ， １Ｈ）， ６．８２ （ｍ， ４Ｈ）， ４．２０ （ｑ， ２Ｈ）， ４．１８ （ｔ， ２Ｈ）， ３．２３ （ｄ， １Ｈ）， ３．０６ （ｄ， １Ｈ）， ２．９５ （ｔ， ２Ｈ）， ２．３７ （ｓ， ３Ｈ）， １．３３ （ｓ， ３Ｈ）． ＭＳ ［ＥＩ＋］ ４８６ （Ｍ＋Ｈ）＋， ［ＥＩ−］ ４８４ （Ｍ−Ｈ）＋。
【化２８】
Figure 2004506721
【０１３４】
次いで、実施例１、工程Ｅの加水分解手法により、標題化合物をこのフェノキシプロピオン酸エチルエステルから製造し、白色固形物（９６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ｄ６−ＤＭＳＯ）： δ ７．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２１ （ｄｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝７．８， ８．８）， ７．１０ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝８．８）， ６．９１ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝８．８）， ６．８１（ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝７．８）， ６．７７ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７．８）， ４．１４ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝６．６）， ３．１４ ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝１２．０）， ３．０１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝１２．０）， ２．８８ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝６．６）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ）， １．２４ （ｓ， ３Ｈ）． ＭＳ ［ＥＩ＋］ ４５８ （Ｍ＋Ｈ）＋， ［ＥＩ−］ ４５６ （Ｍ−Ｈ）＋。
【０１３５】
実施例４
ｒａｃ −２−メチル−３− ｛ ４− ［ ２− （ ５−メチル−２−チオフェン−２−イル−オキサゾール−４−イル ） −エトキシ ］ −フェニル ｝ −２−フェノキシプロピオン酸
【化２９】
Figure 2004506721
以下に示す、３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−２−フェノキシプロピオン酸エチルエステルおよびトルエン−４−スルホン酸 ２−（５−メチル−２−チオフェン−２−イル−オキサゾール−４−イル）−エチルエステル
【化３０】
Figure 2004506721
を、実施例１、工程Ｄに記載のように反応させ、以下に示す、２−メチル−３−｛４−［２−（５−メチル−２−チオフェン−２−イル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−フェノキシプロピオン酸エチルエステルを無色の油状物（３０％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．５９ （ｄ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄ， １Ｈ）， ７．２４ （ｔ， ２Ｈ）， ７．１３， （ｄ， ２Ｈ）， ７．０９ （ｔ， １Ｈ）， ６．９６ （ｔ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄ， ２Ｈ）， ６．８２ （ｄ， ２Ｈ）， ４．２１ （ｔ， ２Ｈ）， ４．１９ （ｑ， ２Ｈ）， ３．２６ （ｄ， １Ｈ）， ３．１２ （ｄ， １Ｈ）， ２．９５ （ｔ， ２Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ３Ｈ）， １．３９ （ｓ， ３Ｈ）， １．２１ （ｔ， ３Ｈ）． ＭＳ ［ＥＩ＋］ ４９２ （Ｍ＋Ｈ）＋， ［ＥＩ−］ ４９０ （Ｍ−Ｈ）＋。
【化３１】
Figure 2004506721
【０１３６】
次いで、実施例１、工程Ｅの加水分解手法を用いて、標題化合物をこのフェノキシプロピオン酸エチルエステルから製造し、白色固形物（８８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ｄ６−ＤＭＳＯ）： δ ７．７０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝５．１）， ７．５７ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝３．５）， ７．２３ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝７．４）， ７．１５ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝３．５，５．１）， ７．１２ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝８．６）， ６．９３ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝７．４， ７．８）， ６．８３ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝８．６）， ６．７９ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝７．８）， ４．１４ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝６．６）， ３．１５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝１３．７）， ３．０３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝１３．７）， ２．８７ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝６．６）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）， １．２６ （ｓ， ３Ｈ）． ＭＳ ［ＥＩ＋］ ４６４ （Ｍ＋Ｈ）＋， ［ＥＩ−］ ４６２ （Ｍ−Ｈ）＋　ＨＰＬＣ： Ｔ＝ ２．７８ 分， 純度 ９９％。
【０１３７】
実施例５
（ Ｒ ） −２−メチル−３− ｛ ４− ［ ２− （ ５−メチル−２−チオフェン−２−イル−オキサゾール−４−イル ） −エトキシ ］ −フェノキシ ｝ −２−フェノキシプロピオン酸
【化３２】
Figure 2004506721
（Ｒ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−２−フェノキシプロピオン酸エチルエステルおよびトルエン−４−スルホン酸 ２−（５−メチル−２−チオフェン−２−イル−オキサゾール−４−イル）−エチルエステルを実施例１、工程Ｄに記載のように反応させ、以下に示す、（Ｒ）−２−メチル−３−｛４−［２−（５−メチル−２−チオフェン−２−イル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−フェノキシプロピオン酸エチルエステルを無色の油状物（５４％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．５９ （ｄ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄ， １Ｈ）， ７．２４ （ｔ， ２Ｈ）， ７．１３， （ｄ， ２Ｈ）， ７．０９ （ｔ， １Ｈ）， ６．９６ （ｔ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄ， ２Ｈ）， ６．８２ （ｄ， ２Ｈ）， ４．２１ （ｔ， ２Ｈ）， ４．１９ （ｑ， ２Ｈ）， ３．２６ （ｄ， １Ｈ）， ３．１２ （ｄ， １Ｈ）， ２．９５ （ｔ， ２Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ３Ｈ）， １．３９ （ｓ， ３Ｈ）， １．２１ （ｔ， ３Ｈ）． ＭＳ ［ＥＩ＋］ ４９２ （Ｍ＋Ｈ）＋， ［ＥＩ−］ ４９０ （Ｍ−Ｈ）＋。
【化３３】
Figure 2004506721
【０１３８】
次いで、実施例１、工程Ｅに記載の加水分解手法を用いて標題化合物を製造し、白色固形物（７８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ｄ６−ＤＭＳＯ）： δ ７．７０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝５．１）， ７．５７ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝３．５）， ７．２３ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝７．４）， ７．１５ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝３．５，５．１）， ７．１２ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝８．６）， ６．９３ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝７．４， ７．８）， ６．８３ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝８．６）， ６．７９ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝７．８）， ４．１４ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝６．６）， ３．１５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝１３．７）， ３．０３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝１３．７）， ２．８７ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝６．６）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）， １．２６ （ｓ， ３Ｈ）． ＭＳ ［ＥＩ＋］ ４６４ （Ｍ＋Ｈ）＋， ［ＥＩ−］ ４６２ （Ｍ−Ｈ）＋。
【０１３９】
実施例６
（ Ｓ ） −２−メチル−３− ｛ ４− ［ ２− （ ５−メチル−２−チオフェン−２−イル−オキサゾール−４−イル ） −エトキシ ］ −フェニル ｝ −２−フェノキシプロピオン酸
【化３４】
Figure 2004506721
（Ｓ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−２−フェノキシプロピオン酸エチルエステルおよびトルエン−４−スルホン酸 ２−（５−メチル−２−チオフェン−２−イル−オキサゾール−４−イル）−エチルエステルを、実施例１、工程Ｄに記載のように反応させ、以下に示す、（Ｓ）−２−メチル−３−｛４−［２−（５−メチル−２−チオフェン−２−イル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−フェノキシプロピオン酸エチルエステルを無色の油状物（４８％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．５９ （ｄ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄ， １Ｈ）， ７．２４ （ｔ， ２Ｈ）， ７．１３， （ｄ， ２Ｈ）， ７．０９ （ｔ， １Ｈ）， ６．９６ （ｔ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄ， ２Ｈ）， ６．８２ （ｄ， ２Ｈ）， ４．２１ （ｔ， ２Ｈ）， ４．１９ （ｑ， ２Ｈ）， ３．２６ （ｄ， １Ｈ）， ３．１２ （ｄ， １Ｈ）， ２．９５ （ｔ， ２Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ３Ｈ）， １．３９ （ｓ， ３Ｈ）， １．２１ （ｔ， ３Ｈ）． ＭＳ ［ＥＩ＋］ ４９２ （Ｍ＋Ｈ）＋， ［ＥＩ−］ ４９０ （Ｍ−Ｈ）＋。
【化３５】
Figure 2004506721
【０１４０】
次いで、実施例１、工程Ｅの加水分解手法を用いて、標題化合物を製造し、白色固形物（７８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ｄ６−ＤＭＳＯ）： δ ７．７０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝５．１）， ７．５７ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝３．５）， ７．２３ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝７．４）， ７．１５ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝３．５，５．１）， ７．１２ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝８．６）， ６．９３ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝７．４， ７．８）， ６．８３ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝８．６）， ６．７９ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝７．８）， ４．１４ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝６．６）， ３．１５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝１３．７）， ３．０３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝１３．７）， ２．８７ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝６．６）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）， １．２６ （ｓ， ３Ｈ）． ＭＳ ［ＥＩ＋］ ４６４ （Ｍ＋Ｈ）＋， ［ＥＩ−］ ４６２ （Ｍ−Ｈ）＋。
【０１４１】
実施例７
２−メチル−３− （ ４− ｛ ２− ［ ５−メチル−２−シクロへキシル−オキサゾール−４−イル ］ −エトキシ ｝ −フェニル ） −２−フェノキシプロピオン酸
【化３６】
Figure 2004506721
上記の標題化合物を以下のように合成した：
【０１４２】
工程Ａ
３− （ シクロヘキサンカルボニル−アミノ ） −コハク酸 ４−ベンジルエステル
ベンジル Ｌ−アスパルテート（２５．０ｇ、０．１０９ｍｏｌｅｓ）、ＤＩ水（３２５ｍＬ）、アセトン（２５ｍＬ）、およびＮａ２ＣＯ３（４１．１ｇ、０．３８４ｍｏｌ）を混合し、８℃に冷却した。シクロヘキサンカルボニルクロライド（１６ｍＬ、０．１２０ｍｏｌ）を、添加ろうとを介し、１０分かけて滴加した。反応物を室温にあたため、少なくとも９０分攪拌した。濃ＨＣｌ（５０ｍＬ）をスラリーに加え、ｐＨを＜４．０とした（ｐＨ紙）。混合物をさらに４５分攪拌した後、ろ過した。固形物をＤＩ水ですすぎ（２×２５ｍＬ）、減圧下３０℃で一晩乾燥し、粗製のアミド化合物３４．３ｇを得た。さらなる精製は必要なかった。
【０１４３】
工程Ｂ
３−（シクロヘキサンカルボニル−アミノ）−４−オキソ−ペンタン酸ベンジルエステル
２Ｌフラスコ中、２−（シクロヘキサンカルボニル−アミノ）−コハク酸 ４−ベンジルエステル（３４．２ｇ、０．１０２ｍｏｌｅｓ）、ピリジン（１５５ｍＬ）および無水酢酸（１２７ｍＬ）を混合した。反応混合物を９０℃で２時間加熱し、次いで室温に冷却した。ＤＩ水（９５０ｍＬ）をゆっくり加え、反応混合物を室温に冷却した後、濃ＨＣｌ（５０ｍＬ）をスラリーに加え、ｐＨを＜４．０にした（ｐＨ紙）。４５分攪拌した後、固形物をろ過し、ＤＩ水ですすぎ（２×５０ｍＬ）、次いで減圧下４０℃で一晩乾燥し、粗製のケトン化合物２６．０ｇを得た。さらなる精製は必要なかった。
【０１４４】
工程Ｃ
（ ２−シクロヘキシル−５−メチル−オキサゾール−４−イル ） −酢酸ベンジルエステル
酸塩化リン（２２ｍＬ、０．２３５ｍｏｌｅｓ、３．０ｅｑ）を、ＤＭＦ（３００ｍＬ）中の３−（シクロヘキサンカルボニル−アミノ）−４−オキソ−ペンタン酸ベンジルエステル（２６．０ｇ、０．０７８ｍｏｌｅｓ）の溶液に加えた。この混合物を９０℃で３０分加熱し、次いで室温に冷却した後、ＤＩ水（６００ｍＬ、Ｃａｕｔｉｏｎ、発熱）をゆっくり加えて希釈した。この混合物を室温に冷却し、ＭＴＢＥで抽出した（３×１５０ｍＬ）。有機相を混合し、ＤＩ水、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、茶色油状物２１．１ｇを得た。さらなる精製は必要なかった。
【０１４５】
工程Ｄ
（２−シクロヘキシル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−酢酸ベンジルエステル（２３．８ｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）、２Ｂ−３ エタノール（１２０ｍＬ）、ＤＩ水（９５ｍＬ）およびＫＯＨ（１０．０ｇ、０．１５２ｍｏｌｅｓ、２ｅｑ）を室温で６０分、またはＨＰＬＣによりベンジルエステルの消失が示されるまで攪拌した。この反応混合物を濃縮した後、濃ＨＣＬを油状残留物に加え、ｐＨ＝１にした（ｐＨ紙）。この反応混合物をＭＴＢＥ（１００ｍＬ）を用いて分配した後、有機層をＤＩ水、ブライン（１×１２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、茶色半固形物を得た。
【０１４６】
この茶色半固形物を５％ Ｎａ２ＣＯ３（１００ｍＬ）に溶解し、ＭＴＢＥ（３×１００ｍＬ）で洗浄した。有機相をまとめ、５％ Ｎａ２ＣＯ３（１×５０ｍＬ）で抽出し戻した。水層をまとめ、濃ＨＣｌを用いてｐＨ＝１に酸性化し、ＭＴＢＥ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し（１×５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、酸化合物９．５ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲは＜１％ベンジルアルコールを示した。
【０１４７】
工程Ｅ
２− （ ２−シクロヘキシル−５−メチル−オキサゾール−４−イル ） −エタノール
【化３７】
Figure 2004506721
ＢＨ３−ＴＨＦ複合体（９６ｍＬ、０．０９６ｍｏｌｅｓ、２．３ｅｑ）を、添加ろうとを介して、５０分かけて、ＴＨＦ（４５ｍＬ）中の （２−シクロヘキシル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−酢酸（９．４ｇ、０．０４１ｍｏｌｅｓ）溶液に滴加した。この反応混合物を３時間攪拌した後、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）でクエンチした。６０℃で２時間加熱した後、この反応混合物を室温に冷却し、濃縮し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶解した。有機相を１Ｎ ＮａＯＨおよびブラインで洗浄し（１×５０ｍＬ）、ＭｇＳＯ４で乾燥し、黄色油状物７．８０ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲは所望の生成物と一貫していた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ３．７３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５８ （ｔｔ， Ｊ ＝ １１．６， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１３ （ｓ， ３Ｈ）， １．９３−１．８９ （ｍ， ２Ｈ）， １．７４ （ｄｔ， Ｊ ＝ １２．８， ３．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６７−１．６２ （ｍ， １Ｈ）， １．４１ （ｑｄ， Ｊ ＝ １２．０， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３３−１．１７ （ｍ， ４Ｈ）； ＭＳ （ＥＩ＋） ２１０．１ （Ｍ＋Ｈ）， ２３２．１ （Ｍ＋Ｈ＋Ｎａ）。
【０１４８】
工程Ｆ
トルエン−４−スルホン酸 ２− （ ２−シクロヘキシル−５−メチル−オキサゾール−４−イル ） −エチルエステル
【化３８】
Figure 2004506721
室温の、ＣＨ２Ｃｌ２（１２０ｍＬ）中の２−（２−シクロヘキシル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エタノール、（８．７ｇ、４１．６ｍｍｏｌ）の溶液をピリジン（１２ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（１．６ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）およびトシル無水物（２５．３ｇ、７７．５ｍｍｏｌ）で処理した。１８時間後、反応混合物を強く攪拌してＣＨ２Ｃｌ２および１Ｎ ＨＣｌに分配した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、次いで有機相をまとめ、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、濃縮した。残留物を Ｂｉｏｔａｇｅ クロマトグラフィー（４０Ｌ、２５％ ＥｔＯＡｃ／へキサン）によって精製し、生成物（９．８ｇ、６５％）を得た：
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５６ （ｔｔ， Ｊ ＝ １１．６， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１３ （ｓ， ３Ｈ）， １．９３−１．８９ （ｍ， ２Ｈ）， １．７４ （ｄｔ， Ｊ ＝ １２．８， ３．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６７−１．６２ （ｍ， １Ｈ）， １．４１ （ｑｄ， Ｊ ＝ １２．０， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３３−１．１７ （ｍ， ４Ｈ）； ＭＳ （ＥＩ＋） ３６４．１ （Ｍ＋Ｈ）。
【０１４９】
工程Ｇ
２−メチル−３− （ ４− ｛ ２− ［ ５−メチル−２−シクロヘキシル−オキサゾール−４−イル ］ −エトキシ ｝ −フェニル ） −２−フェノキシプロピオン酸エチルエステル
【化３９】
Figure 2004506721
３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−２−フェノキシプロピオン酸エチルエステル（３００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、トルエン−４−スルホン酸 ２−（２−シクロヘキシル−５−メチル−４−イル）−エチルエステル（３８６ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（４２３ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を無水のＤＭＦ（７ｍＬ）中に混合し、窒素雰囲気下５５℃で１６時間攪拌した。次いで混合物を冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、粘性の黄色油状物を得た。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ１００ｇ、６０×１５ｍＬフラクション、ヘキサン中０−２０％酢酸エチルのグラジエント溶出）によって精製し、エチルエーテル化合物を無色の油状物として得た（１７７ｍｇ、２８％）。
【０１５０】
工程Ｈ
２−メチル−３− （ ４− ｛ ２− ［ ５−メチル−２−シクロヘキシル−オキサゾール−４−イル ］ −エトキシ ｝ −フェニル ） −２−フェノキシプロピオン酸
標題化合物を以下のように製造した。
ＭｅＯＨ（７ｍＬ）中の２−メチル−３−（４−｛２−［５−メチル−２−シクロヘキシル−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェニル）−２−フェノキシプロピオン酸エチルエステル（１７５ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を２Ｎ ＮａＯＨ（７ｍＬ）で処理し、５５℃にあたためた。１８時間後、この混合物を減圧下で濃縮した後、５Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ｐＨ１にした。この溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、次いで有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮して、白色泡沫を得た（１５７ｍｇ、８８％）：
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ｄ６−ＤＭＳＯ）： δ ７．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．３， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１４ （ｄ， Ｊ ＝ １４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０２ （ｄ， Ｊ ＝ １４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６６ （ｍ， １Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ３Ｈ）， １．９０ （ｍ， １Ｈ）， １．８６ （ｍ， １Ｈ）， １．６９ （ｍ， ２Ｈ）， １．６１ （ｍ， １Ｈ）， １．４２ （ｍ， ２Ｈ）， １．２７ （ｍ， １Ｈ）， １．２４ （ｓ， ３Ｈ）， １．２１ （ｍ， ２Ｈ）． ＭＳ ［ＥＩ＋］ ４６４ （Ｍ＋Ｈ）＋， ［ＥＩ−］ ４６２ （Ｍ−Ｈ）＋． ＨＰＬＣ： Ｔ＝ ２．９８ 分， 純度 ９４％。
【０１５１】
実施例８
３− （ ４− ｛ ２− ［ ２− （ ３−ブロモフェニル ） −５−メチルオキサゾール−４−イル ］ エトキシ ｝ フェニル ） −２−メチル−２−フェノキシプロピオン酸
【化４０】
Figure 2004506721
工程Ａ
トルエン−４−スルホン酸 ２− ［ ２− （ ３−ブロモフェニル ） −５−メチルオキサゾール−４−イル ］ エチルエステル
【化４１】
Figure 2004506721
Ｎ２下室温にて、ＣＨ２Ｃｌ２（４６ｍＬ）中の２−（３−ブロモフェニル）−５−メチル−４−オキサゾール エタノール（３．２７ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（３．２８ｍＬ）およびＤＭＡＰ（０．４３ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）を加え、次いでトシル無水物（４．５４ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応物は３２℃に発熱し、これを２時間攪拌した後、１Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）を加えた。混合物を１５分間強く攪拌し、次いで有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、次いで減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ４０ｍＬ、５０％ ＥｔＯＡｃ／へキサン）によって精製し、トルエン−４−スルホン酸 ２−［２−（３−ブロモフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エチルエステル（４．５８ｇ、９１％）を白色粉末として得た：
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０１ （ｔ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ） ７．８０ （ｄｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５３ （ｄｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ３Ｈ）； ＭＳ （ＥＩ） ４３７．０ （Ｍ ＋ Ｈ）＋。
【０１５２】
工程Ｂ
３− （ ４− ｛ ２− ［ ２− （ ３−ブロモフェニル ） −５−メチルオキサゾール−４−イル ］ エトキシ ｝ フェニル ） −２−メチル−２−フェノキシプロピオン酸エチルエステル
【化４２】
Figure 2004506721
３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−２−フェノキシ−プロピオン酸エチルエステル（５５１．５ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）およびトルエン−４−スルホン酸 ２−［２−（３−ブロモフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エチルエステル（１．０４ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）を用い、実施例１、工程Ｄの手法にしたがってこの化合物を製造した：
Ｒｆ ＝ ０．５４ （１：４ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．１４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ） ７．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９８−６．９５ （ｍ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ） ６．８３−６．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２０ （ｑ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２６ （ｄ， Ｊ ＝ １４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０９ （ｄ， Ｊ ＝ １４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ３Ｈ）， １．３８ （ｓ， ３Ｈ），１．２１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＭＳ （ＥＩ） ＝ ５６４．２ （Ｍ ＋ Ｈ）＋。
【０１５３】
工程Ｃ
３− （ ４− ｛ ２− ［ ２− （ ３−ブロモフェニル ） −５−メチルオキサゾール−４−イル ］ エトキシ ｝ フェニル ） −２−メチル−２−フェノキシプロピオン酸
３−（４−｛２−［２−（３−ブロモフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−メチル−２−フェニルプロピオン酸エチルエステル（５２ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１、工程Ｅの手法にしたがい、標題化合物を製造した：
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．９６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１１ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９９ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）， １．２１ （ｓ， ３Ｈ）； ＭＳ （ＥＩ） ５３６．１ （Ｍ ＋ Ｈ）＋， ５３５．１ （Ｍ − Ｈ）−。
【０１５４】
実施例９
２−メチル−３− （ ４− ｛ ５−メチル−２− （ １−メチルシクロヘキシル ） オキサゾール−４−イル ］ エトキシ ｝ フェニル ） −２−フェノキシプロピオン酸
【化４３】
Figure 2004506721
この合成では、以下に示す、２−［５−メチル−２−（１−メチルシクロヘキシル）オキサゾール−４−イル］エタノールを用い、実施例７の手法によって以下の化学中間体および標題化合物を順次形成する。
【化４４】
Figure 2004506721
【０１５５】
以下に示す、トルエン−４−スルホン酸 ２−［５−メチル−２−（１−メチルシクロヘキシル）オキサゾール−４−イル］エチルエステル：
【化４５】
Figure 2004506721
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６１−２．０２ （ｍ， ２Ｈ）， １．５６−１．３０ （ｍ， ８Ｈ）， １．１９ （ｓ， ３Ｈ）；　ＭＳ （ＥＩ） ３７８．２ （Ｍ ＋ Ｈ）＋。
【０１５６】
以下に示す、２−メチル−３−（４−｛２−［５−メチル−２−（１−メチルシクロヘキシル）オキサゾール−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−フェノキシプロピオン酸エチルエステル：
【化４６】
Figure 2004506721
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．２４−７．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１５−７．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９９−６．９５ （ｍ， １Ｈ）， ６．８３−６．８０ （ｍ， ４Ｈ）， ４．２０ （ｑ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２９ （ｄ， Ｊ ＝ １４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１０ （ｄ， Ｊ ＝ １４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１１ （ｂｒｏａｄ ｍ， ２Ｈ）， １．５６−１．２４ （ｖ． ブロード ｍ， １４Ｈ）， １．２１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＭＳ （ＥＩ） ５０６．３ （Ｍ ＋ Ｈ）＋， ５２８．３ （Ｍ ＋ Ｎａ）＋。
【０１５７】
標題化合物、２−メチル−３−（４−｛２−［５−メチル−２−（１−メチルシクロヘキシル）オキサゾール−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−フェノキシ−プロピオン酸：
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１６ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０３ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０３−１．９９ （ｍ， ２Ｈ）， １．４８−１．２７ （ｍ， １１Ｈ）， １．１６ （ｓ， ３Ｈ）； ＭＳ （ＥＩ） ４７８．３ （Ｍ ＋ Ｈ）＋， ４７６．３ （Ｍ − Ｈ）−。
【０１５８】
実施例１０
３− ｛ ４− ［ ２− （ ２−シクロヘキサ−１−エニル−５−メチルオキサゾール−４−イル ） エトキシ ］ フェニル ｝ −２−メチル−２−フェノキシプロピオン酸
【化４７】
Figure 2004506721
この合成では、以下に示す、２−（２−シクロヘキサ−１−エニル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）エタノールを用い、実施例７の手法により、以下の化学中間体および標題化合物を順次製造した。
【化４８】
Figure 2004506721
【０１５９】
以下に示す、トルエン−４−スルホン酸 ２−（２−シクロヘキサ−１−エニル−５−メチルオキサゾール−４−イル） エチルエステル：
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６１ （ｓ， １Ｈ）， ４．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ） ２．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４２−２．２０ （ｍ， ８Ｈ）， １．７２−１．６３ （ｍ， ６Ｈ）； ＭＳ （ＥＩ） ３６２．２ （Ｍ ＋ Ｈ）＋。
【化４９】
Figure 2004506721
【０１６０】
以下に示す、３−｛４−［２−（２−シクロヘキサ−１−エニル−５−メチルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝−２−メチル−２−フェノキシプロピオン酸エチルエステル：
【化５０】
Figure 2004506721
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．２３−７．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１５−７．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９７ （ｍ， １Ｈ）， ６．８３−６．７９ （ｍ， ４Ｈ）， ６．３４ （ｓ， １Ｈ）， ４．２０ （ｑ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２６ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４５−２．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２２−２．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０４ （ｓ， ３Ｈ）， １．７３−１．６４ （ｍ， ４Ｈ）， １．３８ （ｓ， ３Ｈ）， １．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＭＳ （ＥＩ） ４９０．３ （Ｍ ＋ Ｈ）＋， ５１２．３ （Ｍ ＋ Ｎａ）＋。
【０１６１】
標題化合物、３−｛４−［２−（２−シクロヘキサ−１−エニル−５−メチルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝−２−メチル−２−フェノキシプロピオン酸：
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．５５ （ｓ， １Ｈ）， ４．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１６ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０４ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３２ （ｂｓ， ２Ｈ） ２．２３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１６−２．１５ （ｍ， ２Ｈ）， １．６３−１．５５ （ｍ， ４Ｈ）， １．２７ （ｓ， ３Ｈ）； ＭＳ （ＥＩ） ４６２．２ （Ｍ ＋ Ｈ）＋， ４６０．３ （Ｍ − Ｈ）−。
【０１６２】
実施例１１
３− ｛ ３−メトキシ−４− ［ ２− （ ５−メチル−２−チオフェン−２−イルオキサゾール−４−イル ） エトキシ ］ フェニル ｝ −２−メチル−２−フェノキシプロピオン酸
【化５１】
Figure 2004506721
工程Ａ
３− （ ４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニル ） −３−ヒドロキシ−２−メチル−２−フェノキシプロピオン酸
シクロヘキサン中のＬＤＡの攪拌溶液（１．５Ｍ）を−２０℃に冷却し、これに、温度を−１０℃より低く保ちつつ、ＴＨＦ（８０．３ｍＬ）中の２−フェノキシプロピオン酸（１０ｇ、６０．２ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。得られたジアニオン溶液を１５分間攪拌し、次いで、温度を−１０℃より低く保ちつつ、ＴＨＦ（８０．３ｍＬ）中の４−ベンジルオキシ−３−メトキシベンズアルデヒド（１４．５８ｇ、６０．２ｍｍｏｌ）を１時間かけて加えた。アルデヒド添加の１５分後、反応混合物を氷水（２００ｍＬ）に注ぎ、１：２ Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン（５００ｍＬ）を用いて抽出した。水層を単離し、１：２ Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン（２４０ｍＬ）で再抽出し、次いで濃ＨＣｌで酸性化し、ｐＨ＝３にした。生成物の酸化合物をＥｔＯＡｃで抽出し（２×１６５ｍＬ）、これをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、オレンジ色ペースト（粗製物１６．５ｇ、６７％）を得た：
ＭＳ （ＥＩ） ４２６．２ （Ｍ ＋ ＮＨ４）＋， ４０７．２ （Ｍ − Ｈ）−。
【０１６３】
工程Ｂ
３− （ ４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニル ） −２−メチル−２−フェノキシプロピオン酸
【化５２】
Figure 2004506721
ＣＨ２Ｃｌ２（４５ｍＬ）中のＥｔ３ＳｉＨ（８．６７ｍＬ、５４．３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液をＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（６．８ｍＬ、５４．３ｍｍｏｌ）で処理した。次いでＣＨ２Ｃｌ２（９０．５ｍＬ）中の３−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−２−メチル−２−フェノキシプロピオン酸（７．３９ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）を、温度を−７℃より低く保ちながら添加ろうとで滴加した。添加完了後、反応物を−１０℃で１．５時間攪拌し、次いで１Ｍ ＮａＯＨ（１８．１ｍＬ）でクエンチし、Ｈ２Ｏ（１２ｍＬ）で希釈した。１Ｎ ＨＣｌを用い、ｐＨを４に調節した後、層を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（２×１５ｍＬ）、有機層を混合し、まず１Ｎ ＨＣｌ（１５ｍＬ）で洗浄し、次いでＨ２Ｏ（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、ガム状オレンジ色固形物（６．８６ｇ、９７％）を得た：
ＭＳ （ＥＩ） ４１０．２ （Ｍ ＋ ＮＨ４）＋， ３９１．３ （Ｍ − Ｈ）−。
【０１６４】
工程Ｃ
３− （ ４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル ） −２−メチル−２−フェノキシプロピオン酸
【化５３】
Figure 2004506721
ＥｔＯＨ（１７５ｍＬ）中の３−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニル）−２−メチル−２−フェノキシプロピオン酸（６．８６ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）の溶液を５％ Ｐｄ／Ｃ（１８６ｍｇ、１０ｗｔ％）に加えた。この混合物をまず窒素でパージし、次いでＨ２でパージし、その後、４５ ｐ．ｓ．ｉ． で２時間アプライした。次いでセライトを通してＰｄ／Ｃをろ別し、ろ液を濃縮し、粗製の油状物にした（５．４２ｇ、理論値より過剰）。ＭＳ （ＥＩ） ３０１．２ （Ｍ − Ｈ）−。
【０１６５】
工程Ｄ
３− （ ４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル ） −２−メチル−２−フェノキシプロピオン酸エチルエステル
【化５４】
Figure 2004506721
ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）中の３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−２−メチル−２−フェノキシ−プロピオン酸（４．５６ｇ、１５．０８ｍｍｏｌ）の溶液をＳＯＣｌ２で処理し、７５℃で１４時間加熱した後、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４００ｍＬ）に分配した。水層を除去し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出し戻した。有機相をまとめ、１０％ Ｎａ２ＣＯ３で洗浄し、これを単離し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出し戻した。有機相をまとめ、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ２００ｇ、１：４ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製し、無色の油状物を提供し、これは２４時間で緑色を呈した。この物質をＥｔＯＡＣにとり、セライトを通してろ過した後、濃縮し、無色の油状物を得た（１．９９ｇ、４０％）：
Ｒｆ＝０．４０ （１：４ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．６６−７．５５（ｍ， １Ｈ）， ７．２５−７．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９９−６．９２ （ｍ， １Ｈ） ６．８４−６．７９ （ｍ， ３Ｈ）， ６．７４−６．７１ （ｍ， １Ｈ）， ５．５４ （ｓ， １Ｈ）， ４．２２ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３０ （ｄ， Ｊ ＝ １４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０７ （ｄ， Ｊ ＝ １４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４０ （ｓ， ３Ｈ）， １．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【０１６６】
工程Ｅ
３− ｛ ３−メトキシ−４− ［ ２− （ ５−メチル−２チオフェン−２−イル−オキサゾール−４−イル ） エトキシ ］ フェニル−２−メチル−２−フェノキシプロピオン酸
パラレル合成手法（Ａ）にしたがい、２−（５−メチル−２−チオフェン−２−イルオキサゾール−４−イル）エチルトシラートおよび３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−２−メチル−２−フェノキシプロピオン酸エチルエステルから標題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＩ） ４９４．４ （Ｍ ＋ Ｈ）＋。
【０１６７】
実施例１２
３− ｛ ４− ［ ２− （ ２−シクロヘキシル−５−メチルオキサゾール−４−イル ） エトキシ ］ −３−メトキシフェニル ｝ −２−メチル−２−フェノキシプロピオン酸
【化５５】
Figure 2004506721
２−（２−シクロヘキシル−５−メチルオキサゾール−４−イル）エチルトシラートを用い、標準的手法（Ａ）にしたがって、標題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＩ） ４９４．０ （Ｍ ＋ Ｈ）＋。
【０１６８】
実施例１３
２−メチル−３− ｛ ４− ［ ２− （ ５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル ） −エトキシ ］ −３−プロピル−フェニル ｝ −２−フェノキシ−プロピオン酸エチルエステル
【化５６】
Figure 2004506721
工程Ａ
３− （ ４−アリルオキシフェニル ） −２−メチル−２−フェノキシ−プロピオン酸エチルエステル
【化５７】
Figure 2004506721
メチルエチルケトン（６ｍＬ）中の３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−フェノキシ−プロピオン酸エチルエステル（５００ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）の溶液をアリルブロミド（２３２ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ、０．１７ｍＬ）および炭酸カリウム（３１１ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）で処理し、次いで加熱還流した。１８時間後、混合物を室温に冷却し、次いでＥｔＯＡｃおよび水に分配した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した後、有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（１００ｍＬ ＳｉＯ２、ヘキサン〜１０％ ＥｔＯＡｃ／へキサン）によって精製し、所望の生成物（４７８ｍｇ、８４％）を無色透明の油状物として得た：
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９７ （ｄｔ， Ｊ ＝ ７．６， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．０５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １７．２， １０．６， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．２， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．８， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１９ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２７ （Ａ ｏｆ ＡＢ， Ｊ ＝ １４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１１ （Ｂ ｏｆ ＡＢ， Ｊ ＝ １４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４０ （ｓ， ３Ｈ）， １．２１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【０１６９】
工程Ｂ
３− （ ３−アリル−４−ヒドロキシフェニル ） −２−メチル−２−フェノキシ−プロピオン酸エチルエステル
【化５８】
Figure 2004506721
ジメチルアニリン（１．５ｍＬ）中の３−（４−アリルオキシフェニル）−２−メチル−２−フェノキシ−プロピオン酸エチルエステル（４７５ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）の溶液を１８時間加熱還流した。室温に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃおよび１Ｎ Ｈ２ＳＯ４に分配した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ １００ｍＬ、ヘキサン〜３０％ ＥｔＯＡｃ／へキサン）によって精製し、所望の生成物（３４３ｍｇ、７２％）を淡黄色油状物として得た。：
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０２−６．９６ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０５ （ｍ， １Ｈ）， ５．１６−５．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２１ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２５ （Ａ ｏｆ ＡＢ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１０ （Ｂ ｏｆ ＡＢ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４１ （ｓ， ３Ｈ）， １．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【０１７０】
工程Ｃ
３− （ ４−ヒドロキシ−３−プロピルフェニル ） −２−メチル−２−フェノキシ−プロピオン酸エチルエステル
【化５９】
Figure 2004506721
無水のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の３−（３−アリル−４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−２−フェノキシ−プロピオン酸エチルエステル（３３０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の溶液を、５％ Ｐｄ／Ｃで処理し、次いで混合物をＮ２で３回排気したＨ２充填バルーンを用い、反応混合物を１気圧で２４時間水素化した後、セライト上で混合物をろ過し、ＥｔＯＨですすいだ。生成物をさらに精製することなく用いた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９９−６．９５ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２０ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２４ （Ａ ｏｆ ＡＢ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０８ （Ｂ ｏｆ ＡＢ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２ｈ）， １．６２ （六重項， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４１ （ｓ， ３Ｈ）， １．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【０１７１】
工程Ｄ
２−メチル−３− ｛ ４− ［ ２− （ ５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル ） −エトキシ ］ −３−プロピル−フェニル ｝ −２−フェノキシ−プロピオン酸エチルエステル
【化６０】
Figure 2004506721
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３−（４−ヒドロキシ−３−プロピルフェニル）−２−メチル−２−フェノキシ−プロピオン酸エチルエステル（２６６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液を炭酸セシウム（４０７ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）およびトルエン−４−スルホン酸 ２−（２−フェニル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エチルエステルで処理し、５５℃で１８時間加熱した。室温に冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃおよび水に分配した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した後、有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ １００ｍＬ、ヘキサン〜３０％ ＥｔＯＡｃ／へキサン）によって精製し、所望の生成物（３１５ｍｇ、６０％）を無色透明の油状物として得た：ＭＳ （ＥＩ） ５２８．３ （Ｍ ＋ Ｈ）＋。
【０１７２】
工程Ｅ
２−メチル−３− ｛ ４− ［ ２− （ ５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル ） −エトキシ ］ −３−プロピル−フェニル ｝ −２−フェノキシ−プロピオン酸
ＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）中の３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）−エトキシ］−３−プロピル−フェニル｝−２−メチル−２−フェノキシ−プロピオン酸エチルエステルの溶液を、５Ｎ ＮａＯＨ（１４０μＬ）で処理した後、６５℃にあたためた。１８時間後、この混合物を５Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝１に酸性化した。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、次いで有機相をまとめ、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、減圧下で濃縮し、標題生成物を得た。ＭＳ （ＥＩ） ５００．２ （Ｍ ＋ Ｈ）＋； ＬＣ ＲＴ ＝ ３．２２ 分 （＞９９％ 純粋）。
【０１７３】
実施例１４
３− ｛ ４− ［ ２− （ ２−シクロヘキシル−５−メチル−オキサゾール−４−イル ） −エトキシ ］ −３−プロピル−フェニル ｝ −２−メチル−２−フェノキシ−プロピオン酸
【化６１】
Figure 2004506721
トルエン−４−スルホン酸 ２−（２−シクロヘキシル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エチルエステルから、それぞれ実施例１３、工程ＤおよびＥの手法にしたがって、標題化合物、および以下に示すその対応するエステル：ＭＳ （ＥＩ） ５３４．３ （Ｍ ＋ Ｈ）＋ を合成し、次いでＬＣ／ＭＳによって精製した：
ＭＳ （ＥＩ） ５０６．２ （Ｍ ＋ Ｈ）＋； ＬＣ ＲＴ ＝ ３．１１ 分 （＞８５％ 純粋）。
【化６２】
Figure 2004506721
【０１７４】
実施例１５
２−メチル−３− ｛ ４− （ ２− ［ ５−メチル−２−イル−オキサゾール−４−イル ） −エトキシ ］ −３−プロピル−フェニル ｝ −２−フェノキシ−プロピオン酸
【化６３】
Figure 2004506721
トルエン−４−スルホン酸 ２−（５−メチル−２−チオフェン−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エチルエステルから、それぞれ実施例１３、工程ＤおよびＥの手法にしたがって、標題化合物、および以下に示すその対応するエステル：ＭＳ （ＥＩ） ５３４．２ （Ｍ ＋ Ｈ）＋ を合成し、次いでＬＣ／ＭＳによって精製した：ＭＳ （ＥＩ） ５０６．１ （Ｍ ＋ Ｈ）＋； ＬＣ ＲＴ ＝ ３．１２ 分 （＞９９％ 純粋）。
【化６４】
Figure 2004506721
【０１７５】
実施例１６
３− ｛ ４− ［ ２− （ ２−フェニル−５−メチル−オキサゾール−４−イル ） −エトキシ ］ −フェニル ｝ −２−メチル−２− （ ４− ｔｅｒｔ −ブチルフェノキシ ） −プロピオン 酸
【化６５】
Figure 2004506721
工程Ａ
２− （ ４− ｔｅｒｔ −ブチル−フェノキシ ） −プロピオン酸エチルエステル
【化６６】
Figure 2004506721
無水のＤＭＦ（４０ｍＬ）中の４−ｔ−ブチルフェノール（７．５２ｇ、５０ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下０℃にて、ＮａＨ（２．２ｇ、５５ｍｍｏｌ、鉱油中６０％ｗ／ｗ）に加えた。５分後、エチル ２−ブロモプロピオナート（６．４９ｍＬ、５０ｍｍｏｌ、ｄ＝１．３９４）をすばやく滴加し、得られた混合物を１８時間攪拌し、徐々に室温にあたためた。反応混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、水で２回、ブラインで１回抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮し、無色の油状物（１．２５ｇ、１００％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．２８ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝５．５）， ６．８０ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝５．５）， ４．７０ （ｑ， １Ｈ， Ｊ＝６．６）， ４．２２ （ｑ， ２Ｈ， Ｊ＝７．１）， １．５９ （ｄ， ３Ｈ， Ｊ＝６．６）， １．２８ （ｓ， ９Ｈ）， １．２５ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ＝７．１）． ＭＳ ［ＥＩ＋］ ２５１ （Ｍ＋Ｈ）＋， ２６８ （Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０１７６】
工程Ｂ
２− （ ４− ｔｅｒｔ −ブチル−フェノキシ ） −３− （ ４−ヒドロキシフェニル ） −２−メチルプロピオン酸エチルエステル
【化６７】
Figure 2004506721
ＬＤＡの溶液（１２．７ｍＬ、１９．１ｍｍｏｌ、シクロヘキサン中１．５Ｍ）を、乾燥氷／アセトン浴中−７８℃に冷却し、無水のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−プロピオン酸エチルエステルの溶液に加え、これをまた、窒素雰囲気下で−７８℃に冷却した。５分後、４−ベンジルオキシベンズアルデヒド（３．６９ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）を一度に加えた。１０分攪拌した後、反応混合物を水性ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、この混合物を室温にあたためた。二相混合物をエーテル（１００ｍＬ）で希釈し、分配し、有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ６００ｇ、２５×２００ｍＬフラクション、ヘキサン中０−２０％酢酸エチルのグラジエント溶出）によって精製し、無色の油状物（３．４６ｇ、５８％）を、３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸エチルエステルの分離できないジアステレオマーの混合物として得た。これをさらに特徴付けまたは精製することなく用いた。
【０１７７】
【化６８】
Figure 2004506721
無水のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸エチルエステル（３．４６ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、ピリジン（６．０ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ、ｄ＝０．９７８）で処理した。トリフルオロ酢酸無水物（２．１１ｍＬ、１５ｍｍｏｌ、ｄ＝１．４８７）を滴加し、混合物を１時間攪拌し、徐々に室温まであたためた。この溶液を１Ｎ ＨＣｌで２回洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−（４−ブチル−フェノキシ）−３−トリフルオロアセトキシ−２−メチルプロピオン酸エチルエステルを得、これを特徴付けせずに用いた。
【０１７８】
この物質を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム−炭素（１．５ｇ）で処理し、水素雰囲気下で４８時間攪拌した。この懸濁液をセライトを通してろ過し、減圧下で濃縮し、金色油状物を得た。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ２００ｇ、３０×２０ｍＬフラクション、ＣＨＣｌ３中２％酢酸エチル）によって精製し、無色の油状物として標題化合物を得た（１．０６ｇ、二工程４０％）。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．２１ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．６）， ７．１２ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．６）， ４．１９ （ｑ， １Ｈ， Ｊ＝７．１）， ３．２４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１２．３）， ３．１１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１２．３）， １．３８ （ｓ， ３Ｈ）， １．２７ （ｓ， ９Ｈ）， １．２３ （ｔ， Ｊ＝７．１）． ＭＳ ［ＥＩ＋］ ３５７ （Ｍ＋Ｈ）＋， ［ＥＩ−］ ３５５ （Ｍ−Ｈ）＋。
【０１７９】
工程Ｃ
３− ｛ ４− ［ ２− （ ２−フェニル−５−メチル−オキサゾール−４−イル ） −エトキシ ］ −フェニル ｝ −２−メチル−２− （ ４− ｔｅｒｔ −ブチルフェノキシ ） −プロピオン酸
【化６９】
Figure 2004506721
代表的な標準的手法（Ａ）を用い、３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）−プロピオン酸エチルエステルおよびトルエン−４−スルホン酸 ２−（５−メチル−２−フェニル）−オキサゾール−４−イル）−エチルエステルから標題化合物を製造し、白色固形物（１７％）を得た。ＭＳ ［ＥＩ＋］ ５１４ （Ｍ＋Ｈ）＋， ［ＥＩ−］ ５１２ （Ｍ−Ｈ）＋。
【０１８０】
実施例１７
２−メチル−３− ｛ ４− ［ ２− （ ５−メチル−２−チオフェン−２−イル−オキサゾール−４−イル ） −エトキシ ］ −フェニル ｝ −２− （ ４− ｔｅｒｔ −ブチルフェノキシ ） −プロピオン酸
【化７０】
Figure 2004506721
実施例１６、工程Ｃの手法にしたがい、３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）−プロピオン酸エチルエステルおよびトルエン−４−スルホン酸 ２−（５−メチル−２−チオフェン−２−イル−オキサゾール−４−イル）−エチルエステルを用いて標題化合物を製造し、白色固形物（１９％）を得た。ＭＳ ［ＥＩ＋］ ５２０ （Ｍ＋Ｈ）＋， ［ＥＩ−］ ５１８ （Ｍ−Ｈ）＋。
【０１８１】
実施例１８
２−メチル−３− （ ４− ｛ ２− ［ ５−メチル−２−シクロヘキシル−オキサゾール−４−イル ］ −エトキシ ｝ −フェノキシ ） −２− （ ４− ｔｅｒｔ −ブチルフェノキシ ） −プロピオン酸
【化７１】
Figure 2004506721
実施例１６、工程Ｃの手法にしたがい、３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）−プロピオン酸エチルエステルおよびトルエン−４−スルホン酸 ２−（５−メチル−２−シクロヘキシリル−オキサゾール−４−イル）−エチルエステルを用いて標題化合物を製造し、白色固形物（１８％）を得た。ＭＳ ［ＥＩ＋］ ５２０ （Ｍ＋Ｈ）＋， ［ＥＩ−］ ５１８ （Ｍ−Ｈ）＋。
【０１８２】
実施例１９
２−メチル−３− ｛ ４− ［ ２− （ ５−メチル−２−チオフェン−２−イル−オキサゾール−４−イル ） −エトキシ ］ −フェニル ｝ −２− （ ４−メトキシフェノキシ ） −プロピオン酸
【化７２】
Figure 2004506721
工程Ａ
２− （ ４−メトキシフェノキシ ） −プロピオン酸エチルエステル
【化７３】
Figure 2004506721
４−メトキシフェニル（３．２９ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（７．３２ｇ、５３ｍｍｏｌ）、およびエチル ２−ブロモプロピオナート（４．８ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）を無水のＤＭＦ（５０ｍＬ）中で混合し、窒素雰囲気下９０℃で攪拌した。１６時間後、ＤＭＦを減圧下で除去した。残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、水で２回洗浄し、ブラインで１回洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、金色油状物（４．８ｇ、８１％）を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ （２５０ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ６．７６ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝７．９）， ６．７３ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝７．９）， ４．５８ （ｑ， １Ｈ， Ｊ＝６．１）， ４．１４ （ｑ， ２Ｈ， Ｊ＝７．２）， ３．６９ （ｓ， ３Ｈ）， １．５２ （ｄ， ３Ｈ， Ｊ＝６．１）， １．１９ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ＝７．２）． ＭＳ ［ＥＩ＋］ ２２５ （Ｍ＋Ｈ）＋， ［ＥＩ−］ ２２３ （Ｍ−Ｈ）＋。
【０１８３】
工程Ｂ
２− （ ４−メトキシフェノキシ ） −３− （ ４−ベンジルオキシフェニル ） −２−メチルプロピオン酸エチルエステル
【化７４】
Figure 2004506721
無水のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２−（４−メトキシフェノキシ）−プロピオン酸エチルエステルの溶液を、窒素下−７８℃に冷却し、次いでＬＤＡ（１３．４ｍＬ、２０ｍｍｏｌ、シクロヘキサン中１．５Ｍ）を、温度を−７０℃より低く保つのに十分にゆっくりな速度で滴加して処理した。３０分後、無水のＴＨＦ中の４−ベンジルオキシベンズアルデヒド（３．８８ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）を以前に記載の様式でゆっくり滴加した。３０分攪拌した後、反応混合物をＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、混合物を室温にあたためた。二相混合物をエーテル（１００ｍＬ）で希釈し、分配し、有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ５００ｇ、４０×１２５ｍＬフラクション、ヘキサン中０−２０％酢酸エチルのグラジエント溶出）によって精製し、無色の油状物（３．９７ｇ、５０％）を、３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−（４−メトキシフェノキシ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸エチルエステルの分離できないジアステレオマーの混合物として得、これをさらに特徴付けまたは精製することなく用いた。Ｒｆ＝０．２８ （４：１ ヘキサン：酢酸エチル中）。
【０１８４】
無水のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−（４−メトキシフェノキシ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸エチルエステル（２．１５ｇ、４．９ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、ＢＦ３−Ｅｔ２Ｏ（０．９１ｍＬ、７．４ｍｍｏｌ、ｄ＝１．１５４）およびトリエチルシラン（１．１８ｍＬ、７．４ｍｍｏｌ、ｄ＝０．７２８）で処理した。この混合物を２時間、徐々に室温にあたためながら攪拌した。Ｎａ２ＣＯ３の飽和水溶液（１５ｍＬ）を加え、混合物を強く攪拌した。この溶液を分配し、有機層を水およびブラインで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−（４−メトキシフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸エチルエステルを無色の油状物として得た（４２８ｍｇ、２１％）。
Ｒｆ＝０．３６ （４：１ ヘキサン：酢酸エチル中） １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．４５ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝７．１）， ７．３５ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝７．１）， ７．３４ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝７．０）， ７．１８ （ｄ， ２Ｈ， ８．６）， ６．９１ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝６．６）， ６．７９ （ｄ， ２Ｈ， ８．６）， ６．７４ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝６．６）， ５．０５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２１ （ｑ， １Ｈ， Ｊ＝７．１）， ３．７５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１３．７）， ３．１０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１３．７）， １．３１ （ｓ， ３Ｈ）， １．２５ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ＝７．１）． ＭＳ ［ＥＩ＋］ ４３８ （Ｍ＋ＮＨ４）＋， ［ＥＩ−］ ４１９ （Ｍ−Ｈ）＋。
【０１８５】
工程Ｃ
２− （ ４−メトキシフェノキシ ） −３− （ ４−ヒドロキシフェニル ） −２−メチルプロピオン酸エチルエステル
【化７５】
Figure 2004506721
３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−（４−メトキシフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸エチルエステル（４２８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をエタノール（５０ｍＬ）に溶解し、５％パラジウム−炭素（２００ｍｇ）で処理し、水素雰囲気下で１６時間攪拌した。この懸濁液をセライトを通してろ過し、減圧下で濃縮し、無色の油状物を得た（２５７ｍｇ、７６％）。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．０６ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．６）， ６．７３ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝６．６）， ６．７２ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．６）， ６．６９ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝６．６）， ４．１６ （ｑ， １Ｈ， Ｊ＝７．４）， ３．６８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１３．７）， ３．０１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１３．７）， １．２３ （ｓ， ３Ｈ）， １．１８ （ｔ， Ｊ＝７．４）． ＭＳ ［ＥＩ＋］ ３３１ （Ｍ＋Ｈ）＋， ３４８ （Ｍ＋ＮＨ４）＋， ［ＥＩ−］ ３２９ （Ｍ−Ｈ）＋。
【０１８６】
同様に製造した２−（４−メトキシフェノキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチルプロピオン酸エチルエステル（５１５８２１）（約２．５ｇ）を、キラルクロマトグラフィーによって精製し、個々のエナンチオマーを提供した（Ｃｈｉｒａｃｅｌ ＯＤ， ８×２９ｃｍ、５％ ＩＰＡ／ヘプタン、２７５ｎｍ；（Ｓ）−異性体：１．０９ｇ、９７．４％ｅｅ、（Ｒ）−異性体：１．０１ｇ、＞９９％ｅｅ）。
【０１８７】
工程Ｄ
２−メチル−３− ｛ ４− ［ ２− （ ５−メチル−２−チオフェン−２−イル−オキサゾール−４−イル ） −エトキシ ］ −フェニル ｝ −２− （ ４−メトキシフェノキシ ） − プロピオン酸エチルエステル
【化７６】
Figure 2004506721
３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−２−（４−メトキシフェノキシ）−プロピオン酸エチルエステルおよびトルエン−４−スルホン酸 ２−（５−メチル−２−チオフェン−２−イル−オキサゾール−４−イル）−エチルエステルから製造し、無色の油状物を得た（８６％）。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．５７ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝３．５）， ７．３６ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝５．１）， ７．１５ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．６）， ７．０７ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝５．１，３．５）， ６．８１ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝６．６）， ６．７８ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．６）， ６．７１ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝６．６）， ４．２１ （ｑ， ２Ｈ， Ｊ＝７．２）， ４．２０ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝６．４）， ３．７４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１３．７）， ３．０８ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１３．７）， ２．９５ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝６．４）， ２．３５ （ｓ， ３Ｈ）， １．２８ （ｓ， ３Ｈ）， １．２５ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ＝７．２）． ＭＳ ［ＥＩ＋］ ５２２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８８】
工程Ｅ
２−メチル−３−｛４−［２−（５−メチル−２−チオフェン−２−イル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−（４−メトキシフェノキシ）−プロピオン酸
実施例１、工程Ｅの加水分解手法を用い、２−メチル−３−｛４−［２−（５−メチル−２−チオフェン−２−イル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−（４−メトキシフェノキシ）−プロピオン酸エチルエステルから標題化合物を製造し、白色固形物（６３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ｄ６−ＤＭＳＯ）： δ ７．７０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝４．８）， ７．５７ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝３．９）， ７．１５ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝４．８，３．９）， ７．１０ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．６）， ６．８３ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．６）， ６．７６ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝９．０）， ６．７１ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝９．０）， ４．１２ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝６．４）， ３．６５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０７ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１３．７）， ３．０６ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１３．７）， ２．８６ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝６．４）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）， １．２０ （ｓ， ３Ｈ）． ＭＳ ［ＥＩ＋］ ４９４ （Ｍ＋Ｈ）＋， ［ＥＩ−］ ４９２ （Ｍ−Ｈ）。
【０１８９】
実施例２０
（ Ｓ ） −２−メチル−３− ｛ ４− ［ ２− （ ５−メチル−２−チオフェン−２−イル−オキサゾール−４−イル ） −エトキシ ］ −フェニル ｝ −２− （ ４−メトキシフェノキシ ） −プロピオン酸
【化７７】
Figure 2004506721
工程Ａ
（ Ｓ ） −２−メチル−３− ｛ ４− ［ ２− （ ５−メチル−２−チオフェン−２−イル−オキサゾール−４−イル ） −エトキシ ］ −フェニル ｝ −２− （ ４−メトキシフェノキシ ） −プロピオン酸エチルエステル
【化７８】
Figure 2004506721
（Ｓ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−２−（４−メトキシフェノキシ）−プロピオン酸エチルエステルおよびトルエン−４−スルホン酸 ２−（５−メチル−２−チオフェン−２−イル−オキサゾール−４−イル）−エチルエステルから標題化合物を製造し、無色の油状物を得た（３２％）。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．５７ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝３．５）， ７．３６ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝５．１）， ７．１５ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．６）， ７．０７ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝５．１，３．５）， ６．８１ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝６．６）， ６．７８ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．６）， ６．７１ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝６．６）， ４．２１ （ｑ， ２Ｈ， Ｊ＝７．２）， ４．２０ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝６．４）， ３．７４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１３．７）， ３．０８ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１３．７）， ２．９５ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝６．４）， ２．３５ （ｓ， ３Ｈ）， １．２８ （ｓ， ３Ｈ）， １．２５ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ＝７．２）． ＭＳ ［ＥＩ＋］ ５２２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９０】
工程Ｂ
（ Ｓ ） −２−メチル−３− ｛ ４− ［ ２− （ ５−メチル−２−チオフェン−２−イル−オキサゾール−４−イル ） −エトキシ ］ −フェニル ｝ −２− （ ４−メトキシフェノキシ ） −プロピオン酸
実施例１９、工程Ｅの手法にしたがい、（Ｓ）−２−メチル−３−｛４−［２−（５−メチル−２−チオフェン−２−イル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−（４−メトキシフェノキシ）−プロピオン酸エチルエステルから標題化合物を製造し、粘着性白色固形物を得た（８９％）。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ｄ６−ＤＭＳＯ）： δ ７．７０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝４．８）， ７．５７ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝３．９）， ７．１５ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝４．８，３．９）， ７．１０ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．６）， ６．８３ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．６）， ６．７６ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝９．０）， ６．７１ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝９．０）， ４．１２ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝６．４）， ３．６５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０７ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１３．７）， ３．０６ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１３．７）， ２．８６ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝６．４）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）， １．２０ （ｓ， ３Ｈ）． ＭＳ ［ＥＩ＋］ ４９４ （Ｍ＋Ｈ）＋， ［ＥＩ−］ ４９２ （Ｍ−Ｈ）。
【０１９１】
実施例２１
２− （ ３−フルオロ−フェノキシ ） −２−メチル−３− ｛ ４− ［ ２− （ ５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル ） −エトキシ ］ −フェニル ｝ −プロピオン酸
【化７９】
Figure 2004506721
標準的手法（Ｂ）により、２−（３−フルオロ−フェノキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルから、２−（３−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９９−７．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４７−７．４５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２１−７．１５ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８２ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ）， ６．７６−６．６１ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２０ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝６．３ Ｈｚ）， ３．２６ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １４．１ Ｈｚ）， ３．１２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １４．１ Ｈｚ）， ３．０５ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ）， ２．４２ （ｓ， ３Ｈ）， １．４４ （ｓ， ３Ｈ）．　ＨＲＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ 正確な質量計算値（Ｃ２８Ｈ２６ＦＮＯ５ として）４７６．１８７３， 実測値 ４７６．１８６９。
【０１９２】
実施例２２
２− （ ３−フルオロ−フェノキシ ） −２−メチル−３− ｛ ４− ［ ２− （ ５−メチル−２−チオフェン−２−イル−オキサゾール−４−イル ） −エトキシ ］ −フェニル ｝ −プロピオン酸
【化８０】
Figure 2004506721
実施例２１の方法にしたがい、２−（３−フルオロ−フェノキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルおよびトルエン−４−スルホン酸 ２−（５−メチル−２−チオフェン−２−イル−オキサゾール−４−イル）−エチルエステルから標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．６４ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ３．５ Ｈｚ， １．１７ Ｈｚ）， ７．４１ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １．１７ Ｈｚ）， ７．１９−７．１６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０８ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， ３．９１ Ｈｚ）， ６．８１ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ）， ６．７５−６．６２ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１７ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， ３．２６ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １３．７ Ｈｚ）， ３．１４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １３．６９ Ｈｚ）， ２．９８ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．６５ Ｈｚ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）， １．４５ （ｓ， ３Ｈ）．　ＨＲＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ 正確な質量計算値（Ｃ２６Ｈ２５ＦＮＯ５Ｓ として）４８２．１４３７， 実測値 ４８２．１４５４。
【０１９３】
実施例２３
２− （ ３−フルオロ−フェノキシ ） −２−メチル−３− ｛ ４− ［ ２− （ ５−メチル−２−シクロヘキシル−オキサゾール−４−イル ） −エトキシ ］ −フェニル ｝ −プロピオン酸
【化８１】
Figure 2004506721
実施例２１の方法にしたがい、２−（３−フルオロ−フェノキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルおよびトルエン−４−スルホン酸 ２−（２−シクロヘキシル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エチルエステルから標題化合物を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８７ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ７．５７ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ７．５０−７．２７ （ｍ， ５Ｈ）， ７．１２ （ｍ， ３Ｈ）， ６．７６ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ）， ６．７２−６．５８ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１４ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ）， ３．１８ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １４．１ Ｈｚ）， ３．０８ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １４．１ Ｈｚ）， ２．９４ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ）， ２．３７ （ｓ， ３Ｈ）， １．３８ （ｓ， ３Ｈ）． ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ 質量計算値（Ｃ３４Ｈ３１ＦＮＯ５ として）５５２．２１， 実測値 ５５２．２。
【０１９４】
実施例２４
２− （ ３− ｔｅｒｔ −ブチル−フェノキシ ） −２−メチル−３− ｛ ４− ［ ２− （ ５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル ） −エトキシ ］ −フェニル ｝ −プロピオン酸
【化８２】
Figure 2004506721
標準的手法（Ｂ）により、２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルから２−（３−ｔ−ブチル−フェノキシ）−２−メチル−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．１９−７．１６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０８ （ｄｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ０．８ Ｈｚ）， ７．９２ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）， ６．８３ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ）， ６．７２−６．９９ （ ｍ， １Ｈ）， ４．２１ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ）， ３．２５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １４．１ Ｈｚ）， ３．１５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １４．１ Ｈｚ）， ３．００ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ）， ２．３９ （ｓ， ３Ｈ）， １．４３ （ｓ， ３Ｈ）， １．２５ （ｓ， ９Ｈ）．　ＨＲＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ 正確な質量計算値（Ｃ３２Ｈ３５４ＮＯ５ として）５１４．２５９３， 実測値 ５１４．２６２２。
【０１９５】
実施例２５
２− （ ３− ｔｅｒｔ −ブチル−フェノキシ ） −２−メチル−３− ｛ ４− ［ ２− （ ５−メチル−２−チオフェンー２−イル−オキサゾール−４−イル ） −エトキシ ］ −フェニル ｝ −プロピオン酸
【化８３】
Figure 2004506721
実施例２４の手法により、２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルおよびトルエン−４−スルホン酸 ２−（５−メチル−２−チオフェン−２−イル−オキサゾール−４−イル）−エチルエステルから標題化合物を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．６０ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ３．９１ Ｈｚ， １．１７ Ｈｚ）， ７．３７ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ５．０９ Ｈｚ，１．１７ Ｈｚ）， ７．１９−７．１６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０８−７．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８９ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ２．３５ Ｈｚ）， ６．８２ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．６０ Ｈｚ）， ６．７１ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．６０ Ｈｚ， ２．７４ Ｈｚ）， ４．１９ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．２６ Ｈｚ）， ３．２５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １４．０８ Ｈｚ）， ３．１５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １４．０８ Ｈｚ）， ２．９６ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．２６ Ｈｚ）， ２．３５ （ｓ， ３Ｈ）， １．４３ （ｓ， ３Ｈ）， １．２６ （ｓ， ９Ｈ）． ＨＲＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ 正確な質量計算値（Ｃ３０Ｈ３４ＮＯ５Ｓ として）５２０．２１５７， 実測値 ５２０．２１８２。
【０１９６】
実施例２６
２− （ ２−フルオロ−フェノキシ ） −２−メチル−３− ｛ ４− ［ ２− （ ５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル ） −エトキシ ］ −フェニル ｝ −プロピオン酸
【化８４】
Figure 2004506721
パラレル合成方法（Ｂ）により、２−（２−フルオロフェノキシ）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルから２−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチル−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９６ （ｄｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７．４３ Ｈｚ， ２．３５ Ｈｚ）， ７．４２−７．４０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２２ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．９９ Ｈｚ）， ７．１２−６．９５ （ｍ， ４Ｈ）， ６．８４ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．６０ Ｈｚ）， ４．２０ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．６５ Ｈｚ）， ３．２６ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １４．０８ Ｈｚ）， ３．１８ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １４．０８ Ｈｚ）， ２．９９ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．６５ Ｈｚ）， ２．３８ （ｓ， ３Ｈ）， １．４２ （ｓ， ３Ｈ）． ＨＲＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ 正確な質量計算値（Ｃ２８Ｈ２６ＦＮＯ５ として）４７６．１８７３， 実測値 ４７６．１８５８。
【０１９７】
実施例２７
２− （ ２−フルオロ−フェノキシ ） −２−メチル−３− ｛ ４− ［ ２− （ ５−メチル−２−チオフェン−２−イル−オキサゾール−４−イル ） −エトキシ ］ −フェニル ｝ −プロピオン酸
【化８５】
Figure 2004506721
実施例２６の手法により、２−（２−フルオロフェノキシ）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルおよびトルエン−４−スルホン酸 ２−（５−メチル−２−チオフェン−２−イル−オキサゾール−４−イル）−エチルエステルから標題化合物を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．５８ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ３．５２ Ｈｚ， １．１７ Ｈｚ）， ７．３６ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ５．０８ Ｈｚ， １．１７ Ｈｚ）， ７．２１ （ｄ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ８．６０ Ｈｚ）， ７．１２−６．９５ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８３ （ｄ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ８．６０ Ｈｚ）， ４．１９ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．６５ Ｈｚ）， ３．２７ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １４．０８ Ｈｚ）， ３．１７ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １４．０８ Ｈｚ）， ２．９５ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．６５ Ｈｚ）， ２．３５ （ｓ， ３Ｈ）， １．４１ （ｓ， ３Ｈ）．　ＨＲＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ 正確な質量計算値（Ｃ２６Ｈ２５ＦＮＯ５Ｓ として）４８２．１４３７， 実測値 ４８２．１４５４。
【０１９８】
実施例２８
３− ｛ ４− ［ ２− （ ２−シクロヘキシル−５−メチル−オキサゾール−４−イル ） −エトキシ ］ −フェニル ｝ −２− （ ２−フルオロ−フェノキシ ） −２−メチル−プロピオン酸
【化８６】
Figure 2004506721
実施例２６の手法により、２−（２−フルオロフェノキシ）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルおよびトルエン−４−スルホン酸 ２−（２−シクロヘキシル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エチルエステルから標題化合物を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．２１ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．６０ Ｈｚ）， ７．１２−６．９６ （ｍ， ４Ｈ）， ６．７９ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．６０ Ｈｚ）， ４．１５ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．６５ Ｈｚ）， ３．２６ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １４．０８ Ｈｚ）， ３．１９ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １４．０８ Ｈｚ）， ２．９８−２．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０２ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ １０．９５ Ｈｚ）， １．８１ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ １２．９０ Ｈｚ）， １．７０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １２．９０ Ｈｚ）， １．８５ （ｑ， ２Ｈ， Ｊ ＝ １１．７３ Ｈｚ）， １．４０ （ｓ， ３Ｈ）， １．３９−１．２３ （ｍ， ３Ｈ）．　ＨＲＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ 正確な質量計算値（Ｃ２８Ｈ３３ＦＮＯ５ として）４８２．２３４３， 実測値 ４８２．２３４９。
【０１９９】
実施例２９
２− （ ４−クロロ−フェノキシ ） −２−メチル−３− ｛ ４− ［ ２− （ ５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル ） −エトキシ ］ −フェニル ｝ −プロピオン酸
【化８７】
Figure 2004506721
標準的手法（Ｂ）により、２−（４−クロロフェノキシ）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルから２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチル−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９８−７．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４５ （ｄ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ６．６５ Ｈｚ）， ７．１７ （ｔ， ４Ｈ， Ｊ ＝ ７．４３ Ｈｚ）， ６．８２ （ｄｄ， ４Ｈ， Ｊ ＝ ８．６０ Ｈｚ， ２．７４ Ｈｚ）， ４．２０ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．２６ Ｈｚ）， ３．２３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １４．０８ Ｈｚ）， ３．１２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １４．０８ Ｈｚ）， ３．０４ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．２６ Ｈｚ）， ２．４１ （ｓ， ３Ｈ）， １．３９ （ｓ， ３Ｈ）．　ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ 質量計算値（Ｃ２８Ｈ２７ＣｌＮＯ５ として）４９２．１６， 実測値 ４９２．２。
【０２００】
実施例３０
２− （ ４−クロロフェノキシ ） −２−メチル−３− ｛ ４− ［ ２− （ ５−メチル−２−チオフェン−２−イル−オキサゾール−４−イル ） −エトキシ ］ −フェニル ｝ −プロピオン酸
【化８８】
Figure 2004506721
実施例２９の手法にしたがい、２−（４−クロロフェノキシ）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルおよびトルエン−４−スルホン酸 ２−（５−メチル−２−チオフェン−２−イル−オキサゾール−４−イル）−エチルエステルから標題化合物を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．５９ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ４．３０ Ｈｚ）， ７．３８ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ４．３０ Ｈｚ）， ７．２０−７．１６ （ｍ， ４Ｈ ）， ７．０６ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．６０ Ｈｚ， ３．９１ Ｈｚ）， ６．８３ （ｔ， ４Ｈ， Ｊ ＝ ８．６０ Ｈｚ）， ４．１７ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．６５ Ｈｚ）， ３．２３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １４．０８ Ｈｚ）， ３．１４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １４．０８ Ｈｚ）， ２．９７ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．６５ Ｈｚ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）， １．４１ （ｓ， ３Ｈ）． ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ 質量計算値（Ｃ２６Ｈ２５ＣｌＮＯ５Ｓ として）４９８．１２， 実測値 ４９８．１。
【０２０１】
実施例３１
２− （ ４−クロロフェノキシ ） −３− ｛ ４− ［ ２− （ ２−シクロヘキシル−５−メチル−オキサゾール−４−イル ） −エトキシ ］ −フェニル ｝ −２−メチル−プロピオン酸
【化８９】
Figure 2004506721
実施例２９の手法により、２−（４−クロロフェノキシ）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルおよびトルエン−４−スルホン酸 ２−（２−シクロヘキシル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エチルエステルから標題化合物を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．１９ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．６０ Ｈｚ）， ７．１６ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．６０ Ｈｚ）， ６．８３ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．６０ Ｈｚ）， ６．７９ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．６０ Ｈｚ）， ４．１２ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．２６ Ｈｚ）， ３．２１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １４．０８ Ｈｚ）， ３．１１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １４．０８ Ｈｚ）， ２．９５ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．２６ Ｈｚ）， ２．８９−２．８３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０５ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ １１．７３ Ｈｚ）， １．８０ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ １１．７３ Ｈｚ）， １．５５ （ｑ， ２Ｈ， Ｊ ＝ １１．７３ Ｈｚ）， １．４０ （ｓ， ３Ｈ）， １．３７−１．２０ （ｍ， ４Ｈ）．　ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ 質量計算値（Ｃ２８Ｈ３３ＣｌＮＯ５ として）４９８．２１， 実測値 ４９８．２。
【０２０２】
実施例３２
２− （ ４−シクロヘキシル−フェノキシ ） −２−メチル−３− ｛ ４− ［ ２− （ ５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル ） −エトキシ ］ −フェノキシ ｝ −プロピオン酸
【化９０】
Figure 2004506721
標準的手法（Ｂ）により、２−（４−シクロヘキシルフェノキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチルプロピオン酸エチルエステルから２−（４−シクロヘキシル−フェノキシ）−２−メチル−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９９−７．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４５ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ２．８０ Ｈｚ）， ７．１８ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．６０ Ｈｚ）， ７．０８ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７．９０ Ｈｚ）， ６．８２ （ｄ， ４Ｈ， Ｊ ＝ ８．６０ Ｈｚ）， ４．２１ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．２６ Ｈｚ）， ３．２２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １４．０８ Ｈｚ）， ３．１２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １４．０８ Ｈｚ）， ２．４０ （ｓ， ４Ｈ）， １．８３−１．７１ （ｍ， ５Ｈ）， １．４０ （ｓ， ３Ｈ）， １．３８−１．１６ （ｍ， ６Ｈ）．　ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ 質量計算値（Ｃ３４Ｈ３８ＮＯ５ として） ５４０．２８， 実測値 ５４０．３。
【０２０３】
実施例３３
２− （ ４−シクロヘキシル−フェノキシ ） −２−メチル−３− ｛ ４− ［ ２− （ ５−メチル−２−チオフェン−２−イル−オキサゾール−４−イル ） −エトキシ ］ −フェニル ｝ −プロピオン酸
【化９１】
Figure 2004506721
実施例３２の方法により、２−（４−シクロヘキシルフェノキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチルプロピオン酸エチルエステルから標題化合物を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．６８ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ３．１３ Ｈｚ）， ７．４３ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ４．６９ Ｈｚ， ０．７８ Ｈｚ）， ７．１８ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．６０ Ｈｚ）， ７．１０ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ５．０８ Ｈｚ， ３．５２ Ｈｚ）， ７．０８ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．６０ Ｈｚ）， ６．８７−６．８０ （ｍ， ４Ｈ）， ４．１９ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．２６ Ｈｚ）， ３．３９ （ｓ， ５Ｈ）， ３．２３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １４．０８ Ｈｚ）， ３．１１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １４．０８ Ｈｚ）， ２．９９ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．２６ Ｈｚ）， ２．３７ （ｓ， ３Ｈ）， １．８２ （ｄ， ４Ｈ， Ｊ ＝ １１．７３ Ｈｚ）， １．７３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １１．７３ Ｈｚ）， １．４０ （ｓ， ３Ｈ）．　ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ 質量計算値（Ｃ３２Ｈ３６ＮＯ５Ｓ として）５４６．２３， 実測値 ５４６．２。
【０２０４】
実施例３４
３− ｛ ４− ［ ２− （ ２−シクロヘキシル−５−メチル−オキサゾール−４−イル ） −エトキシ ］ −フェニル ｝ −２− （ ４−シクロヘキシル−フェノキシ ） −２−メチル−プロピオン酸
【化９２】
Figure 2004506721
実施例３２の方法により、２−（４−シクロヘキシルフェノキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチルプロピオン酸エチルエステルから標題化合物を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．１８　（ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．６０ Ｈｚ）， ７．０８　（ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．６０ Ｈｚ）， ６．８０ （ｑ， ４Ｈ， Ｊ ＝ ８．６０ Ｈｚ）， ４．１４ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．２６ Ｈｚ）， ３．３８ （ｓ， ６Ｈ）， ３．２２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １４．０８ Ｈｚ）， ３．１２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １４．０８ Ｈｚ）， ２．９６ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．２６ Ｈｚ）， ２．９２−２．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０２ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ １０．５６）， １．８１−１．７８ （ｍ， ６Ｈ）， １．７６−１．６８ （ｍ， ２Ｈ）， １．５９−１．５０ （ｍ， ２Ｈ）， １．４０ （ｓ， ３Ｈ）．　ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ 質量計算値（Ｃ３４Ｈ４４ＮＯ５ として）５４６．３２， 実測値 ５４６．３。
【０２０５】
実施例３５
３− ｛ ４− ［ ２− （ ２−シクロヘキシル−５−メチル−オキサゾール−４−イル ） −エトキシ ］ −フェニル ｝
【化９３】
Figure 2004506721
代表的パラレル合成手法（Ｂ）を用い、２−（３，４−ジメチルフェノキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチルプロピオン酸エチルエステルおよびトルエン−４−スルホン酸 ２−（２−シクロヘキシル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エチルエステルから標題化合物を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．１８ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ６．９９ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ６．７９ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ６．７１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ）， ６．６４ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．４， ２．４ Ｈｚ）， ４．１６ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）， ３．２１ ａｎｄ ３．１１ （ｄ ｏｆ Ａｂｑ， ２Ｈ， Ｊ ＝ １４．０ Ｈｚ）， ２．９８ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）， ２．９１ （ｔｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ １１．４， ３．２ Ｈｚ）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０６−２．０２ （ｍ， ２Ｈ）， １．８５−１．７９ （ｍ， ２Ｈ）， １．７３−１．６８ （ｍ， １Ｈ）， １．６２−１．５１ （ｍ， ２Ｈ）， １．４２−１．２２ （ｍ， ３Ｈ）， １．３９ （ｓ， ３Ｈ）．　ＩＲ （ＫＢｒ） ３５００， ２９３５， １７３５， １６１２， １５１３， １２４９， １１７８ ｃｍ−１。　ＨＲＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ 正確な質量計算値（Ｃ３０Ｈ３８ＮＯ５ として）４９２．２７５０， 実測値 ４９２．２７５１。
【０２０６】
実施例３６
２− （ ３，４−ジメチル−フェノキシ ） −２−メチル−３− ｛ ４− ［ ２− （ ５−メチル−２−チオフェン−２−イル−オキサゾール−４−イル ） −エトキシ ］ −フェニル ｝ −プロピオン酸
【化９４】
Figure 2004506721
実施例３５の手法を用いて、２−（３，４−ジメチルフェノキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチルプロピオン酸エチルエステルおよびトルエン−４−スルホン酸 ２−（５−メチル−２−チオフェン−２−イル−オキサゾール−４−イル）−エチルエステルから標題化合物を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．７３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ）， ７．４６ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ）， ７．１８ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ７．１３−７．１０ （ｍ ，１Ｈ）， ７．０６ （ｂｓ， １Ｈ）， ６．９９ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ６．８１ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ６．７０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ）， ６．６３ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．０， ２．４ Ｈｚ）， ４．２０ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）， ３．２３ ａｎｄ ３．１１ （ｄ ｏｆ Ａｂｑ， ２Ｈ， Ｊ ＝ １４．０ Ｈｚ）， ３．０２ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）， ２．３８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ３Ｈ）， １．３９ （ｓ， ３Ｈ）．　ＩＲ （ＫＢｒ） ３５００， ３０００， １７２９， １５１２， １２５０， １１７８ ｃｍ−１．　ＨＲＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ 正確な質量計算値（Ｃ２８Ｈ３０ＮＯ５Ｓ として）４９２．１８４５， 実測値 ４９２．１８４５。
【０２０７】
実施例３７
２− （ ３，４−ジメチル−フェノキシ ） −２−メチル−３− ｛ ４− ［ ２− （ ５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル ） −エトキシ ］ −フェニル ｝ −プロピオン酸
【化９５】
Figure 2004506721
代表的パラレル合成手法（Ｂ）を用いて、２−（３，４−ジメチル−フェノキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチルプロピオン酸エチルエステルおよびトルエン−４−スルホン酸 ２−（２−フェニル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エチルエステルから標題化合物を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０１−７．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４８−７．４６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１８ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ６．９９ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ６．８２ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ６．７０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）， ６．６３ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．４， ２．０ Ｈｚ）， ６．２８ （ｂｓ， １Ｈ）， ４．２２ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ）， ３．２２ および ３．１１ （ｄ ｏｆ Ａｂｑ， ２Ｈ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ）， ３．０６ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ）， ２．４２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ３Ｈ）， １．３９ （ｓ， ３Ｈ）．　ＩＲ （ＫＢｒ） ３１００， ２９５０， １７７２， １６１１， １５１２， １１７７ ｃｍ−１．　ＨＲＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ 正確な質量計算値（Ｃ３０Ｈ３２ＮＯ５ として）４８６．２２８０， 実測値 ４８６．２２９５。
【０２０８】
実施例３８
２− （ ３，４−ジメチル−フェノキシ ） −２−メチル−３− （ ４− ｛ ２− ［ ５−メチル−２− （ １−メチル−シクロヘキシル ） −オキサゾール−４−イル ］ −エトキシ ｝ −フェニル ） −プロピオン酸
【化９６】
Figure 2004506721
代表的パラレル合成手法（Ｂ）を用いて、２−（３，４−ジメチルフェノキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチルプロピオン酸エチルエステルおよびトルエン−４−スルホン酸 ２−（５−メチル−２−（１−メチルシクロへキシル）−オキサゾール−４−イル）−エチルエステルから標題化合物を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．１０ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．６０ Ｈｚ）， ６．９２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．６０ Ｈｚ）， ６．７３ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．９９ Ｈｚ）， ６．６４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ２．３５ Ｈｚ）， ６．５７ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．２１ Ｈｚ， Ｊ ＝ ３．１３ Ｈｚ）， ４．０６ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．２５ Ｈｚ）， ３．１４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １４．０８ Ｈｚ）， ３．０４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １４．０８ Ｈｚ）， ２．８５ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．２５ Ｈｚ）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０７−２．０１ （ｍ， ２Ｈ）， １．５３−１．２８ （ｍ， ８Ｈ）， １．３６ （ｓ， ３Ｈ）， １．２０ （ｓ， ３Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ＋） 計算値（Ｃ３１Ｈ４０ＮＯ５ として）： 実測値 ｍ／ｅ ５０６．３ （Ｍ ＋ １， １００％）。
【０２０９】
実施例３９
２−メチル−３− ｛ ４− ［ ２− （ ５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル ） −エトキシ ］ −フェニル ｝ −ｐ−トリルオキシ−プロピオン酸
【化９７】
Figure 2004506721
代表的手法（Ｂ）を用いて、３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−２−ｐ−トリルオキシプロピオン酸エチルエステルおよびトルエン−４−スルホン酸 ２−（２−フェニル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エチルエステルから標題化合物を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０５ （ｂｓ， １Ｈ）， ８．０２−７．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５１−７．４５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１８ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ７．０５ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ６．８１ および ６．８１ （ｄ ｏｆ Ａｂｑ， ４Ｈ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ４．２２ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）， ３．２３ および ３．１１ （ｄ ｏｆ Ａｂｑ， ２Ｈ， Ｊ ＝ １４．０ Ｈｚ）， ３．０６ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）， ２．４２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ３Ｈ）， １．３８ （ｓ， ３Ｈ）．　ＩＲ （ＫＢｒ） ３４２０， １７１８， １７１２， １５０８， １２２８ ｃｍ−１．　ＨＲＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ 正確な質量計算値（Ｃ２９Ｈ３０ＮＯ５ として）４７２．２１２４， 実測値 ４７４．２１３９。
【０２１０】
実施例４０
２−メチル−３− ｛ ４− ［ ２− （ ５−メチル−２−チオフェン−２−イル−オキサゾール−４−イル ） −エトキシ ］ −フェノキシ ｝ −２−ｐ−トリルオキシ−プロピオン酸
【化９８】
Figure 2004506721
代表的手法（Ｂ）を用いて、３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−２−ｐ−トリルオキシプロピオン酸エチルエステルおよびトルエン−４−スルホン酸 ２−（５−メチル−２−チオフェン−２−イル−オキサゾール−４−イル）−エチルエステルから標題化合物を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １０．０ （ｂｓ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ３．８， １．２ Ｈｚ）， ７．３６ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ５．０， １．２ Ｈｚ）， ７．１９ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ７．０５ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ５．０， ３．８ Ｈｚ）， ７．０２ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ６．８３−６．８０ （ｍ， ４Ｈ）， ４．１７ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ）， ３．２９ および ３．１４ （ｄ ｏｆ Ａｂｑ， ２Ｈ， Ｊ ＝ １３．８ Ｈｚ）， ２．９６ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ）， ２．３５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２７ （ｓ， ３Ｈ）， １．３８ （ｓ， ３Ｈ）．　ＩＲ （ＫＢｒ） ３４２０， １７１５， １５０９， １２２５ ｃｍ−１．　ＨＲＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ 正確な質量計算値（Ｃ２７Ｈ２８ＮＯ５Ｓ として）４７８．１６８８， 実測値 ４７８．１７１４。
【０２１１】
実施例４１
３− ｛ ４− ［ ２− （ ２−シクロヘキシル−５−メチル−オキサゾール−４−イル ） −エトキシ ］ −フェニル ｝ −２−メチル−２−ｐ−トリルオキシ−プロピオン酸
【化９９】
Figure 2004506721
代表的（Ｂ）を用いて、３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−２−ｐ−トリルオキシプロピオン酸エチルエステルおよびトルエン−４−スルホン酸 ２−（２−シクロヘキシル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エチルエステルから標題化合物を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １０．９０ （ｂｓ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ７．０５ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ６．７９ および ６．７９ （ｄ ｏｆ Ａｂｑ， ４Ｈ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ４．１５ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）， ３．２３ および ３．１１ （ｄ ｏｆ Ａｂｑ， ２Ｈ， Ｊ ＝ １３．８ Ｈｚ）， ３．０２−２．９３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１０−２．００ （ｍ， ２Ｈ）， １．８９−１．８０ （ｍ， ２Ｈ）， １．７７−１．７０ （ｍ， １Ｈ）， １．６４−１．５１ （ｍ， ２Ｈ）， １．４５−１．１９ （ｍ， ３Ｈ）， １．３８ （ｓ， ３Ｈ）．　ＩＲ （ＫＢｒ） ３４５０， １７３４， １５０９， １２２８ ｃｍ−１．　ＨＲＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ 正確な質量計算値（Ｃ２９Ｈ３６ＮＯ５ として）４７８．２５９３， 実測値 ４７８．２６１３。
【０２１２】
実施例１に記載の手法により、（Ｓ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−２−ｐ−トリルオキシプロピオン酸エチルエステル（９６％ｅｅ、Ｃｈｉｒａｃｅｌ ＯＤ セパレーション、８×２９ｃｍ、７％ ＩＰＡ／ヘプタン、２７５ｎｍ）から以下の化合物を製造した：
（Ｓ）−２−メチル−３−｛４−［２−（５−メチル−２−チオフェン−２−イル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−ｐ−トリルオキシ−プロピオン酸および （Ｓ）−３−｛４−［２−（２−シクロヘキシル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−メチル−２−ｐ−トリルオキシ−プロピオン酸。
【化１００】
Figure 2004506721
【０２１３】
実施例４２
２−メチル−３− ｛ ４− ［ ２− （ ５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル ） −エトキシ ］ −フェニル ｝ −２− （ ４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ ） −プロピオン酸
【化１０１】
Figure 2004506721
代表的手法（Ｂ）を用いて、３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−プロピオン酸エチルエステルおよびトルエン−４−スルホン酸 ２−（２−シクロヘキシル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エチルエステルから標題化合物を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．７９−７．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４３−７．４１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１８ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ７．０７ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ６．８９ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ６．８２ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ４．１９ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ）， ３．２４ および ３．１４ （ｄ ｏｆ Ａｂｑ， ２Ｈ， Ｊ ＝ １４．０ Ｈｚ）， ３．０１ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ）， ３．００ （ｂｓ， １Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ３Ｈ）， １．４２ （ｓ， ３Ｈ）．　ＩＲ （ＫＢｒ） ３６００， ２９８０， １７２５， １６１１， １５０４， １２６５ ｃｍ−１．　ＨＲＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ 正確な質量計算値（Ｃ２９Ｈ２７ＮＯ６ Ｆ３ として）５４２．１７９０， 実測値 ５４２．１８０２。
【０２１４】
実施例４３
２−メチル−３− ｛ ４− ［ ２− （ ５−メチル−２−チオフェン−２−イル−オキサゾール−４−イル ） −エトキシ ］ −フェニル ｝ −２− （ ４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ ） −プロピオン酸
【化１０２】
Figure 2004506721
実施例４２の手法を用いて、３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−プロピオン酸エチルエステルおよびトルエン−４−スルホン酸 ２−（５−メチル−２−チオフェン−２−イル−オキサゾール−４−イル）−エチルエステルから標題化合物を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．７０−７．６７ （ｍ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ５．２， １．２ Ｈｚ）， ７．１７ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ７．１１−７．０７ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９０ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ６．８３ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ４．２０ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， ３．２５ および ３．１４ （ｄ ｏｆ Ａｂｑ， ２Ｈ， Ｊ ＝ １４．０ Ｈｚ）， ２．９９ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ）， ２．３７ （ｓ， ３Ｈ）， １．４３ （ｓ， ３Ｈ）．　ＩＲ （ＫＢｒ） ３６００， ３０００， １７２７， １６１１， １５０４， １２６５ ｃｍ−１．　ＨＲＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ 正確な質量計算値（Ｃ２７Ｈ２５ＮＯ６Ｆ３Ｓ として）５４８．１３５４， 実測値 ５４８．１３６２。
【０２１５】
実施例４４
３− ｛ ４− ［ ２− （ ２−シクロヘキシル−５−メチル−オキサゾール−４−イル ） −エトキシ ］ −フェニル ｝ −２−メチル−２− （ ４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ ） −プロピオン酸
【化１０３】
Figure 2004506721
実施例４２の手法を用いて、３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−プロピオン酸エチルエステルおよびトルエン−４−スルホン酸 ２−（２−シクロヘキシル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エチルエステルから標題化合物を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．１７ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ７．１３ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ６．９０ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ６．７９ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ４．４３ （ｂｓ， １Ｈ）， ４．１６ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）， ３．２５ および ３．１３ （ｄ ｏｆ Ａｂｑ， ２Ｈ， Ｊ ＝ １４．０ Ｈｚ）， ３．０２ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）， ３．０２−２．９８ （ｍ， １Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０９−２．００ （ｍ， ２Ｈ）， １．８８−１．７９ （ｍ， ２Ｈ）， １．７８−１．６９ （ｍ， １Ｈ）， １．６４−１．５２ （ｍ， ２Ｈ）， １．４３ （ｓ， ３Ｈ）， １．４０−１．２３ （ｍ， ３Ｈ）．　ＩＲ （ＫＢｒ） ３６００， ２９８０， １７２５， １６０１， １５００， １２６８ ｃｍ−１．　ＨＲＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ 正確な質量計算値（Ｃ２９Ｈ３３ＮＯ６Ｆ３ として）５４８．２２６０， 実測値 ５４８．２２７４。
【０２１６】
実施例４５
２−メチル−３− （ ４−イル− ｛ ２− ［ ５−メチル−２− （ １−メチル−シクロヘキ シル ） −オキサゾール−４−イル ］ −エトキシ ｝ −フェニル ） −２− （ ４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−プロピオン酸
【化１０４】
Figure 2004506721
実施例４２の手法を用いて、３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−プロピオン酸エチルエステルおよびトルエン−４−スルホン酸 ２−（５−メチル−２−（１−メチルシクロヘキシル）オキサゾール−４−イル）−エチルエステルから標題化合物を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．１６ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．６０ Ｈｚ）， ７．０８ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．６０ Ｈｚ）， ６．８９ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．６０ Ｈｚ）， ６．７９ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．６０ Ｈｚ）， ４．１３ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．２５ Ｈｚ）， ３．２３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １４．０８ Ｈｚ）， ３．１１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １４．０８ Ｈｚ）， ２．９９ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．２５ Ｈｚ）， ２．３３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１６−２．０８ （ｍ， ２Ｈ）， １．６２−１．３２ （ｍ， ８Ｈ）， １．４２ （ｓ， ３Ｈ）， １．３２ （ｓ， ３Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ＋） 計算値（Ｃ３０Ｈ３５ＮＯ６Ｆ３ として）： 実測値 ｍ／ｅ ５６２．３ （Ｍ ＋ １， １００％）。
【０２１７】
実施例４６
２− ｛ ４− ［ ２− （ ５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル ） −エトキシ ］ −ベンジル ｝ −２−フェノキシ−酪酸
【化１０５】
Figure 2004506721
標準的手法（Ｂ）を用いて、２−（４−ヒドロキシベンジル）−２−フェノキシ酪酸エチルエステルおよびトルエン−４−スルホン酸 ２−（２−フェニル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エチルエステルから標題化合物を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９９−７．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４４−７．４０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３２−７．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０７ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ）， ７．０２−６．９７ （ｍ， ４Ｈ）， ６．７９−６．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１８ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， ３．２９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９８ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， ２．３７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１４ （ｑｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １４．８， ７．６ Ｈｚ）， ２．０７ （ｑｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １４．８， ７．６ Ｈｚ）， ０．９１ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ）。
【０２１８】
実施例４７
２− ｛ ４− ［ ２− （ ５−メチル−２−チオフェン−２−イル−オキサゾール−４−イル ） −エトキシ ］ −ベンジル ｝ −２−フェノキシ−酪酸
【化１０６】
Figure 2004506721
実施例４６の方法を用いて、２−（４−ヒドロキシベンジル）−２−フェノキシ酪酸 ２−（５−メチル−２−チオフェン−２−イル−オキサゾール−４−イル）−エチルエステルから標題化合物を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．５９ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ３．６， ０．８ Ｈｚ）， ７．３７ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ５．２， １．２ Ｈｚ）， ７．３３−７．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０９−７．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０２−６．９６ （ｍ， ４Ｈ）， ６．７８−６．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１６ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， ３．２９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９４ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， ２．３４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１４ （ｑｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １４．８， ７．６ Ｈｚ）， ２．０７ （ｑｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １４．８， ７．６ Ｈｚ）， ０．９１ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ）。
【０２１９】
実施例４８
２− ｛ ４− ［ ２− （ ２−シクロヘキシル−５−メチル−オキサゾール−４−イル ） −エトキシ ］ −ベンジル ｝ −２−フェノキシ−酪酸
【化１０７】
Figure 2004506721
実施例４６の方法を用いて、２−（４−ヒドロキシベンジル）−２−フェノキシ酪酸エチルエステルおよびトルエン−４−スルホン酸 ２−（２−シクロヘキシル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エチルエステルから標題化合物を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０１（ｂｓ， １Ｈ）， ７．３１−７．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０６−６．９６ （ｍ， ５Ｈ）， ６．７２ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ４．０８ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ）， ３．２８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９１ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ）， ２．８１ （ｔｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ １１．６， ３．６ Ｈｚ）， ２．２６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１８−１．９８ （ｍ， ４Ｈ）， １．８２−１．７７ （ｍ， ２Ｈ）， １．７２−１．６７ （ｍ， １Ｈ）， １．５８−１．４８ （ｍ， ２Ｈ）， １．３９−１．１８ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９２ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ）。
【０２２０】
実施例４９
２− （ ４− ｛ ２− ［ ５−メチル−２− （ １−メチル−シクロヘキシル ） −オキサゾール−４−イル ］ −エトキシ ｝ −ベンジル ） −２−フェノキシ−酪酸
【化１０８】
Figure 2004506721
実施例４６の方法を用いて、２−（４−ヒドロキシベンジル）−２−フェノキシ酪酸エチルエステルおよびトルエン−４−スルホン酸 ２−［５−メチル−２−（１−メチルシクロヘキシル）オキサゾール−４−イル］−エチルエステルから標題化合物を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．２９ （ｄｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．６０ Ｈｚ， Ｊ ＝ ７．４３ Ｈｚ）， ７．０７−７．０３ （ｍ， １Ｈ）， ７．０２−６．９６ （ｍ， ４Ｈ）， ６．７２ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．６０ Ｈｚ）， ４．１０ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．２５ Ｈｚ）， ２．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９５ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．２５ Ｈｚ）， ２．２９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１５−２．０１ （ｍ， ４Ｈ）， １．５６−１．３６ （ｍ， ８Ｈ）， １．３０ （ｓ， ３Ｈ）， ０．９１ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７．４３ Ｈｚ）； ＭＳ （ＥＳ＋） 計算値（Ｃ３０Ｈ３８ＮＯ５ として）：　実測値 ｍ／ｅ ４９２．３ （Ｍ ＋ １， １００％）。
【０２２１】
実施例５０
２−メチル−３− ｛ ４− ［ ２− （ ５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル ） −エトキシ ］ −フェニル ｝ −２− （ ４−トリフルオロメチル−フェノキシ ） −プロピオン酸
【化１０９】
Figure 2004506721
標準的手法（Ｂ）を用い、３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−プロピオン酸エチルエステルから標題化合物を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．１８ （ｂｓ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）， ７．５２−７．４０ （ｍ， ５Ｈ）， ７．１６ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ６．９３ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ６．８０ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ４．１８ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）， ３．２８ および ３．１５ （ｄ ｏｆ Ａｂｑ， ２Ｈ， Ｊ ＝ １４．０ Ｈｚ）， ３．０５ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）， ２．４２ （ｓ， ３Ｈ）， １．４７ （ｓ， ３Ｈ）．　ＩＲ （ＫＢｒ） ３４２０， １７３４， １６１３， １５１３， １３２８ ｃｍ−１．　ＨＲＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ 正確な質量計算値（Ｃ２９Ｈ２７ＮＯ５Ｆ３ として）５２６．１８４１， 実測値 ５２６．１８５１。
【０２２２】
実施例５１
２−メチル−３− ｛ ４− ［ ２− （ ５−メチル−２−チオフェン−２−イル−オキサゾール−４−イル ） −エトキシ ］ −フェニル ｝ −２− （ ４−トリフルオロメチル−フェノキシ ） −プロピオン酸
【化１１０】
Figure 2004506721
実施例５０の方法を用いて、３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−プロピオン酸エチルエステルおよびトルエン−４−スルホン酸 ２−（５−メチル−２−チオフェン−２−イル−オキサゾール−４−イル）−エチルエステルから標題化合物を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．６７ （ｂｓ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ）， ７．４８ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ７．４３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ）， ７．１６ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ７．０８ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ５．０， ３．２ Ｈｚ）， ６．９５ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ６．８０ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ４．１６ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ）， ３．２８ および ３．１６ （ｄ ｏｆ Ａｂｑ， ２Ｈ， Ｊ ＝ １３．８ Ｈｚ）， ３．００ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ）， ２．３７ （ｓ， ３Ｈ）， １．４９ （ｓ， ３Ｈ）．　ＩＲ （ＫＢｒ） ３４２０， ３０００， １７１４， １６１４， １５１３， １３２７ ｃｍ−１．　ＨＲＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ 正確な質量計算値（Ｃ２７Ｈ２５ＮＯ５Ｆ３Ｓ として）５３２．１４０６， 実測値 ５３２．１４１２。
【０２２３】
実施例５２
３− ｛ ４− ［ ２− （ ２−シクロヘキシル−５−メチル−オキサゾール−４−イル ） −エトキシ ］ −フェニル ｝ −２−メチル−２− （ ４−トリフルオロメチル−フェノキシ ） −プロピオン酸
【化１１１】
Figure 2004506721
実施例５０の手法を用いて、３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−プロピオン酸エチルエステルおよびトルエン−４−スルホン酸 ２−（２−シクロヘキシル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エチルエステルから標題化合物を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４８ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ７．１６ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ６．９５ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ６．７８ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ４．１１ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ）， ３．２４ および ３．１５ （ｄ ｏｆ ＡＢｑ， ２Ｈ， Ｊ ＝ １３．８ Ｈｚ）， ２．９５ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ）， ２．８５ （ｔｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ １１．６， ３．４ Ｈｚ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０３−１．９５ （ｍ， ２Ｈ）， １．８３−１．７４ （ｍ， ２Ｈ）， １．７３−１．６８ （ｍ， １Ｈ）， １．５８−１．４７ （ｍ， １Ｈ）， １．４９ （ｓ， ３Ｈ）， １．３８−１．１７ （ｍ， ４Ｈ）．　ＩＲ （ＫＢｒ） ３４００， ２９３７， １７３５， １６１４， １５１３， １３２８ ｃｍ−１．　ＨＲＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ 正確な質量計算値（Ｃ２９Ｈ３３ＮＯ５Ｆ３ として）５３２．２３１１， 実測値 ５３２．２３３２。
【０２２４】
実施例５３
２−メチル−３− （ ４− ｛ ２− ［ ５−メチル−２− （ １−メチル−シクロヘキシル ） −オキサゾール−４−イル ］ −エトキシ ｝ −フェニル ） −２− （ ４−トリフルオロメチル−フェノキシ ） −プロピオン酸
【化１１２】
Figure 2004506721
実施例５０の手法を用いて、３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−プロピオン酸エチルエステルおよびトルエン−４−スルホン酸 ２−［５−メチル−２−（１−メチルシクロヘキシル）オキサゾール−４−イル］−エチルエステルから標題化合物を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４９ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．６０ Ｈｚ）， ７．１５ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．６０ Ｈｚ）， ６．９４ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．６０ Ｈｚ）， ６．７８ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．６０ Ｈｚ）， ４．１３ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．２５ Ｈｚ）， ３．２５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １４．０８ Ｈｚ）， ３．１５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １４．０８ Ｈｚ）， ２．９９ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．２５ Ｈｚ）， ２．３３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１４−２．０６ （ｍ， ２Ｈ）， １．６１−１．４１ （ｍ， ８Ｈ）， １．４９ （ｓ， ３Ｈ）， １．３０ （ｓ， ３Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ＋） 計算値（Ｃ３０Ｈ３５ＮＯ５Ｆ３ として）：　実測値 ｍ／ｅ ５４６．３ （Ｍ ＋ １， １００％）。
【０２２５】
実施例５４
（ Ｓ ） −３− ｛ ４− ［ ２− （ ２−シクロヘキシル−５−メチル−オキサゾール−４−イル ） −エトキシ ］ −フェニル ｝ −２−メチル−２− （ ４−トリフルオロメチル−フェノキシ ） −プロピオン酸
【化１１３】
Figure 2004506721
実施例１に記載の手法によって、（Ｓ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−プロピオン酸エチルエステル（９５％ｅｅ；Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ セパレーション、８×２７ｃｍ、１０％ ＩＰＡ／ヘプタン、２７５ｎｍ）およびトルエン−４−スルホン酸 ２−（２−シクロヘキシル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エチルエステルから標題化合物を製造した。
【０２２６】
実施例５５
（ Ｓ ） −２−メチル−３− ｛ ４− ［ ２− （ ５−メチル−２−チオフェン−２−イル−オキサゾール−４−イル ） −エトキシ ］ −フェニル ｝ −２− （ ４−トリフルオロメチル−フェノキシ ） −プロピオン酸
【化１１４】
Figure 2004506721
実施例１に記載の手法によって、（Ｓ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−プロピオン酸エチルエステル（９５％ｅｅ；Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ セパレーション、８×２７ｃｍ、１０％ ＩＰＡ／ヘプタン、２７５ｎｍ）およびトルエン−４−スルホン酸 ２−（５−メチル−２−チオフェン−２−イル−オキサゾール−４−イル）−エチルエステルから標題化合物を製造した。
【０２２７】
実施例５６
２− （ ３，４−ジフルオロ−フェノキシ ） −２−メチル−３− ｛ ４− ［ ２− （ ５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル ） −エトキシ ］ −フェニル ｝ −プロピオン酸
【化１１５】
Figure 2004506721
標準的手法（Ｂ）を用いて、２−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルから２−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メチル−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．１３ （ｂｓ， １Ｈ）， ７．９９−７．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４８−７．４１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１７ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ６．９９ （ｑ， １Ｈ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ）， ６．８２ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ６．７５ （ｄｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １１．６， ６．４， ２．８ Ｈｚ）， ６．６３−６．５６ （ｍ， １Ｈ）， ４．２０ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ）， ３．２２ および ３．１０ （ｄ ｏｆ ＡＢｑ， ２Ｈ， Ｊ ＝ １３．８ Ｈｚ）， ３．０４ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ）， ２．４１ （ｓ， ３Ｈ）， １．３８ （ｓ， ３Ｈ）。
【０２２８】
実施例５７
２− （ ３，４−ジフルオロ−フェノキシ ） −２−メチル−３− ｛ ４− ［ ２− （ ５−メチル−２−チオフェン−２−イル−オキサゾール−４−イル ） −エトキシ ］ −フェ ニル ｝ −プロピオン酸
【化１１６】
Figure 2004506721
実施例５６の方法を用いて、２−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルおよびトルエン−４−スルホン酸 ２−（５−メチル−２−チオフェン−２−イル−オキサゾール−４−イル）−エチルエステルから標題化合物を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．６１ （ｄ， ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ）， ７．３９ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ７．１７ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ７．０８ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ５．２， ３．６ Ｈｚ）， ７．００ （ｑ， １Ｈ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ）， ６．８２ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ６．７８ （ｄｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １１．６， ６．４， ２．８ Ｈｚ）， ６．６５−６．６０ （ｍ， １Ｈ）， ４．１８ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ）， ３．２２ および ３．１２ （ｄ ｏｆ ＡＢｑ， ２Ｈ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ）， ２．９８ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ）， ２．３７ （ｓ， ３Ｈ）， １．４０ （ｓ， ３Ｈ）。
【０２２９】
実施例５８
３− ｛ ４− ［ ２− （ ２−シクロヘキシル−５−メチル−オキサゾール−４−イル ） −エトキシ ］ −フェニル ｝ −２− （ ３，４−ジフルオロ−フェノキシ ） −２−メチル−プロピオン酸
【化１１７】
Figure 2004506721
実施例５６の方法を用いて、２−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルおよびトルエン−４−スルホン酸 ２−（シクロヘキシル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エチルエステルから標題化合物を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．３７ （ｂｓ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ６．９９ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ）， ６．７８ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ６．７７−６．７２ （ｍ， １Ｈ）， ６．６３−６．５８ （ｍ， １Ｈ）， ４．１２ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ）， ３．２１ および ３．０８ （ｄ ｏｆ ＡＢｑ， ２Ｈ， Ｊ ＝ １４．０ Ｈｚ）， ２．９７ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ）， ２．９１ （ｔｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ １２．０， ３．６ Ｈｚ）， ２．３２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０４−１．９８ （ｍ， ２Ｈ）， １．８５−１．７８ （ｍ， ２Ｈ）， １．７６−１．６８ （ｍ， １Ｈ）， １．６２−１．４９ （ｍ， ２Ｈ）， １．４１−１．１９ （ｍ， ３Ｈ）， １．３７ （ｓ， ３Ｈ）。
【０２３０】
実施例５９
２− （ ３，４−ジフルオロ−フェノキシ ） −２−メチル−３− （ ４− ｛ ２− ［ ５−メチル−２− （ １−メチル−シクロヘキシル ） −オキサゾール−４−イル ］ −エトキシ ｝ −フェニル ） −プロピオン酸
【化１１８】
Figure 2004506721
実施例５６の方法と用いて、２−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルおよびトルエン−４−スルホン酸 ２−［５−メチル−２−（１−メチルシクロヘキシル）オキサゾール−４−イル）−エチルエステルから標題化合物を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．１５ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．６０ Ｈｚ）， ７．００ （ｑ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．９９ Ｈｚ）， ６．７９ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．６０ Ｈｚ）， ６．７７−６．７４ （ｍ， １Ｈ）， ６．６３−６．６１ （ｍ， １Ｈ），　４．１２ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．２５Ｈｚ）， ３．１９ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １４．０８ Ｈｚ）， ３．０９ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １４．０８ Ｈｚ）， ２．９７ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．２５ Ｈｚ）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１６−２．０８ （ｍ， ２Ｈ）， １．６１−１．３５ （ｍ， ８Ｈ）， １．３９ （ｓ， ３Ｈ）， １．２９ （ｓ， ３Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ＋） 計算値（Ｃ２９Ｈ３４ＮＯ５Ｆ２ として）：　実測値 ｍ／ｅ ５１４．３ （Ｍ ＋ １， １００％）。
【０２３１】
実施例６０
２−メチル−３− ｛ ４− ［ ２− （ ５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル ） −エトキシ ］ −フェニル ｝ −２−ｍ−トリルオキシ−プロピオン酸
【化１１９】
Figure 2004506721
標準的手法（Ｂ）を用い、３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−２−ｍ−トリルオキシ−プロピオン酸エチルエステルおよびトルエン−４−スルホン酸 ２−（２−フェニル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エチルエステルから標題化合物を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０４−８．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４７−７．４５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１８ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．６０ Ｈｚ）， ７．１３ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．８２ Ｈｚ）， ６．８７−６．８５ （ｍ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．６０ Ｈｚ）， ６．７４−６．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２３ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．２６ Ｈｚ）， ３．２４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １３．６９ Ｈｚ）， ３．１２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １３．６９ Ｈｚ）， ３．０６ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．２６ Ｈｚ）， ２．４１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ３Ｈ）， １．４２ （ｓ， ３Ｈ）； ＨＲＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ 正確な質量計算値（Ｃ２９Ｈ３０ＮＯ５ として）４７２．２１２４， 実測値 ４７２．２０９８。
【０２３２】
実施例６１
２−メチル−３− ｛ ４− ［ ２− （ ５−メチル−２−チオフェン−２−イル−オキサゾール−４−イル ） −エトキシ ］ −フェニル ｝ −２−ｍ−トリルオキシ−プロピオン酸
【化１２０】
Figure 2004506721
実施例６０の手法を用いて、３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−２−ｍ−トリルオキシ−プロピオン酸エチルエステルおよびトルエン−４−スルホン酸 ２−（５−メチル−２−チオフェン−２−イル−オキサゾール−４−イル）−エチルエステルから標題化合物を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．７６ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ３．５２ Ｈｚ）， ７．４６ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ４．６９ Ｈｚ）， ７．１７ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．２１ Ｈｚ）， ７．１６−７．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８７−６．８６ （ｍ， １Ｈ）， ６．８１ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．６０ Ｈｚ）， ６．７２−６．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２１ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．２６ Ｈｚ）， ３．２４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １４．０８ Ｈｚ）， ３．１２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １４．０８ Ｈｚ）， ３．０１ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．２６ Ｈｚ）， ２．３８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）， １．４１ （ｓ， ３Ｈ）； ＨＲＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ 正確な質量計算値（Ｃ２７Ｈ２８ＮＯ５Ｓ として）４７８．１６８８， 実測値 ４７８．１６９２。
【０２３３】
実施例６２
３− ｛ ４− ［ ２− （ ２−シクロヘキシル−５−メチル−オキサゾール−４−イル ） −エトキシ ］ −フェニル ｝ −２−メチル−２−ｍ−トリルオキシ−プロピオン酸
【化１２１】
Figure 2004506721
実施例６０の手法を用いて、３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−２−ｍ−トリルオキシ−プロピオン酸エチルエステルおよびトルエン−４−スルホン酸 ２−（２−シクロヘキシル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エチルエステルから標題化合物を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．１７ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．６０ Ｈｚ）， ７．１３ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．８２ Ｈｚ）， ６．８５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．４３ Ｈｚ）， ６．７８ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．６０ Ｈｚ）， ６．６９−６．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１６ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ５．８６ Ｈｚ）， ３．２０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝１４．０８ Ｈｚ）， ３．１４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １４．０８ Ｈｚ）， ３．０９−２．９６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０６−２．０２ （ｍ， ２Ｈ）， １．８３−１．８０ （ｍ， ２Ｈ）， １．７３−１．７０ （ｍ， １Ｈ）， １．５９−１．５６ （ｍ， ２Ｈ）， １．４１ （ｓ， ３Ｈ）， １．３８−１．２６ （ｍ， ３Ｈ）； ＨＲＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ 正確な質量計算値（Ｃ２９Ｈ３６ＮＯ５ として）４７８．２５９３， 実測値 ４７８．２５９２。
【０２３４】
実施例６３
２− （ ４−フルオロ−フェノキシ ） −２−メチル−３− ｛ ４− ［ ２− （ ５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル ） −エトキシ ］ −フェニル ｝ −プロピオン酸
【化１２２】
Figure 2004506721
標準的手法（Ｂ）を用いて、２−（４−フルオロフェノキシ）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルおよびトルエン−４−スルホン酸 ２−（２−フェニル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エチルエステルから標題化合物を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．００−７．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４３−７．４１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１８ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．９９ Ｈｚ）， ６．９３−６．８２ （ｍ， ６Ｈ）， ４．２１ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．６５ Ｈｚ）， ３．２１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝１４．０８ Ｈｚ）， ３．１３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １４．０８ Ｈｚ）， ３．０１ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．６５ Ｈｚ） ２．３９ （ｓ， ３Ｈ）， １．３６ （ｓ， ３Ｈ）； ＨＲＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ 正確な質量計算値（Ｃ２８Ｈ２７ＮＯ５Ｆ として）４７６．１８７３， 実測値 ４７６．１８７１。
【０２３５】
実施例６４
２− （ ４−フルオロ−フェノキシ ） −２−メチル−３− ｛ ４− ［ ２− （ ５−メチル−２−チオフェン−２−イル−オキサゾール−４−イル ） −エトキシ ］ −フェニル ｝ −プロピオン酸
【化１２３】
Figure 2004506721
実施例６３の手法を用いて、２−（４−フルオロフェノキシ）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルおよびトルエン−４−スルホン酸 ２−（５−メチル−２−チオフェン−２−イル−オキサゾール−４−イル）−エチルエステルから標題化合物を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．５８ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ３．５２ Ｈｚ， Ｊ ＝ １．１７ Ｈｚ）， ７．３６ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ５．０８ Ｈｚ， Ｊ ＝ １．１７ Ｈｚ）， ７．１８ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．６０ Ｈｚ）， ７．０６ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ５．０８ Ｈｚ， Ｊ ＝ ３．９１ Ｈｚ）， ６．９３−６．８５ （ｍ， ４Ｈ）， ６．８２ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．６０ Ｈｚ）， ４．１８ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．６５ Ｈｚ）， ３．２１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １３．６９ Ｈｚ）， ３．１３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １３．６９ Ｈｚ）， ２．９６ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．６５ Ｈｚ）， ２．３５ （ｓ， ３Ｈ）， １．３６ （ｓ， ３Ｈ）； ＨＲＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ 正確な質量計算値（Ｃ２６Ｈ２５ＮＯ５ＦＳ として）４８２．１４３７， 実施例 ４８２．１４５１。
【０２３６】
実施例６５
３− ｛ ４− ［ ２− （ ２−シクロヘキシル−５−メチル−オキサゾール−４−イル ） −エトキシ ］ −フェニル ｝ −２− （ ４−フルオロ−フェノキシ ） −２−メチル−プロピオン酸
【化１２４】
Figure 2004506721
実施例６３の手法を用いて、２−（４−フルオロフェノキシ）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルおよびトルエン−４−スルホン酸 ２−（２−フェニル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エチル エステルから標題化合物を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．１７ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．６０ Ｈｚ）， ６．９５−６．８５ （ｍ， ４Ｈ）， ６．７９ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．６０ Ｈｚ）， ４．１２ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．２６ Ｈｚ）， ３．２０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝１４．０８ Ｈｚ）， ３．１１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １４．０８ Ｈｚ）， ２．９５ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．２６ Ｈｚ） ２．８５ （ｔｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ １１．７３ Ｈｚ， Ｊ ＝ ３．５２ Ｈｚ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０２−１．９９ （ｍ， ２Ｈ）， １．８３−１．７８ （ｍ， ２Ｈ）， １．７２−１．６９ （ｍ， １Ｈ）， １．５８−１．４９ （ｍ， ２Ｈ）， １．３６ （ｓ， ３Ｈ）， １．３３−１．２２ （ｍ， ３Ｈ）； ＨＲＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ 正確な質量計算値（Ｃ２８Ｈ３３ＮＯ５Ｆ として）４８２．２３４３， 実測値 ４８２．２３４７。
【０２３７】
実施例６６
２− （ ４−フルオロ−フェノキシ ） −２−メチル−３− （ ４− ｛ ２− ［ ５−メチル−２− （ １−メチル−シクロヘキシル ） −オキサゾール−４−イル ］ −エトキシ ｝ −フェニル ） −プロピオン酸
【化１２５】
Figure 2004506721
実施例６３の手法を用いて、２−（４−フルオロフェノキシ）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルおよびトルエン−４−スルホン酸 ２−（５−メチル−２−（１−メチルシクロヘキシル）オキサゾール−４−イル）−エチルエステルから標題化合物を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．１７ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．６０ Ｈｚ）， ６．９３−６．８４ （ｍ， ４Ｈ）， ６．６９ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．６０ Ｈｚ）， ４．１３ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０６ Ｈｚ）， ３．２２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １３．６８ Ｈｚ）， ３．０９ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １３．６８ Ｈｚ）， ２．９８ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０６ Ｈｚ）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１７−２．０９ （ｍ， ２Ｈ）， １．５７−１．５０ （ｍ， ４Ｈ）， １．４５−１．３７ （ｍ， ４Ｈ）， １．３５ （ｓ， ３Ｈ）， １．３１ （ｓ， ３Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ＋） 計算値（Ｃ２９Ｈ３５ＮＯ５Ｆ として）：　実測値 ｍ／ｅ ４９６．３ （Ｍ ＋ １， １００％）。
【０２３８】
実施例６７
（ Ｓ ） −２− （ ４−フルオロ−フェノキシ ） −２−メチル−３− （ ４− ｛ ２− ［ ５−メチル−２− （ １−メチル−シクロヘキシル ） −オキサゾール−４−イル ］ −エトキシ ｝ −フェノキシ ） −プロピオン酸
【化１２６】
Figure 2004506721
実施例１に記載の手法によって、（Ｓ）−２−（４−フルオロフェノキシ）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルおよびトルエン−４−スルホン酸 ２−［５−メチル−２−（１−メチルシクロヘキシル）−オキサゾール−４−イル）−エチルエステル（９５％ｅｅ；Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ セパレーション、８×２８ｃｍ、１０％ＩＰＡ／ヘプタン、２７５ｎｍ）から標題化合物を製造した。
【０２３９】
実施例６８
（ Ｓ ） −２− （ ４−メタンスルホン酸−フェノキシ ） −２−メチル−３− ｛ ４− ［ ２− （ ５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル ） −エトキシ ］ −フェニル ｝ −プロピオン酸
【化１２７】
Figure 2004506721
標準的手法（Ｂ）を用いて、３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルおよびトルエン−４−スルホン酸 ２−（２−フェニル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エチルエステルから標題化合物を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．００ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７．０４ Ｈｚ）， ７．８０ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ９．００ Ｈｚ）， ７．５５−７．５０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１４ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．６０ Ｈｚ）， ６．９７ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ９．００ Ｈｚ）， ６．８０ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．２１ Ｈｚ）， ４．２０ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ５．８７ Ｈｚ）， ３．２９ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １４．０８ Ｈｚ）， ３．１７ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １４．０８ Ｈｚ）， ３．１０ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ５．８７ Ｈｚ） ３．０１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ３Ｈ）， １．５４ （ｓ， ３Ｈ）； ＨＲＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ 正確な質量計算値（Ｃ２９Ｈ３０ＮＯ７Ｓ として）５３６．１７４３， 実測値 ５３６．１７７１。
【０２４０】
実施例６９
２−メチル−３− ｛ ４− ［ ２− （ ５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル ） −エトキシ ］ −フェニル ｝ −２− （ ４−ニトロ−フェノキシ ） −プロピオン酸
【化１２８】
Figure 2004506721
標準的手法（Ｂ）を用いて、トルエン−４−スルホン酸 ２−（２−フェニル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エチルエステルから標題化合物を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．１２ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ９．００ Ｈｚ）， ８．０５−７．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５２−７．４５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１４ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．６０ Ｈｚ ）， ６．９０ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ９．００ Ｈｚ）， ６．８０ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．６０ Ｈｚ ）， ４．２０ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ５．８７ Ｈｚ）， ３．２９ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １４．０８ Ｈｚ）， ３．１８ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １４．０８ Ｈｚ）， ３．０８ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ５．８７ Ｈｚ）， ２．４５ （ｓ， ３Ｈ）， １．５５ （ｓ， ３Ｈ）； ＨＲＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ 正確な質量計算値（Ｃ２８Ｈ２７Ｎ２Ｏ７ として）５０３．１８１８， 実測値 ５０３．１８５０。
【０２４１】
実施例７０
２−メチル−３− ｛ ４− ［ ２− （ ５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル ） −エトキシ ］ −フェニル ｝ −２− （ ３−トリフルオロメチル−フェノキシ ） −プロピオン酸
【化１２９】
Figure 2004506721
標準的手法（Ｂ）を用いて、３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−プロピオン酸エチルエステルおよびトルエン−４−スルホン酸 ２−（２−フェニル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エチルエステルから標題化合物を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９９−７．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５０−７．４６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３３ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．２１ Ｈｚ）， ７．２６−７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．６０ Ｈｚ）， ７．１４−７．１２ （ｍ， １Ｈ）， ７．０４−７．０１ （ｍ， １Ｈ）， ６．８１ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．６０ Ｈｚ）， ４．２０ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ５．８７ Ｈｚ）， ３．２７ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １４．０８ Ｈｚ）， ３．１４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １４．０８ Ｈｚ）， ３．０７ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ５．８７ Ｈｚ）， ２．４２ （ｓ， ３Ｈ）， １．４４ （ｓ， ３Ｈ）； ＨＲＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ 正確な質量計算値（Ｃ２９Ｈ２７ＮＯ５Ｆ３ として）５２６．１８４１， 実測値 ５２６．１８４５。
【０２４２】
実施例７１
２−メチル−３− ｛ ４− ［ ２− （ ５−メチル−２−チオフェン−２−イル−オキサゾール−４−イル ） −エトキシ ］ −フェニル ｝ −２− （ ３−トリフルオロメチル−フェニル ） −プロピオン酸
【化１３０】
Figure 2004506721
実施例７０の手法を用いて、３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−プロピオン酸エチルエステルから標題化合物を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．７７ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ３．５１ Ｈｚ）， ７．４７ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ５．０８ Ｈｚ）， ７．３５ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．０１ Ｈｚ）， ７．２９−７．２７ （ｍ， １Ｈ）， ７．１９−７．１１ （ｍ， ４Ｈ）， ７．０８−７．０３ （ｍ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．６０ Ｈｚ）， ４．１８ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．２６ Ｈｚ）， ３．２７ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １４．０８ Ｈｚ）， ３．１５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １４．０８ Ｈｚ）， ３．０２ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．２６ Ｈｚ）， ２．３９ （ｓ， ３Ｈ）， １．４６ （ｓ， ３Ｈ）； ＨＲＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ 正確な質量計算値（Ｃ２７Ｈ２５ＮＯ５Ｆ３Ｓ として）５３２．１４０５， 実測値 ５３２．１４２３。
【０２４３】
実施例７２
３− ｛ ４− ［ ２− （ ２−シクロヘキシル−５−メチル−オキサゾール−４−イル ） −エトキシ ］ −フェニル ｝ −２−メチル−２− （ ３−トリフルオロメチル−フェノキシ ） −プロピオン酸
【化１３１】
Figure 2004506721
実施例７０の手法を用いて、３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−プロピオン酸エチルエステルから標題化合物を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３５ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．８２ Ｈｚ）， ７．２８−７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．６０ Ｈｚ）， ７．１３−７．１２ （ｍ， １Ｈ）， ７．０５−７．０２ （ｍ， １Ｈ）， ６．７８ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．６０ Ｈｚ）， ４．１４ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ５．６７ Ｈｚ）， ３．２６ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝１４．０８ Ｈｚ）， ３．１３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １４．０８ Ｈｚ）， ３．０１−２．９３ （ｍ， ３Ｈ） ２．３５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０５−２．０１ （ｍ， ２Ｈ）， １．８３−１．７８ （ｍ， ２Ｈ）， １．７３−１．６９ （ｍ， １Ｈ）， １．５８−１．４９ （ｍ， ２Ｈ）， １．４５ （ｓ， ３Ｈ）， １．３７−１．１８ （ｍ， ３Ｈ）； ＨＲＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ 正確な質量計算値（Ｃ２９Ｈ３３ＮＯ５Ｆ３ として）５３２．２３１１， 実測値 ５３２．２３０５。
【０２４４】
実施例７３
２−メチル−３− （ ４− ｛ ２− ［ ５−メチル−２− （ １−メチル−シクロヘキシル ） −オキサゾール−４−イル ］ −エトキシ ｝ −フェニル ） −２− （ ３−トリフルオロメチル−フェノキシ ） −プロピオン酸
【化１３２】
Figure 2004506721
標準的手法（Ｂ）を用い、２−［５−メチル−２−（１−メチルシクロヘキシル）オキサゾール−４−イル］エチルエステルから標題化合物を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３４ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．０１ Ｈｚ）， ７．２８−７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．６０ Ｈｚ）， ７．１３−７．１３ （ｍ， １Ｈ）， ７．０６−７．０１ （ｍ， １Ｈ）， ６．７９ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．６０ Ｈｚ）， ４．１４ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．２５ Ｈｚ）， ３．２４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １４．０８ Ｈｚ）， ３．１３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １４．０８ Ｈｚ）， ２．９９ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．２５ Ｈｚ）， ２．３４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１４−２．０８ （ｍ， ２Ｈ）， １．６２−１．３２ （ｍ， ８Ｈ）， １．４５ （ｓ， ３Ｈ）， １．３１ （ｓ， ３Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ＋） 計算値（Ｃ３０Ｈ３５ＮＯ５Ｆ３ として）： 実測値 ｍ／ｅ ５４６．２ （Ｍ ＋ １， １００％）。
【０２４５】
実施例７４
２− （ ３−メトキシ−フェノキシ ） −２−メチル−３− ｛ ４− ［ ２− （ ５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル ） −エトキシ ］ −フェニル ｝ −プロピオン酸
【化１３３】
Figure 2004506721
標準的手法（Ｂ）を用いて、３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−（３−メトキシ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルおよびトルエン−４−スルホン酸 ２−（２−フェニル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エチルエステルから標題化合物を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９７−７．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４２−７．３９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１８−７．１２ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８３ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．９９ Ｈｚ）， ６．６１−６．５８ （ｍ， １Ｈ）， ６．５２−６．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２１ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．６５ Ｈｚ）， ３．７４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １３．６９ Ｈｚ）， ３．１５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １３．６９ Ｈｚ）， ２．９８ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．６５ Ｈｚ）， ２．３７ （ｓ， ３Ｈ）， １．４５ （ｓ， ３Ｈ）； ＨＲＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ 正確な質量計算値（Ｃ２９Ｈ３０ＮＯ６ として）４８８．２０７３， 実測値 ４８８．２０８３。
【０２４６】
実施例７５
２− （ ３−メトキシ−フェノキシ ） −２−メチル−３− ｛ ４− ［ ２− （ ５−メチル−２−チオフェン−２−イル−オキサゾール−４−イル ） −エトキシ ］ −フェノキシ ｝ −プロピオン酸
【化１３４】
Figure 2004506721
実施例７４の手法を用いて、３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−（３−メトキシ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルおよびトルエン−４−スルホン酸 ２−（５−メチル−２−チオフェン−２−イル−オキサゾール−４−イル）−エチルエステルから標題化合物を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．５８ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ３．５２ Ｈｚ）， ７．３６ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ５．０８ Ｈｚ）， ７．１７−７．１３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０８−６．９９ （ｍ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．６０ Ｈｚ）， ６．６２−６．５９ （ｍ， １Ｈ）， ６．５２−６．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１９ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．６５ Ｈｚ）， ３．７５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １４．０８ Ｈｚ）， ３．１６ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １４．０８ Ｈｚ）， ２．９５ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．６５ Ｈｚ）， ２．３５ （ｓ， ３Ｈ）， １．４５ （ｓ， ３Ｈ）； ＨＲＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ 正確な質量計算値（Ｃ２７Ｈ２８ＮＯ６Ｓ として）４９４．１６３７， 実測値 ４９４．１６４２。
【０２４７】
実施例７６
３− ｛ ４− ［ ２− （ ２−シクロヘキシル−５−メチル−オキサゾール−４−イル ） −エトキシ ］ −フェニル ｝ −２− （ ３−メトキシ−フェノキシ ） −２−メチル−プロピオン酸
【化１３５】
Figure 2004506721
実施例７４の手法を用いて、３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−（３−メトキシ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルおよびトルエン−４−スルホン酸 ２−（２−シクロヘキシル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エチルエステルから標題化合物を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．１７−７．１２ （ｍ， ３Ｈ）， ６．７７ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．９９ Ｈｚ）， ６．６１−６．５９ （ｍ， １Ｈ）， ６．５０−６．４７ （ｍ， １Ｈ）， ６．４６ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ２．３５ Ｈｚ）， ４．１４ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０６ Ｈｚ）， ３．７５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝１４．０８ Ｈｚ）， ３．１３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １４．０８ Ｈｚ）， ３．００−２．９４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ３Ｈ），　２．０５−２．０１ （ｍ， ２Ｈ）， １．８３−１．８０ （ｍ， ２Ｈ）， １．７５−１．６９ （ｍ， １Ｈ）， １．５８−１．５４ （ｍ， ２Ｈ）， １．４４ （ｓ， ３Ｈ）， １．３７−１．２６ （ｍ， ３Ｈ）； ＨＲＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ 正確な質量計算値（Ｃ２９Ｈ３６ＮＯ６ として）４９４．２５４３， 実測値 ４９４．２５４３。
【０２４８】
実施例７７
２− （ ３−メトキシ−フェノキシ ） −２−メチル−３− （ ４− ｛ ２− ［ ５−メチル−２− （ １−メチル−シクロヘキシル ） −オキサゾール−４−イル ］ −エトキシ ｝ −フェニル ） −プロピオン酸
【化１３６】
Figure 2004506721
実施例７４の手法を用いて、３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−（３−メトキシ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルおよびトルエン−４−スルホン酸 ２−［５−メチル−２−（１−メチルシクロヘキシル）オキサゾール−４−イル）−エチルエステルから標題化合物を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．１６−７．１３ （ｍ， ３Ｈ）， ６．７９ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．６０ Ｈｚ）， ６．６１−６．５９ （ｍ， １Ｈ）， ６．５１−６．４８ （ｍ， １Ｈ）， ６．４６ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ２．３５ Ｈｚ）， ４．１３ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．２５ Ｈｚ）， ３．７５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １３．６８ Ｈｚ）， ３．１２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １３．６８ Ｈｚ）， ２．９６ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．２５ Ｈｚ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１５−２．０８ （ｍ， ２Ｈ）， １．６１−１．４５ （ｍ， ５Ｈ）， １．４４ （ｓ， ３Ｈ）， １．４３−１．３６ （ｍ， ３Ｈ）， １．３０ （ｓ， ３Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ＋） 計算値（Ｃ３０Ｈ３８ＮＯ６ として）：　実測値 ｍ／ｅ ５０８．３ （Ｍ ＋ １， １００％）。
【０２４９】
実施例７８
２− （ ベンゾ ［ １，３ ］ ジオキソール−５−イルオキシ ） −２−メチル−３− ｛ ４− ［ ２−フェニル−オキサゾール−４−イル ） −エトキシ ］ −フェニル ｝ −プロピオン酸
【化１３７】
Figure 2004506721
標準的手法（Ｂ）を用いて、２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルおよびトルエン−４−スルホン酸 ２−（２−フェニル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エチルエステルから標題化合物を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９６−７．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４４−７．４１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１３ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．７９ Ｈｚ）， ６．７８ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．７９ Ｈｚ）， ６．６０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．７９ Ｈｚ）， ６．４１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ２．４４ Ｈｚ）， ６．３２ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．７９ Ｈｚ， Ｊ ＝ ２．４４ Ｈｚ）， ５．８８ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ０．９８ Ｈｚ）， ４．１７ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．３５ Ｈｚ）， ３．１５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １４．１６ Ｈｚ）， ３．０４−３．００ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ３Ｈ）， １．３０ （ｓ， ３Ｈ）； ＨＲＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ 正確な質量計算値（Ｃ２９Ｈ２８ＮＯ７ として）５０２．１８６６， 実測値 ５０２．１８８１。
【０２５０】
実施例７９
２− （ ベンゾ ［ １，３ ］ ジオキソール−５−イルオキシ ） −２−メチル−３− ｛ ４− ［ ２− （ ５−メチル−２−チオフェン−２−イル−オキサゾール−４−イル ） −エトキシ ］ −フェニル ｝ −プロピオン酸
【化１３８】
Figure 2004506721
実施例７８の手法を用いて、２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルおよびトルエン−４−スルホン酸 ２−（５−メチル−２−チオフェン−２−イル−オキサゾール−４−イル）−エチルエステルから標題化合物を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．５７ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ３．９０ Ｈｚ， Ｊ ＝ １．４７ Ｈｚ）， ７．３５ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ５．３７ Ｈｚ， Ｊ ＝ １．４７ Ｈｚ）， ７．１３ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．３１ Ｈｚ）， ７．０４ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ５．３７ Ｈｚ， Ｊ ＝ ３．９０ Ｈｚ）， ６．７８ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．７９ Ｈｚ）， ６．６０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．３０ Ｈｚ）， ６．４２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ２．４４ Ｈｚ）， ６．３３ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．３１ Ｈｚ， Ｊ ＝ ２．４４ Ｈｚ）， ５．８８ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ０．９８ Ｈｚ）， ４．１５ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．３５ Ｈｚ）， ３．１６ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １３．９２ Ｈｚ）， ３．０４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １３．９２ Ｈｚ）， ２．９３ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．３５ Ｈｚ）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ）， １．３０ （ｓ， ３Ｈ）； ＨＲＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ 正確な質量計算値（Ｃ２７Ｈ２６ＮＯ７Ｓ として）５０８．１４３０， 実測値 ５０８．１４２５。
【０２５１】
実施例８０
２− （ ベンゾ ［ １，３ ］ ジオキソール−５−イルオキシ ） −３− ｛ ４− ［ ２− （ ２−シクロヘキシル−５−メチル−オキサゾール−４−イル ） −エトキシ ］ −フェニル ｝ −２−メチル−プロピオン酸
【化１３９】
Figure 2004506721
実施例７８の手法を用いて、２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルおよびトルエン−４−スルホン酸 ２−（２−シクロヘキシル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エチルエステルから標題化合物を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．１３ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．３０ Ｈｚ）， ６．７５ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．７９ Ｈｚ）， ６．６１ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．３０ Ｈｚ）， ６．４２ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ２．４４ Ｈｚ）， ６．３３ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．３０， Ｊ ＝ ２．４４ Ｈｚ）， ５．８８ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ０．９８ Ｈｚ）， ４．１１ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ５．８６ Ｈｚ）， ３．１５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １３．６８ Ｈｚ）， ３．０３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １３．６８ Ｈｚ）， ２．９３ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ５．８６ Ｈｚ）， ２．８６ （ｔｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ １１．７２ Ｈｚ， Ｊ ＝ ３．４２ Ｈｚ）， ２．２７ （ｓ， ３Ｈ）， １．９９−１．９６ （ｍ， ２Ｈ）， １．８０−１．７５ （ｍ， ２Ｈ）， １．７１−１．６５ （ｍ， １Ｈ）， １．５７−１．４６ （ｍ， ２Ｈ）， １．３７−１．３３ （ｍ， １Ｈ）， １．３２ （ｓ， ３Ｈ）， １．２９−１．１９ （ｍ， ２Ｈ）； ＨＲＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ 正確な質量計算値（Ｃ２９Ｈ３４ＮＯ７ として）５０８．２３３５， 実測値 ５０８．２３５１。
【０２５２】
実施例８１
２− （ ベンゾ ［ １，３ ］ ジオキソール−５−イルオキシ ） −２−メチル−３− （ ４− ｛ ２− ［ ５−メチル−２− （ １−メチル−シクロへキシル ） −オキサゾール−４−イル ］ −エトキシ ｝ −フェニル ） −プロピオン酸
【化１４０】
Figure 2004506721
実施例７８の手法を用いて、２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルおよびトルエン−４−スルホン酸 ２−［５−メチル−２−（１−メチルシクロヘキシル）オキサゾール−４−イル］−エチルエステルから標題化合物を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．１７ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．６０ Ｈｚ）， ６．７９ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．６０ Ｈｚ）， ６．６５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．２１ Ｈｚ）， ６．４７ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ２．３５ Ｈｚ）， ６．３７ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．２１ Ｈｚ， Ｊ ＝ ２．３５ Ｈｚ）， ５．９２ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ０．７８ Ｈｚ）， ４．１４ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．２５ Ｈｚ）， ３．１９ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １４．０８ Ｈｚ）， ３．０７ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １４．０８ Ｈｚ）， ２．９８ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．２５ Ｈｚ）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１７−２．０８ （ｍ， ２Ｈ）， １．６２−１．３５ （ｍ， ８Ｈ）， １．３４ （ｓ， ３Ｈ）， １．３１ （ｓ， ３Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ＋） 計算値（Ｃ３０Ｈ３５ＮＯ７ として）： 実測値 ｍ／ｅ ５２２．３ （Ｍ ＋ １， １００％）。
【０２５３】
実施例８２
２− ｛ ４− ［ ２− （ ５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル ） −エトキシ ］ −ベンジル ｝ −２−フェノキシ−ヘキサン酸
【化１４１】
Figure 2004506721
標準的手法（Ｂ）を用いて、２−（４−ヒドロキシベンジル）−２−フェノキシ−ヘキサン酸エチルエステルおよびトルエン−４−スルホン酸 ２−（２−フェニル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エチルエステルから標題化合物を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９７−７．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４２−７．４０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３１−７．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０６ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．４３ Ｈｚ）， ６．９８ （ｔ， ４Ｈ， Ｊ ＝ ８．９９ Ｈｚ）， ６．７５ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．６０ Ｈｚ）， ４．１７ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．６５Ｈｚ）， ３．２９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９６ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．６５ Ｈｚ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１０−１．９８ （ｍ， ２Ｈ）， １．４２−１．１６ （ｍ， ４Ｈ）， ０．７９ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７．０４ Ｈｚ）； ＭＳ （ＥＳ＋） 計算値（Ｃ３１Ｈ３４ＮＯ５ として）：　実測値 ｍ／ｅ ５００．２ （Ｍ ＋ １， １００％）．
【０２５４】
実施例８３
２− ｛ ４− ［ ２− （ ５−メチル−２−チオフェン−２−イル−オキサゾール−４−イル ） −エトキシ ］ −ベンジル ｝ −２−フェノキシ−ヘキサン酸
【化１４２】
Figure 2004506721
実施例８４の手法にしたがい、２−（４−ヒドロキシベンジル）−２−フェノキシヘキサン酸エチルエステルから標題化合物を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４９ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ３．９１ Ｈｚ， Ｊ ＝ １．１７ Ｈｚ）， ７．２８ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ５．０８ Ｈｚ， Ｊ ＝ １．１７ Ｈｚ）， ７．２１ （ｄｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．６０ Ｈｚ， Ｊ ＝ ７．４３）， ６．９９−６．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９２−６．８７ （ｍ， ４Ｈ）， ６．６６ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．６０ Ｈｚ）， ４．０７ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．６５ Ｈｚ）， ３．２１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８５ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．６５ Ｈｚ）， ２．２６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０２−１．８８ （ｍ， ２Ｈ）， １．３２−１．０９ （ｍ， ４Ｈ）， ０．７１ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７．０４ Ｈｚ）； ＭＳ （ＥＳ＋） 計算値（Ｃ２９Ｈ３２ＮＯ５Ｓ として）：　実測値 ｍ／ｅ ５０６．２ （Ｍ ＋ １， １００％）。
【０２５５】
実施例８４
２− ｛ ４− ［ ２− （ ２−シクロヘキシル−５−メチル−オキサゾール−４−イル ） −エトキシ ］ −ベンジル ｝ −２−フェノキシ−ヘキサン酸
【化１４３】
Figure 2004506721
実施例８２の手法にしたがい、２−（４−ヒドロキシベンジル）−２−フェノキシヘキサン酸エチルエステルから標題化合物を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．２９ （ｄｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．６０ Ｈｚ， Ｊ ＝ ７．４３ Ｈｚ）， ７．０６−６．９４ （ｍ， ５Ｈ）， ６．７０ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．６０ Ｈｚ）， ４．０９ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ５．８６ Ｈｚ）， ３．３０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １４．６５ Ｈｚ）， ３．２７ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １４．６５ Ｈｚ）， ２．９５−２．８６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０８−１．９２ （ｍ， ４Ｈ）， １．８３−１．７９ （ｍ， ２Ｈ）， １．７２−１．６９ （ｍ， １Ｈ）， １．６０−１．５０ （ｍ， ２Ｈ）， １．４２−１．１８ （ｍ， ７Ｈ）， ０．７１ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７．０４ Ｈｚ）； ＭＳ （ＥＳ＋） 計算値（Ｃ３１Ｈ４０ＮＯ５ として）：　実測値 ｍ／ｅ ５０６．３ （Ｍ ＋ １， １００％）。
【０２５６】
実施例８５
２− （ ４− ｛ ２− ［ ５−メチル−２− （ １−メチル−シクロヘキシル ） −オキサゾール−４−イル ］ −エトキシ ｝ −ベンジル ） −２−フェノキシ−ヘキサン酸
【化１４４】
Figure 2004506721
実施例６２の手法にしたがい、２−（４−ヒドロキシベンジル）−２−フェノキシ−ヘキサン酸エチルエステルから標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．２９ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．０１ Ｈｚ）， ７．０６ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．４３ Ｈｚ）， ７．００−６．９５ （ｍ， ４Ｈ）， ６．７１ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．６０ Ｈｚ）， ４．１０ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ５．８６ Ｈｚ）， ３．２８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９６ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ５．８６ Ｈｚ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１３−１．９５ （ｍ， ４Ｈ）， １．６２−１．１５ （ｍ， １２Ｈ）， １．３１ （ｓ， ３Ｈ）， ０．７９ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７．０４ Ｈｚ）； ＭＳ （ＥＳ＋） 計算値（Ｃ３２Ｈ４２ＮＯ５ として）：　実測値 ｍ／ｅ ５２０．３ （Ｍ ＋ １， １００％）。
【０２５７】
実施例８６
（ Ｓ ） −２−メチル−３− ｛ ４− ［ ２− （ ５−メチル−２−フェネチル−オキサゾール−４−イル ） −エトキシ ］ −フェニル ｝ −２−フェノキシ−プロピオン酸
【化１４５】
Figure 2004506721
工程Ａ
２− （ ３−フェニル−プロピオニルアミノ ） −コハク酸 ４−メチルエステル
【化１４６】
Figure 2004506721
メチル Ｌ−アスパルテート（１５．０ｇ、０．０８２ｍｏｌ）、ＤＩ水（２４５ｍＬ）、アセトン（２０ｍＬ）、およびＮａ２ＣＯ３（３０．８ｇ、０．２８６ｍｏｌ）を混合し、溶液を５℃に冷却した。３−フェニル−プロピオニルクロライド（１３．３ｍＬ、０．０８９ｍｏｌ）を添加ろうとで１０分かけて滴加した。反応物を室温にあたため、２時間攪拌した。この反応物はこの時間のうちに非常に濃厚になった。濃ＨＣｌ（５０ｍＬ）をスラリーに加え、ｐＨを＜４．０にした。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３×）。有機相を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、減圧下で濃縮した。無色透明の油状物を精製することなく用いた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）　δ ７．９２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．２８−７．１７ （ｍ， ５Ｈ）， ６．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８７ （ｍ， １Ｈ）， ３．６７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８９ （Ａ ｏｆ ＡＢＸ， ＪＡＢ ＝ １７．６ Ｈｚ， ＪＡＸ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８８ （Ｂ ｏｆ ＡＢＸ， ＪＢＡ ＝ １７．６ Ｈｚ， ＪＢＸ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）； ＭＳ （ＥＩ＋） ２８０ （Ｍ＋Ｈ）， ３０２ （Ｍ＋Ｈ＋Ｎａ）。
【０２５８】
工程Ｂ
４−オキソ−３− （ ３−フェニル−プロピオニルアミノ ） −ペンタン酸メチルエステル
【化１４７】
Figure 2004506721
２−（３−フェニル−プロピオニルアミノ）−コハク酸 ４−メチルエステル（１０ｇ、３６ｍｍｏｌ）、ピリジン（５０ｍＬ）および無水酢酸（４５ｍＬ）を５００ｍＬフラスコ中で混合した。反応混合物を９０℃で２時間攪拌した後、室温に冷却した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＤＩ水（１００ｍＬ）を加えた（潜在的発熱）。この反応混合物を水およびＣＨ２Ｃｌ２に分配した。有機相を１Ｎ ＨＣｌで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、減圧下で濃縮した。この物質をさらに精製することなく用いた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３１−７．２０ （ｍ， ５Ｈ）， ６．７９ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７２ （Ｘ ｏｆ ＡＢＸ， １Ｈ）， ３．６５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０１−２．９３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７１−２．６２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１１ （ｓ， ３Ｈ）； ＭＳ （ＥＩ） ２７８．１ （Ｍ＋Ｈ）。
【０２５９】
工程Ｃ
（ ５−メチル−２−フェネチル−オキサゾール−４−イル ） −酢酸メチルエステル
【化１４８】
Figure 2004506721
フラスコ１００ｍＬ中、４−オキソ−３−（３−フェニル−プロピオニルアミノ）−ペンタン酸メチルエステル（１０ｇ、３６ｍｍｏｌ）、および無水酢酸（２８ｍＬ）を混合した。濃Ｈ２ＳＯ４（１ｍＬ）を加えた後、この溶液を３０分間９０℃に加熱し、次いで、室温に冷却した。反応物をＤＩ水でゆっくり希釈した（３０分、潜在的発熱）。この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２および水に分配した。有機相をＤＩ水、１０％ ＮａＨＣＯ３（ａｑ）、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して茶色油状物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６００ｍＬ、３５％ ＥｔＯＡｃ／へキサン）によって精製し、所望の生成物（３．２５ｇ）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３３−７．２０ （ｍ， ５Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０８−２．９６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ３Ｈ）； ＭＳ （ＥＩ＋） ２６０ （Ｍ＋Ｈ）。
【０２６０】
工程Ｄ
（ ５−メチル−２−フェネチル−オキサゾール−４−イル ） −酢酸
【化１４９】
Figure 2004506721
ＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）中の、（５−メチル−２−フェネチル−オキサゾール−４−イル）−酢酸メチルエステル（８．７５ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）を５Ｎ ＮａＯＨ（４０ｍＬ）で処理し、次いでこの溶液を４０℃にあたためた。４０分後、反応混合物を減圧下で濃縮し、水に懸濁し、次いで５Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ｐＨ＝１にした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（２×）、乾燥し（ＭｇＳＯ４）し、濃縮して、生成物５．２５ｇ（６３％）をオフホワイト色固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）　１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３３−７．２０ （ｍ， ５Ｈ）， ３．５２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０６−３．０３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ３Ｈ）。
【０２６１】
工程Ｅ
２− （ ５−メチル−２−フェネチル−オキサゾール−４−イル ） −エタノール
【化１５０】
Figure 2004506721
ＴＨＦ３５ｍＬ中の （５−メチル−２−フェネチル−オキサゾール−４−イル）−酢酸（５．０５ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、添加ろうとで５０分かけて、ＢＨ３−ＴＨＦ複合体（ＴＨＦ中の１．０Ｍ 溶液４９ｍＬ）を滴加した。反応混合物を室温で３時間攪拌した後、ＭｅＯＨ（１２ｍＬ）でクエンチした。５０℃で２時間加熱した後、反応混合物を室温に冷却し、次いでＣＨ２Ｃｌ２および１Ｎ ＮａＯＨに分配した。有機相をブラインで洗浄し（１×５０ｍＬ）、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して残留物を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ５００ｍＬ、３５％ ＥｔＯＡｃ／へキサン）によって精製し、所望の生成物３．９９ｇ（８４％）を無色透明の油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３３−７．２０ （ｍ， ５Ｈ）， ３．８４ （ｑ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０６−２．６７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）； ＭＳ （ＥＩ＋） ２３２．１９ （Ｍ＋Ｈ）； ２５４．１５ （Ｍ＋Ｈ＋Ｎａ）。
【０２６２】
工程Ｆ
トルエン−４−スルホン酸 ２− （ ５−メチル−２−フェネチル−オキサゾール−４−イル ） −エチルエステル
０℃のＣＨ２Ｃｌ２中の２−（５−メチル−２−フェネチル−オキサゾール−４−イル）−エタノール（１．２ｇ、５．１９ｍｍｏｌ）の溶液をピリジン（１．６４ｇ、２０．７ｍｍｏｌ、１．６８ｍＬ）、ＤＭＡＰ（１９０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、およびトシル無水物（２．２ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を室温にあたため、９０分後、この溶液をシリカゲル床を通してろ過した（ＣＨ２Ｃｌ２ですすぐ）。生成物をさらに精製することなく用いた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３１−７．１７ （ｍ， ７Ｈ）， ４．２１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０１−２．８８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）。
【０２６３】
工程Ｇ
（ Ｓ ） −２−メチル−３− ｛ ４− ［ ２− （ ５−メチル−２−フェネチル−オキサゾール−４−イル ） −エトキシ ］ −フェニル ｝ −２−フェノキシ−プロピオン酸エチルエステル
【化１５１】
Figure 2004506721
（Ｓ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−２−フェノキシプロピオン酸エチルエステル（２９８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、トルエン−４−スルホン酸 ２−（５−メチル−２−フェネチル−オキサゾール−４−イル）−エチルエステル（４６０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３８８ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を、無水のＤＭＦ（８ｍＬ）中に混合し、窒素雰囲気下、５５℃で１６時間攪拌した。次いでこの混合物を冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水次いでブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、粘性の黄褐色油状物とした。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ２００ｇ、ヘキサン〜２５％ ＥｔＯＡｃ／へキサン）によって精製し、未反応フェノール（８０ｍｇ）および標題化合物を無色の油状物として得た（３４０ｍｇ、６７％（回収されたフェノールに基づいて９１％））。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３１−７．１７ （ｍ， ９Ｈ）， ６．９８ （ｔｔ， Ｊ ＝ ７．２， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７−６．８３ （ｍ， ４Ｈ）， ４．２２ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２９ （Ａ ｏｆ Ａｂｑ， Ｊ ＝ １４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１３ （Ｂ ｏｆ Ａｂｑ， Ｊ ＝ １４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０１−２．９７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２６ （ｓ， ３Ｈ）， １．４２ （ｓ， ３Ｈ）， １．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＭＳ （ＥＩ＋） ５１４．２７ （Ｍ＋Ｈ）。
【０２６４】
工程Ｈ
（ Ｓ ） −２−メチル−３− ｛ ４− ［ ２− （ ５−メチル−２−フェネチル−オキサゾール−４−イル ） −エトキシ ］ −フェニル ｝ −２−フェノキシ−プロピオン酸
【化１５２】
Figure 2004506721
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の （Ｓ）−２−メチル−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェネチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−フェノキシ−プロピオン酸エチルエステル（３４０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を２Ｎ ＮａＯＨ（１０ｍＬ）で処理し、５５℃にあたためた。１８時間後、この混合物を減圧下で濃縮し、次いで５Ｎ ＨＣｌで酸性化して、ｐＨ＝１にした。この溶液をＥｔＯＡｃで抽出した後、有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、濃縮し、白色泡沫とした（２７３ｍｇ、８５％）：
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．００ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．２７−７．１５ （ｍ， ９Ｈ）， ６．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２７ （Ａ ｏｆ ＡＢｑ， Ｊ ＝ １３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１３ （Ｂ ｏｆ ＡＢｑ， Ｊ ＝ １３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０４ （ｓ， ４Ｈ）， ２．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２６ （ｓ， ３Ｈ）， １．４１ （ｓ， ３Ｈ）； ＭＳ （ＥＩ＋） ４８６．１ （Ｍ＋Ｈ）， （ＥＩ−） ４８４．１ （Ｍ−Ｈ）。
【０２６５】
実施例８７
２−メチル−３− ｛ ４− ［ ２− （ ５−メチル−２−フェネチル−オキサゾール−４−イル ） −エトキシ ］ −フェニル ｝ −２−フェノキシ−プロピオン酸
【化１５３】
Figure 2004506721
工程Ａ
２−メチル−３− ｛ ４− ［ ２− （ ５−メチル−２−フェネチル−オキサゾール−４−イル ） −エトキシ ］ −フェニル ｝ −２−フェノキシ−プロピオン酸エチルエステル
【化１５４】
Figure 2004506721
ラセミ性３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−２−フェノキシプロピオン酸エチルエステルを実施例８８、工程Ｇの手法によってカップリングし、標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．２９−７．１９ （ｍ， ７Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２， １Ｈ）， ６．８４− ６．８１ （ｍ，４ Ｈ）， ４．２１ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２７ （Ａ ｏｆ Ａｂｑ， Ｊ ＝ １４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１１ （Ｂ ｏｆ Ａｂｑ， Ｊ ＝ １４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０７−２．９５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２６ （ｓ， ３Ｈ）， １．４０ （ｓ， ３Ｈ）， １．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【０２６６】
工程Ｂ
２−メチル−３− ｛ ４− ［ ２− （ ５−メチル−２−フェネチル−オキサゾール−４−イル ） −エトキシ ］ −フェニル ｝ −２−フェノキシ−プロピオン酸
標題化合物を実施例８８、工程Ｈの手法にしたがって作成した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．１５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．２７−７．０８ （ｍ， ９Ｈ）， ６．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１９ （Ａ ｏｆ ＡＢｑ， Ｊ ＝ １３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０３ （Ｂ ｏｆ ＡＢｑ， Ｊ ＝ １３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０４−２．９６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２３ （ｓ， ３Ｈ）， １．２７ （ｓ， ３Ｈ）。
【０２６７】
実施例８８
（ Ｓ ） −２− （ ４− ｛ ２− ［ ５−メチル−２− （ ５−メチル−チオフェン−２−イル ） −オキサゾール−４−イル ］ −エトキシ ｝ −ベンジル ） −２−フェノキシ−酪酸
【化１５５】
Figure 2004506721
工程Ａ
２− ［（ ５−メチル−チオフェン−２−カルボニル ） −アミノ ］ −コハク酸 ４−メチルエステル
【化１５６】
Figure 2004506721
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の、５−メチル−２−チオフェンカルボン酸（６．４４ｇ、４５．４ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチル−モルホリン（４．８２ｇ、４７．７ｍｍｏｌ）、および２−クロロ−４，６−ジメチル−１，３，５−トリアジン（８．２ｇ、４６．７ｍｍｏｌ）の混合物を室温で９０分間攪拌した。β−メチル Ｌ−アスパルテート（８．６ｇ、４６．７ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（９．６４ｇ、９５．３ｍｍｏｌ）、および蒸留水（１０ｍＬ）を加え、混合物を３時間攪拌した。反応物をＣＨ２Ｃｌ２および１Ｎ ＨＣｌに分配した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、減圧下で濃縮した。無色透明の油状物をさらに精製することなく用いた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．６， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．００ （ｍ， １Ｈ）， ４．０７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０６ （Ａ ｏｆ ＡＢＸ， ＪＡＢ ＝ １７．６ Ｈｚ， ＪＡＸ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０５ （Ｂ ｏｆ ＡＢＸ， ＪＢＡ ＝ １７．６ Ｈｚ， ＪＢＸ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５１ （ｓ， ３Ｈ）。
【０２６８】
工程Ｂ
３− ［（ ５−メチル−チオフェン−２−カルボニル ） −アミノ ］ −４−オキソ−ペンタン酸メチルエステル
【化１５７】
Figure 2004506721
２−［（５−メチル−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−コハク酸 ４−メチルエステル（１２ｇ、４５ｍｍｏｌ）、ピリジン（６０ｍＬ）および無水酢酸（５０ｍＬ）を５００ｍＬフラスコ中で混合した。反応混合物を９０℃で２時間加熱した後、室温に冷却した。反応混合物を減圧下で濃縮した後、ＤＩ水を加えた（１００ｍＬ）（潜在的発熱）。この反応混合物を１Ｎ ＨＣｌで洗浄し、次いで乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、減圧下で濃縮した。この物質をさらに精製することなく用いた。ＭＳ（ＥＩ） ２７０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６９】
工程Ｃ
［ ５−メチル−２− （ ５−メチル−チオフェン−２−イル ） −オキサゾール−４−イル ］ −酢酸メチルエステル
１００ｍＬフラスコ中、３−［（５−メチル−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−４−オキソ−ペンタン酸メチルエステル（１２ｇ、４５ｍｍｏｌ）、および無水酢酸（３０ｍＬ）を混合した。濃Ｈ２ＳＯ４（１ｍＬ）を加えた後、溶液を９０℃まで３０分加熱し、次いで室温に冷却した。反応物をＤＩ水でゆっくり希釈した（３０ｍＬ、潜在的発熱）。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２および水に分配した。有機相をＤＩ水およびブライン（１５０ｍＬ）で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、茶色油状物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ７００ｍＬ、３０％ ＥｔＯＡｃ／へキサン）によって精製し、所望の生成物（３．４４ｇ）を淡黄色油状物として得た。
Ｒｆ＝０．３９ （５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．６， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ３Ｈ）。
【０２７０】
工程Ｄ
［ ５−メチル−２− （ ５−メチル−チオフェン−２−イル ） −オキサゾール−４−イル ］ −酢酸
ＭｅＯＨ（４５ｍＬ）中の ［５−メチル−２−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−オキサゾール−４−イル］−酢酸メチルエステル（３．４４ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）を５Ｎ ＮａＯＨ（１６ｍＬ）で処理し、次いで溶液を４０℃にあたためた。３０分後、反応混合物を減圧下で濃縮し、水に懸濁し、次いで５Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ｐＨ＝１にした。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（２×）、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮し、生成物２．４７ｇ（７６％）をオフホワイト色固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．６， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ３Ｈ）。
【０２７１】
工程Ｅ
２− ［ ５−メチル−２− （ ５−メチル−チオフェン−２−イル ） −オキサゾール−４−イル ］ −エタノール
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の ［５−メチル−２−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−オキサゾール−４−イル］−酢酸（１．５ｇ、６．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、添加ろうとで５０分かけて、ＢＨ３−ＴＨＦ複合体（ＴＨＦ中１．０Ｍ 溶液１５ｍＬ）を滴加した。この反応混合物を室温で３時間攪拌し、次いでＭｅＯＨ（４ｍＬ）でクエンチした。５０℃で２時間攪拌した後、反応混合物を室温に冷却し、次いでＣＨ２Ｃｌ２および１Ｎ ＮａＯＨに分配した。有機相をブラインで洗浄し（１×５０ｍＬ）、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、無色の油状物（１．４ｇ、９９％）を得た。これをさらに精製することなく用いた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．６， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８９ （ｑ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）； ＭＳ （ＥＩ＋） ２２４．０４ （Ｍ＋Ｈ）； ２４６．０６ （Ｍ＋Ｈ＋Ｎａ）。
【０２７２】
工程Ｆ
トルエン−４−スルホン酸 ２− ［ ５−メチル−２− （ ５−メチル−チオフェン−２−イル ） −オキサゾール−４−イル ］ −エチルエステル
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中の２−［５−メチル−２−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−オキサゾール−４−イル］−エタノール（１．４２ｇ、６．３７ｍｍｏｌ）の溶液をピリジン（２．０ｇ、２５．５ｍｍｏｌ、２．０ｍＬ）、ＤＭＡＰ（２３３ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）、およびトシル無水物（２．７０ｇ、８．２８ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を室温まであたため、９０分後、この溶液をシリカゲル床を通してろ過した（ＣＨ２Ｃｌ２ですすぐ）。生成物をさらに精製することなしに用いた。ＭＳ（ＥＩ＋）３７８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７３】
工程Ｇ
（ Ｓ ） −２− （ ４− ｛ ２− ［ ５−メチル−２− （ ５−メチル−チオフェン−２−イル ） −オキサゾール−４−イル ］ −エトキシ ｝ −ベンジル ） −２−フェノキシ−酪酸エチルエステル
【化１５８】
Figure 2004506721
（Ｓ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−２−フェノキシプロピオン酸エチルエステル（２５５ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、トルエン−４−スルホン酸 ２−［５−メチル−２−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−オキサゾール−４−イル］−エチルエステル（３８３ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３３５ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を無水のＤＭＦ（６ｍＬ）中に混合し、窒素雰囲気下５５℃で１６時間攪拌した。次いでこの混合物を冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水、次いでブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、粘性の黄褐色油状物を得た。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ２００ｇ、ヘキサン〜２５％ ＥｔＯＡｃ／へキサン）によって精製し、標題化合物を無色の油状物として得た（２０１ｍｇ、４７％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２−７．１３ （ｍ， ４Ｈ）， ６．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５−６．８０ （ｍ， ４Ｈ）， ６．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．６， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２３−４．１７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２６ （Ａ ｏｆ Ａｂｑ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１１ （Ｂ ｏｆ Ａｂｑ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ３Ｈ）， １．３９ （ｓ， ３Ｈ）， １．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＭＳ （ＥＩ＋） ５０５．９ （Ｍ＋Ｈ）； ６３７．８ （Ｍ＋Ｈ＋Ｃｓ）。
【０２７４】
工程Ｈ
（ Ｓ ） −２− （ ４− ｛ ２− ［ ５−メチル−２− （ ５−メチル−チオフェン−２−イル ） −オキサゾール−４−イル ］ −エトキシ ｝ −ベンジル ） −２−フェノキシ−酪酸
【化１５９】
Figure 2004506721
ＭｅＯＨ（８ｍＬ）中の （Ｓ）−２−（４−｛２−［５−メチル−２−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−ベンジル）−２−フェノキシ−酪酸エチルエステル（２０１ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を２Ｎ ＮａＯＨ（８ｍＬ）で処理し、５５℃にあたためた。１８時間後、混合物を減圧下で濃縮し、次いで５Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ｐＨ＝１にした。溶液をＥｔＯＡｃで抽出した後、有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、濃縮して白色泡沫（１５８ｍｇ、８１％）とし、これを減圧オーブン中、５０℃で２４時間乾燥した：
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．６， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１８ （Ａ ｏｆ Ａｂｑ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．００ （Ｂ ｏｆ Ａｂｑ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ）， １．３１ （ｓ， ３Ｈ）。
【０２７５】
実施例８９
２− （ ４− ｛ ２− ［ ５−メチル−２− （ ５−メチル−チオフェン−２−イル ） −オキサゾール−４−イル ］ −エトキシ ｝ −ベンジル ） −２−フェノキシ酪酸
【化１６０】
Figure 2004506721
実施例８６の様式で、ラセミ性３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−２−フェノキシプロピオン酸エチルエステルおよびトルエン−４−スルホン酸 ２−［５−メチル−２−５−メチル−チオフェン−２−イル）−オキサゾール−４−イル）−エチルエステルから標題化合物を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３−６．９９ （ｍ， ４Ｈ）， ６．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７５−６．７０ （ｍ， ５Ｈ）， ４．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１２ （Ａ ｏｆ Ａｂｑ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８１ （Ｂ ｏｆ Ａｂｑ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２７ （ｓ， ３Ｈ）， １．１２ （ｓ， ３Ｈ）。
【０２７６】
実施例９０
２−メチル−３− ｛ ５− ［ ３− （ ５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル ） −プロピオニル ］ −チオフェン−２−イル ｝ −２−フェノキシ−プロピオン酸
【化１６１】
Figure 2004506721
工程Ａ
３−ヒドロキシ−２−メチル−２−フェノキシ−３−チオフェン−２−イル−プロピオン酸
【化１６２】
Figure 2004506721
氷／アセトン浴によって冷却したＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中のＬＤＡの２．０Ｍ溶液（２００ｍＬ、４０８ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中の２−フェノキシプロピオン酸（３０．８ｇ、１８５ｍｍｏｌ）の０．７５Ｍ溶液を、反応物温度を−１０℃より低く保ちながら、３０分間かけて滴加した。この反応混合物を１５分間攪拌した後、ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中の２−チオフェンカルボキシアルデヒド（２０．８ｇ、１８５ｍｍｏｌ）の０．７５Ｍ溶液を、反応温度を−５℃より低く保ちながら、１時間かけて滴加した。０℃で５分間攪拌した後に、ＨＰＬＣ分析は反応の完了を示した。反応物を氷水（６００ｍＬ）に注ぎ、エーテル（５００ｍＬ）を加えた。ヘキサン（１．０Ｌ）を加え、層を分離した。水層をＥｔＯ２：ヘキサン（１：２）（７５０ｍＬ）でさらに抽出した。有機層を生成物に関してチェックし、廃棄した。酢酸エチル（５００ｍＬ）を水層に加え、濃ＨＣｌ（１８ｍＬ）でｐＨ＝２に酸性化し、層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した（２×２００ｍＬ）。有機層をＮａＣｌで乾燥し、溶媒を減圧下で除去し、粗製の生成物５０．０ｇを得た。この生成物をさらに精製することなく次の工程で用いた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３３ （ｄｄ， １ Ｈ）， ７．２６ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．１２ （ｍ， １ Ｈ）， ７．０４ （ｄ， １ Ｈ）， ６．９７ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．８７ （ｄｄ， １ Ｈ）， ５．３７ （ｓ， １ Ｈ）， １．４０ （ｓ， ３ Ｈ）； ＭＳ （ＥＩ−） ２７７．１ （Ｍ −１）−。
【０２７７】
工程Ｂ
２−メチル−２−フェノキシ−３−チオフェン−２−イル−プロピオン酸
【化１６３】
Figure 2004506721
−２０℃のＣＨ２Ｃｌ２ １００ｍＬ中のトリエチルシラン（５６．４ｇ、７７．４ｍＬ、４８５ｍｍｏｌ）の溶液に、ボロントリフルオライドジエチルエーテレート（６８．８ｇ、６１．５ｍＬ、４８５ｍｍｏｌ）を加えた。次いでＣＨ２Ｃｌ２（６００ｍＬ）中の３−ヒドロキシ−２−メチル−２−フェノキシ−３−チオフェン−２−イル−プロピオン酸（４５．０ｇ、１６２ｍｍｏｌ）の溶液を、温度を−１５℃で保ちながら、このＢＦ３溶液に１時間かけて滴加した。反応物を０℃で２時間攪拌した。反応物を１Ｎ ＮａＯＨ（約３６０ｍＬ）でクエンチし、水１８０ｍＬで希釈し、１Ｎ ＨＣｌおよび１Ｎ ＮａＯＨを用いてｐＨをｐＨ＝４．０に調節した。有機層を分離し、水層をさらにＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２×３００ｍＬ）。有機層を混合し、次いで０．１Ｎ ＨＣｌ（３００ｍＬ）および水（２×３００ｍＬ）で洗浄した。キシレン（１５０ｍＬ）およびＮａＣｌを加え、有機層を濃縮乾固し、粗製の生成物４０．０ｇを得た。生成物をさらに精製することなく次の工程で用いた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ６．８６− ７．２９ （ｍ， ８ Ｈ）， ３．５３ （ｄ， ２ Ｈ）， ３．３７ （ｄ， ２ Ｈ）， １．４４ （ｓ， ３ Ｈ）； ＭＳ （ＥＩ） ２６３．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７８】
工程Ｃ
２−メチル−２−フェノキシ−３−チオフェン−２−イル−プロピオン酸メチルエステル
【化１６４】
Figure 2004506721
１００ｍＬブレーカー中、１−メチル−３−ニトロ−１−ニトロソグアニジン（ＭＮＮＧ）１．１２ｇを、エーテル（３０ｍＬ）および５Ｎ ＫＯＨ（２．３ｍＬ）の溶液に加え、Ｎ２発生が停止するまで攪拌した。別のブレーカー中、粗製の２−メチル−２−フェノキシ−３−チオフェン−２−イル−プロピオン酸（１．００ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶解した。エーテル／塩基混合物を含有するブレーカーを、乾燥氷／アセトンを含有する Ｄｅｗａｒ フラスコに入れ、水層を凍結し、エーテル層を、粗製の酸溶液を含有する他のブレーカー中にデカントした。次いでこの混合物をさらに５分間攪拌し、これは、ＨＰＬＣにより、反応物の完了を示した。溶媒を減圧下で除去し、粗製の油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：１０））によって精製し、所望の生成物５３３ｍｇ（２８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．１６−７．２２ （ｍ， ４ Ｈ）， ６．９６ （ｍ， １ Ｈ）， ６．９１ （ｍ， １ Ｈ）， ６．８４ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．４９ （ｄ， １ Ｈ）， ３．３８ （ｄ， １ Ｈ）， １．４２ （ｓ， ３ Ｈ）； ＭＳ （ＥＩ） ２７７．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７９】
工程Ｄ
３− （ ５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル ） −プロピオニトリル
【化１６５】
Figure 2004506721
トルエン−４−スルホン酸 ２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エチルエステル（５．００ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）、シアン化ナトリウム（８５２ｍｇ、１６．８ｍｍｏｌ）、および炭酸水素カリウム（１．７０ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）を混合し、ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中、５０℃で２時間強く攪拌し、次いで２５℃で一晩攪拌した。次いで混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）に注ぎ、Ｅｔ２Ｏで抽出した（２×５０ｍＬ）。有機層を混合し、次いでＨ２Ｏ（５０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄し、ＮａＣｌで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、生成物２．９０ｇ（９８％）を白色粉末として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９３ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．３９ （ｍ， ３ Ｈ）， ２．８１ （ｔ， ２ Ｈ）， ２．７１ （ｔ， ２ Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ３ Ｈ）； ＭＳ （ＥＩ） ２１３．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８０】
工程Ｅ
３− （ ５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル ） −プロピオン酸
【化１６６】
Figure 2004506721
３−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−プロピオニトリル（３．４ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（１０ｍＬ）の混合物を９５℃で４．５時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、氷水（５０ｍＬ）に注いだ。生成物をＥｔ２ＯおよびＥｔＯＡｃの１：１混合物で抽出した（２×５０ｍＬ）。有機層をまとめ、飽和ＮａＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄し、ＮａＣｌで乾燥し、溶媒を減圧下で除去し、酸化合物２．２７ｇ（６１％）を白色固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９３ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．４０ （ｍ， ３ Ｈ）， ２．７８ （ｔ， ２ Ｈ）， ２．７６ （ｔ， ２ Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ３ Ｈ）； ＭＳ （ＥＩ） ２３２．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８１】
工程Ｆ
２−メチル−３− ｛ ５− ［ ３− （ ５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル ） −プロピオニル ］ −チオフェン−２−イル ｝ −２−フェノキシ−プロピオン酸メチルエステル
【化１６７】
Figure 2004506721
３−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−プロピオン酸（２．２７ｇ、９．８２ｍｍｏｌ）のサンプルを無水のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶解し、次いで触媒量のＤＭＦ（０．７２ｍＬ）を加え、オキサリルクロライドの２Ｍ溶液（７．３６ｍＬ）をゆっくり加えた。反応混合物をＮ２下室温で２４時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗製のクロライドを得、これを次いで無水のＣＨ２Ｃｌ２ １０ｍＬに溶解し、次いでＮ２下０℃で無水のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の２−メチル−２−フェノキシ−３−チオフェン−２−イル−プロピオン酸メチルエステル（５２７１６７）（２．５１ｇ、９．１１ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに加えた。次いで無水の１．０Ｍ ＳｎＣｌ４溶液（５．６ｍＬ）を０℃で滴加した。１時間後、反応物をＨＰＬＣによってチェックし、これによりほとんど生成物が形成されなかったことがわかった。さらに３．３ｍＬのＳｎＣｌ４溶液を加え、室温で２４時間攪拌した。出発物質が消費されたら、６Ｍ ＨＣｌ（２０ｍＬ）を滴加して反応をクエンチし、固形物を形成させ、水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２×５０ｍＬ）。有機層を水（５０ｍＬ）で洗浄し、溶媒を除去し、油状物を得た。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５％〜２０％ ＥｔＯＡｃのグラジエント）に付し、生成物１．３１ｇ（３０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９５ （ｄ， ２ Ｈ）， ７．５６ （ｄ， １ Ｈ）， ７．３８ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．２０ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．８４ （ｔ， １ Ｈ）， ６．８１ （ｍ， ３ Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．５０ （ｄ， １ Ｈ）， ３．３３ （ｄ， １ Ｈ）， ３．２８ （ｔ， ２ Ｈ）， ２．８９ （ｔ， ２ Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ３ Ｈ）， １．４１ （ｓ， ３ Ｈ）； ＭＳ （ＥＩ） ４９０．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８２】
工程Ｇ
２−メチル−３− ｛ ５− ［ ３− （ ５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル ） −プロピオニル ］ −チオフェン−２−イル ｝ −２−フェノキシ−プロピオン酸（５１５３３７）
【化１６８】
Figure 2004506721
実施例１、工程Ｅの手法を用い、加水分解して、２−メチル−３−｛５−［３−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−プロピオニル］−チオフェン−２−イル｝−２−フェノキシ−プロピオン酸メチルエステル３００ｍｇから生成物２７５ｍｇ（９４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０５ （ｄ， ２ Ｈ）， ７．６０ （ｄ， １ Ｈ）， ７．４２ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．２０ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．８４ （ｔ， １ Ｈ）， ６．８１ （ｍ， ３ Ｈ）， ３．５０ （ｄ， １ Ｈ）， ３．３５ （ｔ， ２ Ｈ）， ３．３３ （ｄ， １ Ｈ）， ２．９５ （ｔ， ２ Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３ Ｈ）， １．４１ （ｓ， ３ Ｈ）； ＭＳ （ＥＩ） ４７６．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８３】
実施例９１
２−メチル−３− ｛ ５− ［ ３− （ ５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル ） −プロピル ］ −チオフェン−２−イル ｝ −２−フェノキシ−プロピオン酸
【化１６９】
Figure 2004506721
３− ｛ ５− ［ １−ヒドロキシ−３− （ ５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル ） −プロピル ］ −チオフェン−２−イル ｝ −２−メチル−２−フェノキシ−プロピオン酸メチルエステル
【化１７０】
Figure 2004506721
２−メチル−３−｛５−［３−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−プロピオニル］−チオフェン−２−イル｝−２−フェノキシ−プロピオン酸メチルエステル（１．００ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）のサンプルをＴＨＦ（４０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ホウ水素化ナトリウム（１１５ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）を加え、０℃で４５分間攪拌した。反応物をＨＰＬＣによってモニターした。反応完了時に、大量の溶媒を減圧下で除去し、水（４０ｍＬ）を加えた。混合物を６Ｎ ＨＣｌ（２０ｍＬ）で酸性化し、３０分攪拌した。この水性混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２×５０ｍＬ）。有機フラクションを混合し、ＮａＣｌで乾燥し、溶媒を減圧下で除去し、粗製の油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％から４０％ＥｔＯＡｃのグラジエント）により、所望の生成物６５０ｍｇ（６５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０２ （ｄ， ２ Ｈ）， ７．４７ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．１９ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．９６ （ｔ， １ Ｈ）， ６．７９ （ｍ， ３ Ｈ）， ６．６８ （ｄ， ２ Ｈ）， ４．９６ （ｍ， １ Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．４３ （ｄ， １ Ｈ）， ３．２９ （ｄ， １ Ｈ）， ２．７１ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．１７ （ｍ， ２ Ｈ）， １．４２ （ｓ， ３ Ｈ）； ＭＳ （ＥＩ） ４９２．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８４】
工程Ｂ
２−メチル−３− ｛ ５− ［ ３− （ ５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル ） −プロピル ］ −チオフェン−２−イル ｝ −２−フェノキシ−プロピオン酸メ チルエステル
【化１７１】
Figure 2004506721
−２０℃のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中のトリエチルシラン（０．６２ｍＬ、３．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、ボロントリフルオライドジエチルエーテレート（０．４９ｍＬ、３．８９ｍｍｏｌ）を加えた。次いでＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中の３−｛５−［１−ヒドロキシ−３−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−プロピル］−チオフェン−２−イル｝−２−メチル−２−フェノキシ−プロピオン酸メチルエステル（６５０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）の溶液を、温度を−１５℃で維持しながら、このＢＦ３溶液に１時間かけて滴加した。この反応物を０℃で２時間攪拌した。反応物を１Ｎ ＮａＯＨ（約３．６ｍＬ）でクエンチし、水１．８ｍＬで希釈し、１Ｎ ＨＣｌおよび１Ｎ ＮａＯＨを用いてｐＨをｐＨ４．０に調節した。有機層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２でさらに抽出した（２×３０ｍＬ）。有機層をまとめ、次いで０．１Ｎ ＨＣｌ（３０ｍＬ）および水（２×３０ｍＬ）で洗浄した。キシレン（１５ｍＬ）およびＮａＣｌを加え、有機層を濃縮乾固し、黄色油状物を得た。生成物をさらに精製することなく次の工程で用いた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９５ （ｄ， ２ Ｈ）， ７．３７ （ｍ， ４ Ｈ）， ７．２０ （ｍ， １ Ｈ）， ６．９６ （ｔ， １ Ｈ）， ６．８４ （ｄ， ２ Ｈ）， ６．６０ （ｄｄ， ２ Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．４１ （ｄ， １ Ｈ）， ３．３０ （ｄ， １ Ｈ）， ２．７８ （ｔ， ２ Ｈ）， ２．５０ （ｔ， ２ Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．００ （ｍ， ２ Ｈ）， １．４３ （ｓ， ３ Ｈ）； ＭＳ （ＥＩ） ４７６．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８５】
工程Ｃ
２−メチル−３− ｛ ５− ［ ３− （ ５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル ） −プロピル ］ −チオフェン−２−イル ｝ −２−フェノキシ−プロピオン酸
【化１７２】
Figure 2004506721
２−メチル−３−｛５−［３−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−プロピル］−チオフェン−２−イル｝−２−フェノキシ−プロピオン酸メチルエステル４００ｍｇ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、次いで５Ｎ ＮａＯＨ（３ｍＬ）を加えた。この混合物を６０℃で１時間攪拌しておいた。この混合物を室温に冷却した後、５Ｎ ＨＣｌを滴加してｐＨ＝２に酸性化した。この酸性混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈した後、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２×２５ｍＬ）。有機層をまとめ、ＮａＣｌで乾燥し、溶媒を減圧下で除去し、所望の酸３５４ｍｇ（９２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０５ （ｄ， ２ Ｈ）， ７．３９ （ｍ， ４ Ｈ）， ７．２３ （ｍ， １ Ｈ）， ７．０３ （ｔ， １ Ｈ）， ６．９５ （ｄ， ２ Ｈ）， ６．７０ （ｄ， １ Ｈ）， ６．６２ （ｄ， １ Ｈ）， ３．４０ （ｄ， １ Ｈ）， ３．３０ （ｄ， １ Ｈ）， ２．８０ （ｔ， ２ Ｈ）， ２．５２ （ｔ， ２ Ｈ）， ２．２７ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．０２ （ｍ， ２ Ｈ）， １．４４ （ｓ， ３ Ｈ）； ＭＳ （ＥＩ） ４６２．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８６】
実施例９２
２− （ ２−メトキシ−フェノキシ ） −２−メチル−３− ｛ ４− ［ ２− （ ５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル ） −エトキシ ］ −フェニル ｝ −プロピオン 酸
【化１７３】
Figure 2004506721
代表的な標準的手法（Ｅ）を用いて、３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルおよびトルエン−４−スルホン酸 ２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４イル）−エチルエステルから標題化合物を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．９９−７．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４７ （ｄｄ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ５．０８ Ｈｚ， １．９６ Ｈｚ）， ７．１８ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．６０）， ７．０７ （ｔｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ６．６５ Ｈｚ， １．５６ Ｈｚ）， ６．８９−６．８０（ｍ， ４Ｈ）， ６．６３（ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．８２ Ｈｚ， １．５６ Ｈｚ）， ４．２１ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．２６ Ｈｚ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １４．１ Ｈｚ）， ３．１０−３．０４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ３Ｈ）， １．３０ （ｓ， ３Ｈ）．　ＭＳ ［ＥＳ＋］ ｍ／ｚ 正確な質量計算値（Ｃ２９Ｈ３０ＮＯ６ として）４８８．２０７３， 実測値 ４８８．２０８６。
【０２８７】
実施例９３
２− （ ２−メトキシ−フェノキシ ） −２−メチル−３− ｛ ４− ［ ２− （ ５−メチル−２−チオフェン−２−イル−オキサゾール−４−イル ） −エトキシ ］ −フェニル ｝ −プロピオン酸
【化１７４】
Figure 2004506721
代表的な標準的手法（Ｅ）を用いて、３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルエステルおよびトルエン−４−スルホン酸 ２−（５−メチル−２−チオフェン−２−イル−オキサゾール−４−イル）−エチルエステルから標題化合物を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．７２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ３．５２ Ｈｚ）， ７．４５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ３．５２ Ｈｚ）， ７．１８ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．６０ Ｈｚ）， ７．１２−７．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８８ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．８２ Ｈｚ）， ６．８４−６．７９ （ｍ， ３Ｈ）， ６．６２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ６．６５ Ｈｚ）， ４．１９ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．２６ Ｈｚ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １４．０８ Ｈｚ）， ３．０８ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １４．０８ Ｈｚ）， ３．００ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．２６ Ｈｚ）， ２．３７ （ｓ， ３Ｈ）， １．３０ （ｓ， ３Ｈ）．　ＭＳ ［ＥＳ＋］ ｍ／ｚ 正確な質量計算値（Ｃ２７Ｈ２８ＮＯ６Ｓ として）４９４．１６３７， 実測値 ４９４．１６４０。
【０２８８】
実施例９４
３− ｛ ４− ［ ２− （ ２−シクロヘキシル−５−メチル−オキサゾール−４−イル ） −エトキシ ］ −フェニル ｝ −２− （ ２−メトキシ−フェノキシ ） −２−メチル−プロピオン酸
【化１７５】
Figure 2004506721
代表的な標準的手法（Ｅ）を用いて、３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルおよびトルエン−４−スルホン酸 ２−（２−シクロヘキシル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エチルエステルから標題化合物を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．１８（ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．２１ Ｈｚ）， ７．０６ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．８２ Ｈｚ）， ６．８８ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．２１ Ｈｚ）， ６．８３−６．７９ （ｍ， ３Ｈ）， ６．６２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．８２ Ｈｚ）， ４．１２ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．６５ Ｈｚ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２９ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １４．０８ Ｈｚ）， ３．０９ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １４．０８ Ｈｚ）． ２．８５ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．６５ Ｈｚ）， ２．７０−２．６３ （ｍ， １Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３Ｈ）， １．９９ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ １２．５１ Ｈｚ）， １．７７ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ １２．９０ Ｈｚ）， １．６７ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １１．７３ Ｈｚ， １．５０ （ｑ， ２Ｈ， Ｊ ＝ １２．５１ Ｈｚ）， １．３７−１．２１ （ｍ， ５Ｈ）．　ＭＳ ［ＥＳ＋］ ｍ／ｚ 正確な質量計算値（Ｃ２９Ｈ３６ＮＯ６ として）４９４．２５４３， 実測値 ４９４．２５６２。
【０２８９】
実施例９５
２−メチル−３− ｛ ４− ［ ２− （ ５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル ） −エトキシ ］ −フェニル ｝ −２−ｏ−トリルオキシ−プロピオン酸
【化１７６】
Figure 2004506721
工程Ａ
２−ｏ−トリルオキシ−プロピオン酸エチルエステル
【化１７７】
Figure 2004506721
炭酸セシウム（５３．８６ｇ、１６５．３ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、室温で、無水のＤＭＦ（５００ｍＬ）中の２−クレゾール（１０．０ｇ、９２．５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。５分後、エチル ２−ブロモプロピオナート（１６．７ｍＬ、９２．５ｍｍｏｌ、ｄ＝１．３９４）を迅速に滴加し、得られた混合物を、９０℃で１８時間攪拌しておいた。反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、次いで１Ｎ ＨＣｌで２回、水で２回抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、標題化合物を得た（１９．７ｇ、１００％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．１６（ ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．４３ Ｈｚ）， ７．１１ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．４３ Ｈｚ），６．８９ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．４８ Ｈｚ）， ６．７０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．４３ Ｈｚ）， ４．７５ （ｑ， １Ｈ， Ｊ ＝ ６．６５ Ｈｚ）， ４．２３ （ｑ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．６５ Ｈｚ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）， １．６４ （ｄｄ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７．０４ Ｈｚ， ０．７８ Ｈｚ， ）， １．２６ （ｔｄ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７．０４ Ｈｚ， ０．７８ Ｈｚ）．　Ｒｆ＝０．３７（ ヘキサン中 ２５％ エーテル）。
【０２９０】
工程Ｂ
３− （ ４−ベンジルオキシ−フェニル ） −３−ヒドロキシ−２−メチル−２−ｏ−トリルオキシ−プロピオン酸エチルエステル
【化１７８】
Figure 2004506721
無水のＴＨＦ（６０ｍＬ）中のＬＤＡ（３４．９ｍＬ、５２．４ｍｍｏｌ、シクロヘキサン中１．５Ｍ）の溶液を、乾燥氷／アセトン浴中−７８℃に冷却し、無水のＴＨＦ（６０ｍＬ）中２−ｏ−トリルオキシ−プロピオン酸エチルエステルの溶液に加え、窒素雰囲気下−７８℃に冷却した。５分後、４−ベンジルオキシベンズアルデヒド（５．５６ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）を一度に加えた。１分間攪拌し、反応混合物を酢酸（５ｍＬ、８７．４ｍｍｏｌ、ｄ＝１．０４９）および水性ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（５０ｍＬ）でクエンチした。二相混合物を室温にあたため、ジエチルエーテル（１Ｌ）で希釈した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１３％酢酸エチル）によって精製し、標題化合物のジアステレオマーの混合物を得た（６．３６ｇ、５４％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．４４−７．３２ （ｍ， ６Ｈ）， ７．１６−６．８２（ｍ， ５Ｈ）， ６９．７４−６．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１６（ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ３．５２ Ｈｚ）， ５．０７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２６−４．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ３Ｈ）， １．４３ （ｓ， ３Ｈ）， １．２２−１．１７ （ｍ， ３Ｈ）．　Ｒｆ＝０．２５（ヘキサン中 ２５％ 酢酸エチル）。
【０２９１】
工程Ｃ
３− （ ４−ベンジルオキシ−フェニル ） −３−ヒドロキシ−２−メチル−２−ｏ−トリルオキシ−プロピオン酸エチルエステル
【化１７９】
Figure 2004506721
無水のＣＨ２Ｃｌ２（１４０ｍＬ）中の３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−ヒドロキシ−２−メチル−２−ｏ−トリルオキシ−プロピオン酸エチルエステル（６．３６ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、ピリジン（１３ｍＬ、１５７．２ｍｍｏｌ、ｄ＝０．９８７）で処理した。トリフルオロ酢酸無水物（６．７ｍＬ、４７．２ｍｍｏｌ、ｄ＝１．４８７）を滴加し、混合物を２時間攪拌し、徐々に室温にあたためた。この反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ、次いで水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、標題化合物（７．４ｇ、９１％）を得、これを精製することなく用いた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．４３−７．３１ （ｍ， ７Ｈ）， ７．１１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．４３ Ｈｚ）， ７．０３−６．９８ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９１ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．４３）， ６．６９ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．２１ Ｈｚ）， ６．３４ （ｓ， １Ｈ）， ５．０８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２８−４．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１２ （ｓ， ３Ｈ）， １．５０ （ｓ， ３Ｈ）， １．２１ （ｔｄ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７．０４ Ｈｚ， ０．７８ Ｈｚ）． Ｒｆ＝０．５５（ヘキサン中 ２５％ 酢酸エチル）。
【０２９２】
工程Ｄ
３− （ ４−ヒドロキシ−フェニル ） −２−メチル−２−ｏ−トリルオキシ−プロピオン酸
【化１８０】
Figure 2004506721
３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−メチル−２−ｏ−トリルオキシ−３−（２，２，２−トリフルオロ−アセトキシ）−プロピオン酸エチルエステル（７．４ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（３００ｍＬ）に溶解し、５％パラジウム−炭素（７．４ｇ）で処理し、水素雰囲気下で９６時間攪拌した。懸濁液をセライトを通してろ過し、減圧下で濃縮し、標題化合物（４．８ｇ、１００％）を不透明な黄色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．１４（ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．８２ Ｈｚ）， ７．０７ ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．６０ Ｈｚ）， ７．０１ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．８２ Ｈｚ）， ６．８４ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．８２ Ｈｚ）， ６．７２ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．６０ Ｈｚ）， ６．６０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．８２ Ｈｚ）， ５．９６ （ｓ， １Ｈ）， ４．１９−４．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２６ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １３．６９ Ｈｚ）， ３．１２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １３．６９）， ２．１７ （ｓ， ３Ｈ）， １．４４ （ｓ， ３Ｈ）， １．１８ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７．０４ Ｈｚ）． ．　ＭＳ ［ＥＳ＋］ ｍ／ｚ 正確な質量計算値（Ｃ１９Ｈ２６ＮＯ４ として）３３２．１８６２， 実測値 ３３２．１８６０。
【０２９３】
工程Ｅ
３− ｛ ４− ［ ２− （ ２−ビフェニル−４−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル ） −エトキシ ］ フェニル ｝ −２− （ ２−メトキシ−フェノキシ ） −２−メチル−プロピオン酸
【化１８１】
Figure 2004506721
炭酸カリウム（０．０７８ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を、４Ａふるい乾燥エタノール（２ｍＬ）中の３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−２−ｏ−トリルオキシ−プロピオン酸エチルエステルおよびトルエン−４−スルホン酸 ２−（２−ビフェニル−４−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エチルエステルの溶液に加えた。得られた混合物を、窒素雰囲気下、８０℃で１８時間攪拌し、次いでエタノール（２ｍＬ）で希釈した。５Ｎ ＮａＯＨ（０．５ｍＬ）を加え、次いで反応混合物を２時間還流した。反応混合物を減圧下で濃縮し、１Ｎ ＨＣｌで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を Ｖａｒｉａｎ ＣｈｅｍＥｌｕｔ カートリッジに通して乾燥し、減圧下で濃縮して、ＬＣＭＳによって精製した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．９６−７．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４０ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ３．１３ Ｈｚ）， ７．１２ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．６５ Ｈｚ）， ７．０６ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．８２ Ｈｚ）， ６．９１ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．８２ Ｈｚ）， ６．８０ （ｔ， ４Ｈ， Ｊ ＝ ６．６５ Ｈｚ）， ４．１７ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．６５ Ｈｚ）， ３．２５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １４．０８ Ｈｚ）， ３．１９ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １４．０８ Ｈｚ）， ２．９８ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．６５ Ｈｚ）， ２．１７ （ｓ， ３Ｈ）， １．４８ （ｓ， ３Ｈ）， １．２４ （ｓ， ３Ｈ）．　ＭＳ ［ＥＳ＋］ ｍ／ｚ 正確な質量計算値（Ｃ２９Ｈ３０ＮＯ５ として）４７２．２１２４， 実測値 ４７２．２１２９。
【０２９４】
実施例９６
２−メチル−３− ｛ ４− ［ ２− （ ５−メチル−２−チオフェン−２−イル−オキサゾール ） −エトキシ ］ −フェニル ｝ −２−ｏ−トリルオキシ−プロピオン酸
【化１８２】
Figure 2004506721
代表的な標準的手法（Ｅ）を用いて、３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−２−ｏ−トリルオキシ−プロピオン酸エチルエステルおよびトルエン−４−スルホン酸 ２−（５−メチル−２−チオフェン−２−イル−オキサゾール−４−イル）−エチルエステルから標題化合物を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．５９（ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ３．９１ Ｈｚ， １．１７ Ｈｚ）， ７．３６ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ３．９１ Ｈｚ， １．１７ Ｈｚ）， ７．１４−７．１１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０８−７．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９１ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．４３ Ｈｚ）， ６．８２−６．７７ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１５ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．６５ Ｈｚ）， ３．２５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １４．０８ Ｈｚ）， ３．１９ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １４．０８ Ｈｚ）， ２．９４ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．６５ Ｈｚ）， ２．３３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ３Ｈ， １．４８ （ｓ， ３Ｈ）．　ＭＳ ［ＥＳ＋］ ｍ／ｚ 正確な質量計算値（Ｃ２７Ｈ２８ＮＯ５Ｓ として）４７８．１６８８， 実測値 ４７８．１６７６。
【０２９５】
実施例９７
３− ｛ ４− ［ ２− （ ２−シクロヘキシル−５−メチル−オキサゾール−４−イル ） − エトキシ ］ −フェノキシ ｝ −２−メチル−２−ｏ−トリルオキシ−プロピオン酸
【化１８３】
Figure 2004506721
代表的な標準的手法（Ｅ）を用いて、３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−２−ｏ−トリルオキシ−プロピオン酸エチルエステルおよびトルエン−４−スルホン酸 ２−（２−シクロヘキシル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エチルエステルから標題化合物を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．１４−７．１１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０６ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．８２ Ｈｚ）， ６．９１ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．８２ Ｈｚ）， ６．７９ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．６０ Ｈｚ）， ６．７５ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．６０ Ｈｚ）， ４．１１ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．２６ Ｈｚ）， ３．２４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １４．０８ Ｈｚ）， ３．１８ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １４．０８ Ｈｚ）， ２．９５ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．２６ Ｈｚ）， ２．９０−２．８７ （ｍ， １Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０２−１．９９ （ｍ， ２Ｈ）， １．８１−１．７８ （ｍ， ２Ｈ）， １．７１−１．６８ （ｍ， １Ｈ）， １．５８−１．５２ （ｍ， ２Ｈ）， １．４７ （ｓ， ３Ｈ）， １．３８−１．２１ （ｍ， ５Ｈ）．　ＭＳ ［ＥＳ＋］ ｍ／ｚ 正確な質量計算値（Ｃ２９Ｈ３６ＮＯ５ として）４７８．２５９３， 実測値 ４７８．２６１１。
【０２９６】
実施例９８
２−メチル−３− （ ４− ｛ ２− ［ ５−メチル−２− （ １−メチル−シクロヘキシル ） −オキサゾール−４−イル ］ −エトキシ ｝ −フェニル ） −２−ｏ−トリルオキシ−プロピオン酸
【化１８４】
Figure 2004506721
代表的な標準的手法（Ｅ）を用いて、３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−２−ｏ−トリルオキシ−プロピオン酸エチルエステルおよびトルエン−４−スルホン酸 ２−［５−メチル−２−（１−メチル−シクロヘキシル）−オキサゾール−４−イル］−エチルエステルから標題化合物を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．１４−７．１１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０８−７．０４ （ｍ， １Ｈ）， ６．９１ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．８２ Ｈｚ）， ６．８１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．６０ Ｈｚ）， ６．７６ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．６０ Ｈｚ）， ４．１０ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．２６ Ｈｚ）， ３．２４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １４．０８ Ｈｚ）， ３．１８ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １４．０８ Ｈｚ）， ２．９３ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．２６ Ｈｚ）， ２．２７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１３−２．０６ （ｍ， ２Ｈ）， １．５４−１．４８ （ｍ， ８Ｈ）， １．４０−１．３４ （ｍ， ３Ｈ）， １．２７ （ｓ， ３Ｈ）．　ＭＳ ［ＥＩ＋］ ４９２ （Ｍ＋Ｈ）＋， ［ＥＩ−］ ４９０ （Ｍ−Ｈ）＋。
【０２９７】
実施例９９
２− （ ３−ブロモ−フェノキシ ） −３− ｛ ４− ［ ２− （ ２−シクロヘキシル−５−メチル−オキサゾール−４−イル ） −エトキシ ］ −フェニル ｝ −２−メチル−プロピオン酸
【化１８５】
Figure 2004506721
工程Ａ
２− （ ３−ブロモ−フェノキシ ） −プロピオン酸エチルエステル
【化１８６】
Figure 2004506721
炭酸セシウム（５７．８ｇ、１７７．４ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、室温で、無水のＤＭＦ（５００ｍＬ）中の３−ブロモフェノール（１０．２３ｇ、５９．１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。５分後、エチル ２−ブロモプロピオナート（７．７ｍＬ、５９．１ｍｍｏｌ、ｄ＝１．３９４）を迅速に滴加し、得られた混合物を９０℃で１８時間攪拌しておいた。反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、１Ｎ ＨＣｌで２回、および水で３回抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２５ｍＬエーテル）によって乾燥し、標題化合物（１４．８ｇ、９７％）を明黄色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．１３−７．０７ （ｍ，３Ｈ）， ７．０２−７．１３ （ｍ， １Ｈ）， ６．７９ （ｄｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．６３ Ｈｚ， ２．３５ Ｈｚ）， ４．７０ （ｑ， １Ｈ， Ｊ ＝ ６．７５ Ｈｚ）， ４．２３ （ｑ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ３．５２ Ｈｚ）， １．６０ （ｄ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７．０４ Ｈｚ）， １．２４ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７．０４ Ｈｚ） ．　Ｒｆ＝０．３６（ヘキサン中 ２５％ エーテル）。
【０２９８】
工程Ｂ
３− （ ４−ベンジルオキシ−フェニル ） −２− （ ３−ブロモ−フェノキシ ） −２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
【化１８７】
Figure 2004506721
無水のＴＨＦ（９０ｍＬ）中のＬＤＡ（３９．７ｍＬ、５９．５ｍｍｏｌ、シクロヘキサン中１．５Ｍ）の溶液を、乾燥氷／アセトン浴中−７８℃に冷却し、無水のＴＨＦ（９０ｍＬ）中の２−（３−ブロモ−フェノキシ）−プロピオン酸エチルエステルの溶液に加え、窒素雰囲気下で−７８℃に冷却した。５分後、４−ベンジルオキシベンズアルデヒド（６．３ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）を一度に加えた。１分間攪拌した後、反応混合物を酢酸（５．７ｍＬ、９９．２ｍｍｏｌ、ｄ＝１．０４９）および水性ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液（８０ｍＬ）でクエンチした。二相の混合物を室温にあたため、ジエチルエーテル（１Ｌ）で希釈した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１７％酢酸エチル）によって精製し、３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−（３−ブロモ−フェノキシ）−３−ヒドロキシ−２−（３−ブロモ−フェノキシ）−３−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（１０．０ｇ、６２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．４２−７．２８ （ｍ， ６Ｈ）， ７．１９−７．００ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９５ （ｄｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．７５ Ｈｚ， １．７６ Ｈｚ）， ６．７３ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ６．４５ Ｈｚ， １．４７ Ｈｚ）， ５．２１−５．０２ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２４−４．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０８ （ｑ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７．０４ Ｈｚ）， ３．３９ （ｓ， １Ｈ）， １．２３ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７．０４ Ｈｚ）．　Ｒｆ＝０．２２（ヘキサン中 ２５％ 酢酸エチル）。
【０２９９】
工程Ｃ
３− （ ４−ベンジルオキシ−フェニル ） −２− （ ３−ブロモ−フェノキシ ） −２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
【化１８８】
Figure 2004506721
３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−（３−ブロモ−フェノキシ）−３−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（１０．０ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）を、無水のＣＨ２Ｃｌ２（３７０ｍＬ）中のトリエチルシラン（９．９ｍＬ、６２．０ｍｍｏｌ、ｄ＝０．７２８）およびボロントリフルオライドエーテレート（１５．３ｍＬ、１２４．０ｍｍｏｌ、ｄ＝１．１５４）の−２０℃溶液にゆっくり加えた。混合物を６時間攪拌し、徐々に０℃にあたためた。反応混合物を水性炭酸ナトリウム飽和溶液でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物（３．７ｇ、３８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．４６−７．３３ （ｍ， ５Ｈ）， ７．１８ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．６０ Ｈｚ）， ７．１５−７．０５ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９４ （ｄｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．６０ Ｈｚ）， ６．７８ （ｄｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．８２ Ｈｚ， ２．３５ Ｈｚ）， ４．２３ （ｑ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７．０４ Ｈｚ）， ３．２８ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １３．６９ Ｈｚ）， ３．１９ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １３．６９ Ｈｚ）， １．４５ （ｓ， ３Ｈ）， １．２３ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７．０４ Ｈｚ）．　Ｒｆ＝０．４６（ヘキサン中 ２５％ 酢酸エチル）。
【０３００】
工程Ｄ
２− （ ３−ブロモ−フェノキシ ） −３− （ ４−ヒドロキシ−フェニル ） −２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
【化１８９】
Figure 2004506721
３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−（３−ブロモ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（３．７ｇ、７．８ｍｍｏｌ）をエタノール（１４０ｍＬ）に溶解し、５％パラジウム−炭素（０．３７ｇ）で処理し、水素雰囲気下で２時間攪拌した。懸濁液をセライトに通してろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２５％酢酸エチル）によって精製し、標題化合物および３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−２−フェノキシ−プロピオン酸エチルエステルの混合物を明黄色油状物（２．８ｇ、９４％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．２４−６．９４ （ｍ， ４Ｈ）， ６．８３６．８０ （ｍ， １Ｈ）， ６．７５−６．７１ （ｍ， ３Ｈ）， ５．１２ （ｓ， １Ｈ）， ４．１９ （ｑ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７．０４ Ｈｚ）， ３．２４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １３．６９ Ｈｚ）， ３．０６ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １３．６９ Ｈｚ）， １．４０ （ｓ， ３Ｈ）， １．２６−１．１７ （ｍ， ３Ｈ）．　ＭＳ ［ＥＩ−］ ３７７ （Ｍ−Ｈ）＋．　Ｒｆ＝０．２４（ヘキサン中 ２５％ 酢酸エチル）。
【０３０１】
工程Ｅ
２− （ ３−ブロモ−フェノキシ ） −３− ｛ ４− ［ ２− （ ２−シクロヘキシル−５−メチル−オキサゾール−４−イル ） −エトキシ ］ −フェニル ｝ −２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
【化１９０】
Figure 2004506721
炭酸セシウム（２．９８ｇ、９．２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の２−（３−ブロモ−フェノキシ）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル、３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−２−フェノキシ−プロピオン酸エチルエステル、およびトルエン−４−スルホン酸 ２−（２−シクロヘキシル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エチルエステルの溶液に加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下、６５℃で１８時間攪拌し、次いでジエチルエーテルで希釈した。有機層を１Ｎ ＨＣｌおよび水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中９％アセトン）で精製し、２−（３−ブロモ−フェノキシ）−３−｛４−［２−（２−シクロヘキシル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルおよび３−｛４−［２−（２−シクロヘキシル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−メチル−２−フェノキシ−プロピオン酸エチルエステルの０分離されていない混合物を得た（３．３ｇ、８０％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．２４−６．９２ （ｍ， ５Ｈ）， ６．８１−６．６９ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２０−４．１０ （ｍ， ５Ｈ）， ３．２２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １３．６９ Ｈｚ）， ３．１０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １３．６９ Ｈｚ）， ２．８４ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．６５ Ｈｚ）， ２．６６ （ｔｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ １１．７３ Ｈｚ， ３．５２ Ｈｚ）， ２．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０１ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ １３．３０ Ｈｚ）， １．７９−１．７５ （ｍ， ２Ｈ）， １．６６ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １１．７３ Ｈｚ）， １．５５−１．１７ （ｍ， ６Ｈ）．　ＭＳ ［ＥＩ＋］ ５７１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０２】
工程Ｆ
２− （ ３−ブロモ−フェノキシ ） −３− ｛ ４− ［ ２− （ ２−シクロヘキシル−５−メチル−オキサゾール−４−イル ） −エトキシ ］ −フェニル ｝ −２−メチル−プロピオン酸
【化１９１】
Figure 2004506721
５Ｎ ＮａＯＨ（０．５ｍＬ）を、エタノール（４ｍＬ）中の２−（３−ブロモ−フェノキシ）−３−｛４−［２−（２−シクロへキシル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルおよび３−｛４−［２−（２−シクロヘキシル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−メチル−２−フェノキシ−プロピオン酸エチルエステルの溶液に加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下で２時間還流した後、室温に冷却した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、１Ｎ ＨＣｌで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を Ｖａｒｉａｎ ＣｈｅｍＥｌｕｔ カートリッジに通して乾燥し、減圧下で濃縮し、ＬＣＭＳで精製した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．１７ （ｍ， ５Ｈ）， ６．９０−６．７６ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１２ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．２６ Ｈｚ）， ３．２２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １３．６９ Ｈｚ）， ３．１０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １３．６９ Ｈｚ）， ２．９５ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．２６ Ｈｚ）， ２．９０−２．６８ （ｍ， １Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０１ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ １３．３０ Ｈｚ）， １．７９ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ １２．９０ Ｈｚ）， １．６９ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １３．３０ Ｈｚ）， １．４０ （ｓ， ３Ｈ）， １．５８−１．２１ （ｍ， ４Ｈ）．　ＭＳ ［ＥＩ＋］ ５４３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０３】
実施例１００
３− ｛ ４− ［ ２− （ ２−シクロヘキシル−５−メチル−オキサゾール−４−イル ） −エトキシ ］ −フェニル ｝ −２−メチル−２− （ ３−チオフェン−３−イル−フェノキシ ） −プロピオン酸
【化１９２】
Figure 2004506721
工程Ａ
３− ｛ ４− ［ ２− （ ２−シクロヘキシル−５−メチル−オキサゾール−４−イル ） −エトキシ ］ −フェニル ｝ −２−メチル−２− （ ３−チオフェン−３−イル−フェノキシ ） −プロピオン酸エチルエステル
【化１９３】
Figure 2004506721
酢酸パラジウム（８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を、無水のＴＨＦ（３ｍＬ）中の２−（３−ブロモ−フェノキシ）−３−｛４−［２−（２−シクロヘキシル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−メチル−プロピオン酸（０．２０４ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、チオフェン−３−ボロン酸（９１ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、およびフッ化カリウム（５１ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を窒素雰囲気下で１８時間還流した。冷却した反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中９％アセトン）によって精製し、標題化合物および３−｛４−［２−（２−シクロヘキシル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−メチル−２−フェノキシ−プロピオン酸エチルエステルの混合物（７０ｍｇ、３４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．３８−７．１９ （ｍ， ５Ｈ）， ７．１３（ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．６０ Ｈｚ）， ７．０７ （ｍ， １Ｈ）， ６．８０ （２Ｈ， Ｊ ＝ ８．６０ Ｈｚ）， ６．７３−６．７０ （ｍ， １Ｈ）， ４．１９（ｑ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７．０４ Ｈｚ）， ４．１２ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．６５ Ｈｚ）， ３．２７ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １３．６９ Ｈｚ）， ３．１１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １３．６９ Ｈｚ）， ２．８５ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．６５ Ｈｚ）， ２．７０−２．６３ （ｍ， １Ｈ，）， ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０１ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ １１．７３ Ｈｚ）， １．７９−１．７６ （ｍ， ２Ｈ）， １．６７ （ｈ， １Ｈ， Ｊ ＝ １１．７３ Ｈｚ）， １．５９ （ｓ， ３Ｈ）， １．５６−１．４６ （ｍ， ２Ｈ）， １．４１ （ｓ， ３Ｈ）， １．３７−１．２３ （ｍ， ２Ｈ）， １．２０ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７．０４ Ｈｚ）．　ＭＳ ［ＥＩ＋］ ５７４ （Ｍ＋Ｈ）＋． Ｒｆ＝０．０８（ヘキサン中 ９％ 酢酸エチル）。
【０３０４】
工程Ｂ
３− ｛ ４− ［ ２− （ ２−シクロヘキシル−５−メチル−オキサゾール−４−イル ） −エトキシ ］ −フェニル ｝ −２−メチル−２− （ ３−チオフェン−３−イル−フェノキシ ） −プロピオン酸
【化１９４】
Figure 2004506721
５Ｎ ＮａＯＨ（０．５ｍＬ）を、エタノール（４ｍＬ）中の３−｛４−［２−（２−シクロヘキシル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−メチル−２−（３−チオフェン−３−イル−フェノキシ）−プロピオン酸エチルエステルおよび３−｛４−［２−（２−シクロヘキシル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−メチル−２−フェノキシプロピオン酸エチルエステルの溶液に加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下で２時間還流し、次いで室温に冷却した。反応混合物を減圧下で濃縮し、１Ｎ ＨＣｌで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を Ｖａｒｉａｎ ＣｈｅｍＥｌｕｔ カートリッジに通して乾燥し、減圧下で濃縮し、ＬＣＭＳによって精製した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．３９−７．２６ （ｍ， ５Ｈ）， ７．１７ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．６０ Ｈｚ）， ７．１１−７．１０ （ｍ， １Ｈ）， ６．８２−６．８０ （ｍ， １Ｈ）， ６．７８ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．６０ Ｈｚ）， ４．１１ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．２６ Ｈｚ）， ３．２５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １４．０８ Ｈｚ）， ３．１３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １４．０８ Ｈｚ）， ２．９３ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．２６ Ｈｚ）， ２．８７−２．８１ （ｍ， １Ｈ）， ２．２８（ｓ， ３Ｈ）， １．９９ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ １２．５１ Ｈｚ）， １．７７ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ １２．５１）， １．６７ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ １２．５１）， １．５７−１．４６（ｍ， ２Ｈ）， １．４５ （ｓ， ３Ｈ）， １．３７−１．１９ （ｍ， ２Ｈ）．　ＭＳ ［ＥＳ＋］ ｍ／ｚ 正確な質量計算値（Ｃ３２Ｈ３６ＮＯ５Ｓ として）５４６．２３１４， 実測値 ５４６．２３０８。
【０３０５】
実施例１０１
２− （ ビフェニル−３−イルオキシ ） −３− ｛ ４− ［ ２− （ ２−シクロヘキシル−５−メチル−オキサゾール−４−イル ） −エトキシ ］ −フェニル ｝ −２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
【化１９５】
Figure 2004506721
工程Ａ
２− （ ビフェニル−３−イルオキシ ） −３− ｛ ４− ［ ２− （ ２−シクロヘキシル−５−メチル−オキサゾール−４−イル ） −エトキシ ］ −フェニル ｝ −２−プロピオン酸エチルエステル
【化１９６】
Figure 2004506721
酢酸パラジウム（８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を、無水のＴＨＦ（３ｍＬ）中の２−（３−ブロモ−フェノキシ）−３−｛４−［２−（２−シクロヘキシル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−メチル−プロピオン酸（０．２０４ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、チオフェン−３−ボロン酸（９１ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、およびフッ化カリウム（５１ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を窒素雰囲気下で１８時間還流した。冷却した反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中９％アセトン）によって精製し、標題化合物および３−｛４−［２−（２−シクロヘキシル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−メチル−２−フェノキシ−プロピオン酸エチルエステルの混合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．５３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．０４ Ｈｚ）， ７．４１ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．８２ Ｈｚ）， ７．３５−７．１３ （ｍ， ６Ｈ）， ７．０８−６．９５ （ｍ， １Ｈ）， ６．８１ （ｓ， ４Ｈ）， ４．２２−４．１３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２６ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １４．０８ Ｈｚ）， ３．１４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １４．０８ Ｈｚ）， ２．８７−２．６６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０２ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ １１．２３ Ｈｚ）， １．８０ （ｍ， １０Ｈ）， １．２１ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７．０４ Ｈｚ）．　ＭＳ ［ＥＩ＋］ ５６８ （Ｍ＋Ｈ）＋．　Ｒｆ＝０．１４（ヘキサン中 ２５％ アセトン）。
【０３０６】
工程Ｂ
２− （ ビフェニル−３−イルオキシ ） −３− ｛ ４− ［ ２− （ ２−シクロヘキシル−５−メチル−オキサゾール−４−イル ） −エトキシ ］ −フェニル ｝ −２−メチル−プロピオン酸
【化１９７】
Figure 2004506721
５Ｎ ＮａＯＨ（０．５ｍＬ）を、エタノール（４ｍＬ）中の２−（ビフェニル−３−イルオキシ）−３−｛４−［２−（２−シクロヘキシル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルおよび３−｛４−［２−（２−シクロヘキシル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−メチル−２−フェノキシ−プロピオン酸エチルエステルの溶液に加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下で２時間還流し、次いで室温に冷却した。反応混合物を減圧下で濃縮し、１Ｎ ＨＣｌで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を Ｖａｒｉａｎ ＣｈｅｍＥｌｕｔ カートリッジに通して乾燥し、減圧下で濃縮し、ＬＣＭＳによって精製した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．５１ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７．８２ Ｈｚ）， ７．４１ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７．０４ Ｈｚ）， ７．３５−７．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１８ （ｄ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ８．２１ Ｈｚ）， ７．１２−７．１１ （ｍ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．６０ Ｈｚ）， ７．８２ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．６０ Ｈｚ）， ４．１３ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ５．４７ Ｈｚ）， ３．２６ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １４．０８ Ｈｚ）， ３．１４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １４．０８ Ｈｚ）， ２．９５ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ５．４７ Ｈｚ）， ２．２９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．００ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ １２．５１ Ｈｚ）， １．７９ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ １３．３０ Ｈｚ）， １．７０−１．２１ （ｍ， ８Ｈ）．　ＭＳ ［ＥＩ＋］ ５４０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０７】
実施例１０４
２−メチル−３− ｛ ４− ［ ２− （ ５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル ） −エトキシ ］ −フェニル ｝ −２− （ キノリン−６−イルオキシ ） −プロピオン酸
工程Ａ
２− （ キノリン−６−イルオキシ ） −プロピオン酸エチルエステル
【化１９８】
Figure 2004506721
ＤＭＦ５００ｍＬ中の２−ブロモ−プロピオン酸エチルエステル（１４．６ｍＬ、０．１１２ｍｏｌ）、キノリン−６−オール（１６．３ｇ、０．１１２ｍｏｌ）およびＣＳ２ＣＯ３（４４ｇ、０．１３５ｍｏｌ）の混合物を９０℃で一晩加熱した。混合物をろ過し、Ｅｔ２Ｏ（５００ｍＬ）で希釈した。有機層を水およびブラインで洗浄した。水層をまとめ、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をまとめ、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製の材料をクロマトグラフィー（ヘキサン／アセトン＝１：１中Ｒｆ＝０．３）によって精製し、標題化合物２２ｇを明黄色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δδ ８．７８ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ４．０， ０．８ Ｈｚ）， ８．０２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ８．０１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ）， ７．４２ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ９．４， ３．０ Ｈｚ）， ７．３５ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．６， ４．２ Ｈｚ）， ７．２６ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ）， ６．９９ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ）， ４．８９ （ｑ， １Ｈ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）， ４．２７−４．２０ （ｍ， ２Ｈ）， １．６９ （ｄ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）， １．２４ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）。
【０３０８】
工程Ｂ
３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−メチル−２−（キノリン−６−イルオキシ）−プロピオン酸エチルエステル
【化１９９】
Figure 2004506721
−７８℃の乾燥ＴＨＦ６５ｍＬ中のＬＤＡ溶液（４２ｍＬ、ＴＨＦ中１．５Ｍ溶液）に、乾燥ＴＨＦ６５ｍＬ中の２−（キノリン−６−イルオキシ）−プロピオン酸エチルエステル（８．６１ｇ、０．０３５ｍｏｌ）の溶液をカニューレで入れた。得られた溶液を−７８℃で３分間静置した。固形の４−ベンジルオキシ−ベンズアルデヒド（６．７１ｇ、０．０３２ｍｏｌ）を加え、得られた混合物を−７８℃５分静置し、すべての固形物を溶液中に溶解した。次いで反応を、−７８℃のＴＨＦ６０ｍＬ中のＡｃＯＨ（６．０３ｍＬ、０．１０５ｍｏｌ）でクエンチした。次いで混合物をＥｔ２Ｏで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製の物質をクロマトグラフィーによって精製し、３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−ヒドロキシ−２−メチル−２−（キノリン−６−イルオキシ）−プロピオン酸エチルエステルを８６％収率で得た。ジクロロエタン８０ｍＬ中の得られた３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−ヒドロキシ−２−メチル−２−（キノリン−６−イルオキシ）−プロピオン酸エチルエステル２．７５ｇ（６．０１ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（２．８ｍＬ、３６．１ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（５．８ｍＬ、３６．１ｍｍｏｌ）の溶液を５０時間加熱還流した。この混合物を室温に冷却し、Ｅｔ２Ｏで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、水およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中５％ＭｅＯＨ）によって精製し、標題化合物８６％を明黄色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δδ ８．７８ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ４．４， １．６ Ｈｚ）， ８．００ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ）， ７．９８ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ７．４５−７．３２ （ｍ， ７Ｈ）， ７．１９ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ７．０４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ）， ６．９３ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ５．０６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２３ （ｑ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ）， ３．３８， ３．１８ （ＡＢｑ， ２Ｈ， Ｊ ＝ １３．８ Ｈｚ）， １．５３ （ｓ， ３Ｈ）， １．１９ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ）．　ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ 質量計算値（Ｃ２８Ｈ２８ＮＯ４ として）（ｍ ＋ １） ４４２， 実測値 ４４２。
【０３０９】
工程Ｃ
３− （ ４−ヒドロキシ−フェニル ） −２−メチル−２− （ キノリン−６−イルオキシ ） −プロピオン酸エチルエステル
【化２００】
Figure 2004506721
５％Ｐｄ／Ｃを伴うＥｔＯＨ１００ｍＬ中の３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−メチル−２−（キノリン−６−イルオキシ）−プロピオン酸エチルエステル（２．６５ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の溶液を、１気圧Ｈ２下で６時間静置した。触媒をろ別し、オレンジ色溶媒を減圧下で除去した。次いで残留物をトルエン２００ｍＬに溶解した。１０％Ｐｄ／Ｃ５３０ｍｇを加えた。混合物を空気下で一晩加熱還流した。反応物を室温に冷却し、触媒をろ別した。有機溶媒を減圧下で除去し、粗製の物質は精製することなく次の工程でクリーンになった。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δδ８．７７ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ４．０， １．４ Ｈｚ）， ８．０４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ）， ８．０２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ）， ７．３８ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．４， ４．４ Ｈｚ）， ７．３２ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ９．２， ２．８ Ｈｚ）， ７．０９ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ７．０３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ）， ６．８３ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ４．２２ （ｑ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ）， ３．３５， ３．１３ （ＡＢｑ， ２Ｈ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ）， １．５２ （ｓ， ３Ｈ）， １．１９ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ）．　ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ 質量計算値（Ｃ２１Ｈ２２ＮＯ４ として）（ｍ ＋ １） ３５２， 実測値 ３５２。
【０３１０】
工程Ｄ
２−メチル−３− ｛ ４− ［ ２− （ ５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル ） −エトキシ ］ −フェニル ｝ −２− （ キノリン−６−イルオキシ ） −プロピオン酸
【化２０１】
Figure 2004506721
ＥｔＯＨ２ｍＬ中のトルエン−４−スルホン酸 ２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エチルエステル（９４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−２−（キノリン−６−イルオキシ）−プロピオン酸エチルエステル（７７．３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（６１ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で一晩加熱した。次いで５Ｎ ＮａＯＨ（０．２６ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を同温度で２時間静置した。混合物を室温に冷却し、有機溶媒を減圧下で除去した。次いで残留物をＣＨ２Ｃｌ２および１Ｎ ＨＣｌに溶解した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した（２×）。有機層を混合し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物をＭＳ／ＬＣによって精製し、標題化合物を白色固形物（５５．６ｍｇ、５０％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δδ ８．７６ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ）， ８．２８ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ７．９４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ）， ７．８９−７．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５１−７．４５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３８−７．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２５−７．２３（ｍ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ）， ７．１６ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ６．８５ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ４．１７ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， ３．２９， ３．１１ （ＡＢｑ， ２Ｈ， Ｊ ＝ １３．４ Ｈｚ）， ２．９０ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， ２．３３ （ｓ， ３Ｈ）， １．４２ （ｓ， ３Ｈ）．　ＨＲＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ 正確な質量計算値（Ｃ３１Ｈ２９Ｎ２Ｏ５ として）（ｍ＋１） ５０９．２０７６， 実測値 ５０９．２０９５。
【０３１１】
実施例１０５
３− ｛ ４− ［ ２− （ ２−シクロヘキシル−５−メチル−オキサゾール−４−イル ） −エトキシ ］ −フェニル ｝ −２−メチル−２− （ キノリン−６−イルオキシ ） −プロピオン酸
【化２０２】
Figure 2004506721
ＥｔＯＨ２ｍＬ中のトルエン−４−スルホン酸 ２−（２−シクロヘキシル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エチルエステル（９６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−２−（キノリン−６−イルオキシ）−プロピオン酸エチルエステル（７７．３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（６１ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃に一晩加熱した。次いで５Ｎ ＮａＯＨ（０．２６ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を同温度で２時間静置した。混合物を室温に冷却し、有機溶媒を減圧下で除去した。次いで残留物をＣＨ２Ｃｌ２および１Ｎ ＨＣｌに溶解した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した（２×）。有機層を混合し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物をＭＳ／ＬＣによって精製し、標題化合物を白色固形物（５４．５ｍｇ、４８％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δδ ８．７４ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ４．０， １．６ Ｈｚ）， ８．２４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）， ７．９２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ）， ７．４５ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．２， ４．２ Ｈｚ）， ７．３３ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ５．２， ２．８ Ｈｚ）， ７．１９ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ）， ７．１５， ６．８２ （ＡＢｑ， ４Ｈ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ）， ４．０８ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）， ３．２９， ３．１１ （ＡＢｑ， ２Ｈ， Ｊ ＝ １３．８ Ｈｚ）， ２．７６ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）， ２．６８−２．６３ （ｍ， １Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ３Ｈ）， １．９３−１．８７ （ｍ， ２Ｈ），１．７１−１．６５ （ｍ， ２Ｈ）， １．６２−１．５７ （ｍ， １Ｈ）， １．４６−１．１４ （ｍ， ５Ｈ）， １．４２ （ｓ， ３Ｈ）．　ＨＲＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ 正確な質量計算値（Ｃ３１Ｈ３５Ｎ２Ｏ５ として）（ｍ＋１） ５１５．２５４６， 実測値 ５１５．２５６７。
【０３１２】
以下に示す構造式を有する本発明のさらなる化合物を、前記実施例に記載の方法と同様の方法により合成した。
【化２０３】
Figure 2004506721
【０３１３】
これらのさらなる化合物は以下の表中にさらに例示される。
表Ｉ
Figure 2004506721
Figure 2004506721
Figure 2004506721
【０３１４】
以下に示す構造式を有する本発明の他の化合物はまた、前記実施例に記載の方法と同様の方法により合成された。
【化２０４】
Figure 2004506721
【０３１５】
これらのさらなる化合物は以下の表中にさらに例示される。
表ＩＩ
Figure 2004506721
【０３１６】
結合および同時トランスフェクション実験
以下に詳述する手法により、ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγレセプターの調製における化合物のインビトロ効力を測定した。ＤＮＡ依存結合（ＡＢＣＤ結合）はＰＰＡＲレセプターとともにＳＰＡ技術を用いて行った。トリチウムラベルされたＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγアゴニストを、本発明化合物に関する置換曲線およびＩＣ５０値作成のための放射性リガンドとして用いた。同時トランスフェクションアッセイはＣＶ−１細胞にて行った。レポータープラスミドは、ルシフェラーゼレポーターｃＤＮＡの上流に、アシルＣｏＡオキシダーゼ（ＡＯＸ）ＰＰＲＥおよびＴＫプロモーターを含有していた。適当なＰＰＡＲｓおよびＲＸＲαは、ＣＭＶプロモーターを含有するプラスミドを用いて構成的に発現された。ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲβに関して、ＣＶ−１細胞の内因性ＰＰＡＲγによる干渉が問題であった。この干渉を排除するために、トランスフェクトされたＰＰＡＲのＤＮＡ結合ドメインがＧＡＬ４のドメインで置換され、ＧＡＬ４応答因子がＡＯＸ ＰＰＲＥの代わりに用いられるＧＡＬ４キメラ系を用いた。同時トランスフェクション効率はＰＰＡＲαアゴニストおよびＰＰＡＲγアゴニスト参照分子と比較して測定した。効力は、濃度応答曲線に対するコンピュータフィッティングにより、場合により単一の高濃度アゴニスト（１０μＭ）にて測定した。ＰＰＡＲｓ以外のレセプターとの、結合または同時トランスフェクション実験では、その特定レセプターに関して、適当なリガンド、レセプター、レポーター構築物、などを用いて行った。
【０３１７】
これらの実験を行い、本発明化合物の、種々の各転写因子、特にｈｕＰＰＡＲα（ ”ｈｕ” は ”ｈｕｍａｎ” を意味する）およびｈｕＰＰＡＲγへの結合能および／またはその活性化能を評価した。これらの実験は、本発明化合物の効力および選択性に関するインビトロデータを提供する。さらに本発明化合物に関する結合および同時トランスフェクションデータを、ｈｕＰＰＡＲαまたはｈｕＰＰＡＲγのいずれかにて作用する市場の化合物に関する対応するデータと比較した。
【０３１８】
本発明の代表的化合物に関する結合および同時トランスフェクションデータを参照化合物に関する対応するデータと比較する（表ＩＩＩ）。
【０３１９】
表ＩＩＩ
本発明化合物の、参照化合物との、結合ＩＣ５０値および同時トランスフェクション効率データの比較
Figure 2004506721
Figure 2004506721
【０３２０】
ＨｕａｐｏＡＩトランスジェニックマウスにおけるトリグリセリドおよびコレステロールレベルの評価
ヒトａｐｏＡＩに関してトランスジェニックである５〜６週齢の雄性マウス ［Ｃ５７Ｂｌ／６−ｔｇｎ（ａｐｏａ１）１ｒｕｂ， Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ， Ｂａｒ Ｈａｒｂｏｒ， ＭＥ］ をケージ当たり５匹飼育し、すべての時間にえさ（Ｐｕｒｉｎａ ５００１）および水を入手可能にした。２週間の順化期間後、耳のノッチにより動物を個別に同定し、体重を測定し、体重に基づいて群に分けた。次の朝に開始し、経口胃管栄養法により７日間、２０ゲージ、１ １／２湾曲使い捨てフィーディングニードル（Ｐｏｐｐｅｒ ＆ Ｓｏｎｓ）を用い、マウスに毎日投与した。処置は試験化合物（３０ｍｇ／ｋｇ）、ポジティブコントロール（フェノフィブラート（ｆｅｎｏｆｉｂｒａｔｅ）、１００ｍｇ）またはビヒクル［１％ カルボキシメチルセルロース（ｗ／ｖ）／０．２５％ Ｔｗｅｅｎ８０（ｗ／ｖ）；０．２ｍＬ／マウス］であった。７日の終了前に、マウスの体重を測定し、投与した。投与の３時間後、イソフルラン（２〜４％；Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ， Ｃｈｉｃａｇｏ， ＩＬ）の吸入によって動物を麻酔し、心臓穿刺により血液を得た。全血を血清分離管（Ｖａｃｕｔａｉｎｅｒ ＳＳＴ）に移し、氷上で冷却し、凝血させた。４℃で遠心分離して血清を得、インライン検出系と組み合わせた高速タンパク質液体クロマトグラフィー（ＦＰＬＣ）によってトリグリセリド、トータルコレステロール、化合物量、および血清リポタンパク質プロファイルに関する分析を行うまで凍結した。頚部脱臼により犠牲にした後、肝臓、心臓および精巣上体脂肪床を切除し、重量測定した。
【０３２１】
ビヒクルを投与した動物は、６０〜８０ｍｇ／ｄｌの平均グリセリド値を有し、これはポジティブコントロールフェノフィブラートにより減少した（３３〜５８ｍｇ／ｄｌ（３７％平均減少））。ビヒクルを投与した動物は平均トータル血清コレステロール値１４０〜１８０ｍｇ／ｄｌを有し、これはフェノフィブラートにより増大した（１９０−２８０ｍｇ／ｄｌ（４１％平均増大））。本発明化合物を服用した動物に関するトリグリセリド血清レベルは表ＩＶにｍｇ／ｄｌ単位で報告されている。ＦＰＬＣ分析に付された場合、ビヒクル処置ｈｕ ａｐｏＡＩトランスジェニックマウスからプールされた血清は高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬｃ）ピーク領域を有し、これは４７ｖ−ｓｅｃ〜６２ｖ−ｓｅｃの範囲であった。フェノフィブラートはＨＤＬｃ量を増大させた（６８−９６ｖ−ｓｅｃ（４８％平均増大パーゼント））。試験化合物は、曲線下領域の増大パーセントに関して、表Ｖに記載のように報告される。
【０３２２】
表ＩＶ：本発明化合物を服用したマウスにおけるトリグリセリド血清レベル
Figure 2004506721
Figure 2004506721
【０３２３】
表Ｖ：本発明化合物を服用したマウスにおける、ビヒクルを服用したマウスに対する、ＨＤＬｃ血清レベルの増大パーセント
Figure 2004506721
Figure 2004506721
【０３２４】
ｄｂ／ｄｂマウスにおけるグルコースレベルの評価
５週齢の雄性糖尿病マウス ［Ｃ５７ＢｌＫｓ／ｊ−ｍ ＋／＋ Ｌｅｐｒ（ｄｂ）， Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ， Ｂａｒ Ｈａｒｂｏｒ， ＭＥ］ をケージ（１０”Ｘ２０”Ｘ８”、ポプラ片を敷き詰めたもの）当たり６匹飼育し、すべての時間にえさ（Ｐｕｒｉｎａ ５０１５）および水を入手可能にした。２週間の順化期間後、耳のノッチにより動物を個別に同定し、体重を測定し、初期グルコースレベルを測定するために尾部静脈から出血させた。各マウスをタオルに包み、メスで尾部の先端を切り、ベンチの端に平衡化したヘパリン処理キャピラリー管（Ｆｉｓｈｅｒ）に、尾部から血液を採取することによって、絶食していない動物から血液を集めた（１００μＬ）。サンプルを、ゲルセパレーターを備えたヘパリン処理ミクロテイナー（ＶＷＲ）に注ぎ、氷上に維持した。４℃で遠心分離して血漿を得、直ちにグルコースを測定した。残りの血漿は、実験の完了時に、すべてのサンプル中のグルコースおよびトリグリセリドがアッセイされるまで凍結した。動物を初期グルコースレベルおよび体重に基づいて群分けした。次の朝に開始し、経口胃管栄養法により７日間、２０ゲージ、１ １／２湾曲使い捨てフィーディングニードルを用い、マウスに毎日投与した。処置は試験化合物（３０ｍｇ／ｋｇ）、ポジティブコントロール物質（３０ｍｇ／ｋｇ）またはビヒクル［１％ カルボキシメチルセルロース（ｗ／ｖ）／０．２５％ Ｔｗｅｅｎ８０（ｗ／ｖ）；０．３ｍＬ／マウス］であった。７日目に、マウスの体重を測定し、投与の３時間後に出血させた（尾部静脈）。７日目の投与の２４時間後（すなわち８日目）に、動物を再び出血させた（尾部静脈）。０日目、７日目、および８日目に意識のある動物から得たサンプルをグルコースに関してアッセイした。出血の２４時間後、動物の体重を測定し、最後の投与を行った。８日目の投与３時間後に、イソフルランの吸入によって動物を麻酔し、心臓穿刺により血液を得た（０．５〜０．７ｍＬ）。全血を血清分離管に移し、氷上で冷却し、凝血させた。４℃で遠心分離して血清を得、化合物レベルに関する分析を行うまで凍結した。頚部脱臼により犠牲にした後、肝臓、心臓および精巣上体脂肪床を切除し、重量測定した。
【０３２５】
ビヒクルを投与した動物は、平均トリグリセリド値１７０〜２３０ｍｇ／ｄｌを有し、これはポジティブＰＰＡＲγコントロールによって減少した（７０〜１２０ｍｇ／ｄｌ（５０％平均減少））。雄性ｄｂ／ｄｂマウスは高血糖症であり（処置７日目の平均グルコース６８０〜７３０ｍｇ／ｄｌ）、細身の動物は１９０〜２３０ｍｇ／ｄｌの範囲の平均グルコースレベルを有した。ポジティブコントロール物質での処置は有意にグルコースを減少させた（３５０〜５５０ｍｇ／ｄｌ（正常化への５６％平均減少））。試験化合物は、グルコース正常化に関して、表ＶＩに報告されている（すなわち、１００％正常化とは、細身の値から逸脱しない処置ｄｂ／ｄｂマウスにおけるグルコースレベルであろう）。
【０３２６】
市販の試薬（Ｓｉｇｍａ ＃３１５−５００）を用い、グルコースを比色定量により測定した。製造元にしたがい、手法を公開されている仕事（ＭｃＧｏｗａｎ， Ｍ． Ｗ．， Ａｒｔｉｓｓ， Ｊ． Ｄ．， Ｓｔｒａｎｄｂｅｒｇｈ， Ｄ． Ｒ． ＆ Ｚａｋ， Ｂ． Ｃｌｉｎ Ｃｈｅｍ， ２０：４７０−５ （１９７４） および Ｋｅｓｔｏｎ， Ａ． Ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｃｏｌｏｒｉｍｅｔｒｉｃ ｅｎｚｙｍａｔｉｃ ａｎａｌｙｔｉｃａｌ ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ ｇｌｕｃｏｓｅ． Ａｂｓｔｒａｃｔ ｏｆ ｐａｐｅｒｓ １２９ｔｈ Ｍｅｅｔｉｎｇ ＡＣＳ， ３１Ｃ （１９５６）．）から修飾する；これは、Ｔｒｉｎｄｅｒ によって最初に報告された色反応（Ｔｒｉｎｄｅｒ， Ｐ． Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｇｌｕｃｏｓｅ ｉｎ ｂｌｏｏｄ ｕｓｉｎｇ ｇｌｕｃｏｓｅ ｏｘｉｄａｓｅ ｗｉｔｈ ａｎ ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ ｏｘｙｇｅｎ ａｃｃｅｐｔｏｒ． Ａｎｎ Ｃｌｉｎ Ｂｉｏｃｈｅｍ， ６：２４ （１９６９））とカップリングされた、各モルの分析物に関する１モルの過酸化水素の放出に応じるものである。生産された色素の吸光度はサンプル中の分析物と線形関連する。実験室にて９６ウェル形式で使用するためにアッセイをさらに修飾した。標準物（グルコース、トリグリセリドおよびトータルコレステロールに関して、それぞれ、Ｓｉｇｍａ ＃３３９−１１， Ｓｉｇｍａ ＃１６−１１， および Ｓｉｇｍａ ＃ＣＣ０５３４）、定性的コントロール血漿（Ｓｉｇｍａ ＃ Ａ２０３４）、およびサンプル（２または５μＬ／ウェル）を、２００μＬ試薬を用いて２回測定した。さらなる一定量のサンプルを、第三のウェルにピペットし、水２００μＬで希釈し、各試料に関するブランクを提供した。プレートを、プレートシェーカー（ＤＰＣ Ｍｉｃｏｒｍｉｘ ５）にて室温でインキュベート（グルコース、トリグリセリドおよびトータルコレステロールに関して、それぞれ、１８、１５、および１０分間）し、プレートリーダー（Ｗａｌｌａｃ Ｖｉｃｔｏｒ １４２０）にて５００ｎｍ（グルコースおよびトータルコレステロール）または５４０ｎｍ（トリグリセリド）で吸光度を読みとった。サンプル吸光度を標準曲線と比較した（グルコース、トリグリセリドおよびトータルコレステロールに関して、それぞれ、１００〜８００、１０〜５００、および１００〜４００ｍｇ／ｄｌ）。定性的コントロールサンプルに関する値は常に予測される範囲内であり、サンプルに関する変化率は１０％より少なかった。実験のすべてのサンプルは、アッセイ間変化を最少にするために、同時にアッセイした。
【０３２７】
血清リポタンパク質を分離し、コレステロールをインライン検出系にて定量した。サンプルを Ｓｕｐｅｒｏｓｅ（登録商標）６ＨＲ １０／３０ サイズ排出カラム（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈ）にアプライし、リン酸バッファー塩類溶液−ＥＤＴＡで０．５ｍＬ／分で溶出させた。コレステロール試薬（Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ Ｃｈｏｌ／ＨＰ ７０４０３６）を、Ｔ−コネクションを介して、カラム流出液と０．１６ｍＬ／分で混合し、混合物を、３７℃水浴に浸された１５ｍ×０．５ｍｍ ｉｄ 結合チュービング反応器に通した。コレステロール不存在下で生成した着色生成物をフローストリーム中５０５ｎｍでモニターし、収集および分析用に、モニターからのアナログボルト数をデジタル信号に変換した。コレステロール濃度の変化に対応するボルト数の変化を時間に対してプロットし、ＶＬＤＬ、ＬＤＬおよびＨＤＬの溶出に対応する曲線下領域を Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｔｕｒｂｏｃｈｒｏｍｅ ソフトウェアを用いて計算した。
【０３２８】
表６
ｄｂ／ｄｂマウスにおけるグルコース正常化値パーセント
Figure 2004506721
Figure 2004506721
【０３２９】
同等物
本発明は、その好ましい態様に関して具体的に示され、記載されているが、請求の範囲に含まれる本発明の範囲から逸脱することなく、これに、形式および詳細の種々の変化を施すことができることが当業者には理解されよう。

Claims (67)

  1. 以下の構造式で示される化合物および製薬的に許容されるその塩、溶媒和物およびその水和物：
    Figure 2004506721
    式中
    （ａ）Ｒ１はアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ−アルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル、シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはｔ−ブチルから選択される置換されていないか、あるいは置換されている基である；
    （ｂ）Ｒ２はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルまたはフェニルである；
    （ｃ）ｎは２、３または４である；
    （ｄ）ＷはＣＨ２、ＣＨ（ＯＨ）、Ｃ（Ｏ） またはＯである；
    （ｅ）Ｙはチオフェン−２，５−ジイルまたはフェニレンからなる置換されていないか、あるいは置換されている基である
    （ｆ）Ｒ３はＣ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４ハロアルキルである；
    （ｇ）Ｒ４は置換されているか、あるいは置換されていないフェニル、（ｈ）ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、ピリジル、キノリルまたはベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル基である；ならびに、
    （ｉ）Ｒ５はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはアミノアルキルである。
  2. ２−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−メチル−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸を含む、請求項１に記載の化合物。
  3. ２−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−メチル−３−｛４−［２−（５−メチル−２−チオフェン−２−イル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸を含む、請求項１に記載の化合物。
  4. ３−｛４−［２−（２−シクロヘキシル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸を含む、請求項１に記載の化合物。
  5. ２−メチル−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−ｏ−トリルオキシ−プロピオン酸を含む、請求項１に記載の化合物。
  6. ２−メチル−３−｛４−［２−（５−メチル−２−チオフェン−２−イル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−ｏ−トリルオキシ−プロピオン酸を含む、請求項１に記載の化合物。
  7. ２−メチル−３−（４−｛２−［５−メチル−２−（１−メチル−シクロヘキシル）−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェニル）−２−ｏ−トリルオキシ−プロピオン酸を含む、請求項１に記載の化合物。
  8. ３−｛４−［２−（２−シクロヘキシル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−メチル−２−ｏ−トリルオキシ−プロピオン酸を含む、請求項１に記載の化合物。
  9. ２−メチル−３−（４−｛２−［５−メチル−２−（１−メチル−シクロヘキシル）−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝フェニル）−２−ｏ−トリルオキシ−プロピオン酸を含む、請求項１に記載の化合物。
  10. ３−｛４−［２−（２−シクロヘキシル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−メチル−２−（３−チオフェン−３−イル−フェノキシ）−プロピオン酸を含む、請求項１に記載の化合物。
  11. ２−（ビフェニル−３−イルオキシ）−３−｛４−［２−（２−シクロヘキシル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルを含む、請求項１に記載の化合物。
  12. ２−（３−クロロ−フェノキシ）−３−｛４−［２−（２−シクロヘキシル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−メチル−プロピオン酸を含む、請求項１に記載の化合物。
  13. ２−（３−クロロ−フェノキシ）−２−メチル−３−（４−｛２−［５−メチル−２−（１−メチル−シクロヘキシル）−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸を含む、請求項１に記載の化合物。
  14. ｎが２である、請求項１に記載の化合物。
  15. ＷがＯである、請求項１または２に記載の化合物。
  16. Ｙがフェニレンである、請求項１、２または３に記載の化合物。
  17. Ｒ２およびＲ３がそれぞれメチルである、請求項１，２，３または４に記載の化合物。
  18. Ｒ４が置換または非置換のフェニルである、請求項１、２、３、４または５に記載の化合物。
  19. Ｒ５がＨである、請求項１、２、３、４、５、または６に記載の化合物。
  20. 以下の構造式で示される化合物および製薬的に許容されるその塩、溶媒和物および水和物：
    Figure 2004506721
    式中、
    （ａ）Ｒ１はアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ−アルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル、シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはｔ−ブチルから選択される置換されていないか、あるいは置換されている基である；
    （ｂ）Ｒ２はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルまたはフェニルである；
    （ｃ）Ｒ５はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはアミノアルキルである；
    （ｄ）Ｒ６はそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシである；
    （ｅ）Ｒ７はそれぞれ、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、ニトロ、メタンスルホニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、チエニルまたはフェニルである；
    （ｆ）Ｒ８はそれぞれ、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、ニトロ、メタンスルホニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、チエニル、フェニルであるか、あるいはそれらが結合しているフェニルといっしょになって、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、キノリルまたはベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルを形成する；ならびに、
    （ｇ）Ｒ９はＣ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４ハロアルキルである。
  21. Ｒ２およびＲ９がそれぞれメチルである、請求項８に記載の化合物。
  22. 各Ｒ６がＨである、請求項８または９に記載の化合物。
  23. Ｒ５がＨである、請求項８、９、または１０に記載の化合物。
  24. 以下の構造式で示される化合物および製薬的に許容されるその塩、溶媒和物および水和物：
    Figure 2004506721
    式中
    （ａ）Ｒ５はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはアミノアルキルである；
    （ｂ）Ｒ６はそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシである；
    （ｃ）Ｒ７はそれぞれ、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、ニトロ、メタンスルホニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、チエニルまたはフェニルである；
    （ｄ）Ｒ８はそれぞれ、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、ニトロ、メタンスルホニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、チエニル、フェニルであるか、あるいはそれらが結合しているフェニルといっしょになって、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、キノリルまたはベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルを形成する；ならびに、
    （ｅ）Ｒ１０は、フェニル、２−チエニル、３−チエニル、シクロヘキシルまたは１−メチル−シクロヘキシルから選択される置換されていないか、あるいは置換されている基である。
  25. Ｒ５がＨである、請求項１２に記載の化合物。
  26. 以下の構造式で示される化合物および製薬的に許容されるその塩、溶媒和物および水和物：
    Figure 2004506721
    式中
    （ａ）Ｒ７はそれぞれ、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、ニトロ、メタンスルホニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、チエニルまたはフェニルであり；ならびに、
    （ｂ）Ｒ８はそれぞれ、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、ニトロ、メタンスルホニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、チエニル、フェニルであるか、あるいはそれらが結合しているフェニルといっしょになって、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、キノリルまたはベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルを形成する。
  27. ３−｛４−［２−（２−フェニル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−メチル−２−フェノキシ−プロピオン酸を含む、請求項１４に記載の化合物。
  28. （Ｓ）−３−｛４−［２−（２−フェニル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−メチル−２−フェノキシ−プロピオン酸を含む、請求項１５に記載の化合物。
  29. 以下の構造式で示される化合物および製薬的に許容されるその塩、溶媒和物および水和物：
    Figure 2004506721
    式中
    （ａ）Ｒ７はそれぞれ、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、ニトロ、メタンスルホニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、チエニルまたはフェニルであり；
    （ｂ）Ｒ８はそれぞれ、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、ニトロ、メタンスルホニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、チエニル、フェニルであるか、あるいはそれらが結合しているフェニルといっしょになって、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、キノリルまたはベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルを形成する；ならびに、
    （ｃ）Ｒ１１はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはハロである。
  30. ２−メチル−３−｛４−［２−（５−メチル−２−チオフェン−２−イル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−フェノキシプロピオン酸を含む、請求項１７に記載の化合物。
  31. （Ｓ）−２−メチル−３−｛４−［２−（５−メチル−２−チオフェン−２−イル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−フェノキシプロピオン酸を含む、請求項１８に記載の化合物。
  32. ３−｛４−［２−（２−シクロヘキシル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−ｐ−トリルオキシ−プロピオン酸を含む、請求項１７に記載の化合物。
  33. （Ｓ）−３−｛４−［２−（２−シクロヘキシル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−ｐ−トリルオキシ−プロピオン酸を含む、請求項２０に記載の化合物。
  34. 以下の構造式で示される化合物および製薬的に許容されるその塩、溶媒和物および水和物：
    Figure 2004506721
    式中
    （ａ）Ｒ１はアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ−アルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル、シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはｔ−ブチルから選択される置換されていないか、あるいは置換されている基である；
    （ｂ）Ｒ２はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルまたはフェニルである；
    （ｃ）ＶはＣ、Ｃ（ＯＨ） またはＣ（Ｏ）である；
    （ｄ）Ｒ３はＣ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４ハロアルキルである；
    （ｅ）Ｒ４は置換されているか、あるいは置換されていないフェニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、キノリルまたはベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル基である；ならびに、
    （ｆ）Ｒ５はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはアミノアルキルである。
  35. 化合物が放射性ラベルされている、請求項１から２２のいずれかに記載の化合物。
  36. 化合物がトリチウム化されている、請求項１から２２のいずれかに記載の化合物。
  37. ２−メチル−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−（キノリン−６−イルオキシ）−プロピオン酸である化合物。
  38. ３−｛４−［２−（２−シクロヘキシル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−メチル−２−（キノリン−６−イルオキシ）−プロピオン酸である化合物。
  39. 製薬的に許容される担体および請求項１から２２のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物、または製薬的に許容されるその塩、溶媒和物または水和物を含む医薬組成物。
  40. ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプターを調節する方法であって、このレセプターを請求項１から２２のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物、または製薬的に許容されるその塩、溶媒和物または水和物と接触させる工程を含む方法。
  41. ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプターがαレセプターである、請求項２６に記載の方法。
  42. ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプターがγレセプターである、請求項２７に記載の方法。
  43. 哺乳類の糖尿病の処置方法であって、請求項１から２２のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物、または製薬的に許容されるその塩、溶媒和物または水和物の治療有効量をこの哺乳類に投与する工程を含む方法。
  44. 哺乳類の糖尿病の予防方法であって、請求項１から２２のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物、または製薬的に許容されるその塩、溶媒和物または水和物の有効量をこの哺乳類に投与する工程を含む方法。
  45. 哺乳類がヒトである、請求項２９または３０に記載の方法。
  46. 化合物がペルオキシソーム増殖因子活性化レセプターを増強する、請求項３１に記載の方法。
  47. ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプターがγレセプターである、請求項３２に記載の方法。
  48. 化合物が血中グルコースレベルを低下させる、請求項２９または３０に記載の方法。
  49. 哺乳類の心血管疾患を処置する方法であって、請求項１から２２のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物または製薬的に許容されるその塩、溶媒和物または水和物の治療有効量をこの哺乳類に投与する工程を含む方法。
  50. 哺乳類の心血管疾患を予防する方法であって、請求項１から２２のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物または製薬的に許容されるその塩、溶媒和物または水和物の有効量をこの哺乳類に投与する工程を含む方法。
  51. 哺乳類がヒトである、請求項３５または３６に記載の方法。
  52. 化合物がペルオキシソーム増殖因子活性化レセプターを増強する、請求項３７に記載の方法。
  53. ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプターがαレセプターである、請求項３８に記載の方法。
  54. 化合物が哺乳類におけるトリグリセリドを低下させる、請求項３５または３６に記載の方法。
  55. 化合物が哺乳類における低密度リポタンパク質を低下させる、請求項３５または３６に記載の方法。
  56. 化合物が哺乳類における高密度リポタンパク質を増大させる、請求項３５または３６に記載の方法。
  57. 哺乳類のＸ症候群を処置する方法であって、請求項１から２２のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物または製薬的に許容されるその塩、溶媒和物または水和物の治療有効量をこの哺乳類に投与する工程を含む方法。
  58. 哺乳類のＸ症候群を予防する方法であって、請求項１から２２のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物または製薬的に許容されるその塩、溶媒和物または水和物の有効量をこの哺乳類に投与する工程を含む方法。
  59. 化合物がペルオキシソーム増殖因子活性化レセプターを増強する、請求項４３または４４に記載の方法。
  60. 化合物が血中グルコースレベルを低下させる、請求項４５に記載の方法。
  61. 化合物が哺乳類におけるトリグリセリドの血清濃度を低下させる、請求項４３または４４に記載の方法。
  62. 化合物が哺乳類における低密度リポタンパク質の血清濃度を低下させる、請求項４３または４４に記載の方法。
  63. 化合物が哺乳類における高密度リポタンパク質の血清濃度を増大させる、請求項４３または４４に記載の方法。
  64. 請求項１から２２のいずれかに記載の化合物または製薬的に許容されるその塩、溶媒和物または水和物である、ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプターによって調節される障害に関する治療において使用するための化合物。
  65. ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプターによって調節される症状の処置のための医薬品を製造するための、請求項１から２２のいずれかに記載の化合物または製薬的に許容されるその塩、溶媒和物または水和物の使用。
  66. 請求項１に記載の化合物および本明細書中いずれか１つの実施例に挙げられた化合物、または製薬的に許容されるその塩、溶媒和物または水和物。
  67. 本明細書中いずれか１つの実施例に実質的に記載されている、請求項１に記載の化合物、または製薬的に許容されるその塩、溶媒和物または水和物の製造方法。
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