CZ2003482A3

CZ2003482A3 - Deriváty kyseliny oxazolyl-arylpropionové a jejich použití jako agonistů PPAR

Info

Publication number: CZ2003482A3
Application number: CZ2003482A
Authority: CZ
Inventors: Dawn Alisa Brooks; Alexander Glenn Goodfrey; Sarah Beth Jones; James Ray Mccarthy; Christopher John Rito; Leonard Larry Winneroski Jr.; Yanping Xu
Original assignee: Eli Lilly And Company
Priority date: 2000-08-23
Filing date: 2001-08-23
Publication date: 2003-05-14
Also published as: NO20030729L; DK1313716T3; ZA200300570B; PT1313716E; US6930120B2; HUP0300857A2; HUP0300857A3; KR20030027054A; US20040097590A1; SK1872003A3; IL154110A0; MXPA03001558A; PL360744A1; CN1471517A; BR0113409A; AU2001284659A1; DE60128239T2; EA200300286A1; JP2004506721A; NO20030729D0

Description

Deriváty kyseliny oxazolyl-arylpropionové a jejich použiti jako agonistů PPAR

Oblast vynálezu

Předložený vynález se týká agonistů receptoru aktivovaných proliferátory peroxisomů a jejich použití pro modulaci receptorů aktivovaných proliferátory peroxisomů, obzvláště při léčení diabetes mellitus.

Dosavadní stav techniky

Receptory aktivované proliferátory peroxisomů (Peroxisome Proliferator Activated Receptors - PPAR) spadají do třídy receptorů jaderných hormonů, což jsou ligandově aktivované transkripční faktory regulující expresi genů. Byly objeveny různé podtypy PPAR. Mezi ně patří PPARa, PPAR3 neboli NUC1, PPARy a PPARů.

Je popsáno, že podtypy receptorů PPARa jsou aktivovány mastnými kyselinami se středním a dlouhým řetězcem. Jsou zapojeny do stimulace beta-oxidace mastných kyselin a do aktivity fibrátů, což podle současných poznatků přináší podstatné snížení triglyceridů v plasmě a střední snížení cholesterolových lipoproteinů o nízké hustotě (LDL). Bylo popsáno, že podtyp receptorů PPARy se podílí na aktivaci

programu diferenciace adipocytů a nepodílí se na stimulaci proliferace peroxisomů v játrech.

Diabetes je onemocnění, při kterém je narušena schpnost savce regulovat hladinu glukózy v krvi, protože savec má sníženou schopnost přeměny glukózy na glykogen pro uchovávání ve svalech a jaterních buňkách. Při diabetů typu I je tato snížená schopnost uchovávat glukózu způsobena sníženou tvorbou insulinu. Diabetes typu II nebo na insulinu nezávislý diabetes mellitus (non-insulin dependent diabetes mellitus - NIDDM) je forma diabetů, která je způsobena silnou rezistencí na stimulaci insulinem nebo na regulační účinek glukózy a lipidového metabolismu v hlavních tkáních citlivých na insulin, svalech, játrech a adipózní (tukové) tkáni. Tato rezistence na insulin vede k nedostatečné insulinové aktivaci zpracování,· oxidace a uchovávání glukózy ve svalech a neadekvátním insulinovém potlačování lipolýzy v adipózní tkáni a vytváření a sekreci glukózy v játrech. Pokud se tyto buňky stanou necitlivé na insulin, tělo se to snaží kompenzovat tvorbou abnormálně vysokých hladin insulinu a dochází k hyperinsulinemii. Hyperinsulinemie souvisí s hypertenzí a se zvýšenou tělesnou hmotností. Jelikož insulin se podílí na buněčném vychytávání glukózy, aminokyselin a triglyceridů z krve buňkami citlivýni na insulin, necitlivost na insulin může vést ke zvýšeným hladinám triglyceridů a LDL, které jsou rizikovými faktory při kardiovaskulárních onemocněních. Souhrn symptomů, které zahrnují hyperinsulinemii kombinovanou s hypertenzí, zvýšenou tělesnou hmotností a • · ·

• · · · • · · • · · · • · · ···· ·· zvýšenými hladinami triglyceridů a LDL je znám jako Syndrom

X.

Současné způsoby léčení diabetes mellitus obecně nejprve zahrnují léčbu dietou a tělesným cvičením. Nicméně pacientova kompliance může být nedostatečná a s postupem onemocnění může být nutná léčba hypoglykemiky, typicky sulfonylmočovinami. Sulfonylmočoviny stimulují β buňky jater pro vylučování většího množství insulinu. Avšak odezva β buněk nakonec selže a je nutné léčení insulinovými injekcemi. Kromě toho léčba sulfonylmočovinou i insulinové injekce přinášejí nebezpečí život ohrožujícího vedlejšího účinku: hypoglykemického kómatu. Proto pacienti léčení tímto způsobem musí pečlivě dodržovat dávkování.

Thiazolidindiony představují třídu sloučenin, o které bylo prokázáno, že zvyšuje citlivost buněk citlivých na insulin. Zvyšování citlivosti na insulin namísto zvyšování množství insulinu v krvi snižuje pravděpodobnost hypoglykemického kómatu. Bylo prokázáno, že thiazolidindiony zvyšují citlivost na insulin vazbou na receptory PPARy.

Na druhé straně vedlejší účinky spojené s léčením thiazolidindiony zahrnují zvyšování tělesné hmotnosti a v případě troglitazonu i toxicitu pro játra.

Receptory PPARa a PPARy se podílejí na diabetes mellitus, kardiovaskulárních onemocněních, obezitě a gastrointestínálních onemocněních jako je zánětlivé střevní

onemocnění. Přetrvává potřeba nových farmaceutických činidel, které modulují tyto receptory, pro prevenci, léčbu a/nebo úlevu symptomů těchto onemocnění nebo stavů se současným omezením vedlejších účinků dostupných způsobů léčby.

Předmět vynálezu

Předložený vynález se týká sloučenin obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelných solí, solvátů a hydrátů:

• · · · · · ·· ·

O

R5

R1

Obecný vzorec I

V obecném vzorci I, n je 2,3, nebo 4 a W je CH₂,

CH(OH), C(O) nebo 0. Rl je nesubstituovaná nebo substituovaná skupina zvolená ze soubou, zahrnujícího aryl, heteroaryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl-Ci~C₄-al kyl, heteroaryl-Ci-C₄-alkyl, cykloalkyl-Ci-C₄-alkyl, nebo terc.butyl. R2 je H, Ci-C₄-alkyl, Ci-C₄-halogenalkyl nebo fenyl.

Y je nesubstituovaná nebo substituovaná skupina, kterou je • · · · • · · · · • · · · • · · · · · thiofen-2,5-diyl nebo fenylen. R3 je Ci-C₄-alkyl nebo Ci-C₄halogenalkyl. R4 je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, naftyl, 1,2,3,4-tetrahydronaftyl, chinolyl, pyridyl nebo benzo[1,3]dioxol-5-yl. R5 je H, Ci-C₄-alkyl, nebo aminoalkyl.

V jednom provedení se předložený vynález také týká farmaceutických kompozic, obsahujících alespoň jednu sloučeninu podle předloženého vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, solvát, hydrát nebo prekurzor, a farmaceuticky přijatelný nosič.

V jiném provedení se předložený vynález týká způsobu modulace receptorů aktivovaných proliferátory peroxisomů kontaktem receptorů s alespoň jednou sloučeninou obecného vzorce I, její farmaceuticky přijatelnou solí, solvátem a hydrátem.

V jiném provedení se předložený vynález týká způsobu výroby sloučenin obecného vzorce I.

Předpokládá se, že sloučeniny podle předloženého vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelná sole, solváty a hydráty jsou účinné při léčení Syndromu X, diabetů typu II, hyperglykémie, hyperlipidemie, obezity, koagaulopatie, hypertenze, aterosklerózy a dalších poruch vztahujících se k Syndromu X a kardiovaskulárních onemocnění, protože snižují u savců hladiny jedné nebo více z následujících látek: glukóza, insulin, triglyceridy, mastné kyseliny a/nebo cholesterol. Krom toho sloučeniny vykazují méně vedlejších účinků než sloučeniny, které jsou v současné době používány pro léčbu uvedených stavů.

Detailní popis předloženého vynálezu

Výrazy používané pro popis předloženého vynálezu mají následující významy.

Jak je zde používán, výraz alkyl zahrnuje C1-C4 uhlovodíky s přímým nebo rozvětveným řetězcem, které jsou plně nasycené.

Jak je zde používán, výraz cykloalkyl zahrnuje C₃-C₈uhlovodíky, které jsou částečně nebo úplně nasycené.

Jak je zde používán, výraz arylová skupina zahrnuje karbocyklické aromatické systémy kruhů (například fenyl), kondenzované polycyklické aromatické systémy kruhů (například naftyl a anthracenyl) a aromatické systémy kruhů, kondenzované k karbocyklickému nearomatickému systému kruhů (například, 1,2,3,4-tetrahydronaftyl).

Jak je zde používán, výraz heteroarylové skupina znamená aromatický systém kruhů, který má alespoň jeden heteroatom jako je atom dusíku, atom síry nebo atom kyslíku. Heteroarylové skupiny zahrnují thíenyl (označovaný zde také jako thiofenyl), pyridyl, pyrrolyl, benzofuranyl, isoxazolyl a pyrimidinyl.

• · φ φ · φ φφ · φ φ φ φ · _· · φ · φ φφφφ φ ·· φφφ φφφφ φφ φφ φφφφ φφ φφ

Jak je zde používán, výraz aryl-Ci-C₄-alkyl představuje arylový substituent, který je vázán ke sloučenině pomocí alkylové skupiny, která má jeden až čtyři atomy uhlíku.

Jak je zde používán, výraz heteroaryl-Ci-C₄-alkyl znamená heteroarylový substituent, který je vázán ke sloučenině pomocí alkylové skupiny, která má jeden až čtyři atomy uhlíku.

Jak je zde používán, výraz cykloalkyl-Ci-C₄-alkyl znamená cykloalkylový substituent, který je vázán ke sloučenině pomocí alkylové skupiny, která má jeden až čtyři atomy uhlíku.

Aminoalkylová skupina je alkylová skupina, která má jeden až šest atomů uhlíku a která je substituovaná alespoň jedním aminem obecného vzorce -NR12R12, kde každý R12 je nezávisle Ci-Cg-alkyl nebo oba R12 dohromady s atomem dusíku ke kterému jsou vázány vytvářejí pěti nebo šestičlenný heterocykloalkyl.

Heterocykloalkyl je nearomatický kruh, který obsahuje jeden nebo více atomů kyslíku, atomů dusíku nebo atomů síry (například morfolin, piperidin, piperazin, pyrrolidin a thiomorfolin). Výhodná heterocykloalkylová skupina je morfolin.

·· • · ··· ·

Substituenty skupin aryl, heteroaryl a cykloalkyl zahrnují atom halogenu, karboxyl, Ci~C₄-alkyl, Ci-C₄-alkoxy, Ci-C₄halogenalkyl, C!-C₄-halogenalkoxy, nitro, kyano, CHO, hydroxyl, Ci-C₄-alkanové kyseliny a -C(0)NR13R13, kde každý R13 je nezávisle H nebo Ci-C₄-alkyl.

Substituenty skupin thiofen-2,5-diyl a fenylen zahrnují H, Ci-C₄-alkyl, Ci-C₄-alkoxy, Ci-C₄-halogenalkyl a Ci-C₄halogenalkoxy.

Výhodně sloučeniny podle předloženého vynálezu mají strukturu, reprezentovanou obecným vzorcem II:

Obecný vzorec II

V obecném vzorci II jsou Rl, R2 a R5 jako bylo definováno pro obecný vzorec I, zatímco R6 je každý nezávisle H, Ci~ C₄-alkyl nebo Ci-C₄-alkoxy. Kromě toho R7 je každý nezávisle H, atom halogenu, Ci-C₄-alkyl, Ci-C₄-alkoxy, C₄-C₄9 • ·♦ ·· · · ··»··· ···· ···* · · · • · · · » · · · · ······ 9 9 9 9 · • —· · ··· ···· ··· 99 99 9999 99 99 halogenalkyl, Ci~C₄-halogenalkoxy, nitro, methansulfonyl, C₃-C₈-cykloalkyl, thienyl nebo fenyl. R8 je každý nezávisle H, atom halogenu, Ci-C₄-alkyl, Ci~C₄-alkoxy, Ci-C₄halogenalkyl, C_x-C₄-halogenalkoxy, nitro, methansulfonyl, Ca-Cg-cykloalkyl, thienyl, fenyl nebo spolu s fenylem, ke kterému jsou vázány, vytvářejí naftyl, 1,2,3,4tetrahydronaftyl, chinolyl nebo benzo[1,3]dioxol-5-yl. Dále R9 je Ci-C₄-alkyl nebo Ci~C₄-halogenalkyl.

Příklady sloučenin obecného vzorce II zahrnují například sloučeniny popsané v Příkladech 1-89 a 92-140.

Výhodněji sloučeniny podle předloženého vynálezu mají strukturu reprezentovanou obecným vzorcem III:

Obecný vzorec III

V obecném vzorci III jsou R5, R6, R7 definováno pro obecné vzorce I a II, a R8 jako bylo zatímco R10 je • » • ·· · • · · · nesubstituované nebo substituovaná skupina, zvolená ze soubou, zahrnujícího 2-thienyl, 3-thienyl, fenyl, cyklohexyl nebo 1-methyl-cyklohexyl.

Ještě výhodněji sloučeniny podle předloženého vynálezu mají strukturu reprezentovanou obecným vzorcem IV nebo V.

Obecný vzorec IV

Obecný vzorec V • ·♦ ·· ·· ·· ···· ·· · · ·«·· · · · ······ ««·· · • ^—· · ··· · · · · ··· ·· ·· ···· ·· ··

V obecných vzorcích IV a V jsou R7 a R8 jako bylo definováno pro obecný vzorec II, zatímco Rll je H, atom halogenu nebo Ci-C₄-alkyl.

V alternativním provedení sloučeniny podle předloženého vynálezu mají strukturu reprezentovanou obecným vzorcem VI.

Obecný vzorec VI

V obecném vzorci VI jsou Rl, R2, R3, R4 a R5 jako bylo definováno pro obecný vzorec I, zatímco V je C, C(OH) nebo

C(0) .

Sloučeniny obecného vzorce I obsahují jedno nebo více chirálních center a existují v různých opticky aktivních formách. Pokud sloučeniny obecného vzorce I obsahují jedno chirální centům, sloučeniny existují ve dvou enantiomerních formách a předložený vynález zahrnuje oba enantiomery a směsi enantiomerů, jako jsou racemické směsi. Enantiomery mohou být separovány způsoby známými odborníkům v oboru, například tvorbou diastereoisomerických solí, které mohu být separovány například krystalizací; tvorbou • *· *· ·· ·· ···· ···· ···· · · φ • -» · · · · ··· ··· ·· ·· ···· ·· 99 diastereoisomerických derivátů nebo komplexů, které mohou být separovány například krystalizací, plynovou nebo kapalinovou chromatografií; selektivní reakcí jednoho enantiomeru s enantiomericky specifickým reagentem, například enzymatickou esterifikací; nebo plynovou nebo kapalinovou chromatografií v chirálním prostředí, například na chirálním nosiči, například oxidu křemičitém s vázaným chirálním ligandem nebo v přítomnosti chirálního rozpouštědla. Je zřejmé, že pokud požadovaný enantiomer je přeměněn na jinou chemickou entitu jedním ze způsobů separace, popsaných výše, je nutný další krok uvolnění požadované enantiomerní formy. Alternativně mohou být specifické enantiomery syntetizovány asymetrickou syntézou za použití opticky aktivních reagentů, substrátů, katalyzátorů nebo rozpouštědel nebo přeměnou jednoho enantiomeru na druhý asymetrickou transformací.

Ve výhodnějším provedení jsou sloučeniny podle předloženého vynálezu S-enantiomery. V nejvýhodnějším provedení jsou jimi sloučeniny (S)-3-{4-[2-(2-fenyl-5-methyl-oxazol-4-yl)ethoxy]-fenyl}-2-methyl-2-fenoxy-propionová kyselina, (S)2-methyl-3-{4-[2-(5-methyl-2-thiofen-2-yl-oxazol-4-yl)ethoxy]-fenyl}-2-fenoxypropionová kyselina a (S)-3-(4-[2(2-cyklohexyl-5-methyl-oxazol-4-yl)ethoxy]-fenyl}-2-methyl2-p-tolyloxy-propionová kyselina.

Pokud sloučenina obecného vzorce I má více než jeden chirální substituent, může existovat v diastereoisomerních formách. Diastereoisomerní páry mohou být separovány • 00 00 000··· • 0 0 0 0000 00 0

000 00 0000 00-000 0 0 00 0 0 000 000 0000

000 00 00 0000 00 00 způsoby známými odborníkům v oboru, například chromatografií nebo krystalizací a jednotlivé enantiomery každého páru mohou být separovány výše popsaným způsobem.

Předložený vynález zahrnuje každý diastereoisomer sloučenin obecného vzorce I a jejich směsi.

Jisté sloučeniny obecného vzorce I mohou existovat v různých stabilních konformačních formách, které mohou být separovatelné. Torzní asymetrie v důsledku omezené rotace okolo asymetrické jednoduché vazby, například v důsledku sférického bránění nebo napětí v kruhu, může dovolovat separaci různých konformerů. Předložený vynález zahrnuje každý konformační isomer sloučenin obecného vzorce I a jejich směsi.

Jisté sloučeniny obecného vzorce I mohou existovat v zwitterionových formách a předložený vynález zahrnuje každou zwitterionovou formu sloučenin obecného vzorce I a jejich směsi.

Jisté sloučeniny obecného vzorce I a jejich sole mohou existovat ve více než jedné krystalické formě. Polymorfy sloučenin obecného vzorce I spadají do rozsahu předloženého vynálezu a mohou být připraveny krystalizací sloučeniny obecného vzorce I za různých podmínek. Například použití různých rozpouštědel nebo různých směsí rozpouštědel pro rekrystalizaci; krystalizací za různých teplot; různými způsoby ochlazování v rozmezí od velmi rychlého do velmi pomalého ochlazování během krystalizace. Polymorfy mohou

»· ·*· · také být získány zahříváním nebo tavením sloučeniny obecného vzorce I s následným rychlým nebo postupným ochlazováním. Přítomnost polymorfů může být určena NMR spektroskopií s pevnou sondou, IR spektroskopií, diferenciální skanovací kalorimetrií, práškovou rentgenovou difrakcí nebo dalšími způsoby.

Jisté sloučeniny obecného vzorce I a jejich sole mohou existovat ve více než jedné krystalické formě a předložený vynález zahrnuje každou krystalickou formu a jejich směsi.

Jisté sloučeniny obecného vzorce I a jejich sole mohou také existovat ve formě solvátů, například hydrátů a předložený vynález zahrnuje každý solvát a jejich směsi.

Výraz farmaceuticky-přijatelná sůl se týká solí sloučenin obecného vzorce I, které jsou v zásadě netoxické pro savce. Typické farmaceuticky přijatelné sole zahrnují ty sole, které jsou připraveny reakcí sloučenin podle předloženého vynálezu s minerálními nebo organickými kyselinami nebo organickými nebo anorganickými bázemi. Takové sole jsou známy jako adiční sole kyselin nebo bází. Je třeba uvést, že povaha konkrétního iontu, vytvářejícího sůl podle předloženého vynálezu není kritická, pokud sůl jako celek je farmaceuticky přijatelná a pokud iont nepřispívá nežádoucím způsobem vlastnostem sole jako celku.

V důsledku své kyselé povahy mohou sloučeniny obecného vzorce I vytvářet sole s farmaceuticky přijatelnými bázemi.

9« 9* 99 99 9**9

9999 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9

9^— « «99 9999 • 99 9» ·· 9999 99 99

Některé příklady adičních solí bází zahrnují sole kovů jako je hliník; sole alkalických kovů jako je lithium, sodík nebo draslík; a sole kovů alkalických zemin jako je vápník, hořčík a sole amonné nebo substituované amonné sole. Příklady substituovaných amonných solí zahrnují například sole s nižšími alkylaminy jako je trimethylamin, triethylamin; hydroxyalkylaminy jako je 2-hydroxyethylamin, bis-(2-hydroxyethyl)-amin nebo tri-(2-hydroxyethyl)-amin, cykloalkylaminy jako je bicyklohexylamin nebo dibenzylpiperidin, N-benzyl-p-fenethylamin, dehydroabietylamin, N,N'-bisdehydro-abietylamin, glukamin, N-methylglukamin; báze pyridinového typu jako je pyridin, kolidin, chinin nebo chinolin; a sole bázických aminokyselin jako je lysin a arginin.

Příklady anorganických bází zahrnují neomezujícím způsobem hydroxid sodný, hydroxid draselný, uhličitan draselný, uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný, hydrogenuhličitan draselný, hydroxid vápenatý, uhličitan vápenatý a podobně.

Sloučeniny obecného vzorce I, které jsou substituovány bázickou skupinou, mohou existovat jako sole s farmaceuticky přijatelnými kyselinami. Předložený vynález zahrnuje takové sole. Příklady takových solí zahrnují hydrochloridy, hydrobromidy, sírany, methansulfonáty, dusičnany, maleinany, octany citronany, fumarany vínany [například (+)-vínany, (-)-vínany nebo jejich směsi včetně racemických směsí], jantarany, benzoáty a sole aminokyselin, jako je kyselina glutamová.

• ·	·· «	l*	• í- •	• ·	•	··	•	•
• ·	•	• ·	«	•	• «		•	•
• -9	Φ	•		•	•		•	• ·
• *	··		··			··		·<

Tyto sole mohou být připraveny způsoby známými oboru.

odborníkům v

Jisté sloučeniny obecného vzorce I a jejich sole mohou také existovat ve formě solvátů, například hydrátů, a předložený vynález zahrnuje každý solvát a jejich směsi.

Prekurzory jsou sloučeniny podle předloženého vynálezu, které mají chemicky nebo metabolicky štěpitelné skupiny a stávají se solvolýzou nebo za fyziologických podmínek sloučeninami podle předloženého vynálezu, které jsou farmaceuticky aktivní in vivo. Prekurzory zahrnují deriváty kyselin, dobře známé odborníkům v oboru, jako jsou například estery připravené reakcí základní sloučeniny kyselé povahy s vhodným alkoholem nebo amidy připravené reakcí základní sloučeniny kyselé povahy s vhodným aminem. Jednoduché alifatické nebo aromatické estery odvozené od kyselých skupin vážných na sloučeninách podle předloženého vynálezu jsou výhodné prekurzory. V některých případech je žádoucí připravit dvojné estery typu prekurzorů, jako jsou (acyloxy)alkyl-estery nebo ((alkoxykarbonyl)oxy)-alkylestery. Obzvláště výhodné estery jako prekurzory jsou odvozeny od skupin methyl, ethyl, propyl, isopropyl, nbutyl, isobutyl, terč.-butyl, morfolinoethyl a N,Ndiethylglykolamido.

Methylesterové prekurzory mohou být připraveny reakcí kyselé formy sloučeniny obecného vzorce I v prostředí jako

je methanol s kyselým katalyzátorem (například prekurzory se připraví ethanolu namísto methanolu nebo bázickým esterifikačním NaOH, H₂SO₄) . Ethylesterové podobným způsobem s použitím

Morfolinylethylové esterové prekurzory mohou být připraveny reakcí sodné soli sloučeniny obecného vzorce I (v médiu jako je dimethylformamid) hydrochloridu 4-(2-chlorethyl) morfinu (dostupný od společnosti Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin USA, Item No. C₄,220-3).

Výraz účinná složka znamená sloučeniny obecně popsané obecným vzorcem I stejně tak jako sole, solváty a prekurzory takových sloučenin.

Výraz farmaceuticky přijatelný znamená že nosič, ředidlo, excipienty a sole musí být slučitelné s dalšími složkami kompozice a nebýt škodlivý příjemci. Farmaceutické kompozice podle předloženého vynálezu se připraví procedurami známými v oboru s použitím známých a snadno dostupných složek.

Prevence znamená snížení pravděpodobnosti, že u recipienta dojde k vývinu libovolného zde popsaného stavu.

Léčení znamená zmírnění onemocnění nebo stavu a prevenci nebo zmírnění jeho dalšího postupu nebo zlepšení symptomů spojených s onemocněním nebo stavem.

·· ··· ·

• · · to to · • to ···· * · to*

Farmaceuticky účinné množství znamená množství sloučeniny nebo její sole, solvátů, hydrátu nebo prekurzorů, které vyvolá biologickou nebo lékařskou odezvu v tkáni, systému nebo u savce. Takové množství může být podáváno profylakticky pacientovi, o kterém se předpokládá, že je náchylný k vývinu onemocnění nebo stavu. Takové množství, pokud je podáváno profylakticky pacientovi, může také být účinné pro prevenci nebo zmenšení závažnosti léčeného stavu. Takové množství se chápe tak, že zahrnuje množství, které je dostatečné pro modulaci PPAR receptoru, jako jsou PPARa nebo PPARy receptory, které mediují onemocnění nebo stav. Stavy mediované PPARa nebo PPARy receptory zahrnují diabetes mellitus, kardiovaskulární onemocnění, Syndrom X, obezitu a gastrointestinální onemocnění.

Savec je jednotlivý živočich, který je příslušníkem třídy savců. Tato třída zahrnuje člověka, opice, šimpanze, gorily, hovězí a vepřový dobytek, koně, ovce, psy, kočky, myši a krysy.

Podávání člověku je nejvýhodnější. Člověk, kterému jsou sloučeniny a kompozice podle předloženého vynálezu podávány, má onemocnění nebo stav, ve kterých kontrola hladiny glukózy v krvi není adekvátně zvládnuta lékařskou intervencí, ale kdy je v krvi člověka přítomen endogenní insulin. Na insulinu nezávislý diabetes mellitus (NIDDM) je chronické onemocnění nebo stav, charakterizovaný přítomností insulinu v krvi, dokonce i v hladinách nad normálem, ale v tkáních je rezistence nebo nedostatek

1·$· ·· ·· ···· • · »· citlivosti na insulin. Sloučeniny a kompozice podle předloženého vynálezu jsou také použitelné pro léčení akutních nebo přechodných poruch citlivosti na insulin, ke kterým občas dochází po chirurgickém zákroku, infarktu myokardu a podobně. Sloučeniny a kompozice podle předloženého vynálezu jsou také použitelné pro snižování hladiny triglyceridů v séru. Zvýšené hladiny triglyceridů, ať jsou již způsobeny genetickou predispozicí nebo dietou s vysokým obsahem tuků, jsou rizkový faktor pro vývin srdečních onemocnění, mrtvice a poruch a onemocnění oběhového systému. Průměrný lékař je schopen identifikovat člověka, pro kterého bude mít podávání sloučenin a kompozic podle předloženého vynálezu příznivý účinek.

Předložený vynález se dále týká způsobu léčení a/nebo profylaxe hyperglykémie u člověka i jiných savců, které zahrnuje podávání účinného a sloučeniny obecného vzorce (I a/nebo její farmaceuticky farmaceuticky přijatelného netoxického množství nebo její tautomerní formy přijatelné soli a/nebo solvátu hyperglykemickému člověku nebo jinému savci, který má její potřebu.

Sloučeniny jsou použitelné jako terapeutické látky při prevenci nebo léčbě Syndromu X, diabetes mellitus a vztahujících se endokrinních a kardiovaskulárních poruch a onemocnění.

Předložený vynález se také týká použití sloučeniny obecného vzorce I, jak je popsána výše, pro výrobu léčiva pro léčbu • · ·

2(2 stavů mediovaných receptory PPARa nebo PPARy, odděleně nebo v kombinaci.

Terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I může být použito pro přípravu léčiva, použitelného pro léčení Syndromu X, diabetů, léčení obezity, snižování hladin tryglyceridů, zvyšování hladiny lipoproteinů s vysokou hustotou v plasmě a pro léčbu, prevenci a snižování rizika vývoje aterosklerózy a pro prevenci nebo snižování rizika prvního nebo následného aterosklerotického onemocnění u savce, obzvláště u člověka. Obecně terapeuticky účinné množství sloučeniny podle předloženého vynálezu (1) typicky snižuje hladinu glukózy v séru nebo konkrétněji HbAlc pacienta o asi 0,7% nebo více; (2) typicky snižuje hladiny triglyceridů v séru u pacientů o přibližně 20% nebo více a (3) zvyšuje hladinu ' HDL v séru pacienta. Výhodně se hladina HDL zvýší o přibližně 30% nebo více.

Kromě toho účinné množství sloučeniny obecného vzorce I a terapeuticky účinné množství jednoho nebo více aktivních činidel, zvolených ze souboru, zahrnujícího antihyperlipidemická činidla, činidla pro zvyšování hladiny HDL v plasmě, antihypercholesterolemická činidla, fibráty, vitaminy, aspirin, insulinové sekretogogy, insulin a podobně mohou být používána společně pro přípravu léčiva pro výše popsaná léčení.

• ·

Výhodně mohou kompozice obsahující sloučeninu obecného vzorce I nebo její sole být podávány v jednotkové dávkové formě, výhodně každá dávková jednotka obsahuje od 1 do přibližně 500 mg, ačkoli je možné, aby množství sloučeniny nebo sloučenin obecného vzorce I, které budou skutečně podávány, bylo určeno ošetřujícím lékařem v závislosti na odpovídajících okolnostech.

Výraz Syndrom X znamená prediabetický syndrom rezistence na insulin a z něho vycházející komplikace jako jsou rezistence na insulin, na insulinu nezávislý diabetes, dyslipidemie, hyperglykémie, obezita, koagulopatie, hypertenze a další komplikace související s diabetem. Způsoby léčení zde uvedené zahrnují výše uvedené a spadá pod ně léčení a/nebo profylaxe libovolné z následujících komplikací nebo jejich kombinací: syndrom pre-diabetické rezistence na insulin, z něho vznikající komplikace, rezistence na insulin, diabetes typu II nebo na insulinu nezávislý diabetes, dyslipidemie, hyperglykémie, obezita a komplikace související s diabetem, zahrnující kardiovaskulární onemocnění, obzvláště aterosklerózu.

Kompozice se připravují a podávají stejným obecným způsobem, jako je uvedeno dále. Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být účinně používány samotné nebo v kombinaci s jednou nebo více dodatečnými účinnými látkami v závislosti na požadované cílové terapii. Kombinační terapie zahrnuje podávání jednoduché farmaceutické dávky kompozice, která obsahuje sloučeninu • · · obecného vzorce I a jednu nebo více dalších účinných látek, stejně tak jako podávání sloučeniny obecného vzorce I a každé účinné látky v oddělených farmaceutických přípravcích. Například sloučenina obecného vzorce I a insulinový sekretogog jako jsou biguanidy, thiazolidindiony, sulfonylmočoviny, insulin nebo inhibitory a-glukosidózy mohou být podávány pacientovi společně v jednoduché orální kompozici jako jsou tablety nebo kapsle nebo každé činidlo se podává v odělených orálních přípravcích. Pokud jsou použity oddělené orální přípravky, sloučenina obecného vzorce I a jedno nebo více dalších aktivních činidel mohou být podávány v zásadě současně, to znamená v tutéž dobu nebo odděleně, to znamená postupně; kombinační terapie je chápána tak, že zahrnuje všechny dávkové režimy.

Příklad kombinační léčby nebo prevence aterosklerózy může být podávání sloučeniny obecného vzorce I nebo její sole v kombinaci s jedním nebo více z následujících účinných látek: antihyperlipidemická činidla; činidla zvyšující hladinu HDL v plasmě; antihypercholesterolemická činidla, fíbráty, vitaminy, aspirin a podobně. Jak bylo uvedeno výše, sloučeniny obecného vzorce I mohou být podávány v kombinaci s více než jednou další účinnou látkou.

Další příklad kombinační terapie může být uveden při léčení diabetů a souvisejících poruch, kdy sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich sole mohou být účinně používány v kombinaci například se sulfonylmočovinami, biguanidy, thiazolidindiony, inhibitory ct-glukosidázy, dalšími sekretogogy insulinu a insulinem stejně tak jako s účinnými látkami diskutovanými výše pro léčení aterosklerózy.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelné sole, solváty a hydráty mají cenné farmakologické vlastnosti a mohou být používány ve farmaceutických kompozicích, obsahujících terapeuticky účinné množství sloučeniny podle předloženého vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelných solí, esterů nebo prekurzorú v kombinaci s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými excipienty. Excipienty jsou inertní látky, jako jsou neomezujícím způsobem nosiče, ředidla, plnidla, chuťová činidla, sladidla, lubrikanty, látky podporující rozpouštění, suspenzní činidla, smáčedla, vazebná činidla, desintegrační činidla, enkapsulační materiál a další obvyklá adjuvans. Vlastní úprava přípravku závisí na zvoleném způsobu podávání. Farmaceutické kompozice typicky obsahují od přibližně 1 do přibližně 99 % hmotn. účinné složky, kterou je sloučenina podle předloženého vynálezu.

Výhodně je farmaceutický přípravek v jednotkové dávkové formě. Jednotková dávková forma je fyzikálně diskrétní jednotka, obsahující jednotkovou dávku, vhodnou pro podávání lidskému subjektu nebo dalším savcům. Například může jednotková dávková forma být představována kapslí nebo tabletou nebo jistým počtem kapslí nebo tablet. Jednotková dávka je předem určené množství účinné sloučeniny podle předloženého vynálezu, vypočtené pro získání požadovaného • φ

- i · · · · · φφφ φφ φφ ···· terapeutického účinku, společně s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými excipienty. Množství účinné složky v jednotkové dávce se může měnit nebo být upraveno na od přibližně 0,1 do přibližně 1000 miligramů nebo více podle konkrétního zamýšleného léčebného použití.

Dávkový režim, používající sloučeniny podle předloženého vynálezu, je zvolen běžným odborníkem v oboru humánní nebo veterinární medicíny s přihlédnutím k množství faktorů, zahrnujících neomezujícím způsobem biologický druh, věk, hmotnost, pohlaví a lékařský stav příjemce, závažnost léčeného stavu, způsob podávání, stav metabolických a exkrečních funkcí příjemce, použitou dávkovou formu, použitou konkrétní sloučeninu nebo její sůl a podobně.

Výhodně jsou sloučeniny podle předloženého vynálezu podávány v jedné denní dávce nebo celková denní dávka může být podávána v rozdělených dávkách dvakrát, třikrát nebo vícekrát za den. Pokud se podávání provádí transdermálním způsobem, je pochopitelně kontinuální.

Vhodné způsoby podávání farmaceutických kompozic podle předloženého vynálezu zahrnují například orální podávání, oční kapky, rektální, transmukosální, topické nebo intestinální podávání; parenterální podávání (v jedné dávce nebo infúze), včetně intramuskulárních, subkutánních, intramedulárních injekcí, stejně tak jako intratekální, přímé intraventrikulární, intravenózní, intraperitoneální, intranasální nebo intraokulární injekce. Sloučeniny podle ·· · · · * • ·· · · η r · · · · ♦ · · · · ziíl. ·· ···· ·· ·· předloženého vynálezu mohou také být podávány jako cílené léčivové podávači systémy, jako jsou například liposomy pokryté protilátkami specifickými na endoteliální buňky.

Pro orální podávání mohou sloučeniny být snadno připraveny kombinací aktivních sloučenin s farmaceuticky přijatelnými nosiči, dobře známými v oboru.

Takové nosiče umožňují, aby sloučeniny podle předloženého vynálezu byly připraveny ve formě tablet, pilulek, prášků, váčků, granulí, dražé, kapslí, kapalných přípravků, elixírů, tinktur, gelů, emulzí, sirupů, kaší, suspenzí a podobně, pro orální požití léčeným pacientem. Farmaceutické přípravky pro orální použití mohou být získány kombinací účinné sloučeniny s pevným excipientem, případným rozemletím vzniklé směsi a zpracováním směsi ve formě granulí, je-li to požadováno, tak po přidání vhodných pomocných činidel, pro získání jader tablet nebo dražé.

Pro orální podávání ve formě tablet nebo kapslí se účinná složka může zkombinovat s orálním netoxickým farmaceuticky přijatelným nosičem jako je neomezujícím způsobem laktóza, škrob, sacharóza, glukóza, methylcelulóza, uhličitan vápenatý, fosforečnan vápenatý, síran vápenatý, uhličitan sodný, manitol, sorbitol a podobně; popřípadě spolu s desintegračními činidly jako je neomezujícím způsobem zesíťovaný polyvinylpyrrolídon, kukuřičný škrob, škrob, methylcelulóza, agar, bentonit, xanthanová guma, kyselina alginová nebo její sůl, jako je alginát sodný a podobně; a ·· ··»·

2Í popřípadě s vazebnými činidly, například neomezujícím způsobem želatina, akácia, přirozené cukry, beta-laktóza, kukuřičná sladidla, přírodní a syntetické gumy, akácia, tragakant, alginát sodný, karboxymethylcelulóza, polyethylenglykol, vosky a podobně; a popřípadě lubrikační činidla, například neomezujícím způsobem stearan hořečnatý, stearan sodný, kyselina stearová, olejan sodný, benzoát sodný, octan sodný, chlorid sodný, talek a podobně. Pokud je jednotková dávková forma ve formě kapsle, může kromě výše uvedený materiálů obsahovat tekutý nosič jako jsou mastné oleje.

Přípravky v pevné formě zahrnují prášky, tablety a kapsle. Pevný nosič může být jedna nebo více látek, které mohou také sloužit jako chuťové činidlo, lubrikant, solubilizér, suspenzní činidlo, vazebné činidlo, desintegrační činidle tablety a materiál pouzdra.

V prášcích je nosič jemně rozdělená pevná látka, která je smíchána s jemně rozdělenou účinnou složkou.

V tabletách je účinná složka smíchána s nosičem, který mé nutné vazebné vlastnosti ve vhodných proporcích a je lisován na požadovaný tvar a velikost.

Jiné další různé materiály mohou být přítomny jako potah tablety nebo modifikovat fyzikální formu dávkové jednotky.

Například tablety mohou být potahovány šelakem, cukrem nebe oboj ím.

Sirup nebo elixír mohou obsahovat kromě účinné složky také sacharózu jako sladící činidlo, methyl- a propylparabeny jako konzervační činidla a barviva a chuťová činidla jako je višňová nebo pomerančová chuť.

Sterilní kapalné přípravky zahrnují suspenze, emulze, sirupy a elixíry. Účinná složka může být rozpuštěna nebo suspendována ve farmaceuticky přijatelném nosiči jako je sterilní voda, sterilní organické rozpouštědlo nebo směs sterilní vody a sterilního organického rozpouštědla.

Účinná složka může také být rozpuštěna ve vhodném organickém rozpouštědle, například ve vodném propylenglykolu. Další kompozice mohou být vyrobeny dispergováním jemně rozdělené účinné složky ve vodném roztoku škrobu nebo sodné soli karboxymethylcelulózy nebo ve vhodném oleji.

Jádra dražé se opatřují vhodným potahem. Pro tyto účely může být použit koncentrovaný cukrový roztok, který může popřípadě obsahovat arabskou gumu, talek, polyvinyl pyrrolidon, karbopol gel, polyethylenglykol a/nebo oxid titaničitý, roztoky laků a vhodná organická rozpouštědla nebo směsi rozpouštědel. Barviva nebo pigmenty mohou být přidány do potahů tablet nebo dražé pro identifikaci nebo pro charakterizaci různých kombinací dávek účinných sloučenin.

·· ··♦· • μ ♦ · · · : · «····· · · * · 9

9 9 9 · · 9 9 9 9

3δ· ·· ·· ···· ·· ··

Farmaceutické přípravky, které mohou být používány orálně, zahrnují kapsle k uzavření z želatiny, stejně tak jako měkké uzavřené kapsle vyrobené ze želatiny a plastifikátoru, jako je glycerol nebo sorbitol. Kapsle k uzavření mohou obsahovat účinné složky smíchané s plnidlem, jako je laktóza, vazebná činidla jako jsou škroby a/nebo lubrikanty jako je talek nebo stearan hořečnatý a popřípadě stabilizátory. V měkkých kapslích mohou účinné sloučeniny být rozpuštěny nebo suspendovány ve vhodných kapalinách, jako jsou mastné oleje, tekutý parafín nebo kapalné polyethylenglykoly. Kromě toho mohou být přidány stabilizátory.

Všechny přípravky pro orální podávání by měly být v dávkách vhodných pro takové podávání. Obzvláště vhodné kompozice pro orální podávání jsou jednotkové dávkové formy jako jsou tablety a kapsle.

Pro parenterální podávání mohou sloučeniny podle předloženého vynálezu nebo jejich sole být zkombinovány se sterilními vodnými nebo organickými médii pro vytvoření injikovatelných roztoků nebo suspenzí. Přípravky pro injekce mohou být v jednotkové dávkové formě, jako jsou ampule nebo ve vícedávkových zásobnících s přidaným konzervačním činidlem. Kompozice mohou mít formu suspenzí, roztoků nebo emulzí v olejových nebo vodných vehikulech a mohou obsahovat formulační činidla jako jsou suspenzní, stabilizační a/nebo disperzní činidla. Farmaceutické formy, vhodné pro použití jako injekce, zahrnují sterilní vodné • to toto··

9· «··· roztoky nebo disperze a sterilní prášky pro improvizovanou přípravu sterilních injikovatelných roztoků nebo disperzí.

Ve všech případech forma musí být sterilní a musí být tekutá do té míry, aby byla vhodná pro použití v injekční stříkačce. Musí také být stabilní za podmínek výroby a skladování a musí být chráněna proti jakékoli kontaminaci. Nosič může být rozpouštědlo nebo disperzní médium, obsahující například vodu, výhodně ve fyziologicky slučitelných pufrech jako je Hanksův roztok, Ringerův roztok nebo fyziologický solný pufr, ethanol, polyol (například glycerol, propylenglykol a kapalné polyethylenglykoly, propylenglykol a kapalný polyethylenglykol), jejich vhodné směsi a rostlinné oleje. Za obvyklých podmínek skladování a použití tyto přípravky obsahují konzervační činidlo pro prevenci růstu mikroorganismů.

Injikovatelné roztoky, připravené tímto způsobem, mohou potom být podávány intravenoózně, intraperitoneálně, subkutánně nebo intramuskulárně, přičemž intramuskulární podávání je výhodné u člověka.

Pro transmukosální podávání se v přípravku používají penetrační činidla, vhodná pro překonání mukózní bariéry.

Taková penetrační činidla jsou obecně známá v oboru. Účinné sloučeniny mohou také být podávány intranasálně, například jako tekuté kapky nebo sprej.

·· ····

··· · · to t • · · to · · ··· · • ·· · toto ··

Pro bukální podávání mohou kompozice mít formu tablet nebo oplatek připravených obvyklým způsobem.

Pro podávání inhalací se sloučeniny pro použití podle předloženého vynálezu výhodně připravují ve formě suchých inhalačních prášků nabo jako aerosolový sprej, rozprašovaný z tlakového obalu a nebo rozprašovače, používajíce vhodný hnací plyn, například dichlordifluormethan, trichlorfluormethan, dichlortetrafluorethan, oxid uhličitý nebo jiný vhodný plyn. V případě aerosolů pod tlakem dávková jednotka může být určena pomocí ventilu pro dodání odměřeného množství. Kapsle a želatinové patrony pro použití v inhalačních přístrojích nebo insuflátorech mohou být připraveny tak, že obsahují práškovou směs sloučeniny a vhodné práškové báze, jako je laktóza nebo škrob.

Farmaceutické kompozice podle předloženého vynálezu mohou být vyráběny způsoby, které jsou samy o sobě známé, například použitím obvyklého míšení, rozpouštění, granulace, výroby dražé, rozmělňování, tvorby emulzí, enkapsulace, zachycování nebo lyofilizace.

Při výrobě kompozice podle předloženého vynálezu je účinná složka obvykle smíchána s nosičem nebo zředěna nosičem nebo uzavřena v nosiči, který může být v formě kapsle, váčku, papírového obalu nebo jiného obalu. Pokud nosič slouží jako ředidlo, může jím být pevná látka, lyofilizovaná pevná látka nebo pasta, polotuhá látka nebo kapalný materiál, ·· ···· • ·· ·· · · • ··

- 3i : -: · ··· ·· ·· ·« • · · · * · • · ♦ · · • · · · · · • · · · · ·· ···· ·· kteý slouží jako vehikulum, nebo může být ve formě tablet, pilulek, prášků, oplatek, elixírů, suspenzí, emulzí, roztoků, sirupů, aerosolů (v pevném nebo v kapalném médiu) nebo mastí obsahujících například až do 10% hmotn. účinné sloučeniny. Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou výhodně upravovány do přípravků před podáváním.

Následující farmaceutické přípravky 1 až 8 jsou pouze ilustrativní a nejsou zamýšleny jako omezení rozsahu předmětu předloženého vynálezu jakýmkoli způsobem. Účinná složka znamená sloučeninu obecného vzorce I nebo její sůl.

Přípravek 1

Tvrdé želatinové kapsle byly připraveny z následujících složek:

		Množství (mg/kapsli
Účinná	složka	250
Škrob,	sušený	200
Stearan	hořečnatý	10

Celkově 460 mg

Přípravek 2

Tableta byla připravena použitím následujících složek:

Účinná složka	Množství (mg/tabletu) 250
Celulóza, mikrokrystalická	400
Dýmový oxid křemičitý	10
Kyselina stearová	5
Celkově	665 mg

·· ·»··

9 9

9 9 9

99

Složky byly smíchány a lisovány do formy tablet hmotnosti 665 mg každá.

Přípravek 3

Byl připraven aerosolový roztok obsahující následující složky:

Hmotnost

Účinná složka 0,25 Ethanol 25,75 Hnací plyn 22 (chlordifluormethan) 74,00 Celkově 100,00

Účinná složka byla smíchána s ethanólem a směs byla přidána k části hnacího plynu 22, ochlazena na 30 °C a přenesena do plnicího zařízení. Požadované množství potom bylo naplněno do plnicího zařízení. Požadované množství se potom plní do nádobek z nerezové oceli a zředí se zbytkem hnacího plynu. Na nádobku se potom nasadí ventilové zařízení.

Přípravek 4

Tablety, každá obsahující 60 mg účinné složky, se vyrobí následujícím způsobem:

Účinná složka	60	mg
Škrob	45	mg
Mikrokrystalická celulóza	35	mg
Pólyvinylpyrrolidon
(jako 10% roztok ve vodě)	4	mg
Sodný karboxymethyl škrob	4,	5 mg
Stearan hořečnatý	o,	5 mg

Talek

Celkově

φφ φφφφ • · φ · ·» φφ mg 150 mg

Účinná složka, škrob a celulóza se prosívají přes síto s velikostí ok 45 U.S. mesh a důkladně se promísí. Vodný roztok obsahující polyvinylpyrrolidon se smíchá s výsledným práškem a směs potom se prosívá přes síto s velikostí ok 14 U.S. mesh. Takto vyrobené granule se suší za teploty 50 °C a prosívají přes síto s velikostí ok 18 U.S. mesh. Potom se ke granulím přidají sodný karboxymethyl škrob, stearan hořečnatý a talek, předtím pečlivě prosáté přes síto s velikostí ok 60 U.S. mesh, a směs se po promísení lisuje na tabletovacím stroji pro získání tablet o hmotnosti 150 mg.

Přípravek 5 i

Kapsle, obsahující každá 80 mg účinné složky, se vyrobí následujícím způsobem:

Účinná složka 80 mg

Škrob 59 mg

Mikrokrystalická celulóza 59 mg

Stearan hořečnatý 2 mg

Celkově 200 mg

Účinná složka, celulóza, škrob a stearan hořečnatý se smísí, prosívají přes síto s velikostí ok 45 U.S. mesh a plní do tvrdých želatinových kapslí v množství 200 mg.

Přípravek 6 ···· ·-»

- ÁÍ ·· ·«<«· ·* · ·· · · ···· · · · · * ·_· ·»· · · · · • F ·* »·!· ·· ·* mg účinné složky, se vyrobí

225 mg kyselin 2000 mg

Čípky, každý obsahující 225 následujícím způsobem:

Účinná složka

Glyceridy nasycených mastných

Celkově 2225 mg

Účinná složka se prosívá přes síto s velikostí ok 60 U.S. mesh a suspenduje se v glyceridech nasycených mastných kyselin, předem roztavených použitím minimálního množství tepla. Směs se potom vlije do čápkové formy s nominální kapacitou 2 g a ponechá se ochladit se.

Přípravek 7

Suspenze, každá obsahující 50 mg účinné složky na jeden 5 ml, se vyrobí následujícím způsobem:

Účinná složka 50 mg

Sodná sůl karboxymethylcelulózy 50 mg Sirup 1,25 ml

Roztok kyseliny benzoové 0,10 ml

Chuťové činidlo q. v.

Barvivo q. v.

Čistá voda na celkově 5 ml

Účinná složka se prosívá přes síto s velikostí ok 45 U.S.

mesh a smíchá se sodnou solí karboxymethylcelulózy a sirupem pro vytvoření tvárné pasty. Roztok kyseliny benzoové, chuťové činidlo a barvivo se zředí částí vody za • · · · * ·· ······ ···· ···· · · · ··· · · · · « · ···*·· ···· · ··· · · · β · · · ··· ·· ·· ···· ·· ·· míchání a přidají. Potom se přidá dostatečné množství vody pro získání požadovaného objemu.

Přípravek 8

Intravenózní přípravek může být připraven následujícím způsobem:

Účinná složka 100 mg

Isotonický solný roztok 1000 ml

Roztok výše uvedených materiálů se obecně podává subjektu intravenózně rychlostí 1 ml za minutu.

V dalších provedeních sloučenin podle předloženého vynálezu se sloučenina radioaktivně označí, například pomocí uhlíku 14 nebo tritiuje. Takové radioaktivně označené nebo tritiované sloučeniny jsou použitelné jako referenční standardy pro in vitro testy pro identifikaci nových PPARa a PPARy agonistů.

Syntéza

Sloučeniny podle předloženého vynálezu byly vytvořeny reakcí 2-(Rl-substituovaných)-5-R2-substituovaných-oxazol4-yl-ethylesterů sulfonylů s kyselinou 3-(4-hydroxyfenyl)2-R4-oxy-propionovou nebo kyselinou 3-(5-hydroxy-thiofen2,5-diyl)-2-R4-oxy-propionovou. Obecně byly sulfonylesterové chemické meziprodukty syntetizovány dvěma různými způsoby, ukázanými ve Schématech IA a IB, zatímco Schéma II je typické pro způsob syntézy, použité pro výrobu

chemického meziproduktu představovaného propionovou kyselinou. Vytvoření sloučenin podle předloženého vynálezu z těchto chemických meziproduktů je ukázána ve Schématu III.

Ve schématu IA je první krok kondenzace dionmonooximu obecného vzorce IA-1 s Rl-substituovaným aldehydem obecného vzorce IA-2 v přítomnosti kyseliny jako je vodná koncentrovaná kyselina chlorovodíková nebo, výhodně, kyselina octová, která je nasycená plynným chlorovodíkem. Typicky se chlorovodík probublává roztokem dionmonooximu a Rl-substituovaného aldehydu v kyselině octové, která je držena na konstantní teplotě od přibližně 0 °C do přibližně 20 °C po přibližně 15 minut až přibližně 1 hodinu. Produkt kondenzace je oxazol-n-oxid obecného vzorce IA-3.

Oxazol-n-oxid se potom zpracovává pomocí fosforoxyhalogenidu jako je fosforoxychlorid nebo fosforoxybromid v inertním rozpouštědle jako je dichlormethan nebo chloroform pro vytvoření 2-(Rl-substituovaného)-4-halogenmethyloxazolu obecného vzorce IA-4. Reakce se typicky provádí za teploty zpětného toku použitého rozpouštědla a je ukončena za přibližně 15 minut až přibližně 1 hodinu.

2-(Rl-substituovaný)-4-chlormethyl-oxazol se potom zpracovává pomocí kyanidu a jodidové sole pro vytvoření 2(Rl-substituovaného)-4-kyanomethyl-oxazolu obecného vzorce IA-5. Reakce se typicky provádí v polárním aprotickém rozpouštědle jako je dimethylformamid za teploty přibližně • · · · · · · • · · · · • ·· ······ > · <

I · · 1 ·· ·· °C až přibližně 120 °C po přibližně 1 hodinu až přibližně 6 hodin. Kyanidové a jododové sole jsou výhodně kyanid draselný a jodid draselný.

Kyanová skupina 2-(Rl-substituovaného)-4-kyanomethyloxazolu se přemění na skupinu karboxylové kyseliny působením hydroxidu alkalického kovu pro vytvoření 2-(Rlsubstituovaného) -4-karboxymethyl-oxazolu obecného vzorce IA-6. Reakce se obecně provádí ve vodném roztoku za teploty od přibližně 80 °C do přibližně 100 °C.

Koncentrace hydroxidu alkalického kovu ve vodném roztoku je typicky od přibližně 25% do přibližně 85% (hmotnost/objem). Hydroxid alkalického kovu je výhodně hydroxid draselný.

2-(Rl-substituovaný)-4-karboxymethyl-oxazol se potom zpracovává pomocí redukčního činidla karboxylové kyseliny, jako je hydrid boritý nebo lithno-hlinitý, pro vytvoření 2(Rl-substituovaného)-4- (2-hydroxyethyl)-oxazolového meziproduktu obecného vzorce IA-7. Reakce se typicky provádí za bezvodých podmínek v etherovém rozpouštědle jako je tetrahydrofuran (THF), dioxan nebo ethylether. Pokud je použito redukční činidlo obsahující bór, pak typicky vytváří komplex s etherovým rozpouštědlem jako je BH₃-THF komplex. Roztok o koncentraci od přibližně 0,5 M do přibližně 1,5 M komplexu bóru v etherovém rozpouštědle se přidá po kapkách do roztoku 0,1 M až 1,3 M 2-(Rlsubstituovaného) -4-karboxymethyl-oxazolu v etherovém rozpouštědle. Reakční teplota je od přibližně 20 °C do • 9 · 9 9 9 ····

9 9 9 · · · přibližně 40 °C. Reakce je typicky ukončena za od přibližně 1 hodiny do přibližně 5 hodin.

Chemický meziprodukt obecného vzorce IA-7 se potom přemění na 2-(Rl-substituovaný-oxazol-4-yl)ethyl sulfonylester obecného vzorce IA-8 působením sulfonylanhydridu, jako je tosylanhydrid nebo mesylanhydrid nebo sulfonylhalogenidu jako je tosylchlorid nebo mesylchlorid, v přítomnosti báze. Reakce se typicky provádí v aprotickém rozpouštědle jako je methylenchlorid v přítomnosti aprotické báze jako je pyridin nebo N,N-dimethylaminopyridin (DMAP). Reakce je ukončena za přibližně 0,5 hodin až přibližně 5 hodin.

Schéma ΙΑ • Φ φφ • φ φ φ · · · • φ φ φ φ φ φ φ φ -φ φ φ φ • φ φ φ φ φ · φφ φφφφ φφ ··

Ve schématu IB je první krok kondenzace --methyl-Laspartátu obecného vzorce IB-1 s Rl-substituovaným chloridem kyseliny v přítomnosti mírné báze pro vytvoření amidu obecného vzorce IB3. Typicky se reakce provádí v médiu aceton/voda v přítomnosti uhličitanové báze, jako je uhličitan draselný nebo uhličitan sodný. Rl-substituovaný chlorid kyseliny se přidá do roztoku ·-methyl-L-aspartátu ve směsi aceton/voda za teploty od přibližně 0 °C do přibližně 10 °C a reakční směs se zahřívá na teplotu okolí po přibližně 60 minut až 2 hodiny.

Kyselina se potom zpracovává bází jako je pyridin a anhydridem jako je acetanhydrid, n-propylanhydrid nebo trifluoracetanhydrid, pro vytvoření R2-substituovaného ketonu obecného vzorce IB-4. Reakce se typicky provádí za teploty 90 °C a je ukončena za přibližně 90 minut až přibližně 2 hodiny.

Cyklo-dehydratace R2-substituovaného ketonu se ukončí protonovou kyselinou jako je kyselina sírová v přítomnosti acetanhydridu pro vytvoření 2-(Rl-substituovaného)-5-(R2substituovaného)-oxazolu obecného vzorce IB-5. Alternativně keton může být zpracováván pomocí fosforoxyhalogenidu, jako je fosforoxychlorid nebo fosforoxybromid v polárním aprotickém rozpouštědle jako je dimethylformamid. V obou způsobech se reakční směs zahřívá na teplotu přibližně 90 °C a reakce je ukončena za přibližně 15 minut až 30 minut.

44 44 ·· «4 4444 « 4 4 4 4444 44 4

444 444 444 •44 44 44 4444 44 44

2-(Rl-substituovaný)-5-(R2-substituovaný)-oxazol se zpracovává pomocí vodné báze jako je vodný hydroxid sodný v alkoholovém rozpouštědle za teploty od přibližně 25 °C do přibližně 45 °C po přibližně 30 minut pro vytvoření odpovídající kyseliny. Kyselina se zpracovává pomocí redukčního činidla karboxylové kyseliny, jako je hydrid boritý nebo lithno-hlinitý, pro vytvoření 2-(Rlsubstituovaného)-4-(2-hydroxyethyl)-oxazolového meziproduktu obecného vzorce IA-7. Reakce se typicky provádí jak je popsáno pro vytváření meziproduktu obecného vzorce IA-7 ve Schématu IA.

(R₂O)₂O pyridine

IA-7

Schéma IB

Sloučenina obecného vzorce II-7 může být připravena způsobem znázorněným ve schématu II. V tomto způsobu se abromester tvořící sloučeninu II-l ponechá reagovat

ΦΦ > I • · «φ ··· ·

Φ· ···· s fenolem tvořícím sloučeninu ΙΙ-2 pro vytvoření αfenoxyesteru tvořícího sloučeninu II-3. Tato reakce se typicky provádí v bezvodém polárním rozpouštědle jako je DMF za teploty od přibližně 60 °C do přibližně 110 °C. Reakční doba je od přibližně 10 hodin do přibližně 20 hodin.

α-fenoxyester se potom deprotonuje alkylamidem lithné sloučeniny, jako je LDA (1,1 ekv.), pro vytvoření enolu. Tato reakce se typicky provádí v bezvodém polárním aprotickém rozpouštědle za teploty od přibližně -20 °C do přibližně -110 °C. Po uplynutí přibližně 5 minut až přibližně 20 minut se přidá 4-benzyloxybenzaldehyd tvořící sloučeninu II-4 a reakční směs se míchá po přibližně 5 minut až přibližně 30 minut, potom se reakce zastaví pomocí vodného roztoku chloridu amonného pro vytvoření esteru kyseliny 3-(4-benzyloxyfenyl)-3-hydroxy-2-substituované-2fenoxy-propanové obecného vzorce II-5.

Roztok esteru kyseliny 3-(4-benzyloxyfenyl)-3-hydroxy-2substituované-2-fenoxy-propanové v bezvodém aprotickém rozpouštědle za teploty přibližně -10 °C až přibližně 10 °C se zpracovává pomocí etherového komplexu fluoridu boritého a triethylsilanu. Reakční směs se postupně ponechá zahřát se na teplotu okolí a potom se míchá po přibližně 1 hodinu až přibližně 2,5 hodiny. Reakce se zastaví přidáním vodné báze pro vytvoření esteru kyseliny 3-(4-benzyloxyfenyl)-2substituované-2-fenoxy-propanové obecného vzorce II-6.

·· ··· · • ·* ·· ·· ·«·· ♦ 9 9 · · ♦ · ··· ·· 9 9 · · ·····* 9 9 · · · ··· 9 9 9 9 9 9 9

4 - »·· ·· ·· ···· ·· ··

Sloučenina obecného vzorce II-6 se potom zpracovává pro odstranění benzylové ochranné skupiny pro vytvoření fenolu obecného vzorce II-7. Způsoby odstraňování benzylové ochranné skupiny z fenolu mohou být nalezeny v Green a kol., Protective Groups in Organic Synthesis, 2. vydání, (1991), John Wiley & Sons, lne., New York, str. 156-158, která je zde zahrnuta jako reference. Výhodný způsob odstraňování benzylové ochranné skupiny je zpracování sloučeniny obecného vzorce II-3 vodíkem v přítomnosti katalyzátoru tvořeného paládiem na uhlí (Pd-C).

·« ·· ·· toto· · • to··· ·· · • · · · · ·· ···· to •· ····

Schéma II

- 4 6 • · ♦ 9 9 9 9 99 9999

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

99 99 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 ·

999 99 99 9999 99 99

Schéma II (pokračování)

Ve schématu III se 2-(oxazol-4-yl)ethyl sulfonylester potom nechá reagovat s fenolem obecného vzorce II-7 v přítomnosti uhličitanu kovu, jako je uhličitan česný, pro vytvoření esteru kyseliny 2-(3—{2—[2-oxazol-4-yl]ethoxy}-2-fenoxy)alkanové obecného vzorce III-l. V obecném vzorci II-7 jsou R3, R4 a R6 jak bylo definováno výše, zatímco R20 je C1-C4alkyl. Reakce se typicky provádí v polárním aprotickém rozpouštědle jako je dimethylformamid za teploty od přibližně 40 °C do přibližně 70 °C a ponechá se probíhat po přibližně 10 hodin až přibližně 24 hodin. Reakční složky (to znamená sloučeniny obecných vzorců IA-8 a II-7) jsou přítomny v přibližně stejných molárních množstvích nebo s přibližně 0,1 M až přibližně 0,5 M přebytkem sulfonylesterové sloučeniny obecného vzorce IA-8. Uhličitan česný je přítomen v přibližně jednom molárním ekvivalentu až přibližně 1,5 molárním ekvivalentu vzhledem k sulfonylesteru.

···· • · 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9

99 99 9999 » * « * 4 · 9 · · · · • · » · · · · · ♦ · ··· ·· *· 9999 99 99

Alternativně se 2-(oxazol-4-yl)ethyl sulfonylester ponechá reagovat s fenolem obecného vzorce II-7 v přítomnosti bráněné báze pro vytvoření esteru kyseliny 3—(4—{2—[2— oxazol-4-yl]ethoxy}-fenyl)-2-methyl-2-fenoxy-propanové obecného vzorce III-l. Reakce se typicky provádí v polárním rozpouštědle jako je alkohol za teploty přibližně 40 °C až přibližně 70 °C a ponechá se probíhat po přibližně 24 hodin až přibližně 48 hodin. Reakční složky (to znamená sloučeniny obecných vzorců IA-8 a II-7) jsou přítomny v přibližně stejných molárních množstvích. Uhličitan alkalického kovu je přítomen v přibližně 20 molárních ekvivalentech a je výhodně vázán na inertní pevný nosič jako je polystyren.

’ τ /°

11-7 R²⁰

1. bráněná báze, alkohol nebo

M⁺2CO_a, DMF

2, M^OH,alkohol, H_É0

R20

Schéma III

Hydrolýza esteru kyseliny 2-(3-{2-[2-oxazol-4-yl]ethoxy}-2fenoxy)-alkanové obecného vzorce III-l, kde R20 je Cx-C₄alkyl, se typicky provádí v alkoholickém rozpouštědle v přítomnosti přebytku vodného hydroxidu alkalického kovu. Reakční směs se zahřívá na teplotu od přibližně 50 °C do přibližně 60 °C a reakce se ponechá probíhat po přibližně 10 hodin až přibližně 24 hodin pro vytvoření kyseliny 2—(3— {2-[2-oxazol-4-yl]ethoxy}-2-fenoxy)-alkanové obecného vzorce III-l, kde R20 je H.

• ·· 99 99 99 999 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9

99 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 “ ^,#· ·· ·* ··*· *« 99

Příklady provedení vynálezu

Instrumentální analýza

Infračervená spektra byly zaznamenávána na spektrometru Perkin Elmer 781. ¹H NMR spektra byla zaznamenávána na spektrometru Varian 400 MHz za teploty okolí. Data jsou udávána následujícím způsobem: chemické posuny v ppm vzhledem k vnitřnímu standardu tetramethylsilanu na osmistupňové stupnici, multiplicity (b - široký (broad), s = singlet, d = doublet, t = triplet, q = kvartet (quartet), qn = kvintet (quintet) a m = multiplet), integrace, kopulační konstanta (Hz) a přiřazení. ¹³C NMR byla zaznamenávána na spektrometru Varian 400 MHz za teploty okolí. Chemické posuny v ppm vzhledem k vnitřnímu standardu tetramethylsilanu na osmistupňové stupnici, rezonance rozpouštědla používaná jako vntřní standard (CDC1₃ 77,0 ppm a DMSO-d6 39,5 ppm). Spalovací analýzy byly prováděny v Eli Lilly & Company Microanalytical Laboratory. Hmotnostní spektra s vysokým rozlišením byla získána na spektrometru VG ZAB 3F nebo VG 70 SE. Analytická chromatografie na tenké vrstvě byla prováděna na silikagelových destičkách EM Reagent 0,25 mm 60-F. Visualizace byla dosahována použitím UV světla.

Standardní způsoby syntézy to· ··· · • ·· ·· ·· ···· ··«· ·· « to·· ·· ···· • ••••to ···· · to·· ··· ··♦· ··· ·· ·· ···· ·· ··

Pro přípravu mnoha sloučenin podle předloženého vynálezu z příkladové části byly používány jisté standardní způsoby syntézy. Tyto standardní způsoby byly:

Standardní ethylester způsob (A): 2-(2-fenyl-5-methyl-oxazol-4-yl)kyseliny toluen-4-sulfonové (0,47 g, 0,132 mmolů) byl přidán do nádoby se šroubovacím uzávěrem a byl zředěn ethanolem (0,5 ml). Do tohoto roztoku byl přidán ethylester kyseliny 3-(4-hydroxyfenyl)-2-methyl-2fenoxypropionové (0,5 ml 0,264 M roztoku v ethanolu, 0,132 mmolů) a na polystyren vázaný 1,5,7-triazabicyklo[4.4.0]dec-5-en (100125 mg, 2,6 mmol/g) a nádobka byla těsně uzavřena. Reakční nádoba byla zahřívána v blokovém zahřívacím zařízení po dobu 24-48 hodin za teploty 55 °C, nebo dokud TLC nebo MS analýza neukázala vymizení výchozích materiálů. Suspenze byla filtrována za horka a residuum bylo promýváno ethanolem (1 ml) . Roztok byl zpracováván pomocí vodného NaOH (5N roztok, 100 μΐ) a nádobka byla znovu těsně uzavřena. Roztok byl zahříván v blokovém zahřívacím zařízení za teploty 55 °C po dobu 316 hodin nebo dokud MS analýza neukázala ukončení hydrolýzy. Rozpouštědla byla odstraněna proudem dusíku nebo za sníženého tlaku a residuum bylo znovu rozpuštěno v 1 ml vody. Roztok byl acidifikován vodným HCl (5N roztok, 150 μΐ) , což často způsobilo precipitaci produktu. Suspenze byla zředěna dichlormethanem (3 ml) a výsledný dvoufázový roztok byl filtrován přes kolonu Chrom-Elut kolona pro odstranění vody. Filtrát byl koncentrován za vakua a výsledné residuum bylo čištěno výkonostně orientovanou HPLC • · • · • · to ··· ·· « · · ·· ···· • ·> · toto ·· pro získání analyticky čistého materiálu. Celkový výtěžek po čištění 25%.

Standardní způsob (B): Směs ethylesteru kyseliny 3-(4hydroxy-fenyl)-2-methyl-2-m-tolyloxy-propionové (0,095 g, 0,030 mmolů), 2-(5-methyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)-ethylesteru kyseliny toluen-4-sulfonové (0,108 g, 0,030 mmolů) a K₂CO₃prosívaného na sítu s oky o velikosti 325 mesh (0,084 g, 0,60 mmolů) v ethanolu (2 ml) byla zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu 24 hodin pod atmosférou N₂. Do reakční směsi byl přidán vodný 5N NaOH (0,5 ml) a další ethanol (1 ml) a směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku po dalších 2 hodiny. Reakční směs byla ochlazena a rozpouštědlo bylo odstraněno za vakua. Residuum bylo acidifikováno vodným 1 N HCl (5 ml) , extrahováno vodou a CH2CI2 a organická vrstva sušena v patroně Varian Chem Elut 1003. Rozpouštědlo bylo odstraněno za vakua pro získání 0,134 g surového produktu, který byl čištěn pomocí LCMS pro získání 0,036 g (25%) analyticky čisté kyseliny 2-methyl-3{4-[2-(5-methyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-fenyl}-2-mtolyloxy-propionové.

Příklady jednotlivých sloučenin

Příklad 1 rac-3-{4-[2-(2-fenyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-fenyl}2-methyl-2-fenoxy-propionová kyselina

• · * · ·

Sloučenina z názvu uvedená výše byla vyrobena jak je popsáno dále.

Krok A

Ethylester kyseliny 2-fenoxypropionové

Fenol (28,5 g, 0,30 molů), Cs₂CO₃ (197,0 g, 0,61 molů) a ethyl-2-brompropionát (54,3 g, 0,30 molů) byly zkombinovány v bezvodém N-dimethylformamidu (DMF) (1000 ml) a míchány za teploty 90 °C pod dusíkovou atmosférou. Po uplynutí 16 hodin byl DMF odstraněn za vakua. Residuum bylo rozpuštěno v ethylacetátu (300 ml) a promýváno dvakrát vodou a jednou solným roztokem. Organická vrstva byla sušena nad Na₂SO₄ a koncentrována za vakua pro získání ethylesteru kyseliny 2fenoxypropionové uvedené výše ve formě zlatavého oleje (48,5 g, 83%).

⁴Η NMR (250 MHz, CDCI3) δ 7,31 (d, 2Η, J=7,8), 7,02 (t, 1H,

J=7,9), 6,93 (d, 2H, J=7,8), 4,79 (q, 1H, J=6,l), 4,26 (q,

2H, J=7,2), 1,66 (d, 3H, J=6,l), 1,24 (t, 3H, J=7,2).

MS [EI+] 195 (M+H)⁺

Krok B

Ethylester kyseliny 2-fenoxy-3-(4-benzyloxyfenyl)-2-methylpropionové • ·· ·9 ·· ·« ···» «··» ···· · · · ·♦···· · · · · · ··· · · · · · * · »'· ·· ·· ···· ·· ··

Roztok diisopropylamidu lithného (LDA) (16,5 ml, 24,7 mmolů, 1,5M v cyklohexanu) byl ochlazen na -78 °C v lázni suchý led/aceton a potom přidán do roztoku ethylesteru kyseliny 3-(4-hydroxyfenyl)-2-methyl-2-fenoxypropionové (4,79 g, 24,7 mmolů) v bezvodém tetrahydrofuranu (THF) (30 ml) také ochlazeném na -78 °C pod dusíkovou atmosférou. Po uplynutí 5 minut byl přidán 4-benzyloxybenzaldehyd (4,76 g, 22,4 mmolů) v jedné dávce. Po míchání po dobu 10 minut byla reakce zastavena nasyceným roztokem vodného NH₄C1 (10 ml) a směs byla ponechána se zahřát na teplotu okolí. Dvoufázová směs byla zředěna etherem (100 ml) a rozdělena a organická vrstva byla promývána solným roztokem, sušena nad MgSO₄ a koncentrována za vakua. Residuum bylo čištěno mžikovou • ·· «· ·♦ ·· ··*· ·«»· ···· ·· · .««··«· ·»·· · a a · «·· »··· ta· ·» ·· ···· ·« ·· kolonovou chromatografií (600 g oxid křemičitý, 25x200 ml frakce, gradientově vymývání 0-20% ethylacetát v hexanu) pro získání bezbarvého oleje (3,84 g, 42%) ve formě směsi neoddělitelných diastereomerů ethylesteru kyseliny 2fenoxy-3-(4-benzyloxy-fenyl)-3-hydroxy-2-methylpropionové, které byly používány bez dalšího určování nebo čištění. Rf =0,32 v 4:1 hexan:ethylacetát.

Ethylester kyseliny 2-fenoxy-3-(4-benzyloxyfenyl)-3hydroxy-2-methylpropionové (3,84 g, 9,5 mmolů) v bezvodém CH2CI2 (30 ml) byl ochlazen na teplotu 0 °C a zpracováván pomocí BF3-Et₂O (1,16 ml, 9,5 mmolů) a triethylsilanu (1,51 ml, 9,5 mmolů). Směs byla míchána po dobu 2 hodin a postupně zahřáta na teplotu okolí. Byl přidán nasycený vodný Na₂CO₃ (15 ml) a směs byla intenzívně míchána. Roztok byl rozdělen a organická vrstva byla promývána dvakrát vodou a solným roztokem, sušena nad Na₂SC>4 a koncentrována za vakua pro získání ethylesteru kyseliny 2-fenoxy-3(4benzyloxyfenyl)-2-methyl-propionové, uvedeného výše, ve formě bezbarvého oleje (1,34 g, 36%).

Rf =0,90 (9: 1 hexan: ethylacetát).
^XH NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 7,36-7,42 (m,	3H) ,	7,34 (t,	1H) ,
7,17-7,24 (m, 5H) , 6,98 (t, 1H) , 6,91	(d,	2H), 6,83	(d,
2H) , 5,05 (s, 2H), 4,22 (q, 1H, J=7	,D,	3,26 (d,	1H,
J=13,7), 3,13 (d, 1H, J=13,7), 1,40 (s,	3H)	, 1,22 (t,	3H,

J=7,l)·

MS [EI + ] 408 (M+NH₄)⁺.

Krok C »99

·· • · · ·

Ethylester kyseliny 3-(4-hydroxyfenyl)-2-methyl-2fenoxypropionové

O

Ethylester kyseliny 2-fenoxy-3-(4-benzyloxyfenyl)-2-methylpropionové (830 mg, 2,1 mmolů) byl rozpuštěn v ethylacetátu (30 ml) a zpracováván pomocí 5% paládia na uhlí (300 mg) a potom míchán pod vodíkovou atmosférou po dobu 20 hodin. Suspenze byla filtrována přes celit a koncentrována za vakua pro získání ethylesteru kyseliny 3-(4-hydroxyfenyl)2-methyl-2-fenoxypropionové ve formě bezbarvého oleje (563 mg, 89%) .

^ΧΗ NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 7,23 (t, 2H) , 7,13 (d, 2H) , 6,96

1,22 (t, J=7,l).

MS [EI+] 318 (M+H)⁺, [EI-] 359 (M+OAc^_) .

Další ethylester kyseliny 3-(4-hydroxyfenyl)-2-methyl-2fenoxypropionové (přibližně 48 g) , připravený stejným způsobem, byl čištěn chirální chromatografií pro získání individuálních enantiomerů (Chiralcel OD, 8 x 27 cm, 7% • ·· ·· «· 99 9«··

94 4999 9 9 9 _ _··· ·· 9994

ΟΌ 9 * 9 4 9 9 4999 9 • 99 999 ·«·· • 99 94 99 9999 99 99

IPA/heptan, 248 nm; (S)-isomer: 97,2% enantiometrické obohacení; (R)isomer: > 99% enantiometrické obohacení).

Krok D

Ethylester kyseliny 3-{4-[2-(2-fenyl-5-methyl-oxazol-4-yl)ethoxy]-fenyl}-2-methyl-2-fenoxy-propionové

Ethylester kyseliny 3-(4-hydroxyfenyl)-2-methyl-2fenoxypropionové (495 mg, 1,7 mmolů), 2-(2-fenyl-5-methyloxazol-4-yl)-ethylester kyseliny toluen-4-sulfonové (766 mg, 2,2 mmolů) a Cs₂CO₃ (700 mg, 2,2 mmolů) byly zkombinovány v bezvodém DMF (25 ml) a míchány po dobu 16 hodin za teploty 55 °C pod dusíkovou atmosférou. Směs byla potom ochlazena a zředěna ethylacetátem (100 ml) a promývána vodou a potom solným roztokem. Organická vrstva byla sušena na Na₂SO₄ a koncentrována za vakua na viskózní žlutý olej. Residuum bylo čištěno mžikovou kolonovou chromatografií (100 g oxid křemičitý, 60x15 ml frakce, gradientově vymývání 0-20% ethylacetát v hexanu) pro získání ethylesteru ve formě bezbarvého oleje (48%) .

³H NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 7,96 (m, 2H) , 7,41 (m, 3H) , 7,19 (t, 2H), 7,12 (d, 2H), 6,93 (t, 1H), 6,82 (m, 4H), 4,20 (q, • ·

1H), 3,06 (d, 1H), 2,95

2H), 4,18 (t, 2H), 3,23 (d,

2H), 2,37 (s, 3H), 1,33 (s, 3H).

MS [EI + ] 486 (M+H)⁺, [EI-] 484 (M-H)⁺

Krok E

Kyselina 3-{4-[2-(2-fenyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]fenyl}-2 methyl-2-fenoxy-propionová

Sloučenina z názvu byla připravena následujícím způsobem. Ethylester kyseliny 3-{4-[2-(2-fenyl-5-methyl-oxazol-4yl)ethoxy]-fenyl}-2-methyl-2-fenoxypropionové (4,6 g, 9,5 mmolů) byl rozpuštěn v methanolu (75 ml) a zpracováván pomocí 2,0 N NaOH (75 ml) za intenzivního míchání, což způsobilo mírnou precipitaci. Suspenze byla zahřívána po dobu 18 hodin za teploty 55 °C, což umožnilo úplné rozpuštění všech reagentů. Methanol byl potom odstraněn za vakua a vodné residuum bylo acidifikováno pomocí 5,0 N HCl (75 ml) za teploty 0 °C. Suspenze byla extrahována do ethylacetátu a organický roztok byl sušen nad Na₂SO₄ a koncentrován pro získání bílé pevné látky (94%).

^XH NMR (300 MHz, dg-DMSO) δ 7,87 (m, 2H) , 7,44 (m, 3H) ,

7,21 (dd, 2H, J=7,8, 8,8), 7,10 (d, 2H, J=8,8), 6,91 (t,

1H, J=8,8), 6,81 (d, 2H, J=7,8), 6,77 (d, 2H, J=7,8), 4,14 (t, 2H, J=6,6), 3,14 (d, 1H, J=12,0), 3,01 (d, 1H, J=12,0),

2,88 (d, 2H, J=6,6), 2,31 (s, 3H), 1,24 (s, 3H).

MS [EI+] 458 (M+H)⁺, 480 (M+Na)⁺, [EI-] 456 (M-H)⁺

Příklad 2

Kyselina (R)-3-{4-[2-(2-fenyl-5-methyl-oxazol-4-yl)ethoxy]-fenyl}-2-methyl-2-fenoxy-propionová

Ethylester kyseliny (R)-3-(4-hydroxyfenyl)-2-methyl-2fenoxypropionové,

z Příkladu 1, Krok C, a 2-(2-fenyl-5-methyloxazol-4-yl)ethylester kyseliny toluen-4-sulfonové byly ponechány reagovat, jak je popsáno v Příkladu 1, Krok D, pro získání ethylesteru kyseliny (R)-3-{4-[2-(2-fenyl-5-methyl-oxazol4-yl)-ethoxy]-fenyl}-2-methyl-2-fenoxypropionové, viz níže, ve formě bezbarvého oleje (61%).

• · · · · ·

- 59,

^XH	NMR (	300	MHz, CDC1₃)	: Ó	7,96	(m,	2H) ,	7,41	(m,	3H)
7,	19 (t,	2H)	, 7,12 (d,	2H) ,	6, 93	(t,	IH) ,	6,82	(m,	4H)
4,	20 (q,	2H)	, 4,18 (t,	2H) ,	3,23	(d,	IH) ,	3,06	(d,	IH)
2,	95 (t,	2H) ,	2,37 (s, 3H), 1,	33 (s,	3H)	1 .
MS	[EI+]	486	(M+H)⁺, [El-	] 484	(M-H)	+

Sloučenina z názvu byla potom připravena z tohoto ethylesteru kyseliny fenoxy-propionové hydrolýzou podle Příkladu 1, Krok E, pro získání bílé pevné látky (99%).

^ΧΗ NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 7,87 (m, 2H) , 7,44 (m, 3H) ,

7,21 (dd, 2H, J=7,8, 8,8), 7,10 (d, 2H, J=8,8), 6,91 (t,

IH, J=8,8), 6,81 (d, 2H, J=7,8), 6,77 (d, 2H, J=7,8), 4,14 (t, 2H, J=6,6), 3,14 (d, IH, J=12,0), 3,01 (d, IH, J=12,0),

2,88 (d, 2H, J=6,6), 2,31 (s, 3H), 1,24 (s, 3H).

MS [EI+] 458 (M+H)⁺, [EI-] 456 (M-H)⁺.

Příklad 3

Kyselina (S)-3-{4-[2-(2-fenyl-5-methyl-oxazol-4-yl)ethoxy]-fenyl}-2-methyl-2-fenoxy-propionová

Ethylester kyseliny (S)-3-(4-hydroxyfenyl)-2-methyl-2fenoxypropionové, viz níže,

z Příkladu 1, Krok C, a 2-(2-fenyl-5-methyloxazol-4-yl)ethylester kyseliny toluen-4-sulfonové byly ponechány reagovat, jak je popsáno v Příkladu 1, Krok D, pro získání ethylesteru kyseliny (S)-3-{4-[2-(2-fenyl-5-methyl-oxazol4-yl)-ethoxy]-fenyl}-2-methyl-2-fenoxypropionové, viz níže, ve formě bezbarvého oleje (41%).

^ΧΗ NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 7,96 (m, 2H) , 7,41 (m, 3H) , 7,19 (t, 2H), 7,12 (d, 2H), 6,93 (t, 1H), 6,82 (m, 4H), 4,20 (q,

2H), 4,18 (t, 2H), 3,23 (d, IH) , 3,06 (d, IH) , 2,95 (t,

2H), 2,37 (s, 3H), 1,33 (s, 3H).

MS [EI+] 486 (M+H)⁺, [EI-] 484 (M-H)⁺.

Sloučenina z názvu byla potom připravena z tohoto ethylesteru kyseliny fenoxy propionové hydrolýzou podle Příkladu 1, Krok É, pro získání bílé pevné látky (96%).

^XH NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 7,87 (m, 2H) , 7,44 (m, 3H) ,

7,21 (dd, 2H, J=7,8, 8,8), 7,10 (d, 2H, J=8,8), 6,91 (t,

2,88 (d, 2H, J=6,6), 2,31 (s, 3H), 1,24 (s, 3H).

MS [EI + ] 458 (M+H)⁺, [EI-] 456 (M-H)⁺.

Příklad 4 Kyselina rac-2-methyl-3-{4-[2-(5-methyl-2-thiofen-2-yloxazol-4-yl)-ethoxy]-fenyl}-2-fenoxypropionová ·· ····

Ethylester kyseliny 3-(4-hydroxyfenyl)-2-methyl-2fenoxypropionové a 2-(5-methyl-2-thiofen-2-yl-oxazol-4-yl)ethylester kyseliny toluen-4-sulfonové, viz níže,

byly ponechány reagovat, jak je popsáno v Příkladu 1, Krok D, pro získání ethylesteru kyseliny 2-methyl-3-{4-[2-(5methyl-2-thiofen-2-yl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-fenyl}-2-fenoxypropionové, viz níže, ve formě bezbarvého oleje (30%).

¹H NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 7,59 (d, IH) , 7,37 (d, IH) , 7,24 (t, 2H), 7,13 (d, 2H), 7,09 (t, IH), 6,96 (t, IH) , 6,83 (d, 2H), 6,82 (d, 2H) , 4,21 (t, 2H) , 4,19 (q, 2H) , 3,26 (d,

63.

·· ·· · · · ·· « • · * · · · · • · · · · · ·· ····

1Η) , 3,12 (d, 1Η) , 2,95 (t, 2H) , 2,35 (s, 3H) , 1,39 (s,

3Η) , 1,21 (t, 3Η) .

MS [ΕΙ+] 492 (Μ+Η)⁺, [ΕΙ-] 490 (Μ-Η)⁺

Sloučenina z názvu byla potom připravena z tohoto ethylesteru kyseliny fenoxy propionové, používajíce způsob hydrolýzy z Příkladu 1, Krok E, pro získání bílé pevné látky (88%).

^XH NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 7,70 (d, 1H, J=5,l), 7,57 (d,

1H, J=3,5), 7,23 (t, 2H, J=7,4), 7,15 (dd, 1H, J=3,5, 5,1),

7,12 (d, 2H, J=8,6), 6,93 (dd, 1H, J=7,4, 7,8), 6,83 (d,

2H, J=8,6), 6,79 (d, 2H, J=7,8), 4,14 (t, 2H, J=6,6), 3,15 (d, 1H, J=13,7), 3,03 (d, 1H, J=13,7), 2,87 (t, 2H, J=6,6),

2,30 (s, 3H), 1,26 (s, 3H).

MS [EI+] 464 (M+H)⁺, [EI-] 462 (M-H)⁺

HPLC: T= 2,78 minut, čistota 99%.

Příklad 5

Kyselina (R)-2-methyl-3-{4-[2-(5-methy1-2-thiofen-2-yloxazol-4-yl)-ethoxy]-fenyl}-2-fenoxypropionová ····

Ethylester kyseliny (R)-3-(4-hydroxyfenyl)-2-methyl-2fenoxypropionové a 2-(5-methyl-2-thiofen-2-yl-oxazol-4-yl)ethylester kyseliny toluen-4-sulfonové byly ponechány reagovat, jak je popsáno v Příkladu 1, Krok D, pro získání ethylesteru kyseliny (R)-2-methyl-3 {4-[2-(,5-methyl-2thiofen-2-yl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-fenyl}-2fenoxypropionové, viz níže, ve formě bezbarvého oleje (54%) .

NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 7,59 (d,	1H) ,	7,37	(d,	1H), 7,24
(t, 2H), 7,13 (d, 2H), 7,09 (t, 1H)	, 6,96 (t,	1H) ,	6,83 (d,
2H) , 6,82 (d, 2H) , 4,21 (t, 2H) ,	4,19	(q<	2H) ,	3,26 (d,
1H) , 3,12 (d, 1H), 2,95 (t, 2H) ,	2,35	(s,	3H) ,	1,39 (s,
3H), 1,21 (t, 3H).

MS [EI+] 492 (M+H)⁺, [EI-] 490 (M-H)⁺.

• ·· ·

Sloučenina z názvu byla potom připravena používajíce způsob hydrolýzy z Příkladu 1, Krok E, pro získání bílé pevné látky (78%).

^XH NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 7,70 (d, 1H, J=5,l), 7,57 (d,

1H, J=3,5), 7,23 (t, 2H, J=7,4), 7,15 (dd, 1H, J=3,5, 5,1),

7,12 (d, 2H, J=8,6), 6,93 (dd, 1H, J=7,4, 7,8), 6,83 (d,

2,30 (s, 3H), 1,26 (s, 3H).

MS [EI + ] 464 (M+H), [EI-] 462 (M-H)⁺.

Příklad 6

Kyselina (S)-2-methyl-3-{4-[2-(5-methyl-2-thiofen-2-yloxazol-4-yl)ethoxy]-fenyl}-2-fenoxypropionová ·· ·· • · · 4 • · 4 ·· »··4 » · 4 » · · • · · · · · ·· 4»··· ·· ·4

Ethylester kyseliny (S)-3-(4-hydroxyfenyl)-2-methyl-2fenoxypropionové a 2-(5-methyl-2-thiofen-2-yl-oxazol-4-yl)ethylester kyselina toluen-4-sulfonová byly ponechány reagovat, jak je popsáno v Příkladu 1, Krok D, pro získání ethylesteru kyseliny (S)-2-methyl-3{4-[2-(5-methyl-2thiofen-2-yl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-fenyl}-2fenoxypropionové, viz níže, ve formě bezbarvého oleje (48%) .

^XH NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 7,59 (d, 1H) , 7,37 (d, 1H) , 7,24 (t, 2H), 7,13 (d, 2H), 7,09 (t, 1H), 6,96 (t, 1H), 6,83 (d, 2H), 6,82 (d, 2H), 4,21 (t, 2H) , 4,19 (q, 2H) , 3,26 (d,

1H), 3,12 (d, 1H) , 2,95 (t, 2H) , 2,35 (s, 3H) , 1,39 (s,

3H) , 1,21 (t, 3H) .

MS [EI + ] 492 (M+H)⁺, [EI-] 490 (M-H)

^XH NMR (300 MHz, dg-DMSO) δ 7,70 (d, IH, J=5,l), 7,57 (d,

IH, J=3,5), 7,23 (t, 2H, J=7,4), 7,15 (dd, IH, J=3,5, 5,1),

7,12 (d, 2H, J=8,6), 6,93 (dd, IH, J=7,4, 7,8), 6,83 (d,

2H, J=8,6), 6,79 (d, 2H, J=7,8), 4,14 (t, 2H, J=6,6), 3,15 (d, IH, J=13,7), 3,03 (d, IH, J=13,7), 2,87 (t, 2H, J=6,6),

2,30 (s, 3H), 1,26 (s, 3H).

MS [EI+] 464 (M+H)⁺, [EI-] 462 (M-H)⁺.

Příklad 7

Kyselina 2-methyl-3-(4—{2—[5-methyl-2-cyklohexyl-oxazol-4yl]-ethoxy}-fenyl)-2-fenoxypropionová

• ·

Sloučenina z názvu uvedená výše byla syntetizována následujícím způsobem:

Krok A

4-benzylester kyseliny 2-(cyklohexankarbonyl-amino)jantarové

Benzyl-l-aspartát (25,0 g, 0,109 molů), DI voda (325 ml), aceton (25 ml) a Na₂CO₃ (41,1 g, 0, 384 molů) byly zkombinovány a ochlazeny na 8 °C. Po kapkách byl během 10 minut přidáván adični nálevkou cyklohexankarbonylchlorid (16 ml, 0,120 molů). Reakční směs byla ponechána se zahřát na teplotu okolí a byla míchána po alespoň 90 minut. Do suspenze byl přidán koncentrovaný HCl (50 ml), dokud pH nebylo menší než 4,0 (pH papír). Směs byla míchána po dalších 45 minut a potom filtrována. Pevná látka byla propláchnuta DI vodou (2x 25 ml) a sušena za vakua za teploty 30 °C přes noc pro získání 34,3 g surového amidu. Další čištění nebylo nutné.

Krok B

Benzylester kyseliny 3-(cyklohexankarbonyl-amino)-4-oxopentanové

V dvoulitrové baňce byly zkombinovány 4-benzylester kyseliny 2-(cyklohexankarbonyl-amino)-jantarové (34,2 g, 0,102 molů), pyridin (155 ml) a acetanhydrid (127 ml). Reakční směs byla zahřívána na teplotu 90 °C po dobu 2 hodin a potom ochlazena na teplotu okolí. Pomalu byla přidána DI voda (950 ml) a reakční směs byla ochlazena na teplotu okolí před přidáním koncentrovaného HCl (50 ml) do suspenze, dokud pH nebylo 4,0 (pH papír). Po míchání po

♦♦ ·· ·· • · *··· · » · ·· · · · * ««··· 9 9 9 9 9

9~ 9 9 9 9 9 9 9 9

99 99 9999 99 99 ·· ·««« dobu 45 minut byla pevná látka filtrována, proplachována DI vodou (2x 50 ml) a potom sušena za vakua za teploty 40 °C přes noc pro získání 26,0 g surového ketonu. Další čištění nebylo nutné.

Krok C

Benzylester kyseliny (2-cyklohexyl-5-methyl-oxazol-4-yl) octové

Fosforoxychlorid (22 ml, 0,235 molů, 3,0 ekv.) byl po kapkách přidán do roztoku benzylesteru kyseliny 3(cyklohexankarbonyl-amino)-4-oxo-pentanové (26,0 g, 0,078 molů) v DMF (330 ml). Směs byla zahřívána na teplotu 90 °C po dobu 30 minut a potom ochlazena na teplotu okolí před zředěním pomalým přidáním DI vody (600 ml, POZOR, exothermie). Směs byla ochlazena na teplotu okolí a extrahována pomocí MTBE (3x 150 ml). Zkombinované organické fáze byly promývány DI vodou, solným roztokem (150 ml), sušeny nad MgSO₄ a koncentrovány pro získání 21,1 g ve formě hnědého oleje. Další čištění nebylo nutné.

Krok D

Benzylester kyseliny (2-cyklohexyl-5-methyl-oxazol-4-yl) octové

Kyselina (2-cyklohexyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-octová (23,8 g, 0,076 molů), 2B-3 ethanol (120 ml), DI voda (95 ml) a KOH (10,0 g, 0,152 molů, 2 ekv.) byly míchány za teploty okolí po dobu 60 minut nebo dokud HPLC neukázalo vymizení benzylesteru. Reakční směs byla koncentrována a potom byl do olejovitého residua přidán koncentrovaný HCl ····

• 9 9 » • Oto » * · « « · t až do pH = 1 (pH papír). Reakční směs byla rozdělena pomocí MTBE (100 ml) a organická vrstva potom byla promývána DI vodou, solným roztokem (lx 120 ml), sušena nad MgSO₄ a koncentrována pro získání hnědé polotuhé látky.

Hnědá polotuhá látka byla rozpuštěna v 5 % Na₂CO3 (100 ml) a promývána pomocí MTBE (3x 100 ml) . Zkombinované organické fáze byly zpětně extrahovány pomocí 5 % Na2CO₃ (lx 50 ml). Zkombinované vodné vrstvy byly acidifikovány na pH=l koncentrovaným HCl a extrahovány pomocí MTBE (3x 50 ml) . Zkombinované organické fáze byly promývány solným roztokem (lx 50 ml) , sušeny nad MgSO₄ a koncentrovány pro získání 9,5 g kyseliny. ¹H NMR ukázalo méně než 1 % benzylalkoholu.

Krok E

2-(2-cyklohexyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethanol

BH₃-THF komplex (96 ml, 0,096 molů, 2,3 ekv.) byl v průběhu 50 minut po kapkách přidáván adiční nálevkou do roztoku kyseliny (2-cyklohexyl-5-methyl~oxazol-4-yl)-octové (9,4 g, 0,041 molů) v THF (45 ml) . Reakční směs byla míchána po dobu 3 hodin a potom reakce byla zastavena MeOH (30 ml). Po zahřívání na teplotu 60 °C po dobu 2 hodin byla reakční • c • · · · • · • · · ·

• · · · · směs ochlazena na teplotu okolí, koncentrována a residuum bylo rozpuštěno v CH₂C1₂ (50 ml) . Organická fáze byla promývána v IN NaOH a solným roztokem (lx 50 ml) , sušena nad MgSO₄ a koncentrována pro získání 7,80 g žlutého oleje. ¹H NMR byla v souladu s požadovaným produktem.

^XH NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 3,73 (t, J=6,8 Hz, 2H) , 2,58 (tt, J=ll,6, 3,6 Hz, 1H), 2,54 (t, J=6,8 Hz, 2H) , 2,13 (s, 3H), 1,93-1, 89 (m, 2H), 1,74 (dt, J=12,8, 3,6 Hz, 2H) , 1,67-1,62 (m, 1H), 1,41 (qd, J=12,0, 3,2 Hz, 1H), 1,33-1,17 (m, 4H) ; MS (EI+) 210,1 (M+H), 232,1 (M+H+Na).

Krok F

2-(2-cyklohexyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethylester kyseliny toluen-4-sulfonové

Roztok 2-(2-cyklohexyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethanolu, (8,7 g, 41,6 mmolů) v CH₂C1₂ (120 ml) byl za teploty okolí zpracováván pomocí pyridinu (12 ml, 150 mmolů), 4dimethylaminopyridinu (DMAP) (1,6 g, 13,1 mmolů) a tosylanhyridu (25,3 g, 77,5 mmolů). Po uplynutí 18 hodin byla reakční směs rozdělena za intenzivního míchání mezi CH₂C1₂ a IN HCl. Vodná vrstva byla extrahována CH₂C1₂ a potom zkombinované organické fáze byly promývány solným • ·· ·< ·9 · · · ·· · ·· · · · · · · · · · ··· ·· · · · · ······ · · · · · ·^— ·· · ♦ · ···· ··· ·· ·· ···· «· ·· roztokem, sušeny (MgSO₄) , filtrovány a koncentrovány. Residuum bylo čištěno Biotage chromatografií (40 1, 25%

EtOAc/hexan) pro získání produktu (9,8 g, 65%) :

^ΧΗ NI	MR (4 C	10 MHz, CDCI3)	δ 7,67	(d, J=8,4 Hz,	2H), 7,27	(d,
J=8,	4 Hz,	2H) , 4,16 (t,	J=6, 8	Hz, 2H), 2,70	(t, J=6,8	Hz,
2H) ,	2,56	(tt, J=ll,6,	3,6 Hz,	1H), 2,39 (s,	3H), 2,13	(s,
3H) ,	1,93	-1,89 (m, 2H)	, 1,74	(dt, J=12,8,	3,6 Hz,	2H) ,
1,67	-1,62	(m, 1H), 1,41	(qd, J=	=12,0, 3,2 Hz,	1H), 1,33-	1, 17

(m, 4H);

MS (EI+) 364,1 (M+H).

Krok G

Ethylester kyseliny 2-methyl-3-(4-{2-[5-methyl-2cyklohexyl-oxazol-4-yl]-ethoxy}-fenyl)-2-fenoxypropionové

Ethylester kyseliny 3-(4-hydroxyfenyl)-2-methyl-2fenoxypropionové (300 mg, 1,0 mmolů), 2-(2-cyklohexyl-5methyl-oxazol-4-yl)-ethylester kyseliny toluen-4-sulfonové (386 mg, 1,06 mmolů) a CS2CO3 (423 mg, 1,3 mmolů) byly zkombinovány v bezvodém DMF (7 ml) a míchány po dobu 16 hodin za teploty 55 °C pod dusíkovou atmosférou. Směs byla potom ochlazena, zředěna ethylacetátem (50 ml) a promývána • · • ·

vodou a solným roztokem. Organická vrstva byla sušena nad Na₂SO₄ a koncentrována za vakua na viskózní žlutý olej. Residuum bylo čištěno mžikovou kolonovou chromatografií oxid křemičitý, 60x15

0-20% ethylacetátu (100 g vymývání ml frakce, gradientově hexanu) pro získání ethyletherové sloučeniny ve formě bezbarvého oleje (177 mg,

28%) .

Krok H

Sloučenina z názvu byla připravena následujícím způsobem.

Ethylester kyseliny 2-methyl-3-(4-{2-[5-methyl-2cyklohexyl-oxazol-4-yl]-ethoxy}-fenyl)-2-fenoxypropionové (175 mg, 3,6 mmolů) v MeOH (7 ml) byl zpracováván pomocí 2N NaOH (7 ml) a zahřát na 55 °C. Po uplynutí 18 hodin byla směs koncentrována za sníženého tlaku a potom acidifikována 5N HCl na pH = 1. Roztok byl extrahován pomocí EtOAc a potom byly organické fáze sušeny (Na₂SO,}) , filtrovány a koncentrovány na bílou pěnu (157 mg, 88%):

^XH NMR (300 MHz, d₆-DMSO) 6 7,23	(t, J=7,2	Hz,	2H) ,	7,15
(d, J=8,3 Hz, 2H) , 6,91 (dd, J=7,	3, 7,2 Hz,	1H) ,	6,82	(d,
J=8,3 Hz, 2H), 6,80 (d, J=7,3 Hz,	2H), 4,16	(t,	J=6, 3	Hz,
2H), 3,14 (d, J=14,0 Hz, 1H), 3,02	(d, J=14,0	Hz,	1H) ,	2,77
(t, J=6,3 Hz, 2H) , 2,66 (m, 1H) ,	2,18 (s,	3H) ,	1, 90	(m,
1H), 1,86 (m, 1H) , 1,69 (m, 2H) ,	1,61 (m,	1H) ,	1,42	(m,

2H), 1,27 (m, 1H), 1,24 (s, 3H), 1,21 (m, 2H).

• ·· · · · · · · ···· •» · · · · · · ·· · • · · ··· ···· ··· ·· ·· ···· ·· ··

MS [EI+] 464 (M+H)⁺, [EI-] 462 (M-H)⁺.

HPLC: T= 2,98 minut, čistota 94%.

Příklad 8

Kyselina 3-(4—{2—[2-(3-bromfenyl)-5-methyloxazol-4yl]ethoxy}fenyl)-2-methyl-2-fenoxypropionová

Krok A

2-[2-(3-bromfenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethylester kyseliny toluen-4-sulfonové

Br • ·· ·♦ · · ·· ···· ···« · · · · ·· · · — ·· · · · · · · · ··· ·· r· ···· ·· ··

Do roztoku 2-(3-bromfenyl)-5-methyl-4-oxazolethanolu (3,27 g, 11,6 mmolů) v CH2CI2 (46 ml) za teploty okolí pod N₂ byl přidán pyridin (3,28 ml) a DMAP (0,43 g, 3,48 mmolů) následovaný přidáním po částech tosylanhydridu (4,54 g, 13,9 mmolů). Reakce exothermovala na teplotu 32 °C a byla míchána 2 hodiny před přidáním IN HCl (50 ml) . Směs byla intenzívně míchána 15 minut a potom organická fáze byla sušena (MgSO₄) a potom koncentrována za sníženého tlaku. Residuum bylo čištěno kolonovou chromatografií (40 ml SiO₂, 50% EtOAc/hexany) pro získání 2-[2-(3-bromfenyl)-5methyloxazol-4-yl]ethylesteru kyseliny toluen-4-sulfonové (4,58 g, 91%) ve formě bílého prášku:

^XH NMR	(400 MHz, CDCI3)	δ 8,01	(t,	J=l,6 Hz,	1H)	7,80 (dt,
J=7,6	Hz, J=l,6 Hz, 1H)	, 7,66	(d,	J=8,4 Hz,	2H) ,	7,53 (dt,
J=7,6	Hz, J=l,6 Hz, 1H)	, 1,30	(t,	J=7,6 Hz,	1H,) ,	7,19 (d,
J=8,4	Hz, 2H) , 4,30 (t,	J=6, 4	Hz,	2H), 2,82	(ť,	J=6,4 Hz,

2H), 2,31 (s, 3H), 2,24 (s, 3H);

MS (El) 437,0 (Μ + H).

Krok B

Ethylester kyseliny 3-(4-{2-[2-(3-bromfenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}fenyl)-2-methyl-2-fenoxypropionové

Tato sloučenina byla připravena způsobem podle Příkladu 1, Krok D, použitím ethylesteru kyseliny 3-(4-hydroxyfenyl)-2methyl-2-fenoxy-propionové (551,5 mg, 1,84 mmolů) a 2-[2(3-bromfenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethylesteru kyseliny toluen-4-sulfonové (1,04 g, 2,39 mmolů):

Rf = 0,54 v 1: 4 EtOAc: hexan;

^XH NMR (400 MHz, CDC1₃)	δ 8,14 (s, IH) , 7,92	(d,	J=8,0	Hz,
IH), 7,52 (d, J=8,0 Hz,	IH) 7,30 (t, J=7,6	Hz,	IH) ,	7,21
(t, J=7,6 Hz, 2H) , 7,15	(d, J=8,4 Hz, 2H) ,	6, 98	-6, 95	(m,
IH) , 6,82 (d, J=8,4 Hz,	2H) 6,83-6,81 (m,	2H) ,	4,23	(t,
J=6,8 Hz, 2H) , 4,20 (q,	J=7,6 Hz, 2H) , 3,26	(d, J=14,0	Hz,
IH), 3,09 (d, J=14,0 Hz,	IH), 2,97 (t, J=7,6	Hz,	2H) ,	2,38
(s, 3H), 1,38 (s, 3H), 1	,21 (t, J=7,6 Hz, 3H)	Z
MS (El) = 564,2 (M + H)⁺.

Krok C

Sloučenina z názvu byla připravena způsobem podle Příkladu 1, Krok E, použitím ethylesteru kyseliny 3-(4-{2-[2-(377 bromfenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}fenyl)-2-methy1-2fenoxypropionové (52 mg, 0,092 mmolů):

^XH NMR (4	L00 MHz, DM	!SO-d₆) δ 7,96	(s,	1H) ,	7,83 (d, J	=8,0
Hz, 1H),	7,62 (d, J	=8,0 Hz, 1H),	7,40	(t,	J=8,0 Hz,	1H) ,
7,91 (t,	J=7,6 Hz,	2H), 7,08 (d,	J=8,	4 Hz	, 2H), 6,89	(t,
J=7,6 Hz,	1H), 6,79	(d, J=8,4 Hz,	2H),	6,75	(d, J=7,6
Hz, 2H),	4,12 (t, J--	=6,8 Hz, 2H),	3,11	(d,	J=13,6 Hz,	1H) ,
2,99 (d,	J=13,6 Hz,	1H), 2,86 (t,	J=6,	8 Hz	, 2H), 2,30	(s,
3H), 1,21	(s, 3H);

MS (El) 536, 1 (M + H)⁺, 535, 1 (M -H)^_.

Příklad 9

Kyselina 2-methyl-3-(4—{2—[5-methyl-2-(1methylcyklohexyl)oxazol-4-yl]ethoxy}fenyl)-2fenoxypropionová

V této syntéze byly postupně vytvořeny následující chemické meziprodukty a sloučenina z názvu způsobem podle Příkladu 7 použitím 2-[5-methyl-2-(1-methylcyklohexyl)oxazol-4-yl] ethanolu,

• ·· ·

a 2-[5-methyl-2-(1-methylcyklohexyl)oxazol-4-yl]ethylesteru kyseliny toluen-4-sulfonové, viz níže:

³Η NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 7,73 (d, J=8,4 Hz, 2H) , 7,30 (t, J=8,4 Hz, 2H), 4,12 (t, J=6,6 Hz, 2H), 2,76 (t, J=6,6 Hz, 2H) , 2,42 (s, 3H) , 2,17 (s, 3H) , 2,61-2,02 (m, 2H) , 1,561,30 (m, 8H), 1,19 (s, 3H) ;

MS (El) 378,2 (M + H)⁺.

Ethylester kyseliny 2-methyl-3-(4-{2-[5-methyl-2-(1methylcyklohexyl)oxazol-4-yl]ethoxy}fenyl)-2fenoxypropionové, viz níže:

9

99 9 — 7 Q ·- · · ··· · · · » ' Λ Λ Λ Λ Λ Λ · · * Α · ΜΑ Λ Λ

^ΧΗ NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 7,24-7,19 (m, 2Η) , 7,15-7,13 (m, 2Η), 6, 99-6, 95 (m, 1Η), 6, 83-6, 80 (m, 4Η) , 4,20 (q, J-7,6 Hz, 2H) , 4,14 (t, J=6,4 Hz, 2H) , 3,29 (d, J=14,0 Hz, 1H) , 3,10 (d, J=14,0 Hz, 1H) , 2,89 (t, J=6,4 Hz, 2H) , 2,24 (s,

3H) , 2,11 (široký m, 2H) , 1,56-1,24 (v. široký m, 14H) ,

1,21 (t, J=7,6 Hz, 3H);

MS (El) 506,3 (M + H)⁺, 528,3 (M + Na) ⁺ .

Sloučenina z názvu, kyselina 2-xnethyl-3- (4-{ 2-[5-methyl-2(1-methylcyklohexyl)oxazol-4-yl]ethoxy}fenyl)-2-fenoxypropionová:

^XH NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ	7,24	(t, J=7,2 Hz,	2H) , 7,12
(d, J=8,4 Hz, 2H), 6,94	(t,	J=7,2	Hz, 1H),	6, 81	(d, J=8,4
Hz, 2H) , 6,80 (d, J=7,2	Hz,	2H) ,	4,09 (t,	J=6, 8	Hz, 2H),
3,16 (d, J=13,2 Hz, 1H),	3,03 (d,	J=13,2 Hz,	1H) ,	2,78 (t,
J=6,8 Hz, 2H), 2,19 (s,	3H) ,	2,03	-1,99 (m,	2H) ,	1,48-1,27
(m, 11H), 1,16 (s, 3H) ;

MS (El) 478,3 (M + H)⁺, 476, 3 (M-H)-.

Příklad 10 ♦ Φ ΦΦ· ·

Φ· ΦΦ ··

Φ A · · · » · • · · · » · · 9 9 9 9 9 9 9 9 9 φ— · 9 9 9 9 ·

Φ 9 9 9 ·Φ «φ · Α

Kyselina 3-{4-[2-(2-cyklohex-l-enyl-5-methyloxazol-4 yl)ethoxy]fenyl}-2-methyl-2-fenoxypropionová

V této syntéze byly následující chemické meziprodukty a sloučenina z názvu postupně připraveny způsobem podle Příkladu 7 použitím 2-(2-cyklohex-l-enyl-5-methyloxazol-4yl)ethanolu, viz níže.

2-(2-cyklohex-l-enyl-5-methyloxazol-4-yl) ethylester kyseliny toluen-4-sulfonové, viz níže:

^XH NMR (400 MHz, CDC1₃) : δ 7,68 (d, J=8,0 Hz, 2H) , 7,27 (d, J=8,0 Hz, 2H) , 6,61 (s, IH) , 4,23 (t, J=6,4 Hz, 2H)

φ φφ φφ φ φ φ φ φ φφ φφ φ φ φ φ φ φ · φ φ φ φ φ φ φφ φφφφ φφ ·φ· φ

2,76 (t, J=6,4 Hz, 2Η), 2,42-2,20 (m, 8H) , 1,72-1,63 (m,

6H) ;

MS (El) 362,2 (M + H)⁺.

Ethylester kyseliny 3-{4-[2-(2-cyklohex-l-enyl-5methyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-methyl-2fenoxypropionové, viz níže:

^XH NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 7,23-7,19 (m, 2H) , 7,15-7,13 (m,

2H), 6,97	(m,	1H) ,	6, 83-	-6,79 (m,	4H) , 6,34	(s, 1H), 4,20
(q, J=7,6	Hz,	2H) ,	4,16	(t, J=6,8	Hz, 2H), 3,	26 (d, J=13,6
Hz, 1H),	3,09	(d,	J=7,6	Hz, 1H),	2,90 (t, J	=6,8 Hz, 2H),
2,45-2,43	(m,	2H) ,	2,28	(s, 3H),	2,22-2,21	(m, 2H), 2,04

·· ···· (s, 3H) , 1,73-1, 64 (m, 4H) , 1,38 (s, 3H) , 1,26 (t, J=7,6

Hz, 3H);

MS (El) 490,3 (M + H)⁺, 512,3 (M + Na)⁺.

Sloučenina z názvu, kyselina 3-{4-[2-(2-cyklohex-l-enyl-5 methyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-methyl-2fenoxypropionová:

^TH NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ 7,24 (t, J=7,2 Hz, 2H) , 7,12 (d, J=8,4 Hz, 2H) , 6,94 (t, J=7,2 Hz, 1H) , 6,82 (d, J=7,2

Hz, 2H), 6,80 (d, J-8,4 Hz, 2H) , 6,55 (s, 1H) , 4,09 (t,

J=6, 8 Hz, 2H), 3,16 (d, J=13,2 Hz, 1H), 3,04 (d, J=13,2 Hz,

1H) , 2,80 (t, J=6,8 Hz, 2H) , 2,32 (bs, 2H) 2,23 (s, 3H) ,

2,16-2,15 (m, 2H) , 1,63-1,55 (m, 4H), 1,27 (s, 3H);

MS (El) 462,2 (M + H)⁺, 460, 3 (M-H)-.

Příklad 11

Kyselina 3-{3-methoxy-4-[2-(5-methy1-2-thiofen-2-yloxazol4-yl)ethoxy]fenyl}-2-methyl-2-fenoxypropionová

Krok A • 9 ·· ····

Kyselina 3-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-3-hydroxy-2-methyl2-fenoxypropionové

Míchaný roztok LDA v cyklohexanu (1,5 M) byl ochlazen na 20 °C, do něj byl pomalu přidán roztok kyseliny 2fenoxypropionové (10 g, 60,2 mmolů) v THF (80,3 ml), udržujíce teplotu pod -10 °C. Výsledný dianiontový roztok byl míchán po dobu 15 minut, potom byl během 1 hodiny přidáván roztok 4-benzyloxy-3-methoxybenzaldehydu (14,58 g, 60,2 mmolů) v THF (80,3 ml), udržujíce teplotu pod -10 °C. Patnáct minut po ukončení přidávání aldehydu byla reakční směs vlita do ledové vody (200 ml) a extrahována použitím 1:2 směsi Et₂O : hexan (500 ml). Vodná vrstva byla izolována, extrahována znovu pomocí 1:2 směsi Et₂O: hexan (240 ml), potom acidifikována koncentrovaným HCl na pH = 3. Výsledná kyselina byla extrahována do EtOAc (2 x 165 ml) a byla sušena nad Na₂SO₄ a koncentrována na oranžovou pastu (16,5 g surovOho produktu, 67%):

MS (El) 426, 2 (M + NH₄)⁺, 407,2 (M-H)-.

Krok B

Kyselina 3-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-methyl-2fenoxypropionové

O

Míchaný roztok Et₃SiH (8,67 ml, 54,3 mmolů) v CH2CI2 (45 ml) byl zpracováván pomocí BF₃-Et2O (6,8 ml, 54,3 mmolů). Kyselina 3-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-3-hydroxy-2-methyl2-fenoxypropionová (7,39 g, 18,1 mmolů) v CH₂C1₂ (90,5 ml) byla potom přidána po kapkách adiční nálevkou, udržujíce teplotu pod -7 °C. Po ukončení přidávání byla reakční směs míchána po 1,5 hodiny za teploty -10 °C, potom reakce byla zastavena pomocí 1 M NaOH (18,1 ml) a reakční směs byla zředěna H₂O (12 ml). IN HCl byl použit pro úpravu pH na 4, následovanou separací vrstev. Vodná vrstva byla extrahována CH2CI2 (2 x 15 ml) a zkombinované organické vrstvy byly promývány nejprve IN HCl (15 ml), potom H₂O (15 ml), následovalo sušení nad Na₂SO₄ a koncentrace na gumovitou oranžovou pevnou látku (6,86 g, 97%):

MS (El) 410,2 (M + NH₄)⁺, 391,3 (M-H)-.

Krok C

Kyselina fenoxypropionová

3-(4-hydroxy-3-methoxy-fenyl)-2-methyl-2·· · ·· · • ·· ·· ·· ·· 9 · 9 9 9 9 9 9 9

99 99 9999

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

C ·_·· · · · 4 · · «

-V ··· 99 99 9999 99 99

Roztok kyseliny 3-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-methyl-2fenoxypropionové (6,86 g, 17,5 mmolů) v EtOH (175 ml) byl přidán k 5% Pd/C (186 mg, 10 wt %). Směs byla propláchnuta nejprve dusíkem, potom H₂, který byl potom aplikován za tlaku 45 p.s.i. po dobu 2 hodin. Pd/C byla následně odfiltrována přes celit a filtrát byl koncentrován na surový olej (5,42 g, v teoretickém přebytku).

MS (El) 301,2 (Μ - H)-.

Krok D

Ethylester kyseliny 3-(4-hydroxy-3-methoxyfenyl)-2-methyl2-fenoxypropionové

O *

·· ··

9 · · 9 9

9 9 9 9

9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9

9999 99

Roztok kyseliny 3-(4-hydroxy-3-methoxyfenyl)-2-methyl-2fenoxy-propionové (4,56 g, 15,08 mmolů) v EtOH (150 ml) byl zpracováván pomocí SOCÍ2 a zahříván za teploty 75 °C po dobu 14 hodin, potom ochlazen na teplotu okolí a rozdělen mezi EtOAc (300 ml) a H₂O (400 ml) . Vodná vrstva byla odstraněna a zpětně extrahována EtOAc (100 ml). Zkombinované organické fáze byly promývány 10% Na₂CO₃, který byl izolován a zpětně extrahován EtOAc (100 ml). Zkombinované organické fáze byly promývány solným roztokem (200 ml) , sušeny nad Na₂SO₄, koncentrovány a čištěny kolonovou chromatografií (200 g SiO₂, 1: 4 EtOAc: hexan) pro získání bezbarvého oleje, který během 24 hodin zezelenal. Materiál byl vyjmut v EtOAc a filtrován přes celit, potom koncentrován pro získání bezbarvého oleje

(1,99 g, 40 %) :
Rf=0,	40 v 1:4 EtOAc:hexan;
²H NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 7,66-7,55	(m, 1H),	7,25-7,21	(m,
2H) ,	6,99-6,92 (m, 1H) 6,84-6,79	(m, 3H) ,	6,74-6,71	(m,
1H) ,	5,54 (s, 1H) , 4,22 (g, J=6,8	Hz, 2H),	3,84 (s,	3H) ,
3,30	(d, J=14 Hz, 1H), 3,07 (d, J=14	Hz, 1H),	1,40 (s,	3H) ,
1,23	(t, J=6,8 Hz, 3H).

Krok E

Kyselina 3-{3-methoxy-4-[2-(5-methyl-2thiofen-2-yl-oxazol4-yl)ethoxy]fenyl-2-methyl-2-fenoxypropionová

Sloučenina z názvu byla připravena z 2-(5-methyl-2-thiofen2-yloxazol-4-yl)ethyltosylátu a ethylesteru kyseliny 3-(4·· ·<*·· .

·· ·« ·· ·· ···· · · ·· · · · · · • · · ♦ « · · · · __·· ··· · · · • ·· ······ ·· hydroxy-3- methoxyfenyl)-2-methyl-2-fenoxypropionové způsobem paralelní syntézy (A).

MS (El) 494,4 (M + H)⁺.

Příklad 12

3-{4-[2-(2-cyklohexyl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]-3methoxyfenyl}-2-methyl-2-fenoxypropionová kyselina

Sloučenina z názvu byla připravena standardním způsobem (A), použitím 2-(2-cyklohexyl-5-methyloxazol-4-yl)ethyl tosylátu.

MS (El) 494,0 (M + H)⁺.

Příklad 13

Ethylester kyseliny 2-methyl-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)-ethoxy]-3-propyl-fenyl}-2-fenoxy-propionové ·· ····

Krok A

Ethylester kyseliny 3-(4-allyloxyfenyl)-2-methyl-2-fenoxypropionové

Roztok ethylester kyseliny 3-(4-hydroxyfenyl)-2-methyl-2fenoxy-propionové (500 mg, 1,67 mmolů) v methylethylketonu (6 ml) byl zpracováván pomocí allylbromidu (232 mg, 1,92 mmolů, 0,17 ml) a uhličitanu draselného (311 mg, 2,25 mmolů) a potom zahříván na teplotu zpětného toku. Po uplynutí 18 hodin byla směs ochlazena na teplotu okolí a potom rozdělena mezi EtOAc a vodu. Vodná fáze byla extrahována pomocí EtOAc a potom organické fáze byly sušeny (MgSO₄) , filtrovány a koncentrovány za sníženého tlaku.

·· ·» ·· ·· ···« • · 9 9·· 9 9 · *· 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 r 99 99 9999 99 99

Residuum bylo čištěno kolonovou chromatografií (100 ml SiO₂, hexan až 10% EtOAc/hexan) pro získání požadovaného produktu (478 mg, 84%) ve formě čirého bezbarvého oleje:

^XH NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 7,22 (t, J=8,0 Hz, 2H) , 7,16 (d,

J=8,8 Hz, 2H), 6,97 (dt, J=7,6, 1,2 Hz, 1H) , 6,83 (d, J=7,8

Hz,	2H), 6,84	(t, J=8,4 Hz,	2H), 6,05	J=17,2, 10,6, 5,	2 Hz,
1H) ,	5,41 (dd	, J=17,2, 1,6	Hz, 1H),	5,28 (dd, J=10,8	, 1,4
Hz,	1H), 4,22	(d, J=5,2 Hz	, 2H), 4,	19 (q, J=6,8 Hz,	2H) ,
3,27	(A z AB,	J=14 Hz, 1H),	3,11 (B z	AB, J=14
Hz,	1H), 1,40	(s, 3H), 1,21	(t, J=6,8	Hz, 3H).

Krok B

Ethylester kyseliny 3-(3-allyl-4-hydroxyfenyl)-2-methyl-2fenoxy-propionové

Roztok ethylesteru kyseliny 3-(4-allyloxyfenyl)-2-methyl-2fenoxy-propionové (475 mg, 1,39 mmolů) v dimethylanilinu (1,5 ml) byl zahříván na teplotu zpětného toku po dobu 18 hodin. Po ochlazení na teplotu okolí byla reakční směs rozdělena mezi EtOAc a IN H₂SO₄. Organická fáze byla sušena ** ··«« ·« ·· ·· • · ·«·« » · » ·· « · · < · · • 9 9 9 9 9999 I —9 9 ·«· » ♦ · · • ·· ·· »··« *· »* (MgSO₄) , filtrována a koncentrována. Residuum bylo čištěno kolonovou chromatografií (100 ml SÍO2, hexan až 30%

EtOAc/hexan)	pro získání požadovaného	produktu	(343 mg,
72%) ve formě	bledě žlutého oleje:
^XH NMR (400 MHz, CDC1₃) 6 7,23 (t, J=8,4	Hz, 2H) ,	7,02-6,96
(m, 3H) , 6,83	(d, J=8,8 Hz, 2H), 6,72	(d, J=7,6	Hz, IH),
6,05 (m, IH) ,	5,16-5,09 (m, 2H), 4,21	(q, J=6,8	Hz, 2H),
3,38 (d, J=6,'	3 Hz, 2H) , 3,25 (A z AB, J=	=13,6 Hz,	IH), 3,10
(B z AB, J=13	, 6 Hz, IH), 1,41 (s, 3H) ,	1,23 (t,	J=6,8 Hz,

3H) .

Krok C

Ethylester kyseliny 3- (4-hydroxy-3-propylfenyl)-2-methyl-2fenoxy-propionové

Roztok ethylesteru kyseliny 3-(3-allyl-4-hydroxyfenyl)-2methyl-2-fenoxy-propionové (330 mg, 0,97 mmolů) v absolutním EtOH (5 ml) byl zpracováván pomocí 5% Pd/C a potom směs byla třikrát evakuována pomocí N₂. Reakční směs byla hydrogenována za tlaku 1 atm pomocí balónu s H₂ po

dobu 24 hodin před filtrací směsi přes celit a proplachováním EtOH. Produkt byl používán bez dalšího čištění.

^XH NMR (400 MHz, CDC1₃)	: δ 7,22 (t, J=7,6	Hz,	2H) ,	7,99-
6,95 (m, 3H) , 6,82 (m,	2H), 6,68 (d, J=8,0	Hz	, 1H) ,	4,20
(q, J=6,8 Hz, 2H), 3,24	(A z AB, J=13,6 Hz,	1H)	, 3,08	(B z
AB, J=13,6 Hz, 1H) , 2,55 (t, J=7,6 Hz, 2h) ,	1,	62 (sextet,
J=7,6 Hz, 2H), 1,41 (s,	3H), 1,23 (t, J=6, 8	Hz	, 3H),	0, 96
(t, J=7,2 Hz, 3H) .

Krok D

Ethylester kyseliny 2-methyl-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)-ethoxy]-3-propyl-fenyl}-2-fenoxy-propionové

Roztok ethylesteru kyseliny 3-(4-hydroxy-3-propylfenyl)-2 methyl-2-fenoxy-propionové (266 mg, 1,0 mmolů) v DMF (10 ml) byl zpracováván pomocí uhličitanu česného (407 mg, 1,25 mmolů) a 2-(2-fenyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethylesteru

kyseliny toluen-4-sulfonové a potom zahříván za teploty 55 °C po dobu 18 hodin.

Po ochlazení na teplotu okolí byla směs rozdělena mezi EtOAc a vodu. Vodná fáze byla extrahována pomocí EtOAc a potom organické fáze byly sušeny (MgSO₄) , filtrovány a koncentrovány za sníženého tlaku.

Residuum bylo čištěno kolonovou chromatografií (100 ml SiO₂, hexan až 30% EtOAc/hexan) pro získání požadovaného produktu (315 mg, 60%) ve formě čirého bezbarvého oleje:

MS (El) 528,3 (M + H)⁺.

Krok E

Kyselina 2-methyl-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)ethoxy]-3-propyl-fenyl}-2-fenoxy-propionová Roztok ethylesteru kyseliny 3-{4-[2-(5-methyl-2fenyloxazol-4-yl)-ethoxy]-3-propyl-fenyl}-2-methyl-2fenoxy-propionové v EtOH (1,5 ml) byl zpracováván pomocí 5 N NaOH (140 μΐ) a potom zahřát na teplotu 65 °C. Po uplynutí 18 hodin směs byla acidifikována na pH = 1 pomocí 5 N HCl. Směs byla extrahována pomocí EtOAc a potom zkombinované organické fáze byly sušeny (MgSO₄) , filtrovány a koncentrovány za sníženého tlaku pro získání produktu z názvu.

MS (El) 500,2 (M + H)⁺ ;

LC RT = 3,22 minut ( > 99% čistota) .

Příklad 14 • to · · toto ·· ·· · ·· · ·· ·

Kyselina 3-{4-[2-(2-cyklohexyl-5-methyl-oxazol-4-yl)ethoxy]-3-propyl-fenyl}-2-methyl-2-fenoxy-propionová

Sloučenina z názvu a její odpovídající ester:

MS (El) 534,3 (M + H)⁺ viz níže, byly syntetizovány způsobem podle Příkladu 13, Kroky D a E, z 2-(2-,cyklohexyl5-methyl-oxazol-4-yl)-ethylesteru kyseliny toluen-4sulfonové a potom čištěny pomocí LC/MS:

MS (El) 506,2 (M + H)⁺ ; LC RT = 3,11 minut ( > 85% čistota).

Příklad 15 « · ·· ·· · · · · · ·

Kyselina 2-methyl-3-{4-[2-(5-methyl-2-thiofen-2-yl-oxazol4-yl)-ethoxy]-3-propyl-fenyl}-2-fenoxy-propionová

Sloučenina z názvu a její odpovídající ester:

MS (El) 534,2 (M + H)⁺ viz níže, byly syntetizovány způsobem podle Příkladu 13, Kroky D a E, z 2-(5-methyl-2thiofen-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethylesteru kyseliny toluen4-sulfonové a potom čištěny LC/MS:

MS (El) 506,1 (M + H)⁺ ;

LC RT = 3,12 minut ( > 99% čistota).

S

Příklad 16

Kyselina 3-{4-[2-(2-fenyl-5-methyl-oxazol-4-yl) -ethoxy]fenyl}-2-methyl-2-(4-terč.-butylfenoxy)-propionová

Krok A

Ethylester kyseliny 2-(4-terc.-butyl-fenoxy)-propionové

4-terc.-butylfenol (7,52 g, 50 mmolů) v bezvodém DMF (40 ml) byl po kapkách přidán do NaH (2,2 g, 55 mmolů, 6C% hmotn. v minerálním oleji) za teploty 0 °C pod dusíkovou atmosférou. Po uplynutí pěti minut byl rychle přidán po

kapkách ethyl-2-brompropionát (6,49 ml, 50 mmolů, d=l,394) a výsledná směs byla ponechána za míchání po dobu 18 hodin a postupně se zahřívala na teplotu okolí. Reakční směs byla zředěna ethylacetátem (300 ml) a extrahována dvakrát vodou a jednou solným roztokem. Organická vrstva byla sušena nad Na₂SO4 a koncentrována za vakua pro získání bezbarvého oleje (12,5 g, 100%)

^XH NMR (300 MHz,	CDC1₃) δ 7,28	(d,	2H,	J=5,5), 6,80 (d,	2H,
J= 5,5), 4,70 (q,	1H, J=6,6), 4	,22	(q<	2H, J=7,l), 1,59	(d,
3H, J=6,6), 1,28	(s, 9H), 1,25	(t,	3H,	J=7,l).

MS [EI+] 251 (M+H)⁺, 268 (M+NH₄) ⁺.

Krok B

Ethylester kyseliny 2-(4-terc.-butyl-fenoxy)-3-(4hydroxyfenyl)-2-methylpropionové

Roztok LDA (12,7 ml, 19,1 mmolů, 1,5M v cyklohexanu) byl ochlazen na teplotu -78 °C v lázni suchý led/aceton a potom přidán do roztoku ethylesteru kyseliny 2-(4-terc.-butyl• ·

- 97 * ·· ···· »

·· ·· fenoxy)-propionové v bezvodém THF (20 ml) také ochlazeném na teplotu -78 °C pod dusíkovou atmosférou. Po uplynutí pěti minut byl přidán v jedné dávce 4-benzyloxybenzaldehyd (3,69 g, 17,4 mmolů). Po míchání po dobu 10 minut byla reakce zastavena nasyceným roztokem vodného NH₄C1 (10 ml) a směs byla ponechána se zahřát na teplotu okolí. Dvoufázová směs byla zředěna etherem (100 ml) a rozdělena a organická vrstva byla promývána solným roztokem, sušena nad MgSO₄ a koncentrována za vakua. Residuum bylo čištěno mžikovou kolonovou chromatografií (600 g oxid křemičitý, 25x200 ml frakce, gradientově vymývání 0-20% ethylacetát v hexanu) pro získání bezbarvého oleje (3,46 g, 58%) ve formě směsi neoddělitelných diastereomerů ethylesteru kyseliny 3-(4benzyloxy-fenyl)-2- (4-terč.-butyl-fenoxy)-3-hydroxy-2methylpropionové, která byla používán bez dalšího určování nebo čištění.

Ethylester kyseliny 3-(4-benzyloxy-fenyl)-2-(4-terc.-butylfenoxy)-3-hydroxy-2-methylpropionové (3,46 g, 7,5 mmolů) v ·* ····

bezvodém CH2CI2 (50 ml) byl ochlazen na teplotu 0 °C a zpracováván pomocí pyridinem (6,0 ml, 75 mmolů, d=0,978). Po kapkách byl přidán trifluoracetanhydrid (2,11 ml, 15 mmolů, d=l,487) a směs byla míchána po dobu 1 hodin a postupně se zahřívala na teplotu okolí. Roztok byl promýván dvakrát IN HCl a organická vrstva byla sušena nad Na2SO₄ a koncentrována za vakua pro získání ethylesteru kyseliny 3(4-benzyloxyfenyl)-2-(4-terc.-butyl-fenoxy)-3trífluoracetoxy-2-methylpropionové, který byl používán bez určování. Materiál byl rozpuštěn v ethylacetátu (50 ml) a zpracováván pomocí 10% paládia na uhlí (1,5 g) a míchán pod vodíkovou atmosférou po dobu 48 hodin. Suspenze byla filtrována přes celit a koncentrována za vakua na zlatový olej . Residuum bylo čištěno mžikovou. kolonovou chromatografií (200 g oxid křemičitý, 30x20 ml frakce, 2% ethylacetát v CHCI3) pro získání sloučeniny^: z názvu ve formě bezbarvého oleje (1,06 g, dva kroky 40%) ⁷H NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 7,21 (d, 2H, J=8,6), 7,12 (d, 2H, J=8,6), 4,19 (q, ÍH, J=7,l), 3,24 (d, ÍH, J=12,3), 3,11 (d, ÍH, J=12,3), 1,38 (s, 3H), 1,27 (s, 9H) , 1,23 (t, J=7,l).

MS [EI+] 357 (M+H)⁺, [EI-] 355 (M-H)⁺.

Krok C

Kyselina 3-{4-[2- (2-fenyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]fenyl}-2-methyl-2-(4-terc.-butylfenoxy)-propionová ♦ · ♦ · ·· • · · · · · ·· · ·· 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9

99 99 9999 9 9 9 9

Sloučenina z reprezentativního kyseliny názvu byla připravena použitím standardního způsobu (A) z ethylesteru 3-(4-hydroxyfenyl)-2-methyl-2-(4-terc.butylfenoxy)-propionové a 2-(5-methyl-2-fenyl)-oxazol-4yl)-ethylesteru kyseliny toluen-4-sulfonové pro získání bílé pevné látky (17%) .

MS [EI+] 514 (M+H)⁺, [EI-] 512 (M-H)⁺.

Příklad 17

Kyselina 2-methyl-3-{4-[2-(5-methy1-2-thiofen-2-yl-oxazol4-yl)ethoxy]-fenyl}-2-(4-terc.-butylfenoxy)-propionová

P *· ·· * φ · · • · ·

100 • φ • ··

Sloučenina z názvu byla připravena způsobem podle Příkladu 16, Krok C, použitím ethylesteru kyseliny 3-(4hydroxyfenyl)2-methyl-2-(4-terc.-butylfenoxy)-propionové a 2-(5-methyl-2-thiofen-2-yl-oxazol-4-yl)-ethylesteru kyseliny toluen-4-sulfonové pro získání bílé pevné látky (19%) .

MS [EI+] 520 (M+H)⁺, [El—] 518 (M-H)⁺.

Příklad 18

Kyselina 2-methyl-3-(4—{2—[5-methyl-2-cyklohexylyl-oxazol4-yl]-ethoxy}-fenyl)-2-(4-terc.-butylfenoxy)-propionové

'0

Sloučenina z názvu byla připravena způsobem podle Příkladu 16, Krok C, použitím ethylesteru kyseliny 3-(4hydroxyfenyl)-2-methyl-2-(4-terc.-butylfenoxy)-propionové a 2-(5-methyl-2-cyklohexylyl-oxazol-4-yl)-ethylesteru kyseliny toluen-4-sulfonové pro získání bílé pevné látky (18%) .

101

♦ 44		44	·*	4944
·· ♦ 9	•	•	9 «	< ·	4
• ··	•	4	•	4 4	4
					A
• · ·	•	4	•	9 4	• A
Η · · *		49	·«·*»	9 4	··

MS [EI+] 520 (M+H)⁺, [EI-] 518 (M-H)⁺

Příklad 19

Kyselina 2-methyl-3-{4-[2-(5-methyl-2-thiofen-2-yl-oxazol4-yl)-ethoxy]-fenyl}-2-(4-methoxyfenoxy)-propionová

Krok A

Ethylester kyseliny 2-(4-methoxyfenoxy)-propionové

4-methoxyfenol (3,29 g, 26,5 mmolů), K₂CO₃ (7,32 g, 53 mmolů) a ethyl-2-brompropionát (4,8 g, 26,5 mmolů) byly zkombinovány v bezvodém DMF (50 ml) a míchány za teploty 90 °C pod dusíkovou atmosférou. Po uplynutí 16 hodin byl DMF odstraněn za vakua. Residuum bylo rozpuštěno v ethylacetátu

102 • «· • · · « • ·· · 4 • · « • · · · · (100 ml) a promýváno dvakrát vodou a jednou solným roztokem. Organická vrstva byla sušena nad Na₂SO₄ a koncentrována za vakua pro získání zlatového oleje (4,8 g, 81%) .

¹H NMR (250 MHz, CDC1₃) δ 6,76 (d, 2H, J=7,9), 6,73 (d, 2H, J=7,9), 4,58 (q, 1H, J=6,l), 4,14 (q, 2H, J=7,2), 3,69 (s, 3H), 1,52 (d, 3H, J=6,l), 1,19 (t, 3H, J=7,2).

MS [EI+] 225 (M+H)⁺, [EI-] 223 (M-H)⁺.

Krok B

Ethylester kyseliny 2-(4-methoxyfenoxy)-3-(4benzyloxyfenyl)-2-methylpropionové

Roztok ethylesteru kyseliny 2-(4-methoxyfenoxy)-propionové v bezvodém THF (20 ml) byl ochlazen na teplotu -78 °C pod dusíkem a potom zpracováván přidáváním LDA po kapkách (13,4 ml, 20 mmolů, 1,5M v cyklohexanu) dostatečně pomalu pro udržení teploty pod -70 °C. Po uplynutí 30 minut byl pomalu přidán po kapkách 4-benzyloxybenzaldehyd (3,88 g, 18,3

103 ·· ···» ·· ·· ·· • · · · · · · ·· · · · ·

I* ···· ·· ·· mmolů) v bezvodém THF výše popsaným působem. Po míchání po dobu 30 minut byla reakce zastavena nasyceným roztokem vodného NH₄C1 (20 ml) a směs byla zahřáta na teplotu okolí. Dvoufázová směs byla zředěna etherem (100 ml) a rozdělena a organická vrstva byla promývána solným roztokem, sušena nad MgSO₄ a koncentrována za vakua. Residuum bylo čištěno mžikovou kolonovou chromatografií (500 g oxid křemičitý, 40x125 ml frakce, gradientově vymývání 0-20% ethylacetát v hexanu) pro získání bezbarvého oleje (3,97 g, 50%) ve formě směsi neoddělitelných diastereomerů ethylesteru kyseliny 3(4-benzyloxy-fenyl)-2-(4-methoxyfenoxy)-3-hydroxy-2methylpropionové, které byly používány bez dalšího určování nebo čištění.

Rf=0,28 v 4:1 hexan:ethylacetát.

Ethylester kyseliny 3-(4-benzyloxyfenyl)-2-(4methoxyfenoxy)-3-hydroxy-2-methylpropionové (2,15 g, 4,9 mmolů) v bezvodém CH₂C1₂ (30 ml) byl ochlazen na 0 °C a zpracováván pomocí BF₃-Et₂O (0,91 ml, 7,4 mmolů, d=l,154) a triethylsilanu (1,18 ml, 7,4 mmolů, d=0,728). Směs byla míchána po dobu 2 hodin a postupně se zahřívala na teplotu okolí. Byl přidán nasycený vodný Na₂CO₃ (15 ml) a směs byla intenzívně míchána. Roztok byl rozdělen a organická vrstva byla promývána dvakrát vodou a solným roztokem, sušena nad Na₂SO₄ a koncentrována za vakua pro získání ethylesteru kyseliny 3-(4-benzyloxy-fenyl)-2-(4-methoxyfenoxy)-2methylpropionové ve formě bezbarvého oleje (428 mg, 21%). Rf=0,36 v 4:1 hexan:ethylacetát

104.

·· ► « • ·

^XH NMR (300 MHz, CDC1₃	) δ 7,45	(t, 2H, J=7,l), 7,35 (d, 2H,
J=7,l), 7,34 (t, 1H,	J=7,0),	7,18 (d, 2H, 8,	6), 6,91	(d,
2H, J=6,6), 6,79 (d,	2H, 8,6)	, 6,74 (d, 2H,	J=6,6),	5,05
(s, 2H), 4,21 (q, 1H,	J=7,l),	3,75 (s, 3H) ,	3,23 (d,	1H,
J=13,7), 3,10 (d, 1H,	J=13,7),	1,31 (s, 3H),	1,25 (t,	3H,

J=7,l).

MS [EI+] 438 (M+NH₄)⁺, [EI-] 419 (M-H)⁺.

Krok C

Ethylester kyseliny 2-(4-methoxyfenoxy)-3-(4-hydroxyfenyl)2-methylpropionové

Ethylester kyseliny 3-(4-benzyloxy-fenyl)-2-(4methoxyfenoxy)-2-methylpropionové (428 mg, 1,0 mmolů) byl rozpuštěn v ethanolu (50 ml) a zpracováván pomocí 5% paládia na uhlí (200 mg) a míchán pod vodíkovou atmosférou po dobu 16 hodin. Suspenze byla filtrována přes celit a koncentrována za vakua pro získání bezbarvého oleje (257 mg, 76%).

105 ^XH NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 7,06 (d, 2H, J=8,6), 6,73 (d, 2H,

J=6,6), 6,72 (d, 2H, J=8,6), 6,69 (t, 1H, J=6,6), 4,16 (q,

1H, J=7,4) , 3,68 (s, 3H) , 3,14 (d, 1H, J=13,7), 3,01 (d,

1H, J=13,7), 1,23 (s, 3H), 1,18 (t, J=7,4).

MS [EI + ] 331 (M+H)⁺, 348 (M+NH₄) ⁺, [EI-] 329 (M-H)⁺.

Ethylester kyseliny 2-(4-methoxyfenoxy)-3-(4-hydroxyfenyl)2-methylpropionové (515821) (přibližně 2,5 g) připravený stejným způsobem byl čištěn chirální chromatografií pro získání jednotlivých enantiomerů (Chiracel OD, 8 x 29 cm, 5% IPA/heptan, 275 nm; (S)-isomer: 1,09 g, 97,4% enantiometrické obohacení, (R)-isomer: 1,01 g, > 99% enantiometrické obohacení).

Krok D

Ethylester kyseliny 2-methyl-3-{4-[2-(5-methyl-2-thiofen-2yl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-fenyl}-2-(4-methoxyfenoxy)propionové

106

Připraven z ethylesteru kyseliny 3-(4-hydroxyfenyl)-2methyl-2-(4- methoxyfenoxy)-propionové a 2-(5-methyl-2thiofen-2-yl-oxazol-4-yl)-ethylesteru kyseliny toluen-4sulfonové pro získání bezbarvého oleje (86%).

*H NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 7,57 (d, 1H, J=3,5), 7,36 (d, 1H, J=5,l), 7,15 (d, 2H, J=8,6), 7,07 (dd, 1H, J=5,l, 3,5),

6,81 (d, 2H, J=6,6), 6,78 (d, 2H, J=8,6), 6,71 (d, 2H,

J=6,6), 4,21 (q, 2H, J=7,2), 4,20 (t, 2H, J=6,4), 3,74 (s,

3H), 3,21 (d, 1H, J=13,7), 3,08 (d, 1H, J=13,7), 2,95 (t,

2H, J=6,4), 2,35 (s, 3H), 1,28 (s, 3H), 1,25 (t, 3H,

J=7,2) .

MS [EI+] 522 (M+H)⁺.

Krok E

Kyselina 2-methyl-3-{4-[2-(5-methyl-2-thiofen-2-yl-oxazol4-yl)-ethoxy]-fenyl}-2-(4-methoxyfenoxy)-propionová Sloučenina z názvu byla připraven z ethylesteru kyseliny 2methyl-3-{4-[2-(5-methyl-2-thiofen-2-yl-oxazol-4-yl)ethoxy]-fenyl}-2-(4- methoxyfenoxy)-propionové používajíce způsob hydrolýzy z Příkladu 1, Krok E, pro získání bílé pevné látky (63%).

^ΧΗ NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 7,70 (d, 1H, J=4,8), 7,57 (d, 1H, J=3,9), 7,15 (dd, 1H, J=4,8, 3,9), 7,10 (d, 2H, J=8,6),

6,83 (d,	2H,	J=8	,6) ,	6,76	(d, 2H, J=9,0),	6,71 (d,	2H,
J=9,0),	4,12	(t,	2H,	J=6,4)	, 3,65 (s, 3H) ,	3,07 (d,	1H,
J=13,7) ,	3,06	(d,	1H,	J=13,	7), 2,86 (t, 2H,	J=6,4),	2,30
(s, 3H),	1,20	(s,	3H) .

MS [EI+] 494 (M+H)⁺, [EI-] 492 (M-H).

• ·

Příklad 20

Kyselina (S)-2-methyl-3-{4-[2-(5-methyl-2-thiofen-2-yl oxazol-4-yl)ethoxy]-fenyl}-2-(4-methoxyfenoxy)-propionová ·<« ··

- 107 -

Krok A

Ethylester kyseliny (S)-2-methyl-3-{4-[2-(5-methyl-2 thiofen-2-yl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-fenyl}-2-(4methoxyfenoxy)-propionové

Sloučenina z názvu byla připravena z ethylesteru kyseliny (S)-3-(4-hydroxyfenyl)-2-methyl-2-(4-methoxyfenoxy)propionové a 2-(5-methyl-2-thiofen-2-yl-oxazol-4-yl)ethylesteru kyseliny toluen-4-sulfonové pro získání bezbarvého oleje (32%).

^XH MMR (300 MHz, CDC1₃) δ 7,57 (d, 1H, J=3,5), 7,36 (d, 1H,

J=5,	1), 7,15	(d,	2H, J=8,6), 7,07 (dd, 1H, J=5,	1, 3,	,5) ,
6,81	(d, 2H,	J=6	,6), 6,78 (d, 2H, J=8,6), 6,71	(d,	2H,
J=6,	6), 4,21	(q, :	2H, J=7,2), 4,20 (t, 2H, J=6,4),	3,74	(s,
3H) ,	3,21 (d,	1H,	J=13,7), 3,08 (d, 1H, J=13,7),	2,95	(t,
2H,	J=6,4),	2,35	(s, 3H), 1,28 (s, 3H), 1,25	(t,	3H,

J=7,2) .

MS [EI+] 522 (M+H)⁺.

Krok B (S)-2-methyl-3-4-[2-(5-methyl-2-thiofen-2-yl-oxazol-4-yl)ethoxy]-fenyl}-2-(4-methoxyfenoxy)-propionová kyselina Sloučenina z názvu byla připravena z ethylesteru kyseliny (S)-2-methyl-3-{4-[2-(5-methyl-2-thiofen-2-yl-oxazol-4-yl)ethoxy]-fenyl}-2-(4-methoxyfenoxy)-propionové způsobem podle Příkladu 19, Krok E, pro získání lepivé bílé pevné látky (83%) .

^XH NMR (	300 MHz,	dg-DMSO) 8 7,70 (d, 1H, J=4,8), 7,57	(d,
1H, J=3,	9), 7,15 i	Idd, 1H, J=4,8, 3,9), 7,10 (d, 2H, J-8	, 6) ,
6,83 (d,	, 2H, J=8	,6), 6,76 (d, 2H, J-9,0), 6,71 (d,	2H,
J-9,0),	4,12 (t,	2H, J=6,4), 3,65 (s, 3H) , 3,07 (d,	1H,
J=13,7) ,	3,06 (d,	1H, J=13,7), 2,86 (t, 2H, J=6,4),	2, 30
(s, 3H),	1,20 (s,	3H) .
MS [EI+]	494 (M+H)	⁺ , [EI-] 492 (M-H) .

109 ·· ►

·· ·· ·· • · * · * • · · · • · · · * * • · · ·

9999

Příklad 21

Kyselina 2-(3-fluor-fenoxy)-2-methyl-3-{4-[2-(5-methyl-2fenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-fenyl}-propionová

Kyselina 2-(3-fluor-fenoxy)-2-methyl-3-{4 —[2 —(5-methyl-2fenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-fenyl}-propionová byla získána z ethylesteru kyseliny 2-(3-fluor-fenoxy)-3-(4-hydroxyfenyl)2-methyl-propionové Standardním způsobem (B).

³H NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 7,99-7,97 (m, 2H), 7,47-7,45 (m,

3H) , 7,21-7,15 (m, 3H) , 6,82 (d, 2H, J=8,2 Hz), 6,76-6,61 (m, 3H) , 4,20 (t, 2H, J=6,3 Hz), 3,26 (d, IH, J=14,l Hz), 3,12 (d, IH, J=14,l Hz), 3,05 (t, 2H, J=6,3 Hz), 2,42 (s,

3H), 1,44 (s, 3H).

HRMS (ES + ) m/z přesná hmotnost vypočtena pro C28H26FNO5 476,1873, nalezeno 476,1869.

Příklad 22

Kyselina 2-(3-fluor-fenoxy)-2-methyl-3-(4-[2-(5-methyl-2thiofen-2-yl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-fenyl}-propionová

Sloučenina z názvu byla připravena z ethylesteru kyseliny 2-(3-fluor-fenoxy)-3-(4-hydroxyfenyl)-2-methyl-propionové a 2-(5-methyl-2-thiofen-2-yl-oxazol-4-yl)-ethylesteru kyseliny toluen-4-sulfonové způsobem podle Příkladu 21.

^XH NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 7,64 (dd, IH, J=3,5 Hz, 1,17 Hz), 7,41 (dd, IH, J=5,l Hz, 1,17 Hz), 7,19-7,16 (m, 3H), 7,08 (dd, IH, J=5,l Hz, 3,91 Hz), 6,81 (d, 2H, J=8,6 Hz), 6,756,62 (m, 3H), 4,17 (t, 2H, J=6, 6 Hz), 3,26 (d, IH, J=13,7

Hz), 3,14 (d, IH, J=13,69 Hz), 2,98 (t, 2H, J=6,65 Hz),

2,36 (s, 3H), 1,45 (s, 3H).

HRMS (ES+) m/z přesná hmotnost vypočtena pro C26H25FNO5S 482,1437, nalezeno 482,1454.

Příklad 23

Kyselina 2-(3-fluor-fenoxy)-2-methyl-3-{4-[2-(5-methyl-2cyklohexyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-fenyl}-propionové

- 111 ·· i « • · toto

Sloučenina z názvu byla připravena z ethylesteru kyseliny 2-(3-fluor-fenoxy)-3-(4-hydroxyfenyl)-2-methyl-propionové a 2-(2-cyklohexyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethylesteru kyseliny toluen-4-sulfonové způsobem podle Příklad 21.

^ΧΗ NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 7,87 (d, 1H, J=7,8 Hz), 7,57 (d,

2H, J=7,8 Hz), 7,50-7,27 (m, 5H) , 7,12 (m, 3H) , 6,76 (d,

2H, J=8,6 Hz), 6,72-6,58 (m, 3H), 4,14 (t, 2H, J=6,7 Hz),

3,18 (d, 1H, J=14,l Hz), 3,08 (d, 1H, J=14,l Hz), 2,94 (t, 2H, J=6,7 Hz), 2,37 (s, 3H), 1,38 (s, 3H) .

MS (ES+) m/z hmotnost vypočtena pro C₃₄H₃iFNO₅ 552,21, nalezeno 552,2.

Příklad 24

Kyselina 2-(3-terc.-butyl-fenoxy)-2-methyl-3-{4-[2-(5methyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-fenyl}-propionová

Kyselina 2-(3-terč.-butyl-fenoxy)-2-methyl-3-{4-[2-(5methyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-fenyl}-propionová byla získána z ethylesteru kyseliny 2-(3-terc.-butyl-fenoxy)-3(4-hydroxy-fenyl)-2-methyl-propionové standardním způsobem (B) .

^XH NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 7,19-7,16 (m, 3H) , 7,_:08 (dt, 1H, J=7,0 Hz, 0,8 Hz), 7,92 (t, 1H, J=2,0 Hz), 6,83 (d, 2H, J=8,6 Hz), 6,72-6,99 (m, 1H), 4,21 (t, 2H, J=6,3 Hz), 3,25 (d, 1H, J=14,l Hz), 3,15 (d, 1H, J=14,l Hz), 3,00 (t, 2H, J=6,3 Hz), 2,39 (s, 3H), 1,43 (s, 3H), 1,25 (s, 9H).

HRMS (ES+) m/z přesná hmotnost vypočtena pro C₃₂H35₄NO5 514,2593, nalezeno 514,2622.

Příklad 25

Kyselina 2-(3-terc.-butyl-fenoxy)-2-methyl-3-{4-[2-(5methyl-2-thiofen-2-yl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-fenyl}propionová

113 • *

Sloučenina z názvu byla připravena z ethylesteru kyseliny 2-(3-terc.-butyl-fenoxy)-3-(4-hydroxy-fenyl)-2-methylpropionové a 2-(5-methyl-2-thiofen-2-yl-oxazol-4-yl)ethylesteru kyseliny toluen-4-sulfonové způsobem podle Příkladu 24.

^XH NMR (400 MHz, CDC1₃) : δ 7,60 (dd, 1H, J=3,91 Hz, 1,17 Hz), 7,37 (dd, 1H, J=5,09 Hz, 1,17 Hz), 7,19-7,16 (m, 3H) , 7,08-7,06 (m, 2H) , 6,89 (t, 1H, J=2,35 Hz), 6,82 (d, 2H,

J=8,60 Hz), 6,71 (dd, 1H, J=8,60 Hz, 2,74 Hz), 4,19 (t, 2H, J=6,26 Hz), 3,25 (d, 1H, J=14,08 Hz), 3,15 (d, 1H, J=14,08 Hz), 2,96 (t, 2H, J=6,26 Hz), 2,35 (s, 3H), 1,43 (s, 3H) ,

1,26 (s, 9H).

HRMS (ES+) m/z přesná hmotnost vypočtena pro C₃oH₃₄N0₅S 520,2157, nalezeno 520,2182.

Příklad 26

Kyselina 2-(2-fluor-fenoxy)-2-methyl-3- { 4-[2-(5-methyl-2fenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-fenyl}-propionová

Kyselina 2-(2-Fluorfenoxy)-2-methyl-3-{4-[2-(5-methyl-2fenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-fenyl}-propionové byla připravena z ethylesteru kyseliny 2-(2-fluorfenoxy)-3-(4hydroxy-fenyl)-2-methyl-propionové způsobem paralelní syntézy (B).

^XH NMR	(400 MHz, CDCI3) : δ	7,96	(dd, 2H, J=7,43	Hz,	2,	35
Hz), 7,	42-7,40 (m, 3H), 7,22	(d,	2H, J=8,99 Hz),	7, 12-	-6,	95
(m, 4H)	, 6,84 (d, 2H, J=8,60	Hz) ,	. 4,20 (t, 2H, J=	= 6, 65	Hz	) ,
3,26 (d	., 1H, J=14,08 Hz), 3	,18	(d, 1H, J=14,08	Hz) ,	2,	C 3 _/ -Z
(t, 2H,	J=6,65 Hz), 2,38 (s,	3H) ,	1,42 (s, 3H).

HRMS (ES+) m/z přesná hmotnost vypočtena pro C₂8H₂6FNC₅476,1873, nalezeno 476,1858.

Příklad 27

Kyselina 2-(2-fluor-fenoxy)-2-methyl-3-{4-[2-(5-methyl-2thiofen-2-yl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-fenyl}-propionové

φφ

Sloučenina z názvu byla připravena z ethylesteru kyseliny 2-(2-fluorfenoxy)-3-(4-hydroxy-fenyl)-2-methyl-propionové a 2-(5-methyl-2-thiofen-2-yl-oxazol-4-yl)-ethylesteru kyseliny toluen-4-sulfonové způsobem podle Příkladu 26.

¹H NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 7,58 (dd, IH, J=3,52 Hz, 1,17

Hz) ,	7,36 (<	dd, IH, J=5,08 Hz, 1, 17	Hz), 7,21	(d,	3H, J=8,60
Hz) ,	7,12-6	, 95 (m, 3H) , 6,83 (d,	3H, J=8,60	Hz)	4,19 (t,
2H,	J=6, 65	Hz), 3,27 (d, IH, J=	14,08 Hz),	3,	17 (d, IH,
J=14	,08 Hz)	, 2,95 (t, 2H, J=6,65	Hz), 2,35	(s,	3H), 1,41
(s,	3H) .
HRMS	(ES+)	m/z přesná hmotnost	vypočtena	pro	C₂₆H₂₅FNO₅S

482,1437, nalezeno 482,1454.

Příklad 28

Kyselina 3-{4- [2- (2-cyklohexyl-5-methyl-oxazol-4-yl)ethoxy]-fenyl}-2-(2-fluor-fenoxy)-2-methyl-propionová

Sloučenina z názvu byla připravena z ethylesteru kyseliny 2-(2fluorfenoxy)-3-(4-hydroxy-fenyl)-2-methyl-propionové a 2-(2-cyklohexyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethylesteru kyseliny toluen-4-sulfonové způsobem podle Přikladu 26.

^XH NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 7,21 (d, 2H, J=8,60 Hz), 7,126,96 (m, 4H), 6,79 (d, 2H, J=8,60 Hz), 4,15 (t, 2H, J=6,65 Hz), 3,26 (d, 1H, J=14,08 Hz), 3,19 (d, 1H, J=14,08 Hz), 2,98-2,80 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,02 (d, 2H, J=10,95 Hz), 1,81 (d, 2H, J=12,90 Hz), 1,70 (d, 1H, J=12,90 Hz), 1,85 (q, 2H, J=ll,73 Hz), 1,40 (s, 3H), 1,39-1,23 (m, 3H).

HRMS (ES+) m/z přesná hmotnost vypočtena pro C₂₈H₃₃FNO₅482,2343, nalezeno 482,2349.

Přiklad 29

Kyselina 2-(4-chlor-fenoxy)-2-methyl-3-{4-[2-(5-methyl-2fenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-fenyl}-propionová

117’

9999

Kyselina 2-(4-chlorfenoxy)-2-methyl-3-{4-[2-(5-methyl-2fenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-fenyl}-propionová byla získána z ethylesteru kyseliny 2-(4-chlorfenoxy)-3-(4-hydroxy-fenyl)2-methyl-propionové Standardním způsobem (B).

^XH NMR (400 MHz, CDC1₃) 8 7,98-7,96 (m, 2H) , 7,45 (d, 3H, J=6,65 Hz), 7,17 (t, 4H, J=7,43 Hz), 6,82 (dd, 4H, J=8,60 Hz, 2,74 Hz), 4,20 (t, 2H, J=6,26 Hz), 3,23 (d, 1H, J=14,08 Hz), 3,12 (d, 1H, J=14,08 Hz), 3,04 (t, 2H, J=6,26 Hz),

2,41 (s, 3H), 1,39 (s, 3H) .

MS (ES+) m/z hmotnost vypočtena pro C28H27CINO5 4 92,16, nalezeno 492,2.

Příklad 30

Kyselina 2-(4-chlorfenoxy)-2-methyl-3-{4-[2-(5-methyl-2thiofen-2-yl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-fenyl}-propionová • · ···· • 4

Sloučenina z názvu byla připravena z ethylesteru kyseliny 2-(4- chlorfenoxy)-3-(4-hydroxy-fenyl)-2-methyl-propionové a 2-(5-methyl-2-thiofen-2-yl-oxazol-4-yl)-ethylesteru kyseliny toluen-4-sulfonové způsobem podle Příkladu 29.

^XH NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 7,59 (d, 1H, J=4,30 Hz), 7,38 (d, 1H, J=4,30 Hz), 7,20-7,16 (m, 4H), 7,06 (dd, 1H, J=8,60 Hz, 3,91 Hz), 6,83 (t, 4H, J=8,60 Hz), 4,17 (t, 2H, J=6,65 Hz), 3,23 (d, 1H, J=14,08 Hz), 3,14 (d, 1H, J=14,08 Hz), 2,97 (t, 2H, J=6,65 Hz), 2,36 (s, 3H), 1,41 (s, 3H).

MS (ES+) m/z hmotnost vypočtena pro C26H25CINO5S 498,12, nalezeno 498,1.

Příklad 31

Kyselina 2-(4-chlorfenoxy)-3-{4-[2-(2-cyklohexyl-5-methyloxazol-4-yl)-ethoxy]-fenyl}-2-methyl-propionové φφ

ΦΦΦ φ*

- 119 -

Sloučenina z názvu byla připravena z ethylesteru kyseliny 2-(4- chlorfenoxy)-3-(4-hydroxy-fenyl)-2-methyl-propionové a 2-(2-cyklohexyl-5methyl-oxazol-4-yl)-ethylester kyseliny toluen-4-sulfonové způsobem podle Příkladu 29.

³Η NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 7,19 (d, 2H, J=8,60 Hz), 7,16 (d, 2H, J=8,60 Hz), 6,83 (d, 2H, J=8,60 Hz), 6,79 (d, 2H, J=8,60 Hz), 4,12 (t, 2H, J=6,26 Hz), 3,21 (d, IH, J=14,08 Hz), 3,11 (d, IH, J=14,08 Hz), 2,95 (t, 2H, J=6,26 Hz), 2,89-2,83 (m, 3H) , 2,05 (d, 2H, J=ll,73 Hz), 1,80 (d, 2H, J=ll,73 Hz), 1,55 (q, 2H, J=ll,73 Hz), 1,40 (s, 3H) , 1,371,20 (m, 4H).

MS (ES+) m/z hmotnost vypočtena pro C28H₃₃C1NO₅ 498,21, nalezeno 498,2.

Příklad 32

Kyselina 2-(4-cyklohexyl-fenoxy)-2-methyl-3-{4-[2-(5methyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-fenyl}-propionové

Kyselina 2-(4-cyklohexyl-fenoxy)-2-methyl-3-{4-[2-(5methyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-fenyl}-propionová byla získána z ethylesteru kyseliny 2-(4-cyklohexylfenoxy)-3- (4hydroxyfenyl)-2-methylpropionové Standardním způsobem (B). ²H NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 7, 99-7,98 (m, 2H) , 7,45 (t, 3H,

J=2,80 Hz), 7,18 (d, 2H, J=8,60 Hz), 7,08 (d, 2H, J-7,90

Hz), 6,82 (d, 4H, J=8,60 Hz), 4,21 (t, 2H, J=6,26 Hz), 3,22 (d, ÍH, J=14,08 Hz), 3,12 (d, ÍH, J=14,08 Hz), 2,40 (s,

4H), 1,83-1,71 (m, 5H), 1,40 (s, 3H), 1,38-1,16 (m, 6H).

MS (ES+) m/z hmotnost vypočtena pro C34H38NO5 540,28, nalezeno 540,3.

Příklad 33

Kyselina 2-(4-cyklohexyl-fenoxy)-2-methyl-3-{4-[2-(5methyl-2thiofen-2-yl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-fenyl}-propionová • ♦ ·· · ·*

- 121 -

Sloučenina z názvu byla připravena z ethylesteru kyseliny 2-(4-cyklohexylfenoxy)-3-(4-hydroxyfenyl)-2methylpropionové způsobem podle Příkladu 32.

³H NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 7,68 (d, 1H, J=3,13 Hz), 7,43 (dd, 1H, J=4,69 Hz, 0,78 Hz), 7,18 (d, 2H, J=8,60 Hz), 7,10 (dd, 1H, J=5,08 Hz, 3,52 Hz), 7,08 (d, 2H, J=8,60 Hz),

6,87-6,80 (m, 4H) , 4,19 (t, 2H, J=6,26 Hz), 3,39 (s, 5H) ,

3,23 (d, 1H, J=14,08 Hz), 3,11 (d, 1H, J=14,08 Hz), 2,99 (t, 2H, J=6,26 Hz), 2,37 (s, 3H), 1,82 (d, 4H, J=ll,73 Hz), 1,73 (d, 1H, J=ll,73 Hz), 1,40 (s, 3H).

MS (ES+) m/z hmotnost vypočtena pro C₃₂H₃₆NO₅S 546,23, nalezeno 546,2.

Příklad 34

Kyselina 3-{4-[2-(2-cyklohexyl-5-methyl-oxazol-4-yl)ethoxy]-fenyl}-2-(4-cyklohexyl-fenoxy)-2-methyl-propionová

9999

Sloučenina z názvu byla připravena z ethylesteru kyseliny 2-(4cyklohexylfenoxy)-3-(4-hydroxyfenyl)-2-methylpropionové způsobem podle Příkladu 32.

⁷Η NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 7,18 (d, 2H, J-8,60 Hz), 7,08 (d, 2H, J=8,60 Hz), 6,80 (q, 4H, J=8,60 Hz), 4,14 (t, 2H, J=6,26 Hz), 3,38 (s, 6H) , 3,22 (d, 1H, J=14,08 Hz), 3,12 (d, 1H, J=14,08 Hz), 2,96 (t, 2H, J=6,26 Hz), 2,92-2,83 (m, 2H) , 2,30 (s, 3H), 2,02 (d, 2H, J=10,56), 1, 81-1,78 (m, 6H), 1,76-1,68 (m, 2H), 1,59-1,50 (m, 2H) , 1,40 (s, 3H) .

MS (ES+) m/z hmotnost vypočtena pro C34H44NO5 54 6,32, nalezeno 546,3.

Příklad 35

Kyselina 3-{4-[2-(2-cyklohexyl-5-methyl-oxazol-4-yl)ethoxy]-fenyl}-2-(3,4-dimethyl-fenoxy)-2-methyl-propionová

9«

123

Reprezentativní způsob paralelní syntézy (B) byl používán pro přípravu sloučeniny z názvu z ethylesteru kyseliny 2(3, 4-dimethylfenoxy)-3-(4-hydroxyfenyl)-2-methylpropionové a 2-(2-cyklohexyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethylesteru kyseliny toluen-4-sulfonové.

NMR (400 MHz, CDC1₃) : δ 7,18 (d, 2H, J=8,4 Hz), 6,99

(d, 1H, J=8,4 Hz), 6,79	(d, 2H, J=8,4	Hz) ,	6,71 (d,	1H,
J=2,4 Hz) , 6,64 (dd, 1H,	J=8,4, 2,4 Hz),	4,16	(t, 2H, J=	6, 0
Hz), 3,21 a 3,11 (d z Abq, 2H, J=14,0	Hz) ,	2,98 (t,	2H,
J=6,0 Hz), 2,91 (tt, 1H,	J=ll,4,3,2 Hz) ,	2,31	(s, 3H), 2	,20
(s, 3H), 2,19 (s, 3H) ,	2,06-2,02 (m,	2H) ,	1,85-1,79	(m,
2H), 1,73-1,68 (m, 1H) ,	1,62-1,51 (m,	2H) ,	1,42-1,22	(m,
3H), 1,39 (s, 3H).
IR (KBr) 3500, 2935, 1735	, 1612, 1513, 1249,	1178 cm¹.

HRMS (ES + ) m/z přesná hmotnost vypočtena pro C₃oH₃8N0₅492,2750, nalezeno 492,2751.

Příklad 36

• ·· · · to toto • to « to to · • toto ·*

- 124 «·«· ♦ · • · • « * • ♦ ·· ··

Kyselina 2-(3,4-dimethyl-fenoxy)-2-methyl-3-{4-[2-(5methyl-2-thiofen-2-yl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-fenyl}propionová

Způsob z Příkladu 35 byl použit pro přípravu sloučeniny z názvu z ethylesteru kyseliny 2-(3,4-dimethylfenoxy)-3-(4hydroxyfenyl)-2-methylpropionové a 2-(5-methyl-2-thipohen2-yl-oxazol-4-yl)-ethylesteru kyseliny toluen-4-sulfonové. ^TH NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 7,73 (d, 1H, J=3,2 Hz), 7,46 (d,

1H,	J=4,8	Hz)	, 7,18 (d,	2H, J=8,4	Hz) ,	7,13-7,10 (m,	1H) ,
7,06	(bs,	1H)	, 6,99 (d,	1H, J=8,0	Hz) ,	6,81 (d, 2H,	J=8,4
Hz) ,	6,70	(d,	1H, J=2,4	Hz) , 6,63	(dd,	1H, J=8,0,2,4	Hz) ,
4,20	(t,	2H,	J=6,0 Hz),	3,23 a 3,	11 (d	z Abq, 2H, J	= 14,0
Hz) ,	3,02	(t,	2H, J=6,0	Hz), 2,38	(s,	3H), 2,19 (s,	3H) ,

2,18 (s, 3H), 1,39 (s, 3H).

IR (KBr) 3500, 3000, 1729, 1512, 1250, 1178 cm'¹.

HRMS (ES+) m/z přesná hmotnost vypočtena pro C28H30NO5S 492,1845, nalezeno 492,1845.

Příklad 37 ·· 99·· ί

- 125* ·· • · ·· • * · • · ·9

9 9

9 • 9 ·

9··· • 9

9 ·

* • 9

Kyselina 2-(3, 4-Dimethyl-fenoxy)-2-methyl-3-{4-[2-(5methyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-fenyl}-propionová

Reprezentativní způsob paralelní syntézy (B) byl používán pro přípravu sloučeniny z názvu z ethylesteru. kyseliny 2(3,4-dimethylfenoxy)-3-(4-hydroxyfenyl)-2-methylpropionové a 2-(2-fenyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethylesteru kyseliny toluen-4-sulfonové.

^XH NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 8,01-7,99 (m, 2H), 7,48-7,46 (m, 3H), 7,18 (d, 2H, J=8,8 Hz), 6,99 (d, 1H, J=8,4 Hz), 6,82

(d, 2H,	J=8,4 Hz), 6,70 (d, 1H,	J=2,0	Hz)	, 6, 63	(dd, 1H,
J=8,4, 2	,0 Hz), 6,28 (bs, 1H), 4,	22 (t,	2H,	J=6, 4	Hz), 3,22
a 3,11	(d z Abq, 2H, J=13,6 Hz)	, 3,06	(t,	2H, J	= 6,4 Hz),
2,42 (s,	3H), 2,19 (s, 3H), 2,18	(s, 3H)	, i,	39 (s,	3H) .
IR (KBr)	3100, 2950, 1772, 1611,	1512, 1	177	cm'¹.

HRMS (ES + ) m/z přesná hmotnost vypočtena pro C₃oH₃2N0₅486,2280, nalezeno 486,2295.

Příklad 38

- 12?

Kyselina 2-(3,4-dimethyl-fenoxy)-2-methyl-3-(4—{2—[5methyl-2-(1-methyl-cyklohexyl)-oxazol-4-yl]-ethoxy}-fenyl)propionová

Reprezentativní způsob paralelní syntézy (B) byl používán pro přípravu sloučeniny z názvu z ethylesteru. kyseliny 2(3, 4-dimethylfenoxy)-3-(4-hydroxyfenyl)-2-methylpropionové a 2-(5-methyl-2-(1-methylcyklohexyl)-oxazol-4-yl)ethylesteru kyseliny toluen-4-sulfonové.

^ΤΗ NI	MR (400	MHz, CDC1₃)	δ 7	,10 (d, 2H, J=8,60	Hz) ,	6, 92	(d,
IH,	J=8,60	Hz), 6,73	(d,	2H, J=8,99 Hz),	6, 64	(d,	IH,
J=2,	35 Hz),	6,57 (dd,	IH,	J=8,21 Hz, J=3,13	Hz) ,	4,06	(t,
2H,	J=6,25	Hz), 3,14	(d,	IH, J=14,08 Hz),	3,04	(d,	IH,
J=14	,08 Hz)	, 2,85 (t,	2H,	J=6,25 Hz), 2,19	(s,	3H) ,	2,13
(s,	3H), 2,	12 (s, 3H)	, 2,	07-2,01 (m, 2H) ,	1,53-	-1,28	(m,

8H), 1,36 (s, 3H), 1,20 (s, 3H) ; MS (ES+) vypočteno pro C₃₁H₄oN05 : Nalezeno m/e 506,3 (M + 1, 100%).

Příklad 39 • · • ·

Kyselina 2-methyl-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)ethoxy]-fenyl}-2-p-tolyloxy-propionová

O

OH

Reprezentativní způsob (B) byl použit pro přípravu sloučeniny z názvu z ethylesteru kyseliny 3—(4— hydroxyfenyl)-2-methyl-2-p-tolyloxypropionové a 2-(2-fenyl5-methyl-oxazol-4-yl)-ethylesteru kyseliny toluen-4sulfonové.

*H NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 8,05 (bs, IH) , 8,02-7,96 (m, 2H) , 7,51-7,45 (m, 3H) , 7,18 (d, 2H, J=8,4 Hz), 7,05 (d, 2H, J=8,4 Hz), 6,81 a 6,81 (d z Abq, 4H, J=8,0 Hz), 4,22 (t, 2H, J=6,0 Hz), 3,23 a 3,11 (d z Abq, 2H, J=14,0

Hz), 3,06 (t, 2H, J=6,0 Hz), 2,42 (s, 3H) , 2,28 (s, 3H) ,

1,38 (s, 3H).

IR (KBr) 3420, 1718, 1712, 1508, 1228 cm^-1.

HRMS (ES + ) m/z přesná hmotnost vypočtena pro C29H30NO5 47292124, nalezeno 474,2139.

Příklad 40

Kyselina 2-methyl-3-{4-[2-(5-methyl-2-thiofen-2-yl-oxazol4-yl)-ethoxy]-fenyl}-2-p-tolyloxy-propionová • · • ·· · w·..

• · · · · · ···· ·· · ·

ethylesteru

Reprezentativní způsob sloučeniny z názvu hydroxyfenyl)-2-methyl-2-p-tolyloxypropionové methyl-2-thiofen-2-yl-oxazol-4-yl)-ethylesteru toluen-4-sulfonové.

NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 10,0 (bs, 1H) , 7,59 (dd, 1H,

J=3,8, 1,2 Hz), 7,36 (dd, 1H, J=5,0, 1,2 Hz), 7,19 (d, 2H, J=8,4 Hz), 7,05 (dd, 1H, J=5,0, 3,8 Hz), 7,02 (d, 2H, J=8,0 Hz), 6,83-6,80 (m, 4H), 4,17 (t, 2H, J=6,4 Hz), 3,29 a 3,14 (d z Abq, 2H, J=13,8 Hz), 2,96 (t, 2H, J=6,4 Hz), 2,35 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 1,38 (s, 3H).

IR (KBr) 3420, 1715, 1509, 1225 cm'¹.

HRMS (ES+) m/z přesná hmotnost vypočtena pro C₂₇H₂8NO₅S 478,1688, nalezeno 478,1714.

(B) byl použit pro přípravu kyseliny 3—(4 — a 2-(5kyselinv

Příklad 41

Kyselina 3-{4-[2-(2-cyklohexyl-5-methyl-oxazol-4-yl)ethoxy]-fenyl}-2-methyl-2-p-tolyloxy-propionová • · • · · · · · · ·

9> 9· *- · · · φ 9 9 ·· · · · · · ·

Reprezentativní způsob sloučeniny z názvu hydroxyfenyl)-2-methyl-2-p-tolyloxypropionové cyklohexyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethylesteru toluen-4-sulfonové.

(B) byl použit pro přípravu z ethylesteru kyseliny 3-(4a 2-(2kyseliny

^XH	NMR	(400 MHz, CDC1₃)	δ 10,90 (bs,	IH), 7,18 (d,	2H,
J=8	,4 Hz), 7,05 (d, 2H,	J=8,4 Hz), 6,79 a 6,79 (d z	Abq,
4H,	J=8	,0 Hz), 4,15 (t,	2H, J=6,0 Hz),	3,23 a 3,11	(d z
Abq	, 2H	, J=13,8 Hz), 3,02-2,93 (m, 3H),	2,34 (s, 3H),	2,29
(s,	3H)	, 2,10-2,00 (m,	2H), 1,89-1,80	(m, 2H) , 1,77-	•1,70
(m,	IH)	, 1,64-1,51 (m,	2H), 1,45-1,19	(m, 3H), 1,38	(s,

-i

3H) .

IR (KBr) 3450, 1734, 1509, 1228 cm'

HRMS (ES+) m/z přesná hmotnost vypočtena pro C29H36NO5 478,2593, nalezeno 478,2613.

Následující sloučeniny byly připraveny z ethylesteru kyseliny (S)-3-(4-hydroxyfenyl)-2-methyl-2-ptolyloxypropionové (96% enantiometrické obohacení, Chiracel OD separace, 8 x 29 cm, 7% IPA/heptan, 275 nm) způsobem popsaným v Příkladu 1:

• · ··· ·

i&cr.·*Kyselina (S)-2-methyl-3-{4-[2-(5-methyl-2-thiofen-2-yl oxazol-4-yl)-ethoxy]-fenyl}-2-p-tolyloxy-propionová a kyselina (S)-3 {4-[2-(2-cyklohexyl-5-methyl-oxazol-4-yl) ethoxy]-fenyl}-2-methyl-2-p-tolyloxy-propionová.

Příklad 42

Kyselina 2-methyl-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyl-oxazol-4yl)ethoxy]-fenyl}-2-(4-trifluormethoxy-fenoxy)-propionová

Reprezentativní způsob (B) byl použit pro přípravu sloučeniny z názvu z ethylesteru kyseliny 3-(4-hydroxyfenyl) -2-methyl-2-(4-trifluormethoxy-fenoxy)-propionové a ·· ··· ·

- * η ' « Ί ' ^J·* *

2-(2-cyklohexyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethylesteru kyseliny toluen-4-sulfonové.

^XH NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 7,79-7,94 (m, 2H) , 7,43-7,41 (m, 3H) , 7,18 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,07 (d, 2H, J=8,4 Hz), 6,89 (d, 2H, J=8,8 Hz), 6,82 (d, 2H, J=8,4 Hz), 4,19 (t, 2H, J=6,4 Hz), 3,24 a 3,14 (d z Abq, 2H, J=14,0 Hz), 3,01 (t, 2H, J=6,4 Hz), 3,00 (bs, 1H), 2,39 (s, 3H) , 1,42 (s, 3H) .

IR (KBr) 3600, 2980, 1725, 1611, 1504, 1265 cm¹.

HRMS (ES+) m/z přesná hmotnost vypočtena pro C₂9H₂7NO₆ F₃542,1790, nalezeno 542,1802.

Příklad 43

Kyselina 2-methyl-3-{4-[2-(5-methyl-2-thiofen-2-yl-oxazol4-yl)ethoxy]-fenyl}-2-(4-trifluormethoxy-fenoxy)-propionové

Sloučenina z názvu byla připravena z 3-(4-hydroxy-fenyl)-2methyl-2-(4-trifluormethoxy-fenoxy)-propionové ethylester kyseliny a 2-(5-methyl-2-thiofen-2-yl-oxazol-4-yl)·· ····

13>.

ethylesteru kyseliny toluen-4-sulfonové použitím způsobu z Příkladu 42.

^XH NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 7,70-7,67 (m, 1H) , 7,41 (dd, 1H, J-5,2, 1,2 Hz), 7,17 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,11-7,07 (m, 3H),

6,90 (d, 2H,	J=8,8	Hz), 6,	83	(d	, 2H,	J=8,8 Hz),	4,20 (t,
2H, J=6,6 Hz)	, 3,25	a 3,14	(d	z	Abq,	2H, J=14,0	Hz), 2,99
(t, 2H, J=6,4	Hz) , 2	,37 (s,	3H)	r	1,43	(s, 3H) .
IR (KBr) 3600	, 3000,	1727,	1611	t	1504,	1265 cm^-1.

HRMS (ES+) m/z přesná hmotnost vypočtena pro C27H25NO6F3S 548,1354, nalezeno 548,1362.

Příklad 44

Kyselina 3-{4-[2-(2-cyklohexyl-5-methyl-oxyazol-4-yl)ethoxy]-fenyl}-2-methyl-2-(4-trifluormethoxy-fenoxy)propionová

Sloučenina z názvu byla připravena z ethylester kyseliny 3(4-hydroxy-fenyl)-2-methyl-2-(4-trifluormethoxy-fenoxy)propionové a 2-(2cyklohexyl-5-methyl-oxazol-4-yl)44 ř « 94 ·· 9 499

9

4994

133J 4 ·«· ·· ethylester kyseliny toluen-4-sulfonové použitím způsobu z Příkladu 42.

^ΤΗ NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 7,17 (d, 2H, J=8,4 Hz), 7,13 (d,

2H, J=8	,4 Hz),	6,9	'0 (d,	2H, J=8,4 Hz),	6, 79	' (d,	2H, J=8,4
Hz), 4,	43 (bs,	1H)	, 4,16	(t, 2H, J=6,0	Hz) ,	3,25	a 3,13 (d
z Abq,	2H, J=1	4,0	Hz) ,	3,02 (t, 2H, J	=6,0	Hz) ,	3,02-2,98
(m, 1H)	, 2,36	(s,	3H) ,	2,09-2,00 (m,	2H) ,	1,88	-1,79 (m,
2H), 1,	78-1,69	(m,	1H) ,	1,64-1,52 (m,	2H) ,	1,43	(s, 3H),

1,40-1,23 (m, 3H).

IR (KBr) 3600, 2980, 1725, 1601, 1500, 1268 cm'¹.

HRMS (ES+) m/z přesná hmotnost vypočtena pro C29H₃₃NO₆F₃548,2260, nalezeno 548,2274.

Příklad 45

Kyselina 2-methyl-3-(4—{2—[5-methyl-2-(1-methylcyklohexyl) -oxazol-4-yl]-ethoxy}-fenyl)-2-(4trifluormethoxy-fenoxy)-propionová kyselina

Sloučenina z názvu byla připravena z ethylesteru kyseliny

3-(4-hydroxy-fenyl)-2-methyl-2-(4-trifluormethoxy-fenoxy)propionové a 2-(5-methyl-2-(1-methylcyklohexyl)oxazol-4·· ···· yl)-ethylester kyseliny toluen-4-sulfonové použitím způsobu z Příkladu 42.

^XH NMR (400 MHz, CDC1₃) : δ 7,16 (d, 2H, J=8,60 Hz), 7,08 (d, 2H, J=8,60 Hz), 6,89 (d, 2H, J=8,60 Hz), 6,79 (d, 2H, J=8,60 Hz), 4,13 (t, 2H, J=6,25 Hz), 3,23 (d, 1H, J=14,08 Hz), 3,11 (d, 1H, J=14,08 Hz), 2,99 (t, 2H, J=6,25 Hz), 2,33 (s, 3H) , 2,16-2,08 (m, 2H) , 1,62-1,32 (m, 8H) , 1,42 (s, 3H), 1,32 (s, 3H);

MS (ES+) vypočteno pro C₃oH35N0₆F₃ :

Nalezeno m/e 562,3 (M + 1,100%)

Příklad 46

Kyselina 2-{4-[2-(5-methyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]benzyl}-2-fenoxy-máselná kyselina

Standardní způsob (B) byl použit pro přípravu sloučeniny z názvu z ethylesteru kyseliny 2-(4-hydroxybenzyl)-2fenoxymáselné a 2-(2-fenyl-5-methyl-oxazol-4-yl)ethylesteru kyseliny toluen-4-sulfonové.

^XH NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 7,99-7,94 (m, 2H) , 7,44-7,40 (m, 3H), 7,32-7,28 (m, 2H), 7,07 (t, 1H, J=7,4 Hz), 7,02-6,97 (m, 4H), 6, 79-6,74 (m, 2H) , 4,18 (t, 2H, J=6,6 Hz), 3,29 ·»··

UH0· ř « ·« • 0 »0 0 0 0 0 • · · • 0 ·

0 0

000·

0 0

0«>

· · » • 0 0 0 »0 *0 (s, 2H) , 2,98 (t, 2H, J=6, 6 Hz), 2,37 (s, 3H) , 2,14 (qd,

IH, J=14,8, 7,6 Hz), 2,07 (qd, IH, J=14,8, 7,6 Hz), 0,91 (t, 3H, J=7,6 Hz) .

Příklad 47

Kyselina 2—{4—[2-(5-methyl-2-thiofen-2-yl-oxazol-4-yl)ethoxy]-benzyl}-2-fenoxy-máselná kyselina

Sloučenina z názvu byla připravena z ethylesteru kyseliny 2-(4-hydroxybenzyl)-2-fenoxymáselné a 2-(5-methyl-2thiofen-2-yl-oxazol-4-yl)-ethylesteru kyseliny toluen-4sulfonové použitím způsobu z Příkladu 46.

^XH NMR (400 MHz, CDC1₃) : 8 7,59 (dd, IH, J=3,6, 0,8 Hz), 7,37 (dd, IH, J=5,2, 1,2 Hz), 7,33-7,27 (m, 2H), 7,09-7,05 (m, 2H), 7,02-6, 96 (m, 4H), 6, 78-6, 73 (m, 2H) , 4,16 (t, 2H, J=6,6 Hz), 3,29 (s, 2H), 2,94 (t, 2H, J=6,6 Hz), 2,34 (s, 3H) , 2,14 (qd, IH, J=14,8, 7,6 Hz), 2,07 (qd, IH, J=14,8, 7,6 Hz), 0,91 (t, 3H, J=7,6 Hz).

Příklad 48

Kyselina 2-4- [2- (2-cyklohexyl-5-methyl-oxazol-4-yl) ethoxy]-benzyl}-2-fenoxy-máselná kyselina

136

Sloučenina z názvu byla připravena z ethylesteru kyseliny 2-(4-hydroxybenzyl)-2-fenoxymáselné a 2-(2-cyklohexyl-5methyl-oxazol-4-yl)-ethylesteru kyseliny toluen-4-sulfonové použitím způsobu z Příkladu 46.

³H NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 8,01 (bs, 1H) , 7,31-7,26 (m, 2H) , 7,06-6, 96 (m, 5H) , 6,72 (d, 2H, J=8,8 Hz), 4,08 (t, 2H, J=6,4 Hz), 3,28 (s, 2H), 2,91 (t, 2H, J=6,4 Hz), 2,81 (tt, 1H, J=ll,6, 3,6 Hz), 2,26 (s, 3H), 2,18-1,98 (m, 4H) , 1,821,77 (m, 2H), 1,72-1, 67 (m, 1H) , 1,58-1,48 (m, 2H), 1,391,18 (m, 3H), 0,92 (t, 3H, J=7,6 Hz).

Příklad 49

Kyselina 2-(4-{2-[5-methyl-2-(1-methyl-cyklohexyl)-oxazol4-yl]-ethoxy}-benzyl)-2-fenoxy-máselná

O.

• · · ·

Sloučenina z názvu byla připravena z ethylester kyseliny 2(4-hydroxybenzyl)-2-fenoxymáselné a 2-[5-methyl-2-(lmethylcyklohexyl)oxazol-4-yl)-ethylesteru kyseliny toluen4-sulfonové použitím způsobu z Příkladu 46.

^XH NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 7,29 (dd, 2H, J=8,60 Hz, J=7,43 Hz), 7,07-7,03 (m, ÍH) , 7,02-6, 96 (m, 4H) , 6,72 (d, 2H,

J=8,60 Hz), 4,10 (t, 2H, J=6,25 Hz), 2,38 (s, 2H), 2,95 (t, 2H, J=6,25 Hz), 2,29 (s, 3H), 2,15-2,01 (m, 4H), 1,56-1,36 (m, 8H), 1,30 (s, 3H), 0,91 (t, 3H, J=7,43 Hz);

MS (ES+) vypočteno pro C₃oH₃8N0₅:

Nalezeno m/e 492,3 (M + 1,100%).

Příklad 50

Kyselina 2-methyl-3-{ 4- [2- (5-methyl-2-fenyl-o.xazol-4-yl) ethoxy]-fenyl}-2-(4-trifluormethyl-fenoxy)-propionová

Standardní způsob (B) byl použit pro přípravu sloučeniny z názvu z ethylesteru kyseliny 3-(4-hydroxyfenyl)-2-methyl-2(4-trifluormethyl-fenoxy)-propionové.

• ·· ·

^XH NMR (400 MHz	, CDCI3) δ 9,18 (bs	, 1H), 7,96	(d, 2H, J=6,8
Hz), 7,52-7,40	(m, 5H) , 7,16 (d,	2H, J=8,4	Hz), 6,93 (d,
2H, J=8,8 Hz),	6,80 (d, 2H, J=8,4	. Hz), 4,18	(t, 2H, J=6,0
Hz), 3,28 a 3,	15 (d z Abq, 2H,	J=14,0 Hz),	3,05 (t, 2H,
J=6,0 Hz), 2,42	(s, 3H), 1,47 (s,	3H) .

IR (KBr) 3420, 1734, 1613, 1513, 1328 cm“¹.

HRMS (ES+) m/z přesná hmotnost vypočtena pro C29H27NO5F3 526,1841, nalezeno 526,1851.

Příklad 51

Kyselina 2-methyl-3-{4-[2-(5-methyl-2-thiofen-2-yl-oxazol4—yl)-ethoxy]-fenyl}-2-(4-trifluormethyl-fenoxy)-propionová

Sloučenina z názvu byla připravena z ethylesteru kyseliny 3-(4-hydroxyfenyl)-2-methyl-2-(4-trifluormethyl-fenoxy)propionové a 2-(5-methyl-2-thiofen-2-yl-oxazol~4-yl)ethylesteru kyseliny toluen-4-sulfonové použitím způsobu z Příkladu 50.

^XH NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 8,67 (bs, 1H) , 7,66 (d, 1H, J=3,2 Hz), 7,48 (d, 2H, J=8,4 Hz), 7,43 (d, 1H, J=5,0 Hz), 7,16 (d, 2H, J=8,4 Hz), 7,08 (dd, 1H, J=5,0, 3,2 Hz), 6,95 (d,

139 • · · · • · · · · • ·· · · ····

2H, J=8,4 Hz), 6,80 (d, 2H, J=8,4 Hz), 4,16 (t, 2H, J=6,2 Hz), 3,28 a 3,16 (d z Abq, 2H, J=13,8 Hz), 3,00 (t, 2H, J=6,2 Hz), 2,37 (s, 3H), 1,49 (s, 3H).

IR (KBr) 3420, 3000, 1714, 1614, 1513, 1327 cm^-1.

HRMS (ES+) m/z přesná hmotnost vypočtena pro C27H25NO5F3S 532,1406, nalezeno 532,1412.

Příklad 52

Kyselina 3-4-[2-(2-cyklohexyl-5-methyl-oxazol-4-yl)ethoxy]-fenyl}-2-methyl-2-(4-trifluormethyl-fenoxy)propionová

Sloučenina z názvu byla připravena z ethylesteru kyseliny 3-(4-hydroxyfenyl)-2-methyl-2-(4-trifluormethyl-fenoxy)propionové a 2-(2-cyklohexyl-5-methyl-oxazol-4-yl)ethylesteru kyseliny toluen-4-sulfonové použitím způsobu z Příkladu 50.

^XH NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,48 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,16 (d, 2H, J=8,8 Hz), 6,95 (d, 2H, J=8,4 Hz), 6,78 (d, 2H, J=8,4

Hz), 4,11 (t, 2H, J=6,2 Hz), 3,24 a 3,15 (d z ABq, 2H, J=13,8 Hz), 2,95 (t, 2H, J=6,2 Hz), 2,85 (tt, 1H, J=ll, 6,

140 ·· ·4 ·· ·· ···· • · ···· ♦ · · • · · · · · · · · · ·· ··· · · · · ··· ·· ·· ···· ·* ··

3,4	Hz) ,	2,30 (s,	3H) , 2,03-1,95	(m, 2H),	1,83-1,74 (m,
2H) ,	1,73	-1,68 (m,	1H), 1,58-1,47	(m, 1H) ,	1,49 (s, 3H),
1,38	-1,17	(m, 4H).

IR (KBr) 3400, 2937, 1735, 1614, 1513, 1328 cm’¹.

HRMS (ES+) m/z přesná hmotnost vypočtena pro C29H₃₃NO₅F₃532,2311, nalezeno 532,2332.

Příklad 53

Kyselina 2-methyl-3-(4—{2—[5-methyl-2-(1-methylcyklohexyl)-oxazol-4-yl]-ethoxy}-fenyl)-2-(4trifluormethyl-fenoxy)-propionová

Sloučenina z názvu byla připravena z ethylesteru kyseliny 3-(4-hydroxyfenyl)-2-methyl-2-(4-trifluormethyl-fenoxy)propionová a 2-[5-methyl-2-(1-methylcyklohexyl)oxazol-4yl)-ethylesteru kyseliny toluen-4-sulfonové použitím způsobu z Příkladu 50.

^XH NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 7,49 (d, 2H, J=8,60 Hz), 7,15 (d, 2H, J-8,60 Hz), 6,94 (d, 2H, J=8,60 Hz), 6,78 (d, 2H, J=8,60 Hz), 4,13 (t, 2H, J=6,25 Hz), 3,25 (d, 1H, J=14,08 Hz), 3,15 (d, 1H, J=14,08 Hz), 2,99 (t, 2H, J=6,25 Hz),

141

2,33 (s, 3H) , 2,14-2,06 (m, 2H) , 1,61-1,41 (m, 8H) , 1,49 (s, 3H), 1,30 (s, 3H);

MS (ES+) vypočteno pro C30H35NO5F3 :

Nalezeno m/e 546,3 (M + 1, 100%).

Příklad 54

Kyselina (S)-3-{4-[2-(2-cyklohexyl-5-methyl-oxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-methyl-2-(4-trifluormethyl-fenoxy)propionová

Sloučenina z názvu byla připravena z ethylesteru kyseliny (S)-3-(4-hydroxyfenyl)-2-methyl-2-(4-trifluormethylfenoxy)-propionové (95% enantiometrické obohacení; Chiralpak AD separace, 8 x 27 cm, 10% IPA/heptan, 275 nm) a 2-(2-cyklohexyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethylesteru kyseliny toluen-4-sulfonové způsobem popsaným v Příkladu 1.

Příklad 55

Kyselina (S)-2-methyl-3-{4-[2-(5-methyl-2-thiofen-2-yloxazol-4-yl)-ethoxy]-fenyl}-2-( 4-trifluormethyl-fenoxy)propionová kyselina

Sloučenina z názvu byla připravena z ethylesteru kyseliny (S)-3-(4-hydroxyfenyl)-2-methyl-2-(4-trifluormethylfenoxy)-propionové (95% enantiometrické obohacení; Chiralpak AD separace, 8 x 27 cm, 10% IPA/heptan, 275 nm) a

2-(5-methyl-2-thiofen-2-yl-oxazol-4-yl)-ethylesteru kyseliny toluen-4-sulfonové způsobem popsaným v Příkladu 1.

Příklad 56

Kyselina 2-(3,4-difluor-fenoxy)-2-methyl-3-{4-[2-(5-methyl2-fenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-fenyl}-propionová kyselina

Standardní způsob (B) byl použit pro přípravu kyseliny 2(3, 4-difluor-fenoxy)-2-methyl-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyl143 ·· • · 9 oxazol-4-yl)-ethoxy]-fenyl}-propionové z ethylesteru kyseliny 2-(3,4-difluor-fenoxy)-3-(4-hydroxy-fenyl)-2methyl-propionové.

^XH NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 9,13 (bs, 1H) , 7,99-7,95 (m, 2H) , 7,48-7,41 (m, 3H) , 7,17 (d, 2H, J=8,4 Hz), 6,99 (q, 1H,

J=9,5 Hz), 6,82 (d, 2H, J=8,4 Hz), 6,75 (ddd, 1H,

J=ll,6,6,4, 2,8 Hz), 6, 63-6, 56 (m, 1H) , 4,20 (t, 2H, J=6,4 Hz), 3,22 a 3,10 (d z ABq, 2H, J=13,8 Hz), 3,04 (t, 2H,

J=6,4 Hz), 2,41 (s, 3H), 1,38 (s, 3H).

Příklad 57

Kyselina 2-(3,4-difluor-fenoxy)-2-methyl-3-{4-[2-(5-methyl2thiofen-2-yl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-fenyl}-propionová

Sloučenina z názvu byla připravena z ethylesteru kyseliny 2-(3,4-difluorfenoxy)-3-(4-hydroxy-fenyl)-2-methylpropionové a 2-(5-methyl-2-thiofen-2-yl-oxazol-4-yl)ethylesteru kyseliny toluen-4-sulfonové použitím způsobu z Příkladu 56.

^XH NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 7,61 (d, d, 1H, J=3,6 Hz), 7,39 (d, 1H, J=5,2 Hz), 7,17 (d, 2H, J=8,4 Hz), 7,08 (dd, 1H, J=5,2, 3,6 Hz), 7,00 (q, 1H, J=9,5 Hz), 6,82 (d, 2H, J=8,4

144 ·· ·· · · ·· ···· • · · · · · · · · ·_ ···· · · « · · • · 9 · · ····

999 99 99 9999 99 ··

Hz), 6,78 (ddd, IH, J=ll,6, 6,4, 2,8 Hz), 6, 65-6, 60 (m, IH) , 4,18 (t, 2H, J=6,4 Hz), 3,22 a 3,12 (d z ABq, 2H, J=13,6 Hz), 2,98 (t, 2H, J=6,4 Hz), 2,37 (s, 3H) , 1,40 (s, 3H) .

Příklad 58

Kyselina 3—{4—[2-(2-cyklohexyl-5-methyl-oxazol-4-yl)ethoxy]-fenyl}-2-(3,4-difluor-fenoxy)-2-methyl-propionová

Sloučenina z názvu byla připravena z ethylesteru kyseliny 2-(3,4-difluorfenoxy)-3-(4-hydroxy-fenyl)-2-methylpropionové a 2-(2-cyklohexyl-5-methyl-oxazol-4-yl)ethylesteru kyseliny toluen-4-sulfonové použitím způsobu z Příkladu 56.

^XH NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 9,37 (bs, IH) , 7,16 (d, 2H, J=8,4

Hz) ,	6, 99	(dd, IH, J=9,5 Hz) , 6,78	(d, 2H, J=	= 8,4	Hz) ,	6,77-
6,72	(m,	IH) , 6, 63-6, 58 (m, IH) ,	4,12	(t,	2H,	J=6, 4	Hz) ,
3,21	a 3,	08 (d z ABq, 2H, J=14,0	Hz) ,	2, 97	(t,	2H,	J=6, 4
Hz) ,	2,91	(tt, IH, J=12,0, 3,6 Hz)	, 2,32	(s,	3H) ,	2,04	-1,98
(m,	2H) ,	1,85-1,78 (m, 2H) , 1,76·	-1,68	(m,	IH) ,	1,62	-1,49

(m, 2H) , 1,41-1,19 (m, 3H), 1,37 (s, 3H)

145 ·· ·· ·· ···· • φ · 9 9 9 • 9 9 9 9 • · · · · · ·· ··· · 9 9 · • -·« ·· ···· ·· 99

Příklad 59

Kyselina 2-(3,4-difluor-fenoxy)-2-methyl-3-(4—{2—[5-methyl2-(1-methyl-cyklohexyl)-oxazol-4-yl]-ethoxy}-fenyl)propionová

Sloučenina z názvu byla připravena z ethylesteru kyseliny 2-(3,4-difluorfenoxy)-3-(4-hydroxy-fenyl)-2-methylpropionové a 2-[5-methyl-2-(1-methylcyklohexyl)oxazol-4yl)-ethylesteru kyseliny toluen-4-sulfonové použitím způsobu z Příkladu 56.

^XH NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 7,15 (d, 2H, J=8,60 Hz), 7,00 (q, IH, J=8,99 Hz), 6,79 (d, 2H, J=8,60 Hz), 6, 77-6, 74 (m, IH) , 6,63-6,61 (m, IH) , 4,12 (t, 2H, J=6,25Hz), 3,19 (d, IH, J=14,08 Hz), 3,09 (d, IH, J=14,08 Hz), 2,97 (t, 2H, J=6,25

Hz), 2,31 (s, 3H), 2,16-2,08 (m, 2H) , 1,61-1,35 (m, 8H) , 1,39 (s, 3H), 1,29 (s, 3H);

MS (ES+) vypočteno pro C₂9H₃4NO₅F₂:

Nalezeno m/e 514,3 (M + 1,100%).

Příklad 60

Kyselina 2-methyl-3-{4-[2-(5-methyl-2-feny1-oxazol-4-yl)ethoxy]-fenyl}-2-m-tolyloxy-propionová φ ·φ φ· φ · φ φ φφφφ φφφφ φφφφ φφ φ φφφ φφ φφφφ

14ό· · · · ·· · «φ · ··· ·« ·· ···· ·· ··

Sloučenina z názvu byla připravena z ethylesteru kyseliny

3- (4-hydroxy-fenyl)-2-methyl-2-m-tolyloxy-propionové a 2(2-fenyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethylesteru kyseliny toluen4- sulfonové použitím Standardního způsobu (B).

²H NMR (400 MHz, CDC1₃) : δ 8,04-8,01 (m, 2H) , 7,47-7,45

(m, 3H), 7	,18	(d,	2H, J=8,60	Hz)	, 7,13 (t, 1H, J=7,82	Hz) ,
6,87-6,85	(m,	1H) ,	6,82 (d,	2H,	J=8,60 Hz), 6,74-6,67	(m,
2H) , 4,23	(t,	2H,	J=6,26 Hz	) ,	3,24 (d, 1H, J=13,69	Hz) ,

3,12 (d, 1H, J=13,69 Hz), 3,06 (t, 2H, J=6,26 Hz), 2,41 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,42 (s, 3H);

HRMS (ES+) m/z přesná hmotnost vypočtena pro C₂₉H₃oN0₅472,2124, nalezeno 472,2098.

Příklad 61

Kyselina 2-methyl-3-{4-[2-(5-methyl-2-thiofen-2-yl-oxazol4-yl) ethoxy]-fenyl}-2-m-tolyloxy-propionová

Sloučenina z názvu byla připravena z ethylesteru kyseliny 3-(4-hydroxyfenyl)-2-methyl-2-m-tolyloxy-propionové a 2—(5— methyl-2-thiofen-2-yl-oxazol-4-yl)-ethylesteru kyseliny toluen-4-sulfonové použitím způsobu z Příkladu 60.

^XH NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 7,76 (d, 1H, J=3,52 Hz), 7,46 (d,

1H,	J=4,69	Hz), 7,17 (d,	2H, J=8,21 Hz) , 7,16-	-7,10	(m, 2H),
6, 87	-6,86	(m, 1H) , 6,81	(d, 2H, J=8,60 Hz),	6, 72-	6, 69 (m,
2H) ,	4,21	(t, 2H, J=6,	26 Hz), 3,24 (d, 1H,	J=14	,08 Hz),
3,12	(d, 1H, J=14,08 Hz)	, 3,01 (t, 2H, J=6,26	Hz) ,	2,38 (s,
3H) ,	2,30 ,	(s, 3H), 1,41	(s, 3H);
HRMS	(ES+)	m/z přesná	hmotnost vypočtena	pro	C₂₇H₂₈NO₅S

478,1688, nalezeno 478,1692.

Příklad 62

Kyselina 3-{4-[2-(2-cyklohexyl-5-methyl-oxazol-4-yl)ethoxy]-fenyl}-2-methyl-2-m-tolyloxy-propionová ·♦··

Sloučenina z názvu byla připravena z ethylesteru kyseliny 3-(4-hydroxyfenyl)-2-methyl-2-m-tolyloxy-propionové a 2-(2cyklohexyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethylesteru kyseliny toluen-4-sulfonové použitím způsobu z Příkladu 60.

¹H NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 7,17 (d, 2H, J=8,60 Hz), 7,13 (t, 1H, J=7,82 Hz), 6,85 (d, 1H, J=7,43 Hz), 6,78 (d, 2H, J=8,60 Hz), 6, 69-6, 68 (m, 2H) , 4,16 (t, 2H, J=5,86 Hz),

3,20 (d, 1H, J=14,08 Hz), 3,14 (d, 1H, J=14,08 Hz), 3,092,96 (m, 3H) , 2,33 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,06-2,02 (m, 2H) , 1,83-1,80 (m, 2H) , 1,73-1,70 (m, 1H) , 1, 59-1,56 (m, 2H), 1,41 (s, 3H), 1,38-1,26 (m, 3H) ;

HRMS (ES+) m/z přesná hmotnost vypočtena pro 029Η_3δΝ0₅478,2593, nalezeno 478,2592.

Příklad 63

Kyselina 2-(4-fluor-fenoxy)-2-methyl-3-{4-[2-(5-methyl-2fenyl oxazol-4-yl)-ethoxy]-fenyl}-propionová

to···

Standardní způsob (B) byl použit pro přípravu sloučeniny z názvu z ethylesteru kyseliny 2-(4-fluorfenoxy)-3-(4hydroxy-fenyl)-2-methyl-propionové a 2-(2-fenyl-5-methyloxazol-4-yl)-ethylesteru kyseliny toluen-4-sulfonové.

¹H NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 8,00-7,97 (m, 2H) , 7,43-7,41 (m, 3H), 7,18 (d, 2H, J=8,99 Hz), 6, 93-6, 82 (m, 6H) , 4,21 (t, 2H, J=6, 65 Hz), 3,21 (d, 1H, J=14,08 Hz), 3,13 (d, 1H, J=14,08 Hz), 3,01 (t, 2H, J=6,65 Hz) 2,39 (s, 3H), 1,36 (s, 3H) ;

HRMS (ES+) m/z přesná hmotnost vypočtena pro C28H27NO5F 476,1873, nalezeno 476,1871.

Příklad 64

Kyselina 2- (4-fluor-fenoxy)-2-methyl-3-{4-[2-(5-methyl-2thiofen-2-yl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-fenyl}-propionová

,O ·« ···· • ·· ·· ·· ···· ···· · · · • · · · · · · · · ····«· ···· · ··· · · · · · « ·

Τ5ΤΓ* ·· ···· *· *·

Sloučenina z názvu byla připravena z ethylesteru kyseliny 2-(4-fluorfenoxy)-3-(4-hydroxy-fenyl)-2-methyl-propionové a 2-(5-methyl-2-thiofen-2-yl-oxazol-4-yl)-ethylesteru kyseliny toluen-4-sulfonové použitím způsobu z Příkladu 63. ^XH NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 7,58 (dd, 1H, J=3,52 Hz, J=l,17 Hz), 7,36 (dd, 1H, J=5,08 Hz, J=l,17 Hz), 7,18 (d, 2H,

J=8,60 Hz), 7,06 (dd, 1H, J=5,08 Hz, J=3,91 Hz), 6,93-6,85 (m, 4H) , 6,82 (d, 2H, J=8,60 Hz), 4,18 (t, 2H, J=6,65 Hz),

3,21 (d, 1H, J=13,69 Hz), 3,13 (d, 1H, J=13,69 Hz), 2,96 (t, 2H, J=6,65 Hz), 2,35 (s, 3H), 1,36 (s, 3H);

HRMS (ES+) m/z přesná hmotnost vypočtena pro C26H₂5NO₅FS 482,1437, nalezeno 482,1451.

Příklad 65

Kyselina 3-{4-[2-(2-cyklohexyl-5-methyl-oxazol-4-yl)ethoxy]-fenyl}-2-(4-fluor-fenoxy)-2-methyl-propionová

Sloučenina z názvu byla připravena z ethylesteru kyseliny 2-(4-fluorfenoxy)-3-(4-hydroxy-fenyl)-2-methyl-propionové a

151 ·· 4· ·· ·· ···· • · · * » · 9 9 9 • · « « · ··«· 9 tr~ 9 9 9 9 9 9 9 9

2-(2-fenyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethylesteru kyseliny toluen-4-sulfonové použitím způsobu z Příkladu 63.

^ΤΗ NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 7,17 (d, 2H, J=8,60 Hz), 6,956,85 (m, 4H), 6,79 (d, 2H, J=8,60 Hz), 4,12 (t, 2H, J=6,26 Hz), 3,20 (d, 1H, J=14,08 Hz), 3,11 (d, 1H, J=14,08 Hz), 2,95 (t, 2H, J=6,26 Hz) 2,85 (tt, 1H, J=ll,73 Hz, J=3,52 Hz), 2,30 (s, 3H), 2,02-1, 99 (m, 2H) , 1, 83-1,78 (m, 2H) , 1,72-1, 69 (m, 1H) , 1, 58-1,49 (m, 2H), 1,36 (s, 3H), 1,331,22 (m, 3H) ;

HRMS (ES+) m/z přesná hmotnost vypočtena pro C₂8H₃₃NO₅F 482,2343, nalezeno 482,2347.

Příklad 66

Kyselina 2- (4 —fluor-fenoxy) -2-methyl-3- (4-{2-.[5-methyl-2(1-methyl-l-cyklohexyl)-oxazol-4-yl]-ethoxy}-fenyl)propionová

Sloučenina z názvu byla připravena z ethylesteru kyseliny 2-(4-fluorfenoxy)-3-(4-hydroxy-fenyl)-2-methyl-propionové a 2-(5-methyl-2-(lmethylcyklohexyl)oxazol-4-yl) -ethylesteru kyseliny toluen-4-sulfonové použitím způsobu z Příkladu 63.

152

	·· • ·	• ·	• ·	99 f> ·	9999 •
	• ·	• t	•	9 ·	• 9
• ·	_·*	»·	»99·	99	··

¹H NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 7,17 (d, 2H, J=8,60 Hz), 6,936,84 (m, 4H), 6,69 (d, 2H, J=8,60 Hz), 4,13 (t, 2H, J=6,06 Hz), 3,22 (d, 1H, J=13,68 Hz), 3,09 (d, 1H, J-13,68 Hz), 2,98 (t, 2H, J=6,06 Hz), 2,31 (s, 3H) , 2,17-2,09 (m, 2H),

1, 57-1, 50 (m, 4H) , 1,45-1,37 (m, 4H) , 1,35 (s, 3H) , 1,31 (s, 3H);

MS (ES+3 vypočteno pro C29H35NO5F:

Nalezeno m/e 496,3 (M + 1, 100%).

Příklad 67 (S)-2-(4-fluor-fenoxy)-2-methyl-3-(4—{2—[5-methyl-2(lmethyl-cyklohexyl)-oxazol-4-yl]-ethoxy}-fenyl)-propionová kyselina

Sloučenina z názvu byla připravena z ethylesteru kyseliny (S)-2-(4-fluorfenoxy)-3-(4-hydroxy-fenyl)-2-methylpropionové a 2-[5-methyl-2-(1-methylcyklohexyl)-oxazol-4yl)-ethylesteru kyseliny toluen-4-sulfonové (95% enantiometrické obohacení; Chiralpak AD separace, 8 x 28 cm, 10% IPA/heptan, 275 nm) způsobem popsaným v Příkladu 1.

153 ·· » x ··

9999 •fr ·· * · · · 9 · · • · · · · » • · * · · · 9

9 9 9 9 9 9 ·*·· 99 >·

Příklad 68

Kyselina (S)-2-(4-methansulfonyl-fenoxy)-2-methyl-3-{4-[2(5-methyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-fenyl}-propionová

Standardní způsob (B) byl použit pro přípravu sloučeniny z ethylesteru kyseliny názvu z 3-(4-hydroxyfenyl)-2-(4methansulfonyl-fenoxy)-2-methyl-propionové a 2-(2-fenyl-5methyl-oxazol-4-yl)-ethylesteru kyseliny toluen-4sulfonové.

¹H NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 8,00 (d, 2H, J=7,04 Hz), 7,80 (d, 2H, J=9,00 Hz), 7,55-7,50 (m, 3H), 7,14 (d, 2H, J=8,60 Hz),

6, 97	(d, 2H, J=9,00 Hz), 6,80 (d, 2H, J=8,21	Hz) ,	4,20	(t,
2H,	J=5,87 Hz), 3,29 (d, 1H, J=14,08 Hz),	3,17	(d,	1H,
J=14	,08 Hz), 3,10 (t, 2H, J=5,87 Hz) 3,01 (s,	3H) ,	2,46	(s,
3H) ,	1,54 (s, 3H);
HRMS	(ES+) m/z přesná hmotnost vypočtena	pro	c₂₉h₃₀no₇s

536,1743, nalezeno 536,1771.

Příklad 69

Kyselina 2-methyl-3-{4-[2-(5-methy1-2-fenyl-oxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-(4-nitro-fenoxy)-propionová kyselina ·· ··· ·

Standardní způsob (B) byl použit pro přípravu sloučeniny z názvu z 2-(2-fenyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethylesteru kyseliny toluen-4-sulfonové.

^XH NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 8,12 (d, 2H, J=9,00 Hz), 8,057,96 (m, 2H), 7,52-7,45 (m, 3H), 7,14 (d, 2H, J=8,60 Hz), 6,90 (d, 2H, J=9,00 Hz), 6,80 (d, 2H, J=8,60 Hz), 4,20 (t, 2H, J=5,87 Hz), 3,29 (d, IH, J=14,08 Hz), 3,18 (d, IH, J=14,08 Hz), 3,08 (t, 2H, J=5,87 Hz), 2,45 (s, 3H) , 1,55 (s, 3H);

HRMS (ES + ) m/z přesná hmotnost vypočtena pro C28H27N2O7 503,1818, nalezeno 503,1850.

Příklad 70

Kyselina 2-methyl-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)ethoxy]-fenyl}-2-(3-trifluormethyl-fenoxy)-propionové • ·

Standardní způsob (B) byl použit pro přípravu sloučeniny z názvu z ethylesteru kyseliny 3-(4-hydroxy-fenyl)-2-methyl2-(3-trifluormethyl-fenoxy)-propionové a 2-(2-fenyl-5methyl-oxazol-4-yl)-ethylesteru kyseliny toluen-4sulfonové.

^xh n:	MR	(400 MHz, C	OC1₃) δ	7,99-7,	97 (m, 2H) ,	7,50-7,46 (m,
3H) ,	7,	33 (t, 1H,	J=8,21	Hz), 7,	26-7,24 (m,	1H), 7,17 (d,
2H,	J=8	,60 Hz), 7,	14-7,12	(m, 1H)	, 7,04-7,01	(m, 1H), 6,81
(d,	2H,	J=8,60 Hz)	, 4,20	(t, 2H,	J=5,87 Hz),	, 3,27 (d, 1H,
J=14	, 08	Hz), 3,14	(d, 1H,	J=14,08	Hz), 3,07	(t, 2H, J=5,87
Hz) ,	2,	42 (s, 3H) ,	1,44 (s	, 3H) ;

HRMS (ES+) m/z přesná hmotnost vypočtena pro C29H27NO5F3 526,1841, nalezeno 526,1845.

Příklad 71

Kyselina 2-methyl-3-{4-[2-(5-methyl-2-thiofen-2-yl-oxazol4-yl)-ethoxy]-fenyl}-2-(3-trifluormethyl-fenoxy)-propionová • · • ·

Sloučenina z názvu byla připravena z ethylester kyseliny 3(4-hydroxy-fenyl)-2-methyl-2-(3-trifluormethyl-fenoxy)propionové použitím způsobu z Příkladu 70.

¹H NMR (400 MHz, CDC1₃) : δ 7,77 (d, 1H, J=3,51 Hz), 7,47 (d, 1H, J=5,08 Hz), 7,35 (t, 1H, J=8,01 Hz), 7,29-7,27 (m, 1H) , 7,19-7,11 (m, 4H) , 7,08-7,03 (m, 1H) , 6,82 (d, 2H, J=8,60 Hz), 4,18 (t, 2H, J=6,26 Hz), 3,27 (d, 1H, J=14,08 Hz), 3,15 (d, 1H, J=14,08 Hz), 3,02 (t, 2H, J=6,26 Hz), 2,39 (s, 3H), 1,46 (s, 3H);

HRMS (ES + ) m/z přesná hmotnost vypočtena pro C₂₇H₂₅NO₅F₃S 532,1405, nalezeno 532,1423.

Příklad 72

Kyselina 3-{4-[2-(2-cyklohexyl-5-methyl-oxazol-4-yl)ethoxy]-fenyl}-2-methyl-2-(3-trifluormethyl-fenoxy)propionová φφφφ φφ t · · · · * · ·_ · φ φ φ »

-'-—'•'φφ ΦΦ ΦΦ ΦΦΦΦ «

Sloučenina z názvu byla připravena z ethylesteru kyseliny 3-(4-hydroxy-fenyl)-2-methyl-2-(3-trifluormethyl-fenoxy)propionové použitím způsobu z Příkladu 70.

^XH NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 7,35 (t, 1H, J=7,82 Hz), 7,287,26 (m, 1H), 7,16 (d, 2H, J=8,60 Hz), 7,13-7,12 (m, 1H) ,

7,05-7,02 (m, 1H) , 6,78 (d, 2H, J=8,60 Hz), 4,14 (t, 2H,

J=5,67 Hz), 3,26 (d, 1H, J-14,08 Hz), 3,13 (d, 1H, J=14,08 Hz), 3,01-2,93 (m, 3H) 2,35 (s, 3H) , 2,05-2,01 (m, 2H) ,

1,83-1,78 (m, 2H) , 1,73-1,69 (m, 1H) , 1, 58-1,49 (m, 2H) ,

1,45 (s, 3H), 1,37-1,18 (m, 3H);

HRMS (ES+) m/z přesná hmotnost vypočtena pro C₂9H33NO₅F₃532,2311, nalezeno 532,2305.

Příklad 73

Kyselina 2-methyl-3-(4—{2—[5-methyl-2-(1-methylcyklohexyl) -oxazol-4-yl]-ethoxy}-fenyl)-2-(3trifluormethyl-fenoxy)-propionová

Standardní způsob (B) byl použit pro přípravu sloučeniny z názvu z 2-[5-methyl-2-(1-methylcyklohexyl)oxazol-4yl)ethylesteru kyseliny toluen-4-sulfonové.

^XH NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,34 (t, ÍH, J=8,01 Hz), 7,287,26 (m, 1H), 7,16 (d, 2H, J=8,60 Hz), 7,13-7,13 (m, ÍH),

7,06-7,01 (m, 1H) , 6,79 (d, 2H, J=8,60 Hz), 4,14 (t, 2H,

J=6,25 Hz), 3,24 (d, ÍH, J=14,08 Hz), 3,13 (dplH, J=14,08 Hz), 2,99 (t, 2H, J=6,25 Hz), 2,34 (s, 3H), 2,14-2,08 (m,

2H), 1,62-1,32 (m, 8H), 1,45 (s, 3H), 1,31 (s, 3H);

MS (ES*) vypočteno pro C30H35NO5F3:

Nalezeno m/e 546,2 (M + 1,100%).

Příklad 74

Kyselina 2-(3-methoxy-fenoxy)-2-methyl-3-{4-[2-(5-methyl-2fenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-fenyl}-propionová • ·

Standardní způsob (B) byl použit pro přípravu sloučeniny z názvu z ethylesteru kyseliny 3-(4-hydroxy-fenyl)-2-(3methoxy-fenoxy)-2-methyl-propionové a 2-(2-fenyl-5-methyloxazol-4-yl)-ethylesteru kyseliny toluen-4-sulfonové.

¹H NMR (400 MHz, CDC1₃) : δ 7,97-7, 95 (m, 2H) , 7,42-7,39 (m, 3H), 7,18-7,12 (m, 3H), 6,83 (d, 2H, J=8,99 Hz), 6,616,58 (m, 1H) , 6, 52-6, 46 (m, 2H), 4,21 (t, 2H, J=6,65 Hz),

3,74 (s, 3H), 3,25 (d, 1H, J=13,69 Hz), 3,15 (d, 1H,

J=13,69 Hz), 2,98 (t, 2H, J=6,65 Hz), 2,37 (s, 3H) , 1,45 (s, 3H) ;

HRMS (ES+) m/z přesná hmotnost vypočtena pro C₂9H₃oN0₆488,2073, nalezeno 488,2083.

Příklad 75

Kyselina 2-(3-methoxy-fenoxy)-2-methyl-3-{4-[2-(5-methyl-2thiofen-2-yl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-fenyl}-propionová • · · ·

Sloučenina z názvu byla připravena z ethylesteru kyseliny 3-(4-hydroxy-fenyl)-2-(3-methoxy-fenoxy)-2-methylpropionové a 2-(5-methyl-2-thiofen-2-yl-oxazol-4-yl)ethylesteru kyseliny toluen-4-sulfonové použitím způsobu z Přikladu 74.

^XH NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 7,58 (d, IH, J=3,52 Hz), 7,36 (d, IH, J=5,08 Hz), 7,17-7,13 (m, 3H), 7,08-6,99 (m, IH), 6,82 (d, 2H, J=8,60 Hz), 6,62-6,59 (m, IH), 6,52-6,46 (m, 2H), 4,19 (t, 2H, J=6,65 Hz), 3,75 (s, 3H), 3,24 (d, IH, J=14,08 Hz), 3,16 (d, IH, J=14,08 Hz), 2,95 (t, 2H, J=6,65 Hz), 2,35 (s, 3H), 1,45 (s, 3H);

HRMS (ES+) m/z přesná hmotnost vypočtena pro C₂7H₂8NO₆S 494,1637, nalezeno 494,1642.

Příklad 76

Kyselina 3-4-[2-(2-cyklohexyl-5-methyl-oxazol-4-yl)ethoxy]-fenyl}-2-(3-methoxy-fenoxy)-2-methyl-propionová

Sloučenina z názvu byla připravena z ethylesteru kyseliny 3-(4-hydroxy-fenyl)-2-(3-methoxy-fenoxy)-2-methylpropionové a 2-(2-cyklohexyl-5-methyl-oxazol-4-yl)ethylesteru kyseliny toluen-4-sulfonové použitím způsobu z Příkladu 74.

^XH NMR (400 MHz, CDC1₃)	δ 7,17-7,12	(m, 3H) ,	6,77 (d, 2H,
J=8,99 Hz), 6,61-6,59 (m	, 1H), 6,50	-6,47 (m,	1H), 6,46 (t,
1H, J=2,35 Hz), 4,14 (t,	2H, J=6,06	Hz), 3,75	(s, 3H), 3,25
(d, 1H, J=14,08 Hz), 3,	13 (d, 1H,	J=14,08 Hz), 3,00-2,94
(m, 3H) , 2,33 (s, 3H) ,	2,05-2,01	(m, 2H) ,	1,83-1,80 (m,
2H), 1,75-1, 69 (m, 1H) ,	1,58-1,54	(m, 2H),	1,44 (s, 3H) ,
1,37-1,26 (m, 3H); HRMS (ES+) m/z přesná	hmotnost	vypočtena	pro C₂9H₃₆NO₆

494,2543, nalezeno 494,2543.

Příklad 77

Kyselina 2- (3-methoxy-fenoxy)-2-methyl-3-(4—{2—[5-methyl-2(lmethyl-cyklohexyl)-oxazol-4-yl]-ethoxy}-fenyl)-propionová ···· ί r 9) · · · · · lki.9 ·»' ·· ·♦« » 4 « l 9 9 • 9 ·9

Sloučenina z názvu byla připravena z ethylesteru kyseliny 3-(4-hydroxy-fenyl)-2-(3-methoxy-fenoxy)-2-methylpropionové a 2-[5-methyl-2-(1-methylcyklohexyl)oxazol-4yl)-ethylesteru kyseliny toluen-4-sulfonové použitím způsobu z Příkladu 74.

^XH NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 7,16-7,13 (m, 3H) , 6,79 (d, 2H,

J=8,60 Hz), 6,61-6,59 (m, 1H) , 6,51-6,48 (m, 1H) , 6,46 (t,

1H, J=2,35 Hz), 4,13 (t, 2H, J=6,25 Hz), 3,75 (s, 3H), 3,24 (d, 1H, J=13,68 Hz), 3,12 (d, 1H, J=13,68 Hz), 2,96 (t, 2H,

J=6,25 Hz), 2,30 (s, 3H), 2,15-2,08 (m, 2H), 1,61-1,45 (m,

5H), 1,44 (s, 3H), 1,43-1, 36 (m, 3H), 1,30 (s, 3H) ;

MS (ES+) vypočteno pro C₃₀H₃₈NO₆ :

Nalezeno m/e 508,3 (M + 1,100%).

Příklad 78

Kyselina 2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-2-methyl-3-{4-[2-(5methyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-fenyl}-propionová • · · ·

16.3.

0^0

Standardní způsob (B) byl použit pro přípravu sloučeniny z názvu z ethylesteru kyseliny 2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)3-(4-hydroxy-fenyl)-2-methyl-propionové a 2-(2-fenyl-5methyl-oxazol-4-yl)-ethylesteru kyseliny toluen-4sulfonové.

^XH NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 7,96-7,93 (m, 2H) , 7,44-7,41 (m,

3H), 7,13 (d, 2H, J=8,79 Hz), 6,78 (d, 2H, J=8,79 Hz), 6,60 (d, 1H, J=8,79 Hz), 6,41 (d, 1H, J=2,44 Hz), 6,32 (dd, 1H, J=8,79 Hz, J=2,44 Hz), 5,88 (d, 2H, J=0,98 Hz), 4,17 (t,

2H, J=6,35 Hz), 3,15 (d, 1H, J=14,16 Hz), 3,04-3,00 (m,

3H), 2,38 (s, 3H), 1,30 (s, 3H) ;

HRMS (ES+) m/z přesná hmotnost vypočtena pro C29H28NO7 502,1866, nalezeno 502,1881.

Příklad 79

Kyselina 2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-2-methyl-3-{4-[2-(5methyl-2-thiofen-2-yl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-fenyl}propionová • · · ·

164

Sloučenina z názvu byla připravena z ethylesteru kyseliny 2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-3-(4-hydroxy-fenyl)2-methyl-propionové a 2-(5-methyl-2-thiofen-2-yl-oxazol-4yl)-ethylesteru kyseliny toluen-4-sulfonové použitím způsobu z Příkladu 78.

NMR (400	MHz,	CDCI3) δ 7,57 (dd, 1H, J=3,	90 Hz	, J=l,47
Hz) , 7,35	(dd, 1H, J=5,37 Hz, J=l,47 Hz),	7,13	(d, 2H,
J=8,31 Hz),	7,04	(dd, 1H, J=5,37 Hz, J=3,90	Hz) ,	6,78 (d,
2H, J=8,79	Hz) ,	6,60 (d, 1H, J=8,30 Hz),	6, 42	(d, 1H,
J=2,44 Hz),	6, 33	(dd, 1H, J=8,31 Hz, J=2,44	Hz) ,	5,88 (d,
2H, J=0,98	Hz) ,	4,15 (t, 2H, J=6,35 Hz),	3,16	(d, 1H,
J=13,92 Hz)	, 3,04	(d, 1H, J=13,92 Hz), 2,93 1	(t, 2H	, J= 6,35

Hz), 2,31 (s, 3H), 1,30 (s, 3H);

HRMS (ES+) m/z přesná hmotnost vypočtena pro C27H26NO7S 508,1430, nalezeno 508,1425.

Příklad 80

Kyselina 2- (benzo[1,3]dioxol-5-yloxy) -3-{4-[2-(2cyklohexyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-fenyl}-2-methylpropionová *· ···*

16U « ♦ · · · · • · >· ♦·»·

O. JQ

Sloučenina z názvu byla připravena z ethylesteru kyseliny 2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-3-(4-hydroxy-fenyl)-2-methylpropionové a 2-(2-cyklohexyl-5methyl-oxazol-4-yl)ethylesteru kyseliny toluen-4-sulfonové použitím způsobu z Příkladu 78.

³H NMR	(400	MHz,	CDC1₃) : δ 7,13	(d, 2H, J=8,30 Hz), 6,75
(d, 2H,	J=8	,79 Hz	), 6,61 (d, 2H,	J=8,30 Hz), 6,42 (d, 2H,
J=2,44	Hz) ,	6,33	(dd, IH, J=8,30,	. J=2,44 Hz) , 5,88 (d, 2H,
J=0,98	Hz) ,	4,11	(t, 2H, J=5,86	Hz), 3,15 (d, IH, J=13,68

Hz) ,	3,03	(d,	IH, J=13,	68 Hz), 2,93 (t, 2H,	J=5,86 Hz),
2,86	(tt,	IH,	J=ll,72 Hz	, J=3,42 Hz), 2,27 (s,	3H), 1,99-
1,96	(m,	2H) ,	1,80-1,75	(m, 2H) , 1,71-1,65 (m,	1H) , 1,57-
1,46	(m,	2H) ,	1,37-1,33	(m, IH) , 1,32 (s, 3H)	, 1,29-1,19
(m, :	2H) ;
HRMS	(ES+) m/z přesná	hmotnost vypočtena pro C29H34NO7

508,2335, nalezeno 508,2351

Příklad 81

Kyselina 2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-2-methyl-3-(4—{2—[5— methyl-2-(1-methyl-cyklohexyl)-oxazol-4-yl]-ethoxy}-fenyl)propionová ·· ··· · «· « ♦ · ·

Sloučenina z názvu byla připravena z ethylesteru kyseliny 2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-3-(4-hydroxy-fenyl) -2-methylpropionové a 2-[5-methyl-2-(1-methylcyklohexyl)oxazol-4yl]-ethylester kyseliny toluen-4-sulfonové použitím způsobu z Příkladu 78.

^ςΗ NMR (400	MHz, CDCI3)	1 β 7,17 (d, 2H, J=8,60	Hz) ,	6,79 (d,
2H, J=8,60	Hz) ,	6, 65	(d, IH, J=8,21 Hz),	6, 47	(d, IH,
J=2,35 Hz),	6, 37	(dd,	IH, J=8,21 Hz, J=2,35	Hz) ,	5,92 (d,
2H, J=0,78	Hz) ,	4,14	(t, 2H, J=6,25 Hz),	3, 19	(d, IH,
J-14,08 Hz)	, 3,07	(d,	IH, J=14,08 Hz) , 2,98	(t, 2H	., J=6,2 5
Hz), 2,31	(s, 3H)	, 2,	17-2,08 (m, 2H), 1,62-	1,35	(m, 8H) ,

1,34 (s, 3H), 1,31 (s, 3H) ;

MS (ES+) vypočteno pro C30H35NO7: Nalezeno m/e 522,3 (M + 1,100%).

Příklad 82

Kyselina 2-{4-[2-(5-methyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]benzyl}-2-fenoxy-hexanová kyselina

9999

9999 ♦ 9

4 «4 ·

4

9

Standardní způsob (B) byl použit pro přípravu sloučeniny z názvu z ethylesteru kyseliny 2-(4-hydroxybenzyl)-2-fenoxyhexanové a 2-(2-fenyl-5-methyl-oxazol-4--yl)-ethylester kyseliny toluen-4-sulfonové.

^XH NMR (400 MHz,	CDC1₃)	δ 7,97-7,94 (m, 2H) ,	7,42-7,40	(m,
3H), 7,31-7,27 (m, 2H),	7,06 (t, 1H, J=7,43	Hz) ,	6, 98	(t,
4H, J=8,99 Hz),	6, 75	(d, 2H, J=8,60 Hz),	4,17	(t,	2H,
J=6,65 Hz), 3,29	(s, 2H)	, 2,96 (t, 2H, J=6,65	Hz) ,	2,36	(s,
3H) , 2,10-1,98 i	(m, 2H) ,	, 1,42-1,16 (m, 4H) ,	0,7 9	(t,	3H,

J=7,04 Hz);

MS (ES+) vypočteno pro C3iH3₄NO₅: Nalezeno m/e 500,2 (M + 1,100%).

Příklad 83

Kyselina 2—{4—[2-(5-methyl-2-thiofen-2-yl-oxazol-4-yl)ethoxy]-benzyl}-2-fenoxy-hexanová ·· ···· ·· » « «φ

168 • « · ··· ♦ · ·♦ · * * ♦ · «

Sloučenina z názvu byla připravena z ethylesteru kyseliny 2-(4-hydroxybenzyl)-2-fenoxy-hexanové podle Příkladu 84.

^XH NMR (400 MHz, CDC1₃) : δ 7,49 (dd, IH, J=3,91 Hz, J=l,17 Hz), 7,28 (dd, IH, J=5,08 Hz, J=l,17 Hz), 7,21 (dd, 2H, J=8,60 Hz, J=7,43), 6,99-6,95 (m, 2H), 6,92-6,87 (m, 4H), 6,66 (d, 2H, J=8,60 Hz), 4,07 (t, 2H, J=6,65 Hz), 3,21 (s, 2H) , 2,85 (t, 2H, J=6, 65 Hz), 2,26 (s, 3H) , 2,02-1,88 (m, 2H), 1,32-1,09 (m, 4H), 0,71 (t, 3H, J=7,04 Hz) ;

MS (ES+) vypočteno pro C29H32NO5S:

Nalezeno m/e 506,2 (M + 1,100%).

Příklad 84

Kyselina 2-4-[2-(2-cyklohexyl-5-methyl-oxazol-4-yl)ethoxy]-benzyl}-2-fenoxy-hexanová ·♦ ··· · • · · · · · · · · · * • ·· »· · · · · η r Λ ♦ ··· · · ·· · * lby « - * · ·· · ·· · «·· ·· ♦· ·♦*· *· ··

Sloučenina z názvu byla připravena z 2-(4-hydroxybenzyl)-2fenoxy-hexanové ethylester kyseliny a podle Příkladu 82.

^XH NMR (400 MHz,

CDC1₃) δ 7,29 (dd, 2H, J=8,60 Hz, J=7,43 Hz), 7,06-6,94 (m, 5H), 6,70 (d, 2H, J=8,60 Hz), 4,09 (t, 2H, J=5,86Hz), 3,30 (d, IH, J=14,65 Hz), 3,27 (d, IH, J=14,65 Hz), 2,95-2,86 (m, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,08-1,92 (m, 4H), 1,831,79 (m, 2H), 1,72-1, 69 (m, IH) , 1,60-1,50 (m, 2H) , 1,421,18 (m, 7H) ,

0,71 (t, 3H, J=7,04 Hz);

MS (ES+) vypočteno pro C31H40NO5:

Nalezeno m/e 506,3 (M + 1,100%).

Příklad 85

Kyselina 2-(4—{2—[5-methyl-2-(1-methyl-cyklohexyl)-oxazol4-yl]-ethoxy}-benzyl)-2-fenoxy-hexanová *· ···· > toto • · to

-, π ·, · ··· ♦ · ·· · *

17l·) · ~· · · · · · * * ·· toto··

Sloučenina z názvu byla připravena z ethylesteru kyseliny 2-(4hydroxybenzyl)-2-fenoxy-hexanové a podle Příkladu 82.

^XH NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 7,29 (t, 2H, J=8,01 Hz), 7,06 (t, 1H, J=7,43 Hz), 7,00-6,95 (m, 4H), 6,71 (d, 2H, J=8,60 Hz), 4,10 (t, 2H, J=5,86 Hz), 3,28 (s, 2H) , 2,96 (t, 2H, J=5,86 Hz), 2,30 (s, 3H), 2,13-1,95 (m, 4H), 1,62-1,15 (m, 12H) , 1,31 (s, 3H), 0,79 (t, 3H, J=7,04 Hz);

MS (ES+) vypočteno pro C₃₂H4₂NO₅:

Nalezeno m/e 520,3 (M + 1,100%).

Příklad 86

Kyselina (S)-2-methyl-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenethyl-oxazol4-yl)-ethoxy]-fenyl}-2-fenoxy-propionová

i ·♦· ·· ·

♦ · »·*·

Krok A

4-methylester kyseliny 2-(3-fenyl-propionylamino)-jantarové

Methyl L-aspartát (15,0 g, 0,082 molů), DI voda (245 ml), aceton (20 ml) a Na2CO₃ (30,8 g, 0,286 molů) byly zkombinován a po kapkách byl přidáván adični nálevkou během 10 minut na 5 °C ochlazený roztok 3-fenyl-propionyl chloridu (13,3 ml, 0,089 molů). Reakční směs byla ponechána se zahřát na teplotu okolí a byla míchána po dobu 2 hodin. Reakční směs během této doby velmi zhoustla. Do suspenze byl přidáván koncentrovaný HCl (50 ml) až do pH < 4,0.

Reakční směs byla extrahována CH2CI2 (3x) . Organická fáze byla promývána vodou a potom sušena (MgSO₄) , filtrována a koncentrována za sníženého tlaku. Tento čirý bezbarvý olej byl používán bez dalšího čištění.

⁷Η NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 7,92 (br s, 1H) , 7,28-7,17 (m,

5H) , 6,57 (d, J=7,6 Hz, 1H) , 4,87 (m, 1H) , 3,67 (s, 3H) ,

2, 96	(t, J=7 ,6 Hz ,	2H) ,	2,8 9 (A z ABX, J_AB = 17,6 Hz, J_AX =
4,8	Hz, 1H), 2,88	(B z	ABX, J_BA — 17,6 Hz, J_Bx = 4,0 Hz,
1H) ,	2,69 (t, J=7,6	Hz,	2H) ;
MS (	EI + ) 280 (M+H),	302	(M+H+Na).

Krok B ·· ····

it 99

9 9 9

9 9

9999

9 9

9 9 9

99

Methylester kyseliny 4-oxo-3-(3-fenyl-propionylamino)pentanové

4-methylester kyseliny 2-(3-fenyl-propionylamino)-jantarové (10 g, 36 mmolů) , pyridin (50 ml) a acetanhydrid (45 ml) byly zkombinovány v 500 ml baňce. Reakční směs byla zahřívána za teploty 90 °C po dobu 2 hodin a potom ochlazena na teplotu okolí. Po koncentraci reakční směsi za sníženého tlaku byla přidána DI voda (100 ml) . /Potenciální exotherma’. Reakční směs byla rozdělena mezi vodu a CH₂C1₂. Organická fáze byla promývána IN HCl a potom sušena (MgSO₄) , filtrována a koncentrována za sníženého tlaku. Materiál byl používán bez dalšího čištění.

³H NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 7,31-7,20 (m, 5H) , 6,79 (br d,

J=7,6 Hz, 1H) , 4,72 (X z ABX, 1H), 3,65 (s, 3H) , 3,01-2,93 (m, 3H) , 2,71-2,62 (m, 3H), 2,11 (s, 3H) ;

MS (El) 278,1 (M+H).

Krok C

Methylester kyseliny (5-methyl-2-fenethyl-oxazol-4-yl)octové

V 100 ml baňce byly zkombinovány methylester kyseliny 4oxo-3-(3-fenyl-propionylamino)-pentanové (10 g, 36 mmolů), a acetanhydrid (28 ml). Po adici koncentrované H₂SO₄ (1 ml) byl roztok zahříván na teplotu 90 °C po dobu 30 minut a potom ochlazen na teplotu okolí. Reakční směs byla pomalu zředěna DI vodou (30 ml, potenciální exotherma). Reakční směs byla rozdělena mezi CH₂C1₂ a vodu. Organická fáze byla promývána DI vodou, 10% NaHCO₃ (vodný), solným roztokem (150 ml) a potom sušena nad MgSO₄ a koncentrována pro získání hnědého oleje. Residuum bylo čištěno kolonovou chromatografií (600 ml SiO₂, 35% EtOAc/hexan) pro získání požadovaného produktu (3,25 g) ve formě bledě žlutého oleje.

¹H NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 7,33-7,20 (m, 5H), 3,72 (s, 3H) ,

3,47 (s, 2H), 3, 08-2,96 (m, 4H), 2,24 (s, 3H) ;

MS (EI + ) 260 (M+H).

Krok D

Kyselina (5-methyl-2-fenethyl-oxazol-4-yl)-octová ··-*·

Methylester kyseliny (5-methyl-2-fenethyl-oxazol-4-yl)octové (8,75 g, 33,8 mmolů) v MeOH (120 ml) byl zpracováván pomocí 5N NaOH (40 ml) a roztok potom byl zahřát na 40 °C. Po uplynutí 40 minut byla reakční směs koncentrována za sníženého tlaku, suspendována ve vodě a potom aciditikována na pH=l pomocí 5N HCl. Směs byla extrahována pomocí EtOAc (2x), sušena (MgSO₄) a koncentrována pro získání 5,25 g (63%) produktu ve formě bělavé pevné látky.

^XH NMR (400 MHz, CDC13) -^XH NMR (400 MHz, CDC13) : δ 7,337,20 (m, 5H) , 3,52 (s, 2H) , 3,06-3,03 (m, 4H) , 2,24 (s, 3H) .

Krok E

2-(5-methyl-2-fenethyl-oxazol-4-yl)-ethanol

BH₃-THF komplex (49 ml 1,0 M roztoku v THF) byl po kapkách přidáván adični nálevkou během 50 minut do roztoku kyseliny ··

4 4 *4

- 17J5: -:

4·4 44 »4 4444

4

4 · '5 (5-methyl-2-fenethyl-oxazol-4-yl)-octové (5,05 g, 20,6 mmolů) v THF (35 ml). Reakční směs byla míchána za teploty okolí po dobu 3 hodin a potom reakce byla zastavena pomocí MeOH (12 ml). Po zahřívání za teploty 50 °C po dobu 2 hodin byla reakční směs ochlazena na teplotu okolí a potom rozdělena mezi CH2CI2 a IN NaOH. Organická fáze byla promývána solným roztokem (lx 50 ml), sušena nad MgSO₄ a koncentrována pro získání residua, které bylo čištěno kolonovou chromatografií (500 ml SiO₂, 35% EtOAc/hexan) pro získání 3,99 g (84%) požadovaného produktu ve formě čirého bezbarvého oleje.

NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 7,33-7,20 (m, 5H) , 3,84 (q, J=5,6

Hz, 2H) , 3, 06-2,67 (m, 4H) , 2,62 (t, J=5,6 Hz, 2H) , 2,22 (s, 3H);

MS (EI+) 232,19 (M+H); 254,15 (M+H+Na).

Krok F

2-(5-methyl-2-fenethyl-oxazol-4-yl)-ethylester kyseliny toluen-4-sulfonové

Roztok 2-(5-methyl-2-fenethyl-oxazol-4-yl)-ethanolu (1,2 g, 5,19 mmolů) v ΟΗ₂Ο1₂ byl za teploty 0 °C zpracováván pomocí pyridinu (1,64 g, 20,7 mmolů, 1,68 ml), DMAP (190 mg, 1,56 mmolů) a tosylanhyridu (2,2 g, 6,75 mmolů). Reakční směs byla zahřáta na teplotu okolí a po uplynutí 90 minut byl roztok filtrován přes vrstvu silikagelu (proplachování CH2CI2) . Produkt byl používán bez dalšího čištění.

^ΧΗ NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 7,73 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,31-7,17 (m, 7H) , 4,21 (t, J=6,8 Hz, 2H) , 3,01-2,88 (m, 4H) , 2,75 (t, J=6,8 Hz, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,19 (s, 3H).

• ·· ·· to * • ·· ΐ7ε : -:

«·· ·· • to ·· • · · · • to ·

Λto tf··· •to «··· • · · ·· « • · · • ·· · ·· ··

Krok G

Ethylester kyseliny (S)-2-methyl-3-{4-[2-(5-methyl-2fenethyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-fenyl}-2-fenoxy-propionové

Ethylester kyseliny (S)-3-(4-hydroxyfenyl)-2-methyl-2fenoxypropionové (298 mg, 1,0 mmolů), 2-(5-methyl-2fenethyl-oxazol-4-yl)-ethylester kyseliny toluen-4sulfonové (460 mg, 1,19 mmolů) a CS2CO3 (388 mg, 1,19 mmolů) byly zkombinovány v bezvodém DMF (8 ml) a míchány po dobu 16 hodin za teploty 55 °C pod dusíkovou atmosférou. Směs byla potom ochlazena a zředěna ethylacetátem (50 ml) a promývána vodou a potom solným roztokem. Organická vrstva byla sušena nad MgSO₄ a koncentrována za vakua na viskózní hnědavý olej. Residuum bylo čištěno mžikovou kolonovou chromatografií (200 g oxid křemičitý, hexan až 25% EtOAc/hexan) pro získání nezreagovaného fenolu (80 mg) a sloučeniny z názvu ve formě bezbarvého oleje (340 mg, 67% (91% vzhledem k znovu získanému fenolu)).

NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 7,31-7,17 (m, 9H) , 6,98 (tt, J=7,2, 1,2 Hz, 1H), 6,87-6,83 (m, 4H), 4,22 (q, J=7,2 Hz, 2H), 4,17 (t, J=6,8 Hz, 2H), 3,29 (A z ABq, J=14,0 Hz, 1H), 3,13 (B z Abq, J=14,0 Hz, 1H), 3,01-2,97 (m, 4H), 2,89 (t, • · ·· · · 9 9 9 9

-i·'-! ··· · · · · * ]>//· · · · 9 9 9 9

9 9 9 999 9 9 9 9

J=6, 8 Hz, 2H), 2,26 (s, 3H) , 1,42 (s, 3H) , 1,23 (t, J=7,2 Hz, 3H);

MS (EI+) 514,27 (M+H).

Krok H

Ethylester kyseliny (S)-2-methyl-3-{4-[2-'(5-methyl-2fenethyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-fenyl}-2-fenoxy-propionové (340 mg, 0,66 mmolů) v MeOH (10 ml) byl zpracováván pomocí 2N NaOH (10 ml) a zahřát na 55 °C. Po uplynutí 18 hodin byla směs koncentrována za sníženého tlaku a potom acidifikována pomocí 5N HCl na pH = 1. Roztok byl extrahován pomocí EtOAc a potom organická fáze byly sušeny (MgSO₄) , filtrovány a koncentrovány na bílou pěnu (273 mg, 85%) :

^XH NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 9,00 (br s, 1H) , 7,27-7,15 (m,

9H), 6,95 (t, J=7,3 Hz, 1H) , 6,91 (d, J=7,7 Hz, 2H) , 6,78 (d, J=7,7 Hz, 2H) , 4,10 (t, J=6,2 Hz, 2H) , 3,27 (A z ABq, J=13,9 Hz, 1H) , 3,13 (B z ABq, J=13,9 Hz, 1H) , 3,04 (s,

4H), 2,89 (t, J=6,2 Hz, 2H), 2,26 (s, 3H), 1,41 (s, 3H);

MS (EI+) 486,1 (M+H), (EI-) 484,1 (M-H).

• · · ·

1·78· • · · • · · · · · · · · » · ···· ·· <

Příklad 87

Kyselina 2-methyl-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenethyl-oxazol-4yl)-ethoxy]-fenyl}-2-fenoxy-propionová

Krok A

2-methyl-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenethyl-oxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-fenoxy-propionové ethylester

Racemický ethylester kyseliny 3-(4-hydroxyfenyl)-2-methyl2-fenoxypropionové byl kopulován způsobem podle Příkladu 88, Krok G, pro získání sloučeniny z názvu.

^XH NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 7,29-7,19 (m, 7H) , 7,15 (d, J=8,4 Hz, 2H) , 6,97 (t, J=7,2, 1H) , 6,84-6,81 (m, 4H) , 4,21 (q,

J=7,2 Hz, 2H) , 4,16 (t, J=6, 8 Hz, 2H) , 3,27 (A z ABq, • ·

J=14,0 Hz, IH), 3,11 (B z ABq, J=14,0 Hz, IH) , 3,07-2,95 (m, 4H), 2,88 (t, J=6,8 Hz, 2H) , 2,26 (s, 3H) , 1,40 (s, 3H), 1,22 (t, J=7,2 Hz, 3H).

Krok B

Sloučenina z názvu byl vyrobena způsobem podle Příkladu 88, Krok H.

^XH NMR (400 MHz, CDC1₃) : δ 9,15 (br s, IH), 7,27-7,08 (m,

9H) , 6,89 (t, J=7,3 Hz, IH) , 6,82 (d, J=7,7 Hz, 2H) , 6,74 (d, J=7,7 Hz, 2H), 4,07 (t, J=6,2 Hz, 2H) , 3,19 (A z ABq, J=13,9 Hz, IH), 3,03 (B z ABq, J=13,9 Hz, IH) , 3,04-2,96 (m, 4H) , 2,84 (t, J=6,2 Hz, 2H) , 2,23 (s, 3H) , 1,27 (s, 3H) .

Příklad 88

Kyselina (S)-2-(4-2-[5-methyl-2-(5-methyl-thiofen-2-yl)oxazol-4-yl]-ethoxy}-benzyl)-2-fenoxy-máselná

Krok A

138 o*· * ’

4-methylester kyseliny 2-[(5-methyl-thiofen-2-karbonyl)amino]-jantarové

Směs kyseliny 5-methyl-2-thiofenkarboxylové (6,44 g, 45,4 mmolů), N-methyl-morfolin (4,82 g, 47,7 mmolů) a 2-chlor4,6-dimethyl-l,3,5-triazin (8,2 g, 46,7 mmolů) v

THF (100 ml) byly míchány za teploty okolí po dobu 90 minut.

β-methyl-L-aspartát (8,6 g, 46,7 mmolů), N-methylmorfolin (9,64 g, 95,3 mmolů) a destilovaná voda (10 ml) byly přidány a směs byla míchána 3 hodin. Reakční směs byla rozdělena mezi CH2CI2 a IN HCl. Organická fáze byla sušena (MgSO₄) , filtrována a koncentrována za sníženého tlaku. Čirý bezbarvý olej byl používán bez dalšího čištění.

^XH	NMR	(400 MHz, CDCI3)	δ 7,39 (d, J=3,6 Hz,	1H) ,	7,09 (br
d,	J=7,	6 Hz, 1H), 6,74	(dd, J=3, 6, 0,8 Hz,	1H) ,	5,00 (m,
1H)	r 4 ,	07 (s, 3H), 3,06	(A z ABX, J_ňB = 17,6
Hz,	Jax	= 4,4 Hz, 1H),	3,05 (B z ABX, J_Bft =	17,6	Hz, Jbx =

4,8 Hz, 1H), 2,51 (s, 3H).

• * • ·

481: ·4

Krok Β

Methylester kyseliny 3-[(5-methyl-thiofen-2-karbonyl)amino]-4-oxo-pentanové

4-methylester kyseliny 2-[(5-methyl-thiofen-2-karbonyl)amino]-jantarové (12 g, 45 mmolů), pyridin (60 ml) a acetanhydrid (50 ml) byly zkombinovány v 500 ml baňce. Reakční směs byla zahřívána za teploty 90 °C po dobu 2 hodin a potom ochlazena na teplotu okolí. Po koncentraci reakční směsi za sníženého tlaku byla přidána DI voda (100 ml). (Potenciální exotherma¹. Reakční směs byla rozdělena mezi vodu a CH₂C1₂. Organická fáze byla promývána IN HCl a potom sušena (MgSO₄) , filtrována a koncentrována za sníženého tlaku. Materiál byl používán bez dalšího čištění. MS (El) 270, 1 (M+H) .

Krok C

Methylester kyseliny [5-methyl-2-(5-methyl-thiofen-2-yl)oxazol-4-yl]-octové

V 100 ml baňce byly zkombinovány methylester kyseliny 3[(5-methyl-thiofen-2- karbonyl)-amino]-4-oxo-pentanové (12 g, 45 mmolů) a acetanhydrid (30 ml). Po adici koncentrované H2SO4 (1 ml) byl roztok zahříván na 90 °C po dobu 30 minut a potom ochlazen na teplotu okolí. Reakční směs byla pomalu zředěna DI vodou (30 ml, potenciální exotherma). Reakční směs byla rozdělena mezi CH2CI2 a vodu. Organická fáze byla promývána DI vodou a solným roztokem (150 ml) a potom sušena nad MgSO4 a koncentrována pro získání hnědého oleje. Residuum bylo čištěno kolonovou chromatografií (700 ml SÍO2, 30% EtOAc/hexan) pro získání požadovaného produktu (3,44 g) ve formě bledě žlutého oleje. Rf=0,39 (50% EtOAc/hexan);

^XH NMR (400 MHz, CDCI3) : δ 7,40 (d, J=3,6 Hz, 1H) , 6,73 (dd, J-3,6, 0,8 Hz, 1H) , 3,71 (s, 3H) , 3,55 (s, 2H) , 2,51 (s, 3H), 2,32 (s, 3H).

Krok D

Kyselina [5-methyl-2-(5-methyl-thiofen-2-yl)-oxazol-4-yl]octová

Methylester kyseliny [5-methyl-2-(5-methyl-thiofen-2-yl)oxazol-4-yl] -octové (3,44 g, 13,7 mmolů), v MeOH (45 ml) byl zpracováván pomocí 5N NaOH (16 ml) a roztok potom byl zahřát na 40 °C. Po uplynutí 30 minut byla reakční směs koncentrována za sníženého tlaku, suspendována ve vodě a potom acidif ikována na pH=l pomocí 5N HCl. Směs byla extrahována pomocí EtOAc (2x), sušena (MgSO₄) a koncentrována pro získání 2,47 g (76%) produktu ve formě bělavé pevné látky.

• · · · •··· ·· ·· ^ΤΗ NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 7,43 (d, J=3,6 Hz, 1H), 6,73 (dd, J=3,6, 0,8 Hz, 1H) , 3,59 (s, 2H) , 2,51 (s, 3H) , 2,32 (s, 3H) .

Krok E

2-[5-methyl-2-(5-methyl-thiofen-2-yl)-oxazol-4-yl]-ethanol

BH3-THF komplex (15 ml of a 1,0 M roztok v THF) byl po kapkách přidáván adiční nálevkou během 50 minut do roztoku kyseliny [5-methyl-2-(5-methyl-thiofen-2-yl)-oxazol-4-yl]octové (1,5 g, 6,33 mmolů) v THF (10 ml). Reakční směs byla míchána za teploty okolí po dobu 3 hodin a potom reakce byla zastavena pomocí MeOH (4 ml). Po zahřívání za teploty 50 °C po dobu 2 hodin byla reakční směs ochlazena na teplotu okolí a potom rozdělena mezi CH₂C1₂ a IN NaOH. Organická fáze byla promývána solným roztokem (lx 50 ml), sušena nad MgSO₄ a koncentrována pro získání bezbarvého oleje (1,4 g, 99%), který byl používán bez dalšího čištění. ^XH NMR (400 MHz, CDC1₃) : δ 7,38 (d, J=3,6 Hz, 1H) , 6,73 (dd, J=3,6, 0,8 Hz, 1H) , 3,89 (q, J=5,6 Hz, 2H) , 3,04 (t,

J=5,9 Hz, 1H), 2,68 (t, J=5,6 Hz, 2H) , 2,51 (s, 3H), 2,30 (s, 3H);

MS (EI+) 224,04 (M+H); 246,06 (M+H+Na).

Krok F

2-[5-methyl-2-(5-methyl-thiofen-2-yl)-oxazol-4-yl]ethylester kyseliny toluen-4-sulfonové

ΦΦΦ· > φ φ « φφ φφ

Roztok 2-[5-methyl-2-(5-methyl-thiofen-2-yl)-oxazol-4-yl]ethanolu (1,42 g, 6,37 mmolů) v CH2CI2 (25 ml) byl za teploty 0 °C zpracováván pomocí pyridinu (2,0 g, 25,5 mmolů, 2,0 ml), DMAP (233 mg, 1,91 mmolů) a tosylanhyridu (2,70 g, 8,28 mmolů). Reakční směs byla zahřáta na teplotu okolí a po uplynutí 90 minut byl roztok filtrován přes vrstvu silikagelu (proplachování CH2CI2) . Produkt byl používán bez dalšího čištění.

MS (EI+) 378,1 (M+H).

Krok G

Ethylester kyseliny (S)-2-(4-{2-[5-methyl-2-(5-methylthiofen-2-yl)-oxazol-4-yl]-ethoxy}-benzyl)-2-fenoxy-máselné

Ethylester kyseliny (S)-3-(4-hydroxyfenyl)-2-methyl-2fenoxypropionové (255 mg, 0,85 mmolů), 2-[5-methyl-2-(5methyl-thiofen-2-yl)-oxazol-4-yl]-ethylester kyseliny toluen-4-sulfonové (383 mg, 1,02 mmolů) a Cs₂CC>3 (335 mg, 1,02 mmolů) byly zkombinovány v bezvodém DMF (6 ml) a míchány po dobu 16 hodin za teploty 55 °C pod dusíkovou potom ochlazena a zředěna promýván vodou a potom solným atmosférou. Směs byla ethylacetátem (50 ml) a roztokem. Organická vrstva byla susena nad MgSCx a • toto · • · · toto · • ·· · to · to · koncentrována za vakua na viskózní hnědavý olej. Residuum bylo čištěno mžikovou kolonovou chromatografií (200 g oxid křemičitý, hexan až 25% EtOAc/hexan) pro získání sloučeniny

z názvu ve formě bezbarvého oleje (201 mg, 47%).
^XH NMR (400 MHz, CDC1₃) : δ 7,39 (d, J=3,4 Hz, 1H) , 7,22-
7,13	(m, 4H), 6,97 (t, J=7,2 Hz, 1H) , 6,85-6,80	(m, 4H) ,
6,72	(dd, J=3,6, 1,2 Hz, 1H), 4,23-4,17 (m, 4H),	3,26 (A z
ABq,	J=13,6 Hz, 1H) , 3,11 (B z ABq, J=13,6 Hz,	1H), 2,94
(t,	J=5,6 Hz, 2H) , 2,50 (s, 3H) , 2,34 (s, 3H) ,	1,39 (s,
3H) ,	1,22 (t, J=7,2 Hz, 3H);

MS (EI+) 505,9 (M+H) ; 637,8 (M+H+Cs).

Krok H

Kyselina (S) -2 - (4 - {2 - [5-methyl-2- (5-methyl-th.iofen-2-yl) oxazol-4-yl]-ethoxy}-benzyl)-2-fenoxy-máselná

Ethylester kyseliny (S)-2-(4-{2-[5-methyl-2-(5-methylthiofen-2-yl)-oxazol-4-yl]-ethoxy}-benzyl)-2-fenoxy-máselné (201 mg, 0,40 mmolů) v MeOH (8 ml) byl zpracováván pomocí 2N NaOH (8 ml) a zahřát na 55 °C. Po uplynutí 18 hodin byla směs koncentrována za sníženého tlaku a potom aciditikována pomocí 5N HCl na pH = 1. Roztok byl extrahován pomocí EtOAc líie: ·:

·· . 4 ·· ·« ·· • · · • · • · • · • · · · · · • · * • · · • · · • · · · a potom byly organické fáze sušeny (MgSO₄) , filtrovány a koncentrovány na bílou pěnu (158 mg, 81%), která byla sušena ve vakuové peci za teploty 50 °C po dobu 24 hodin:

³H NMR (400 MHz,

CDC1₃) δ 7,36 (d, J=3,6 Hz, 1H) , 7,16 (t, J=8,0 Hz, 2H) ,

7,10 (d, J=8,4 Hz, 2H), 6,96 (t, J=7,2 Hz, 1H) , 6,83 (d, J=7,6 Hz, 2H), 6,75 (d, J=8,8 Hz, 2H), 6,71 (dd, J=3,6,0,8 Hz, 1H), 4,13 (t, J=6,8 Hz, 2H), 3,18 (A z ABq, J=13,6 Hz, 1H), 3,00 (B z ABq, J=13,6 Hz, 1H), 2,90 (t,

J=6,8 Hz, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 1,31 (s, 3H).

Příklad 89

Kyselina 2- (4-{2-[5-methy1-2-(5-methyl-thiofen-2-yl)oxazol-4-yl]-ethoxy}-benzyl)-2-fenoxy máselná

Sloučenina z názvu byla připravena způsobem podle Příkladu 86 z racemického ethylesteru kyseliny 3-(4-hydroxyfenyl)-2methyl-2-fenoxypropionové a 2-[5-methyl-2-5-methyl-thiofen2-yl)-oxazol-4-yl)-ethylesteru kyseliny toluen-4-sulfonové. ¹H NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 7,35 (d, J=3,2 Hz, 1H) , 7,03-6,99 (m, 4H) , 6,83 (t, J=7,2 Hz, 1H) , 6, 75-6, 70 (m, 5H) , 4,08 .1*8.

···· (t, J=6,4 Hz, 2H), 3,12 (A z ABq, J=13,6 Hz, 1H) , 2,86 (t, J=6,4 Hz, 2H), 2,81 (B z ABq, J=13,6 Hz, 1H) , 2,48 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 1,12 (s, 3H).

Příklad 90

Kyselina 2-methyl-3-{5-[3-(5-methyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)propionyl]-thiofen-2-yl}-2-fenoxy-propionová

Krok A

Kyselina 3-hydroxy-2-methyl-2-fenoxy-3-thiofen-2-ylpropionová

Do 2,0 M roztoku LDA v THF/heptan/ethylbenzenu (200 ml, 408 mmolů) chlazého lázní led/aceton byl po kapkách přidáván .W -.

během 30 minut 0,75 M roztok kyseliny 2-fenoxypropionové (30,8 g, 185 mmolů) v THF (250 ml), udržujíce teplotu reakční směsi pod -10 °C. Po míchání reakční směsi po dobu 15 minut byl po kapkách přidán 0,75 M roztok 2thiofenkarboxaldehydu (20,8 g, 185 mmolů) v THF (250 ml) během 1 hodiny, udržujíce teplotu reakční směsi pod -5 °C. Po míchání po dobu 5 minut za teploty 0 °C ukázala HPLC analýza ukončení reakce. Reakční směs byla vlita do ledové vody (600 ml) a byl přidán ether (500 ml). Byl přidán hexan (1,0 1) a vrstvy byly separovány. Vodná vrstva byla dále extrahována směsí Et2O : hexan (1:2) (750 ml). Organické vrstvy byly zkoumány na přítomnost produktu a potom vyhozeny. Do vodné vrstvy byl přidán ethylacetát (500 ml), vrstvy byly aciditikovány na pH=2 koncentrovaným HCl (18 ml) a vrstvy byly separovány. Vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem (2 x 200 ml) . Organická vrstva byla sušena nad NaCl a rozpouštědlo bylo odstraněno za vakua pro získání 50,0 g surového produktu. Produkt byl používán v následujícím kroku bez dalšího čištění:

^ΧΗ NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 7,33 (dd, 1H) , 7,26 (m, 2H) , 7,12 (m, 1H) , 7,04 (d, 1H) , 6,97 (m, 2H) , 6,87 (dd, 1H) , 5,37 (s, 1H) , 1,40 (s, 3 H);

MS (EI-) 277,1 (M-l)-.

Krok B

Kyselina 2-methyl-2-fenoxy-3-thiofen-2-yl-propionová ·· ··· ·

• · · · • · · · • · ♦ · • · · · • ·· ··

Do roztoku triethylsilanu (56,4 g, 77,4 ml, 485 mmolů) v 100 ml CH2CI2 byl za teploty -20 °C přidán diethyletherát fluoridu boritého (68,8 g, 61,5 ml, 485 mmolů). Potom byl přidáván po kapkách roztok kyseliny 3-hydroxy-2-methyl-2fenoxy-3-thiofen-2-yl-propionové (45,0 g, 162 mmolů) v CH₂C1₂ (600 ml) do BF₃ roztoku během 1 hodiny, udržujíce teplotu na -15 °C. Reakční směs byla míchána za teploty 0 °C po dobu 2 hodin. Reakce byla zastavena pomocí 1 N NaOH (přibližně 360 ml) zředěného 180 ml vody a pH bylo upraveno na pH=4,0 použitím 1 N HCl a 1 N NaOH. Organická vrstva byla separována a vodná vrstva byla dále extrahována pomocí CH₂C1₂ (2 x 300 ml) . Zkombinované organické vrstvy byly potom promývány 0,1 N HCl (300 ml) a vodou (2 x 300 ml).

Byly přidány xylen (150 ml) a NaCl a organické látky byly koncentrovány do sucha pro získání 40,0 g surového produktu.

Produkt byl používán v následujícím kroku bez dalšího čištění:

·· ··· · ^XH NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 6,86-7,29 . (m, 8 Η) , 3,53 (d, 2H) , 3,37 (d, 2H) , 1,44 (s, 3 H) ;

MS (El) 263, 1 (M+H)⁺.

Krok C

Methylester kyseliny 2-methyl-2-fenoxy-3-thiofen-2-ylpropionové

V 100 ml kádince bylo přidáno 1,12 g l-methyl-3-nitro-lnitrosoguanidinu (MNNG) do roztoku etheru (30 ml) a 5 N KOH (2,3 ml) a roztok byl míchán dokud neustal vývin N₂. V jiné kádince byla surová kyselina 2-methyl-2-fenoxy-3-thiofen-2yl-propionová (1,00 g) rozpuštěna v CH₂C1₂ (20 ml). Kádinka obshující směs ether/báze byla potom vložena do Dewarovy láhve obsahující směs suchý led/aceton, vodná vrstva byla zmrazená a etherová vrstva byla dekantována do další kádinky, obsahující surový roztok kyseliny. Tato směs byla potom míchána po dalších 5 minut, kdy HPLC ukázala ukončení reakce. Rozpouštědlo bylo odstraněno za vakua pro získání surového oleje.

_Ί.„ _η· ··· ···» •1 SÍ 1 -·· ···· ·· ··

Čištění mžikovou chromatografií EtOAc:hexan (1:10) poskytlo 533 mg požadovaného produktu (28 %):

^XH NMR (400 MHz, CDC1₃) 7,16-7,22 (m, 4H) , 6,96 (m, 1H) , 6,91 (m, 1H), 6,84 (m, 2H) , 3,73 (s, 3H) , 3,49 (d, 1H) , 3,38 (d, 1H), 1,42 (s, 3H);

MS (El) 277,1 (M+H)⁺.

Krok D

3-(5-methyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)-propionitril

2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethylester kyseliny toluen4-sulfonové (5,00 g, 14,0 mmolů), kyanid sodný (852 mg, 16,8 mmolů) a hydrogenuhličitan draselný (1,70 g, 16,8 mmolů) byly zkombinován a intenzívně míchány v DMSO (50 ml) za teploty 50 °C po dobu 2 hodin, potom přes noc za teploty 25 °C. Směs byla potom vlita do H₂O (50 ml) a extrahována pomocí Et₂O (2 x 50 ml).

Organické vrstvy byly zkombinovány a potom promývány H₂O (50 ml), nasyceným NaCl (50 ml) a sušeny nad NaCl. Rozpouštědlo bylo odstraněno za vakua pro získání 2,90 g (98%) produktu ve formě bílého prášku:

·· ···· ^ΧΗ NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 7,93 (m, 2Η) , 7,39 (m, 3Η) , 2,81 (t, 2Η), 2,71 (t, 2Η), 2,35 (s, 3 Η) ;

MS (El) 213,1 (M+H)⁺.

Krok E

Kyselina 3-(5-methyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)-propionové

Směs 3-(5-methyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)-propioniťrilu (3,4 g, 16,0 mmolů) a HCl (10 ml) byla míchána za teploty 95 °C po dobu 4,5 hodin. Reakční směs byla ochlazena na teplotu okolí, vlita do ledové vody (50 ml). Produkt byl extrahován směsí 1:1 Et₂O a EtOAc (2 x 50 ml) . Zkombinované organické vrstvy byly promývány nasyceným NaCl (50 ml), sušeny nad NaCl a rozpouštědlo bylo odstraněno za vakua pro získání 2,27 g (61 %) kyseliny ve formě bílé pevné látky:

^XH NMR (400 MHz, CDC1₃) 5 7,93 (m, 2H) , 7,40 (m, 3H) , 2,78 (t, 2H), 2,76 (t, 2H), 2,32 (s, 3 H);

MS (El) 232,0 (M+H)⁺.

Krok F

Methylester kyseliny 2-methyl-3-{5-[3-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)-propionyl]-thiofen-2-yl}-2-fenoxy-propionové

Vzorek kyseliny 3-(5-methyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)-propionové (2,27 g, 9,82 mmolů) byl rozpuštěn v bezvodém CH₂C1₂ (20 ml) následovaný přidáním katalytického množství DMF (0,72 ml) a pomalým přidáním 2 M roztok oxalylchloridu (7,36 ml). Reakční směs byla míchána za teploty okolí po dobu 24 hodin pod atmosférou N₂. Rozpouštědlo bylo odstraněno za vakua pro získání surového chloridu kyseliny, který byl potom rozpuštěn v 10 ml bezvodém CH₂C1₂ a potom přidán do baňky obsahující methylester kyseliny 2-methyl-2-fenoxy-3thiofen-2-yl-propionové (527167) (2,51 g, 9,11 mmolů) v bezvodém CH₂C1₂ (10 ml) za teploty 0 °C pod atmosférou N₂. Bezvodý 1,0 M roztok SnCl₄ (5,6 ml) byl potom přidán po kapkách za teploty 0 °C. Po uplynutí 1 hodiny byla reakce kontrolována pomocí HPLC, ukázalo se, že se vytvořilo málo produktu. Bylo přidáno dalších 3,3 ml roztoku SnCl₄ a roztok byl ponechán za míchání po dobu 24 hodin za teploty okolí. Když byly výchozí materiály spotřebovány, reakce byla zastavena přidáním 6 M HCl po kapkách za teploty 0 °C až do vytvoření pevné látky (20 ml) a vodná fáze byla ·« *··· extrahována pomocí CH2CI2 (2 x 50 ml) . Organická vrstva byla promývána vodou (50 ml) a rozpouštědlo bylo odstraněno pro získání oleje. Po provedení kolonové chromatografie (gradient 5 % až 20 % EtOAc v hexanu) bylo získáno 1,31 g (30%) produktu:

³H NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 7,95 (d, 2H) , 7,56 (d, IH) , 7,38 (m, 3H), 7,20 (m, 2H), 6,84 (t, IH), 6,81 (m, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,50 (d, IH), 3,33 (d, IH) , 3,28 (t, 2H) , 2,89 (t,

2H), 2,33 (s, 3H), 1,41 (s, 3H);

MS (El) 490,2 (M+H)⁺.

Krok G

Kyselina 2-methyl-3-{5-[3-(5-methyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)propionyl]-thiofen-2-yl}-2-fenoxy-propionová (515337)

to •to » F ífs’:

• toto toto ·· to · · · to « · · —··· ·· «··· •to ···· € · to to· · to ·· · toto toto

Hydrolýza použitím způsobu z Příkladu 1, Krok E, dala 275 mg (94 %) produktu z 300 mg methylesteru kyseliny 2-methyl3—{5—[3-(5-methyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)-propionyl]-thiofen2-yl}-2-fenoxy-propionové:

^XH NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 8,05 (d, 2H) , 7,60 (d, 1H) , 7,42 (m, 3H), 7,20 (m, 2H), 6,84 (t, 1H), 6,81 (m, 3H), 3,50 (d, 1H) , 3,35 (t, 2H), 3,33 (d, 1H) , 2,95 (t, 2H) , 2,40 (s,

3H), 1,41 (s, 3H);

MS (El) 476,0 (M+H)⁺.

Příklad 91

Kyselina 2-methyl-3-{5-[3-(5-methyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)propyl]-thiofen-2-yl}-2-fenoxy-propionová

Krok A

Methylester kyseliny 3-{5-[l-hydroxy-3-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)-propyl]-thiofen-2-yl}-2-methyl-2-fenoxypropionové • 9 .1 Q|C· ·-· ···» · φ-L Ζφΐ 9 9 9 9 9 9 9

9999

Vzorek methylesteru kyseliny 2-methyl-3-{5-[3-(5-methyl-2fenyl-oxazol-4-yl)-propionyl]-thiofen-2-yl}-2-fenoxypropionové (1,00 g, 2,04 mmolů) byl rozpuštěn v THF (40 ml) a MeOH (20 ml) a ochlazen na 0 °C. Byl přidán borhydrid sodný (115 mg, 3,06 mmolů) a roztok byl ponechán za míchání za teploty 0 °C po dobu 45 minut. Reakce byla monitorována HPLC. Po ukončení reakce byla základní část rozpouštědla odstraněna za vakua a byla přidána voda (40 ml). Směs byla acidifikována pomocí 6 N HCl (20 ml) a míchána po dobu 30 minut. Tato vodná směs byla potom extrahována pomocí CH₂C1₂(2 x 50 ml). Organické frakce byly zkombinovány, sušeny nad NaCl a rozpouštědlo bylo odstraněno za vakua pro získání surového oleje. Mžiková chromatografie (gradient 20 % až 40 % EtOAc v hexanu) poskytla 650 mg (65 %) požadovaného produktu:

^XH NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 8,02 (d, 2H) , 7,47 (m, 3H) , 7,19 (m, 2H), 6,96 (t, IH), 6,79 (m, 3H), 6,68 (d, 2H), 4,96 (m, IH), 3,72 (s, 3H), 3,43 (d, IH) , 3,29 (d, IH) , 2,71 (m,

2H), 2,30 (s, 3H), 2,17 (m, 2H), 1,42 (s, 3H);

»· · · 9 · · * • 99 - „ 9 · ·

9- 9 Tft f 9 _9 · • 9 <6 9 9 9

MS (El) 492,2 (M+H)⁺.

Krok B

Methylester kyseliny 2-methyl-3-{5-[3-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)-propyl]-thiofen-2-yl}-2-fenoxy-propionové

Do roztoku triethylsilanu (0,62 ml, 3,89 mmolů) v CH₂C1₂ (4 ml) byl za teploty -20 °C přidán diethyletherát fluoridu boritého (0,49 ml, 3,89 mmolů). Roztok methylesteru kyseliny 3-{5-[l-hydroxy-3-(5-methyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)propyl]-thiofen-2-yl}-2-methyl-2-fenoxy-propionové (650 mg, 1,30 mmolů) v CH₂C1₂ (4 ml) byl potom během 1 hodiny přidáván po kapkách do roztoku BF₃, udržujíce teplotu na 15 °C. Reakční směs byla míchána za teploty 0 °C po dobu 2 hodin. Reakce byla zastavena pomocí 1 N NaOH (přibližně 3,6 ml) a směs byla zředěna 1,8 ml vody a pH bylo upraveno na 4,0 použitím 1 N HCl a 1 N NaOH. Organická vrstva byla separována a vodná vrstva byla dále extrahována pomocí CH₂C1₂ (2 x 30 ml) . Zkombinované organické vrstvy byly potom promývány pomocí 0,1 N HCl (30 ml) a vody (2 x 30 • · ml) . Byly přidány xylen (15 ml) a NaCl a organické látky byly koncentrovány do sucha pro získání žlutého oleje. Produkt byl používán v následujícím kroku bez dalšího čištění:

^rH NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 7,95 (d, 2H) , 7,37 (m, 4H) , 7,20

(m,	ÍH), 6,96	(t, ÍH), 6,84 (d, 2H), 6,60 (dd, 2H) , 3,72
(s,	3H), 3,41	(d, ÍH), 3,30 (d, ÍH), 2,78	(t, 2H)	, 2,50 (t,
2H)	, 2,24 (s,	3H), 2,00 (m, 2H), 1,43 (s,	3H) ;
MS	(El) 476,2	(M+H)⁺.

Krok C

Methylester kyseliny 2-methyl-3-{5-[3-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)-propyl]-thiofen-2-yl}-2-fenoxy-propionové (400 mg) byl rozpuštěn v EtOH (10 ml) a potom byl přidán 5 N NaOH (3 ml). Tato směs byla ponechána za míchání za teploty • · • · °C po dobu 1 hodiny. Směs byla ochlazena na teplotu okolí a potom acidifikována na pH=2 přidáním 5 N HCl po kapkách. Tato kyselá směs byla zředěna H₂O (10 ml) a potom extrahována pomocí CH₂C1₂ (2 x 25 ml) . Organické vrstvy byly zkombinovány, sušeny nad NaCl a rozpouštědlo bylo odstraněno za vakua a tím se získalo 354 mg (92 %) požadované kyseliny:

^XH NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 8,05 (d, 2H) , 7,39 (m, 4H) , 7,23 (m, 1H), 7,03 (t, 1H), 6,95 (d, 2H), 6,70 (d, 1H), 6,62 (d, 1H), 3,40 (d, 1H), 3,30 (d, 1H) , 2,80 (t, 2H) , 2,52 (t,

2H), 2,27 (s, 3H), 2,02 (m, 2H), 1,44 (s, 3H);

MS (El) 462,2 (M+H)+.

Příklad 92

Kyselina 2- (2-methoxy-fenoxy) -2-methyl-3-{4- [2-,(5-methyl-2fenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-fenyl}-propionová

Sloučenina z názvu byla připravena použitím reprezentativního standardního způsobu (E) z ethylesteru kyseliny 3-(4-hydroxy-fenyl)-2-(2-methoxy-fenoxy)-2-methylpropionové a 2-(5-methyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)-ethylesteru kyseliny toluen-4-sulfonové.

*H NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 7,99-7,97 (m, 2H) , 7,47 (dd, 3H, J=5,08 Hz, 1,96 Hz), 7,18 (d, 2H, J=8,60), 7,07 (td, 1H, • · ·· ·· ··

J=6,65 Hz,	1,56 Hz),	6,89-6,80
J=7,82 Hz, 1,56 Hz) , 4,	21 (t, 2H,
3.30 (d, 1H, J=14,l Hz 1.30 (s, 3H).	), 3,10-3,
MS [ES+]	m/z přesná	hmotnost

488,2073, nalezeno 488,2086.

(m, 4H) , 6,63

J=6,26 Hz), 3,82 04 (m, 3H), 2,41 vypočtena pro (dd, 1H, (s, 3H), (s, 3H),

C₂₉H₃₀NO₆

Příklad 93

Kyselina 2-(2-methoxy-fenoxy)-2-methyl-3-{4-[2-(5-methyl-2thiofen 2-yl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-fenyl}-propionová

Sloučenina z názvu byla připravena použitím reprezentativního standardního způsobu (E) z ethylester kyseliny 3-(4-hydroxy-fenyl)-2-(2-methoxy-fenoxy)-2-methylpropionové a 2-(5-methyl-2-thiofen-2-yl-oxazol-4-yl)ethylesteru kyseliny toluen-4-sulfonové.

^XH NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 7,72 (d, 1H, J=3,52 Hz), 7,45 (d,

1H, J=3,52 Hz) , 7	, 18	(d,	2H, J=8,60 Hz),	7,12·	-7,05	(m; 2H),
6,88 (d, 1H, J=7	, 82	Hz)	, 6,84-6,79 (m,	3H) ,	6, 62	(d, 1H,
J=6,65 Hz) , 4,19	(t,	2H,	J=6,26 Hz), 3,82	: (s,	3H) ,	3,30 (d,
1H, J=14,08 Hz),	3,	08	(d, 1H, J=14,08	Hz) ,	3,00	(t, 2H,
J=6,26 Hz) , 2,37	(s,	3H)	, 1,30 (s, 3H).

MS [ES+] m/z přesná hmotnost vypočtena pro C₂7H₂₈NO₆S 494,1637, nalezeno 494,1640.

····

-: :2ci·: ·: :. ;

»·· ·· · · ···· · · ··

Příklad 94

Kyselina 3-{4-[2-(2-cyklohexyl-5-methyl-oxazol-4-yl)ethoxy]-fenyl}-2-(2-methoxy-fenoxy)-2-methyl-propionová

Sloučenina z názvu byla připravena použitím reprezentativního standardního způsobu (E) z ethylesteru kyseliny 3-(4-hydroxy-fenyl)-2-(2-methoxy-fenoxy)-2-methylpropionové a 2-(2-cyklohexyl-5-methyl-oxazol-4-yl)ethylesteru kyseliny toluen-4-sulfonové.

^XH NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 7,18 (d, 2H, J=8,21 Hz), 7,06 (t, 1H, J=7,82 Hz), 6,88 (d, 1H, J-8,21 Hz), 6,83-6,79 (m, 3H), 6,62 (d, 1H, J=7,82 Hz), 4,12 (t, 2H, J=6,65 Hz), 3,82 (s, 3H) , 3,29 (d, 1H, J=14,08 Hz), 3,09 (d, 1H, J=14,08 Hz).

2,85 (t, 2H, J-6,65 Hz), 2,70-2,63 (m, 1H), 2,21 (s, 3H) , 1,99 (d, 2H, J=12,51 Hz), 1,77 (d, 2H, J=12,90 Hz), 1,67 (d, 1H, J=ll,73 Hz, 1,50 (q, 2H, J=12,51 Hz), 1,37-1,21 (m, 5H) .

MS [ES + ] m/z přesná hmotnost vypočtena pro C29H36NO6 494,2543, nalezeno 494,2562.

Příklad 95 • · • ·· ·

Kyselina 2-methyl-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)ethoxy]-fenyl}-2-o-tolyloxy-propionová

Z <

't—² N

Krok A

Ethylester kyseliny 2-o-tolyloxy-propionové o

I

Uhličitan česný (53,86 g, 165,3 mmolů) byl přidán do roztoku 2-kresolu (10,0 g, 92,5 mmolů) v bezvodém DMF (500 ml) za teploty okolí pod dusíkovou atmosférou. Po uplynutí pěti minut byl rychle po kapkách přidán ethyl-2brompropionát (16,7 ml, 92,5 mmol, d=l,394) a výsledná směs byla ponechána za míchání za teploty 90 °C po dobu 18 hodin. Reakční směs byla zředěna diethyletherem, potom extrahována dvakrát pomocí IN HC1 a dvakrát vodou. Organická vrstva byla sušena nad MgSO₄ a koncentrována za vakua pro získání sloučeniny z názvu (19,7 g, 100%).

⁷H MMR (400 MHz, CDC1₃) δ 7,16 (d, IH, J=7,43 Hz), 7,11 (t, IH, J=7,43 Hz), 6,89 (t, IH, J=7,48 Hz), 6,70 (d, IH, • ·

J=7,43 Hz), 4,75 (q, 1H, J=6,65 Hz), 4,23 (q, 2H, J=6, 65

Hz), 2,30 (s, 3H), 1,64 (dd, 3H, J=7,04 Hz, 0,78 Hz), 1,26 (td, 3H, J=7,04 Hz, 0,78 Hz).

Rf=0,37 v 25% etheru v hexanu.

Krok B

Ethylester kyseliny 3-(4-benzyloxy-fenyl)-3-hydroxy-2methyl-2-o-tolyloxy-propionové

Roztok LDA (34,9 ml, 52,4 mmol, 1,5M v cyklohexanu) v bezvodém THF (60 ml) byl ochlazen na teplotu -78 °C v lázni suchý led/aceton a přidán do roztoku ethylesteru kyseliny 2-o-tolyloxy-propionové v bezvodém THF (60 ml) také ochlazeného na teplotu -78 °C pod dusíkovou atmosférou. Po uplynutí pěti minut byl přidán v jedné dávce 4benzyloxybenzaldehyd (5,56 g, 26,2 mmolů). Po míchání po jednu minutu byla reakce zastavena kyselinou octovou (5 ml, 87,4 mmolů, d=l,049) a nasyceným roztokem vodného NH₄C1 (50 ml) . Dvoufázová směs byla ponechána zahřát se na teplotu okolí a byla zředěna diethyletherem (1 1). Organická vrstva byla promývána vodou, sušena nad MgSO₄ a koncentrována za vakua. Residuum bylo čištěno mžikovou kolonovou chromatografií (13% ethylacetát v hexanu) pro získání směsi diastereomerů sloučeniny z názvu (6,36 g, 54%).

• ·· ·

·· ·· • · · · • · · • — · · • · · ·· ···· ^XH NMR (400 MHz, CDC1₃) : 7,44-7,32 (m, 6H) , 7,16-6,82 (m,

5H), 69,74-6,66 (m, 2H), 5,16 (d, 1H, J=3,52 Hz), 5,07 (s, 2H) , 4,26-4,15 (m, 2H) , 2,28 (s, 3H) , 1,43 (s, 3H) , 1,221,17 (m, 3H).

Rf=0,25 v 25% ethylacetátu v hexanu.

Krok C

Ethylester kyseliny 3-(4-benzyloxy-fenyl)-3-hydroxy-2methyl-2-o-tolyloxy-propionové (6,36 g, 15,7 mmolů) v bezvodém CH2CI2 (140 ml) byl ochlazen na 0 °C a zpracováván pomocí pyridinu (13 ml, 157,2 mmol, d=0,987). Po kapkách byl přidán trif luoracetanhydrid (6,7 ml, 47,2 mmol, d=l,487) a směs byla míchána po dobu 2 hodin, postupně se zahřívajíce na teplotu okolí. Reakční směs byla zředěna diethyletherem a promývána pomocí IN HCl, potom vodou. Organická vrstva byla sušena nad Na₂SO4 a koncentrována za vakua pro získání sloučeniny z názvu (7,4 g, 91%), která byla používána bez čištění.

• · 9 · · · «44 44 ·· ····

4» · 44 · ^ΧΗ NMR (400 MHz, CDC1₃) : δ 7,43-7,31 (m, 7Η) , 7,11 (d, 1Η, J=7,43 Hz), 7,03-6,98 (m, 3H), 6,91 (t, 1H, J=7,43), 6,69

(d,	1H,	J=8,21	Hz)	, 6,34	(s,	1H), 5,08	(s,	2H), 4,28-4,16
(m,	2H) ,	2,12	(s,	3H), 1,	50	(s, 3H), 1,	21	(td, 3H, J=7,04
Hz,	0,78	Hz) .

Rf=0,55 v 25% ethylacetátu v hexanu.

Krok D

Ethylester kyseliny 3-(4-hydroxy-fenyl)-2-methyl-2-otolyloxy-propionové

Ethylester kyseliny 3-(4-benzyloxy-fenyl)-2-methyl-2-otolyloxy-3-(2,2,2-trifluor-acetoxy)-propionové (7,4 g, 14,3 mmolů) byl rozpuštěn v ethylacetátu (300 ml), zpracováván pomocí 5% paládia na uhlí (7,4 g) a míchán pod vodíkovou atmosférou po dobu 96 hodin. Suspenze byla filtrována přes celit a koncentrována za vakua pro získání sloučeniny z názvu (4,8 g, 100%) ve formě neprůhledného žlutého oleje.

^XH NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 7,14 (d, 1H, J=7,82 Hz), 7,07 t, 1H, J=8,60 Hz), 7,01 (t, 1H, J=7,82 Hz), 6,84 (t, 1H, J=7,82 Hz), 6,72 (d, 2H, J=8,60 Hz), 6,60 (d, 1H, J=7,82

Hz), 5,96 (s, 1H), 4,19-4,15 (m, 2H), 3,26 (d, 1H, J=13,69 ··· ·

-* :236·:

·· ····

Hz), 3,12 (d, 1H, J=13,69), 2,17 (s, 3H) , 1,44 (s, 3H) ,

1,18 (t, 3H, J=7,04 Hz) .

MS [ES+] m/z přesná hmotnost vypočtena pro C₁₉H₂₆NO₄332,1862, nalezeno 332,1860.

Krok E

Kyselina 3-4-[2-(2-bifenyl-4-yl-5-methyl-oxazol-4-yl)ethoxy]-fenyl}-2-(2-methoxy-fenoxy)-2-methyl-propionová

Uhličitan draselný (0,078 g, 0,56 mmolů) byl přidán do roztoku ethylesteru kyseliny 3- (4-hydroxy-fenyl)-2-methyl2-o-tolyloxy-propionové a 2-(2- bifenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)-ethylesteru kyseliny toluen-4-sulfonové v ethanolu filtrovaném přes 4A molekulární síta (2 ml) . Výsledná směs byla míchána za teploty 80 °C pod dusíkovou atmosférou po dobu 18 hodin, potom zředěna ethanolem (2 ml). Byl přidán 5N NaOH (0,5 ml), potom reakční směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu 2 hodin. Reakční směs byla koncentrován za vakua, zředěna pomocí IN HCl a extrahována CH₂C1₂. Organická vrstva byla sušena v patroně Varian ChemElut, koncentrována za vakua a čištěna pomocí

LCMS.

+ » ··«· ^ΧΗ NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 7, 96-7,92 (m, 2Η) , 7,40 (t, 3Η,

J=3,13 Hz), 7,12 (d, 2H, J=6,65 Hz), 7,06 (t, IH, J=7,82

Hz), 6,91 (t, IH, J=7,82 Hz), 6,80 (t, 4H, J=6,65 Hz), 4,17 (t, 2H, J=6,65 Hz), 3,25 (d, IH, J=14,08 Hz), 3,19 (d, IH,

J=14,08 Hz), 2,98 (t, 2H, J=6,65 Hz), 2,17 (s, 3H) , 1,48 (s, 3H), 1,24 (s, 3H).

MS [ES+] m/z přesná hmotnost vypočtena pro C29H30NO5 472,2124, nalezeno 472,2129.

Příklad 96

Kyselina 2-methyl-3-{4-[2-(5-methyl-2-thiofen-2-yl-oxazol4-yl)ethoxy]-fenyl)-2-o-tolyloxy-propionová

Sloučenina z názvu byla připravena použitím reprezentativního standardního způsobu (E) z ethylesteru kyseliny 3-(4-hydroxy-fenyl)-2-methyl-2-o-tolyloxypropionové a 2-(5-methyl-2-thiofen-2-yl-oxazol-4-yl)-

et	hylesteru kyseliny	toluen-4-	-sulfonové.
^XH	NM	R (400 MHz, CDC.	1₃) : 7,59	(dd, IH, J=3,91	Hz, 1	λ 17	Hz) ,
7,	36	(dd, IH, J=3,91	Hz, 1,17	Hz), 7,14-7,11	(m, 3H	) ,	7,08-
7,	04	(m, 2H), 6,91	(t, IH, J=	=7,43 Hz), 6,82-	-6, 77	(m,	3H) ,
4,	15	(t, 2H, J=6,65	Hz), 3,25	(d, IH, J=14,08	Hz) ,	3,1	9 (d,

·· ► <

·» :2<58»: -:

1Η, J=14,08 Hz), 2,94 (t, 2H, J=6,65 Hz), 2,33 (s, 3H) , 2,17 (s, 3H, 1,48 (s, 3H).

MS [ES+] m/z přesná hmotnost vypočtena pro C₂₇H₂₈NO₅S 478,1688, nalezeno 478,1676.

Příklad 97

Kyselina 3-4-[2-(2-cyklohexyl-5-methyl-oxazol-4-yl)ethoxy]-fenyl}-2-methyl-2-o-tolyloxy-propíonová

Sloučenina z názvu byla připravena použitím reprezentativního standardního způsobu (E) z ethylesteru kyseliny 3-(4-hydroxy-fenyl)-2-methyl-2-o-tolyloxypropionové a 2-(2-cyklohexyl-5-methyl-oxazol-4-yl)ethylesteru kyseliny toluen-4-sulfonové.

^ΧΗ NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7,14-7,11 (m, 3H) , 7,06 (t, 1H,

J=7,82 Hz), 6,91 (t, 1H, J=7,82 Hz), 6,79 (d, 1H, J=8,60

Hz), 6,75 (d, 2H, J=8,60 Hz), 4,11 (t, 2H, J=6,26 Hz), 3,24 (d, 1H, J=14,08 Hz), 3,18 (d, 1H, J=14,08 Hz), 2,95 (t, 2H, J=6,26 Hz), 2,90-2,87 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,17 (s, 3H) ,

2,02-1,99 (m, 2H) , 1,81-1,78 (m, 2H) , 1,71-1,68 (m, 1H) ,

1,58-1,52 (m, 2H), 1,47 (s, 3H), 1,38-1,21 (m, 5H).

MS [ES+] m/z přesná hmotnost vypočtena pro C₂₉H₃6NO5 478,2593, nalezeno 478,2611.

Příklad 98

Kyselina 2-methyl-3-(4—{2—[5-methyl-2-(1-methylcyklohexyl) -oxazol-4-yl]-ethoxy}-fenyl)-2-o-tolyloxypropionová ·* *· «· · * · • » * t _ · 9 • · · ·· ··«· *♦ • * ··

Sloučenina z názvu byla připravena použitím reprezentativního standardního způsobu (E) z ethylesteru kyseliny 3-(4-hydroxy-fenyl)-2-methyl-2-o-tolyloxypropionové a 2-[5-methyl-2-(1-methyl-cyklohexyl)-oxazol-4yl]-ethylesteru kyseliny toluen-4-sulfonové.

³H NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 7,14-7,11 (m, 3H) , 7,08-7,04 (m,

1H) , 6,91 (t, 1H, J=7,82 Hz), 6,81 (d, 1H, J=8,60 Hz), 6,76 (d, 2H, J=8,60 Hz), 4,10 (t, 2H, J=6,26 Hz), 3,24 (d, 1H, J=14,08 Hz), 3,18 (d, 1H, J=14,08 Hz), 2,93 (t, 2H, J=6,26 Hz), 2,27 (s, 3H) , 2,17 (s, 3H), 2,13-2,06 (m, 2H), 1,541,48 (m, 8H), 1,40-1,34 (m, 3H), 1,27 (s, 3H).

MS [EI+] 492 (M+H)⁺, [EI-] 490 (M-H)⁺.

Příklad 99

Kyselina 2-(3-brom-fenoxy)-3-{4-[2-(2-cyklohexyl-5-methyloxazol-4-yl)-ethoxy]-fenyl}-2-methyl-propionová

210

Krok A

Ethylester kyseliny 2-(3-brom-fenoxy)-propionové

Uhličitan česný (57,8 g, 177,4 mmolů) byl přidán do roztoku 3-bromfenolu (10,23 g, 59,1 mmolů) v bezvodém DMF (500 ml) za teploty okolí pod dusíkovou atmosférou. Po uplynutí pěti minut byl rychle po kapkách přidán ethyl-2-brompropionát (7,7 ml, 59,1 mmol, d=l,394) a výsledná směs byla ponechána za míchání za teploty 90 °C po dobu 18 hodin. Reakční směs byla zředěna diethyletherem a extrahována dvakrát IN HCl a třikrát vodou. Organická vrstva byla sušena nad Na₂SO4 a koncentrována za vakua. Residuum bylo čištěno mžikovou chromatografií (25% ether v hexanu) pro získání sloučeniny z názvu (14,8 g, 97%) ve formě světle žlutého oleje.

¹H NMR (400 MHz, CDC1₃) : δ 7,13-7,07 (m, 3H) , 7,02-7,13 (m, IH), 6,79 (dt, IH, J=7,63 Hz, 2,35 Hz), 4,70 (q, IH,

- 211 ·· · · • · · · ·

J=6,75 Hz), 4,23 (q, 2H, J=3,52 Hz), 1,60 (d, 3H, J=7,04

Hz), 1,24 (t, 3H, J=7,04 Hz).

Rf=0,36 v 25% etheru v hexanu.

Krok B

Ethylester kyseliny 3-(4-benzyloxy-fenyl)-2-(3-bromfenoxy)-3-hydroxy-2-methyl-propionové

Roztok LDA (39,7 ml, 59,5 mmol, 1,5M v cyklohexanu) v bezvodém THF (90 ml) byl ochlazen na teplotu -78 °C v lázni suchý led/aceton a přidán do roztoku ethylesteru kyseliny 2-(3-brom-fenoxy)-propionové v bezvodém THF (90 ml) také ochlazeného na teplotu -78 °C pod dusíkovou atmosférou. Po uplynutí pěti minut byl přidán v jedné dávce 4benzyloxybenzaldehyd (6,3 g, 29,8 mmolů). Po míchání po jednu minutu byla reakce zastavena kyselinou octovou (5,7 ml, 99,2 mmol, d=l,049) a nasyceným roztokem vodného NH₄C1 (80 ml). Dvoufázová směs byla ponechána se zahřát na teplotu okolí a byla zředěna diethyletherem (1 1). Organická vrstva byla promývána vodou, sušena nad MgSO₄ a koncentrována za vakua. Residuum bylo čištěno mžikovou kolonovou chromatografií (17% ethylacetát v hexanu) pro

212 • · • ·· získání směsi diastereomerů ethylesteru kyseliny 3-(4benzyloxy-fenyl)-2-(3-brom-fenoxy)-3-hydroxy-2-methylpropionové (10,0 g, 62%).

^ΧΗ NMR. (400 MHz, CDC1₃) δ 7,42-7,28 (m, 6H) , 7,19-7,00 (m, 3H), 6,95 (dd, 2H, J=6,75 Hz, 1,76 Hz), 6,73 (dd, 1H, J=6,45 Hz, 1,47 Hz), 5,21-5,02 (m, 3H), 4,24-4,14 (m, 2H), 4,08 (q, 2H, J=7,04 Hz), 3,39 (s, 1H), 1,23 (t, 3H, J=7,04 Hz) .

Rf=0,22 v 25% ethylacetátu v hexanu.

Krok C

Ethylester kyseliny 3-(4-benzyloxy-fenyl)-2-(3-bromfenoxy)-2-methyl-propionové

Ethylester kyseliny 3-(4-benzyloxy-fenyl)-2-(3-bromfenoxy)-3-hydroxy-2-methyl-propionové (10,0 g, 20,7 mmolů) byl pomalu přidán do roztoku triethylsilanu (9,9 ml, 62,0 mmol, d=0,728) ochlazeného na -20 °C a etherátu fluoridu boritého (15,3 ml, 124,0 mmol, d=l,154) v bezvodém CH₂C1₂(370 ml) . Směs byla míchána po dobu 6 hodin, postupně se zahřívajíce na 0 °C. Reakce byla zastavena nasyceným roztokem vodného uhličitanu sodného a extrahována pomocí CH₂C1₂. Organická vrstva byla sušena nad Na₂SO₄, • 9

I

• ·

213 koncentrována za vakua a čištěna mžikovou kolonovou chromatografií pro získání sloučeniny z názvu (3,7 g, 38%). ^XH NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 7,46-7,33 (m, 5H) , 7,18 (d, 2H,

J=8,	60 Hz) , 7	,15-7,05 (m,	3H) , 6,94 (dt, 2H,	J=8,60	Hz) ,
6, 78	(dt, 1H,	J=7,82 Hz, 2	,35 Hz), 4,23 (q, 2H	, J=7,04	Hz) ,
3,28	(d, 1H,	J=13,69 Hz),	3,19 (d, 1H, J=13,	69 Hz),	1,45
(s,	3H), 1,23	(t, 3H, J=7,	04 Hz).
Rf=0	,46 v 25%	ethylacetátu	v hexanu.

Krok D

Ethylester kyseliny 2-(3-brom-fenoxy)-3-(4-hydroxy-fenyl) 2-methyl-propionové

Ethylester kyseliny 3-(4-benzyloxy-fenyl)-2-(3-bromfenoxy)-2-methyl-propionové (3,7 g, 7,8 mmolů) byl rozpuštěn v ethanolu (140 ml), zpracováván pomocí 5% paládia na uhlí (0,37 g) a míchán pod vodíkovou atmosférou po dobu 2 hodin. Suspenze byla filtrována přes celit a koncentrována za vakua. Residuum bylo čištěno mžikovou kolonovou chromatografií (25% ethylacetát v hexanu) pro získání směsi sloučeniny z názvu a ethylesteru kyseliny 3(4-hydroxy-fenyl)-2-methyl-2-fenoxy-propionové ve formě světle žlutého oleje (2,8 g, 94%).

214 • 9 ··· • · · · • Φ ·· ¹Η NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 7,24-6, 94 (m, 4Η) , 6, 83-6, 80 (m,

1Η) , 6,75-6,71 (m, 3Η) , 5,12 (s, 1Η) , 4,19 (q, 2Η, J=7,04

Hz), 3,24 (d, ÍH, J=13,69 Hz), 3,06 (d, ÍH, J=13, 69 Hz),

1,40 (s, 3H), 1,26-1,17 (m, 3H).

MS [EI-] 377 (M-H)⁺.

Rf=0,24 v 25% ethylacetátu v hexanu.

Krok E

Ethylester kyseliny 2-(3-brom-fenoxy)-3-{4-[2-(2cyklohexyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-fenyl}-2-methylpropionové

Uhličitan česný (2,98 g, 9,2 mmolů) byl přidán do roztoku ethylesteru kyseliny 2-(3-brom-fenoxy)-3-(4-hydroxy-fenyl)2-methyl-propionové, ethylesteru kyseliny 3-(4-hydroxyfenyl) -2-methyl-2-fenoxy-propionové a 2-(2-cyklohexyl-5methyl-oxazol-4-yl)-ethylesteru kyseliny toluen-4-sulfonové v DMF (60 ml). Výsledná směs byla míchána za teploty 65 °C pod dusíkovou atmosférou po dobu 18 hodin, potom byla zředěna diethyletherem. Organická vrstva byla promývána IN HCl a vodou, sušena nad MgSO₄, koncentrována za vakua a čištěna mžikovou kolonovou chromatografií (9% aceton v hexanu) pro získání neseparované směsi ethylesteru kyseliny 2-(3-brom-fenoxy)—3—{4—[2-(2-cyklohexyl-5-methyl-oxazol-4215 yl)-ethoxy]-fenyl}-2-methyl-propionové a ethylesteru kyseliny 3-{4-[2-(2-cyklohexyl-5-methyl-oxazol-4-yl)ethoxy]-fenyl}-2-methyl-2-fenoxy-propionové (3,3 g, 80%).

^XH NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 7,24-6, 92 (m, 5H) , 6,81-6,69 (m, 3H), 4,20-4,10 (m, 5H), 3,22 (d, 1H, J=13,69 Hz), 3,10 (d, 1H, J=13,69 Hz), 2,84 (t, 2H, J-6,65 Hz), 2,66 (tt, 1H, J=ll,73 Hz, 3,52 Hz), 2,21 (s, 3H) , 2,01 (d, 2H, J=13,30 Hz), 1,79-1,75 (m, 2H), 1,66 (d, 1H, J=ll,73 Hz), 1,551,17 (m, 6H) .

MS [EI+] 571 (M+H)⁺.

Krok F

5N NaOH (0,5 ml) byl přidán do roztoku ethylesteru kyseliny 2-(3-brom-fenoxy)-3-{4-[2-(2-cyklohexyl-5-methyl-oxazol-4yl)-ethoxy]-fenyl}-2-methyl-propionové a ethylesteru kyseliny 3-{4-(2-(2-cyklohexyl-5-methyl-oxazol-4-yl)ethoxy]-fenyl}-2-methyl-2-fenoxy-propionové v ethanolu (4 ml). Výsledná směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku pod dusíkovou atmosférou po dobu 2 hodin, potom ochlazena

216

* · na teplotu okolí. Reakční směs byla koncentrována za vakua, zředěna IN HCl a extrahována CH2CI2. Organická vrstva byla sušena pomocí patrony Varian ChemElut, koncentrována za vakua a čištěna LCMS.

^XH NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,17 (m, 5H) , 6, 90-6, 76 (m, 3H) ,

4,12	(t, 2H,	J=6,26 Hz) ,	3,22 (d, 1H, J=13,69 Hz), 3,10	(d,
1H,	J=13,69	Hz) , 2,95 (	t, 2H, J=6,26 Hz), 2,90-2,68	(m,
1H) ,	2,30 (s	, 3H), 2,01	(d, 2H, J=13,30 Hz), 1,79 (d,	2H,
J=12	,90 Hz),	1,69 (d, 1H	, J=13,30 Hz), 1,40 (s, 3H), 1,	. 58-
1,21	(m, 4H).

MS [EI+] 543 (M+H)⁺.

Příklad 100

3-{4-[2-(2-cyklohexyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-fenyl]2-methyl-2-(3-thiofen-3-yl-fenoxy)-propionová kyselina

Krok A

Ethylester kyseliny 3-{4-[2-(2-cyklohexyl-5-methyl-oxazol4-yl)-ethoxy]-fenyl}-2-methyl-2-(3-thiofen-3-yl-fenoxy)propionové ····

217

Octan paladnatý (8 mg, 0,04 mmolů) byl přidán do roztoku kyseliny 2-(3-brom-fenoxy)-3-{4-[2-(2-cyklohexyl-5-methyloxazol-4-yl)-ethoxy]-fenyl}-2-methyl-propionové (0,204 g, 0,36 mmolů), kyseliny thiofen-3-borité (91 mg, 0,71 mmolů), trifenylfisfinu (19 mg, 0,07 mmolů), a fluoridu draselného (51 mg, 1,07 mmolů) v bezvodém THF (3 ml). Reakční směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu 18 hodin pod dusíkovou atmosférou. Ochlazená reakční.. směs byla zředěna ethylacetátem a promývána vodou a solným roztokem. Organická vrstva byla sušena nad Na₂SO₄, koncentrována za vakua a čištěna mžikovou kolonovou chromatografií (9% aceton v hexanu) pro získání směsi sloučeniny z názvu a ethylesteru kyseliny 3-{4-(2-(2-cyklohexyl-5-methyl-oxazol4-yl)-ethoxy]-fenyl}-2-methyl-2-fenoxy-propionové (70mg,

34%) .

^XH NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 7,38-7,19 (m, 5H) , 7,13 (d, 2H, J=8,60 Hz), 7,07 (m, IH), 6,80 (2H, J=8,60 Hz), 6,73-6,70 (m, IH), 4,19 (q, 2H, J=7,04 Hz), 4,12 (t, 2H, J=6,65 Hz), 3,27 (d, IH, J=13,69 Hz), 3,11 (d, IH, J=13,69 Hz), 2,85 (t, 2H, J=6,65 Hz), 2,70-2, 63 (m, IH,), 2,22 (s, 3H) , 2,01 (d, 2H, J=ll,73 Hz), 1,79-1,76 (m, 2H) , 1,67 (hodin, IH,

218 • · ·

·· «··· ··

J=ll,73 Hz), 1,59 (s, 3H), 1,56-1,46 <m, 2H), 1,41 (s, 3H), 1,37-1,23 (m, 2H), 1,20 (t, 3H, J=7,04 Hz).

MS [EI+] 574 (M+H)⁺.

Rf=0,08 in 9% ethylacetát v hexanu.

Krok B

Kyselina 3-{4-[2-(2-cyklohexyl-5-methyl-oxazol-4-yl)ethoxy]-fenyl}-2-methyl-2-(3-thiofen-3-yl-fenoxy)propionová

5N NaOH (0,5 ml) byl přidán do roztoku ethylesteru kyseliny

3-{4-[2-(2-cyklohexyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-fenyl}2-methyl-2-(3-thiofen-3-yl-fenoxy)-propionové a ethylesteru kyseliny 3-{4-[2-(2-cyklohexy1-5-methyl-oxazol-4-yl)ethoxy]-fenyl}-2-methyl-2-fenoxy-propionové v ethanolu (4 ml). Výsledná směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku pod dusíkovou atmosférou po dobu 2 hodin, potom ochlazena na teplotu okolí. Reakční směs byla koncentrována za vakua, zředěna pomocí IN HCl a extrahována CH2CI2. Organická vrstva byla sušena pomocí patrony Varian ChemElut, koncentrována za vakua a čištěna pomocí LCMS.

³H NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 7,39-7,26 (m, 5H) , 7,17 (d, 2H,

J=8,60 Hz), 7,11-7,10 (m, IH) , 6, 82-6,80 (m, IH), 6,78 (d, • ·

219

2H,	J=8,60 Hz)	r	4,11	(t, 2H, J=6,26 Hzj,	3,25 (d, 1H,
J=14	, 08 Hz) , 3,	13	(d,	1H, J=14,08 Hz) , 2, 93	(t, 2H, J=6,26
Hz) ,	2,872,81 i	(m,	1H) ,	2,28 (s, 3H), 1,99 (d, 2H, J=12,51
Hz) ,	1,77 (d,	2H,	J=12,51), 1,67 (d, 2H, J=	=12,51), 1,57-
1,46	(m, 2H), 1	/45	(s,	3H), 1,37-1,19 (m, 2H)	•
MS	[ES+] m/z	přesná	hmotnost vypočtena	pro C32H36NO5S

546,2314, nalezeno 546,2308.

Příklad 101

Ethylester kyseliny 2-(bifenyl-3-yloxy)-3-{4-[2-(2cyklohexyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-fenyl}-2-methylpropionové

Krok A

Octan paladnatý (8 mg, 0,04 mmolů) byl přidán do roztoku kyseliny 2-(3-brom-fenoxy)-3-{4-[2-(2-cyklohexyl-5-methyloxazol-4-yl)-ethoxy]-fenyl}-2-methyl-propionové (0,204 g, 0,36 mmolů), kyseliny thiofen-3-borité (91 mg, 0,71 mmolů), trifenylfosfinu (19 mg, 0,07 mmolů) a fluoridu draselného (51 mg, 1,07 mmolů) v bezvodém THF (3 ml). Reakční směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu 18 hodin pod dusíkovou atmosférou. Ochlazená reakční' směs byla zředěna ethylacetátem a promývána vodou a solným roztokem. Organická vrstva byla sušena nad Na₂SO₄, koncentrována za vakua a čištěna mžikovou kolonovou chromatografií (9% aceton v hexanu) pro získání směsi sloučeniny z názvu a ethylesteru kyseliny 3-{4-[2-(2-cyklohexyl-5-methyl-oxazol4-yl)-ethoxy]-fenyl}-2-methyl-2-fenoxy-propionové.

^ΧΗ	NMR (	400 MHz,	CDC1₃) δ 7,53 (d, 1H,	J=7,04 Hz)	_r 7,	41 (t,
1H,	J=7,	82 Hz),	7,35-7,13 (m, 6H), 7,	08-6,95 (m,	1H)	, 6,81
(s,	4H) ,	4,22-4,	13 (m, 4H), 3,26 (d,	1H, J=14,08	Hz)	, 3,14
(d,	1H,	J=14,08	Hz), 2,87-2,66 (m, 3H	), 2,23 (s,	3H)	, 2,02
(d,	2H,	J=ll,23	Hz), 1,80 (m, 10H) ,	1,21 (t,	3H,	J=7,04
Hz)	•
MS	[EI + ]	568 (M+	H)⁺.
Rf=	0, 14	in 25% a	ceton v hexanu.

- 221

Krok Β

Kyselina 2-(bifenyl-3-yloxy)-3-{4-[2-(2-cyklohexyl-5methyl-oxazol 4-yl)-ethoxy]-fenyl}-2-methyl-propionová

5N NaOH (0,5 ml) byl přidán do roztoku ethylesteru kyseliny 2-(bifenyl3-yloxy)-3-{4-[2-(2-cyklohexyl-5-methyl-oxazol-4yl)-ethoxy]-fenyl}-2-methyl-propionové a ethylesteru kyseliny 3-{4-[2-(2-cyklohexy1-5-methyl-oxazol-4-yl)ethoxy]-fenyl}-2-methyl-2-fenoxy-propionové v ethanolu (4 ml). Výsledná směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku pod dusíkovou atmosférou po dobu 2 hodin, potom ochlazena na teplotu okolí. Reakční směs byla koncentrována za vakua, zředěna pomocí IN HCl a extrahována CH2CI2. Organická vrstva byla sušena pomocí patrony Varian ChemElut, koncentrována za vakua a čištěna pomocí LCMS.

^XH NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 7,51 (d, 2H, J=7,82 Hz), 7,41 (t, 2H, J=7,04 Hz), 7,35-7,24 (m, 2H), 7,18 (d, 3H, J=8,21 Hz), 7,12-7,11 (m, 1H) , 6,86 (d, 1H, J=8,60 Hz), 7,82 (d, 2H, J=8,60 Hz), 4,13 (t, 2H, J=5,47 Hz), 3,26 (d, 1H, J=14,08 Hz), 3,14 (d, 1H, J=14,08 Hz), 2,95 (t, 3H, J-5,47 Hz), 2,29 (s, 3H) , 2,00 (d, 2H, J=12,51 Hz), 1,79 (d, 2H, J=13,30 Hz), 1,70-1,21 (m, 8H).

·· 4444

- 222

MS [EI+] 540 (M+H)⁺.

Příklad 104

Kyselina 2-methyl-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)ethoxy]-fenyl}-2-(chinolin-6-yloxy)-propionová

Krok A

Ethylester kyseliny 2-(chinolin-6-yloxy)-propionové

Směs ethylesteru kyseliny 2-brom-propionové (14,6 ml, 0,112 molů), chinolin-6-olu (16,3 g, 0,112 molů) a CS2CO3 (44 g, 0,135 molů) v 500 ml DMF byla zahřívána na 90 °C přes noc. Směs byla filtrována a zředěna pomocí Et₂O (500 ml) . Organická vrstva byla promývána vodou a solným roztokem. Zkombinované vodné vrstvy byly potom extrahovány pomocí EtOAc. Zkombinované organické vrstvy byly promývány vodou a solným roztokem, sušeny nad Na₂SO₄, filtrovány a koncentrovány. Surový materiál byl čištěn chromatografií (Rf = 0,3 v hexanu/aceton = 1: 1) pro získání 22 g sloučeniny z názvu ve formě světle žlutého oleje.

Y NMR (400 MHz, CDC1₃) : δ 8,78 (dd, 1H, J=4,0,0,8 Hz), 8,02 (d, 1H, J=8,8 Hz), 8,01 (d, 1H, J=8,0Hz), 7,42 (dd, ♦ ·

9 9

0

- 223

IH,	J=9,4	,3,0	Hz) ,	7,35	(dd, IH,	J=8	,6,4,2	Hz), 7,	26	(d,
IH,	J=l, 2	Hz) ,	6, 99	(d,	IH, J=2,8	Hz)	, 4,89	(q, IH,	J=	= 6, 8
Hz) ,	. 4,27	-4,20	(m,	2H) ,	1,69 (d,	3H,	J=6, 8	Hz), 1,	24	(t,
3H,	J=6, 8	Hz) .

Krok Β

Ethylester kyseliny 3-(4-benzyloxy-fenyl)-2-methyl-2(chinolin-6-yloxy)-propionové

Do LDA roztoku (42 ml, 1,5 M roztok v THF) v 65 ml bezvodého THF byl za teploty -78 °C kanylován roztok ethylesteru kyseliny 2-(chinolin-6-yloxy)-propionové (8,61 g, 0,035 molů) v 65 ml bezvodého THF. Výsledný roztok byl ponechán v klidu za teploty -78 °C po dobu 3 minut. Byl přidán pevný 4-benzyloxybenzaldehyd (6,71 g, 0,032 molů) a výsledná směs byla ponechána v klidu za teploty -78 °C po dobu 5 minut dokud se všechna pevná látka nerozpustila v roztoku. Reakce byl potom zastavena pomocí AcOH (6,03 ml, 0,105 molů) v 60 ml THF za teploty -78 °C. Směs byla potom zředěna Et₂O a promývána nasyceným NH₄C1, vodou a solným roztokem, sušena nad Na₂SO₄, filtrována a koncentrována. Surový materiál byl čištěn chromatografií pro získání

224 • · ·· ·· ·· » · · <

·· ♦··· promývana roztokem.

filtrována ethylesteru kyseliny 3-(4-benzyloxy-fenyl)-3-hydroxy-2methyl-2-(chinolin-6-yloxy)-propionové s výtěžkem 86%. Roztok 2,75 g ethylesteru kyseliny 3-(4-benzyloxy-fenyl)-3hydroxy-2-methyl-2-(chinolin-6-yloxy)-propionové (6,01 mmolů), trifluoroctová kyselina (2,8 ml, 36,1 mmolů), triethylsilan (5,8 ml, 36,1 mmolů) v 80 ml dichlorethanu byly zahřívány na teplotu zpětného toku po dobu 50 hodin. Směs byla ochlazena na teplotu okolí pomocí nasyceného NaHCO₃,

Organická vrstva a koncentrována chromatografií (5% MeOH v sloučeniny z názvu ve formě světle žlutého oleje.

^XH NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 8,78 (dd, 1H, J=4,4, 1,6 Hz), a zředěna Et₂O a vodou a solným byla sušena nad MgSO₄,

Residuum bylo čištěno CH₂C1₂) pro získání 86%

8,00	(d,	1H,	J=9,2	Hz)	, 7,98	(d,	1H, J=8,8	Hz), 7,45-7,32
(m,	7H) ,	7,19	(d,	2H,	J=8,8	Hz) ,	7,04 (d,	1H, J=3,2 Hz),
6, 93	(d,	2H,	J=8,8	Hz)	, 5,06	(s,	2H), 4,23	(q, 2H, J=7,l

Hz), 3,38-3,18 (ABq, 2H, J=13,8 Hz), 1,53 (s, 3H) , 1,19 (t, 3H, J=7,1 Hz).

MS (ES + ) m/z hmotnost vypočtena pro C₂₈H₂₈NO₄ (m + 1) 442, nalezeno 442.

Krok C

Ethylester kyseliny 3-(4-hydroxy-fenyl)-2-methyl-2(chinolin-6-yloxy)-propionové

Roztok ethylesteru kyseliny 3-(4-benzyloxy-fenyl)-2-methyl2-(chinolin-6-yloxy)-propionové (2,65 g, 6,0 mmolů) v 100 ml EtOH s 5% Pd/C (530 mg, 20 % hmotn.) byl ponechán v klidu pod tlakem 1 atm H₂ po dobu 6 hodin. Katalyzátor byl odfiltrován a organické rozpouštědlo bylo odstraněno za vakua. Residuum bylo potom rozpuštěno v 200 ml toluenu. Bylo přidáno 530 mg 10% Pd/C. Směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku na vzduchu přes noc. Reakční směs byla ochlazena na teplotu okolí a katalyzátor byl odfiltrován. Organické rozpouštědlo bylo odstraněno za vakua a surový materiál byl čistý pro další krok bez čištění.

^_1H NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 8,77 (dd, 1H, J=4,0,l,4 Hz), 8,04 (d, 1H, J-7,6 Hz), 8,02 (d, 1H, J=9,6 Hz), 7,38 (dd, 1H,

J=8,4,4,4 Hz), 7,32 (dd, 1H, J=9,2,2,8 Hz), 7,09 (d, 2H,

J=8,8 Hz), 7,03 (d, 1H, J=2,8 Hz), 6,83 (d, 2H, J=8,8 Hz), 4,22 (q, 2H, J=7,l Hz), 3,35,3,13 (ABq, 2H, J=13,6 Hz),

1,52 (s, 3H), 1,19 (t, 3H, J=7,l Hz).

MS (ES+) m/z hmotnost vypočtena pro C21H22NO4 (m + 1) 352, nalezeno 352.

Krok D

- 226 »· ·» . . . · • · · • < · · • * * .

·· ·*·· ·· ····

Kyselina 2-methyl-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-(chinolin-6-yloxy)-propionová

Roztok 2-(5-methyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)-ethylesteru kyseliny toluen-4-sulfonové (94 mg, 0,26 mmolů), ethylesteru kyseliny 3-(4-hydroxy-fenyl)-2-methyl-2(chinolin-6-yloxy)-propionové (77,3 mg, 0,22 mmolů) a K2CO3 (61 mg, 0,44 mmolů) v 2 ml EtOH byl zahříván na teplotu 80 °C přes noc. Potom byl přidán 5N NaOH (0,26 ml, 1,3 mmolů) a reakční směs byla ponechána stát za této teploty po dobu 2 hodin. Směs byla ochlazena na teplotu okolí a organické rozpouštědlo bylo odstraněno za vakua. Residuum bylo potom rozpuštěno v CH2CI2 a IN HCl. Vodná vrstva byla promývána pomocí CH2CI2 (2 x). Zkombinovaná organická vrstva byla promývána solným roztokem, sušena nad Na₂SO₄, filtrována a koncentrována. Residuum bylo čištěno pomocí MS/LC pro získání sloučeniny z názvu ve formě bílé pevné látky (55,6 mg, 50%) .

^ΧΗ NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 8,76	(d,	1H, J=4,4 Hz),	8,28	(d,
1H, J=8,4 Hz), 7,94 (d, 1H, J=	= 9,2	Hz), 7,89-7,87	(m,	2H) ,
7,51-7,45 (m, 3H) , 7,38-7,32	(m,	2H), 7,25-7,23	(m,	1H) ,
7,20 (d, 1H, J=2,4 Hz), 7,16	(d,	2H, J=8,8 Hz),	6, 85	(d,

227 • Φ ©··«

3Η) .

HRMS (ES+) m/z přesná hmotnost vypočtena pro C31H29N2O5 (m+l) 509,2076, nalezeno 509,2095.

Příklad 105

Kyselina

3-{4-[2-(2-cyklohexyl-5-methyl-oxazol-4-yl) ethoxy]-fenyl}-2-methyl-2-(chinolin-6-yloxy)-propionová

Roztok 2-(2-cyklohexyl- 5-methyl-oxazol-4-yl)-ethylesteru kyseliny toluen-4-sulfonové (96 mg, 0,26 mmolů), ethylesteru kyseliny 3-(4-hydroxy-fenyl)-2-methyl-2(chinolin-6-yloxy)-propionové (77,3 mg, 0,22 mmolů) a K₂CO₃(61 mg, 0,44 mmolů) v 2 ml EtOH byl zahříván na teplotu 80 °C přes noc. Potom byl přidán 5N NaOH (0,26 ml, 1,3 mmolů) a reakční směs byla ponchána stát za stejné teploty po dobu 2 hodin. Směs byla ochlazena na teplotu okolí a organické rozpouštědlo bylo odstraněno za vakua. Residuum bylo potom rozpuštěno v CH₂C1₂ a IN HCl. Vodná vrstva byla promývána pomocí CH₂C1₂ (2 x) . Zkombinovaná organická vrstva byla promývána solným roztokem, sušena nad Na₂SO₄, filtrována a ····

	-	228	: ·“· · : / ·: ^:·· -,?.·· ...... ·· *·
koncentrována. Residuum	bylo	čištěno pomocí MS/LC	pro
získání	sloučeniny z názvu ve	formě bílé pevné látky	(54,5
mg, 48%)	•
^XH NMR (	400 MHz, CDCI3) δ	8,74	(dd, 1H, J=4,0,l,6 Hz),	8,24
(d, 1H,	J=6,8 Hz), 7,92	(d, 1H, J=9,2 Hz), 7,45 (dd,	1H,
J=8,2,4,	2 Hz) , 7,33 (dd,	1H,	J=5,2,2,8 Hz), 7,19 (d,	1H,

J=2,8 Hz), 7,15,6,82 (ABq, 4H, J=8,6 Hz), 4,08 (t, 2H,

J=6,8 Hz), 3,29,3,11 (ABq, 2H, J=13,8 Hz), 2,76 (t, 2H,

J=6,8 Hz), 2,68-2,63 (m, 1H) , 2,18 (s, 3H) , 1, 93-1,87 (m,

2H), 1,71-1,65 (m, 2H) , 1,62-1,57 (m, 1H) , 1,46-1,14 (m,

5H), 1,42 (s, 3H).

HRMS (ES+) m/z přesná hmotnost vypočtena pro C31H35N2O5 (m+l) 515,2546, nalezeno 515,2567.

Další sloučeniny podle předloženého vynálezu,, které mají obecné vzorce uvedené níže, byly syntetizovány způsoby podobnými způsobům popsaným v předcházejících příkladech.

Tyto další sloučeniny jsou dále popsány v následující tabulce.

• ·· ·**· · · · · · ·· · · ζ · · · · ·.

• ·· · i · · · 4 ·

24^4 *- · ♦ ........

Tabulka I

Příklad	R9	R6	R3	R7	meta R8	para R8
92	fenyl	H	ch₃	H	H	och₃
93	cyklohexyl	H	ch₃	H	terč.- butyl	H
94	fen-butyl	H	ch₃	H	H	H
95	fenyl	och₃	ch₃	H	H	H
96	morfolino	H	ch₃	H	H	H
97	fenethyl	H	ch₃	H	H	H
98	fenethyl	H	ch₃	H	H	terč.- butyl
99	fenethyl	H	ch₃	H	H	F
100	fenethyl	H	ch₃	H	och₃	H
101	fenethyl	H	ch₃	H	ch₃	H
102	fenethyl	H	ch₃	H	cf₃	H
103	fenethyl	H	ch₃	H	H	cf₃
104	fenethyl	H	ch₃	H	F	H
105	fenethyl	H	ch₃	H	H	Cl
106	fenethyl	H	c₂h₅	H	H	H
107	fenethyl	H	ch₃	H	H	ocf₃
108	benzyl	H	ch₃	H	H	F
109	benzyl	H	ch₃	H	och₃	H
110	benzyl	H	ch₃	H	ch₃	H
111	benzyl	H	ch₃	H	cf₃	H
112	benzyl	H	ch₃	H	H	cf₃
113	benzyl	H	ch₃	H	F	H
114	benzyl	H	ch₃	H	H	Cl
115	benzyl	H	C₂H₅	H	H	H
116	benzyl	H	ch₃	H	H	ocf₃
117		H	ch₃	H	H	H

• · ·_ · • . · · · · · • · · · · · ·

- 2^o_;’**-·: : / • · * ·· ····

118		H	ch₃	H	H	H
119	1-methyl- cyklohexyl	H	ch₃	H	H	cf₃
120	3-thienyl	H	ch₃	H	H	H
121	fenyl	H	ch₃	och₃	H	H
122	2-thienyl	H	ch₃	och₃	H	H
123	cyklohexyl	H	ch₃	och₃	H	H
124		H	ch₃	H	H	ch₃
125	fenyl	H	ch₃	ch₃	H	H
126	2-thienyl	H	ch₃	ch₃	H	H
127	cyklohexyl	H	ch₃	ch₃	H	H
128	1-methyl- cyklohexyl	H	ch₃	ch₃	H	H
129	terč.-butyl	H	ch₃	H	H	H
130	j g	H	ch₃	H	H	cf₃
131	cyklohexyl	H	ch₃	H	H	terč.- butyl
132	morfolino	H	ch₃	H	H	terč.- butyl
133	cyklohexyl	H	ch₃	H	3-H	thienyl
134	cyklohexyl	H	ch₃	H	fenyl	H
135	cyklohexyl	H	ch₃	H	Br	H
136	cyklohexyl	H	ch₃	H	H	terč.- butyl
137	fenyl	H	ch₃	H	Cl	H
138	2-thienyl	H	ch₃	H	Cl	H
139	1-methyl-	H	ch₃	H	Cl	H

• ·· ·

	cyklohexyl
140	1-methyl- cyklohexyl	H	ch₃	F	H	H

Další sloučeniny podle předloženého vynálezu, které mají obecný vzorec uvedený níže, byly také syntetizovány způsoby podobnými způsobům, popsaným v předcházejících příkladech.

Tyto další sloučeniny jsou dále popsány v následující tabulce.

Tabulka II

Příklad	R9	R4
141	fenyl	chinolyl
142	2-thienyl	chinolyl
143	cyklohexyl	chinolyl
144	fenyl	1,2,3,4-tetrahydronaftyl
145	cyklohexyl	1,2,3,4-tetrahydronaftyl
146	1-methyl-cyklohexyl	1,2,3,4-tetrahydronaftyl

147 fenyl

23½ ·.

·· > « • · pyridyl

Vazebné a kotransfekční studie

Schopnost sloučenin in vitro modulovat PPARa a PPARy receptory byla určena způsoby, které jsou detailně popsány dále. DNA-závislá vazba (ABCD vazba) byla prováděna použitím techniky SPA s použitím receptorů PPAR.

Tritiově označení PPARa a PPARy agonisté byli používáni jako radioligandy pro vytváření křivek přemístění a určování hodnot IC₅₀ sloučenin podle předloženého vynálezu. Kotransfekční testy byly prováděny v buňkách CV-1. Reportující plasmid obsahoval acylCoA oxidáza (AOX) PPRE a TK promotor v horní části luciferázové reportující cDNA. Vhodné receproty PPAR a RXR-α byly konstitučně exprimovány použitím plasmidů, obsahujících CMV promotor. Pro PPARa a PPARP byla problémem interference s endogenními PPARy v buňkách CV-1. Pro eliminaci takové interference byl používán GAL4 chimérický systém, ve kterém byla vazebná oblast DNA transfektovaných PPAR nahrazena vazebnou oblastí GAL4 a reagující prvek GAL4 byl používán namísto AOX PPRE. Kotransfekční účinnost byla určena vzhledem k referenčním molekulám PPARa agonistů a PPARy agonistů. Účinnosti byly určeny počítačovou aproximací křivky odezvy na koncentraci, nebo v některých případech pro jednotlivou vysokou koncentraci agonisty (10 μΜ) . Pro vazebné nebo

- 23Ž ϊ a · kotransfekční studie s receptory jinými než jsou PPAR byly prováděny podobné testy použitím odpovídajících ligandů, receptorů, reportérových konstruktů a pod., pro daný konkrétní receptor.

Tyto studie byly prováděny pro zhodnocení schopnosti sloučenin podle předloženého vynálezu vázat se k a/nebo aktivovat různé jaderné transkripční faktory, obzvláště huPPARa (hu’' označují lidský neboli human) a huPPARy. Tyto studie přinesly in vitro data týkající se účinnosti a selektivity sloučenin podle předloženého vynálezu. Dále byla vazebná a kotransfekční data pro sloučeniny podle předloženého vynálezu porovnána s odpovídajícími daty pro komerčně dostupné sloučeniny, které působí buď na huPPARa nebo huPPARy.

Vazebná a kotransfekční data pro reprezentativní sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou porovnána s odpovídajícími daty pro referenční sloučeniny v Tabulce III.

Tabulka III

Porovnání vazebných hodnot IC₅q a kotransfekční účinnosti sloučenin podle předloženého vynálezu s referenčními sloučeninami.

Příklad huPPARa huPPARy

Příklad

huPPARa

huPPARy

- 2Μ·./

4···

	ic₅₀ (ηΜ)	CTF účinnost (%)	ic₅₀ (nM)	CTF účinnost (%)
1	40	70	10	79
2	1250	59	476	400
3	22	70	7	74
4	39	80	9	63
5	542	65	170	75
6	23	72	7	70
7	27	82	58	72
8	63	54	24	75
9	41	61	11	73
17	68	129	67	105
18	72	102	60	112
19	85	64	80	23
22	70	51	85	12
23	63	40	81	17
25	73	95	70	106
27	75	46	76	15
29	116	65	48	82
31	53	63	19	73
34	91	112	77	76
35	66	78	79	2
36	72	70	88	21
40	50	77	10	110
41	6 6	49	109	11
44	157	54	159	73
49	175	63	655	58
51	64	152	80	48

- 235 ··

I 9 9 « ·· ····

9 9 > ··

52	62	108	76	61
58	60	149	66	41
61	64	52	84	12
62	58	101	79	35
64	67	50	112	11
65	71	46	82	24
67	61	34	65	11
71	78	142	81	50
76	76	63	83	24
78	75	52	89	17
80	76	84	80	30
86	55	24	72	7
88	58	61	16	78
91	215	47	51	62
Troglitazon	94,500	0	1180	80
Kys.fenofibrová	68,000	16	125,000	0

Určování hladiny triglyceridů a cholesterolu u transgenních myší HuapoAI

Pět až šest týdnů staří samci myší, transgenní pro lidský apoAI [C57Bl/6-tgn (apoal) lrub, Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME] byly chovány po pěti v klecích (10 x 20 x 8) s potravou (Purina 5001) a vodou stále dostupnou. Po aklimatízačním období 2 týdny byla zvířata jednotlivě identifikována na uších, zvážena a rozdělena do skupin podle tělesné hmotnosti. Počínajíce následujícím jitrem byly myším podávány testované dávky orální sondou po dobu 7 «9 ·»·«

dní pomocí krmící jehly na jedno použití kalibru 20 a velikosti 11/2 (Popper & Sons). Podávány byly testované sloučeniny (30 mg/kg) a pozitivní kontrola (fenofibrát, 100 mg/kg) nebo vehikulum [1% karboxymethylcelulóza (hmot./obj.)/0,25% Tween80 (hmot./obj.); 0,2 ml/myš]. Před ukončením v den 7 byly myši zváženy a byla jim podána dávka. Tři hodiny poté byla zvířata anestetizována inhalací isofluranu (2-4%; Abbott Laboratories, Chicago, IL) a krev byla získán srdeční punkcí (0,7-1,0 ml). Úplná krev byla přenesena do zkumavek na separaci séra (Vacutainer SST) , ochlazena na ledu a ponechána srazit se. Sérum bylo získáno po centrifugaci za teploty 4 °C a zmraženo až do analýzy na triglyceridy, úplný cholesterol, hladinu sloučeniny a profil lipoproteinů v séru pomocí rychlé proteinové kapalinové chromatografie (fast protein liquid chromatography - FPLC) připojené na detekční systém. Po usmrcení myší cervikální dislokací byly vyjmuty a zváženy játra, srdce a epididymální tukové polštáře.

Zvířata, kterým bylo podáváno vehikulum, měla průměrné hodnoty triglyceridů 60-80 mg/dl, které byly sníženy pozitivní kontrolní látkou fenofibrátem (33-58 mg/dl se středním poklesem 37%). Zvířata dávkovaná vehikulem měla střední hladinu úplného cholesterolu 140-180 mg/dl, která byla zvýšena fenofibrátem (190-280 mg/dl, střední zvýšení 41%). Hladiny triglyceridů v séru pro zvířata, kterým byly podávány sloučeniny podle předloženého vynálezu, jsou uvedeny v Tabulce IV v mg/dl. Pokud byla podrobeny FPLC analýze, sloučená séra vehikulem ošetřovaných hu apoAI

237 ··· · · · · · · ····*· · · · · · ··· ··· · ·» · ··· ·· ·· · ··· · · ·· transgenních myší měla oblast špičkové hodnoty lipoproteinů cholesterolu o vysoké hustotě (HDLc) v rozmezí od 47 v-sek. do 62 v-sek. Fenofibrát zvýšil množství HDLc (68-96 v-sek, což znamenalo střední vzrůst o 48%). Testované sloučeniny jsou popsány procentním vzrůstem plochy pod křivkou, jak je uvedeno v Tabulce V.

Tabulka IV: Hladiny triglyceridů v séru pro zvířata, kterým byly podávány sloučeniny podle předloženého vynálezu.

Příklad	Snížení hladiny triglyceridů (%)
1	41,3
2	-12, 9
4	58,3
5	19,7
6	38,5
7	42,1
9	19, 8
17	78,7
18	69, 0
19	40, 0
22	19,5
23	52,5
25	35,5
27	36,8
34	57,1
35	32,3
36	23, 0

238

40	77,6
41	57,8
51	72,8
52	75,9
58	26, 5
61	17,6
62	2,5
64	43,0
65	54,0
67	67,8
76	27,1
78	64,8
80	36, 6
86	30,1

Tabulka V

Procento vzrůstu hladiny HDLc v séru myší dávkovaných sloučeninou podle předloženého vynálezu ve srovnáni s myšmi, dávkovanými vehikulem

Příklad	% vzrůstu HDLc
1	83
2	25
3	67
4	24
5	30
6	85
7	39

239

8	34
9	123
17	119
18	141
19	89
22	29
23	54
25	8
27	49
29	78
31	114
34	95
35	77
36	30
40	131
41	96
44	151
49	17
51	122
52	185
58	74
61	72
62	72
64	66
65	75
67	76
71	34
76	26

240

78	95
80	123
86	36
88	86
91	46

Určování hladiny glukózy u db/db myší

Pět týdnů staří samci diabetických (db/db) myší [C57BlKs/jm +/+ Lepr (db) , Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME] nebo hubená zvířata ze stejného vrhu (db+) byla chována po 6 v kleci (10 x 20 x 8) s potravou (Purina 5015) a vodou stále dostupnou. Po aklimatizačním období 2 týdnů byla zvířata jednotlivě identifikována na uších, zvážena a byla jim odebrána krev ocasní cévou pro určení počáteční hladiny glukózy. Krev byla odebírána (100 μΐ) hladovým zvířatům tak, že byla zabalena do ručníku, byla jím ustřihnuta špička ocásku pomocí skalpelu a krev vytrysklá z konce ocásku byla odebírána do heparinizované kapiláry (Fisher). Vzorek byl vytlačen do heparinizovaného mikrokontaineru s gelovým separátorem (VWR) a držen na ledu. Plasma byla získána po centrifugaci za teploty 4 °C a okamžitě byla měřena hladina glukózy. Zbývající plasma byla zmrazená do ukončení experimentu, kdy byly glukóza a triglyceridy testovány pro všechny vzorky. Zvířata byly rozdělena do skupin na základě počátečních hladin glukózy a tělesné hmotnosti. Počínajíce následujícím jitrem byly myším podávány testované dávky orální sondou po dobu 7 dní pomocí

241

krmící jehly na jedno použití, kalibru 20 a velikosti 11/2 (Popper & Sons). Podávány byly testované sloučeniny (30 mg/kg) a pozitivní kontrola (30 mg/kg) nebo vehikulum [1% karboxymethylcelulóza (hmot./obj.)/0,25% Tween80 (hmot./obj.); 0,3 ml/myš]. 24 hodin po podání 7 dávky (to znamená v den 8) byla myším odebrána krev (ocasní céva). Vzorky získané od zvířat při vědomí ve dnech 0, 7 a 8 byly testovány na glukózu. Po 24 hod. od odběru krve byla zvířata zvážena a dávkována naposledy. Tři hodiny po podání dávky v den 8 byla zvířata anestetizována inhalací isofluranu a krev byla získán srdeční punkcí (0,5-0,7 ml). Úplná krev byla přenesena do zkumavek na separaci séra ochlazena na ledu a ponechána srazit se. Po usmrcení myší cervikální dislokací byly vyjmuty a zváženy játra, srdce a epididymální tukové polštáře.

Zvířata, kterým bylo podáváno vehikulum, měla střední hodnoty triglyceridů 170-230 mg/dl, které byly byly sníženy pozitivní kontrolní látkou na PPARy (70-120 mg/dl se středním snížením 50%) . Samci db/db myší byli hyperglykemičtí (střední hladina glukózy 680-730 mg/dl v den 7 pokusu), zatímco hubená zvířata měla střední hladinu glukózy mezi 190-230 mg/dl. Ošetřování pozitivním kontrolním činidlem snížilo významně hladinu glukózy (350550 mg/dl se středním poklesem k normalizaci 56%) . Testované sloučeniny jsou popsány v Tabulce VI pomocí normalizace glukózy (100% normalizace hladiny glukózy u ošetřovaných db/db myší by znamenala hodnoty, které by se nelišily od hodnot pro hubená zvířata).

242 • · ···« sborníku vycházela

Glukóza byla měřena kolorimetricky použitím komerčně dostupných reagentů (Sigma #315-500). Podle výrobců byly procedury modifikací publikovaných prací (McGowan, M. W., Artiss, J. D., Strandbergh, D. R. & Zak, B. Clin Chem, 20: 470-5 (1974) a Keston, A., Specific colorimetric enzymatic analytical reagents for glucose. Abstrakta konference 129th Meeting ACS, 31C (1956).); a z uvolňování jednoho molu peroxidu vodíku na každý mol analyzované látky, spolu s barevnou reakcí nejprve popsanou Trinderem (Trinder, P. Determination of glucose in blood using glucose oxidase with an alternativě oxygen acceptor. Ann Clin Biochem, 6 : 24 (1969)). Absorbce vytvářeného barviva je lineárně závislá na analyzované látce ve vzorku. Pokusy byly dále modifikovány v naší laboratoři pro použití na 96 jamkových destičkách. Standardy (Sigma #339-11, Sigma #16-11, a Sigma #CC0534 pro glukózu, triglyceríd, respektive úplný cholesterol), plasma pro kontrolu kvality (Sigma #A2034) a vzorky (2 nebo 5 μΐ/jamku) byly měřeny dvojmo použitím 200 μΐ činidla. Další alikvot vzorku, pipetovaný do třetí jamky a zředěný v 200 μΐ vody, představoval slepý vzorek pro každý druh. Destičky byly inkubovány za teploty okolí (18, 15, a 10 minut pro glukózu, triglyceridy respektive úplný cholesterol) na destičkové třepačce (DPC Micormix 5) a absorbce byly čtena na vlnové délce 500 nm (glukóza a úplný cholesterol) nebe 540 nm (triglyceridy) čtečce destiček (Wallac Victor 1420). Absorbce vzorků byly porovnávány se standardními křivkami (100-800, 10-500 a 100-400 mg/dl pro glukózu, triglyceridy

243 respektive úplný cholesterol) . Hodnoty pro vzorek kontrolu kvality byly vždy v očekávaném rozmezí a koeficient odchylky pro vzorky byl menší než 10%. Všechny vzorky z pokusu byly testovány variability mezi testy.

soušasně pro minimalizaci

Sérové lipoproteiny byly separovány a cholesterol byl kvantitativně určován pomocí in-line detekčního systému. Vzorky byly aplikovány do exkluzní kolony Superose®; 6 HR 10/30 (Amersham Pharmacia Biotech) a vymývány fosfátově pufrovaným solným roztokem a EDTA s průtokem 0,5 ml/minutu. Cholesterolové činidlo (Roche Diagnostics Chol/HP 704036) s 0,16 ml/minutu bylo míšeno s produktem z kolony v T-spojce a směs procházela pleteným trubicovým reaktorem (15 m x 0,5 mm vnitřní průměr) ponořeným do vodní lázně o teplotě 37 °C. Zbarvený produkt vzniklý v přítomnosti cholesterolu byl průtokově monitorován na vlnové délce 505 nm a analogové napětí z monitoru bylo konvertováno na digitální signál pro sběr dat a analýzu. Změny napětí, odpovídající změně koncentrace cholesterolu byly graficky znázorňovány v závislosti na čase a integrály (plocha pod křivkou), odpovídající vymývání VLDL, LDL a HDL byly vypočítávány pomocí software Perkin Elmer Turbochrome.

Tabulka VI

Procentní hodnoty normalizace glukózy u db/db myší.

Příklad	Normalizace glukózy
1	95

- 244 • Φ ·φφ ·

2	9
3	85
4	74
5	80
6	86
7	86
8	97
9	95
17	112
18	110
19	95
22	85
23	97
25	73
27	8 6
29	86
34	80
35	84
36	92
40	103
41	101
44	83
51	88
52	98
58	81
61	79
62	79
64	97

- 245

9999

65	99
67	96
71	97
76	97
78	86
80	83
86	92
88	92
91	71

Ekvivalenty

Předložený vynález byl konkrétně vyložen a popsán s odvoláním na svá výhodná provedení, ale odborníkům v oboru je zřejmé, že mohou být provedeny různé změny formy a detailů, aniž by došlo k odchýlení se od rozsahu předmětu předloženého vynálezu, tak jak je popsán v přiložených patentových nárocích.

· * · » ·· · · · Φ · · · · · · ·

JUDr. Otakar Švorčík Advokát

Hálkova 2, 120 00 Praha 2

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Sloučenina obecného vzorce

Pl/ a její farmaceuticky přijatelné sole, solváty a hydráty, kde:

(a) Rl je nesubstituovaná nebo substituovaná skupina zvolená ze soubou, zahrnujícího aryl, heteroaryl, cykloalkyl, heterocyklo-alkyl, aryl-Ci~C₄-alkyl, heteroaryl-Ci-C₄-alkyl, cykloalkyl-C₁-C₄-alkyl, nebo terc.butyl;

(b) R2 je H, Ci-C₄-alkyl, Ci-C₄-halogenalkyl nebo fenyl;

(c) n je 2,3 nebo 4;

(d) W je CH₂, CH(OH), C(O) nebo O ;

(e) Y je nesubstituovaná nebo substituovaná skupina, kterou je thiofen-2,5-diyl nebo fenylen;

(f) R3 je Ci-C₄-alkyl nebo Ci~C₄-halogenalkyl ;

(g) R4 je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl;

99 9 99 9 ??(h) naftyl, 1,2,3,4-tetrahydronaftyl, pyridyl, chinolyl nebo benzo[1,3]dioxol-5-yl; a (i) R5 je H, Ci~C₄-alkyl nebo aminoalkyl.
2. Sloučenina podle nároku 1, kterou je kyselina 2-(2methoxy-fenoxy)-2-methyl-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyl-oxazol4-yl)-ethoxy]-fenyl}-propionová.
3. Sloučenina podle nároku 1, kterou je kyselina 2-(2methoxy-fenoxy)-2-methyl-3-{4-[2-(5-methyl-2-thiofen-2-yloxazol-4-yl)-ethoxy]-fenyl}-propionová.
4. Sloučenina podle nároku 1, kterou je kyselina 3—{4—[2— (2-cyklohexyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-fenyl}-2-(2methoxy-fenoxy)-2-methyl-propionová.
5. Sloučenina podle nároku 1, kterou je kyselina 2-methyl3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-fenyl}-2-otolyloxy-propionová.
6. Sloučenina podle nároku 1, kterou je kyselina 2-methyl3-{4-[2-(5-methyl-2-thiofen-2-yl-oxazol-4-yl)-ethoxy]fenyl}-2-o-tolyloxy-propionová.
7. Sloučenina podle nároku 1, kterou je kyselina 2-methyl3-(4—{2—[5-methyl-2-(1-methyl-cyklohexyl)-oxazol-4-yl]ethoxy}-fenyl)-2-o-tolyloxy-propionová.

248
8. Sloučenina podle nároku 1, kterou je kyselina 3—{4—[2— (2-cyklohexyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-fenyl}-2methyl-2-o-tolyloxy-propionová.
9. Sloučenina podle nároku 1, kterou je kyselina 2-methyl3-(4 — {2—[5-methyl-2-(1-methyl-cyklohexyl)-oxazol-4-yl] ethoxy}fenyl)-2-o-tolyloxy-propionová.
10. Sloučenina podle nároku 1, kterou je kyselina 3—{4—[2 — (2-cyklohexyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-fenyl}-2methyl-2-(3-thiofen-3-yl-fenoxy)-propionová.
11. Sloučenina podle nároku 1, kterou je ethylester kyseliny 2-(bifeny1-3-yloxy)-3-{4-[2-(2-cyklohexyl-5methyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-fenyl}-2-methyl-propionové.
12. Sloučenina podle nároku 1, kterou je kyselina 2~(3— chlor-fenoxy)-3-{4-[2-(2-cyklohexyl-5-methyl-oxazol-4-yl)ethoxy]-fenyl}-2-methyl-propionová.
13. Sloučenina podle nároku 1, kterou je kyselina 2—(3— chlor-fenoxy)-2-methyl-3-(4—{2—[5-methyl-2-(1-methylcyklohexyl) -oxazol-4-yl]-ethoxy}-fenyl)-propionová.

14 . Sloučenina podle nároku 1, kde n je 2. 15. Sloučenina podle nároků 1 nebo 2, kde W je 0. 16. Sloučenina podle nároků 1, 2 nebo 3, kde Y je fenylen

• · ··· ·

- 249 ···»
17. Sloučenina podle nároků 1, 2, 3 nebo 4, kde R2 a R3 jsou oba methyl.
18. Sloučenina podle nároků 1, 2, 3, 4 nebo 5, kde R4 je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl.
19. Sloučenina podle nároků 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6, kde R5 je

H.
20. Sloučenina obecného vzorce:

a jeji farmaceuticky přijatelné sole, solváty a hydráty, kde:

(a) Rl je nesubstituovaná nebo substituovaná skupina zvolená ze soubou, zahrnujícího aryl, heteroaryl, cykloalkyl, heterocyklo-alkyl, aryl-Ci~C₄-alkyl, heteroaryl-Ci-C₄-alkyl, cykloalkyl-Ci-C₄-alkyl nebo terc.butyl ;

toto to·« *

- 250 • to ♦ · ♦ toto · ·

to · to · • to · ·· ·♦♦· (b) R2 je H, Ci-C₄-alkyl, Ci-C4-halogenalkyl nebo fenyl;

(c) R5 je H, Ci-C₄-alkyl nebo aminoalkyl;

(d) R6 je každý nezávisle H, Ci-C₄-alkyl nebo

Ci-C4-alkoxy;

(e) R7 je každý nezávisle H, atom halogenu, Ci-C₄-alkyl, Ci~ C₄-alkoxy, Ci-C₄-halogenalkyl, Ci-C₄-halogenalkoxy, nitro, methansulfonyl, C₃-C₈-cykloalkyl, thienyl nebo fenyl;

(f) R8 je každý nezávisle H, atom halogenu, Ci-C₄-alkyl, Ci~ C₄-alkoxy, Ci-C₄-halogenalkyl, Ci-C4~halogenalkoxy, nitro, methansulfonyl, C₃-C₈-cykloalkyl, thienyl, fenyl nebo spolu s fenylem, ke kterému jsou vázány, vytvářejí naftyl,

1,2,3,4-tetrahydronaftyl, chinolyl nebo benzo[1,3]dioxol-5yl ; a (g) R9 je Ci~C₄-alkyl nebo Ci-C₄-halogenalkyl.
21. Sloučenina podle nároku 8, kde R2 a R9 jsou^!oba methyl.
22. Sloučenina podle nároků 8 nebo 9, kde každý R6 je H.
23. Sloučenina podle nároků 8, 9, nebo 10, kde R5 je H.
24. Sloučenina obecného vzorce:

- 251 ·* ·» a její farmaceuticky přijatelné sole, solváty a hydráty, kde:

(a) R5 je H, Ci-C₄-alkyl, nebo aminoalkyl;

(b) R6 je každý nezávisle H, Ci-C₄-alkyl nebo

Ci-C₄-alkoxy;

(c) R7 je každý nezávisle H, atom halogenu, Ci-C₄-alkyl, CiC₄-alkoxy, Ci-C₄-halogenalkyl, Ci~C₄-halogenalkoxy, nitro, methansulfonyl, C3-C₈-cykloalkyl·, thienyl nebo fenyl;

(d) R8 je každý nezávisle H, atom halogenu, Ci-C₄-alkyl, C₄C₄-alkoxy, Ci-C₄-halogenalkyl, Ci-C₄-halogenalkoxy, nitro, methansulfonyl, C₃-C₈-cykloalkyl, thienyl, fenyl nebo spolu s fenylem, ke kterému jsou vázány, vytvářejí naftyl,

1,2,3,4-tetrahydronaftyl, chinolyl nebo benzo[1,3]dioxol-5yl; a (e) R10 je nesubstituovaná nebo substituovaná skupina zvolená ze soubou, zahrnujícího fenyl, 2-thienyl, 3thienyl, cyklohexyl nebo 1-methyl-cyklohexyl.
25. Sloučenina podle nároku 12, kde R5 je H.

• φ a její farmaceuticky přijatelné sole, solváty a hydráty, kde:

(a) R7 je každý nezávisle H, atom halogenu, Ci-C₄-alkyl, Ci~ C₄-alkoxy, Ci~C₄-halogenalkyl, Ci-C₄-halogenalkoxy, nitro, methansulfonyl, C₃-C8-cykloalkyl, thienyl nebo fenyl; a (b) R8 je každý nezávisle H, atom halogenu, Ci-C₄-alkyl, C₄C₄-alkoxy, Ci-C₄-halogenalkyl, Ci-C₄-halogenalkoxy, nitro, methansulfonyl, C₃-C₈-cykloalkyl, thienyl, fenyl nebo spolu s fenylem, ke kterému jsou vázány, vytvářejí naftyl,

1,2,3,4-tetrahydronaftyl, chinolyl nebo benzo[1,3]dioxol-5yl.
27. Sloučenina podle nároku 14, kterou je kyselina 3—{4—[2— (2-fenyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-fenyl}-2-methyl-2fenoxy-propionová.
28. Sloučenina podle nároku 15, kterou je kyselina (S)—3— {4-[2-(2-fenyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-fenyl}-2methyl-2-fenoxy-propionová.

- 253

Φ φφ • φφφ φ φφ • φ φ φ φ φ φ φφφ φφ φ φ φ φ φ φ φ φ φ · φφφ φφ φφφφ φφ φφφφ
29. Sloučenina obecného vzorce:

a její farmaceuticky přijatelné sole, solváty a hydráty, kde:

(a) R7 je každý nezávisle H, atom halogenu, Ci-C₄-alkyl, C_xC₄-alkoxy, C₁-C₄-halogenalkyl, Ci-C₄-halogenalkpxy, nitro, methansulfonyl, C₃-C₈-cykloalkyl, thienyl nebo fenyl;

(b) R8 je každý nezávisle H, atom halogenu, C_x-C₄-alkyl, CiC₄-alkoxy, Ci-C₄-halogenalkyl, Ci-C₄-halogenalkoxy, nitro, methansulfonyl, C₃-C₈-cykloalkyl, thienyl, fenyl nebo spolu s fenylem, ke kterému jsou vázány, vytvářejí naftyl,

1,2,3,4-tetrahydronaftyl, chinolyl nebo benzo[1,3]dioxol-5yl; a (c) Rll je H, Ci-C₄-alkyl nebo atom halogenu.
30. Sloučenina podle nároku 17, kterou je kyselina 2methyl-3-{4-[2-(5-methyl-2-thiofen-2-yl-oxazol-4-yl)ethoxy]-fenyl}-2-fenoxypropionová.

- 254 *· · · to ·· • · ·· to to · • toto to* • · toto to ·« · to· · ·· * to · · ·· ···· to · · ··· • · · · to toto * ♦ · ··
31. Sloučenina podle nároku 18, kterou je kyselina (S)-2methyl-3-{4-[2-(5-methyl-2-thiofen-2-yl-oxazol-4-yl)ethoxy]-fenyl}-2-fenoxypropionová.
32. Sloučenina podle nároku 17, kterou je kyselina 3—{4—[2— (2-cyklohexyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-fenyl}-2-ptolyloxy-propionová.
33. Sloučenina podle nároku 20, kterou je kyselina (S)-3{4-[2-(2-cyklohexyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-fenyl}-2p-tolyloxy-propionová.
34. Sloučenina obecného vzorce:

a její farmaceuticky přijatelné sole, solváty a hydráty, kde:

(a) Rl je nesubstituovaná nebo substituovaná skupina zvolená ze soubou, zahrnujícího aryl, heteroaryl, cykloalkyl, heterocyklo-alkyl, aryl-Ci-C₄-alkyl, heteroaryl-Ci-C₄-alkyl, cykloalkyl-Ci-C₄-alkyl, nebo terc.butyl;

255 (b) R2 je H, Ci-C₄-alkyl, Ci-C₄-halogenalkyl nebo fenyl;

(c) V je C, C(OH) nebo C(O);

(d) R3 je a Ci-C₄-alkyl nebo C₁-C₄-halogenalkyl;

(e) R4 je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, naftyl,

1,2,3,4-tetrahydronaftyl, chinolyl nebo benzo[1,3]dioxol-5yl skupina; a (f) R5 je H, C_x-C₄-alkyl nebo aminoalkyl.
35. Sloučenina podle nároků 1-22, kde uvedená sloučenina je radioaktivně označená.
36. Sloučenina podle nároků 1-22, kde uvedená sloučenina je tritiovaná.
37. Sloučenina, kterou je kyselina 2-methyl-3-{4-[2-(5methyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-fenyl}-2-(chinolin-6yloxy)-propionová.
38. Sloučenina, kterou je kyselina 3-{4-[2-(2-cyklohexyl-5methyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-fenyl}-2-methyl-2-(chinolin-6yloxy)-propionová.
39. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič a alespoň jednu sloučeninu podle nároků 1-22 nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, solvát nebo hydrát.
40. Způsob modulace receptorů aktivovaných proliferátory peroxisomů, vyznačující se tím, že zahrnuje krok uvedení

256 «0 0000 0 0 ·

0 0 0

0 0 0 0

0· ·· receptoru do kontaktu s alespoň jednou sloučeninou podle nároků 1-22 nebo její farmaceuticky přijatelnou solí, solvátem nebo hydrátem.
41. Způsob podle nároku 26, vyznačující se tím, že receptor aktivovaný proliferátory peroxisomů je a receptor.
42. Způsob podle nároku 27, vyznačující se tím, že receptor aktivovaný proliferátory peroxisomů je γ receptor.
43. Způsob léčení diabetes mellitus u savce, vyznačující se tím, že zahrnuje krok podávání savci terapeuticky účinného množství alespoň jedné sloučeniny podle nároků 1-22 nebo její farmaceuticky přijatelné soli, solvátu nebo hydrátu.
44. Způsob prevence diabetes mellitus u savce, vyznačující se tím, že zahrnuje krok podávání savci účinného množství alespoň jedné sloučeniny podle nároků 1-22 nebo její farmaceuticky přijatelné soli, solvátu nebo hydrátu.
45. Způsob podle nároku 29 nebo 30, vyznačující se tím, že savec je člověk.
46. Způsob podle nároku 31, vyznačující se tím, že sloučenina potenciuje receptory aktivované proliferátory peroxisomů.
47. Způsob podle nároku 32, vyznačující se tím, že receptor aktivovaný proliferátory peroxisomů je γ receptor.

257
48. Způsob podle nároku 29 nebo 30, vyznačující se tím, že sloučenina snižuje hladinu glukózy v krvi.
49. Způsob léčby kardiovaskulárního onemocnění u savce, vyznačující se tím, že zahrnuje krok podávání savci terapeuticky účinného množství alespoň jedné sloučeniny podle nároků 1-22 nebo její farmaceuticky přijatelné soli, solvátu nebo hydrátu.
50. Způsob prevence kardiovaskulárního onemocnění u savce, vyznačující se tím, že zahrnuje krok podávání savci účinného množství alespoň jedné sloučeniny podle nároků 122 nebo její farmaceuticky přijatelné soli, solvátu nebo hydrátu.
51. Způsob podle nároku 35 nebo 36, vyznačující se tím, že savec je člověk.
52. Způsob podle nároku 37, vyznačující se tím, že sloučenina potenciuje receptory aktivované proliferátory peroxisomů.
53. Způsob podle nároku 38, vyznačující se tím, že receptor aktivovaný proliferátory peroxisomů je a receptor.
54. Způsob podle nároku 35 nebo 36, vyznačující se tím, že sloučenina snižuje hladinu triglyceridů u savce.

- 258 - .

·· φφφφ φφ φφ ·· • β φ » * φ ·Φ ·

Φ· φ φ φφφφ • ΦΦΦΦ φφφφ φ φφ ··· φφφφ • Φ φφ φφφφ φ* φφ
55. Způsob podle nároku 35 nebo 36, vyznačující se tím, že sloučenina snižuje hladinu lipoproteinů s nízkou hustotou u savce.
56. Způsob podle nároku 35 nebo 36, vyznačující se tím, že sloučenina zvyšuje hladinu lipoproteinů s vysokou hustotou u savce.
57. Způsob léčby Syndromu X u savce, vyznačující se tím, že zahrnuje krok podávání savci účinného množství alespoň jedné sloučeniny podle nároků 1-22 nebo její farmaceuticky přijatelné soli, solvátů nebo hydrátu.
58. Způsob prevence Syndromu X u savce, vyznačující se tím, že zahrnuje krok podávání savci účinného množství alespoň jedné sloučeniny podle nároků 1-22 nebo její farmaceuticky přijatelné soli, solvátů nebo hydrátu.
59. Způsob podle nároku 4 3 nebo 44, vyznačující se tím, že sloučenina potenciuje receptory aktivované proliferátory peroxisomů.
60. Způsob podle nároku 45, vyznačující se tím, že sloučenina snižuje hladinu glukózy v krvi.
61. Způsob podle nároku 43 nebo 44, vyznačující se tím, že sloučenina snižuje sérovou koncentraci triglyceridů u savce.

·· ····

259
62. Způsob podle nároku 43 nebo 44, vyznačující se tím, že sloučenina snižuje sérovou koncentraci lipoproteinů s nízkou hustotou u savce.
63. Způsob podle nároku 43 nebo 44, vyznačující se tím, že sloučenina zvyšuje sérovou koncentraci lipoproteinů s vysokou hustotou u savce.
64. Sloučenina pro použití v terapii poruchy modulované receptory aktivovanými proliferátory peroxisomů, kde sloučenina nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, solvát nebo hydrát je sloučenina podle nároků 1-22.
65. Použití sloučeniny pro výrobu léčiva pro léčení stavů modulovaných receptory aktivovanými proliferátory peroxisomů, kde sloučenina nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, solvát nebo hydrát je sloučenina podle nároků 1-22.
66. Sloučenina podle nároku 1 a popisovaná v jednom z výše uvedených příkladů nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, solvát nebo hydrát.
67. Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 1 nebo její fyziologicky přijatelné soli, solvátů nebo hydrátu, vyznačující se tím, že je v zásadě jako bylo popsáno výše v příkladech.