PT1313716E - Derivados do ácido oxazolil-arilpropiónico e a sua utilização como agonistas do ppar - Google Patents

Derivados do ácido oxazolil-arilpropiónico e a sua utilização como agonistas do ppar Download PDF

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Dawn Alisa Brooks
Alexander Glenn Godfrey
Sarah Beth Jones
James Ray Mccarthy
Christopher John Rito
Leonard Larry Junio Winneroski
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Description

ΡΕ1313716 1 DESCRIÇÃO "DERIVADOS DO ÁCIDO OXAZOLIL-ARILPROPIÓNICO E SUA UTILIZAÇÃO COMO AGONISTAS DO PPAR"
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Os receptores activados pela proliferação pero-xissomal (PPARs) são membros da superfamília de receptores nucleares de hormonas, que são factores de transcrição activados por ligandos que regulam a expressão genética. Têm sido descobertos vários subtipos de PPARs. Estes incluem o PPARa, o PPARP ou NUCI, o PPARy e o PPARô.
Os subtipos de receptor PPARa têm sido relatados como sendo activados por ácidos gordos de cadeia média e longa. Eles estão envolvidos na estimulação da beta-oxi-dação de ácidos gordos e com a actividade de fibratos os quais têm sido relatados como produtores de uma substancial redução nos triglicéridos plasmáticos e de uma redução moderada do colesterol das lipoproteínas de baixa densidade (LDL). Os subtipos de receptor PPARy têm sido relatados como estando envolvidos na activação do programa de diferenciação dos adipócitos e não estão envolvidos na estimulação da proliferação peroxissomal no fígado. A diabetes é uma doença na qual a capacidade de 2 ΡΕ1313716 um mamífero para regular os níveis de glucose no sangue está debilitada porque o mamífero tem uma capacidade reduzida para converter a glucose em glicogénio para armazenamento nas células dos músculos e do fígado. Na diabetes de Tipo 1, esta capacidade reduzida para armazenar a glucose é causada por uma produção reduzida de insulina. A "Diabetes de Tipo II" ou "diabetes mellitus não insulinodependente" (DMNID) é a forma de diabetes que é devida a uma profunda resistência ao efeito estimulante ou regulador da insulina no metabolismo da glucose e dos lípidos nos principais tecidos sensíveis à insulina, músculos, fígado e tecido adiposo. Esta resistência à reactividade à insulina resulta numa insuficiente activação pela insulina da captação da glucose, oxidação e armazenamento nos músculos e numa inadequada repressão pela insulina da lipólise no tecido adiposo e da produção e secreção da glucose no fígado. Quando estas células se tornam dessensibilizadas em relação à insulina, o corpo tenta compensar produzindo níveis anormalmente elevados de insulina o que resulta em hiperinsulinemia. A hiperin-sulinemia está associada à hipertensão e ao peso corporal elevado. Dado que a insulina está envolvida na promoção da captação celular da glucose, de aminoácidos e de triglicéridos a partir do sangue por células sensíveis à insulina, a insensibilidade à insulina pode resultar em níveis elevados de triglicéridos e de LDL os quais são factores de risco em doenças cardiovasculares. A constelação de sintomas que incluem a hiperinsulinemia combinada com a hipertensão, peso corporal elevado, triglicéridos elevados e LDL elevadas é conhecida por Síndrome X. 3 ΡΕ1313716 0 tratamento corrente para a diabetes mellitus geralmente envolve primeiro o tratamento com dieta e exercício. No entanto, a adesão ao tratamento pode ser fraca e à medida que a doença progride é frequentemente necessário o tratamento com hipoglicémicos, tipicamente sulfonil-ureias. As sulfonilureias estimulam as células β do fígado para segregarem mais insulina. No entanto, a resposta das células β eventualmente falha e é necessário o tratamento com injecções de insulina. Adicionalmente, tanto o tratamento com sulfonilureias como com injecções de insulina têm o efeito secundário potencialmente fatal do coma hipogli-cémico. Portanto, os pacientes que utilizam estes tratamentos devem controlar cuidadosamente a dosagem.
As tiazolidinedionas são uma classe de compostos que têm mostrado aumentar a sensibilidade das células sensíveis à insulina. Aumentar a sensibilidade à insulina em vez da quantidade de insulina no sangue reduz a probabilidade de ocorrência do coma hipoglicémico. As tiazolidinedionas têm mostrado aumentar a sensibilidade à insulina pela sua ligação a receptores PPARy. No entanto, os efeitos secundários associados ao tratamento com tiazolidinedionas incluem o aumento de peso, e, para a troglitazona, a toxicidade para o fígado. A EP-A-0 930 299 está dirigida para derivados de ácido propiónico como agentes hipoglicémicos. J. Med. Chem. 1996, 39, 4783-4803 está dirigido para a actividade 4 ΡΕ1313716 hipoglicemiante dos ácidos 2-metil-2-fenoxi-3-fenilpropa-nóicos. J. Med. Chem. 1998, 41, 5055-5069 está dirigida para os agonistas do PPARy N-(2-benzoilfenil)-L-tirosina. A WO-A-02/16332, publicada a 28 de Fevereiro de 2002, está dirigida para derivados do ácido oxazolil-arilpropiónico e para a sua utilização como agonistas do PPAR.
Os receptores PPARa e PPARy têm sido implicados com a diabetes mellitus, a doença cardiovascular, a obesidade, e a doença gastrointestinal, tal como a doença inflamatória do intestino. Há uma necessidade de novos agentes farmacêuticos que modulem estes receptores para prevenir, tratar e/ou aliviar estas doenças ou condições ao mesmo tempo que melhoram os efeitos secundários dos tratamentos correntes.
SUIMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção está dirigida para compostos representados pela Fórmula Estrutural (I) e seus sais, solvatos e hidratos farmaceuticamente aceitáveis:
Fórmula Estrutural (I)
Na Fórmula Estrutural (I), n é 2, 3, ou 4 e W é 5 ΡΕ1313716 CH2, CH(OH), C (O) ou O; Ri é um grupo não substituído ou substituído seleccionado a partir de arilo, tio-fenilo [tiofenilo], cicloalquilo, aril-alquilo (C1-C4) , tio-fenilo [tiofenilo]-alquilo (C1-C4) ou cicloalquil-alquilo(Ci— C4) em que quando o dito grupo está substituído, os subs-tituintes são seleccionados a partir de halogéneo, carbo-xilo, alquilo (C1-C4), alcoxilo (C1-C4), halogeneto de alquilo (C1-C4), halogeneto de alcoxilo (C1-C4), nitro, ciano, CHO, hidroxilo, ácido alcanóico (C1-C4) e C(0)NRi3Ri3 no qual cada Ri3 é independentemente H ou alquilo (C1-C4) . R2 é H, alquilo (C1-C4), halogeneto de alquilo (C1-C4) ou fenilo. Y é um grupo não substituído ou substituído consistindo de tiofeno-2,5-diilo ou fenileno. R3 é alquilo(C1-C4) ou halogeneto de alquilo(C1-C4) . R4 é um grupo fenilo, naftilo, 1,2,3,4-tetra-hidronaftilo, quinolilo, piridilo ou benzo-[1,3]dioxol-5-ilo substituído ou não substituído. R5 é H, alquilo (C1-C4) , ou aminoalquilo.
Numa forma de realização, a presente invenção também se relaciona com composições farmacêuticas que compreendem pelo menos um composto da presente invenção, ou um seu sal, solvato, hidrato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
Numa outra forma de realização, a presente invenção relaciona-se com a utilização de um composto da presente invenção, ou de um seu sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável no fabrico de um medicamento para 0 tratamento de uma condição mediada por um receptor activado pela proliferação peroxissomal. 6 ΡΕ1313716
Numa forma de realização adicional, a presente invenção relaciona-se com um método de fabrico de um composto representado pela Fórmula Estrutural (I) .
Acredita-se que os compostos da presente invenção e os seus sais, solvatos e hidratos são eficazes a tratar a Sidrome X, a diabetes do Tipo II, a hiperglicemia, a hiperlipidemia, a obesidade, a coagulopatia, a hipertensão, a aterosclerose, e outras perturbações relacionadas com a Sindrome X e as doenças cardiovasculares porque eles baixam, em mamíferos, um ou mais dos seguintes: glucose, insulina, triglicéridos, ácidos gordos e/ou colesterol. Adicionalmente, os compostos apresentam menos efeitos secundários que os compostos correntemente utilizados para tratar estas condições.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Os termos utilizados para descrever a actual invenção têm aqui os seguintes significados.
Como aqui se utiliza, os grupos alquilo incluem hidrocarbonetos(C1-C4) de cadeia linear ou ramificada, que estão completamente saturados.
Os grupos cicloalquilo, como aqui se utiliza, incluem hidrocarboneto (C3—Ce) , que estão parcialmente ou completamente saturados. 7 ΡΕ1313716
Como aqui se utiliza, os grupos arilo incluem sistemas de anéis carbociclicos aromáticos (por exemplo fenilo), sistemas de anéis policíclicos aromáticos condensados (por exemplo naftilo e antracenilo) e sistemas de anéis aromáticos condensados com sistemas de anéis carbociclicos não aromáticos (por exemplo 1,2,3,4-tetra-hidro-naftilo). Os grupos heteroarilo, como aqui se utiliza, são sistemas de anéis aromáticos tendo pelo menos um hetero-átomo tal como azoto, enxofre ou oxigénio. Os grupos heteroarilo incluem tienilo (também referido aqui como "tiofe-nilo"), piridilo, pirrolilo, benzofuranilo, isoxazolilo, e pirimidinilo.
Um grupo aril-alquilo (C1-C4) , como aqui se utiliza, é um substituinte arilo que está ligado a um composto através de um grupo alquilo tendo de um a quatro átomos de carbono.
Um grupo heteroaril-alquilo (C1-C4), como aqui se utiliza, é um substituinte heteroarilo que está ligado a um composto através de um grupo alquilo tendo de um a quatro átomos de carbono.
Um grupo cicloalquilo-alquilo (C1-C4) , como aqui se utiliza, é um substituinte cicloalquilo que está ligado a um composto através de um grupo alquilo tendo de um a quatro átomos de carbono.
Um grupo amino-alquilo é um grupo alquilo tendo de um a seis átomos de carbono que está substituído com ΡΕ1313716 pelo menos uma amina representada por -NR12R12 na qual cada R12 é, independentemente, um alquilo (Ci-Cê) ou ambos os R12 tomados conjuntamente com o azoto ao qual estão ligados formam um heterocicloalquilo de cinco ou seis membros.
Os substituintes para os grupos arilo, hetero-arilo e cicloalquilo incluem halogéneo, carboxilo, alquilo (C1-C4) , alcoxilo (C1-C4), halogeneto de alquilo (C1-C4), halogeneto de alcoxilo(C1-C4), nitro, ciano, CHO, hidroxi-lo, ácido alcanóico (C1-C4) e -C(0)NRi3Ri3 no qual cada R13, independentemente, é H ou um alquilo (C1-C4) . Os substi-tuintes para tiofeno-2,5-diilo e para fenileno incluem H, alquilo (C1-C4) , alcoxilo (C1-C4) , halogeneto de alquilo (C1-C4) e halogeneto de alcoxilo(C1-C4) .
Preferivelmente, os compostos da presente inven- ção, e com as suas respectivas composições farmacêuticas, têm a estrutura representada pela Fórmula Estrutural (II):
O, RS RI
R6 / \ RS RS Fórmula Estrutural (II)
Na Fórmula Estrutural (II) , Ri, R2 e R5 são como definido para a Fórmula Estrutural (I) enquanto que Rô são 9 ΡΕ1313716 cada um, independentemente, H, alquilo (C1-C4) ou alcoxilo-(C1-C4) . Adicionalmente, R7 são cada um, independentemente, H, halogéneo, alquilo (C1-C4) , alcoxilo (C1-C4) , halogeneto de alquilo (C1-C4) , halogeneto de alcoxilo (C1-C4) , nitro, meta-nossulfonilo, cicloalquilo(C3—Cs), tienilo ou fenilo. Rs são cada um, independentemente, H, halogéneo, alquilo(C1-C4), alcoxilo(C1-C4), halogeneto de alquilo(C1-C4), halogeneto de alcoxilo(C1-C4), nitro, metanossulfonilo, cicloalquilo-(C3-C8) , tienilo, fenilo ou conjuntamente com o fenilo ao qual estão ligados formam naftilo, 1,2,3,4-tetra-hidro-naftilo, quinolilo ou benzo[1,3]dioxol-5-ilo. Além disso, Rg é alquilo (C1-C4) ou halogeneto de alquilo (C1-C4) .
Os exemplos de compostos tendo a Fórmula Estrutural (II) incluem, por exemplo, os compostos descritos nos Exemplos de 1-89 e de 92-140.
Mais preferivelmente, os compostos da presente invenção, e com as suas respectivas composições farmacêuticas, têm a estrutura representada pela Fórmula Estrutural (III) :
C\ RS Y\ m
.....O
CR
RIO'-·.......CsW Π \ y v y V \ y \ \t
// /./ f-f X \ / \ Fórmula Estrutural (III) 10 ΡΕ1313716
Na Fórmula Estrutural (III), R5, R6, R7 e R8 são como definido para as Fórmulas Estruturais (I) e (II) enquanto que Ri0 é um grupo não substituído ou substituído seleccionado a partir de 2-tienilo, 3-tienilo, fenilo, ciclo-hexilo ou 1-metil-ciclo-hexilo.
Ainda mais preferivelmente, os compostos da presente invenção, e com as suas respectivas composições farmacêuticas, têm a estrutura representada pelas Fórmulas Estruturais (IV) ou (V):
O >- v -0 / Nv1' ,.-ti r ti ,..Α ·\ /i\. j) Ή ''-π'' \v. //' // \v.
V
•RS \ \ Fórmula Estrutural (iv)
\ R8 Fórmula Estrutural (V)
Nas Fórmulas Estruturais (IV) e (V), R7 e Re são como definido para a Fórmula Estrutural (II) enquanto que Rn é H, halogéneo, ou alquilo (C1-C4) . ΡΕ1313716 11
Numa forma de realização alternativa, os compostos da presente invenção, e com as suas respectivas composições farmacêuticas, têm a estrutura representada pela Fórmula Estrutural (VI):FH 0 XRS Fórmula Estrutural (VI) Na Fórmula Estrutural (VI), Ri, R2, R3, R4 e R5 são como definido para a Fórmula Estrutural (I) enquanto que V é C, C(OH) ou C(0). Os compostos com a Fórmula Estrutural (I) contêm um ou mais centros de quiralidade, e existem em formas opticamente activas diferentes. Quando os compostos com a Fórmula Estrutural (I) contêm um centro de quiralidade, os compostos existem em duas formas enantioméricas e a presente invenção inclui ambos os enantiómeros e misturas de enantiómeros, tais como misturas racémicas. Os enantiómeros podem ser separados por métodos conhecidos dos peritos na técnica, por exemplo pela formação de sais diastereoisoméricos que podem ser separados, por exemplo, por cristalização; a formação de derivados ou de complexos diastereoisoméricos que podem ser separados, por exemplo,
RV G^. / / „.R2 m q~ x / li l! Jj / // 0' 12 ΡΕ1313716 por cristalização, cromatografia gás-liquido ou líquida; por reacção selectiva de um enantiómero com um reagente específico para um enantiómero, por exemplo por esterificação enzimática; ou por cromatografia gás-líquido ou líquida num ambiente quiral, por exemplo num suporte quiral por exemplo sílica com um ligando de ligação quiral ou na presença de um solvente quiral. Será entendido que quando o desejado enantiómero é convertido numa outra entidade química por um dos procedimentos de separação descritos acima, é necessário um passo adicional para libertar a forma enantiomérica desejada. Alternativamente, podem ser sintetizados enantiómeros específicos por síntese assimétrica utilizando reagentes, substratos, catalisadores ou solventes opticamente activos, ou convertendo um enantiómero no outro por transformação assimétrica.
Numa forma de realização mais preferida, os compostos da presente invenção são enantiómeros S. Numa mais preferida forma de realização, os compostos são o ácido (S) —3—{4—[2—(2-fenil-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-metil-2-fenoxi-propiónico, ácido (S)-2-metil-3-{4-[2-(5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-fenoxipro-piónico, e ácido (S)—3—{4 —[2-(2-ciclo-hexil-5-metil-oxazol-4-il)etoxi]-fenil}-2-metil-2-p-toliloxi-propiónico.
Quando um composto representado pela Fórmula Estrutural (I) tem mais do que um substituinte quiral ele pode existir em formas diastereoisoméricas. Os pares dias-tereoisoméricos podem ser separados por métodos conhecidos 13 ΡΕ1313716 dos peritos na técnica, por exemplo por cromatografia ou cristalização e os enantiómeros individuais em cada par podem ser separados como descrito acima. A presente invenção inclui cada diastereoisómero dos compostos com a Fórmula Estrutural (I) e suas misturas.
Certos compostos com a Fórmula Estrutural (I) podem existir em formas conformacionais estáveis diferentes que podem ser separáveis. A assimetria torsional devida a rotação restringida em torno de uma ligação simples assimétrica, por exemplo devido a impedimento estereoquímico ou a tensão no anel, pode permitir a separação de confórmeros diferentes. A presente invenção inclui cada isómero conformacional dos compostos com a Fórmula Estrutural (I) e suas misturas.
Certos compostos com a Fórmula Estrutural (I) podem existir na forma zwitteriónica e a presente invenção inclui cada forma zwitteriónica dos compostos com a Fórmula Estrutural (I) e suas misturas.
Certos compostos com a Fórmula Estrutural (I) e os seus sais podem existir em mais do que uma forma cristalina. Os polimorfos dos compostos representados pela Fórmula Estrutural (I) formam parte desta invenção e podem ser preparados por cristalização de um composto com a Fórmula Estrutural (I) sob condições diferentes. Por exemplo, utilizando diferentes solventes ou diferentes misturas de solventes para a recristalização; por cristalização a 14 ΡΕ1313716 temperaturas diferentes; por vários modos de arrefecimento, variando de um arrefecimento muito rápido a muito lento durante a cristalização. Os polimorfos podem também ser obtidos pelo aquecimento ou fusão de um composto com a Fórmula Estrutural (I) seguido de arrefecimento gradual ou rápido. A presença de polimorfos pode ser determinada por espectroscopia de RMN com sonda sólida, espectroscopia de IV, calorimetria diferencial de varrimento, difracção de raios X pelo método dos pós ou por outras técnicas semelhantes .
Certos compostos com a Fórmula Estrutural (I) e os seus sais podem existir em mais do que uma forma cristalina e a presente invenção inclui cada forma cristalina e suas misturas.
Certos compostos com a Fórmula Estrutural (I) e os seus sais podem também existir na forma de solvatos, por exemplo hidratos, e a presente invenção inclui cada solvato e suas misturas. "Sal farmaceuticamente aceitável" refere-se a sais dos compostos com a Fórmula Estrutural (I) que são substancialmente não tóxicos para mamíferos. Os sais farmaceuticamente aceitáveis típicos incluem aqueles sais preparados por reacção dos compostos da presente invenção com um ácido mineral ou orgânico ou com uma base orgânica ou inorgânica. Tais sais são conhecidos por sais por adição de ácido ou de base, respectivamente. Deverá ser 15 ΡΕ1313716 reconhecido que o contra-ião particular formando um par de qualquer sal desta invenção não é de natureza critica, desde que o sal no seu conjunto seja farmaceuticamente aceitável e desde que o contra-ião não acrescente qualidades indesejáveis para o sal no seu conjunto.
Em virtude do seu grupo ácido, um composto com a Fórmula Estrutural (I) forma sais com bases farmaceuticamente aceitáveis. Alguns exemplos de sais por adição de base incluem sais metálicos tais como os de alumínio; sais de metais alcalinos tais como os de lítio, sódio ou potássio; e sais de metais alcalino-terrosos tais como os sais de cálcio, magnésio, amónio, ou de amónio substituído. Os exemplos de sais de amónio substituído incluem, por exemplo, aqueles com alquilaminas inferiores tais como trimetilamina, trietilamina; hidroxialquilaminas tais como 2-hidroxietilamina, bis-(2-hidroxietil)-amina ou tri-(2-hidroxietil)-amina, cicloalquilaminas tais como biciclo-hexilamina ou dibenzilpiperidina, N-benzil-p-fenetilamina, de-hidro-abietilamina, N,N'-bis-de-hidro-abietilamina, glu-camina, N-metilglucamina; bases do tipo da piridina tais como piridina, colidina, quinina ou quinolina; e sais de aminoácidos básicos tais como a lisina e a arginina.
Os exemplos de bases inorgânicas incluem, sem limitação, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de potássio, carbonato de sódio, bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio, hidróxido de cálcio, carbonato de cálcio, e semelhantes. 16 ΡΕ1313716
Os compostos com a Fórmula Estrutural (I) , que estejam substituídos com uma grupo básico, podem existir como sais de ácidos farmaceuticamente aceitáveis. A presente invenção inclui tais sais. Os exemplos de tais sais incluem os cloridratos, bromidratos, sulfatos, metanos-sulfonatos, nitratos, maleatos, acetatos, citratos, fumara-tos, tartaratos [por exemplo (+)-tartaratos, (-)-tartaratos ou suas misturas incluindo misturas racémicas], succinatos, benzoatos e sais com aminoácidos tais como o ácido glu-tâmico.
Estes sais podem ser preparados por métodos conhecidos dos peritos na técnica.
Certos compostos com a Fórmula Estrutural (I) e os seus sais podem também existir na forma de solvatos, por exemplo hidratos, e a presente invenção inclui cada solvato e suas misturas. 0 termo "ingrediente activo" designa os compostos genericamente descritos pela Fórmula Estrutural (I) bem como os sais, solvatos, e pró-fármacos de tais compostos. 0 termos "farmaceuticamente aceitável" significa que o veiculo, diluente, excipientes e sal devem ser compatíveis com os outros ingredientes da composição, e não serem prejudiciais para o seu beneficiário. As composições 17 ΡΕ1313716 farmacêuticas da presente invenção são preparadas por procedimentos conhecidos na técnica utilizando ingredientes bem conhecidos e facilmente disponíveis. "Prevenir" refere-se à redução da possibilidade de que o beneficiário incorra ou desenvolva qualquer uma das condições patológicas aqui descritas. "Tratar" refere-se a mediar uma doença ou condição e prevenir, ou mitigar, a sua progressão futura ou melhorar os sintomas associados à doença ou condição. "Quantidade farmaceuticamente eficaz" designa aquela quantidade de um composto, ou do seu sal, solvato, hidrato ou pró-fármaco, que irá elicitar a resposta biológica ou médica de um tecido, sistema, ou mamifero. Uma tal quantidade pode ser administrada profilacticamente a um paciente que se considere ser susceptível ao desenvolvimento de uma doença ou condição. Tal quantidade quando administrada profilacticamente a um paciente pode também ser eficaz para prevenir ou atenuar a severidade da condição mediada. Uma tal quantidade tem a intenção de incluir uma quantidade que seja suficiente para modular um receptor PPAR, tal como os receptores PPARa ou PPARy, que mediam uma doença ou condição. As condições mediadas pelos receptores PPARa ou PPARy incluem a diabetes mellitus, a doença cardiovascular, a Síndrome X, a obesidade e a doença gastrointestinal. 18 ΡΕ1313716
Um "mamífero" é um animal particular que é um membro da classe taxionómica Mammalia. A classe Mammalia inclui humanos, macacos, chimpanzés, gorilas, bovinos, suínos, cavalos, carneiros, cães, gatos, ratinhos, e ratos. A administração a um humano é a mais preferida. 0 humano a quem os compostos e composições da presente invenção são administrados tem uma doença ou condição na qual o controlo dos níveis de glucose sanguínea não sejam adequadamente controlados sem intervenção médica, mas em que está presente insulina endógena no sangue do humano. A diabetes mellitus não insulinodependente (DMNID) é uma doença ou condição crónica caracterizada pela presença de insulina no sangue, mesmo a níveis acima do normal, mas com resistência ou falta de sensibilidade à acção da insulina nos tecidos. Os compostos e composições da presente invenção são também úteis para tratar perturbações agudas ou transitórias da sensibilidade à insulina, tais como as que ocorrem por vezes a seguir a cirurgias, traumas, enfarte do miocárdio, e semelhantes. Os compostos e composições da presente invenção são também úteis para baixarem os níveis de triglicéridos no soro sanguíneo. Um nível elevado de triglicéridos, quer seja causado por predisposição genética ou por uma dieta rica em gordura, é um factor de risco para o desenvolvimento da doença cardíaca, do acidente vascular cerebral, e de perturbações e doenças do sistema circulatório. 0 médico de perícia média saberá como identificar humanos que beneficiarão da administração dos compostos e composições da presente invenção. 19 ΡΕ1313716 A presente invenção proporciona adicionalmente a utilização de um composto com a fórmula geral (I), ou de uma sua forma tautomérica e/ou de um seu sal farmaceu-ticamente aceitável e/ou de um seu solvato farmaceu-ticamente aceitável no fabrico de um medicamento para o tratamento e/ou profilaxia da hiperglicemia num mamífero humano ou não humano hiperglicémico com necessidade disso.
Eles são úteis como substâncias terapêuticas na prevenção ou no tratamento da Sídrome X, da diabetes mellitus e de perturbações e doenças endócrinas e cardiovasculares relacionadas em animais humanos ou não humanos. A invenção também se relaciona com a utilização de um composto com a Fórmula (I) como descrito acima, para o fabrico de um medicamento para tratar uma condição mediada pelo PPARa ou PPARy, separadamente ou em combinação.
Pode ser utilizada uma quantidade terapeutica-mente eficaz de um composto com a Fórmula Estrutural (I) para a preparação de um medicamento útil para tratar a Síndrome X, a diabetes, tratar a obesidade, baixar os níveis de triglicéridos, elevar o nível plasmático das lipoproteínas de alta densidade, e para tratar, prevenir ou reduzir o risco de desenvolvimento da aterosclerose, e para prevenir ou reduzir o risco de ter um primeiro ou subsequente evento de doença aterosclerótica em mamíferos, particularmente em humanos. Em geral, uma quantidade 20 ΡΕ1313716 terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção (1) reduz tipicamente os niveis de glucose no soro sanguíneo, ou mais especificamente a HbAlc, de um paciente em cerca de 0,7% ou mais; (2) reduz tipicamente os níveis de triglicéridos no soro sanguíneo de um paciente em cerca de 20% ou mais, e (3) aumenta os níveis de HDL no soro sanguíneo num paciente. Preferivelmente, os níveis de HDL serão elevados em cerca de 30% ou mais.
Adicionalmente, uma quantidade eficaz de um composto com a Fórmula Estrutural (I) e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais agentes activos selec-cionados a partir de um grupo consistindo de: agentes anti-hiperlipidémicos, agentes elevadores da HDL plasmática, agentes anti-hipercolesterolémicos, fibratos, vitaminas, aspirina, secretagogos de insulina, insulina e semelhantes, podem ser utilizadas conjuntamente para a preparação de um medicamento útil para os tratamentos acima descritos.
De uma forma vantajosa, as composições contendo o composto com a Fórmula Estrutural (I) ou os seus sais podem ser proporcionadas numa forma de unidade de dosagem, contendo preferivelmente cada unidade de dosagem a ser administrada de desde cerca de 1 mg a cerca de 500 mg embora seja, obviamente, imediatamente entendido que a quantidade do composto ou compostos com a Fórmula Estrutural (I) a ser efectivamente administrada será determinada por um médico, à luz de todas as circunstâncias relevantes. 21 ΡΕ1313716
Quando aqui utilizado, a Sindrome X inclui a sindrome pré-diabética de resistência à insulina e as suas resultantes complicações, a resistência à insulina, a diabetes não insulinodependente, a dislipidemia, a obesidade hiperglicémica, a coagulopatia, a hipertensão e outras complicações associadas à diabetes. Os métodos e tratamentos aqui mencionados incluem o acima e abrangem o tratamento e/ou profilaxia de qualquer uma ou de qualquer combinação do que se segue: sindrome pré-diabética de resistência à insulina, suas resultantes complicações, resistência à insulina, diabetes de Tipo II ou não insulinodependente, dislipidemia, hiperglicemia, obesidade e as complicações associadas à diabetes incluindo a doença cardiovascular, especialmente a aterosclerose.
As composições são formuladas e administradas da mesma forma geral como é aqui detalhado. Os compostos da actual invenção podem ser utilizados eficazmente sozinhos ou em combinação com um ou mais agentes activos adicionais dependendo da terapia alvo desejada. A terapia de combinação inclui a administração de uma única dosagem de composição farmacêutica que contém um composto com a Fórmula Estrutural (I) e um ou mais agentes activos adicionais, bem como a administração de um composto com a Fórmula Estrutural (I) e cada agente activo na sua própria formulação de dosagem farmacêutica separada. Por exemplo, um composto com a Fórmula Estrutural (I) e um secretagogo da insulina tal como as biguanidas, tiazolidinodionas, sulfonilureias, insulina, ou inibidores da a-glucosidose 22 ΡΕ1313716 podem ser administrados ao paciente conjuntamente numa única composição de dosagem oral tal como um comprimido ou cápsula, ou cada agente pode ser administrado em formulações de dosagem oral separadas. Quando são utilizadas formulações de dosagem separadas, um composto com a Fórmula Estrutural (I) e um ou mais agentes activos adicionais podem ser administrados essencialmente ao mesmo tempo, isto é, concorrentemente, ou em momentos separadamente alternados, isto é, sequencialmente; a terapia de combinação é entendida como incluindo todos estes regimes.
Um exemplo de tratamento ou prevenção de combinação da aterosclerose pode ser aquele em que um composto com a Fórmula Estrutural (I) ou seus sais é administrado em combinação com um ou mais dos agentes activos seguintes: agentes anti-hiperlipidémicos, agentes elevadores da HDL plasmática, agentes anti-hipercolesterolémicos, fibratos, vitaminas, aspirina, e semelhantes. Como salientado acima, os compostos com a Fórmula Estrutural (I) podem ser administrados em combinação com mais do que um agente activo adicional.
Um outro exemplo de terapia de combinação pode ser visto no tratamento da diabetes e de perturbações relacionadas em que os compostos com a Fórmula Estrutural (I), ou seus sais, podem ser eficazmente utilizados em combinação com, por exemplo, sulfonilureias, biguanidas, tiazolidinodionas, inibidores da α-glucosidose, outros secretagogos da insulina, insulina, bem como os agentes activos discutidos acima para tratar a aterosclerose. 23 ΡΕ1313716
Os compostos da presente invenção, e os seus sais, solvatos e hidratos farmaceuticamente aceitáveis, têm propriedades farmacológicas valiosas e podem ser utilizados em composições farmacêuticas contendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção, ou de seus sais, ésteres ou pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis, em combinação com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Os excipientes são substâncias inertes tais como, sem limitação, veiculos, diluentes, enchimentos, agentes aromatizantes, edulcorantes, lubrificantes, solubilizantes, agentes de suspensão, agentes humectantes, ligantes, agentes de desintegração, material de encapsulamento e outros adjuvantes convencionais. A formulação exacta está dependente da via de administração escolhida. As composições farmacêuticas contêm tipicamente desde cerca de 1% a cerca de 99% em peso de ingrediente activo o qual é um composto da presente invenção.
Preferivelmente, a formulação farmacêutica está na forma de dosagem unitária. Uma "forma de dosagem unitária" é uma unidade fisicamente discreta contendo uma dose unitária, apropriada para administração a sujeitos humanos ou outros mamíferos. Por exemplo, uma forma de dosagem unitária pode ser uma cápsula ou comprimido, ou um número de cápsulas ou comprimidos. Uma "dose unitária" é uma quantidade predeterminada do composto activo da presente invenção, calculada para produzir o desejado 24 ΡΕ1313716 efeito terapêutico, em associação com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. A quantidade de ingrediente activo numa dose unitária pode ser variada ou ajustada desde cerca de 0,1 miligramas até cerca de 1000 miligramas ou mais de acordo com o tratamento particular envolvido. O regime de dosagem utilizando os compostos da presente invenção é seleccionado por um perito médio nas artes médica ou veterinária, à vista de uma variedade de factores, incluindo, sem limitação, a espécie, idade, peso, sexo, e condição médica do beneficiário, da gravidade da condição a ser tratada, da via de administração, do nível da função metabólica e excretória do beneficiário, da forma de dosagem empregue, do composto particular, ou seu sal, empregue, e semelhantes.
Preferivelmente, os compostos da presente invenção são administrados numa única dose diária, ou a dose total diária pode ser administrada em doses divididas, duas, três, ou mais vezes por dia. Onde a aplicação é por via de formas transdérmicas, a administração é, evidentemente, contínua.
As vias de administração apropriadas de composições farmacêuticas da presente invenção incluem, por exemplo, a administração oral, por gotas oftalmológicas, rectal, transmucosal, tópica, ou intestinal; a aplicação parentérica (bólus ou infusão), incluindo injecções intra- 25 ΡΕ1313716 musculares, subcutâneas, intramedulares, bem como injecções intratecais, intraventriculares directas, intravenosas, intraperitoneais, intranasais, ou intraoculares. Os compostos da invenção podem também ser administrados por meio de um sistema de aplicação dirigida do fármaco, tal como, por exemplo, numa lipossoma revestida com anticorpo especifico para células endoteliais.
Para a administração oral, os compostos podem ser formulados prontamente combinando os compostos activos com veículos farmaceuticamente aceitáveis bem conhecidos na técnica. Tais veículos permitem aos compostos da invenção serem formulados como comprimidos, pílulas, pós, saquetas, grânulos, drageias, cápsulas, líquidos, elixires, tinturas, géis, emulsões, xaropes, suspensões espessas, suspensões e semelhantes, para ingestão oral por um paciente a ser tratado. As preparações farmacêuticas para utilização oral podem ser obtidas combinando o composto activo com um excipiente sólido, moendo opcionalmente a mistura resultante, e processando a mistura de grânulos, após se terem adicionado auxiliares adequados, se desejado, para se obterem comprimidos ou núcleos de drageias.
Para administração oral na forma de um comprimido ou cápsula, o ingrediente activo pode ser combinado com um veículo oral, não tóxico, farmaceuticamente aceitável, tal como, sem limitação, lactose, amido, sacarose, glucose, metilcelulose, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio, sulfato de cálcio, carbonato de sódio, manitol, sorbitol, e 26 ΡΕ1313716 semelhantes; conjuntamente com, opcionalmente, agentes desintegrantes, tais como, sem limitação, polivinilpirro-lidona reticulada, amido de milho, metilcelulose, ágar-ágar, bentonite, goma de xantano, ácido alginico, ou um seu sal tal como o alginato de sódio, e semelhantes; e, opcionalmente, agentes agregantes, por exemplo, sem limitação, gelatina, acácia, açúcares naturais, beta-lactose, edulco-rantes de milho, gomas naturais e sintéticas, acácia, tra-gacanto, alginato de sódio, carboximetilcelulose, polieti-lenoglicol, ceras, e semelhantes; e, opcionalmente, agentes lubrificantes, por exemplo, sem limitação, estearato de magnésio, estearato de sódio, ácido esteárico, oleato de sódio, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio, talco, e semelhantes. Quando a forma de unidade de dose é uma cápsula, ela pode conter, adicionalmente a materiais do tipo acima, um veículo líquido tal como um óleo gordo.
As formulações na forma sólida incluem pós, comprimidos e cápsulas. Um veículo sólido pode ser uma ou mais substâncias que podem também actuar como agentes aromatizantes, lubrificantes, solubilizantes, agentes de suspensão, agregantes, agentes de desagregação de comprimidos e material de encapsulamento.
Em pós, o veículo é um sólido finamente dividido que está misturado com o ingrediente activo finamente dividido. Em comprimidos, o ingrediente activo está misturado com um veiculo tendo as necessárias propriedades de 27 ΡΕ1313716 agregação em proporções adequadas e compactado na forma e dimensão desejada.
Podem estar presentes vários outros materiais como revestimentos ou para modificar a forma fisica da unidade de dosagem. Por exemplo, os comprimidos podem ser revestidos com goma-laca, açúcar ou ambos. Um xarope ou elixir pode conter, em adição ao ingrediente activo, sacarose como agente edulcorante, metilo e propilparabenos como conservantes, um corante e um aromatizante tal como o aroma de cereja ou de laranja.
As formulações liquidas estéreis incluem suspensões, emulsões, xaropes, e elixires. 0 ingrediente activo pode estar dissolvido ou suspenso num veiculo farmaceuticamente aceitável, tal como água esterilizada, um solvente orgânico esterilizado, ou uma mistura de ambos água esterilizada e um solvente orgânico esterilizado. 0 ingrediente activo pode também ser dissolvido num solvente orgânico adequado, por exemplo, propile-noglicol aquoso. Podem ser preparadas outras composições dispersando o ingrediente activo finamente dividido numa solução aquosa de amido ou de carboximetilcelulose sódica ou num óleo adequado.
Ou núcleos de drageias são fornecidos com revestimentos adequados. Para este propósito, podem ser utilizadas soluções concentradas de açúcar, as quais podem 28 ΡΕ1313716 conter opcionalmente goma arábica, talco, polivinilpir-rolidona, gel de carbopol, polietilenoglicol, e/ou dióxido de titânio, soluções de laca, e solventes orgânicos ou misturas de solventes adequados. Podem ser adicionados corantes ou pigmentos aos revestimentos dos comprimidos ou drageias para identificação ou para caracterizar diferentes combinações de doses de composto activo.
As preparações farmacêuticas que podem ser utilizadas oralmente incluem cápsulas duras feitas de gelatina, bem como cápsulas moles seladas feitas de gelatina e um plastificante, tal como glicerol ou sorbitol. As cápsulas duras podem conter os ingredientes activos misturados com enchimentos tais como lactose, agregantes tais como amidos, e/ou lubrificantes tais como talco ou estearato de magnésio e, opcionalmente, estabilizantes. Nas cápsulas moles, os compostos activos podem ser dissolvidos ou suspensos em líquidos adequados, tais como óleos gordos, parafina líquida, ou polietilenoglicóis líquidos. Adicionalmente, podem ser adicionados estabilizantes.
Todas as formulações para administração oral deverão estar em dosagens adequadas para tal administração. As composições particularmente adequadas para administração oral são as formas de dosagem unitária tais como os comprimidos ou cápsulas.
Para administração parentérica, os compostos da presente invenção, ou seus sais, podem ser combinados com 29 ΡΕ1313716 meios aquosos ou orgânicos estéreis para formarem soluções ou suspensões injectáveis. As formulações para injecção podem ser apresentadas na forma de dosagem unitária, tal como em ampolas ou em contentores de multidoses, com um conservante adicionado. As composições podem tomar formas tais como suspensões, soluções ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos, e podem conter agentes de formulação tais como agentes de suspensão, de estabilização e/ou de dispersão. As formas farmacêuticas adequadas para utilização injectável incluem soluções ou dispersões aquosas estéreis e pós estéreis para a preparação magistral de soluções ou dispersões estéreis injectáveis. Em todos os casos, a forma deve ser estéril e deve ser fluida até ao grau em que exista seringabilidade. Ela deve ser estável sob as condições de fabrico e de armazenamento e deve ser protegida contra qualquer contaminação. 0 veículo pode ser meio solvente ou de dispersão contendo, por exemplo, água, preferivelmente em tampões fisiologicamente compatíveis tais como a solução de Hanks, solução de Ringer, ou tampão de soro fisiológico, etanol, poliol (por exemplo glicerol, propilenoglicol e polietilenoglicol líquido), misturas adequadas deles, e óleos vegetais. Sob as condições vulgares de armazenamento e de utilização, estas preparações contêm um conservante para impedir o crescimento de microrganismos.
As soluções injectáveis preparadas desta forma podem então ser administradas intravenosamente, intrape-ritonealmente, subcutaneamente, ou intramuscularmente, sendo a administração intramuscular a preferida em humanos. 30 ΡΕ1313716
Para a administração transmucosal, são utilizados na formulação os penetrantes adequados à barreira a ser permeada. Tais penetrantes são geralmente conhecidos na técnica. Os compostos activos podem também ser administrados intranasalmente como, por exemplo, gotas liquidas ou em nebulização.
Para a administração bucal, as composições podem tomar a forma de comprimidos ou de pastilhas formulados de uma maneira convencional.
Para a administração por inalação, os compostos para utilização de acordo com a presente invenção são fornecidos adequadamente na forma de um inalador de pó seco, ou numa apresentação para nebulização de aerossol a partir de embalagens pressurizadas ou de um nebulizador, com a utilização de um propulsor adequado, por exemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetra-fluoroetano, dióxido de carbono ou outro gás adequado. No caso de aerossol pressurizado a unidade de dosagem pode ser determinada proporcionando uma válvula para fornecer uma quantidade medida. As cápsulas e os cartuxos de gelatina para utilização num inalador ou insuflador podem ser formuladas contendo uma mistura em pó do composto e uma base em pó apropriada tal como lactose ou amido.
As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser fabricadas de uma maneira que seja ela própria 31 ΡΕ1313716 conhecida, por exemplo por meio de processos convencionais de mistura, dissolução, granulação, preparação de drageias, levigação, emulsificação, encapsulamento, armadilhamento ou de liofilização.
Na preparação das composições da presente invenção, o ingrediente activo será usualmente misturado com um veiculo, ou diluído por um veículo, ou encerrado num veículo que pode estar na forma de uma cápsula, saqueta, papel ou outro contentor. Quando o veículo serve de diluente, ele pode ser um material sólido, um sólido ou pasta liofilizada, um semi-sólido, ou líquido que actue como um veículo, ou pode estar na forma de comprimidos, pílulas, pós, pastilhas, elixires, suspensões, emulsões, soluções, xaropes, aerossóis (como um sólido ou num meio líquido) , ou pomada, contendo, por exemplo, até 10% em peso do composto activo. Os compostos da presente invenção são formulados preferivelmente antes da administração.
As seguintes formulações farmacêuticas de 1 até 8 são apenas ilustrativas e não têm a intenção de limitar o objectivo da invenção em qualquer forma. "Ingrediente Activo", refere-se a um composto de acordo com a Fórmula Estrutural (I) ou seus sais.
Formulação 1
As cápsulas de gelatina dura são preparadas utilizando os seguintes ingredientes: ΡΕ1313716 32
Quantidade (mg/cápsula)
Ingrediente Activo 250 Amido, desidratado 200 Estearato de magnésio 10 Total 460 mg
Formulação 2
Foi preparado um comprimido utilizando os ingredientes abaixo:
Quantidade (mg/comprimido)
Ingrediente Activo 250
Celulose, 400 microcristalina
Dióxido de silicio, 10 pirogenado Ácido Esteárico 5
Total 665 mg
Os componentes foram mesclados e comprimidos para formarem comprimidos pesando cada um 665 mg.
Formulação 3
Foi preparada uma solução de aerossol contendo os seguintes componentes: ΡΕ1313716 33
Peso
Ingrediente Activo 0,25 Etanol 25,75 Propulsor 22 74,00 (Clorodifluorometano) Total 100,00 0 ingrediente activo foi misturado com etanol e a mistura foi adicionada a uma porção do propulsor 22, arrefecido até 30 °C e transferido para um dispositivo de enchimento. A quantidade necessária foi então alimentar um contentor de aço inoxidável e diluída com o restante do propulsor. As unidades com válvulas foram então colocadas no contentor.
Formulação 4
Foram preparados comprimidos como se segue, contendo cada um 60 mg de Ingrediente Activo:
Ingrediente Activo 60 mg Amido 45 mg Celulose microcristalina 35 mg Polivinilpirrolidona (co- 4 mg mo solução a 10% em água) Carboximetilamido sódico 4,5 mg Estearato de magnésio 0,5 mg Talco 1 mg
Total 150 mg 34 ΡΕ1313716 0 Ingrediente Activo, o amido e a celulose foram passados através de um crivo com mallha N.° 45 dos E.U.A. e foram misturados cuidadosamente. A solução aquosa contendo polivinilpirrolidona foi misturada com o pó resultante, e a mistura foi então passada através de um crivo com mallha N.° 14 dos E.U.A.. Os grânulos assim produzidos foram secados a 50 °C e passados através de um crivo com mallha N.° 18 dos E.U.A.. O carboximetilamido sódico, o estearato de magnésio e o talco, passados previamente através de um crivo com mallha N.° 60 dos E.U.A., foram então adicionados aos grânulos que, após serem misturados, foram comprimidos numa máquina para comprimidos para proporcionar comprimidos pesando cada um 150 mg.
Formulação 5
Foram preparadas cápsulas, contendo cada uma 80 mg do Ingrediente Activo, da seguinte maneira:
Ingrediente Activo 80 mg Amido 59 mg Celulose microcristalina 59 mg Estearato de magnésio 2 mg Total 200 mg 0 Ingrediente Activo, a celulose, o amido estearato de magnésio foram mesclados, passados através de um crivo com mallha N.° 45 dos E.U.A., e utilizaram-se para encher cápsulas de gelatina dura em quantidades de 200 mg. 35 ΡΕ1313716
Formulação 6
Foram preparados supositórios como se segue, contendo cada um 225 mg do Ingrediente Activo:
Ingrediente Activo 225 mg
Glicéridos de ácido 2,000 mg gordo saturado _
Total 2,225 mg O Ingrediente Activo foi passado através de um crivo com mallha N.° 60 dos E.U.A. e foi suspenso nos glicéridos de ácido gordo saturado derretidos previamente utilizando o mínimo de calor necessário. A mistura foi então vazada para moldes para supositórios com uma capacidade nominal de 2 g e deixou-se arrefecer.
Formulação 7
Foram preparadas suspensões como se segue, contendo cada uma 50 mg do Ingrediente Activo por dose de 5 mL:
Ingrediente Activo 50 mg Carboximetilcelulose sódica 50 mg Xarope 1,25 mL Solução de ácido benzóico 0,10 mL Aroma q, . v. Corante q· . V. Água purificada até ao total 5 mL 36 ΡΕ1313716 0 Ingrediente Activo foi passado através de um crivo com mallha N.° 45 dos E.U.A. e misturado com a carboximetilcelulose sódica e o xarope para formar uma pasta aveludada. A solução de ácido benzóico, o aroma e o corante foram diluídos com uma porção da água e foram adicionados, com agitação. Foi então adicionada água suficiente para se obter o volume pretendido.
Formulação 8
Pode ser preparada uma formulação intravenosa como se segue:
Ingrediente Activo 100 mg
Soro fisiológico isotónico 1,000 mL A solução dos materiais acima é geralmente administrada intravenosamente a um indivíduo à razão de 1 mL por minuto.
Ainda numa outra forma de realização dos compostos da presente invenção, o composto é radiomarcado, com por exemplo carbono 14, ou tritiado. Os ditos compostos radiomarcados ou tritiados são úteis como padrões de referência para dosagens in vitro para se identificarem novos agonistas do PPARa e do PPARy. ΡΕ1313716 37
SÍNTESE
Os compostos da presente invenção têm sido formados fazendo reagir um éster 2-(substituído com Ri)-5-(substituído com R2)-oxazol-4-iletilsulfonílico com um ácido 3-(4-hidroxifenil)-2-R4-oxipropiónico ou com um ácido 3-(5-hidroxi-tiofeno-2,5-diilo)-2-R4-oxi-propiónico. Geralmente, os intermediários químicos do éster sulfonílico têm sido sintetizados através de duas vias diferentes, apresentadas nos Esquemas IA e IB, enquanto o Esquema II é típico do método de síntese utilizado para preparar o intermediário químico do ácido propiónico. A formação dos compostos da presente invenção a partir destes intermediários químicos está apresentada no Esquema III.
No Esquema IA, 0 primeiro passo é uma condensação de uma dionamonooxima representada pela Fórmula Estrutural IA-1 com um aldeído substituído com R4 representado pela Fórmula Estrutural IA-2 na presença de um ácido tal como o ácido clorídrico aquoso concentrado ou, preferivelmente, ácido acético que é saturado com gás cloreto de hidrogénio. Tipicamente, o cloreto de hidrogénio é feito borbulhar através de uma solução da dionamonooxima e do aldeído substituído com R4 em ácido acético, a qual é mantida a uma temperatura constante de cerca de 0 °C a cerca de 20 °C durante de cerca de 15 minutos a cerca de uma hora. O produto da condensação é um n-óxido de oxazole representado pela Fórmula Estrutural IA-3. O N-óxido de oxazole é então tratado com 38 ΡΕ1313716 oxi-halogeneto fosforoso, tal como oxicloreto fosforoso ou oxibrometo fosforoso num solvente inerte tal como dicloro-metano ou clorofórmio para formar um 2-(substituído com Ri)-4-halometil-oxazole representado pela Fórmula Estrutural IA-4. A reacção é tipicamente levada a cabo à temperatura de refluxo do solvente utilizado e está completada em cerca de 15 minutos a cerca de uma hora. 0 2-(substituído com Ri)-4-clorometil-oxazole é então tratado com um sal de cianeto e um sal de iodeto para formar um 2-(substituído com Ri)-4-cianometil-oxazole representado pela Fórmula Estrutural IA-5. A reacção é tipicamente levada a cabo num solvente polar aprótico tal como a dimetilformamida a uma temperatura de cerca de 30 °C a cerca de 120 °C durante cerca de 1 hora a cerca de 6 horas. Preferivelmente, os sais de cianeto e de iodeto são o cianeto de potássio e o iodeto de potássio. O grupo ciano do 2-(substituído com Ri)-4-ciano-metil-oxazole é convertido num grupo ácido carboxílico por tratamento com um hidróxido de metal alcalino para formar um 2-(substituído com Ri)-4-carboximetil-oxazole representado pela Fórmula Estrutural IA-6. A reacção é geralmente levada a cabo numa solução aquosa a cerca de 80 °C a cerca de 100 °C. A concentração do hidróxido de metal alcalino na solução aquosa é tipicamente de cerca de 25% a cerca de 85% (peso/volume). Preferivelmente, o hidróxido de metal alcalino é o hidróxido de potássio. O 2-(substituído com Ri)-4-carboximetil-oxazole é 39 ΡΕ1313716 então tratado com um agente redutor de ácido carboxílico, tal como o borano ou o hidreto de alumínio e lítio, para formar o intermediário 2-(substituído com Ri)-4-(2-hidroxi-etil)-oxazole representado pela Fórmula Estrutural IA-7. A reacção é tipicamente levada a cabo sob condições anidras num solvente de éter tal como tetra-hidrofurano (THF), dioxano, ou éter etílico. Quando o agente redutor utilizado é o borano, ele forma tipicamente um complexo com o solvente de éter tal como o complexo BH3-THF. É adicionada gota a gota uma solução tendo uma concentração de cerca de 0,5 M a cerca de 1,5 M de complexo de borano no solvente de éter a uma solução de 0,1 M a 1,3 M do 2-(substituído com Ri)-4-carboximetil-oxazole no solvente de éter. A temperatura de reacção é de cerca de 20 °C a cerca de 40 °C. Tipicamente, a reacção está completada em cerca de 1 hora a cerca de 5 horas. O intermediário químico, representado pela Fórmula Estrutural IA-7, é então convertido num éster 2-(substituído com Ri-oxazol-4-il)etilsulfonílico representado pela Fórmula Estrutural IA-8 por tratamento com um anidrido de sulfonilo, tal como o anidrido de tosilo ou anidrido de mesilo, ou um halogeneto de sulfonilo, tal como o cloreto de tosilo ou o cloreto de mesilo, na presença de uma base. A reacção é tipicamente levada a cabo num solvente aprótico tal como o diclorometano na presença de uma base aprótica tal como piridina ou N,N-dimetilaminopiridina (DMAP). A reacção está completada em cerca de 0,5 horas a cerca de 5 horas. ,0,ΡΕ1313716 40 - Ο
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Esquema IA Q-—;</ \
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No Esquema IB, o primeiro passo é uma condensação de L-aspartato de --metilo representado pela Fórmula Estrutural IB-1 com um cloreto de ácido substituído com Ri na presença de uma base moderada para formar a amida representada pela Fórmula Estrutural IB-3. Tipicamente, a 41 ΡΕ1313716 reacção é levada a cabo num meio de acetona/água na presença de uma base de carbonato, tal como carbonato de potássio ou de sódio. 0 cloreto de ácido substituído com Ri é adicionado a uma solução de L-aspartato de --metilo em acetona/água a cerca de 0 °C até cerca de 10 °C e a mistura reaccional aquece até à temperatura ambiente durante cerca de 60 minutos a 2 horas. O ácido é então tratado com uma base tal como piridina e um anidrido tal como acético, n-propilo ou anidrido trifluoroacético para formar a cetona substituída com R2 representada pela Fórmula Estrutural IB-4. A reacção é tipicamente levada a cabo a 90 °C e está completada em cerca de 90 minutos a cerca de 2 horas. A ciclodesidratação da cetona substituída com R2 é completada com um ácido prótico tal como 0 ácido sulfúrico na presença de anidrido acético para formar o 2-(substituído com Ri)-5-(substituído com R2)-oxazole representado pela Fórmula Estrutural IB-5. Alternativamente, a cetona pode ser tratada com um oxi-halogeneto fosforoso, tal como o oxiclo-reto fosforoso ou oxibrometo fosforoso num solvente polar aprótico tal como a dimetilformamida. Em ambos os métodos, a mistura reaccional é aquecida até cerca de 90 °C e a reacção está completada em cerca de 15 minutos a 30 minutos. O 2-(substituído com R2)-5-(substituído com R2)-oxazole é tratado com uma base aquosa, tal como o hidróxido de sódio aquoso num solvente álcool a cerca de 25 °C a cerca de 45 °C durante cerca de 30 minutos para formar o 42 ΡΕ1313716 ácido correspondente. 0 ácido é tratado com um agente redutor de ácido carboxílico, tal como o borano ou hidreto de alumínio e lítio, para formar o intermediário 2-(substituído com Ri)-4-(2-hidroxietil)-oxazole representado pela Fórmula Estrutural IA-7. A reacção é tipicamente levada a cabo como descrito para a formação do intermediário representado pela Fórmula Estrutural IA-7 no Esquema IA. Q ] H—Ό! x jr u T νΟ,:$ν ÇOCi e.i. i R&2CG3 ............ -V' \ o' V i R1 H?0 c.X\ jm | acetona 18-1 (8-2 R1 | 'ca.íde I (^0}£0
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Esquema ÍB
RI N 43 ΡΕ1313716 0 composto representado pela Fórmula Estrutural II-7 pode ser preparado pelo método esboçado no Esquema II. Neste método, um α-bromoéster representado pelo composto Il-l é feito reagir com um fenol representado pelo composto II-2 para formar um α-fenoxiéster representado pelo composto II-3. Esta reacção é tipicamente levada a cabo num solvente anidro polar tal como DMF a uma temperatura de cerca de 60 °C a cerca de 110 °C. O tempo de reacção é de cerca de 10 h a cerca de 20 h. O α-fenoxiéster é então desprotonado com um composto alquilamida de litio, tal como o LDA (1,1 equiv.), para formar o enol. Esta reacção é tipicamente realizada num solvente anidro, polar e aprótico a uma temperatura de cerca de -20 °C a cerca de -110 °C. Após cerca de 5 min a cerca de 20 min um 4-benziloxibenzaldeído representado pelo composto II-4 é adicionado e a mistura reaccional é agitada durante cerca de 5 min a cerca de 30 min, depois a reacção é parada com uma solução aquosa de cloreto de amónio para formar um éster 3-(4-benziloxifenil)-3-hidroxi-2- substi-tuído-2-fenoxi-propanóico representado pela Estrutura II-5.
Uma solução de éster 3-(4-benziloxifenil)-3-hi-droxi-2-substituído-2-fenoxi-propanóico num solvente anidro aprótico a uma temperatura de cerca de -10 °C a cerca de 10 °C foi tratada com um complexo de éter de trifluoreto de 44 ΡΕ1313716 boro e trietilsilano. A mistura reaccional foi deixada aquecer gradualmente até à temperatura ambiente e depois foi agitada durante cerca de 1 h a cerca de 2,5 h. A reacção foi parada adicionando uma base aquosa para formar éster 3-(4-benziloxifenil)-2-substituído-2-fenoxi-propanói-co representado pela Fórmula Estrutural II-6. 0 composto representado pela Fórmula Estrutural II-6 foi então tratado para se remover o grupo pro-tector benzilo para formar o fenol representado pela Fórmula Estrutural II-7. Os métodos para remover um grupo pro-tector benzilo de um fenol podem ser encontrados em Green, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 2a edição, (1991), John Wiley & Sons, Inc., New York, páginas 156-158. Um método preferido de remoção de um grupo protector benzilo é pelo tratamento do composto representado pela Fórmula Estrutural II-3 com hidrogénio na presença do catalisador de paládio sobre carbono (Pd-C). ΡΕ1313716 45 R5 9 // M*9C0« Β3, V £3 Λ Λ Q-----
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DMF 0 ,,--Β£0 Η-1 Η-2 0 Β4 ί?"3
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Esquema II ΡΕ1313716 46
H,;. Pci/C M-b ~s~
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Esquema II (continuação)
No Esquema III, o éster 2-(oxazol-4-il)etilsul-fonílico é então feito reagir com um fenol representado pela Fórmula Estrutural II-7 na presença de um carbonato de metal, tal como o carbonato de césio, para formar um éster do ácido 2- (3—{2—[2-oxazol-4-il]etoxi}-2-fenoxi)-alcanóico representado pela Fórmula Estrutural III-l. Na Fórmula Estrutural II-7, R3, R4 e R6 são como definido previamente enquanto que R20 é um alquilo (C1-C4) . A reacção é tipicamente levada a cabo num solvente polar aprótico tal como a dime-tilformamida de cerca de 40 °C a cerca de 70 °C e é deixada prosseguir durante cerca de 10 horas a cerca de 24 horas. Os reagentes (isto é, os compostos representados pelas Fórmulas Estruturais IA-8 e II-7) estão presentes em quantidades molares aproximadamente iguais ou com cerca de 0,1 M a cerca de 0,5 M de excesso do composto éster sulfonilico representado pela Fórmula Estrutural IA-8. O carbonato de césio está presente em cerca de um equivalente molar a cerca de 1,5 equivalente molar em relação ao éster sulfonilico.
Alternativamente, o éster 2-(oxazol-4-il)etilsul-fonílico é feito reagir com um fenol representado pela Fórmula Estrutural II-7 na presença de uma base impedida 47 ΡΕ1313716 para formar um éster do ácido 3-(4—{2—[2-oxazol-4-il]etoxi}-fenil)-2-metil-2-fenoxi-propanóico representado pela Fórmula Estrutural III-l. A reacção é tipicamente levada a cabo num solvente polar tal como um álcool a cerca de 40 °C a cerca de 70 °C e é deixada prosseguir durante cerca de 24 horas a cerca de 48 horas. Os reagentes (isto é, os compostos representados pelas Fórmulas Estruturais IA-8 e II-7) estão presentes em quantidades molares aproximadamente iguais. O carbonato de metal alcalino está presente em cerca de 20 equivalentes molares e está preferivelmente ligado a um suporte sólido inerte tal como polistireno. m R8 R8 / R Γ
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O R20 ^ base impedida, álcool ou M’3C03! dmf 2. ?*Η3Η, álcool, H30
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Esquema III
48 ΡΕ1313716 A hidrólise do éster do ácido 2-(3-{2-[2-oxazol-4-il]etoxi}-2-fenoxi)-alcanóico, representado pela Fórmula Estrutural III-l em que R20 é um alquilo (C1-C4) , é tipicamente levada a cabo num solvente álcool na presença de um excesso de hidróxido de metal alcalino aquoso. A mistura reaccional é aquecida a de cerca de 50 °C a cerca de 60 °C e é deixada prosseguir durante cerca de 10 horas a cerca de 24 horas para formar um ácido 2-(3-{2-[2-oxazol-4-il]etoxi}-2-fenoxi)-alcanóico representado pela Fórmula Estrutural III-l em que R20 é H.
EXEMPLIFICAÇÃO
Análise Instrumental
Os espectros de infravermelho foram registados com um espectrómetro Perkin Elmer 781. Os espectros de RMN de 1H foram registados com um espectrómetro Varian a 400 MHz à temperatura ambiente. Os dados estão referidos como se segue: desvios químicos em ppm a partir do padrão interno tetrametilsilano na escala δ, multiplicidade (b = largo, s = singuleto, d = dubleto, t = tripleto, q = quarteto, qn = quinteto e m = multipleto), integração, constante de acoplamento (Hz) e afectação. Os espectros de RMN de 13C foram registados com um espectrómetro Varian a 400 MHz à temperatura ambiente. Os desvios químicos estão referidos em ppm a partir do tetrametilsilano na escala δ, empregando a ressonância do solvente como padrão interno 49 ΡΕ1313716 (CDCI3 a 77,0 ppm e DMSO-D6 a 39,5 ppm) . As análises de combustão foram realizadas pelo Eli Lilly & Company Microanalytical Laboratory. Os espectros de massa de alta resolução foram obtidos com um espectrómetro VG ZAB 3F ou VG 70 SE. A cromatografia analítica em camada fina foi realizada com placas 60-F de EM Reagent de gel de sílica de 0,25 mm. A visualização foi obtida com luz UV.
Procedimentos Padronizados de Síntese
Foram utilizados certos procedimentos padronizados de síntese na preparação de muitos dos compostos da presente invenção exemplificados. Estes procedimentos padronizados foram:
Procedimento Padrão (A) : Foi adicionado éster 2- (fenil-5-metil-oxazol-4-il)-etílico do ácido tolueno-4-sulfónico (0,47 g, 0,132 mmol) a um frasco-ampola com tampa roscada de pequeno volume e diluiu-se com etanol (0,5 mL) . A esta solução foram adicionados éster etílico do ácido
3- (4-hidroxifenil)-2-metil-2-fenoxipropiónico (0,5 mL de uma solução a 0,264 M em etanol, 0,132 mmol) e 1,5,7-tri-azabiciclo[4.4.0]dec-5-eno ligado por poliestireno (100-125 mg, 2,6 mmol/g) e o frasco foi fechado hermeticamente. O vaso reaccional foi aquecido num aquecedor de bloco durante 24-48 h a 55 °C, ou até a análise por TLC ou por MS indicar o desaparecimento dos materiais de partida. A suspensão foi filtrada enquanto quente e o resíduo foi lavado com etanol (1 mL) . A solução foi tratada com NaOH 50 ΡΕ1313716 aquoso (solução a 5 N, 100 pL) e o frasco foi de novo fechado hermeticamente. A solução foi aquecida num aquecedor de bloco a 55 °C durante 3-16 h, ou até a análise por MS indicar que a hidrólise estava completada. Os solventes foram removidos com uma corrente de azoto ou sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido de novo em 1 mL de água. A solução foi acidificada com HC1 aquoso (solução a 5 N, 150 pL), causando frequentemente a precipitação de produto. A suspensão foi diluída com diclorometano (3 mL) e a solução bifásica resultante foi filtrada através de uma coluna Chrom-Elut para se remover a água. O filtrado foi concentrado in vácuo e o resíduo resultante foi purificado por HPLC controlada por massa para proporcionar material analiticamente puro. O rendimento geral após purificação foi de 25%.
Procedimento Padrão (B) : Uma mistura de éster etílico do ácido 3-(4-hidroxi-fenil)-2-metil-2-m-toliloxi-propiónico (0,095 g, 0,030 mmol), éster 2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etílico do ácido tolueno-4-sulfónico (0,108 g, 0,030 mmol) e K2CO3 de crivo 325 (0,084 g, 0,60 mmol) em etanol (2 mL) foi aquecida até refluxo durante 24 h sob N2. Foram adicionados à mistura reaccional NaOH aquoso a 5 N (0,5 mL) e mais etanol (1 mL) e esta foi aquecida até refluxo durante 2 h adicionais. A mistura reaccional foi arrefecida e o solvente foi removido in vacuo. O resíduo foi acidificado com HCl aquoso a 1 N (5 mL), extraído com água e com CH2CI2 e a fase orgânica foi secada pela passagem através de um cartucho Varian Chem Elut 1003. O sol- 51 ΡΕ1313716 vente foi removido in vacuo para dar 0,134 g de produto em bruto o qual foi purificado por LCMS para dar 0,036 g (25%) de ácido 2-metil-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-eto-xi]-fenil}-2-m-toliloxi-propiónico analiticamente puro.
Compostos Exemplificados
Exemplo 1 Ácido rac-3-{4-[2-(2-fenil-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-metil-2-fenoxi-propiónico.
O composto do titulo, apresentado acima, foi preparado como se descreve abaixo.
Passo A Éster etílico do ácido 2-fenoxipropiónico.
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/ 52 ΡΕ1313716
Combinaram-se fenol (28,5 g, 0,30 mol), CS2CO3 (197,0 g, 0,61 mol), e 2-bromopropionato de etilo (54,3 g, 0,30 mol) em N,N-dimetilformamida (DMF) anidra (1000 mL) e agitaram-se a 90 °C sob uma atmosfera de azoto. Após 16 h, a DMF foi removida in vacuo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etilo (300 mL) e foi lavado duas vezes com água e uma vez com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A fase orgânica foi secada sobre Na2S04 e concentrada in vacuo para produzir éster etílico do ácido 2-feno- xipropiónico , apresentado acima, na forma de um óleo dourado (48, 5 g, 83%) . RMN de (250 MHz, CDCI3) : δ 7,31 (d, 2H, J = = 7,8), 7,02 (t, 1H, J = 7,9), 6,93 (d, 2H, OO r-- II 79 (q, 1H, J = 6,1), 4,26 (q> 2H, J = 7,2), 1,66 (d, 3H, J= 6,1), 1,24 (t, 3H, j= 7,2). MS [EI+] 195 (M+H) +.
Passo B Éster etílico do ácido 2-fenoxi-3-(4-benziloxi-fenil)-2-metil-propiónico.
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Uma solução de diisopropilamida de lítio (LDA) (16,5 mL, 24,7 mmol, 1,5 M em ciclo-hexano) foi arrefecida 53 ΡΕ1313716 até -78 °C num banho de gelo seco/acetona e então foi adicionada a uma solução de éster etilico do ácido 3-(4-hi-droxifenil)-2-metil-2-fenoxipropiónico (4,79 g, 24,7 mmol) em tetra-hidrofurano anidro (THF) (30 mL) também arrefecido até -78 °C sob uma atmosfera de azoto. Após 5 min, foi-lhe adicionado numa porção 4-benziloxibenzaldeído (4,76 g, 22,4 mmol). Após agitação durante 10 min, a reacção foi parada com uma solução saturada de NH4C1 aquoso (10 mL) e a mistura foi deixada aquecer até à temperatura ambiente. A mistura bifásica foi diluída com éter (100 mL) e separada, e a fase orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secada sobre MgS04 e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado numa coluna de croma-tografia "flash" (600 g de sílica, 25 fracções de 200 mL, gradiente de eluição 0-20% de acetato de etilo em hexanos) para proporcionar um óleo incolor (3,84 g, 42%) na forma de uma mistura de diastereómeros não separáveis de éster etílico do ácido 2-fenoxi-3-(4-benziloxi-fenil)-3-hidroxi-2-metilpropiónico que foi utilizado sem caracterização ou purificação adicional. Rf = 0,32 em hexanos:acetato de etilo a 4:1.
Arrefeceu-se até 0 °C éster etílico do ácido 2-fenoxi-3-(4-benziloxifenil)-3-hidroxi-2-metilpropiónico (3,84 g, 9,5 mmol) em CH2CI2 anidro (30 mL) e tratou-se com BF3-Et20 (1,16 mL, 9,5 mmol) e trietilsilano (1,51 mL, 9,5 mmol). A mistura foi agitada durante 2 h e foi aquecida gradualmente até à temperatura ambiente. Foi-lhe adicionado Na2C03 aquoso saturado (15 mL) e a mistura foi agitada 54 ΡΕ1313716 vigorosamente. A solução foi separada e a fase orgânica foi lavada duas vezes com água e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, foi secada sobre Na2S04, e concentrada in vacuo para produzir éster etílico do ácido 2-fenoxi-3-(4-benziloxifenil)-2-metil-propiónico, apresentado
acima, na forma de um óleo incolor (1,34 g, 36%) . Rf = 0,90 (hexanos:acetato de etilo a 9:1), . RMN de XH (300 MHz, CDC13) : δ, 7,36-7,42 (m, 3H), 7,34 (t, 1H), 7,17-7,24 (m, 5H) , 6,98 (t, 1H), 6,91 (d, 2H), 6,83 (d, 2H) , 5,05 (s, 2H), 4,22 (q, 1H, J = 7,1), 3,26 (d, 1H, J = 13,7), 3,13 (d, 1H, J = 13,7), 1,40 (s, 3H), 1, 22 (t, 3H, - J = 7,1) . MS
[EI + ] 408 (M+NH4) + .
Passo C
Ester etílico do ácido 3-(4-hidroxifenil)-2-me- til-2-fenoxipropiónico. O' 0
vV
Foi dissolvido éster etílico do ácido 2-fenoxi-3-(4-benziloxifenil)-2-metil-propiónico (830 mg, 2,lmmol) em acetato de etilo (30 mL) e tratou-se com paládio em carbono a 5% (300 mg), e então agitou-se sob uma atmosfera de 55 ΡΕ1313716 hidrogénio durante 20 h. A suspensão foi filtrada através de celite e foi concentrada in vácuo para produzir éster etílico do ácido 3-(4-hidroxifenil)-2-metil-2-fenoxipropió-nico na forma de um óleo incolor (563 mg, 89%) . RMN de 1H (300 MHz, CDC13) : δ 7,23 (t, 2H) , 7,13 (d, 2H) , 6,96 (t, 1H) , 6,83 (d, 2H), 6,76 (d, 2H) , 4,19 (q, 1H, J=7,l), 3,23 (d, 1H, J= 12,4), 3,08 (d, 1H, J= 12,4), 1,39 (s, 3H) , 1,22 (t, J = 7,1). MS [EI+] 318 (M+H)+, [EI'] 359 (M+OAc") .
Um adicional de éster etílico do ácido 3-(4-hidroxifenil) -2-metil-2-fenoxipropiónico (aprox. 48 g) , preparado da mesma forma, foi purificado por cromatografia quiral para proporcionar os enantiómeros individuais (Chiralcel OD, 8 x 27 cm, iPA/heptano a 7%, 248 nm; isó-mero-(S): 97,2% ee; isómero-(R): > 99% ee).
Passo D oxaz Éster etílico do ácido 3-{4-[2-(2-fenil-5-metil-ol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-metil-2-fenoxi-proPiônico.
O -----Λ // \ \ / if & xAx\ u 56 ΡΕ1313716 Éster etílico do ácido 3- (4-hidroxifenil)-2-me-til-2-fenoxipropiónico (495 mg, 1,7 mmol), éster 2-(2-fe-nil-5-metil-oxazol-4-il)-etílico do ácido tolueno-4-sulfó-nico (766 mg, 2,2 mmol) e CS2CO3 (700 mg, 2,2 mmol) foram combinados em DMF anidra (25 mL) e agitaram-se durante 16 h a 55 °C sob uma atmosfera de azoto. A mistura foi então arrefecida e diluída com acetato de etilo (100 mL) , e foi lavada com água e depois com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A fase orgânica foi secada com Na2S04 e concentrada in vacuo até se obter um óleo amarelo viscoso. O resíduo foi purificado numa coluna de cromatografia "flash" (100 g de sílica, 60 fracções de 15 mL, gradiente de eluição 0-20% de acetato de etilo em hexanos) para proporcionar o éster etílico na forma de um óleo incolor (48%) • RMN de (300 MHz, CDCI3) : δ 7,96 (m, 2H) , 7,41 (m, 3H) , 7, ,19 (t, 2H), 7,12 (d, 2H), 6, 93 (t, 1H) , 6,82 (m, 4H) , 4, ,20 (q, 2H), 4,18 (t, 2H), 3,23 (d, 1H) , 3,06 (d, 1H) , 2, 95 (t, 2H), 2,37 (s , 3H), 1 ,33 (s, 3H) . MS [EI + ] 486 (M+H) + r [EI Ί 484 (M-H) +.
Passo E Ácido 3—{4—[2—(2-fenil-5-metil-oxazol-4-il)-eto-xi] -fenil}-2-metil-2-fenoxi-propiónico. O composto do título foi preparado como se segue. Dissolveu-se éster etílico do ácido 3-{4-[2-(2-fenil-5-metil-oxazol-4-il)etoxi]-fenil}-2-metil-2-fenoxipropiónico (4,6 g, 9,5 mmol) em metanol (75 mL) e tratou-se com NaOH a 57 ΡΕ1313716 2,0 Ν (75 mL) com agitação vigorosa, originando uma ligeira precipitação. A suspensão foi aquecida durante 18 h a 55 °C, permitindo uma completa dissolução de todos os reagentes. O metanol foi então removido in vacuo e o resíduo aquoso foi acidificado com HC1 a 5,0 N (75 mL) a 0 °C. A suspensão foi extraída para acetato de etilo e a solução orgânica foi secada sobre Na2S04 e concentrada para produzir um sólido branco (94%) . RMN de (300 MHz, d6 -DMSO): δ 7,87 (m, 2H), 7,44 (m, 3H), 7,21 (dd, 2H, J = 7,8, 8, 8), 7,10 (d, 2H, J = 8, 8), 6,91 (t, 1H, J = 8,8), 6, ,81 (d, 2H, J = : 7,8), 6,77 (d, 2H, J = 7 ,8), 4, 14 (t, 2H, J = 6,6) , 3,14 (d, 1H, J = 12,o; ) , 3, 01 (d, 1H, J = 12,0) r 2,88 (d, 2H, J = 6,6), 2,31 (s, 3H) , 1,24 (s, 3H) . MS [EI+] 458 (M+H)+, 480 (M+Na)+, [EI"] 456 (M-H) + . Exemplo 2 Ácido (R)-3-{4-[2-(2-fenil-5-metil-oxazol-4-il) -etoxi]-fenil}-2-metil-2-fenoxi-propiónico.
Fizeram-se reagir éster etílico do ácido (R)—3— (4-hidroxifenil)-2-metil-2-fenoxipropiónico, apresentado abaixo, 58 ΡΕ1313716 ο Ο"
do Exemplo 1, Passo C, e éster 2-(2-fenil-5-metiloxazol-4-il)-etílico do ácido tolueno-4-sulfónico, como descrito no Exemplo 1, Passo D, para proporcionar éster etílico do ácido (R)—3—{4—[2-(2-fenil-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fe-nil}-2-metil-2-fenoxipropiónico, apresentado abaixo, na forma de um óleo incolor (61%) . RMN de 1H (300 MHz, CDCI3) : δ 7, 96 (m, 2H), 7,41 (m, 3H) , 7,19 (t, 2H) , 7,12 (d, 2H) , 6, 93 (t , 1H), 6, 82 (m, 4H) , 4,20 (q, 2H) , 4,18 (t, 2H), 3,23 (d , 1H) , 3,06 (d, 1H), 2,95 (t, 2H) , 2,37 (s, 3H) , 1,33 (s, 3H) . MS [EI+ ] 486 (M+H)+, [EI"] 484 (M-H)+.
O O— 4 /
H \—4 » t / V VX. S&· \sszJ ^ ^ O
O
D O composto do título foi então preparado a partir deste éster etílico do ácido fenoxipropiónico, por via do procedimento de hidrólise do Exemplo 1, Passo E, para produzir um sólido branco (99%). RMN de 1H (300 MHz, 59 ΡΕ1313716 ϋε -DMSO): δ 7,87 (m, 2H) , 7,44 (m, 3H) , 7,21 (dd, 2H, J = 7,8, 8, 8), 7,10 (d, 2H, J = 8,8) , 6, 91 (t, 1H, J = 8,8), 6 ,81 (d, 2H, J = - 7,8), 6, 77 (d, 2H, J = 7, -8) , 4, 14 (t, 2H, J = 6,6), 3,14 (d, 1H, J = 12,0) , 3, 01 (d, 1H, J = i2,o: ) , 2,88 (d, 2H, J = 6,6), 2 ,31 (s, 3H) , 1,24 (s, 3Η) , MS [EI+] 458 (M+H)+, [EI"] 456 (M-H) + .
Exemplo 3 Ácido (S)—3—{4—[2— (2-fenil-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-metil-2-fenoxi-propiónico .
O
Fizeram-se reagir éster etilico do ácido (S)— 3 — (4-hidroxifenil)-2-metil-2-fenoxipropiónico, apresentado abaixo,
O
60 ΡΕ1313716 do Exemplo 1, Passo C, e éster 2-(2-fenil-5-metiloxazol-4-il)-etílico do ácido tolueno-4-sulfónico, como descrito no Exemplo 1, Passo D, para proporcionar éster etílico do ácido (S)— 3—{4 —[2-(2-fenil-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fe-nil}-2-metil-2-fenoxipropiónico, apresentado abaixo, na forma de um óleo incolor (41%) . RMN de (300 MHz, CDCI3) : jT\ / íl O.11,
O δ 7,96 (m, 2H) , 7,41 (m, 3H), 7,19 (t, 2H) , 7,12 (d, 2H) , 6,93 (t, 1H), 6,82 (m, 4H), 4,20 (q, 2H) , 4,18 (t, 2H) , 3,23 (d, 1H), 3,06 (d, 1H) , 2,95 (t, 2H) , 2,37 (s, 3H) , 1,33 (s, 3H) . MS [EI+] 486 (M+H)+, [EI-] 484 (M-H)+.
W O composto do título foi então preparado a partir deste éster etílico do ácido fenoxipropiónico, por via do procedimento de hidrólise do Exemplo 1, Passo E, para produzir um sólido branco (96%) . RMN de H (300 MHz, D6-DMSO) : δ 7,87 (m, 2H) , 7,44 (m, 3H) , 7,21 (dd, 2H, J= 7,8, 8,8), 7,10 (d, 2H, J = 8,8), 6,91 (t, 1H, J = 8,8), 6,81 (d, 2H, J = 7,8), 6,77 (d, 2H, J = 7,8), 4,14 (t, 2H, j= 6,6), 3,14 (d, 1H, J= 12,0), 3,01 (d, 1H, J= 12,0), 2,88 (d, 2H, J= 6,6), 2,31 (s, 3H), 1,24 (s, 3H) . MS [EI+] 458 (M+H)+, [EI-] 456 (M-H) + . 61 ΡΕ1313716
Exemplo 4 Ácido rac-2-metil-3-{4-[2-(5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-fenoxipropiónico.
Fizeram-se reagir éster etílico do ácido 3-(4-hi-droxifenil)-2-metil-2-fenoxipropiónico e éster 2-(5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol-4-il)-etílico do ácido tolueno-4-sul-fónico, apresentado abaixo,
como descrito no Exemplo 1, Passo D, para proporcionar éster etílico do ácido 2-metil-3-{4-[2-(5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-fenoxipropiónico, apresentado abaixo, na forma de um óleo incolor (30%) . RMN de 1H (300 MHz, CDC13) : δ 7,59 (d, 1H) , 7,37 (d, 1H) , 7,24 (t, 62 ΡΕ1313716 2H) , 7, 13, (d, , 2H) , 7,09 (t, 1H) , 6,96 (t, 1H) , r 6,83 (d, 2H) , 6, 82 (d, 2H) , 4,21 (t, 2H) , 4,19 (q, 2H) , 3,26 (d, 1H) , 3, 12 (d, 1H) , 2,95 (t, 2H) , 2,35 (s, 3H) , 1,39 (s, 3H) , 1, 21 (t, 3H) . MS [EI+ ] 492 (M+H)+, [ΕΓ] 490 (M-H)+. Ο !! fi V- 0^/ 1 H Χ.χ'' γγ"' \ /\ \\ * i {* ^ H ^ 0 ^ \ O ^ // / f j \ Jj Ο composto do título foi então preparado a partir deste éster etílico do ácido fenoxipropiónico, utilizando o procedimento de hidrólise do Exemplo 1, Passo E, para pro- porcionar um sólido branco (88%) • RMN de (300 MHz, D6-DMSO) : δ 7 ,70 (d, 1H, J = 5,1) , 7 ,57 (d, 1H, J = 3 ,5) , 7,23 (t, 2H, J = 7,4), 7,15 (dd, 1H , J = 3 ,5, 5,1), 7,12 (d, 2H, J = 8 ,6) , 6, 93 (dd, 1H, J = = 7 ,4, 7,8) , 6, 83 (d, 2H, CO II 6, 79 (d, 2H, J = 7,8), 4, 14 (t, 2H, J = 6 , 6) , 3,15 (d, 1H, J = 13,7), 3,03 (d, 1H, , J = i: 3,7) , 2,87 (t, 2H, J = 6,6) r 2,30 (s, 3H) , 1,26 (s, 3H) . MS [EI+] 464 (M+H)+, [EI'] 462 (M-H)+. HPLC: T = 2,78 min, pureza 99%.
Exemplo 5 Ácido (R)-2-metil-3-{4-[2-(5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-fenoxipropiónico. 63 ΡΕ1313716
Fizeram-se reagir éster etílico do ácido (R)-3-(4-hidroxifenil)-2-metil-2-fenoxipropiónico e éster 2-(5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol-4-il)-etílico do ácido tolueno-4-sulfónico, como descrito no Exemplo 1, Passo D, para proporcionar éster etílico do ácido (R)-2-metil-3-{4-[2-(5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-fenoxipro-piónico, apresentado abaixo, na forma de um óleo incolor (54%) RMN de ΧΗ (300 MHz , CDC13) : : δ 7,59 (d, 1H) , 7, 37 (d, 1H) , 7, ,24 (t, 2H), 7,13, (d, 2H) , 7,09 (t, 1H) , 6, 96 (t, 1H) , 6, r 83 (d, 2H), 6,82 (d, 2H) , 4,21 (t, 2H) , 4, 19 (q, 2H) , 3, , 26 (d, 1H), 3,12 (d, 1H) , 2,95 (t, 2H), 2, 35 (s, 3H) , 1, 39 (s, 3H) , 1,21 (t, 3H) . MS [EI+] 492 (M+H)+ , [EI-] 490 (M-H) +.
O composto do título foi então
Preparado uti- 64 ΡΕ1313716 lizando o procedimento de hidrólise do Exemplo 1, Passo E, para proporcionar um sólido branco (78%) . RMN de 1H (300 MHz, D6-DMSO) : δ 7,70 (d, 1H, J = 5,1), 7,57 (d, 1H, J = 3.5) , 7,23 (t, 2H, j=7,4), 7,15 (dd, 1H, J = 3,5, 5,1), 7,12 (d, 2H, J = 8,6), 6,93 (dd, 1H, J= 7,4, 7,8), 6,83 (d, 2H, J= 8,6), 6,79 (d, 2H, J = 7,8), 4,14 (t, 2H, J= 6.6) , 3,15 (d, 1H, J= 13,7), 3,03 (d, 1H, J= 13,7), 2,87 (t, 2H, J= 6,6), 2,30 (s, 3H), 1,26 (s, 3H) . MS [EI+] 464 (M+H) +, [EI'] 462 (M-H) +.
Exemplo 6 Ácido (S)-2-metil-3-{4-[2-(5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-fenoxipropiónico.
Fizeram-se reagir éster etílico do ácido (S)—3— (4-hidroxifenil)-2-metil-2-fenoxipropiónico e éster 2—(5— metil-2-tiofen-2-il-oxazol-4-il)-etílico do ácido tolueno-4-sulfónico, como descrito no Exemplo 1, Passo D, para proporcionar éster etílico do ácido (S)-2-metil-3-{4-[2-(5- 65 ΡΕ1313716 metil-2-tiofen-2-il-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-fenoxipro-piónico, apresentado abaixo, na forma de um óleo incolor (48% ) . RMN de (300 MHz , CDC13) : δ 7,59 (d, 1H) , , 7,37 (d, 1H) , 7,24 (t, 2H) , 7,13, (d, 2H) , 7,09 (t, 1H) , 6, 96 (t, 1H) , 6,83 (d, 2H) , 6,82 (d, 2H), 4,21 (t, 2H) , 4,19 (q, 2H) , 3,26 (d, 1H) , 3,12 (d, 1H), 2,95 (t, 2H) , 2,35 (s, 3H) , 1,39 (s, 3H) , 1,21 (t, 3H) . MS [EI + ] 492 (M+H)+, | :επ 490 (M-H) +. D vc t- Px /' h X 'X'" ^ 1 XX' X f v / : "*"V\ j ! </ // V1 V ii X/ X 0 ii. xíJ 0 / „/ // 0 composto do titulo foi então preparado utilizando o procedimento de hidrólise do Exemplo 1, Passo E, para proporcionar um sólido branco (78%) . RMN de 2H (300 MHz, Dê- DMSO): δ 7 ,70 (d, 1H, J = 5,1) , 7,57 (d, 1H, J = 3,5) , 7, 23 (t , 2H, J = 7,4), 7,15 (dd, 1H, J = 3, 5, 5 ,D , 7,12 (d, 2H, J = 8,6), 6,93 (dd, 1H, J -- = 7,4, 7, 8), 6,83 (d, 2H, J = 8 , 6) , 6,79 (d, 2H , J - - 7,8), 4,14 (t, 2H, J = 6,6) , 3, 15 (d, . 1H, J - 13,7), 3,03 (d, 1H , J = 13, 7), 2,87 (t, 2H, J = 6 f£>) r 2,30 (s, 3H) x 1, 26 (s, 3H). : MS [EI + ] 464 (M+H) +, [EI-] 462 (M-H) +.
Exemplo 7
Acido 2-metil-3-(4-{2-[5-metil-2-ciclo-hexil-oxa- zol-4-il]-etoxi}-fenil)-2-fenoxipropiónico. 66 ΡΕ1313716
0 composto do título, apresentado acima, foi sintetizado como se segue:
Passo A Éster 4-benzílico do ácido 2-(ciclo-hexanocar-bonil-amino)-succínico.
Foram combinados L-aspartato de benzilo (25,0 g, 0,109 mol), água Dl (325 mL) , acetona (25 mL), e Na2C03 (41,1 g, 0,384 mol) e arrefecidos até 8 °C. Foi-lhes adicionado cloreto de ciclo-hexanocarbonilo (16 mL, 0,120 mol) gota a gota por via de um funil de descarga ao longo de 10 min. A mistura reaccional foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e foi agitada durante pelo menos 90 min. Foi adicionado HCl concentrado (50 mL) à suspensão espessa até que o pH fosse < 4,0 (papel de pH) . A mistura foi agitada durante 45 min. adicionais, e depois filtrada. O sólido foi enxaguado com água Dl (2 x 25 mL) e secado sob vácuo a 30 °C de um dia para o outro para proporcionar 34,3 g de amida em bruto. Não foi necessária purificação adicional. 67 ΡΕ1313716
Passo B Éster benzílico do ácido 3-(ciclo-hexanocarbonil-amino)-4-oxo-pentanóico.
Num balão de 2 L foram combinados éster 4-benzí-lico do ácido 2-(ciclo-hexanocarbonil-amino)-succínico (34,2 g, 0,102 mol), piridina (155 mL) e anidrido acético (127 mL). A mistura reaccional foi aquecida até 90 °C durante 2 h e então arrefecida até à temperatura ambiente. Foi adicionada água Dl (950 mL) lentamente e a mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente antes de se adicionar HCl concentrado (50 mL) à suspensão espessa até que o pH fosse ^ 4,0 (papel de pH) . Após agitação durante 45 min, o sólido foi filtrado, enxaguado com água Dl (2 x 50 mL) e depois secado sob vácuo a 40 °C de um dia para o outro para se obterem 26,0 g de cetona em bruto. Não foi necessária purificação adicional.
Passo C Éster benzílico do ácido (2-ciclo-hexil-5-metil-oxazol-4-il)-acético.
Foi adicionado gota a gota oxicloreto fosforoso (22 mL, 0,235 mol, 3,0 eq.) a uma solução de éster benzílico do ácido 3-(ciclo-hexano-carbonil-amino)-4-oxo-penta-nóico (26,0 g, 0,078 mol) em DMF (330 mL) . A mistura foi 68 ΡΕ1313716 aquecida até 90 °C durante 30 min, e depois foi arrefecida até à temperatura ambiente antes da diluição pela adição lenta de água Dl (600 mL, Cuidado, exotérmica) . A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente e extraída com MTBE (3 x 150 mL) . As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água Dl, com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (150 mL), secadas sobre MgS04 e concentradas para se obterem 21,1 g na forma de um óleo castanho. Não foi necessária purificação adicional.
Passo D Ácido (2-ciclo-hexil-5-metil-oxazol-4-il)-acéti- co.
Foram agitados éster benzílico do ácido (2-ciclo-hexil-5-metil-oxazol-4-il)-acético (23,8 g, 0,076 mol), etanol 2B-3 (120 mL), água Dl (95 mL) e KOH (10,0 g, 0,152 mol, 2 eq.) à temperatura ambiente durante 60 min ou até que a HPLC indicasse o desaparecimento do éster benzílico. A mistura reaccional foi concentrada e então foi adicionado HC1 concentrado ao resíduo oleoso até o pH = 1 (papel de pH) . A mistura reaccional foi separada com MTBE (100 mL) e então a fase orgânica foi lavada com água Dl, com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (1 x 120 mL) , secada sobre MgS04 e concentrada para se obter um semi-sólido castanho. O semi-sólido castanho foi dissolvido em Na2C03 a 69 ΡΕ1313716 5% (100 mL) e lavado com MTBE (3 x 100 mL) . As fases orgânicas combinadas foram extraídas novamente com Na2C03 a 5% (1 x 50 mL) . As fases aquosas combinadas foram acidi ficadas até pH = 1 com HC1 concentrado e extraídas com MTBE (3 x 50 mL) . As fases orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (1 x 50 mL) , secadas sobre MgS04 e concentradas para se obterem 9,5 g de ácido. A RMN de indicou < 1% de álcool benzilico.
Passo E 2-(2-Ciclo-hexil-5-metil-oxazol-4-il)-etanol.
O
Foi adicionado gota a gota complexo BH3-THF (96 mL, 0,096 mol, 2,3 eq.), por via de um funil de descarga, a uma solução de ácido (2-ciclo-hexil-5-metil-oxazol-4-il) -acético (9,4 g, 0,041 mol) em THF (45 mL) ao longo de 50 min. A mistura reaccional foi agitada durante 3 h, e então a reacção foi parada com MeOH (30 mL) . Após aquecimento a 60 °C durante 2 h, a mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente, concentrada e o resíduo foi dissolvido em CH2CI2 (50 mL) . A fase orgânica foi lavada com NaOH a 1 N e com uma solução aquosa saturada 70 ΡΕ1313716 de cloreto de sódio (1 x 50 mL) , secada sobre MgSCg e concentrada para se obterem 7,80 g de um óleo amarelo. A RMN de XH era consistente com o produto desejado. RMN de 1H (400 MHz, CDC13) : δ 3,73 (t, J = 6,8 Hz, 2H) , 2,58 (tt, J = 11,6, 3,6 Hz, 1H), 2,54 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,13 (s, 3H) , 1,93-1,89 (m, 2H) , 1,74 (dt, J= 12,8, 3,6 Hz, 2H) , 1,67-1,62 (m, 1H), 1,41 (qd, J = 12,0, 3,2 Hz, 1H), 1,33-1,17 (m, 4H) ; MS (EI+) 210,1 (M+H), 232,1 (M+H+Na) .
Passo F Éster 2-(2-ciclo-hexil-5-metil-oxazol-4-il)-etí- lico do ácido tolueno-4-sulfónico. /N- | -Η
N
V D Γ" \ /β*Ό
Uma solução de 2-(2-ciclo-hexil-5-metil-oxazol-4-il)-etanol (8,7 g, 41,6 mmol) em CH2CI2 (120 mL) à temperatura ambiente foi tratada com piridina (12 mL, 150 mmol), 4-dimetilaminopiridina (DMAP) (1,6 g, 13,1 mmol), e ani-drido de tosilo (25,3 g, 77,5 mmol). Após 18 h, a mistura reaccional foi separada com agitação vigorosa entre CH2CI2 e HC1 a 1 N. A fase aquosa foi extraída com CH2CI2 e então as fases orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secadas (MgS04), 71 ΡΕ1313716 filtradas e concentradas. 0 resíduo foi purificado por cromatografia Biotage (40 L, EtOAc/hexanos a 25%) para proporcionar o produto (9,8 g, 65%) : RMN de 1H (400 MHz, CDC13) : δ 7,67 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,27 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,16 (t, J= 6,8 Hz, 2H) , 2,70 (t, J= 6,8 Hz, 2H) , 2,56 (tt, J = 11,6, 3,6 Hz, 1H) , 2,39 (s, 3H) , 2,13 (s, 3H), 1,93-1,89 (m, 2H) , 1,74 (dt, J=12,8, 3,6 Hz, 2H) , 1, 67-1,62 (m, 1H) , 1,41 (qd, J=12,0, 3,2 Hz, 1H) , 1,33-1,17 (m, 4H) ; MS (EI+) 364,1 (M+H).
Passo G Éster etílico do ácido 2-metil-3-(4-{2-[5-metil-2-ciclo-hexil-oxazol-4-il]-etoxi}-fenil)-2-fenoxipropió- nico.
O
Combinaram-se éster etílico do ácido 3—(4—hi— droxifenil)-2-metil-2-fenoxipropiónico (300 mg, 1,0 mmol), éster 2-(2-ciclo-hexil-5-metil-oxazol-4-il)-etílico do ácido tolueno-4-sulfónico (386 mg, 1,06 mmol) e CS2CO3 (423 mg, 1,3 mmol) em DMF anidra (7 mL) e agitaram-se durante 16 h a 55 °C sob uma atmosfera de azoto. A mistura foi então arrefecida, diluída com acetato de etilo (50 mL) , e lavada 72 ΡΕ1313716 com água e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A fase orgânica foi secada com Na2S04 e concentrada in vacuo até um óleo amarelo viscoso. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna "flash" (100 g de sílica, 60 fracções de 15 mL, gradiente de eluição 0-20% de acetato de etilo em hexanos) para proporcionar o composto éster etílico na forma de um óleo incolor (177 mg, 28%).
Passo H Ácido 2-metil-3-(4-{2-[5-metil-2-ciclo-hexil-oxa-zol-4-il]-etoxi}-fenil)-2-fenoxipropiónico. O composto do título foi produzido como se segue.
Tratou-se éster etílico do ácido 2-metil-3-(4—{2— [5-metil-2-ciclo-hexil-oxazol-4-il]-etoxi}-fenil)-2-fenoxipropiónico (175 mg, 3,6 mmol) em MeOH (7 mL) com NaOH a 2 N (7 mL) e aqueceu-se até 55 °C. Após 18 h, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e então acidificada com HC1 a 5 N até um pH de 1. A solução foi extraída com EtOAc e depois as fases orgânicas foram secadas (Na2S04), filtradas e concentradas até uma espuma branca (157 mg, 88%) : RMN de 1E (300 MHz, D6-DMSO) : δ 7,23 (t, J= 7,2 Hz, 2H) , 7,15 (d, J= 8,3 Hz, 2H) , 6,91 (dd, J= 7,3, 7,2 Hz, 1H) , 6,82 (d, J= 8,3 Hz, 2H) , 6,80 (d, J= 7,3 Hz, 2H) , 4,16 (t, J= 6,3 Hz, 2H), 3,14 (d, J= 14,0 Hz, 1H) , 3,02 (d, J= 14,0 Hz, 1H) , 2,77 (t, J= 6,3 Hz, 2H) , 2,66 (m, 1H) , 2,18 (s, 3H), 1,90 (m, 1H) , 1,86 (m, 1H) , 1,69 (m, 73 ΡΕ1313716 2H) , 1,61 (m, 1H) , 1,42 (m, 2H) , 1,27 (m, 1H) , 1,24 (s, 3H) , 1,21 (m, 2H) . MS [ EI+] 464 (M+H) +, [EI-] 462 (M-H) + . HPLC: T = 2,98 min, pureza 94%.
Exemplo 8 Ácido 3-(4 — {2 —[2-(3-bromofenil)-5-metiloxazol-4-il]etoxi}fenil)-2-metil-2-fenoxipropiónico.
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Passo A
Ester 2-[2-(3-bromofenil)-5-metiloxazol-4-il]etí- lico do ácido tolueno-4-sulfónico. θ'" v '0-
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Br A uma zoletanol (3,27 solução de 2-(3-bromofenil)-5-metil-4-oxa-g, 11,6 mmol) em CH2CI2 (46 mL) à tem- 74 ΡΕ1313716 peratura ambiente sob N2 foi adicionada piridina (3,28 mL) e DMAP (0,43 g, 3,48 mmol) seguida da adição em porções de anidrido de tosilo (4,54 g, 13,9 mmol). A reacção foi exotérmica até 32 °C e foi agitada durante 2 h antes de lhe ser adicionado HC1 a 1 N (50 mL) . A mistura foi agitada vigorosamente durante 15 min, e então a fase orgânica foi secada (MgS04) e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (40 mL de Si02, EtOAc/hexanos a 50%) para proporcionar éster 2-[2-(3-bromofenil)-5-metiloxazol-4-il]etílico do ácido tolueno-4-sulfónico (4,58 g, 91%) na forma de um pó branco: RMN de 2H (400 MHz, CDCI3) : δ 8,01 (t, J= 1,6 Hz, 1H) , 7,80 (dt, J= 7,6 Hz, J= 1,6 Hz, 1H), 7,66 (d, J= 8,4 Hz, 2H) , 7,53 (dt, J= 7,6 Hz, J= 1,6 Hz, 1H), 7,30 (t, J= 7,6 Hz, 1H), 7,19 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 4,30 (t, J= 6,4 Hz, 2H), 2,82 (t, J = 6,4 Hz, 2H) , 2,31 (s, 3H) , 2,24 (s, 3H) ; MS (EI) 437,0 (M+H) +.
Passo B Éster etílico do ácido 3-(4-{2-[2-(3-bromofenil)-5-metiloxazol-4-il]etoxi}fenil)-2-metil-2-fenoxipropiónico.
75 ΡΕ1313716
Este composto foi preparado de acordo com o procedimento no Exemplo 1, Passo D, utilizando éster etílico do ácido 3-(4-hidroxifenil)-2-metil-2-fenoxi-propió-nico (551,5 mg, 1,84 mmol) e éster 2-[2-(3-bromofenil)-5-metiloxazol-4-il]etílico do ácido tolueno-4-sulfónico (1,04 g, 2,39 mmol): Rf = 0,54 em EtOAc:hexanos a 1:4; RMN de 1H (400 MHz, CDC13) : δ 8,14 (s, 1H) , 7,92 (d, J= 8,0 Hz, 1H) , 7,52 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,30 (t, J= 7,6 Hz, 1H) , 7,21 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,15 (d, J= 8,4 Hz, 2H) , 6,98-6,95 (m, 1H), 6,82 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 6,83-6,81 (m, 2H) , 4,23 (t, J= 6,8 Hz, 2H), 4,20 (q, J= 1,6 Hz, 2H) , 3,26 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 3,09 (d, J=14,0 Hz, 1H) , 2,97 (t, J= 7,6 Hz, 2H), 2,38 (s, 3H) , 1,38 (s, 3H) , 1,21 (t, J= 7,6 Hz, 3H); MS (EI) = 564,2 (M+H)+.
Passo C Ácido 3-(4 — {2 —[2-(3-bromofenil)-5-metiloxazol-4-il] etoxi}fenil)-2-metil-2-fenoxipropiónico. O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento no Exemplo 1, Passo E, utilizando éster etílico do ácido 3-(4-{2-[2-(3-bromofenil)-5-metiloxazol-4-il]etoxi}fenil)-2-metil-2-fenoxipropiónico (52 mg, 0,092 mmol): RMN de XH (400 MHz, D6-DMSO) : δ 7,96 (s, 1H) , 7,83 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,62 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,40 (t, J= 8,0 Hz, 1H) , 7,91 (t, J= 7,6 Hz, 2H) , 7,08 (d, J= 8,4 Hz, 2H) , 6,89 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 6,79 (d, J= 8,4 Hz, 2H) , 6,75 (d, J = 7,6 Hz, 2H) , 4,12 (t, J= 6,8 Hz, 2H) , 3,11 76 ΡΕ1313716 (d, J= 13,6 Hz, 1H) , 2,99 (d, J= 13,6 Hz, 1H) , 2,86 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,21 (s, 3H) ; MS (EI) 536,1 (M+H)+, 535, 1 (M-H)\
Exemplo 9 Ácido 2-metil-3-(4 —{2—[5-metil-2-(1-metilciclo-hexil)oxazol-4-il]etoxi}fenil)-2-fenoxipropiónico.
Nesta síntese, foram formados sequencialmente os seguintes intermediários químicos e o composto do título pelo procedimento do Exemplo 7 utilizando 2-[5-metil-2-(1-metilciclo-hexil)oxazol-4-il]etanol, apresentado abaixo.
Éster 2-[5-metil-2-(1-metilciclo-hexil)oxazol-4-il]etílico do ácido tolueno-4-sulfónico, apresentado abaixo : 77 ΡΕ1313716
RMN de XH (400 MHz, CDC13) : δ 7,73 (d, J - 8,4 Hz, 2H) , 7,30 (t, J = 8,4 Hz, 2H) , 4,12 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,76 (t, J = 6, ( 5 Hz, 2H) , 2,42 (s, 3H) , 2, 17 (s , 3H) , 2,61-2,02 (m, 2H) , 1,56- -1,30 (m, 8H) , 1,19 (s, 3H); MS (EI) 378,2 (M+H)\ Éster etílico do ácido 2-metil-3-(4-{2-(5-metil-2-(1-metilciclo-hexil)oxazol-4-il]etoxi}fenil)-2-fenoxipro-piónico, apresentado abaixo:
A V'v \ / iT X-........<\ i/\ \Y ,X i j v / X v ,χχ. \r x.t /Xv /X X , x
"-X
RMN de XH (400 MHz, CDCI3) : δ 7,24-7,19 (m, 2H) , 7,15-7,13 (m, 2H), 6,99-6,95 (m, 1H) , 6,83-6,80 (m, 4H) , 4,20 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 4, 14 (t, J = 6,4 Hz, 2H) , 3,29 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 3,10 (d, J= 14,0 Hz, 1H), 2,89 (t, J = 6,4 Hz, 2H) , 2,24 (s, 3H) , 2,11 (largo m, 2H) , 1,56-1,24 (m. largo m, 14H), 1,21 (t, J = 7,6 Hz , 3H) ; MS
(EI) 506,3 (M+H)+, 528,3 (M+Na)X 78 ΡΕ1313716 0 composto do título, ácido 2-metil-3-(4—{2— (5-metil-2-(1-metilciclo-hexil)oxazol-4-il]etoxi}fenil)-2-fenoxipropiónico: RMN de 1H (400 MHz, D6-DMSO): δ 7,24 (t, J = 7,2 Hz , 2H) , 7,12 (d, J N ru 'RT co II 2H) , 6, , 94 (t, J = 7,2 Hz, 1H) , 6, 81 (d, J II co HC N 2H) , 6, - 80 (d, J = 7,2 Hz, 2H) , 4,09 (t, J = 6,8 Hz, 2H) , 3, . 16 (d, J = 13,2 Hz, 1H) , 3, 03 (d, J = 13,2 Hz, 1H) , 2 ,78 (t, J = 6,8 Hz, 2H) , 2 , 19 (s , 3H) , 2 ,03-1,99 (m, 2H) , 1, 48- -1,27 (m, 11H), 1, 16 (s, 3H) ; MS (EI) 478,3 (M+H)+ , 476, 3 (M- H) ".
Exemplo 10 Ácido 3-{4 - [2- (2-ciclo-hex-l-enil-5-metiloxazol-4-il)etoxi]fenil}-2-metil-2-fenoxipropiónico.
Nesta síntese, foram sequencialmente preparados os seguintes intermediários químicos e o composto do título pelo procedimento do Exemplo 7 utilizando 2-(2-ciclo-hex-l-enil-5-metil-oxazol-4-il)etanol, apresentado abaixo. X'ΡΕ1313716 79
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N
L Éster 2" (2-ciclo-hex-l-enil-5-metiloxazol-4-il)-etílico do ácido tolueno-4-sulfónico, apresentado abaixo: RMN de XH (400 mhz, CDCI3) : δ 7,68 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6, 61 (s, 1H), 4,23 (t, J = 6,4 Hz, 2H) , 2,76 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,42-2,20 (m, 8H), 1,72-1,63 (m, 6H); MS (EI) 362,2 (M+H) +. / 9 \ \ V s\ / 5 i ..... >‘N 1/ ' ό·' Ϊ j i ”<\ /)— \\ /7 f -V· • v\ ,fcx, /" " H 1 ! 0 0 .·· / \ Éster etílico do ácido 3-{4-[2-(2-ciclo-hex-l-enil-5-metiloxazol-4-il)etoxi]fenil}-2-metil-2-fenoxipro-piónico, apresentado abaixo: O' u Π Ό'
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Nr ν' Ό
v'nN 80 ΡΕ1313716 RMN de (400 MHz, CDC13) : δ 7,23-7,19 (m, 2H) , 7,15-7,13 (m, 2H) , 6,97 (m, 1H) , 6, 83-6, 79 (m, 4H) , 6,34 (s, 1H) , 4,20 (q, J = 7,6 Hz, 2H) , 4,16 (t, J = 6,8 Hz, 2H) , 3,26 (d, J= 13,6 Hz, 1H) , 3,09 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 2,90 (t, J= 6,8 Hz, 2H), 2,45-2,43 (m, 2H) , 2,28 (s, 3H) , 2,22-2,21 (m, 2H) , 2,04 (s, 3H) , 1,73-1, 64 (m, 4H) , 1,38 (s, 3H), 1,26 (t, J = 7,6 Hz, 3H) ; MS (EI) 490,3 (M+H)+, 512,3 (M+Na)+. O composto do título, ácido 3-{4-[2-(2-ciclo-hex-l-enil-5-metiloxazol-4-il)etoxi]fenil}-2-metil-2-fenoxipro-piónico: RMN de XH (400 MHz, Dg-DMSO) : δ 7,24 (t, J= 7,2 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 6,94 (t, J= 7,2 Hz, 1H) , 6,82 (d, J= 7,2 Hz, 2H), 6,80 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 6,55 (s, 1H), 4,09 (t, J= 6,8 Hz, 2H) , 3,16 (d, J= 13,2 Hz, 1H) , 3,04 (d, J= 13,2 Hz, 1H), 2,80 (t, J= 6,8 Hz, 2H) , 2,32 (bs, 2H) , 2,23 (s, 3H), 2,16-2,15 (m, 2H) , 1,63-1,55 (m, 4H), 1,27 (s, 3H); MS (EI) 462,2 (M+H)+, 460,3 (M-H)".
Exemplo 11 Ácido 3-{3-metoxi-4-[2-(5-metil-2-tiofen-2-iloxa-zol-4-il) etoxi] fenil}-2-metil-2-fenoxiPr°P:‘-ónico. 81 ΡΕ1313716
Passo A Ácido 3- (4-benziloxi-3-metoxifenil)-3-hidroxi-2-metil-2-fenoxipropiónico.
Uma solução sob agitação de LDA em ciclo-hexano (1,5 M) foi arrefecida até -20 °C, à qual foi lentamente adicionada uma solução de ácido 2-fenoxipropiónico (10 g, 60,2 mmol) em THF (80,3 mL), mantendo a temperatura abaixo de -10 °C. A solução de dianião resultante foi agitada durante 15 min, e depois foi-lhe adicionada uma solução de 4-benziloxi-3-metoxibenzaldeído (14,58 g, 60,2 mmol) em THF (80,3 mL) ao longo de 1 h, mantendo a temperatura abaixo de -10 °C. Quinze minutos após o fim da adição do aldeído, a mistura reaccional foi vertida para água gelada (200 mL), e extraída utilizando Et20:hexano a 1:2 (500 mL) . A fase aquosa foi isolada, extraída de novo com Et20:hexano a 1:2 (240 mL), depois acidificada com HC1 concentrado até o pH = 3. O produto ácido foi extraído para EtOAc (2 x 165 mL), o qual foi secado sobre Na2S04 e concentrado até uma pasta laranja (16,5 g em bruto, 67%) : MS (EI) 426,2 (M+NH4)+, 407,2 (M-H)\
Passo B Ácido 3- (4-benziloxi-3-metoxifenil)-2-metil-2-fe-noxipropiónico. 82 ΡΕ1313716
Uma solução sob agitação de EtsSiH (8,67 mL, 54,3 mmol) em CH2CI2 (45 mL) foi tratada com BF3-Et20 (6,8 mL, 54,3 mmol). Foi-lhe então adicionado gota a gota ácido 3- (4-benziloxi-3-metoxifenil)-3-hidroxi-2-metil-2-fenoxipropiónico (7,39 g, 18,1 mmol) em CH2CI2 (90,5 mL) através de um funil de descarga, mantendo a temperatura abaixo de -7 °C. Após a adição estar completada, a mistura reaccional foi agitada durante 1,5 h a -10 °C, depois a reacção foi parada com NaOH a 1 M (18,1 mL) e a mistura foi diluída com H20 (12 mL) . Foi utilizado HC1 a 1 N para ajustar o pH a 4, seguindo-se a separação das fases. A fase aquosa foi extraída com CH2CI2 (2 x 15 mL), e as fases orgânicas combinadas foram lavadas primeiro com HC1 a 1 N (15 mL), depois com H2O (15 mL), seguindo-se a secagem sobre Na3S04 e a concentração até um sólido gomoso de cor laranja (6,86 g, 97%) : MS (EI) 410,2 (M+NH4)+, 391,3 (M-H)".
Passo C Ácido 3-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-2-metil-2-fe-noxipropiónico. ΡΕ1313716 83 Ο
Uma solução de ácido 3-(4-benziloxi-3-metoxife-nil)-2-metil-2-fenoxipropiónico (6,86 g, 17,5 mmol) em EtOH (175 mL) foi adicionada a Pd/C a 5% (186 mg, 10% em peso). A mistura foi purgada primeiro com azoto, depois com H2, o qual foi então aplicado a 45 p.s.i. durante 2 h. O Pd/C foi subsequentemente retirado por filtração através de celite, e o filtrado foi concentrado até um óleo em bruto (5,42 g, em excesso em relação ao valor teórico). MS (EI) 301,2 (M-H)".
Passo D Éster etílico do ácido 3-(4-hidroxi-3-metoxife-nil)-2-metil-2-fenoxipropiónico.
84 ΡΕ1313716
Uma solução de ácido 3-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-2-metil-2-fenoxi-propiónico (4,56 g, 15,08 mmol) em EtOH (150 mL) foi tratada com SOCI2 e aquecida a 75 °C durante 14 h, depois arrefecida até à temperatura ambiente e separada entre EtOAc (300 mL) e H2O (400 mL) . A fase aquosa foi removida e extraída novamente com EtOAc (100 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com Na2C03 a 10%, e foram isoladas e novamente extraídas com EtOAc (100 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (200 mL), secadas sobre Na2S04, concentradas, e purificadas por cromatografia em coluna (200 g de S1O2, EtOAc:hexanos a 1:4) para proporcionar um óleo incolor, que desenvolveu uma cor verde ao longo de um período de 24 horas. O material foi recolhido em EtOAc e filtrado através de celite, depois foi concentrado para render um óleo incolor (1,99 g, 40 %) : Rf = 0,40 em EtOAc:hexanos a 1:4; RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) : δ 7,66— 1H) , 7,25' -7,21 (m, 2H) , 6,99-6, 92 (m, 1H), 6 3H) , 6, 74- 6,71 (m, 1H) , 5,54 (s, 1H) , 4, r 22 (q, 2H) , 3, 84 (s, 3H), 3,30 (d, J = 14 Hz, 1H) ,
(d, J = 14 Hz, 1H), 1,40 (s, 3H), 1,23 (t, J= 6,8 Hz, 3H). Passo E Ácido_3-{3-metoxi-4-[2-(5-metil-2-tiofen-2-il- oxazol-4-il)etoxi]fenil-2-metil-2-fenoxipropiónico. O composto do título foi preparado a partir de tosilato de 2-(5-metil-2-tiofen-2-iloxazol-4-il)etilo e de éster etílico do ácido 3-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-2-metil- 85 ΡΕ1313716 2-fenoxipropiónico de acordo com o procedimento paralelo de síntese (A). MS (EI) 494,4 (M+H)+.
Exemplo 12 Ácido 3—{4 —[2-(2-ciclo-hexil-5-metiloxazol-4-il)-etoxi]-3-metoxifenil}-2-metil-2-fenoxipropiónico.
0 composto do título foi preparado pelo Procedimento Padrão (A), utilizando tosilato de 2-(2-ciclo-hexil-5-metiloxazol-4-il)etilo. MS (EI) 494,0 (M+H)+.
Exemplo 13 Éster etílico do ácido 2-metil-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-3-propil-fenil}-2-fenoxi-propi- ónico.
ΡΕ1313716
Passo A Éster—etílico—ácido 3- (4-aliloxifenil) -2- metil-2-fenoxi-propiónico.
Uma solução de éster etílico do ácido 3-(4-hi-droxifenil)-2-metil-2-fenoxi-pr0piónico (500 mg, 1,67 mmol) em metiletilcetona (6 mL) foi tratada com brometo de alilo (232 mg, 1,92 mmol, 0,17 mL) e carbonato de potássio (311 mg, 2,25 mmol) e depois aquecida até refluxo. Após 18 h, a mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente e então separada entre EtOAc e água. A fase aquosa foi extraída com EtOAc e depois as fases orgânicas foram secadas (MgS04) , filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (100 mL de SiC>2, hexanos até EtOAc/hexanos a 10%) para proporcionar o produto desejado (478 mg, 84%) na forma de um óleo incolor e límpido : RMN de XH (400 MHz, . CDC13) : δ 7,22 (t, , J = O co Hz, 2H) , 7,16 (d, J = = 8,8 Hz, 2H) , 6,97 (dt, J = 7,6, 1,2 Hz, 1H) , 6,83 (d, J = 7,8 Hz, 2H) , 6,84 (t, J = = 8,4 Hz, 2H) , 6,05 (ddd, , J = 17,2, 10,6 , 5,2 Hz, 1H), 5,41 (dd, J = 17, 2, 1,6 Hz, 1H), 5 ,28 (dd, J = 10,8, 1,4 Hz, 1H), 4 ,22 (d, J = 5 ,2 Hz , 2H), 4,19 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 3 ,27 (A de 87 ΡΕ1313716 AB, J = 14 Hz, 1H), 3,11 (B de AB, J = 14 Hz, 1H) , 1,40 (s, 3H), 1,21 (t, J = 6,8 Hz, 3H) .
Passo B Éster etílico do ácido 3-(3-alil-4-hidroxifenil)-2-metil-2-fenoxi-propiónico.
Uma solução de éster etilico do ácido 3-(4-ali-loxifenil)-2-metil-2-fenoxi-propiónico (475 mg, 1,39 mmol) em dimetilanilina (1,5 mL) foi aquecida até refluxo durante 18 h. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura reaccional foi separada entre EtOAc e H2SO4 a 1 N. A fase orgânica foi secada (MgSCq), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (100 mL de SÍO2, hexanos até EtOAc/hexanos a 30%) para proporcionar 0 produto desejado (343 mg, 72%) na forma de um óleo amarelo pálido: RMN de 1H (400 MHz, CDC13) : δ 7,23 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 7,02-6, 96 (m, 3H) , 6,83 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,72 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 6,05 (m, 1H), 5,16-5,09 (m, 2H), 4,21 (q, J= 6,8 Hz, 2H), 3,38 (d, J= 6,4 Hz, 2H), 3,25 (A de AB, J = 13,6 Hz, 1H) , 3,10 (B de AB, J = 13,6 Hz, 1H), 1,41 (s, 3H), 1,23 (t, J= 6,8 Hz, 3H). ΡΕ1313716
Passo C Éster etílico do ácido 3-(4-hidroxi-3-propil-fenil)-2-metil-2-fenoxi-propiónico.
O 0
O s A. I f!L Π
Uma solução de éster etílico do ácido 3-(3-alil-4-hidroxifenil)-2-metil-2-fenoxi-propiónico (330 mg, 0,97 mmol) em EtOH absoluto (5 mL) foi tratada com Pd/C a 5% e então a mistura foi evacuada três vezes com N2. A mistura reaccional foi hidrogenada a 1 atm com um balão cheio com H2 durante 24 h antes da filtração da mistura sobre celite e enxaguamento com EtOH. O produto foi utilizado sem purificação adicional. RMN de XH (400 MHz, CDCI3) : δ 7,22 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,99-6,95 (m, 3H), 6,82 (m, 2H), 6,68 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,20 (q, J= 6,8 Hz, 2H), 3,24 (A de AB, J= 13.6 Hz, 1H), 3,08 (B de AB, J= 13,6 Hz, 1H), 2,55 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 1,62 (sexteto, J= 7,6 Hz, 2H), 1,41 (s, 3H), 1,23 (t, J= 6,8 Hz, 3H), 0,96 (t, J= 7,2 Hz, 3H). ΡΕ1313716 89
Passo D Éster etílico do ácido 2-metil-3-{4-[2-(5-metil- 2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-3-propil-fenil}-2-fenoxi-propiónico.
Uma solução de éster etílico do ácido 3—(4 — hidroxi-3-propilfenil)-2-metil-2-fenoxi-propiónico (266 mg, 1,0 mmol) em DMF (10 mL) foi tratada com carbonato de césio (407 mg, 1,25 mmol) e éster 2-(2-fenil-5-metil-oxazol-4-il)-etílico do ácido tolueno-4-sulfónico e depois aquecida a 55 °C durante 18 h. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura foi separada entre EtOAc e água. A fase aquosa foi extraída com EtOAc e depois as fases orgânicas foram secadas (MgSCL), filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (100 mL de S1O2, hexanos até EtOAc/hexanos a 30%) para proporcionar o produto desejado (315 mg, 60%) na forma de um óleo incolor límpido: MS (EI) 528,3 (M+H)+. 90 ΡΕ1313716
Passo E Ácido 2-metil-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-3-propil-fenil}-2-fenoxi-propiónico.
Uma solução de éster etílico do ácido 3—{4—[2—(5— metil-2-feniloxazol-4-il)-etoxi]-3-propil-fenil}-2-metil-2-fenoxi-propiónico em EtOH (1,5 mL) foi tratada com NaOH a 5 N (140 pL) e então aquecida até 65 °C. Após 18 h, a mistura foi acidificada até pH = 1 com HC1 a 5 N. A mistura foi extraída com EtOAc e então as fases orgânicas combinadas foram secadas (MgSOí), filtradas e concentradas sob pressão reduzida para renderem o produto do título. MS (EI) 500,2 (M+H)+; LC RT = 3,22 min (>99% puro).
Exemplo 14 Ácido_3-{4-[2-(2-ciclo-hexil-5-metil-oxazol-4- il)-etoxi]-3-propil-fenil}-2-metil-2-fenoxi-propiónico.
91 ΡΕ1313716 0 composto do título, e o seu correspondente éster: MS (EI) 534,3 (M+H)+ apresentado abaixo, foram sintetizados de acordo com o procedimento do Exemplo 13, Passos D e E, respectivamente a partir de éster 2-(2-ciclo-hexil-5-metil-oxazol-4-il)-etílico do ácido tolueno-4-sul-fónico, e depois purificados por LC/MS: MS (EI) 506,2 (M+H)+; LC RT = 3,11 min ( > 85% de pureza) .
Exemplo 15 Ácido 2-metil-3-{4-[2-(5-metil-2-tiofen-2-il-oxa-zol-4-il)-etoxi]-3-propil-fenil}-2-fenoxi-propiónico.
O composto do título, e o seu correspondente éster: MS (EI) 534,2 (M+H)+ apresentado abaixo, foram ΡΕ1313716 92 sintetizados de acordo com o procedimento do Exemplo 13, Passos D e E, respectivamente a partir de éster 2-(5-me-til-2-tiofen-5-metil-oxazol-4-il)-etílico do ácido tolueno-4-sulfónico, e depois purificados por LC/MS: MS(EI) 506,1 (M+H)+; LC RT = 3,12 min ( > 99% de pureza).
Exemplo 16 XI - Ácido 3-{4-[2-(2-fenil^^etil~oxazol~4~il)~eto-: fenil}-2-metil-2- (4-terc-butUfeiloxi> -Pr°Piónico· % \ / i* // O- ./ / v rr Xx ,>x
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D
Passo A λ . 2-(4-terc-butil-fenoxi
Ester etílico do acidS---i- propiónico. 93 ΡΕ1313716
Adicionou-se gota a gota 4-t-butilfenol (7,52 g, 50 mmol) em DMF anidra (40 mL) a NaH (2,2 g, 55 mmol, a 60% p/p em óleo mineral) a 0 °C sob uma atmosfera de azoto. Após cinco min., foi adicionado 2-bromopropionato de etilo (6,49 mL, 50 mmol, d = 1,394) rapidamente gota a gota e a mistura resultante foi deixada sob agitação durante 18 h, aquecendo gradualmente até à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo (300 mL) e foi extraída duas vezes com água e uma vez com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A fase orgânica foi secada sobre Na2S04 e concentrada in vacuo para produzir um óleo incolor (12,5 g, 100%). RMN de 1R (300 MHz, CDC13) : δ 7,28 (d, 2H, J = 5,5), 6,80 (d, 2H, J= 5,5), 4,70 (q, 1H, J = 6,6), 4,22 (q, 2H, J = 7,1), 1,59 (d, 3H, J= 6,6), 1,28 (s, 9H), 1,25 (t, 3H, J= 7,1). MS [EI+] 251 (M+H)+, 268 (M+NH4) + .
Passo B Éster etílico do ácido 2-(4-terc-butil-fenoxi)-3-(4-hidroxifenil)-2-metilpropiónico. 94 ΡΕ1313716
Uma solução de LDA (12,7 mL, 19,1 mmol, em ciclo-hexano a 1,5 M) foi arrefecida até -78 °C num banho de gelo seco/acetona e então foi adicionada a uma solução de éster etilico do ácido 2-(4-terc-butil-fenoxi)-propió-nico em THF anidro (20 mL) também arrefecida a -78 °C sob uma atmosfera de azoto. Após cinco min., foi adicionado 4-benziloxibenzaldeído (3,69 g, 17,4 mmol) numa porção. Após agitação durante 10 min., a reacção foi parada com uma solução aquosa saturada de NH4C1 (10 mL) e a mistura foi deixada aquecer até à temperatura ambiente. A mistura bifásica foi diluída com éter (100 mL) e separada, e a fase orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secada sobre MgS04 e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna "flash" (600 g de sílica, 25 fracções de 200 mL, eluição em gradiente de 0-20% de acetato de etilo em hexanos) para proporcionar um óleo incolor (3,46 g, 58%) na forma de uma mistura de diastereómeros não separáveis de éster etílico do ácido 3-(4-benziloxifenil)-2-(4-terc-butil-fenoxi)-3-hidroxi-2-metilpropiónico que foi utilizada sem caracterização ou purificação adicional. ΡΕ1313716 95
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Arrefeceu-se até 0 °C éster etílico do ácido 3-(4-benziloxi-fenil)-2-(4-terc-butil-fenoxi)-3-hidroxi-2-metilpropiónico (3,46 g, 7,5 mmol) em CH2CI2 anidro (50 mL) e tratou-se com piridina (6,0 mL, 75 mmol, d = 0, 978). Foi-lhe adicionado gota a gota anidrido trifluoroacético (2,11 mL, 15 mmol, d = 1,487) e a mistura foi agitada durante 1 h, aquecendo gradualmente até à temperatura ambiente. A solução foi lavada duas vezes com HC1 a 1 N e a fase orgânica foi secada sobre Na2S04 e concentrada in vacuo para produzir éster etílico do ácido 3-(4-ben-ziloxifenil)-2-(4-terc-butil-fenoxi)-3-trifluoroacetoxi-2-metilpropiónico que foi utilizado sem caracterização. O material foi dissolvido em acetato de etilo (50 mL) e tratado com paládio em carbono a 10% (1,5 g), e foi agitado sob uma atmosfera de hidrogénio durante 48 h. A suspensão foi filtrada através de celite e concentrada in vacuo até se obter um óleo dourado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna "flash" (200 g de 96 ΡΕ1313716 sílica, 30 fracções de 20 mL, acetato de etilo em CHCI3 a 2%) para proporcionar o composto do título na forma de um óleo incolor (1,06 g, em dois passos 40%). RMN de ^ (300 MHz, CDCI3) : δ 7,21 (d, 2H, J = 8,6), 7,12 (d, 2H, J= 8,6), 4,19 (q, 1H, J = 7,1), 3,24 (d, 1H, J = 12,3), 3,11 (d, 1H, J= 12,3), 1,38 (s, 3H) , 1,27 (s, 9H) , 1,23 (t, J= 7,1). MS [EI+] 357 (M+H)+, [EI"] 355 (M-H)+.
Passo C Ácido 3-{4-[2-(2-fenil-5-metil-oxazol-4-il)-eto-xi] -fenil}-2-metil-2-(4-terc-butilfenoxi)-propiónico.
O composto do título foi preparado utilizando o Procedimento Padrão (A) representativo a partir de éster etílico do ácido 3-(4-hidroxifenil)-2-metil-2-(4-terc-butilfenoxi) -propiónico e de éster 2-(5-metil-2-fenil)-oxazol-4-il)-etílico do ácido tolueno-4-sulfónico para produzir um sólido branco (17%) . MS [EI+] 514 (M+H)+, [EI ] 512 (M-H) +. ΡΕ1313716 97
Exemplo 17
Acido 2-metil-3-{4-[2-(5-metil-2-tiofen-2-il-oxa-zol-4-il)etoxi]-fenil}-2-(4-terc-butilfenoxi)-propiónico.
O
0 composto do título foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 16, Passo C, utilizando éster etílico do ácido 3-(4-hidroxifenil)-2-metil-2-(4-terc-bu-tilfenoxi)-propiónico e éster 2-(5-metil-2-tiofen-2-il-oxa-zol-4-il)-etílico do ácido tolueno-4-sulfónico para produzir um sólido branco (19%) . MS [EI + ] 520 (M+H)+, [EI-] 518 (M-H)+.
Exemplo 18 Ácido 2-metil-3-(4 —{2 —[5-metil-2-ciclo-hexilil- oxazol-4-il]-etoxi}-fenil)-2-(4-terc-butilfenoxi)-propió-nico. 98 ΡΕ1313716 -Λ \ V.~ Ρ— ( \ \s Η \ν Ν' Q $ jI! ο : j? S" ν ν^Χ ^ _χ· * X 'Ν- >*0^Ό ^ ο } / ~~~ / \ \ /> // // / \ 0 composto do título foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 16, Passo C, utilizando éster etílico do ácido 3-(4-hidroxifenil)-2-metil-2-(4-terc-bu-tilfenoxi)-propiónico e éster 2-(5-metil-2-ciclo-hexilil-oxazol-4-il)-etílico do ácido tolueno-4-sulfónico para produzir um sólido branco (18%) . MS [EI+] 520 (M+H)+, [EI-] 518 (M-H) +.
Exemplo 19 Ácido 2-metil-3-{4-[2-(5-metil-2-tiofen-2-il-oxa-zol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-(4-metoxifenoxi)-propiónico. ΡΕ1313716 99
/
Passo A Éster etílico do ácido 2- (4-metoxifenoxi)-pro- piónico.
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Combinaram-se 4-metoxifenol (3,29 g, 26,5 mmol) K2CO3 (7,32 g, 53 mmol), e 2-bromopropionato de etilo (4,8 g, 26,5 mmol) em DMF anidra (50 mL) e agitaram-se a 90 °C sob uma atmosfera de azoto. Após 16 h., removeu-se a DMF in vacuo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etilo (100 mL) e lavado duas vezes com água e uma vez com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A fase orgânica foi secada sobre Na2SC>4 e concentrada in vacuo para produzir um óleo dourado (4,8 g, 81%). RMN de 1H (250 MHz, CDCI3) : δ 6,76 (d, 2H, J = 7,9), 6,73 (d, 2H, J= 7,9), 4,58 (q, 1H, J = 6,1), 4,14 (q, 2H, J = 7,2), 100 ΡΕ1313716 3,69 (s, 3H), 1,52 (d, 3H, J= 6,1), 1,19 (t, 3H, J= 7,2). MS [EI+] 225 (M+H)+, [EI"] 223 (M-H)+.
Passo B Éster etílico do ácido 2-(4-metoxifenoxi)-3-(4-benziloxifenil)-2-metilpropiónico. O: i í j·’'* vV V V r ,···'-' x·
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Uma solução de éster etílico do ácido 2-(4-metoxifenoxi) -propiónico em THF anidro (20 mL) foi arrefecida até -78 °C sob azoto e então tratada com a adição gota a gota de LDA (13,4 mL, 20 mmol, a 1,5 M em ciclo-hexano) a uma taxa suficientemente lenta para manter a temperatura abaixo de -70 °C. Após 30 min., foi-lhe adicionado gota a gota lentamente e da forma previamente descrita, 4-ben-ziloxibenzaldeído (3,88 g, 18,3 mmol) em THF anidro. Após agitação durante 30 min., a reacção foi parada com uma solução aquosa saturada de NH4C1 (20 mL) e a mistura foi aquecida até à temperatura ambiente. A mistura bifásica foi 101 ΡΕ1313716 diluída com éter (100 mL) e separada, e a fase orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secada sobre MgS04 e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna "flash" (500 g de sílica, 40 fracções de 125 mL, eluição em gradiente de 0-20% de acetato de etilo em hexanos) para proporcionar um óleo incolor (3,97 g, 50%) na forma de uma mistura de diastereómeros não separáveis de éster etílico do ácido 3-(4-benziloxifenil)-2-(4-metoxifenoxi)-3-hidroxi-2-metil-propiónico que foi utilizado sem caracterização ou purificação adicional. Rf = 0,28 em hexanos:acetato de etilo a 4:1.
Arrefeceu-se até 0 °C éster etílico do ácido 3-(4-benziloxifenil)-2-(4-metoxifenoxi)-3-hidroxi-2-metil-propiónico (2,15 g, 4,9 mmol) em CH2CI2 anidro (30 mL) e tratou-se com BF3-Et20 (0,91 mL, 7,4 mmol, d = 1,154) e com trietilsilano (1,18 mL, 7,4 mmol, d = 0,728). A mistura foi agitada durante 2 h, aquecendo gradualmente até à temperatura ambiente. Foi-lhe adicionado Na2CC>3 aquoso saturado (15 mL) e a mistura foi agitada vigorosamente. A solução foi separada e a fase orgânica foi lavada duas vezes com água e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secada sobre Na2S04, e concentrada in vacuo para produzir éster etílico do ácido 3-(4-benziloxifenil)-2-(4-metoxifenoxi)-2-metilpropiónico na forma de um óleo incolor (428 mg, 21%). Rf = 0,36 em hexanos:acetato de etilo a 4:1. RMN de (300 MHz, CDCI3) : δ 7,45 (t, 2H, J = 7,1), 7,35 102 ΡΕ1313716 (d, 2H, J = 7, D, 7,34 (t , 1H, J = 7,0) , 7,18 (d, 2H, 8 , 6) , 6,91 (d, 2H, J = 6, 6), 6,79 (d, 2H, 8,6), 6,74 (d, 2H, J = 6, 6) , 5,05 (s , 2H), 4,21 (q* 1H, J = 7 ,1), 3,75 (s, 3H) , 3,23 (d, 1H, J = 13, ,7), 3,10 (d, 1H, J = 13,7), 1,31 (s, 3H), 1 .,25 (t, 3H, J = 7,1) . MS [EI+ ] 438 (M+NH4)\ [ΕΓ] 419 (M-H)+
Passo C Éster etílico do ácido 2-(4-metoxifenoxi) -3-(4-hidroxifenil)-2-metilpropiónico. νΧ, RA. o' 0 o i o
Dissolveu-se éster etílico do ácido 3-(4-ben- ziloxi-fenil)-2-(4-metoxifenoxi)-2-metilpropiónico (428 mg, 1,0 mmol) em etanol (50 mL) e tratou-se com paládio em carbono a 5% (200 mg), e agitou-se sob uma atmosfera de hidrogénio durante 16 h. A suspensão foi filtrada através de celite e concentrada in vácuo para proporcionar um óleo incolor (257 mg, 76%). RMN de ΧΗ (300 MHz, CDC13) : δ 7,06 103 ΡΕ1313716 (d, oo II nT CM 6) , 6, 73 (d, 2H r J = 6, 6) , 6 ,72 (d, 2H, J = VD CO , 6,69 (t, 1H, J = 6,6), 4, 16 (q, 1H, J = 7, 4), 3,68 (s, 3H), 3,14 (d, 1H, . J = 13, 7) , 3,01 (d, 1H, J = 13 ,7), 1,23 (s, 3H) , CO I—1 T-1 (t, J = 7, 4) . MS [EI+] 331 (M+H) +, 348 (M+NH4)+, [EI'] 329 (M-H) + Éster etílico do ácido 2-(4-metoxifenoxi)-3-(4-hidroxifenil)-2-metilpropiónico (515821) (aprox. 2,5 g) preparado da mesma maneira foi purificado por cromatografia quiral para proporcionar os enantiómeros individuais (Chi-racel OD, 8x29 cm, iPA/heptano a 5%, 275 nm; isómero (S): 1,09 g, 97,4% ee, isómero (R): 1,01 g, >99% ee) .
Passo D Éster etílico do ácido 2-metil-3-{4-[2-(5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-(4-metoxifeno-xi)-propiónico.
Preparado a partir de éster etílico do ácido 3-(4-hidroxifenil)-2-metil-2-(4-metoxifenoxi)-propiónico e 104 ΡΕ1313716 de éster 2-(5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol-4-il)-etílico do ácido tolueno-4sulfónico para produzir um óleo incolor (86%). RMN de ΧΗ (300 MHz, CDC13) : δ 7,57 (d, 1H, j= 3,5), 7,36 (d, 1H, J : = 5, -1), 7,15 (d, , 2H, J = 8,6) f 7,07 (dd, 1H, J = 5,1 , 3, - 5) , 6, 81 (d, 2H, J = 6, 6), - 6,78 (d, 2H, J = 8,6) , 6, 71 (d, 2H, J = 6 , 6) , 4,21 (q, 2H, J = 7, 2), 4,20 (t, 2H, J = = 6, 4), 3, 74 (s, 3H), 3,21 (d, 1H, J = 13 ,7), 3,08 (d, 1H , J = 13, 7), 2,95 (t, 2H, J = 6, 4), 2,35 (s, 3H) , 1,28 ( s, 3H) , 1 ,25 (t, 3H, J = 7,2) MS [EI+] 522 (M+H) +.
Passo E Ácido_2-metil-3-{4-[2-(5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-(4-metoxifenoxi)-propiónico. O composto do titulo foi preparado a partir de éster etílico do ácido 2-metil-3-{4-[2-(5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-(4-metoxifenoxi)-propiónico utilizando o procedimento de hidrólise do Exemplo 1, Passo E, para proporcionar um sólido branco (63%) . RMN de (300 MHz, DMSO-De) : δ 7,70 (d, 1H, J = 4,8), 7,57 (d, 1H, J= 3,9), 7,15 (dd, 1H, J = 4,8, 3,9), 7,10 (d, 2H, J= 8,6), 6,83 (d, 2H, j = 8,6), 6,76 (d, 2H, J = 9,0), 6,71 (d, 2H, J= 9,0), 4,12 (t, 2H, J= 6,4), 3,65 (s, 3H), 3,07 (d, 1H, J= 13,7), 3,06 (d, 1H, J= 13,7), 2,86 (t, 2H, j = 6,4), 2,30 (s, 3H) , 1,20 (s, 3H) . MS [EI+] 494 105 ΡΕ1313716 (M+H)\ [EI"] 492 (Μ-Η) .
Exemplo 20 Ácido (S)-2-metil-3-{4-[2-(5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-(4-metoxifenoxi)-propiónico.
O \ \ // U /7' 'Tf XÁy-'-'· \ '
O o
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Quiral
Passo A
Ester etilico do ácido (S)-2-metil-3-{4-[2-(5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-(4-metoxifenoxi)-propiónico. í //
Quiral
106 ΡΕ1313716 O composto do título foi preparado a partir de éster etílico do ácido (S)-3-(4-hidroxifenil)-2-metil-2-(4-metoxifenoxi)-propiónico e de éster 2-(5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol-4-il)-etílico do ácido tolueno-4-sulfónico para produzir um óleo incolor (32%). RMN de 1H (300 MHz, CDCI3) : δ 7,57 (d, 1H, J= 3,5), 7,36 (d, 1H, J= 5,1), 7,15 (d, 2H, J= 8,6), 7,07 (dd, 1H, J= 5,1, 3,5), 6,81 (d, 2H, J = 6,6), 6,78 (d, 2H, J= 8,6), 6,71 (d, 2H, J= 6,6), 4,21 (q, 2H, J= 7,2), 4,20 (t, 2H, J= 6,4), 3,74 (s, 3H), 3,21 (d, 1H, J= 13,7), 3,08 (d, 1H, J= 13,7), 2,95 (t, 2H, J= 6,4), 2,35 (s, 3H) , 1,28 (s, 3H) , 1,25 (t, 3H, J= 7,2). MS [EI + ] 522 (M+H)+.
Passo B Ácido (S)-2-metil-3-{4-[2-(5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-(4-metoxifenoxi)-propiónico. O composto do título foi preparado a partir de éster etílico do ácido (S)-2-metil-3-{4-[2-(5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-(4-metoxifenoxi)-propiónico, de acordo com o procedimento do Exemplo 19, Passo E, para proporcionar um sólido branco pegajoso (83%) . RMN de XH (300 MHz, DMSO-D6) : δ 7,70 (d, 1H, J= 4,8), 7,57 (d, 1H, J= 3,9), 7,15 (dd, 1H, J= 4,8, 3,9), 7,10 (d, 2H, J — 8,6), 6,83 (d, 2H, J — 8,6), 6,76 (d, 2H, J — 9,0), 6,71 (d, 2H, J= 9,0), 4,12 (t, 2H, J= 6,4), 3,65 (s, 3H), 3,07 (d, 1H, J= 13,7), 3,06 (d, 1H, J = 13,7), 2,86 (t, 2H, J= 6,4), 2,30 (s, 3H) , 1,20 (s, 3H) . MS [EI + ] 494 107 ΡΕ1313716 (M+H) + , [EI-] 492 (M-H) .
Exemplo 21 Ácido 2- (3-fluoro-fenoxi)-2-metil-3-{4-[2-(5-me-til-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico.
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Foi obtido o ácido 2-(3-fluoro-fenoxi)-2-metil-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico a partir do éster etilico do ácido 2-(3-fluoro-fenoxi)-3-(4-hidroxifenil)-2-metil-propiónico pelo Procedimento Padrão (B) . RMN de X (400 MHz, CDC13) : δ 7,99-7,97 (m, 2H), 7,47-7,45 (m, 3H), 7,21-7,15 (m, 3H) , 6,82 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 6,76-6,61 (m, 3H), 4,20 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 3,26 (d, 1H, J = 14,1 Hz), 3,12 (d, 1H, J= 14,1 Hz), 3,05 (t, 2H, J= 6,3 Hz), 2,42 (s, 3H) , 1,44 (s, 3H) . HRMS (ES+) m/z massa exacta calculada para C28H26FNO5 476, 1873, encontrada 476, 1869.
Exemplo 22 Ácido 2-(3-fluoro-fenoxi)-2-metil-3-{4-[2-(5-me-til-2-tiofen-2-il-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico. ΡΕ1313716 108
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/X χ·Ανo" ^ ,χ'ν x %A \I Λ 0! ··' 0 \ A,. ^ ,/ Νλ. O composto do titulo foi preparado a partir do éster etílico do ácido 2-(3-fluoro-fenoxi)-3-(4-hidroxife-nil)-2-metil-propiónico e do éster 2- (5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol-4-il)-etílico do ácido tolueno-4-sulfónico de acordo com o método do Exemplo 21. RMN de 1H (400 MHz, CDC13) : δ 7,64 (dd, 1H, J = 3,5 Hz, 1,17 Hz), 7,41 (dd, 1H, J= 5,1 Hz, 1,17 Hz), 7,19-7,16 (m, 3H), 7,08 (dd, 1H, J= 5,1 Hz, 3,91 Hz), 6,81 (d, 2H, J= 8,6 Hz), 6,75-6,62 (m, 3H) , 4,17 (t, 2H, J= 6,6 Hz), 3,26 (d, 1H, J= 13,7 Hz), 3,14 (d, 1H, J= 13,69 Hz), 2,98 (t, 2H, J= 6,65 Hz), 2,36 (s, 3H) , 1,45 (s, 3H). HRMS (ES+) m/z massa exacta calculada para C26H25FNO5S 482, 1437, encontrada 482,1454.
Exemplo 23 Ácido 2-(3-fluoro-fenoxi)-2-metil-3-{4-[2-(5-me-til-2-ciclo-hexil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico. 109ΡΕ1313716
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•'V x'' \ O composto do titulo foi preparado a partir do éster etílico do ácido 2-(3-fluoro-fenoxi)-3-(4-hidroxife-nil)-2-metil-propiónico e do éster 2-(2-ciclo-hexil-5-me-til-oxazol-4-il)-etílico do ácido tolueno-4-sulfónico de acordo com o método do Exemplo 21. RMN de (400 MHz, CDC13) : δ 7,87 (d, 1H, J= 7,8 Hz), 7,57 (d, 2H, J = 7,8
Hz), 7,50-7,27 (m, 5H), 7,12 (m, 3H) , 6,76 (d, 2H, J= 8,6
Hz), 6,72-6, 58 (m, 3H) , 4,14 (t, 2H, J= 6,7 Hz), 3,18 (d, 1H, J= 14,1 Hz), 3,08 (d, 1H, J= 14,1 Hz), 2,94 (t, 2H, J ~ Hz), 2,37 (s, 3H) , 1,38 (s, 3H) . MS (ES+) m/z massa calculada para C34H31FNO5 552,21. Encontrada 552,2.
Exemplo 24 Ácido 2-(3-terc-butil-fenoxi)-2-metil-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico. 110 ΡΕ1313716
Foi obtido o ácido 2-(3-t-butil-fenoxi)-2-metil-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenilj-propió-nico a partir do éster etílico do ácido 2-(3-terc-butil-fenoxi)-3-(4-hidroxi-fenil)-2-metil-Propiónico pelo Procedimento Padrão (B) . RMN de 2H (400 MHz, CDCI3) : δ 7,19-7,16 (m, 3H), 7,08 (dt, 1H, J= 7,0 Hz, 0,8 Hz), 7,92 (t, 1H, J = 2,0 Hz), 6,83 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6, 72-6, 99 (m, 1H), 4,21 (t, 2H, J= 6,3 Hz), 3,25 (d, 1H, J= 14,1 Hz), 3,15 (d, 1H, J= 14,1 Hz), 3,00 (t, 2H, J= 6,3 Hz), 2,39 (s, 3H), 1,43 (s, 3H), 1,25 (s, 9H). HRMS (ES+) m/z massa exac-ta calculada para C32H354NO5 514,2593, encontrada 514,2622.
Exemplo 25 Ácido 2-(3-terc-butil-fenoxi)-2-metil-3-{4-[2- (5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico. 111 ΡΕ1313716
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0 composto do título foi preparado a partir do éster etílico do ácido 2-(3-terc-butil"fenox-'-) hidroxi-fenil)-2-metil-propiónico e do éster 2-(5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol-4-il)-etílico do ácido tolueno-4-sul-fónico pelo procedimento do Exemplo 24. RMN de 1H (400 MHz, CDCla) : δ 7,60 (dd, 1H, J = 3,91 Hz, 1,17 Hz), 7,37 (dd, 1H, J= 5,09 HZ, 1,17 Hz), 7,19-7,16 (m, 3H), 7,08-7,06 (m, 2H), 6,89 (t, 1H, J= 2,35 Hz), 6,82 (d, 2H, J= 8,60 Hz), 6,71 (dd, 1H, J= 8,60 Hz, 2,74 Hz), 4,19 (t, 2H, J= 6,26 Hz), 3,25 (d, 1H, J = 14,08 Hz), 3,15 (d, 1H, J= 14,08 Hz), 2,96 (t, 2H, J = 6,26 Hz), 2,35 (s, 3H) , 1,43 (s, 3H), 1,26 (s, 9H) . HRMS (ES+) m/z massa exacta calculada para C30H34NO5S 520,2157, encontrada 520,2182.
Exemplo 26 Ácido 2-(2-fluoro-fenoxi)-2-metil-3-{4-[2-(5-me-til-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenilj-propiónico. 112 ΡΕ1313716 / \\ \· / \ /'cr"™' / \\ Ο Μ" \/ ,X'X ,X X> V fl 1 A If II / \ / s Λ/α 3 — '' (
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Preparou-se ácido 2-(2-fluorofenoxi)-2-metil-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propió-nico a partir do éster etilico do ácido 2-(2-fluorofenoxi)-3-(4-hidroxi-fenil)-2-metil-propiónico pelo método de síntese paralelo (B) . RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) : δ 7,96 (dd, 2H, J= 7,43 Hz, 2,35 Hz), 7,42-7,40 (m, 3H) , 7,22 (d, 2H, J= 8,99 Hz), 7,12-6,95 (m, 4H) , 6,84 (d, 2H, J= 8,60 Hz), 4,20 (t, 2H, J= 6,65 Hz), 3,26 (d, 1H, J= 14,08 Hz), 3,18 (d, 1H, J= 14,08 Hz), 2,99 (t, 2H, J= 6,65 Hz), 2,38 (s, 3H) , 1,42 (s, 3H) . HRMS (ES+) m/z massa exacta calculada para C28H26EN05 476, 1873, encontrada 476, 1858.
Exemplo 27 Ácido 2- (2-fluoro-fenoxi)-2-metil-3-{4-[2-(5-me-til-2-tiofen-2-il-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico. \\ ,··· X, / sA$
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ÁX \/ 113 ΡΕ1313716 0 composto do título foi preparado a partir do éster etílico do ácido 2-(2-fluorofenoxi)-3-(4-hidroxi-fenil)-2-metil-propiónico e do éster 2-(5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol-4-il)-etílico do ácido tolueno-4-sulfónico pelo procedimento do Exemplo 26. RMN de 1E (400 MHz, CDC13) : δ 7,58 (dd, 1H, J = 3,52 Hz, 1,17 Hz), 7,36 (dd, 1H, J = 5,08 Hz, 1,17 Hz), 7,21 (d, 3H, J= 8,60 Hz), 7,12-6,95 (m, 3H) , 6,83 (d, 3H, J= 8,60 Hz), 4,19 (t, 2H, J= 6,65 Hz), 3,27 (d, 1H, j= 14,08 Hz), 3,17 (d, 1H, j= 14,08 Hz), 2,95 (t, 2H, J= 6,65 Hz), 2,35 (s, 3H) , 1,41 (s, 3H) . HRMS (ES+) m/z massa exacta calculada para C26H25FNO5S 482,1437, encontrada 482,1454.
Exemplo 28 Ácido 3—{4—[2-(2-ciclo-hexil-5-metil-oxazol-4-il) -etoxi]-fenil}-2-(2-fluoro-fenoxi)-2-metil-propiónico. \ Ύ r- / O \ rT ........\\ f 1 / \\ I i j / N---\ O'
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Q O composto do título foi preparado a partir do éster etílico do ácido 2-(2-fluorofenoxi)-3-(4-hidroxi-fenil)-2-metil-propiónico e do éster 2-(2-ciclo-hexil-5- 114 ΡΕ1313716 metil-oxazol-4-il)-etílico do ácido tolueno-4-sulfónico pelo procedimento do Exemplo 26. RMN de ΧΗ (400 MHz, CDCl; 3): 1 > 7, 21 (d, 2H, J = O OO Hz) , 7,12- 6,96 (m, 4H), 6,79 (d, 2H, J = 8,60 Hz; >, 4, 15 (t, 2H, J = 6, ,65 Hz), 3,26 (d, 1H, J = 14, 08 Hz), 3,19 (d, 1H, J = 14, 08 Hz), ; 2, 98- 2,80 (m, 2H) , 2 ,32 (s, 3H) , 2,02 (d, 2H, J = 10,95 Hz) , τ—1 oo τ—1 (d, 2H, J = 12,90 Hz) , 1,70 (d, 1H, J = 12,90 Hz) , 1,85 (q, 2H, J = 11,73 Hz) , 1,40 (s, 3H) , 1,39-1,23 ! (m, 3H) . HRMS (ES+) m/z massa exacta calculada para C28H33FNO5 482,2343, encontrada 482,2349.
Exemplo 29 Ácido 2-(4-cloro-fenoxi)-2-metil-3-{4-[2-(5-me-til-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico.
O
Cl
Obteve-se o ácido 2-(4-clorofenoxi)-2-metil-3-(4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico a 115 ΡΕ1313716 partir do éster etílico do ácido 2-(4-clorofenoxi)-3- (4-hidroxi-fenil)-2-metil-propiónico pelo Procedimento Padrão (B) . RMN de XH (400 MHz, CDC13) : δ 7, 98-7, 96 (m, 2H) , 7,45 (d, 3H, J = 6,65 Hz), 7,17 (t, 4H, J = 7,43 Hz), 6,82 (dd, 4H, J= 8,60 Hz, 2,74 Hz), 4,20 (t, 2H, J= 6,26 Hz), 3,23 (d, 1H, J= 14,08 Hz), 3,12 (d, 1H, J= 14,08 Hz), 3,04 (t, 2H, J= 6,26 Hz), 2,41 (s, 3H), 1,39 (s, 3H). MS (ES+) m/z massa calculada para C28H27CINO5 492,16, encontrada 492,2.
Exemplo 30 Ácido 2-(4-clorofenoxi)-2-metil-3-{4-[2-(5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol-4-il)-etoxi]-fenilj-propiónico.
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è, O composto do título foi preparado a partir do éster etílico do ácido 2-(4-clorofenoxi)-3-(4-hidroxi-fenil)-2-metil-propiónico e do éster 2-(5-metil-2-tiofen-2- 116 ΡΕ1313716 il-oxazol-4-il)-etílico do ácido tolueno-4-sulfónico pelo procedimento do Exemplo 29. RMN de XH (400 MHz, CDC13) : δ 7,59 (d, 1H, j= 4,30 Hz), 7,38 (d, 1H, j= 4,30 Hz), 7,20-7,16 (m, 4H), 7,06 (dd, 1H, J= 8,60 Hz, 3,91 Hz), 6,83 (t, 4H, J= 8,60 Hz), 4,17 (t, 2H, J= 6,65 Hz), 3,23 (d, 1H, J = 14,08 Hz), 3,14 (d, 1H, J = 14,08 Hz), 2,97 (t, 2H, J= 6,65 Hz), 2,36 (s, 3H) , 1,41 (s, 3H) . MS (ES+) m/z massa calculada para C26H25C1N05S 498,12, encontrada 498,1.
Exemplo 31 Ácido 2- (4-clorofenoxi)-3-{4-[2-(2-ciclo-hexil-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-metil-propiónico.
O composto do título foi preparado a partir do éster etílico do ácido 2-(4-clorofenoxi)-3-(4-hidroxi-fenil)-2-metil-propiónico e do éster 2-(2-ciclo-hexil-5-metil-oxazol-4-il)-etílico do ácido tolueno-4-sulfónico 117 ΡΕ1313716 pelo procedimento do Exemplo 29. RMN de XH (400 MHz, CDC1 3) : δ 7,1 9 (d, 2 H, , J = 8,60 Hz), 7,16 (d, 2H, J = 8, 60 Hz), 6, 83 (d, 2H, J = 8,60 Hz) , 6, 79 (d, 2H, J = 8, 60 Hz) , 4,12 (t, 2H, J = 6,26 Hz) , 3,21 (d, 1H, J = 14 ,08 Hz) , 3,11 (d, 1H, J = 14,08 Hz) , 2,95 (t, 2H, J = 6, 26 Hz) , 2, 89-2, 83 (m , 3H) , 2, 05 (d, 2H, J = 11 ,73 Hz) , 1,80 (d, 2H, J = 11,73 Hz) , 1,55 (q, 2H, J = 11 ,73 Hz) , 1,40 (s, 3H) , 1 ,37-1,20 (m, 4H) . MS (ES+) m/z massa calculada para C28H33C1N05 498,21, encon trada 498,2.
Exemplo 32
Acido 2- (4-ciclo-hexil-fenoxi)-2-metil-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico. ff A // (' V \ / 0 1 fV X <5s i xx,./
Obteve-se ácido 2-(4-ciclo-hexil-fenoxi)-2-metil-3-{4-[2- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico a partir do éster etílico do ácido 2-(4-ciclo- 118 ΡΕ1313716 hexilfenoxi)-3-(4-hidroxifenil)-2-metilpropiónico pelo Pro- cedimento Padrão (B). RMN de XH (400 MHz, CDCls) : δ 7, 99- CO OÁ r- (m, 2H) , 7,45 (t, 3H , J _ r >,80 Hz) , 7, ,18 (d , 2H, J = co OÁ o Hz) , 7,08 (d, 2H, J - = 7, 90 Hz) , 6, 82 (d, 4H, J = 8 , 60 Hz) , 4,21 (t, 2H, J = 6, 26 Hz) , 3, 22 (d, 1 H, \—1 II ,08 Hz) , 3,12 (d, 1H, J = 14 ,08 Hz) , 2 ,40 (s, 4H) , \—1 1 co co τ—1 ,71 (m, 5H) , O \—1 (S, 3H) r 1,38-1, 16 (m, 6H) . MS (ES+) m/ z massa calculada para C34H38N05 540,28, encontrada 540,3. Exemplo 33 Ácido 2- (4-ciclo-hexil-fenoxi)-2-metil-3-{4-[2-(5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propió- nico.
O composto do título foi preparado a partir do éster etílico do ácido 2-(4-ciclo-hexilfenoxi)-3-(4-hidroxifenil)-2-metilpropiónico pelo método do Exemplo 32. 119 ΡΕ1313716 RMN de XH (400 MHz, CDCI3) : δ 7,68 (d, 1H, , J = 3,13 Hz) , 7,43 (dd , 1H, J = 4,69 Hz, 0,78 Hz) , 7,18 (d, 2H, J = 8,60 Hz), 7 ,10 (dd, 1H, J = 5,08 Hz , 3, 52 Hz), 7,08 (d, 2H, J = 8, 60 Hz) , 6,87- 6,80 (m, 4H) , 4,19 (t, 2H, J = 6,26 Hz) , 3 ,39 (s, 5H), 3,23 (d, 1H, J = 14,08 Hz) , 3,11 (d, 1H, J -- = 14, 08 Hz) , 2,99 (t, 2H , J = 6,26 Hz) , 2,37 (s, 3H) , 1,82 (d, 4H, J = 11,73 Hz) , 1,73 (d, 1H, J = 11,73 Hz) , 1,40 (s, 3H) . MS (ES+) m/ z massa calculada para C32H36NO5S 546,23, encontrada 546,2.
Exemplo 34 Ácido_3-{4- [2- (2-ciclo-hexil-5-metil-oxazol-4- il)-etoxi]-fenil}-2-{4-ciclo-hexil-fenoxi)-2-metil-propió-nico.
0 composto do título foi preparado a partir do éster etílico do ácido 2-(4-ciclo-hexilfenoxi)-3-(4-hi-droxifenil)-2-metilpropiónico pelo método do Exemplo 32. 120 ΡΕ1313716 RMN de 2H (400 MHz, CDCl3) : δ 7,18 (d, 2H, J = 8,60 Hz), 7,08 (d, 2H, J= 8,60 Hz), 6,80 (q, 4H, J= 8,60 Hz), 4,14 (t, 2H, J = 6,26 Hz), 3,38 (s, 6H), 3,22 (d, 1H, J= 14,08 Hz), 3,12 (d, 1H, J = 14,08 Hz), 2,96 (t, 2H, J= 6,26 Hz), 2,92-2,83 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,02 (d, 2H, J= 10,56 Hz), 1,81-1,78 (m, 6H), 1,76-1,68 (m, 2H), 1,59-1,50 (m, 2H) , 1,40 (s, 3H) . MS (ES+) m/z massa calculada para C34H44NO5 546, 32, encontrada 546, 3.
Exemplo 35 Ácido 3-{4-[2-(2-ciclo-hexil-5-metil-oxazol-4-il) -etoxi]-fenil}-2-(3.4-dimetil-fenoxi)-2-metil- propiónico. / /V \ ] ! / \ V— / —\\ i v; í -
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Foi utilizado 0 procedimento de sintese paralelo representativo (B) para preparar o composto do titulo a partir do éster etilico do ácido 2-(3,4-dimetilfenoxi)-3-(4-hidroxifenil)-2-metilpropiónico e do éster 2-(2-ciclo-hexil-5-metil-oxazol-4-il)-etílico do ácido tolueno-4-sulfónico. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) : δ 7,18 (d, 2H, J = 121 ΡΕ1313716 8,4 Hz) , 6 , 99 (d, 1H, J = 8, 4 Hz), 6,79 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6, 71 (d, 1H, . J = 2,4 Hz) , 6,64 (dd, 1H, J = 8,4, 2,4 Hz) , 4 ,1 6 (t, 2H, J = 6,0 Hz ) , 3,21 e 3 ,11 (d de Abq, 2H, J = 14 ,0 Hz) , 2, 98 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,91 (tt, 1H, J = 11,4 , 3, ,2 Hz) , 2,31 (s, 3H) , r 2, .20 (s, 3H), 2,19 (s, 3H) , 2,06-2, 02 (m, 2H) , 1, 85-1 ,79 (m, 2H), 1,73- -1,68 (m,
1Η) , 1,62-1,51 (m, 2H) , 1,42-1,22 (m, 3H), 1,39 (s, 3H) . IV (KBr) 3500, 2935, 1735, 1612, 1513, 1249, 1178 cm-1. HRMS (ES+) m/z massa exacta calculada para C3oH38N05 492,2750, encontrada 492,2751.
Exemplo 36
Acido 2 - (3,4-dimetil-fenoxi)-2-metil-3-{4-[2-(5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico.
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Foi utilizado o procedimento do Exemplo 35 para preparar o composto do titulo a partir do éster etilico do ácido 2-(3,4-dimetilfenoxi)-3-(4-hidroxifenil)-2-metilpro-piónico e do éster 2-(5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol-4-il)-etílico do ácido tolueno-4-sulfónico. RMN de XH (400 MHz, 122 ΡΕ1313716 CDCls) : δ 7,73 (d, 1H, j= 3,2 Hz), 7,46 (d, 1H, j= 4,8
Hz), 7,18 (d, 2H, J= 8,4 Hz), 7,13-7,10 (m, 1H), 7,06 (bs, 1H) , 6,99 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,81 (d, 2H, J= 8,4 Hz), 6,70 (d, 1H, j= 2,4 Hz), 6,63 (dd, 1H, J= 8,0, 2,4 Hz), 4,20 (t, 2H, j = 6,0 Hz), 3,23 e 3,11 (d de Abq, 2H, J= 14,0 Hz), 3,02 (t, 2H, j= 6,0 Hz), 2,38 (s, 3H) , 2,19 (s, 3H) , 2,18 (s, 3H), 1,39 (s, 3H) . IV (KBr) 3500, 3000, 1729, 1512, 1250, 1178 cm-1. HRMS (ES+) m/z massa exacta calculada para C28H30NO5S 492,1845, encontrada 492,1845.
Exemplo 37 Ácido 2-(3,4-dimetil-fenoxi)-2-metil-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico. \ /Γ //
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Foi utilizado o procedimento de síntese paralelo representativo (B) para preparar o composto do título a partir do éster etílico do ácido 2-(3,4-dimetil-fenoxi)-3-(4-hidroxifenil)-2-metilpropiónico e do éster 2-(2-fenil-5-metil-oxazol-4-il)-etílico do ácido tolueno-4-sulfónico. 123 ΡΕ1313716 RMN de 2H (400 MHz, CDCl3) : δ 8,01-7,99 (m, 2H) , 7,48-7,46 (m, 3H), 7,18 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,99 (d, 1H, J= 8,4 Hz), 6,82 (d, 2H, J= 8,4 Hz), 6,70 (d, 1H, J= 2,0 Hz), 6,63 (dd, 1H, J= 8,4, 2,0 Hz), 6,28 (bs, 1H) , 4,22 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,22 e 3,11 (d de Abq, 2H, J = 13,6 Hz), 3,06 (t, 2H, j= 6,4 Hz), 2,42 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,39 (s, 3H) . IV (KBr) 3100, 2950, 1772, 1611, 1512, 1177 cm'1. HRMS (ES+) m/z massa exacta calculada para C30H32NO5 486,2280, encontrada 486,2295.
Exemplo 38 Ácido 2-(3,4-dimetil-fenoxi)-2-metil-3-(4—{2—[5-metil-2-(1-metil-ciclo-hexil)-oxazol-4-il]-etoxi}-fenil) - propiónico.
Foi utilizado o procedimento de sintese paralelo representativo (B) para preparar 0 composto do titulo a partir do éster etílico do ácido 2-(3,4-dimetilfenoxi)-3-(4-hidroxifenil)-2-metilpropiónico e do éster 2-(5-metil-2-(1-metilciclo-hexil)-oxazol-4-il)-etílico do ácido tolueno- 124 ΡΕ1313716 4-sulfónico. RMN de (400 MHz, CDC13) δ 7,10 (d, 2H, J = 8,60 Hz), 6,92 (d, 1H, J= 8,60 Hz), 6,73 (d, 2H, J= 8,99 Hz), 6,64 (d, 1H, J= 2,35 Hz), 6,57 (dd, 1H, J= 8,21 Hz, J= 3,13 Hz), 4,06 (t, 2H, J= 6,25 Hz), 3,14 (d, 1H, j= 14,08 Hz), 3,04 (d, 1H, J = 14,08 Hz), 2,85 (t, 2H, J= 6,25 Hz), 2,19 (s, 3H) , 2,13 (s, 3H) , 2,12 (s, 3H) , 2,07-2,01 (m, 2H) , 1,53-1,28 (m, 8H) , 1,36 (s, 3H) , 1,20 (s, 3H) . MS (ES+) calculada para C31H40NO5: Encontrada m/e 506,3 (M+l, 100%).
Exemplo 39 Ácido 2-metil-3-H-f2-(5-metll-2-fenil-oxazol-4· il) -etoxi] -fenil} -2-p-tolil°x:’-~ProP-*-i:-:in:’-co -
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Foi utilizado o procedimento representativo (B) para preparar o composto do titulo a partir do éster etílico do ácido 3-(4-hidroxifenil)-2-metil-2-p-toliloxi-propiónico e do éster 2-(2-fenil-5-metil-oxazol-4-il)-etílico do ácido tolueno-4-sulfónico. RMN de H (400 MHz, CDCI3) : δ 8,05 (bs, 1H) , 8, 02-7,96 (m, 2H) , 7,51-7,45 (m, 125 ΡΕ1313716 3Η) , 7,18 (d, 2H, J= 8,4 Hz), 7,05 (d, 2H, J= 8,4 Hz), 6,81 e 6,81 (d de Abq, 4H, J = 8,0 Hz), 4,22 (t, 2H, j = 6,0 Hz), 3,23 e 3,11 (d de Abq, 2H, J= 14,0 Hz), 3,06 (t, 2H, J= 6,0 Hz), 2,42 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 1,38 (s, 3H). IV (KBr) 3420, 1718, 1712, 1508, 1228 cm"1. HRMS (ES+) m/z massa exacta calculada para C29H30NO5 472,2124, encontrada 474,2139.
Exemplo 40 Ácido 2-metil-3-{4-[2-(5-metil-2-tiofen-2-il-oxa- zol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-p-toliloxi-propiónico.
Foi utilizado o procedimento representativo (B) para preparar o composto do titulo a partir do éster etílico do ácido 3-(4-hidroxifenil)-2-metil-2-p-toliloxi-propiónico e do éster 2-(5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol-4-il)-etílico do ácido tolueno-4-sulfónico. RMN de XH (400 MHz, CDCI3) : δ 10,0 (bs, 1H) , 7,59 (dd, 1H, J = 3,8, 1,2 Hz), 7,36 (dd, 1H, J = 5,0, 1,2 Hz), 7,19 (d, 2H, J = 8,4 Hz) , 7,05 (dd, 1H, J= 5,0, 3,8 Hz), 7,02 (d, 2H, 126 ΡΕ1313716 J = 8,0 Hz) , 6, 83-6, 80 (m, 4H) , 4,17 (t, 2H, J= 6,4 Hz), 3,29 e 3,14 (d de Abq, 2H, j= 13,8 Hz), 2,96 (t, 2H, J= 6,4 Hz), 2,35 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 1,38 (s, 3H). IV (KBr) 3420, 1715, 1509, 1225 cm'1. HRMS (ES+) m/z massa exacta calculada para C27H28NO5S 478,1688, encontrada 478,1714.
Exemplo 41 Ácido_3-{4-[2-(2-ciclo-hexil-5-metil-oxazol-4- il)-etoxi]-fenil}-2-metil-2-p-toliloxi-propiónico.
Foi utilizado o procedimento representativo (B) para preparar o composto do titulo a partir do éster etilico do ácido 3-(4-hidroxifenil)-2-metil-2-p-toliloxi-propiónico e do éster 2-(2-ciclo-hexil-5-metil-oxazol-4-il)-etílico do ácido tolueno-4-sulfónico. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) : δ 10,90 (bs, 1H) , 7,18 (d, 2H, J = 8,4
Hz), 7,05 (d, 2H, J= 8,4 Hz), 6,79 e 6,79 (d de Abq, 4H, J= 8,0 Hz), 4,15 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,23 e 3,11 (d de
Abq, 2H, J = 13,8 Hz), 3, 02-2, 93 (m, 3H) , 2,34 (s, 3H) , 127 ΡΕ1313716 2,29 (s, 3H), 2,10-2,00 (m, 2H), 1,89-1,80 (m, 2H), 1,77-1,70 (m, 1H) , 1,64-1,51 (m, 2H), 1,45-1,19 (m, 3H), 1,38 (s, 3H) . IV (KBr) 3450, 1734, 1509, 1228 cm'1. HRMS (ES+) m/z massa exacta calculada para C29H36NO5 478,2593, encontrada 478,2613.
Os compostos seguintes foram preparados a partir do éster etílico do ácido (S)-3-(4-hidroxifenil)-2-metil-2-p-toliloxipropiónico (96% ee, separação por Chiracel OD, 8 x 29 cm, IPA/heptano a 7%, 275 nm) pelo procedimento descrito no Exemplo 1: ácido (5)-2-metil-3-{4-[2-(5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-p-toliloxi-propiónico e (S)—3—{4 —[2-(2-ciclo-hexil-5-metil-oxazol-4-il) -etoxi]-fenil}-2-metil-2-p-toliloxi-propiónico.
Exemplo 42 Ácido 2-metil-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-(4-trifluorometoxi-fenoxi)-propiónico. ΡΕ1313716 128 Ο Ν' Χ'Ν
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Foi utilizado o procedimento representativo (B) para preparar o composto do titulo a partir do éster etílico do ácido 3-(4-hidroxi-fenil)-2-metil-2-(4-trifluo-rometoxi-fenoxi)-propiónico e do éster 2-(2-ciclo-hexil-5-metiloxazol-4-il)-etílico do ácido tolueno-4-sulfónico. RMN de ( O O MHz ;, CDCI3) : δ 7,79-7, 94 (m, 2H), 7,43- -7,41 (m, 3H) , • 7, 18 (d, 2H, J = = 8, 8 Hz) , 7, 07 (d , 2H, • J = 8,4 Hz) , 6,8< 3 (d í, 2H, J = 8,8 Hz) , 6,82 (d, , 2H, J = 8,4 Hz), 4,19 (t, 2H, J = 6 ,4 Hz), 3,24 e 3,14 (d de Abq, 2H, J = 14,0 Hz) , • 3, 01 (t, 2H, J = 6, 4 Hz), 3, 00 (bs, 1H) , 2,39 (s, 3H) , 1,42 (s, 3H). IV (KBr) 3600, 2980, 1725, 1611, 1504, 1265 cm"1. HRMS (ES+) m/z massa exacta calculada para C29H27NO6F3 542,1790, encontrada 542,1802.
Exemplo 43 Ácido_2-metil-3-{4-[2-(5-metil-2-tiofen-2-il- oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-(4-trifluorometoxi-fenoxi)-propiónico. ΡΕ1313716 129
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F 0 composto do título foi preparado a partir do éster etílico do ácido 3-(4-hidroxifenil)-2-metil-2-(4-trifluorometoxi-fenoxi)-propiónico e do éster 2-(5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol-4-il)-etílico do ácido tolueno-4-sulfónico utilizando o procedimento do Exemplo 42. RMN de ΧΗ (400 MHz, CDCla) : δ 7,70-7,67 (m, 1H), 7,41 (dd, 1H, J = 5,2, 1,2 Hz), 7,17 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 7,11-7,07 (m, 3H), 6,90 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 6,83 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 4,20 (t, 2H, j = 6,6 Hz), 3,25 e 3,14 (d de Abq, 2H, J = 14,0
Hz), 2,99 (t, 2H, J= 6,4 Hz), 2,37 (s, 3H), 1,43 (s, 3H). IV (KBr) 3600, 3000, 1727, 1611, 1504, 1265 cm-1. HRMS (ES+) m/z massa exacta calculada para C27H25NO6F3S 548,1354, encontrada 548,1362.
Exemplo 44 Ácido_3-{4-[2-(2-ciclo-hexil-5-metil-oxazol-4- il)-etoxil-fenil}-2-metil-2-(4-trifluorometoxi-fenoxi)-propiónico 130 ΡΕ1313716
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Ο composto do título foi Preparado a partir do éster etílico do ácido 3- (4-hidroxifenil) -2-metil-2-(4-tri-fluorometoxi-fenoxi)-propiónico e do éster 2-(2-ciclo-he-xil-5-metil-oxazol-4-il)-etílico do ácido tolueno-4-sulfó-nico utilizando o procedimento do Exemplo 42. RMN de 1H (400 MHz, CDC13) : δ 7,17 (d, 2H, J= 8,4 Hz), 7,13 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,90 (d, 2H, j = 8,4 Hz), 6,79 (d, 2H, J= 8,4 Hz), 4,43 (bs, 1H) , 4,16 (t, 2H, J= 6,0 Hz), 3,25 e 3,13 (d de Abq, 2H, J = 14,0 Hz), 3,02 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,02-2,98 (m, 1H) , 2,36 (s, 3H) , 2,09-2,00 (m, 2H) , 1,88-1,79 (m, 2H) , 1,78-1, 69 (m, 1H) , 1, 64-1,52 (m, 2H) , 1,43 (s, 3H), 1,40-1,23 (m, 3H). IV (KBr) 3600, 2980, 1725, 1601, 1500, 1268 cm1. HRMS (ES+) m/z massa exacta calculada para C29H33NO6F3 548,2260, encontrada 548,2274.
Exemplo 45 Ácido 2-metil-3-(4-{2-[5-metil-2-(1-metil-ciclo-hexil)-oxazol-4-il]-etoxi}-fenil)-2-(4-trifluorometoxi-fenoxi)-propiónico. 131 ΡΕ1313716
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Ο composto do título foi preparado a partir do éster etílico do ácido 3-(4-hidroxifenil)-2-metil-2-(4-tri-fluorometoxi-fenoxi)-propiónico e do éster 2-(5-metil-2-(1-metilciclo-hexil)oxazol-4-il)-etílico do ácido tolueno-4-sulfónico utilizando o procedimento do Exemplo 42. RMN de XH (400 MHz, CDC13) : δ 7,16 (d, 2H, J= 8,60 Hz), 7,08 (d, 2H, J= 8,60 Hz), 6,89 (d, 2H, J= 8,60 Hz), 6,79 (d, 2H, J = 8,60 Hz), 4,13 (t, 2H, J = 6,25 Hz), 3,23 (d, 1H, J = 14,08 Hz), 3,11 (d, 1H, J = 14,08 Hz), 2,99 (t, 2H, J = 6,25 Hz), 2,33 (s, 3H) , 2,16-2,08 (m, 2H) , 1,62-1,32 (m, 8H) , 1,42 (s, 3H) , 1,32 (s, 3H) . MS (ES+) calculada para C30H35NO6F3: Encontrada m/e 562,3 (M+l, 100%).
Exemplo 46 Ácido 2—{4—[2—(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-eto-xi]-benzil}-2-fenoxi-butírico. /7 \\ / Π d.
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VJ .x 132 ΡΕ1313716
Foi utilizado o Procedimento Padrão (B) para preparar o composto do titulo a partir do éster etilico do ácido 2-(4-hidroxibenzil)-2-fenoxi-butírico e do éster 2-(2-fenil-5-metil-oxazol-4-il)-etílico do ácido tolueno-4-sulfónico. RMN de XH (400 MHz, CDC13) : δ 7, 99-7, 94 (m, 2H), 7,44-7, 40 (m, 3H), 7,32-7,28 (m, 2H) , 7,07 (t, 1H, J= 7,4 Hz), 7,02-6, 97 (m, 4H), 6, 79-6, 74 (m, 2H) , 4,18 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 3,29 (s, 2H) , 2,98 (t, 2H, J= 6,6 Hz), 2,37 (s, 3H) , 2,14 (qd, 1H, J = 14,8, 7,6 Hz), 2,07 (qd, 1H, J = 14,8, 7,6 Hz), 0,91 (t, 3H, J= 7,6 Hz).
Exemplo 47 Ácido_2 — {4—[2-(5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol-4- il}-etoxi]-benzil}-2-fenoxi-butírico.
O composto do título foi preparado a partir do éster etílico do ácido 2-(4-hidroxibenzil)-2-fenoxibutírico e do éster 2-(5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol-4-il)-etílico do ácido tolueno-4-sulfónico utilizando o método do Exemplo 46. RMN de 2H (400 MHz, CDC13) : δ 7,59 (dd, 1H, j = 3,6, 0,8 Hz), 7,37 (dd, 1H, J= 5,2, 1,2 Hz), 7,33-7,27 (m, 2H), 133 ΡΕ1313716 7,09-7,05 (m, 2H) , 7,02-6, 96 (m, 4H) , 6, 78-6, 73 (m, 2H) , 4,16 (t, 2H, J= 6,6 Hz), 3,29 (s, 2H) , 2,94 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 2,34 (s, 3H) , 2,14 (qd, 1H, J = 14,8, 7,6 Hz), 2.07 (qd, 1H, J= 14,8, 7,6 Hz), 0,91 (t, 3H, J= 7,6 Hz).
Exemplo 48 Ácido 2 — {4 — [2- (2-ciclo-hexil-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzi1}-2-fenoxi-butírico.
O composto do titulo foi preparado a partir do éster etilico do ácido 2-(4-hidroxibenzil)-2-fenoxibutirico e do éster 2-(2-ciclo-hexil-5-metil-oxazol-4-il)-etílico do ácido tolueno-4-sulfónico utilizando o método do Exemplo 46. RMN de XH (400 MHz, CDC13) : δ 8,01 (bs, 1H) , 7,31- 7, 26 (m, 2H) , O OÁ 1 6,96 (m, ' 5H) , 6,72 (d, 2H, J = CO co Hz) , 4, 08 (t, 2H, J = 6 , 4 Hz ) , 3,28 ( !s, 2H), 2,91 (t, 2H, J = 6, 4 Hz) , 2,81 (tt, 1H, J = 11,6 , 3,6 Hz), 2 ,26 (s, 3H) , 2, 18- -1,98 (m, 4H) , 1,82' -i, 77 (m, 2H), 1,72-1 ,67 (m, 1H) , 1, 58- -1,48 (m, 2H) , 1, 39- -1,18 (m, 3H) , 0, 92 (t, 3H, J = 7,6 Hz) .
Exemplo 49 134 ΡΕ1313716 Ácido 2-(4-(2-[5-metil-2-(1-metil-ciclo-hexil)- oxazol-4-il]-etoxi}-benzil)-2-fenoxi~butírico.
0 composto do titulo foi preparado a partir do éster etílico do ácido 2-(4-hidroxibenzil)-2-fenoxibutírico e do éster 2-[5-metil-2-(1-metilciclo-hexil)-oxazol-4-il)-etílico do ácido tolueno-4-sulfónico utilizando o método do Exemplo 46. RMN de XH (400 MHz, CDCI3) : δ 7,29 (dd, 2H, J= 8,60 Hz, J= 7,43 Hz), 7,07-7,03 (m, 1H), 7,02-6,96 (m, 4H) , 6,72 (d, 2H, J= 8,60 Hz), 4,10 (t, 2H, J= 6,25 Hz), 2,38 (s, 2H), 2,95 (t, 2H, J = 6,25 Hz), 2,29 (s, 3H) , 2,15-2,01 (m, 4H) , 1,56-1,36 (m, 8H) , 1,30 (s, 3H) , 0,91 (t, 3H, J = 7,43 Hz). MS (ES+) calculada para C3oH38N05:
Encontrada m/e 492,3 (M+l, 100%).
Exemplo 50 Ácido 2-metil-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-(4-trifluorometil-fenoxi)-propiónico. ? XΡΕ1313716 135 Ο // % \ / v- ··-"·· vr: v /\ \/ y j x, & \ //
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Foi utilizado o Procedimento Padrão (B) para preparar o composto do título a partir do éster etílico do ácido 3-(4-hidroxifenil)-2-metil-2-(4-trifluorometil-feno-xi)-propiónico. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) : δ 9,18 (bs, 1H), 7,96 (d, 2H, J= 6,8 Hz), 7, 52-7,40 (m, 5H), 7,16 (d, 2H, J= 8,4 Hz), 6,93 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 6,80 (d, 2H, J= 8,4 Hz), 4,18 (t, 2H, J= 6,0 Hz), 3,28 e 3,15 (d de Abq, 2H, J= 14,0 Hz), 3,05 (t, 2H, J= 6,0 Hz), 2,42 (s, 3H) , 1,47 (s, 3H) . IV (KBr) 3420, 1734, 1613, 1513, 1328 cm-1. HRMS (ES+) m/z massa exacta calculada para C29H27N05F3 526,1841, encontrada 526,1851.
Exemplo 51 Ácido 2-metil-3-{4-[2-(5-metil-2-tiofen-2-il-oxa-zol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-(4-trifluorometil-fenoxi)-propiónico. 136 ΡΕ1313716
li \\ w il \
O
P
0 composto do título foi preparado a partir do éster etílico do ácido 3- (4-hidroxifenid) -2-metil-2- (4-trifluorometil-fenoxi)-propiónico e do éster 2-(5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol-4-il)-etílico do ácido tolueno-4-sulfó-nico utilizando o procedimento do Exemplo 50. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) : δ 8 ,67 (bs, 1H), 7,66 (d, 1H, J = = 3,2 Hz) , 7,48 (d, 2H , J = = 8,4 Hz) , 7,43 (d, 1H, J = 5,0 Hz) , 7,16 (d, 2H, J = 8,4 Hz) , 7,08 (dd, 1H, J = 5,0, 3,2 Hz), 6, 95 (d, 2H, J = 8,4 Hz) , 6,80 (d, 2H, J = 8,4 Hz) , 4,16 (t, 2H, J = 6,2 Hz) , 3,28 e 3, 16 (d de Abq, 2H, J = 13,8 Hz) , 3,00 (t, 2H, J = 6,2 Hz) , 2,37 (s, 3H) , 1,49 (s, 3H) . IV (KBr) 3420, 3000, 1714, 1614, 1513, 1327 cm-1. HRMS (ES+) m/z massa exacta calculada para C27H25NO5F3S 532,1406, encontrada 532,1412.
Exemplo 52 Ácido 3-{4-[2-(2-ciclo-hexil-5-mfiti 1 -nxeznl -4-il)-etoxi]-fenil}-2-metil-2-(4-trifluorometil-fenoxi)-propiónico . 137 ΡΕ1313716
0 composto do título foi preparado a partir do éster etílico do ácido 3-(4-hidroxifenil)-2-metil-2-(4-trifluorometil-fenoxi)-propiónico e do éster 2-(2-ciclo-hexil-5-metil-oxazol-4-il)-etílico do ácido tolueno-4-sulfónico utilizando o procedimento do Exemplo 50. RMN de ( 0 0 MHz, CDCI3) : δ 7, 48 (d, r 2H, j = 8,8 Hz), 7,16 (d, 2H, J = = 8,8 Hz), 6, 95 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,78 (d , 2H, J = 8,4 Hz) , 4,11 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 3,24 e 3, 15 (d de ABq, 2H , J = 13,8 1 !z) , 2,95 ' (t, , 2H, J = 6,2 Hz), 2 i, 85 (tt, 1H, J = = 11,6 3,4 Hz) , 2, 30 (s, 3H), 2,03-1,95 (m, 2H), 1,83 -1, 74 (m, 2H) , 1,73-1, 68 (m, 1H) , 1,58-1,47 (m, 1H), OÁ I-1 (s , 3H), 1,38- -1,17 (m, 4H) - IV (KBr) 3400, 2937, 1735, 1614, 1513, 1328 cm1. HRMS (ES+) m/z massa exacta calculada para C29H33NO5F3 532,2311, encontrada 532,2332.
Exemplo 53 Ácido 2-metil-3-(4 — {2—(5-metil-2-(1-metil-ciclo-hexil)-oxazol-4-il]-etoxi}-fenil)-2-(4-trifluorometil-fenoxi)-propiónico. ' ' Ο
ΡΕ1313716 lo foi Preparado a partir do O composto do tít^ ~ M-hidroxifenil)-2-metil-2-(4-éster etílico do ácido y . . . . π ^ e do éster 2-(5-metil-2- tnfluorometil-fenoxi)-propionico (1-metilciclo-hexil)oxazol-4-il)-etílico do ácido tolueno- 4-sulfónico utilizando o procedimento do Exemplo 50. RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) : δ 7,49 (d, 2H, J= 8,60 Hz), 7,15 (d, 2H, J= 8,60 Hz), 6,94 (d, 2H, j= 8,60 Hz), 6,78 (d, 2H, J = 8,60 Hz), 4,13 (t, 2H, j = 6,25 Hz), 3,25 (d, 1H, J = 14,08 Hz), 3,15 (d, 1H, J = 14,08 Hz), 2,99 (t, 2H, J = 6,25 Hz), 2,33 (s, 3H) , 2,14-2,06 (m, 2H) , 1,61-1,41 (m, 8H) , 1,49 (s, 3H) , 1,30 (s, 3H) . MS (ES+) calculada para C30H35NO5F3: Encontrada m/e 546, 3 (M+l, 100%).
Exemplo 54 -(S)~3-{4-[2-(2-cicio-hexil-5-metil -oxazol- 4-il)-etoxi]-fenil}-2-metil-2-(4-trifluorometil-fenoxi)-propionico. ΡΕ1313716 139 Ο
Ο composto do título foi preparado a partir do éster etílico do ácido (S)-3-(4-hidroxifenil)-2-metil-2-(4-trifluorometil-fenoxi)-propiónico (95% ee; separação por Chiralpak AD, 8 x 27 cm, IPA/heptano a 10%, 275 nm) e do éster 2-(2-ciclo-hexil-5-metil-oxazol-4-il)-etílico do ácido tolueno-4-sulfónico pelo procedimento descrito no Exemplo 1.
Exemplo 55 Ácido (S) -2-metil-3-{4-[2-(5-metil-2-tiofen-2-il- o ii
oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-(4-trifluorometil-fenoxi)-propiónico.
O composto do título foi preparado a partir do éster etílico do ácido (S)-3-(4-hidroxifenil)-2-metil-2-(4- 140 ΡΕ1313716 trifluorometil-fenoxi)-propiónico (95% ee; separação por Chiralpak AD, 8 x 27 cm, IPA/heptano a 10%, 275 nm) e do éster 2-(5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol-4-il)-etílico do ácido tolueno-4-sulfónico pelo procedimento descrito no Exemplo 1.
Exemplo 56 // ' \ \ ,/
// í Ácido 2-(3,4-difluoro-fenoxi)-2-metil-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico.
Foi utilizado o Procedimento Padrão (B) para preparar o ácido 2-(3,4-difluoro-fenoxi)-2-metil-3-{4-[2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico a partir do éster etílico do ácido 2-(3,4-difluoro-fenoxi)-3-(4-hidroxi-fenil)-2-metil-propiónico. RMN de 1H (400 MHz, CDC13) : δ 9,13 (bs, 1H) , 7, 99-7, 95 (m, 2H) , 7,48-7,41 (m, 3H) , 7,17 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,99 (q, 1H, J= 9,5 Hz), 6,82 (d, 2H, J= 8,4 Hz), 6,75 (ddd, 1H, J= 11,6, 6,4, 2,8 Hz), 6,63-6,56 (m, 1H), 4,20 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,22 e 3,10 (d de ABq, 2H, J= 13,8 Hz), 3,04 (t, 2H, 6,4 Hz), 2,41 (s, 3H), 1,38 (s, 3H). ΡΕ1313716 141
Exemplo 57 Ácido 2-(3,4-difluoro-fenoxi) 3 H—\2l—(5_ metil-2-tiofen-2-il-oxazol-4-il)-etoxi]-fenijj -propiónico.
0 composto do título foi preparado a partir do éster etílico do ácido 2-(3,4-difluoro-fenoxi)-3-(4-hidro-xi-fenil)-2-metil-propiónico e do éster 2-(5-metil-2-tio-fen-2-il-oxazol-4-il)-etílico do ácido tolueno-4-sulfónico utilizando o método do Exemplo 56. RMN de aH (400 MHz, CDC1 3) : δ 7,61 (d, 1H, j = 3,6 Hz), 7,39 (d, 1H, J = 5,2 Hz) , 7,17 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,08 (dd, 1H, J = 5,2, 3,6 Hz) , 7,00 (q, 1H, J = 9,5 Hz) , 6,82 (d, 2H, J = ‘ 8,4 Hz), 6,78 (ddd, 1H, J = = 11,6, 6,4, 2,8 Hz ), 6, 65- 6,60 (m, 1H), co τ—1 (t, 2H, J = 6,4 Hz) , 3,22 e 3,12 (d de ABq, 2H, J = 13,6 Hz), 2,98 (t, 2H, J = 6,4 Hz) , 2, 37 (s, 3H), 1,40 (s, 3H) .
Exemplo 58 Ácido_3-{4-[2-(2-ciclo-hexil-5-metil-oxazol-4- il)-etoxi)-fenil}-2-(3,4-difluoro-fenoxi)-2-metil-propió-nico. ΡΕ1313716 142 Ο Η \
í 1
F Ο composto do título foi preparado a partir do éster etílico do ácido 2-(3,4-difluoro-fenoxi)-3-(4-hidroxi-fenil)-2-metil-propiónico e do éster 2-(2-ciclo-hexil-5-metil-oxazol-4-il)-etílico do ácido tolueno-4-sulfónico utilizando o método do Exemplo 56. RMN de 1H (400 MHz, CDC13) : δ 9,37 (bs, 1H) , 7,16 (d, 2H, j = 8,4
Hz), 6,99 (dd, 1H, J= 9,5 Hz), 6,78 (d, 2H, J= 8,4 Hz), 6,77-6,72 (m, 1H), 6,63-6,58 (m, 1H), 4,12 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,21 e 3,08 (d de ABq, 2H, J= 14,0 Hz), 2,97 (t, 2H, J= 6,4 Hz), 2,91 (tt, 1H, J= 12,0, 3,6 Hz), 2,32 (s, 3H) , 2,04-1, 98 (m, 2H) , 1,85-1,78 (m, 2H) , 1,76-1, 68 (m, 1H) , 1,62-1,49 (m, 2H) , 1,41-1,19 (m, 3H), 1,37 (s, 3H) .
Exemplo 59 Ácido 2 - (3,4-difluoro-fenoxi)-2-metil-3-(4-{2-[5- metil-2-(1-metil-ciclo-hexil)-oxazol-4-il]-etoxi}-fenil) -propiónico.
143 ΡΕ1313716
0 composto do título foi preparado a partir do éster etílico do ácido 2-(3,4-difluoro-fenoxi)-3-(4-hidro-xi-fenil)-2-metil-propiónico e do éster 2-[5-metil-2-(1-metilciclo-hexil)oxazol-4-il)-etílico do ácido tolueno-4-sulfónico utilizando o método do Exemplo 56. RMN de 1H (400 MHz, CDC1 3) : δ 7,15 (d, 2H, J = 8, 60 Hz ), 7 ,00 (q, 1H, J = 8,99 Hz) , 6,79 (d, 2H, J = 8,60 Hz) , 6,77-6, 74 (m, 1H) , 6,63 -6,61 (m, 1H) , 4,12 (t, 2H, J = 6, 25 Hz ), 3 ,19 (d, 1H, J = 14,08 Hz) , 3,09 (d, 1H, J = 14,08 Hz) , 2, 97 (t, 2H, J = 6,25 Hz) , 2,31 (s, 3H), 2,16- -2,08 (m, 2H) , , 1 ,61- 1,35 (m, 8H), 1,39 (s, 3H), 1,29 (s, 3H) . MS (es+; ) calculada para C29H34NO5F2: Encontrada m/e 514,3 (M+l, 100%).
Exemplo 60 Ácido 2-metil-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-m-toliloxi-propiónico.
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<N IN"V XX çy --^ λ -•-Χχ 1 i D x--- r 0 1 -v ...Λ X' Λ/% • O=<
OH O composto do título foi preparado a partir do éster etílico do ácido 3-(4-hidroxifenil)-2-metil-2-m-toliloxi-propiónico e do éster 2-(2-fenil-5-metil-oxazol-4-il)-etílico do ácido tolueno-4-sulfónico utilizando o Procedimento Padrão (B) . RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) : δ 144 ΡΕ1313716 co 0 1 8,01 (m r 2H) r 7,47- 7, 45 (m, 3H) , 7,18 (d, 2H, J = 8 , 60 Hz) , 7, 13 (t, , 1H, J = 7,82 Hz; ), 6,87 '-6,85 (m, 1H) , 6,82 (d, 2H, J = = 8, 60 Hz) , 6, 74-6 ,67 ( m, 2H) , 4,23 (t, 2H, J = 6 ,26 Hz) , 3, 24 (d , 1H, J = 13 , 69 Hz), 3, 12 (d, 1H, J = 13, 69 Hz) , 3, ,06 (t f 2H, J = 6,26 Hz) , 2,41 (s, 3H), 2,29 (s, 3H) , 1, 42 (s r 3H) . HRMS (ES+) m/z massa exacta calculada para C29H30NO5 472,2124, encontrada 472,2098. Exemplo 61 Ácido 2-metil-3-{4-[2-(5-metil-2-tiofen-2-il-oxa-zol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-m-toliloxi-propiónico.
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p A /¾¾ 0 composto do título foi preparado a partir do éster etílico do ácido 3-(4-hidroxifenil)-2-metil-2-m-toliloxi-propiónico e do éster 2-(5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol-4-il)-etílico do ácido tolueno-4-sulfónico utilizando o procedimento do Exemplo 60. RMN de XH (400 MHz, CDCI3) : δ 7,76 (d, 1H, J = 3, 52 Hz), 7,46 (d, 1H, OÁ II Hz), 7,17 (d, 2H, J = 8,21 Hz), 7,16-7,10 (m, 2H) , 6,87-6,86 (m, 1H), 6,81 (d, 2H, J = 8,60 Hz), 6,72-6,69 (m, 2H), 4,21 (t, 2H, J= 6,26 Hz), 3,24 (d, 1H, J= 14,08 Hz), 145 ΡΕ1313716 3,12 (d, 1H, j= 14,08 Hz), 3,01 (t, 2H, J= 6,26 Hz), 2,38 (s, 3H) , 2,30 (s, 3H), 1,41 (s, 3H) . HRMS (ES+) m/z massa exacta calculada para C27H28NO5S 478,1688, encontrada 478,1692.
Exemplo 62 Ácido 3-{4-[2-(2-ciclo-hexil-5-metil-oxazol-4-il) -etoxi] -fenil}-2-metil-2-.m-toliloxi-propiónico.
\ O composto do título foi preparado a partir do éster etílico do ácido 3- (4-hidroxifenil)-2-metil-2-m-toliloxi-propiónico e do éster 2-(2-ciclo-hexil-5-metil-oxazol-4-il)-etílico do ácido tolueno-4-sulfónico utilizando o procedimento do Exemplo 60. RMN de 1R (400 MHz, CDCI3) : δ 7,17 (d, 2H, J = 8,60 Hz), 7,13 (t, 1H, J = 7,82 Hz) , 6,85 (d, 1H, J = 7,43 Hz), 6,78 (d, 2H, J = 8,60 Hz), 6, 69-6, 68 (m, 2H) , 4,16 (t, 2H, J = 5,86 Hz), 3,20 (d, 1H, j= 14,08 Hz), 3,14 (d, 1H, J = 14,08 Hz), 3,09-2,96 (m, 3H) , 2,33 (s, 3H), 2,30 (s, 3H) , 2,06- -2,02 (m, 2H) , 1,83- -1,80 (m, 2H) , 1,73-1,70 (m, 1H) , 1,59- -1,56 (m, 2H) , 1,41 (s, 3H) , 1,38- -1,26 (m, 3H) . HRMS (ES+) m/ z 146 ΡΕ1313716 massa exacta calculada para C29H36NO5 478,2593, encontrada 478,2592.
Exemplo 63 Ácido 2-(4-fluoro-fenoxi)-2-metil-3-{4-[2-(5-me-til-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico. /V \\ 'A \ i
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Foi utilizado o Procedimento Padrão (B) para preparar o composto do titulo a partir do éster etílico do ácido 2-(4-fluorofenoxi)-3-(4-hidroxifenil)-2-metil-propió-nico e do éster 2-(2-fenil-5-metil-oxazol-4-il)-etílico do ácido tolueno-4-sulfónico. RMN de (400 MHz, CDCI3) : δ 8,00-7, 97 (m, 2H) , 7,43-7,41 (m, 3H), 7,18 (d, 2H, J= 8,99 Hz), 6,93-6,82 (m, 6H), 4,21 (t, 2H, J= 6,65 Hz), 3,21 (d, 1H, J= 14,08 Hz), 3,13 (d, 1H, J= 14,08 Hz), 3,01 (t, 2H, J = 6,65 Hz), 2,39 (s, 3H) , 1,36 (s, 3H) . HRMS (ES+) m/z massa exacta calculada para C28H27NO5F 476,1873, encontrada 476,1871.
Exemplo 64 Ácido 2-(4-fluoro-fenoxi)-2-metil-3-{4-[2-(5-me-til-2-tiofen-2-il-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico . ΡΕ1313716 147 r ν_ / γ
κ/ ^ I & Ν V-
I ~Λ ^ V V Ο / ~ /) Ο composto do título foi preparado a partir do éster etílico do ácido 2-(4-fluorofenoxi)-3-(4-hidroxi-fenil)-2-metil-propiónico e do éster 2-(5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol-4-il)-etílico do ácido tolueno-4-sulfónico utilizando o procedimento do Exemplo 63. RMN de XH (400 MHz, CDC13) : δ 7,58 (dd, 1H, J = 3,52 Hz, J = 1,17 Hz), 7,36 (dd, 1H, J= 5,08 Hz, J= 1,17 Hz), 7,18 (d, 2H, J= 8,60 Hz), 7,06 (dd, 1H, J = 5,08 Hz, J = 3,91 Hz), 6,93-6,85 (m, 4H) , 6,82 (d, 2H, j= 8,60 Hz), 4,18 (t, 2H, j= 6,65 Hz), 3,21 (d, 1H, J = 13,69 Hz), 3,13 (d, 1H, J = 13,69 Hz), 2,96 (t, 2H, J= 6,65 Hz), 2,35 (s, 3H), 1,36 (s, 3H). HRMS (ES+) m/z massa exacta calculada para C26H25NO5FS 482,1437, encontrada 482,1451.
Exemplo 65 Ácido 3-{4-[2-(2-ciclo-hexil-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-(4-fluoro-fenoxi)-2-metil-propiónico. -ΡΕ1313716 Ο
Ο composto do ti 2' éster etílico do ácido .^lo foi preparado a partir do (4-fluorofenoxi)-3-(4-hidroxi-do éster 2-(2-fenil-5-metil- fenil)-2-metil-propiónico e , ido tolueno-4-sulfónico utili-oxazol-4-il)-etílico do adu , ^vPrnplo 63. RMN de 2H (400 MHz, zando o procedimento do CDCls) : δ 7,17 (d, 2H, 8,6° Hz) ' 6'95_6'85 <m' 4H) ' 6,79 (d, 2H, J= 8,60 Hz), 4'12 (t' 2H' 6,26 Hz)' 3,20 (d, 1H, J =14,08 Hz), 3,11 (d' lH' J = 14,08 Hz) ' 2,95 2H, J= 6,26 Hz) 2,85 (tt, 1H' J= 11,73 Hz' J = 3'52 Hz) ' 2,30 (s, 3H), 2,02-1,99 (m, 2H> ' 1,83-1,78 (m, 2H), 1,72-1,69 (m, 1H) , 1,58-1,49 (m, 2H) * !'36 (s' 3H) / 1,33-1,22 (m, 3H). HRMS (ES+) m/z massa exacta calculada para C28H33NO5F 482,2343, encontrada 482,2347.
Exemplo 66 Ácido 2-(4-fluoro-fenoxj)-2-metil-3-(4 — {2—[5-me-til-2-(1-metil-ciclo-hexil)-oxazol-4-il]-etoxi}-fenil)-propiónico. 149 ΡΕ1313716 %_i
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0 composto do título foi preparado a partir do éster etílico do ácido 2-(4-fluorofenoxi)-3-(4-hidroxi-fe-nil)-2-metil-propiónico e do éster 2-(5-metil-2-(1-metilci-clo-hexil)oxazol-4-il)-etílico do ácido tolueno-4-sulfónico utilizando o procedimento do Exemplo 63. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) : δ 7,17 (d, 2H, J = 8,60 Hz) , 6, 93- 1 co (m, 4H), 6,69 (d, 2H, J = 8,60 Hz) , 4,13 (t, 2H, J = 6,06 Hz), 3,22 (d, : 1H, J = 13,68 Hz) , 3,09 (d, 1H, J = 13,68 Hz), 2,98 (t, 2H, J = 6,06 Hz), 2,31 (s, 3H), 2,17 -2,09 (m, 2H), 1,57- 1,50 (m, , 4H) , 1,45 -1,37 (m, 4H), 1,35 (s, 3H), 1,31 (s , 3H) . MS (ES+) calculada para C29H35NO5F: Encontrada m/e 496, 3 (M+l, 100%).
Exemplo 67 Ácido ¢5)-2- (4 — fluoro-fenoxi)-2-metil-3-(4-{2-[5-metil-2-(1-metil-ciclo-hexil)-oxazol-4-il]-etoxij-fenil)-propiónico. ΡΕ1313716 150 Ο /
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F Ο composto do título foi preparado a partir do éster etílico do ácido (S)-2-(4-fluorofenoxi)-3-(4-hidroxi-fenil)-2-metil-propiónico e do éster 2-[5-metil-2-(1-metil-ciclo-hexil)-oxazol-4-il)-etílico do ácido tolueno-4-sul-fónico (95% ee; separação por Chiralpak AD, 8 x 28 cm, IPA/heptano a 10%, 275 nm) pelo procedimento descrito no Exemplo 1.
Exemplo 68 Ácido (S) -2- (4-metanossulfonil-fenoxi)-2-metil-3- {4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propió-nico.
Foi utilizado o Procedimento Padrão (B) para 151 ΡΕ1313716 preparar o composto do título a partir do éster etílico do ácido 3- (4-hidroxifenil)-2-(4-metanossulfonil-fenoxi)-2-me-til-propiónico e do éster 2-(2-fenil-5-metil-oxazol-4-il)-etílico do ácido tolueno-4-sulfónico. RMN de 1H (400 MHz, CDC13) : δ 8,00 (d, 2H, J= 7,04 Hz), 7,80 (d, 2H, J= 9,00
Hz), 7,55-7,50 (m, 3H) , 7,14 (d, 2H, J= 8,60 Hz), 6,97 (d, 2H, J= 9,00 Hz), 6,80 (d, 2H, J= 8,21 Hz), 4,20 (t, 2H, J = 5,87 Hz), 3,29 (d, 1H, J = 14,08 Hz), 3,17 (d, 1H, J = 14,08 Hz), 3,10 (t, 2H, J= 5,87 Hz) 3,01 (s, 3H), 2,46 (s, 3H) , 1,54 (s, 3H) . HRMS (ES+) m/z massa exacta calculada para C29H30NO7S 536, 1743, encontrada 536, 1771.
Exemplo 69 Ácido 2-metil-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -etoxi]-fenil}-2-(4-nitro-fenoxi)-propiónico.
Foi utilizado o Procedimento Padrão (B) para preparar o composto do título a partir do éster 2-(2-fenil-5-metil-oxazol-4-il)-etílico do ácido tolueno-4-sulfónico. 152 ΡΕ1313716 RMN de (400 MHz, CDC13) : δ 8,12 (d, 2H, J = 9,00 Hz), 8,05-7 ,96 (m, 2H) , 7, 52-7, 45 (m, 3H), 7,14 (d, 2H, J = 8, 60 Hz), 6, 90 (d, 2H, J = 9,00 Hz), 6,80 (d, 2H, 11 00 60 Hz), 4,20 (t, 2H, J 5,87 Hz), 3,29 (d, 1H, \—1 II ,08 Hz), 3,18 (d, 1H, J = 14,08 Hz), 3,08 (t, 2H, J = 5, 87 Hz), 2,45 (s, 3H), 1, 55 (s, 3H) . HRMS (ES+) m/z massa exacta calculada para C28H27N2O7 503, 1818 , encon- trada 503,1850.
Exemplo 70 Ácido 2-metil-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -etoxi]-fenil}-2-(3-trifluorometil-fenoxi)-propiónico. // <2 "V 1 \ V \.v. &
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Foi utilizado o Procedimento Padrão (B) para preparar o composto do titulo a partir do éster etílico do ácido 3-(4-hidroxi-fenil)-2-metil-2-(3-trifluorometil-feno-xi)-propiónico e do éster 2-(2-fenil-5-metil-oxazol-4-il)-etílico do ácido tolueno-4-sulfónico. RMN de XH (400 MHz, CDCI3) : δ 7, 99-7, 97 (m, 2H) , 7,50-7,46 (m, 3H) , 7,33 (t, 1H, J= 8,21 Hz), 7,26-7,24 (m, 1H) , 7,17 (d, 2H, J= 8,60 Hz), 7,14-7,12 (m, 1H) , 7,04-7,01 (m, 1H) , 6,81 (d, 2H, 153 ΡΕ1313716 J = = 8, 60 Hz), 4, 20 (t, 2H, J = 5,87 Hz), 3,27 (d, 1H, J = 14, ,08 Hz; >, 3,14 (d, 1H, J = 14,08 Hz), 3,07 (t, 2H, J = 5,87 Hz), 2,42 (s, 3H), 1,44 (s, 3H). HRMS (ES+) m/z massa exacta calculada para C29H27NO5F3 526,1841, encontrada 526,1845.
Exemplo 71 Ácido 2-metil-3-{4-[2-(5-metil-2-tiofen-2-il-oxa-zol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-(3-trifluorometil-fenoxi)-pro-piónico. h \\ / ϊ í y“*^\ 0 fr\l: o 1 Λ
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F 0 composto do título foi preparado a partir do éster etílico do ácido 3-(4-hidroxifenil)-2-metil-2-(3-trifluorometil-fenoxi)-propiónico utilizando 0 procedimento do Exemple ) 70. . RMN de XH (400 MHz, CDCI3) : δ 1, ,77 (d, 1H, J = 3,51 Hz) , 7,47 (d, 1H, J = 5, ,08 Hz), 7, 35 (t, 1H, J = 8,01 Hz) , 7,29- 7,27 (m, 1H), 7,19-7, 11 (m, 4H), 7, 08-7,03 (m, 1H), 6, 82 (d, 2H, J = 8,60 Hz), 4 ,18 (t, 2H, J = 6,26 Hz), 3,27 (d, 1H, J = 14 ,08 Hz), 3, 15 (d, 1H, J= 4,08 Hz), 3,02 (t, 2H, J= 6,26 Hz), 2,39 (s, 3H), 1,46 (s, 3H). HRMS (ES+) m/z massa exacta calculada para C27H25NO5F3S 532,1405, encontrada 532,1423. 154 ΡΕ1313716
Exemplo 72 Ácido_3-{4- [2- (2-ciclo-hexil-5-metil-oxazol-4- il)-etoxi]-fenil}-2-metil-2-(3-trifluorometil-fenoxi)-propiónico.
V'_ 0-/ S. | }j O' i O \ JΆ o o (\ A V /
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F 0 composto do título foi preparado a partir do éster etílico do ácido 3-(4-hidroxifenil)-2-metil-2-(3-tri-fluorometil-fenoxi)-propiónico utilizando o procedimento do Exemplo 70. RMN de XH (400 MHz, CDC13) : δ 7,35 (t, 1H, J =
7, 82 Hs 0 , 7, 28-7, 26 (m, 1H) , 7, 16 (d, 2H, J = 8,60 Hz) , 7, 13- -7, 12 (m, 1H) , 7 ,05-7,02 ( [m, 1H), 6, 78 (d , 2H, J = 8,60 Hz ) , 4, 14 (t, 2H, J = 5,67 Hz) , 3 1,26 (d, 1H, J = 14,08 Hz) , 3, 13 (d t 1H, J = 14, 08 Hz), 3, 01- 2,93 (m ., 3H) 2,35 (s, 3H) , 2, 05- -2, 01 (m, , 2H) f 1,83-1,78 (m , 2H), 1,73- 1,69 (m, 1H) , 1, 58- -i, 49 (m, , 2H) r 1,45 (s, 3H) , 1,37- 1,18 (m, 3H) . HRMS (ES+) m/z massa exacta calculada para C29H33N05F3 532,2311, encontrada 532,2305. 155 ΡΕ1313716
Exemplo 73 Ácido 2-metil-3-(4 — {2 —[5-metil-2-(1-metil-ciclo-hexil)-oxazol-4-il]-etoxi}-fenil)-2-(3-trifluorometil-fenoxi)-propiónico.
0
Foi utilizado o Procedimento Padrão (B) para preparar o composto do titulo a partir do éster 2-[5-metil-2-(1-metilciclo-hexil)oxazol-4-il)etílico do ácido tolueno-4-sulfónico. RMN de (400 MHz, CDC13) : δ 7,34 (t, 1H, J = 8,01 Hz), 7,28-7,26 (m, 1H) , 7,16 (d, 2H, J = 8,60 Hz), 7,13-7,13 (m, 1H) , 7,06-7,01 (m, 1H), 6,79 (d, 2H, j= 8,60 Hz), 4,14 (t, 2H, J = 6,25 Hz), 3,24 (d, 1H, J= 14,08 Hz), 3,13 (d, 1H, J= 14,08 Hz), 2,99 (t, 2H, J= 6,25 Hz), 2,34 (s, 3H) , 2,14-2,08 (m, 2H) , 1,62-1,32 (m, 8H) , 1,45 (s, 3H) , 1,31 (s, 3H) . MS (ES+) calculada para C3oH35N05F3:
Encontrada m/e 546,2 (M+l, 100%).
Exemplo 74 Ácido 2-(3-metoxi-fenoxi)-2-metil-3-{4-[2-(5-me-til-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico. 156 ΡΕ1313716
Foi utilizado o Procedimento Padrão (B) para preparar o composto do titulo a partir do éster etílico do ácido 3-(4-hidroxi-fenil)-2-(3-metoxi-fenoxi)-2-metil-pro-piónico e do éster 2-(2-fenil-5-metil-oxazol-4-il)-etílico do ácido tolueno-4-sulfónico. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) : δ 7, 97-7,95 (m, 2H) , 7,42-7,39 (m, 3H) , 7,18-7,12 (m, 3H) , 6,83 (d, 2H, J= 8,99 Hz), 6,61-6,58 (m, 1H) , 6, 52-6, 46 (m, 2H) , 4,21 (t, 2H, J= 6,65 Hz), 3,74 (s, 3H), 3,25 (d, 1H, J= 13,69 Hz), 3,15 (d, 1H, J = 13,69 Hz), 2,98 (t, 2H, J= 6,65 Hz), 2,37 (s, 3H) , 1,45 (s, 3H) . HRMS (ES+) m/z massa exacta calculada para C29H30NO6 488,2073, encontrada 488,2083.
Exemplo 75 Ácido 2-(3-metoxi-fenoxi)-2-metil-3-{4-[2-(5-me-til-2-tiofen-2-il-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico. ΡΕ1313716
Q
0 composto etílico do éster , x-^lo foi preparado a partir do do t11' 3-(4-hidroxifenil)-2-(3-metoxi- ácid° e do éster 2-(5-metil-2-tiofen- fenoxi)-2-metil-propiónico ácido tolueno-4-sulfónico uti- 2-il-oxazol-4-il)-etílico gxemplo 74. RMN de XH (400 MHz, lizando o procedimento oo CDCls): δ 7,58 (d, 1H, J - 3'52 Hz)' 7'36 <d' 1H' J= 5'08
Hz), 7,17-7,13 (m, 3H), 7,08-6,99 (m, 1H), 6,82 (d, 2H, J= 8,60 Hz), 6, 62-6, 59 (m, 1H) , 6, 52-6, 46 (m, 2H) , 4,19 (t, 2H, j= 6,65 Hz), 3,75 (s, 3H), 3,24 (d, 1H, J= 14,08 Hz), 3,16 (d, 1H, j= 14,08 Hz), 2,95 (t, 2H, J= 6,65 Hz), 2,35 (s, 3H), 1,45 (s, 3H). HRMS (ES+) m/z massa exacta calculada para C27H28N06S 494,1637, encontrada 494,1642.
Exemplo 76 UAdZUl· --[2-(2-ciclo-hexil-5-metil· il)-etoxi]-fenil}-2-Π-γπω-ι-^ r- . . ~ , . -----—Bgtoxj-fenox!)-2-metil-propionico, ΡΕ1313716 158
ρ
Ο composto do título foi prepara<^° a Partir do éster etílico do ácido 3- (4-hidroxifen;'-·^ (3-metoxi-fenoxi)-2-metil-propiónico e do éster 2- (2-ciclo-hexil-5-metil-oxazol-4-il)-etílico do ácido tolueno-4-sulfónico utilizando o procedimento do Exemplo 74. RMN de 1H (4 00 MHz, CDCI3) : δ [-"* τ—1 r- -7, 12 (m, 3H) , 6,77 (d, 2H, J = 8, 99 Hz) , 6, 61-6, , 59 (m, 1H) , 6,50- -6,47 (m, 1H), 6,46 (t, 1H r J = 2 ,35 Hz), 4 ,14 (t, 2H, J = 6,06 Hz) , 3,75 (s, 3H), 3, 25 (d, 1H, J = = 14,08 Hz) , 3,13 (d, 1H, J = 14,08 Hz) , 3, 00' -2,94 (m, 3H) r 2,33 (S, 3H) , 2 ,05-2 ,01 (m, 2H), 1 ,83- 1, 80 (m, 2H), 1, 75- 1,69 (m, 1H) , 1,58-: 1,54 (m, 2H) , 1,44 (s f 3H) , 1,37-1, 26 (m, 3H) . HRMS (ES+) m/ z massa exacta calculada para C29H36NO6 494,2543, encontrada 494,2543. Exemplo 77 Ácido 2-(3-metoxi-fenoxi)-2-metil-3-(4-{2-[5-me-til-2-(1-metil-ciclo-hexil)-oxazol-4-il]-etoxi}-fenil)-propiónico. 159 ΡΕ1313716
0 composto do título foi preparado a partir do éster etílico do ácido 3-(4-hidroxifenil)-2-(3-metoxi-feno-xi)-2-metil-propiónico e do éster 2-[5-metil-2-(1-metil-ciclo-hexil)oxazol-4-il)-etílico do ácido tolueno-4-sul-fónico utilizando o procedimento do Exemplo 74. RMN de 1H (400 MHz, CDC13) : δ 7 ,16-7, 13 (m, 3H) , 6,79 (d, 2H, J = 8,60 : Hz), 6, 61-6,59 (m, 1H) , 6, 51- 6,48 (m, 1H), 6,46 (t, 1H, J = 2,35 Hz), 4 ,13 (t, 2H , J = 6,25 Hz) , 3,75 (s, 3H) , 3,24 (d, 1H ; J = 13,68 Hz) , 3,12 (d, 1H, J = 13,68 Hz) , 2,96 (t, 2H, J = 6, 25 Hz) 1, 2, 30 (s, 3H) , 2,15-2,08 (m, 2H) , 1,61- -1,45 (i m, 5H) , 1,44 (s, 3H) , 1,43- -1,36 (m, 3H) , 1,30 (s, 3H) . MS (ES+) calculada para C30H38NO6: encontrada m/e 508,3 (M+l, 100%).
Exemplo 78 Ácido 2- (benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)-2-metil-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico. 160 ΡΕ1313716
Foi utilizado o Procedimento Padrão (B) para preparar o composto do titulo a partir do éster etilico do ácido 2-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)-3-(4-hidroxi-fenil)-2-metil-propiónico e do éster 2-(2-fenil-5-metil-oxazol-4-il)-etílico do ácido tolueno-4-sulfónico. RMN de XH (400 MHz, CDCI3) : δ 7 , 96-7 ,93 (m, 2H), 7,44 -7,41 (m, 3H) , 7,13 (d, 2H, J = 8, 79 Hz) , 6,78 (d, 2H, J = 8,79 Hz) , 6,60 (d, 1H, J = 8,79 Hz ) , 6,41 (d, 1H, J = 2,44 Hz) , 6, 32 (dd, 1H, J = 8,79 Hz, J = 2,44 Hz), 5,88 (d, 2H, J = 0,98 Hz) , 4,17 (t, 2H, J = 6,35 Hz), 3,15 (d, 1H, J = 14,16 Hz), 3, 04-3,00 (m, 3H) , 2,38 (s, 3H) , 1,30 (s, 3H) . HRMS (ES+) m/z massa exacta calculada para C29H28NO7 502,1866, encontrada 502,1881.
Exemplo 79 Ácido 2-(benzo[1,3)dioxol-5-iloxi)-2-metil-3-{4-[2-(5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico. 161 ΡΕ1313716 'Λ / r\
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Exemplo 80 Ácido 2- (benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)-3-{4-[2-(2-ci-clo-hexil-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-metil-propiónico . ΡΕ1313716 162 Ο \i ο- ./X. XX ,, Λ I.κχ'Χ /X As Ν ν ο - XX V .X X . f/S X*·\ η / \ Ο \\ /) Ον ,0 \χ Ο composto do título foi preparado a partir do éster etílico do ácido 2-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)-3-(4-hidroxi-fenil)-2-metil-propiónico e do éster 2-(2-ciclo-hexil-5-metil-oxazol-4-il)-etílico do ácido tolueno-4-sulfónico utilizando o procedimento do Exemplo 78. RMN de XH (400 MHz, CDC13) : δ 7,13 (d, 2H, J= 8,30 Hz), 6,75 (d, 2H, J = 8, 79 Hz) , 6 ,61 (d, 2H, J -- = 8,30 Hz) , 6, 42 (d, 2H, J = 2, 44 Hz) , 6, 33 (dd, 1H, J = = 8 , 30, J = 2 :, 44 Hz) r 5, 88 (d, 2H J = 0 ,98 Hz) ', 4, . 11 (t, 2H, J = 5 ,86 Hz) , 3, 15 (d, 1H, J = 13, 68 Hz) , 3 ,03 (d, 1H, J = = 13,68 Hz) , 2, 93 (t, 2H, J = 5/ ,86 Hz), 2, 86 (tt, 1H , J = 11,72 Hz, J = 3,4 : 2 Hz) , 2,27 ( s, 3H) , 1, 99-: 1,96 (m, 2H) , : 1,80-1, 75 ( X 2H) , 1 ,71- 1, 65 ( ;m, 1H) , 1, 57- 1,46 (m, 2H), 1,37-1, ,33 (m, 1H) t 1,32 (s, 3H) , 1,29-1, 19 (m, 2H) . HRMS (ES+) m/ z massa exacta calculada para C29H34NO7 508,2335, encontrada 508,2351. Exemplo 81 Ácido 2- (benzo [1,3]dioxol-5-iloxi)-2-metil-3-(4-{2-[5-metil-2-(1-metil-ciclo-hexil)-oxazol-4-il]-etoxi}-fenil)-propiónico. 163 ΡΕ1313716 \_____________/ V C / A A" 0 A— J / 1% l" Na ,Λ, .·' X.. ΑΝ.. Ν> Α Να Ο λ .3-1. X-x ν Λ \ ' Οi..........ί Ys η V 4/Γ\ο, ,ο Ά 0 0 composto do título foi preparado a partir do éster etílico do ácido 2-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)-3- (4-hidroxi-fenil)-2-metil-propiónico e do éster 2-[5-metil-2-(1-metilciclo-hexil)oxazol-4-il]-etílico do ácido tolueno-4-sulfónico utilizando o procedimento do Exemplo 78. RMN de 2h (400 MHz, CDCI3 ): δ 7,17 (d, 2H , J = O ÁO co II Hz) , , 6,79 (d, 2H, J = 8, 60 Hz) , 6,65 (d, 1H, J = 8,21 Hz) , 6, 47 (d, 1H , J = 2 , 35 Hz) , 6,37 (dd, 1H, J = 8,21 Hz, J = 2,35 Hz) , 5 ,92 (d, 2H, J = 0, 78 Hz) , 4,14 (t, 2H( , J = = 6,25 Hz) , 3,19 (d, 1H, J = 14,08 Hz), 3,07 ’ (d, 1H, J = = 14, 08 Hz) , 2, 98 (t, 2H, J = 6,25 Hz) , 2,31 (s, 3H) , 2 ,17- 2,08 (m, 2H) , 1,62-1 , 35 (m, 8H) , 1, 34 (s, r 3H) , 1, 31 (s, 3H) . MS (ES+) calculada para C30H35NO7: Encontrada m/e 522,3 (M+l, 100%).
Exemplo 82 Ácido 2 — {4— [2— (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-eto-xi]-benzil}-2-fenoxi-hexanóico. ΡΕ1313716 164 '
Q S 1 ί
/,/ Υ. // \Υ /
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Foi utilizado ο Procedimento Padrão (Β) para preparar o composto do titulo a partir do éster etílico do ácido 2-(4-hidroxibenzil)-2-fenoxi-hexanóico e do éster 2-(2-fenil-5-metil-oxazol-4-il) -etílico do ácido tolueno-4-sulfónico. RMN de (400 MHz, CDC13) : δ 7, 97-7, 94 (m, 2H), 7,42-7,40 (m, 3H), 7,31-7,27 (m, 2H), 7,06 (t, 1H, J= 7,43 Hz), 6,98 (t, 4H, J = 8,99 Hz), 6,75 (d, 2H, J = 8,60 Hz), 4,17 (t, 2H, J= 6,65 Hz), 3,29 (s, 2H), 2,96 (t, 2H, J= 6,65 Hz), 2,36 (s, 3H) , 2,10-1,98 (m, 2H) , 1,42-1,16 (m, 4H) , 0,79 (t, 3H, j = 7,04 Hz). MS (ES+) calculada para C31H34NO5: Encontrada m/e 500,2 (M+l, 100%).
Exemplo 83
Acid0--—\Az12l (5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol-4- il)-etoxi]-benzil}-2-fenoxi-hexanóicn_
>1 0 165 ΡΕ1313716 0 composto do título foi preparado a partir do éster etílico do ácido 2-(4-hidroxibenzil)-2-fenoxi-hexa-nóico e o que se seguiu ao procedimento do Exemplo 84. RMN de 2H (400 MHz, CDC13) : δ 7,49 (dd, 1H, J = 3,91 Hz, J = 1,17 Hz), 7,28 (dd, 1H, j = 5,08 Hz, J = 1,17 Hz), 7,21 (dd, 2H, J = 8,60 Hz, J = 7,43 Hz), 6, 99-6, 95 (m, 2H) , 6,92-6,87 (m, 4H), 6,66 (d, 2H, J= 8,60 Hz), 4,07 (t, 2H, J= 6,65 Hz), 3,21 (s, 2H), 2,85 (t, 2H, J= 6,65 Hz), 2,26 (s, 3H), 2, 02-1, 88 (m, 2H) , 1,32-1,09 (m, 4H) , 0,71 (t, 3H, J= 7,04 Hz). MS (ES+) calculada para C29H32NO5S: Encontrada m/e 506,2 (M+l, 100%).
Exemplo 84 Ácido_2-{4 - [2-(2-ciclo-hexil-5-metil-oxazol-4- il)-etoxi]-benzil}-2-fenoxi-hexanóico.
/ ^ \ / O // \ M
O
ii jl O composto do título foi preparado a partir do éster etílico do ácido 2-(4-hidroxibenzil)-2-fenoxi-hexanóico e o que se seguiu ao procedimento do Exemplo 82. RMN de ΧΗ (400 MHz, CDCI3) : δ 7,29 (dd, 2H, J = 8,60 Hz, j 166 ΡΕ1313716 = 7,43 Hz), 7,06-6, 94 (m, 5H) , 6,70 (d, 2H, J = 8,60 Hz), 4,09 (t, 2H, J= 5,86 Hz), 3,30 (d, 1H, J= 14,65 Hz), 3,27 (d, 1H, J = 14,65 Hz), 2, 95-2,86 (m, 3H) , 2,30 (s, 3H) , 2,08-1,92 (m, 4H) , 1,83-1,79 (m, 2H) , 1,72-1, 69 (m, 1H) , 1,60-1,50 (m, 2H), 1,42-1,18 (m, 7H), 0,71 (t, 3H, J= 7,04
Hz). MS (ES+) calculada para C31H40NO5: Encontrada m/e 506,3 (M+l, 100%).
Exemplo 85 Ácido 2— (4 — {2—[5-metil-2-(1-metil-ciclo-hexil)-oxazol-4-il)-etoxi}-benzil)-2-fenoxi-hexanóico.
O composto do título foi preparado a partir do éster etílico do ácido 2-(4-hidroxibenzil)-2-fenoxi-hexanóico e o que se seguiu ao procedimento do Exemplo 82. RMN de ΧΗ (400 MHz, CDCI3) : δ 7,29 (t, 2H, J = 8,01 Hz), 7,06 (t, 1H, J = 7, ,43 Hz) , 7, ÁD 1 O O 95 (m, 4H) , 6, 71 (d, . 2H, J = 8,60 Hz) , 4,10 (t, 2H, J = 5,86 Hz), 3,28 (s, 2H) , 2,96 (t, 2H, J = 5,86 Hz) , 2, 30 (s, 3H) , 2 ,13- 1,95 (m, 4H) , 1, 62 -1,15 (m, 12H) , 1 ,31 (s, 3H) , 0, 79 (t, 3H, J = 7,04 167 ΡΕ1313716
Hz). MS (ES+) calculada para C32H42NO5: Encontrada m/e 520,3 (M+l, 100%).
Exemplo 86 Ácido (S)-2-metil-3-{4-[2-(5-metil-2-fenetil-oxa-zol-4-il)-etoxi)-fenil}-2-fenoxi-propiónico.
Passo A Éster 4-metílico do ácido 2-(3-fenil-propionil-amino)-succinico- O-
/ // t / o 0' /
O
Combinaram-se L-aspartato de metilo (15,0 g, 0,082 mol), água Dl (245 mL) , acetona (20 mL), e Na2CC>3 (30,8 g, 0,286 mol) e arrefeceu-se a solução até 5 °C.
Foi-lhe adicionado gota a gota cloreto de 3-fenil-propionilo (13,3 mL, 0,089 mol) através de um funil de descarga ao longo de 10 min. A mistura reaccional foi 168 ΡΕ1313716 deixada aquecer até à temperatura ambiente e foi agitada durante 2 h. A mistura reaccional tornou-se muito espessa durante este tempo. Adicionou-se HC1 concentrado (50 mL) à suspensão espessa até que o pH fosse ^ 4 . A mistura reaccional foi extraída com CH2CI2 (3 x) . A fase orgânica foi lavada com água e então secada (MgS04) , filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O óleo límpido e incolor foi utilizado sem purificação adicional. RMN de (400 MHz, CDCI3) : δ 7,92 (br s, 1H) , 7,28-7,17 (m, 5H) , 6,57 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 4,87 (m, 1H), 3,67 (s, 3H) , 2,96 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,89 (A de ABX, JAB = 17,6 Hz, = 4,8 Hz, 1H) , 2,88 (B de ABX, JBA = 17,6 Hz, JBX = 4,0 Hz, 1H) , 2,69 (t, J = 7,6 Hz, 2H) . MS (EI+) 280 (M+H) , 302 (M+H+Na).
Passo B Éster metílico do ácido 4-oxo-3-(3-fenil-propio-nilamino)-pentanóico.
/
Combinaram-se éster 4-metílico do ácido 2-(3-fenil-propionilamino)-succínico (10 g, 36 mmol), piridina (50 mL) e anidrido acético (45 mL) num balão de 500 mL. A mistura reaccional foi aquecida a 90 °C durante 2 h e então 169 ΡΕ1313716 arrefecida até à temperatura ambiente. Após se ter concentrado a mistura reaccional sob pressão reduzida, adicionou-se água Dl (100 mL). (Exotérmica potencial!). A mistura reaccional foi separada entre água e CH2C12. A fase orgânica foi lavada com HC1 a 1 N e então secada (MgS04), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O material foi utilizado sem purificação adicional. RMN de 1H (400 MHz, CDC13) : δ 7,31-7,20 (m, 5H) , 6,79 (br d, J = 7,6 Hz, 1H) , 4,72 (X de ABX, 1H) , 3,65 (s, 3H) , 3,01-2,93 (m, 3H) , 2,71-2,62 (m, 3H), 2,11 (s, 3H). MS (EI) 278,1 (M+H).
Passo C Éster metilico do ácido (5-metil-2-fenetil-oxa-zol-4-il)-acético
Num balão de 100 mL, foram combinados éster metilico do ácido 4-oxo-3-(3-fenil-propionilamino)-penta-nóico (10 g, 36 mmol), e anidrido acético (28 mL). A seguir à adição de H2S04 concentrado (1 mL) , a solução foi aquecida até 90 °C durante 30 min e então arrefecida até à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi lentamente diluída com água Dl (30 mL, exotérmica potencial) . A 170 ΡΕ1313716 mistura reaccional foi separada entre CH2CI2 e água. A fase orgânica foi lavada com água Dl, com NaHCCg (aq) a 10%, com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (150 mL), e então secada sobre MgS04 e concentrada para se obter um óleo castanho. O residuo foi purificado por cromatografia em coluna (600 mL de SÍO2, EtOAc/hexanos a 35%) para proporcionar o produto desejado (3,25 g) na forma de um óleo amarelo pálido. RMN de 1H (400 MHz, CDC13) : δ 7,33-7,20 (m, 5H) , 3,72 (s, 3H) , 3,47 (s, 2H) , 3, 08-2, 96 (m, 4H) , 2,24 (s, 3H) . MS (EI+) 260 (M+H) .
Passo D Ácido (5-metil-2-fenetil-oxazol-4-il)-acético.
O
Tratou-se éster metilico do ácido (5-metil-2-fenetil-oxazol-4-il)-acético (8,75 g, 33,8 mmol) em MeOH (120 mL) com NaOH a 5 N (40 mL) e então a solução foi aquecida até 40 °C. Após 40 min, a mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida, suspensa em água, e então acidificada até pH = 1 com HC1 a 5 N. A mistura foi extraida com EtOAc (2x), secada (MgS04) , e concentrada para proporcionar 5,25 g (63%) do produto na forma de um sólido de cor creme. RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) : δ 7,33-7,20 (m, 5H), 3,52 (s, 2H), 3,06-3,03 (m, 4H), 2,24 (s, 3H). ΡΕ1313716 171
Passo E 2- (5-Metil-2-fenetil-oxazol-4-il)-etanol.
\
O
Foi adicionado gota a gota um complexo de BH3-THF (49 mL de uma solução a 1,0 M em THF) através de um funil de descarga ao longo de 50 min a uma solução de ácido (5-metil-2-fenetil-oxazol-4-il)-acético (5,05 g, 20,6 mmol) em THF (35 mL). A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h, e então a reacção foi parada com MeOH (12 mL) . Após aquecimento a 50 °C durante 2 h, a mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente, e então separada entre CH2C12 e NaOH a 1 N. A fase orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (1 x 50 mL), secada sobre MgS04 e concentrada para se obter um resíduo que foi purificado por cromatografia em coluna (500 mL de Si02, EtOAc/hexanos a 35%) para proporcionar 3,99 g (84%) do produto desejado na forma de um óleo límpido e incolor. RMN de (400 MHz, CDC13) : δ 7,33-7,20 (m, 5H) , 3,84 (q, j= 5,6 Hz, 2H), 3,06-2,67 (m, 4H) , 2,62 (t, J = 5, 6 Hz, 2H) , 2,22 (s, 3H) . MS (EI+) 232,19 (M+H); 254,15 (M+H+Na). 172 ΡΕ1313716
Passo F Éster 2- (5-metil-2-fenetil-oxazol-4-il)-etílico do ácido tolueno-4-sulfónico.
Uma solução de 2-(5-metil-2-fenetil-oxazol-4-il)-etanol (1,2 g, 5,19 mmol) em CH2C12 a 0 °C foi tratada com piridina (1,64 g, 20,7 mmol, 1,68 mL), DMAP (190 mg, 1,56 mmol), e anidrido de tosilo (2,2 g, 6,75 mmol). A mistura reaccional foi aquecida até à temperatura ambiente e, após 90 min, a solução foi filtrada através de uma camada de gel de sílica (enxaguada com CH2C12). O produto foi utilizado sem purificação adicional. RMN de 1H (400 MHz, CDC13) : δ 7,73 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,31-7,17 (m, 7H), 4,21 (t, J = 6,8 Hz, 2H) , 3,01-2,88 (m, 4H) , 2,75 (t, J= 6,8
Hz, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,19 (s, 3H).
Passo G Éster etílico do ácido (S)-2-metil-3-{4-[2-(5-metil-2-fenetil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-fenoxi-propiónico.
O /
Combinaram-se éster etílico do ácido (S)-3-(4-hidroxifenil)-2-metil-2-fenoxipropiónico (298 mg, 1,0 173 ΡΕ1313716 mmol), éster 2-(5-metil-2-fenetil-oxazol-4-il)-etílico do ácido tolueno-4-sulfónico (460 mg, 1,19 mmol) e CS2CO3 (388 mg, 1,19 mmol) em DMF anidra (8 mL) e agitaram-se durante 16 h a 55 °C sob uma atmosfera de azoto. A mistura foi então arrefecida e diluida com acetato de etilo (50 mL), e lavada com água e depois com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A fase orgânica foi secada com MgS04 e concentrada in vacuo até se obter um óleo viscoso castanho amarelado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna "flash" (200 g de sílica, hexanos até EtOAc/hexanos a 25%) para proporcionar fenol que não reagiu (80 mg) e o composto do título na forma de um óleo incolor (340 mg, 67% (91% com base no fenol recuperado)). RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) : δ 7,31-7,17 (m, 9H) , 6,98 (tt, J = 7,2, 1,2 Hz, 1H), 6,87-6, 83 (m, 4H) , 4,22 (q, J= 7,2 Hz, 2H) , 4,17 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,29 (A de Abq, J = 14,0 Hz, 1H), 3,13 (B de Abq, J = 14,0 Hz, 1H) , 3,01-2,97 (m, 4H) , 2,89 (t, J= 6,8 Hz, 2H) , 2,26 (s, 3H) , 1,42 (s, 3H) , 1,23 (t, J= 7,2 Hz, 3H) ; MS (EI+) 514,27 (M+H) .
Passo H Ácido (S)-2-metil-3-{4-[2-(5-metil-2-fenetil-oxa-zol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-fenoxi-propiónico.
O
174 ΡΕ1313716
Tratou-se éster etílico do ácido (S) -2-metil-3-{4-[2-(5-metil-2-fenetil-oxazol-4-il)-etoxi] -fenil} -2-fenoxi-propiónico (340 mg, 0,66 mmol) em MeOH (10 mL) com NaOH a 2 N (10 mL) e aqueceu-se até 55 °C. Após 18 h, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e depois acidificada com HC1 a 5 N até pH = 1. A solução foi extraída com EtOAc e então as fases orgânicas foram secadas (MgS04) , filtradas e concentradas até se obter uma espuma branca (273 mg, 85%). RMN de XH (400 MHz, CDC13) : δ 9,00 (br s, 1H), 7,27-7,15 (m, 9H) , 6,95 (t, J= 7,3 Hz, 1H) , 6,91 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 6,78 (d, J= 7,7 Hz, 2H) , 4,10 (t, J= 6,2 Hz, 2H), 3,27 (A de ABq, J= 13,9 Hz, 1H) , 3,13 (B de ABq, J= 13,9 Hz, 1H), 3,04 (s, 4H), 2,89 (t, J= 6,2 Hz, 2H), 2,26 (s, 3H) , 1,41 (s, 3H) . MS (EI+) 486,1 (M+H) , (EI") 484, 1 (M-H) .
Exemplo 87 Ácido 2-metil-3-{4-[2-(5-metil-2-fenetil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-fenoxi-propiónico.
ΡΕ1313716 175
Passo A Éster etílico do ácido 2-metil-3-{4-[2-(5-metil-2-fenetil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-fenoxi-propiónico. < i
N-
Acoplou-se éster etílico do ácido 3-(4-hidroxi-fenil)-2-metil-2-fenoxipropiónico racémico pelo procedimento do Exemplo 88, Passo G, para proporcionar o composto do título. RMN de (400 MHz, CDC13) : δ 7,29-7,19 (m, 7H) , 7,15 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 6,97 (t, J= 7,2, 1H), 6,84- 6,81 (m, 4H) , 4,21 (q, J = 7,2 Hz, 2H) , 4,16 (t, J = 6,8 Hz, 2H) , 3,27 (A de Abq, J= 14,0 Hz, 1H) , 3,11 (B de Abq, J = 14,0 Hz, 1H), 3, 07-2, 95 (m, 4H) , 2,88 (t, J= 6,8 Hz, 2H) , 2,26 (s, 3H), 1,40 (s, 3H), 1,22 (t, J= 7,2 Hz, 3H).
Passo B Ácido 2-metil-3-{4-[2-(5-metil-2-fenetil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-fenoxi-propiónico. O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 88, Passo H. RMN de 1E (400 MHz, 176 ΡΕ1313716 CDCl 3) : δ 9,1 5 (br s, 1H) , , 7, 27-7, 08 (m, 9H) , 6,89 (t , J = 7,3 Hz, 1H) , 6,82 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 6,74 (d, J = 7, 7 Hz, 2H) , 4, 07 (t, J = 6,2 Hz, 2H) , 3,1 9 (A de ABq, J = 13, 9 Hz, 1H) , 3, 03 (B de ABq, J = 13, 9 Hz, 1H), 3,04-2 ,96 (m, 4H) , 2,84 (t , J = 6,2 Hz, 2H) , 2,23 (s, 3H), 1,27 (s ., 3H) .
Exemplo 88 Ácido (S)-2- (4 — {2 —[5-metil-2-(5-metil-tiofen-2- il)-oxazol-4-il]-etoxi}-benzil)-2-fenoxi-butírico.
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Passo A Éster 4-metilico do ácido 2-[ (5-metil-tiofeno-2- carbonil)-amino]-succinico. O" O:
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Uma mistura de ácido 5-metil-2-tiofenocarboxilico 177 ΡΕ1313716 (6,44 g, 45,4 mmol), N-metil-morfolina (4,82 g, 47,7 mmol), e 2-cloro-4,6-dimetil-l,3,5-triazina (8,2 g, 46,7 mmol) em THF (100 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 90 min. Foi-lhe adicionado L-aspartato de β-metilo (8,6 g, 46,7 mmol), N-metilmorfolina (9,64 g, 95,3 mmol), e água destilada (10 mL) e a mistura foi agitada durante 3 h. A mistura reaccional foi separada entre CH2CI2 e HC1 a 1 N. A fase orgânica foi secada (MgS04), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O óleo límpido e incolor foi utilizado sem purificação adicional. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) : δ 7,39 (d, J= 3,6 Hz, 1H) , 7,09 (br d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,74 (dd, J= 3,6, 0,8 Hz, 1H), 5,00 (m, 1H) , 4,07 (s, 3H) , 3,06 (A de ABX, JAB = 17,6 Hz, = 4,4 Hz, 1H) , 3,05 (B de ABX, JBa = 17,6 Hz, JBx =4,8 Hz, 1H) , 2,51 (s, 3H) .
Passo B Éster metílico do ácido 3-[ (5-metil-tiofeno-2-carbonil)-amino]-4-oxo-pentanóico. /
G~- /
/
Combinaram-se éster 4-metílico do ácido 2-[(5- 178 ΡΕ1313716 metil-tiofeno-2-carbonil)-amino]-succínico (12 g, 45 mmol), piridina (60 mL) e anidrido acético (50 mL) num balão de 500 mL. A mistura reaccional foi aquecida a 90 °C durante 2 h e então arrefecida até à temperatura ambiente. Após se ter concentrado a mistura reaccional sob pressão reduzida, foi-lhe adicionada água Dl (100 mL) . (Exotérmica potencial!) . A mistura reaccional foi separada entre água e CH2CI2. A fase orgânica foi lavada com HCl a 1 N e então secada (MgS04) , filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O material foi utilizado sem purificação adicional. MS (EI) 270,1 (M+H).
Passo C Éster metilico do ácido [5-metil-2-(5-metil-tiofen-2-il)-oxazol-4-il]-acético.
Num balão de 100 mL, combinaram-se éster metilico do ácido 3-[(5-metil-tiofeno-2-carbonil)-amino]-4-oxo-pentanóico (12 g, 45 mmol), e anidrido acético (30 mL) . A seguir à adição de H2S04 concentrado (1 mL) , a solução foi aquecida até 90 °C durante 30 min e então arrefecida até à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi lentamente diluída com água Dl (30 mL, exotérmica potencial) . A mistura reaccional foi separada entre CH2CI2 e água. A fase orgânica foi lavada com água Dl e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (150 mL), e então secada sobre MgS04 e concentrada para se obter um óleo castanho. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (700 mL 179 ΡΕ1313716 de S1O2, EtOAc/hexanos a 30%) para proporcionar o produto desejado (3,44 g) na forma de um óleo amarelo pálido. Rf = 0,39 (EtOAc/hexanos a 50%). RMN de XH (400 MHz, CDC13) : δ 7,40 (d, J= 3,6 Hz, 1H) , 6,73 (dd, J= 3,6, 0,8 Hz, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,55 (s, 2H), 2,51 (s, 3H), 2,32 (s, 3H) .
Passo D Ácido [5-metil-2-(5-metil-tiofen-2-il)-oxazol-4-il]-acético.
Tratou-se éster metilico do ácido [5-metil-2-(5-metil-tiofen-2-il)-oxazol-4-il]-acético (3,44 g, 13,7 mmol), em MeOH (45 mL) com NaOH a 5 N (16 mL) e então a solução foi aquecida até 40 °C. Após 30 min, a mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida, suspensa em água, e então acidificada até pH = 1 com HCl a 5 N. A mistura foi extraída com EtOAc (2 x), secada (MgS04), e concentrada para proporcionar 2,47 g (76%) do produto na forma de um sólido de cor creme. RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) : δ 7,43 (d, J= 3,6 Hz, 1H), 6,73 (dd, J= 3,6, 0,8 Hz, 1H) , 3,59 (s, 2H), 2,51 (s, 3H), 2,32 (s, 3H).
Passo E 2-[5-Metil-2-(5-metil-tiofen-2-il)-oxazol-4-il] - etanol.
Adicionou-se gota a gota um complexo de BH3-THF (15 mL de uma solução a 1,0 M em THF) através de um funil 180 ΡΕ1313716 de descarga ao longo de 50 min a uma solução de ácido [5-metil-2-(5-metil-tiofen-2-il)-oxazol-4-il]-acético (1,5 g, 6,33 mmol) em THF (10 mL). A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h, e então a reacção foi parada com MeOH (4 mL). Após aquecimento a 50 °C durante 2 h, a mistura reaccional foi arrefecida até a temperatura ambiente, e então separada entre CH2CI2 e NaOH a 1 N. A fase orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (1 x 50 mL) , secada sobre MgS04 e concentrada para se obter um óleo incolor (1,4 g, 99%) o qual foi utilizado sem purificação adicional. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) : δ 7,38 (d, J = 3,6 Hz, 1H) , 6,73 (dd, J= 3,6, 0,8 Hz, 1H), 3,89 (q, J= 5,6 Hz, 2H), 3,04 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 2,68 (t, J= 5,6 Hz, 2H) , 2,51 (s, 3H) , 2,30 (S, 3H). MS (EI+) 224,04 (M+H); 246,06 (M+H+Na).
Passo F Éster 2-[5-metil-2-(5-metil-tiofen-2-il)-oxazol-4—i1]-etílico do ácido tolueno-4-sulfónico.
Uma solução de 2-[5-metil-2-(5-metil-tiofen-2-il)-oxazol-4-il]-etanol (1,42 g, 6,37 mmol) em CH2CI2 (25 mL) a 0 °C foi tratada com piridina (2,0 g, 25,5 mmol, 2,0 mL) , DMAP (233 mg, 1,91 mmol), e anidrido de tosilo (2,70 g, 8,28 mmol). A mistura reaccional foi aquecida até à temperatura ambiente e, após 90 min, a solução foi filtrada através de uma camada de gel de sílica (enxaguada com CH2CI2) . O produto foi utilizado sem purificação adicional. MS (EI+) 378,1 (M+H). ΡΕ1313716 181
Passo G Éster etílico do ácido (S)-2-(4-{2-[5-metil-2-(5-metil-tiofen-2-il)-oxazol-4-il]-etoxij-benzil)-2-fenoxi-butírico.
Foram combinados éster etílico do ácido (S)-3-(4-hidroxifenil)-2-metil-2-fenoxipropiónico (255 mg, 0,85 mmol), éster 2-[5-metil-2-(5-metil-tiofen-2-il)-oxazol-4-il]-etílico do ácido tolueno-4-sulfónico (383 mg, 1,02 mmol) e CS2CO3 (335 mg, 1,02 mmol) em DMF anidra (6 mL) e agitaram-se durante 16 h a 55 °C sob uma atmosfera de azoto. A mistura foi então arrefecida e diluída com acetato de etilo (50 mL) , e lavada com água e depois com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A fase orgânica foi secada com MgS04 e concentrada in vacuo até se obter um óleo viscoso castanho amarelado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna "flash" (200 g de sílica, hexanos até EtOAc/hexanos a 25%) para proporcionar o composto do título na forma de um óleo incolor (201 mg, 47%). RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) : δ 7,39 (d, J= 3,4 Hz, 1H) , 7,22-7,13 (m, 4H), 6,97 (t, J= 7,2 Hz, 1H), 6,85-6, 80 (m, 4H) , 6,72 (dd, J= 3,6, 1,2 Hz, 1H) , 4,23-4,17 (m, 4H) , 3,26 (A de Abq, 182 ΡΕ1313716 J= 13,6 Hz, 1H) , 3,11 (B de Abq, J = 13,6 Hz, 1H) , 2,94 (t, J = 5,6 Hz, 2H) , 2,50 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 1,39 (s, 3H) , 1,22 (t, J= 7,2 Hz, 3H) ; MS (EI + ) 505, 9 (M+H) ; 637,8 (M+H+Cs).
Passo H Ácido (5)-2-(4 — {2 —[5-metil-2-(5-metil-tiofen-2-il)-oxazol-4-il]-etoxi}-benzil)-2-fenoxi-butírico.
•λ
r\
Tratou-se éster etílico do ácido (5)-2-(4 — {2—[5-metil-2-(5-metil-tiofen-2-il)-oxazol-4-il]-etoxij-benzil)-2-fenoxi-butírico (201 mg, 0,40 mmol) em MeOH (8 mL) com NaOH a 2 N (8 mL) e aqueceu-se até 55 °C. Após 18 h, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e então acidificada com HC1 a 5 N até pH = 1. A solução foi extraída com EtOAc e então as fases orgânicas foram secadas (MgS04) , filtradas e concentradas até se obter uma espuma branca (158 mg, 81%) que foi secada numa estufa de vácuo a 50 °C durante 24 h. RMN de 2H (400 MHz, CDC13) : δ 7,36 (d, J= 3,6 Hz, 1H), 7,16 (t, J= 8,0 Hz, 2H), 7,10 (d, J= 8,4 Hz, 2H) , 6,96 (t, J = 7,2 Hz, 1H) , 6,83 (d, J = 7,6 Hz, 183 ΡΕ1313716 2Η) , 6,75 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 6,71 (dd, J = 3,6, 0,8 Hz, 1H), 4,13 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,18 (A de Abq, J = 13,6 Hz, 1H), 3,00 (B de Abq, J= 13,6 Hz, 1H), 2,90 (t, J= 6,8 Hz, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 1,31 (s, 3H).
Exemplo 89 Ácido 2— (4 — {2—[5-metil-2-(5-metil-tiofen-2-il)- oxazol-4-il]-etoxi}-benzil)-2-fenoxi-butírico. γΓ"·% O. •V--
;i \V / V / t V fj -"· o ~ 0 composto do título foi preparado da maneira do Exemplo 86 a partir do éster etílico do ácido 3-(4-hidroxifenil)-2-metil-2-fenoxipropiónico racémico e do éster 2-[5-metil-2-5-metil-tiofen-2-il)-oxazol-4-il)-etílico do ácido tolueno-4-sulfónico. RMN de XH (400 MHz, CDC13) : δ 7 ,35 (d, J = 3, 2 Hz, 1H), 7,03-6,99 (m, 4H), 6 ,83 (t, J = 7,2 Hz r 1H) r 6, 75- 6, 70 (m, 5H), 4,08 (t, ÁO II Hz, 2H), 3, 12 (A de Abq, J = 13,6 Hz, 1H) , 2,86 (t, (X) II Hz, 2H), 2, 81 (B de Abq, J = 13,6 Hz, 1H) , 2,48 (s, 3H), 2, 27 ( s, 3H), 1, 12 (s, 3H) . , 184ΡΕ1313716
Exemplo 90 q-(5~ [3- (5-metil-2-fenil-oxazol-4
o il) -propionil] -tiofenfi^·
Passo A Ácido ° ]n-j Hroxi-'2-metil-2-fenoxi-3-tiofen-2-il-propiónico.
A uma solução a 2,0 M de LDA em THF/heptano/etil- benzeno (200 mL, 408 mmol) arrefecida por um banho de gelo/acetona, foi adicionada gota a gota ao longo de 30 min uma solução a 0,75 M de ácido 2-fenoxipropiónico (30,8 g, 185 mmol) em THF (250 mL), mantendo a temperatura da mistura reaccional abaixo de -10 °C. Após se ter deixado a mistura sob agitação durante 15 min, foi-lhe adicionada gota a gota uma solução a 0,75 M de 2-tiofenocarboxaldeido 185 ΡΕ1313716 (20,8 g, 185 mmol) em THF (250 mL) ao longo de 1 h, mantendo a temperatura da mistura reaccional abaixo de -5 °C. Após agitação durante 5 min a 0 °C, a análise por HPLC indicou que a reacção estava completa. A mistura reaccional foi vertida sobre água gelada (600 mL) e foi-lhe adicionado éter (500 mL). Foi-lhe adicionado hexano (1,0 L) e as fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída adicionalmente com Et20:hexano (1:2) (750 mL) . As fases orgânicas foram testadas em relação ao produto e depois foram descartadas. Foi adicionado acetato de etilo (500 mL) à fase aquosa, acidificou-se até pH = 2 com HC1 concentrado (18 mL), e as fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída com acetato de etilo (2 x 200 mL) . A fase orgânica foi secada sobre NaCl e o solvente foi removido in vacuo para proporcionar 50,0 g de produto em bruto. O produto foi utilizado no passo seguinte sem purificação adicional. RMN de (400 MHz, CDC13) : δ 7,33 (dd, 1H), 7,26 (m, 2H) , 7,12 (m, 1H), 7,04 (d, 1H) , 6,97 (m, 2H) , 6,87 (dd, 1H) , 5,37 (s, 1H), 1,40 (s, 3H) ; MS (EI") 277,1 (M-l)\
Passo B Ácido 2-metil-2-fenoxi-3-tiofen-2-il-propiónico.
186 ΡΕ1313716
Foi adicionado eterato dietilico de trifluoreto de boro (68,8 g, 61,5 mL, 485 mmol) a uma solução de trietilsilano (56,4 g, 77,4 mL, 485 mmol) em 100 mL de CH2CI2 a -20 °C. Foi então adicionada gota a gota uma solução de ácido 3-hidroxi-2-metil-2-fenoxi-3-tiofen-2-il-propiónico (45,0 g, 162 mmol) em CH2C12 (600 mL) à solução de BF3 ao longo de 1 h, mantendo a temperatura a -15 °C. A mistura reaccional foi agitada a 0 °C durante 2 h. A reacção foi parada com NaOH a 1 N (aprox. 360 mL) diluiu-se com 180 mL de água e o pH foi ajustado para pH = 4,0 utilizando HC1 a 1 N e NaOH a 1 N. A fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída adicionalmente com CH2CI2 (2 x 300 mL) . As fases orgânicas combinadas foram então lavadas com HCl a 0,1 N (300 mL) e com água (2 x 300 mL). Foram adicionados xileno (150 mL) e NaCl e os compostos orgânicos foram concentrados até à secura para renderem 40,0 g de produto em bruto. O produto foi utilizado no passo seguinte sem purificação adicional. RMN de (400 MHz, CDC13) : δ 6,86-7,29 (m, 8H), 3,53 (d, 2H) , 3,37 (d, 2H), 1,44 (s, 3H); MS (EI) 263,1 (M+H)+.
Passo C Éster metílico do ácido 2-metil-2-fenoxi-3-tiofen-2-il-propiónico. 187 ΡΕ1313716 !Γ \\
Foram adicionados, num copo de 100 mL, 1,12 g de l-metil-3-nitro-l-nitrosoguanidina (MNNG) a uma solução de éter (30 mL) e KOH a 5 N (2,3 mL) e agitou-se até que cessasse a libertação de N2. Num outro copo, foi dissolvido ácido 2-metil-2-fenoxi-3-tiofen-2-il-propiónico em bruto (1,00 g) em CH2CI2 (20 mL) . O copo contendo a mistura éter/base foi então colocado num balão de Dewar contendo gelo seco/acetona, a fase aquosa foi congelada e a fase de éter foi decantada para o outro copo contendo a solução de ácido em bruto. Esta mistura foi então agitada durante 5 min adicionais, ao fim dos quais a HPLC indicou que a reacção estava completa. O solvente foi removido in vacuo para proporcionar um óleo em bruto. A purificação por cromatografia "flash" com EtOAc:hexano (1:10) proporcionou 533 mg do produto desejado (28 %) . RMN de (400 MHz, CDCI3) : δ 7,16-7,22 (m, 4H) , 6,96 (m, 1H) T—1 Oh (m, 1H) , 6,84 (m, 2H) , 3,73 (s, 3H) , 3,49 (d, 1H) , 3,38 (d, 1H) ,
1,42 (s, 3H); MS (EI) 277,1 (M+H)+. Passo D 3- (5-Metil-2-fenil-oxazol-4-il)-propionitrilo, ΡΕ1313716 188
Combinaram-se éster 2-(5-metil-2-feniloxazol-4- il)etílico do ácido tolueno-4-sulfónico (5,00 g, 14,0 mmol), cianeto de sódio (852 mg, 16,8 mmol), e bicarbonato de potássio (1,70 g, 16,8 mmol) e agitaram-se vigorosamente em DMSO (50 mL) a 50 °C durante 2 h, depois de um dia para o outro a 25 °C. A mistura foi então vertida sobre H20 (50 mL) e extraída com Et20 (2 x 50 mL) . As fases orgânicas foram combinadas e depois lavadas com H20 (50 mL), com NaCl saturado (50 mL), e secadas sobre NaCl. O solvente foi removido in vacuo para proporcionar 2,90 g (98%) de produto na forma de um pó branco. RMN de (400 MHz, CDC13) : δ 7,93 (m, 2H), 7,39 (m, 3H) , 2,81 (t, 2H) , 2,71 (t, 2H) , 2,35 (s, 3H); MS (EI) 213,1 (M+H)+.
Passo E
O ΡΕ1313716 189
Uma mistura de 3-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)- propionitrilo (3,4 g, 16,0 mmol) e HC1 (10 mL) foi agitada a 95 °C durante 4,5 h. A mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente, e vertida sobre água gelada (50 mL) . O produto foi extraído com uma mistura a 1:1 de Et20 e EtOAc (2 x 50 mL) . As fases orgânicas combinadas foram lavadas com NaCl saturado (50 mL), secadas sobre NaCl, e o solvente foi removido in vacuo para originar 2,27 g (61 %) de ácido na forma de um sólido branco: RMN de (400 MHz, CDC13) : δ 7,93 (m, 2H) , 7,40 (m, 3H), 2,78 (t, 2H), 2,76 (t, 2H), 2,32 (s, 3H); MS (EI) 232,0 (M+H)+.
Passo F Éster metílico do ácido 2-metil-3-{5-[3-(5-metil- 2-fenil-oxazol-4-il)-propionil]-tiofen-2-il}-2-fenoxi-propiónico.
Uma amostra de ácido 3-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-propiónico (2,27 g, 9,82 mmol) foi dissolvida em CH2CI2 190 ΡΕ1313716 anidro (20 mL) seguido da adição de uma quantidade catalítica de DMF (0,72 mL) e a adição lenta de uma solução a 2 M de cloreto de oxalilo (7,36 mL). A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 24 h sob N2. O solvente foi removido in vacuo para proporcionar o cloreto de ácido em bruto que foi então dissolvido em 10 mL de CH2CI2 anidro e então adicionado a um balão contendo éter metilico do ácido 2-metil-2-fenoxi-3-tiofen-2-il-propiónico (527167) (2,51 g, 9,11 mmol) em CH2C12 anidro (10 mL) a 0 °C sob N2. Foi-lhe então adicionada gota a gota uma solução de SnCl4 anidra a 1,0 M (5,6 mL) a 0 °C. Após lha mistura reaccional foi testada por HPLC, parecendo que tinha sido formado pouco produto. Foram adicionados outros 3,3 mL de solução de SnCl4 e deixou-se sob agitação durante 24 h à temperatura ambiente. Quando os materiais de partida estavam consumidos, parou-se a reacção pela adição de HCl a 6 M gota a gota a 0 °C até que se formaram sólidos (20 mL) e a fase aquosa foi extraída com CH2CI2 (2 x 50 mL) . A fase orgânica foi lavada com água (50 mL) e o solvente foi removido para dar um óleo. Obteve-se o produto 1,31 g (30%)a seguir a uma cromatografia em coluna (gradiente de 5 % a 20 % de EtOAc em hexano) : RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) : δ 7,95 (d, 2H) ,7,56 (d, 1H) ,7,38 (m, 3H), 7,20 (m, 2H) , 6,84 (t, 1H), 6,81 (m, 3H) , 3,72 (s, 3H) , 3,50 (d, 1H) , 3,33 (d, 1H) , 3,28 (t, 2H) , 2,89 (t, 2H) , 2,33 (s, 3H) , 1,41 (s, 3H); MS (EI) 490,2 (M+H)+. 191 ΡΕ1313716
Passo G Ácido 2-metil-3-{5-[3-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-propionil]-tiofen-2-il}-2-fenoxi-propiónico (515337) .
A hidrólise, utilizando o procedimento do Exemplo 1, Passo E, proporcionou 275 mg (94 %) de produto a partir de 300 mg de éster metilico do ácido 2-metil-3-{5-[3-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-propionil]-tiofen-2-il}-2-fenoxi-propiónico: RMN de ΧΗ (400 MHz, CDCI3) : δ 8,05 (d, 2H) , 7,60 (d, 1H) , 7,42 (m, 3H) , 7,20 (m, 2H) , OO ÁO (t, 1H) , 6,81 (m, 3H) , 3, 50 (d, 1H) , 3, 35 (t, 2H), 3,33 (d, 1H) , 2,95 (t, 2H) , 2,40 (s, 3H) , 1,41 (s, 3H); MS (EI) 476,0 (M+H) +. 192 ΡΕ1313716
Exemplo 91 Ácido 2-metil-3-{5-[3-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-propil]-tiofen-2-il}-2-fenoxi-propiónico.
Éster metílico do ácido 3—{5—[l-hidroxi-3- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-propil)-tiofen-2-il}-2-metil-2- fenoxi-propiónico.
v /ίμ "K n I Í
Dissolveu-se uma amostra de éster metilico do ácido 2-metil-3-{5-[3-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-propio-nil]-tiofen-2-il}-2-fenoxi-propiónico (1,00 g, 2,04 mmol) em THF (40 mL) e MeOH (20 mL) e arrefeceu-se até 0 °C. Foi- 193 ΡΕ1313716 lhe adicionado boro-hidreto de sódio (115 mg, 3,06 mmol) e deixou-se sob agitação a 0 °C durante 45 min. A reacção foi monitorizada por HPLC. Após o final da reacção, foi removida a maior parte do solvente in vacuo e foi-lhe adicionada água (40 mL). A mistura foi acidificada com HC1 a 6 N (20 mL) e agitada durante 30 min. Esta mistura aquosa foi então extraída com CH2CI2 (2 x 50 mL) . As fases orgânicas foram combinadas, secadas sobre NaCl, e o solvente foi removido in vacuo para dar um óleo em bruto. A cromatografia "flash" (gradiente de 20% a 40% de EtOAc em hexano) proporcionou 650 mg (65 %) do produto desejado: RMN de (400 MHz, CDCI3) : δ 8,02 (d, 2H) , 7,47 (m, 3H) , 7,19 (m, 2H), 6,96 (t, 1H) , 6,79 (m, 3H) , 6,68 (d, 2H) , 4,96 (m, 1H) , 3,72 (s, 3H), 3,43 (d, 1H) , 3,29 (d, 1H) , 2,71 (m, 2H) , 2,30 (S, 3H) , 2,17 (m, 2H) , 1,42 (s, 3H) ; MS (EI) 492,2 (M+H) +.
Passo B Éster metílico do ácido 2-metil-3-{5-[3-(5-metil- 2-fenil-oxazol-4-il)-propil]-tiofen-2-il}-2-fenoxi-propiónico.
s \ \
194 ΡΕ1313716
Foi adicionado eterato dietilico de trifluoreto de boro (0,49 mL, 3,89 mmol), a uma solução de trietil-silano (0,62 mL, 3,89 mmol) em CH2CI2 (4 mL) a -20 °C. Foi-lhe então adicionada gota a gota uma solução de éster metilico do ácido 3—{5—[l-hidroxi-3-(5-metil-2-fenil-oxa-zol-4-il)-propil]-tiofen-2-il}-2-metil-2-fenoxi-propiónico (650 mg, 1,30 mmol) em CH2CI2 (4 mL) à solução de BF3 ao longo de 1 h, mantendo a temperatura a -15 °C. A mistura reaccional foi agitada a 0 °C durante 2 h. A reacção foi parada com NaOH a 1 N (aprox. 3,6 mL) diluiu-se com 1,8 mL de água e o pH foi ajustado até pH = 4,0 utilizando HC1 a 1 N e NaOH a 1 N. A fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraida adicionalmente com CH2C12 (2 x 30 mL). As fases orgânicas combinadas foram então lavadas com HC1 a 0,1 N (30 mL) e água (2 x 30 mL). Foram adicionados xileno (15 mL) e NaCl e os compostos orgânicos foram concentrados até à secura para renderem um óleo amarelo. O produto foi utilizado no passo seguinte sem purificação adicional: RMN de XH (400 MHz, CDC13) : δ 7,95 (d, 2H) , 7,37 (m, 4H) , 7,20 (m, 1H), 6,96 (t, 1H) , 6,84 (d, 2H) , 6,60 (dd, 2H) , 3,72 (s, 3H), 3,41 (d, 1H), 3,30 (d, 1H), 2,78 (t, 2H), 2,50 (t, 2H) , 2,24 (s, 3H), 2,00 (m, 2H) , 1,43 (s, 3 H) ; MS (EI) 476,2 (M+H) +.
Passo C Ácido 2-metil-3-{5-[3-(5-metil-2-fenil-oxazol-4- il)-propil]-tiofen-2-il}-2-fenoxi-propiónico. ΡΕ1313716 195
ι
\s/
Ό Ο V:1 ο
Dissolveu-se éster metílico do ácido 2-metil-3-{5-[3-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-propil]-tiofen-2-il}-2-fenoxi-propiónico (400 mg) em EtOH (10 mL), e então foi-lhe adicionado NaOH a 5 N (3 mL). Esta mistura foi deixada sob agitação a 60 °C durante 1 h. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente e então acidificada até pH = 2 pela adição gota a gota de HC1 a 5 N. Esta mistura ácida foi diluída com H2O (10 mL) e então extraída com CH2CI2 (2 x 25 mL) . As fases orgânicas foram combinadas, secadas sobre NaCl, e o solvente foi removido in vácuo 0 que proporcionou 354 mg (92 %) do ácido desejado: RMN de (400 MHz, CDCI3 ): δ 8,05 (d, 2H) , 7,39 (m, 4H) , 7,23 (m, 1H) , 7,03 (t, 1H) , 6,95 (d, 2H) , 6,70 (d, 1H) , 6, 62 (d, 1H) , 3,40 (d, 1H) , 3,30 (d, 1H), 2,80 (t, 2H) , 2,52 (t, 2H) , 2,27 (s, 3H), 2,02 (m, 2H), 1,44 (s, 3H) ; MS (EI) 462,2 (M+H) +. ΡΕ1313716 196
Exemplo 92 Ácido 2-(2-metoxi-fenoxi)-2-metil-3-{4-[2-(5-me-til-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico. Q' í J r A-i i , \*«*/ Ν' 9 0 composto do título foi preparado utilizando o Procedimento Padrão representativo (E) a partir de éster etílico do ácido 3-(4-hidroxifenil)-2-(2-metoxi-fenoxi)-2-metil-propiónico e de éster 2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etílico do ácido tolueno-4-sulfónico. RMN de 1H (400 MHz, CDC13) : δ 7, 99-7, 97 (m, 2H) , 7,47 (dd, 3H, J= 5,08 Hz, 1,96 Hz), 7,18 (d, 2H, J= 8,60 Hz), 7,07 (td, 1H, J= 6,65 Hz, 1,56 Hz), 6,89-6,80 (m, 4H), 6,63 (dd, 1H, J= 7,82 Hz, 1,56 Hz), 4,21 (t, 2H, J= 6,26 Hz), 3,82 (s, 3H), 3,30 (d, 1H, J= 14,1 Hz), 3,10-3,04 (m, 3H), 2,41 (s, 3H) , 1,30 (s, 3H). MS [ES+] m/z massa exacta calculada para C29H30NO6 488,2073, encontrada 488,2086.
Exemplo 93 Ácido 2-(2-metoxi-fenoxi)-2-metil-3-{4-[2-(5-me-til-2-tiofen-2-il-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico. 197 ΡΕ1313716 0 composto do título foi preparado utilizando o Procedimento Padrão representativo (E) a partir de éster etílico do ácido 3-(4-hidroxifenil)-2-(2-metoxi-fenoxi)-2-metil-propiónico e de éster 2-(5-metil-2-tiofen-2-il-oxa-zol-4-il)-etílico do ácido tolueno-4-sulfónico. RMN de 1H (400 MHz, CDC13) : δ 7,72 (d, 1H, J= 3,52 Hz), 7,45 (d, 1H, J= 3,52 Hz), 7,18 (d, 2H, J = 8,60 Hz), 7,12-7,05 (m, 2H), 6,88 (d, 1H, J = 7,82 Hz), 6,84-6,79 (m, 3H), 6,62 (d, 1H, J = 6,65 Hz), 4,19 (t, 2H, J = 6,26 Hz ), 3,82 (s, 3H), 3,30 (d, 1H, j = 14,08 Hz), 3,08 (d, 1H, J = 14,08 Hz) , 3,00 (t, 2H, J = 6,26 Hz), 2,37 (s, 3H) , 1/ 30 (s, 3H) . MS [ES+] m/z massa exacta calculada para C27H28NO6S 494,1637, encontrada 494,1640.
Exemplo 94 Ácido 3-{4- [2- (2-ciclo-hexil-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-(2-metoxi-fenoxi)-2-metil-propiónico.
Q 1 o~~,/ / V4, ! VJ V"''·''·/ c Va/· Ji s? } - 7 9 V/ O composto do título foi preparado utilizando o Procedimento Padrão representativo (E) a partir de éster etílico do ácido 3-(4-hidroxifenil)-2-(2-metoxi-fenoxi)-2-metil-propiónico e de éster 2-(2-ciclo-hexil-5-metil- 198 ΡΕ1313716 oxazol-4-il)-etílico do ácido tolueno-4-sulfónico. RMN de 2H ( O o MHz, CDC1 3) : δ 7 ,18 (d, 2H , J = 8,21 Hz ), 7 , 06 (t, 1H, j = = 7 ,82 Hz) , 6, 88 (d, 1H, J = = 8,21 Hz) , 6, 83-6 ,79 (m, 3H) , 6, 62 (d, 1H, J - 7, , 82 Hz) , 4, 12 (t, 2H, J - 6, 65 Hz) , 3,82 (s, 3H) , 3, 29 (d, 1H , J = 14,08 Hz) , 3, 09 (d, 1H, J = 14, 08 Hz) , 2, 85 (t, 2H , J = 6, 65 ] Hz) , 2,’ 70-2, , 63 (m, 1H) , 2, 21 (s, 3H) , 1 , 99 (d, 2H, J = 12,51 Hz) , 1 ,77 (d, 2H, J = 12, . 90 Hz ), i ,67 (d , 1H, J = 11,73 Hz, 1, 50 (q, 2H, J = 12, 51 Hz) , 1, 37- 1,21 (m , 5H) . MS [ES Ί m/ z massa exacta calculada para C29H36N06 494,2543, encontrada 494,2562.
Exemplo 95 Ácido 2-metil-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-o-toliloxi-propiónico ,
O-,/'/ V-4 I
N" O O ii 7 b
Passo A Éster etílico do ácido 2-o-toliloxi-propiónico. 0
Q \ '0' i 199 ΡΕ1313716
Foi adicionado carbonato de césio (53,86 g, 165,3 mmol) a uma solução de 2-cresol (10,0 g, 92,5 mmol) em DMF anidra (500 mL) à temperatura ambiente sob uma atmosfera de azoto. Após cinco minutos, foi-lhe adicionado gota a gota rapidamente 2-bromopropionato de etilo (16,7 mL, 92,5 mmol, d = 1,394) e a mistura resultante foi deixada sob agitação a 90 °C durante 18 h. A mistura reaccional foi diluída com éter dietílico, e depois extraída duas vezes com HC1 a 1 N e duas vezes com água. A fase orgânica foi secada sobre MgS04 e concentrada in vacuo para proporcionar o composto do título (19,7 g, 100%). RMN de (400 MHz, CDC13) : δ 7, ,16 (d, 1H, J = 7 ,43 Hz), 7,11 (t, 1H , J = 7,43 Hz), 6,89 (t, 1H, J = 7,48 Hz) , 6,70 (d, 1H, J = 7, 43 Hz), 4,75 (q, 1H, J = = 6,65 Hz), 4, 23 (q, 2H, J = 6,65 Hz) , 2,30 (s, 3H), 1, 64 (dd, 3H, J = 7,04 Hz, 0,78 Hz) , 1,26 (td, 3H, J = 7,04 Hz, , 0,78 Hz) . Rf = 0,37 em éter em hexanos a 25%.
Passo B Éster etílico do ácido 3-(4-benziloxi-fenil)-3-hidroxi-2-metil-2-o-toliloxi-propiónico
O Ô
Uma solução de LDA (34,9 mL, 52,4 mmol, a 1,5 M em ciclo-hexano) em THF anidro (60 mL) foi arrefecida até -78 °C num banho de gelo seco/acetona e foi adicionada a 200 ΡΕ1313716 uma solução de éster etílico do ácido 2-o-toliloxi-propió-nico em THF anidro (60 mL) também arrefecida até -78 °C sob uma atmosfera de azoto. Após cinco minutos, foi-lhe adicionado numa porção 4-benziloxibenzaldeído (5,56 g, 26,2 mmol). Após agitação durante um minuto, a reacção foi parada com ácido acético (5 mL, 87,4 mmol, d = 1,049) e com uma solução aquosa saturada de NH4C1 (50 mL) . A mistura bifásica foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e foi diluída com éter dietílico (1 L) . A fase orgânica foi lavada com água, secada sobre MgS04, e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna "flash" (acetato de etilo em hexanos a 13%) para proporcionar uma mistura de diastereómeros do composto do título (6,36 g, 54%). RMN de (400 MHz, CDC13) : δ 7,44-7, 32 (m, 6H), 7,16-6,82 (m, 5H), 69,74-6,66 (m, 2H), 5,16 (d, 1H, J = 3,52 Hz), 5,07 (s, 2H), 4,26-4,15 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 1,43 (s, 3H), 1,22-1,17 (m, 3H) . Rf = 0,25 em acetato de etilo em hexanos a 25%.
Passo C Éster etílico do ácido 3-(4-benziloxi-fenil)-3-hidroxi-2-metil-2-o-toliloxi-propiónico.
G
201 ΡΕ1313716
Arrefeceu-se até 0 °C éster etílico do ácido 3-(4-benziloxi-fenil)-3-hidroxi-2-metil-2-o-toliloxi-pro-piónico (6,36 g, 15,7 mmol) em CH2CI2 anidro (140 mL) e tratou-se com piridina (13 mL, 157,2 mmol, d = 0,987). Foi-lhe adicionado gota a gota anidrido trifluoroacético (6,7 mL, 47,2 mmol, d = 1,487), e a mistura foi agitada durante 2 h, aquecendo gradualmente até à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi diluída com éter dietílico e lavada com HC1 a 1 N, e depois com água. A fase orgânica foi secada sobre Na2S04 e concentrada in vacuo para produzir o composto do título (7,4 g, 91 %) que foi utilizado sem purificação. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) : δ 7,4 3- -7,31 (m, 7H) , 7 ,11 (d, 1H, , J = = 7 ,43 Hz), 7, 03-6,98 (m, 3H) , 6, 91 (t, 1H, J = 7 ,43 Hz) , 6, 69 (d , 1H, J = 8,21 Hz) , 6,34 (s, 1H) , 5,08 (s, 2H) , 4,28· -4, 16 (m, 2H) , 2,12 (s, 3H) , 1,50 (s, 3H) , 1,21 (td, 3H, J = 7,04 Hz, 0,78 Hz) . Rf = 0,55 em acetato de etilo em hexanos a 25: 3. O ·
Passo D Éster etílico do ácido 3-(4-hidroxi-fenil)-2-metil-2-o-toliloxi-propiónico·
O ^ -x Λ 0 ti J o x. ,sy í Q J, Γ V'"
Dissolveu-se éster etílico do ácido 3-(4-ben- 202 ΡΕ1313716 ziloxi-fenil)-2-metil-2-o-toliloxi-3-(2,2,2-trifluoro-ace-toxi)-propiónico (7,4 g, 14,3 mmol) em acetato de etilo (300 mL) , tratou-se com paládio em carbono a 5% (7,4 g), e agitou-se sob uma atmosfera de hidrogénio durante 96 h. A suspensão foi filtrada através de celite e concentrada in vacuo para proporcionar o composto do titulo (4,8 g, 100%) na forma de um óleo amarelo opaco. RMN de 1H (400 MHz, CDCl 3) \ δ 7, 14 (d, 1H, j = 7,82 Hz) , 7,07 (t, 1H, J = 8, 60 Hz) , 7 ,01 (t, 1H, J = = 7,82 Hz) , 6,84 (t, 1H, J = 7, 82 Hz) , 6 ,72 (d, 2H, J = = 8,60 Hz) , 6,60 (d, 1H, J = 7, 82 Hz) , 5, 96 (s, 1H), 4 ,19- -4,15 (m, 2H) , 3,26 (d, 1H, J = 13,69 Hz) f 3,12 (d, 1H, J = = 13,69 Hz) , 2,17 (s, 3H), 1,44 ( s, 3H) , 1, 18 (t, 3H, J = 7, ,04 Hz) . MS [ES+] m/z massa exacta calculada para C19H26NO4 332,1862, encontrada 332,1860.
Passo E Ácido 3—{4— [2— (2-bifenil-4-il-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-(2-metoxi-fenoxi)-2-metil-propiónico. \ 1 Λ '0
O
L. y
Foi adicionado carbonato de potássio (0,078 g, 0,56 mmol) a uma solução de éster etílico do ácido 3— (4 — hidroxi-fenil)-2-metil-2-o-toliloxi-propiónico e de éster 203 ΡΕ1313716 2-(2-bifenil-4-il-5-metil-oxazol-4-il)-etílico do ácido tolueno-4-sulfónico em etanol secado por crivo de 4A (2 mL) . A mistura resultante foi agitada a 80 °C sob uma atmosfera de azoto durante 18 h, e depois foi diluída com etanol (2 mL) . Foi-lhe adicionado NaOH a 5 N (0,5 mL), e então a mistura reaccional foi sujeita a refluxo durante 2 h. A mistura reaccional foi concentrada in vacuo, diluída com HCl a 1 N, e extraída com CH2CI2. A fase orgânica foi secada através um cartucho Varian ChemElut, concentrada in vacuo, e purificada por LCMS . RMN de XH (400 MHz, CDClj ;) : δ 7,96-7 ,92 (m, 2H), 7 ,40 (t, 3H, J = 3,13 Hz) , 7,12 (d, 2H, J = 6 , 65 Hz) , 7,06 (t, 1H, J = 7,82 Hz) , 6,91 (t, 1H, J = 7, 82 Hz) , 6,80 (t, 4H, J = 6,65 Hz) , 4,17 (t, 2H, J = 6, 65 Hz) , 3,25 (d, 1H, J = 14,08 Hz) , 3,19 (d, 1H, J = 14 ,08 Hz) , 2,98 (t, 2H, J = 6,65 Hz) , 2,17 (s, 3H) , 1,48 (s, 3H) , 1,24 (s, 3H) MS [ES+] 1 m/z massa exacta calculada para C29H30NO5 472,2124, encontrada 472,2129.
Exemplo 96 Ácido 2-metil-3-{4-[2-(5-metil-2-tiofen-2-il-oxa- zol-4-il) -etoxi] -fenil} -2-o-toliloxl~ProPlon:LCO · 0- ···"'
/ I JK,
O 0/V)To Λ D X’·r r O composto do título foi preparado utilizando o 204 ΡΕ1313716
Procedimento Padrão representativo (E) a partir de éster etilico do ácido 3-(4-hidroxifenil)-2-metil-2-o-toliloxi-propiónico e de éster 2-(5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol-4-il)-etilico do ácido tolueno-4-sulfónico. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) : δ 7,59 (dd, 1H, J = 3, 91 Hz, 1,17 Hz) , 7,36 (dd, 1H, J = 3,91 Hz, 1 ,17 Hz) , 7,14- -7,11 (m, 3H) , 7,08- -7,04 (m, 2H) , 6,91 (t , 1H, J = 7,43 Hz) , 6,82-6,77 (m, 3H) , 4,15 (t, 2H, J = 6,65 Hz) , 3, 25 (d, 1H, J = 14,08 Hz) , 3,19 (d, 1H, J = 14,08 Hz) , 2,94 (t, 2H, J = 6,65 Hz) , 2,33 (s, 3H) , 2,17 (s , 3H), 1 ,48 (s, 3H) . MS [ES+] m/z massa exacta calculada para C27H28NO5S 478,1688, encontrada 478,1676.
Exemplo 97 Ácido_3-{4- [2- (2-ciclo-hexil-5-metil-oxazol-4- il) -etoxi]-fenil}-2-metil-2-o-toliloxi-propiónico. o r~\ .· \ \ / \____/
ο- V j a i / h N v'··-' O x ... O composto do titulo foi preparado utilizando o Procedimento Padrão representativo (E) a partir de éster etilico do ácido 3-(4-hidroxifenil)-2-metil-2-o-toliloxi-propiónico e de éster 2-(2-ciclo-hexil-5-metil-oxazol-4-il)-etílico do ácido tolueno-4-sulfónico. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) : δ 7,14-7,11 (m, 3H) , 7,06 (t, 1H, 205 ΡΕ1313716 J = 7 ,82 Hz) , 6, 91 (t, 1H, J = 7, 82 Hz) , 6, 79 (d, 1H, J = 8 ,60 Hz) , 6,75 (d, 2H, J = 8, 60 Hz) , 4,11 (t, 2H, J = 6 ,26 Hz) , 3,24 (d, 1H, J = 14, 08 Hz) , 3,18 (d, 1H, J = 14,08 Hz) , 2,95 (t, 2H, J = 6, 26 Hz) , 2,90- 2,87 (m, 1H) , 2,2 9 (s, - 3H), 2, 17 (s, 3H), , 2 ,02-1 , 99 (m, 2H) , 1,81 - 1,78 (m, 2H) , 1,71 -1,68 (m, 1H) , 1,58- 1,52 (m, 2H) , 1,47 (s, 3H) , 1,38-1 ,21 (m, 5H) . MS [ES + ] m/; z mas: sa exacta calculada para C29H36NO5 478,2593, encontrada 478,2611. Exemplo 98 Ácido 2-metil-3- (4 — {2—[5-metil-2-(1-metil-ciclo-hexil)-oxazol-4-il]-etoxi}-fenil)-2-o-toliloxi-propiónico. r~Y.....t"\ , ... 9 v u O composto do título foi preparado utilizando o Procedimento Padrão representativo (E) a partir de éster etílico do ácido 3-(4-hidroxifenil)-2-metil-2-o-toliloxi-propiónico e de éster 2-[5-metil-2-(1-metil-ciclo-hexil)-oxazol-4-il]-etílico do ácido tolueno-4-sulfónico. RMN de (400 MHz, CDC13) : δ 7,14-7,11 (m, 3H) , 7,08-7, 04 (m, 1H), 6,91 (t, 1H, J= 7,82 Hz), 6,81 (d, 1H, J= 8,60 Hz), 6,76 (d, 2H, J= 8,60 Hz), 4,10 (t, 2H, J= 6,26 Hz), 3,24 (d, 1H, J= 14,08 Hz), 3,18 (d, 1H, J= 14,08 Hz), 2,93 (t, 2H, J= 6,26 Hz), 2,27 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,13-2,06 (m, 206 ΡΕ1313716 2Η) , 1,54-1, 48 (m, 8H) , 1,40-1,34 (VCíf 3H) ^ i,27 (s, 3h) . MS (EI+ ] 492 (M+H)\ [EI'] 490 (M-H) + .
Exemplo 99 Ácido 2-(3-bromo-fenoxi)~3_{4_[2-(2-cicio-hexil-5-metil-oxazol-4-il) -etoxi] -fenil}~-2-metil-propiónico. 0 /—\ Λ / í 7 -~4 ji N C ^0 χ..·Λ
Passo A Éster etílico do ácido 2-(3-bromo-fenoxi)-pro- piónico. 0
Adicionou-se carbonato de césio (57,8 g, 177,4 mmol) a uma solução de 3-bromofenol (10,23 g, 59,1 mmol) em DMF anidra (500 mL) à temperatura ambiente sob uma atmosfera de azoto. Após cinco minutos, foi-lhe adicionado rapidamente gota a gota 2-bromopropionato de etilo (7,7 mL, 59,1 mmol, d = 1,394) e a mistura resultante foi deixada sob agitação a 90 °C durante 18 h. A mistura reaccional foi diluída com 207 ΡΕ1313716 éter dietílico e extraída duas vezes com HCl a 1 N e três vezes com água. A fase orgânica foi secada sobre Na2S04 e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia "flash" (éter em hexanos a 25%) para proporcionar o composto do título (14,8 g, 97%) na forma de um óleo amarelo claro. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) : δ 7,13-7,07 (m, 3H) , 7,02-7,13 (m, 1H), 6,79 (dt, 1H, J = 7,63 Hz, 2,35 Hz), 4,70 (q, 1H, J = 6,75 Hz), 4,23 (q, 2H, J = 3,52 Hz), 1,60 (d, 3H, J= 7,04 Hz), 1,24 (t, 3H, J= 7,04 Hz). Rf = 0,36 em éter em hexanos a 25%.
Passo B Éster etílico do ácido 3- (4-benziloxi-fenil)-2-(3-bromo-fenoxi)-3-hidroxi-2-metil-propiónico.
Uma solução de LDA (39,7 mL, 59,5 mmol, em ciclo-hexano a 1,5 M) em THF anidro (90 mL) foi arrefecida até -78 °C num banho de gelo seco/acetona e adicionada a uma solução de éster etílico do ácido 2-(3-bromo-fenoxi)-propiónico em THF anidro (90 mL) também arrefecida a -78 °C sob uma atmosfera de azoto. Após cinco minutos, foi-lhe adicionado numa porção 4-benziloxibenzaldeído (6,3 g, 29,8 mmol). Após agitação durante um minuto, a reacçâo foi 208 ΡΕ1313716 parada com ácido acético (5,7 mL, 99,2 mmol, d = 1,049) e com uma solução aquosa saturada de NH4C1 (80 mL). A mistura bifásica foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e foi diluída com éter dietilico (1 L) . A fase orgânica foi lavada com água, secada sobre MgSCt, e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna "flash" (acetato de etilo em hexanos a 17%) para proporcionar uma mistura de diastereómeros do éster etílico do ácido 3-(4-benziloxifenil)-2-(3-bromo-fenoxi)-3-hidroxi-2-metil-propiónico (10,0 g, 62%). RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) : δ 7,42-7,28 (m, 6H), 7,19-7,00 (m, 3H), 6,95 (dd, 2H, J= 6,75 Hz, 1,76 Hz), 6,73 (dd, 1H, J = 6,45 Hz, 1,47 Hz), 5,21-5,02 (m, 3H) , 4,24-4,14 (m, 2H), 4,08 (q, 2H, J=7,04 Hz), 3,39 (s, 1H) , 1,23 (t, 3H, J= 7,04 Hz). Rf = 0,22 em acetato de etilo em hexanos a 25%.
Passo C Éster etílico do ácido 3-(4-benziloxi-fenil)-2-(3-bromo-fenoxi)-2-metil-propiónico.
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Adicionou-se lentamente éster etílico do ácido 3- (4-benziloxi-fenil)-2-(3-bromo-fenoxi)-3-hidroxi-2-metil-propiónico (10,0 g, 20,7 mmol) a uma solução a -20 °C de 209 ΡΕ1313716 trietilsilano (9,9 mL, 62,0 mmol, d = 0,728) e eterato de trifluoreto de boro (15,3 mL, 124,0 mmol, d = 1,154) em CH2CI2 anidro (370 mL). A mistura foi agitada durante 6 h, aquecendo gradualmente até 0 °C. A reacção foi parada com uma solução aquosa saturada de carbonato de sódio e foi extraída com CH2CI2. A fase orgânica foi secada sobre Na2S04, concentrada in vacuo, e purificada por cromato-grafia em coluna "flash" para proporcionar o composto do título (3,7 g, 38%). RMN de (400 MHz, CDC13) : δ 7,4 6-7,33 (m, 5H), 7,18 (d, 2H, J= 8,60 Hz), 7,15-7,05 (m, 3H), 6,94 (dt, 2H, J = 8,60 Hz), 6,78 (dt, 1H, J = 7,82 Hz, 2,35 Hz), 4,23 (q, 2H, J= 7,04 Hz), 3,28 (d, 1H, J= 13,69 Hz), 3,19 (d, 1H, J= 13,69 Hz), 1,45 (s, 3H), 1,23 (t, 3H, J = 7,04 Hz) . Rf = 0,4 6 em acetato de etilo em hexanos a 25%.
Passo D Éster etílico do ácido 2-(3-bromo-fenoxi)-3-(4-hidroxi-fenil)-2-metil-propiónico.
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Dissolveu-se éster etílico do ácido 3-(4-ben-ziloxi-fenil)-2-(3-bromo-fenoxi)-2-metil-propiónico (3,7 g, 7,8 mmol) em etanol (140 mL), tratou-se com paládio em carbono a 5% (0,37 g), e agitou-se sob uma atmosfera de 210 ΡΕ1313716 hidrogénio durante 2 h. A suspensão foi filtrada através de celite e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna "flash" (acetato de etilo em hexanos a 25%) para proporcionar uma mistura do composto do título e de éster etílico do ácido 3- (4-hidroxifenil)-2-metil-2-fenoxi-propiónico na forma de um óleo amarelo claro (2,8 g, 94%). RMN de ^ (400 MHz, CDC13) : δ 7,24-6, 94 (m, 4H), 6,83-6, 80 (m, 1H) , 6,75-6,71 (m, 3H) , 5,12 (s, 1H) , 4,19 (q, 2H, J = 7,04 Hz), 3,24 (d, 1H, J = 13,69 Hz), 3,06 (d, 1H, J= 13,69 Hz), 1,40 (s, 3H), 1,26-1,17 (m, 3H). MS [EI"] 377 (M-H)+. Rf = 0,24 em acetato de etilo em hexanos a 25%.
Passo E
Ester etílico do ácido 2-(3-bromo-fenoxi)-3-{4-[2-(2-ciclo-hexil-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2- metil-propiónico,
0 A
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Ί A cAx· v
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Adicionou-se carbonato de césio (2,98 g, 9,2 mmol) a uma solução de éster etílico do ácido 2-(3-bromo-fenoxi)-3-(4-hidroxi-fenil)-2-metil-propiónico, éster etílico do ácido 3-(4-hidroxi-fenil)-2-metil-2-fenoxi-propiónico, e de éster 2-(2-ciclo-hexil-5-metil-oxazol-4-il)-etílico do ácido tolueno-4-sulfónico em DMF (60 mL) . A mistura 211 ΡΕ1313716 resultante foi agitada a 65 °C sob uma atmosfera de azoto durante 18 h, depois foi diluída com éter dietílico. A fase orgânica foi lavada com HC1 a 1 N e água, secada sobre MgS04, concentrada in vacuo, e purificada por cromatografia em coluna "flash" (acetona em hexanos a 9%) para proporcionar uma mistura não separada de éster etílico do ácido 2-(3-bromo-fenoxi)—3—{4 —[2—(2-ciclo-hexil-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-metil-propiónico e de éster etílico do ácido 3-{4-[2 - (2-ciclo-hexil-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-metil-2-fenoxi-propiónico (3,3 g, 80%). RMN de 1R (400 MHz, CDC13) : δ 7,24-6, 92 (m, 5H) , 6,81-6,69 (m, 3H), 4,20-4,10 (m, 5H), 3,22 (d, 1H, J= 13,69 Hz), 3,10 (d, 1H, J= 13,69 Hz), 2,84 (t, 2H, J= 6,65 Hz), 2,66 (tt, 1H, J= 11,73 Hz, 3,52 Hz), 2,21 (s, 3H) , 2,01 (d, 2H, J= 13,30 Hz), 1,79-1,75 (m, 2H), 1,66 (d, 1H, J= 11,73 Hz), 1,55-1,17 (m, 6H) . MS [EI+] 571 (M+H)+.
Passo F Ácido 2-(3-bromo-fenoxi)-3-{4^[2 (2 ciclo hexil 5-metil-oxazol-4-il) -etoxi] -fenil }-2-metij-~ProPdónico·
Adicionou-se NaOH a 5 N (0,5 mL) a uma solução de 212 ΡΕ1313716 éster etílico do ácido 2-(3-bromo-fenoxi)-3-{4-[2-(2-ciclo-hexil-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-metil-propiónico e de éster etílico do ácido 3-{4-[2-(2-ciclo-hexil-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-metil-2-fenoxi-propiónico em etanol (4 mL) . A mistura resultante foi sujeita a refluxo sob uma atmosfera de azoto durante 2 h, e depois arrefecida até à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi concentrada in vacuo, diluída com HC1 a 1 N, e extraída com CH2CI2. A fase orgânica foi secada através de um cartucho Varian ChemElut, concentrada in vacuo, e purificada por LCMS. RMN de 2H (400 MHz, CDCI3) : δ 7,17 (m, 5H), 6,90-6,76 (m, 3H), 4,12 (t, 2H, J = 6,26 Hz), 3,22 (d, 1H, J= 13,69 Hz), 3,10 (d, 1H, j= 13,69 Hz), 2,95 (t, 2H, J= 6,26 Hz), 2, 90-2,68 (m, 1H) , 2,30 (s, 3H) , 2,01 (d, 2H, J = 13,30 Hz), 1,79 (d, 2H, j = 12,90 Hz), 1,69 (d, 1H, J= 13,30 Hz), 1,40 (s, 3H) , 1,58-1,21 (m, 4H) . MS [EI + ] 543 (M+H) + .
Exemplo 100
Acido 3—{4 [2-(2-ciclo-hexil-5-metil-oxazol-4- il_)—etoxi]—fenil} _2-metil-~2- (3-tiofen-3-il-fenoxi) -propiónico.
?"í ΡΕ1313716 213
Passo A Éster etílico do ácido 3—{4—[2—(2— ciclo-hexil-5 metil-oxazol-4-il)- etoxi]-fenil}-2- metil-2-(3 -tiofen-3-il- fenoxi)-propiónico. O Λ ° r v M 0 ^ 0 χ. * < \ > Vi t í u ^ f
Adicionou-se acetato de paládio (8 mg, 0,04 mmol) a uma solução de ácido 2-(3-bromo-fenoxi)— 3—{4 —[2-(2-ciclo-hexil-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-metil-propiónico (0,204 g, 0,36 mmol), ácido tiofeno-3-borónico (91 mg, 0,71 mmol), trifenilfosfina (19 mg, 0,07 mmol), e fluoreto de potássio (51 mg, 1,07 mmol) em THF anidro (3 mL) . Sujeitou-se a mistura reaccional a refluxo durante 18 h sob uma atmosfera de azoto. Diluiu-se a mistura reaccional arrefecida com acetato de etilo e lavou-se com água e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A fase orgânica foi secada sobre Na2S04, concentrada ín vacuo, e purificada por cromatografia em coluna "flash" (acetona em hexanos a 9%) para proporcionar uma mistura do composto do titulo e de éster etílico do ácido 3-{4-[2- (2-ciclo-hexil— 5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-metil-2-fenoxi-propió-nico (70 mg, 34%). RMN de XH (400 MHz, CDC13) : δ 7,38-7,19 (m, 5H), 7,13 (d, 2H, J = 8,60 Hz), 7,07 (m, 1H) , 6,80 (2H, J = 8,60 Hz), 6, 73-6, 70 (m, 1H), 4,19 (q, 2H, J = 7,04 Hz), 214 ΡΕ1313716 4,12 (t, 2H, J= 6,65 Hz), 3,27 (d, 1H, J= 13,69 Hz), 3,11 (d, 1H, J = 13,69 Hz), 2,85 (t, 2H, J= 6,65 Hz), 2,70-2,63 (m, 1H), 2,22 (s, 3H) , 2,01 (d, 2H, J= 11,73 Hz), 1,79-1,76 (m, 2H), 1,67 (h, 1H, j= 11,73 Hz), 1,59 (s, 3H) , 1,56-1,46 (m, 2H) , 1,41 (s, 3H), 1,37-1,23 (m, 2H), 1,20 (t, 3H, J = 7,04 Hz). MS [EI+] 574 (M+H)+, Rf = 0,08 em acetato de etilo em hexanos a 9%.
Passo B Ácido_3-{4-[2-(2-ciclo-hexil-5-metil-oxazol-4- il) -etoxi]-fenil}-2-metil-2-(3-tiofen-3-il-fenoxi)-propi-ónico.
Adicionou-se NaOH a 5 N (0,5 mL) a uma solução de éster etílico do ácido 3-{4-[2-(2-ciclo-hexil-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-metil-2-(3-tiofen-3-il-feno-xi)-propiónico e de éster etílico do ácido 3-{4— [2— (2 — ciclo-hexil-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-metil-2-fenoxi-propiónico em etanol (4 mL). A mistura resultante foi sujeita a refluxo sob uma atmosfera de azoto durante 2 h, depois foi arrefecida até à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi concentrada in vacuo, diluída com HCl a 1 N, e extraída com CH2CI2. A fase orgânica foi ΡΕ1313716 215 secada através de um cartucho Varian ChemElut, concentrada in vacuo, e purificada por LCMS. RMN de 1H (400 MHz, CDC13) : δ 7,39- 7,26 (m, 5H) , 7, 17 (d, 2H, J = 8, 60 Hz), 7, 11-7 ,10 (m, 1H), 6, 82-6, 80 (m, 1H), 6,78 (d, 2H, J = 8, 60 Hz) , i. 1,11 (t, 2H, J = = 6,26 Hz) , 3,25 (d, 1H, J = 14 ,08 Hz) , 3,13 (d, 1H, J = = 14, 08 Hz) , 2,93 (t, 2H, J = 6, 26 Hz), 2 ,87-2, ,81 (m, 1H), 2,28 (s , 3H) , 1,99 (d, 2H, J = 12,51 Hz) , 1, 77 (d, 2H, J = 12/ ,51 Hz) , 1,67 (d, 2H, J = 12 ,51 Hz) , 1,57- 1,46 (m, 2H) , 1, 45 (s, 3H), 1 ,37- 1,19 (m, 2H) . MS [ES+] m/z massa exacta calculada para C32H36NO5S 546,2314, encontrada 546,2308.
Exemplo 101 Éster etílico do ácido 2-(bifenil-3-iloxi)-3-{4-[2- (2-ciclo-hexil-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-metil-propiónico. Γ V' i ! ,·X, 0 ij / λΛο X j x 9
Passo A Éster etílico do ácido 2-(bifenil-3-iloxi)-3-{4-[2- (2-ciclo-hexil-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-metil-propiónico. ΡΕ1313716 216 Ο Q~i· f 0
X O ' 0 Λ ix
Adicionou-se acetato de paládio (8 mg, 0,04 mmol) a uma solução de ácido 2-(3-bromo-fenoxi)-3-{4 [2 (2 ciclo hexil-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-metil propiónico (0,204 g, 0,36 mmol), ácido tiofeno-3-borónico (91 mg, 0,71 mmol), trifenilfosfina (19 mg, 0,07 mmol), e fluoreto de potássio (51 mg, 1,07 mmol) em THF anidro (3 mL) . Sujeitou-se a mistura reaccional a refluxo durante 18 h sob uma atmosfera de azoto. Diluiu-se a mistura reaccional arrefecida com acetato de etilo e lavou-se com água e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Secou-se a fase orgânica sobre Na2S04, concentrou-se in vacuo, e purificou-se por cromatografia em coluna "flash" (acetona em hexanos a 9%) para proporcionar uma mistura do composto do título e de éster etílico do ácido 3-{4-[2-(2-ciclo- hexil-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-metil-2-fenoxi-propiónico. RMN de aH (400 MHz, CDC13) : δ 7,53 (d, 1H, J = 7,04 Hz), 7,41 (t, 1H, J = 7,82 Hz), 7,35-7,13 (m, 6H), 7,08-6,95 (m, 1H) , 6,81 (s, 4H) , 4,22-4,13 (m, 4H), 3,26
(d, 1H, J = 14,08 Hz), 3,14 (d, 1H, J = 14,08 Hz), 2,87-2,66 (m, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,02 (d 2H
J - 11,23 Hz), 1,80 (m, 10H), 1,21 (t, 3H, j = 7,04 Hz) . MS em hexanos a 25%.
[EI+] 568 (M+H)+. Rf = 0,14 em acetona ΡΕ1313716 217
Passo B Ácido 2- (bifenil-3-iloxi)—3—{4 —[2—(2-ciclo-hexil-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-metil-propiónico. 0 j|
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Adicionou-se NaOH a 5 N (0,5 mL) a uma solução de éster etilico do ácido 2-(bifenil-3-iloxi)-3-{4-[2-(2-ci-clo-hexil-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-metil-propiónico e de éster etilico do ácido 3-{4-[2-(2-ciclo-hexil-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-metil-2-fenoxi-propióni-co em etanol (4 mL). A mistura resultante foi sujeita a refluxo sob uma atmosfera de azoto durante 2 h, e então foi arrefecida até à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi concentrada in vacuo, diluída com HC1 a 1 N, e extraída com CH2CI2. A fase orgânica foi secada através de um cartucho Varian ChemElut, concentrada in vacuo, e purificada pc ir LCMS . RMN de XH (400 MHz f CDCI3) : δ 7,51 (d, 2H, J = 7, 82 Hz) , 7,41 (t, 2H, J = 7, 04 Hz) , 7,35-7 ,24 (m, 2H) , 7, 18 (d, 3H, J = 8,21 Hz ), 7, 12 -7, 11 (m, 1H), 6,86 (d, 1H, J = 8, 60 Hz) , 7,82 (d, 2H, J = 8, 60 Hz) , 4,13 (t, 2H, J = 5,47 Hz) , 3,26 (d, 1H, J = 14,08 Hz) , 3,14 (d, 1H, J = 14,08 Hz) , 2,95 (t, 3H, J = 5,47 Hz) , 2 ,29 (s, 3H), 2, 00 (d, 2H, J = 12 ,51 Hz), 1, ,79 (d, 2H, J = 13 ,30 Hz), 1,70-1,21 (m, 8H). MS [EI+] 540 (M+H)+. 218 ΡΕ1313716
Exemplo 104 Ácido 2-metil-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-(quinolin-6-iloxi)-propiónico.
Passo A Éster etílico do ácido 2-(quinolin-6-iloxi)-propiónico .
Uma mistura de éster etílico do ácido 2-bromo-propiónico (14,6 mL, 0,112 mol), quinolin-6-ol (16,3 g, 0,112 mol) e de CS2CO3 (44 g, 0,135 mol) em 500 mL de DMF foi aguecida até 90 °C de um dia para o outro. A mistura foi filtrada e diluída com Et20 (500 mL) . A fase orgânica foi lavada com água e com uma solução aguosa saturada de cloreto de sódio. As fases aguosas combinadas foram então extraídas com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água e com uma solução aguosa saturada de cloreto de sódio, secadas sobre Na2S04, filtradas e concentradas. 0 material em bruto foi purificado por cromatografia (Rf = 0,3 em hexanos/acetona = 1:1) para dar 22 g do composto do título na forma de um óleo amarelo 219 ΡΕ1313716 claro. RMN de : XH (400 MHz, CDC1 3) : OO OO OO (dd, 1H, J = 4,0, 0, 8 Hz) f 8, 02 (d, 1H, J = = 8 ,8 Hz ), 8, 01 (d, 1H, J = 8,0 Hz) r 7,42 (dd, 1H, J = 9, 4 , 3, 0 Hz) , 7 ,35 (dd, 1H, J - 8,6, - 4, ,2 Hz) , 7,26 (d, 1H, J = 1 ,2 Hz) , 6, 99 (d, 1H, J = 2,8 Hz) f 4,89 1 (q, 1H, J = 6,8 Hz) f 4,27-4 ,20 (m, 2H), 1, 69 (d, 3H r J = 6,8 Hz), 1 ,24 (t, 3H, J = 6,8 Hz) .
Passo B
Éster etílico do ácido 3- (4-benziloxi-fenil)-2-metil-2- (quinolin-6-iloxi)-propiónico.
Foi canulada uma solução de éster etílico do ácido 2-(quinolin-6-iloxi)-propiónico (8,61 g, 0,035 mol) em 65 mL de THF seco para uma solução de LDA (42 mL, solução a 1,5 M em THF) em 65 mL de THF seco a -78 °C. A solução resultante foi deixada repousar a -78 °C durante 3 min. Foi-lhe adicionado 4-benziloxibenzaldeído sólido (6,71 g, 0,032 mol) e a mistura resultante foi deixada repousar a -78 °C durante 5 min até que todo o sólido se dissolveu na solução. A reacção foi então parada com AcOH (6,03 mL, 0,105 mol) em 60 mL de THF a -78 °C. A mistura foi então diluída com Et20 e lavada com NH4C1 saturado, com 220 ΡΕ1313716 água e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, foi secada sobre Na2S04, filtrada e concentrada. O material em bruto foi purificado por cromatografia para dar 2,75 g de éster etílico do ácido 3-(4-benziloxi-fenil)-3-hidroxi-2-metil-2-(quinolin-6-iloxi)-propiónico com um rendimento de 86%. Uma solução de éster etílico do ácido 3— (4 — benziloxi-fenil)-3-hidroxi-2-metil-2-(quinolin-6-iloxi)-propiónico (6,01 mmol), ácido trifluoroacético (2,8 mL, 36,1 mmol), trietilsilano (5,8 mL, 36,1 mmol) em 80 mL de dicloroetano foi aquecida até refluxo durante 50 h. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente e diluída com Et20 e lavada com NaHCCq saturado, com água e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A fase orgânica foi secada sobre MgS04, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia (MeOH em CH2CI2 a 5%) para dar 86% do composto do título na forma de um óleo amarelo claro. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) : δ 8,78 (dd, 1H, J = 4,4, 1,6 Hz), 8,00 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 7,98 (d, 1H, J = 8,8 Hz) , 7,45-7,32 (m, 7H), 7,1Ç l (d, 2H, J = 8,8 Hz) , 7,04 (d, 1H, J = 3, 2 Hz) , 6,93 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 5,06 (s, 2H), 4,23 i (q, 2H, J = 7,1 Hz) , 3,38, 3 ,18 (ABq, 2H, J = 13,8 Hz), 1,53 (s, 3H), 1( ,19 (t, 3H, J = 7,1 Hz) . MS (ES+) m/ z massa calculada para C28H28NCÍ 1 (M+l) 442, encontrada 442.
Passo C Éster etílico do ácido 3- (4-hidroxi-fenil)-2-metil-2-(quinolin-6-iloxi)-propiónico. 221 ΡΕ1313716
Uma solução de éster etílico do ácido 3-(4-ben-ziloxi-fenil)-2-metil-2-(quinolin-6-noxi)-propiónico (2,65 g, 6,0 mmol) em 100 mL de EtOH com Pd/C a 5% (530 mg, 20% em peso) foi deixada repousar sob 1 atm de H2 durante 6 h. O catalisador foi retirado por filtração e o solvente orgânico foi removido sob vácuo. 0 resíduo foi então dissolvido em 200 mL de tolueno. Foram-lhe adicionadas 530 mg de Pd/C a 10%. A mistura foi aquecida até refluxo sob ar de um dia para o outro. A mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente e 0 catalisador foi removido por filtração. O solvente orgânico foi removido sob vácuo e o material em bruto foi limpo para o passo seguinte sem purificação adicional. RMN de 1H (400 MHz,
CDC1 3) : δ 8, 77 (dd, 1H , J = 4 ,0 , 1, 4 ] Hz) , 8,04 (d, 1H, J = 7,6 Hz) , 8,02 (d, 1H, J = 9, 6 Hz ), 7,38 (dd, 1H, J = 8,4, - 4,4 Hz), 7, 32 (dd, 1H, J = 9, ' 2, 2,8 Hz) , 7,09 (d, 2H, J = : 8,8 Hz), 7, 03 (d, 1H, J - 2 r 8 Hz) , 6,83 (d, 2H, J = 8,8 Hz) , 4,22 (q , 2H, J = 7, 1 Hz) , 3, 35, 3,13 (ABq, 2H, J = 13, 6 Hz) , 1,52 (s, 3H), 1, 19 (t, 3H , J = 7,1 Hz) . MS (ES+) m/z massa calculada para C21H22NO4 (M+l) 352, encontrada 352. ΡΕ1313716 222
Passo D Ácido 2 metil-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-(quinoiin-6-iiaxi)-propiónico.
O
Uma solução de éster 2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etílico do ácido tolueno-4-sulfónico (94 mg, 0,26 mmol), éster etílico do ácido 3-(4-hidroxi-fenil)-2-metil-2-(quinolin-6-iloxi)-propiónico (77,3 mg, 0,22 mmol) e de K2CO3 (61 mg, 0,44 mmol) em 2 mL de EtOH foi aquecida até 80 °C de um dia para o outro. Então foi-lhe adicionado NaOH a 5 N (0,26 mL, 1,3 mmol) e a mistura reaccional repousou à mesma temperatura durante 2 h. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente e o solvente orgânico foi removido sob vácuo. O resíduo foi então dissolvido em CH2CI2 e HC1 a 1 N. A fase aquosa foi lavada com CH2CI2 (2 x) . As fases orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secadas sobre Na2S04, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por MS/LC para dar o composto do título na forma de um sólido branco (55,6 mg, 50%). RMN de 1E (400 MHz, CDC13) : δ 8,76 (d, 1H, J = 4,4 Hz), 8,28 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,94 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 7,89-7,87 (m, 2H) , 7,51-7,45 (m, 3H) , 7,38- 223 ΡΕ1313716
7,32 (m, 2H) , , 7,25-7, 23 (m, 1H) , 7,20 (d, 1H, J - 2,4 Hz) , 7,16 (d, 2H, J = 8,8 Hz) , 6, 85 (d, 2H, J = 8,8 Hz) , 4,17 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 3,29, 3,11 (ABq, 2H, J = 13, 4 Hz) , 2,90 (t, 2H, J = 6,6 Hz) , 2 ,33 (s , 3H), 1,42 (s, 3H) . HRMS (ES+) m/z massa exacta calculada para C31H29N2O5 (M+l) 509,2076, encontrada 509,2095.
Exemplo 105 Ácido_3-{4-[2-(2-ciclo-hexil-5-metil-oxazol-4- il) -etoxi]-fenil}-2-metil-2-(quinolin-6-iloxi)-propiónico.
Uma solução de éster 2-(2-ciclo-hexil-5-metil-oxazol-4-il)-etílico do ácido tolueno-4-sulfónico (96 mg, 0,26 mmol), éster etílico do ácido 3- (4-hidroxi-fenil)-2-metil-2-(quinolin-6-iloxi)-propiónico (77,3 mg, 0,22 mmol) e K2CO3 (61 mg, 0,44 mmol) em 2 mL de EtOH foi aquecida até 80 °C de um dia para o outro. Então foi-lhe adicionado NaOH a 5 N (0,26 mL, 1,3 mmol) e a mistura reaccional repousou à mesma temperatura durante 2 h. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente e o solvente orgânico foi removido sob vácuo. O resíduo foi então dissolvido em CH2CI2 e HC1 a 1 N. A fase aquosa foi lavada com CH2CI2 (2 x) . AS fases 224 ΡΕ1313716 orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secadas sobre Na2S04, filtradas e concentradas. 0 resíduo foi purificado por MS/LC para dar o composto do título na forma de um sólido branco (54,5 mg, 48%). RMN de 1H (400 MHz, CDC13) : δ 8,74 (dd, 1H, J = 4,0, 1,6 Hz), 8,24 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 7,92 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 7,45 (dd, 1H, J = 8,2, 4,2 Hz), 7,33 (dd, 1H, J = 5,2, 2,8 Hz), 7,19 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 7,15, 6,82 (ABq, 4H, J= 8,6 Hz), 4,08 (t, 2H, J= 6,8 Hz), 3,29, 3,11 (ABq, 2H, J = 13,8 Hz), 2,76 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 2, 68-2,63 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), 1,93-1,87 (m, 2H), 1,71-1,65 (m, 2H) , 1,62-1,57 (m, 1H) , 1,46-1,14 (m, 5H) , 1,42 (s, 3H) . HRMS (ES+) m/z massa exacta calculada para C31H35N2O5 (M+l) 515,2546, encontrada 515,2567.
Foram sintetizados compostos adicionais da presente invenção, tendo a fórmula estrutural apresentada abaixo, por métodos similares aos descritos nos exemplos anteriores.
R8
Estes compostos adicionais estão complementar-mente exemplificados no quadro seguinte. 225 ΡΕ1313716
Quadro I
Exemplo r9 Re r3 r7 Rs meta R8 para 92 fenilo H ch3 H H och3 93 ciclo-hexilo H ch3 H t-butilo H 94 fenil-butilo H ch3 H H H 95 fenilo och3 ch3 H H H 97 fenetilo H ch3 H H H 98 fenetilo H ch3 H H t-butilo 99 fenetilo H ch3 H H F 100 fenetilo H ch3 H och3 H 101 fenetilo H ch3 H ch3 H 102 fenetilo H ch3 H ch3 H 103 fenetilo H ch3 H H cf3 104 fenetilo H ch3 H F H 105 fenetilo H ch3 H H Cl 106 fenetilo H C2H5 H H H 107 fenetilo H ch3 H H ocf3 108 benzilo H ch3 H H F 109 benzilo H ch3 H och3 H 110 benzilo H ch3 H ch3 H 111 benzilo H ch3 H cf3 H 112 benzilo H ch3 H H cf3 113 benzilo H ch3 H F H 114 benzilo H ch3 H H Cl 115 benzilo H C2H5 H H H 116 benzilo H ch3 H H ocf3 117 H ch3 H H H 226 ΡΕ1313716 (continuação)
Exemplo r9 Re r3 r7 Rs meta Rg para 118 & & H ch3 H H H 119 1-metil-ciclo- hexilo H ch3 H H cf3 120 3-tienilo H ch3 H H H 121 fenilo H ch3 och3 H H 122 2-tienilo H ch3 och3 H H 123 ciclo-hexilo H ch3 och3 H H 124 f\ H ch3 H H ch3 125 fenilo H ch3 ch3 H H 126 2-tienilo H ch3 ch3 H H 127 ciclo-hexilo H ch3 ch3 H H 128 1-metil-ciclo- hexilo H ch3 ch3 H H 130 * S H ch3 H H cf3 131 ciclo-hexilo H ch3 H H t-butilo 133 ciclo-hexilo H ch3 H 3-tienilo H 134 ciclo-hexilo H ch3 H fenilo H 135 ciclo-hexilo H ch3 H Br H 136 ciclo-hexilo H ch3 H H t-butilo 137 fenilo H ch3 H Cl H 138 2-tienilo H ch3 H Cl H 139 1-metil-ciclo- hexilo H ch3 H Cl H 140 1-metil-ciclo- hexilo H ch3 F H H 227 ΡΕ1313716
Foram também sintetizados outros compostos da presente invenção, tendo a fórmula estrutural apresentada abaixo, por métodos similares aos descritos nos exemplos anteriores. os
\ R4
Estes compostos adicionais estão complementar-mente exemplificados no quadro seguinte.
Quadro II
Exemplo r9 r4 141 fenilo quinolilo 142 2-tienilo quinolilo 143 ciclo-hexilo quinolilo 144 fenilo 1,2,3,4-tetra-hidronaftilo 145 ciclo-hexilo 1,2,3,4-tetra-hidronaftilo 146 1-metil-ciclo-hexilo 1,2,3,4-tetra-hidronaftilo 147 fenilo piridilo 228 ΡΕ1313716
Estudos de Ligação e de Co-transfecção. A potência in vítro dos compostos na modulação dos receptores PPARa e PPARy foi determinada pelos procedimentos detalhados abaixo. A ligação dependente de ADN (ligação ABCD) foi levada a cabo utilizando tecnologia SPA com receptores PPAR. Foram utilizados agonistas dos receptores PPARa e PPARy marcados com trítio como radioligandos para serem geradas curvas de deslocação e valores de IC50 com compostos da invenção. Foram levadas a cabo dosagens de co-transfecção em células CV-1. 0 plas-mídeo repórter continha uma acilo-CoA oxidase (AOX) PPRE e um promotor TK a montante do cADN da luciferase do repórter. Foram expressos constitutivamente PPARs e RXRa apropriados utilizando plasmideos contendo o promotor CMV. Para o PPARa e o PPARP, foi um problema a interferência pelo PPARy endógeno em células CV-1. De forma a eliminar tal interferência, foi utilizado um sistema quimérico GAL4 no qual o dominio de ligação ao ADN do PPAR transfectado foi substituído pelo do GAL4, e o elemento da resposta do GAL4 foi utilizado no lugar da AOX PPRE. A eficácia da co-transfecção foi determinada em relação a moléculas de referência agonistas do PPARa e do PPARy. As eficácias foram determinadas por ajustamento computorizado a uma curva concentração-resposta, ou em alguns casos a uma única concentração elevada de agonista (10 μΜ) . Para os estudos de ligação ou de co-transfecção com receptores diferentes dos PPARs, foram levadas a cabo dosagens similares utilizando ligandos, receptores, estruturas de repórteres, etc. apropriados para o receptor específico. 229 ΡΕ1313716
Estes estudos foram levados a cabo para avaliar a capacidade de compostos da invenção para se ligarem a e/ou activarem vários factores de transcrição nucleares, particularmente o huPPARa ("hu" indica "humano") e o huPPARy. Estes estudos proporcionaram dados in vitro relativos à eficácia e selectividade de compostos da invenção. Além disso, os dados de ligação e de co-transfecção para compostos da invenção foram comparados com dados correspondentes de compostos comercializados que actuam quer no huPPARa quer no huPPARy.
No Quadro III são comparados os dados de ligação e de co-transfecção para compostos representativos da invenção com dados correspondentes de compostos de referência .
Quadro III
Comparação entre valores de lC5o de ligação e dados de eficácia da co-transfecção de compostos da invenção e de compostos de referência. Exemplo huPPARa huPPARy IC50 (nM) Eficácia de CTF (%) IC50 (nM) Eficácia de CTF (%) 1 40 70 10 79 2 1250 59 476 400 3 22 70 7 74 4 39 80 9 63 230 ΡΕ1313716 (continuação)
Comparação entre valores de IC5o de ligação e dados de eficácia da co-transfecção de compostos da invenção e de compostos de referência. Exemplo huPPARa huPPARy IC50 (nM) Eficácia de CTF (%) IC50 (nM) Eficácia de CTF (%) 5 542 65 170 75 6 23 72 7 70 7 27 82 58 72 8 63 54 24 75 9 41 61 11 73 17 68 129 67 105 18 72 102 60 112 19 85 64 80 23 22 70 51 85 12 23 63 40 81 17 25 73 95 70 106 27 75 46 76 15 29 116 65 48 82 31 53 63 19 73 34 91 112 77 76 35 66 78 79 21 36 72 70 88 21 40 50 77 10 110 41 66 49 109 11 44 157 54 159 73 49 175 63 655 58 51 64 152 80 48 231 ΡΕ1313716 (continuação)
Comparação entre valores de IC5o de ligação e dados de eficácia da co-transfecção de compostos da invenção e de compostos de referência. Exemplo huPPARa huPPARy IC50 (nM) Eficácia de CTF (%) IC50 (nM) Eficácia de CTF (%) 52 62 108 76 61 58 60 149 66 41 61 64 52 84 12 62 58 101 79 35 64 67 50 112 11 65 71 46 82 24 67 61 34 65 11 71 78 142 81 50 76 76 63 83 24 78 75 52 89 17 80 76 84 80 30 86 55 24 72 7 88 58 61 16 78 91 215 47 51 62 Troglitazona 94500 0 1180 80 Ácido Fenofíbrico 68000 16 125000 0
Avaliação do Nível de Triqlicéridos e de Colesterol em Ratinhos Transqénicos HuapoAI.
Alojaram-se ratinhos com de cinco a seis semanas de idade, transgénicos para o apoAl humano [C57Bl/6-tgn 232 ΡΕ1313716 (apoal) lrub, Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME], a cinco por gaiola (10" x 20" x 8" com cama de lascas de choupo) com comida (Purina 5001) e água disponíveis a todo o tempo. Após um período de aclimatação de 2 semanas, identificaram-se os animais individualmente com anilhas nas orelhas, pesaram-se e distribuíram-se por grupos com base no peso corporal. Começando na manhã seguinte, os ratinhos foram doseados diariamente por sonda esofágica durante 7 dias utilizando uma agulha de alimentação descartável com curvatura de W, de tamanho 20 (Popper & Sons). Os tratamentos eram constituídos por compostos do teste (30 mg/kg), um controlo positivo (fenofibrato, 100 mg/kg) ou veículo [carboximetilce-lulose a 1% (p/v)/ Tween 80 a 0,25% (p/v); 0,2 ml/ratinho]. Antes do final no dia 7, os ratinhos foram pesados e doseados. Três horas após a dosagem os animais foram anestesiados por inalação de isoflurano (2-4%; Abbott Laboratories, Chicago, IL) e obteve-se sangue por via de punção cardíaca (0,7-1,0 mL) . O sangue completo foi transferido para tubos de separação do soro sanguíneo (Vacutainer SST), gelado sobre gelo, e deixou-se coagular. O soro sanguíneo foi obtido após centrifugação a 4 °C e foi congelado até à análise em relação aos triglicéridos, colesterol total, níveis dos compostos, e perfil de lipoproteínas no soro sanguíneo por cromatografia líquida de permuta iónica (FPLC) acoplada a um sistema de detecção em linha. Após sacrifício por deslocamento cervical, o fígado, coração e tecido adiposo epididimal foram excisados e pesados.
Os animais doseados com veículo tinham valores médios de triglicéridos de 60-80 mg/dL, o qual estava 233 ΡΕ1313716 reduzido pelo fenofibrato de controlo positivo (33-58 mg/dL com uma redução média de 37%) . Os animais doseados com veiculo tinham valores médios de colesterol total no soro sanguíneo de 140-180 mg/dL, o qual estava aumentado pelo fenofibrato (190-280 mg/dL, com uma elevação média de 41%) . Os níveis de triglicéridos no soro sanguíneo para os animais que receberam compostos da invenção estão relatados no Quadro IV em mg/dL. Quando sujeito a análise por FPLC, o conjunto dos soros sanguíneos dos ratinhos transgénicos hu apoAI tratados com veículo tinha uma área do pico do colesterol de lipoproteínas de alta densidade (HDLc) que variava de 47 v-seg a 62 v-seg. O finofibrato aumentou a quantidade de HDLc (68-96 v-seg com uma percentagem de aumento média de 48%). Os compostos de teste estão relatados em termos de percentagem do aumento da área sob a curva como indicado no Quadro V.
Quadro IV: Níveis de triglicéridos no soro sanguíneo em ratinhos que receberam um composto da invenção.
Exemplo Redução no nível de triglicéridos no soro (Percentagem) 1 41,3 2 -12,9 4 58,3 5 19,7 6 38,5 7 42,1 9 19,8 ΡΕ1313716 234 (continuação) Exemplo Redução no nível de triglicéridos no soro (Percentagem) 17 78,7 18 69,0 19 40,0 22 19,5 23 52,5 25 35,5 27 36,8 34 57,1 35 32,3 36 23,0 40 77,6 41 57,8 51 72,8 52 75,9 58 26,5 61 17,6 62 2,5 64 43,0 65 54,0 67 67,8 76 27,1 78 64,8 80 36,6 86 30,1 ΡΕ1313716 235
Quadro V
Aumento percentual nos níveis de HDLc no soro sanguíneo em ratinhos que receberam um composto da invenção em relação a ratinhos que receberam o veículo Exemplo Aumento de HDLc % 1 83 2 25 3 67 4 24 5 30 6 85 7 39 8 34 9 123 17 119 18 141 19 89 22 29 23 54 25 8 27 49 29 78 31 114 34 95 35 77 36 30 40 131 236 ΡΕ1313716 (continuação)
Atunento percentual nos níveis de HDLc no soro sanguíneo em ratinhos que receberam um composto da invenção em relação a ratinhos que receberam o veículo Exemplo Aumento de HDLc % 41 96 44 151 49 17 51 122 52 185 58 74 61 72 62 72 64 66 65 75 67 76 71 34 76 26 78 95 80 123 86 36 88 86 91 46
Avaliação dos Níveis de Glucose em Rati-nhos db/db.
Foram alojados ratinhos machos diabéticos (db/db) 237 ΡΕ1313716 com cinco semanas de idade [C57BlKs/j-m +/+ Lepr(db), Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME] ou da mesma ninhada magros (db+) a 6 por gaiola (10" x 20" x 8" com cama de aparas de choupo) com comida (Purina 5015) e água sempre disponíveis. Após um periodo de aclimatação de 2 semanas, identificaram-se os animais individualmente com anilhas nas orelhas, pesaram-se e recolheu-se sangue a partir da veia caudal para determinação dos niveis iniciais de glucose. Foi recolhido sangue (100 pL) a partir de animais não jejuados enrolando-os numa toalha, cortando-lhes a ponta da cauda com um bisturi, e espremendo sangue da cauda para um tubo capilar heparinizado (Fisher) equilibrado na extremidade da mesa. A amostra foi descarregada para um tubo para microcolecta heparinizado com separador em gel (VWR) e foi mantida em gelo. Obteve-se plasma após centrifugação a 4 °C e a glucose foi medida imediatamente. O plasma restante foi congelado até ao final da experiência, altura em que foram doseadas a glucose e os triglicéridos em todas as amostras. Os animais foram agrupados com base nos niveis iniciais de glucose e nos pesos corporais. Começando na manhã seguinte, dosearam-se os ratinhos diariamente por sonda esofágica durante 7 dias utilizando uma agulha de alimentação descartável com curvatura de l^í", de tamanho 20. Os tratamentos eram constituídos por compostos do teste (30 mg/kg), um agente de controlo positivo (30 mg/kg) ou veículo [carboxime-tilcelulose a 1% (p/v)/ Tween 80 a 0,25% (p/v); 0,3 ml/ra-tinho]. No dia 7, os ratinhos foram pesados e sangrados (veia caudal) 3 horas após a dosagem. Vinte e quatro horas 238 ΡΕ1313716 após a 7a dose (isto é, no dia 8), os animais foram novamente sangrados (veia caudal). As amostras obtidas a partir de animais conscientes nos dias 0, 7 e 8 foram analisadas em relação à glucose. Após a recolha do sangue das 24 horas, os animais foram pesados e doseados pela última vez. Três horas após a dosagem no dia 8, os animais foram anestesiados por inalação de isoflurano e obteve-se sangue por via de punção cardíaca (0,5-0,7 mL). O sangue total foi transferido para tubos de separação de soro sanguíneo, gelado em gelo e deixado coagular. O soro sanguíneo foi obtido após centrifugação a 4 °C e foi congelado até à análise em relação a níveis de composto. Após sacrifício por deslocamento cervical, o fígado, coração e tecido adiposo epididimal foram excisados e pesados.
Os animais doseados com o veículo tinham valores médios de triglicéridos de 170-230 mg/dL, os quais estavam reduzidos pelo controlo positivo de PPARy (70-120 mg/dL com uma redução média de 50%) . Os ratinhos macho db/db eram hiperglicémicos (glucose média de 680-730 mg/dL no 7o dia de tratamento), enquanto os animais magros tinham níveis médios de glucose entre 190-230 mg/dL. O tratamento com o agente de controlo positivo reduziu a glucose significativamente (350-550 mg/dL com uma diminuição média tendendo para a normalização de 56%). Os compostos do teste estão relatados no Quadro VI em termos de normalização da glucose (isto é, uma normalização a 100% seria a de níveis de glucose em ratinhos db/db tratados que não diferiam dos valores dos magros). 239 ΡΕ1313716 A glucose foi medida colorimetricamente utilizando reagentes adquiridos comercialmente (Sigma #315-500) . De acordo com os fabricantes, os procedimentos foram modificados a partir de trabalhos publicados (McGowan, M. W., Artiss, J. D., Strandbergh, D. R. & Zak, B. Clin. Chem., 20:470-5 (1974) e Keston, A. Specific colorimetric enzymatic analytical reagents for glucose. Abstract of papers 129th Meeting ACS, 31C (1956)); e dependendo da
libertação de um mol de peróxido de hidrogénio para cada mole de analito, associada a uma reacção colorida descrita primeiramente por Trinder (Trinder, P. Determination of glucose in blood using glucose oxidase with an alternative oxygen acceptor. Ann. Clin. Biochem., 6:24 (1969)). A absorvância do corante produzido está linearmente relacionada com o analito na amostra. Os ensaios foram adicionalmente modificados no nosso laboratório para utilização num formato de 96 poços. Os padrões (Sigma #339-11, Sigma #16-11, e Sigma #000534 para a glucose, triglicéridos e colesterol total, respectivamente), plasma do controlo de qualidade (Sigma #A2034), e as amostras (2 ou 5 pL/poço) foram medidos em duplicado utilizando 200 pL de reagente. Uma aliquota adicional de amostra, pipetada para um terceiro poço e diluída em 200 pL de água, proporcionou um branco para cada espécime. As placas foram incubadas à temperatura ambiente (18, 15, e 10 minutos para a glucose, triglicéridos e colesterol total, respectivamente) num agitador de placas (DPC Micormix 5) e a absorvância foi lida a 500 nm (glucose e colesterol total) ou a 540 nm 240 ΡΕ1313716 (triglicéridos) num leitor de placas (Wallac Victor 1420) . As absorvâncias das amostras foram comparadas com uma curva padrão (100-800, 10-500, e 100-400 mg/dL para a glucose, triglicéridos e colesterol total, respectivamente). Os valores para a amostra de controlo de qualidade estavam sempre dentro da gama esperada e o coeficiente de variação para as amostras estava abaixo de 10%. Todas as amostras de uma experiência foram ensaiadas ao mesmo tempo para minimizar a variabilidade inter-ensaio.
As lipoproteinas do soro sanguíneo foram separadas e o colesterol foi quantificado com um sistema de detecção em linha. A amostra foi aplicada a uma coluna de exclusão por tamanho Superose® 6 HR 10/30 (Amersham Pharmacia Biotech) e eluída com uma solução salina tamponada com fosfato-EDTA a 0,5 mL/min. O reagente de colesterol (Roche Diagnostics Chol/HP 704036) foi misturado a 0,16 mL/min com o efluente da coluna através de uma ligação em T e a mistura foi passada através do tubo do reactor de 15 m x 0,5 mm de d.i. emalhado imerso num banho de água a 37 °C. O produto colorido produzido na presença de colesterol foi monitorizado na corrente do fluxo a 505 nm e a tensão analógica a partir do monitor foi convertida num sinal digital para recolha e análise. A alteração na voltagem correspondente a uma alteração na concentração de colesterol foi traçada em função do tempo e a área sob a curva correspondente à eluição de VLDL, LDL e de HDL foi calculada utilizando uma aplicação Perkin Elmer Turbochrome. ΡΕ1313716 241
Quadro VI
Valores percentuais de normalização da glucose em ratinhos db/db. Exemplo Normalização da Glucose 1 95 2 9 3 85 4 74 5 80 6 86 7 86 8 97 9 95 17 112 18 110 19 95 22 85 23 97 25 73 27 86 29 86 34 80 35 84 36 92 40 103 41 101 44 83 242 ΡΕ1313716 (continuação)
Valores percentuais de normalização da glucose em ratinhos db/db. Exemplo Normalização da Glucose 51 88 52 98 58 81 61 79 62 79 64 97 65 99 67 96 71 97 76 97 78 86 80 83 86 92 88 92 91 71
Lisboa, 29 de Junho de 2007

Claims (37)

  1. ΡΕ1313716 1 REIVINDICAÇÕES 1. Composto representado pela seguinte fórmula estrutural: O R2 *ΧΑ'Α''' / x Υ'· X O O j Γ m o \ R4 e seus sais, solvatos e hidratos farmaceuticamente aceitáveis, em que: (a) Ri é um grupo não substituído ou substituído seleccionado a partir de arilo, tiofenilo, cicloalquilo, aril-alquilo(Ci-C4), tiofenil-alquilo(C1-C4) ou cicloalquil-alquilo (C1-C4) ; em que quando o dito grupo está substituído, os substituintes são seleccionados a partir de halo-géneo, carboxilo, alquilo (C1-C4), alcoxilo (C1-C4), halo-geneto de alquilo(C1-C4), halogeneto de alcoxilo(C1-C4), nitro, ciano, CHO, hidroxilo, ácido alcanóico(C1-C4) e C(0)NR13Ri3 no qual cada R13 é independentemente H ou alquilo (C1-C4) ; (b) R2 é H, alquilo (C1-C4), halogeneto de alquilo (C1-C4) ou fenilo; 2 ΡΕ1313716 (c) n é 2, 3, ou 4; (d) W é CH2, CH(OH), C(O) ou 0; (e) Y é um grupo não substituído ou substituído consistindo de tiofeno-2,5-diilo ou fenileno; (f) R3 é alquilo (Ci-C4) ou halogeneto de alquilo (C1-C4); (g) R4 é um grupo fenilo, naftilo, 1,2,3,4-tetra-hidronaftilo, piridilo, quinolilo ou benzo[1,3] di-oxol-5-ilo substituído ou não substituído; e (h) R5 é H, alquilo(C1-C4), ou aminoalquilo; e em que cicloalquilo está parcialmente ou completamente saturado .
  2. 2. Composto da Reivindicação 1, em que n é 2.
  3. 3. Composto da Reivindicação 1 ou 2, em que W é 0.
  4. 4. Composto de qualquer uma das Reivindicações de 1 a 3, em que Y é fenileno.
  5. 5. Composto de qualquer uma das Reivindicações de 1 a 4, em que R2 e R3 são cada um metilo. 3 ΡΕ1313716
  6. 6. Composto de qualquer uma das Reivindicações de 1 a 5, em que R4 é fenilo substituído ou não substituído .
  7. 7. Composto de acordo com a Reivindicação 1 representado pela seguinte fórmula estrutural: Rê
    R7 m x. -¾¾ 'R6 // m RS )----// \ R8 R8 e seus sais, solvatos e hidratos farmaceuticamente aceitáveis, em que: (a) Ri é um grupo não substituído ou substituído seleccionado a partir de arilo, tiofenilo, cicloalquilo, aril-alquilo(C1-C4), tiofenil-alquilo(C1-C4) ou cicloalquil-alquilo (C1-C4) ; em que quando o dito grupo está substituído, os substituintes são seleccionados a partir de halogéneo, carboxilo, alquilo (C1-C4), alcoxilo (C1-C4), halogeneto de alquilo (C1-C4) , halogeneto de alcoxilo (C1-C4) , nitro, ciano, CHO, hidroxilo, ácido alcanóico(C1-C4) e C(0)NR13Ri3 no qual cada R13 é independentemente H ou alquilo (C1-C4) ; 4 ΡΕ1313716 (b) R2 é H, alquilo (C1-C4) , halogeneto de alquilo(C1-C4) ou fenilo; (c) R5 é H, alquilo (C1-C4) , ou aminoalquilo; (d) R6 são cada um, independentemente, H, alquilo (C1-C4) ou alcoxilo (C1-C4) ; (e) R7 são cada um, independentemente, H, halo-géneo, alquilo(C1-C4), alcoxilo(C1-C4), halogeneto de alquilo (C1-C4), halogeneto de alcoxilo (C1-C4), nitro, metanos-sulfonilo, cicloalquilo(C3—Cs) , tienilo ou fenilo; (f) R8 são cada um, independentemente, H, halo-géneo, alquilo (C1-C4) , alcoxilo (C1-C4) , halogeneto de alquilo (C1-C4) , halogeneto de alcoxilo (C1-C4) , nitro, metanos-sulfonilo, cicloalquilo (C3-C8) , tienilo, fenilo ou conjuntamente com 0 fenilo ao qual estão ligados formam naftilo, 1,2,3,4-tetra-hidronaftilo, quinolilo ou benzo[1,3]dioxol-5-ilo; e (g) Rg é alquilo (C1-C4) ou halogeneto de alquilo (C1-C4).
  8. 8. Composto da Reivindicação 7, em que R2 e R9 são cada um metilo.
  9. 9. Composto das Reivindicações 7 ou 8, em que cada Re é H. ΡΕ1313716 5
  10. 10. Composto de acordo com a Reivindicação 1 representado pela seguinte fórmula estrutural: O. R5 O •o R? O- RIO- N' \_/ff x I R8 m K R8 e seus sais, solvatos e hidratos farmaceuticamente aceitáveis, em que: (a) R5 é H, alquilo(C1-C4) , ou aminoalquilo; (b) R6 são cada um, independentemente, H, alquilo (C1-C4) ou alcoxilo (C1-C4) ; (c) R7 são cada um, independentemente, H, halo-géneo, alquilo (C1-C4) , alcoxilo (C1-C4) , halogeneto de alquilo (C1-C4) , halogeneto de alcoxilo (C1-C4) , nitro, meta-nossulfonilo, cicloalquilo(C3-C8), tienilo ou fenilo; (d) Rs são cada um, independentemente, H, halogéneo, alquilo(C1-C4), alcoxilo(C1-C4), halogeneto de alquilo (C1-C4) , halogeneto de alcoxilo (C1-C4) , nitro, meta-nossulfonilo, cicloalquilo (C3—Ce) , tienilo, fenilo ou 6 ΡΕ1313716 conjuntamente com o fenilo ao qual estão ligados formam naftilo, 1,2,3,4-tetra-hidronaftilo, quinolilo ou benzo-[1, 3]dioxol-5-ilo; e (e) Rio é um grupo não substituído ou substituído seleccionado a partir de fenilo, 2-tienilo, 3-tienilo, ciclo-hexilo ou 1-metil-ciclo-hexilo.
  11. 11. Composto de acordo com qualquer uma das Reivindicações de 1 a 10, em que R5 é H.
  12. 12. Composto de acordo com a Reivindicação 1 representado pela seguinte fórmula estrutural: 0.
    e seus sais, solvatos e hidratos farmaceuticamente aceitáveis, em que: (a) R7 são cada um, independentemente, H, halo-géneo, alquilo(C1-C4), alcoxilo(C1-C4), halogeneto de alquilo (C1-C4), halogeneto de alcoxilo(C1-C4), nitro, metanossul-fonilo, cicloalquilo(C3-C8), tienilo ou fenilo; e ΡΕ1313716 7 (b) Rs são cada um, independentemente, H, halo-géneo, alquilo(C1-C4), alcoxilo(C1-C4), halogeneto de alquilo (C1-C4) , halogeneto de alcoxilo(C1-C4), nitro, metanossul-fonilo, cicloalquilo (C3-Cs) , tienilo, fenilo ou conjuntamente com 0 fenilo ao qual estão ligados formam naftilo, 1,2,3,4-tetra-hidronaftilo, quinolilo ou benzo[1,3]dioxol-5-ilo.
  13. 13. Composto de acordo com a Reivindicação 1 representado pela seguinte fórmula estrutural: V.....OH/ —O 87 / s
    $ / W Rlí \-----///(f A-------- V / 'M.· W \ R§ e seus sais, solvatos e hidratos farmaceuticamente aceitáveis, em que: (a) R7 são cada um, independentemente, H, halo-géneo, alquilo (C1-C4), alcoxilo(C1-C4), halogeneto de alquilo (C1-C4), halogeneto de alcoxilo(C1-C4), nitro, metanossul-fonilo, cicloalquilo(C3-C8), tienilo ou fenilo; (b) R8 são cada um, independentemente, H, halo-géneo, alquilo(C1-C4), alcoxilo(C1-C4), halogeneto de alquilo (C1-C4), halogeneto de alcoxilo(C1-C4), nitro, metanos- ΡΕ1313716 sulfonilo, cicloalquilo (C3-C8) , tienilo, fenilo ou conjuntamente com o fenilo ao qual estão ligados formam naftilo, 1,2,3,4-tetra-hidronaftilo, quinolilo ou benzo[1,3]dioxol-5-ilo; e (c) Rn é H, alquilo(C1-C4) ou halogéneo.
  14. 14. Composto de acordo com a Reivindicação 1 representado pela seguinte fórmula estrutural:
    O R5 e seus sais, solvatos e hidratos farmaceuticamente aceitáveis, em que: (a) Ri é um grupo não substituído ou substituído seleccionado a partir de arilo, tiofenilo, cicloalquilo, aril-alquilo(C1-C4), tiofenil-alquilo(C1-C4) ou cicloalquil-alquilo (C1-C4); em que quando o dito grupo está substituído, os substituintes são seleccionados a partir de halo-géneo, carboxilo, alquilo(C1-C4), alcoxilo(C1-C4), halogene-to de alquilo (C1-C4), halogeneto de alcoxilo (C1-C4), nitro, ciano, CHO, hidroxilo, ácido alcanóico (C1-C4) e C(0)NRi3Ri3 no qual cada R13 é independentemente H ou alquilo (C1-C4) ; 9 ΡΕ1313716 (b) R2 o H, alquilo (Ci C4) , halogeneto de alquilo(C1-C4) ou fenilo; (c) V é C, C (OH) ou C (0) ; (d) R3 é um alquilo (C1-C4) ou halogeneto de alquilo (C1-C4) ; (e) R4 é um grupo fenilo, naftilo, 1,2,3,4-tetra-hidronaftilo, quinolilo, ou benzo[1,3]dioxol-5-ilo substituído ou não substituído; e (f) R5 é H, alquilo (C1-C4) , ou aminoalquilo.
  15. 15. Composto da Reivindicação 1 compreendendo ácido 2-(2-Metoxi-fenoxi)-2-metil-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico; ácido 2-(2-Metoxi-fenoxi) -2-metil-3-{4-[2-(5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico; ácido 3-{4-[2- (2-Ciclo-hexil-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-(2-metoxi-fenoxi)-2-metil-propiónico; ácido 2-Metil-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-o-toliloxi-propiónico; ácido 2-Metil-3-{4-[2-(5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-o-toliloxi-propiónico; ácido 2-Metil-3-(4—{2—[5-metil-2-(1-metil-ciclo-hexil)-oxazol-4-il]-etoxi}-fenil)-2-o-toliloxi-propiónico; ácido 3—{4 —[2-(2-Ciclo-hexil-5- metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-metil-2-o-toliloxi-propiónico; ácido 3 —{4 —[2-(2-Ciclo-hexil-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-metil-2-(3-tiofen-3-il-fenoxi) - 10 ΡΕ1313716 propiónico; éster etílico do ácido 2-(Bifenil-3-iloxi)-3-{4 - [2- (2-ciclo-hexil-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-metil-propiónico; ácido 2- (3-Cloro-fenoxi)-3-{4-[2-(2-ciclo-hexil-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-metil-propiónico; ácido 2-(3-Cloro-fenoxi)-2-metil-3-(4—{2—[5-metil-2-(1-metil-ciclo-hexil)-oxazol-4-il]-etoxij-fenil)-propiónico; ácido 3-{4-[2-(2-Fenil-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-metil-2-fenoxi-propiónico; ácido (S)-3-{4-[2-(2-Fenil-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-metil-2-fenoxi-propiónico; ácido 2-Metil-3-{4-[2-(5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-fenoxipropiónico; ácido (S)-2-Metil-3-{4-[2-(5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-fenoxipropiónico; ácido 3-{4-[2-(2-Ciclo-hexil-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-metil-2-p-toliloxi-propiónico; ácido (S)-3-{4-[2-(2-Ciclo-hexil-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-metil-2-p-toliloxi-propiónico; ácido 2-Metil-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-(quinolin-6-iloxi)-propiónico; e ácido 3-{4 - [2 - (2-Ciclo-hexil-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]- fenil}-2-meti1-2- (quinolin-6-iloxi)-propiónico.
  16. 16. Composto da Reivindicação 15 compreendendo ácido 2-metil-3-{4-[2-(5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-fenoxipropiónico.
  17. 17. Composto da Reivindicação 15 ou 16 compreendendo ácido (S)-2-Metil-3-{4-[2-(5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-fenoxipropiónico. 11 ΡΕ1313716
  18. 18. Composição farmacêutica, compreendendo um veículo farmaceuticamente aceitável e pelo menos um composto das Reivindicações de 1 a 17, ou um seu sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável.
  19. 19. Composto de acordo com qualquer uma das Reivindicações de 1 a 17 para utilização num método de tratamento do organismo humano ou animal por terapia ou diagnóstico.
  20. 20. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das Reivindicações de 1 a 17 ou de um seu sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável, no fabrico de um medicamento para tratar ou prevenir a diabetes mellitus num mamífero.
  21. 21. Utilização de acordo com a Reivindicação 20, em que o composto potência um receptor activado pela proliferação peroxissomal.
  22. 22. Utilização de acordo com a Reivindicação 21, em que o receptor activado pela proliferação peroxissomal é um receptor γ.
  23. 23. Utilização de acordo com qualquer uma das Reivindicações de 20 a 22, em que o composto baixa os níveis de glucose no sangue. 12 ΡΕ1313716
  24. 24. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das Reivindicações de 1 a 17 ou de um seu sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável, no fabrico de um medicamento para tratar ou prevenir a doença cardiovascular num mamifero.
  25. 25. Utilização de acordo com a Reivindicação 24, em que o composto potência um receptor activado pela proliferação peroxissomal.
  26. 26. Utilização de acordo com a Reivindicação 25, em que o receptor activado pela proliferação peroxissomal é um receptor a.
  27. 27. Utilização de acordo com qualquer uma das Reivindicações de 24 a 26, em que o composto baixa os triglicéridos no mamifero.
  28. 28. Utilização de acordo com qualquer uma das Reivindicações de 24 a 26, em que o composto baixa as lipo-proteínas de baixa densidade no mamifero.
  29. 29. Utilização de acordo com qualquer uma das Reivindicações de 24 a 26, em que o composto aumenta as lipoproteinas de alta densidade num mamifero.
  30. 30. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das Reivindicações de 1 a 17 ou de um seu sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável, no fabrico 13 ΡΕ1313716 de um medicamento para tratar ou prevenir a Sindrome X num mamífero.
  31. 31. Utilização de acordo com a Reivindicação 30, em que o composto potência um receptor activado pela proliferação peroxissomal.
  32. 32. Utilização de acordo com a Reivindicação 30 ou 31, em que o composto baixa os níveis de glucose no sangue.
  33. 33. Utilização de acordo com a Reivindicação 30 ou 31, em que o composto baixa a concentração dos tri-glicéridos no soro sanguíneo no mamífero.
  34. 34. Utilização de acordo com a Reivindicação 30 ou 31, em que o composto baixa a concentração das lipo-proteínas de baixa densidade no soro sanguíneo no mamífero.
  35. 35. Utilização de acordo com a Reivindicação 30 ou 31, em que o composto aumenta a concentração das lipo-proteínas de alta densidade no soro sanguíneo num mamífero.
  36. 36. Composto para utilização em terapia para uma perturbação modulada por um receptor activado pela proliferação peroxissomal, em que o composto, ou seu sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável, é um composto das Reivindicações de 1 a 17. 14 ΡΕ1313716
  37. 37. Utilização de um composto para o fabrico de um medicamento para o tratamento de uma condição modulada por um receptor activado pela proliferação peroxissomal, em que o composto, ou seu sal, solvato ou hidrato farmaceu-ticamente aceitável, é um composto das Reivindicações de 1 a 17. Lisboa, 29 de Junho de 2007
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