SK1872003A3

SK1872003A3 - Oxazolyl-arylpropionic acid derivatives and their use as PPAR agonists

Info

Publication number: SK1872003A3
Application number: SK187-2003A
Authority: SK
Inventors: Dawn Alisa Brooks; Alexander Glenn Godfrey; Sarah Beth Jones; James Ray Mccarthy; Christopher John Rito; Leonard Larry Winneroski Jr; Yanping Xu
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 2000-08-23
Filing date: 2001-08-23
Publication date: 2003-07-01
Also published as: NO20030729L; DK1313716T3; ZA200300570B; PT1313716E; US6930120B2; HUP0300857A2; HUP0300857A3; KR20030027054A; US20040097590A1; IL154110A0; MXPA03001558A; PL360744A1; CN1471517A; BR0113409A; AU2001284659A1; DE60128239T2; EA200300286A1; JP2004506721A; NO20030729D0; CZ2003482A3

Description

Predložený vynález sa týka agonistov receptorov aktivovaných proliferátormi peroxisómov a ich použitia na moduláciu receptorov aktivovaných proliferátormi peroxisómov, obzvlášť pri liečení diabetes mellitus.

I

Doterajší stav techniky

Receptory aktivované proliferátormi peroxisómov (Peroxisome Proliferator Activated Receptors - PPAR) patria do triedy receptorov jadrových hormónov, čo sú ligandovo aktivované transkripčné faktory regulujúce expresiu génov. Boli objavené rôzne podtypy PPAR. Medzi ne patrí PPARa, PPARp alebo NUC1, PPARy a PPARÔ.

Opisuje sa, že podtypy receptorov PPARa sú aktivované mastnými kyselinami so stredným a dlhým reťazcom. Sú zapojené do stimulácie βoxidácie mastných kyselín a do aktivity fibrátov, čo podľa súčasných poznatkov prináša podstatné zníženie triglyceridov v plazme a stredné zníženie cholesterolových lipoproteínov s nízkou hustotou (LDL). Opísalo sa, že podtyp receptorov PPARy sa podieľa na aktivácii programu diferenciácie adipocytov a nepodieľa sa na stimulácii proliferácie peroxisómov v pečeni.

Diabetes je ochorenie, pri ktorom je narušená schopnosť cicavca regulovať hladinu glukózy v krvi, pretože cicavec má zníženú schopnosť premeny glukózy na glykogén kvôli uchovávaniu vo svaloch a pečeňových bunkách. Pri diabetes typu I je táto znížená schopnosť uchovávať glukózu spôsobená zníženou tvorbou inzulínu. Diabetes typu II alebo od inzulínu nezávislý diabetes mellitus (non-insulin dependent diabetes mellitus - NIDDM)

068/B je forma diabetes, ktorá je spôsobená silnou rezistenciou na stimuláciu inzulínom alebo na regulačný účinok glukózy a lipidového metabolizmu v hlavných tkanivách citlivých na inzulín, svaloch, pečeni a adipóznom (tukovom) tkanive. Táto rezistencia na inzulín vedie k nedostatočnej inzulínovej aktivácii spracovania, oxidácii a uchovávaniu glukózy vo svaloch a neadekvátnemu inzulínovému potláčaniu lipolýzy v adipóznom tkanive a vytváraniu a sekrécii glukózy v pečeni. Pokiaľ sa tieto bunky stanú necitlivé na inzulín, telo sa to snaží kompenzovať tvorbou abnormálne vysokých hladín inzulínu a dochádza k hyperinzulinémii. Hyperinzulinémia súvisí s hypertenziou a so zvýšenou telesnou hmotnosťou. Pretože inzulín sa podieľa na bunkovom vychytávaní glukózy, aminokyselín a triglyceridov z krvi bunkami citlivými na inzulín, necitlivosť na inzulín môže viesť k zvýšeným hladinám triglyceridov a LDL, ktoré sú rizikovými faktormi pri kardiovaskulárnych ochoreniach. Súhrn symptómov, ktoré zahrňujú hyperinzulinémiu kombinovanú s hypertenziou, zvýšenou telesnou hmotnosťou a zvýšenými hladinami triglyceridov a LDL, je známy ako syndróm X.

Súčasné spôsoby liečenia diabetes mellitus všeobecne najprv zahrňujú liečbu diétou a telesným cvičením. Avšak pacientova kompliancia môže byť nedostatočná a s postupom ochorenia môže byť nutná liečba hypoglykemiky, typicky sulfonylmočovinami. Sulfonylmočoviny stimulujú β bunky pečene na vylučovanie väčšieho množstva inzulínu. Avšak odozva β buniek nakoniec zlyhá a je nutné liečenie inzulínovými injekciami. Okrem toho liečba sulfonylmočovinou i inzulínové injekcie prinášajú nebezpečenstvo život ohrozujúceho vedľajšieho účinku: hypoglykemickej kómy. Preto pacienti liečení týmto spôsobom musia starostlivo dodržiavať dávkovanie.

Tiazolidíndióny predstavujú triedu zlúčenín, o ktorej sa preukázalo, že zvyšuje citlivosť buniek citlivých na inzulín. Zvyšovanie citlivosti na inzulín namiesto zvyšovania množstva inzulínu v krvi znižuje pravdepodobnosť hypoglykemickej kómy. Preukázalo sa, že tiazolidíndióny zvyšujú citlivosť na inzulín väzbou na receptory PPARy.

HAÄ/R

Na druhej strane vedľajšie účinky spojené s liečením tiazolidíndiónmi zahrňujú zvyšovanie telesnej hmotnosti a v prípade troglitazónu i toxicitu pečene.

Receptory PPARa a PPARy sa podieľajú na diabetes mellitus, kardiovaskulárnych ochoreniach, obezite a gastrointestinálnych ochoreniach ako je zápalové črevné ochorenie. Pretrváva potreba nových farmaceutických činidiel, ktoré modulujú tieto receptory, na prevenciu, liečbu a/alebo úľavu od symptómov týchto ochorení alebo stavov so súčasným obmedzením vedľajších účinkov dostupných spôsobov liečby.

Podstata vynálezu

Predložený vynález sa týka zlúčenín všeobecného vzorca I a ich farmaceutický prijateľných solí, solvátov a hydrátov:

Všeobecný vzorec I

Vo všeobecnom vzorci I, n je 2, 3 alebo 4 a W je CH₂₁ CH(OH), C(O) alebo O. R1 je nesubstituovaná alebo substituovaná skupina zvolená zo súboru, zahrňujúceho aryl, heteroaryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl-Ci-C₄alkyl, heteroaryl-Ci-C₄-alkyl, cykloalkyl-CrQ-alkyl alebo ŕerobutyl. R2 je H, Cr C₄-alkyl, Ci-C₄-halogénalkyl alebo fenyl. Y je nesubstituovaná alebo substituovaná skupina, ktorou je tiofén-2,5-diyl alebo fenylén. R3 je Ci-C₄-alkyl alebo Ci-C₄-halogénalkyl. R4 je substituovaný alebo nesubstituovaný fenyl, naftyl, 1,2,3,4-tetrahydronaftyl, chinolyl, pyridyl alebo benzo[1,3]dioxol-5-yl. R5 je H, Ci-C₄-alkyl alebo aminoalkyl.

V jednom uskutočnení sa predložený vynález tiež týka farmaceutických kompozícií, obsahujúcich aspoň jednu zlúčeninu podľa predloženého vynálezu alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ, solvát, hydrát alebo prekurzor a farmaceutický prijateľný nosič.

V inom uskutočnení sa predložený vynález týka spôsobu modulácie receptorov aktivovaných proliferátormi peroxisómov kontaktom receptorov s aspoň jednou zlúčeninou všeobecného vzorca I, jej farmaceutický prijateľnou soľou, solvátom a hydrátom.

V inom uskutočnení sa predložený vynález týka spôsobu výroby zlúčenín všeobecného vzorca I.

Predpokladá sa, že zlúčeniny podľa predloženého vynálezu a ich farmaceutický prijateľné soli, solváty a hydráty sú účinné pri liečení syndrómu X, diabetes typu II, hyperglykémie, hyperlipidémie, obezity, koagulopatie, hypertenzie, aterosklerózy a ďalších porúch vzťahujúcich sa k syndrómu X a kardiovaskulárnych ochorení, pretože znižujú u cicavcov hladiny jednej alebo viacerých z nasledujúcich látok: glukóza, inzulín, triglyceridy, mastné kyseliny a/alebo cholesterol. Okrem toho zlúčeniny vykazujú menej vedľajších účinkov ako zlúčeniny, ktoré sa v súčasnej dobe používajú na liečbu uvedených stavov.

Detailný opis predloženého vynálezu

Výrazy používané na opis predloženého vynálezu majú nasledujúce významy.

Ako sa tu používa, výraz alkyl zahrňuje Ci-C₄ uhľovodíky s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ktoré sú plne nasýtené.

Ako sa tu používa, výraz cykloalkyl zahrňuje C₃-C₈ uhľovodíky, ktoré sú čiastočne alebo úplne nasýtené.

Ako sa tu používa, výraz arylová skupina zahrňuje karbocyklické aromatické systémy kruhov (napríklad fenyl), kondenzované polycyklické aromatické systémy kruhov (napríklad naftyl a antracenyl) a aromatické systémy kruhov, kondenzované ku karbocyklickému nearomatickému systému kruhov (napríklad 1,2,3,4-tetrahydronaftyl).

Ako sa tu používa, výraz heteroarylová skupina znamená aromatický systém kruhov, ktorý má aspoň jeden heteroatóm ako je atóm dusíka, atóm síry alebo atóm kyslíka. Heteroarylové skupiny zahrňujú tienyl (označovaný tu tiež ako „tiofenyl,,), pyridyl, pyrolyl, benzofuranyl, izoxazolyl a pyrimidinyl.

Ako sa tu používa, výraz aryl-Ci-C₄-alkyl predstavuje arylový substituent, ktorý je viazaný k zlúčenine pomocou alkylovej skupiny, ktorá má jeden až štyri atómy uhlíka.

Ako sa tu používa, výraz heteroaryl-Ci-C₄-alkyl znamená heteroarylový substituent, ktorý je viazaný k zlúčenine pomocou alkylovej skupiny, ktorá má jeden až štyri atómy uhlíka.

Ako sa tu používa, výraz cykloalkyl-Ci-C₄-alkyl znamená cykloalkylový substituent, ktorý je viazaný k zlúčenine pomocou alkylovej skupiny, ktorá má jeden až štyri atómy uhlíka.

Aminoalkylová skupina je alkylová skupina, ktorá má jeden až šesť atómov uhlíka a ktorá je substituovaná aspoň jedným aminom všeobecného vzorca -NR12R12, kde každý R12 je nezávisle Ci-Cg-alkyl alebo obidva R12 spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, vytvárajú päť- alebo šesťčlenný heterocykloalkyl.

Heterocykloalkyl je nearomatický kruh, ktorý obsahuje jeden alebo viacero atómov kyslíka, atómov dusíka alebo atómov síry (napríklad morfolín, piperidín, piperazín, pyrolidín a tiomorfolín). Výhodná heterocykloalkylová skupina je morfolín.

Substituenty skupín aryl, heteroaryl a cykloalkyl zahrňujú atóm halogénu, karboxyl, Ci-C₄-alkyl, CrC^-alkoxy, Ci-C₄-halogénalkyl, C_rC₄-halogénalkoxy, nitro, kyano, CHO, hydroxyl, CrC₄-alkánové kyseliny a -C(O)NR13R13, kde «» Λί* e 10 každý R13 je nezávisle H alebo Ci-C₄-alkyl.

Substituenty skupín tiofén-2,5-diyl a fenylén zahrňujú H, Ci-C₄-alkyl, Cr C₄-alkoxy, Ci-C₄-halogénalkyl a CrC₄-halogénalkoxy.

Výhodne zlúčeniny podľa predloženého vynálezu majú štruktúru, reprezentovanú všeobecným vzorcom II:

Všeobecný vzorec II

Vo všeobecnom vzorci II sú R1, R2 a R5 ako bolo definované pre všeobecný vzorec I, zatiaľ čo R6 je každý nezávisle H, Ci-C₄-alkyl alebo C_rC₄alkoxy. Okrem toho R7 je každý nezávisle H, atóm halogénu, Ci-C₄-alkyl, C_rC₄-alkoxy, Ci-C₄-halogénaIkyl, Ci-C₄-halogénalkoxy, nitro, metánsulfonyl, C₃Cg-cykloalkyl, tienyl alebo fenyl. R8 je každý nezávisle H, atóm halogénu, C_rC₄-alkyl, C-i-C₄-alkoxy, Ci-C₄-halogénalkyl, Ci-C₄-halogénalkoxy, nitro, metánsulfonyl, C₃-C8-cykloalkyl, tienyl, fenyl alebo spolu s fenylom, ku ktorému sú viazané, vytvárajú naftyl, 1,2,3,4-tetrahydronaftyl, chinolyl alebo benzo[1,3]dioxol~5-yl. Ďalej R9 je CrC₄-alkyl alebo C-i-C₄-halogénalkyl.

Príklady zlúčenín všeobecného vzorca II zahrňujú napríklad zlúčeniny opísané v Príkladoch 1 - 89 a 92 - 140.

Výhodnejšie zlúčeniny podľa predloženého vynálezu majú štruktúru reprezentovanú všeobecným vzorcom III:

R10

Všeobecný vzorec III

Vo všeobecnom vzorci III sú R5, R6, R7 a R8 ako bolo definované pre všeobecné vzorce I a II, zatiaľ čo R10 je nesubstituované alebo substituovaná I skupina, zvolená zo súboru, zahrňujúceho 2-tienyl, 3-tienyl, fenyl, cyklohexýl alebo 1-metyl-cyklohexyl.

Ešte výhodnejšie zlúčeniny podľa predloženého vynálezu majú štruktúru reprezentovanú všeobecným vzorcom IV alebo V.

Všeobecný vzorec IV

068/B

Všeobecný vzorec V

Vo všeobecných vzorcoch IV a V sú R7 a R8 ako bolo definované pre všeobecný vzorec II, zatiaľ čo R11 je H, atóm halogénu alebo C_rC4-alkyl.

V alternatívnom uskutočnení zlúčeniny podľa predloženého vynálezu majú štruktúru reprezentovanú všeobecným vzorcom VI.

Všeobecný vzorec VI

Vo všeobecnom vzorci VI sú R1, R2, R3, R4 a R5 ako bolo definované pre všeobecný vzorec I, zatiaľ čo V je C, C(OH) alebo C(O).

Zlúčeniny všeobecného vzorca I obsahujú jedno alebo viacero chirálnych centier a existujú v rôznych opticky aktívnych formách. Pokiaľ zlúčeniny všeobecného vzorca I obsahujú jedno chirálne centrum, zlúčeniny existujú v dvoch enantiomérnych formách a predložený vynález zahrňuje oba enantioméry a zmesi enantiomérov, ako sú racemické zmesi. Enantioméry sa môžu separovať spôsobmi známymi odborníkom v odbore, napríklad tvorbou diastereoizomérnych solí, ktoré sa môžu separovať napríklad kryštalizáciou; tvorbou diastereoizomérnych derivátov alebo komplexov, ktoré sa môžu separovať napríklad kryštalizáciou, plynovou alebo kvapalinovou chromatografiou; selektívnou reakciou jedného enantioméru s enantiomérne špecifickým reagentom, napríklad enzymatickou esterifikáciou; alebo plynovou alebo kvapalinovou chromatografiou v chirálnom prostredí, napríklad na chirálnom nosiči, napríklad oxide kremičitom s viazaným chirálnym ligandom alebo v prítomnosti chirálneho rozpúšťadla. Je zrejmé, že pokiaľ požadovaný enantiomér sa premení na inú chemickú entitu jedným zo spôsobov separácie, opísaných vyššie, je nutný ďalší krok uvoľnenia požadovanej enantiomérnej formy. Alternatívne sa môžu špecifické enantioméry syntetizovať asymetrickou syntézou s použitím opticky aktívnych reagentov, substrátov, katalyzátorov alebo rozpúšťadiel alebo premenou jedného enantioméru na druhý asymetrickou transformáciou.

Vo výhodnejšom uskutočnení sú zlúčeniny podľa predloženého vynálezu S-enantioméry. V najvýhodnejšom uskutočnení sú nimi zlúčeniny (S)-3-{4-[2(2-fenyl-5-metyl-oxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-metyl-2-fenoxypropiónová kyselina, (S)-2-metyl-3-{4-[2-(5-metyl-2-tiofén-2-yl-oxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2fenoxypropiónová kyselina a (S)-3-{4-[2-(2-cyklohexyl-5-metyl-oxazol-4yl)etoxy]fenyl}-2-metyl-2-p-tolyloxypropiónová kyselina.

Pokiaľ zlúčenina všeobecného vzorca I má viac ako jeden chirálny substituent, môže existovať v diastereoizomérnych formách. Diastereoizomérne páry sa môžu separovať spôsobmi známymi odborníkom v odbore, napríklad chromatografiou alebo kryštalizáciou a jednotlivé enantioméry každého páru sa môžu separovať vyššie opísaným spôsobom. Predložený vynález zahrňuje každý diastereoizomér zlúčenín všeobecného vzorca I a ich zmesi.

Isté zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu existovať v rôznych stabilných konformačných formách, ktoré sa môžu separovať. Torzné asymetrie v dôsledku obmedzenej rotácie okolo asymetrickej jednoduchej väzby, napríklad v dôsledku stérického bránenia alebo napätia v kruhu, môže dovoľovať separáciu rôznych konformérov. Predložený vynález zahrňuje každý

068/B konformačný izomér zlúčenín všeobecného vzorca I a ich zmesi.

Isté zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu existovať v zwiteriónových formách a predložený vynález zahrňuje každú zwiteriónovú formu zlúčenín všeobecného vzorca I a ich zmesi.

Isté zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich soli môžu existovať vo viacerých ako jednej kryštalickej forme. Polymorfy zlúčenín všeobecného vzorca I spadajú do rozsahu predloženého vynálezu a môžu sa pripraviť kryštalizáciou zlúčeniny všeobecného vzorca I za rôznych podmienok. Napríklad použitie rôznych rozpúšťadiel alebo rôznych zmesí rozpúšťadiel na rekryštalizáciu; kryštalizáciu za rôznych teplôt; rôznymi spôsobmi ochladzovania v rozmedzí od veľmi rýchleho do veľmi pomalého ochladzovania v priebehu kryštalizácie. Polymorfy sa môžu tiež získať zahrievaním alebo tavením zlúčeniny všeobecného vzorca I s následným rýchlym alebo postupným ochladzovaním. Prítomnosť polymorfov sa môže určiť NMR spektroskopiou s pevnou sondou, IR spektroskopiou, diferenciálnou skanovacou kalorimetriou, práškovou rentgenovou difrakciou alebo ďalšími spôsobmi.

Isté zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich soli môžu existovať vo viacerých ako jednej kryštalickej forme a predložený vynález zahrňuje každú kryštalickú formu a jej zmesi.

Isté zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich soli môžu tiež existovať vo forme solvátov, napríklad hydrátov a predložený vynález zahrňuje každý solvát a jeho zmesi.

Výraz „farmaceutický prijateľná soľ,, sa týka solí zlúčenín všeobecného vzorca I, ktoré sú v zásade netoxické pre cicavcov. Typické farmaceutický prijateľné soli zahrňujú tie soli, ktoré sú pripravené reakciou zlúčenín podľa predloženého vynálezu s minerálnymi alebo organickými kyselinami alebo organickými alebo anorganickými bázami. Takéto soli sú známe ako adičné soli kyselín alebo báz. Je potrebné uviesť, že povaha konkrétneho iónu, vytvárajúceho soľ podľa predloženého vynálezu, nie je kritická, pokiaľ soľ ako celok je farmaceutický prijateľná a pokiaľ ión neprispieva nežiaducim spôsobom vlastnostiam soli ako celku.

V dôsledku svojej kyslej povahy môžu zlúčeniny všeobecného vzorca I vytvárať soli s farmaceutický prijateľnými bázami.

Niektoré príklady adičných soli báz zahrňujú soli kovov ako je hliník; soli alkalických kovov ako je lítium, sodík alebo draslík; a soli kovov alkalických zemín ako je vápnik, horčík a soli amónne alebo substituované amónne soli. Príklady substituovaných amónnych solí zahrňujú napríklad soli s nižšími alkylamínmi ako je trimetylamín, trietylamín; hydroxyalkylamíny ako je 2hydroxyetylamín, bis-(2-hydroxyetyl)-amín alebo tri-(2-hydroxyetyl)-amín, cykloalkylamíny ako je bicyklohexylamín alebo dibenzylpiperidín, N-benzyl-pfenetylamín, dehydroabietylamín, N,N?-bisdehydro-abietylamín, glukamín, Nmetylglukamín; bázy pyridínového typu ako je pyridín, kolidín, chinín alebo chinolín; a soli bázických aminokyselín ako je lyzin a arginín.

Príklady anorganických báz zahrňujú neobmedzujúcim spôsobom hydroxid sodný, hydroxid draselný, uhličitan draselný, uhličitan sodný, hydrogénuhličitan sodný, hydrogénuhličitan draselný, hydroxid vápenatý, uhličitan vápenatý a podobne.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré sú substituované bázickou skupinou, môžu existovať ako soli s farmaceutický prijateľnými kyselinami. Predložený vynález zahrňuje takéto soli. Príklady takýchto solí zahrňujú hydrochloridy, hydrobromidy, sírany, metánsulfonáty, dusičnany, maleinany, octany citronany, fumarany' vínany (napríklad (+)-vínany, (-)-vínany alebo ich zmesi vrátane racemických zmesí), jantarany, benzoáty a soli aminokyselín, ako je kyselina glutamová.

Tieto soli sa môžu pripraviť spôsobmi známymi odborníkom v odbore.

Isté zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich soli môžu tiež existovať vo forme solvátov, napríklad hydrátov, a predložený vynález zahrňuje každý solvát a jeho zmesi.

068/B

Prekurzory sú zlúčeniny podľa predloženého vynálezu, ktoré majú chemicky alebo metabolický štiepiteľné skupiny a stávajú sa solvolýzou alebo za fyziologických podmienok zlúčeninami podľa predloženého vynálezu, ktoré sú farmaceutický aktívne in vivo. Prekurzory zahrňujú deriváty kyselín, dobre známe odborníkom v odbore, ako sú napríklad estery pripravené reakciou základnej zlúčeniny kyslej povahy s vhodným alkoholom alebo amidy pripravené reakciou základnej zlúčeniny kyslej povahy s vhodným amínom. Jednoduché alifatické alebo aromatické estery odvodené od kyslých skupín viazaných na zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú výhodnými prekurzormi. V niektorých prípadoch je žiaduce pripraviť dvojité estery typu prekurzorov, ako sú (acyloxy)alkyl-estery alebo ((alkoxykarbonyl)oxy)-alkylestery. Obzvlášť výhodné estery ako prekurzory sú odvodené od skupín metyl, etyl, propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, terc-butyl, morfolinoetyl a N,Ndietylglykolamido.

Metylesterové prekurzory sa môžu pripraviť reakciou kyslej formy zlúčeniny všeobecného vzorca I v prostredí ako je metanol s kyslým alebo bázickým esterifikačným katalyzátorom (napríklad NaOH, H2SO4). Etylesterové prekurzory sa pripravia podobným spôsobom s použitím etanolu namiesto metanolu.

Morfolinyletylové esterové prekurzory sa môžu pripraviť reakciou sodnej soli zlúčeniny všeobecného vzorca I (v médiu ako je dimetylformamid) hydrochloridu 4-(2-chlóretyl)morfínu (dostupný od spoločnosti Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Winsconsin USA, Item No. C₄, 220-3).

' Výraz „účinná zložka,, znamená zlúčeniny všeobecne opísané všeobecným vzorcom I rovnako tak ako soli, solváty a prekurzory takýchto zlúčenín.

Výraz „farmaceutický prijateľný,, znamená, že nosič, riedidlo, excipienty a soli musia byť zlúčiteľné s ďalšími zložkami kompozície a neškodiť príjemcovi. Farmaceutické kompozície podľa predloženého vynálezu sa pripravia procedúrami známymi v odbore s použitím známych a ľahko dostupných zložiek.

068/B „Prevencia,, znamená zníženie pravdepodobnosti, že u recipienta príde k vývoju ľubovoľného tu opísaného stavu.

„Liečenie,, znamená zmiernenie ochorenia alebo stavu a prevenciu alebo zmiernenie jeho ďalšieho postupu' alebo zlepšenie symptómov spojených s ochorením alebo stavom.

„Farmaceutický účinné množstvo,, znamená množstvo zlúčeniny alebo jej soli, solvátu, hydrátu alebo prekurzoru, ktoré vyvolá biologickú alebo lekársku odozvu v tkanive, systéme alebo u cicavca. Takéto množstvo sa môže podávať profylaktický pacientovi, o ktorom sa predpokladá, že je náchylný k vývoju ochorenia alebo stavu. Takéto množstvo, pokiaľ sa podáva profylaktický pacientovi, môže tiež byť účinné na prevenciu alebo zmenšenie závažnosti liečeného stavu. Takéto množstvo sa chápe tak, že zahrňuje množstvo, ktoré je dostatočné na moduláciu PPAR receptoru, ako sú PPARá alebo PPAR γ receptory, ktoré mediujú ochorenie alebo stav. Stavy mediované PPARa alebo PPAR γ receptormi zahrňujú diabetes mellitus, kardiovaskulárne ochorenie, syndróm X, obezitu a gastrointestinálne ochorenie.

„Cicavec,, je jednotlivý živočích, ktorý je príslušníkom triedy cicavcov. Táto trieda zahrňuje človeka, opice, šimpanza, gorilu, hovädzí a bravčový dobytok, kone, ovce, psy, mačky, myši a krysy.

Najvýhodnejšie je podávanie človeku. Človek, ktorému sa zlúčeniny a kompozície podľa predloženého vynálezu podávajú, je chorý alebo je v stave, v ktorom kontrola hladiny glukózy v krvi nie je adekvátne zvládnutá lekárskou intervenciou, ale kedy je v krvi človeka prítomný endogénny inzulín. Od inzulínu nezávislý diabetes mellitus (NIDDM) je chronické ochorenie alebo stav, charakterizovaný prítomnosťou inzulínu v krvi, dokonca i v hladinách nad normálom, ale v tkanivách je rezistencia alebo nedostatok citlivosti na inzulín. Zlúčeniny a kompozície podľa predloženého vynálezu sú tiež použiteľné na liečenie akútnych alebo prechodných porúch citlivosti na inzulín, ku ktorým občas dochádza po chirurgickom zákroku, infarkte myokardu a podobne. Zlúčeniny a kompozície podľa predloženého vynálezu sú tiež použiteľné na znižovanie hladiny triglyceridov v sére. Zvýšené hladiny triglyceridov, či už sú nGQ/D spôsobené genetickou predispozíciou alebo diétou s vysokým obsahom tukov, sú rizikovým faktorom pre vývoj ochorení srdca, mŕtvice a porúch a ochorení obehového systému. Priemerný lekár je schopný identifikovať človeka, na ktorého bude mať podávanie zlúčenín a kompozícií podľa predloženého vynálezu priaznivý účinok.

Predložený vynález sa ďalej týka spôsobu liečenia a/alebo profylaxie hyperglykémie u človeka i iných cicavcov, ktoré zahrňuje podávanie účinného a netoxického množstva zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej tautomérnej formy a/alebo jej farmaceutický prijateľnej soli a/alebo farmaceutický prijateľného solvátu hyperglykemickémU človeku alebo inému cicavcovi, ktorý ho potrebuje.

Zlúčeniny sú použiteľné ako terapeutické látky pri prevencii alebo liečbe syndrómu X, diabetes mellitus a vzťahujúcich sa endokrinných a kardiovaskulárnych porúch a ochorení.

Predložený vynález sa tiež týka použitia zlúčeniny všeobecného vzorca I, ako je opísaná vyššie, na výrobu liečiva na liečbu stavov mediovaných receptormi PPARa alebo PPAR γ, oddelene alebo v kombinácii.

Terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môže použiť na prípravu liečiva, použiteľného na liečenie syndrómu X, diabetes, liečenia obezity, znižovania hladín triglyceridov, zvyšovania hladiny lipoproteínov s vysokou hustotou v plazme a na liečbu, prevenciu a znižovanie rizika vývoja aterosklerózy a na prevenciu alebo znižovanie rizika prvého alebo následného aterosklerotického ochorenia u cicavca, najmä u človeka. Všeobecne terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podľa predloženého vynálezu (1) typicky znižuje hladinu glukózy v sére alebo konkrétnejšie HbAIc pacienta o asi 0,7 % alebo viac; (2) typicky znižuje hladiny triglyceridov v sére u pacientov o približne 20 % alebo viac a (3) zvyšuje hladinu HDL v sére pacienta. Výhodne sa hladina HDL zvýši o približne 30 % alebo viac.

n ftCQ/Q

Okrem toho účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I a terapeuticky účinné množstvo jedného alebo viacerých aktívnych činidiel, zvolených zo súboru, zahrňujúceho antihyperlipidemické činidlá, činidlá na zvyšovanie hladiny HDL v plazme, antihypercholesterolemické činidlá, fibráty, vitamíny, aspirín, inzulínové sekretogógy, inzulín a podobne sa môžu používať spoločne na prípravu liečiva na vyššie opísané liečenie.

Výhodne sa môžu kompozície obsahujúce zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej soli podávať v jednotkovej dávkovej forme, výhodne každá dávková jednotka obsahuje od 1 do približne 500 mg, hoci je možné, aby množstvo zlúčeniny alebo zlúčenín všeobecného vzorca I, ktoré sa budú skutočne podávať, sa určilo ošetrujúcim: lekárom v závislosti od zodpovedajúcich okolnosti.

Výraz syndróm X znamená pre-diabetický syndróm rezistencie na inzulín a z neho vychádzajúce komplikácie ako sú rezistencia na inzulín, od inzulínu nezávislý diabetes, dyslipidémia, hyperglykémia, obezita, koagulopatia, hypertenzia a ďalšie komplikácie súvisiace s diabetes. Spôsoby liečenia tu uvedené zahrňujú vyššie uvedené a spadá pod ne liečenie a/alebo profylaxia ľubovoľnej z nasledujúcich komplikácií alebo ich kombinácií: syndróm prediabetickej rezistencie na inzulín, z neho vznikajúce komplikácie, rezistencia na inzulín, diabetes typu II alebo od inzulínu nezávislý..diabetes, dyslipidémia, hyperglykémia, obezita a komplikácie súvisiace s diabetes, zahrňujúce kardiovaskulárne ochorenia, obzvlášť aterosklerózu.

Kompozície sa pripravujú a podávajú rovnakým všeobecným spôsobom, ako je uvedené ďalej. Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa môžu účinne používať samotné alebo v kombinácii s jednou alebo viacerými dodatočnými účinnými látkami v závislosti od požadovanej cieľovej terapie. Kombinačná terapia zahrňuje podávanie jednoduchej farmaceutickej dávky kompozície, ktorá obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca I a jednu alebo viacero ďalších účinných látok, rovnako tak ako podávanie zlúčeniny všeobecného vzorca I a každej účinnej látky v oddelených farmaceutických prípravkoch. Napríklad zlúčenina všeobecného vzorca I a inzulínový sekretogóg ako sú biguanidy,

ARR/R tiazolidíndióny, sulfonylmočoviny, inzulín alebo inhibítorya-glukozidázy sa môžu podávať pacientovi spoločne v jednoduchej orálnej kompozícii ako sú tablety alebo kapsule alebo každé činidlo sa podáva v oddelených orálnych prípravkoch. Pokiaľ sa použijú oddelené orálne prípravky, zlúčenina všeobecného vzorca I a jedno alebo viacero ďalších aktívnych činidiel sa môžu podávať v zásade súčasne, to znamená v tú istú dobu alebo oddelene, to znamená postupne; kombinačná terapia sa chápe tak, že zahrňuje všetky dávkové režimy.

Príkladom kombinačnej liečby alebo prevencie aterosklerózy môže byť podávanie zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej soli v kombinácii s jedným alebo viacerými z nasledujúcich účinných látok: antihyperlipidemické činidlá; činidlá zvyšujúce hladinu HDL v plazme; antihypercholesterolemické činidlá, fibráty, vitamíny, aspirín a podobne. Ako bolo uvedené vyššie, zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu podávať v kombinácii s viac ako jednou ďalšou účinnou látkou.

Ďalší príklad kombinačnej terapie sa môže uviesť pri liečení diabetes a súvisiacich porúch, kedy zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo ich soli sa môžu účinne používať v kombinácii napríklad so sulfonylmočovinami, biguanidmi, tiazolidíndiónmi, inhibítormi α-glukozidázy, ďalšími sekretogógmi inzulínu a inzulínom rovnako tak ako s účinnými látkami diskutovanými vyššie na liečenie aterosklerózy.

Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu a ich farmaceutický prijateľné soli, solváty a hydráty majú cenné farmakologické vlastnosti a môžu sa používať vo farmaceutických kompozíciách, obsahujúcich terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podľa predloženého vynálezu alebo ich farmaceutický prijateľných solí, esterov alebo prekurzorov v kombinácii s jedným alebo viacerými farmaceutický prijateľnými excipientmi. Excipienty sú inertné látky, ako sú neobmedzujúcim spôsobom nosiče, riedidlá, plnivá, chuťové činidlá, sladidlá, lubrikanty, látky podporujúce rozpúšťanie, suspenzné činidlá, zmáčadlá, väzbové činidlá, dezintegračné činidlá, enkapsulačný materiál a ďalšie bežné adjuvans. Vlastná úprava prípravku závisí od zvoleného spôsobu o n nca /□ podávania. Farmaceutické kompozície typicky obsahujú od približne 1 do približne 99 % hmotn. účinnej zložky, ktorou je zlúčenina podľa predloženého vynálezu.

Výhodne je farmaceutický prípravok v jednotkovej dávkovej forme: „Jednotková dávková forma,, je fyzikálne diskrétna jednotka, obsahujúca jednotkovú dávku, vhodnú na podávanie ľudskému subjektu alebo ďalším cicavcom. Napríklad jednotkovú dávkovú formu môže predstavovať kapsula alebo tableta alebo istý počet kapsúl alebo tabliet. „Jednotková dávka,, je vopred určené množstvo účinnej zlúčeniny podľa predloženého vynálezu, vypočítané na získanie požadovaného terapeutického účinku, spoločne s jedným alebo viacerými farmaceutický prijateľnými excipientmi. Množstvo účinnej zložky v jednotkovej dávke sa môže meniť alebo sa upraviť na od približne 0,1 do približne 1 000 mg alebo viac podľa konkrétneho zamýšľaného liečebného použitia.

Dávkový režim, používajúci zlúčeniny podľa predloženého vynálezu, je zvolený bežným odborníkom v odbore humánnej alebo veterinárnej medicíny s prihliadnutím k množstvu faktorov, zahrňujúcich neobmedzujúcim spôsobom biologický druh, vek, hmotnosť, pohlavie a lekársky stav príjemcu, závažnosť liečeného stavu, spôsob podávania, stav metabolických a exkrečných funkcií príjemcu, použitú dávkovú formu, použitú konkrétnu zlúčeninu alebo jej soľ a podobne.

Výhodne sa zlúčeniny podľa predloženého vynálezu podávajú v jednej dennej dávke alebo sa celková denná dávka môže podávať v rozdelených dávkach dvakrát, trikrát alebo viackrát za deň. Pokiaľ sa podávanie vykonáva transdermálnym spôsobom, je pochopiteľne kontinuálne.

Vhodné spôsoby podávania farmaceutických kompozícií podľa predloženého vynálezu zahrňujú napríklad orálne podávanie, očné kvapky, rektálne, transmukosálne, topické alebo intestinálne podávanie; parenterálne podávanie (v jednej dávke alebo infúzia), vrátane intramuskulárnych, subkutánnych, intramedulárnych injekcií, rovnako tak ako intratekálne, priame intraventrikulárne, intravenózne, intraperitoneálne, intranasálne alebo

068/B intraokulárne injekcie. Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa môžu tiež podávať ako cielené liečivové podávacie systémy, ako sú napríklad liposómy pokryté protilátkami špecifickými na endoteliálne bunky.

Na orálne podávanie sa môžu zlúčeniny ľahko pripraviť kombináciou aktívnych zlúčenín s farmaceutický prijateľnými nosičmi, dobre známymi v odbore.

Takéto nosiče umožňujú, aby zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa pripravili vo forme tabliet, piluliek, práškov, vreciek, granúl, dražé, kapsúl, kvapalných prípravkov, elixírov, tinktúr, gélov, emulzií, sirupov, kaší, suspenzií a podobne, na orálne použitie liečeným pacientom. Farmaceutické prípravky na orálne použitie sa môžu získať kombináciou účinnej zlúčeniny s pevným excipientom, prípadným rozomletím vzniknutej zmesi a spracovaním zmesi vo forme granúl, ak sa to požaduje, tak po pridaní vhodných pomocných činidiel, kvôli získaniu jadier tabliet alebo dražé.

Na orálne podávanie vo forme tabliet alebo kapsúl sa účinná zložka môže skombinovať s orálnym netoxickým farmaceutický prijateľným nosičom ako je neobmedzujúcim spôsobom laktóza, škrob, sacharóza, glukóza, metylcelulóza, uhličitan vápenatý, fosforečnan vápenatý, síran vápenatý, uhličitan sodný, manitol, sorbitol a podobne; prípadne spolu s dezintegračnými činidlami ako je neobmedzujúcim spôsobom zosieťovaný polyvinylpyrolidón, kukuričný škrob, škrob, metylcelulóza, agar, bentonit, xantánová guma, kyselina algínová alebo jej soľ, ako je alginát sodný a podobne; a prípadne s väzbovými činidlami, napríklad neobmedzujúcim spôsobom želatína, akácia, prirodzené cukry, β - laktóza, kukuričné sladidlá, prírodné a syntetické gumy, akácia, tragakant, alginát sodný, karboxymetylcelulóza, polyetylénglykol, vosky a podobne; a prípadne lubrikačné činidlá, napríklad neobmedzujúcim spôsobom stearan horečnatý, stearan sodný, kyselina stearová, olejan sodný, benzoát sodný, octan sodný, chlorid sodný, mastenec a podobne. Pokiaľ je jednotková dávková forma vo forme kapsule, môže okrem vyššie uvedených materiálov obsahovať tekutý nosič ako sú mastné oleje.

*79 HRfl/R

Prípravky v pevnej forme zahrňujú prášky, tablety a kapsule. Pevný nosič môže byť jedna alebo viacero látok, ktoré môžu tiež slúžiť ako chuťové činidlo, lubrikant, solubilizér, suspenzné činidlo, väzbové činidlo, dezintegračné činidlo, tablety a materiál puzdra.

V práškoch je nosičom jemne rozdelená pevná látka, ktorá je zmiešaná s jemne rozdelenou účinnou zložkou.

V tabletách je účinná zložka zmiešaná s nosičom, ktorý má nutné väzbové vlastnosti vo vhodných proporciách a je lisovaný na požadovaný tvar a veľkosť.

Iné ďalšie rôzne materiály môžu byť prítomné ako poťah tablety alebo modifikovať fyzikálnu formu dávkovej jednotky. Napríklad tablety môžu byť poťahované šelakom, cukrom alebo oboma.

Sirup alebo elixír môžu obsahovať okrem účinnej zložky tiež sacharózu ako sladiace činidlo, metyl- a propylparabény ako konzervačné činidlá a farbivá a chuťové činidlá ako je višňová alebo pomarančová chuť.

Sterilné kvapalné prípravky zahrňujú suspenzie, emulzie, sirupy a elixíry. Účinná zložka môže byť rozpustená alebo suspendovaná vo farmaceutický prijateľnom nosiči ako je sterilná voda, sterilné organické rozpúšťadlo alebo zmes sterilnej vody a sterilného organického rozpúšťadla.

Účinná zložka môže byť tiež rozpustená vo vhodnom organickom rozpúšťadle, napríklad vo vodnom propylénglykole. Ďalšie kompozície môžu byť vyrobené dispergovaním jemne rozdelenej účinnej zložky vo vodnom roztoku škrobu alebo sodnej soli karboxymetylcelulózy alebo vo vhodnom oleji.

Jadrá dražé sa opatria vhodným poťahom. Na tieto účely sa môže použiť koncentrovaný cukrový roztok, ktorý môže prípadne obsahovať arabskú gumu, mastenec, polyvinylpyrolidón, karbopol gél, polyetylénglykol a/alebo oxid titaničitý, roztoky lakov a vhodné organické rozpúšťadlá alebo zmesi rozpúšťadiel. Farbivá alebo pigmenty sa môžu pridať do poťahov tabliet alebo dražé kvôli identifikácii alebo kvôli charakterizácii rôznych kombinácií dávok účinných zlúčenín.

068/B

Farmaceutické prípravky, ktoré sa môžu používať orálne, zahrňujú kapsuly na uzatvorenie zo želatíny, rovnako tak ako mäkké uzatvorené kapsuly vyrobené zo želatíny a plastifikátora, ako je glyceroi alebo sorbitol. Kapsuly na uzatvorenie môžu obsahovať účinné zložky zmiešané s plnidlom, ako je laktóza, väzbové činidlá ako sú škroby a/alebo lubrikanty ako je mastenec alebo stearan horečnatý a prípadne stabilizátory. V mäkkých kapsulách sa môžu účinné zlúčeniny rozpustiť alebo suspendovať vo vhodných kvapalinách, ako sú mastné oleje, tekutý parafín alebo kvapalné polyetylénglykoly. Okrem toho sa môžu pridať stabilizátory.

Všetky prípravky na orálne podávanie by mali byť v dávkach vhodných na takéto podávanie. Obzvlášť vhodné kompozície na orálne podávanie sú jednotkové dávkové formy ako sú tablety a kapsuly.

Na parenterálne podávanie sa môžu zlúčeniny podľa predloženého vynálezu alebo ich soli skombinovať so sterilnými vodnými alebo organickými médiami kvôli vytvoreniu injikovateľných roztokov alebo suspenzií. Prípravky pre injekcie môžu byť v jednotkovej dávkovej forme, ako sú ampuly alebo vo viacdávkových zásobníkoch s pridaným konzervačným činidlom. Kompozície môžu mať formu suspenzií, roztokov alebo emulzií v olejových alebo vodných vehikulách a môžu obsahovať formulačné činidlá ako sú suspenzné, stabilizačné a/alebo disperzné činidlá. Farmaceutické formy, vhodné na použitie ako injekcie, zahrňujú sterilné vodné roztoky alebo disperzie a sterilné prášky na improvizovanú prípravu sterilných injikovateľných roztokov alebo disperzií.

Vo všetkých prípadoch forma musí byť sterilná a musí byť tekutá do tej miery, aby bola vhodná na použitie v injekčnej striekačke. Musí tiež byť stabilná za podmienok výroby a skladovania a musí byť chránená voči akejkoľvek kontaminácii. Nosičom môže byť rozpúšťadlo alebo disperzné médium, obsahujúce napríklad vodu, výhodne vo fyziologicky zlúčiteľných pufroch ako je Hanksov roztok, Ringerov roztok alebo fyziologický soľný pufor, etanol, polyol (napríklad glyceroi, propylénglykol a kvapalné polyetylénglykoly, propylénglykol a kvapalný polyetylénglykol), ich vhodné zmesi a rastlinné oleje. Za bežných

Q O H«R/R podmienok skladovania a použitia tieto prípravky obsahujú konzervačné činidlo na prevenciu rastu mikroorganizmov.

Injikovateľné roztoky, pripravené týmto spôsobom, sa môžu potom podávať intravenózne, intraperitoneálne, subkutánne alebo intramuskulárne, pričom intramuskulárne podávanie je u človeka výhodné.

Na transmukozálne podávanie sa v prípravku používajú penetračné činidlá, vhodné na prekonanie mukóznej bariéry.

Takéto penetračné činidlá sú všeobecne známe v odbore. Účinné zlúčeniny sa môžu tiež podávať intranazálne, napríklad ako tekuté kvapky alebo sprej.

Na bukálne podávanie môžu mať kompozície formu tabliet alebo oplátok pripravených bežným spôsobom.

Na podávanie inhaláciou sa zlúčeniny na použitie podľa predloženého vynálezu výhodne pripravujú vo forme suchých inhalačných práškov alebo ako aerosólový sprej, rozprašovaný z tlakového obalu a/alebo rozprašovača, používajúc vhodný hnací plyn, napríklad dichlórdifluórmetán, trichlórfluórmetán, dichlórtetrafluóretán, oxid uhličitý alebo iný vhodný plyn. V prípade aerosólov pod tlakom sa dávková jednotka môže určiť pomocou ventilu na dodanie odmeraného množstva. Kapsuly a želatínové patróny na použitie v inhalačných prístrojoch alebo insuflátoroch sa môžu pripraviť tak, že obsahujú práškovú zmes zlúčeniny a vhodnej práškovej bázy, ako je laktóza alebo škrob.

Farmaceutické kompozície podľa predloženého vynálezu sa môžu vyrábať spôsobmi, ktoré sú známe, napríklad použitím bežného hnetenia, rozpúšťania, granulácie, výroby dražé, rozomieľania, tvorby emulzií, enkapsulácie, zachytávania alebo lyofilizácie.

Pri výrobe kompozície podľa predloženého vynálezu sa účinná zložka zvyčajne zmieša s nosičom alebo zriedi nosičom alebo uzatvorí v nosiči, ktorý môže byť vo forme kapsuly, vrecka, papierového obalu alebo iného obalu. Pokiaľ nosič slúži ako riedidlo, môže ním byť pevná látka, lyofilizovaná pevná látka alebo pasta, polotuhá látka alebo kvapalný materiál, ktorý slúži ako ^9 DAft/R vehikulum alebo môže byť vo forme tabliet, piluliek, práškov, oplátok, elixírov, suspenzií, emulzií, roztokov, sirupov, aerosólov (v pevnom alebo v kvapalnom médiu) alebo mastí obsahujúcich napríklad až do 10 % hmotn. účinnej zlúčeniny. Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa výhodne upravujú do prípravkov pred podávaním.

Nasledujúce farmaceutické prípravky 1 až 8 sú len ilustratívne a nemyslia sa ako obmedzenie rozsahu predmetu predloženého vynálezu akýmkoľvek spôsobom. „Účinná zložka,, znamená zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej soľ.

Prípravok 1

Tvrdé želatínové kapsuly boli pripravené z nasledujúcich zložiek:

	Množstvo (mg/kapsula)
Účinná zložka	250
Škrob, sušený	200
Stearan horečnatý	10
Celkovo	460 mg

Prípravok 2

Tableta bola pripravená použitím nasledujúcich zložiek:

	Množstvo (mg/tableta)
Účinná zložka	250
Celulóza, mikrokryštalická	400
Dymový oxid kremičitý	10
Kyselina stearová	5
Celkovo	665 mg

Ί9 AAÄ/R

Zložky sa zmiešali a lisovali do formy tabliet s hmotnosťou 665 mg každá.

Prípravok 3

Pripravil sa aerosólový roztok obsahujúci nasledujúce zložky:

	Hmotnosť
Účinná zložka	0,25
Etanol	25,75
Hnací plyn 22 (chlórdifluórmetán)	74,00
Celkovo	100,00

Účinná zložka sa zmiešala s etanolom a zmes sa pridala k časti hnacieho plynu 22, ochladila na 30 °C a preniesla do plniaceho zariadenia. Požadované množstvo sa potom naplnilo do plniaceho zariadenia. Požadované množstvo sa potom plní do nádobiek z nerezovej ocele a zriedi sa zvyškom hnacieho plynu. Na nádobku sa potom nasadí ventilové zariadenie.

Prípravok 4

Tablety, každá obsahujúca 60 mg účinnej zložky, sa vyrobia nasledujúcim spôsobom:

	Množstvo
Účinná zložka	60 mg
Škrob	45 mg
Mikrokryštalická celulóza	35 mg
Polyvinylpyrolidón (ako 10 % roztok vo vode)	4 mg
Sodný karboxymetyl škrob	4,5 mg
Stearan horečnatý	0,5 mg
Mastenec	1 mg
Celkovo	150 mg

068/B

Účinná zložka, škrob a celulóza sa preosievajú cez sito s veľkosťou ôk 45 U.S. mesh a dôkladne sa premiešajú. Vodný roztok obsahujúci polyvinylpyrolidón sa zmieša s výsledným práškom a zmes sa potom preosieva cez sito s veľkosťou ôk 14 U.S. mesh. Takto vyrobené granule sa sušia pri teplote 50 °C a preosievajú cez sito s veľkosťou ôk 18 U.S. mesh. Potom sa ku granulám pridajú sodný karboxymetyl škrob, stearan horečnatý a mastenec, predtým starostlivo preosiate cez sito s veľkosťou ôk 60 U.S. mesh a zmes sa po premiešaní lisuje na tabletovacom stroji kvôli získaniu tabliet s hmotnosťou 150 mg.

Prípravok 5

Kapsuly, každá obsahujúca 80 mg účinnej zložky, sa vyrobia nasledujúcim spôsobom:

	Množstvo
Účinná zložka	80 mg
Škrob	59 mg
Mikrokryštalická celulóza	59 mg
Stearan horečnatý	2 mg
Celkovo	200 mg

Účinná zložka, celulóza, škrob a stearan horečnatý sa zmiešajú, preosievajú cez sito s veľkosťou ôk 45 U.S. mesh a plnia do tvrdých želatínových kapsúl v množstve 200 mg.

068/B

Prípravok 6

Čapiky, každý obsahujúci 225 mg účinnej zložky, sa vyrobia nasledujúcim spôsobom:

	Množstvo
Účinná zložka	225 mg
Glyceridy nasýtených mastných kyselín	2 000 mg
Celkovo	2 225 mg

Účinná zložka sa preosieva cez sito s veľkosťou ôk 60 U.S. mesh a suspenduje sa v glyceridoch nasýtených mastných kyselín, vopred roztavených použitím minimálneho množstva tepla. Zmes sa potom vleje do čapíkovej formy s nominálnou kapacitou 2 g a nechá sa ochladiť.

Prípravok 7

Suspenzie, každá obsahujúca 50 mg účinnej zložky na jeden 5 ml, sa vyrobia nasledujúcim spôsobom:

	Množstvo
Účinná zložka	50 mg
Sodná soľ karboxymetylcelulózy	50 mg
Sirup	1,25 ml
Roztok kyseliny benzoovej	0,10 ml
Chuťové činidlo	q.v.
Farbivo	q.v.
Čistá voda celkovo	5 ml

Účinná zložka sa preosieva cez sito s veľkosťou ôk 45 U.S. mesh a zmieša sa so sodnou soľou karboxymetylcelulózy a sirupom kvôli vytvoreniu tvárnej pasty. Roztok kyseliny benzoovej, chuťové činidlo a farbivo sa zriedia

AAR/R časťou vody za miešania. Potom sa pridá dostatočné množstvo vody kvôli získaniu požadovaného objemu.

Prípravok 8

Intravenózny prípravok sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom:

	Množstvo
Účinná zložka	100 mg
Izotonický soľný roztok	1 000 ml

Roztok vyššie uvedených materiálov sa všeobecne podáva subjektu intravenózne rýchlosťou 1 ml za minútu.

V ďalších uskutočneniach zlúčenín podľa predloženého vynálezu sa zlúčenina rádioaktívne označí, napríklad pomocou uhlíka 14 alebo tríciuje. Takéto rádioaktívne označené alebo tríciované zlúčeniny sú použiteľné ako referenčné štandardy pre in vitro testy na identifikáciu nových PPARa a PPARy agonistov.

Syntéza

Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu boli vytvorené reakciou 2-(R1substituovaných)-5-R2-substituovaných-oxazol-4-yl-etylesterov sulfonylov s kyselinou 3-(4-hydroxyfenyl)-2-R4-oxypropiónovou alebo kyselinou 3-(5hydroxy-tiofén-2,5-diyl)-2-R4-oxypropiónovou. Všeobecne sa sulfonylesterové chemické medziprodukty syntetizovali dvoma rôznymi spôsobmi, ukázanými v schémach IA a IB, zatiaľ čo schéma II je typická pre spôsob syntézy, použitej na výrobu chemického medziproduktu predstavovaného propiónovou kyselinou. Vytvorenie zlúčenín podľa predloženého vynálezu z týchto chemických medziproduktov je ukázané v schéme III.

V schéme IA je prvým krokom kondenzácia diónmonooxímu všeobecného vzorca IA-1 s R1-substituovaným aldehydom všeobecného n«Ä/R vzorca IA-2 v prítomnosti kyseliny ako je vodná koncentrovaná kyselina chlorovodíková alebo, výhodne, kyselina octová, ktorá je nasýtená plynným chlorovodíkom. Typicky sa chlorovodík prebubláva roztokom diónmonooxímu a R1-substituovaného aldehydu v kyseline octovej, .ktorá sa drží na konštantnej teplote od približne 0 °C do približne 20 °C po približne 15 minút až približne 1 hodinu. Produktom kondenzácie je oxazol-n-oxid všeobecného vzorca IA-3.

Oxazol-n-oxid sa potom spracováva pomocou fosforoxyhalogenidu ako je fosforoxychlorid alebo fosforoxybromid v inertnom rozpúšťadle ako je dichlórmetán alebo chloroform kvôli vytvoreniu 2-(R1-substituovaného)-4halogénmetyloxazolu všeobecného vzorca IA-4. Reakcia sa typicky vykonáva pri teplote spätného toku použitého rozpúšťadla a skončí sa za približne 15 minút až približne 1 hodinu.

2-(R1-substituovaný)-4-chlórmetyl-oxazol sa potom spracováva pomocou kyanidu a jodidovej soli kvôli vytvoreniu 2-(R1-substituovaného)-4kyanometyl-oxazolu všeobecného vzorca IA-5. Reakcia sa typicky vykonáva v polárnom aprotickom rozpúšťadle ako je dimetylformamid pri teplote približne 30 °C až približne 120 °C približne 1 hodinu až približne 6 hodín. Kyanidové a jodidové soli sú výhodne kyanid draselný a jodid draselný.

Kyánová skupina 2-(R1-substituovaného)-4-kyanometyl-oxazolu sa premení na skupinu karboxylovej kyseliny pôsobením hydroxidu alkalického kovu kvôli vytvoreniu 2-(R1-substituovaného)-4-karboxymetyl-oxazolu všeobecného vzorca IA-6. Reakcia sa všeobecne vykonáva vo vodnom roztoku pri teplote od približne 80 °C do približne 100 °C.

Koncentrácia hydroxidu alkalického kovu vo vodnom roztoku je typicky od približne 25 % do približne 85 % (hmotnosť/objem). Hydroxid alkalického kovu je výhodne hydroxid draselný.

2-(R1-substituovaný)-4-karboxymetyl-oxazol sa potom spracováva pomocou redukčného činidla karboxylovej kyseliny, ako je hydrid boritý alebo litno-hinitý, kvôli vytvoreniu 2-(R1-substituovaného)-4-(2-hydroxyetyl)oxazolového medziproduktu všeobecného vzorca IA-7. Reakcia sa typicky

068/B vykonáva za bezvodých podmienok v éterovom rozpúšťadle ako je tetrahydrofurán (THF), dioxán alebo etyléter. Pokiaľ sa použije redukčné činidlo obsahujúce bór, potom typicky vytvára komplex s éterovým rozpúšťadlom ako je BH₃-THF komplex. Roztok s koncentráciou od približne 0,5 M do približne 1,5 M komplexu boru v éterovom rozpúšťadle sa pridá po kvapkách do roztoku 0,1 M až 1,3 M 2-(R1-substituovaného)-4-karboxymetyl-oxazolu v éterovom rozpúšťadle. Reakčná teplota je od približne 20 °C do približne 40 °C. Reakcia sa typicky skončí za od približne 1 hodiny do približne 5 hodín.

Chemický medziprodukt všeobecného vzorca IA-7 sa potom premení na 2-(R1-substituovaný-oxazol-4-yl)etyl sulfonylester všeobecného vzorca IA-8 pôsobením sulfonylanhydridu, ako je tosylanhydrid alebo mesylanhydrid alebo sulfonylhalogenidu ako je tosylchlorid alebo mesylchlorid, v prítomnosti bázy. Reakcia sa typicky vykonáva v aprotickom rozpúšťadle ako je metylénchlorid v prítomnosti aprotickej bázy ako je pyridín alebo N,N-dimetylaminopyridín (DMAP). Reakcia sa skončí za približne 0,5 hodín až približne 5 hodín.

068/R

Schéma ΙΑ

V schéme IB je prvým krokom kondenzácia •-metyl-L-aspartátu všeobecného vzorca IB-1 s R1-substituovaným chloridom kyseliny v prítomnosti miernej bázy kvôli vytvoreniu amidu všeobecného vzorca IB-3. Typicky sa reakcia vykonáva v médiu acetón/voda v prítomnosti uhličitanovej bázy, ako je uhličitan draselný alebo uhličitan sodný. R1-substituovaný chlorid kyseliny sa pridá do roztoku •-metyl-L-aspartátu v zmesi acetón/voda pri teplote od približne 0 °C do približne 10 °C a reakčná zmes sa zahrieva na teplotu okolia približne 60 minút až 2 hodiny.

Kyselina sa potom spracováva bázou ako je pyridín a anhydridom ako je acetanhydrid, n-propylanhydrid alebo trifluóracetanhydrid, kvôli vytvoreniu R2substituovaného ketónu všeobecného vzorca IB-4. Reakcia sa typicky vykonáva pri teplote 90 °C a skončí sa za približne 90 minút až približne 2 hodiny.

Cyklo-dehydratácia R2-substituovaného ketónu sa skončí protónovou kyselinou ako je kyselina sírová v prítomnosti acetanhydridu kvôli vytvoreniu 2(R1-substituovaného)-5-(R2-substituovaného)-oxazolu všeobecného vzorca IB5. Alternatívne sa ketón môže spracovávať pomocou fosforoxyhalogenidu, ako je fosforoxychlorid alebo fosforoxybromid v polárnom aprotickom rozpúšťadle ako je dimetylformamid. V oboch spôsoboch sa reakčná zmes zahrieva na teplotu približne 90 °C a reakcia sa skončí za približne 15 minút až 30 minút.

2-(R1-substituovaný)-5-(R2-substituovaný)-oxazol sa spracováva pomocou vodnej bázy ako je vodný hydroxid sodný v alkoholovom rozpúšťadle pri teplote od približne 25 °C do približne 45 °C približne 30 minút kvôli vytvoreniu zodpovedajúcej kyseliny. Kyselina sa spracováva pomocou redukčného činidla karboxylovej kyseliny ako je hydrid boritý alebo lítno-hlinitý, kvôli vytvoreniu 2-(R1 -substituovaného)-4-(2-hydroxyetyl)-oxazolového medziproduktu všeobecného vzorca IA-7. Reakcia sa typicky vykonáva ako je opísané na vytváranie medziproduktu všeobecného vzorca IA-7 v schéme IA.

in aco/d

Schéma IB

(R₂O)₂O pyridine

Zlúčenina všeobecného vzorca

II-7 sa môže pripraviť spôsobom znázorneným v schéme II. V tomto spôsobe sa α-brómester tvoriaci zlúčeninu

11-1 nechá reagovať s fenolom tvoriacim zlúčeninu II-2 kvôli vytvoreniu ctfenoxyesteru tvoriaceho zlúčeninu II-3. Táto reakcia sa typicky vykonáva v bezvodom polárnom rozpúšťadle ako je DMF pri teplote od približne 60 °C do približne 110 °C. Reakčný čas je od približne 10 hodín do približne 20 hodín.

α-fenoxyester sa potom deprotonizuje alkylamidom lítnej zlúčeniny, ako je LDA (1,1 ekv.) kvôli vytvoreniu enolu. Táto reakcia sa typicky vykonáva v bezvodom polárnom aprotickom rozpúšťadle pri teplote od približne -20 °C do približne -110 °C. Po uplynutí približne 5 minút až približne 20 minút sa pridá 4benzyloxybenzaldehyd tvoriaci zlúčeninu II-4 a reakčná zmes sä mieša približne 5 minút až približne 30 minút, potom sa reakcia zastaví pomocou vodného roztoku chloridu amónneho kvôli vytvoreniu esteru kyseliny 3-(4benzyloxyfenyl)-3-hydroxy-2-substituovanej-2-fenoxypropánovej všeobecného vzorca II-5.

Roztok esteru kyseliny 3-(4-benzyloxyfenyl)-3-hydroxy-2-substituovanej2-fenoxypropánovej v bezvodom aprotickom rozpúšťadle pri teplote približne -10 °C až približne 10 °C sa spracováva pomocou éterového komplexu fluoridu boritého a trietylsilánu. Reakčná zmes sa postupne nechá zahriať sa na teplotu okolia a potom sa mieša približne 1 hodinu až približne 2,5 hodiny. Reakcia sa zastaví pridaním vodnej bázy kvôli vytvoreniu esteru kyseliny 3-(4benzyloxyfenyl)-2-substituovanej-2-fenoxypropánovej všeobecného vzorca II-6.

Zlúčenina všeobecného vzorca II-6 sa potom spracováva kvôli odstráneniu benzylovej ochrannej skupiny kvôli vytvoreniu fenolu všeobecného vzorca II-7. Spôsoby odstraňovania benzylovej ochrannej skupiny z fenolu možno zistiť v Green a kol., Protective Groups in Organic Synthesis, 2. vydanie, (1991), John Wiley and Sons, Inc., New York, str. 156 - 158, ktorá je tu zahrnutá ako referencia. Výhodným spôsobom odstraňovania benzylovej ochrannej skupiny je spracovanie zlúčeniny všeobecného vzorca II-3 vodíkom v prítomnosti katalyzátora tvoreného paládiom na uhlí (Pd - C).

068/B

Schéma II

068/B

Η>, Pd/C

11-6 ----------EtOH

Schéma II (pokračovanie)

V schéme III sa 2-(oxazol-4-yl)etyi sulfonylester potom nechá reagovať s fenolom všeobecného vzorca 11-7 v prítomnosti uhličitanu kovu, ako je uhličitan cézny, kvôli vytvoreniu esteru kyseliny 2-(3-{2-[2-oxazol-4-yl]etoxyj-2-fenoxy)alkánovej všeobecného vzorca 111-1. Vo všeobecnom vzorci II-7 sú R3, R4 a R6 ako bolo definované vyššie, zatiaľ čo R20 je Ci-C₄-alkyl. Reakcia sa typicky vykonáva v polárnom aprotickom rozpúšťadle ako je dimetylformamid pri teplote od približne 40 °C do približne 70 °C a nechá sa prebiehať po približne 10 hodín až približne 24 hodín. Reakčné zložky (to znamená zlúčeniny všeobecných vzorcov IA-8 a II-7) sú prítomné v približne rovnakých molárnych množstvách alebo s približne 0,1 M až približne 0,5 M nadbytkom sulfonylesterovej zlúčeniny všeobecného vzorca IA-8. Uhličitan cézny je prítomný v približne jednom molárnom ekvivalente až približne 1,5 molárnom ekvivalente vzhľadom k sulfonylesteru.

Alternatívne sa 2-(oxazol-4-yl)etyl sulfonylester nechá reagovať s fenolom všeobecného vzorca II-7 v prítomnosti chránenej bázy kvôli vytvoreniu esteru kyseliny 3-(4-{2-[2-oxazol-4-yl]etoxy}fenyl)-2-metyl-2-fenoxypropánovej všeobecného vzorca 111-1. Reakcia sa typicky vykonáva v polárnom rozpúšťadle ako je alkohol pri teplote približne 40 °C až približne 70 °C a nechá sa prebiehať približne 24 hodín až približne 48 hodín. Reakčné zložky (to znamená zlúčeniny všeobecných vzorcov IA-8 a II-7) sú prítomné v približne rovnakých molárnych množstvách. Uhličitan alkalického kovu je prítomný v približne 20 o o λγ a io molárnych ekvivalentoch a výhodne sa viaže na inertný pevný nosič ako je polystyrén.

R15

1. bránená báza.,, alkohol alebo

M+₂COj, DMF

2. M*OH, alkohol, Κ,Ο

F	16	.R20
	γ			R
	1	R3^Z
		^R6	R4

RS

Schéma III

Hydrolýza esteru kyseliny 2-(3-{2-[2-oxazol-4-yl]etoxy}-2-fenoxy)alkánovej všeobecného vzorca 111-1, kde R20 je Ci-C₄-alkyl, sa typicky vykonáva v alkoholovom rozpúšťadle v prítomnosti nadbytku vodného hydroxidu alkalického kovu. Reakčná zmes sa zahrieva na teplotu od približne 50 °C do približne 60 °C a reakcia sa nechá prebiehať po približne 10 hodín až približne 24 hodín kvôli vytvoreniu kyseliny 2-(3-{2-[2-oxazol-4-yl]etoxy}-2fenoxy)-alkánovej všeobecného vzorca 111-1, kde R20 je H.

068/B

Príklady uskutočnenia vynálezu

Inštrumentálna analýza

Infračervené spektrá sa zaznamenávali na spektrometri Perkin Elmer 781. ¹H NMR spektrá sa zaznamenávali na spektrometri Varian 400 MHz pri teplote okolia. Dáta sú udávané nasledujúcim spôsobom: chemické posuny v ppm vzhľadom k vnútornému štandardu tetrametylsilánu na osemstupňovej stupnici, multiplicity (b = široký (broad), s = singlet, d = doublet, t = triplet, q = kvartet (quartet), qn = kvintet (quintet) a m = multiplet), integrácia, kopulačná konštanta (Hz) a priradenie. ¹³C NMR sa zaznamenávali na spektrometri Varian 400 MHz pri teplote okolia. Chemické posuny v ppm vzhľadom k vnútornému štandardu tetrametylsilánu na osemstupňovej stupnici, rezonancia rozpúšťadla používaná ako vnútorný štandard (CDCI₃ 77,0 ppm a DMSO-d6 39,5 ppm). Spaľovacie analýzy sa vykonávali v Eli Lilly & Company Microanalytical Laboratory. Hmotnostné spektrá s vysokým rozlíšením sa získali na spektrometri VG ZAB 3F alebo VG 70 SE. Analytická chromatografia na tenkej vrstve sa vykonávala na silikagélových doštičkách EM Reagent 0,25 mm 60-F. Vizualizácia sa dosahovala použitím UV svetla.

Štandardné spôsoby syntézy

Na prípravu mnohých zlúčenín podľa predloženého vynálezu z príkladovej časti sa používali isté štandardné spôsoby syntézy. Tieto štandardné spôsoby boli:

Štandardný spôsob (A): 2-(2-fenyl-5-metyl-oxazol-4-yl)etylester kyseliny toluén-4-sulfónovej (0,47 g, 0,132 mmol) sa pridal do nádoby so skrutkovacím uzáverom a zriedil sa etanolom (0,5 ml). Do tohto roztoku sa pridal etylester kyseliny 3-(4-hydroxyfenyl)-2-metyl-2-fenoxypropiónovej (0,5 ml, 0,264 M roztoku v etanole, 0,132 mmol) a na polystyrén viazaný 1,5,7triazabicyklo[4.4.0]dec-5-én (10,125 mg, 2,6 mmol/g) a nádobka sa tesne uzatvorila. Reakčná nádoba sa zahrievala v blokovom zahrievacom zariadení

068/B počas 24 - 48 hodín pri teplote 55 °C alebo kým TLC alebo MS analýza neukázala zmiznutie východiskových materiálov. Suspenzia sa prefiltrovala za horúca a rezíduum sa premývalo etanolom (1 ml). Roztok sa spracovával pomocou vodného NaOH (5N roztok, 100 μΙ) a nádobka sa znova tesne uzatvorila. Roztok sa zahrieval v blokovom zahrievacom zariadení pri teplote 55 °C počas 3-16 hodín alebo pokiaľ MS analýza neukázala skončenie hydrolýzy. Rozpúšťadlá sa odstránili prúdom dusíka alebo za zníženého tlaku a rezíduum sa znova rozpustilo v 1 ml vody. Roztok sa acidifikoval vodným HCI (5N roztok, 150 μΙ), čo často spôsobilo precipitáciu produktu. Suspenzia sa zriedila dichlórmetánom (3 ml) a výsledný dvojfázový roztok sa prefiltroval cez kolónu Chrom-Elut kolóna kvôli odstráneniu vody. Filtrát sa koncentroval vo vákuu a výsledné rezíduum sa čistilo výkonostne orientovanou HPLC kvôli získaniu analyticky čistého materiálu. Celkový výťažok po čistení je 25 %.

Štandardný spôsob (B): Zmes etylesteru kyseliny 3-(4-hydroxyfenyl)-2metyl-2-m-tolyloxypropiónovej (0,095 g, 0,030 mmol), 2-(5-metyl-2-fenyl-oxazol4-yl)etylesteru kyseliny toluén-4-sulfónovej (0,108 g, 0,030 mmol) a K2CO3 preosievaného na site s okami s veľkosťou 325 mesh (0,084 g, 0,60 mmol) v etanole (2 ml) sa zahrievala na teplotu spätného toku počad 24 hodín pod atmosférou N₂. Do reakčnej zmesi sa pridal vodný 5N NaOH (0,5 ml) a ďalší etanol (1 ml) a zmes sa zahrievala na teplotu spätného toku ďalšie 2 hodiny. Reakčná zmes sa ochladila a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu. Rezíduum sa acidifikovalo vodným 1 N HCI (5 ml), extrahovalo vodou a CH₂CI₂ a organická vrstva sa sušila v patróne Varian Chem Elut 1003. Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu kvôli získaniu 0,134 g surového produktu, ktorý sa čistil pomocou LCMS kvôli získaniu 0,036 g (25 %) analyticky čistej kyseliny 2-metyl-3-{4-[2-(5metyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-m-tolyloxypropiónovej.

068/B

Príklady jednotlivých zlúčenín

Príklad 1

rac-3-{4-[2-(2-fenyl-5-metyl-oxazoi-4-yi)etoxy]tenyl}-2-metyl-2-fenoxypropiónová kyselina

Zlúčenina z názvu uvedená vyššie bola vyrobená ako je opísané ďalej.

Krok A

Etylester kyseliny 2-fenoxypropiónovej

Fenol (28,5 g, 0,30 mol), CS2CO3 (197,0 g, 0,61 mol) a etyl-2 brómpropionát (54,3 g, 0,30 mol) sa skombinovali v bezvodom N

068/B dimetylformamide (DMF) (1 000 ml) a miešali pri teplote 90 °C pod dusíkovou atmosférou. Po uplynutí 16 hodín sa DMF odstránil vo vákuu. Rezíduum sa rozpustilo v etylacetáte (300 ml) a premývalo dvakrát vodou a raz soľným roztokom. Organická vrstva sa sušila nad Na₂SO4 a koncentrovala vo vákuu kvôli získaniu etylesteru kyseliny 2-fenoxypropiónovej uvedenej vyššie vo forme zlatistého oleja (48,5 g, 83 %).

¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 7,31 (d, 2H, J = 7,8 Hz), 7,02 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 6,93 (d, 2H, J = 7,8 Hz), 4,79 (q, 1H, J = 6,1 Hz), 4,26 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 1,66 (d, 3H, J = 6,1 Hz), 1,24 (t, 3H, J = 7,2 Hz).

MS [EI+] 195 (M + H)⁺.

Krok B

Etylester kyseliny 2-fenoxy-3-(4-benzyloxyfenyl)-2-metylpropiónovej

Roztok diizopropylamidu lítneho (LDA) (16,5 ml, 24,7 mmol, 1,5 M v cyklohexáne) sa ochladil na -78 °C v kúpeli suchý ľad/acetón a potom pridal do roztoku etylesteru kyseliny 3-(4-hydroxyfenyl)-2-metyl-2-fenoxypropiónovej (4,79 g, 24,7 mmol) v bezvodom tetrahydrofuráne (THF) (30 ml) tiež ochladenom na -78 °C pod dusíkovou atmosférou. Po uplynutí 5 minút sa pridal 4-benzyloxybenzaldehyd (4,76 g, 22,4 mmol) v jednej dávke. Po miešaní počas 10 minút sa reakcia zastavila nasýteným roztokom vodného NH₄CI (10 ml) a zmes sa nechala zahriať na teplotu okolia. Dvojfázová zmes sa zriedila éterom (100 ml) a rozdelila a organická vrstva sa premývala soľným roztokom, sušila nad MgSO₄ a koncentrovala vo vákuu. Rezíduum sa čistilo okamžitou kolónovou chromatografiou (600 g oxid kremičitý, 25 x 200 ml frakcia,

068/B gradientové vymývanie 0-20 % etylacetát v hexáne) kvôli získaniu bezfarebného oleja (3,84 g, 42 %) vo forme zmesi neoddeliteľných diastereomérov etylesterov kyseliny 2-fenoxy-3-(4-benzyloxyfenyl)-3-hydroxy-2metylpropiónovej, ktoré sa používali bez ďalšieho určovania alebo čistenia. Rf = 0,32 v 4 : 1 hexán : etylacetát.

Etylester kyseliny 2-fenoxy-3-(4-benzyloxyfenyl)-3-hydroxy-2metylpropiónovej (3,84 g, 9,5 mmol) v bezvodom CH₂CI₂ (30 ml) sa ochladil na teplotu 0 °C a spracovával pomocou BF₃-Et₂O (1,16 ml, 9,5 mmol) a trietylsilánu (1,51 ml, 9,5 mmol). Zmes sa miešala počas 2 hodín a postupne zahriala na teplotu okolia. Pridal sa nasýtený vodný Na₂CO₃ (15 ml) a zmes sa intenzívne miešala. Roztok sa rozdelil a organická vrstva sa premývala dvakrát vodou a soľným roztokom, sušila nad Na₂SO₄ a koncentrovala vo vákuu kvôli získaniu etylesteru kyseliny 2-fenoxy-3-(4-benzyloxyfenyl)-2-metylpropiónovej, uvedeného vyššie, vo forme bezfarebného oleja (1,34 g, 36 %).

Rf = 0,90 (9 : 1 hexán : etylacetát).

¹H NMR (300 MHz, CDCI₃) δ 7,36 - 7,42 (m, 3H), 7,34 (t, 1H), 7,17 - 7,24 (m, 5H), 6,98 (t, 1H), 6,91 (d, 2H), 6,83 (d, 2H), 5,05 (s, 2H), 4,22 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 3,26 (d, 1H, J = 13,7 Hz), 3,13 (d, 1H, J = 13,7 Hz), 1,40 (s, 3H), 1,22 (t, 3H, J = 7,1 Hz).

MS [EI+] 408 (M + NH₄)⁺.

Krok C

Etylester kyseliny 3-(4-hydroxyfenyl)-2-metyl-2-fenoxypropiónovej

068/B

Etylester kyseliny 2-fenoxy-3-(4-benzyloxyfenyl)-2-metylpropiónovej (830 mg, 2,1 mmol) sa rozpustil v etylacetáte (30 ml) a spracovával pomocou 5 % paládia na uhlí (300 mg) a potom miešal pod vodíkovou atmosférou počas 20 hodín. Suspenzia sa prefiltrovala cez celit a koncentrovala vo vákuu kvôli získaniu etylesteru kyseliny 3-(4-hydroxyfenyl)-2-metyl-2-fenoxypropiónovej vo forme bezfarebného oleja (563 mg, 89 %).

¹H NMR (300 MHz, CDCI₃) δ 7,23 (t, 2H), 7,13 (d, 2H), 6,96 (t, 1H), 6,83 (d, 2H), 6,76 (d, 2H), 4,19 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 3,23 (d, 1H, J = 12,4 Hz), 3,08 (d, 1H, J = 12,4 Hz), 1,39 (s, 3H), 1,22 (t, J = 7,1 Hz).

MS [EI+] 318 (M + H)⁺, [EI-] 359 (M + OAc).

Ďalší etylester kyseliny 3-(4-hydroxyfenyl)-2-metyl-2-fenoxypropiónovej (približne 48 g), pripravený rovnakým spôsobom, sa čistil chirálnou chromatografiou kvôli získaniu individuálnych enantiomérov (Chiracel OD, 8 x 27 cm, 7 % IPA/heptán, 248 nm; (S)-izomér: 97,2 % enantiomérne obohatenie; (R)-izomér: > 99 % enantiomérne obohatenie).

Krok D

Etylester kyseliny 3-{4-[2-(2-fenyl-5-metyl-oxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-metyl-2fenoxypropiónovej

068/B

Etylester kyseliny 3-(4-hydroxyfenyl)-2-metyl-2-fenoxypropiónovej (495 mg, 1,7 mmol), 2-(2-fenyl-5-metyl-oxazol-4-yl)etylester kyseliny toluén-4sulfónovej (766 mg, 2,2 mmol) a Cs₂CO₃ (700 mg, 2,2 mmol) sa skombinovali v bezvodom DMF (25 ml) a miešali počas 16 hodín pri teplote 55 °C pod dusíkovou atmosférou. Zmes sa potom ochladila a zriedila etylacetátom (100 ml) a premývala vodou a potom soľným roztokom. Organická vrstva sa sušila nad Na₂SO₄ a koncentrovala vo vákuu na viskózny žltý olej. Rezíduum sa čistilo okamžitou kolónovou chromatografiou (100 g oxid kremičitý, 60 x 15 ml frakcia, gradientové vymývanie 0-20 % etylacetát v hexáne) kvôli získaniu etylesteru vo forme bezfarebného oleja (48 %).

¹H NMR (300 MHz, CDCI₃) δ 7,96 (m, 2H), 7,41 (m, 3H), 7,19 (t, 2H), 7,12 (d, 2H), 6,93 (t, 1H), 6,82 (m, 4H), 4,20 (q, 2H), 4,18 (t, 2H), 3,23 (d, 1H), 3,06 (d, 1H), 2,95 (t, 2H), 2,37 (s, 3H), 1,33 (s, 3H).

MS [EI+] 486 (M + H)⁺, [EI-] 484 (M - H)⁺.

Krok E

Kyselina 3-{4-[2-(2-fenyl-5-metyl-oxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-metyl-2-fenoxypropiónová

Zlúčenina z názvu sa pripravila nasledujúcim spôsobom. Etylester kyseliny 3-{4-[2-(2-fenyl-5-metyl-oxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-metyl-2-fenoxypropiónovej (4,6 g, 9,5 mmol) sa rozpustil v metanole (75 ml) a spracovával pomocou 2,0 N NaOH (75 ml) za intenzívneho miešania, čo spôsobilo miernu precipitáciu. Suspenzia sa zahrievala počas 18 hodín pri teplote 55 °C, čo umožnilo úplné rozpustenie všetkých reagentov. Metanol sa potom odstránil vo vákuu a vodné rezíduum sa acidifikovalo pomocou 5,0 N HCI (75 ml) pri teplote 0 °C. Suspenzia sa extrahovala do etylacetátu a organický roztok sa sušil nad Na₂SO₄ a koncentroval kvôli získaniu bielej pevnej látky (94 %).

¹H NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 7,87 (m, 2H), 7,44 (m, 3H), 7,21 (dd, 2H, J =

068/B

7,8, 8,8 Hz), 7,10 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,91 (t, 1H, J = 8,8 Hz), 6,81 (d, 2H, J =

7,8 Hz), 6,77 (d, 2H, J = 7,8 Hz), 4,14 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 3,14 (d, 1H, J = 12,0 Hz), 3,01 (d, 1H, J = 12,0 Hz), 2,88 (d, 2H, J = 6,6 Hz), 2,31 (s, 3H), 1,24 (s, 3H).

MS [EI+] 458 (M + H)⁺, 480 (M + Na)⁺, [EI-] 456 (M - H)⁺.

Príklad 2

Kyselina (R)-3-{4-[2-(2-fenyl-5-metyl-oxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-metyl-2fenoxypropiónová

Etylester kyseliny (R)-3-(4-hydroxyfenyl)-2-metyl-2-fenoxypropiónovej,

z príkladu 1, krok C, a 2-(2-fenyl-5-metyloxazol-4-yl)etylester kyseliny toluén-4sulfónovej sa nechali reagovať, ako je opísané v príklade 1, krok D, kvôli získaniu etylesteru kyseliny (R)-3-{4-[2-(2-fenyl-5-metyl-oxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-metyl-2-fenoxypropiónovej, pozri nižšie, vo forme bezfarebného oleja (61 %).

MS [EI+] 486 (M + H)⁺, [EI-] 484 (M - H)⁺.

Zlúčenina z názvu sa potom pripravila z tohto etylesteru kyseliny fenoxypropiónovej hydrolýzou podľa príkladu 1, krok E, kvôli získaniu bielej pevnej látky (99 %).

¹H NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 7,87 (m, 2H), 7,44 (m, 3H), 7,21 (dd, 2H, J =

MS [EI+] 458 (M + H)⁺, [EI-] 456 (M - H)⁺.

AAR/R

Príklad 3

Kyselina (S)-3-{4-[2-(2-fenyl-5-metyl-oxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-metyl-2fenoxypropiónová ¹

Etylester kyseliny (S)-3-(4-hydroxyfenyl)-2-metyl-2-fenoxypropiónovej, pozri nižšie,

z príkladu 1, krok C, a 2-(2-fenyl-5-metyloxazol-4-yl)etylester kyseliny toluén-4sulfónovej sa nechali reagovať, ako je opísané v príklade 1, krok D, kvôli získaniu etylesteru kyseliny (S)-3-{4-[2-(2-fenyl-5-metyl-oxazol-4-yl)etoxyjfenyl}-2-metyl-2-fenoxypropiónovej, pozri nižšie, vo forme bezfarebného oleja (41 %).

¹H NMR (300 MHz, CDCI₃) δ 7,96 (m, 2H), 7,41 (m, 3H), 7,19 (t, 2H), 7,12 (d,

A9 HAA/R

2Η), 6,93 (t, 1H), 6,82 (m, 4H), 4,20 (q, 2H), 4,18 (t, 2H), 3,23 (d, 1H), 3,06 (d,

1H), 2,95 (t, 2H), 2,37 (s, 3H), 1,33 (s, 3H).

MS [EI+] 486 (M + H)⁺, [EI-] 484 (M - H)⁺.

Zlúčenina z názvu sa potom pripravila z tohto etylesteru kyseliny fenoxypropiónovej hydrolýzou podľa príkladu 1, krok E, kvôli získaniu bielej pevnej látky (96 %).

¹H NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 7,87 (m, 2H), 7,44 (m, 3H), 7,21 (dd, 2H, J =

MS [EI+] 458 (M + Η)⁺, [EI-] 456 (M - H)⁺.

Príklad 4

Kyselina rac-2-metyl-3-{4-[2-(5-metyl-2-tiofén-2-yl-oxazol-4-yl)etoxy]fenyl)-2fenoxypropiónová

068/B

Etylester kyseliny 3-(4-hydroxyfenyl)-2-metyl-2-fenoxypropiónovej a 2-(5metyl-2-tiofén-2-yl-oxazol-4-yl)etylester kyseliny toluén-4-sulfónovej, pozri nižšie,

sa nechali reagovať, ako je opísané v príklade 1, krok D, kvôli získaniu etylesteru kyseliny 2-metyl-3-{4-[2-(5-metyl-2-tiofén-2-yl-oxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-fenoxypropiónovej, pozri nižšie, vo forme bezfarebného oleja (30 %).

¹H NMR (300 MHz, CDCI₃) δ 7,59 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,24 (t, 2H), 7,13 (d, 2H), 7,09 (t, 1H), 6,96 (t, 1H), 6,83 (d, 2H), 6,82 (d, 2H), 4,21 (t, 2H), 4,19 (q, 2H), 3,26 (d, 1H), 3,12 (d, 1H), 2,95 (t, 2H), 2,35 (s, 3H), 1,39 (s, 3H), 1,21 (t, 3H).

068/B

Zlúčenina z názvu sa potom pripravila z tohto etylesteru kyseliny fenoxypropiónovej, používajúc spôsob hydrolýzy z príkladu 1, krok E, kvôli získaniu bielej pevnej látky (88 %).

¹H NMR (300 MHz, dg-DMSO) δ 7,70 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,57 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,23 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 7,15 (dd, 1H, J = 3,5, 5,1 Hz), 7,12 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,93 (dd, 1H, J = 7,4, 7,8 Hz), 6,83 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,79 (d, 2H, J = 7,8 Hz), 4,14 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 3,15 (d, 1H, J = 13,7 Hz), 3,03 (d, 1H, J = 13,7 Hz), 2,87 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 2,30 (s, 3H), 1,26 (s, 3H).

MS [EI+] 464 (M + H)⁺, [EI-] 462 (M - H)⁺.

HPLC: T = 2,78 minút, čistota 99 %.

Príklad 5

Kyselina (R)-2-metyl-3-{4-[2-(5-metyl-2-tiofén-2-yl-oxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2fenoxypropiónová

Etylester kyseliny (R)-3-(4-hydroxyfenyl)-2-metyl-2-fenoxypropiónovej a 2-(5-metyl-2-tiofén-2-yl-oxazol-4-yl)etylester kyseliny toluén-4-sulfónovej, sa nechali reagovať, ako je opísané v príklade 1, krok D, kvôli získaniu etylesteru

068/B kyseliny (R)-2-metyl-3-{4-[2-(5-metyl-2-tiofén-2-yl-oxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2fenoxypropiónovej, pozri nižšie, vo forme bezfarebného oleja (54 %).

¹H NMR (300 MHz, CDCI₃) δ 7,59 (d, 1H), 7,37 (d, 1 H), 7,24 (t, 2H), 7,13 (d, 2H), 7,09 (t, 1H), 6,96 (t, 1H), 6,83 (d, 2H), 6,82 (d, 2H), 4,21 (t, 2H), 4,19 (q, 2H), 3,26 (d, 1H), 3,12 (d, 1H), 2,95 (t, 2H), 2,35 (s, 3H), 1,39 (s, 3H), 1,21 (t, 3H).

MS [EI+] 492 (M + H)⁺, [EI-] 490 (M - H)⁺.

Zlúčenina z názvu sa potom pripravila používajúc spôsob hydrolýzy z príkladu 1, krok E, kvôli získaniu bielej pevnej látky (78 %).

¹H NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 7,70 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,57 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,23 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 7,15 (dd, 1H, J = 3,5, 5,1 Hz), 7,12 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,93 (dd, 1H, J = 7,4, 7,8 Hz), 6,83 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,79 (d, 2H, J = 7,8 Hz), 4,14 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 3,15 (d, 1H, J = 13,7 Hz), 3,03 (d, 1H, J = 13,7 Hz), 2,87 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 2,30 (s, 3H), 1,26 (s, 3H).

MS [EI+] 464 (M + H)⁺, [EI-] 462 (M - H)⁺.

Príklad 6

Kyselina (S)-2-metyl-3-{4-[2-(5-metyl-2-tiofén-2-yl-oxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2fenoxypropiónová

068/B

Etylester kyseliny (S)-3-(4-hydroxyfenyl)-2-metyl-2-fenoxypropiónovej a 2-(5-metyl-2-tiofén-2-yl-oxazol-4-yl)etylester kyseliny toluén-4-sulfónovej sa nechali reagovať, ako je opísané v príklade 1, krok D, kvôli získaniu etylesteru kyseliny (S)-2-metyl-3-[4-[2-(5-metyl-2-tiofén-2-yl-oxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2fenoxypropiónovej, pozri nižšie, vo forme bezfarebného oleja (48 %).

MS [EI+] 492 (M + H)⁺, [EI-] 490 (M - H)⁺.

068/B ¹H NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 7,70 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,57 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,23 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 7,15 (dd, 1H, J = 3,5, 5,1 Hz), 7,12 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,93 (dd, 1H, J = 7,4, 7,8 Hz), 6,83 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,79 (d, 2H, J = 7,8 Hz), 4,14 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 3,15 (d, 1H, J = 13,7 Hz), 3,03 (d, 1H, J = 13,7 Hz), 2,87 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 2,30 (s, 3H), 1,26 (s, 3H).

MS [EI+] 464 (M + H)⁺, [EI-] 462 (M - H)⁺.

Príklad 7

Kyselina 2-metyl-3-(4-{2-[5-metyl-2-cyklohexyl-oxazol-4-yl]-etoxy}fenyl)-2fenoxypropiónová

Zlúčenina z názvu uvedená vyššie sa syntetizovala nasledujúcim spôsobom:

Krok A

4-benzylester kyseliny 2-(cyklohexánkarbonyl-amino)-jantárovej

Benzyl-1-aspartát (25,0 g, 0,109 mol), Dl voda (325 ml), acetón (25 ml) a Na₂CO₃ (41,1 g, 0,384 mol) sa skombinovali a ochladili na 8 °C. Po kvapkách sa v priebehu 10 minút pridával dávkovacím lievikom cyklohexánkarbonylchlorid (16 ml, 0,120 mol). Reakčná zmes sa nechala zahriať na teplotu okolia a miešala sa aspoň 90 minút. Do suspenzie sa pridal koncentrovaný HCI (50

068/B ml), kým pH nebolo menšie ako 4,0 (pH papier). Zmes sa miešala ďalších 45 minút a potom prefiltrovala. Pevná látka sa premyla Dl vodou (2 x 25 ml) a sušila vo vákuu pri teplote 30 °C cez noc kvôli získaniu 34,3 g surového amidu. Ďalšie čistenie nebolo nutné.

Krok B

Benzylester kyseliny 3-(cyklohexánkarbonyl-amino)-4-oxopentánovej

V dvojlitrovej banke sa skombinovali 4-benzylester kyseliny 2(cyklohexánkarbonyl-amino)-jantárovej (34,2 g, 0,102 mol), pyridín (155 ml) a acetanhydrid (127 ml). Reakčná zmes sa zahrievala na teplotu 90 °C počas 2 hodín a potom ochladila na teplotu okolia. Pomaly sa pridala Dl voda (950 ml) a reakčná zmes sa ochladila na teplotu okolia pred pridaním koncentrovaného HCI (50 ml) do suspenzie, pokiaľ pH nebolo 4,0 (pH papier). Po 45 minútach miešania sa pevná látka prefiltrovala, preplachovala Dl vodou (2 x 50 ml) a potom sušila vo vákuu pri teplote 40 °C cez noc kvôli získaniu 26,0 g surového ketónu. Ďalšie čistenie nebolo nutné.

Krok C

Benzylester kyseliny (2-cyklohexyl-5-metyl-oxazol-4-yl)-octovej

Fosforoxychlorid (22 ml, 0,235 mol, 3,0 ekv.) sa po kvapkách pridal do roztoku benzylesteru kyseliny 3-(cyklohexánkarbonyl-amino)-4-oxo-pentánovej (26,0 g, 0,078 mol) v DMF (330 ml). Zmes sa zahrievala na teplotu 90 °C počas 30 minút a potom ochladila na teplotu okolia pred zriedením pomalým pridaním Dl vody (600 ml, pozor, exotermia). Zmes sa ochladila na teplotu okolia a extrahovala pomocou MTBE (3 x 150 ml). Spojené organické fázy sa premývali Dl vodou, soľným roztokom (150 ml), sušili nad MgSO₄ a koncentrovali kvôli získaniu 21,1 g vo forme hnedého oleja. Ďalšie čistenie nebolo nutné.

068/B

Krok D

Benzylester kyseliny (2-cyklohexyl-5-metyl-oxazol-4-yl)-octovej

Kyselina (2-cyklohexyl-5-metyl-oxazol-4-yl)-octová (23,8 g, 0,076 mol), 2B-3 etanol (120 ml), Dl voda (95 ml) a KOH (10,0 g, 0,152 mol, 2 ekv.) sa miešali pri teplote okolia počas 60 minút alebo pokiaľ HPLC neukázalo vymiznutie benzylesteru. Reakčná zmes sa koncentrovala a potom sa do olejovitého rezídua pridal koncentrovaný HCI až do pH = 1 (pH papier). Reakčná zmes sa potom rozdelila pomocou MTBE (100 ml) a organická vrstva sa potom premývala Dl vodou, soľným roztokom (1 x 120 ml), sušila nad MgSO₄ a koncentrovala kvôli získaniu hnedej polotuhej látky.

Hnedá polotuhá látka sa rozpustila v 5 % Na₂CO3 (100 ml) a premývala pomocou MTBE (3 x 100 ml). Spojené organické fázy sa spätne extrahovali pomocou 5 % Na₂CO3 (1 x 50 ml). Skombinované vodné vrstvy sa acidifikovali na pH = 1 koncentrovaným HCI a extrahovali pomocou MTBE (3 x 50 ml). Spojené organické fázy sa premývali soľným roztokom (1 x 50 ml), sušili nad MgSO₄ a koncentrovali kvôli získaniu 9,5 g kyseliny. ¹H NMR ukázala menej ako 1 % benzylalkoholu.

Krok E

2-(2-cyklohexyl-5-metyl-oxazol-4-yl)etanol

068/B

BH₃-THF komplex (96 ml, 0,096 mol, 2,3 ekv.) sa v priebehu 50 minút po kvapkách pridával dávkovacím lievikom do roztoku kyseliny (2-cyklohexyl-5metyl-oxazol-4-yl)-octovej (9,4 g 0,041 mol) v THF (45 ml). Reakčná zmes sa miešala počas 3 hodín a potom sa reakcia zastavila MeOH (30 ml). Po zahrievaní na teplotu 60 °C počas 2 hodín sa reakčná zmes ochladila na teplotu okolia, koncentrovala a rezíduum sa rozpustilo v CH₂CI₂ (50 ml). Organická fáza sa premývala v 1N NaOH a soľným roztokom (1 x 50 ml), sušila nad MgSO₄ a koncentrovala kvôli získaniu 7,80 g žltého oleja. ¹H NMR bola v súlade s požadovaným produktom.

¹H NMR (400 MHz, CDCI₃) δ 3,73 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,58 (tt, J = 11,6, 3,6 Hz, 1H), 2,54 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,13 (s, 3H), 1,93 - 1,89 (m, 2H), 1,74 (dt, J = 12,8, 3,6 Hz, 2H), 1,67 - 1,62 (m, 1H), 1,41 (qd, J = 12,0, 3,2 Hz, 1H), 1,33 1,17 (m, 4H).

MS [EI+] 210,1 (M+H), 232,1 (M + H + Na).

Krok F

2-(2-cyklohexyl-5-metyl-oxazol-4-yl)etylester kyseliny toluén-4-sulfónovej

Roztok 2-(2-cyklohexyl-5-metyl-oxazol-4-yl)etanolu (8,7 g, 41,6 mmol) v

CH₂CI₂ (120 ml) sa pri teplote okolia spracovával pomocou pyridínu (12 ml, 150 mmol), 4-dimetylaminopyridínu (DMAP) (1,6 g, 13,1 mmol) a tosylanhydridu

ΠΑΒ/Β (25,3 g, 77,5 mmol). Po uplynutí 18 hodín sa reakčná zmes rozdelila za intenzívneho miešania medzi CH₂CI₂ a 1N HCI. Vodná vrstva sa extrahovala CH2CI2 a potom spojené organické fázy sa premývali soľným roztokom, sušili (MgSO₄), prefiltrovali a koncentrovali. Rezíduum sa čistilo Biotage chromatografiou (40 I, 25 % EtOAc/hexán) kvôli získaniu produktu (9,8 g, 65 %).

¹H NMR (400 MHz, CDCI₃) δ 7,67 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,16 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,70 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,56 (tt, J = 11,6, 3,6 Hz, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 1,93 - 1,89 (m, 2H), 1,74 (dt, J = 12,8, 3,6 Hz, 2H), 1,67- 1,62 (m, 1H), 1,41 (qd, J = 12,0, 3,2 Hz, 1H), 1,33-1,17 (m, 4H).

MS [EI+] 364,1 (M + H).

Krok G

Etylester kyseliny 2-metyl-3-(4-{2-[5-metyl-2-cyklohexyloxazol-4-yl]etoxy}fenyl)-2-fenoxypropiónovej

Etylester kyseliny 3-(4-hydroxyfenyl)-2-metyl-2-fenoxypropiónovej (300 mg, 1,0 mmol), 2-(2-cyklohexyl-5-metyl-oxazol-4-yl)etylester kyseliny toluén-4sulfónovej (386 mg, 1,06 mmol) a Cs₂CO₃ (423 mg, 1,3 mol) sa skombinovali v bezvodom DMF (7 ml) a miešali počas 16 hodín pri teplote 55 °C pod dusíkovou atmosférou. Zmes sa potom ochladila, zriedila etylacetátom (50 ml) a premývala vodou a soľným roztokom. Organická vrstva sa sušila nad Na₂SO₄

068/B a koncentrovala vo vákuu na viskózny žltý olej. Rezíduum sa čistilo okamžitou kolónovou chromatografiou (100 g oxid kremičitý, 60 x 15 ml frakcia, gradientové vymývanie 0 - 20 % etylacetátu v hexáne) kvôli získaniu etyléterovej zlúčeniny vo forme bezfarebného oleja (177 mg, 28 %).

Krok H

Kyselina 2-metyl-3-(4-{2-[5-metyl-2-cyklohexyl-oxazol-4-yl]etoxy}fenyl)-2fenoxypropiónová

Zlúčenina z názvu bola pripravená nasledujúcim spôsobom.

Etylester kyseliny 2-metyl-3-(4-{ 2-[5-metyl-2-cyklohexyl-oxazol-4-yljetoxy}fenyl)-2-fenoxypropiónovej (175 mg, 3,6 mmol) v MeOH (7 ml) sa spracovával pomocou 2N NaOH (7 ml) a zahrial na 55 °C. Po uplynutí 18 hodín sa zmes koncentrovala za zníženého tlaku a potom acidifikovala 5N HCI na pH = 1. Roztok sa extrahoval pomocou EtOAc a potom sa organické fázy sušili (Na2SO₄), prefiltrovali a koncentrovali na bielu penu (157 mg, 88 %).

¹H NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 7,23 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 8,3 Hz, 2H)j 6,91 (dd, J = 7,3, 7,2 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,80 (d, J = 7,3 Hz> 2H), 4,16 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,14 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 3,02 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 2,77 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,66 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), 1,90 (m, 1H), 1,86 (m, 1H), 1,69 (m, 2H), 1,61 (m, 1H), 1,42 (m, 2H), 1,27 (m, 1H), 1,24 (s, 3H), 1,21 (m, 2H).

MS [EI+] 464 (M + H)⁺, [EI-] 462 (M - H)⁺.

HPLC: T = 2,98 minút, čistota 94 %.

Príklad 8

Kyselina 3-(4-{2-[2-(3-brómfenyl)-5-metyloxazol-4-yl]-etoxy}fenyl)-2-metyl-2fenoxypropiónová

068/B

Krok A

2-[2-(3-brómfenyl)-5-metyloxazol-4-yl]-etylester kyseliny toluén-4-sulfónovej

Do roztoku 2-(3-brómfenyl)-5-metyl-4-oxazoletanolu (3,27 g, 11,6 mmol) v CH₂CI₂ (46 ml) pri teplote okolia pod N₂ sa pridal pyridín (3,28 ml) a DMAP (0,43 g, 3,48 mmol) nasledovaný pridaním po častiach tosylanhydridu (4,54 g, 13,9 mmol). Reakcia exotermovala na teplotu 32 °C a miešala sa 2 hodiny pred pridaním 1N HCI (50 ml). Zmes sa intenzívne miešala 15 minút a potom sa organická fáza sušila (MgSO₄) a potom koncentrovala za zníženého tlaku. Rezíduum sa čistilo kolónovou chromatografiou (40 ml SiO₂. 50 % EtOAc/hexány) kvôli získaniu 2-[2-(3-brómfenyl)-5-metyloxazol-4-yl]-etylesteru kyseliny toluén-4-sulfónovej (4,58 g, 91 %) vo forme bieleho prášku.

¹H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,01 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 7,80 (dt, J = 7,6 Hz, J =

1,6 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,53 (dt, J = 7,6 Hz, J = 1,6 Hz, 1H), 7,30

068/B (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,30 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,82 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,24 (s, 3H).

MS [EI+] 437 (M + H).

Krok B

Etylester kyseliny 3-(4-{2-[2-(3-brómfenyl)-5-metyloxazol-4-yl]-etoxy}fenyl)-2metyl-2-fenoxypropiónovej

Táto zlúčenina bola pripravená spôsobom podľa príkladu 1, krok D, použitím etylesteru kyseliny 3-(4-hydroxyfenyl)-2-metyl-2-fenoxypropiónovej (551,5 mg, 1,84 mmol) a 2-[2-(3-brómfenyl)-5-metyloxazol-4-yl]_ľetylesteru kyseliny toluén-4-sulfónovej (1,04 g, 2,39 mmol).

Rf = 0,54 v 1 : 4 EtOAc : hexán.

¹H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,14 (s, 1H), 7,92 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,30 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,21 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,98 - 6,95 (m, 1H), 6,82 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,83 - 6,81 (m, 2H), 4,23 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 4,20 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 3,26 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 3,09 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 2,97 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,38 (s, 3H), 1,38 (s, 3H), 1,21 (t, J =

7,6 Hz, 3H).

MS [EI+] 564,2 (M + H)⁺.

R7 ORR/R

Krok C

Kyselina 3-(4-{2-[2-(3-brómfenyl)-5-metyloxazol-4-yl]etoxy}fenyl)-2-metyl-2fenoxypropiónová

Zlúčenina z názvu bola pripravená spôsobom podľa príkladu 1, krok E, použitím etylesteru kyseliny 3-(4-{2-[2-(3-brómfenyl)-5-mety!oxazol-4-yl]etoxy}fenyl)-2-metyl-2-fenoxypropiónovej (52 mg, 0,092 mmol).

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 7,96 (s, 1H), 7,83 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,40 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,91 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,89 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,75 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 4,12 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,11 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 2,99 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 2,86 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,21 (s, 3H).

MS [EI+] 536,1 (M + H)⁺, 535,1 (M - H)’.

Príklad 9

Kyselina 2-metyl-3-(4-{2-[5-metyl-2-(1-metylcyklohexyl)oxazol-4-yl]etoxy}fenyl)-2-fenoxypropiónová

V tejto syntéze boli postupne vytvorené nasledujúce chemické medziprodukty a zlúčenina z názvu spôsobom podľa príkladu 7 použitím 2-[5metyl-2-(1-metylcyklohexyl)oxazol-4-yl]etanolu,

068/B

a 2-[5-metyl-2-(1-metylcyklohexyl)oxazol-4-yl]etylesteru kyseliny toluén-4sulfónovej, pozri nižšie:

¹H NMR (400 MHz, CDCI₃): δ 7,73 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,30 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 4,12 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,76 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,61 - 2,02 (m, 2H), 1,56 - 1,30 (m, 8H), 1,19 (s, 3H).

MS [EI+] 378,2 (M + H)⁺.

Etylester kyseliny 2-metyl-3-(4-{2-[5-metyl-2-(1 -metylcyklohexyl)oxazol-4yl]etoxy}fenyl)-2-fenoxypropiónovej, pozri nižšie:

ORR/R ¹H NMR (400 ΜΗζ, CDCI₃): δ 7,24 - 7,19 (m, 2Η), 7,15 - 7,13 (m, 2H), 6,99 -

6,95 (m, 1H), 6,83 - 6,80 (m, 4H), 4,20 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 4,14 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,29 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 3,10 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 2,89 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,11 (širokým, 2H), 1,56 - 1,24 (v. širokým, 14H), 1,21 (t, J =

7,6 Hz, 3H).

MS [EI+] 506,3 (M + H)⁺, 528,3 (M + Na)⁺.

Zlúčenina z názvu, kyselina 2-metyl-3-(4-{2-[5-metyl-2-(1-metylcyklohexyl)oxazol-4-yl]etoxy}fenyl)-2-fenoxypropiónová:

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d_e): δ 7,24 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,94 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,80 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 4,09 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,16 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,03 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 2,78 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,03 - 1,99 (m, 2H), 1,48 - 1,27 (m, 11H), 1,16 (s, 3H).

MS [EI+] 478,3 (M + H)⁺, 476,3 (M - H)'.

Príklad 10

Kyselina 3-{4-[2-(2-cyklohex-1-enyl-5-metyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-metyl-2fenoxypropiónová

068/B

V tejto syntéze boli nasledujúce chemické medziprodukty a zlúčenina z názvu postupne pripravené spôsobom podľa príkladu 7 použitím 2-(2-cyklohex1-enyl-5-metyloxazol-4-yl)etanolu, pozri nižšie:

2-(2-cyklohex-1 -enyl-5-metyloxazol-4-yl)etylester kyseliny toluén-4sulfónovej, pozri nižšie:

¹H NMR (400 MHz, CDCI₃): δ 7,68 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,61 (s, 1H), 4,23 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,76 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,42 - 2,20 (m, 8H), 1,72 - 1,63 (m, 6H). '

MS [EI+] 362,2 (M + H)⁺.

Etylester kyseliny 3-{4-[2-(2-cyklohex-1 -enyl-5-metyloxazol-4-yl)etoxyjfenyl)-2-metyl-2-fenoxypropiónovej, pozri nižšie:

068/R

¹H NMR (400 ΜΗζ, CDCI₃): δ 7,23 - 7,19 (m, 2Η), 7,15 - 7,13 (m, 2H), 6,97 (m, 1H), 6,83 - 6,79 (m, 4H), 6,34 (s, 1H), 4,20 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 4,16 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,26 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 3,09 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 2,90 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,45 - 2,43 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,22 - 2,21 (m, 2H), 2,04 (s, 3H), 1,73 1,64 (m, 4H), 1,38 (s, 3H), 1,26 (t, J = 7,6 Hz, 3H).

MS [EI+] 490,3 (M + H)⁺, 512,3 (M + Na)⁺.

Zlúčenina z názvu, kyselina 3-{4-[2-(2-cyklohex-1-enyl-metyloxazol-4-yl) etoxy]fenyl} -2-metyl-2-fenoxypropiónová:

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 7,24 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,94 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 6,80 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,55 (s, 1H), 4,09 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,16 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,04 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 2,80 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,32 (bs, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,16 - 2,15 (m, 2H), 1,63 - 1,55 (m, 4H), 1,27 (s, 3H).

MS (El) 462,2 (M + H)⁺, 460,3 (M - H)'.

Príklad 11

Kyselina 3-{3-metoxy-4-[2-(5-metyl-2-tiofén-2-yloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2metyl-2-fenoxypropiónová

068/B

Krok A

Kyselina 3-(4-benzyloxy-3-metoxyfenyl)-3-hydroxy-2-metyl-2-fenoxy-propiónová

Miešaný roztok LDA v cyklohexáne (1,5 M) sa ochladil na -20 °C, do neho sa pomaly pridal roztok kyseliny 2-fenoxypropiónovej (10 g, 60,2 mmol) v THF (80,3 ml), udržiavajúc teplotu pod -10 °C. Výsledný dianiónový roztok sa miešal počas 15 minút, potom sa v priebehu 1 hodiny pridával roztok 4benzyloxy-3-metoxybenzaldehydu (14,58 g, 60,2 mmol) v THF (80,3 ml), udržiavajúc teplotu pod -10 °C. Pätnásť minúť po skončení pridávania aldehydu sa reakčná zmes vliala do ľadovej vody (200 ml) a extrahovala použitím 1 : 2 zmesi Et₂O : hexán (500 ml). Vodná vrstva sa izolovala, extrahovala znova pomocou 1 : 2 zmesi Et₂O : hexán (240 ml), potom acidifikovala koncentrovaným HCI na pH = 3. Výsledná kyselina sa extrahovala do EtOAc (2 x 165 ml) a sušila nad Na₂SO₄ a koncentrovala na oranžovú pastu (16,5 g surového produktu, 67 %).

MS (El) 426,2 (M + NH₄)⁺, 407,2 (M - H)’.

Krok B

Kyselina 3-(4-benzyloxy-3-metoxyfenyl)-2-metyl-2-fenoxypropiónová

A9 HAA/R

Miešaný roztok Et₃SiH (8,67 ml, 54,3 mmol) v CH2CI2 (45 ml) sa spracovával pomocou BF₃-Et₂O (6,8 ml, 54,3 mmol). Kyselina 3-(4-benzyloxy-3metoxyfenyl)-3-hydroxy-2-metyl-2-fenoxypropiónová (7,39 g, 18,1 mmol) v CH2CI2 (90,5 ml) sa potom pridala po kvapkách dávkovacím lievikom, udržiavajúc teplotu pod -7 °C. Po skončení pridávania sa reakčná zmes miešala 1,5 hodiny pri teplote -10 °C, potom sa reakcia zastavila pomocou 1 M NaOH (18,1 ml) a reakčná zmes sa zriedila H2O (12 ml). 1 N HCI sa použil na úpravu pH na 4, nasledované separáciou vrstiev. Vodná vrstva sa extrahovala CH₂CI₂ (2 x 15 ml) a spojené organické vrstvy sa premývali najprv 1 N HCI (15 ml), potom H₂O (15 ml), nasledovalo sušenie nad NaSO₄ a koncentrácia na gumovitú oranžovú pevnú látku (6,86 g, 97 %):

MS (El) 410,2 (M + NH₄)⁺, 391,3 (M - H)‘.

Krok C

Kyselina 3-(4-hydroxy-3-metoxyfenyl)-2-metyl-2-fenoxypropiónová

068/R

Roztok kyseliny 3-(4-benzyloxy-3-metoxyfenyl)-2-metyl-2-fenoxypropiónovej (6,86 g, 17,5 mmol) v EtOH (175 ml) sa pridal k 5 % Pd/C (186 mg, 10 hmotn %). Zmes sa premyla najprv dusíkom, potom H₂, ktorý sa potom aplikoval za tlaku 45 psi počas 2 hodín. Pd/C sa následne odfiltrovala cez celit a filtrát sa koncentroval na surový olej (5,42 g, v teoretickom nadbytku).

MS (El) 301,2 (M-H)’.

Krok D

Etylester kyseliny 3-(4-hydroxy-3-metoxyfenyl)-2-metyl-2-fenoxypropiónovej

Roztok kyseliny 3-(4-hydroxy-3-metoxyfenyl)-2-metyl-2-fenoxypropíónovej (4,56 g, 15,08 mmol) v EtOH (150 ml) sa spracovával pomocou SOCI₂ a zahrieval pri teplote 75 °C počas 14 hodín, potom sa ochladil na teplotu okolia a rozdelil medzi EtOAc (300 ml) a H₂O (400 ml). Vodná vrstva sa odstránila a spätne extrahovala EtOAc (100 ml). Spojené organické fázy sa premývali 10 % Na₂CO3, ktorý sa izoloval a spätne extrahoval EtOAc (100 ml). Spojené organické fázy sa premývali soľným roztokom (200 ml), sušili nad Na₂SO₄, koncentrovali a čistili kolónovou chromatografiou (200 g SiO₂, 1 : 4 EtOAc : hexán) kvôli získaniu bezfarebného oleja, ktorý v priebehu 24 hodín zozelenel. Materiál sa vybral v EtOAc a prefiltroval cez celit, potom koncentroval kvôli získaniu bezfarebného oleja (1,99 g, 40 %).

OO HCfl/D

Rf = 0,40 v 1 : 4 EtOAc : hexán:

¹H NMR (400 MHz, CDCI₃): δ 7,66 - 7,55 (m, 1H), 7,25 - 7,21 (m, 2H), 6,99 6,92 (m, 1H), 6,84 - 6,79 (m, 3H), 6,74 - 6,71 (m, 1H), 5,54 (s, 1H), 4,22 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,30 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 3,07 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 1,40 (s, 3H), 1,23 (t, J = 6,8 Hz, 3H).

Krok E

Kyselina 3-{3-metoxy-4-[2-(5-metyl-2-tiofén-2-yl-oxazol-4-yl)etoxy]fenyl-2-metyl2-fenoxypropiónová

Zlúčenina z názvu bola pripravená z 2-(5-metyl-2-tiofén-2-yloxazol-4-yl]etyltosylátu a etylesteru kyseliny 3-(4-hydroxy-3-metoxyfenyl)-2-metyl-2-fenoxypropiónovej spôsobom paralelnej syntézy (A).

MS (El) 494,4 (M + H)⁺.

Príklad 12

3-{4-[2-(2-cyklohexyl-5-metyloxazoi-4-yl)etoxy]-3-metoxyfenyl}-2-metyl-2fenoxypropiónová kyselina

068/B

Zlúčenina z názvu sa pripravila štandardným spôsobom (A), použitím 2(2-cyklohexyl-5-metyloxazol-4-yl)etyltosylátu.

MS (El) 494,0 (M + H)⁺.

Príklad 13

Etylester kyseliny 2-metyl-3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)etoxy]-3-propylfenyl}-2-fenoxypropiónovej

Krok A

Etylester kyseliny 3-(4-alyloxyfenyl)-2-metyl-2-fenoxypropiónovej

068/B

Roztok etylesteru kyseliny 3-(4-hydroxyfenyl)-2-metyl-2-fenoxypropiónovej (500 mg, 1,67 mmol) v metyletylketóne (6 ml) sa spracovával pomocou alylbromidu (232 mg, 1,92 mmol, 0,17 ml) a uhličitanu draselného (311 mg, 2,25 mmol) a potom zahrieval na teplotu spätného toku. Po uplynutí 18 hodín sa zmes ochladila na teplotu okolia a potom rozdelila medzi EOAc a vodu. Vodná fáza sa extrahovala pomocou EtOAc a potom organické fázy sa sušili (MgSO^, prefiltrovali a koncentrovali za zníženého tlaku. Rezíduum sa čistilo kolónovou chromatografiou (100 ml SiO₂, hexán až 10 % EtOAc/hexán) kvôli získaniu požadovaného produktu (478 mg, 84 %) vo forme číreho bezfarebného oleja.

¹H NMR (400 MHz, CDCI₃): δ 7,22 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,97 (dt, J = 7,6, 1,2 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 6,84 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 6,05 (J = 17,2, 10,6, 5,2 Hz, 1H), 5,41 (dd, J = 17,2, 1,6 Hz, 1H), 5,28 (dd, J = 10,8, 1,4 Hz, 1H), 4,22 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 4,19 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 3,27 (A z AB, J = 14,0 Hz, 1H), 3,11 (B z AB, J = 14,0 Hz, 1H), 1,40 (s, 3H), 1,21 (t, J = 6,8 Hz, 3H).

Krok B

Etylester kyseliny 3-(3-alyl-4-hydroxyfenyl)-2-metyl-2-fenoxypropiónovej

Roztok etylesteru kyseliny 3-(4-alyloxyfenyl)-2-metyl-2-fenoxypropiónovej (475 mg, 1,39 mmol) v dimetylanilíne (1,5 ml) sa zahrieval na

068/B teplotu spätného toku počas 18 hodín. Po ochladení na teplotu okolia sa reakčná zmes rozdelila medzi EtOAc a 1N H₂SO₄. Organická fáza sa sušila (MgSO₄), prefiltrovala a koncentrovala. Rezíduum sa čistilo kolónovou chromatografiou (100 ml SiO₂, hexán až 30 % EtOAc/hexán) kvôli získaniu požadovaného produktu (343 mg, 72 %) vo forme svetložltého oleja.

¹H NMR (400 MHz, CDCI₃): δ 7,23 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 7,02 - 6,96 (m, 3H), 6,83 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,72 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,05 (m, 1H), 5,16 - 5,09 (m, 2H), 4,21 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 3,38 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,25 (A z AB, J = 13,6 Hz, 1H), 3,10 (BzAB, J = 13,6 Hz, 1H), 1,41 (s, 3H), 1,23 (t, J = 6,8 Hz, 3H).

Krok C

I

Etylester kyseliny 3-(4-hydroxy-3-propylfenyl)-2-metyl-2-fenoxypropiónovej

Roztok etylesteru kyseliny 3-(3-alyl-4-hydroxyfenyl)-2-metyl-2-fenoxypropiónovej (330 mg, 0,97 mmol) v absolútnom EtOH (5 ml) sa spracoval pomocou 5 % Pd/C a potom sa zmes trikrát evakuovala pomocou N₂. Reakčná zmes sa hydrogenovala za tlaku 1 atm pomocou balónu s H₂ počas 24 hodín pred filtráciou zmesi cez celit a preplachovaním EtOH. Produkt sa používal bez ďalšieho čistenia.

¹H NMR (400 MHz, CDCI₃): δ 7,22 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,99 - 6,95 (m, 3H), 6,82 (m, 2H), 6,68 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,20 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 3,24 (A z AB, J =

068/B

13,6 Hz, 1H), 3,08 (B z AB, J = 13,6 Hz, 1H), 2,55 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,62 (sextet, J = 7,6 Hz, 2H), 1,41 (s, 3H), 1,23 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 0,96 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

Krok D

Roztok etylesteru kyseliny 3-(4-hydroxy-3-propylfenyl)-2-metyl-2-fenoxypropiónovej (266 mg, 1,0 mmol) v DMF (10 ml) sa spracovával pomocou uhličitanu cézneho (407 mg, 1,25 mmol) a 2-(2-fenyl-5-metyl-oxazol-4-yl)etylesteru kyseliny toluén-4-sulfónovej a potom zahrieval pri teplote 55 °C počas 18 hodín.

Po ochladení na teplotu okolia sa zmes rozdelila medzi EtOAc a vodu. Vodná fáza sa extrahovala pomocou EtOAc a potom organické fázy sa sušili (MgSO₄), prefiltrovali a koncentrovali za zníženého tlaku.

Rezíduum sa čistilo kolónovou chromatografiou (100 ml SiO₂, hexán až 30 % EtOAc/hexán) kvôli získaniu požadovaného produktu (315 mg, 60 %) vo forme číreho bezfarebného oleja:

MS (El) 528,3 (M + H)⁺.

068/B

Krok E

Kyselina 2-metyl-3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)etoxy]-3-propylfenyl}-2fenoxypropiónová

Roztok etylesteru kyseliny 3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)etoxy]-3propylfenyl}-2-metyl-2-fenoxypropiónovej v EtOH (1,5 ml) sa spracovával pomocou 5N NaOH (140 μΙ) a potom zahrial na teplotu 65 °C. Po uplynutí 18 hodín sa zmes acidifikovala na pH = 1 pomocou 5N HCI. Zmes sa extrahovala pomocou EtOAc a potom spojené organické fázy sa sušili (MgSO₄), prefiltrovali a koncentrovali za zníženého tlaku kvôli získaniu produktu z názvu.

MS (El) 500,2 (M + H)⁺.

ĽC RT = 3,22 minút (> 99 % čistota).

Príklad 14

Kyselina 3-{4-[2-(2-cyklohexyl-5-metyl-oxazol-4-yl)etoxy]-3-propylfen'yl}-2metyl-2-fenoxypropiónová

068/B

Zlúčenina z názvu a jej zodpovedajúci ester:

MS [EI+] 534,3 (M + H)⁺, pozri nižšie, sa syntetizovali spôsobom podľa príkladu 13, kroky D a E, z 2-(2-cyklohexyl-5-metyl-oxazol-4-yl)etylesteru kyseliny toluén-4-sulfónovej a potom čistili pomocou LC/MS:

MS (El) 506,2 (M + H)⁺;

LC RT = 3,11 minút (> 85 % čistota).

Príklad 15

Kyselina 2-metyl-3-{4-[2-(5-metyl-2-tiofén-2-yl-oxazol-4-yl)etoxy]-3-propylfenyl}-2-fenoxypropiónová

068/B

Zlúčenina z názvu a jej zodpovedajúci ester:

MS [EI+] 534,2 (M + H)⁺, pozri nižšie, sa syntetizovali spôsobom podľa príkladu

13, kroky D a E, z 2-(5-metyl-2-tiofén-5-metyl-oxazol-4-yl)etylesteru kyseliny

I ' ' ' ' toluén-4-sulfónovej a potom čistili pomocou LC/MS:

MS (El) 506,1 (M + H)⁺;

LC RT = 3,12 minút (> 99 % čistota).

Príklad 16

Kyselina 3-{4-[2-(2-fenyl-5-metyl-oxazol-4-yl)etoxy]fenyl}--2-metyl-2-(4-tercbutylfenoxy)propiónová

068/B

Krok A

Etylester kyseliny 2-(4-terc-butyl-fenoxy)propiónovej

4-terc-butylfenol (7,52 g, 50 mmol) v bezvodom DMF (40 ml) sa po kvapkách pridal do NaH (2,2 g, 55 mmol, 60 % hmotn. v minerálnom oleji) pri teplote 0 °C pod dusíkovou atmosférou. Po uplynutí piatich minút sa rýchlo pridal po kvapkách etyl-2-brómpropionát (6,49 ml, 50 mmol, d = 1,394) a výsledná zmes sa nechala za miešania počas 18 hodín a postupne sa zahrievala na teplotu okolia. Reakčná zmes sa zriedila etylacetátom (300 ml) a extrahovala dvakrát vodou a raz soľným roztokom. Organická vrstva sa sušila nad Na₂SO₄ a koncentrovala vo vákuu kvôli získaniu bezfarebného oleja (12,5 g, 100%).

¹H NMR (300 MHz, CDCI₃): δ 7,28 (d, 2H, J = 5,5 Hz), 6,80 (d, 2H, J = 5,5 Hz), 4,70 (q, 1H, J = 6,6 Hz), 4,22 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 1,59 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 1,28 (s, 9H), 1,25 (t, 3H, J = 7,1 Hz).

MS [EI+] 251 (M + H)⁺, 268 (M + NH₄)⁺.

Krok B

Etylester kyseliny 2-(4-terc--butyl-fenoxy)-3-(4-hydroxyfenyl)-2-metyl-propiónovej

068/B

Roztok LDA (12,7 ml, 19,1 mmol, 1,5 M v cyklohexáne) sa ochladil na teplotu -78 °C v kúpeli suchý ľad/acetón a potom sa pridal do roztoku etylesteru kyseliny 2-(4-terc-butyl-fenoxy)propiónovej v bezvodom THF (20 ml) tiež ochladenom na teplotu -78 °C pod dusíkovou atmosférou. Po uplynutí piatich minút sa pridal v jednej dávke 4-benzyloxybenzaldehyd (3,69 g, 17,4 mmol). Po miešaní počas 10 minút sa reakcia zastavila nasýteným roztokom vodného NH₄CI (10 ml) a zmes sa nechala zahriať sa na teplotu okolia. Dvojfázová zmes sa zriedila éterom (100 ml) a rozdelila a organická vrstva sa premývala soľným roztokom, sušila nad MgSO4 a koncentrovala vo vákuu. Rezíduum sa čistilo okamžitou kolónovou chromatografiou (600 g oxid kremičitý, 25 x 200 ml frakcia, gradientové vymývanie 0 - 20 % etylacetát v hexáne) kvôli získaniu bezfarebného oleja (3,46 g, 58 %) vo forme zmesi neoddeliteľných diastereomérov etylesteru kyseliny 3-(4-benzyloxyfenyl)-2-(4-terc-butyl-fenoxy)3-hydroxy-2-metylpropiónovej, ktorá sa používala bez ďalšieho určovania alebo čistenia.

068/B

Etylester kyseliny 3-(4-benzyloxyfenyl)-2-(4-ŕerc-butyl-fenoxy)-3-hydroxy2-metylpropiónovej (3,46 g, 7,5 mmol) v bezvodom CH2CI2 (50 ml) sa ochladil na teplotu 0 °C a spracovával pomocou pyridínu (6,0 ml, 75 mmol, d = 0,978). Po kvapkách sa pridal trifluóracetanhydrid (2,11 ml, 15 mmol, d = 1,487) a zmes sa miešala počas 1 hodiny a postupne sa zahrievala na teplotu okolia. Roztok sa premýval dvakrát 1N HCI a organická vrstva sa sušila nad Na₂SO₄ a koncentrovala vo vákuu kvôli získaniu etylesteru kyseliny 3-(4-benzyloxyfenyl)2-(4-terc-butyl-fenoxy)-3-trifluóracetoxy-2-metylpropiónovej, ktorý sa používal bez určovania. Materiál sa rozpustil v etylacetáte (50 ml) a spracovával pomocou 10 % paládia na uhlí (1,5 g) a miešal pod vodíkovou atmosférou počas 48 hodín. Suspenzia sa prefiltrovala cez celit a koncentrovala vo vákuu na zlatistý olej. Rezíduum sa čistilo okamžitou kolónovou chromatografiou (200 g oxid kremičitý, 30 x 20 ml frakcia, 2 % etylacetát v CHCI₃) kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme bezfarebného oleja (1,06 g, dva kroky 40 %).

¹H NMR (300 MHz, CDCI₃): δ 7,21 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,12 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 4,19 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 3,24 (d, 1H, J = 12,3 Hz), 3,11 (d, 1H, J = 12,3 Hz), 1,38 (s, 3H), 1,27 (s, 9H), 1,23 (t, J = 7,1 Hz).

MS [EI+] 357 (M+H)⁺, [EI-] 355 (M-H)⁺

Krok C

Kyselina 3-{4-[2-(2-fenyl-5-metyl-oxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-metyl-2-(4-tercbutylfenoxy)propiónová

068/B

Zlúčenina z názvu sa pripravila použitím reprezentatívneho štandardného spôsobu (A) z etylesteru kyseliny 3-(4-hydroxyfenyl)-2-metyl-2-(4ferc-butyl-fenoxy)propiónovej a 2-(5-metyl-2-fenyl)-oxazol-4-yl)etylesteru kyseliny toluén-4-sulfónovej kvôli získaniu bielej pevnej látky (17 %).

MS [EI+] 514 (M + H)⁺, [EI-] 512 (M - H)⁺.

Príklad 17

Kyselina 2-metyl-3-{4-[2-(5-metyl-2-tiofén-2-yl-oxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-(4terc-butyl-fenoxy)propiónová

O

Zlúčenina z názvu sa pripravila spôsobom podľa príkladu 16, krok C, použitím etylesteru kyseliny 3-(4-hydroxyfenyl)-2-metyl-2-(4-terc-butyl-fenoxy)propiónovej a 2-(5-metyl-2-tiofén-2-yl-oxazol-4-yl)etylesteru kyseliny toluén-4sulfónovej kvôli získaniu bielej pevnej látky (19 %).

MS [EI+] 520 (M + H)⁺, [EI-] 518 (M - H)⁺.

Príklad 18

Kyselina 2-metyl-3-(4-(2-[5-metyl-2-cyklohexylyl-oxazol-4-yl]etoxy}fenyl)-2-(4terc-butyl-fenoxy)propiónová

068/B

Zlúčenina z názvu sa pripravila spôsobom podľa príkladu 16, krok C, použitím etylesteru kyseliny 3-(4-hydroxyfenyl)-2-metyl-2-(4-terc-butyl-fenoxy)propiónovej a 2-(5-metyl-2-cyklohexylyl-oxazol-4-yl)etylesteru kyseliny toluén-4sulfónovej kvôli získaniu bielej pevnej látky (18 %).

MS [EI+] 520 (M + H)⁺, [EI-] 518 (M - H)⁺.

Príklad 19

Kyselina 2-metyl-3-{4-[2-(5-metyl-2-tiofén-2-yl-oxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-(4metoxyfenoxy)propiónová

Krok A

Etylester kyseliny 2-(4-metoxyfenoxy)propiónovej

068/B

4-metoxyfenol (3,29 g, 26,5 mmol), K₂CO₃ (7,32 g, 53 mmol) a etyl-2brómpropionát (4,8 g, 26,5 mmol) sa skombinovali v bezvodom DMF (50 ml) a miešali pri teplote 90 °C pod dusíkovou atmosférou. Po uplynutí 16 hodín sa DMF odstránil vo vákuu. Rezíduum sa rozpustilo v etylacetáte (100 ml) a premývalo dvakrát vodou a raz soľným roztokom. Organická vrstva sa sušila nad Na₂SO₄ a koncentrovala vo vákuu kvôli získaniu zlatistého oleja (4,8 g, 81 %).

¹H NMR (250 MHz, CDCI₃): δ 6,76 (d, 2H, J = 7,9 Hz), 6,73 (d, 2H, J = 7,9 Hz), 4,58 (q, 1H, J = 6,1 Hz), 4,14 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,69 (s, 3H), 1,52 (d, 3H, J = 6,1 Hz), 1,19 (t, 3H, J = 7,2 Hz).

MS [EI+] 225 (M + H)⁺, [EI-] 223 (M - H)⁺.

Krok B

Etylester kyseliny 2-(4-metoxyfenoxy)-3-(4-benzyloxyfenyl)-2-metylpropiónovej

068/B

Roztok etylesteru kyseliny 2-(4-metoxyfenoxy)propiónovej v bezvodom THF (20 ml) sa ochladil na teplotu -78 °C pod dusíkom a potom spracovával pridávaním LDA po kvapkách (13,4 ml, 20 mmol, 1,5 M v cyklohexáne) dostatočne pomaly kvôli udržaniu teploty pod -70 °C. Po uplynutí 30 minút sa pomaly pridal po kvapkách 4-benzyloxybenzaldehyd (3,88 g, 18,3 mmol) v bezvodom THF vyššie opísaným spôsobom. Po miešaní počas 30 minút sa reakcia zastavila nasýteným roztokom vodného NH₄CI (20 ml) a zmes sa zahriala na teplotu okolia. Dvojfázová zmes sa zriedila éterom (100 ml) a rozdelila a organická vrstva sa premývala soľným roztokom, sušila nad MgSO₄a koncentrovala vo vákuu. Rezíduum sa čistilo okamžitou kolónovou chromatografiou (500 g oxid kremičitý, 40 x 125 ml frakcia, gradientové vymývanie 0 - 20 % etylacetát v hexáne) kvôli získaniu bezfarebného oleja (3,97 g, 50 %) vo forme zmesi neoddeliteľných diastereomérov etylesteru kyseliny 3-(4-benzyloxyfenyl)-2-(4-metoxyfenoxy)-3-hydroxy-2-metylpropiónovej, ktoré sa používali bez ďalšieho určovania alebo čistenia.

Rf = 0,28 v 4 : 1 hexán : etylacetát.

Etylester kyseliny 3-(4-benzyloxyfenyl)-2-(4-metoxyfenoxy)-3-hydroxy-2metylpropiónovej (2,15 g, 4,9 mmol) v bezvodom CH₂CI₂ (30 ml) sa ochladil na 0 °C a spracovával pomocou BF₃-Et₂O (0,91 ml, 7,4 mmol, d = 1,154) a trietylsilánu (1,18 ml, 7,4 mmol, d = 0,728). Zmes sa miešala počas 2 hodín a postupne sa zahrievala na teplotu okolia. Pridal sa nasýtený vodný Na₂CO₃ (15 ml) a zmes sa intenzívne miešala. Roztok sa rozdelil a organická vrstva sa premývala dvakrát vodou a soľným roztokom, sušila nad Na₂SO₄ a koncentrovala vo vákuu kvôli získaniu etylesteru kyseliny 3-(4-benzyloxy-fenyl)2-(4-metoxyfenoxy)-2-metylpropiónovej vo forme bezfarebného oleja (428 mg, 21 %).

Rf = 0,36 v 4 : 1 hexán : etylacetát.

¹H NMR (300 MHz, CDCI₃): δ 7,45 (t, 2H, J = 7,1 Hz), 7,35 (d, 2H, J = 7,1 Hz), 7,34 (t, 1H, J = 7,0 Hz), 7,18 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,91 (d, 2H, J = 6,6 Hz), 6,79

068/B (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,74 (d, 2H, J = 6,6 Hz), 5,05 (s, 2H), 4,21 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 3,75 (s, 3H), 3,23 (d, 1H, J = 13,7 Hz), 3,10 (d, 1H, J = 13,7 Hz), 1,31 (s, 3H), 1,25 (t, 3H, J = 7,1 Hz).

MS [EI+] 438 (M + NH₄)⁺, [EI-] 419 (M - H)⁺.

Krok C

Etylester kyseliny 2-(4-metoxyfenoxy)-3-(4-hydroxyfenyl)-2-metylpropiónovej

Etylester kyseliny 3-(4-benzyloxyfenyl)-2-(4-metoxyfenoxy)-2-metylpropiónovej (428 mg, 1,0 mmol) sa rozpustil v etanole (50 ml) a spracovával pomocou 5 % paládia na uhlí (200 mg) a miešal pod vodíkovou atmosférou počas 16 hodín. Suspenzia sa prefiltrovala cez celit a koncentrovala vo vákuu kvôli získaniu bezfarebného oleja (257 mg, 76 %).

¹H NMR (300 MHz, CDCI₃): δ 7,06 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,73 (d, 2H, J = 6,6 Hz), 6,72 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,69 (t, 1H, J = 6,6 Hz), 4,16 (q, 1H, J = 7,4 Hz), 3,68 (s, 3H), 3,14 (d, 1H, J = 13,7 Hz), 3,01 (d, 1H, J = 13,7 Hz), 1,23 (s, 3H), 1,18 (t, J = 7,4 Hz).

MS [EI+] 331 (M + H)⁺, 348 (M + NH₄)⁺, [EI-] 329 (M - H)⁺.

Etylester kyseliny 2-(4-metoxyfenoxy)-3-(4-hydroxyfenyl)-2-metylpropiónovej (515821) (približne 2,5 g) pripravený rovnakým spôsobom sa čistil

068/B chirálnou chromatografiou kvôli získaniu jednotlivých enantiomérov (Chiracel OD, 8 x 29 cm, 5 % IPA/heptán, 275 nm; (S)-izomér: 1,09 g, 97,4 %, enantiomérne obohatenie, (R)-izomér: 1,01 g, > 99 % enantiomérne obohatenie).

Krok D

Etylester kyseliny 2-metyl-3-{4-[2-(5-metyl-2-tiofén-2-yl-oxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-(4-metoxyfenoxy)propiónovej

Je pripravený z etylesteru kyseliny 3-(4-hydroxyfenyl)-2-metyl-2-(4metoxyfenoxy)propiónovej a 2-(5-metyl-2-tiofén-2-yl-oxazol-4-yl)etylesteru kyseliny toluén-4-sulfónovej kvôli získaniu bezfarebného oleja (86 %).

¹H NMR (300 MHz, CDCI₃): δ 7,57 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,36 (d, 1H, J = 5,1 Hz),

7,15 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,07 (dd, 1H, J = 5,1, 3,5 Hz), 6,81 (d, 2H, J = 6,6 Hz),

6,78 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,71 (d, 2H, J = 6,6 Hz), 4,21 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 4,20 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,74 (s, 3H), 3,21 (d, 1H, J = 13,7 Hz), 3,08 (d, 1H, J = 13,7

Hz), 2,95 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 2,35 (s, 3H), 1,28 (s, 3H), 1,25 (t, 3H, J = 7,2 Hz).

MS [EI+] 522 (M + H)⁺.

068/B

Krok E

Zlúčenina z názvu bola pripravená z etylesteru kyseliny 2-metyl-3-{4-[2(5-metyl-2-tiofén-2-yl-oxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-(4-metoxyfenoxy)propiónovej používajúc spôsob hydrolýzy z príkladu 1, krok E, kvôli získaniu bielej pevnej látky (63 %).

¹H NMR (300 MHz, DMSO): δ 7,70 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,57 (d, 1H, J = 3,9 Hz),

7,15 (dd, 1 H, J = 4,8, 3,9 Hz), 7,10 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,83 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,76 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 6,71 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 4,12 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,65 (s, 3H), 3,07 (d, 1H, J = 13,7 Hz), 3,06 (d, 1H, J = 13,7 Hz), 2,86 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 2,30 (s, 3H), 1,20 (s, 3H).

MS [EI+] 494 (M + H)⁺, [EI-] 492 (M - H).

Príklad 20

Kyselina (S)-2-metyl-3-{4-[2-(5-metyl-2-tiofén-2-yl-oxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-(4metoxyfenoxy)propiónová

068/B

Krok A

Etylester kyseliny (S)-2-metyl-3-{4-[2-(5-metyl-2-tiofén-2-yl-oxazol-4-yl)etoxy]fenyl} -2-(4-metoxyfenoxy)propiónovej

Zlúčenina z názvu sa pripravila z etylesteru kyseliny (S)-3-(4hydroxyfenyl)-2-metyl-2-(4-metoxyfenoxy)propiónovej a 2-(5-metyl-2-tiofén-2-yloxazol-4-yl)etyl-esteru kyseliny toluén-4-sulfónovej kvôli získaniu bezfarebného oleja (32 %).

¹H NMR (300 MHz, CDCI₃): δ 7,57 (d, 1 H, J = 3,5 Hz), 7,36 (d, 1H, J = 5,1 Hz),

7,15 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,07 (dd, 1H, J = 5,1, 3,5 Hz), 6,81 (d, 2H, J = 6,6 Hz), 6,78 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,71 (d, 2H, J = 6,6 Hz), 4,21 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 4,20 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,74 (s, 3H), 3,21 (d, 1H, J = 13,7 Hz), 3,08 (d, 1H, J = 13,7 Hz), 2,95 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 2,35 (s, 3H), 1,28 (s, 3H), 1,25 (t, 3H, J = 7,2 Hz).

MS [EI+] 522 (M + H)⁺.

Krok B (S)’2-metyl-3-{4-[2-(5-metyl-2-tiofén-2-yl-oxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-(4metoxyfenoxy)propiónová kyselina

Zlúčenina z názvu bola pripravená z etylesteru kyseliny (S)-2-metyl-3-{4

068/B [2-(5-metyl-2-tiofén-2-yl-oxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-(4-metoxyfenoxy)propiónovej spôsobom podľa príkladu 19, krok E, kvôli získaniu lepivej bielej pevnej látky (83 %).

¹H NMR (300 MHz, d₆-DMSO): δ 7,70 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,57 (d, 1H, J = 3,9 Hz), 7,15 (dd, 1H, J = 4,8, 3,9 Hz), 7,10 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,83 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,76 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 6,71 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 4,12 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,65 (s, 3H), 3,07 (d, 1 H, J = 13,7 Hz), 3,06 (d, 1H, J = 13,7 Hz), 2,86 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 2,30 (s, 3H), 1,20 (s, 3H).

MS [EI+] 494 (M + H)⁺, [EI-] 492 (M - H).

Príklad 21

Kyselina 2-(3-fluór-fenoxy)-2-metyl-3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)etoxyjfenyl}propiónová

Kyselina 2-(3-fluór-fenoxy)-2-metyl-3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyl-oxazol-4yl)etoxy]fenyl}propiónová sa získala z etylesteru kyseliny 2-(3-fluór-fenoxy)-3(4-hydroxyfenyl)-2-metylpropiónovej štandardným spôsobom (B).

¹H NMR (400 MHz, CDCI₃): δ 7,99 - 7,97 (m, 2H), 7,47 - 7,45 (m, 3H), 7,21 -

7,15 (m, 3H), 6,82 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 6,76 - 6,61 (m, 3H), 4,20 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 3,26 (d, 1H, J = 14,1 Hz), 3,12 (d, 1H, J = 14,1 Hz), 3,05 (t, 2H, J = 6,3

068/B

Hz), 2,42 (s, 3H), 1,44 (s, 3H).

HRMS (ES+) m/z presná hmotnosť vypočítaná pre C₂8H₂6FNO₅ 476,1873, nájdené 476,1869.

Príklad 22

Kyselina 2-(3-fluór-fenoxy)-2-metyl-3-[4-[2-(5-metyl-2-tiofén-2-yl-oxazol-4-yl)etoxyjfenyljpropiónová

Zlúčenina z názvu bola pripravená z etylesteru kyseliny 2-(3-fluórfenoxy)-3-(4-hydroxyfenyl)-2-metylpropiónovej a 2-(5-metyl-2-tiofén-2-yl-oxazol4-yl)etylesteru kyseliny toluén-4-sulfónovej spôsobom podľa príkladu 21.

¹H NMR (400 MHz, CDCI₃): δ 7,64 (dd, 1H, J = 3,5 Hz, 1,17 Hz), 7,41 (dd, 1H, J = 5,1 Hz, 1,17 Hz), 7,19 - 7,16 (m, 3H), 7,08 (dd, 1H, J = 5,1 Hz, 3,91 Hz), 6,81 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,75 - 6,62 (m, 3H), 4,17 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 3,26 (d, 1H, J =

13,7 Hz), 3,14 (d, 1H, J = 13,69 Hz), 2,98 (t, 2H, J = 6,65 Hz), 2,36 (s, 3H), 1,45 (s, 3H).

HRMS (ES+) m/z presná hmotnosť vypočítaná pre C26H25FNO5S 482,1437, nájdené 482,1454.

068/B

Príklad 23

Kyselina 2-(3-fluór-fenoxy)-2-metyl-3-{4-[2-(5-metyl-2-cyklohexyl-oxazol-4-yl)etoxy]fenyl}propiónová

Zlúčenina z názvu bola pripravená z etylesteru kyseliny 2-(3-fluórfenoxy)-3-(4-hydroxyfenyl)-2-metylpropiónovej a 2-(2-cyklohexyl-5-metyl-oxazol4-yl)etylesteru kyseliny toluén-4-sulfónovej spôsobom podľa príkladu 21.

¹H NMR (400 MHz, CDCI₃): δ 7,87 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,57 (d, 2H, J = 7,8 Hz), 7,50 - 7,27 (m, 5H), 7,12 (m, 3H), 6,76 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,72 - 6,58 (m, 3H),

4,14 (t, 2H, J = 6,7 Hz), 3,18 (d, 1H, J = 14,1 Hz), 3,08 (d, 1H, J = 14,1 Hz), 2,94 (t, 2H, J = 6,7 Hz), 2,37 (s, 3H), 1,38 (s, 3H).

MS (ES+) m/z hmotnosť vypočítaná pre C₃4H₃₁FNO₅ 552,21, nájdené 552,2.

Príklad 24

Kyselina 2-(3-terc-butyl-fenoxy)-2-metyl-3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyl-oxazol-4yl)etoxy]fenyl}propiónová

068/8

Kyselina 2-(3-ŕerc-butyl-fenoxy)-2-metyl-3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyl-oxazol4-yl)etoxy]fenyl}propiónová sa získala z etylesteru kyseliny 2-(3-terc-butylfenoxy)-3-(4-hydroxyfenyl)-2-metylpropiónovej štandardným spôsobom (B). ¹H NMR (400 MHz, CDCI₃): δ 7,19 - 7,16 (m, 3H), 7,08 (dt, 1H, J = 7,0 Hz, 0,8 Hz), 7,92 (t, 1H, J = 2,0 Hz), 6,83 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,72 - 6,99 (m, 1H), 4,21 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 3,25 (d, 1H, J = 14,1 Hz), 3,15 (d, 1H, J = 14,1 Hz), 3,00 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 2,39 (s, 3H), 1,43 (s, 3H), 1,25 (s, 9H).

HRMS (ES+) m/z presná hmotnosť vypočítaná pre C₃2H₃₅NO₅ 514,2593, nájdené 514,2622.

Príklad 25

Kyselina 2-(3-terc-butyl-fenoxy)-2-metyl-3-{4-[2-(5-metyl-2-tiofén-2-yl-oxazol-4y I) etoxy ]f en y I} propiónová

068/B

Zlúčenina z názvu bola pripravená z etylesteru kyseliny 2-(3-terc-butylfenoxy)-3-(4-hydroxyfenyl)-2-metylpropiónovej a 2-(5-metyl-2-tiofén-2-yl-oxazol4-yl)etylesteru kyseliny toluén-4-sulfónovej spôsobom podľa príkladu 24.

¹H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7,60 (dd, 1H, J = 3,91 Hz, 1,17 Hz), 7,37 (dd, 1 H; J = 5,09 Hz, 1,17 Hz), 7,19 - 7,16 (m, 3H), 7,08 - 7,06 (m, 2H), 6,89 (t, 1 H, J =

2,35 Hz), 6,82 (d, 2H, J = 8,60 Hz), 6,71 (dd, 1H, J = 8,60 Hz, 2,74 Hz), 4,19 (t, 2H, J = 6,26 Hz), 3,25 (d, 1H, J = 14,08 Hz), 3,15 (d, 1H, J = 14,08 Hz), 2,96 (t, 2H, J = 6,26 Hz), 2,35 (s, 3H), 1,43 (s, 3H), 1,26 (s, 9H).

HRMS (ES+) m/z presná hmotnosť vypočítaná pre C30H34NO5S 520,2157, nájdené 52.0,2182.

Príklad 26

Kyselina 2-(2-fluór-fenoxy)-2-metyl-3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)etoxyjfenyljpropiónová

Kyselina 2-(2-fluórfenoxy)-2-metyl-3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyl-oxazol-4yl)etoxy]fenyl}propiónová sa pripravila z etylesteru kyseliny 2-(2-fluórfenoxy)-3(4-hydroxyfenyl)-2-metylpropiónovej spôsobom paralelnej syntézy (B).

¹H NMR (400 MHz, CDCI₃): δ 7,96 (dd, 2H, J = 7,43 Hz, 2,35 Hz), 7,42 - 7,40

068/B (m, 3H), 7,22 (d, 2H, J = 8,99 Hz), 7,12 - 6,95 (m, 4H), 6,84 (d, 2H, J = 8,60 Hz), 4,20 (t, 2H, J = 6,65 Hz), 3,26 (d, 1H, J = 14,08 Hz), 3,18 (d, 1H, J = 14,08 Hz), 2,99 (t, 2H, J = 6,65 Hz), 2,38 (s, 3H), 1,42 (s, 3H).

HRMS (ES+) m/z presná hmotnosť vypočítaná pre C28H26FNO5 476,1873, nájdené 476,1858.

Príklad 27

Kyselina 2-(2-fluórfenoxy)-2-metyl-3-{4-[2-(5-metyl-2-tiofén-2-yl-oxazol-4yl)etoxy]fenyl)propiónová

Zlúčenina z názvu bola pripravená z etylesteru kyseliny 2-(2-fluórfenoxy)-3-(4-hydroxyfenyl)-2-metylpropiónovej a 2-(5-metyl-2-tiofén-2-yl-oxazol4-yl)etylesteru kyseliny toluén-4-sulfónovej spôsobom podľa príkladu 26.

¹H NMR (400 MHz, CDCI₃): δ 7,58 (dd, 1H, J = 3,52 Hz, 1,17 Hz), 7,36 (dd, 1H, J = 5,08 Hz, 1,17 Hz), 7,21 (d, 3H, J = 8,60 Hz), 7,12 - 6,95 (m, 3H), 6,83 (d, 3H, J = 8,60 Hz), 4,19 (t, 2H, J = 6,65 Hz), 3,27 (d, 1H, J = 14,08 Hz), 3,17 (d, 1H, J = 14,08 Hz), 2,95 (t, 2H, J = 6,65 Hz), 2,35 (s, 3H), 1,41 (s, 3H).

068/B

Príklad 28

Kyselina 3-{4-[2-(2-cyklohexyl-5-metyl-oxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-(2-fluórfenoxy)-2-metylpropiónová ^!

Zlúčenina z názvu bola pripravená z etylesteru kyseliny 2-(2-fluórfenoxy)-3-(4-hydroxyfenyl)-2-metylpropiónovej a 2-(2-cyklohexyl-5-metyl-oxazol4-yl)etylesteru kyseliny toluén-4-sulfónovej spôsobom podľa príkladu 26.

¹H NMR (400 MHz, CDCI₃): δ 7,21 (d, 2H, J = 8,60 Hz), 7,12 - 6,96 (m, 4H), 6,79 (d, 2H, J = 8,60 Hz), 4,15 (t, 2H, J = 6,65 Hz), 3,26 (d, 1H, J = 14,08 Hz), 3,19 (d, 1H, J = 14,08 Hz), 2,98 - 2,80 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,02 (d, 2H, J =

10,95 Hz), 1,81 (d, 2H, J = 12,90 Hz), 1,70 (d, 1H, J = 12,90 Hz), 1,85 (q, 2H, J = 11,73 Hz), 1,40 (s, 3H), 1,39- 1,23 (m, 3H).

HRMS (ES+) m/z presná hmotnosť vypočítaná pre C₂₈H₃₃FNO₅ 482,2343, nájdené 482,2349.

Príklad 29

Kyselina 2-(4-chlór-fenoxy)-2-metyl-3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)etoxyjfenyljpropiónová

068/B

Kyselina 2-(4-chlórfenoxy)-2-metyl-3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyl-oxazol-4yl)etoxy]fenyl}propiónová sa získala z etylesteru kyseliny 2-(4-chlórfenoxy)-3(4-hydroxyfenyl)-2-metylpropiónovej štandardným spôsobom (B).

¹H NMR (400 MHz, CDCI₃): δ 7,98 - 7,96 (m, 2H), 7,45 (d, 3H, J = 6,65 Hz), 7,17 (t, 4H, J = 7,43 Hz), 6,82 (dd, 4H, J = 8,60 Hz, 2,74 Hz), 4,20 (t, 2H, J = 6,26 Hz), 3,23 (d, 1H, J = 14,08 Hz), 3,12 (d, 1H, J = 14,08 Hz), 3,04 (t, 2H, J = 6,26 Hz), 2,41 (s, 3H), 1,39 (s, 3H).

MS (ES+) m/z presná hmotnosť vypočítaná pre C28H27CINO5 492,16, nájdené

492,2.

Príklad 30

Kyselina 2-(4-chlórfenoxy)-2-metyl-3-{4-[2-(5-metyl-2-tiofén-2-yl-oxazol-4yl)etoxy]fenyl}propiónová

068/B

Zlúčenina z názvu bola pripravená z etylesteru kyseliny 2-(4-chlórfenoxy)-3-(4-hydroxyfenyl)-2-metylpropiónovej a 2-(5-metyl-2-tiofén-2-yl-oxazol4-yl)etylesteru kyseliny toluén-4-sulfónovej spôsobom podľa príkladu 29.

¹H NMR (400 MHz, CDCI₃): δ 7,59 (d, 1H, J = 4,30 Hz), 7,38 (d, 1H, J = 4,30 Hz), 7,20 - 7,16 (m, 4H), 7,06 (dd, 1H, J = 8,60 Hz, 3,91 Hz), 6,83 (t, 4H, J = 8,60 Hz), 4,17 (t, 2H, J = 6,65 Hz), 3,23 (d, 1H, J = 14,08 Hz), 3,14 (d, 1H, J = 14,08 Hz), 2,97 (t, 2H, J = 6,65 Hz), 2,36 (s, 3H), 1,41 (s, 3H).

MS (ES+) m/z hmotnosť vypočítaná pre C26H25CINO5S 498,12, nájdené 498,1.

Príklad 31

Kyselina 2-(4-chlórfenoxy)-3-{4-[2-(2-cyklohexyl-5-metyl-oxazol-4-yl)etoxyjfenyl}-2-metylpropiónová

Zlúčenina z názvu bola pripravená z etylesteru kyseliny 2-(4-chlórfenoxy)-3-(4-hydroxyfenyl)-2-metylpropiónovej a 2-(2-cyklohexyl-5-metyl-oxazol4-yl)etyl-esteru kyseliny toluén-4-sulfónovej spôsobom podľa príkladu 29.

¹H NMR (400 MHz, CDCI₃): δ 7,19 (d, 2H, J = 8,60 Hz), 7,16 (d, 2H, J = 8,60 Hz), 6,83 (d, 2H, J = 8,60 Hz), 6,79 (d, 2H, J = 8,60 Hz), 4,12 (t, 2H, J = 6,26

068/B

Hz), 3,21 (d, 1H, J = 14,08 Hz), 3,11 (d, 1H, J = 14,08 Hz), 2,95 (t, 2H, J = 6,26 Hz), 2,89 - 2,83 (m, 3H), 2,05 (d, 2H, J = 11,73 Hz), 1,80 (d, 2H, J = 11,73 Hz), 1,55 (q, 2H, J = 11,73 Hz), 1,40 (s, 3H), 1,37 - 1,20 (m, 4H).

MS (ES+) m/z hmotnosť vypočítaná pre C28H33CINO5 498,21, nájdené 498,2.

Príklad 32

Kyselina 2-(4-cyklohexyl-fenoxy)-2-metyl-3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyl-oxazol-4 yl)etoxy]fenyl}propiónová

Kyselina 2-(4-cyklohexyl-fenoxy)-2-metyl-3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyl-oxazol4-yl)etoxy]fenyl}propiónová sa získala z etylesteru kyseliny 2-(4cyklohexylfenoxy)-3-(4-hydroxyfenyl)-2-metylpropiónovej štandardným spôsobom (B).

¹H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7,99 - 7,98 (m, 2H), 7,45 (t, 3H, J = 2,80 Hz), 7,18 (d, 2H, J = 8,60 Hz), 7,08 (d, 2H, J = 7,90 Hz), 6,82 (d, 4H, J = 8,60 Hz), 4,21 (t, 2H, J = 6,26 Hz), 3,22 (d, 1H, J = 14,08 Hz), 3,12 (d, 1H, J = 14,08 Hz), 2,40 (s, 4H), 1,83 - 1,71 (m, 5H), 1,40 (s, 3H), 1,38 - 1,16 (m, 6H).

MS (ES+) m/z hmotnosť vypočítaná pre C34H38NO5 540,28, nájdené 540,3.

068/B

Príklad 33

Kyselina 2-(4-cyklohexylfenoxy)-2-metyl-3-{4-[2-(5-metyl-2-tiofén-2-yl-oxazol-4yl)etoxy]fenyl}propiónová

O

Zlúčenina z názvu bola pripravená z etylesteru kyseliny 2-(4-cyklohexylfenoxy)-3-(4-hydroxyfenyl)-2-metylpropiónovej spôsobom podľa príkladu 32.

¹H NMR (400 MHz, CDCI₃): δ 7,68 (d, 1H, J = 3,13 Hz), 7,43 (dd, 1H, J = 4,69 Hz, 0,78 Hz), 7,18 (d, 2H, J = 8,60 Hz), 7,10 (dd, 1H, J = 5,08 Hz, 3,52 Hz), 7,08 (d, 2H, J = 8,60 Hz), 6,87 - 6,80 (m, 4H), 4,19 (t, 2H, J = 6,26 Hz), 3,39 (s, 5H), 3,23 (d, 1H, J = 14,08 Hz), 3,11 (d, 1H, J = 14,08 Hz), 2,99 (t, 2H, J = 6,26 Hz), 2,37 (s, 3H), 1,82 (d, 4H, J = 11,73 Hz), 1,73 (d, 1H, J = 11,73 Hz), 1,40 (s, 3H).

MS (ES+) m/z hmotnosť vypočítaná pre C₃₂H₃₆NO₅S 546,23, nájdené 546,2.

Príklad 34

Kyselina 3-{4-[2-(2-cyklohexyl-5-metyl-oxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-(4-cyklohexylfenoxy)-2-metylpropiónová

068/B

Zlúčenina z názvu bola pripravená z etylesteru kyseliny 2-(4-cyklohexylfenoxy)-3-(4-hydroxyfenyl)-2-metylpropiónovej spôsobom podľa príkladu 32. ¹H NMR (400 MHz, CDCI₃): δ 7,18 (d, 2H, J = 8,60 Hz), 7,08 (d, 2H, J = 8,60 Hz), 6,80 (q, 4H, J = 8,60 Hz), 4,14 (t, 2H, J = 6,26 Hz), 3,38 (s, 6H), 3,22 (d, 1H, J = 14,08 Hz), 3,12 (d, 1H, J = 14,08 Hz), 2,96 (t, 2H, J = 6,26 Hz), 2,92 2,83 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,02 (d, 2H, J = 10,56 Hz), 1,81 - 1,78 (m, 6H), 1,76 - 1,68 (m, 2H), 1,59 - 1,50 (m, 2H), 1,40 (s, 3H).

MS (ES+) m/z hmotnosť vypočítaná pre C34H44NO5 546,32, nájdené 546,3.

Príklad 35

Kyselina 3-{4-[2-(2-cyklohexyl-5-metyl-oxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-(3,4-dimetylfenoxy)-2-metylpropiónová

068/B

Reprezentatívny spôsob paralelnej syntézy (B) sa použil na prípravu zlúčeniny z názvu z etylesteru kyseliny 2-(3,4-dimetylfenoxy)-3-(4hydroxyfenyl)-2-metylpropiónovej a 2-(2-cyklohexyl-5-metyl-oxazol-4yl)etylesteru kyseliny toluén-4-sulfónovej.

¹H NMR (400 MHz, CDCI₃): δ 7,18 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,99 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,79 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,71 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,64 (dd, 1H, J = 8,4, 2,4 Hz), 4,16 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,21 a 3,11 (d z Abq, 2H, J = 14,0 Hz), 2,98 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,91 (tt, 1 H, J = 11,4, 3,2 Hz), 2,31 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,06 - 2,02 (m, 2H), 1,85 - 1,79 (m, 2H), 1,73 - 1,68 (m, 1H), 1,62 - 1,51 (m, 2H), 1,42 - 1,22 (m, 3H), 1,39 (s, 3H).

IR (KBr) 3500, 2935, 1735, 1612, 1513, 1249, 1178 cm'¹.

HRMS (ES+) m/z presná hmotnosť vypočítaná pre C30H38NO5 492,2750, nájdené 492,2751.

Príklad 36

Kyselina 2-(3,4-dimetylfenoxy)-2-metyl-3-{4-[2-(5-metyl-2-tiofén-2-yl-oxazol-4yl)etoxy]fenyl}propiónová

Spôsob z príkladu 35 sa použil na prípravu zlúčeniny z názvu z etylesteru kyseliny 2-(3,4-dimetyl-fenoxy)-3-(4-hydroxyfenyl)-2-metylpropiónovej a 2-(5-metyl-2-tiofén-2-yl-oxazol-4-yl)etylesteru kyseliny toluén-4sulfónovej.

068/B ¹H NMR (400 MHz, CDCI₃): δ 7,73 (d, 1H, J = 3,2 Hz), 7,46 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,18 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,13 - 7,10 (m, 1H), 7,06 (bs, 1H), 6,99 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,81 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,70 (d, 1 H, J = 2,4 Hz), 6,63 (dd, 1 H, J = 8,0, 2,4 Hz), 4,20 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,23 a 3,11 (d z Abq, 2H, J = 14,0 Hz), 3,02 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,38 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,39 (s, 3H).

IR (KBr) 3500, 3000, 1729, 1512, 1250, 1178 cm’¹.

HRMS (ES+) m/z presná hmotnosť vypočítaná pre C₂₈H₃₀NO5S 492,1845, nájdené 492,1845.

Príklad 37

Kyselina 2-(3,4-dimetylfenoxy)-2-metyl-3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyl-oxazol-4yl)etoxy]fenyl}propiónová

Reprezentatívny spôsob paralelnej syntézy (B) sa použil na prípravu zlúčeniny z názvu z etylesteru kyseliny 2-(3,4-dimetyl-fenoxy)-3-(4hydroxyfenyl)-2-metylpropiónovej a 2-(2-fenyl-5-metyl-oxazol-4-yl)etylesteru kyseliny toluén-4-sulfónovej.

¹H NMR (400 MHz, CDCI₃): δ 8,01 - 7,99 (m, 2H), 7,48 - 7,46 (m, 3H), 7,18 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,99 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,82 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,70 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 6,63 (dd, 1H, J = 8,4, 2,0 Hz), 6,28 (bs, 1H), 4,22 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,22 a 3,11 (d z Abq, 2H, J = 13,6 Hz), 3,06 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 2,42 (s, 3H),

068/B

100

2,19 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,39 (s, 3H).

IR (KBr) 3100, 2950, 1772, 1611, 1512, 1177 cm'¹.

HRMS (ES+) m/z presná hmotnosť vypočítaná pre C30H32NO5 486,2280, nájdené 486,2295.

Príklad 38

Kyselina 2-(3,4-dimetylfenoxy)-2-metyl-3-(4-{2-[5-metyl-2-(1-metyl-cyklohexyl)oxazol-4-yl)etoxy]fenyl}propiónová

Reprezentatívny spôsob paralelnej syntézy (B) sa použil na prípravu zlúčeniny z názvu z etylesteru kyseliny 2-(3,4-dimetyl-fenoxy)-3-(4hydroxyfenyl)-2-metylpropiónovej a 2-(5-metyl-2-(1-metylcyklohexyl)-oxazol-4yl)etylesteru kyseliny toluén-4-sulfónovej.

¹H.NMR (400 MHz, CDCI₃): δ 7,10 (d, 2H, J = 8,60 Hz), 6,92 (d, 1H, J = 8,60 Hz), 6,73 (d, 2H, J = 8,99 Hz), 6,64 (d, 1 H, J = 2,35 Hz), 6,57 (dd, 1 H, J = 8,21 Hz, J = 3,13 Hz), 4,06 (t, 2H, J = 6,25 Hz), 3,14 (d, 1H, J = 14,08 Hz), 3,04 (d, 1H, J = 14,08 Hz), 2,85 (t, 2H, J = 6,25 Hz), 2,19 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 2,07 - 2,01 (m, 2H), 1,53 - 1,28 (m, 8H), 1,36 (s, 3H), 1,20 (s, 3H).

MS (ES+) vypočítané pre C₃₁H4oN0₅:

Nájdené m/e 506,3 (M + 1, 100 %).

068/B

101

Príklad 39

Kyselina 2-metyl-3-(4-[2-(5-metyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-p-tolyloxypropiónová o

OH

Reprezentatívny spôsob (B) sa použil na prípravu zlúčeniny z názvu z etylesteru kyseliny 3-(4-hydroxyfenyl)-2-metyl-2-p-tolyloxypropiónovej a 2-(2fenyl-S-metyl-oxazol^-yljetylesteru kyseliny toluén-4-sulfónovej.

¹H NMR (400 MHz, CDCI₃): δ 8,05 (bs, 1 H), 8,02 - 7,96 (m, 2H), 7,51 - 7,45 (m, 3H), 7,18 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,05 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,81 a 6,81 (d z Abq, 4H, J = 8,0 Hz), 4,22 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,23 a 3,11 (d z Abq, 2H, J = 14,0 Hz), 3,06 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,42 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 1,38 (s, 3H).

IR (KBr) 3420, 1718, 1712, 1508, 1228 cm’¹.

HRMS [ES+] m/z presná hmotnosť vypočítaná pre C₂gH₃oN05 472,2124, nájdené 474,2139.

Príklad 40

Kyselina 2-metyl-3-{4-[2-(5-metyl-2-tiofén-2-yl-oxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-ptolyloxypropiónová

053/B

102

Reprezentatívny spôsob (B) sa použil na prípravu zlúčeniny z názvu z etylesteru kyseliny 3-(4-hydroxyfenyl)-2-metyl-2-p-tolyloxypropiónovej a 2-(5metyl-2-tiofén-2-yl-oxazol-4-yl)etylesteru kyseliny toluén-4-sulfónovej.

¹H NMR (400 MHz, CDCI₃): δ 10,0 (bs, 1H), 7,59 (dd, 1 H, J = 3,8, 1,2 Hz), 7,36 (dd, 1H, J = 5,0, 1,2 Hz), 7,19 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,05 (dd, 1H, J = 5,0 Hz, 3,8 Hz), 7,02 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 6,83 - 6,80 (m, 4H), 4,17 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,29 a 3,14 (d z Abq, 2H, J = 13,8 Hz), 2,96 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 2,35 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 1,38 (s, 3H).

IR (KBr) 3420, 1715, 1509, 1225 cm'¹.

HRMS [ES+] m/z presná hmotnosť vypočítaná pre C27H28NO5S 478,1688, nájdené 478,1714.

Príklad 41

Kyselina 3-{4-[2-(2-cyklohexyl-5-metyl-oxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-metyl-2-ptolyloxypropiónová

068/B

103

Reprezentatívny spôsob (B) sa použil na prípravu zlúčeniny z názvu z etylesteru kyseliny 3-(4-hydroxyfenyl)-2-metyl-2-p-tolyloxypropiónovej a 2-(2cyklohexyl-5-metyl-oxazol-4-yl)etylesteru kyseliny toluén-4-sulfónovej.

¹H NMR (400 MHz, CDCI₃): δ 10,90 (bs, 1H), 7,18 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,05 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,79 a 6,79 (d z Abq, 4H, J = 8,0 Hz), 4,15 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,23 a 3,11 (d z Abq, 2H, J = 13,8 Hz), 3,02 - 2,93 (m, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,10 - 2,00 (m, 2H), 1,89 - 1,80 (m, 2H), 1,77 - 1,70 (m, 1H), 1,64 - 1,51 (m, 2H), 1,45 - 1,19 (m, 3H), 1,38 (s, 3H).

IR (KBr) 3450, 1734, 1509, 1228 cm'¹.

HRMS [ES+] m/z presná hmotnosť vypočítaná pre C29H₃₆NO5 478,2593, nájdené 478,2613.

Nasledujúce zlúčeniny boli pripravené z etylesteru kyseliny (S)-3-(4hydroxyfenyl)-2-metyl-2-p-tolyloxypropiónovej (96 % enantiomérne obohatenie, Chiracel OD separácia, 8 x 29 cm, 7 % IPA/heptán, 275 nm) spôsobom opísaným v príklade 1:

Kyselina (S)-2-metyl-3-{4-[2-(5-metyl-2-tiofén-2-yl-oxazol-4-ýl)etoxy]fenyl}-2-ptolyloxy-propiónová a kyselina (S)-3-{4-[2-(2-cyklohexyl-5-metyl-oxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-metyl-2-p-tolyloxypropiónová.

063/B

104

Príklad 42

Kyselina 2-metyl-3-[4-[2-(5-metyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-(4-trifluórmetoxyfenoxy)propiónová r

Reprezentatívny spôsob (B) sa použil na prípravu zlúčeniny z názvu z etylesteru kyseliny 3-(4-hydroxyfenyl)-2-metyl-2-(4-trifluórmetoxyfenoxy)propiónovej a 2-(2-cyklohexyl-5-metyl-oxazol-4-yl)etylesteru kyseliny toluén-4sulfónovej.

¹H NMR (400 MHz, CDCI₃): δ 7,79 - 7,94 (m, 2H), 7,43 - 7,41 (m, 3H), 7,18. (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,07 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,89 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,82 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 4,19 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,24 a 3,14 (d z Abq, 2H, J = 14,0 Hz), 3,01 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,00 (bs, 1H), 2,39 (s, 3H), 1,42 (s, 3H).

ÍR (KBr) 3600, 2980, 1725, 1611, 1504, 1265 cm’¹.

HRMS [ES+] m/z presná hmotnosť vypočítaná pre C29H₂7NO6F₃ 542,1790, nájdené 542,1802.

105

Príklad 43

Kyselina 2-metyl-3-{4-[2-(5-metyl-2-tiofén-2-yl-oxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-(4trifluórmetoxyfenoxy)propiónová

Zlúčenina z názvu sa pripravila z etylesteru kyseliny 3-(4-hydroxyfenyl)-2metyl-2-(4-trifluórmetoxyfenoxy)propiónovej a 2-(5-metyl-2-tiofén-2-yl-oxazol-4yl)etylesteru kyseliny toluén-4-sulfónovej použitím spôsobu z príkladu 42.

¹H NMR (400 MHz, CDCI₃): δ 7,70 - 7,67 (m, 1H), 7,41 (dd, 1H, J = 5,2, 1,2 Hz), 7,17 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,11 - 7,07 (m, 3H), 6,90 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,83 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,20 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 3,25 a 3,14 (d z Abq, 2H, J = 14,0 Hz), 2,99 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 2,37 (s, 3H), 1,43 (s, 3H).

IR (KBr) 3600, 3000, 1727, 1611, 1504, 1265 cm'¹.

HRMS [ES+] m/z presná hmotnosť vypočítaná pre C27H25NO6F3S 548,1354, nájdené 548,1362.

068/B

106

Príklad 44

Kyselina 3-{4-[2-(2-cyklohexyl-5-metyl-oxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-metyl-2-(4trifluórmetoxyfenoxy)propiónová .

Zlúčenina z názvu sa pripravila z etylesteru kyseliny 3-(4-hydroxyfenyl)-2metyl-2-(4-trifluórmetoxyfenoxy)propiónovej a 2-(2-cyklohexyl-5-metyl-oxazol-4yl)etylesteru kyseliny toluén-4-sulfónovej použitím spôsobu z príkladu 42.

¹H NMR (400 MHz, CDCI₃): δ 7,17 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,13 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,90 (d, 2H, J. = 8,4 Hz), 6,79 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 4,43 (bs, 1H), 4,16 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,25 a 3,13 (d z Abq, 2H, J = 14,0 Hz), 3,02 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,02 2,98 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,09 - 2,00 (m, 2H), 1,88 - 1,79 (m, 2H), 1,78 - 1,69 (m, 1H), 1,64 - 1,52 (m, 2H), 1,43 (s, 3H), 1,40 - 1,23 (m, 3H).

IR (KBr) 3600, 2980, 1725, 1601, 1500, 1268 cm'¹.

HRMS [ES+] m/z presná hmotnosť vypočítaná pre C29H₃₃NO₆F₃ 548,2260, nájdené 548,2274.

068/B

107

Príklad 45

Kyselina 2-metyl-3-(4-(2-[5-metyl-2-(1-metyl-cyklohexyl)oxazol-4-yl]etoxy}fenyl)-2-(4-trifluórmetoxyfenoxy)propiónová

Zlúčenina z názvu sa pripravila z etylesteru kyseliny 3-(4-hydroxyfenyl)-2metyl-2-(4-trifluórmetoxyfenoxy)propiónovej a 2-(5-metyl-2-(1 -metylcyklohexyl)oxazol-4-yl)etylesteru kyseliny toluén-4-sulfónovej použitím spôsobu z príkladu 42.

¹H NMR (400 MHz, CDCI₃): δ 7,16 (d, 2H, J = 8,60 Hz), 7,08 (d, 2H, J = 8,60 Hz), 6,89 (d,.2H, J = 8,60 Hz), 6,79 (d, 2H, J = 8,60 Hz), 4,13 (t, 2H, J = 6,25 Hz), 3,23 (d, 1H, J = 14,8 Hz), 3,11 (d, 1H, J = 14,08 Hz), 2,99 (t, 2H, J = 6,25 Hz), 2,33 (s, 3H), 2,16 - 2,08 (m, 2H), 1,62 - 1,32 (m, 8H), 1,42 (s, 3H), 1,32 (s, 3H).

MS [ES+] vypočítané pre C₃₀H₃₅NO₆F₃:

Nájdené m/e 562,3 (M + 1, 100 %).

068/B

108

Príklad 46

Kyselina 2-{4-[2-(5-metyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)etoxy]-benzyl}-2-fenoxy-maslová

Použil sa štandardný spôsob (B) na prípravu zlúčeniny z názvu z etylesteru kyseliny 2-(4-hydroxybenzyl)-2-fenoxymaslovej a 2-(2-fenyl)-5-metyloxazol-4-yl)etylesteru kyseliny toluén-4-sulfónovej.

¹H NMR (400 MHz, CDCI₃): δ 7,99 - 7,94 (m, 2H), 7,44 - 7,40 (m, 3H), 7,32 7,28 (m, 2H), 7,07 (t, 1H, J = 7,4 Hz), 7,02 - 6,97 (m, 4H), 6,79 - 6,74 (m, 2H), 4,18 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 3,29 (s, 2H), 2,98 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 2,37 (s, 3H), 2,14 (qd, 1H, J = 14,8 Hz, 7,6 Hz), 2,07 (qd, 1H, J = 14,8, 7,6 Hz), 0,91 (t, 3H, J = 7,6 Hz).

Príklad 47

Kyselina

2-{4-[2-(5-metyl-2-tiofén-2-yl-oxazol-4-yl)etoxy]benzyl}-2-fenoxymaslová

068/B

109

Zlúčenina z názvu sa pripravila z etylesteru kyseliny 2-(4-hydroxybenzyl)2-fenoxymaslovej a 2-(5-metyl-2-tiofén-2-yl-oxazol-4-yl)-etylesteru kyseliny toluén-4-sulfónovej použitím spôsobu z príkladu 46.

¹H NMR (400 MHz, CDCI₃): δ 7,59 (dd, 1H, J = 3,6, 0,8 Hz), 7,37 (dd, 1H, J = 5,2, 1,2 Hz), 7,33 - 7,27 (m, 2H), 7,09 - 7,05 (m, 2H), 7,02 - 6,96 (m, 4H), 6,78 6,73 (m, 2H), 4,16 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 3,29 (s, 2H), 2,94 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 2,34 (s, 3H), 2,14 (qd, 1H, J = 14,8, 7,6 Hz), 2,07 (qd, 1H, J = 14,8, 7,6 Hz), 0,91 (t, 3H, J = 7,6 Hz).

Príklad 48

Kyselina 2-{4-[2-(2-cyklohexyl-5-metyl-oxazol-4-yl)etoxy]benzyl}-2-fenoxymaslová

Zlúčenina z názvu sa pripravila z etylesteru kyseliny 2-(4-hydroxybenzyl)2-fenoxymaslovej a 2-(2-cyklohexyl-5-metyl-oxazol-4-yl)-etylesteru kyseliny toluén-4-sulfónovej použitím spôsobu z príkladu 46.

¹H NMR (400 MHz, CDCI₃): δ 8,01 (bs, 1H), 7,31 - 7,26 (m, 2H), 7,06 - 6,96 (m, 5H), 6,72 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,08 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,28 (s, 2H), 2,91 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 2,81 (tt, 1H, J = 11,6, 3,6 Hz), 2,26 (s, 3H), 2,18 - 1,98 (m, 4H), 1,82 - 1,77 (m, 2H), 1,72 - 1,67 (m, 1H), 1,58 - 1,48 (m, 2H), 1,39 - 1,18 (m, 3H),

068/B

110

0,92 (t, 3H, J = 7,6 Hz).

Príklad 49

Kyselina 2-(4-( 2-[5-metyl-2-(1-metyl-cyklohexyl)oxazol-4-yl]etoxy}benzyl)-2fenoxy-maslová

Zlúčenina z názvu sa pripravila z etylesteru kyseliny 2-(4-hydroxybenzyl)2-fenoxymaslovej a 2-[5-metyl-2-(1 -metylcyklohexyl)oxazol-4-yl)etylesteru kyseliny toluén-4-sulfónovej použitím spôsobu z príkladu 46.

¹H NMR (400 MHz, CDCI₃): δ 7,29 (dd, 2H, J = 8,60 Hz, J = 7,43 Hz), 7,07 7,03 (m, 1H), 7,02 - 6,96 (m, 4H), 6,72 (d, 2H, J = 8,60 Hz), 4,10 (t, 2H, J = 6,25 Hz), 2,38 (s, 2H), 2,95 (t, 2H, J = 6,25 Hz), 2,29 (s, 3H), 2,15 - 2,01 (m, 4H), 1,56 - 1,36 (m, 8H), 1,30 (s, 3H), 0,91 (t, 3H, J = 7,43 Hz).

MS [ES+] vypočítané pre C30H38NO5:

Nájdené m/e 492,3 (M + 1, 100 %).

Príklad 50

Kyselina 2-mety!-3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)etoxy]fenyl)-2-(4-trifluórmetylfenoxy)propiónová

068/B

111

OH

Použil sa štandardný spôsob (B) na prípravu zlúčeniny z názvu z etylesteru kyseliny 3-(4-hydroxyfenyl)-2-metyl-2-(4-trifluórmetylfenoxy)propiónovej.

¹H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 9,18 (bs, 1H), 7,96 (d, 2H, J = 6,8 Hz), 7,52 - 7,40 (m, 5H), 7,16 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,93 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,80 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 4,18 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,28 a 3,15 (d z Abq, 2H, J = 14,0 Hz), 3,05 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,42 (s, 3H), 1,47 (s, 3H).

IR (KBr) 3420, 1734, 1613, 1513, 1328 cm'¹.

HRMS [ES+] m/z presná hmotnosť vypočítaná pre C29H27NO5F3 526,1841, nájdené 526,1851.

Príklad 51

Kyselina 2-metyl-3-(4-[2-(5-metyl-2-tiofén-2-yl-oxazol-4-yl)etoxy]fenyl )-2-(4trifluórmetylfenoxy)propiónová

068/B

112

Zlúčenina z názvu sa pripravila z etylesteru kyseliny 3-(4-hydroxyfenyl)-2metyl-2-(4-trifluórmetylfenoxy)propiónovej a 2-(5-metyl-2-tiofén-2-yl-oxazol-4-yl) etylesteru kyseliny toluén-4-sulfónovej použitím spôsobu z príkladu 50.

¹H NMR (400 MHz, CDCI₃): δ 8,67 (bs, 1H), 7,66 (d, 1H, J = 3,2 Hz), 7,48 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,43 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 7,16 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,08 (dd, 1H, J = 5,0, 3,2 Hz), 6,95 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,80 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 4,16 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 3,28 a 3,16 (d z Abq, 2H, J ’= 13,8 Hz), 3,00 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 2,37 (s, 3H), 1,49 (s, 3H).

IR (KBr) 3420, 3000, 1714, 1614, 1513, 1327 cm'¹.

HRMS [ES+] m/z presná hmotnosť vypočítaná pre C27H₂5NO₅F₃S 532,1406, nájdené 532,1412.

Príklad 52

Kyselina 3-{4-[2-(2-cyklohexyl-5-metyl-oxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-metyl-2-(4 trifluórmetylfenoxy)propiónová

Zlúčenina z názvu sa pripravila z etylesteru kyseliny 3-(4-hydroxyfenyl)-2metyl-2-(4-trifluórmetylfenoxy)propiónovej a 2-(2-cyklohexyl-5-metyl-oxazol-4yl)etylesteru kyseliny toluén-4-sulfónovej použitím spôsobu z príkladu 50.

¹H NMR (400 MHz, CDCI₃): δ 7,48 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,16 (d, 2H, J = 8,8 Hz),

068/B

113

6,95 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,78 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 4,11 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 3,24 a

3,15 (d z Abq, 2H, J = 13,8 Hz), 2,95 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 2,85 (tt, 1H, J = 11,6, 3,4 Hz), 2,30 (s, 3H), 2,03 - 1,95 (m, 2H), 1,83 - 1,74 (m, 2H), 1,73 - 1,68 (m, 1H), 1,58 - 1,47 (m, 1H), 1,49 (s, 3H), 1,38 - 1,17 (m, 4H).

IR (KBr) 3400, 2937, 1735, 1614, 1513, 1328 cm’¹.

HRMS [ES+] m/z presná hmotnosť vypočítaná pre C29H33NO5F3 532,2311, nájdené 532,2332.

Príklad 53

Kyselina 2-metyl-3-(4-{2-[5-metyl-2-(1-metylcyklohexyl)oxazol-4-yl]etoxy}fenyl)-2-(4-trifluórmetylfenoxy)propiónová

Zlúčenina z názvu sa pripravila z etylesteru kyseliny 3-(4-hydroxyfenyl)-2metyl-2-(4-trifluórmetylfenoxy)propiónovej a 2-[5-metyl-2-( 1 -metylcyklohexyl)oxazol-4-yl)etylesteru kyseliny toluén-4-sulfónovej použitím spôsobu z príkladu 50.

¹H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7,49 (d, 2H, J = 8,60 Hz), 7,15 (d, 2H, J = 8,60 Hz), 6,94 (d, 2H, J = 8,60 Hz), 6,78 (d, 2H, J = 8,60 Hz), 4,13 (t, 2H, J = 6,25 Hz), 3,25 (d, 1H, J = 14,08 Hz), 3,15 (d, 1H, J = 14,08 Hz), 2,99 (t, 2H, J = 6,25 Hz), 2,33 (s, 3H), 2,14-2,06 (m, 2H), 1,61 - 1,41 (m, 8H), 1,49 (s, 3H), 1,30 (s, 3H).

068/B

114

MS [ES+] vypočítané pre C₃₀H₃₅NO5F₃:

Nájdené m/e 546,3 (M + 1, 100 %).

Príklad 54 .

Kyselina (S)-3-(4-[2-(2-cyklohexyl-5-metyl-oxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-metyl-2-(4trifluórmetylfenoxy)propiónová

Zlúčenina z názvu sa pripravila z etylesteru kyseliny (S)-3-(4hydroxyfenyl)-2-metyl-2-(4-trifluórmetylfenoxy)propiónovej (95 % enantiomérne obohatenie; Chiralpak AD separácia, 8 x 27 cm, 10 % IPA/heptán, 275 nm) a 2(2-cyklohexyl-5-metyl-oxazol-4-yl)etylesteru kyseliny toluén-4-sulfónovej spôsobom opísaným v príklade 1.

Príklad 55

Kyselina (S)-2-metyl-3-(4-[2-(5-metyl-2-tiofén-2-yl-oxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-(4trifluórmetylfenoxy)propiónová

068/B

115

Zlúčenina z názvu sa pripravila z etylesteru kyseliny (S)-3-(4hydroxyfenyl)-2-metyl-2-(4-trifluórmetylfenoxy)propiónovej (95 % enantiomérne obohatenie; Chiralpak AD separácia, 8 x 27 cm, 10 % IPA/heptán, 275 nm) a 2(5-metyl-2-tiofén-2-yl-oxazol-4-yl)etylesteru kyseliny toluén-4-sulfónovej spôsobom opísaným v príklade 1.

Príklad 56

Kyselina 2-(3,4-difluórfenoxy)-2-metyl-3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)etoxy]fenyl}propiónová

Použil sa štandardný spôsob (B) na prípravu kyseliny 2-(3,4-difluórfenoxy)-2-metyl-3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)etoxy]fenyl}propiónovej z etylesteru kyseliny 2-(3,4-difluórfenoxy)-3-(4-hydroxyfenyl)-2-metyl-propiónovej. ¹H NMR (400 MHz, CDCI₃): δ 9,13 (bs, 1 H), 7,99 - 7,95 (m, 2H), 7,48 - 7,41 (m, 3H), 7,17 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,99 (q, 1H, J = 9,5 Hz), 6,82 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,75 (ddd, 1H, J = 11,6, 6,4, 2,8 Hz), 6,63 - 6,56 (m, 1H), 4,20 (t, 2H, J = 6,4

116

Hz), 3,22 a 3,10 (d z ABq, 2H, J = 13,8 Hz), 3,04 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 2,41 (s, 3H), 1,38 (s, 3H).

Príklad 57

Kyselina 2-(3,4-difluórfenoxy)-2-metyl-3-{4-[2-(5-metyl-2-tiofén-2-yl-oxazol-4yl)etoxy]fenyl}propiónová

Zlúčenina z názvu sa pripravila z etylesteru kyseliny 2-(3,4-difluófenoxy)3-(4-hydroxyfenyl)-2-metylpropiónovej a 2-(5-metyl-2-tiofén-2-yl-oxazol-4yl)etylesteru kyseliny toluén-4-sulfónovej použitím spôsobu z príkladu 56.

¹H NMR (400 MHz, CDCI₃): δ 7,61 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 7,39 (d, 1 H, J = 5,2 Hz),

7,17 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,08 (dd, 1H, J = 5,2, 3,6 Hz), 7,00 (q, 1H, J = 9,5 Hz),

6,82 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,78 (ddd, 1H, J = 11,6, 6,4, 2,8 Hz), 6,65 - 6,60 (m,

1H), 4,18 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,22 a 3,12 (d z ABq, 2H, J = 13,6 Hz), 2,98 (t, 2H,

J = 6,4 Hz), 2,37 (s, 3H), 1,40 (s, 3H).

Príklad 58

Kyselina 3-{4-[2-(2-cyklohexyl-5-metyl-oxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-(3,4-difluórfenoxy)-2-metylpropiónová

HQR/R

117

Zlúčenina z názvu sa pripravila z etylesteru kyseliny 2-(3,4-difluófenoxy)3-(4-hydroxyfenyl)-2-metylpropiónovej a 2-(2-cyklohexyl-5-metyl-oxazol-4yl)etylesteru kyseliny toluén-4-sulfónovej použitím spôsobu z príkladu 56.

¹H NMR (400 MHz, CDCI₃): δ 9,37 (bs, 1H), 7,16 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,99 (dd, 1H, J = 9,5 Hz), 6,78 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,77 - 6,72 (m, 1H), 6,63 - 6,58 (m, 1H), 4,12 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,21 a 3,08 (d z ABq, 2H, J = 14,0 Hz), 2,97 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 2,91 (tt, 1H, J = 12,0, 3,6 Hz), 2,32 (s, 3H), 2,04 - 1,98 (m, 2H), 1,85 - 1,78 (m, 2H), 1,76 - 1,68 (m, 1H), 1,62 - 1,49 (m, 2H), 1,41 - 1,19 (m, 3H), 1,37 (s, 3H).

Príklad 59

Kyselina 2-(3,4-difluórfenoxy)-2-metyl-3-(4-(2-[5-metyl-2-(1-metylcyklohexyl)oxazol-4-yl]etoxy}fenyl)propiónová

068/B

118

Zlúčenina z názvu sa pripravila z etylesteru kyseliny 2-(3,4-difluófenoxy)3-(4-hydroxyfenyl)-2-metylpropiónovej a 2-[5-metyl-2-(1-metylcyklohexyl)oxazol-4-yl]etylesteru kyseliny toluén-4-sulfónovej použitím spôsobu z príkladu 56.

¹H NMR (400 MHz, CDCI₃): δ 7,15 (d, 2H, J = 8,60 Hz), 7,00 (q, 1H, J = 8,99 Hz), 6,79 (d, 2H, J = 8,60 Hz), 6,77 - 6,74 (m, 1H), 6,63 - 6,61 (m, 1H), 4,12 (t, 2H, J = 6,25 Hz), 3,19 (d, 1H, J = 14,08 Hz), 3,09 (d, 1H, J = 14,08 Hz), 2,97 (t, 2H, J = 6,25 Hz), 2,31 (s, 3H), 2,16 - 2,08 (m, 2H), 1,61 - 1,35 (m, 8H), 1,39 (s, 3H), 1,29 (s, 3H).

MS [ES+] vypočítané pre C29H34NO5F2:

Nájdené m/e 514,3 (M + 1, 100 %).

Príklad 60

Kyselina 2-metyl-3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-m-tolyloxypropiónová

Zlúčenina z názvu sa pripravila z etylesteru kyseliny 3-(4-hydroxyfenyl)-2metyl-2-m-tolyloxypropiónovej a 2-(2-fenyl-5-metyl-oxazol-4-yl)etylesteru kyseliny toluén-4-sulfónovej použitím štandardného spôsobu (B).

¹H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,04 - 8,01 (m, 2H), 7,47 - 7,45 (m, 3H), 7,18 (d,

119

2Η, J = 8,60 Hz), 7,13 (t, 1H, J = 7,82 Hz),.6,87 - 6,85 (m, 1H), 6,82 (d, 2H, J = 8,60 Hz), 6,74 - 6,67 (m, 2H), 4,23 (t, 2H, J = 6,26 Hz), 3,24 (d, 1H, J = 13,69 Hz), 3,12 (d, 1H, J = 13,69 Hz), 3,06 (t, 2H, J = 6,26 Hz), 2,41 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,42 (s, 3H).

HRMS [ES+] m/z presná hmotnosť vypočítaná pre C29H30NO5 472,2124, nájdené 472,2098.

Príklad 61

Kyselina 2-metyl-3-{4-[2-(5-metyl-2-tiofén-2-yl-oxazol-4-yl]etoxy]fenyl}-2-mtolyloxypropiónová

Zlúčenina z názvu sa pripravila z etylesteru kyseliny 3-(4-hydroxyfenyl)-2metyl-2-m-tolyloxypropiónovej a 2-(5-metyl-2-tiofén-2-yl-oxazol-4-yl)-etylesteru kyseliny toluén-4-sulfónovej použitím spôsobu z príkladu 60.

¹H NMR (400 MHz, CDCI₃): δ 7,76 (d, 1H, J = 3,52 Hz), 7,46 (d, 1H, J = 4,69 Hz), 7,17 (d, 2H, J = 8,21 Hz), 7,16 - 7,10 (m, 2H), 6,87 - 6,86 (m, 1H), 6,81 (d, 2H, J = 8,60 Hz), 6,72 - 6,69 (m, 2H), 4,21 (t, 2H, J = 6,26 Hz), 3,24 (d, 1H, J = 14,08 Hz), 3,12 (d, 1H, J = 14,08 Hz), 3,01 (t, 2H, J = 6,26 Hz), 2,38 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 1,41 (s, 3H).

HRMS [ES+] m/z presná hmotnosť vypočítaná pre C27H28NO5S 478,1688, nájdené 478,1692.

068/B

120

Príklad 62

Kyselina 3-{4-[2-(2-cyklohexyl-5-metyl-oxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-metyl-2-mtolyloxypropiónová

Zlúčenina z názvu sa pripravila z etylesteru kyseliny 3-(4-hydroxyfenyl)-2metyl-2-m-tolyloxypropiónovej a 2-(2-cyklohexyl-5-metyl-oxazol-4-yl)-etylesteru kyseliny toluén-4-sulfónovej použitím spôsobu z príkladu 60.

¹H NMR (400 MHz, CDCI₃): δ 7,17 (d, 2H, J = 8,60 Hz), 7,13 (t, 1H, J = 7,82 Hz), 6,85 (d, 1H, J = 7,43 Hz), 6,78 (d, 2H, J = 8,60 Hz), 6,69 - 6,68 (m, 2H),

4,16 (t, 2H, J = 5,86 Hz), 3,20 (d, 1H, J = 14,08 Hz), 3,14 (d, 1H, J = 14,08 Hz), 3,09 - 2,96 (m, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,06 - 2,02 (m, 2H), 1,83 - 1,80 (m, 2H), 1,73 - 1,70 (m, 1H), 1,59 - 1,56 (m, 2H), 1,41 (s, 3H), 1,38 - 1,26 (m, 3H).

HRMS [ES+] m/z presná hmotnosť vypočítaná pre C29H36NO5 478,2593, nájdené 478,2592.

Príklad 63

Kyselina 2-(4-fluórfenoxy)-2-metyl-3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)etoxy]fenylj propiónová •5 n ne o /n

121

Použil sa štandardný spôsob (B) na prípravu zlúčeniny z názvu z etylesteru kyseliny 2-(4-fluórfenoxy)-3-(4-hydroxyfenyl)-2-metylpropiónovej a 2(2-fenyl-5-metyl-oxazol-4-yl)etylesteru kyseliny toluén-4-sulfónovej.

¹H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,00 - 7,97 (m, 2H), 7,43 - 7,41 (m, 3H), 7,18 (d, 2H, J = 8,99 Hz), 6,93 - 6,82 (m, 6H), 4,21 (t, 2H, J = 6,65 Hz), 3,21 (d, 1H, J = 14,08 Hz), 3,13 (d, 1H, J = 14,08 Hz), 3,01 (t, 2H, J = 6,65 Hz), 2,39 (s, 3H),

1,36 (s, 3H).

HRMS [ES+] m/z presná hmotnosť vypočítaná pre C28H27NO5F 476,1873, nájdené 476,1871.

Príklad 64

Kyselina 2-(4-fluórfenoxy)-2-metyl-3-{4-[2-(5-metyl-2-tiofén-2-yl-oxazol-4-yl)etoxyjfenyljpropiónová

068/B

122

Zlúčenina z názvu sa pripravila z etylesteru kyseliny 2-(4-fluórfenoxy)-3(4-hydroxyfenyl)-2-metylpropiónovej a 2-(5-metyl-2-tiofén-2-yl-oxazol-4-yl)etylesteru kyseliny toluén-4-sulfónovej použitím spôsobu z príkladu 63.

¹H NMR (400 MHz, CDCI₃): δ 7,58 (dd, 1H, J = 3,52 Hz, J = 1,17 Hz), 7,36 (dd, 1H, J = 5,08 Hz, J = 1,17 Hz), 7,18 (d, 2H, J = 8,60 Hz), 7,06 (dd, 1H, J = 5,08 Hz, J = 3,91 Hz), 6,93 - 6,85 (m, 4H), 6,82 (d, 2H, J = 8,60 Hz), 4,18 (t, 2H, J = 6,65 Hz), 3,21 (d, 1H, J = 13,69 Hz), 3,13 (d, 1H, J = 13,69 Hz), 2,96 (t, 2H, J = 6,65 Hz), 2,35 (s, 3H), 1,36 (s, 3H).

HRMS [ES+] m/z presná hmotnosť vypočítaná pre C26H25NO5FS 482,1437, nájdené 482,1451.

Príklad 65

Kyselina 3-{4-[2-(2-cyklohexyl-5-metyl-oxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-(4-fluórfenoxy)-2-metylpropiónová

Zlúčenina z názvu sa pripravila z etylesteru kyseliny 2-(4-fluórfenoxy)-3(4-hydroxyfenyl)-2-metylpropiónovej a 2-(2-fenyl-5-metyl-oxazol-4-yl)-etylesteru kyseliny toluén-4-sulfónovej použitím spôsobu z príkladu 63.

¹H NMR (400 MHz, CDCI₃): δ 7,17 (d, 2H, J = 8,60 Hz), 6,95 - 6,85 (m, 4H), 6,79 (d, 2H, J = 8,60 Hz), 4,12 (t, 2H, J = 6,26 Hz), 3,20 (d, 1H, J = 14,08 Hz), 3,11 (d, 1H, J = 14,08 Hz), 2,95 (t, 2H, J = 6,26 Hz), 2,85 (tt, 1H, J = 11,73 Hz, J = 3,52 Hz), 2,30 (s, 3H), 2,02 - 1,99 (m, 2H), 1,83 - 1,78 (m, 2H), 1,72 - 1,69

068/B

123 (m, 1 H), 1,58 - 1,49 (m, 2H), 1,36 (s, 3H), 1,33 - 1,22 (m, 3H).

HRMS [ES+] m/z presná hmotnosť vypočítaná pre C28H33NO5F 482,2343, nájdené 482,2347.

I

Príklad 66

Kyselina 2-(4-fluórfenoxy)-2-metyl-3-(4-{2-[5-metyl-2-(1-metyl-1-cyklohexyl)oxazol-4-yl]etoxy}fenyl)propiónová

Zlúčenina z názvu sa pripravila z etylesteru kyseliny 2-(4-fluórfenoxy)-3(4-hydroxyfenyl)-2-metylpropiónovej a 2-[5-metyl-2-(1-meťylcyklohexyl)oxazol-4yljetylesteru kyseliny toluén-4-sulfónovej použitím spôsobu z príkladu 63.

¹H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7,17 (d, 2H, J = 8,60 Hz), 6,93 - 6,84 (m, 4H), 6,69 (d, 2H, J = 8,60 Hz), 4,13 (t, 2H, J = 6,06 Hz), 3,22 (d, 1H, J = 13,68 Hz), 3,09 (d, 1 H, J = 13,68 Hz), 2,98 (t, 2H, J = 6,06 Hz), 2,31 (s, 3H), 2,17 - 2,09 (m, 2H), 1,57 - 1,50 (m, 4H), 1,45- 1,37 (m, 4H), 1,35 (s, 3H), 1,31 (s, 3H).

MS [ES+] vypočítané pre C29H35NO5F:

Nájdené m/e 496,3 (M + 1, 100 %).

Príklad 67

068/B

124 (S)-2-(4-fluórfenoxy)-2-metyl-3-(4-{2-[5-metyl-2-(1-metylcyklohexyl)oxazol-4yl]etoxy}fenyl)propiónová kyselina

Zlúčenina z názvu sa pripravila z etylesteru kyseliny (S)-2-(4-fluórfenoxy)-3-(4-hydroxyfenyl)-2-metylpropiónovej a 2-[5-metyl-2-(1metylcyklohexyl)oxazol-4-yl]etylesteru kyseliny toluén-4-sulfónovej (95 % enántiomérne obohatenie; Chiralpak AD separácia, 8 x 28 cm, 10 % IPA/heptán, 275 nm) spôsobom opísaným v príklade 1.

Príklad 68

Kyselina (S)-2-(4-metánsulfonylfenoxy)-2-metyl-3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyl-oxazol4-yl)etoxy]fenyl}propiónová

068/B

125

Použil sa štandardný spôsob (B) na prípravu zlúčeniny z názvu z etylesteru kyseliny 3-(4-hydroxyfenyl)-2-(4-metánsulfonylfenoxy)-2-metylpropiónovej a 2-(2-fenyl-5-metyl-oxazol-4-yl)etylesteru kyseliny toluén-4sulfónovej.

¹H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,00 (d, 2H, J = 7,04 Hz), 7,80 (d, 2H, J = 9,00 Hz), 7,55 - 7,50 (m, 3H), 7,14 (d, 2H, J = 8,60 Hz), 6,97 (d, 2H, J = 9,00 Hz), 6,80 (d, 2H, J = 8,21 Hz), 4,20 (t, 2H, J = 5,87 Hz), 3,29 (d, 1H, J = 14,08 Hz),

3,17 (d, 1H, J = 14,08 Hz), 3,10 (t, 2H, J = 5,87 Hz), 3,01 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 1,54 (s, 3H).

HRMS [ES+] m/z presná hmotnosť vypočítaná pre C29H30NO7S 536,1743, nájdené 536,1771.

Príklad 69

Kyselina 2-metyl-3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyl-oxazol-4-yl]etoxy]fenyl}-2-(4-nitrofenoxy)propiónová

OH

Použil sa štandardný spôsob (B) na prípravu zlúčeniny z názvu z 2-(2fenyl-5-metyl-oxazol-4-yl)etylesteru kyseliny toluén-4-sulfónovej.

¹H NMR (400 MHz, CDCI₃): δ 8,12 (d, 2H, J = 9,00 Hz), 8,05 - 7,96 (m, 2H),

068/B

126

7,52 - 7,45 (m, 3H), 7,14 (d, 2H, J = 8,60 Hz), 6,90 (d, 2H, J = 9,00 Hz), 6,80 (d, 2H, J = 8,60 Hz), 4,20 (t, 2H, J = 5,87 Hz), 3,29 (d, 1H, J = 14,08 Hz), 3,18 (d, 1H, J = 14,08 Hz), 3,08 (t, 2H, J = 5,87 Hz), 2,45 (s, 3H), 1,55 (s, 3H).

HRMS [ES+] m/z presná hmotnosť vypočítaná pre C28H27N2O7 503,1818, nájdené 503,1850.

Príklad 70

Kyselina 2-metyl-3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-(3trifluórmetylfenoxy)propiónová

Použil sa štandardný spôsob (B) na prípravu zlúčeniny z názvu z etylesteru kyseliny 3-(4-hydroxyfenyl)-2-metyl-2-(3-trifluórmetylfenoxy)propiónovej a 2-(2-fenyl-5-metyl-oxazol-4-yl)etylesteru kyseliny toluén-4 sulfónovej.

¹H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7,99 - 7,97 (m, 2H), 7,50 - 7,46 (m, 3H), 7,33 (t, 1H, J = 8,21 Hz), 7,26 - 7,24 (m, 1 H), 7,17 (d, 2H, J = 8,60 Hz), 7,14 - 7,12 (m, 1H), 7,04 - 7,01 (m, 1H), 6,81 (d, 2H, J = 8,60 Hz), 4,20 (t, 2H, J = 5,87 Hz), 3,27 (d, 1H, J = 14,08), 3,14 (d, 1H, J = 14,08 Hz), 3,07 (t, 2H, J = 5,87 Hz), 2,42 (s, 3H), 1,44 (s, 3H).

HRMS [ES+] m/z presná hmotnosť vypočítaná pre C29H27NO5F3 526,1841, 'il HCQ/Q

127 nájdené 526,1845.

Príklad 71

Kyselina 2-metyl-3-{4^[2-(5-metyl-2-tiofén-2-yi-oxazol-4-yl]etoxy]fenyl}-2-(3trifluórmetylfenoxy)propiónová

Zlúčenina z názvu sa pripravila z etylesteru kyseliny 3-(4-hydroxyfenyl)-2metyl-2-(3-trifluórmetylfenoxy)propiónovej použitím spôsobu z príkladu 70.

¹H NMR (400 MHz, CDCI₃): δ 7,77 (d, 1H, J = 3,51 Hz), 7,47 (d, 1H, J = 5,08 Hz), 7,35 (t, 1H, J = 8,01 Hz), 7,29 - 7,27 (m, 1H), 7,19 - 7,11 (m, 4H), 7,08 7,03 (m, 1H), 6,82 (d, 2H, J = 8,60 Hz), 4,18 (t, 2H, J = 6,26 Hz), 3,27 (d, 1H, J = 14,08 Hz), 3,15 (d, 1H, J = 14,08 Hz), 3,02 (t, 2H, J = 6,26 Hz), 2,39 (s, 3H), 1,46 (s, 3H).

HRMS [ES+] m/z presná hmotnosť vypočítaná pre C27H25NO5F3S 532,1405, nájdené 532,1423.

Príklad 72

Kyselina 3-{4-[2-(2-cyklohexyl-5-metyl-oxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-metyl-2-(3trifluórmetylfenoxy)propiónová

128

¹H NMR (400 MHz, CDCI₃): δ 7,35 (t, 1H, J = 7,82 Hz), 7,28 - 7,26 (m, 1H), 7,16 (d, 2H, J = 8,60 Hz), 7,13 - 7,12 (m, 1H), 7,05 - 7,02 (m, 1H), 6,78 (d, 2H, J =

8,60 Hz), 4,14 (t, 2H, J = 5,67 Hz), 3,26 (d, 1H, J = 14,08 Hz), 3,13 (d, 1H, J = 14,08 Hz), 3,01 - 2,93 (m, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,05 - 2,01 (m, 2H), 1,83 - 1,78 (m, 2H), 1,73 - 1,69 (m, 1H), 1,58 - 1,49 (m, 2H), 1,45 (s, 3H), 1,37 - 1,18 (m, 3H).

HRMS [ES+] m/z presná hmotnosť vypočítaná pre C29H33NO5F3 532,2311, nájdené 532,2305.

Príklad 73

Kyselina 2-metyl-3-(4-{2-[5-metyl-2-(1-metylcyklohexyl)oxazo!-4-yl]etoxy}-fenyl) -2-(3-trifluórmetylfenoxy)propiónová

068/B

129

Použil sa štandardný spôsob (B) na prípravu zlúčeniny z názvu z 2-[5metyl-2-(1 -metylcyklohexyl)oxazol-4-yl)etylesteru kyseliny toluén-4-sulfónovej. ¹H NMR (400 MHz, CDČI₃): δ 7,34 (t, 1H, J = 8,01 Hz), 7,28 - 7,26 (m, 1H), 7,16 (d, 2H, J = 8,60 Hz), 7,13 (m, 1H), 7,06 7,01 (m, 1H), 6,79 (d, 2H, J = 8,60 Hz), 4,14 (t, 2H, J = 6,25 Hz), 3,24 (d, 1H, J = 14,08 Hz), 3,13 (d, 1H, J = 14,08 Hz), 2,99 (t, 2H, J = 6,25 Hz), 2,34 (s, 3H), 2,14 - 2,08 (m, 2H), 1,62 - 1,32 (m, 8H), 1,45 (s, 3H), 1,31 (s, 3H).

MS (ES*) vypočítané pre C30H35NO5F3:

Nájdené m/e 546,2 (M + 1, 100 %).

Príklad 74

Kyselina 2-(3-metoxyfenoxy)-2-metyl-3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyl-oxazol-4-ylJetoxyjfenyljpropiónová

Použil sa štandardný spôsob (B) na prípravu zlúčeniny z názvu z etylesteru kyseliny 3-(4-hydroxyfenyl)-2-(3-metoxyfenoxy)-2-metylpropiónovej a 2-(2-fenyl-5-metyi-oxazol-4-yl)etylesteru kyseliny toluén-4-sulfónovej.

¹H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7,97 - 7,95 (m, 2H), 7,42 - 7,39 (m, 3H), 7,18 7,12 (m, 3H), 6,83 (d, 2H, J = 8,99 Hz), 6,61 - 6,58 (m, 1H), 6,52 - 6,46 (m, 2H),

063/B

130

4,21 (t, 2H, J = 6,65 Hz), 3,74 (s, 3H), 3,25 (d, 1H, J = 13,69 Hz), 3,15 (d, 1H, J = 13,69 Hz), 2,98 (t, 2H, J = 6,65 Hz), 2,37 (s, 3H), 1,45 (s, 3H).

HRMS [ES+] m/z presná hmotnosť vypočítaná pre C29H30NO6 488,2073, nájdené 488,2083.

Príklad 75

Kyselina 2-(3-metoxyfenoxy)-2-metyl-3-{4-[2-(5-metyl-2-tiofén-2-yl-oxazol-4yl)etoxy]fenyl}propiónová

Zlúčenina z názvu bola pripravená z etylesteru kyseliny 3-(4hydroxyfenyl)-2-(3-metoxyfenoxy)-2-metylpropiónovej a 2-(5-metyl-2-tiofén-2-yloxazol-4-yl)etylesteru kyseliny toluén-4-sulfónovej použitím spôsobu z príkladu 74.

¹H NMR (400 MHz, CDCI₃): δ 7,58 (d, 1H, J = 3,52 Hz), 7,36 (d, 1H, J= 5,08 Hz), 7,17 - 7,13 (m, 3H), 7,08 - 6,99 (m, 1H), 6,82 (d, 2H, J = 8,60 Hz), 6,62 6,59 (m, 1H), 6,52 - 6,46 (m, 2H), 4,19 (t, 2H, J = 6,65 Hz), 3,75 (s, 3H), 3,24 (d, 1H, J = 14,08 Hz), 3,16 (d, 1H, J = 14,08 Hz), 2,95 (t, 2H, J = 6,65 Hz), 2,35 (s, 3H), 1,45 (s, 3H).

HRMS [ES+] m/z presná hmotnosť vypočítaná pre C₂7H28NO₆S 494,1637, nájdené 494,1642.

AAR/R

131

Príklad 76

Kyselina 3-{4-[2-(2-cyklohexyl-5-metyl-oxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-(3-metoxyfenoxy)-2-metylpropiónová

Zlúčenina z názvu bola pripravená z etylesteru kyseliny 3-(4hydroxyfenyl)-2-(3-metoxyfenoxy)-2-metylpropiónovej a 2-(2-cyklohexyl-5-metyloxazol-4-yl)etylesteru kyseliny toluén-4-sulfónovej použitím spôsobu z príkladu 74 ¹H NMR (400 MHz, CDCI₃): δ 7,17 - 7,12 (m, 3H), 6,77 (d, 2H, J = 8,99 Hz),

6,61 - 6,59 (m, 1 H), 6,50 - 6,47 (m, 1H), 6,46 (t, 1H, J = 2,35 Hz), 4,14 (t, 2H, J = 6,06 Hz), 3,75 (s, 3H), 3,25 (d, 1H, J = 14,08 Hz), 3,13 (d, 1H, J = 14,08 Hz), 3,00-2,94 (m, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,05-2,01 (m, 2H), 1,83 - 1,80 (m, 2H), 1,751,69 (m, 1H), 1,58 - 1,54 (m, 2H), 1,44 (s, 3H), 1,37 - 1,26 (m, 3H).

HRMS [ES+] m/z presná hmotnosť vypočítaná pre C₂9H₃sNOs 494,2543; , nájdené 494,2543.

Príklad 77

Kyselina 2-(3-metoxyfenoxy)-2-metyl-3-(4-{2-[5-metýl-2-(1-metyl-cyklohexyl)oxazol-4-yl]etoxy}fenyl)propiónová

068/B

132

Zlúčenina z názvu bola pripravená z etylesteru kyseliny 3-(4hydroxyfenyl)-2-(3-metoxyfenoxy)-2-metylpropiónovej a 2-[5-metyl-2-(1metylcyklohexyl)oxazol-4-yl)etylesteru kyseliny toluén-4-sulfónovej použitím spôsobu z príkladu 74.

¹H NMR (400 MHz, CDCI₃): δ 7,16 - 7,13 (m, 3H), 6,79 (d, 2H, J = 8,60 Hz),

6,61 - 6,59 (m, 1H), 6,51 - 6,48 (m, 1H), 6,46 (t, 1H, J = 2,35 Hz), 4,13 (t, 2H, J = 6,25 Hz), 3,75 (s, 3H), 3,24 (d, 1H, J = 13,68 Hz), 3,12 (d, 1H, J = 13,68 Hz),

2,96 (t, 2H, J = 6,25 Hz), 2,30 (s, 3H), 2,15 - 2,08 (m, 2H), 1,61 - 1,45 (m, 5H), 1,44 (s, 3H), 1,43 - 1,36 (m, 3H), 1,30 (s, 3H).

MS [ES+] vypočítané pre C₃oH₃₈N0₆:

Nájdené m/e 508,3 (M + 1, 100 %).

Príklad 78

Kyselina 2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-2-metyl-3-(4-[2-(5-metyl-2-fenyl-oxazol-4yl]etoxy]fenyl}propiónová

068/B

133

Použil sa štandardný spôsob (B) na prípravu zlúčeniny z názvu z etylesteru kyseliny 2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-3-(4-hydroxyfenyl)-2-metylpropiónovej a 2-(2-fenyl-5-metyl-oxazol-4-yl)etylesteru kyseliny toluén-4sulfónovej.

¹H NMR (400 MHz, CDCI₃): δ 7,96 - 7,93 (m, 2H), 7,44 - 7,41 (m, 3H), 7,13 (d, 2H, J = 8,79 Hz), 6,78 (d, 2H, J = 8,79 Hz), 6,60 (d, 1H, J = 8,79 Hz), 6,41 (d, 1H, J = 2,44 Hz), 6,32 (dd, 1H, J = 8,79 Hz, J = 2,44 Hz), 5,88 (d, 2H, J = 0,98 Hz), 4,17 (t, 2H, J = 6,35 Hz), 3,15 (d, 1H, J = 14,16 Hz), 3,04 - 3,00 (m, 3H), 2,38 (s, 3H), 1,30 (s, 3H).

HRMS [ES+] m/z presná hmotnosť vypočítaná pre C29H28NO7 502,1866, nájdené 502,1881.

Príklad 79

Kyselina 2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-2-metyl-3-{4-[2-(5-metyl-2-tiofén-2-yloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}propiónová

do nAft/R

134

Zlúčenina z názvu sa pripravila z etylesteru kyseliny 2-(benzo[1,3]dioxol5-yloxy)-3-(4-hydroxyfenyl)-2-metylpropiónovej a 2-(5-metyl-2-tiofén-2-yl-oxazol4-yl)etylesteru kyseliny toluén-4-sulfónovej použitím spôsobu z príkladu 78.

¹H NMR (400 MHz, CDCI₃): δ 7,57 (dd, 1H, J = 3,90 Hz, J = 1,47 Hz), 7,35 (dd, 1H, J = 5,37 Hz, J = 1,47 Hz), 7,13 (d, 2H, J = 8,31 Hz), 7,04 (dd, 1H, J = 5,37 Hz, J = 3,90 Hz), 6,78 (d, 2H, J = 8,79 Hz), 6,60 (d, 1H, J = 8,30 Hz), 6,42 (d, 1H, J = 2,44 Hz), 6,33 (dd, 1H, J = 8,31 Hz, J = 2,44 Hz), 5,88 (d, 2H, J = 0,98 Hz), 4,15 (t, 2H, J = 6,35 Hz), 3,16 (d, 1H, J = 13,92 Hz), 3,04 (d, 1H, J = 13,92 Hz), 2,93 (t, 2H, J = 6,35 Hz), 2,31 (s, 3H), 1,30 (s, 3H).

HRMS [ES+] m/z presná hmotnosť vypočítaná pre C27H26NO7S 508,1430, nájdené 508,1425.

Príklad 80

Kyselina 2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-3-{4-[2-(2-cyklohexyl-5-metyl-oxazol-4yl)etoxy]fenyl}-2-metylpropiónová

Zlúčenina z názvu sa pripravila z etylesteru kyseliny 2-(benzo[1,3]dioxol5-yloxy)-3-(4-hydroxyfenyl)-2-metylpropiónovej a 2-(2-cyklohexyl-5-metyloxazol-4-yl)etylesteru kyseliny toluén-4-sulfónovej použitím spôsobu z príkladu

ΠΑΑ/R

135

78.

¹H NMR (400 ΜΗζ, CDCI₃): δ 7,13 (d, 2Η, J = 8,30 Hz), 6,75 (d, 2H, J = 8,79 Hz), 6,61 (d, 2H, J = 8,30 Hz), 6,42 (d, 2H, J = 2,44 Hz), 6,33 (dd, 1H, J = 8,30 Hz, J = 2,44 Hz), 5,88 (d, 2H, J = 0,98 Hz), 4,11 (t, 2H, J = 5,86 Hz), 3,15 (d, 1H, J = 13,68 Hz), 3,03 (d, 1H, J = 13,68 Hz), 2,93 (t, 2H, J = 5,86 Hz), 2,86 (tt, 1H, J = 11,72 Hz, J = 3,42 Hz), 2,27 (s, 3H), 1,99 - 1,96 (m, 2H), 1,80 - 1,75 (m, 2H), 1,71 - 1,65 (m, 1H), 1,57 - 1,46 (m, 2H), 1,37 - 1,33 (m, 1H), 1,32 (s, 3H), 1,29-1,19 (m, 2H).

HRMS [ES+] m/z presná hmotnosť vypočítaná pre C₂9H₃₄NO₇ 508,2335, nájdené 508,2351.

Príklad 81

Kyselina 2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-2-metyl-3-(4-{2-[5-metyl-2-(1 -metylcyklohexyl)oxazol-4-yl]etoxy}fenyl)propiónová

Zlúčenina z názvu sa pripravila z etylesteru kyseliny 2-(benzo[1,3]dioxol5-yloxy)-3-(4-hydroxyfenyl)-2-metylpropiónovej a . 2-[5-metyl-2-(1metylcyklohexyl)oxazol-4-yl)etylesteru kyseliny toluén-4-sulfónovej použitím spôsobu z príkladu 78.

¹H NMR (400 MHz, CDCI₃): δ 7,17 (d, 2H, J = 8,60 Hz), 6,79 (d, 2H, J = 8,60

136

Hz), 6,65 (d, 1H, J = 8,21 Hz), 6,47 (d, 1 H, J = 2,35 Hz), 6,37 (dd, 1H, J = 8,21 Hz, J = 2,35 Hz), 5,92 (d, 2H, J = 0,78 Hz), 4,14 (t, 2H, J = 6,25 Hz), 3,19 (d, 1H, J = 14,08 Hz), 3,07 (d, 1H, J = 14,08 Hz), 2,98 (t, 2H, J = 6,25 Hz), 2,31 (s, 3H), 2,17 - 2,08 (m, 2H), 1,62 - 1,35 (m, 8H), 1,34 (s, 3H), 1,31 (s, 3H).

MS [ES+] vypočítané pre C₃oH₃₅N0₇·.

Nájdené m/e 522,3 (M + 1, 100 %).

Príklad 82

Kyselina 2-{4-[2-(5-metyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)etoxy]benzyl}-2-fenoxy-hexánová

Použil sa štandardný spôsob (B) na prípravu zlúčeniny z názvu z etylesteru kyseliny 2-(4-hydroxybenzyl)-2-fenoxy-hexánovej a 2-(2-fenyl-5metyl-oxazol-4-yl)etylesteru kyseliny toluén-4-sulfónovej.

¹H NMR (400 MHz, CDCI₃): δ 7,97 - 7,94 (m, 2H), 7,42 - 7,40 (m, 3H), 7,31 7,27 (m, 2H), 7,06 (t, 1H, J = 7,43 Hz), 6,98 (t, 4H, J = 8,99 Hz), 6,75 (d, 2H, J = 8,60 Hz), 4,17 (t, 2H, J = 6,65 Hz), 3,29 (s, 2H), 2,96 (t, 2H, J = 6,65 Hz), 2,36 (s, 3H), 2,10 - 1,98 (m, 2H), 1,42 - 1,16 (m, 4H), 0,79 (t, 3H, J = 7,04 Hz).

MS [ES+] vypočítané pre C₃iH₃₄NO₅:

Nájdené m/e 500,2 (M + 1, 100 %).

137

Príklad 83

Kyselina 2-{4-[2-(5-metyl-2-tiofén-2-yl-oxazol-4-yl)etoxy]benzyl}-2-fenoxyhexánová

Zlúčenina z názvu sa pripravila z etylesteru kyseliny 2-(4-hydroxybenzyl)2-fenoxy-hexánovej podľa príkladu 84.

¹H NMR (400 MHz, CDCI₃): δ 7,49 (dd, 1H, J = 3,91 Hz, J = 1,17 Hz), 7,28 (dd, 1H, J = 5,08 Hz, J = 1,17 Hz), 7,21 (dd, 2H, J = 8,60 Hz, J = 7,43 Hz), 6,99 6,95 (m, 2H), 6,92 - 6,87 (m, 4H), 6,66 (d, 2H, J = 8,60 Hz), 4,07 (t, 2H, J = 6,65 Hz), 3,21 (s, 2H), 2,85 (t, 2H, J = 6,65 Hz), 2,26 (s, 3H), 2,02 - 1,88 (m, 2H), 1,32 - 1,09 (m, 4H), 0,71 (t, 3H, J = 7,04 Hz).

MS [ES+] vypočítané pre C29H32NO5S:

Nájdené m/e 506,2 (m + 1, 100 %).

Príklad 84

Kyselina 2-{4-[2-(2-cyklohexyl-5-metyl-oxazol-4-yl)etoxy]benzyl}-2-fenoxyhexánová n o a m

138

Zlúčenina z názvu sa pripravila z etylesteru kyseliny 2-(4-hydroxybenzyl)2-fenoxy-hexánôvej podľa príkladu 82.

¹H NMR (400 MHz, CDCI₃): δ 7,29 (dd, 2H, J = 8,60 Hz, J = 7,43 Hz), 7,06 6,94 (m, 5H), 6,70 (d, 2H, J = 8,60 Hz), 4,09 (t, 2H, J = 5,86 Hz), 3,30 (d, 1H, J = 14,65 Hz), 3,27 (d, 1H, J = 14,65 Hz), 2,95 - 2,86 (m, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,08 1,92 (m, 4H), 1,83 - 1,79 (m, 2H), 1,72 - 1,69 (m, 1H), 1,60 - 1,50 (m, 2H), 1,42 - 1,18 (m, 7H), 0,71 (t, 3H, J = 7,04 Hz).

MS [ES+] vypočítané pre C31H40NO5:

I

Nájdené m/e 506,3 (M + 1, 100 %).

Príklad 85

Kyselina 2-(4-{2-[5-metyl-2-(1-metyl-cyklohexyl)oxazol-4-yl]etoxy}benzyl)-2fenoxy-hexánová

139

Zlúčenina z názvu sa pripravila z etylesteru kyseliny 2-(4-hydroxybenzyl)2-fenoxy-hexánovej podľa príkladu 82.

¹H NMR (400 MHz, CDCI₃): δ 7,29 (t, 2H, J = 8,01 Hz), 7,06 (t, 1H, J = 7,43 Hz), 7,00 - 6,95 (m, 4H), 6,71 (d, 2H, J = 8,60 Hz), 4,10 (t, 2H, J = 5,86 Hz), 3,28 (s, 2H), 2,96 (t, 2H, J = 5,86 Hz), 2,30 (s, 3H), 2,13 - 1,95 (m, 4H), 1,62 - 1,15 (m, 12H), 1,31 (s, 3H), 0,79 (t, 3H, J = 7,04 Hz).

MS [ES+] vypočítané pre C₃2H₄₂NO₅:

Nájdené m/e 520,3 (M + 1, 100 %).

Príklad 86

Kyselina (S)-2-metyl-3’(4-[2-(5-metyl-2-fenetyl-oxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2 fenoxypropiónová

Krok A

4-metylester kyseliny 2-(3-fenylpropionylamino)-jantárovej

Ί9 flÄfl/D

140

Metyl L-aspartát (15,0 g, 0,082 mol), Dl voda (245 ml), acetón (20 ml) a Na₂CO₃ (30,8 g, 0,286 mol) sa skombinovali a po kvapkách sa pridávali dávkovacím lievikom v priebehu 10 minút na 5 °C ochladený roztok 3-fenylpropionylchloridu (13,3 ml, 0,089 mol). Reakčná zmes sa nechala zahriať sa na teplotu okolia a miešala sa počas 2 hodín. Reakčná zmes v priebehu tejto doby veľmi zhustla. Do suspenzie sa pridával koncentrovaný HCI (50 ml) až do pH < 4,0. Reakčná zmes sa extrahovala CH₂CI₂ (3x). Organická fáza sa premývala vodou a potom sušila (MgSO4), prefiltrovala a koncentrovala za zníženého tlaku. Tento číry bezfarebný olej sa používal bez ďalšieho čistenia.

¹H NMR (400 MHz, CDCI₃): δ 7,92 (br s, 1H), 7,28 - 7,17 (m, 5H), 6,57 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,87 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 2,96 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,89 (A z ABX, J_ab = 17,6 Hz, Jax = 4,8 Hz, 1H), 2,88 (B z ABX, J_BA = 17,6 Hz, J_BX = 4,0 Hz, 1 H), 2,69 (t, J = 7,6 Hz, 2H).

MS (EI+) 280 (M + H), 302 (M + H + Na).

Krok B

Metylester kyseliny 4-oxo-3-(3-fenylpropionylamino)pentánovej

4-metylester kyseliny 2-(3-fenylpropionylamino)-jantárovej (10 g, 36 mmol), pyridín (50 ml) a acetanhydrid (45 ml) sa skombinovali v 500 ml banke. Reakčná zmes sa zahrievala pri teplote 90 °C počas 2 hodin a potom ochladila

063/B

141 na teplotu okolia. Po koncentrácii reakčnej zmesi za zníženého tlaku sa pridala Dl voda (100 ml). (Potenciálna exoterma). Reakčná zmes sa rozdelila medzi vodu a CH₂CI₂. Organická fáza sa premývala 1N HCI a potom sušila (MgSO₄), prefiltrovala a koncentrovala za zníženého tlaku. Materiál sa používal bez ďalšieho čistenia.

¹H NMR (400 MHz, CDCI₃) δ 7,31 - 7,20 (m, 5H), 6,79 (br d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,72 (X z ABX, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,01 - 2,93 (m, 3H), 2,71 - 2,62 (m, 3H), 2,11 (s, 3H).

MS (El) 278,1 (M + H).

Krok C

Metylester kyseliny (5-metyl-2-fenetyl-oxazol-4-yl)octovej

V 100 ml banke sa skombinovali metylester kyseliny 4-oxo-3-(3-fenylpropionylamino)pentánovej (10 g, 36 mmol) a acetanhydrid (28 ml). Po adícii koncentrovanej H₂SO₄ (1 ml) sa roztok zahrieval na teplotu 90 °C počas 30 minút a potom ochladil na teplotu okolia. Reakčná zmes sa pomaly zriedila Dl vodou (30 ml, potenciálna exoterma). Reakčná zmes sa rozdelila medzi CH₂CI₂a vodu. Organická fáza sa premývala Dl vodou, 10 % NaHCO₃ (vodný), soľným roztokom (150 ml) a potom sušila nad MgSO₄ a koncentrovala kvôli získaniu hnedého oleja. Rezíduum sa čistilo kolónovou chromatografiou (600 ml SiO₂, 35 % EtOAc/hexán) kvôli získaniu požadovaného produktu (3,25 g) vo forme

068/B

142 svetložltého oleja.

¹H NMR (400 MHz, CDCI₃): δ 7,33 - 7,20 (m, 5H), 3,72 (s, 3H), 3,47 (s, 2H),

3,08 -2,96 (m, 4H), 2,24 (s, 3H).

MS (EI+) 260 (M + H).

Krok D

Kyselina (5-metyl-2-fenetyl-oxazol-4-yl)octová

Metylester kyseliny (5-metyl-2-fenetyl-oxazol-4-yl)octovej (8,75 g, 33,8 mmol) v MeOH (120 ml) sa spracovával pomocou 5N NaOH (40 ml) a roztok sa potom zahrial na 40 °C. Po uplynutí 40 minút sa reakčná zmes koncentrovala za zníženého tlaku, suspendovala vo vode a potom acidifikovala na pH = 1 pomocou 5N HCI. Zmes sa extrahovala pomocou EtOAc (2x), sušila (MgSO₄) a koncentrovala kvôli získaniu 5,25 g (63 %) produktu vo forme šedobielej pevnej látky.

¹H NMR (400 MHz, CDCI3): δ: 7,33 - 7,20 (m, 5H), 3,52 (s, 2H), 3,06 - 3,03 (m, 4H), 2,24 (s, 3H).

Krok E

2-(5-metyl-2-fenetyl-oxazol-4-yl)etanol

068/B

143

BH₃-THF komplex (49 ml, 1,0 M roztoku v THF) sa po kvapkách pridával dávkovacím lievikom v priebehu 50 minút do roztoku kyseliny (5-metyl-2fenetyl-oxazol-4-yl)octovej (5,05 g, 20,6 mmol) v THF (35 ml). Reakčná zmes sa miešala pri teplote okolia počas 3 hodin a potom sa reakcia zastavila pomocou MeOH (12 ml). Po zahrievaní pri teplote 50 °C počas 2 hodín sa reakčná zmes ochladila na teplotu okolia a potom rozdelila medzi CH₂CI₂ a 1N NaOH. Organická fáza sa premývala soľným roztokom (1 x 50 ml), sušila nad MgSO₄ a koncentrovala kvôli získaniu rezídua, ktoré sa čistilo kolónovou chromatografiou (500 ml SiO₂, 35 % EtOAc/hexán) kvôli získaniu 3,99 g (84 %) požadovaného produktu vo forme číreho bezfarebného oleja.

¹H NMR (400 MHz, CDCI₃): δ: 7,33 - 7,20 (m, 5H), 3,84 (q, J = 5,6 Hz, 2H), 3,06 - 2,67 (m, 4H), 2,62 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,22 (s, 3H).

MS (EI+) 232,19 (M + H), 254,15 (M + H + Na).

Krok F

I

2-(5-metyl-2-fenetyl-oxazol-4-yl)etylester kyseliny toluén-4-sulfónovej

Roztok 2-(5-metyl-2-fenetyl-oxazol-4-yl)etanolu (1,2 g, 5,19 mmol) v CH₂CI₂ sa pri teplote 0 °C spracovával pomocou pyridínu (1,64 g, 20,7 mmol, 1,68 ml), DMAP (190 mg, 1,56 mmol) a tosylanhydridu (2,2 g, 6,75 mmol). Reakčná zmes sa zahriala na teplotu okolia a po uplynutí 90 minút sa roztok prefiltroval cez vrstvu silikagélu (premývananie CH₂CI₂). Produkt sa používal bez ďalšieho čistenia.

068/B

144 ¹H NMR (400 MHz, CDCI₃): δ:. 7,73 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,31 - 7,17 (m, 7H), 4,21 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,01 - 2,88 (m, 4H), 2,75 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,19 (s, 3H).

Krok G

Etylester kyseliny (S)-2-metyl-3'{4-[2-(5-metyl-2-fenetyl-oxazol-4-yl)etoxyJfenyl}-2-fenoxypropiónovej

Etylester kyseliny (S)-3-(4-hydroxyfenyl)-2-metyl-2-fenoxypropiónovej (298 mg, 1,0 mmol), 2-(5-metyl-2-fenetyl-oxazol-4-yl)etylester kyseliny toluén-4sulfónovej (460 mg, 1,19 mmol) a CS2CO3 (388 mg, 1,19 mmol) sa skombinovali v bezvodom DMF (8 ml) a miešali počas 16 hodín pri teplote 55 °C pod dusíkovou atmosférou. Zmes sa potom ochladila a zriedila etylacetátom (50 ml) a premývala vodou a potom soľným roztokom. Organická vrstva sa sušila nad MgSO₄ a koncentrovala vo vákuu na viskózny hnedastý olej. Rezíduum sa čistilo okamžitou kolónovou chromatografiou (200 g oxid kremičitý, hexán až 25 % EtOAc/hexán) kvôli získaniu nezreagovaného fenolu (80 mg) a zlúčeniny z názvu vo forme bezfarebného oleja (340 mg, 67 % (91 % vzhľadom k znova získanému fenolu)).

¹H NMR (400 MHz, CDCI₃): δ 7,31 - 7,17 (m, 9H), 6,98 (tt, J = 7,2, 1,2 Hz, 1H), 6,87 - 6,83 (m, 4H), 4,22 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,17 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,29 (A z ABq, J = 14,0 Hz, 1H), 3,13 (B z Abq, J = 14,0 Hz, 1H), 3,01 - 2,97 (m, 4H),

145

2,89 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,26 (s, 3H), 1,42 (s, 3H), 1,23 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

MS (EI+) 514,27 (M + H).

Krok H

Kyselina (S)-2-metyl-3-{4-[2-(5-metyl-2-fenetyl-oxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2fenoxypropiónová

Etylester kyseliny (S)-2-metyl-3-{4-[2-(5-metyl-2-fenetýl-oxazol-4yl)etoxy]fenyl}-2-fenoxypropiónovej (340 mg, 0,66 mmol) v MeOH (10 ml) sa spracovával pomocou 2N NaOH (10 ml) a zahrial na 55 °C. Po uplynutí 18 hodín sa zmes koncentrovala za zníženého tlaku a potom acidifikovala pomocou 5N HCI na pH = 1. Roztok sa extrahoval pomocou EtOAc a potom organické fázy sa sušili (MgSO₄), prefiltrovali a koncentrovali na bielu penu (273 mg, 85 %).

¹H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 9,00 (br s, 1H), 7,27 - 7,15 (m, 9H), 6,95 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 6,78 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 4,10 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,27 (A z ABq, J = 13,9 Hz, 1H), 3,13 (B zAbq, J = 13,9 Hz, 1H), 3,04 (s, 4H), 2,89 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,26 (s, 3H), 1,41 (s, 3H).

MS (EI+) 486,1 (M + H), (EI-) 484,1 (M - H).

068/B

146

Príklad 87

Kyselina 2-metyl-3-{4-[2-(5-metyl-2-fenetyl-oxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-fenoxypropiónová ,

Krok A

Etylester 2-metyl-3-{4-[2-(5-metyl-2-fenetyl-oxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-fenoxypropiónovej

Racemický etylester kyseliny 3-(4-hydroxyfenyl)-2-metyl-2-fenoxypropiónovej sa kopuloval spôsobom podľa príkladu 88, krok G, kvôli získaniu zlúčeniny z názvu.

¹H NMR (400 MHz, CDCI₃): δ 7,29 - 7,19 (m, 7H), 7,15 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,97 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 6,84 - 6,81 (m, 4H), 4,21 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,16 (t, J = 6,8

R9 HRfl/R

147

Hz, 2H), 3,27 (AzABq, J = 14,0 Hz, 1H), 3,11 (B z ABq, J = 14,0 Hz, 1H), 3,07

- 2,95 (m, 4H), 2,88 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,26 (s, 3H), 1,40 (s, 3H), 1,22 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

Krok B

Kyselina 2-metyl-3-{4-[2-(5-metyl-2-fenetyl-oxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-fenoxypropiónová

Zlúčenina z názvu sa vyrobila spôsobom podľa príkladu 88, krok H.

¹H NMR (400 MHz, CDCI₃): δ 9,15 (br s, 1H), 7,27 - 7,08 (m, 9H), 6,89 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 6,74 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 4,07 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,19 (AzABq, J = 13,9 Hz, 1H), 3,03 (B z ABq, J = 13,9 Hz, 1H), 3,04 - 2,96 (m, 4H), 2,84 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,23 (s, 3H), 1,27 (s, 3H).

Príklad 88

Kyselina (S)-2-(4-(2-[5-metyl-2-(5-metyltiofén-2-yl)oxazol-4-yl]etoxy}benzyl}-2fenoxy-maslová

Krok A

4-metylester kyseliny 2-[(5-metyltiofén-2-karbonyl)amino]jantárovej

068/B

148

Zmes kyseliny 5-metyl-2-tiofénkarboxylovej (6,44 g, 45,4 mmol), N-metylmorfolínu (4,82 g, 47,7 mmol) a 2-chlór-4,6-dimetyl-1,3,5-triazínu (8,2 g, 46,7 mmol) v THF (100 ml) sa miešala pri teplote okolia počas 90 minút.

Beta-metyl-L-aspartát (8,6 g, 46,7 mmol), N-metylmorfolín (9,64 g, 95,3 mmol) a destilovaná voda (10 ml) sa pridali a zmes sa miešala 3 hodiny. Reakčná zmes sa rozdelila medzi CH₂CI₂ a 1N HCI. Organická fáza sa sušila (MgSO₄), prefiltrovala a koncentrovala za zníženého tlaku. Číry bezfarebný olej sa používal bez ďalšieho čistenia.

¹H NMR (400 MHz, CDCI₃): δ 7,39 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,09 (br d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,74 (dd, J = 3,6, 0,8 Hz, 1H), 5,00 (m, 1H), 4,07 (s, 3H), 3,06 (A z ABX, Jab = 17,6 Hz, Jax = 4,4 Hz, 1H), 3,05 (B z ABX, J_BA = 17,6 Hz, J_Bx = 4,8 Hz, 1H), 2,51 (s, 3H).

Krok B

Metylester kyseliny 3-[(5-metyltiofén-2-karbonyl)amino]-4-oxopentánovej

068/B

149

4-metylester kyseliny 2-[(5-metyltiofén-2-karbonyl)amino]jantárovej (12 g, 45 mmol), pyridín (60 ml) a acetanhydrid (50 ml) sa skombinovali v 500 ml banke. Reakčná zmes sa zahrievala pri teplote 90 °C počas 2 hodín a potom ochladila na teplotu okolia. Po koncentrácii reakčnej zmesi za zníženého tlaku sa pridala Dl voda (100 ml). (Potenciálna exoterma). Reakčná zmes sa rozdelila medzi vodu a ΟΗ₂ΟΙ₂. Organická fáza sa premývala 1N HCI a potom sušila (MgSO₄), prefiltrovala a koncentrovala za zníženého tlaku. Materiál sa používal bez ďalšieho čistenia.

MS (El) 270,1 (M + H).

Krok C

Metylester kyseliny [5-metyl-2-(5-metyltiofén-2-yl)oxazol-4-yl]-octovej

V 100 ml banke sa skombinoval metylester kyseliny 3-[(5-metyltiofén-2karbonyl)amino]-4-oxopentánovej (12 g, 45 mmol) a acetanhydrid (30 ml). Po adícii koncentrovanej H₂SO₄ (1 ml) sa roztok zahrieval na 90 °C počas 30 minút a potom ochladil na teplotu okolia. Reakčná zmes sa pomaly zriedila Dl vodou (30 ml, potenciálna exoterma). Reakčná zmes sa rozdelila medzi CH₂CI₂ a vodu. Organická fáza sa premývala Dl vodou a soľným roztokom (150 ml) a potom sušila nad MgSO₄ a koncentrovala kvôli získaniu hnedého oleja. Rezíduum sa čistilo kolónovou chromatografiou (700 ml SiO₂, 30 % EtOAc/hexán) kvôli získaniu požadovaného produktu (3,44 g) vo forme svetložltého oleja. Rf = 0,39 (50 % EtOAc/hexán).

¹H NMR (400 MHz, CDCI₃): δ 7,40 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,73 (dd, J = 3,6, 0,8 Hz, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,55 (s, 2H), 2,51 (s, 3H), 2,32 (s, 3H).

Krok D

Kyselina [5-metyl-2-(5-metyltiofén-2-yl)oxazol-4-yl]octová

068/B

150

Metylester kyseliny [5-metyl-2-(5-metyltiofén-2-yl)oxazol-4-yl]octovej (3,44 g, 13,7 mmol) v MeOH (45 ml) sa spracovával pomocou 5N NaOH (16 ml) a roztok sa pomaly zahrial na 40 °C. Po uplynutí 30 minút sa reakčná zmes koncentrovala za zníženého tlaku, suspendovala vo vode a potom acidifikovala na pH = 1 pomocou 5N HCI. Zmes sa extrahovala pomocou EtOAc (2x), sušila (MgSO₄) a koncentrovala kvôli získaniu 2,47 g (76 %) produktu vo forme šedobielej pevnej látky.

¹H NMR (400 MHz, CDCI₃): δ 7,43 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,73 (dd, J = 3,6, 0,8 Hz, 1H), 3,59 (s, 2H), 2,51 (s, 3H), 2,32 (s, 3H).

Krok E

2-[5-metyl-2-(5-metyltiofén-2-yl)oxazol-4-yl]etanol

BH₃-THF komplex (15 ml v 1,0 M roztoku v THF) sa po kvapkách pridával dávkovacím lievikom v priebehu 50 minút do roztoku kyseliny [5-metyl2-(5-metyltiofén-2-yl)oxazol-4-yl]octovej (1,5 g, 6,33 mmol) v THF (10 ml). Reakčná zmes sa miešala pri teplote okolia počas 3 hodín a potom sa reakcia zastavila pomocou MeOH (4 ml). Po zahrievaní pri teplote 50 °C počas 2 hodín sa reakčná zmes ochladila na teplotu okolia a potom rozdelila medzi CH2CI2 a 1N NaOH. Organická fáza sa premývala soľným roztokom (1 x 50 ml), sušila nad MgSO₄ a koncentrovala kvôli získaniu bezfarebného oleja (1,4 g, 99 %), ktorý sa používal bez ďalšieho čistenia.

¹H NMR (400 MHz, CDCI₃): δ 7,38 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,73 (dd, J = 3,6, 0,8 Hz, 1H), 3,89 (q, J = 5,6 Hz, 2H), 3,04 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 2,68 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,51 (s, 3H), 2,30 (s, 3H).

MS (EI+) 224,04 (M + H), 246,06 (M + H + Na).

Krok F

2-[5-metyl-2-(5-metyltiofén-2-yl)oxazol-4-yl]etylester kyseliny toluén-4sulfónovej

151

Roztok 2-[5-metyl-2-(5-metyltiofén-2-yl)oxazol-4-yl]etanolu (1,42 g, 6,37 mmol) v CH2CI2 (25 ml) sa pri teplote 0 °C spracovával pomocou pyridinu (2,0 g, 25,5 mmol, 2,0 ml), DMAP (233 mg, 1,91 mmol) a tosylanhydridu (2,70 g, 8,28 mmol). Reakčná zmes sa zahriala na teplotu okolia a po uplynutí 90 minút sa roztok prefiltroval cez vrstvu silikagélu (premývanie CH₂CI₂). Produkt sa používal bez ďalšieho čistenia.

MS (EI+) 378,1 (M + H).

Krok G

Etylester kyseliny (S)-2-(4-{2-[5-metyl-2-(5-metyltiofén-2-yl)oxazol-4-yl]etoxy} benzyl)-2-fenoxy-maslovej

Etylester kyseliny (S)-3-(4-hydroxyfenyl)-2-metyl-2-fenoxypropiónovej (255 i mg, 0,85 mmol), 2-[5-metyl-2-(5-metyltiofén-2-yl)oxazol-4-yl]etylester kyseliny toluén-4-sulfónovej (383 mg, 1,02 mmol) a CS2CO3 (335 mg, 1,02 mmol) sa skombinovali v bezvodom DMF (6 ml) a miešali počas 16 hodín pri teplote 55 °C pod dusíkovou atmosférou. Zmes sa potom ochladila a zriedila etylacetátom (50 ml) a premývala vodou a potom soľným roztokom. Organická vrstva sa sušila nad MgSO₄ a koncentrovala vo vákuu na viskózny hnedastý olej. Rezíduum sa čistilo okamžitou kolónovou chromatografiou (200 g oxid kremičitý, hexán až 25 % EtOAc/hexán) kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme bezfarebného oleja (201 mg, 47 %).

068/B

152 ¹H NMR (400 MHz, CDCI₃): δ 7,39 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 7,22 - 7,13 (m, 4H), 6,97 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 6,85 - 6,80 (m, 4H), 6,72 (dd, J = 3,6, 1,2 Hz, 1H), 4,23 -

4,17 (m, 4H), 3,26 (AzABq, J = 13,6 Hz, 1H), 3,11 (BzABq, J = 13,6 Hz, 1H), 2,94 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,50 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 1,39 (s, 3H), 1,22 (t, J = 7,2

Hz, 3H).

MS (EI+) 505,9 (M + H), 637,8 (M + H + Cs).

Krok H

Kyselina (S)-2-(4-{2-[5-metyl-2-(5-metyltiofén-2-yl)oxazol-4-yl]etoxy}benzyl)-2fenoxy-maslová

Etylester kyseliny (S)-2-(4-{2-[5-metyl-2-(5-metyltiofén-2-yl)oxazol-4yl]etoxy}benzyl)-2-fenoxy-maslovej (201 mg, 0,40 mmol) v MeOH (8 ml) sa spracovával pomocou 2N NaOH (8 ml) a zahrial na 55 °C. Po uplynutí 18 hodín sa zmes koncentrovala za zníženého tlaku a potom acidifikovala pomocou 5N HCI na pH = 1. Roztok sa extrahoval pomocou EtOAc a potom sa organické fázy sušili (MgSO₄), prefiltrovali a koncentrovali na bielu penu (158 mg, 81 %), ktorá sa sušila vo vákuovej peci pri teplote 50 °C počas 24 hodín.

¹H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7,36 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,16 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,96 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 6,75 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,71 (dd, J = 3,6, 0,8 Hz, 1H), 4,13 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,18 (AzABq, J = 13,6 Hz, 1H), 3,00 (B zABq, J = 13,6 Hz, 1H), 2,90 (t, J = 6,8 Hz,

HAA/R

153

2Η), 2,49 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 1,31 (s, 3H).

Príklad 89

Kyselina 2-(4-{2-[5-metyl-2-(5-metyltiofén-2-yl)oxazol-4-yl]etoxy}benzyl)-2fenoxy-maslová

Zlúčenina z názvu sa pripravila spôsobom podľa príkladu 86 z racemického etylesteru kyseliny 3-(4-hydroxyfenyl)-2-metyl-2-fenoxypropiónovej a 2-[5-metyl-2-(5-metyltiofén-2-yl)oxazol-4-yl]etylesteru kyseliny toluén-4-sulfónovej.

¹H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7,35 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,03 - 6,99 (m, 4H), 6,83 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 6,75 - 6,70 (m, 5H), 4,08 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,12 (A z ABq, J = 13,6 Hz, 1H), 2,86 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,81 (B z ABq, J = 13,6 Hz, 1H), 2,48 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 1,12 (s, 3H).

Príklad 90

Kyselina 2-metyl-3-{5-[3-(5-metyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)propionyi]tiofén-2-yl}-2fenoxypropiónová

068/B

154

Krok A

Kyselina 3-hydroxy-2-metyl-2-fenoxy-3-tiofén-2-ylpropiónová

Do 2,0 M roztoku LDA v THF/heptán/etylbenzénu (200 ml, 408 mmol) chladného kúpeľa ľad/acetón sa po kvapkách pridával v priebehu 30 minút 0,75 M roztok kyseliny 2-fenoxypropiónovej (30,8 g, 185 mmol) v THF (250 ml),

I udržiavajúc teplotu reakčnej zmesi pod -10 °C. Po miešaní reakčnej zmesi počas 15 minút sa po kvapkách pridal 0,75 M roztok 2-tiofénkarboxaldehydu (20,8 g, 185 mmol) v THF (250 ml) v priebehu 1 hodiny, udržiavajúc teplotu reakčnej zmesi pod -5 °C. Po miešaní počas 5 minút pri teplote 0 °C ukázala HPLC analýza skončenie reakcie. Reakčná zmes sa vliala do ľadovej vody (600 ml) a pridal sa éter (500 ml). Pridal sa hexán (1,0 I) a vrstvy sa separovali. Vodná vrstva sa ďalej extrahovala zmesou Et₂O : hexán (1 : 2) (750 ml). Organické vrstvy sa skúmali na prítomnosť produktu a potom vyhodili. Do

068/B

155 vodnej vrstvy sa pridal etylacetát (500 ml), vrstvy sa acidifikovali na pH = 2 koncentrovaným HCI (18 ml) a vrstvy sa separovali. Vodná vrstva sa extrahovala etylacetátom (2 x 200 ml). Organická vrstva sa sušila nad NaCI a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu kvôli získaniu 50,0 g surového produktu.

I

Produkt sa používal v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia.

¹H NMR (400 MHz, CDCI₃): δ 7,33 (dd, 1H), 7,26 (m, 2H), 7,12 (m, 1 H), 7,04 (d, 1H), 6,97 (m, 2H), 6,87 (dd, 1H), 5,37 (s, 1H), 1,40 (s, 3H).

MS (EI-) 277,1 (M - 1)-.

Krok B

Kyselina 2-metyl-2-fenoxy-3-tiofén-2-ylpropiónová

Do roztoku trietylsilánu (56,4 g, 77,4 ml, 485 mmol) v 100 ml CH2CI2 sa pri teplote -20 °C pridal dietyleterát fluoridu boritého (68,8 g, 61,5 ml, 485 mmol). Potom sa pridával po kvapkách roztok kyseliny 3-hydroxy_?2-metyl-2fenoxy-3-tiofén-2-ylpropiónovej (45,0 g, 162 mmol) v CH2CI2 (600 ml) do BF₃roztoku v priebehu 1 hodiny, udržiavajúc teplotu na -15 °C. Reakčná zmes sa miešala pri teplote 0 °C počas 2 hodín. Reakcia sa zastavila pomocou 1N NaOH (približne 360 ml) zriedeného 180 ml vody a pH sa upravilo na pH = 4,0 použitím 1 N HCI a 1 N NaOH. Organická vrstva sa separovala a vodná vrstva sa ďalej extrahovala pomocou CH₂CI₂ (2 x 300 ml). Spojené organické vrstvy sa potom premývali 0,1 N HCI (300 ml) a vodou (2 x 300 ml).

068/B

156

Pridali sa xylén (150 ml) a NaCI a organické látky sa koncentrovali do sucha kvôli získaniu 40,0 g surového produktu.

Produkt sa používal v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia.

¹H NMR (400 MHz, CDCI₃): δ 6,86 - 7,29 (m, 8H), 3,53 (d, 2H), 3,37 (d, 2H),

1.44 (s, 3H).

MS (El) 263,1 (M + H)⁺.

Krok C

Metylester kyseliny 2-metyl-2-fenoxy-3-tiofén-2-ylpropiónovej

V 100 ml kadičke sa pridalo 1,12 g 1-metyl-3-nitro-1-nitrózoguanidínu (MNNG) do roztoku éteru (30 ml) a 5 N KOH (2,3 ml) a roztok sa miešal, kým neprestal vývoj N₂. V inej kadičke sa surová kyselina 2-metyl-2-fenoxy-3-tiofén2-ylpropiónová (1,00 g) rozpustila v CH₂CI₂ (20 ml). Kadička obsahujúca zmes éter/báza sa potom vložila do Dewarovej fľaše obsahujúcej zmes suchý ľad/acetón, vodná vrstva sa zmrazila a éterová vrstva sa dekantovala do ďalšej kadičky, obsahujúcej surový roztok kyseliny. Táto zmes sa potom miešala ďalších 5 minút, kedy HPLC ukázala skončenie reakcie. Rozpúšťadlo sa odstránilo vq. vákuu kvôli získaniu surového oleja. Čistenie okamžitou chromatografiou EtOAc : hexán (1 : 10) poskytlo 533 mg požadovaného produktu (28 %).

nfiä/R

157 ¹H NMR (400 ΜΗζ, CDCI₃): δ 7,16 - 7,22 (m, 4Η), 6,96 (m, 1H), 6,91 (m, 1H),

6,84 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,49 (d, 1H), 3,38 (d, 1H), 1,42 (s, 3H).

MS (El) 277,1 (M + H)⁺.

Krok D

3-(5-metyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)propionitril

2-(5-metyl-2-fényl-oxazol-4-yl)etylester kyseliny toluén-4-sulfónovej (5,00 g, 14,0 mmol), kyanid sodný (852 mg, 16,8 mmol) a hydrogénuhličitan draselný (1,70 g, 16,8 mmol) sa skombinovali a intenzívne miešali v DMSÓ (50 ml) pri teplote 50 °C počas 2 hodín, potom cez noc pri teplote 25 °C. Zmes sa potom vliala do H₂O (50 ml) a extrahovala pomocou Et₂O (2 x 50 ml).

Organické vrstvy sa spojili a potom premývali H₂O (50 ml), nasýteným NaCI (50 ml) a sušili nad NaCI. Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu kvôli získaniu 2,90 g (98 %) produktu vo forme bieleho prášku:

¹H NMR (400 MHz, CDCI₃): δ 7,93 (m, 2H), 7,39 (m, 3H), 2,81 (t, 2H), 2,71 (t, 2H), 2,35 (s, 3H).

MS (El) 213,1 (M + H)⁺.

068/B

158

Krok E

Kyselina 3-(5-metyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)propiónová

Zmes 3-(5-metyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)propionitrilu (3,4 g, 16,0 mmol) a HCI (10 ml) sa miešala pri teplote 95 °C počas 4,5 hodiny. Reakčná zmes sa ochladila na teplotu okolia, vliala do ľadovej vody (50 ml). Produkt sa extrahoval zmesou 1 : 1 Et₂O a EtOAc (2 x 50 ml). Spojené organické vrstvy sa premývali nasýteným NaCI (50 ml), sušili nad NaCI a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu kvôli získaniu 2,27 g (61 %) kyseliny vo forme bielej pevnej látky:

¹H NMR (400 MHz, CDCI₃): δ 7,93 (m, 2H), 7,40 (m, 3H), 2,78 (t, 2H), 2,76 (t, 2H), 2,32 (s, 3H).

MS (El) 232,0 (M + H)⁺.

Krok F

Metylestér kyseliny 2-metyl-3-{ 5-[3-(5-metyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)propionyl]tiofén-2-yl}-2-fenoxypropiónovej

068/B

159

Vzorka kyseliny 3-(5-metyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)propiónovej (2,27 g, 9,82 mmol) sa rozpustila v bezvodom CH₂CI₂ (20 ml) nasledovanom pridaním katalytického množstva DMF (0,72 ml) a pomalým pridaním 2 M roztoku oxalylchloridu (7,36 ml). Reakčná zmes sa miešala pri teplote okolia počas 24 hodín pod atmosférou N₂. Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu kvôli získaniu surového chloridu kyseliny, ktorý sa potom rozpustil v 10 ml bezvodom CH₂CI₂a potom pridal do banky obsahujúcej metylester kyseliny 2-meťyl-2-fenoxy-3tiofén-2-ylpropiónovej (527167) (2,51 g, 9,11 mmol) v bezvodom CH₂CI₂ (10 ml) pri teplote 0 °C pod atmosférou N₂. Bezvodý 1,0 M roztok SnCI₄ (5,6 ml) sa potom pridal po kvapkách pri teplote 0 °C. Po uplynutí 1 hodiny sa reakcia kontrolovala pomocou HPLC, ukázalo sa, že sa vytvorilo málo produktu. Pridalo sa ďalších 3,3 ml roztoku SnCI₄ a roztok sa nechal za miešania počas 24 hodin pri teplote okolia. Keď sa východiskové materiály spotrebovali, reakcia sa zastavila pridaním 6 M HCI po kvapkách pri teplote 0 °C až do vytvorenia pevnej látky (20 ml) a vodná fáza sa extrahovala pomocou CH₂CI₂ (2 x 50 ml). Organická vrstva sa premývala vodou (50 ml) a rozpúšťadlo sa odstránilo kvôli získaniu oleja. Po vykonaní kolónovej chromatografie (gradient 5 % až 20 % EtOAc v hexáne) sa získalo 1,31 g (30 %) produktu.

¹H NMR (400 MHz, CDCI₃): δ 7,95 (d, 2H), 7,56 (d, 1H), 7,38 (m, 3H), 7,20 (m, 2H), 6,84 (t, 1H), 6,81 (m, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,50 (d, 1H), 3,33 (d, 1H), 3,28 (t, 2H), 2,89 (t, 2H), 2,33 (s, 3H), 1,41 (s, 3H).

MS (El) 490,2 (M + H)⁺.

Krok G

Kyselina 2-metyl-3-{5-[3-(5-metyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)propionyl]tiofén-2-yl}-2fenoxypropiónová (515337)

068/B

160

Hydrolýza použitím spôsobu z príkladu 1, krok E, poskytla 275 mg (94 %) produktu z 300 mg metylesteru kyseliny 2-metyl-3-{5-[3-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)propionyl]tiofén-2-yl}-2-fenoxypropiónovej.

¹H NMR (400 MHz, CDCI₃): δ 8,05 (d, 2H), 7,60 (d, 1H), 7,42 (m, 3H), 7,20 (m, 2H), 6,84 (t, 1H), 6,81 (m, 3H), 3,50 (d, 1H), 3,35 (t, 2H), 3,33 (d, 1H), 2,95 (t, 2H), 2,40 (s, 3H), 1,41 (s, 3H).

MS (El) 476,0 (M + H)⁺.

Príklad 91

Kyselina 2-metyl-3-{5-[3-(5-metyí-2-fenyl-oxazol-4-yl)propyl]tiofén-2-yl}-2fenoxypropiónová

068/B

161

Krok A

Metylester kyseliny 3-{5-[1-hydroxy-3-(5-metyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)propyl]-tiofén2-yl}-2-metyl-2-fenoxypropiónovej

Vzorka metylesteru kyseliny 2-metyl-3-{5-[3-(5-metyl-2-fenyl-oxazol-4yl)propionyl]tiofén-2-yl}-2-fenoxypropiónovej (1,00 g, 2,04 mmol) sa rozpustila v THF (40 ml) a MeOH (20 ml) a ochladila na 0 °C. Pridal sa bórhydrid sodný (115 mg, 3,06 mmol) a roztok sa nechal za miešania pri teplote 0 °C počas 45 minút. Reakcia sa monitorovala HPLC. Po skončení reakcie sa základná časť rozpúšťadla odstránila vo vákuu a pridala sa voda (40 ml). Zmes sa acidifikovala pomocou 6 N HCI (20 ml) a miešala počas 30 minút. Táto vodná zmes sa potom extrahovala pomocou CH2CI2 (2 x 50 ml). Organické frakcie sa spojili, sušili nad NaCl a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu kvôli získaniu surového oleja. Okamžitá chromatografia (gradient 20 % až 40 % EtOAc v hexáne) poskytla 650 mg (65 %) požadovaného produktu.

¹H NMR (400 MHz, CDCI₃): δ 8,02 (d, 2H), 7,47 (m, 3H), 7,19 (m, 2H), 6,96 (t, 1H), 6,79 (m, 3H), 6,68 (d, 2H), 4,96 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,43 (d, 1H), 3,29 (d, 1H), 2,71 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,17 (m, 2H), 1,42 (s, 3H).

MS (El) 492,2 (M + H)⁺.

068/B

162

Krok B

Metylester kyseliny 2-metyl-3-{5-[3-(5-metyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)propyl]tiofén-2yl}-2-fenoxypropiónovej

Do roztoku trietylsilánu (0,62 ml, 3,89 mmol) v CH₂CI₂ (4 ml) sa pri teplote -20 °C pridal dietyleterát fluoridu boritého (0,49 ml, 3,89 mmol). Roztok metylesteru kyseliny 3-{5-[1-hydroxy-3-(5-metyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)propyl]tiofén-2-yl}-2-metyl-2-fenoxypropiónovej (650 mg, 1,30 mmol) v CH₂CI₂ (4 ml) sa potom v priebehu 1 hodiny pridával po kvapkách do roztoku BF₃, udržiavajúc teplotu na -15 °C. Reakčná zmes sa miešala pri teplote 0 °C počas 2 hodín. Reakcia sa zastavila pomocou 1 N NaOH (približne 3,6 ml) a zmes sa zriedila 1,8 ml vody a pH sa upravilo na 4,0 použitím 1 N HCI a 1 N NaOH. Organická vrstva sa separovala a vodná vrstva sa ďalej extrahovala pomocou CH₂CI₂ (2 x 30 ml). Spojené organické vrstvy sa potom premývali pomocou 0,1 N HCI (30 ml) a vodou (2 x 30 ml). Pridal sa xylén (15 ml) a NaCI a organické látky sa koncentrovali do sucha kvôli získaniu žltého oleja. Produkt sa používal v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia.

¹H NMR (400 MHz, CDCI₃): δ 7,95 (d, 2H), 7,37 (m, 4H), 7,20 (m, 1H), 6,96 (t, 1H), 6,84 (d, 2H), 6,60 (dd, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,41 (d, 1H), 3,30 (d, 1H), 2,78 (t, 2H), 2,50 (t, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,00 (m, 2H), 1,43 (s, 3H).

MS (El) 476,2 (M + H)⁺.

Π68/Β

163

Krok C

Kyselina 2-metyl-3-{5-[3-(5-metyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)propyl]tiofén-2-yl}-2fenoxypropiónová

Metylester kyseliny 2-metyl-3-{5-[3-(5-metyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)propyl]tiofén-2-yl}-2-fenoxypropiónovej (400 mg) sa rozpustil v EtOH (10 ml) a potom sa pridal 5 N NaOH (3 ml). Táto zmes sa nechala za miešania pri teplote 60 °C počas 1 hodiny. Zmes sa ochladila na teplotu okolia a potom acidifikovala na pH = 2 pridaním 5 N HCI po kvapkách. Táto kyslá zmes sa zriedila H₂O (10 ml) a potom extrahovala pomocou CH₂CI₂ (2 x 25 ml). Organické vrstvy sa spojili, sušili nad NaCI a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu, a tým sa získalo 354 mg (92 %) požadovanej kyseliny.

¹H NMR (400 MHz, CDCI₃): δ 8,05 (d, 2H), 7,39 (m, 4H), 7,23 (m, 1H), 7,03 (t, 1H), 6,95 (d, 2H), 6,70 (d, 1H), 6,62 (d, 1H), 3,40 (d, 1H), 3,30 (d, 1H), 2,80 (t, 2H), 2,52 (t, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,00 (m, 2H), 1,44 (s, 3H).

MS (El) 462,2 (M + H)⁺.

'X? ORfl/R

164

Príklad 92

Kyselina 2-(2-metoxy-fenoxy)-2-metyl-3-(4-[2-(5-metyl-2-fenyl-oxazol-4yl)etoxy]fenyl}propionová i

Zlúčenina z názvu sa pripravila použitím reprezentatívneho štandardného spôsobu (E) z etylesteru kyseliny 3-(4-hydroxyfenyl)-2-(2-metoxyfenoxy)-2-metylpropiónovej a 2-(5-metyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)etylesteru kyseliny toluén-4-sulfónovej.

¹H NMR (400 MHz, CDCI₃): δ 7,99 - 7,97 (m, 2H), 7,47 (dd, 3H, J = 5,08 Hz,

1,96 Hz), 7,18 (d, 2H, J = 8,60 Hz), 7,07 (td, 1H, J = 6,65 Hz, 1,56 Hz), 6,89 6,80 (m, 4H), 6,63 (dd, 1H, J = 7,82 Hz, 1,56 Hz), 4,21 (t, 2H, J = 6,26 Hz), 3,82 (s, 3H), 3,30 (d, 1H, J = 14,1 Hz), 3,10 - 3,04 (m, 3H), 2,41 (s, 3H), 1,30 (s, 3H).

MS [ES+] m/z presná hmotnosť vypočítaná pre C29H30NO6 488,2073, nájdené

488,2086.

Príklad 93

Kyselina 2-(2-metoxy-fenoxy)-2-metyl-3-{4-[2-(5-metyl-2-tiofén-2-yl-oxazol-4y I) e t oxyjfe n y I} propiónová on hcq/d

165

Zlúčenina z názvu sa pripravila použitím reprezentatívneho štandardného spôsobu (E) z etylesteru kyseliny 3-(4-hydroxyfenyl)-2-(2-metoxyfenoxy)-2-metylpropiónovej a 2-(5-metyl-2-tiofén-2-yl-oxazol-4-yl)etylesteru kyseliny toluén-4-sulfónovej.

¹H NMR (400 MHz, CDCI₃): δ 7,72 (d, 1H, J = 3,52 Hz), 7,45 (d, 1H, J = 3,52 Hz), 7,18 (d, 2H, J = 8,60 Hz), 7,12 - 7,05 (m, 2H), 6,88 (d, 1H, J = 7,82 Hz), 6,84 - 6,79 (m, 3H), 6,62 (d, 1H, J = 6,65 Hz), 4,19 (t, 2H, J = 6,26 Hz), 3,82 (s, 3H), 3,30 (d, 1H, J = 14,08 Hz), 3,08 (d, 1H, J = 14,08 Hz), 3,00 (t, 2H, J = 6,26 Hz), 2,37 (s, 3H), 1,30 (s, 3H).

MS [ES+] m/z presná hmotnosť vypočítaná pre C₂7H28NO₆S 494,1637, nájdené 494,1640.

Príklad 94

Kyselina 3-{4-[2-(2-cyklohexyl-5-metyl-oxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-(2-metoxyfenoxy)-2-metylpropiónová o

nfifl/R

166

Zlúčenina z názvu sa pripravila použitím reprezentatívneho štandardného spôsobu (E) z etylesteru kyseliny 3-(4-hydroxyfenyl)-2-(2metoxyfenoxy)-2-metylpropiónovej a 2-(2-cyklohexyl-5-metyl-oxazol-4yl)etylesteru kyseliny toluén-4-sulfónovej.

¹H NMR (400 MHz, CDCI₃): δ 7,18 (d, 2H, J = 8,21 Hz), 7,06 (t, 1 H, J = 7,82 Hz), 6,88 (d, 1H, J = 8,21 Hz), 6,83 - 6,79 (m, 3H), 6,62 (d, 1H, J = 7,82 Hz), 4,12 (t, 2H, J = 6,65 Hz), 3,82 (s, 3H), 3,29 (d, 1H, J = 14,08 Hz), 3,09 (d, 1H, J = 14,08 Hz), 2,85 (t, 2H, J = 6,65 Hz), 2,70 - 2,63 (m, 1 H), 2,21 (s, 3H), 1,99 (d, 2H, J = 12,51 Hz), 1,77 (d, 2H, J = 12,90 Hz), 1,67 (d, 1 H, J = 11.73 Hz), 1,50 (q, 2H, J = 12,51 Hz), 1,37 - 1,21 (m, 5H).

MS [ES+] m/z presná hmotnosť vypočítaná pre C29H36NO6 494,2543, nájdené 494,2562.

Príklad 95

Kyselina 2-metyl-3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-o-tolyloxypropiónová

Krok A

Etylester kyseliny 2-o-tolyloxypropiónovej

167

Λ V ο ό

Uhličitan cézný (53,86 g, 165,3 mmol) sa pridal do roztoku 2-krezolu (10,0 g, 92,5 mmol) v bezvodom DMF (500 ml) pri teplote okolia pod dusíkovou atmosférou. Po uplynutí piatich minút sa rýchlo po kvapkách pridal etyl-2brómpropionát (16,7 ml, 92,5 mmol, d = 1,394) a výsledná zmes sa nechala za miešania pri teplote 90 °C počas 18 hodín. Reakčná zmes sa zriedila dietyléterom, potom extrahovala dvakrát pomocou 1 N HCI a dvakrát vodou. Organická vrstva sa sušila nad MgSO₄ a koncentrovala vo vákuu kvôli získaniu zlúčeniny z názvu (19,7 g, 100 %).

¹H NMR (400 MHz, CDCI₃): δ 7,16 (d, 1H, J = 7,43 Hz), 7,11 (t, 1H, J = 7,43 Hz), 6,89 (t, 1H, J = 7,48 Hz), 6,70 (d, 1H, J = 7,43 Hz), 4,75 (q, 1H, J = 6,65 Hz), 4,23 (q, 2H, J = 6,65 Hz), 2,30 (s, 3H), 1,64 (dd, 3H, J = 7,04 Hz, 0,78 Hz), 1,26 (td, 3H, J = 7,04 Hz, 0,78 Hz).

Rf = 0,37 v 25 % éteru v hexáne.

Krok B

Etylester kyseliny 3-(4-benzyloxyfenyl)-3-hydroxy-2-metyl-2-o-tolyloxypropiónovej

AAfl/R

168

Roztok LDA (34,9 ml, 52,4 mmol, 1,5 M v cyklohexáne) v bezvodom THF (60 ml) sa ochladil na teplotu -78 °C v kúpeli suchý ľad/acetón a pridal do roztoku etylesteru kyseliny 2-o-tolyloxypropiónovej v bezvodom THF (60 ml) tiež ochladeného na teplotu -78 °C pod dusíkovou atmosférou. Po uplynutí piatich minút sa pridal v jednej dávke 4-benzyloxybenzaldehyd (5,56 g, 26,2 mmol). Po miešaní jednu minútu sa reakcia zastavila kyselinou octovou (5 ml, 87,4 mmol, d = 1,049) a nasýteným roztokom vodného NH₄CI (50 ml). Dvojfázová zmes sa nechala zahriať sa na teplotu okolia a zriedila sa dietyléterom (1 I). Organická vrstva sa premývala vodou, sušila nad MgSO₄ a koncentrovala vo vákuu. Rezíduum sa čistilo okamžitou kolónovou chromatografiou (13 % etylacetát v hexáne) kvôli získaniu zmesi diastereomérov zlúčeniny z názvu (6,36 g, 54 %).

¹H NMR (400 MHz, CDCI₃): δ 7,44 - 7,32 (m, 6H), 7,16 - 6,82 (m, 5H), 6,74 6,66 (m, 2H), 5,16 (d, 1H, J = 3,52 Hz), 5,07 (s, 2H), 4,26 - 4,15 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 1,43 (s, 3H), 1,22 - 1,17 (m, 3H).

Rf = 0,25 v 25 % etylacetátu v hexáne.

Krok C

Etylester kyseliny 3-(4-benzyloxy-fenyl)-3-hydroxy-2-metyl-2-o-tolyloxypropiónovej

Etylester kyseliny 3-(4-benzyloxy-fenyl)-3-hydroxy-2-metyl-2-o-tolyloxypropiónovej (6,36 g, 15,7 mmol) v bezvodom CH₂CI₂ (140 ml) sa ochladil na 0

169 °C a spracovával pomocou pyridínu (13 ml, 157,2 mmol, d = 0,987). Po kvapkách sa pridal trifluóracetanhydrid (6,7 ml, 47,2 mmol, d = 1,487) a zmes sa miešala počas 2 hodín, postupne sa zahrievajúc na teplotu okolia. Reakčná zmes sa zriedila dietyléterom a premývala pomocou 1N HCI, potom vodou. Organická vrstva sa sušila nad Na₃SO₄ a koncentrovala vo vákuu kvôli získaniu zlúčeniny z názvu (7,4 g, 91 %), ktorá sa používala bez čistenia.

¹H NMR (400 MHz, CDCI₃): δ 7,43 - 7,31 (m, 7H), 7,11 (d, 1H, J = 7,43 Hz), 7,03 - 6,98 (m, 3H), 6,91 (t, 1H, J = 7,43 Hz), 6,69 (d, 1H, J = 8,21 Hz), 6,34 (s, 1H), 5,08 (s, 2H), 4,28 - 4,16 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 1,21 (td, 3H, J = 7,04 Hz, 0,78 Hz).

Rf = 0,55 v 25 % etylacetátu v hexáne.

Krok D

Etylester kyseliny 3-(4-hydroxyfenyl)-2-metyl-2-o-tolyloxypropiónovej o

•f Λ o '

J ' P

{ rr-A I S

Etylester kyseliny 3-(4-benzyloxyfenyl)-2-metyl-2-o-tolyloxy-3-(2,2,2i· . · · trifluóracetoxy)propiónovej (7,4 g, 14,3 mmol) sa rozpustil v etylacetáte (300 ml), spracovával pomocou 5 % paládia na uhlí (7,4 g) a miešal pod vodíkovou atmosférou počas 96 hodín. Suspenzia sa prefiltrovala cez celit a koncentrovala vo vákuu kvôli získaniu zlúčeniny z názvu (4,8 g, 100 %) vo forme nepriehľadného žltého oleja.

¹H NMR (400 MHz, CDCI₃): δ 7/4 (d, 1H, J = 7,82 Hz), 7,07 (t, 1H, J = 8,60 Hz), 7,01 (t, 1H, J = 7,82 Hz), 6,84 (t, 1H, J = 7,82 Hz), 6,72 (d, 2H, J = 8,60 n ncfl/p

170

Hz), 6,60 (d, 1H, J = 7,82 Hz), 5,96 (s, 1H), 4,19 - 4,15 (m, 2H), 3,26 (d, 1H, J = 13,69 Hz), 3,12 (d, 1H, J = 13,69 Hz), 2,17 (s, 3H), 1,44 (s, 3H), 1,18 (t, 3H, J = 7,04 Hz).

MS [ES+] m/z presná hmotnosť vypočítaná pre C19H26NO4 332,1862, nájdené 332,1860.

Krok E

Kyselina 3-(4-[2-(2-bifenyl-4-yl-5-metyl-oxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-(2-metoxyfenoxy)-2-metylpropiónová

Uhličitan draselný (0,078 g, 0,56 mmol) sa pridal do roztoku etylesteru kyseliny 3-(4-hydroxy-fenyl)-2-metyl-2-o-tolyloxypropiónovej a 2-(2-bifenyl-4-yl5-metyl-oxazol-4-yl)etylesteru kyseliny toluén-4-sulfónovej v etanole prefiltrovanom cez 4A molekulové sitá (2 ml). Výsledná zmes sa miešala pri teplote 80 °C pod dusíkovou atmosférou počas 18 hodín, potom zriedila etanolom (2 ml). Pridal sa 5N NaOH (0,5 ml), potom sa reakčná, zmes zahrievala na teplotu spätného toku počas 2 hodín. Reakčná zmes sa koncentrovala vo vákuu, zriedila pomocou 1N HCI a extrahovala CH₂CI₂. Organická vrstva sa sušila v patróne Varian ChemElut, koncentrovala vo vákuu a čistila pomocou LCMS.

¹H NMR (400 MHz, CDCI₃): δ 7,96 - 7,92 (m, 2H), 7,40 (t, 3H, J = 3,13 Hz), 7,12 (d, 2H, J = 6,65 Hz), 7,06 (t, 1H, J = 7,82 Hz), 6,91 (t, 1H, J = 7,82 Hz), 6,80 (t, 4H, J = 6,65 Hz), 4,17 (t, 2H, J = 6,65 Hz), 3,25 (d, 1H, J = 14,08 Hz), 3,19 (d, o n oco id

171

H, J = 14,08 Hz), 2,98 (t, 2H, J = 6,65 Hz), 2,17 (s, 3H), 1,48 (s, 3H), 1,24 (s, 3H).

MS [ES+] m/z presná hmotnosť vypočítaná pre C29H30NO5 472,2124, nájdené 472,2129.

Príklad 96

Kyselina 2-metyl-3-{4-[2-(5-metyl-2-tiofén-2-yl-oxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-otolyloxypropiónová

Zlúčenina z názvu sa pripravila použitím reprezentatívneho štandardného spôsobu (E) z etylesteru kyseliny 3-(4-hydroxy-fenyl)-2-metyl-2-otolyloxypropiónovej a 2-(5-metyl-2-tiofén-2-yl-oxazol-4-yl)etylesteru kyseliny toluén-4-sulfónovej.

¹H NMR (400 MHz, CDCI₃): δ 7,59 (dd, 1H, J = 3,91 Hz, 1,17 Hz), 7,36 (dd, 1H, J = 3,91 Hz, 1,17 Hz), 7,14 - 7,11 (m, 3H), 7,08 - 7,04 (m, 2H), 6,91 (t, 1H, J = 7,43 Hz), 6,82 - 6,77 (m, 3H), 4,15 (t, 2H, J = 6,65 Hz), 3,25 (d, 1H, J = 14,08 Hz), 3,19 (d, 1H, J = 14,08 Hz), 2,94 (t, 2H, J = 6,65 Hz), 2,33 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 1,48 (s, 3H).

MS [ES+] m/z presná hmotnosť vypočítaná pre C27H28NO5S 478,1688, nájdené 478,1676.

3? 068/B

172

Príklad 97

Kyselina 3-{4-[2-(2-cyklohexyi-5-metyl-oxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-metyl-2-otolyloxypropiónová o

Zlúčenina z názvu sa pripravila použitím reprezentatívneho štandardného spôsobu (E) z etylesteru kyseliny 3-(4-hydroxyfenyl)-2-metyl-2-otolyloxypropiónovej a 2-(2-cyklohexyl-5-metyl-oxazol-4-yl)etylesteru kyseliny toluén-4-sulfónovej.

¹H NMR (400 MHz, CDCI₃): δ 7,14 - 7,11 (m, 3H), 7,06 (t, 1H, J = 7,82 Hz), 6,91 (t, 1H, J = 7,82 Hz), 6,79 (d, 1H, J = 8,60 Hz), 6,75 (d, 2H, J = 8,60 Hz), 4,11 (t, 2H, J = 6,26 Hz), 3,24 (d, 1H, J = 14,08 Hz), 3,18 (d, 1H, J = 14,08 Hz), 2,95 (t, 2H, J = 6,26 Hz), 2,90 - 2,87 (m, 1 H), 2,29 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,02 - 1,99 (m, 2H), 1,81 - 1,78 (m, 2H), 1,71 - 1,68 (m, 1H), 1,58 - 1,52 (m, 2H), 1,47 (s, 3H), 1,38-1,21 (m, 5Hj.

MS [ES+] m/z presná hmotnosť vypočítaná pre C29H₃₆NO₅ 478,2593, nájdené 478,2611.

Príklad 98

Kyselina 2-metyl-3-(4-{2-[5-metyl-2-(1-metylcyklohexyl)oxazol-4-yl]etoxy}fenyl)-2-o-tolyloxypropiónová

068/B

173

Zlúčenina z názvu sa pripravila použitím reprezentatívneho štandardného spôsobu (E) z etylesteru kyseliny 3-(4-hydroxy-fenyl)-2-metyl-2-otolyloxypropiónovej a 2-[5-metyl-2-(1 -metyl-cyklohexyl)oxazol-4-yl]-etylesteru kyseliny toluén-4-sulfónovej.

¹H NMR (400 MHz, CDCI₃): δ 7,14 - 7,11 (m, 3H), 7,08 - 7,04 (m, 1H), 6,91 (t, 1H, J = 7,82 Hz), 6,81 (d, 1 H, J = 8,60 Hz), 6,76 (d, 2H, J = 8,60 Hz), 4,10 (t, 2H, J = 6,26 Hz), 3,24 (d, 1H, J = 14,08 Hz), 3,18 (d, 1H, J = 14,08 Hz), 2,93 (t, 2H, J = 6,26 Hz), 2,27 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,13 - 2,06 (m, 2H), 1,54 - 1,48 (m, 8H), 1,40- 1,34 (m, 3H), 1,27 (s, 3H).

MS (EI+) 492 (M + H)⁺, (EI-) 490 (M - H)⁺.

Príklad 99

Kyselina 2-(3-brómfenoxy)-3-{4-[2-(2-cyklohexyl-5-metyl-oxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-metylpropiónová o

!!

068/B

174

Krok A

Etylester kyseliny 2-(3-brómfenoxy)propiónovej

Uhličitan cézny (57,8 g, 177,4 mmol) sa pridal do roztoku 3-brómfenolu (10,23 g, 59,1 mmol) v bezvodom DMF (500 ml) pri teplote okolia pod dusíkovou atmosférou. Po uplynutí piatich minút sa rýchlo po kvapkách pridal etyl-2-brómpropionát (7,7 ml, 59,1 mmol, d = 1,394) a výsledná zmes sa nechala za miešania pri teplote 90 °C počas 18 hodín. Reakčná zmes sa zriedila dietyléterom a extrahovala dvakrát 1N HCI a trikrát vodou. Organická vrstva sa sušila nad Na2SO₄ a koncentrovala vo vákuu. Rezíduum sa čistilo okamžitou chromatografiou (25 % éter v hexáne) kvôli získaniu zlúčeniny z názvu (14,8 g, 97 %) vo forme svetložltého oleja.

¹H NMR (400 MHz, CDCI₃): δ 7,13 - 7,07 (m, 3H), 7,02 - 7,13 (m, 1H), 6,79 (dt, 1H, J = 7,63 Hz, 2,35 Hz), 4,70 (q, 1H, J = 6,75 Hz), 4,23 (q, 2H, J = 3,52 Hz), 1,60 (d, 3H, J = 7,04 Hz), 1,24 (t, 3H, J = 7,04 Hz).

Rf = 0,36 v 25 % éteru v hexáne.

Krok B

Etylester kyseliny 3-(4-benzyloxyfenyl)-2-(3-brómfenoxy)-3-hydroxy-2-metylpropiónovej ^9 OAA/R

175

Roztok LDA (39,7 ml, 59,5 mmol, 1,5 M v cyklohexáne) v bezvodom THF (90 ml) sa ochladil na teplotu -78 °C v kúpeli suchý ľad/acetón a pridal do roztoku etylesteru kyseliny 2-(3-brómfenoxy)propiónovej v bezvodom THF (90 ml) tiež ochladeného na teplotu -78 °C pod dusíkovou atmosférou. Po uplynutí piatich minút sa pridal v jednej dávke 4-benzyloxybenzaldehyd (6,3 g, 29,8 mmol). Po miešaní jednu minútu sa reakcia zastavila kyselinou octovou (5,7 ml, 99,2 mmol, d = 1,049) a nasýteným roztokom vodného NH₄CI (80 ml). Dvojfázová zmes sa nechala zahriať sa na teplotu okolia a zriedila sa dietyléterom (1 I). Organická vrstva sa premývala vodou, sušila nad MgSO₄ a koncentrovala vo vákuu. Rezíduum sa čistilo okamžitou kolónovou chromatografiou (17 % etylacetát v hexáne) kvôli získaniu zmesi diastereomérov etylesteru kyseliny 3-(4-benzyloxy-fenyl)-2-(3-brómfenoxy)-3hydroxy-2-metylpropiónovej (10,0 g, 62 %).

¹H NMR (400 MHz, CDCI₃): δ 7,42 - 7,28 (m, 6H), 7,19 - 7,00 (m, 3H), 6,95 (dd, 2H, J = 6,75 Hz, 1,76 Hz), 6,73 (dd, 1H, J = 6,45 Hz, 1,47 Hz), 5,21 - 5,02 (m, 3H), 4,24 - 4,14 (m, 2H), 4,08 (q, 2H, J = 7,04 Hz), 3,39 (s, 1H), 1,23 (t, 3H, J = 7,04 Hz).

Rf = 0,22 v 25 % etylacetátu v hexáne.

Krok C

Etylester kyseliny 3-(4-benzyloxy-fenyl)-2-(3-brómfenoxy)-2-metylpropiónovej

068/B

176

Etylester kyseliny 3-(4-benzyloxyfenyl)-2-(3-brómfenoxy)-3-hydroxy-2metylpropiónovej (10,0 g, 20,7 mmol) sa pomaly pridal do roztoku trietylsilánu (9,9 ml, 62,0 mmol, d = 0,728) ochladeného na -20 °C a eterátu fluoridu boritého (15,3 ml, 124,0 mmol, d = 1,154) v bezvodom CH2CI2 (370 ml). Zmes sa miešala počas 6 hodín, postupne sa zahrievajúc na 0 °C. Reakcia sa zastavila nasýteným roztokom vodného uhličitanu sodného a extrahovala pomocou CH2CI2. Organická vrstva sa sušila nad Na₂SO₄, koncentrovala vo vákuu a čistila okamžitou kolónovou chromatografiou kvôli získaniu zlúčeniny z názvu (3,7 g, 38 %).

¹H NMR (400 MHz, CDCI₃): δ 7,46 - 7,33 (m, 5H), 7,18 (d, 2H, J = 8,60 Hz), 7,15 - 7,05 (m, 3H), 6,94 (dt, 2H, J = 8,60 Hz), 6,78 (dt, 1H, J = 7,82 Hz, 2,35 Hz), 4,23 (q, 2H, J = 7,04 Hz), 3,28 (d, 1H, J = 13,69 Hz), 3,19 (d, 1H, J = 13,69 Hz), 1,45 (s, 3H), 1,23 (t, 3H, J = 7,04 Hz).

Rf = 0,46 v 25 % etylacetátu v hexáne.

Krok D

Etylester kyseliny 2-(3-brómfenoxy)-3-(4-hydroxyfenyl)-2-metylpropiónovej o

f?

Br

ΠΑΛ/R

177

Etylester kyseliny 3-(4-benzyloxyfenyl)-2-(3-brómfenoxy)-2-metylpropiónovej (3,7 g, 7,8 mmol) sa rozpustil v etanole (140 ml), spracovával pomocou. 5 % paládia na uhlí (0,37 g) a miešal pod vodíkovou atmosférou počas 2 hodín. Suspenzia sa prefiltrovala cez celit a koncentrovala vo vákuu. Rezíduum sa čistilo okamžitou kolónovou chromatografiou (25 % etylacetát v hexáne) kvôli získaniu zmesi zlúčeniny z názvu a etylesteru kyseliny 3-(4hydroxyfenyl)-2-metyl-2-fenoxypropiónovej vo forme svetložltého oleja (2,8 g, 94 %).

¹H NMR (400 MHz, CDCI₃): δ 7,24 - 6,94 (m, 4H), 6,83 - 6,80 (m, 1H), 6,75 6,71 (m, 3H), 5,12 (s, 1H), 4,19 (q, 2H, J = 7,04 Hz), 3,24 (d, 1H, J = 13,69 Hz), 3,06 (d, 1H, J = 13,69 Hz), 1,40 (s, 3H), 1,26 - 1,17 (m, 3H).

MS (EI-) 377 (M - H)⁺.

Rf = 0,24 v 25 % etylacetátu v hexáne.

Krok E

Etylester kyseliny 2-(3-brómfenoxy)-3-{4-[2-(2-cyklohexyl-5-metyl-oxazol-4yl)etoxy]fenyl}-2-metylpropiónovej

o

Uhličitan cézny (2,98 g, 9,2 mmol) sa pridal do roztoku etylesteru kyseliny 2-(3-brómfenoxy)-3-(4-hydroxyfenyl)-2-metylpropiónovej, etylesteru fxczňia

178 kyseliny 3-(4-hydroxyfenyl)-2-metyl-2-fenoxypropiónovej a 2-(2-cyklohexyl-5metyloxazol-4-yl)etylesteru kyseliny toluén-4-sulfónovej v DMF (60 ml). Výsledná zmes sa miešala pri teplote 65 °C pod dusíkovou atmosférou počas 18 hodín, potom sa zriedila dietyléterom. Organická vrstva sa premývala 1N HCI a vodou, sušila nad MgSO₄, koncentrovala vo vákuu a čistila okamžitou kolónovou chromatografiou (9 % acetón v hexáne) kvôli získaniu neseparovanej zmesi etylesteru kyseliny 2-(3-brómfenoxy)-3-{4-[2-(2cyklohexyl-5-metyl-oxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-metylpropiónovej a etylesteru kyseliny 3-{4-[2-(2-cyklohexyl-5-metyl-oxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-metyl-2fenoxypropiónovej (3,3 g, 80 %).

¹H NMR (400 MHz, CDCI₃): δ 7,24 - 6,92 (m, 5H), 6,81 - 6,69 (m, 3H), 4,20 4,10 (m, 5H), 3,22 (d, 1H, J = 13,69 Hz), 3,10 (d, 1H, J = 13,69 Hz), 2,84 (t, 2H, J = 6,65 Hz), 2,66 (tt, 1 H, J = 11,73 Hz, 3,52 Hz), 2,21 (s, 3H), 2,01 (d, 2H, J = 13,30 Hz), 1,79 - 1,75 (m, 2H), 1,66 (d, 1 H, J = 11,73 Hz), 1,55 - 1,17 (m, 6H). MS (EI+) 571 (M + H)⁺.

Krok F

Kyselina 2-(3-brómfenoxy)-3-{4-[2-(2-cyklohexyl-5-metyloxazol-4-yl)etoxyJfenyl}-2-metylpropiônová

o I!

Br

5N NaOH (0,5 ml) sa pridal do roztoku etylesteru kyseliny 2-(3-brómfenoxy)-3-{4-[2-(2-cyklohexyl-5-metyl-oxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-metylo n ne oir>

179 propiónovej a etylesteru kyseliny 3-{4-[2-(2-cyklohexyl-5-metyl-oxazol-4yl)etoxy]fenyl}-2-metyl-2-fenoxypropiónovej v etanole (4 ml). Výsledná zmes sa zahrievala na teplotu spätného toku pod dusíkovou atmosférou počas 2 hodín, potom sa ochladila na teplotu okolia. Reakčná zmes sa koncentrovala vo vákuu, zriedila 1N HCI a extrahovala CH2CI2. Organická vrstva sa sušila pomocou patróny Varian ChemElut, koncentrovala vo vákuu a čistila LCMS.

¹H NMR (400 MHz, CDCI₃): δ 7,17 (m, 5H), 6,90 - 6,76 (m, 3H), 4,12 (t, 2H, J =

6,26 Hz), 3,22 (d, 1H, J = 13,69 Hz), 3,10 (d, 1H, J = 13,69 Hz), 2,95 (t, 2H, J =

6,26 Hz), 2,90 - 2,68 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,01 (d, 2H, J = 13,30 Hz), 1,79 (d, 2H, J = 12,90 Hz), 1,69 (d, 1H, J = 13,30 Hz), 1,40 (s, 3H), 1,58 - 1,21 (m, 4H). MS (EI+) 543 (M + H)⁺.

Príklad 100

3-{4-[2-(2-cyklohexyl-5-metyl-oxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-metyl-2-(3-tiofén-3-ylfenoxy)propiónová kyselina

Krok A

Etylester kyseliny 3-{4-[2-(2-cyklohexyl-5-metyl-oxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2metyl-2-(3-tiofén-3-ylfenoxy)propiónovej ^7 HRfl/R

180

Octan paládnatý (8 mg, 0,04 mmol) sa pridal do roztoku kyseliny 2-(3brómfenoxy)-3-{4-[2-(2-cyklohexyl-5-metyl-oxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-metylpropiónovej (0,204 g, 0,36 mmol), kyseliny tiofén-3-boritej (91 mg, 0,71 mmol), trifenylfosfinu (19 mg, 0,07 mmol) a fluoridu draselného (51 mg, 1,07 mmol) v bezvodom THF (3 ml). Reakčná zmes sa zahrievala na teplotu spätného toku počas 18 hodín pod dusíkovou atmosférou. Ochladená reakčná zmes sa zriedila etylacetátom a premývala vodou a soľným roztokom. Organická vrstva sa sušila nad Na2SO₄, koncentrovala vo vákuu a čistila okamžitou kolónovou chromatografiou (9 % acetón v hexáne) kvôli získaniu zmesi zlúčeniny z názvu a etylesteru kyseliny 3-{4-[2-(2-cyklohexyl-5-metyl-oxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2metyl-2-fenoxypropiónovej (70 mg, 34 %).

¹H NMR (400 MHz, CDCI₃): δ 7,38 - 7,19 (m, 5H), 7,13 (d, 2H, J = 8,60 Hz), 7,07 (m, 1H), 6,80 (2H, J = 8,60 Hz), 6,73 - 6,70 (m, 1H), 4,19 (q, 2H, J = 7,04 Hz), 4,12 (t, 2H, J = 6,65 Hz), 3,27 (d, 1H, J = 13,69 Hz), 3,11 (d, 1H, J = 13,69 Hz), 2,85 (t, 2H, J = 6,65 Hz), 2,70 - 2,63 (m, 1H), 2,22 (s, 3H), 2,01 (d, 2H, J = 11,73 Hz), 1,79 - 1,76 (m, 2H), 1,67 (1H, J = 11,73 Hz), 1,59 (s, 3H), 1,56 1,46 (m, 2H), 1,41 (s, 3H), 1,37 - 1,23 (m, 2H), 1,20 (t, 3H, J = 7,04 Hz).

MS (EI+) 574 (M + H)⁺.

Rf = 0,08 v 9 % etylacetát v hexáne.

181

Krok B

Kyselina 3-{4-[2-(2-cyklohexyl-5-metyl-oxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-metyl-2-(3tiofén-3-yl-fenoxy)propiónová

5N NaOH (0,5 ml) sa pridal do roztoku etylesteru kyseliny 3-{4-[2-(2cyklohexyl-5-metyl-oxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-metyl-2-(3-tiofén-3-yl-fenoxy)propiónovej a etylesteru kyseliny 3-{4-[2-(2-cyklohexyl-5-metyl-oxazol-4yl)etoxy]fenyl}-2-metyl-2-fenoxypropiónovej v etanole (4 ml). Výsledná zmes sa zahrievala na teplotu spätného toku pod dusíkovou atmosférou počas 2 hodín, potom sa ochladila na teplotu okolia. Reakčná zmes sa koncentrovala vo vákuu, zriedila pomocou 1N HCI a extrahovala CH2CI2. Organická vrstva sa sušila pomocou patróny Varian ChemElut, koncentrovala vo vákuu a čistila pomocou LCMS.

¹H NMR (400 MHz, CDCI₃): δ 7,39 - 7,26 (m, 5H), 7,17 (d, 2H, J = 8,60 Hz), 7,11 -7,10 (m, 1H), 6,82 -6,80 (m, 1H), 6,78 (d, 2H, J = 8,60 Hz), 4,11 (t, 2H, J = 6,26 Hz), 3,25 (d, 1H, J = 14,08 Hz), 3,13 (d, 1H, J = 14,08 Hz), 2,93 (t, 2H, J = 6,26 Hz), 2,87 - 2,81 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 1,99 (d, 2H, J = 12,51 Hz), 1,77 (d, 2H, J = 12,51 Hz), 1,67 (d, 2H, J = 12,51 Hz), 1,57 - 1,46 (m, 2H), 1,45 (s, 3H), 1,37-1,19 (m, 2H).

MS [ES+] m/z presná hmotnosť vypočítaná pre C3₂H₃₆NO5S 546,2314, nájdené 546,2308.

oo nea 10

182

Príklad 101

Etylester kyseliny 2-(bifenyl-3-yloxy)-3-{4-[2-(2-cyklohexyl-5-metyl-oxazol-4yl)etoxy]fenyl}-2-metylpropiónovej

Krok A

Octan paládnatý (8 mg, 0,04 mmol) sa pridal do roztoku kyseliny 2-(3brómfenoxy)-3-{4-[2-(2-cyklohexyl-5-metyl-oxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-metylpropiónovej (0,204 g, 0,36 mmol), kyseliny tiofén-3-boritej (91 mg, 0,71 mmol), trifenylfosfínu (19 mg, 0,07 mmol) a fluoridu draselného (51 mg, 1,07 mmol) v bezvodom THF (3 ml). Reakčná zmes sa zahrievala na teplotu spätného toku počas 18 hodín pod dusíkovou atmosférou. Ochladená reakčná zmes sa

183 zriedila etylacetátom a premývala vodou a soľným roztokom. Organická vrstva sa sušila nad Na2SO₄, koncentrovala vo vákuu a čistila okamžitou kolónovou chromatografiou (9 % acetón v hexáne) kvôli získaniu zmesi zlúčeniny z názvu a etylesteru kyseliny 3-{4-{2-(2-cyklohexyl-5-metyl-oxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2metyl-2-fenoxypropiónovej.

¹H NMR (400 MHz, CDCI₃): δ 7,53 (d, 1H, J = 7,04 Hz), 7,41 (t, 1H, J = 7,82 Hz), 7,35 - 7,13 (m, 6H), 7,08 - 6,95 (m, 1H), 6,81 (s, 4H), 4,22 - 4,13 (m, 4H),

3,26 (d, 1H, J = 14,08 Hz), 3,14 (d, 1H, J = 14,08 Hz), 2,87 - 2,66 (m, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,02 (d, 2H, J = 11,23 Hz), 1,80 (m, 10H), 1,21 (t, 3H, J = 7,04 Hz).

MS (EI+) 568 (M + H)⁺.

Rf = 0,14 v 25 % acetónu v hexáne.

Krok B

Kyselina 2-(bifenyl-3-yloxy)-3-{4-[2-(2-cyklohexyl-5-metyl-oxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-metylpropiónová

5N NaOH (0,5 ml) sa pridal do roztoku etylesteru kyseliny 2-(bifenyl-3yloxy)-3-{4-[2-(2-cyklohexyl-5-metyl-oxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-metylpropiónovej a etylesteru kyseliny 3-{4-[2-(2-cyklohexyl-5-metyl-oxazol-4yl)etoxy]fenyl]-2-metyl-2-fenoxypropiónovej v etanole (4 ml). Výsledná zmes sa zahrievala na teplotu spätného toku pod dusíkovou atmosférou počas 2 hodín,

068/B

184 potom sa ochladila na teplotu okolia. Reakčná zmes sa koncentrovala vo vákuu, zriedila pomocou 1N HCI a extrahovala CH₂CI₂. Organická vrstva sa sušila pomocou patróny Varian ChemElut, koncentrovala vo vákuu a čistila pomocou LCMS.

¹H NMR (400 MHz, CDCI₃): δ 7,51 (d, 2H, J = 7,82 Hz), 7,41 (t, 2H, J = 7,04 Hz), 7,35 - 7,24 (m, 2H), 7,18 (d, 3H, J = 8,21 Hz), 7,12 - 7,11 (m, 1H), 6,86 (d, 1H, J = 8,60 Hz), 7,82 (d, 2H, J = 8,60 Hz), 4,13 (t, 2H, J = 5,47 Hz), 3,26 (d, 1H, J = 14,08 Hz), 3,14 (d, 1H, J = 14,08 Hz), 2,95 (t, 3H, J = 5,47 Hz), 2,29 (s, 3H), 2,00 (d, 2H, J = 12,51 Hz), 1,79 (d, 2H, J = 13,30 Hz), 1,70 -1,21 (m, 8H). MS (EI+) 540 (M + H)⁺.

Príklad 104

Kyselina 2-metyl-3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-(chinolín-6yloxy)propiónová

Krok A

Etylester kyseliny 2-(chinolín-6-yloxy)propiónovej

Zmes etylesteru kyseliny 2-brómpropiónovej (14,6 ml, 0,112 mol), chinolín-6-olu (16,3 g, 0,112 mol) a CS₂CO₃ (44 g, 0,135 mol) v 500 ml DMF sa zahrievala na 90 °C cez noc. Zmes sa prefiltrovala a zriedila pomocou Et₂O (500 ml). Organická vrstva sa premývala vodou a soľným roztokom.

068/B

185

Skombinované vodné vrstvy sa potom extrahovali pomocou EtOAc. Spojené organické vrstvy sa premývali vodou a soľným roztokom, sušili nad Na₂SO₄, prefiltrovali a koncentrovali. Surový materiál sa čistil chromatografiou (Rf = 0,3 v hexáne/acetón = 1:1) kvôli získaniu 22 g zlúčeniny z názvu vo forme svetložltého oleja.

¹H NMR (400 MHz, CDCI₃): δ 8,78 (dd, 1H, J = 4,0, 0,8 Hz), 8,02 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 8,01 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,42 (dd, 1H, J = 9,4, 3,0 Hz), 7,35 (dd, 1H, J = 8,6, 4,2 Hz), 7,26 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 6,99 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 4,89 (q, 1H, J = 6,8' Hz), 4,27 - 4,20 (m, 2H), 1,69 (d, 3H, J = 6,8 Hz), 1,24 (t, 3H, J = 6,8 Hz).

Krok B

Etylester kyseliny 3-(4-benzyloxyfenyl)-2-metyl-2-(chinolin-6-yloxy)-propiónovej

Do LDA roztoku (42 ml, 1,5 M roztok v THF) v 65 ml bezvodého THF sa pri teplote -78 °C kanylovaľ roztok etylesteru kyseliny 2-(chinolín-6-yloxy)propiónovej (8,61 g, 0,035 mol) v 65 ml bezvodého THF. Výsledný roztok sa nechal v pokoji pri teplote -78 °C počas 3 minút. Pridal sa pevný 4benzyloxybenzaldehyd (6,71 g, 0,032 mol) a výsledná zmes sa nechala v pokoji pri teplote -78 °C počas 5 minút, kým sa všetka pevná látka nerozpustila v roztoku. Reakcia sa potom zastavila pomocou AcOH (6,03 ml, 0,105 mol) v 60 ml THF pri teplote -78 °C. Zmes sa potom zriedila Et₂O a premývala nasýteným NH₄CI, vodou a soľným roztokom, sušila nad Na₂SO₄, prefiltrovala a nfifl/R

186 koncentrovala. Surový materiál sa čistil chromatografiou kvôli získaniu etylesteru kyseliny 3-(4-benzyloxyfenyl)-3-hydroxy-2-metyl-2-(chinolín-6yloxy)propiónovej s výťažkom 86 %. Roztok 2,75 g etylesteru kyseliny 3-(4benzyloxyfenyl)-3-hydroxy-2-metyl-2-(chinolín-6-yloxy)propiónovej (6,01 mmol), trifluóroctová kyselina (2,8 ml, 36,1 mmol), trietylsilán (5,8 ml, 36,1 mmol) v 80 ml dichlóretánu sa zahrieval na teplotu spätného toku počas 50 hodín. Zmes sa ochladila na teplotu okolia a zriedila Et20 a premývala pomocou nasýteného NaHCO₃, vodou a soľným roztokom. Organická vrstva sa sušila nad MgSO₄, prefiltrovala a koncentrovala. Rezíduum sa čistilo chromatografiou (5 % MeOH v CH2CI2) kvôli získaniu 86 % zlúčeniny z názvu vo forme svetložltého oleja.

¹H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,78 (dd, 1H, J = 4,4, 1,6 Hz), 8,00 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 7,98 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,45 - 7,32 (m, 7H), 7,19 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,04 (d, 1H, J = 3,2 Hz), 6,93 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 5,06 (s, 2H), 4,23 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 3,38 - 3,18 (ABq, 2H, J = 13,8 Hz), 1,53 (s, 3H), 1,19 (t, 3H, J = 7,1 Hz).

MS [ES+] m/z hmotnosť vypočítaná pre C₂8H₂8NO₄ (m + 1) 442, nájdené 442.

Krok C

Etylester kyseliny 3-(4-hydroxyfenyl)-2-metyl-2-(chinolín-6-yloxy)propiónovej

Roztok etylesteru kyseliny 3-(4-benzyloxyfenyl)-2-metyl-2-(chinolín-6yloxy)propiónovej (2,65 g, 6,0 mmol) v 100 ml EtOH s 5 % Pd/C (530 mg, 20 % hmotn.) sa nechal v pokoji pod tlakom 1 atm. H₂ počas 6 hodín. Katalyzátor sa

068/B

187 odfiltroval a organické rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu. Rezíduum sa potom rozpustilo v 200 ml toluénu. Pridalo sa 530 mg 10 % Pd/C. Zmes sa zahrievala na teplotu spätného toku na vzduchu cez noc. Reakčná zmes sa ochladila na teplotu okolia a katalyzátor sa odfiltroval. Organické rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu a surový materiál nebolo potrebné čistiť kvôli ďalšiemu kroku.

¹H NMR (400 MHz, CDCI₃): δ 8,77 (dd, 1H, J = 4,0, 1,4 Hz), 8,04 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 8,02 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 7,38 (dd, 1H, J= 8,4, 4,4 Hz), 7,32 (dd, 1H, J = 9,2, 2,8 Hz), 7,09 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,03 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 6,83 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,22 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 3,35 - 3,13 (ABq, 2H, J = 13,6 Hz), 1,52 (s, 3H), 1,19 (t, 3H, J = 7,1 Hz).

MS [ES+] m/z hmotnosť vypočítaná pre C21H22NO4 (m + 1) 352, nájdené 352.

Krok D

Kyselina 2-metyl-3-(4-[2-(5-metyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-(chinolín-6yloxy)propiónová

Roztok 2-(5-metyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)etylesteru kyseliny toluén-4sulfónovej (94 mg, 0,26 mmol), etylesteru kyseliny 3-(4-hydroxyfenyl)-2-metyl-2(chinolín-6-yloxy)propiónovej (77,3 mg, 0,22 mmol) a K₂CO₃ (61 mg, 0,44 mmol) v 2 ml EtOH sa zahrieval na teplotu 80 °C cez noc. Potom sa pridal 5N NaOH (0,26 ml, 1,3 mmol) a reakčná zmes sa nechala stáť pri tejto teplote

068/B

188 počas 2 hodín. Zmes sa ochladila na teplotu okolia a organické rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu. Rezíduum sa potom rozpustilo v CH₂CI₂ a 1N HCI. Vodná vrstva sa premývala pomocou CH₂CI₂ (2x). Skombinovaná organická vrstva sa premývala soľným roztokom, sušila nad Na₂SO_4l prefiltrovala a koncentrovala. Rezíduum sa čistilo pomocou MS/LC kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme bielej pevnej látky (55,6 mg, 50 %).

¹H NMR (400 MHz, CDCI₃): δ 8,76 (d, 1 H, J = 4,4 Hz), 8,28 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,94 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 7,89 - 7,87 (m, 2H), 7,51 - 7,45 (m, 3H), 7,38 - 7,32 (m, 2H), 7,25 - 7,23 (m, 1H), 7,20 (d, 1H, 2,4 Hz), 7,16 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,85 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,17 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 3,29 - 3,11 (ABq, 2H, J = 13,4 Hz), 2,90 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 2,33 (s, 3H), 1,42 (s, 3H).

HRMS [ES+] m/z presná hmotnosť vypočítaná pre C₃₁H₂₉N₂O₅ (m + 1) 509,2076, nájdené 509,2095.

Príklad 105

Kyselina 3-{4-[2-(2-cyklohexyl-5-metyl-oxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-2-metyl-2(chinolín-6-yloxy)propiónová

Roztok 2-(2-cyklohexyl-5-metyl-oxazol-4-yl)etylesteru kyseliny toluén-4sulfónovej (96 mg, 0,26 mmol), etylesteru kyseliny 3-(4-hydroxyfenyl)-2-metyl-2(chinolín-6-yloxy)propiónovej (77,3 mg, 0,22 mmol) a K₂CO₃ (61 mg, 0,44 mmol) v 2 ml EtOH sa zahrieval na teplotu 80 °C cez noc. Potom sa pridal 5N

068/B

189

NaOH (0,26 ml, 1,3 mmol) a reakčná zmes sa nechala stáť pri rovnakej teplote počas 2 hodín. Zmes sa ochladila na teplotu okolia a organické rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu. Rezíduum sa potom rozpustilo v CH2CI2 a 1N HCI. Vodná vrstva sa premývala pomocou CH₂CI₂ (2x). Skombinovaná organická vrstva sa premývala soľným roztokom, sušila nad Na₂SO₄, prefiltrovala a koncentrovala. Rezíduum sa čistilo pomocou MS/LC kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme bielej pevnej látky (54,5 mg, 48 %).

¹H NMR (400 MHz, CDCI₃): δ 8,74 (dd, 1 H, J = 4,0, 1,6 Hz), 8,24 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 7,92 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 7,45 (dd, 1H, J = 8,2, 4,2 Hz), 7,33 (dd, 1H, J = 5,2, 2,8 Hz), 7,19 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 7,15 - 6,82 (ABq, 4H, J = 8,6 Hz), 4,08 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 3,29 - 3,11 (ABq, 2H, J = 13,8 Hz), 2,76 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 2,68 - 2,63 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), 1,93 - 1,87 (m, 2H), 1,71 -1,65 (m, 2H), 1,621,57 (m, 1H), 1,46-1,14 (m, 5H), 1,42 (s, 3H).

HRMS [ES+] m/z presná hmotnosť vypočítaná pre C3-1H35N2O5 (m + 1) 515,2546, nájdené 515,2567.

Ďalšie zlúčeniny podľa predloženého vynálezu, ktoré majú všeobecné vzorce uvedené nižšie, sa syntetizovali spôsobmi podobnými spôsobom opísaným v predchádzajúcich príkladoch.

Tieto ďalšie zlúčeniny sú ďalej opísané v nasledujúcej tabuľke.

068/B

190

Tabuľka I

Príklad	R9	R6	R3	R7	metá R8	para R8
92	fenyl	H	ch₃	H	H	och₃
93	cyklohexyl	H	ch₃	H	ferc-butyl	H
94	fen-butyl	H	ch₃	H	H	H
95	fenyl	OCH₃	ch₃	H	H	H
96	morfolino	H	ch₃	H	H	H
97	fenetyl	H	ch₃	H	H	H
98	fenetyl	H	ch₃	H	H	terc-butyl
99	fenetyl	H	ch₃	H	H	F
100	fenetyl	H	ch₃	H	och₃	H
101	fenetyl	H	ch₃	H	ch₃	H
102	fenetyl	H	ch₃	H	cf₃	H
103	fenetyl	H	ch₃	H	H	cf₃
104	fenetyl	H	ch₃	H	F	H
105	fenetyl	H	ch₃	H	H	Cl
106	fenetyl	H	C2H5	H	H	H
107	fenetyl	H	ch₃	H	H	OCF₃
108	benzyl	H	ch₃	H	H	F
109	benzyl	H	ch₃	H	och₃	H
110	benzyl	H	ch₃	H	ch₃	H
111	benzyl	H	ch₃	H	cf₃	H
112	benzyl	H	ch₃	H	H	cf₃
113	benzyl	H	ch₃	H	F	H
114	benzyl	H	ch₃	H	H	Cl
115	benzyl	H	c₂h₅	H	H	H
116	benzyl	H	ch₃	H	H	ocf₃
117	C..H, Λ Q,.	H	ch₃	H	H	H

068/B

191

Príklad	R9	R6	R3	R7	metá R8	para R8

118		H	ch₃	H	H	H
119	1-metyl-cyklohexyl	H	ch₃	H	H	cf₃
120	3-tienyl	H	ch₃	H	H	H
121	fenyl	H	ch₃	och₃	H	H
122	2-tienyl	H	ch₃	och₃	H	H
123	cyklohexyl	H	ch₃	och₃	H	H
124	^J s	H	ch₃	H	H	ch₃
125	fenyl	H	ch₃	ch₃	H	H
126	2-tienyl	H	ch₃	ch₃	H	H
127	cyklohexyl	H	ch₃	ch₃	H	H
128	1-metyl-cyklohexyl	H	ch₃	ch₃	H	H
129	terc-butyl	H	ch₃	H	H	H
130		H	ch₃	H	H	cf₃
131	cyklohexyl	H	ch₃	H	H	terc-butyl
132	morfolino	H	ch₃	H	H	terc-butyl
133	cyklohexyl	H	ch₃	H	3-H	tienyl
134	cyklohexyl	H	ch₃	H	fenyl	H
135	cyklohexyl	H	ch₃	H	Br	H
136	cyklohexyl	H	ch₃	H	H	terc-butyl
137	fenyl	H	ch₃	H	Cl	H
138	2-tienyl	H	ch₃	H	Cl	H
139	1-metyl-cyklohexyl	H	ch₃	H	Cl	H
140	1-metylcyklohexyl	H	ch₃	F	H	H

068/B

192

Ďalšie zlúčeniny podľa predloženého vynálezu, ktoré majú všeobecný vzorec uvedený nižšie, sa tiež syntetizovali spôsobmi podobnými spôsobom, opísaným v predchádzajúcich príkladoch.

Tieto ďalšie zlúčeniny sú ďalej opísané v nasledujúcej tabuľke.

Tabuľka II

Príklad	R9	R4
141	fenyl	chinolyl
142	2-tienyl	chinolyl
143	cyklohexyl	chinolyl
144	fenyl	1,2,3,4-tetrahydronaftyl
145	cyklohexyl	1,2,3,4-tetrahydronaftyl
146	1-metyl-cyklohexyl	1,2,3,4-tetrahydronaftyl
147	fenyl	pyridyl

068/B

193

Väzbové a kotransfekčné štúdie

Schopnosť zlúčenín in vitro modulovať PPARa a PPARy receptory sa určila spôsobmi, ktoré sú detailne opísané ďalej. DNA-závislá väzba (ABCD väzba) sa vykonávala použitím techniky SPA s použitím receptorov PPAR.

Tríciom označené PPARa a PPARy agonisty sa používali ako rádioligandy na vytváranie kriviek premiestnenia a určovania hodnôt IC₅₀zlúčenín podľa predloženého vynálezu. Kotransfekčné testy sa vykonávali v bunkách CV-1. Reportujúci plazmid obsahoval acylCoA oxidázu (AOX) PPRE a TK promótor v hornej časti luciferázovej reportujúcej cDNA. Vhodné receptory PPAR a RXR-α sa konštitučné exprimovali použitím plazmidov, obsahujúcich CMV promótor. Pre PPARa a PPARp bola problémom interferencia s endogénnymi PPARy v bunkách CV-1. Na elimináciu takejto interferencie sa používal GAL4 chimérický systém, v ktorom sa väzbová oblasť DNA transfektovaných PPAR nahradila väzbovou oblasťou GAL4 a regulujúci prvok GAL4 sa používal namiesto AOX PPRE. Kotransfekčné účinnosť sa určila vzhľadom k referenčným molekulám PPARa agonistov a PPARy agonistov. Účinnosti sa určili počítačovou aproximáciou krivky odozvy na koncentráciu alebo v niektorých prípadoch pre jednotlivú vysokú koncentráciu agonistu (10 μΜ). Pre väzbové alebo kotransfekčné štúdie s receptormi inými ako sú PPAR sa vykonávali podobné testy použitím zodpovedajúcich ligandov, receptorov, reportérových konštruktov a podobne, pre daný konkrétny receptor.

Tieto štúdie sa vykonávali kvôli zhodnoteniu schopnosti zlúčenín podľa predloženého vynálezu viazať sa k a/alebo aktivovať rôzne jadrové transkripčné faktory, najmä huPPAR a („hu„ označujú ľudský alebo „human,,) a huPPARy. Tieto štúdie priniesli in vitro dáta týkajúce sa účinnosti a selektivity zlúčenín podľa predloženého vynálezu. Ďalej sa väzbové a kotransfekčné dáta pre zlúčeniny podľa predloženého vynálezu porovnali so zodpovedajúcimi dátami pre komerčne dostupné zlúčeniny, ktoré pôsobia buď na huPPARa alebo huPPARy.

068/B

194

Väzbové a kotransfekčné dáta pre reprezentatívne zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa porovnajú so zodpovedajúcimi dátami pre referenčné zlúčeniny v tabuľke III.

Tabuľka III - Porovnanie väzbových hodnôt IC50 a kotransfekčnej účinnosti zlúčenín podľa predloženého vynálezu s referenčnými zlúčeninami

Príklad huPPARa a huPPARy

Príklad	huPPARa	huPPARy
	IC50 (nM)	CTF účinnosť (%)	IC₅₀ (nM)	CTF účinnosť (%)
1	40	70	10	79
2	1 250	59	476	400
3	22	70	7	74
4	39	80	9	63
5	542	65	170	75
6	23	72	7	70
7	27	82	58	72
8	63	54	24	75
9	41	61	11	73
17	68	129	67	105
18	72	102	60	112
19	85	64	80	23
22	70	51	85	12
23	63	40	81	17
25	73	95	70	106
27	75	46	76	15
29	116	65	48	82
31	53	63	19	73
34	91	112	77	76
35	66	78	79	2
36	72	70	88	21

068/B

195

Príklad	huPPARa	huPPARy
	IC50 (nM)	CTF účinnosť (%)	IC50 (nM)	CTF účinnosť (%)
40	50	77	10	110
41	66	49	109	11
44	157	54	159	73
49	175	63	655	58
51	64	152	80	48
52	62	108	76	61
58	60	149	66	41
61	64	52	84	12
62	58	101	79	35
64	67	50	112	11
65	71	46	82	24
67	61	34	65	11
71	78	142	81	50
76	76	63	83	24
78	75	52	89	17
80	76	84	80	30
86	55	24	72	7
88	58	61	16	78
91	215	47	51	62
Troglitazon	94,500	0	1 180	80
Kys. fenofibrová	68,000	16	125,000	0

Určovanie hladiny triglyceridov a cholesterolu u transgénnych myší HuapoAI

Päť až šesť týždňov staré samce myší, transgénne pre ľudský apoAI (C57B1/6-tgn (apoal) Irub, Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME) sa chovali po piatich v klietkach (10“ x 20“ x 8“) s potravou (Purina 5001) a vodou stále

068/B

196 dostupnou. Po aklimatizačnom období 2 týždne sa zvieratá jednotlivo identifikovali na ušiach, odvážili a rozdelili do skupín podľa telesnej hmotnosti. Začínajúc nasledujúcim ránom sa myšiam podávali testované dávky orálnou sondou počas 7 dní pomocou kŕmiacej ihly na jedno použitie kalibru 20 a veľkosti 11/2“ (Popper & Sons).' Podávali sa testované zlúčeniny (30 mg/kg) a pozitívna kontrola (fenofibrát, 100 mg/kg) alebo vehikulum (1 % karboxymetylcelulóza (hmotn./obj.)/0,25 % Tween 80 (hmotn./obj.); 0,2 ml/myš). Pred skončením v 7. deň sa myši odvážili a podala sa im dávka. Tri hodiny potom sa zvieratá anestetizovali inhaláciou izofluránu (2-4 %, Abbott Laboratories, Chicago, IL) a krv sa získala srdcovou punkciou (0,7 - 1,0 ml). Úplná krv sa preniesla do skúmaviek kvôli separácii séra (Vacutainer SST), ochladila na ľade a nechala sa zraziť. Sérum sa získalo po centrifugácii pri teplote 4 °C a zmrazilo až do analýzy na triglyceridy, úplný cholesterol, hladinu zlúčeniny a profil lipoproteínov v sére pomocou rýchlej proteínovej kvapalinovej chromatografie (fast protein liquid chromatography - FPLC) pripojenej na detekčný systém. Po usmrtení myší cervikálnou dislokáciou sa vybrali a odvážili pečeň, srdce a epididymálne tukové vankúšiky.

Zvieratá, ktorým sa podávalo vehikulum, mali priemerné hodnoty triglyceridov 60 - 80 mg/dl, ktoré sa znížili pozitívnou kontrolnou látkou fenofibrátom (33 - 58 mg/dl so stredným poklesom 37 %). Zvieratám, ktorým sa dávkovalo vehikulum mali strednú hladinu úplného cholesterolu 140 - 180 mg/dl, ktorá sa zvýšila fenofibrátom (190 - 280 mg/dl, stredné zvýšenie 41 %). Hladiny triglyceridov v sére pre zvieratá, ktorým sa podávali zlúčeniny podľa predloženého vynálezu, sú uvedené v tabuľke IV v mg/dl. Pokiaľ sa podrobili FPLC analýze, zlúčené séra vehikulom ošetrovaných hu apoAI transgénnych myší mali oblasť špičkovej hodnoty lipoproteínov cholesterolu s vysokou hustotou (HDLc) v rozmedzí od 47 v-sek. do 62 v-sek. Fenofibrát zvýšil množstvo HDLc (68 - 96 v-sek., čo znamenalo stredný nárast o 48 %). Testované zlúčeniny sú opísané percentuálnym nárastom plochy pod krivkou, ako je uvedené v tabuľke V.

HAR/R

197

Tabuľka IV - Hladiny triglyceridov v sére pre zvieratá, ktorým sa podávali zlúčeniny podľa predloženého vynálezu.

Príklad	Zníženie hladiny triglyceridov (%)
1	41,3
2	-12,9
4	58,3
5	19,7
6	38,5
7	42,1
9	19,8
17	78,7
18	69,0
19	40,0
22	19,5
23	52,5
25	35,5
27	36,8
34	57,1
35	32,3
36	23,0
40	77,6
41	57,8
51	72,8
52	75,9
58	26,5
61	17,6
62	2,5
64	43,0
65	54,0
67	67,8
76	27,1

068/B

198

Príklad	Zníženie hladiny triglyceridov (%)
78	64,8
80	36,6
86	30,1

Tabuľka V - Percento nárastu hladiny HDLc v sére myši, ktorým sa dávkuje zlúčenina podľa predloženého vynálezu v porovnaní s myšami, ktorým sa dávkuje vehikulum

Príklad	% nárastu HDLc
1	83
2	25
3	67
4	24
5	30
6	85
7	39
8	34
9	123
17	119
18	141
19	89
22	29
23	54
25	8
27	49
29	78
31	114
34	95
35	77

068/B

199

Príklad	% nárastu HDLc
36	30
40	131
41	96
44	151
49	17
51	122
52	185
58	74
61	72
62	72
64	66
65	75
67	76
71	34
76	26
78	95
80	123
86	36
88	86
91	46

Určovanie hladiny glukózy u db/db myší

Päť týždňov staré samce diabetických (db/db) myší (C57B1Ks/j-m +/+ Lepr (db), Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME) alebo chudé zvieratá z rovnakého vrhu (db+) sa chovali po 6 v klietke (10“ x 20“ x 8“) s potravou (Purina 5015) a vodou stále dostupnou. Po aklimatizačnom období 2 týždne sa zvieratá jednotlivo identifikovali na ušiach, odvážili a odobrala sa im krv chvostovou cievou kvôli určeniu počiatočnej hladiny glukózy. Krv sa odoberala

068/B

200 (100 μΙ) hladným zvieratám tak, že sa zabalili do uteráka, odstrihla sa im špička chvostíka pomocou skalpelu a krv, ktorá vytryskla z konca chvostíka, sa odoberala do heparinizovanej kapiláry (Fisher). Vzorka sa vytlačila do heparinizovaného mikrokontajneru s gólovým separátorom (VWR) a držala na ľade. Plazma sa získala po centrifugácii pri teplote 4 °C a okamžite sa merala hladina glukózy. Zvyšná plazma sa zmrazila do skončenia experimentu, kedy sa glukóza a triglyceridy testovali pre všetky vzorky. Zvieratá sa rozdelili do skupín na základe počiatočných hladín glukózy a telesnej hmotnosti. Začínajúc nasledujúcim ránom sa myšiam podávali testované dávky orálnou sondou počas 7 dní pomocou kŕmiacej ihly na jedno použitie, kalibru 20 a veľkosti 11/2“ (Popper & Sons). Podávali sa testované zlúčeniny (30 mg/kg) a pozitívna kontrola (30 mg/kg) alebo vehikulum (1 % karboxymetylcelulóza (hmotn./obj.)/0,25 % Tween 80 (hmotn./obj.); 0,3 ml/myš). 24 hodín po podaní 7. dávky (to znamená v 8. deň) sa myšiam odobrala krv (chvostová cieva). Vzorky získané od zvierat pri vedomí v dňoch 0, 7 a 8 sa testovali na glukózu. Po 24 hodinách od odberu krvi sa zvieratá odvážili a dávkovali naposledy. Tri hodiny po podaní dávky v 8. deň sa zvieratá anestetizovali inhaláciou izofluránu a krv sa získala srdcovou punkciou (0,5 - 0,7 ml). Úplná krv sa preniesla do skúmaviek kvôli separácii séra, ochladila na ľade a nechala sa zraziť. Po usmrtení myší cervikálnou dislokáciou sa vybrali a odvážili pečeň, srdce a epididymálne tukové vankúšiky.

Zvieratá, ktorým sa podávalo vehikulum, mali stredné hodnoty triglyceridov 170 - 230 mg/dl, ktoré sa znížili pozitívnou kontrolnou látkou na PPARy (70 - 120 mg/dl so stredným znížením 50 %). Samce db/db myši boli hyperglykemické (stredná hladina glukózy 680 - 730 mg/dl v 7. deň pokusu), zatiaľ čo chudé zvieratá mali strednú hladinu glukózy medzi 190 - 230 mg/dl. Ošetrovanie pozitívnym kontrolným činidlom znížilo významne hladinu glukózy (350 - 550 mg/dl so stredným poklesom k normalizácii 56 %). Testované zlúčeniny sú opísané v tabuľke VI pomocou normalizácie glukózy (100 % normalizácie hladiny glukózy u ošetrovaných db/db myší by znamenalo hodnoty, ktoré by sa neodlišovali od hodnôt pre chudé zvieratá).

Í1AR/R

201

Glukóza sa merala kolorimetricky použitím komerčne dostupných reagentov (Sigma # 315-500). Podľa výrobcov boli procedúry modifikáciami publikovaných prác (McGowan, M. W., Artiss, J. D., Strandbergh, D. R. & Zak, B., Clin. Chem., 20, 470 - 475 (1974) a Keston, A., Specific colorimetric enzymatic analytical reagents for glucose. Abstrakty zborníka konferencie 129th Meeting ACS, 31C (1956); a vychádzali z uvoľňovania jedného mol peroxidu vodíka na každý mó! analyzovanej látky, spolu s farebnou reakciou najprv opísanou Trinderom (Trinder, P., Determination of glucose in blood using glucose oxidase with an alternatíve oxygen acceptor. Ann. Clin. Biochem., 6, 24 (1969)). Absorbcia vytváraného farbiva je lineárne závislá od analyzovanej látky vo vzorke. Pokusy sa ďalej modifikovali v našom laboratóriu na použitie na 96 jamkových doštičkách. Štandardy (Sigma # 339-11, Sigma # 16-11 a Sigma # CC0534 pre glukózu, triglycerid, resp. úplný cholesterol), plazma pre kontrolu kvality (Sigma # A2034) a vzorky (2 alebo 5 μΙ/jamka) sa merali dvojmo použitím 200 μΙ činidla. Ďalší alikvót vzorky, pipetovaný do tretej jamky a zriedený v 20 μΙ vody, predstavoval slepú vzorku pre každý druh. Doštičky sa inkubovali pri teplote okolia (18, 15 a 10 minút pre glukózu, triglyceridy, resp. úplný cholesterol) na doštičkovej trepačke (DPC Micromix 5) a absorbcie sa čítali na vlnovej dĺžke 50 nm (glukóza a úplný cholesterol) alebo 50 nm (triglyceridy) čítačke doštičiek (Wallac Vietor 1420). Absorbcie vzoriek sa porovnávali so štandardnými krivkami (100 - 800, 10 - 500 a 100 - 400 mg/dl pre glukózu, triglyceridy, resp. úplný cholesterol). Hodnoty pre vzorku kontroly kvality boli vždy v očakávanom rozmedzí a koeficient odchýlky pre vzorky bol menší ako 10 %. Všetky vzorky z pokusu sa testovali súčasne kvôli minimalizácii variability medzi testami.

Sérové lipoproteíny sa separovali a cholesterol sa kvantitatívne určoval pomocou in-line detekčného systému. Vzorky sa aplikovali do exklúznej kolóny Superose® ; 6 HR 10/30 (Amersham Pharmacia Biotech) a vymývali fosfátovo pufrovaným soľným roztokom a EDTA s prietokom 0,5 ml/minúta. Cholesterolové činidlo (Roche Diagnostics Chol/HP 704036) s 0,16 ml/minúta sa miešalo s produktom z kolóny v T-spojke a zmes prechádzala pleteným

068/B

202 trubicovým reaktorom (15 m x 0,5 mm vnútorný priemer) ponoreným do vodného kúpeľa s teplotou 37 °C. Sfarbený produkt vzniknutý v prítomnosti cholesterolu sa prietokovo monitoroval na vlnovej dĺžke 505 nm a analógové napätie z monitoru sa konvertovalo na digitálny signál na zber dát a analýzu.

I

Zmeny napätia, zodpovedajúce zmene koncentrácie cholesterolu sa graficky znázorňovali v závislosti od času a integrály (plocha pod krivkou), zodpovedajúce vymývaniu VLDL LDL a HDL sa vypočítavali pomocou software Perkin Elmer Turbochrome.

Tabuľka VI - Percentuálne hodnoty normalizácie glukózy u db/db myší

Príklad	Normalizácia glukózy
1	95
2	9
3	85
4	74
5	80
6	86
7	86
8	97
9'	95
17	112
18	110
19	95
22	85
23	97
25	73
27	86
29	86
34	80
35	84

068/B

203

Príklad	Normalizácia glukózy
36	92
40	103
41	101
44	83
51	88
52	98
58	81
61	79
62	79
64	97
65	99
67	96
71	97
76	97
78	86
80	83
86	92
88	92
91	71

Ekvivalenty

Predložený vynález bol konkrétne vysvetlený a opísaný s odvolaním na svoje výhodné uskutočnenia, ale odborníkom v odbore je zrejmé, že sa môžu vykonať rôzne zmeny formy a detailov, bez toho, aby prišlo k odchýleniu sa od rozsahu predmetu predloženého vynálezu, tak ako je opísaný v priložených patentových nárokoch.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Zlúčenina všeobecného vzorca: a jej farmaceutický prijateľné soli, solváty a hydráty, kde:

(a) R1 je nesubstituovaná alebo substituovaná skupina zvolená zo súboru zahrňujúceho aryl, heteroaryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl-Ci-C₄-alkyl, heteroaryl-Ci-C₄-alkyl, cykloalkyl-Ci-C₄-alkyl alebo ŕerc-butyl;

(b) R2 je H, Ci-C₄-alkyl, Ci-C₄-halogénalkyl alebo fenyl;

(c) n je 2, 3 alebo 4;

(d) W je CH₂, CH(OH), C(O) alebo O;

(e) Y je nesubstituovaná alebo substituovaná skupina, ktorou je tiofén-2,5-diyl alebo fenylén;

(f) R3 je Ci-C₄-alkyl alebo CrC^halogénalkyl;

(g) R4 je substituovaný alebo nesubstituovaný fenyl, (h) naftyl, 1,2,3,4-tetrahydronaftyl, pyridyl, chinolyl alebo benzo[1,3]dioxol-5-yl; a (i) R5 je H, Ci-C₄-alkyl alebo aminoalkyl.

32 068/B

205
2. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je kyselina 2-(2-metoxy-fenoxy)-2metyl-3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)-etoxy]-fenyl}-propiónová.
3. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je kyselina 2-(2-metoxy-fenoxy)-2metyl-3-{4-[2-(5-metyl-2-tiofén-2-yl-oxazol-4-yl)-etoxy]-fenyl}-propiónová.
4. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je kyselina 3-{4-[2-(2-cyklohexyl-5metyl-oxazol-4-yl)-etoxy]-fenyl}-2-(2-metoxy-fenoxy)-2-metyl-propiónová.
5. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je kyselina 2-metyl-3-{4-[2-(5-metyl2-fenyl-oxazol-4-yl)-etoxy]-fenyl}-2-o-tolyloxy-propiónová.
6. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je kyselina 2-metyl-3-{4-[2-(5-metyl2-tiofén-2-yl-oxazol-4-yl)-etoxy]-fenyl}-2-o-tolyloxy-propiónová.
7. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je kyselina 2-metyl-3-{4-[2-(5-metyl2-(1-metyl-cyklohexyl)-oxazol-4-yl)-etoxy]-fenyl}-2-o-tolyloxy-propiónová.
8. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je kyselina 3-{4-[2-(2-cyklohexyl-5metyl-oxazol-4-yl)-etoxy]-fenyl}-2-metyl-2-o-tolyloxy-propiónová.
9. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je kyselina 2-metyl-3-(4-{2-[5-metyl2-(1-metyl-cyklohexyl)-oxazol-4-yl]-etoxy}-fenyl)-2-o-tolyloxy-propiónová.

32 068/B

206
10. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je kyselina 3-{4-[2-(2-cyklohexyl-5metyl-oxazol-4-yl)-etoxy]-fenyl}-2-metyl-2-(3-tiofén-3-yl-fenoxy)-propiónová.
11. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je etylester kyseliny 2-(bifenyl-3yloxy)-3-{4-[2-(2-cyklohexyl-5-metyl-oxazol-4-yl)-etoxy]-fenyl}-2-metylpropiónovej.
12. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je kyselina 2-(3-chlór-fenoxy)-3-{4[2-(2-cyklohexyl-5-metyl-oxazol-4-yl)-etoxy]-fenyl}-2-metyl-propiónová.
13. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je kyselina 2-(3-chlór-fenoxy)-2metyl-3-(4-{2-[5-metyl-2-(1-metyl-cyklohexyl)-oxazol-4-yl]-etoxy)-fenyl)propiónová.
14. Zlúčenina podľa nároku 1, kde n je 2.
15. Zlúčenina podľa nárokov 1 alebo 2, kde W je 0.
16. Zlúčenina podľa nárokov 1, 2 alebo 3, kde Y je fenylén.
17. Zlúčenina podľa nárokov 1, 2, 3 alebo 4, kde R2 a R3 sú oba metyl.
18. Zlúčenina podľa nárokov 1, 2, 3, 4 alebo 5, kde R4 je substituovaný alebo nesubstituovaný fenyl.

-I? AAA/R

207
19. Zlúčenina podľa nárokov 1,2,3,4,5 alebo 6, kde R5 je H.
20. Zlúčenina všeobecného vzorca:

a jej farmaceutický prijateľné soli, solváty a hydráty, kde:

(a) R1 je nesubstituovaná alebo substituovaná skupina zvolená zo súboru zahrňujúceho aryl, heteroaryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl-C₁-C4-alkyl, heteroaryl-Ci-C₄-alkyl, cykloalkyl-Ci-C₄-alkyl alebo terc-butyl;

(b) R2 je H, Ci-C₄-alkyl, C₁-C₄-halogénalkyl alebo fenyl;

(c) R5 je H, C-i-C₄-alkyl alebo aminoalkyl;

(d) R6 je každý nezávisle H, CrC₄-alkyl alebo Ci-C₄-alkoxy;

(e) R7 je každý nezávisle H, atóm halogénu, Ci-C₄-alkyl, CfC^alkoxy, Ci-C₄halogénalkyl, CpQ-halogénalkoxy, nitro, metánsulfonyl, C₃-C₈-cykloalkyl, tienyl alebo fenyl;

(f) R8 je každý nezávisle H, atóm halogénu, Ci-C₄-alkyl, C₁-C₄-alkoxy, Ci-C₄halogénalkyl, C-i-C₄-halogénalkoxy, nitro, metánsulfonyl, C₃-C8-cykloalkyl, tienyl, fenyl alebo spolu s fenylom, ku ktorému sú viazané, vytvárajú naftyl,

32 068/B

208

1,2,3,4-tetrahydronaftyl, chinolyl alebo benzo[1,3]dioxol-5-yl; a (g) R9 je Ci-C₄-alkyl alebo Ci-C₄-halogénalkyl.
21. Zlúčenina podľa nároku 8, kde R2 a R9 sú oba metyl.
22. Zlúčenina podľa nárokov 8 alebo 9, kde každý R6 je H.
23. Zlúčenina podľa nárokov 8, 9 alebo 10, kde R5 je H.
24. Zlúčenina všeobecného vzorca:

a jej farmaceutický prijateľné soli, solváty a hydráty, kde:

(a) R5 je H, C-i-C₄-alkyl alebo aminoalkyl;

(b) R6 je každý nezávisle H, Ci-C₄-alkyl alebo Ci-C₄-alkoxy;

(c) R7 je každý nezávisle H, atóm halogénu, C₁-C₄-alkyl, Ci-C₄-alkoxy, Ci-C₄halogénalkyl, Ci-C₄-halogénalkoxy, nitro, metánsulfonyl, C₃-C₈-cykloalkyl, tienyl alebo fenyl;

99 HfiA/R

209 (d) R8 je každý nezávisle H, atóm halogénu, Ci-C₄-alkyl, Ci-C₄-alkoxy, Ci-C₄halogénalkyl, Ci-C₄-halogénalkoxy, nitro, metánsulfonyl, C₃-C₈-cykloalkyl, tienyl, fenyl alebo spolu s fenylom, ku ktorému sú viazané, vytvárajú naftyl,

1,2,3,4-tetrahydronaftyl, chinolyl alebo benzo[1,3]dioxol-5-yl; a (e) R10 je nesubstituovaná alebo substituovaná skupina zvolená zo súboru zahrňujúceho fenyl, 2-tienyl, 3-tienyl, cyklohexyl alebo 1-metyl-cyklohexyl.
25. Zlúčenina podľa nároku 12, kde R5je H.
26. Zlúčenina všeobecného vzorca:

a jej farmaceutický prijateľné soli, solváty a hydráty, kde:

(a) R7 je každý nezávisle H, atóm halogénu, CrC₄-alkyl, Ci-C₄-alkoxy, Ci-C₄halogénalkyl, Ci-C₄-halogénalkoxy, nitro, metánsulfonyl, C₃-C₈-cykloalkyl, tienyl alebo fenyl; a (b) R8 je každý nezávisle H, atóm halogénu, Ci-C₄-alkyl, Ci-C₄-alkoxy, C_rC₄halogénalkyl, Ci-C₄-halogénalkoxy, nitro, metánsulfonyl, C₃-C₈-cykloalkyl, tienyl, fenyl alebo spolu s fenylom, ku ktorému sú viazané, vytvárajú naftyl,

1,2,3,4-tetrahydronaftyl, chinolyl alebo benzo[1,3]dioxol-5-yl.

32 068/B

210
27. Zlúčenina podľa nároku 14, ktorou je kyselina 3-{4-[2-(2-fenyl-5metyl-oxazol-4-yl)-etoxy]-fenyl}-2-metyl-2-fenoxy-propiónová.
28. Zlúčenina podľa nároku 15, ktorou je kyselina (S)-3-{4-[2-(2-fenyl-5metyl-oxazol-4-yl)-etoxy]-fenyl}-2-metyl-2-fenoxy-propiónová.
29. Zlúčenina všeobecného vzorca:

a jej farmaceutický prijateľné soli, solváty a hydráty, kde:

(a) R7 je každý nezávisle H, atóm halogénu, Ci-C₄-alkyl, Ci-C₄-alkoxy, C1-C4halogénalkyl, CrC₄-halogénalkoxy, nitro, metánsulfonyl, Ca-Ce-cykloalkyl, tienyl alebo fenyl;

(b) R8 je každý nezávisle H, atóm halogénu, Ci-C₄-alkyl, Ci-C₄-alkoxy, Ci-C₄halogénalkyl, Ci-C₄-halogénalkoxy, nitro, metánsulfonyl, C₃-C₈-cykloalkyl, tienyl, fenyl alebo spolu s fenylom, ku ktorému sú viazané, vytvárajú naftyl,

1,2,3,4-tetrahydronaftyl, chinolyl alebo benzo[1,3]dioxol-5-yl; a (c) R11 je H, Ci-C₄-alkyl alebo atóm halogénu.

99 DRR/R

211
30. Zlúčenina podľa nároku 17, ktorou je kyselina 2-metyl-3-{4-[2-(5metyl-2-tiofén-2-yl-oxazol-4-yl)-etoxy]-fenyl}-2-fenoxy-propiónová.
31. Zlúčenina podľa nároku 18, ktorou je kyselina (S)-2-metyl-3-{4-[2-(5metyl-2-tiofén-2-yl-oxazol-4-yl)-etoxy]-fenyl}-2-fenoxy-propiónová.
32. Zlúčenina podľa nároku 17, ktorou je kyselina 3-{4-[2-(2-cyklohexyl5-metyl-oxazol-4-yl)-etoxy]-fenyl}-2-p-tolyloxy-propiónova.
33. Zlúčenina podľa nároku 20, ktorou je kyselina (S)-3-{4-[2-(2cyklohexyl-5-metyl-oxazol-4-yl)-etoxy]-fenyl}-2-p-tolyloxy-propiónová.
34. Zlúčenina všeobecného vzorca:

a jej farmaceutický prijateľné soli, solváty a hydráty, kde:

(a) R1 je nesubstituovaná alebo substituovaná skupina zvolená zo súboru zahrňujúceho aryl, heteroaryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl-Ci-C₄-alkyl,

39 HR3/R

212 heteroaryl-CrC^alkyl, cykloalkyl-Ci-C₄-alkyl alebo terc-butyl;

(b) R2 je H, Ci-C₄-alkyl, Ci-C₄-halogénalkyl alebo fenyl;

(c) V je C, C(OH) alebo C(O);

(d) R3 je Ci-C₄-alkyl alebo Ci-C₄-halogénalkyl;

(e) R4 je substituovaný alebo nesubstituovaný fenyl, naftyl, 1,2,3,4tetrahydronaftyl, chinolyl alebo benzo[1,3]dioxol-5-yl skupina; a (f) R5 je H, CrC^alkyl alebo aminoalkyl.
35. Zlúčenina podľa nárokov 1 až 22, kde uvedená zlúčenina je rádioaktívne označená.
36. Zlúčenina podľa nárokov 1 až 22, kde uvedená zlúčenina je tríciovaná.
37. Zlúčenina, ktorou je kyselina 2-metyl-3-(4-[2-(5-metyl-2-fenyl-oxazol4-yl)-etoxy]-fenyl}-2-(chinolin-6-yloxy)-propiónová.
38. Zlúčenina, ktorou je kyselina 3-{4-[2-(2-cyklohexyl-5-metyl-oxazól-4yl)-etoxy]-fenyl}-2-metyl-2-(chinolín-6-yloxy)-propiónová.
39. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje farmaceutický prijateľný nosič a aspoň jednu zlúčeninu podľa nárokov 1 až 22 alebo jej.farmaceutický prijateľnú soľ, solvát alebo hydrát.
40. Spôsob modulácie receptorov aktivovaných proliferátormi peroxisómov, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje krok uvedenia receptoru do kontaktu s aspoň jednou zlúčeninou podľa nárokov 1 až 22 alebo jej

32 068/B

213 farmaceutický prijateľnou soľou, solvátom alebo hydrátom.
41. Spôsob podľa nároku 26, vyznačujúci sa tým, že receptor aktivovaný proliferátormi peroxisómov je a receptor.
42. Spôsob podľa nároku 27, vyznačujúci sa tým, že receptor aktivovaný proliferátormi peroxisómov je γ receptor.
43. Spôsob liečenia diabetes mellitus u cicavca, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje krok podávania cicavcovi terapeuticky účinného množstva aspoň jednej zlúčeniny podľa nárokov 1 až 22 alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, solvátu alebo hydrátu.
44. Spôsob prevencie diabetes mellitus u cicavca, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje krok podávania cicavcovi účinného množstva aspoň jednej zlúčeniny podľa nárokov 1 až 22 alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, solvátu alebo hydrátu.
45. Spôsob podľa nároku 29 alebo 30, vyznačujúci sa tým, že cicavec je človek.

I
46. Spôsob podľa nároku 31, vyznačujúci sa tým, že zlúčenina potenciuje receptory aktivované proliferátormi peroxisómov.
47. Spôsob podľa nároku 32, vyznačujúci sa tým, že receptor aktivovaný proliferátormi peroxisómov je γ receptor.

32 068/B

214
48. Spôsob podľa nároku 29 alebo 30, vyznačujúci sa tým, že zlúčenina znižuje hladinu glukózy v krvi.
49. Spôsob liečby kardiovaskulárneho ochorenia u cicavca, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje krok podávania cicavcovi terapeuticky účinného množstva aspoň jednej zlúčeniny podľa nárokov 1 až 22 alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, solvátu alebo hydrátu.
50. Spôsob prevencie kardiovaskulárneho ochorenia u cicavca, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje krok podávania cicavcovi účinného množstva aspoň jednej zlúčeniny podľa nárokov 1 až 22 alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, solvátu alebo hydrátu.
51. Spôsob podľa nároku 35 alebo 36, vyznačujúci sa tým, že cicavec je človek.
52. Spôsob podľa nároku 37, vyznačujúci sa tým, že zlúčenina potenciuje receptory aktivované proliferátormi peroxisómov.
53. Spôsob podľa nároku 38, vyznačujúci sa tým, že receptor aktivovaný proliferátormi peroxisómov je a receptor.
54. Spôsob podľa nároku 35 alebo 36, vyznačujúci sa tým, že zlúčenina znižuje hladinu triglyceridov u cicavca.
55. Spôsob podľa nároku 35 alebo 36, vyznačujúci sa tým, že zlúčenina znižuje hladinu lipoproteínov s nízkou hustotou u cicavca.

32 068/B

215
56. Spôsob podľa nároku 35 alebo 36, vyznačujúci sa tým, že zlúčenina zvyšuje hladinu lipoproteinov s vysokou hustotou u cicavca.
57. Spôsob liečby syndrómu X u cicavca, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje krok podávania cicavcovi účinného množstva aspoň jednej zlúčeniny podľa nárokov 1 až 22 alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, solvátu alebo hydrátu.
58. Spôsob prevencie syndrómu X ú cicavca, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje krok podávania cicavcovi účinného množstva aspoň jednej zlúčeniny podľa nárokov 1 až 22 alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, solvátu alebo hydrátu.
59. Spôsob podľa nároku 43 alebo 44, vyznačujúci sa tým, že zlúčenina potenciuje receptory aktivované proliferátormi peroxisómov.
60. Spôsob podľa nároku 45, vyznačujúci sa tým, že zlúčenina znižuje hladinu glukózy v krvi.
61. Spôsob podľa nároku 43 alebo 44, vyznačujúci sa tým, že zlúčenina znižuje sérovú koncentráciu triglyceridov u cicavca.
62. Spôsob podľa nároku 43 alebo 44, vyznačujúci sa tým, že zlúčenina znižuje sérovú koncentráciu lipoproteinov s nízkou hustotou u cicavca.

32 068/B

216
63. Spôsob podľa nároku 43 alebo 44, vyznačujúci sa tým, že zlúčenina zvyšuje sérovú koncentráciu lipoproteínov s vysokou hustotou u cicavca.
64. Zlúčenina na použitie v terapii poruchy modulovanej receptormi aktivovanými proliferátormi peroxisómov, kde zlúčenina alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, solvát alebo hydrát je zlúčenina podľa nárokov 1 až 22.
65. Použitie zlúčeniny na výrobu liečiva na liečenie stavov modulovaných receptormi aktivovanými proliferátormi peroxisómov, kde zlúčenina alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, solvát alebo hydrát je zlúčenina podľa nárokov 1 až 22.
66. Zlúčenina podľa nároku 1 a opisovaná v jednom z vyššie uvedených príkladov alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, solvát alebo hydrát.
67. Spôsob prípravy zlúčeniny podľa nároku 1 alebo jej fyziologicky prijateľnej soli, solvátu alebo hydrátu, vyznačujúci sa tým, že je v zásade ako bolo opísané vyššie v príkladoch.