ES2275105T3 - Compuestos de acido 1-h-indol-5-propionico n-sustituidos como agonistas ppar utiles para el tratamiento de diabetes. - Google Patents
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Abstract
Compuestos de fórmula (Ver fórmula) en donde R1 es arilo o heteroarilo; R2 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo; R3 es ariloxilo, alqueniloxilo, alcoxilo o alcoxilo sustituido con de uno a tres átomos de halógeno; R4 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo; En donde cualquiera de R5 y R6 es (Ver fórmula) y el otro es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo y, en donde el enlace entre los átomos de carbono Ca y Cb es un enlace carbono a carbono simple o es un doble enlace; R7 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo; R8 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo; En donde cualquiera de A y A1 es nitrógeno y el otro es oxígeno o azufre; n es 1, 2 ó 3; y las sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde el término arilo significa un grupo de fenilo o naftilo que comporta, opcionalmente, uno o mas sustituyentes, cada uno elegido independientemente entre halógeno, amino, alquilo C1-8, alcoxilo C1-8, alquilcarbonilo C1-8, ciano, carbamoilo, alcoxicarbamoilo C1-8, metilendioxilo, carboxilo, alcoxicarbonilo C1-8, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-8, di-alquilaminocarbonilo C1-8, hidroxilo, nitro, alquilo C1-8 sustituido por uno a tres átomos de halógeno; y en donde el término heteroarilo significa un heterociclo de 5 a 10 miembros aromático que contiene uno o mas heteroátomos elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre, cuyo heteroarilo puede estar sustituido en uno o mas átomos de carbono por halógeno, alquilo C1-8, alcoxilo C1-8, ciano, halo-alquilo C1-8, y/o trifluorometilo.
Description
Compuestos de ácido
1-H-indol-5-propiónico
N-sustituidos como agonistas PPAR útiles para el
tratamiento de diabetes.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados de indolilo útiles como sensibilizadotes de insulina,
particularmente activadores PPAR.
La invención se refiere especialmente con
compuestos de fórmula I
en
donde
R^{1} es arilo o heteroarilo;
R^{2} es hidrógeno, alquilo o
cicloalquilo;
R^{3} es ariloxilo, alqueniloxilo, alcoxilo o
alcoxilo sustituido con uno a tres átomos de halógeno;
R^{4} es hidrógeno, alquilo o
cicloalquilo;
en donde cualquiera de R^{5} y R^{6} es
y el otro es hidrógeno, alquilo o
cicloalquilo y, en donde el enlace entre los átomos de carbono
C^{a} y C^{b} es un enlace carbono carbono doble o
sencillo;
R^{7} es hidrógeno, alquilo o
cicloalquilo;
R^{8} es hidrógeno, alquilo o
cicloalquilo;
en donde cualquiera de A y A^{1} es nitrógeno
y el otro es oxígeno o azufre;
n es 1, 2 o 3;
y sales farmacéuticamente
aceptables y ésteres de los
mismos.
Los compuestos de fórmula I y sus sales
farmacéuticamente aceptables y ésteres son nuevos y poseen
propiedades farmacológicamente valiosas. Son sensibilizantes de la
insulina, particularmente activadores PPAR.
Los Receptores Activados Proliferadores de
Peroxisomas (PPAR’s) son miembros de la superfamilia de los
receptores de hormonas nucleares, que son factores de transcripción
activados por ligando reguladores de la expresión de genes. Varios
subtipos de los mismos han sido identificados y clonados. Estos
incluyen PPAR\alpha, PPAR\beta (también conocidos como
PPAR\delta), y PPAR\gamma. Existen al menos dos isoformas
grandes de PPAR\gamma. Mientras que PPAR\gamma1 se expresa de
forma ubicua en la mayoría de tejidos, la mayor isoforma
PPAR\gamma2 se encuentra casi exclusivamente en los adipocitos.
Por contra, PPAR\alpha se expresa predominantemente en el hígado,
riñón y corazón. PPAR’s modulan una variedad de respuestas
corporales incluyendo homeostasis de glucosa y lípidos,
diferenciación celular, respuestas inflamatorias y eventos
cardiovasculares.
La diabetes es una enfermedad en que la
capacidad de un paciente de controlar los niveles de glucosa en
sangre está deteriorada, debido a que ha perdido parcialmente la
capacidad de responder adecuadamente a la acción de la insulina. En
la diabetes de tipo II (DT2), a menudo referida como diabetes
mellitus no insulino dependiente (DMNID), que afecta al
80-90% de todos los pacientes diabéticos en los
países desarrollados, los Islotes de Langerhans en el páncreas aún
produce insulina. No obstante, los órganos diana, principalmente el
músculo, hígado y tejido adiposo, presentan una profunda
resistencia a la estimulación por insulina, y el cuerpo lo compensa
produciendo no fisiológicamente niveles altos de insulina. En el
último estadío de la enfermedad, no obstante, la secreción de
insulina desciende debido a la consumición del páncreas. Además de
DT2 es un síndrome de enfermedad
metabólico-cardiovascular. Entre las comorbilidades
asociadas con DT2 están por ejemplo resistencia a la insulina,
dislipidemia, hipertensión, disfunción endotelial y aterosclerosis
inflamatoria.
El tratamiento actual de primera línea para la
diabetes generalmente involucra una dieta baja en grasas y glucosa
y ejercicio. No obstante, el cumplimiento puede ser moderado y a
medida que la enfermedad progresa, el tratamiento con fármacos
hipoglucémicos, por ejemplo, sulfonilureas o metformina, es
necesario. Una prometedora nueva clase de fármacos se ha
introducido recientemente que resensibiliza a los pacientes con su
propia insulina (sensibilizadotes de insulina), revertiendo por
tanto los niveles de glucosa en sangre y triglicéridos a niveles
normales, y aboliendo así, o al menos reduciendo, los requisitos
para la insulina exógena. Pioglitazona (Actos^{TM}) y
rosiglitazona (Avandia^{TM}) pertenecen a la clase de
tiazolidinedionas (TZD) de los agonistas de PPAR\gamma y fueron
los primeros representantes que fueron aprobados para la DMNID en
muchos países. Estos compuestos, no obstante, tienen efectos
secundarios incluyendo raro pero grave toxicidad hepática (como se
ha visto con troglitazona), e incrementan el peso en humanos. Por
lo tanto, son urgentemente necesarios nuevos fármacos, mejores y
más eficaces para el tratamiento de DMNID. Estudios recientes han
proporcionado evidencias que un coagonismo en PPAR\alpha y
PPAR\gamma puede ser resultado de compuestos con potencial
terapéutico potenciado, es decir tales compuestos pueden mejorar el
perfil lipídico además de la normalización de los niveles de glucosa
e insulina (Keller y Wahli: Trends Endocrin. Metab. 1993;
4:291-296, Macdonald y Lane: Current Biology Vol.5
pp.618-621 (1995)).
Los nuevos compuestos de la presente invención
van más allá de los compuestos conocidos en la materia, ya que se
unen y activan ambos, PPAR\alpha y PPAR\gamma, simultáneamente y
muy eficientemente. Por lo tanto, estos compuestos combinan el
efecto anti-glicémico de la activación PPAR\gamma
con el efecto anti-dislipidémico de la activación
PPAR\alpha. Consecuentemente, la glucosa en plasma y la insulina
se reducen (=sensibilización a la insulina), triglicéridos
disminuidos y colesterol HDL incrementado (=perfil lipídico
mejorado). Además, tales compuestos pueden también disminuir el
colesterol LDL, disminuir la presión sanguínea y contrarrestar la
aterosclerosis inflamatoria. Ya que múltiples facetas del síndrome
de la enfermedad DT2 están dirigidas por PPAR\alpha y coagonistas
\gamma, se espera que tengan un potencial terapéutico potenciado
en comparación con los compuestos conocidos en la materia.
Concordantemente, los compuestos de fórmula I
pueden utilizarse en la prevención y/o tratamiento de diabetes,
particularmente diabetes mellitus no insulino dependiente, presión
sanguínea elevada, niveles de lípidos y colesterol elevados,
enfermedades ateroscleróticas o síndrome metabólico.
Objetos de la presente invención son los
compuestos de fórmula I y sus anteriormente mencionadas sales
farmacéuticamente aceptables y ésteres per se y su uso como
sustancias terapéuticamente activa, un proceso para la elaboración
de tales compuestos, intermediarios, composiciones farmacéuticas,
medicamentos que comprenden dichos compuestos, sus sales
farmacéuticamente aceptables y ésteres, el uso de tales compuestos,
ésteres y sales para la prevención y/o terapia de enfermedades,
especialmente en el tratamiento y/o prevención de diabetes, diabetes
mellitus no insulino dependiente, presión sanguínea elevada,
niveles de lípidos y colesterol elevados, enfermedades
ateroscleróticas o síndrome metabólico y particularmente para la
prevención y/o terapia de diabetes mellitus no insulino
dependiente, y el uso de tales compuestos, sales y ésteres para la
producción de medicamentos para el tratamiento y/o prevención de
enfermedades, especialmente en el tratamiento y/o prevención de
diabetes, diabetes mellitus no insulino dependiente, presión
sanguínea elevada, niveles de lípidos y colesterol elevados,
enfermedades ateroscleróticas o síndrome metabólico.
En la presente descripción el término
"alquilo", sólo o en combinación, significa un grupo alquilo de
cadena lineal o ramificada con 1 a 8 átomos de carbono,
preferiblemente un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada con
1 a 6 átomos de carbono y particularmente preferido un grupo alquilo
de cadena lineal o ramificada con 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos
de grupos alquilo C_{1}-C_{8} de cadena lineal y
ramificada son metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo,
isobutilo, terc-butilo, los pentilos isoméricos, los
hexilos isoméricos, los heptilos isoméricos y los octilos
isoméricos, preferiblemente metilo y etilo y más preferido
metilo.
El término "cicloalquilo", sólo o en
combinación, significa un anillo cicloalquilo con 3 a 8 átomos de
carbono y preferiblemente un anillo cicloalquilo con 3 a 6 átomos
de carbono. Ejemplos de C_{3}-C_{8} cicloalquilo
son ciclopropilo, metil-ciclopropilo,
dimetilciclopropilo, ciclobutilo, metil-ciclobutilo,
ciclopentilo, metil-ciclopentilo, ciclohexilo,
metil-ciclohexilo,
dimetil-ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo,
preferiblemente ciclopropilo.
El término "alcoxilo", sólo o en
combinación, significa un grupo de fórmula alquil-O-
en que el término "alquilo" posee el significado dado
previamente, tal como metoxilo, etoxilo,
n-propoxilo, isopropoxilo,
n-butoxilo, isobutoxilo,
sec-butoxilo y terc-butoxilo,
2-hidroxietoxilo, 2-metoxietoxilo
preferiblemente metoxilo y etoxilo y más preferido metoxilo.
El término "alquenilo" sólo o en
combinación, significa un grupo alquenilo de cadena lineal o
ramificada con 2 a 8 átomos de carbono que comprende un doble
enlace carbono carbono, preferiblemente un grupo alquenilo de
cadena lineal o ramificada con 2 a 6 átomos de carbono y
particularmente preferido un grupo alquenilo de cadena lineal o
ramificada con 2 a 4 átomos de carbono. Ejemplos de grupos
C_{2}-C_{8} alquenilo de cadena lineal y
ramificada son etenilo, propenilo, isopropenilo, butenilo,
isobutenilo, los pentenilos isoméricos, los hexenilos isoméricos,
los heptenilos isoméricos y los octenilos isoméricos.
El término "alqueniloxilo" sólo o en
combinación, significa un grupo de la fórmula
alquenil-O-, en donde el término alquenilo se
define como antes. Ejemplos son eteniloxilo, propeniloxilo,
penteniloxilo y preferiblemente buteniloxilo.
El término "arilo", sólo o en combinación,
significa un grupo fenilo o naftilo, preferiblemente un grupo fenilo
que opcionalmente lleva uno o más sustituyentes, preferiblemente
uno a tres, cada uno seleccionado independientemente de por ejemplo
halógeno, amino, alquilo, alcoxilo, alquilcarbonilo, ciano,
carbamoilo, alcoxicarbamoilo, metilendioxilo, carboxilo,
alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo,
dialquilaminocarbonilo, hidroxilo, nitro, alquilo sustituido con
uno a tres átomos de halógeno, por ejemplo trifluorometilo; tal como
fenilo, fluorofenilo, clorofenilo, metoxifenilo, isopropoxifenilo,
etilofenilo, isopropilfenilo, terc-butilfenilo,
fenilo sustituido con trifluorometilo, fenilo sustituido con dos
grupos metilo, fenilo sustituido con dos grupos metoxilo, fenilo
sustituido con dos átomos de flúor, fenilo sustituido con dos átomos
de cloro, fenilo sustituido con metilo y flúor o fenilo sustituido
con tres grupos metoxilo.
El término "ariloxilo" sólo o en
combinación, significa un grupo aril-O-, en donde el
término arilo se define como antes. Un ejemplo preferido es
feniloxilo.
El término "aralquilo", sólo o en
combinación, significa un grupo alquilo o cicloalquilo como se ha
definido previamente en que uno o más, preferiblemente un átomo de
hidrógeno ha sido reemplazado por un grupo arilo como se ha
definido previamente. Preferidos son bencilo, bencilo sustituido con
hidroxilo, alcoxilo o halógeno, preferiblemente flúor.
Particularmente preferido es bencilo.
El término "amino", sólo o en combinación,
significa un grupo amino primario, secundario o terciario unido a
través del átomo de nitrógeno, con el grupo amino secundario
portando un sustituyente alquilo o cicloalquilo y el grupo amino
terciario portando dos sustituyentes alquilo o cicloalquilo
similares o diferentes o los dos sustituyentes nitrógeno juntos
formando un anillos, como por ejemplo, -NH_{2}, metilamino,
etilamino, dimetilamino, dietilamino,
metil-etilamino,
pirrolidin-1-ilo o piperidino etc.,
preferiblemente amino, dimetilamino y dietilamino y particularmente
amino primario.
El término "halógeno" sólo o en combinación
significa flúor, cloro, bromo o yodo y preferiblemente flúor, cloro
o bromo.
El término "carbonilo", sólo o en
combinación significa el grupo -C(O)-.
El término "ciano", sólo o en combinación
significa el grupo -CN.
El término "heteroarilo", sólo o en
combinación, significa un heterociclo aromático de 5- a
10-miembros que contiene uno o más, preferiblemente
uno o dos hetero átomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y
azufre, en donde azufre es preferido. Si se desea, puede estar
sustituido en uno o más átomos de carbono por halógeno, alquilo,
alcoxilo, ciano, haloalquilo y/o trifluorometilo. Ciclos de
heteroarilo preferidos son piridinilo o
tiofen-2-ilo opcionalmente
sustituido por uno o más, preferiblemente uno o dos sustituyentes
independientemente seleccionados de halógeno, alquilo, alcoxilo,
ciano, haloalquilo y trifluorometilo. Particularmente preferido es
tiofen-2-ilo.
El término "sales farmacéuticamente
aceptables" se refiere a aquellas sales que retienen la
efectividad y propiedades biológicas de las bases libres o ácidos
libres, que no son biológicamente o de otra manera indeseables. Las
sales están formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido
clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico,
ácido fosfórico y similares, preferiblemente ácido clorhídrico, y
ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido
glicólico, ácido pirúvico, ácido oxílico, ácido maleico, ácido
malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido
cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido
metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido
p-toluenosulfónico, ácido salicílico,
N-acetilcisteína y similares. Además estas sales
pueden prepararse a partir de la adición de una base inorgánica o
una base orgánica de los ácidos libres. Las sales derivadas de una
base inorgánica incluye, pero no se limita a, las sales de sodio,
potasio, litio, amonio, calcio, magnesio y similares. Las sales
derivadas de bases orgánicas incluye, pero no se limita a sales de
aminas primarias, secundarias, y terciarias, aminas sustituidas
incluyendo amines sustituidas de forma natural, aminas cíclicas y
resinas básicas de intercambio iónico, tales como isopropilamina,
trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina,
etanolamina, lisina, arginina, N-etilpiperidina,
piperidina, resinas de polimina y similares. El compuesto de fórmula
I puede también estar presente en forma de zwitteriones. Sales
farmacéuticamente aceptables de compuestos de fórmula I
particularmente preferidas son las sales de sodio.
Los compuestos de fórmula I pueden también estar
solvatados, por ejemplo hidratados. La solvatación puede efectuarse
en el curso del proceso de elaboración o puede tener lugar por
ejemplo como consecuencia de las propiedades higroscópicas de un
compuesto inicialmente anhidro de fórmula I (hidratación). El
término sales farmacéuticamente aceptables también incluye solvatos
fisiológicamente aceptables.
"Ésteres farmacéuticamente aceptables"
indica que los compuestos de fórmula general (I) pueden derivarse en
grupos funcionales para proporcionar derivados que son capaces de
reconvertir en los compuestos parentales en vivo. Ejemplos de tales
compuestos incluyen derivados éster fisiológicamente aceptable y
metabólicamente lábil, como ésteres de metoximetilo, ésteres de
metiltiometilo y ésteres de pivaloiloximetilo. Ésteres
farmacéuticamente aceptables más preferidos son ésteres de alquilo,
hidroxi-alquilo, alcoxi-alquilo,
amino-alquilo, mono- o
di-alquil-amino-alquilo,
morfolino-alquilo,
pirrolidino-alquilo,
piperidino-alquilo,
piperazino-alquilo,
alquil-piperazino-alquilo y
aralquilo.
Adicionalmente, cualquier equivalente
fisiológicamente aceptable de los compuestos de fórmula general (I),
similar a los ésteres metabólicamente lábiles, que son capaces de
producir los compuestos parentales de fórmula general (I) en vivo,
están dentro del alcance de esta invención.
El término "inhibidor de lipasa" se refiere
a compuestos que son capaces de inhibir la acción de lipasas, por
ejemplo lipasas gástricas y pancreáticas. Por ejemplo orlistat y
lipstatina como se describe en la Patente Estadounidense No.
4,598,089 son potentes inhibidores de lipasas. Lipstatina es un
producto natural de origen microbiano, y orlistat es el resultado
de una hidrogenación de lipstatina. Otros inhibidores de lipasa
incluye una clase de compuestos comúnmente referidos como
panclicinas. Las Panclicinas son análogos de orlistat (Mutoh et
al, 1994). El término "inhibidor de lipasa" se refiere
también a inhibidores de lipasa unidos a polímeros por ejemplo
descritos en la solicitud de Patente Internacional WO99/34786
(Geltex Pharmaceuticals Inc.). Esos polímeros se caracterizan en
que han estado sustituidos con uno o más grupos que inhiben las
lipasas. El término "inhibidor de lipasa" también comprende
sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos. El término
"inhibidor de lipasa" preferiblemente se refiere a
orlistat.
Orlistat es un compuesto conocido útil en el
control o prevención de obesidad e hiperlipidemia. Ver, Patente
Estadounidense No. 4.598.089, publicada el 1 de Julio de 1986, que
también revela procesos para elaborar orlistat y la patente
Estadounidense No. 6.004.996, que revela composiciones farmacéuticas
apropiadas. Otras composiciones farmacéuticas adecuadas se
describen por ejemplo en las Solicitudes de Patente Internacional WO
00/09122 y WO 00/09123. Procesos adicionales para la preparación de
orlistat se revelan en las Publicaciones de Solicitudes de Patentes
Europeas Nos. 185.359, 189.577, 443.449, y 524.495.
Orlistat es administrado preferiblemente
oralmente desde 60 a 720 mg por día en dosis divididas en dos o tres
veces por día. Se prefiere desde 180 a 360 mg, más preferiblemente
360 mg por día de un inhibidor de lipasa administrado a un sujeto,
preferiblemente en dosis divididas en dos o, particularmente, tres
veces por día. El sujeto es preferiblemente un humano obeso o con
sobrepeso, esto es un humano con un índice de masa corporal de 25 o
mayor. Generalmente, se prefiere que el inhibidor de lipasa se
administre alrededor de una o dos horas después de la ingestión de
una comida que contenga grasas. Generalmente, para la administración
de un inhibidor de lipasa tal como se ha descrito anteriormente se
prefiere que el tratamiento sea administrado a un humano que tenga
un fuerte historial familiar de obesidad y que tenga un índice de
masa corporal de 25 o mayor.
Orlistat se puede administrar a humanos en
composiciones orales convencionales, tales como, comprimidos,
comprimidos recubiertos, cápsulas de gelatina duras y blandas,
emulsiones o suspensiones. Ejemplos de vehículos que se pueden usar
para comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas y cápsulas de
gelatina duras son lactosa, otros azúcares y
alcohol-azúcares como sorbitol, manitol,
maltodextrina, u otros excipientes; surfactantes tales como
laurilsulfato sódico, Brij 96, o Tween 80; disgregantes como
glicolato de almidón sódico, almidón de maíz o derivados del mismo;
polímeros como povidona, crospovidona; talco; ácido esteárico o sus
sales y similares. Vehículos apropiados para cápsulas de gelatina
blandas son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas,
polioles semi-sólidos y líquidos y similares.
Además, las preparaciones farmacéuticas pueden contener agentes
conservantes, agentes solubilizantes, agentes estabilizantes,
agentes humectantes, agentes emulsionantes, agentes edulcorantes,
agentes colorantes, agentes aromatizantes, sales para variar la
presión osmótica, tampones, agentes recubridores y antioxidantes.
También pueden contener aún otras sustancias terapéuticamente
apreciadas. Las formulaciones se pueden presentar convenientemente
en formas de dosis unitarias y se pueden preparar por cualquier
método conocido en el campo farmacéutico. Preferiblemente, orlistat
se administra de acuerdo a la formulación mostrada en los Ejemplos
y en la Patente Estadounidense No. 6.004.996, respectivamente.
Son preferidos los compuestos de fórmula I y
sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, particularmente
los compuestos de fórmula I.
Más preferidos son los compuestos de fórmula I,
en donde
R^{3} es alcoxilo o alcoxilo sustituido con
uno a tres átomos de halógeno;
\newpage
R^{5} es
en donde el enlace entre los átomos
de carbono C^{a} y C^{b} es un enlace carbono carbono sencillo o
doble;
R^{6} es hidrógeno;
R^{7} es hidrógeno;
R^{8} es hidrógeno;
A es oxígeno o azufre; y
A^{1} es nitrógeno.
Más preferidos son los compuestos de acuerdo con
la fórmula I, en donde R^{1} es tiofenilo o fenilo ambos
opcionalmente sustituido con uno a tres, preferiblemente uno a dos
sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno,
alcoxilo, alquilo y alquilo sustituido con uno a tres átomos de
halógeno. Son preferidos los anteriores compuestos de fórmula I, en
donde tiofenilo es tiofen-2-ilo.
Particularmente preferidos son aquellos
compuestos de acuerdo con la fórmula I, en donde R^{1} es
tiofenilo, fenilo o fenilo sustituido con uno a tres,
preferiblemente uno a dos sustituyentes independientemente
seleccionados de flúor, cloro, metoxilo, etoxilo, propiloxilo,
isopropiloxilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo,
terc-butilo, y trifluorometilo. Son preferidos los
anteriores compuestos de fórmula I, en donde tiofenilo es
tiofen-2-ilo.
Otra realización preferida de la presente
invención son los compuestos de fórmula I, en donde R^{2} es
hidrógeno, metilo o etilo, preferiblemente hidrógeno o metilo.
Particularmente preferido son aquellos compuestos de fórmula I, en
donde R^{2} es metilo.
Son preferidos los compuestos de fórmula I, en
donde R^{3} es metoxilo, etoxilo, propiloxilo, isopropiloxilo,
fenoxilo o buteniloxilo.
También preferidos son los compuestos de fórmula
I, en donde R^{3} es metoxilo o etoxilo. Particularmente
preferido son aquellos compuestos, en donde R^{3} es etoxilo.
Más preferidos son los compuestos de fórmula I,
en donde R^{4} es metilo.
Otro aspecto preferido de la presente invención
son los compuestos de fórmula I, en donde R^{4} es hidrógeno.
Son preferidos los compuestos of fórmula I, en
donde R^{6} es
y R^{5} es hidrógeno, alquilo o
cicloalquilo y, en donde el enlace entre los átomos de carbono
C^{a} y C^{b} es un doble enlace carbono carbono,
preferiblemente un enlace sencillo carbono
carbono.
Particularmente preferido son los compuestos de
fórmula I, en donde R^{5} es
y R^{6} es hidrógeno, alquilo o
cicloalquilo y, en donde el enlace entre los átomos de carbono
C^{a} y C^{b} es un doble enlace carbono carbono,
preferiblemente un enlace sencillo carbono
carbono.
También preferidos son los compuestos de acuerdo
con la fórmula I, en donde R^{6} es hidrógeno.
Más preferidos son los compuestos de acuerdo con
la fórmula I, en donde R^{7} es hidrógeno.
Otro aspecto preferido de la presente invención
son los compuestos de fórmula I, en donde R^{7} es metilo.
Más preferido son los compuestos de fórmula I,
en donde R^{8} es hidrógeno.
Otro aspecto preferido de la invención son los
compuestos de acuerdo con fórmula I, en donde R^{8} es metilo.
Son preferidos los compuestos de fórmula I, en
donde n es 1, 2 o 3. Más preferidos son aquellos compuestos de
fórmula I, en donde n es 1 o 2. Particularmente preferidos son
aquellos, en donde n es 1.
También preferidos son los compuestos de fórmula
I, en donde A es azufre. Compuestos de fórmula I particularmente
preferidos son aquellos, en donde A es oxígeno.
Son preferidos los compuestos de acuerdo con la
fórmula I, en donde A es nitrógeno y A^{1} es oxígeno. Estos
compuestos poseen la siguiente fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{1} a R^{8} y n son
como se ha definido
antes.
Son preferidos los compuestos de acuerdo con
fórmula I, en donde A es nitrógeno y A^{1} es azufre. Estos
compuestos poseen la siguiente fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{1} a R^{8} y n son
como se ha definido
antes.
Más preferidos son los compuestos de acuerdo con
la fórmula I, en donde A^{1} es nitrógeno y A es oxígeno. Estos
compuestos poseen la siguiente fórmula:
en donde R^{1} a R^{8} y n son
como se ha definido
antes.
Más preferidos son los compuestos de acuerdo con
la fórmula I, en donde A^{1} es nitrógeno y A es azufre. Estos
compuestos poseen la siguiente fórmula:
en donde R^{1} a R^{8} y n son
como se ha definido
antes.
Los compuestos de fórmula I pueden contener
varios centros asimétricos y se pueden presentar en forma de
enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros tales como,
por ejemplo, racematos, diastereoisómeros ópticamente puros,
mezclas de diastereoisómeros, racematos diastereoisoméricos o
mezclas de racematos diastereoisoméricos. Las formas ópticamente
activas pueden obtenerse por ejemplo mediante resolución de los
racematos, mediante síntesis asimétrica o cromatografía asimétrica
(cromatografía con un adsorbente quiral o eluyente).
El término "átomo de carbono asimétrico"
indica un átomo de carbono con cuatro sustituyentes diferentes. De
acuerdo con la Convención
Cahn-Ingold-Prelog el átomo de
carbono asimétrico puede ser de la configuración "R" o
"S".
Son preferidos los compuestos quirales de
fórmula (I), en donde cualquiera de R^{5} y R^{6},
preferiblemente R^{5} es
y el otro es hidrógeno, alquilo o
cicloalquilo y el átomo de carbono asimétrico C^{a} es de la
configuración
R.
Particularmente son preferidos compuestos
quirales de fórmula (I), en donde cualquiera de R^{5} y R^{6},
preferiblemente R^{5} es
y el otro es hidrógeno, alquilo o
cicloalquilo y el átomo de carbono asimétrico C^{a} es de la
configuración
S.
Son preferidos los compuestos de acuerdo con la
siguiente fórmula (Ie)
y sales farmacéuticamente
aceptables y ésteres de los mismos, en
donde
R^{1} es arilo o heteroarilo;
R^{2} es hidrógeno, alquilo o
cicloalquilo;
R^{3} es alcoxilo o alcoxilo sustituido con
uno a tres átomos de halógeno;
R^{4} es hidrógeno, alquilo o
cicloalquilo;
A es oxígeno o azufre;
n es 1, 2 o 3;
y, en donde el enlace entre los
átomos de carbono C^{a} y C^{b} es un enlace carbono carbono
simple o
doble.
Más preferidos son aquellos compuestos de
fórmula Ie, en donde el enlace entre los átomos de carbono C^{a}
y C^{b} es un doble enlace carbono carbono. Estos compuestos
poseen la siguiente fórmula Ia
en donde R^{1} a R^{4}, A y n
son como se ha definido
antes.
Particularmente preferidos son aquellos
compuestos de fórmula Ie, en donde el enlace entre los átomos de
carbono C^{a} y C^{b} es un enlace sencillo carbono carbono.
Estos compuestos poseen la siguiente fórmula Ib
en donde R^{1} a R^{4}, A y n
son como se ha definido
antes.
Son preferidos los compuestos quirales de
fórmula (Ic),
en donde R^{1} a R^{4}, A y n
son como se ha definido antes y el átomo de carbono asimétrico
C^{a} es de la configuración
R.
Particularmente son preferidos compuestos
quirales de fórmula (Id),
en donde R^{1} a R^{4}, A y n
son como se ha definido antes y el átomo de carbono asimétrico
C^{a} es de la configuración
S.
Ejemplos de compuestos preferidos de fórmula (I)
son
1. Ácido
(rac)-2-etoxi-3-[1-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetil)-1H-indol-5-il]-propiónico;
2. Ácido
(S)-2-etoxi-3-[1-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetil)-1H-indol-5-il]-propiónico;
3. Ácido
(rac)-2-etoxi-3-{1-[2-(2-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il}-propiónico;
4. Ácido
(rac)-3-{1-[2-(2-cloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il}-2-etoxi-propiónico;
5. Ácido
(S)-3-{1-[2-(2-cloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il}-2-etoxi-propiónico;
6. Ácido
(rac)-2-etoxi-3-[1-(5-metil-2-o-tolil-oxazol-4-ilmetil)-1H-indol-5-il]-propiónico;
7. Ácido
(rac)-2-etoxi-3-{1-[2-(2-metoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il}-propiónico;
8. Ácido
(S)-2-etoxi-3-{1-[2-(2-metoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il}-propiónico;
9. Ácido
(rac)-2-etoxi-3-{1-[2-(2-isopropoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il}-propiónico;
10. Ácido
(rac)-3-{1-[2-(3-cloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il}-2-etoxi-propiónico;
11. Ácido
(rac)-2-etoxi-3-{1-[2-(4-etilo-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il}-propiónico;
12. Ácido
(S)-2-etoxi-3-{1-[2-(4-etilo-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il}-propiónico;
13. Ácido
(R)-2-etoxi-3-{1-[2-(4-etilo-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il}-propiónico;
14. Ácido
(rac)-2-etoxi-3-{1-[2-(4-isopropil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il}-propiónico;
15. Ácido
(rac)-3-{1-[2-(4-terc-Butil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il}-2-etoxi-propiónico;
16. Ácido
(rac)-2-etoxi-3-{1-[2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il}-propiónico;
17. Ácido
(rac)-2-etoxi-3-{1-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il}-propiónico;
18. Ácido
(S)-2-etoxi-3-{1-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il}-propiónico;
19. Ácido
(rac)-3-{1-[2-(3,5-dimetil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il}-2-etoxi-propiónico;
20. Ácido
(rac)-3-{1-[2-(3,5-dimetoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il}-2-etoxi-propiónico;
21. Ácido
(S)-3-{1-[2-(3,5-dimetoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il}-2-etoxi-propiónico;
22. Ácido
(rac)-3-{1-[2-(3,5-difluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il}-2-etoxi-propiónico;
23. Ácido
(rac)-3-{1-[2-(3,5-dicloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il}-2-etoxi-propiónico;
24. Ácido
(rac)-2-etoxi-3-{1-[2-(4-fluoro-3-metil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il}-propiónico;
25. Ácido
(S)-2-etoxi-3-{1-[2-(4-fluoro-3-metil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il}-propiónico;
26. Ácido
(rac)-2-etoxi-3-[1-(5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol-4-ilmetil)-1H-indol-5-il]-propiónico;
27. Ácido
(rac)-2-etoxi-3-{1-[2-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il}-propiónico;
28. Ácido
(rac)-2-etoxi-3-[1-(2-fenil-oxazol-4-ilmetil)-1H-indol-5-il]-propiónico;
29. Ácido
(rac)-2-etoxi-3-[1-(2-fenil-tiazol-4-ilmetil)-1H-indol-5-il]-propiónico;
30. Ácido
rac-2-etoxi-3-[1-(5-metil-2-fenil-tiazol-4-ilmetil)-1H-indol-5-il]-propiónico;
31. Ácido
(rac)-3-{1-[2-(4-cloro-fenil)-tiazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il}-2-etoxi-propiónico;
32. Ácido
(Z)-2-metoxi-3-[1-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetil)-1H-indol-5-il]-acrílico;
33. Ácido
(rac)-2-metoxi-3-[1-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetil)-1H-indol-5-il]-propiónico;
34. Ácido
(Z)-2-metoxi-3-{1-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etil]-1H-indol-5-il}-acrílico;
35. Ácido
(rac)-2-metoxi-3-{1-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etil]-1H-indol-5-il}-propiónico;
36. Ácido
rac-2-etoxi-3-{1-[2-(4-isopropil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-3-metil-1H-indol-5-il}-propiónico;
37. Ácido
rac-2-etoxi-3-{3-metil-1-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il}-propióni-
co;
co;
38. Ácido
rac-3-{1-[2-(2-cloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-3-metil-1H-indol-5-il}-2-etoxi-propiónico;
39. Ácido
rac-2-etoxi-3-{1-[2-(4-fluoro-3-metil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-3-metil-1H-indol-5-il}-propióni-
co;
co;
40. Ácido
rac-2-etoxi-3-{2-metil-1-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il}-propióni-
co;
co;
41. Ácido
rac-2-etoxi-3-{1-[2-(4-isopropil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-2-metil-1H-indol-5-il}-propiónico;
42. Ácido
rac-2-etoxi-3-{1-[2-(4-fluoro-3-metil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-2-metil-1H-indol-5-il}-propióni-
co;
co;
43. Ácido
rac-3-{1-[2-(2-cloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-2-metil-1H-indol-5-il}-2-etoxi-propiónico;
44. Ácido
rac-2-etoxi-3-[2-metil-1-(2-fenil-tiazol-4-ilmetil)-1H-indol-5-il]-propiónico;
45. Ácido
rac-3-{1-[2-(4-terc-butil-fenil)-oxazol-4-ilmetil]-2-metil-1H-indol-5-il}-2-etoxi-propiónico;
46. Ácido
rac-3-[1-(5-metil-2-o-tolil-oxazol-4-ilmetil)-1H-indol-5-il]-2-propoxi-propiónico;
47. Ácido
rac-3-{1-[2-(2-metoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il}-2-propoxi-propiónico;
48. Ácido
rac-3-{1-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il}-2-propoxi-propiónico;
49. Ácido
rac-3-{1-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il}-2-fenoxi-propiónico;
50. Ácido
rac-3-{1-[2-(4-isopropil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il}-2-fenoxi-propiónico;
51. Ácido
rac-3-{1-[2-(2-cloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il}-2-fenoxi-propiónico;
52. Ácido
rac-3-{1-[2-(4-fluoro-3-metil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il}-2-fenoxi-propiónico;
53. Ácido
rac-2-isopropoxi-3-[1-(5-metil-2-o-tolil-oxazol-4-ilmetil)-1H-indol-5-il]-propiónico;
54. Ácido
rac-2-isopropoxi-3-{1-[2-(2-metoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il}-propiónico;
55. Ácido
rac-3-{1-[2-(2-cloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il}-2-isopropoxi-propiónico;
56. Ácido
rac-2-isopropoxi-3-{1-[5-metil-2-(4-trifluoro-metil-fenil)-oxazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il}-propiónico;
57. Ácido
rac-2-but-3-eniloxi-3-[1-(5-metil-2-o-tolil-oxazol-4-ilmetil)-1H-indol-5-il]-propiónico;
58. Ácido
rac-2-but-3-eniloxi-3-{1-[2-(2-metoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il}-propiónico;
59. Ácido
rac-2-but-3-eniloxi-3-{1-[2-(2-cloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il}-propiónico;
60. Ácido
rac-2-but-3-eniloxi-3-{1-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il}-propióni-
co;
co;
61. Ácido
rac-2-etoxi-3-{2-metil-1-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etil]-1H-indol-5-il}-propiónico;
62. Ácido
rac-2-etoxi-3-{2-metil-1-[3-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-propil]-1H-indol-5-il}-propiónico;
63. Ácido
rac-2-etoxi-3-{4-metil-1-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il}-propióni-
co;
co;
64. Ácido
rac-2-etoxi-3-{1-[2-(4-isopropil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-4-metil-1H-indol-5-il}-propiónico;
65. Ácido
rac-2-etoxi-3-{1-[2-(4-fluoro-3-metil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-4-metil-1H-indol-5-il}-propióni-
co;
co;
66. Ácido
rac-3-{1-[2-(2-cloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-4-metil-1H-indol-5-il}-2-etoxi-propiónico;
67. Ácido
rac-3-{1-[2-(3,5-dimetoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-4-metil-1H-indol-5-il}-2-etoxi-propiónico;
68. Ácido
rac-2-etoxi-3-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetil]-1H-indol-5-il}-propiónico;
69. Ácido
(Z)-3-{1-[2-(2-cloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il}-2-etoxi-acrílico;
70. Ácido
rac-2-etoxi-3-{1-[2-(4-isopropil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-1H-indol-6-il}-propiónico;
71. Ácido
rac-3-{1-[2-(3,5-dimetoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-1H-indol-6-il}-2-etoxi-propiónico
y
72. Ácido
rac-2-etoxi-3-{1-[2-(4-isopropil-fenil)-tiazol-4-ilmetil]-1H-indol-6-il}-propiónico.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos de compuestos particularmente
preferidos de fórmula (I) son
Ácido
(S)-3-{1-[2-(2-cloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il}-2-etoxi-propiónico;
Ácido
(S)-2-etoxi-3-{1-[2-(2-metoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il}-propiónico;
Ácido
(S)-2-etoxi-3-{1-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il}-propiónico;
Ácido
(S)-3-{1-[2-(3,5-dimetoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il}-2-etoxi-propiónico;
y
Ácido
(S)-2-etoxi-3-{1-[2-(4-fluoro-3-metil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il}-propiónico.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos de compuestos particularmente
preferidos de fórmula (I) son
Ácido
(S)-3-{1-[2-(2-cloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il}-2-etoxi-propiónico;
Ácido
(S)-2-etoxi-3-{1-[2-(2-metoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il}-propiónico;
Ácido
(S)-2-etoxi-3-{1-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il}-propiónico;
Ácido
(S)-3-{1-[2-(3,5-dimetoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il}-2-etoxi-propiónico;
Ácido
(S)-2-etoxi-3-{1-[2-(4-fluoro-3-metil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il}-propiónico;
Ácido
rac-2-etoxi-3-{3-metil-1-[5-metil-2-(4-trifluoro-metil-fenil)-oxazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il}-propiónico;
Ácido
rac-3-{1-[2-(2-Cloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-3-metil-1H-indol-5-il}-2-etoxi-propiónico;
Ácido
rac-2-etoxi-3-{1-[2-(4-fluoro-3-metil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-3-metil-1H-indol-5-il}-propiónico;
Ácido
rac-3-{1-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il}-2-propoxi-propiónico;
Ácido
rac-2-isopropoxi-3-{1-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il}-propiónico;
Ácido
rac-2-but-3-eniloxi-3-{1-[5-metil-2-(4-trifluorome-til-fenil)-oxazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il}-propiónico;
y
Ácido
rac-2-etoxi-3-{1-[2-(4-isopropil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-4-metil-1H-indol-5-il}-propiónico.
\vskip1.000000\baselineskip
Es preferido el compuesto ácido
(S)-3-{1-[2-(2-cloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il}-2-etoxi-propiónico
y sales farmacéuticamente aceptables y ésteres de los mismos.
Particularmente preferido es el compuesto ácido
(S)-3-{1-[2-(2-cloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il}-2-etoxi-propiónico.
Procedimientos para la elaboración de compuestos
de fórmula I son objeto de la invención.
Los sustituyentes y exponentes utilizados en la
siguiente descripción de los procedimientos poseen el significado
dado antes a menos que se indique lo contrario.
Compuestos de fórmula general (I),
particularmente compuestos de acuerdo con la fórmula (If) o (Ig),
en donde R^{1} a R^{8}, A, A^{1} y n son como se ha definido
antes pueden prepararse de acuerdo con el Esquema I.
Esquema
I
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\vskip1.000000\baselineskip
Un esquema de reacción análogo con las mismas
secuencias de reacción se aplica para la serie de compuestos
isoméricos que dirigen hacia los compuestos de general fórmula (I),
particularmente compuestos de acuerdo con fórmula (Ih) o (Ii),
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\newpage
portando el
sustituyente
en la posición 6 del
indol.
Los aldehídos (1) pueden reaccionar con una sal
de Wittig [como por ejemplo lo descrito en Tetrahedron
(1994), 50(25), 7543-56] tal como cloruro de
(1,2-dietoxi-2-oxoetil)-trifenil-fosfonio
o cloruro de
(1-metoxi-2-benciloxi-oxoetil)-trifenil-fosfonio
en solventes como isopropanol, diclorometano o tetrahidrofurano o
mezclas de los mismos en presencia de una base como carbonato de
potasio o guanidina de tetrametilo, preferiblemente entre 0ºC y la
temperatura de reflujo de los solventes, proporcionando ésteres
acrílicos (2) como isómeros E y/o Z. La
N-Alquilación de indoles (2) con los heterociclos
(3) puede lograrse en un solvente como
N,N-dimetiloformamida o
N-metil-pirrolidona en presencia de
una base como hidruro de sodio o terc-butilato de
potasio, preferiblemente entre 0ºC y temperatura ambiente seguido
por la hidrólisis de la función éster, preferiblemente con LiOH o
NaOH en mezclas de solventes como dioxano/agua, tetrahidrofurano o
etanol/ agua preferiblemente entre 0ºC y temperatura ambiente
formando ácidos acrílicos (If). Alternativamente, la formación en
situ de los ácidos acrílicos (If) puede realizarse mediante
el tratamiento de indoles (2) con los heterociclos (3) en presencia
de KOH en DMSO entre 0°C y 80°C preferiblemente a 22°C.
La hidrogenación catalítica de compuestos (If)
con paladio sobre carbón en solventes como metanol, etanol,
diclorometano o tetrahidrofurano o mezclas de los mismos produce
ácidos propiónicos (Ig).
Alternativamente, los compuestos de fórmula
general (Ig), en donde R^{1} a R^{8}, A, A^{1} y n son como
se ha definido antes puede prepararse de acuerdo con el Esquema
II:
Esquema
II
En un esquema de reacción análogo con las mismas
secuencias de reacción se aplica para las series de compuestos
isoméricos que producen los compuestos de fórmula general (I),
particularmente compuestos de acuerdo con la fórmula (Ii),
portando el
sustituyente
en la posición 6 del
indol.
La preparación alternativa de (Ig) de acuerdo
con el Esquema II, preferencialmente se utilice cuando R^{3},
R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son fijos y R^{1},
R^{2} y A, A^{1} y n son variados y cuando se sintetizan
compuestos homoquirales, sigue el mismo tipo de reacciones como se
describe en el Esquema I. Además, la formación en situ de
compuestos (Ig) puede realizarse mediante el tratamiento de una
mezcla de indoles (4) y heterociclos (3) con una cantidad en exceso
de hidruro de sodio en un solvente como
N,N-dimetiloformamida entre 0ºC y temperatura
ambiente dando lugar directamente a ácidos (Ig). Los ácidos
homoquirales (Ig) pueden prepararse mediante la preparación de
intermediarios ópticamente puros o ópticamente enriquecidos (por
ejemplo, mediante resolución enzimática de los ésteres racémicos
(4) usando por ejemplo, una Lipasa, el ácido resuelto siendo
esterificado tras la separación) y más transformación de tales
ésteres ópticamente puros u ópticamente enriquecidos (4) en ácidos
ópticamente puros u ópticamente enriquecidos (Ig). Alternativamente,
ácidos racémicos u ópticamente enriquecidos (Ig) pueden separase en
sus reversos mediante métodos conocidos en la materia, tales como
la separación de los reversos mediante sales diastereoméricas
mediante cristalización con aminas ópticamente puras tales como por
ejemplo (R) o
(S)-1-fenil-etilamina,
(R) o
(S)-1-naftalen-1-il-etilamina,
brucina, quinina o quinidina o mediante separación de los reversos
mediante métodos específicos de cromatografía utilizando tanto un
absorvente quiral o un eluyente quiral.
Los compuestos de fórmula general (I),
particularmente compuestos en donde R^{3} es variado, pueden
prepararse de acuerdo con el Esquema III:
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(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
III
Un esquema de reacción análogo con la misma
secuencia de reacción se aplica para las series de compuestos
isoméricos que producen compuestos de fórmula general (I),
particularmente compuestos de acuerdo con la fórmula (Ii),
llevando el
sustituyente
en la posición 6 del
indol.
Los formil indoles (5) llevando una función
protectora adecuada (Prot.) en el grupo indol nitrógeno, por ejemplo
un grupo
2-trimetilosilanil-etoximetilo (SEM)
o un grupo bencenosulfonilo puede reaccionar con enolatos de
ésteres de ácido alcoxi-, alqueniloxi o
ariloxi-acético (preferiblemente preparado a -78ºC
en un solvente como tetrahidrofurano con una base como
diisopropilamida de litio) a baja temperatura para proporcionar
compuestos aldol (6) como mezclas de racematos diastereoméricos.
Los compuestos (6) pueden transformarse en ácidos indol propiónicos
(4) mediante diferentes rutas sintéticas dependiendo del grupo
protector usado y la naturaleza de R^{3}. Si R^{3} contiene un
doble enlace y si un grupo bencenosulfonilo es utilizado comos
función protectora de indol, entonces, el siguiente procedimiento
de dos pasos es preferiblemente utilizado: i) eliminación de agua
mediante tratamiento con ácido para-toluenosulfónico
en un solvente como benceno preferiblemente a reflujo; ii) reacción
con magnesio en metanol a reflujo para simultáneamente reducir el
doble enlace y eliminar la función protectora. Si R^{3} no
contiene un doble enlace, y si un grupo
2-trimetilosilanil-etoximetilo
(SEM) es utilizado como función protectora de indol, entonces, el
siguiente procedimiento de cinco pasos es preferiblemente
utilizado: i) tratamiento con cloruro de metanosulfonilo en un
solvente como diclorometano seguido mediante el tratamiento con por
ejemplo
1,8-diazabiciclo[5.4.0.]undec-7-eno(1,5,5)
en un solvente como tetrahidrofurano preferiblemente a elevada
temperatura para proporcionar los compuestos éster insaturados como
mezclas de isómeros E y/o Z; ii) hidrogenación del doble enlace con
por ejemplo paladio sobre carbón en un solvente como etanol; iii)
saponificación de la función éster utilizando condiciones estándar;
iv) eliminación de la función protectora con por ejemplo fluoruro
de tetra-butilamonio (como solución en
tetrahidrofurano) en un solvente como
N,N-dimetiloformamida en presencia de etilen diamina
en un rango de temperatura preferido entre 50°C y 80°C; v)
re-esterificación usando por ejemplo yoduro de
metilo, hidrógeno carbonato de sodio en
N,N-dimetiloformamida. La transformación de
compuestos (4) en compuestos (Ig) mediante condensación con
heterociclos (3) puede realizarse como se resalta en los Esquemas I
y II.
Los 5-formil índoles (1), en
donde R^{6} representa hidrógeno, alquilo o cicloalquilo, o los
correspondientes 6-formil análogos, en donde
R^{5} representa hidrógeno, alquilo o cicloalquilo, se utilizan
como materiales de partida en el Esquema I, son conocidos o pueden
sintetizarse mediante métodos conocidos en el campo. Las
aproximaciones sintéticas seleccionadas para los
5-formil índoles (1), que también son aplicables
para la síntesis de 6-formil índoles, se describen
en el Esquema IV.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
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Esquema
IV
R indica alquilo;
R’ indica hidrógeno o alquilo;
La conversión de halógeno índoles (7) en formil
índoles (1) puede realizarse por ejemplo mediante tratamiento de
los correspondientes bromo- o yodo-índoles con un reactivo alquil
litio, por ejemplo n-butilo litio, en un solvente
como tetrahidrofurano preferiblemente a -78ºC seguido mediante
tratamiento con N,N-dimetiloformamida o mediante
carbonilación de halógeno índoles (7) con monóxido de carbono a
presiones de hasta 30 a 50 bar en solventes como tolueno o benceno
en presencia de un catalizador adecuado (por ejemplo un catalizador
de paladio) a temperaturas entre temperatura ambiente y 200ºC
[comparar por ejemplo Angew Chem, Int Ed Engl 1989, 28 (10), 1386]
(paso c). Alternativamente, formil índoles (1) pueden prepararse
mediante indoles sustituidos con halógeno (7) o
2-carboxi halo indoles (8) mediante tratamiento con
cianuro de cobre (I) en quinolina a temperaturas entre 200ºC y
270ºC (comparar Liebigs Ann. Chem. 1975, 160-194)
seguido por la reducción de los nitrilos así formados con
hipofosfito sódico y Raney niquel preferiblemente en una mezcla de
agua, ácido acético y piridina a temperaturas que van entre
temperatura ambiente y 60ºC [comparar Helvetica Chimica Acta 51,
1616-1628 (1968)] (paso b o c). Indoles sustituidos
por halógeno (7) con R^{7} = H puede opcionalmente prepararse a
partir de 2-carboxi halo indoles (8) en un solvente
como quinolina en presencia de un catalizador de decarboxilación
como polvo de cobre a temperaturas entre 200ºC y 270ºC (paso a). Los
formil indoles (1) con R^{7} = H pueden transformarse en los
correspondientes análogos con R^{7} = alquilo mediante
procedimientos como se indica en el Esquema IV: i) introducción de
una función protectora en el indol nitrógeno, por ejemplo un grupo
bencenosulfonilo (por ejemplo usando cloruro de bencenosulfonilo,
tetrabutilamonio hidrogenosulfato en tolueno / 50% hidróxido sódico
acuoso); ii) protección de la función aldehído, por ejemplo en forma
de un dialquil acetal (paso d); iii) introducción del sustituyente
R^{7} mediante tratamiento primero con por ejemplo
terc-butil litio en un solvente como
tetrahidrofurano a temperaturas entre -70ºC y temperatura ambiente
seguido por la reacción con un haluro de alquilo a temperaturas
entre -70ºC y temperatura ambiente (paso e); iv) eliminación de la
función protectora aldehído seguido por la reducción de los
correspondientes alcoholes primarios; v) eliminación de la función
indol protectora, por ejemplo eliminación de un grupo
bencenosulfonilo con hidróxido de potasio en metanol a temperaturas
elevadas; vi) re-oxidación del alcohol primario en
una función aldehído, por ejemplo usando condiciones de Swern
(cloruro de oxalilo / dimetilosulfóxido / trietilamina en
diclorometano, -78ºC a temperatura ambiente) (paso f).
Posible síntesis de 2-carboxi
halo indoles (8) se describen en los Esquemas XII y XIII.
Los compuestos de partida de fórmula (3), en
donde A es oxígeno y A^{1} es nitrógeno y n es 1 o 2 pueden
obtenerse por ejemplo de acuerdo con el Esquema V.
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Esquema
V
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Los aldehídos (1a) están disponibles
comercialmente o son conocidos. Se condensan con
diceto-monoximas (2a) de acuerdo con la literature
anterior (Goto, I.; Yamazaki, M.; Hamana, M.; Chem Pharm Bull
(1971), 19, 2050) en presencia de un ácido fuerte, normalmente HCl,
en un solvente polar como AcOH para proporcionar
oxazol-N-óxidos (3a) (paso a). El tratamiento
posterior con POCl_{3} en diclorometano bajo reflujo proporciona
los correspondientes cloruros primarios (4a) (Goto, I.; Yamazaki,
M.; Hamana, M.; Chem Pharm Bull (1971), 19, 2050, paso b). Estos
intermediarios se pueden usar como sigue, transformados de acuerdo
con métodos bien conocidos en los correspondientes alcoholes o
alcoholes activados como mesilatos o tosilatos o en los bromuros o
yoduros, o finalmente más elaborados mediante reacción S_{N}2 con
NaCN para proporcionar, mediante los nitrilos 5a (paso c),
hidrólisis exhaustiva (paso d) y reducción (paso e), por ejemplo
con borano en tetrahidrofurano, los bloques de construcción (7a).
Finalmente, los alcoholes (7a) pueden convertirse en compuestos de
fórmula (3) por ejemplo mediante tratamiento con cloruro de
metanosulfonilo en diclorometano en presencia de una base como
trietilamina preferiblemente en un rango de temperatura entre -20°C
y temperatura ambiente o mediante reacción con tetracloruro de
carbono o tetrabromuro de carbono y trifenilfosfina en solventes
como tetrahidrofurano preferiblemente en un rango de temperatura
entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo de los
solventes; proporcionando así compuestos de fórmula (3) como
metanosulfonatos, cloruros o bromuros, respectivamente.
4-Clorometil-2-arilo
o 2-heteroaril-oxazoles (4a) con
R^{2} igual a hidrógeno son preferiblemente preparados a partir
del correspondiente aril o heteroaril carboxamidas y
1,3-dicloroacetona como se describe por ejemplo en
Bioorg. Med. Chem. Lett. (2000), 10(17),
2041-2044.
Los compuestos de partida de fórmula (3), en
donde A es oxígeno y A^{1} es nitrógeno y n es 3 puede obtenerse
por ejemplo de acuerdo con el Esquema VI:
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Esquema
VI
\vskip1.000000\baselineskip
Los ésteres de
N-Acil-glicina (1b) están tanto
comercialmente disponibles, son conocidos, o pueden preparase
mediante operaciones estándar de N-acilación. Los
ésteres mono-alilados (2b) pueden obtenerse
fácilmente mediante una doble desprotonización de (1b) con una base
fuerte, no-nucleofílica como LiHMDS en un solvente
aprótico como THF, normalmente a -78ºC, seguido por el tratamiento
con bromuro de alilo para producir selectivamente los productos
C-alquilados (2b) (paso a). La hidrólisis estándar
genera ácidos intermediarios (3b) (paso b), que se transforman
entonces, siguiendo la literatura anterior bien establecida (J. Med.
Chem. (1996), 39, 3897), en compuestos (4b) (paso c). El cierre del
anillo del oxazol usando ácido trifluoro-acético y
anhidruro trifluoro- acético como reactivos generó intermediarios
clave (5b) (paso d), que, finalmente, están elaborados mediante
hidroboración de los alcoholes diana (6b), por ejemplo con
9-BBN en THF y consiguiente trabajo oxidativo con
H_{2}O_{2} y NaOH (paso e). Finalmente, los alcoholes (6b)
pueden convertirse en compuestos de fórmula (3) por ejemplo
mediante tratamiento con cloruro de metanosulfonilo en diclorometano
en presencia de una base como trietilamina preferiblemente en un
rango de temperatura entre -20°C y temperatura ambiente o mediante
reacción con tetracloruro de carbono o tetrabromuro de carbono y
trifenilfosfina en solventes como tetrahidrofurano preferiblemente
en un rango de temperatura entre temperatura ambiente y la
temperatura de reflujo de los solventes; proporcionando así los
compuestos de fórmula (3) como metanosulfonatos, cloruros o
bromuros, respectivamente.
Los compuestos de partida de fórmula (3), en
donde A es azufre y A^{1} es nitrógeno y n es 1 pueden obtenerse
por ejemplo de acuerdo con el Esquema VII:
Esquema
VII
Las tioamidas (1c) son conocidas o pueden
prepararse mediante métodos conocidos en el campo, por ejemplo
mediante tratamiento de la correspondiente carboxamida con
pentasulfuro de fósforo o con Reactivo de Lawesson
[2,4-bis(4-metoxifenil)-1,3-ditia-2,4-difosfetano-2,4-disulfuro]
en un solvente como tolueno a temperaturas preferiblemente entre
60ºC y la temperatura de reflujo del solvente. Las tioamidas (1c)
pueden condensarse con 1,3-dicloroacetona en
solventes como acetona o acetonitrilo entre temperatura ambiente y
la temperatura de reflujo de los solventes, seguido por tratamiento
con ácido fuerte, por ejemplo ácido sulfúrico concentrado,
preferiblemente a temperatura ambiente, proporcionando así
compuestos clorometilo (3c) (paso a). Alternativamente, las
tioamidas (1c) se condensan con alfa-bromo o
alfa-cloro cetonas (4c) en un solvente como etanol,
preferiblemente a temperatura de reflujo, para proporcionar
aril-tiazoles (5c) portando una función metilo en la
posición 4 (paso b) [EP 207453 A2]. Mediante tratamiento de estos
aril-tiazoles (5c) con
N-clorosuccinimida en solventes como acetonitrilo,
preferiblemente a temperatura de reflujo, compuestos clorometilo
(6c) son obtenidos (paso c) [comparar WO 0119805 A1].
Los compuestos de partida de fórmula (3), en
donde A es azufre y A^{1} es nitrógeno y n es 2 o 3 puede
obtenerse por ejemplo de acuerdo con el Esquema VIII:
\newpage
Esquema
VIII
La condensación de tioamidas (1d) con un
electrófilo adecuado bis-, por ejemplo metil
4-bromo- o
4-cloro-3-oxo-alcanoatos
(2d), preferiblemente en un solvente como tolueno a temperaturas
elevadas (por ejemplo a temperatura de reflujo), proporciona
tiazoles (3d) portando una función acetato en la posición 4 (paso a)
[comparar WO97/31907 A1].
4-Bromo-3-oxo-alcanoatos
(2d) son conocidos o pueden prepararse mediante métodos conocidos en
el campo [comparar WO 01/79202 A1]. Los tiazoles (3d) pueden
entonces reducirse, por ejemplo con hidruro de aluminio litio, a
tiazoles (4d) (paso b). Opcionalmente, una elongación de la cadena
lateral puede realizarse mediante métodos estándar, tales como
transformación de la función alcohol en un grupo saliente, por
ejemplo un mesilato, efectuando el tratamiento con cianuro,
saponificación y reducción, proporcionando tiazoles (5d) con una
función hidroxi-propilo unida en la posición 4
(paso c). Finalmente, los alcoholes (4d) y (5d) pueden activarse en
los mesilatos o tosilatos utilizando procedimientos estándar bien
conocidos.
Los compuestos de partida de fórmula (3), en
donde A^{1} es azufre y A es nitrógeno y n es 1 pueden obtenerse
por ejemplo de acuerdo con el Esquema IX.
Esquema
IX
Las tioamidas (1e) son conocidas o pueden
preparase mediante métodos conocidos en el campo, por ejemplo
mediante tratamiento de la correspondiente carboxamida con
pentasulfuro de fósforo o con reactivo de Lawesson
[2,4-bis(4-metoxifenil)-1,3-ditia-2,4-difosfetano-2,4-disulfuro]
en un solvente como tolueno a temperaturas preferiblemente entre
60ºC y la temperatura de reflujo del solvente. Las tioamidas (1e)
pueden reaccionar con alquilo 2-halo acetoacetatos
(2e) en solventes como etanol, preferiblemente a temperatura de
reflujo, para proporcionar ésteres
tiazol-carboxílicos (3e) (paso a). La reducción de
estos ésteres (3e), preferiblemente usando hidruro de aluminio
litio en un solvente como éter o tetrahidrofurano, preferiblemente
entre 0ºC y temperatura ambiente, proporciona alcoholes primarios
(4e) (paso b), que pueden utilizarse como tales o pueden
convertirse en los correspondientes haluros (5e), por ejemplo
mediante tratamiento con cloruro de metanosulfonilo en
diclorometano en presencia de 2,6-lutidina,
preferiblemente entre -20ºC y la temperatura de reflujo de
diclorometano [comparar WO 02/28433], mediante tratamiento con
cloruro de tionilo en un solvente como diclorometano o cloroformo
preferiblemente a temperaturas entre -20ºC y +50ºC o mediante
tratamiento con tetrabromometano, trifenilfosfina en solventes como
tetrahidrofurano a temperaturas entre 0ºC y la temperatura de
reflujo del tetrahidrofurano (paso c).
Los compuestos de partida de fórmula (3), en
donde A^{1} es oxígeno y A es nitrógeno y n es 1 pueden obtenerse
por ejemplo de acuerdo con el Esquema X.
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Esquema
X
\vskip1.000000\baselineskip
2-Ariloxazol-5-carboxilatos
4-sustituidos (2f) (R^{2} equivalente a un grupo
alquilo o a un cicloalquilo) pueden obtenerse a partir de
N-aroil-amino ácidos (1f) como se
descrito en [J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1995,
2335-2336]: i) los
N-aroil-amino ácidos (1f) se tratan
con cloruro de oxalilo en solventes como benceno, diclorometano o
tetrahidrofurano preferiblemente a temperatura ambiente seguido por
evaporación con adición de tolueno; ii) los intermediarios brutos
así obtenidos son tratados con trietilamina y un alcohol
preferiblemente entre 0ºC y temperatura ambiente (paso a). La
reducción de la función éster en compuestos (2f) mediante métodos
bien conocidos por ejemplo con hidruro de diisobutilo aluminio en un
solvente como tetrahidrofurano proporciona alcoholes primarios (3f)
(paso b). Finalmente, los alcoholes (3f) pueden convertirse en
compuestos de fórmula (3) por ejemplo mediante tratamiento con
cloruro de metanosulfonilo en diclorometano en presencia de una base
como trietilamina preferiblemente en un rango de temperatura entre
-20°C y temperatura ambiente o mediante reacción con tetracloruro
de carbono o tetrabromuro de carbono y trifenilfosfina en solventes
como tetrahidrofurano preferiblemente en un rango de temperatura
entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo de los
solventes; proporcionando así compuestos de fórmula (3) como
metanosulfonatos, cloruros o bromuros, respectivamente.
Los compuestos de partida de fórmula (3), en
donde n es 2 o 3 pueden obtenerse a partir de los compuestos de
partida de fórmula (3), en donde n es 1 o 2, por ejemplo de acuerdo
con el Esquema XI.
\newpage
Esquema
XI
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\vskip1.000000\baselineskip
Los aril-oxazol alcanoles o
aril-tiazol alcanoles (1g) con una longitud de
cadena de n átomos de carbono pueden convertirse en análogos con
una longitud de cadena de n+1 átomos de carbono mediante métodos
bien conocidos en la materia (Esquema XI), por ejemplo mediante
conversión de la función de alcohol primario en un grupo saliente
adecuado, por ejemplo un haluro (paso a), reacción con ion cianuro
(paso b), saponificación (paso c) seguido por la reducción del
ácido formado (compuestos (4g)) a los alcoholes primarios (5g), por
ejemplo usando diborano en tetrahidrofurano (paso d). Finalmente,
los alcoholes (5g) pueden convertirse en compuestos de fórmula (3)
por ejemplo mediante tratamiento con cloruro de metanosulfonilo en
diclorometano en presencia de una base como trietilamina
preferiblemente en un rango de temperatura entre -20°C y temperatura
ambiente o mediante reacción con tetracloruro de carbono o
tetrabromuro de carbono y trifenilfosfina en solventes como
tetrahidrofurano preferiblemente en un rango de temperatura entre
temperatura ambiente y la temperatura de reflujo de los solventes;
proporcionado así compuestos de fórmula (3) como metanosulfonatos,
cloruros o bromuros, respectivamente.
Los compuestos de partida de fórmula (8) pueden
obtenerse por ejemplo de acuerdo con el Esquema XII o el Esquema
XIII:
La preparación de 2-carboxi halo
indoles (8), en donde R^{6} representa hidrógeno, alquilo o
cicloalquilo, mediante reacciones de síntesis de Indol de Fischer se
describe en el Esquema XII; el esquema describe la síntesis de
5-halo indols, pero es igualmente aplicable a
aquellos de 6-halo indols, en donde R^{5}
representa hidrógeno, alquilo o cicloalquilo:
\newpage
Esquema XII (parte
a)
R indica alquilo;
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema XII (parte
b)
R indica alquilo;
Las halo-anilinas (1h) pueden
convertirse en diazo ácidos de Meldrum (3h) mediante diazotización
de halo-anilinas (1h) con por ejemplo nitrito de
sodio en ácido acuoso a temperaturas alrededor de 0ºC seguido por
reacción con un ácido de Meldrum (2h) en mezclas de solventes como
etanol/agua preferiblemente cerca de pH neutro y en un rango de
temperatura entre 0ºC y 60ºC (comparar Organic Process Research
& Development (1998), 2, 214-220) (paso a). El
tratamiento de compuestos (3h) con un alcoholate, preferiblemente
etiloato de sodio, en el correspondiente alcohol, preferiblemente a
temperatura ambiente proporciona hidrazones (6h) (comparar Organic
Process Research & Development (1998), 2,
214-220) (paso b). Alternativamente, las
halo-anilinas (1h) pueden convertirse en hidrazinas
(4h) por ejemplo mediante tratamiento con nitrito de sodio en ácido
clorhídrico preferiblemente a temperaturas entre -10ºC y
temperatura ambiente seguido por subsiguiente reducción de la sal
de diazonio formada con por ejemplo cloruro de estaño(II)-
preferiblemente en un rango de temperatura similar (paso c). Las
hidrazinas (4h) pueden tratarse entonces con derivados de ácido
pirúvico (5h) en un solvente como diclorometano o tolueno
preferiblemente en un rango de temperatura entre temperatura
ambiente y la temperatura de reflujo de los solventes opcionalmente
con la eliminación del agua formada con filtros moleculares o
mediante el uso de una trampa Dean Stark proporcionado hidrazonas
(6h) (paso d). La formación de indol puede realizarse entonces
mediante tratamiento de hidrazonas (6h) con por ejemplo un ácido
fuerte como ácido sulfúrico acuoso o con ácido
p-toluenosulfónico en un solvente como tolueno o
xileno preferiblemente a elevada temperatura hasta la temperatura
de reflujo del solvente o con ácido poli-fosfórico
como reactivo y solvente preferiblemente a temperaturas entre 150ºC
y 200ºC (comparar J. Chem. Soc. 1955, 3499-3503)
(paso e). Comenzando a partir de halo-anilinas
asimétricas (1h), se formaron isómeros de indol 7h y 7’h. Los dos
isómeros pueden separase mediante métodos conocidos en la materia,
por ejemplo mediante cromatografía o cristalización. El isómero 7h
y el isómero 7’h pueden servir como intermediarios para la
preparación de los 2-carboxi halo indoles deseados
(8), que se obtienen mediante saponificación de los indol ésteres
(7h o 7’h) por ejemplo con hidróxido de litio en una mezcla de
dioxano y agua en un rango de temperatura entre temperatura ambiente
y 80ºC (paso f).
La preparación de 2-carboxi halo
indoles (8), en donde R^{6} representa hidrógeno, alquilo o
cicloalquilo, comenzando a partir de derivados de orto nitro
benzaldehído se describe en el Esquema XIII; el esquema describe la
síntesis de 5-halo indols, pero es igualmente
aplicable a los 6-halo indols, en donde R^{5}
representa hidrógeno, alquilo o cicloalquilo:
Esquema
XIII
R indica alquilo;
Los derivados orto nitro benzaldehído (1i)
reaccionan con una sal de Wittig tal como cloruro de
(1,2-dietoxi-2-oxoetil)-trifenil-fosfonio
en solventes como isopropanol, diclorometano o tetrahidrofurano o
mezclas de los mismos en presencia de una base como carbonato de
potasio o guanidina de tetrametilo, preferiblemente entre 0ºC y la
temperatura de reflujo de los solventes, proporcionando ésteres
nitro-fenil acrílicos (2i) como isómeros E y/o Z
(paso a). La reducción de ésteres nitro-fenil
acrílicos (2i) por ejemplo con polvo de hierro en un solvente como
ácido acético preferiblemente entre 60ºC y 100ºC proporciona
ésteres amino-fenil acrílicos (3i) (paso b). La
acetilación de ésteres amino-fenil acrílicos (3i)
bajo condiciones estándar (por ejemplo cloruro de acetilo,
trietilamina en diclorometano entre 0ºC y temperatura ambiente)
(paso c), proporciona compuestos (4i), que producen la formación de
indol mediante el tratamiento con un ácido fuerte como ácido
p-toluenosulfónico en un solvente como tolueno
preferiblemente a la temperatura de reflujo del solvente (paso d).
La saponificación de los indol ésteres (5i) por ejemplo con
hidróxido de litio en una mezcla de dioxano y agua en un rango de
temperatura entre temperatura ambiente y 80ºC proporciona entonces
2-carboxi halo indoles (8, R^{4} = H) (paso
e).
La conversión de un compuesto de fórmula I en
una sal farmacéuticamente aceptable se puede llevar a cabo mediante
tratamiento de tal compuesto con un ácido inorgánico, por ejemplo un
ácido hidrohálico, tal como, por ejemplo, ácido clorhídrico o ácido
bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, etc.,
o con un ácido orgánico, tal como, por ejemplo, ácido acético,
ácido cítrico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico,
ácido metanosulfónico o ácido p-toluenosulfónico.
Las correspondientes sales de carboxilato pueden también prepararse
a partir de los compuestos de fórmula I mediante tratamiento con
bases fisiológicamente compatibles como hidróxido de sodio o
potasio o una amina terciaria como trietilamina.
La conversión de compuestos de fórmula I en
ésteres farmacéuticamente aceptables o amidas puede llevarse a cabo
por ejemplo mediante tratamiento de grupos amino o hidroxilo
adecuados presentes en las moléculas con un ácido carboxílico tal
como ácido acético, con un reactivo condensador como
benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio
hexafluorofosfato (BOP) o
N,N-dicilohexilcarbodiimida (DCCI) para producir el
éster carboxílico o la amida carboxílica.
Preferiblemente, la conversión de compuestos de
fórmula I en ésteres farmacéuticamente aceptables puede por ejemplo
llevarse a cabo mediante tratamiento de compuestos de fórmula (I) en
presencia de un reactivo condensador tal como
benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio
hexafluorofosfato (BOP) o
N,N-dicilohexilcarbodiimida (DCCI) y
4-dimetilamino-piridina con el
correspondiente alcohol en solventes tales como por ejemplo
N,N-dimetiloformamida de acuerdo con los métodos
bien conocidos en la materia.
Es preferido un proceso para la preparación de
un compuesto de acuerdo con la fórmula I que comprende una de las
siguientes reacciones:
a) reacción de un compuesto de acuerdo con la
fórmula
en presencia de un compuesto de
acuerdo con la
fórmula
b) reacción de un compuesto de
acuerdo con la
fórmula
en presencia de un compuesto de
acuerdo con la
fórmula
c) hidrogenación de un compuesto de
acuerdo con la
fórmula
en
donde
R^{3} es alcoxilo o alcoxilo sustituido con
uno a tres átomos de halógeno; R^{5} es
en donde el enlace entre los átomos
de carbono C^{a} y C^{b} es un enlace carbono carbono doble o
sencillo; R^{6} es hidrógeno; R^{7} es hidrógeno; R^{8} es
hidrógeno; A es oxígeno o azufre; A^{1} es nitrógeno; X es
halógeno o CH_{3}SO_{3} y R es alquilo, arilo o
aralquilo.
Más preferido es un proceso para la preparación
de un compuesto de acuerdo con la fórmula I que comprende una de
las siguientes reacciones:
a) reacción de un compuesto de acuerdo con la
fórmula
en presencia de un compuesto de
acuerdo con la
fórmula
en donde cualquiera de R^{5} y
R^{6}
es
y el otro es hidrógeno, alquilo o
cicloalquilo y, en donde el enlace entre los átomos de carbono
C^{a} y C^{b} es un enlace carbono carbono simple o doble; X es
halógeno o CH_{3}SO_{3}; R es alquilo, arilo o aralquilo;
R^{1} a R^{4}, R^{7}, R^{8}, A, A^{1} y n son como se ha
definido antes. Es preferida la reacción anterior en un solvente
como N,N-dimetiloformamida o
N-metil-pirrolidona en presencia de
una base como por ejemplo hidruro de sodio o potasio
terc-butilato, preferible entre 0ºC y temperatura
ambiente seguido por hidrólisis de la función éster,
preferiblemente con LiOH o NaOH en mezclas de solventes como
dioxano/agua, tetrahidrofurano o etanol/agua preferible entre 0ºC y
temperatura ambiente. Más preferido es la reacción anterior en
presencia de KOH en DMSO entre 0°C y 80°C preferiblemente a
22°C.
b) hidrogenación de un compuesto de acuerdo con
la fórmula
en donde cualquiera de R^{5} y
R^{6}
es
y el otro es hidrógeno, alquilo o
cicloalquilo; y en donde el enlace entre los átomos de carbono
C^{a} y C^{b} es un doble enlace carbono carbono; R^{1} a
R^{4}, R^{7}, R^{8}, A, A^{1} y n son como se ha definido
antes. Es preferida la hidrogenación anterior en presencia de
paladio sobre carbón en solventes como metanol, etanol,
diclorometano o tetrahidrofurano o mezclas de los
mismos.
Intermediarios preferidos son:
(Z)-2-Etoxi-3-(1H-indol-5-il)-acrilato
de etilo;
rac-2-Etoxi-3-(1H-indol-5-il)-propionato
de etilo;
(S)-2-Etoxi-3-(1H-indol-5-il)-propiónico
ácido;
(S)-2-Etoxi-3-(1H-indol-5-il)-propionato
de metilo;
(R)-2-Etoxi-3-(1H-indol-5-il)-propionato
de etilo;
(Z)-3-(1H-Indol-5-il)-2-metoxi-acrilato
de bencilo;
rac-2-Etoxi-3-(3-metil-1H-indol-5-il)-propionato
de etilo;
rac-2-Etoxi-3-(2-metil-1H-indol-5-il)-propionato
de etilo;
rac-3-(1H-Indol-5-il)-2-propoxi-propionato
de metilo;
rac-3-(1H-Indol-5-il)-2-fenoxi-propionato
de metilo;
rac-3-(1H-Indol-5-il)-2-isopropoxi-propionato
de metilo;
rac-2-But-3-eniloxi-3-(1H-indol-5-il)-propionato
de metilo;
rac-2-Etoxi-3-(4-metil-1H-indol-5-il)-propionato
de etilo y
rac-2-Etoxi-3-(1H-indol-6-il)-propionato
de etilo.
Tal como se ha descrito antes, los compuestos de
fórmula (I) de la presente invención pueden utilizarse como
medicamentos para el tratamiento y/o prevención de enfermedades que
están moduladas por agonistas de PPAR\alpha y/o PPAR\gamma.
Ejemplos de tales enfermedades son diabetes,
particularmente diabetes mellitus no insulino dependiente, presión
sanguínea elevada, niveles de lípidos y colesterol elevados,
enfermedades ateroscleróticas, síndrome metabólico, disfunción
endotelial, enfermedad procoagulante, dislipidemia, síndrome del
ovario poliquístico, enfermedades inflamatorias (como por ejemplo,
enfermedad de Crown, enfermedad del intestino inflamado, colitis,
pancreatitis, coléstasis/fibrosis del hígado, y enfermedades que
tienen un componente inflamatorio como por ejemplo, enfermedad de
Alzheimer o función cognitiva deteriorada/mejorable) y enfermedades
proliferativas (cáncer como por ejemplo, liposarcoma, cáncer de
colon, cáncer de próstata, cáncer pancreático y cáncer de mama). El
uso del medicamento para el tratamiento y/o prevención de diabetes
mellitus no insulino dependiente es preferido.
Los compuestos de fórmula I descritos
anteriormente para su uso como sustancias terapéuticamente activas
son otro objeto de la invención. Es preferido el uso como
sustancias terapéuticamente activas para la prevención y/o terapia
de diabetes, diabetes mellitus no insulino dependiente, presión
sanguínea elevada, niveles de lípidos y colesterol elevados,
enfermedades ateroscleróticas y particularmente preferido diabetes
mellitus no insulino dependiente.
También son objeto de la invención compuestos
descritos anteriormente para la preparación de medicamentos para la
prevención y/o terapia de enfermedades que están moduladas por
agonistas de PPAR\alpha y/o PPAR\gamma, preferiblemente para la
producción de medicamentos para la prevención y/o terapia de
diabetes, diabetes mellitus no insulino dependiente, presión
sanguínea elevada, niveles de lípidos y colesterol elevados,
enfermedades ateroscleróticas, síndrome metabólico, y
particularmente preferido diabetes mellitus no insulino
dependiente.
De forma similar un objeto de la invención son
composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula
I descrito anteriormente y un vehículo terapéuticamente inerte. Otro
objeto de la presente invención es la composición farmacéutica
anterior que además comprende una cantidad terapéuticamente efectiva
de un inhibidor de lipasa particularmente, en donde el inhibidor de
lipasa es orlistat.
Un objeto de la invención es también el uso de
compuestos descritos anteriormente para la producción de
medicamentos, particularmente para el tratamiento y/o prevención de
enfermedades que están moduladas por agonistas de PPAR\alpha y/o
PPAR\gamma, preferiblemente diabetes, diabetes mellitus no
insulino dependiente, presión sanguínea elevada, niveles de lípidos
y colesterol elevados, enfermedades ateroscleróticas y
particularmente preferido diabetes mellitus no insulino
dependiente.
Otro objeto de la presente invención es el uso
de un compuesto de fórmula I en la elaboración de un medicamento
para el tratamiento y/o prevención de enfermedades que están
moduladas por agonistas de PPAR\alpha y/o PPAR\gamma en un
paciente que también está recibiendo tratamiento con un inhibidor de
lipasa. Es preferido el uso anterior, en donde el inhibidor de
lipasa es orlistat. Particularmente preferido es el uso anterior
para el tratamiento y/o prevención de enfermedades, en donde las
enfermedades son diabetes, diabetes mellitus no insulino
dependiente, presión sanguínea elevada, niveles de lípidos y
colesterol elevados, enfermedades ateroscleróticas y particularmente
preferido diabetes mellitus no insulino dependiente.
Otro objeto de la invención comprende compuestos
que están elaborados de acuerdo con uno de los procedimientos
descritos.
Los siguientes ensayos pueden utilizarse para
determinar la actividad de los compuestos de fórmula I.
La información anterior de los ensayos
realizados pueden encontrarse en: Nichols JS et al.
"Development of a scintillación proximity assay for peroxisome
proliferator-activated receptor gamma ligand binding
domain", (1998) Anal. Biochem. 257: 112-119.
Los clones de cDNA de longitud completa para
PPAR\alpha humano y PPAR\gamma de ratón se obtuvieron mediante
RT-PCR a partir de cRNA de adiposo humano y de
hígado de ratón, respectivamente, clonados dentro de vectores
plasmídicos y verificados por secuenciación de DNA. Los vectores de
expresión bacterianos y mamíferos se construyeron para producir
glutatión-s-transferasa (GST) y con
proteínas de dominio de unión a DNA Gal4 fusionados a los dominios
de unión de ligandos (LBD) de PPAR\gamma (aa 174 a 476) y
PPAR\alpha (aa 167 a 469). Para cumplir esto, las porciones de
las secuencias clonadas que codifican el LBDs se amplificaron de los
clones de longitud entera por PCR y luego subclonados dentro de los
vectores plasmídicos. Los clones finales se verificaron por análisis
de secuencia de DNA.
Se realizó la inducción, expresión, y
purificación de proteínas de unión GST-LBD en
células de E. coli cepa BL21(pLysS) por métodos
estándares (Ref: Current Protocols in Molecular Biology, Wiley
Press, editado por Ausubel et al.).
Se ensayó la unión del receptor de PPAR\alpha
en TKE10 (10 mM Tris-HCl, pH 8, 50 mM KCl, 2 mM
EDTA, 0,1 mg/ml de BSA libre de ácidos grasos y 10 mM DTT). Por
cada reacción de 96 pocillos un equivalente de 2,4 ug de proteína
de fusión GST-PPAR\alpha-LBD y
radioligando, por ejemplo 40000 dpm de ácido
2(S)-(2-benzoil-fenilamino)-3-{4-[1,1-ditritio-2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico,
se incubaron en 100 ul de volumen a TA durante 2 hrs. El ligando
unido se eliminó del ligando sin unir mediante separación en fase
sólida usando placas MultiScreen (Millipore) rellenado con 80 ul de
SG25 de acuerdo con las recomendaciones del fabricante.
Se ensayó la unión del receptor de PPAR\gamma
en TKE50 (50 mM Tris-HCl, pH 8, 50 mM KCl, 2 mM
EDTA, 0,1 mg/ml de BSA libre de ácidos grasos y 10 mM DTT). Por
cada reacción de 96 pocillos un equivalente de 140 ng de proteína
de fusión GST-PPAR\alpha-LBD se
unió a 10 ug de cuentas SPA (PharmaciaAmersham) en un volumen final
de 50 ul por agitación. Se incubó la mezcla resultante durante 1
hora a temperatura ambiente y se centrifugó durante 2 min a 1300 g.
El sobrenadante que contiene proteínas no unidas se extrajo y el
pellet semiseco que contiene las cuentas recubiertas de receptor se
redisolvió en 50 ul de TKE. Para la unión del radioligando por
ejemplo, se añadieron 10000 dpm del ácido
2(S)-(2-benzoil-fenilamino)-3-{4-[1,1-ditritio-2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico
o ácido
2,3-ditritio-2(S)-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propiónico
en 50 ul, se incubó la reacción a temperatura ambiente durante 1
hora y se realizó un contaje de proximidad por centelleo. Todos los
ensayos de unión se realizaron en placas de 96 pocillos y la
cantidad de ligando de unión se midió en una Packard TopCount
usando OptiPlates (Packard). Se determinó la unión no específica en
presencia de 10^{-4} M de un compuesto no marcado. Las curvas de
dosis respuesta se hicieron por triplicado dentro de un rango de
concentración de 10^{-10} M a 10^{-4} M.
Células de riñón de crías de hámster (BHK21 ATCC
CCL10) crecieron en medio DMEM que contiene 10% FBS a 37°C en una
atmósfera de 95%O2:5%CO_{2}. Se sembraron las células en placas de
6 pozos a una densidad de 10^{5} células/pocillo y luego se
transfectó en serie con el plásmido de expresión
pFA-PPAR\gamma-LBD o
pFA-PPAR\alpha-LBD más el
plásmido marcador pFR-luc y un plásmido de expresión
que codifica la forma secretable de la fosfatasa alcalina (SEAP)
como un control de normalización. La transfección se logró con el
reactivo Fugeno 6 (Roche Molecular Biochemicals) de acuerdo con el
protocolo sugerido. Seis horas tras la transfección, las células se
cultivaron por tripsinización y se sembraron en placas de 96
pocillos a una densidad de 10^{4} células/pocillo. Tras 24 horas
dejando unir las células, el medio se extrajo y se sustituyó con 100
ul de medio libre de rojo de fenol que contiene las sustancias de
prueba o ligandos de control (concentración final DMSO: 0,1%).
Seguido de la incubación de las células durante 24 horas con
sustancias, 50 ul del sobrenadante se recuperó y se analizó durante
la actividad de SEAP (Roche Molecular Biochemicals). El resto del
sobrenadante se descartó, se añadieron 50 ml PBS por pocillo
seguido por un volumen de reactivo de luz constante de Luciferasa
(Roche Molecular Biochemicals) para lisar las células e iniciar la
reacción de la luciferasa. Se midió la luminiscencia de ambas SEAP y
luciferasa en un Packard TopCount. La actividad de la luciferasa se
normalizó con el control SEAP y se expresó la activación
transcripcional en presencia de una sustancia de prueba como tantas
veces la activación sobre las células incubadas en ausencia de la
sustancia. Los valores de CE50 se calcularon usando el programa de
Xlfit (ID Business Solutions Ltd. UK).
Los compuestos de la presente invención
presentan valores de IC_{50} de 0,1 nM a 50 \muM,
preferiblemente 1 nM a 10 \muM, particularmente 1 - 3500 nM, más
preferido 20 a 1000 nM, para PPAR\alpha y PPAR\gamma. Los
compuestos además presentan valores de EC_{50} de 0.1 nM a 50
\muM, preferiblemente 1 nM a 10 \muM, más preferiblemente 1 -
3500 nM, particularmente 20 a 1000 nM, para PPAR a y
PPAR\gamma.
La siguiente tabla muestra los valores medidos
para algunos compuestos seleccionados de la presente invención y
para un compuesto ya conocido en el campo (por ejemplo:
Rosiglitazone, Drugs 1999, Vol 57(6),
921-930).
Los compuestos de fórmula I y sus sales y
ésteres farmacéuticamente aceptables pueden utilizarse como
medicamentos, por ejemplo forma de preparaciones farmacéuticas para
administración enteral, parenteral o tópica. Pueden administrarse,
por ejemplo, peroralmente, por ejemplo en forma de comprimidos,
comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas de gelatina blanda y
dura, soluciones, emulsiones o suspensiones, rectalmente, por
ejemplo, en forma de supositorios, parenteralmente, por ejemplo, en
forma de soluciones de inyectables o soluciones en infusión, o
tópicamente, por ejemplo, en forma de ungüentos, cremas o
aceites.
La producción de las preparaciones farmacéuticas
se puede efectuar de una manera que será familiar para alguien
experimentado en la materia proporcionando los compuestos de la
fórmula (I) descritos y sus farmacéuticamente aceptables, en una
forma de administración galénica junto con transportadores líquidos
o sólidos compatibles terapéuticamente, inertes, no tóxicos, y
adecuados, y si se desea, adyuvantes farmacéuticos usuales.
Materiales transportadores adecuados no son sólo
materiales transportadores inorgánicos, sino también materiales
transportadores orgánicos. Así, por ejemplo, lactosa, almidón de
maíz o derivados de los mismos, talco, ácido esteárico o estas
sales se pueden usar como materiales transportadores para
comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas y cápsulas de
gelatina dura. Materiales transportadores adecuados para las
cápsulas de gelatina blanda son por ejemplo, aceites vegetales,
ceras, grasas y polioles líquidos y semisólidos (dependiendo de la
naturaleza del ingrediente activo no son necesarios los
transportadores en el caso de cápsulas de gelatina blanda).
Materiales transportadores adecuados durante la producción de
soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, sacarosa,
azúcar invertida y similares. Materiales transportadores adecuados
para soluciones inyectables son, por ejemplo, agua, alcoholes,
polioles, glicerol y aceites vegetales. Materiales transportadores
adecuados para supositorios son, por ejemplo, aceites endurecidos o
naturales, ceras, grasas y polioles líquidos o
semi-líquidos. Materiales transportadores adecuados
para preparaciones tópicas son glicéridos, glicéridos sintéticos y
semi-sintéticos, aceites hidrogenados, ceras
líquidas, parafinas líquidas, alcoholes de grasas líquidas,
esteroles, polietilenglicoles y derivados de celulosa.
Estabilizadores usuales, conservantes, agentes
de emulsión y humectantes, agentes de mejora de la consistencia,
agentes de mejora del sabor, sales para variar la presión osmótica,
sustancias tampones, solubilizantes, colorantes y agentes de
enmascaramiento y antioxidantes entran en consideración como
adyuvantes farmacéuticos.
La dosis de los compuestos de la fórmula I puede
variar dentro de los límites dependiendo de la enfermedad a
controlar, la edad y las condiciones individuales del paciente, y el
modo de administración, y se adaptará, naturalmente a los
requisitos individuales en cada caso en particular, para pacientes
adultos una dosis diaria de cerca de 0,1 mg a 1000 mg,
especialmente de alrededor de 0,1 mg a alrededor de 100 mg, viene en
consideración. Más preferido para dosis diarias para pacientes
adultos está cerca de 1 mg a 1000 mg, especialmente de alrededor de
1 mg a alrededor de 100 mg. Dependiendo de la dosis es conveniente
administrar la dosis diaria en varias dosis unitarias.
Las preparaciones farmacéuticas convenientemente
contienen alrededor de 0,05-500 mg, preferiblemente
0,05-100 mg, de un compuesto de fórmula I.
Preparaciones farmacéuticas preferidas comprenden alrededor de
0,5-500 mg, preferiblemente 0,5-100
mg, de un compuesto de fórmula I.
Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la
presente invención con mayor detalle.
A una solución de 25,73 g de cloruro de
(1,2-dietoxi-2-oxoetil)trifenil
fosfonio en 200 ml de diclorometano se añadió a 0°C 8,0 ml de
tetrametil guanidina y la mezcla se atemperó a 22°C. La mezcla se
trató con 5,81 g de 5-formil-indol
y se continuó agitando a 40°C durante 16 h. La mezcla se trató de
nuevo con 25,73 g de la sal de Wittig y 8,0 ml de tetrametil
guanidina y se continuó agitando a 40°C durante 24 h tras las cuales
la conversión se completó. La mezcla se evaporó y el residuo se
particionó entre AcOEt y agua. La fase orgánica se secó, se evaporó
y el residuo se sometió a cromatografía en sílice
(n-hexano/AcOEt, 2:1) para dar 9,80 g del compuesto
del título en forma de aceite que solidificó una vez se conservó a
22°C para dar un sólido de color amarillo pálido. MS:
(M)^{+} 259,2.
Una suspensión de 9,7 g de
(Z)-2-etoxi-3-(1H-indol-5-il)-acrilato
de etilo en 100 ml de EtOH y 1,0 g de Pd/C (10%) se hidrogenó a
22°C durante 2 h tras las que la recogida de hidrógeno cesó. La
suspensión se filtró, el filtrado se evaporó y el residuo se
sometió a cromatografía en sílice (n-hexano/AcOEt,
2:1) para dar 8,7 g del compuesto del título en forma de un sólido
de color blanco. MS: (M)^{+} 261,2.
Una solución de 5,00 g de
rac-2-etoxi-3-(1H-indol-5-il)-propionato
de etilo en 170 ml de t-butil metil éter se
emulsionó con 675 ml de cloruro sódico 0,1 M, fosfato sódico 3 mM pH
7,0 mediante agitación enérgica. Se añadieron 200 mg de Chirazime
L-6 (comercialmente disponible de Roche Diagnostics)
y el pH se mantuvo a 7,0 mediante la adición controlada de una
solución de hidróxido sódico 0,1 N (f-stat) bajo
agitación enérgica. Tras el consumo de 81,6 ml (conversión del 43%;
5,7 h) la mezcla de reacción se extrajo (2 x 500 ml diclorometano)
para dar el etil éster (R)-enriquecido. La fase
acuosa se acidificó hasta pH 2,5 y se extrajo (3 x 500 ml
diclorometano) para dar 1,64 g de ácido
(S)-2-etoxi-3-(1H-indol-5-il)-propiónico
en forma de espuma de color amarillo, ee = 94%
(Chiralcel-OJ, 25 cm x 4,6 mm; 80% heptano / 20%
(EtOH + 1,5% TFA). MS: (M)+ 233,1. [\alpha]_{D} = -30,0°
(1,1% en EtOH).
Una solución en agitación de 0,70 g del
(S)-ácido en 6 ml de metanol y 0,6 ml de agua se trató con una
solución 0,6 M de diazometano en etil éter hasta que la evolución
de gas cesó (15 ml). La mezcla se evaporó y el residuo se sometió a
cromatografía en RP-18 (CH_{3}CN/H_{2}O, 1:1)
para dar 0,37 g de
(S)-2-etoxi-3-(1H-indol-5-il)-propionato
de metilo en forma de aceite de color marrón. MS:
(M+H)^{+} 248,2.
El éster (R)-enriquecido (2,91
g, 81% ee) se sometió a una segunda hidrólisis enzimática análoga
(100 ml t-butil metil éter, 400 ml de tampón, 30 mg
Chirazime L-6). Tras un consumo de 12,4 ml de agente
de titulación (45h) la mezcla de reacción se extrajo (3 x 500 ml
diclorometano) para dar 2,45 g de
(R)-2-etoxi-3-(1H-indol-5-il)-propionato
de etilo en forma de aceite de color marrón, ee = 96% (ver las
condiciones anteriores). MS: (M+H)^{+} 262,1,
(M+NH_{4})^{+}
279,1. [\alpha]_{D} = +10,5° (1,1% en EtOH).
279,1. [\alpha]_{D} = +10,5° (1,1% en EtOH).
A una solución de 3,70 g de cloruro de
(1-metoxi-2-benciloxi-oxoetil)trifenil
fosfonio en 60 ml de diclorometano se añadieron a 0°C 1,07 ml de
tetrametil guanidina y la mezcla se atemperó a 22°C. La mezcla se
trató con 2,25 g de 5-formil-indol
y se continuó agitando a 40°C durante 16 h. La mezcla se trató de
nuevo con 3,70 g de la sal de Wittig y con 1,07 ml de tetrametil
guanidina y se continuó agitando a 40° durante 24 h tras las cuales
la conversión se completó. La mezcla se evaporó y el residuo se
particionó entre AcOEt y agua. La fase orgánica se secó, se evaporó
y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice
(n-hexano/AcOEt, 4:1) para dar 1,67 g de el
compuesto del título como un aceite amarillo pálido. MS:
(M+H)^{+} 308,2.
\newpage
En analogía a los procedimientos descritos en la
preparación 1 a) y 1 b), el
3-metil-1H-indol-5-carbaldehído
[Helv. Chim. Acta (1968), 51(7), 1616-28]
reaccionó con cloruro de
(1,2-dietoxi-2-oxoetil)trifenil
fosfonio en diclorometano en presencia de tetrametil guanidina para
dar
(Z)-2-etoxi-3-(3-metil-1H-indol-5-il)-acrilato
de etilo, que se hidrogenó a continuación para obtener el compuesto
del titulo en forma de aceite incoloro.
MS: (M+H)^{+} 276,3.
Una mezcla de 3,9 g de
2-metil-1H-indol-5-carbonitrilo
[Journal of Organic Chemistry (1994), 9(21),
6372-7], 7,22 g de hipofosfito sódico monohidrato y
2,60 g de Raney-Nickel en 110 ml de ácido acético
(50%) / piridina 1:1 se agitó a 45ºC durante 75 min. Tras enfriar a
temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró (dicalite),
entonces el filtrado se puso en agua helada y se extrajo 3 veces con
EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, se
secaron sobre sulfato magnésico y se evaporaron. El residuo
cristalizó a partir de n-heptano para dar 3,19 g de
2-metil-1H-indol-5-carbaldehído
en forma de un sólido de color rojo claro.
MS: (M)^{+} 159,1.
En analogía a los procedimientos descritos en la
preparación 1 a) y 1 b),
2-metil-1H-indol-5-carbaldehído
reaccionó con cloruro de
(1,2-dietoxi-2-oxoetil)trifenil
fosfonio en diclorometano en presencia de tetrametil guanidina para
dar
(Z)-2-etoxi-3-(2-metil-1H-indol-5-il)-acrilato
de etilo, que se hidrogenó a continuación para obtener el compuesto
del titulo en forma de aceite incoloro.
MS: (M+H)^{+} 276,3.
A una suspensión agitada de 5,45 g de hidruro
sódico (55% en aceite mineral) en 100 ml de
N,N-dimetilformamida se añadió una solución
enfriada a 0-5°C de 16,8 g de
indol-5-carboxaldehído en 100 ml de
N,N-dimetilformamida seguido de 24,46 ml de cloruro
de 2-(trimetilsilil)-etoximetilo. La mezcla de
reacción entonces se dejó atemperar a temperatura ambiente y se
continuó agitando durante 16 horas. Entonces se puso en hielo, se
neutralizó el pH a 4 con HCl (1N) y se extrajo 3 veces con acetato
de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, se
secaron sobre sulfato magnésico y se evaporaron para dar un aceite
de color marrón, que se purificó por cromatografía (gel de sílice,
eluyente: gradiente de n-heptano/EtOAc) para obtener
25,52 g de
1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-indol-5-carbal-dehído
en forma de aceite de color amarillo pálido.
MS: (M)^{+} 275,2.
A una solución de 30 mmol de diisopropilamida de
litio en 50 ml de tetrahidrofurano se añadieron a -78°C 4,39 g de
propoxi-acetato de etilo [Journal of the American
Chemical Society (1996), 118(41), 9901-9907]
disueltos en 25 ml de tetrahidrofurano; tras 30 min. Agitando a
-78°C, se añadió una solución de 3,31 g de
1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-indol-5-carbaldehído
en 30 ml de tetrahidrofurano y tras otros 30 min., la mezcla de
reacción se trató con 25 ml de H_{2}O y entonces se dejó enfriar
a temperatura ambiente. Entonces se extrajo con acetato de etilo y
las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron
sobre sulfato magnésico y se evaporaron para dar un aceite de color
marrón pálido que se purificó por cromatografía (gel de sílice,
eluyente: gradiente de n-heptano / EtOAc) para
proporcionar 4,65 g de
3-hidroxi-2-propoxi-3-[1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-indol-5-il]-propionato
de etilo (mezcla de diasterómeros) en forma de aceite de color
amarillo.
MS: (M+ NH_{4})^{+} 439,4.
3,67 g de
3-hidroxi-2-propoxi-3-[1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-indol-5-il]-propionato
de etilo (mezcla de los dos diastereómeros) se disolvieron en 100
ml de diclorometano y se enfriaron a 0°C; entonces se trataron con
1,40 ml de trietil amina seguido de 0,67 ml de cloruro de
metanosulfonilo. Tras agitación durante 2 horas a 0°C, la mezcla de
reacción se puso en una solución en frío de hidrogenocarbonato
sódico en agua y se extrajo con acetato de etilo para obtener tras
el secado sobre sulfato magnésico y evaporación 3,65 g de
3-cloro-2-propoxi-3-[1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-indol-5-il]-propionato
de etilo bruto (mezcla de diastereómeros). Este intermediario bruto
se disolvió en 100 ml de tetrahidrofurano y se trató con 3,82 g de
1,8-diazabiciclo[5,4,0.]undec-7-eno(1,5,5).
La mezcla de reacción entonces se agitó durante 8 horas a 50°C; a
continuación se puso en hielo, se neutralizó hasta pH 4 con HCl (1N)
y se extrajo 3 veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas
combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato magnésico
y se evaporaron para dar un aceite de color marrón pálido que se
purificó por cromatografía (gel de sílice, eluyente: gradiente de
n-heptano / EtOAc) para proporcionar 1,84 g de
2-propoxi-3-[1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-indol-5-il]-(Z,E)-acrilato
de etilo en forma de aceite de color amarillo pálido.
MS: (M+H)^{+} 404,5.
1,81 g de
2-propoxi-3-[1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-indol-5-il]-(Z,E)-acrilato
de etilo se hidrogenaron con 0,45 g de Pd-C 10% en
75 ml etanol; tras 90 min., la mezcla de reacción se filtró y se
evaporó para dar 1,67 g de producto bruto que se purificó por
cromatografía (gel de sílice, eluyente: gradiente de
n-heptano / EtOAc) para dar 1,43 g de
rac-2-propoxi-3-[1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-indol-5-il]-propionato
de etilo en forma de aceite de color amarillo pálido.
MS: (M+H)^{+} 406,4.
1,23 g de
rac-2-propoxi-3-[1-(2-trimetilsilanil-etoxi-metil)-1H-indol-5-il]-propionato
de etilo se disolvieron en 40 ml de dioxano, entonces se trató con
7,6 ml de hidróxido de litio (1 molar en agua) y se agitó durante
16 horas a temperatura ambiente. La extracción de la mezcla de
reacción con H_{2}O / HCl y diclorometano, seguido del secado de
la fase orgánica con sulfato sódico y la evaporación, proporcionó
1,27 g de producto bruto, que se purificó por cromatografía (gel de
sílice, eluyente: gradiente de n-heptano / EtOAc)
proporcionando 0,98 g de ácido
rac-2-propoxi-3-[1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-indol-5-il]-propiónico
en forma de aceite de color amarillo pálido.
MS: (M-H)^{-}
376,3.
0,96 g de ácido
rac-2-propoxi-3-[1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-indol-5-il]-propiónico
se disolvieron en 40 ml de N,N-dimetilformamida. Se
añadieron 0,94 ml de etileno diamina, seguido de 7,63 ml de una
solución de fluoruro de tetra-butilamonio (1 molar
en tetrahidrofurano); entonces se añadió una cantidad pequeña de
tamices moleculares a la mezcla de reacción y se calentó a 80°C.
Tras 6 horas, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se filtró
y el filtrado se puso en agua helada y se extrajo 3 veces con
diclorometano. Las fases orgánicas se lavaron con agua, se secaron
sobre MgSO_{4}, se filtraron de nuevo y se evaporaron. El ácido
rac-3-(1H-indol-5-il)-2-propoxi-propiónico
bruto se usó durante el próximo paso sin purificación.
El ácido
rac-3-(1H-indol-5-il)-2-propoxi-propiónico
bruto se disolvió en 5 ml de N,N-dimetilformamida,
se añadieron 0,54 g de hidrogenocarbonato sódico seguidos de 0,32
ml de yoduro de metilo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 7 horas, entonces se puso en agua helada y se extrajo 3
veces con acetato de etilo; tras el secado sobre MgSO_{4} y la
evaporación, el producto bruto se purificó por cromatografía (gel
de sílice, eluyente: gradiente de n-heptano /
acetato de etilo) para obtener 0,47 g de
rac-3-(1H-indol-5-il)-2-propoxi-propionato
de metilo en forma de aceite de color amarillo pálido.
MS: (M)^{+} 261,1
En analogía a los procedimientos descritos en
las preparaciones 6 b) a 6 g), el compuesto del título se obtuvo a
partir de
1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-indol-5-carbaldehído
[preparación 6 a)] y fenoxi-acetato de etilo en
forma de aceite incoloro.
MS: (M+H)^{+} 296,2.
En analogía a los procedimientos descritos en
las preparaciones 6 b) a 6 g), el compuesto del título se obtuvo a
partir de
1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-indol-5-carbaldehído
[preparación 6 a)] e isopropoxi-acetato de etilo
[Tetrahedron (1982), 38(17), 2733-9] en forma
de sólido de color amarillo pálido.
MS: (M+H)^{+} 262,1.
15,8 g de
indol-5-carboxaldehído se
disolvieron en 300 ml de tetrahidrofurano y se enfriaron a 0°C.
Entonces, se añadieron 5,12 g de hidruro sódico (55% en aceite
mineral) en pequeñas porciones seguidas de una adición gota a gota
lenta de 15,2 ml de cloruro de bencenosulfonilo. La mezcla de
reacción se llevó a temperatura ambiente y la agitación continuó
durante 16 horas. Entonces se puso en hielo, se neutralizó hasta pH
4 con HCl (1N) y se extrajo 3 veces con acetato de etilo. Las fases
orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato
magnésico y se evaporaron para dar un producto bruto que se purificó
por cromatografía (gel de sílice, eluyente: gradiente de
n-heptano / acetato de etilo) para proporcionar 4,09
g de
1-bencenosulfonil-1H-indol-5-carbaldehído
en forma de sólido de color rosa.
MS: (M)^{+} 285,1.
A una solución de 17,7 ml de diisopropilamida de
litio (2 molar en tetrahidrofurano) en 40 ml de tetrahidrofurano se
añadió una solución de 5,61 g de
but-3-eniloxi-acetato
de etilo [Tetrahedron (1982), 38(17), 2733-9]
en 30 ml de tetrahidrofurano a -78°C. Tras agitación durante 30
min., se añadió una solución de 4,05 g de
1-bencenosulfonil-1H-indol-5-carbaldehído
en 30 ml de tetrahidrofurano y se agitó a -78°C continuamente
durante 30 min adicionales. Entonces, la mezcla de reacción se
trató con 50 ml de una solución saturada de cloruro amónico en agua
y se atemperó a temperatura ambiente. Entonces se extrajo con
acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se lavaron con
agua, se secaron sobre sulfato magnésico y se evaporaron para dar
un producto bruto que se purificó por cromatografía (gel de sílice,
eluyente: gradiente de n-heptano / acetato de etilo)
para dar 4,37 g de
3-(1-bencenosulfonil-1H-indol-5-il)-2-but-3-eniloxi-3-hidroxi-propionato
de etilo (mezcla de diastereómeros) en forma de aceite
incoloro.
MS: (M)^{+} 443,2.
3,87 g de
3-(1-Bencenosulfonil-1H-indol-5-il)-2-but-3-eniloxi-3-hidroxi-propionato
de etilo (mezcla de diastereómeros) se disolvieron en 200 ml de
benceno y se añadieron 0,16 g de ácido p-tolueno
sulfónico; entonces, la mezcla se agitó a 80°C durante 16 horas.
Tras la evaporación del solvente, el residuo se purificó por
cromatografía (gel de sílice, eluyente: gradiente de
n-heptano / diclorometano) para proporcionar 3,28 g
de
3-(1-bencenosulfonil-1H-indol-5-il)-2-but-3-eniloxi-(Z,E)-acrilato
de etilo en forma de aceite de color amarillo pálido.
MS: (M+H)^{+} 426,1.
2,97 g de
3-(1-Bencenosulfonil-1H-indol-5-il)-2-but-3-eniloxi-(Z,E)-acrilato
de etilo se disolvieron en 100 ml de metanol. Entonces, se
añadieron 1,70 g de magnesio (0) y la mezcla de reacción se calentó
a 60°C. Tras 15 min., se enfrió a temperatura ambiente y se
continuó agitando durante 4 horas. Entonces, el solvente se evaporó
y el residuo se puso en hielo, se neutralizó a pH 4 con HCl (1N) y
se extrajo 3 veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas
combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato magnésico y
se evaporaron para dar un producto bruto que se purificó por
cromatografía (gel de sílice, eluyente: gradiente de
n-heptano / acetato de etilo) para obtener 1,60 g
de
rac-2-but-3-eniloxi-3-(1H-indol-5-il)-propionato
de metilo en forma de aceite de color amarillo pálido.
MS: (M+H)^{+} 274,2.
En analogía al procedimiento descrito en la
preparación 1 a), el
3-bromo-2-metil-6-nitro-benzaldehído
[Eur. Pat. Appl. (1982), EP 54180 A2] reaccionó con cloruro de
(1,2-dietoxi-2-oxoetil)trifenil
fosfonio en diclorometano en presencia de tetrametil guanidina para
proporcionar
3-(3-bromo-2-metil-6-nitro-fenil)-2(Z,E)-etoxi-acrilato
de etilo en forma de aceite de color amarillo pálido.
MS: (M+H)^{+} 358,0; 360,0.
14,25 g (39,8 mmol) de
3-(3-bromo-2-metil-6-nitro-fenil)-2(Z,E)-etoxi-acrilato
de etilo se disolvieron en 150 ml de ácido acético. Se añadieron
6,67 g (119,4 mmol) de polvo de hierro en pequeñas porciones y la
mezcla de reacción entonces se agitó durante 16 horas. Para
completar la reacción, se calentó a 80°C durante otras 2 horas,
entonces se enfrió hasta temperatura ambiente y se puso en una
solución de hidrogenocarbonato sódico en H_{2}O. Se añadieron 150
ml de acetato de etilo y la mezcla se agitó enérgicamente durante 30
minutos, entonces se filtró (dicalite) y se extrajo (dos veces) con
acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con
agua, se secaron sobre sulfato magnésico y se evaporaron para dar un
producto bruto que se purificó mediante cromatografía (gel de
sílice, eluyente: gradiente de n-heptano / acetato
de etilo) para obtener 7,11 g de
3-(6-amino-3-bromo-2-metil-fenil)-2-etoxi-(Z,E)-acrilato
de etilo en forma de sólido de color naranja.
MS: (M+H)^{+} 328,1; 330,1.
6,7 g (20,4 mmol) de
3-(6-amino-3-bromo-2-metil-fenil)-2-etoxi-(Z,E)-acrilato
de etilo se disolvieron en 100 ml de diclorometano; entonces se
añadieron 7,11 ml (51,0 mmol) de trietil amina mientras se agitaba.
La mezcla a continuación se enfrió hasta 5°C y se añadieron gota a
gota 1,61 ml (22,5 mmol) de cloruro de acetilo. Entonces se
atemperó a temperatura ambiente. Tras agitar durante 90 minutos, la
mezcla de reacción se puso en hielo y se extrajo 3 veces con
diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua,
se secaron sobre sulfato magnésico y se evaporaron para dar un
producto bruto que se purificó por cromatografía (gel de sílice,
eluyente: gradiente de n-heptano / acetato de etilo)
para obtener 7,76 g de
3-(6-acetilamino-3-bromo-2-metil-fenil)-2-etoxi-(Z,E)-acrilato
de etilo en forma de aceite de color amarillo pálido.
MS:
(M-C_{2}H_{5})^{+} 340,0; 342,0.
7,63 g (20,6 mmol) de
3-(6-acetilamino-3-bromo-2-metil-fenil)-2-etoxi-(Z,E)-acrilato
de etilo se disolvieron en 300 ml de tolueno; entonces, se
añadieron 0,36 g (2,06 mmol) de ácido p-tolueno
sulfónico y la mezcla de reacción se agitó durante 18 horas a
reflujo. Tras la evaporación del solvente, el residuo se disolvió en
diclorometano, se añadió agua y el pH se ajustó a pH
8-9. Entonces, la mezcla se extrajo 3 veces con
diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua,
se secaron sobre sulfato magnésico y se evaporaron para dar 5,43 g
de
5-bromo-4-metil-1H-indol-2-carboxilato
de etilo bruto en forma de sólido de color amarillo pálido.
MS: (M)^{+} 281,0; 283,0.
5,37 g (19,0 mmol) de
5-bromo-4-metil-1H-indol-2-carboxilato
de etilo se disolvieron en 150 ml de dioxano; entonces, se
añadieron 38,1 ml (38,1 mmol) de una solución de hidróxido de litio
(1 molar en agua) y la mezcla de reacción se agitó durante 60 horas
a temperatura ambiente. Tras la evaporación de los solventes, el
residuo se disolvió en diclorometano; se añadió agua y el pH se
ajustó a pH 2-3; entonces, la mezcla se extrajo 3
veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavaron
con agua, se secaron sobre sulfato magnésico y se evaporaron para
dar 4,82 g del ácido
5-bromo-4-metil-1H-indol-2-carboxílico
bruto en forma de sólido de color blanco apagado.
MS: (M-H)^{-} 252,0;
254,0.
4,71 g (18,5 mmol) del ácido
5-bromo-4-metil-1H-indol-2-carboxílico
y 5,03 g (56,2 mmol) de cianuro cúprico se disolvieron en 35 ml de
quinolina y la solución se calentó a 230°C durante 90 minutos. La
mezcla de reacción entonces se enfrió hasta temperatura ambiente y
y se puso en hielo picado. El pH se ajustó a pH 2-3
y la mezcla a continuación se extrajo 3 veces con éter. Las fases
orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato
magnésico y se evaporaron para dar un producto bruto que se purificó
por cromatografía (gel de sílice, eluyente: gradiente de
n-heptano / acetato de etilo) para obtener 2,36 g de
4-metil-1H-indol-5-carbonitrilo
en forma de sólido de color marrón pálido.
MS: (M+H)^{+} 157,2.
En analogía al procedimiento descrito en la
preparación 5 a),
4-metil-1H-indol-5-carbonitrilo
reaccionó con hipofosfito sódico monohidrato y
Raney-Nickel en ácido acético / piridina para dar
4-metil-1H-indol-5-carbaldehído
en forma de sólido de color amarillo pálido.
MS: (M+H)^{+} 160,2.
En analogía a los procedimientos descritos en la
preparación 1 a) y 1 b),
4-metil-1H-indol-5-carbaldehído
reaccionó con cloruro de
(1,2-dietoxi-2-oxoetil)trifenil
fosfonio en diclorometano en presencia de tetrametil guanidina para
dar
(Z,E)-2-etoxi-3-(4-metil-1H-indol-5-il)-acrilato
de etilo, que a continuación se hidrogenó para proporcionar el
compuesto del título en forma de sólido de color marrón pálido.
MS: (M+NH_{4})^{+} 293,2.
En analogía a los procedimientos descritos en la
preparación 1 a) y 1 b),
1H-indol-6-carbaldehído
reaccionó con cloruro de
(1,2-dietoxi-2-oxoetil)trifenil
fosfonio en diclorometano en presencia de tetrametil guanidina para
dar
(Z,E)-2-etoxi-3-(1H-indol-6-il)-acrilato
de etilo, que a continuación se hidrogenó para proporcionar el
compuesto del título en forma de sólido incoloro.
MS: (M+H)^{+} 262,2.
A una solución de 1 mmol del indol en 7 ml de
DMSO se añadió a 22°C 4 mmol de KOH en polvo, se continuó agitando
durante 15 min lo que fue seguido de la adición de una solución de
1,7 mmol del cloruro o mesilato en 1 ml de DMSO y se continuó
agitando hasta que la conversión se completó (toda la noche). La
mezcla de color oscuro se acidificó hasta pH = 3 usando ácido
fórmico seguido de una partición entre AcOEt y NH_{4}Cl acuosa
saturada. La fase acuosa se extrajo varias veces con AcOEt y las
fases orgánicas se lavaron varias veces con agua. Las fases
orgánicas combinadas se secaron, se evaporaron y el residuo se
cromatografió en sílice o en RP-18 usando
AcOEt/n-hexano o CH_{3}CN/H_{2}O,
respectivamente, de varias proporciones para dar los compuestos
caracterizados en los siguientes ejemplos.
Partiendo de
rac-2-etoxi-3-(1H-indol-5-il)-propionato
de etilo y
4-clorometil-2-fenil-5-metil-oxazol,
el compuesto del título se obtuvo en un rendimiento del 64% en
forma de sólido de color amarillo pálido. MS:
(M-H)^{-} 403,3.
Partiendo de
(S)-2-etoxi-3-(1H-indol-5-il)-propionato
de metilo y
4-clorometil-2-fenil-5-metil-oxazol,
el compuesto del título se obtuvo en un rendimiento del 64% en
forma de aceite incoloro. MS: (M-H)^{-}
403,3.
Partiendo de
rac-2-etoxi-3-(1H-indol-5-il)-propionato
de etilo y
4-clorometil-2-(2-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol,
el compuesto del título se obtuvo en un rendimiento del 47% en
forma de sólido de color amarillo. MS: (M+H)^{+}
423,3.
Partiendo de
rac-2-etoxi-3-(1H-indol-5-il)-propionato
de etilo y
4-clorometil-2-(2-cloro-fenil)-5-metil-oxazol,
el compuesto del título se obtuvo en un rendimiento del 31% en
forma de sólido de color amarillo. MS: (M+H)^{+}
439,3.
Partiendo de
(S)-2-etoxi-3-(1H-indol-5-il)-propionato
de metilo y
4-clorometil-2-(2-cloro-fenil)-5-metil-oxazol,
el compuesto del título se obtuvo en un rendimiento del 56% en
forma de un sólido amorfo de color marrón pálido. MS:
(M-H)^{-} 437,2.
Partiendo de
rac-2-etoxi-3-(1H-indol-5-il)-propionato
de etilo y
4-clorometil-5-metil-2-o-tolil-oxazol,
el compuesto del título se obtuvo en un rendimiento del 43% en
forma de un sólido de color marrón pálido. MS: (M+H)^{+}
419,3.
Partiendo de
rac-2-etoxi-3-(1H-indol-5-il)-propionato
de etilo y
4-clorometil-2-(2-metoxi-fenil)-5-metil-oxazol,
el compuesto del título se obtuvo en un rendimiento del 56% en
forma de sólido de color amarillo pálido. MS: (M+H)^{+}
435,3.
Partiendo de
(S)-2-etoxi-3-(1H-indol-5-il)-propionato
de metilo y
4-clorometil-2-(2-metoxi-fenil)-5-metil-oxazol,
el compuesto del título se obtuvo en un rendimiento del 66% en
forma de un sólido de color amarillo pálido. MS:
(M-H)^{-} 433,2.
Partiendo de
rac-2-etoxi-3-(1H-indol-5-il)-propionato
de etilo y
4-clorometil-2-(2-isopropoxi-fenil)-5-metil-oxazol,
el compuesto del título se obtuvo en un rendimiento del 60% en
forma de un aceite de color marrón. MS: (M+H)^{+}
463,3.
463,3.
Partiendo de
rac-2-etoxi-3-(1H-indol-5-il)-propionato
de etilo y
4-clorometil-2-(3-cloro-fenil)-5-metil-oxazol,
el compuesto del título se obtuvo en un rendimiento del 21% en
forma de sólido de color amarillo. MS: (M+H)^{+}
439,3.
Partiendo de
rac-2-etoxi-3-(1H-indol-5-il)-propionato
de etilo y
4-clorometil-2-(4-etil-fenil)-5-metil-oxazol,
el compuesto del título se obtuvo en un rendimiento del 41% en
forma de un sólido de color amarillo. MS: (M+H)^{+}
433,4.
Partiendo de
(S)-2-etoxi-3-(1H-indol-5-il)-propionato
de metilo y
4-clorometil-2-(4-etil-fenil)-5-metil-oxazol,
el compuesto del título se obtuvo en un rendimiento del 47% en
forma de un sólido incoloro. MS: (M-H)^{-}
431,3.
Partiendo de
(R)-2-etoxi-3-(1H-indol-5-il)-propionato
de etilo y
4-clorometil-2-(4-etil-fenil)-5-metil-oxazol,
el compuesto del título se obtuvo en un rendimiento del 60% en
forma de un sólido de color amarillo pálido. MS:
(M-H)^{-}
431,2.
431,2.
Partiendo de
rac-2-etoxi-3-(1H-indol-5-il)-propionato
de etilo y
4-clorometil-2-(4-isopropil-fenil)-5-metil-oxazol,
el compuesto del título se obtuvo en un rendimiento del 48% en
forma de sólido de color amarillo. MS: (M+H)^{+}
447,4.
Partiendo de
rac-2-etoxi-3-(1H-indol-5-il)-propionato
de etilo y
4-clorometil-2-(4-terc-butil-fenil)-5-metil-oxazol,
el compuesto del título se obtuvo en un rendimiento del 50% en
forma de un aceite de color marrón. MS: (M+H)^{+}
461,3.
Partiendo de
rac-2-etoxi-3-(1H-indol-5-il)-propionato
de etilo y
4-clorometil-2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol,
el compuesto del título se obtuvo en un rendimiento del 39% en
forma de un sólido incoloro. MS: (M+H)^{+} 423,3.
Partiendo de
rac-2-etoxi-3-(1H-indol-5-il)-propionato
de etilo y
4-clorometil-5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol,
el compuesto del título se obtuvo en un rendimiento del 27% en
forma de sólido de color amarillo. MS: (M+H)^{+}
473,2.
Partiendo de
(S)-2-etoxi-3-(1H-indol-5-il)-propionato
de metilo y
4-clorometil-5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol,
el compuesto del título se obtuvo en un rendimiento del 50% en
forma de un sólido de color amarillo pálido. MS:
(M-H)^{-} 471,1.
Partiendo de
rac-2-etoxi-3-(1H-indol-5-il)-propionato
de etilo y
4-clorometil-2-(3,5-dimetil-fenil)-5-metil-oxazol,
el compuesto del título se obtuvo en un rendimiento del 45% en
forma de sólido de color amarillo pálido. MS:
(M+H)^{+}
433,4.
433,4.
Partiendo de
rac-2-etoxi-3-(1H-indol-5-il)-propionato
de etilo y
4-clorometil-2-(3,5-dimetoxi-fenil)-5-metil-oxazol,
el compuesto del título se obtuvo en un rendimiento del 50% en
forma de un sólido incoloro. MS: (M-H)^{-}
463,2.
Partiendo de
(S)-2-etoxi-3-(1H-indol-5-il)-propionato
de metilo y
4-clorometil-2-(3,5-dimetoxi-fenil)-5-metil-oxazol,
el compuesto del título se obtuvo en un rendimiento del 43% en
forma de un sólido de color rojo pálido. MS:
(M-H)^{-} 463,2.
Partiendo de
rac-2-etoxi-3-(1H-indol-5-il)-propionato
de etilo y
4-clorometil-2-(3,5-difluoro-fenil)-5-metil-oxazol,
el compuesto del título se obtuvo en un rendimiento del 20% en
forma de aceite de color marrón. MS: (M+H)^{+} 441,3.
Partiendo de
rac-2-etoxi-3-(1H-indol-5-il)-propionato
de etilo y
4-clorometil-2-(3,5-dicloro-fenil)-5-metil-oxazol,
el compuesto del título se obtuvo en un rendimiento del 4% en forma
de un sólido de color amarillo pálido. MS: (M+H)^{+} 473,1
y 475,2.
Partiendo de
rac-2-etoxi-3-(1H-indol-5-il)-propionato
de etilo y
4-clorometil-2-(4-fluoro-3-metil-fenil)-5-metil-oxazol,
el compuesto del título se obtuvo en un rendimiento del 48% en
forma de sólido incoloro. MS: (M+H)^{+} 437,3.
Partiendo de
(S)-2-etoxi-3-(1H-indol-5-il)-propionato
de metilo y
4-clorometil-2-(4-fluoro-3-metil-fenil)-5-metil-oxazol,
el compuesto del título se obtuvo en un rendimiento del 58% en
forma de sólido de color amarillo pálido. MS:
(M-H)^{-} 435,2.
Partiendo de
rac-2-etoxi-3-(1H-indol-5-il)-propionato
de etilo y
4-clorometil-5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol,
el compuesto del título se obtuvo en un rendimiento del 31% en
forma de sólido de color amarillo. MS: (M+H)^{+}
411,2.
Partiendo de
rac-2-etoxi-3-(1H-indol-5-il)-propionato
de etilo y
4-clorometil-5-metil-2-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-oxazol,
el compuesto del título se obtuvo en un rendimiento del 3% en forma
de un sólido de color blanco. MS: (M+H)^{+} 495,2.
Partiendo de
rac-2-etoxi-3-(1H-indol-5-il)-propionato
de etilo y
4-clorometil-2-fenil-oxazol,
el compuesto del título se obtuvo en un rendimiento del 80% en
forma de un aceite de color marrón. MS: (M+H)^{+}
391,1.
Partiendo de
rac-2-etoxi-3-(1H-indol-5-il)-propionato
de etilo y
4-clorometil-2-fenil-tiazol,
el compuesto del título se obtuvo en un rendimiento del 64% en
forma de un aceite de color marrón. MS: (M+H)^{+}
407,3.
Partiendo de
rac-2-etoxi-3-(1H-indol-5-il)-propionato
de etilo y
4-bromometil-5-metil-2-fenil-tiazol,
el compuesto del título se obtuvo en un rendimiento del 1% en forma
de un aceite de color amarillo. MS: (M+H)^{+} 421,2.
Partiendo de
rac-2-etoxi-3-(1H-indol-5-il)-propionato
de etilo y
4-(clorometil)-2-(p-clorofenil)tiazol,
el compuesto del título se obtuvo en un rendimiento del 23% en
forma de un aceite de color marrón. MS: (M+H)^{+}
441,3.
Partiendo de
(Z)-3-(1H-indol-5-il)-2-metoxi-acrilato
de bencilo y
4-clorometil-2-fenil-5-metil-oxazol,
el compuesto del título se obtuvo en un rendimiento del 75% en
forma de sólido de color blanco apagado. MS: (M+H)^{+}
389,2.
Una suspensión de 80 mg de ácido
(Z)-2-metoxi-3-[1-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetil)-1H-indol-5-il]-acrílico
en 5 ml de metanol y 2 ml de diclorometano y 30 mg de Pd/C 10%) se
hidrogenó a 22°C y 1 bar hasta que la recogida de hidrógeno cesó (3
h). La mezcla se filtró, el filtrado se evaporó y el residuo se
purificó mediante HPLC preparativa (RP-18,
CH_{3}CN/H_{2}O, gradiente) para dar 49 mg del compuesto del
título en forma de aceite de color amarillo. MS:
(M-H)^{-} 389,1.
Partiendo de
(Z)-3-(1H-indol-5-il)-2-metoxi-acrilato
de bencilo y metanosulfonato de
2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etilo,
el compuesto del título se obtuvo en un rendimiento del 5% en forma
de sólido incoloro. MS: (M+H)^{+} 403,4.
Una suspensión de 9 mg de ácido
(Z)-2-Metoxi-3-{1-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etil]-1H-indol-5-il}-acrílico
en 2 ml de metanol y 1 ml de diclorometano y 6 mg de Pd/C 10%) se
hidrogenó a 22°C y 1 bar hasta que la recogida de hidrógeno cesó (2
h). La mezcla se filtró, el filtrado se evaporó y el residuo se
purificó mediante HPLC (RP-18, CH_{3}CN/H_{2}O,
gradiente) para dar 7 mg del compuesto del título en forma de aceite
incoloro. MS: (M-H)^{-} 403,3.
0,28 g (1,0 mmol) de
rac-2-etoxi-3-(3-metil-1H-indol-5-il)-propionato
de etilo (preparación 4) y 0,30 g (1,2 mmol) de
4-clorometil-2-(4-isopropil-fenil)-5-metil-oxazol
se disolvieron bajo argón en 5,0 ml de
N,N-dimetilformamida; se añadieron 0,048 g (1,1
mmol) de hidruro sódico (55% en aceite mineral) y la mezcla de
reacción entonces se agitó durante 48 horas a temperatura ambiente.
Se diluyó con agua y se extrajo con éter. Las fases orgánicas
combinadas se secaron sobre MgSO_{4} y se evaporaron. El residuo
formado se purificó por cromatografía flash (gel de sílice;
eluyente: gradiente de hexano y acetato de etilo) para dar 0,32 g
(67%) de
rac-2-etoxi-3-{1-[2-(4-isopropil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-3-metil-1H-indol-5-il}-propionato
de etilo en forma de aceite incoloro.
MS: (M+H)^{+} 489,5.
rac-2-Etoxi-3-{1-[2-(4-isopropil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-3-metil-1H-indol-5-il}-propionato
de etilo (310 mg, 0,63 mmol) se disolvió en 5 ml de dioxano; 0,95
ml de una solución LiOH (1N en agua) entonces se añadieron
lentamente a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó
durante 48 horas a temperatura ambiente y se puso en hielo, se
neutralizó el pH a 4 con HCl (1N) y se extrajo 3 veces con
diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua,
se secaron sobre sulfato magnésico y se evaporaron; el producto
bruto se purificó por cromatografía (gel de sílice, eluyente:
gradiente de diclorometano / metanol) para obtener 210 mg (72%) de
ácido
rac-2-etoxi-3-{1-[2-(4-isopropil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-3-metil-1H-indol-5-il}-propiónico
en forma de sólido incoloro.
MS: (M-H)^{-}
459,4.
En analogía a los procedimientos descritos en
los ejemplos 36 a) y 36 b), el
rac-2-etoxi-3-(3-metil-1H-indol-5-il)-propionato
de etilo (preparación 4) reaccionó con
4-clorometil-5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol
para dar
rac-2-etoxi-3-{3-metil-1-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il}-propionato
de etilo, que a continuación se saponificó para proporcionar el
compuesto del título en forma de aceite incoloro.
MS: (M-H)^{-}
485,4.
En analogía a los procedimientos descritos en
los ejemplos 36 a) y 36 b),
rac-2-etoxi-3-(3-metil-1H-indol-5-il)-propionato
de etilo (preparación 4) reaccionó con
4-clorometil-2-(2-cloro-fenil)-5-metil-oxazol
para dar
rac-3-{1-[2-(2-cloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-3-metil-1H-indol-5-il}-2-etoxi-propionato
de etilo, que a continuación se saponificó para proporcionar el
compuesto del título en forma de sólido incoloro.
MS: (M-H)^{-}
451,2.
En analogía a los procedimientos descritos en
los ejemplos 36 a) y 36 b),
rac-2-etoxi-3-(3-metil-1H-indol-5-il)-propionato
de etilo (preparación 4) reaccionó con
4-clorometil-2-(4-fluoro-3-metil-fenil)-5-metil-oxazol
para dar
rac-2-etoxi-3-{1-[2-(4-fluoro-3-metil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-3-metil-1H-indol-5-il}-propionato
de etilo, que a continuación se saponificó para proporcionar el
compuesto del título en forma de sólido incoloro.
MS: (M-H)^{-}
449,3.
En analogía a los procedimientos descritos en
los ejemplos 36 a) y 36 b),
rac-2-etoxi-3-(2-metil-1H-indol-5-il)-propionato
de etilo (preparación 5) reaccionó con
4-clorometil-5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol
para dar
rac-2-etoxi-3-{2-metil-1-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il}-propionato
de etilo, que a continuación se saponificó para obtener el
compuesto del título en forma de aceite incoloro.
MS: (M-H)^{-}
485,4.
En analogía a los procedimientos descritos en
los ejemplos 36 a) y 36 b),
rac-2-etoxi-3-(2-metil-1H-indol-5-il)-propionato
de etilo (preparación 5) reaccionó con
4-clorometil-2-(4-isopropil-fenil)-5-metil-oxazol
para dar
rac-2-etoxi-3-{1-[2-(4-isopropil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-2-metil-1H-indol-5-il}-propionato
de etilo, que a continuación se saponificó para proporcionar el
compuesto del título en forma de aceite incoloro.
MS: (M-H)^{-}
459,4.
En analogía a los procedimientos descritos en
los ejemplos 36 a) y 36 b),
rac-2-etoxi-3-(2-metil-1H-indol-5-il)-propionato
de etilo (preparación 5) reaccionó con
4-clorometil-2-(4-fluoro-3-metil-fenil)-5-metil-oxazol
para dar
rac-2-etoxi-3-{1-[2-(4-fluoro-3-metil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-2-metil-1H-indol-5-il}-propionato
de etilo, que a continuación se saponificó para proporcionar el
compuesto del título en forma de aceite incoloro.
MS: (M+H)^{+} 451,3
En analogía a los procedimientos descritos en
los ejemplos 36 a) y 36 b),
rac-2-etoxi-3-(2-metil-1H-indol-5-il)-propionato
de etilo (preparación 5) reaccionó con
4-clorometil-2-(2-cloro-fenil)-5-metil-oxazol
para dar
rac-3-{1-[2-(2-cloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-2-metil-1H-indol-5-il}-2-etoxi-propionato
de etilo, que a continuación se saponificó para proporcionar el
compuesto del título en forma de sólido incoloro.
MS: (M-H)^{-} 451,2
0,28 g (1,0 mmol) de
rac-2-etoxi-3-(2-metil-1H-indol-5-il)-propionato
de etilo (preparación 5) reaccionaron con 0,23 g (1,1 mmol) de
4-clorometil-2-fenil-tiazol
en 5 ml de N,N-dimetilformamida en presencia de 0,09
g (2,0 mmol) de hidruro sódico (55% en aceite mineral a temperatura
ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción entonces se diluyó
con agua y se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas
combinadas se secaron sobre MgSO_{4} y se evaporaron. El residuo
formado se purificó por cromatografía flash (gel de sílice;
eluyente: gradiente de n-heptano y acetato de
etilo) para dar 0,38 g (90%) de ácido
rac-2-etoxi-3-[2-metil-1-(2-fenil-tiazol-4-ilmetil)-1H-indol-5-il]-propiónico
en forma de sólido de color marrón pálido.
MS: (M-H)^{-}
419,2.
En analogía al procedimiento descrito en el
ejemplo 44, el
rac-2-etoxi-3-(2-metil-1H-indol-5-il)-propionato
de etilo (preparación 5) reaccionó con
2-(4-terc-butil-fenil)-4-clorometil-oxazol
para dar el ácido
rac-3-{1-[2-(4-terc-butil-fenil)-oxazol-4-ilmetil]-2-metil-1H-indol-5-il}-2-etoxi-propiónico
en forma de sólido de color marrón pálido.
MS: (M-H)^{-}
459,4.
En analogía al procedimiento descrito en el
ejemplo 44,
rac-3-(1H-indol-5-il)-2-propoxi-propionato
de metilo (preparación 6) reaccionó con
4-clorometil-5-metil-2-o-tolil-oxazol
para dar el ácido
rac-3-[1-(5-metil-2-o-tolil-oxazol-4-ilmetil)-1H-indol-5-il]-2-propoxi-propiónico
en forma de aceite de color marrón pálido.
MS: (M-H)^{-}
431,3.
En analogía al procedimiento descrito en el
ejemplo 44,
rac-3-(1H-indol-5-il)-2-propoxi-propionato
de metilo (preparación 6) reaccionó con
4-clorometil-2-(2-metoxi-fenil)-5-metil-oxazol
para dar el ácido
rac-3-{1-[2-(2-metoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il}-2-propoxi-propiónico
en forma de sólido de color amarillo pálido.
MS: (M-H)^{-}
447,3.
En analogía al procedimiento descrito en el
ejemplo 44,
rac-3-(1H-indol-5-il)-2-propoxi-propionato
de metilo (preparación 6) reaccionó con
4-clorometil-5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol
para dar el ácido
rac-3-{1-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il}-2-propoxi-propiónico
en forma de sólido de color amarillo pálido.
MS: (M-H)^{-}
485,4.
En analogía al procedimiento descrito en el
ejemplo 44,
rac-3-(1H-indol-5-il)-2-fenoxi-propionato
de metilo (preparación 7) reaccionó con
4-clorometil-5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol
para dar el ácido
rac-3-{1-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il}-2-fenoxi-propiónico
en forma de sólido incoloro.
MS: (M-H)^{-}
519,4.
En analogía al procedimiento descrito en el
ejemplo 44,
rac-3-(1H-indol-5-il)-2-fenoxi-propionato
de metilo (preparación 7) reaccionó con
4-clorometil-2-(4-isopropil-fenil)-5-metil-oxazol
para dar el ácido
rac-3-{1-[2-(4-isopropil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il}-2-fenoxi-propiónico
en forma de sólido de color blanco apagado.
MS: (M-H)^{-} 493,3
En analogía al procedimiento descrito en el
ejemplo 44,
rac-3-(1H-indol-5-il)-2-fenoxi-propionato
de metilo (preparación 7) reaccionó con
4-clorometil-2-(2-cloro-fenil)-5-metil-oxazol
para dar el ácido
rac-3-{1-[2-(2-cloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il}-2-fenoxi-propiónico
en forma de sólido de color blanco apagado.
MS: (M-H)^{-}
485,3.
En analogía al procedimiento descrito en el
ejemplo 44,
rac-3-(1H-indol-5-il)-2-fenoxi-propionato
de metilo (preparación 7) reaccionó con
4-clorometil-2-(4-fluoro-3-metil-fenil)-5-metil-oxazol
para dar el ácido
rac-3-{1-[2-(4-fluoro-3-metil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il}-2-fenoxi-propiónico
en forma de sólido de color blanco apagado.
MS: (M-H)^{-}
483,3.
En analogía al procedimiento descrito en el
ejemplo 44,
rac-3-(1H-indol-5-il)-2-isopropoxi-propionato
de metilo (preparación 8) reaccionó con
4-clorometil-5-metil-2-o-tolil-oxazol
para dar el ácido
rac-2-isopropoxi-3-[1-(5-metil-2-o-tolil-oxazol-4-ilmetil)-1H-indol-5-il]-propiónico
en forma de sólido de color blanco apagado.
MS: (M-H)^{-}
431,3.
En analogía al procedimiento descrito en el
ejemplo 44,
rac-3-(1H-indol-5-il)-2-isopropoxi-propionato
de metilo (preparación 8) reaccionó con
4-clorometil-2-(2-metoxi-fenil)-5-metil-oxazol
para dar el ácido
rac-2-isopropoxi-3-{1-[2-(2-metoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il}-propiónico
en forma de sólido incoloro.
MS: (M-H)^{-}
447,3.
En analogía al procedimiento descrito en el
ejemplo 44,
rac-3-(1H-indol-5-il)-2-isopropoxi-propionato
de metilo (preparación 8) reaccionó con
4-clorometil-2-(2-cloro-fenil)-5-metil-oxazol
para dar el ácido
rac-3-{1-[2-(2-cloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il}-2-isopropoxi-propiónico
en forma de sólido de color marrón pálido.
MS: (M-H)^{-}
451,2.
En analogía al procedimiento descrito en el
ejemplo 44, el
rac-3-(1H-indol-5-il)-2-isopropoxi-propionato
de metilo (preparación 8) reaccionó con
4-clorometil-5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol
para dar el ácido
rac-2-isopropoxi-3-{1-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il}-propiónico
en forma de sólido incoloro.
MS: (M-H)^{-}
485,4.
En analogía al procedimiento descrito en el
ejemplo 44,
rac-2-but-3-eniloxi-3-(1H-indol-5-il)-propionato
de metilo (preparación 9) reaccionó con
4-clorometil-5-metil-2-o-tolil-oxazol
para dar el ácido
rac-2-but-3-eniloxi-3-[1-(5-metil-2-o-tolil-oxazol-4-ilmetil)-1H-indol-5-il]-propiónico
en forma de sólido de color marrón pálido.
MS: (M-H)^{-}
443,3.
En analogía al procedimiento descrito en el
ejemplo 44,
rac-2-but-3-eniloxi-3-(1H-indol-5-il)-propionato
de metilo (preparación 9) reaccionó con
4-clorometil-2-(2-metoxi-fenil)-5-metil-oxazol
para dar el ácido
rac-2-but-3-eniloxi-3-{1-[2-(2-metoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il}-propiónico
en forma de aceite de color marrón pálido.
MS: (M-H)^{-}
459,3.
En analogía al procedimiento descrito en el
ejemplo 44,
rac-2-but-3-eniloxi-3-(1H-indol-5-il)-propionato
de metilo (preparación 9) reaccionó con
4-clorometil-2-(2-cloro-fenil)-5-metil-oxazol
para dar el ácido
rac-2-but-3-eniloxi-3-{1-[2-(2-cloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il}-propiónico
en forma de sólido de color amarillo pálido.
MS: (M-H)^{-}
463,2.
En analogía al procedimiento descrito en el
ejemplo 44,
rac-2-but-3-eniloxi-3-(1H-indol-5-il)-propionato
de metilo (preparación 9) reaccionó con
4-clorometil-5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol
para dar el ácido
rac-2-but-3-eniloxi-3-{1-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il}-propiónico
en forma de sólido de color amarillo pálido.
MS: (M-H)^{-}
497,3.
En analogía al procedimiento descrito en el
ejemplo 44,
rac-2-etoxi-3-(2-metil-1H-indol-5-il)-propionato
de etilo (preparación 5) reaccionó con metanosulfonato
2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etilo
para dar el ácido
rac-2-etoxi-3-{2-metil-1-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etil]-1H-indol-5-il}-propiónico
en forma de aceite viscoso de color amarillo pálido.
MS: (M+H)^{+} 433,3.
En analogía al procedimiento descrito en el
ejemplo 44,
rac-2-etoxi-3-(2-metil-1H-indol-5-il)-propionato
de etilo (preparación 5) reaccionó con metanosulfonato de
3-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-propilo
para dar el ácido
rac-2-etoxi-3-{2-metil-1-[3-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-propil]-1H-indol-5-il}-propiónico
en forma de aceite viscoso de color naranja.
MS: (M-H)^{-}
445,3.
En analogía al procedimiento descrito en el
ejemplo 44,
rac-2-etoxi-3-(4-metil-1H-indol-5-il)-propionato
de etilo [preparación 10 h)] reaccionó con
4-clorometil-5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol
para dar el ácido
rac-2-etoxi-3-{4-metil-1-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il}-propiónico
en forma de sólido de color amarillo.
MS: (M-H)^{-}
485,3.
En analogía al procedimiento descrito en el
ejemplo 44,
rac-2-etoxi-3-(4-metil-1H-indol-5-il)-propionato
de etilo [preparación 10 h)] reaccionó con
4-clorometil-2-(4-isopropil-fenil)-5-metil-oxazol
para dar el ácido
rac-2-etoxi-3-{1-[2-(4-isopropil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-4-metil-1H-indol-5-il}-propiónico
en forma de sólido de color amarillo pálido.
MS: (M-H)^{-}
459,3.
En analogía al procedimiento descrito en el
ejemplo 44,
rac-2-etoxi-3-(4-metil-1H-indol-5-il)-propionato
de etilo [preparación 10 h)] reaccionó con
4-clorometil-2-(4-fluoro-3-metil-fenil)-5-metil-oxazol
para dar el ácido
rac-2-etoxi-3-{1-[2-(4-fluoro-3-metil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-4-metil-1H-indol-5-il}-propiónico
en forma de sólido de color amarillo.
MS: (M-H)^{-}
449,3.
En analogía al procedimiento descrito en el
ejemplo 44,
rac-2-etoxi-3-(4-metil-1H-indol-5-il)-propionato
de etilo [preparación 10 h)] reaccionó con
4-clorometil-2-(2-cloro-fenil)-5-metil-oxazol
para dar el ácido
rac-3-{1-[2-(2-cloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-4-metil-1H-indol-5-il}-2-etoxi-propiónico
en forma de sólido de color amarillo.
MS: (M-H)^{-}
451,2.
En analogía al procedimiento descrito en el
ejemplo 44,
rac-2-etoxi-3-(4-metil-1H-indol-5-il)-propionato
de etilo [preparación 10 h)] reaccionó con
4-clorometil-2-(3,5-dimetoxi-fenil)-5-metil-oxazol
para dar el ácido
rac-3-{1-[2-(3,5-dimetoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-4-metil-1H-indol-5-il}-2-etoxi-propiónico
en forma de un sólido de color amarillo.
MS: (M-H)^{-}
477,2.
En analogía a los procedimientos descritos en
los ejemplos 36 a) y 36 b),
rac-2-etoxi-3-(1H-indol-5-il)-propionato
de etilo [preparación 1] reaccionó con
5-clorometil-4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol
[PCT Int. Appl. (2001), WO 01/00603 A1] para dar
rac-2-etoxi-3-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetil]-1H-indol-5-il}-propionato
de etilo, que a continuación se saponificó para proporcionar el
compuesto del título en forma de sólido de color amarillo.
MS: (M-H)^{-}
487,3.
En analogía a los procedimientos descritos en
los ejemplos 36 a) y 36 b),
(Z)-2-etoxi-3-(1H-indol-5-il)-acrilato
de etilo [preparación 1 a)] reaccionó con
4-clorometil-2-(2-cloro-fenil)-5-metil-oxazol
para dar
(Z)-3-{1-[2-(2-cloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il}-2-etoxi-acrilato
de etilo, que a continuación se saponificó para proporcionar el
compuesto del título en forma de sólido incoloro.
MS: (M+H)^{+} 437,2;
(M+Na)^{+} 459,2
En analogía al procedimiento descrito en el
ejemplo 44,
rac-2-etoxi-3-(1H-indol-6-il)-propionato
de etilo (preparación 11) reaccionó con
4-clorometil-2-(4-isopropil-fenil)-5-metil-oxazol
para dar el ácido
rac-2-etoxi-3-{1-[2-(4-isopropil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-1H-indol-6-il}-propiónico
en forma de aceite viscoso de color amarillo pálido.
MS: (M-H)^{-}
445,4.
En analogía al procedimiento descrito en el
ejemplo 44,
rac-2-etoxi-3-(1H-indol-6-il)-propionato
de etilo (preparación 11) reaccionó con
4-clorometil-2-(3,5-dimetoxi-fenil)-5-metil-oxazol
para dar el ácido
rac-3-{1-[2-(3,5-dimetoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-1H-indol-6-il}-2-etoxi-propiónico
en forma de sólido de color amarillo.
MS: (M-H)^{-}
463,3.
En analogía al procedimiento descrito en el
ejemplo 44,
rac-2-etoxi-3-(1H-indol-6-il)-propionato
de etilo (preparación 11) reaccionó con
4-clorometil-2-(4-isopropil-fenil)-tiazol
para dar el ácido
rac-2-etoxi-3-{1-[2-(4-isopropil-fenil)-tiazol-4-ilmetil]-1H-indol-6-il}-propiónico
en forma de aceite viscoso de color amarillo.
MS: (M-H)^{-}
447,2.
Los comprimidos que contienen los siguientes
ingredientes se elaboraron mediante un método convencional:
| Ingredientes | Por comprimido |
| Compuesto de fórmula I | 10,0 - 100,0 mg |
| Lactosa | 125,0 mg |
| Almidón de maíz | 75,0 mg |
| Talco | 4,0 mg |
| Estearato magnésico | 1,0 mg |
Las cápsulas que comprenden los siguientes
ingredientes se pueden elaborar mediante un método convencional:
| Ingredientes | Por cápsula |
| Compuesto de fórmula I | 25,0 mg |
| Lactosa | 150,0 mg |
| Almidón de maíz | 20,0 mg |
| Talco | 5,0 mg |
Las soluciones inyectables que comprenden los
siguientes ingredientes se pueden elaborar mediante un método
convencional:
| Compuesto de fórmula I | 3,0 mg |
| Gelatina | 150,0 mg |
| Carbonato sódico | Para obtener un pH final de 7 |
| Fenol | 4,7 mg |
| Agua para soluciones inyectables | ad 1,0 ml |
Claims (33)
1. Compuestos de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
R^{1} es arilo o heteroarilo;
R^{2} es hidrógeno, alquilo o
cicloalquilo;
R^{3} es ariloxilo, alqueniloxilo, alcoxilo o
alcoxilo sustituido con de uno a tres átomos de halógeno;
R^{4} es hidrógeno, alquilo o
cicloalquilo;
En donde cualquiera de R^{5} y R^{6} es
\vskip1.000000\baselineskip
y el otro es hidrógeno, alquilo o
cicloalquilo y, en donde el enlace entre los átomos de carbono
C^{a} y C^{b} es un enlace carbono a carbono simple o es un
doble
enlace;
R^{7} es hidrógeno, alquilo o
cicloalquilo;
R^{8} es hidrógeno, alquilo o
cicloalquilo;
En donde cualquiera de A y A^{1} es nitrógeno
y el otro es oxígeno o azufre;
n es 1, 2 ó 3;
y las sales y ésteres farmacéuticamente
aceptables de los mismos,
en donde el término arilo significa un grupo de
fenilo o naftilo que comporta, opcionalmente, uno o mas
sustituyentes, cada uno elegido independientemente entre halógeno,
amino, alquilo C_{1-8}, alcoxilo
C_{1-8}, alquilcarbonilo
C_{1-8}, ciano, carbamoilo, alcoxicarbamoilo
C_{1-8}, metilendioxilo, carboxilo,
alcoxicarbonilo C_{1-8}, aminocarbonilo,
alquilaminocarbonilo C_{1-8},
di-alquilaminocarbonilo C_{1-8},
hidroxilo, nitro, alquilo C_{1-8} sustituido por
uno a tres átomos de halógeno; y
en donde el término heteroarilo significa un
heterociclo de 5 a 10 miembros aromático que contiene uno o mas
heteroátomos elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre, cuyo
heteroarilo puede estar sustituido en uno o mas átomos de carbono
por halógeno, alquilo C_{1-8}, alcoxilo
C_{1-8}, ciano, halo-alquilo
C_{1-8}, y/o trifluorometilo.
2. Compuestos de acuerdo con la
reivindicación 1, en donde
R^{3} es alcoxilo C_{1-8} o
alcoxilo C_{1-8}, sustituido con uno a tres átomos
de halógeno;
R^{5} es
en donde el enlace entre los átomos
de carbono C^{a} y C^{b} es un enlace carbono carbono simple o
es un doble
enlace;
R^{6} es hidrógeno;
R^{7} es hidrógeno;
R^{8} es hidrógeno;
A es oxígeno o azufre; y
A^{1} es nitrógeno.
3. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 ó 2, en donde R^{1} es tiofenilo o fenilo
ambos opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes
independientemente seleccionados de halógeno, alcoxilo
C_{1-8}, alquilo C_{1-8} y
alquilo C_{1-8} sustituido con de uno a tres
átomos de halógeno.
4. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en donde R^{1} es tiofenilo, fenilo o
fenilo sustituido con de uno a tres sustituyentes independientemente
seleccionados de flúor, cloro, metoxilo, etoxilo, propiloxilo,
isopropiloxilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo,
terc-butilo, y trifluorometilo.
5. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en donde R^{2} es hidrógeno, metilo o
etilo.
6. Compuestos de acuerdo con la reivindicación
5, en donde R^{2} es metilo.
7. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en donde R^{3} es metoxilo, etoxilo,
propiloxilo, isopropiloxilo, fenoxilo o buteniloxilo.
8. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, en donde R^{3} es metoxilo o etoxilo.
9. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, en donde R^{4} es hidrógeno.
10. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, en donde R^{4} es metilo.
11. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10, en donde el enlace entre los átomos de
carbono C^{a} y C^{b} es un enlace simple carbono carbono.
12. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11, en donde R^{6} es hidrógeno.
13. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 12, en donde R^{7} es hidrógeno.
14. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 12, en donde R^{7} es metilo.
15. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 14, en donde R^{8} es hidrógeno.
16. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 14, en donde R^{8} es metilo.
17. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 16, en donde A es oxígeno o azufre y A^{1}
es nitrógeno.
18. Compuestos de acuerdo con la reivindicación
17, en donde A es oxígeno.
19. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 18, en donde n es 1.
20. Compuestos de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 19 seleccionado de
Ácido
(S)-3-{1-[2-(2-cloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il}-2-etoxi-propiónico;
Ácido
(S)-2-etoxi-3-{1-[2-(2-metoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il}-propiónico;
Ácido
(S)-2-etoxi-3-{1-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il}-propiónico;
Ácido
(S)-3-{1-[2-(3,5-dimetoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il}-2-etoxi-propiónico;
Ácido
(S)-2-etoxi-3-{1-[2-(4-fluoro-3-metil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il}-propiónico;
Ácido
rac-2-etoxi-3-{3-metil-1-[5-metil-2-(4-trifluoro-metil-fenil)-oxazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il}-propiónico;
Ácido
rac-3-{1-[2-(2-cloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-3-metil-1H-indol-5-il}-2-etoxi-propiónico;
Ácido
rac-2-etoxi-3-{1-[2-(4-fluoro-3-metil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-3-metil-1H-indol-5-il}-propiónico;
Ácido
rac-3-{1-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il}-2-propoxi-propiónico;
Ácido
rac-2-isopropoxi-3-{1-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il}-propiónico;
Ácido
rac-2-but-3-eniloxi-3-{1-[5-metil-2-(4-trifluorome-til-fenil)-oxazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il}-propiónico;
y
Ácido
rac-2-etoxi-3-{1-[2-(4-isopropil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-4-metil-1H-indol-5-il}-propiónico.
21. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 20, en donde el compuesto es ácido
(S)-3-{1-[2-(2-cloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il}-2-etoxi-propiónico.
22. Un proceso para la preparación de un
compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21
comprendiendo las siguientes reacciones
a) reacción de un compuesto de acuerdo con la
fórmula
en presencia de un compuesto de
acuerdo con la
formula
en donde cualquiera de R^{5} y
R^{6}
es
y el otro es hidrógeno, alquilo
C_{1-8} o cicloalquilo C_{1-8}
y, en donde el enlace entre los átomos de carbono C^{a} y C^{b}
es un enlace simple carbono carbono o un doble enlace; X es halógeno
o CH_{3}SO_{3}; R es alquilo C_{1-8}, arilo o
aralquilo; R^{1} a R^{4}, R^{7}, R^{8}, A, A^{1} y n son
tal como se definen en la reivindicación 1, en donde el término
aralquilo significa un grupo de alquilo C_{1-8}
o cicloalquilo C_{1-8} en el que uno o mas átomos
de hidrógeno se ha(n) sustituido por un arilo, en donde
arilo es como se ha definido en la reivindicación
1;
b) hidrogenación de un compuesto de acuerdo con
la fórmula
en donde cualquiera de R^{5} y
R^{6}
es
y el otro es hidrógeno, alquilo o
cicloalquilo; y en donde el enlace entre los átomos de carbono
C^{a} y C^{b} es un doble enlace carbono carbono; R^{1} a
R^{4}, R^{7}, R^{8}, A, A^{1} y n son tal como se definen
en la reivindicación
1.
23. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 21 para su uso como sustancia terapéuticamente
activa.
24. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 21 para la preparación de medicamentos para la
prevención y/o terapia de enfermedades que están moduladas por
agonistas PPAR\alpha y/o PPAR\gamma.
25. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a
21 y un vehículo terapéuticamente inerte.
26. La composición farmacéutica de la
reivindicación 25 que además comprende una cantidad terapéuticamente
efectiva de un inhibidor de lipasas.
27. La composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 26, en donde el inhibidor de lipasas es
orlistat.
28. El uso de un compuesto de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 para la preparación de
medicamentos para el tratamiento y/o prevención de diabetes, no
insulino dependiente, presión sanguínea elevada, niveles de lípidos
y colesterol elevados, enfermedades ateroscleróticas, síndrome
metabólico, disfunción endotelial, enfermedad procoagulante,
dislipidemia, síndrome del ovario poliquístico, enfermedades
inflamatorias, enfermedad de Crown, enfermedad del intestino
inflamado, colitis, pancreatitis, coléstasis/fibrosis del hígado, y
enfermedades que tienen un componente inflamatorio como por
ejemplo, enfermedad de Alzheimer o función cognitiva
deteriorada/mejorable, enfermedades proliferativas, cáncer,
liposarcoma, cáncer de colon, cáncer de próstata, cáncer pancreático
y cáncer de mama.
29. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 21, cuando se elabora de acuerdo a un
proceso de la reivindicación 22.
30. El uso de un compuesto de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 en la elaboración de un
medicamento para el tratamiento y/o prevención de diabetes, no
insulino dependiente, presión sanguínea elevada, niveles de lípidos
y colesterol elevados, enfermedades ateroscleróticas, síndrome
metabólico, disfunción endotelial, enfermedad procoagulante,
dislipidemia, síndrome del ovario poliquístico, enfermedades
inflamatorias, enfermedad de Crown, enfermedad del intestino
inflamado, colitis, pancreatitis, coléstasis/fibrosis del hígado, y
enfermedades que tienen un componente inflamatorio como por ejemplo,
enfermedad de Alzheimer o función cognitiva deteriorada/mejorable,
enfermedades proliferativas, cáncer, liposarcoma, cáncer de colon,
cáncer de próstata, cáncer pancreático y cáncer de mama.
31. El uso de acuerdo con la reivindicación 30,
en donde el inhibidor de lipasas es orlistat.
32. El uso y/o método de acuerdo con cualquiera
de las reivindicaciones 24, 28, 30 a 31, en donde la enfermedad es
diabetes, diabetes mellitus no-insulino dependiente,
elevada presión sanguínea, aumento en los niveles de lípidos y
colesterol, enfermedades ateroescleróticas o síndrome
metabólico.
33. El uso y/o el método de la reivindicación
32, en donde la enfermedad es diabetes mellitus
no-insulino dependiente.
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| US5089514A (en) * | 1990-06-14 | 1992-02-18 | Pfizer Inc. | 3-coxazolyl [phenyl, chromanyl or benzofuranyl]-2-hydroxypropionic acid derivatives and analogs as hypoglycemic agents |
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| PL176885B1 (pl) | 1992-07-03 | 1999-08-31 | Smithkline Beecham Plc | Kompozycja farmaceutyczna |
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| DE4317320A1 (de) * | 1993-05-25 | 1994-12-01 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue Thiazolidindione und diese enthaltende Arzneimittel |
| GB9326171D0 (en) | 1993-12-22 | 1994-02-23 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
| IL117208A0 (en) * | 1995-02-23 | 1996-06-18 | Nissan Chemical Ind Ltd | Indole type thiazolidines |
| JPH11503445A (ja) * | 1995-04-10 | 1999-03-26 | 藤沢薬品工業株式会社 | ｃＧＭＰ−ＰＤＥ阻害剤としてのインドール誘導体 |
| JPH09176162A (ja) * | 1995-12-22 | 1997-07-08 | Toubishi Yakuhin Kogyo Kk | チアゾリジンジオン誘導体及びその製造法並びにそれを含む医薬組成物 |
| GB9600464D0 (en) | 1996-01-09 | 1996-03-13 | Smithkline Beecham Plc | Novel method |
| EP0904079B1 (en) * | 1996-02-02 | 2004-03-24 | Merck & Co., Inc. | Antidiabetic agents |
| WO1998025606A1 (en) * | 1996-12-10 | 1998-06-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Benzodioxole, benzofuran, dihydrobenzofuran, and benzodioxane melatonergic agents |
| US6004996A (en) * | 1997-02-05 | 1999-12-21 | Hoffman-La Roche Inc. | Tetrahydrolipstatin containing compositions |
| DE19711616A1 (de) * | 1997-03-20 | 1998-09-24 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verbessertes Verfahren zur Herstellung von Thiazolidindionen |
| US6121397A (en) * | 1997-07-14 | 2000-09-19 | Xerox Corporation | Polymerization processes using oligomeric compound, monomer and surfactant |
| HN1998000118A (es) | 1997-08-27 | 1999-02-09 | Pfizer Prod Inc | 2 - aminopiridinas que contienen sustituyentes de anillos condensados. |
| EP0903343B1 (en) | 1997-09-19 | 2003-05-28 | SSP Co., Ltd. | Alpha-Substituted phenylpropionic acid derivative and medicine containing the same |
| DE69828445D1 (de) | 1998-04-23 | 2005-02-03 | Reddys Lab Ltd Dr | Heterozyklische verbindungen,und deren verwendung in arzneimittel,verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammenstellungen |
| GB9817118D0 (en) | 1998-08-07 | 1998-10-07 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical compounds |
| ATE293970T1 (de) | 1998-08-14 | 2005-05-15 | Hoffmann La Roche | Lipasehemmer enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen |
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| GB9914977D0 (en) | 1999-06-25 | 1999-08-25 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| ES2258431T3 (es) * | 1999-08-02 | 2006-09-01 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Proceso para la preparacion de derivados de benzotiofeno. |
| JP2004513076A (ja) * | 2000-07-25 | 2004-04-30 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 糖尿病治療で有用なｎ−置換インドール類 |
| CA2418104A1 (en) | 2000-08-23 | 2002-02-28 | Eli Lilly And Company | Oxazolyl-arylpropionic acid derivatives and their use as ppar agonists |
| DE10117090B4 (de) * | 2001-04-06 | 2013-08-14 | Dr. Ing. H.C. F. Porsche Aktiengesellschaft | Wassergekühlte, mehrzylindrige Brennkraftmaschine |
| WO2003004458A1 (en) | 2001-07-03 | 2003-01-16 | Biovitrum Ab | New compounds |
| EP1442028A4 (en) * | 2001-11-06 | 2009-11-04 | Bristol Myers Squibb Co | SUBSTITUTED ACID DERIVATIVES, WHICH APPRECIATE AS ANTIDIBILICS AND AGENTS AGAINST OBESITAS, AND METHODS |
| WO2003053976A1 (en) | 2001-12-20 | 2003-07-03 | Biovitrum Ab | PIPAZOLO [1,5-a] PYRIMIDINE DERIVATIVES AS MODULATORS OF PPAR |
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